MX2014014062A - Metodos para reducir la convertasa de proproteínas similar a la subtilisina y a la kexina del tipo 9 (pcsk9). - Google Patents

Metodos para reducir la convertasa de proproteínas similar a la subtilisina y a la kexina del tipo 9 (pcsk9).

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MX2014014062A
MX2014014062A MX2014014062A MX2014014062A MX2014014062A MX 2014014062 A MX2014014062 A MX 2014014062A MX 2014014062 A MX2014014062 A MX 2014014062A MX 2014014062 A MX2014014062 A MX 2014014062A MX 2014014062 A MX2014014062 A MX 2014014062A
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MX
Mexico
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alkyl
independently
icosa
ethyl
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Application number
MX2014014062A
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Michael R Jirousek
Jill C Milne
Chi B Vu
Original Assignee
Catabasis Pharmaceuticals Inc
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Publication date
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Abstract

La invención se refiere a nuevos métodos para modular el colesterol mediante la inhibición de la convertasa de proproteínas similar a la subtilisina/kexina del tipo 9 (PCSK9) con derivados de ácidos grasos; y a nuevos métodos para tratar o prevenir una enfermedad metabólica que comprenden la administración de una cantidad efectiva de un derivado de ácido graso. La presente invención también se refiere a derivados bioactivos de ácidos grasos y a su uso en el tratamiento de enfermedades metabólicas.

Description

MÉTODOS PARA REDUCIR LA CONVERTASA DE PROPROTEÍNAS SIMILAR A LA SUBTILISINA Y A LA KEXINA DEL TIPO 9 (PCSK9) PRIORIDAD Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional de EE. UU. N.° 61/651.870 presentada el 25 de mayo de 2012; la Solicitud Provisional de EE. UU. N.° 61/697.104 presentada el 5 de septiembre de 2013; y la Solicitud Provisional de EE. UU. N.° 61/780.445 presentada el 13 de marzo de 2013, cuyo contenido completo se utiliza como base y se incorpora por la presente a esta solicitud por referencia.
CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a nuevos métodos para modular el colesterol en un sujeto mediante la inhibición de la proteina convertasa de proproteinas similar a la subtilisina/kexina del tipo 9 (PCSK9) con derivados de ácidos grasos; y a nuevos métodos para tratar o prevenir una enfermedad metabólica que comprenden la administración de una cantidad efectiva de un derivado de ácido graso. La presente invención también se refiere a derivados bioactivos de ácidos grasos y a su uso en el tratamiento de enfermedades metabólicas.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Unos estudios recientes han demostrado que la convertasa de proproteinas similar a la subtilisina/kexina del tipo 9 (PCSK9) podría ser una diana terapéutica atractiva para reducir el colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDL-C). En términos de su validación, se ha demostrado que variantes de PCSK9 con ganancia o pérdida de función provocan hipercolesterolemia o hipocolesterolemia, respectivamente, en los seres humanos. Por ejemplo, las mutaciones con ganancia de función en el gen PCSK9 se asocian con niveles de LDL-C en suero elevados > 300 mg/dL y la cardiopatia isquémica prematura (Abifadel et al . , Nat . Gent . 2003, 34, págs. 154-156). En cambio, las mutaciones con pérdida de función en el gen PCSK9 se asocian con niveles de LDL-C en suero bajos £ 100 mg/dL y una reducción en la cardiopatia isquémica (Cohén et al . , Nat . Gent . 2005, 37, págs. 161-165). La PCSK9 es una serina-proteasa, sintetizada principalmente en el hígado y los intestinos, y está constituida por un péptido señal, un prodominio, un dominio catalítico, y un dominio carboxiterminal rico en histidina (Piper et al . , Structure 2007, 15, págs.545-552). Los datos muestran que PCSK9 puede ejercer sus efectos sobre LDL-C al unirse al receptor de LDL hepatocítico y evitar que se recicle a la superficie celular después de la endocitosis. Esta secuencia de eventos hace que los niveles de los receptores de LDL se reduzcan, que la captación celular de LDL-C disminuya y que los niveles de LDL-C en la sangre aumenten (Horton et al. , J. Lip. Res . 2009, 50 (Supl.), págs. S172-S177). Se ha demostrado recientemente que los anticuerpos neutralizantes de PCSK9 reducen notablemente el LDL-C en suero en ratones y primates no humanos (Chan et al . , PNAS 2009, 106, págs.9820-9825; Liang et al . , Pharmacology and Experimental Therapeutics 2012, 340, págs. 228-236). REGN727, AMG 145, RN316 y LGT209 son algunos anticuerpos monoclonales que están siendo evaluados en la actualidad en ensayos clínicos de hipercolesterolemia en seres humanos.
En los centros sanitarios es muy habitual el uso de la clase de fármacos estatínicos para reducir el colesterol. Sin embargo, se ha observado que el tratamiento con estatinas incrementa significativamente la expresión de PCSK9 (Dubuc et al . , Arterioscler . Thromb. Vasc. 2004, págs.1453-1459). El aumento del nivel de PCSK9 contrarresta esencialmente algunos de los efectos beneficiosos de las estatinas, ya que PCSK9 fomenta la degradación de los receptores de LDL, lo cual provoca un aumento de los niveles de LDC-C en plasma.
El pescado graso de agua fría, tal como el salmón, la trucha, el arenque y el atún, son la fuente de ácidos grasos omega-3 marinos alimenticios, siendo el ácido eicosapentaenoico (EPA) y el ácido docosahexaenoico (DHA) los ácidos grasos omega-3 derivados marinos principales. Se ha demostrado que tanto la niacina como los ácidos grasos omega-3 marinos (EPA y DHA) reducen las enfermedades cardiovasculares, trombosis coronaria, aterosclerosis y reducen la mortalidad en pacientes con dislipidemias, hipercolesterolemia o diabetes de tipo 2 y enfermedades metabólicas. Se ha demostrado que la niacina en dosis elevadas (de 1.5 a 4 gramos al día) mejora los niveles de lipoproteínas de densidad muy baja ("VLDL") mediante la reducción de los niveles de apolipoproteínas B ("ApoB") y el aumento de los niveles de lipoproteínas de densidad alta ( "HDL"), y mediante el aumento de los niveles de la apolipoproteína Al ("ApoAl") en el hígado. La niacina también puede inhibir la diacilglicerol-aciltransferasa 2, una enzima clave para la síntesis de TG (Kamanna, V. S.; Kashyap, M. L. Am. J. Cardiol . 2008, 101 (8A), 20B-26B). Desafortunadamente, la niacina ejerce muchos efectos en otras zonas aparte del hígado que limitan su utilidad terapéutica. El efecto secundario más común de la niacina son los sofocos, lo cual puede limitar la dosis que puede tolerar un paciente. Se cree que los sofocos se producen debido al receptor GPR109 en la vasculatura.
Se ha demostrado previamente que los ácidos grasos omega-3 mejoran la sensibilidad a la insulina y la tolerancia a la glucosa en hombres normoglucémicos y en individuos obesos. También se ha demostrado que los ácidos grasos omega- 3 mejoran la resistencia a la insulina en pacientes obesos y no obesos con un fenotipo inflamatorio. Se ha demostrado que el metabolismo de los lipidos, la glucosa y la insulina mejora en sujetos hipertensos con sobrepeso al tratarlos con ácidos grasos omega-3. También se ha demostrado que los ácidos grasos omega-3 (EPA/DHA) reducen los niveles de triglicéridos y reducen el riesgo de muerte súbita debida a arritmias cardiacas además de mejorar la mortalidad en pacientes que corren el riesgo de sufrir un episodio cardiovascular. Los ácidos grasos omega-3 también se han administrado como suplementos alimentarios que forman parte de la terapia utilizada para tratar dislipidemias y por sus propiedades antiinflamatorias. Una mayor ingesta de ácidos grasos omega-3 reduce los niveles de TNF-a e IL-6 circulantes, dos de las citocinas cuyos niveles incrementan de forma drástica durante los procesos inflamatorios (Chapkin et al . , Prostaglandins , Leukot Essent Fatty Acids 2009, 81 , págs. 187-191; Duda et ai., Cardiovasc Res 2009, 84, págs. 33-41). Además, se ha demostrado que una mayor ingesta de ácidos grasos omega-3 también incrementa los niveles de la citocina IL-10 antiinflamatoria que está debidamente caracterizada (Bradlcy et al . , Obesity (Silver Spríng) 2008, 16, p. 938-944). Más recientemente, se ha demostrado que DHA atenúa la nefropatia y prolonga la esperanza de vida de ratones propensos a desarrollar lupus autoinmunitario (Halade et al . , J. Immunology 2010, 184, págs.5280-6). Los estudios han demostrado que DHA podría suprimir potencialmente la glomerulonefritis debido a su capacidad para reducir el aumento de IL-8 en suero mediado por LPS, así como debido a su capacidad para mermar la activación de PI3K, Akt y NF-KB mediada por LPS en el riñón.
Las hiperlipidemias se clasifican según los tipos de lipidos cuyos niveles hayan aumentado, a saber, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia o ambos en la hiperlipidemia combinada. Unos niveles elevados de lipoproteinas también se pueden clasificar como una forma de hiperlipidemia. Hay cinco tipos de hiperlipoproteinemia (del tipo I al V) y estos se clasifican a su vez conforme a la clasificación de Fredrikson, en función del patrón de lipoproteinas en electroforesis o ultracentrifugación. Hay tres subtipos de hiperlipoproteinemia del tipo I: el tipo la (conocido también como el síndrome de Buerger-Gruetz o la hiperquilomicronemia familiar), el tipo Ib (conocido también como el déficit de apoproteina CII familiar) y el tipo Ic. Debido a defectos que se reflejan ya sea en una reducción de la lipasa de lipoproteinas (LPL), alteración de ApoC2 o inhibición de LPL en la sangre, los tres subtipos de hiperlipoproteinemia del tipo I tienen en común un aumento característico de los quilomicrones. La incidencia de la hiperlipoproteinemia del tipo I es 1 de cada 1 000 000, y hasta la fecha no se dispone de ningún tratamiento farmacológico y el tratamiento consiste únicamente en una dieta. Hay dos subtipos de hiperlipoproteinemia del tipo II: el tipo lia (conocida también como hipercolesterolemia familiar) se caracteriza por un nivel elevado de lipoproteinas de baja densidad (LDL); y el tipo Ilb (conocida también como hiperlipidemia combinada familiar) se caracteriza por un nivel elevado de LDL y lipoproteinas de densidad muy baja (VLDL). La hiperlipoproteinemia del tipo III (conocida también como disbetalipoproteinemia familiar) se caracteriza por un nivel elevado de lipoproteinas de densidad intermedia (IDL). La hiperlipoproteinemia del tipo IV (conocida también como hipertrigliceridemia familiar) se caracteriza por un nivel elevado de VLDL. La hiperlipoproteinemia del tipo V se caracteriza por un nivel elevado de VLDL y quilomicrones. Hasta la fecha, el tratamiento de la hiperlipoproteinemia del tipo V utilizando únicamente niacina o fibrato no ha sido adecuado.
La presente invención tiene como objetivo superar las deficiencias descritas anteriormente en el tratamiento de enfermedades metabólicas.
COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La invención se basa en parte en el descubrimiento de derivados de ácidos grasos y sus efectos demostrados para conseguir un tratamiento mejorado que no se puede conseguir administrando únicamente el ácido graso omega-3 EPA o DHA, o en combinación con otros agentes bioactivos. Estos derivados de ácidos grasos omega-3 están diseñados para que sean estables en el plasma y para que sean absorbidos por células en las que inhibirán la producción o la secreción de PCSK9. La inhibición de la producción o la secreción de PCSK9 tiene el efecto de reducir los niveles de colesterol en plasma en los animales y los seres humanos. Además, debido a que los derivados de ácidos grasos omega-3 son inhibidores de PCSK9, pueden incrementar la eficacia de las estatinas cuando se administran en una combinación.
Por consiguiente en un aspecto, la presente invención se refiere a un método para tratar enfermedades metabólicas. El método implica inhibir la producción de PCSK9 o reducir sus niveles en suero administrando a un paciente que lo necesite una cantidad efectiva de un derivado bioactivo de un ácido graso. En una realización, el derivado bioactivo de un ácido graso comprende un ácido graso unido covalentemente a una molécula bioactiva, donde el ácido graso se selecciona del grupo constituido por ácidos grasos omega-3 y ácidos grasos que se metabolizan in vivo a ácidos grasos omega-3.
En otro aspecto, se proporciona un método para inhibir la producción de PCSK9 o reducir los niveles en suero de PCSK9. El método implica administrar a un paciente que lo necesite un compuesto de Fórmula I: Fórmula I o una sal, hidrato, solvato, profármaco, enantiómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de este; donde Wi y V¡ son cada uno independientemente nulos, O, S, NH, NR, o Wi y W2 se pueden juntar para formar un grupo imidazolidinico o piperazinico, con la condición de que Wi y V¡ no pueden ser simultáneamente O; cada a, b, c y d es independientemente -H, -D, -CH3, - OCH3, -0CH2CH3, -C(O)OR u -O-Z, o bencilo, o dos de a, b, c y d, junto con el único carbono al que están unidos, se pueden juntar para formar un cicloalquilo o heterociclo; cada n, o, p y q es independientemente 0, 1 o 2; cada L es independientemente nulo, -O-, -S-, -S(O)-, - S (O) -S-S-, -(alquil Ci-C6)-, -(cicloalquil C3-C6)-, un heterociclo, un heteroarilo, LO O ro (_p IV) o en en donde la representación de L no está limitada direccional ente a la izquierda o a la derecha tal como se ha dibujado, sino que bien el lado izquierdo o el lado derecho de L puede estar unido al lado de Wi del compuesto de Fórmula I R6 es independientemente -H, -D, -(alquilo ?1-?4), halógeno, ciano, oxo, t100xo, -OH, —C(O)(alquilo C1-C4 ), -O-arilo, -O-bencilo, -OC(O)(alquilo C1-C4), -(alqueno C1-C3), - (alquino C1-C3), —C(O)(alquilo C1-C4), -NH2, -NH(alquilo Ci- C3), -N(alquilo Ci-C3)2, -NH(C(0)(alquilo Ci~C3)), N(C(O)(alquilo Ci-C3))2, -SH, -S(alquilo C1-C3), -S(O)(alquilo Ci-C3), -S(O)2(alquilo C1-C3); cada R5 se selecciona independientemente del grupo constituido por -H, -D, -Cl, -F, -CN, -NH2, -NH(alquilo Ci~ C3), -N(alquilo Ci-C3)2, -NH(C(O) (alquilo C1-C3)), N(C(0)(alquilo Ci~C3))2,-C(0)H, -C(0)(alquilo Ci-C3), C(0)0(alquilo Ci-C3), -C(0)NH2, -C(O)NH(alquilo Ci-C3), C(0)N(alquilo Ci-C3)2, -(alquilo Ci~C3), -0-(alquilo Ci-C3), - S ( O )(alquilo C1-C3) y -S(0)2(alquilo Ci~C3); cada g es independientemente 2, 3 o 4; cada h es independientemente 1, 2, 3 o 4; m es 0, 1, 2 o 3; si m es mayor de 1, entonces L puede ser el mismo o diferente; mi es 0, 1, 2 o 3; k es 0, 1, 2 o 3; z es 1, 2 o 3; cada R3 es independientemente H o alquilo C1-C6, o ambos grupos R3, cuando se juntan con el nitrógeno al que están unidos, pueden formar un heterociclo; cada R4 es independientemente e, H o alquilo C1-C10 lineal o ramificado que puede estar opcionalmente sustituido con OH, NH2, CO2R, C0NH2, fenilo, C6H4OH, imidazol o arginina; cada e es independientemente H o cualquiera de las cadenas laterales de los aminoácidos naturales; cada Z es independientemente -H, en el compuesto; cada r es independientemente 2, 3 o 7; cada s es independientemente 3, 5 o 6; cada t es independientemente 0 o 1; cada v es independientemente 1, 2 o 6; Ri y R.2 son cada uno independientemente hidrógeno, deuterio, -(alquilo C1-C4), -halógeno, -OH, -C(O)(alquilo Ci-C4 ), -O-arilo, -O-bencilo, -0C(O)(alquilo C1-C4), -(alqueno C1-C3), -(alquino C1-C3), -C(O)(alquilo C1-C4), -NH2, NH(alquilo C1-C3), -N(alquilo 01-03)2, -NH(C(O)(alquilo Ci- C3)), -N (C(O)(alquilo Ci-C3))2, -SH, -S(alquilo C1-C3), S(O)(alquilo C1-C3), -S(0)2(alquilo C1-C3); y cada R es independientemente -H, -(alquilo C1-C3), fenilo, o alquilo C1-C4 lineal o ramificado opcionalmente sustituido con OH o halógeno.
Otro aspecto se refiere a un método para inhibir la producción de PCSK9 o reducir sus niveles en suero, que comprende administrar a un paciente que lo necesite un compuesto de Fórmula II: Fórmula II o una sal, hidrato, solvato, profármaco, enantiómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de este donde Rn es un fenilo, naftilo, heteroarilo, heterociclo, WI y 2 son cada uno independientemente nulos, 0, S, NH, NR, o Wi y W2 se pueden juntar para formar un grupo imidazolidinico o piperazinico, con la condición de que Wi y V¡2 no pueden ser simultáneamente 0; cada a, b, c y d es independientemente -H, -D, -CH3, -0CH3, -OCH2CH3, -C(O)OR u -O-Z, o bencilo, o dos de a, b, c y d, junto con el único carbono al que están unidos, se pueden juntar para formar un cicloalquilo o heterociclo; cada n, o, p y q es independientemente 0, 1 o 2; cada L es independientemente nulo -o-, -S- -S (O) - S ( O )2-, -S-S-, -(alquil C -Ce) - , -(cicloalquil C3-C6) un heterociclo, un heteroarilo, , - , : donde la representación de L no está limitada direccionalmente a la izquierda o a la derecha tal como se ha dibujado, sino que bien el lado izquierdo o el lado derecho de L puede estar unido al lado de Wi del compuesto de Fórmula R6 es independientemente -H, -D, -(alquilo C1-C4), halógeno, ciano, oxo, t100xo, -OH, -C(O)(alquilo C1-C4 ), -O-arilo, -O-bencilo, -0C(O)(alquilo C1-C4), -(alqueno C1-C3), - (alquino C1-C3), -C(0)(alquilo C1-C4), -NH2, -NH(alquilo Ci- C3), -N(alquilo Ci-C3)2, -NH (C(0)(alquilo C1-C3)), N(C(0)(alquilo Ci-C3))2, -SH, -S(alquilo C1-C3), -S(0)(alquilo C1-C3), -S(0) 2 (alquilo C1-C3); Cada Rs se selecciona independientemente del grupo constituido por -H, -D, -Cl, -F, -CN, -NH2, -NH(alquilo Oc- C3), -N(alquilo Ci-C3)2, -NH (C(0)(alquilo Ci-C3)), N(C(0)(alquilo Ci-C3))2,-C(O)H, -C(0)(alquilo Ci-C3), C(O)0(alquilo Ci-C3), -C(0)NH2, -C(0)NH(alquilo Ci-C3), C(0)N(alquilo Ci-C3)2, -(alquilo C1-C3), -0-(alquilo C1-C3), - S ( O )(alquilo C1-C3) y -S(0)2(alquilo C1-C3); cada g es independientemente 2, 3 o 4 ; cada h es independientemente 1, 2, 3 o 4; m es 0, 1, 2 o 3; si m es mayor de 1, entonces L puede ser el mismo o diferente; mi es 0, 1, 2 o 3; m2 es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; k es 0, 1, 2 o 3; z es 1, 2 o 3; cada R3 es independientemente H o alquilo C1-C6, o ambos grupos R3, cuando se juntan con el nitrógeno al que están unidos, pueden formar un heterociclo; cada R4 es independientemente e, H o alquilo C1-C10 lineal o ramificado que puede estar opcionalmente sustituido con OH, NH2, CO2R, C0NH2, fenilo, C6H4OH, imidazol o arginina; cada e es independientemente H o cualquiera de las cadenas laterales de los aminoácidos naturales; cada Z es independientemente -H, con la condición de que haya al menos un en el compuesto; cada r es independientemente 2, 3 o 7; cada s es independientemente 3, 5 o 6; cada t es independientemente 0 o 1; cada v es independientemente 1, 2 o 6; Ri y R2 son cada uno independientemente hidrógeno, deuterio, -(alquilo C1-C4), -halógeno, -OH, -C(O)(alquilo Ci-C4 ), -O-arilo, -O-bencilo, -OC(O)(alquilo C1-C4), -(alqueno C1-C3), -(alquino C1-C3), -C(O)(alquilo C1-C4), -NH2, NH(alquilo C1-C3), -N(alquilo Ci-C3)2, -NH(C(O)(alquilo Ci- C3)), -N(C(O)(.alquilo CI-C3))2, -SH, -S(alquilo C1-C3), - S(O)(alquilo C1-C3), -S(O)2(alquilo C1-C3); y cada R es independientemente -H, -(alquilo C1-C3), fenilo, o alquilo C1-C4 lineal o ramificado opcionalmente sustituido con OH o halógeno; En otro aspecto, se proporciona un método para inhibir la producción de PCSK9 o reducir los niveles en suero de PCSK9. El método implica administrar a un paciente que lo necesite un compuesto de Fórmula III: Fórmula III o una sal, hidrato, solvato, enantiómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de este; donde cada r es independientemente 2, 3 o 7; cada s es independientemente 3, 5 o 6; cada t es independientemente 0 o 1; cada v es independientemente 1, 2 o 6; Ri y R2 son independientemente -H, -D, -(alquilo C1-C4) -halógeno, -OH, -C(0)(alquilo C1-C4 ), -O-arilo, -O-bencilo, OC(O)(alquilo C1-C4), -(alqueno C1-C3), -(alquino C1-C3), C( O)(alquilo C1-C4), -NH2, -NH(alquilo C1-C3), -N(alquilo Ci C3)2, -NH(C(0)(alquilo C1-C3)), -N (C(0)(alquilo Ci-C3))2, -SH -S(alquilo C1-C3), -S(O)(alquilo C1-C3), -S(O)2(alquilo C1-C3); R7 y R8 son independientemente . . . , , 61- . q cicloalquilo C -C , arilo, heteroarilo y heterociclo; cada e es independientemente H o cualquiera de las cadenas laterales de los aminoácidos naturales; cada m es independientemente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12; cada R9 es independientemente -H, -(alquilo C1-C3), o alquilo C1-C4 lineal o ramificado opcionalmente sustituido con OH o halógeno; y cada Rio es independientemente -H, -(alquilo 0i-06) de cadena lineal o ramificada, -(cicloalquilo 0i-0e), arilo, heteroarilo o heterociclo que está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco grupos seleccionados entre OH, CN, halógeno, CO2R9, CONHR9, CONR9R9, S(O)2NR9R9, NR9R9, NRgCORg, -(OCH2CH2)m-OCH3.
En otro aspecto, se proporciona un método para inhibir la producción de PCSK9 o reducir sus niveles en suero. El método comprende administrar a un paciente que lo necesite un compuesto de Fórmula IV: Fórmula IV o una sal, hidrato, solvato, profármaco, enantiómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de este Ri y R2 son cada uno independientemente hidrógeno, deuterio, -(alquilo C1-C4), -halógeno, -OH, -C(O)(alquilo Ci-C4 ), -O-arilo, -O-bencilo, -0C(O)(alquilo C1-C4), -(alqueno C1-C3), -(alquino C1-C3), -C(O)(alquilo C1-C4), -NH2, NH (alquilo C1-C3), -N(alquilo 01-03)2, -NH(C(0)(alquilo Ci-C3)), -N(C(O)(alquilo C1-C3) ) 2 r -SH, -S(alquilo C1-C3), S (0)(alquilo C1-C3), -S(0)2(alquilo C1-C3); R5se selecciona independientemente del grupo constituido por H, -D, -Cl, -F, -CN, -NH2, -NH(alquilo C1-C3), -N(alquilo Ci—C3)2, -NH(C(O)(alquilo Ci-C3)), -N(C(O)(alquilo Ci-C3))2- C ( O)H, -C(O)(alquilo C1-C3), -C(0)O(alquilo C1-C3), -C(0)NH2, -C (0)NH(alquilo C1-C3), -C(0)N(alquilo Ci-C3)2, -(alquilo Ci-Ce) , -O-(alquilo Ci-C3), -S(O)(alquilo Ci-C3), -S(0)2(alquilo Ci-C3), un arilo, un cicloalquilo, un heterociclo y R3 es independientemente H o alquilo C1-C6, o ambos grupos R3, cuando se juntan con el nitrógeno al que están - fl = 1, 2, 3 o 4; f2 = 1, 2 o 3; Wi y W2 son cada uno independientemente nulos, 0, S, NH, NR, o Wi y W2 se pueden juntar para formar un grupo imidazolidínico o piperazinico, con la condición de que Wi y W2 no pueden ser simultáneamente 0; cada a, b, c y d es independientemente -H, -D, -CH3, - 0CH3, -OCH2CH3, -C(0)OR, -0-Z o bencilo, o dos de a, b, c y d, junto con el único carbono al que están unidos, se pueden juntar para formar un cicloalquilo o heterociclo; cada n, o, p y q es independientemente 0, 1 o 2; cada L es independientemente -0-, -S-, -S(O)-, -S(0)2~, -S-S-, -(alquil Ci-C6)-, -(cicloalquil C3-C6)-, un heterociclo, un heteroarilo, u> hO o I? en O en o en - - donde la representación de L no está limitada direccionalmente a la izquierda o a la derecha tal como se ha dibujado, sino que bien el lado izquierdo o el lado derecho de L puede estar unido al lado de Wi del compuesto de Fórmula IV; R6 es independientemente -H, -D, -(alquilo C1-C4), halógeno, ciano, oxo, t100xo, -OH, -C(O)(alquilo C1-C4 ), -O- arilo, -O-bencilo, -OC(O)(alquilo ?1-?4), -(alqueno C1-C3), - (alquino C1-C3), -C(O)(alquilo Ci~C4), -NH2, -NH(alquilo Ci- C3), -N(alquilo Ci-C3)2, -NH (C(0)(alquilo Ci-C3)), N (C(0)(alquilo Ci-C3))2, -SH, -S(alquilo C1-C3), -S(0)(alquilo C1-C3), -S(0)2(alquilo C1-C3); cada g es independientemente 2, 3 o 4 ; cada h es independientemente 1, 2, 3 o 4; m es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; si m es mayor de 1, entonces L puede ser el mismo o diferente; mi es 0, 1, 2 o 3; k es 0, 1, 2 o 3; z es 1, 2 o 3; cada R4 es independientemente e, H o alquilo C1-C10 lineal o ramificado que puede estar opcionalmente sustituido con OH, NH2, CO2R, C0NH2, fenilo, C6H4OH, imidazol o arginina; cada e es independientemente H o cualquiera de las cadenas laterales de los aminoácidos naturales; cada Z es independientemente -H o o con la condición de que haya al menos un en el compuesto; cada r es independientemente 2, 3 o 7; cada s es independientemente 3, 5 o 6; cada t es independientemente 0 o 1; cada v es independientemente 1, 2 o 6; cada R es independientemente -H, -(alquilo C1-C3), o alquilo C1-C4 lineal o ramificado opcionalmente sustituido con OH o halógeno; siempre que cuando m, n, o, p y q sean cada uno 0, Wi y W2 sean cada uno nulos, y Z sea e ; y cuando m, n, o, p y q sean cada uno 0, y Wi y W2 sean cada uno nulos, entonces Z no debe ser Otro aspecto se refiere a un método para inhibir la producción de PCSK9 o reducir sus niveles en suero; comprendiendo el método administrar a un paciente que lo necesite un compuesto de Fórmula V: Fórmula V o una sal, hidrato, solvato, profármaco, enantió ero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de este; donde Ri y R2 son cada uno independientemente hidrógeno, deuterio, -(alquilo C1-C4), -halógeno, -OH, -C(O)(alquilo Ci-C4 ), -O-arilo, -O-bencilo, -0C(0)(alquilo C1-C4), -(alqueno C1-C3), -(alquino C1-C3), -C(0)(alquilo C1-C4), -NH2, NH(alquilo C1-C3), -N(alquilo Ci-C3)2, -NH(C(O)(alquilo Ci- C3)), -N (C(0)(alquilo 0i-03))2, -SH, -S(alquilo C1-C3), S(O)(alquilo C1-C3), -S(0)2(alquilo C1-C3); R3 es independientemente H o alquilo C -C6, o ambos grupos R3, cuando se juntan con el nitrógeno al que están fl = 1, 2, 3 o 4; Wi y W2 son cada uno independientemente nulos, 0, S, NH, NR, o Wi y 2 se pueden juntar para formar un grupo imidazolidinico o piperazinico, con la condición de que W] y W2 no pueden ser simultáneamente 0; cada a, b, c y d es independientemente -H, -D, -CH3, - OCH3, -OCH2CH3, -C(O)0R, -O—Z o bencilo, o dos de a, b, c y d, junto con el único carbono al que están unidos, se pueden juntar para formar un cicloalquilo o heterociclo; cada n, o, p y q es independientemente 0, 1 o 2; cada L es independientemente, -O-, -S-, -S(O)~, -S(0)2-, -S-S-, -(alquil 0i-06)-, -(cicloalquil C3-C6)-, un heterociclo, un heteroarilo, U r ) o> en O Cn Ln I donde la representación de no está limitada direccionalmente a la izquierda o a la derecha tal como se ha dibujado, sino que bien el lado izquierdo o el lado derecho de L puede estar unido al lado de Wi del compuesto de Fórmula V; R6 es independientemente -H, -D, -(alquilo C1-C4), halógeno, ciano, oxo, t100xo, -OH, -C(O)(alquilo C1-C4 ), -O-arilo, -O-bencilo, -OC(O)(alquilo C1-C4), -(alqueno C1-C3), - (alquino C1-C3), -C(O)(alquilo C1-C4), -NH2, -NH(alquilo Ci- C3), -N (alquilo Ci-C3)2, -NH (C(0)(alquilo C1-C3)), N (C(O)(alquilo Ci-C3))2, -SH, -S(alquilo C1-C3), -S(0)(alquilo Ci-C3), -S(O)2(alquilo C1-C3); cada g es independientemente 2, 3 o 4; cada h es independientemente 1, 2, 3 o 4; m es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; si m es mayor de 1, entonces L puede ser el mismo o diferente; mi es 0, 1, 2 o 3; k es 0, 1, 2 o 3; z es 1, 2 o 3; cada R4 es independientemente e, H o alquilo Ci-Cio lineal o ramificado que puede estar opcionalmente sustituido con OH, NH2, CO2R, CONH2, fenilo, C6H4OH, imidazol o arginina; cada e es independientemente H o cualquiera de las cadenas laterales de los aminoácidos naturales; cada Z es independientemente -H o o con la condición de que haya al menos un en el compuesto; cada r es independientemente 2, 3 o 7; cada s es independientemente 3, 5 o 6; cada t es independientemente 0 o 1; cada v es independientemente 1, 2 o 6; cada R es independientemente -H, -(alquilo C1-C3), o alquilo C1-C4 lineal o ramificado opcionalmente sustituido con OH o halógeno; siempre que cuando m, n, o, p y q sean cada uno 0, Wi y W2 sean cada uno nulos, y Z sea entonces t debe ser 0; y cuando m, n, o, p y q sean cada uno 0, y Wi y W2 sean cada uno nulos, entonces Z no debe ser Otro aspecto adicional de la invención se refiere a compuestos de Fórmula II': Fórmula II' y sus sales, hidratos, solvatos, profármacos enantiómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables donde Rn es fenilo, naftilo, heteroarilo o un heterociclo; Wi y W2 son cada uno independientemente nulos, 0, S, NH, NR, o Wi y 2 se pueden juntar para formar un grupo imidazolidínico o piperazinico, con la condición de que Wi y W2 no pueden ser simultáneamente 0; W3 es independientemente 0 o nulo; R12 es independientemente H, OH, OR'', R'' u 0C(O)R'', donde R'' es independientemente alquilo 0i-06; cada mi es independientemente 0, 1, 2 o 3; cada a, b, c y d es independientemente -H, -D, -CH3, - OCH3, -OCH2CH3, -C(O)0R U -O-Z, o bencilo, o dos de a, b, c y d, junto con el único carbono al que están unidos, se pueden juntar para formar un cicloalquilo o heterociclo; cada n, o, p y q es independientemente 0, 1 o 2; cada L es independientemente nulo, -O-, -S-, -S(O)-, - S ( O )2-, -S-S-, -(alquil 0i-06) - (cicloalquil C3-C6)-, un heterociclo, un heteroarilo, - - donde la representación de L no está limitada direccionalmente a la izquierda o a la derecha tal como se ha dibujado, sino que bien el lado izquierdo o el lado derecho de L puede estar unido al lado de Wi del compuesto de Fórmula II'; con la condición de que cuando L sea independientemente entonces Rn no sea g, h, k, R, R3, R5 y Z son como se definen a continuación; y con la condición adicional de que Rn no sea: I R6 es independientemente -H, -D, -(alquilo ?1-?4), halógeno, ciano, oxo, t100xo, -OH, -C(O)(alquilo C1-C4 ), -O-arilo, -0-bencilo, -0C(O)(alquilo C1-C4), -(alqueno C1-C3), - (alquino C1-C3), -C(0)(alquilo C1-C4), -NH2, -NH(alquilo Ci- C3), -N(alquilo Ci-C3)2, -NH (C(0)(alquilo Ci~C3)), N (C(0)(alquilo Ci-C3))2, -SH, -S(alquilo C1-C3), -S(0)(alquilo C1-C3), -S(O)2(alquilo C1-C3); cada R5 se selecciona independientemente del grupo constituido por -H, -D, -Cl, -F, -CN, OH, -NH2, -NH(alquilo Ci-C3), -N (alquilo Ci-C3)2, -NH(C(O)(alquilo C1-C3)), N(C(0)(alquilo Ci-C3))2,-C(0)H, -C(0)(alquilo C1-C3), C(0)0(alquilo C1-C3), -C(0)NH2, -C(0)NH(alquilo C1-C3), C(0)N(alquilo Ci-C3)2, -(alquilo Ci-C3), -0-(alquilo Ci-C3), - S(0)(alquilo C1-C3) y -S(0)2(alquilo C1-C3); cada g es independientemente 2, 3 o 4; cada h es independientemente 1, 2, 3 o 4; m es 0, 1, 2 o 3; si m es mayor de 1, entonces L puede ser el mismo o diferente; mi es 0, 1, 2 o 3; m2 es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; k es 0, 1, 2 o 3; z es 1, 2 o 3; cada R3 es independientemente H o alquilo C1-C6, o ambos grupos R3, cuando se juntan con el nitrógeno al que están unidos, pueden formar un heterociclo; cada R4 es independientemente e, H o alquilo C1-C10 lineal o ramificado que puede estar opcionalmente sustituido con OH, NH2, CO2R, C0NH2, fenilo, C6H4OH, imidazol o arginina; cada e es independientemente H o cualquiera de las cadenas laterales de los aminoácidos naturales; cada Z es independientemente -H, con la condición de que haya al menos un en el compuesto; cada r es independientemente 2, 3 o 7; cada s es independientemente 3, 5 o 6; cada t es independientemente 0 o 1; cada v es independientemente 1, 2 o 6; Ri y R2 son cada uno independientemente hidrógeno, deuterio, -(alquilo C1-C4), -halógeno, -OH, -C(O)(alquilo Ci-C4 ), -O-arilo, -O-bencilo, -OC(O)(alquilo C1-C4), -(alqueno C1-C3), -(alquino C1-C3), -C(O)(alquilo C1-C4), -NH2, NH(alquilo C1-C3), -N(alquilo Ci-C3)2, -NH(C(O)(alquilo Ci-C3)), -N(C(O)(alquilo Ci-C3))2, -SH, -S(alquilo C1-C3), - S(O)(alquilo C1-C3), -S(O)2(alquilo C1-C3); y cada R es independientemente -H, -(alquilo C1-C3), fenilo, o alquilo C1-C4 lineal o ramificado opcionalmente sustituido con OH o halógeno; En otro aspecto, se describen compuestos de Fórmula VI: Fórmula VI y sus sales, hidratos, solvatos, profármacos enantiómeros y estereoísómeros farmacéuticamente aceptables; donde Wi y V¡2 son cada uno independientemente nulos, 0, S, NH, NR, o Wi y W2 se pueden juntar para formar un grupo imidazolidínico o piperazinico, con la condición de que Wi y V¡å no pueden ser simultáneamente 0; Rn es independientemente H, -OH, -0C(O)-R, -O-arilo, -arilo, -heteroarilo o -heterocielilo; R13 es independientemente H, alquilo C1-C3, -OH, -0C(O)-R o halógeno; cada a, b, c y d es independientemente -H, -D, -CH3, - OCH3, -OCH2CH3, -C(0)0R u -0-Z, o bencilo, o dos de a, b, c y d, junto con el único carbono al que están unidos, se pueden juntar para formar un cicloalquilo o heterociclo; cada n, o, p y q es independientemente 0, 1 o 2; cada L es independientemente nulo, -0-, -S-, -S(O)-, - S (0) 2~ , -S-S-, -(alquil Ci-C6)-, -(cicloalquil C3-C6)-, un heterociclo, un heteroarilo, . - _ - - donde la representación de L no está limitada direccionalmente a la izquierda o a la derecha tal como se ha dibujado, sino que bien el lado izquierdo o el lado derecho de L puede estar unido al lado de Wi del compuesto de Fórmula I; ?¾6 es independientemente -H, -D, -(alquilo C1-C4), halógeno, ciano, oxo, t100xo, -OH, -C(O)(alquilo C1-C4 ), -O-arilo, -O-bencilo, -OC(O)(alquilo C1-C4), -(alqueno C1-C3), - (alquino C1-C3), -C(O)(alquilo C1-C4), -NH2, -NH(alquilo Ci- C3), -N (alquilo Ci-C3)2, -NH (C(0)(alquilo Ci-C3)), N(C(0)(alquilo Ci-C3))2, -SH, -S(alquilo C1-C3), -S(0)(alquilo C1-C3), -S(0)2(alquilo C1-C3); cada R5 se selecciona independientemente del grupo constituido por -H, -D, -Cl, -F, -CN, -NH2, -NH(alquilo Ci- C3), -N (alquilo Ci-C3)2, -NH (C(0)(alquilo C1-C3)), N(C(0)(alquilo C1-C3))2,-C(0)H, -C(0)(alquilo C1-C3), C ( O )0(alquilo C1-C3), -C(O)NH2, -C(0)NH(alquilo C1-C3), C(0)N(alquilo Ci-C3)2, -(alquilo C1-C3), -0-(alquilo C1-C3), - S ( O )(alquilo C1-C3) y -S(0)2(alquilo C1-C3); cada g es independientemente 2, 3 o 4; cada h es independientemente 1, 2, 3 o 4; m es 0, 1, 2 o 3; si m es mayor de 1, entonces L puede ser el mismo o diferente; mi es 0, 1, 2 o 3; ,k es 0, 1, 2 o 3; z es 1, 2 o 3; cada R3 es independientemente H o alquilo C1-C6, o ambos grupos R3, cuando se juntan con el nitrógeno al que están unidos, pueden formar un heterociclo; cada R4 es independientemente e, H o alquilo C1-C10 lineal o ramificado que puede estar opcionalmente sustituido con OH, NH2, CO2R, C0NH2, fenilo, C6H4OH, imidazol o arginina; cada e es independientemente H o cualquiera de las cadenas laterales de los aminoácidos naturales; cada Z es independientemente -H, con la condición de que haya al menos un en el compuesto; cada r es independientemente 2, 3 o 7; cada s es independientemente 3, 5 o Oreada t es independientemente 0 o 1; cada v es independientemente 1, 2 o 6; Ri y ¾ son cada uno independientemente hidrógeno, deuterio, -(alquilo Ci-C4), -halógeno, -OH, -C(O)(alquilo C].-C4 ), -O-arilo, -O-bencilo, -OC(O)(alquilo Ci-C4), -(alqueno Ci-C3), -(alquino C1-C3), -C(O)(alquilo C1-C4), -NH2, NH(alquilo C1-C3), -N(alquilo Ci-C3)2, -NH(C(O)(alquilo Ci- C3)), -N(C(O)(alquilo Ci-C3))2f -SH, -S(alquilo Ci-C3), S(O)(alquilo C1-C3), -S(O)2(alquilo C1-C3); y cada R es independientemente -H, -(alquilo C1-C3), fenilo, o alquilo Ci-C4 lineal o ramificado opcionalmente sustituido con OH o halógeno.
Otro aspecto se refiere a compuestos de Fórmula VII: Fórmula VII y sus sales, hidratos, solvatos, profármacos enantiómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables; donde Rx es independientemente Wi y W2 son cada uno independientemente nulos, 0, S, NH, NR, o Wi y W2 se pueden juntar para formar un grupo imidazolidinico o piperazinico, con la condición de que Wi y V¡2 no pueden ser simultáneamente 0; cada a, b, c y d es independientemente -H, -D, -CH3, - 0CH3, -OCH2CH3, -C(0)OR u -O-Z, o bencilo, o dos de a, b, c y d, junto con el único carbono al que están unidos, se pueden juntar para formar un cicloalquilo o heterociclo; cada n, o, p y q es independientemente 0, 1 o 2; cada L es independientemente nulo, -(alquil 0i-06)-, (cicloalquil C3-C6)-, un heterociclo, un heteroarilo, - — — donde la representación de L no está limitada direccionalmente a la izquierda o a la derecha tal como se ha dibujado, sino que bien el lado izquierdo o el lado derecho de L puede estar unido al lado de Wi del compuesto de Fórmula I ; R6 es independientemente -H, -D, -(alquilo C1-C4), halógeno, ciano, oxo, t100xo, -OH, —C(O)(alquilo C1-C4 ), -O-arilo, -O-bencilo, -0C(O)(alquilo C1-C4), -(alqueno C1-C3), - (alquino C1-C3), -C(0)(alquilo C1-C4), -NH2, -NH(alquilo C.- C3), -N(alquilo Ci-C3)2, -NH (C(0)(alquilo C1-C3)), N(C(O)(alquilo Ci-C3))2, -SH, -S(alquilo C1-C3), -S(0)(alquilo C1-C3), -S(0)2(alquilo C1-C3); cada R5 se selecciona independientemente del grupo constituido por -H, -D, -Cl, -F, -CN, -NH2, -NH(alquilo Ci~ C3), -N(alquilo Ci-C3)2, -NH(C(0)(alquilo Ci-C3)), N(C(O)(alquilo Ci-C3))2,-C(0)H, -C(0)(alquilo Ci-C3), C (0)0(alquilo C1-C3), -C(0)NH2, -C(0)NH(alquilo Ci-C3), - C(0)N(alquilo Ci-C3)2, -(alquilo C1-C3), -0-(alquilo C1-C3), -S(O)(alquilo C1-C3) y -S(0)2(alquilo Ci-C3); cada g es independientemente 2, 3 o 4; cada h es independientemente 1, 2, 3 o 4; m es 0, 1, 2 o 3; si m es mayor de 1, entonces L puede ser el mismo o diferente; mi es 0, 1, 2 o 3; k es 0, 1, 2 o 3; z es 1, 2 o 3; cada R3 es independientemente H o alquilo C1-C6, o ambos qrupos R3, cuando se juntan con el nitróqeno al que están unidos, pueden formar un heterociclo; cada R4 es independientemente e, H o alquilo Ci-Cio lineal o ramificado que puede estar opcionalmente sustituido con OH, NH2, CO2R, CONH2, fenilo, C6H4OH, imidazol o arqinina; cada e es independientemente H o cualquiera de las cadenas laterales de los aminoácidos naturales; cada Z es independientemente -H, con la condición de que haya al menos un en el compuesto; cada r es independientemente 2, 3 o 7 cada s es independientemente 3, 5 o 6; cada t es independientemente 0 o 1; cada v es independientemente 1, 2 o 6; Ri y R2 son cada uno independientemente hidrógeno, deuterio, -(alquilo C1-C4), -halógeno, -OH, -C(O)(alquilo Ci-C4 ), -O-arilo, -O-bencilo, -OC(O)(alquilo C1-C4), -(alqueno C1-C3), -(alquino C1-C3), -C(O)(alquilo C1-C4), -NH2, NH (alquilo C1-C3), -N(alquilo Ci-C3)2, -NH(C(O)(alquilo Ci-C3)), -N(C(O)(alquilo Ci-C3))2, -SH, -S(alquilo Ci-C3), S (O)(alquilo Ci-C3), -S(O)2(alquilo Ci~C3); y cada R es independientemente -H, -(alquilo Ci-C3), fenilo, o alquilo C1-C4 lineal o ramificado opcionalmente sustituido con OH o halógeno.
En las Fórmulas I, II, II', III, IV, V, VI y VII, uno o más de cualquiera de los H se pueden sustituir por deuterio. También se sobrentiende en las Fórmulas I, II, II', III, IV, V, VI y VII que un sustituyente metilo se puede sustituir por un alquilo Oc-Ob.
También se describen formulaciones farmacéuticas que comprenden al menos un derivado de ácido graso.
En la presente también se describen métodos para tratar una enfermedad susceptible de tratamiento con un derivado de ácido graso en un paciente que lo necesite administrando al paciente una cantidad efectiva de un derivado de ácido graso.
En la presente también se describen métodos para tratar enfermedades metabólicas administrando a un paciente que lo necesite una cantidad efectiva de un derivado de ácido graso.
La invención también incluye composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad efectiva de un derivado de ácido graso y un portador farmacéuticamente aceptable. Las composiciones son útiles para tratar o prevenir una enfermedad metabólica. La invención incluye un derivado de ácido graso proporcionado como un profármaco, un hidrato, una sal, tal como una sal farmacéuticamente aceptable, un enantiómero, un estereoisómero farmacéuticamente aceptable o mezclas de estos.
Los detalles de la invención se exponen más adelante en la descripción adjunta. Aunque se pueden utilizar métodos y materiales similares o equivalentes a los que se describen en la presente al poner en práctica o al poner a prueba la presente invención, a continuación se describen métodos y materiales ilustrativos. Otras características, objetos y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la descripción y a partir de las reivindicaciones. En la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular también incluyen el plural a menos que el contexto dicte claramente lo contrario. Todos los términos téenicos y científicos utilizados en la presente, a menos que se definan de otro modo, tienen el mismo significado habitual con el que estará familiarizado un experto en la técnica a la que pertenece esta invención. Todas las patentes y publicaciones citadas en esta memoria descriptiva se incorporan en su totalidad a la presente por referencia.
DESCRIPCIÓN BREVE DE LAS FIGURAS La Figura 1 es una representación gráfica de los datos que muestran los efectos comparativos de los compuestos 1-8, II-l y el compuesto A sobre PCSK9.
La Figura 2 es una representación gráfica de los datos que muestran los efectos del compuesto 1-8 y de una combinación de EPA y niacina sobre PCSK9 en un ensayo en células HepG2 incubadas con atorvastatina.
La Figura 3 es una representación gráfica de los datos que muestran los efectos del compuesto 1-8 sobre el nivel de triglicéridos en plasma del modelo de dislipidemia en ratas Zucker fa/fa.
La Figura 4 es una representación gráfica de los datos que muestran los efectos de una combinación del compuesto 1-8 y atorvastatina sobre el colesterol y otros lipidos en plasma en ratones ApoE3Leiden después de 2 semanas de tratamiento.
La Figura 5 es una representación gráfica de los datos que muestran los efectos de una combinación del compuesto 1-8 y atorvastatina sobre el colesterol y otros lipidos en plasma en ratones ApoE3Leiden después de 4 semanas de tratamiento.
La Figura 6 es una representación gráfica de los datos que muestran los efectos de una combinación del compuesto 1-8 y atorvastatina sobre los triglicéridos y otros lipidos en plasma en ratones ApoE3Leiden después de 4 semanas de tratamiento.
La Figura 7 es una representación gráfica de los datos que muestran los efectos de la administración del compuesto 1-8 sobre el peso del hígado de ratones ApoE3Leiden.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Las enfermedades metabólicas son una amplia variedad de trastornos médicos que interfieren en el metabolismo de un sujeto. El metabolismo es el proceso que el cuerpo de un individuo utiliza para transformar los alimentos en energía. En un sujeto que padece un trastorno metabólico el metabolismo se altera de alguna forma. Los derivados de ácidos grasos poseen la capacidad para tratar o prevenir trastornos metabólicos. Los derivados de ácidos grasos han sido diseñados para combinar ácidos grasos omega-3 y un arilo, un heteroarilo o un heterociclo en un único derivado bioactivo de un ácido graso. En algunos casos, el grupo heteroarilo también puede ser niacina u otros derivados cualesquiera de esta. La actividad de los derivados de ácidos grasos es considerablemente mayor que la suma de los componentes individuales del derivado bioactivo de un ácido graso, lo cual sugiere que la actividad inducida por los derivados de ácidos grasos es sinérgica. Sobre la base de esta información, se concibe que los derivados de ácidos grasos de la presente podrían ser efectivos en la reducción de la producción de PCSK9 en ensayos celulares in vitro. Además, estos derivados de ácidos grasos también podrían reducir el nivel de PCSK9 en suero cuando se administren in vivo. Como consecuencia de estas actividades, se pueden utilizar derivados de ácidos grasos como monoterapia o como terapia combinada con una estatina u otro agente reductor del colesterol para tratar de forma efectiva la hipercolesterolemia, dislipide ia o enfermedades metabólicas.
DEFINICIONES Las siguientes definiciones se utilizan en relación con los derivados de ácidos grasos: La expresión "derivados de ácidos grasos" incluye todos y cada uno de los posibles isómeros, estereoisómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, sales, hidratos, solvatos y profármacos farmacéuticamente aceptables de los derivados de ácidos grasos descritos en la presente.
Los artículos "un" y "una" se utilizan en esta exposición para hacer referencia a uno o más (es decir, a al menos uno) del objeto gramatical del artículo. A modo de ejemplo, "un elemento" significa un elemento o más de un elemento.
La expresión "y/o" se utiliza en esta exposición con el significado ya sea de "y" o de "o" a menos que se indique lo contrario.
El término "arilo", a no ser que se defina específicamente de otro modo, se refiere a grupos hidrocarbonados aromáticos cíclicos que contienen de 1 a 2 anillos aromáticos, e incluyen grupos monocíclicos o bicíclicos tales como fenilo, bifenilo o naftilo. En los casos en los que contienen dos anillos aromáticos (bicíclico, etc.), los anillos aromáticos del grupo arilo pueden estar unidos en un único punto (p. ej., bifenilo) o condensados (p. ej., naftilo). El grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, p. ej., 1-5 sustituyentes, en cualquier punto de unión. Los sustituyentes pueden estar a su vez opcionalmente sustituidos.
La expresión "alquilo Ci-C3" se refiere a un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene 1-3 átomos de carbono. Los ejemplos de un grupo alquilo C1-C3 incluyen, sin carácter limitante, metilo, etilo, propilo e isopropilo.
La expresión "alquilo C1-C4" se refiere a un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene 1-4 átomos de carbono. Los ejemplos de un grupo alquilo C1-C4 incluyen, sin carácter limitante, metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo y tert-butilo.
La expresión "alquilo C1-C5" se refiere a un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene 1-5 átomos de carbono. Los ejemplos de un grupo alquilo C1-C5 incluyen, sin carácter limitante, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo y tert-butilo, isopentilo y neopentilo.
La expresión "alquilo C1-C6" se refiere a un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene 1-6 átomos de carbono. Los ejemplos de un grupo alquilo Ci-C6 incluyen, sin carácter limitante, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, isopentilo y neopentilo.
El término "cicloalquilo" se refiere a un hidrocarburo cíclico que contiene 3-6 átomos de carbono. Los ejemplos de un grupo cicloalquilo incluyen, sin carácter limitante, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Se sobreentiende que cualesquiera de los hidrógenos sustituibles en un cicloalquilo se pueden sustituir por grupos halógenos, alquilo C1-C3, hidroxilo, alcoxi y ciano.
El término "heterociclo", tal como se utiliza en la presente, se refiere a un hidrocarburo cíclico que contiene 3-6 átomos donde al menos uno de los átomos es un 0, N o S. Los ejemplos de heterociclos incluyen, sin carácter limitante, aziridina, oxirano, tiirano, azetidina, oxetano, tietano, pirrolidina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, piperidina, tetrahidropirano, tiano, imidazolidina, oxazolidina, tiazolidina, dioxolano, ditiolano, piperazina, oxazina, ditiano y dioxano.
El término "heteroarilo", tal como se utiliza en la presente, se refiere a una estructura anular mono- o bicíclica que contiene de 5 a 12 átomos anulares, donde uno o más de los átomos anulares son un heteroátomo, p. ej., N, 0 o S, y donde uno o más de los anillos de la estructura anular bicíclica son aromáticos. Algunos ejemplos de heteroarilo son piridilo, furilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, indolilo, tetrazolilo, benzofurilo, xantenos y dihidroindol. Se sobreentiende que cualesquiera de los hidrógenos sustituibles en un heteroarilo se pueden sustituir por grupos halógenos, alquilo C1-C3, hidroxilo, alcoxi y ciano.
La expresión "cualquiera de las cadenas laterales de los aminoácidos naturales", tal como se utiliza en la presente, se refiere a una cadena lateral de cualquiera de los siguientes aminoácidos: Isoleucina, Alanina, Leucina, Asparagina, Lisina, Aspartato, Metionina Cisteina Fenilalanina, Glutamato, Treonina, Glutamina, Triptófano, Glicina, Valina, Prolina, Arginina, Serina, Histidina y Tirosina.
La expresión "ácido graso", tal como se utiliza en la presente, se refiere a un ácido graso omega-3 y ácidos grasos que se metabolizan in vivo a ácidos grasos omega-3. Los ejemplos no limitantes de ácidos grasos con el ácido holo-cis-?,10,13-hexadecatrienoico, ácido a-linolénico (ALA o ácido holo-cis-9, 12,15-octadecatrienoico), ácido estearidónico (STD o ácido holo-cis-6,9,12,15-octadecatetraenoico), ácido eicosatrienoico (ETE o ácido holo-cis-11, 14,17-eicosatrienoico), ácido eicosatetraenoico (ETA o ácido holo-cis- ,11,14,17-eicosatetraenoico), ácido eicosapentaenoico (EPA o ácido holo-cis-5,8,11,14,17-eicosapentaenoico), ácido docosapentaenoico (DPA, ácido clupanodónico o ácido holo-cís-1,10,13,16,19-docosapentaenoico), ácido docosahexaenoico (DHA o ácido holo-cís-4,7,10,13,16,19-docosahexaenoico), ácido tetracosapentaenoico (ácido holo-cis-9,12,15,18,21-docosahexaenoico) o ácido tetracosahexaenoico (ácido nisínico o ácido holo-cis-6,9,12,15,18,21-tetracosenoico).
El término "niacina", tal como se utiliza en la presente, se refiere a una molécula conocida como niacina y cualquier derivado de esta.
El término "bioactivo" o la expresión "molécula bioactiva", tal como se utilizan en la presente, se refieren a un derivado arilico, que incluye fenilo o naftilo, heteroarilico o heterocíclico que posee actividad biológica.
Un "sujeto" es un mamífero, p. ej., un ser humano, ratón, rata, conejillo de Indias, perro, gato, caballo, vaca, cerdo o un primate no humano, tal como un mono, chimpancé, babuino o macaco Rhesus, y los términos "sujeto" y "paciente" se utilizan indistintamente en la presente.
La invención también incluye composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad efectiva de un derivado de ácido graso de Fórmula II', VI o VII, tal como se han descrito anteriormente, y un portador farmacéuticamente aceptable. La invención incluye un derivado de niacina-ácido graso proporcionado como un profármaco, hidrato, sal farmacéuticamente aceptable, tal como una sal, enantiómeros, estereoisómeros farmacéuticamente aceptables o mezclas de estos.
Las "sales farmacéuticamente aceptables" representativas incluyen, p. ej., sales hidrosolubles e insolubles en agua, tales como las sales de acetato, amsonato (4,4— diaminostilben-2,2-disulfonato), bencenosulfonato, benzonato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, butirato, calcio, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, citrato, clavulariato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fiunarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexafluorofosfato, hexilresorcinato, hidrabaminicas, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, magnesio, malato, maleato, mandelato, mesilato, bromuro de metilo, nitrato de metilo, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal amónica de N-metilglucamina, 3-hidroxi-2-naftoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato (1,1-meten-bis-2-hidroxi-3-naftoato, einbonato), pantotenato, fosfato/difosfato, picrato, poligalacturonato, propionato, p-toluenosulfonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, sulfosalicilato, suramato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietyoduro y valerato.
La expresión "trastorno metabólico", tal como se utiliza en la presente, se refiere a trastornos, enfermedades y síndromes en los que se desarrolla dislipidemia, y las expresiones "trastorno metabólico", "enfermedad metabólica" y "síndrome metabólico" se utilizan indistintamente en la presente.
Una "cantidad efectiva", cuando se utiliza en relación con un derivado de ácido graso, es la cantidad efectiva para tratar o prevenir una enfermedad metabólica.
El término "portador", tal como se utiliza en esta exposición, abarca portadores, excipientes y diluyentes, y se refiere a un material, composición o vehículo, tal como un diluyente, excipiente, disolvente, material encapsulante o relleno líquido o sólido, que participa en el desplazamiento o el transporte de un agente farmacéutico de un órgano o parte del cuerpo, a otro órgano o parte del cuerpo.
El término "tratar", con respecto a un sujeto, se refiere a mejorar al menos un síntoma del trastorno que padece el sujeto. Tratar puede consistir en curar, mejorar o al menos mitigar parcialmente el trastorno.
El término "trastorno" se utiliza en esta exposición con el significado de los términos enfermedad, afección o dolencia, a menos que se indique lo contrario, y se utiliza indistintamente a estos.
Los términos "administrar" o "administración", tal como se utilizan en esta exposición, se refieren a la administración directa de un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o una composición a un sujeto, o a la administración de un derivado o análogo que es un profármaco del compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o la composición al sujeto, el cual puede formar una cantidad equivalente del compuesto activo dentro del cuerpo del sujeto.
El término "profármaco", tal como se utiliza en esta exposición, se refiere a un compuesto que se puede convertir in vivo mediante un mecanismo metabólico (p. ej., por hidrólisis) en un derivado de ácido graso.
En la presente se utilizan las siguiente abreviaturas y tienen las definiciones indicadas: Boc y BOC son tert-butoxicarbonilo, B0C2O es dicarbonato de di-tert-butilo, BSA es albúmina de suero bovino, CDI es 1,1'-carbonildiimidazol, DCC es N, N'-diciclohexilcarbodiimida, DIEA es N, N-diisopropiletilamina, DMAP es 4-dimetilaminopiridina, DMEM es medio de Eagle modificado por Dulbecco, DMF es N, N-dimetilformamida, DOSS es dioctilsulfosuccinato de sodio, EDC y EDCI son clorhidrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, ELISA es enzimoinmunoanálisis, EtOAc es acetato de etilo, FBS es suero fetal bovino, h es hora, HATU es hexafluorofosfato de 2-(7-aza-lff-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio, V1H es el virus de la inmunodeficiencia humana, HPMC es hidroxipropilmetilcelulosa, Oxone es peroximonosulfato de potasio, Pd/C es paladio sobre carbón, TFA es ácido trifluoroacético, TGPS es succinato de tocoferol propilenglicólico, y THF es tetrahidrofurano.
COMPUESTOS Por consiguiente en un aspecto, la presente invención proporciona un método para utilizar un derivado bioactivo de un ácido graso que comprende un ácido graso y un arilo, un heteroarilo o un heterociclo unido covalentemente, donde el ácido graso se selecciona del grupo constituido por ácidos grasos omega-3 y ácidos grasos que se metabolizan in vivo a ácidos grasos omega-3, y el derivado se puede hidrolizar para producir ácido graso libre y arilo, heteroarilo o heterociclo libre.
En algunas realizaciones, el ácido graso se selecciona del grupo constituido por ácido holo-cis-7,10,13-hexadecatrienoico, ácido a-linolénico, ácido estearidónico, ácido eicosatrienoico, ácido eicosatetraenoico, ácido eicosapentaenoico (EPA), ácido docosapentaenoico, ácido docosahexaenoico (DHA), ácido tetracosapentaenoico y ácido tetracosahexaenoico. En otras realizaciones, el ácido graso se selecciona entre ácido eicosapentaenoico y ácido docosahexaenoico. En algunas realizaciones, la hidrólisis es enzimática.
En otro aspecto, la presente invención también proporciona derivados bioactivos de ácidos grasos de acuerdo con las Fórmulas: ' Fórmula VII y sus sales, hidratos, solvatos, profármacos, enantiómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables; donde Rrw Rx? Ri/ R2 R3r R Rs/ R6/ Rii R Wi, W2 , L, a, c, b, d, e, g, h, m, mi, m2, n, o, p, q, Z, r, s, t y v son como se han definido anteriormente para las Fórmulas II', VI y VII. con la condición de que haya al menos un en el compuesto.
En algunas realizaciones, Rxes En algunas realizaciones, Rxes En algunas realizaciones, Rxes En algunas realizaciones, Rxes En algunas realizaciones, Rx es En algunas realizaciones Rxes En algunas realizaciones Rnes fenilo.
En algunas realizaciones una Z es y r es 2.
En algunas realizaciones, una Z es y r es 3.
En algunas realizaciones, una Z es y r es 7.
En otras realizaciones, una Z es y s es 3.
En algunas realizaciones, una Z es y s es 5.
En algunas realizaciones, una es y s es 6.
En algunas realizaciones, una Z es y v es 1.
En otras realizaciones, una es y v es 2.
En algunas realizaciones, una Z es y v es 6.
En algunas realizaciones, una Z es y s es 3.
En algunas realizaciones, una Z es y s es 5.
En otras realizaciones, una Z es y s es 6.
En algunas realizaciones, Wi es NH.
En algunas realizaciones, W2 es NH.
En algunas realizaciones, Wi es O.
En algunas realizaciones, W2 es O.
En algunas realizaciones, Wi es nulo.
En algunas realizaciones, W2 es nulo.
En algunas realizaciones, Wi y W2 son cada uno NH.
En algunas realizaciones, Wi y W2 son cada uno nulos. En algunas realizaciones, Wi es O y W2 es NH.
En algunas realizaciones, Wi y W2 son cada uno NR, y R es CH3.
En algunas realizaciones, m es 0.
En otras realizaciones, m es 1.
En otras realizaciones, m es 2.
En algunas realizaciones, L es -S- o -S-S-.
En algunas realizaciones, L es -O-.
En algunas realizaciones, L es -C(O)-.
En algunas realizaciones, L es heteroarilo.
En algunas realizaciones, L es heterociclo.
En algunas realizaciones, L es En algunas realizaciones, L es En algunas realizaciones, L es En algunas realizaciones, L es En algunas realizaciones, L es En algunas realizaciones, L es En algunas realizaciones, L es donde m es 2 R3 ! En algunas realizaciones, L es donde m es 3.
En algunas realizaciones, L es o En algunas realizaciones, L es O En algunas realizaciones, L es En algunas realizaciones, L es En algunas realizaciones, L es En algunas realizaciones L es o En otras realizaciones, uno de n, o, p y q es 1.
En algunas realizaciones, dos de n, o, p y q son cada uno 1.
En otras realizaciones, tres de n, o, p y q son cada uno 1.
En algunas realizaciones, n, o, p y q son cada uno 1.
En algunas realizaciones, una d es C(O)0R.
En algunas realizaciones, r es 2 y s es 6.
En algunas realizaciones, r es 3 y s es 5.
En algunas realizaciones, t es 1.
En algunas realizaciones, Wi y W2 son cada uno NH, m es 0, n y o son cada uno 1, y p y q son cada uno 0.
En algunas realizaciones, Wi y W2 son cada uno NH, m es 1, n, o, p y q son cada uno 1, y L es O.
En algunas realizaciones, Wi y W2 son cada uno NH, m es 1, n, o, p y q son cada uno 1, y L es En algunas realizaciones, Wi y W2 son cada uno NH, m es 1, n, o, p y q son cada uno 1, y L es -S-S-.
En algunas realizaciones, Wi y W2 son cada uno NH, m es 1, n y o son cada uno 0, p y q son cada uno 1, y L es .
En algunas realizaciones, Wi y W2 son cada uno NH, m es 1, k es 0, n y o son cada uno 0, p y q son cada uno 1, y L es En algunas realizaciones, Wi y W2 son cada uno NH, m es 1, n y o son cada uno 1, p y q son cada uno 0, y L es En algunas realizaciones, Wi y W2 son cada uno NH, m es 1, k es 0, n es 1, o, p y q son cada uno 0, y L es En algunas realizaciones, Wi y W2 son cada uno NH, m es 1, n, o y p son cada uno 0, y q es 1, y L es En algunas realizaciones, Wi y W2 son cada uno NH, m es 1, k es 1, n, o y p son cada uno 0, y q es 1, y L es En algunas realizaciones, Wi y W2 son cada uno NH, m es 1, n es 1, y o, p y q son cada uno 0, y L es °x° En algunas realizaciones, Wi y W2 son cada uno NH, m es 1, k es 1, y o, p y q son cada uno 0, y L es En algunas realizaciones, Wi y W2 son cada uno NH, m es 1, son cada uno 1, y L es En algunas realizaciones, Wi y W2 son cada uno NH, m es 1, n o, p y q son cada uno 1, y L es En algunas realizaciones, Wi y W2 son cada uno NH, m es 0, k es 1, o y p son cada uno 1, y q es 0.
En algunas realizaciones, Wi y W2 son cada uno NH, m es 0, n, o, p y q son cada uno 1.
En algunas realizaciones, Wi y W2 son cada uno NH, m es 0, n y o son cada uno 1, p y q son cada uno 0, y cada a es CH3.
En algunas realizaciones, Wi y W2 son cada uno NH, m es 0, n y o son cada uno 1, p y q son cada uno 0, y cada b es CH3.
En algunas realizaciones, Wi y W2 son cada uno NH, m es 1, n, o, p y q son cada uno 1, R3 es H y L es En algunas realizaciones, Wi y W2 son cada uno NH, m es 1, n, p y q son cada uno 1, y o es 2, R3 es H y L es R3 KNY _ En algunas realizaciones, Wi y W2 son cada uno NH, m es 1, n, o, p son cada uno 1, y q es 2, y L es En algunas realizaciones, Wi y W2 son cada uno NH, m es 1, n, o, p y q son cada uno 1, y L es NR4R4 (CH2)g W En algunas realizaciones, Wi y W2 son cada uno NH, m es 1, n y p son cada uno 1, y o y q son cada uno 0, y L es -C(O)-.
En algunas realizaciones, Wi y W2 son cada uno NH, m es 1, n y p son cada uno 1, y o y q son cada uno 0, y L es R3~~N'R3 V .
En algunas realizaciones, Wi y W2 son cada uno NH, m es 1, n, o, p, q son cada uno 1, y L es En algunas realizaciones, Wi y W2 son cada uno NH, m es 1, n, o, p y q son cada uno 1, h es 1, y L es En algunas realizaciones, Wi y W2 son cada uno NH m es 1 n, o, p y q son cada uno 1, y L es -S-.
En algunas realizaciones, Wi y W2 son cada uno NH m es 1, n, o, p son cada uno 0, q es 1, un d es -CH3, y L es En algunas realizaciones, Wi y W2 son cada uno NH, m es 2, n, o, p y q son cada uno 0, un L es — En algunas realizaciones, m es 0, n, o, p y q son cada uno 0, y Wi y W2 se juntan para formar un grupo piperazinico opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones, m es 1, n, o, p y q son cada uno 0, Wi y W2 son cada uno nulos, y L es En algunas realizaciones, m es 1, n y p son cada uno 1, O y q son cada uno 0, Wi y W2 son cada uno NH, y L es cicloalquilo C3-C6.
En algunas realizaciones, m es 1, n es 1, o, p y q son cada uno 0, Wi y W2 son cada uno NH, y L es cicloalquilo C3- C6.
En algunas realizaciones, m es 1, n, o, p son cada'uno 0, q es 1, i y W2 son cada uno NH, y L es cicloalquilo C3-C6.
En algunas realizaciones, m es 1, n, o, p y q son cada uno 0, Wi es NH, W2 es nulo, y L es En algunas realizaciones, m es 1, n, o, p y q son cada uno 0, i es nulo, W2 es NH, y L es En algunas realizaciones, m es 1, n, o, p y q son cada uno 0, i es NH, W2 es nulo, y L es En algunas realizaciones, m es 1, n, o, p y q son cada uno 0, Wi es nulo, W2 es NH, y L es En algunas realizaciones, m es 1, n es 1, o, p y q son cada uno 0, Wi es NH, W2 es nulo, y L es En algunas realizaciones, m es 1, n, o, p son cada uno O, q es 1, Wi es nulo, W2 es NH, y L es En algunas realizaciones, m es 1, n, o, p y q son cada uno Wi es NH, W2 es nulo, y L es : En algunas realizaciones, m es 1, n, o, p y q son cada uno Wi es nulo, W2 es NH, y L es En algunas realizaciones, m es 1, n es 1, o, p y q son cada uno 0, Wi es NH, W2 es nulo, y L es En algunas realizaciones, m es 1, n, o, p son cada uno 0, q es 1, Wi es nulo, W2 es NH, y L es (Re)m1 Y En algunas realizaciones, m es 1, n es 1, o, p y q son cada uno 0, Wi es NH, W2 es nulo, y L es En algunas realizaciones, m es 1, n, o, p son cada uno O , q es 1, Wi es nulo, W2 es NH, y L es \ En algunas realizaciones, m es 1, n, o, p, q son cada uno 0, Wi y W2 es nulo, y L es En algunas realizaciones, m es 1, n, o, p, q son cada uno 0, Wi y W2 es nulo, y L es En algunas realizaciones, m es 1, n, o, p, q son cada uno 0, Wi es NH, W2 es nulo, y L es En algunas realizaciones, m es 1, n, o, p, q son cada uno 0, Wi es nulo, W2 es NH, y L es En algunas realizaciones, m es 1, n, o, p son cada uno 0, q es 1, Wi y W2 son cada uno y NH, es nulo, L es En algunas realizaciones, m es 1, n, o, p son cada uno 0, q es 1, Wi y W2 son cada uno NH, es nulo, y L es un heteroarilo.
En algunas de las realizaciones anteriores, r es 2, s es 6 y t es 1.
En algunas de las realizaciones anteriores, r es 3, s es 5 y t es 1.
En las Fórmulas I, II, II', III, IV, V, VI y VII, uno o más de cualquiera de los H se pueden sustituir por deuterio. También se sobrentiende en las Fórmulas I, II, II', III, IV, V, VI y VII que un sustituyente metilo se puede sustituir por un alquilo Ci-C6· En otras realizaciones ilustrativas, los compuestos de Fórmulas I, II, II', III, IV, V, VI y VII utilizados en el tratamiento de trastornos metabólicos descritos en la presente son como los que se exponen a continuación: N- (2-(2-((4Z, ?Z, 10 Z, 13Z,16 Z, 19 D-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido)etoxi)etil)nicotinamida (1-1) N- (2-((2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido)etil)(metil)amino)etil)nicotinamida (1-2) N- (2-((2-( (4Z, 1 Z r 10 ,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido)etil)disulfanil)etil)nicotinamida d-3) N- (2-((1-(2-( (4Z, 1Z, 10Z, 13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido)etil)-2,5-dioxopirrolidin-3-il)tio)etil)nicotinamida (1-4) 2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido)-3-metilbutanoato de 4-metoxi-3-(nicotinamido)-4 oxobutan-2-ilo (1-5) 6- ( (42, 72, 10 Z, 13 Z, 16Z,19Z) -docosa-4 , 7 , 10, 13,16,19 hexaenamido)-2-(nicotinamido)hexanoato de 1,3-dihidroxipropan-2-ilo (1-6) N- (2-((42,72,102,132,162,192)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido)etil)nicotinamida (1-7) N-(2-((52,82,112,142,172)-icosa-5,8,11,14,17 pentaenamido)etil)nicotinamida (1-8) (2 S, 3 R) -3-(((5)-2-((42,72,10 Z, 13 Z, 16 Z, 19 D-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido)propanoil)oxi)-2-(nicotinamido)butanoato de metilo (1-9) (2S,3i?)-3-(((S)-2-((52,82,112,142, P Z) -icosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)propanoil)oxi)-2-(nicotinamido)butanoato de metilo (1-10) (S)-6-((42,72,102,132,162,192)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido)-2-(nicotinamido)hexanoato de metilo (1-11) (42,72,102,132,162,192)-1-(4-nicotinoilpiperazin-l il)docosa-4,7,10,13,16,19-hexaen-1-ona (1-12) (52,82,11 Z, 14 Z, 11 D-1-(4-nicotinoilpiperazin-1-il)icosa-5,8,11,14,17-pentaen-l-ona (1-13) O Mie N N- (2- ( (4 Z, 1 Z, 10 Z, 132, 162, 192) -IV-metildocosa-4 , 7 , 10, 13, 16, 19-hexaenamido) etil) nicotinamida (1-14) N- (2-((52,82,112,142,172)-N-metilicosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)etil)nicotinamida (1-15) N- (2-((52,82,112,142,172)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)etil)-W-metilnicotinamida (1-16) metilicosa 5,8,11,14,17-pentaenamido)etil)nicotinamida (1-17) N- (3-((52,82,112,142,172)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)propil)nicotinamida (1-18) N- (4-((52,82,112,142,172)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)butil)nicotinamida (1-19) W-(2-((52,82,112,142, 11 Z) -icosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)-2-metilpropil)nicotinamida (1-20) N- (1-( (5Z, 82, 11Z, 142, 11 D-icosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)-2-metilpropan-2-il)nicotinamida (1-21) N- (1-((5 Z, 8 Z, 11Z, 14 Z, 17 Z) -icosa-5,8,11,14,17-pentaenoil)piperidin-4-il)nicotinamida (1-22) (5 Z, 82,112,142,172) -N- ((S)-1-nicotinoilpirrolidin-3-il)icosa-5,8,11,14,17-pentaenamida (?-23) N- ( ( S) -1- ( ( 52, 82, 112, 142, 172) -icosa-5, 8 , 11 , 14 , 17 pentaenoil)pirrolidin-3-il)nicotinamida (1-24) N- (()-1-((2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17 D-icosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)etil)amino)-3-metil-1-oxobutan-2-il)nicotinamida (1-25) N- (3-((2-((5 Z, 8Z, 11 Z, 14 Z, 11 Z) -icosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)etil)amino)-3-oxopropil)nicotinamida (1-26) - 1,14,17-pentaenamido)etil)-l-nicotinoilpirrolidin-2-carboxamida (I- 27) (5 Z, 8 Z, 11 Z, 14 Z, 11 Z) -N- (l-nicotinoilpiperidin-4-il)icosa-5,8,11,14,17-pentaenamida (1-28) (5 Z, 8 Z, 11 Z, 14 Z, 11 Z) -N- ((l-nicotinoilpiperidin-4-il)metil)icosa-5,8,11,14,17-pentaenamida (1-29) N- (2-((2-((5Z, SZ, 11Z, 14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)etil)amino)-2-oxoetil)nicotinamida (1-30) N- ( (l-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenoil)piperídin-4-il)metil)nicotinamida (1-31) — (5 Z, 8 Z, 11Z, 14Z,17Z)- -(((S)-1-nicotinoilpirrolidin-2 D etil)icosa-5,8,11,14,17-pentaenamida (1-32) - - - noilpirrolidin-2 il)metil)icosa-5,8,ll,14,17-pentaenamida (1-33) N- ( ((S)-l-((5Z,8 ,llZ,14Z,17Z)-icosa-5,8,ll,14,17-pentaenoil)pirrolidin-2-il)metil)nicotinamida (1-34) - icosa-5,8,11,14,17-pentaenoil)pirrolidin-2-il)metil)nicotinamida (1-35) N- (2-((S)-1-((52,82,112,142,172)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenoil)pirrolidin-2-carboxamido)etil)nicotinamida (I-36) N- (2-(2-((52,82,112,142,172)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)acetamido)etil)nicotinamida (1-37) N- (2-((S)-2-((52,82,112,142,172)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)-3-metilbutanamido)etil)nicotinamida (1-38) N- (2-(3-((52,82,112,142,172)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)propanamido)etil)nicotinamida (1-39) N- ( (R) -1-((52,82,112,142,172)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenoil)pirrolidin-3-il)nicotinamida (1-40) N- (((1 R, 4R) -4- ( (5Z, 8Z, 112,14 Z, 17 D-icosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)ciclohexil)metil)nicotinamida (1-41) N- ( ( 1R, 4R) -4- ((5 Z, 8 Z, 11Z,14 Z, 17 Z) -icosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)ciclohexil)nicotinamida (1-42) N- ( ( (S) -1- ( (5Z, 8Z, 11Z, 14Z, P Z) -icosa-5,8,11,14,17-pentaenoil)pirrolidin-3-il)metil)nicotinamida (1-43) N- { ( {R) -1-((5 Z, 8 Z, 11 Z, 1 Z, 17 Z) -icosa-5,8,11,14,17-pentaenoil)pirrolidin-3-il)metil)nicotinamida (1-44) N- ((12?,42?)-4-((5Z,8Z,11Z,14Z,17 Z) -icosa-5,8,11,14,17-pentaenamidometil)ciclohexil)nicotinamida (1-45) (5 Z, 8 Z, 11 Z, 14 Z, 17 Z) -N- (((S)-1-nicotinoilpirrolidin-3-il)metil)icosa-5,8,ll,14,17-pentaenamida (1-46) ( bZ, 8 Z, 11 Z, 14 Z, 17 D -N- ((( R)-1-nicotinoilpirrolidin-3-il)metil)icosa-5,8,11,14,17-pentaenamida (1-47) (5 Z, 8 Z, 11 Z, 14Z,17Z)- -metil- -((l-nicotinoilpiperidin-4· il)metil)icosa-5,8,11,14,17-pentaenamida (1-48) (5Z, 8Z, 11Z, 14Z,17Z) -N-metil-N- ((S)-1-nicotinoilpirrolidin-3-il)icosa-5,8,11,14,17-pentaenamida (I- 49) N- (4-((2-((52,82, 11Z, 14Z, 11 Z) -icosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)etil)carbamoil)fenil)nicotinamida (1-50) N- (( S) -1-(4-( (5Z, 8Z, 11Z, 14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenoil)piperazin-l-il)-3-metil-l-oxobutan-2-il)nicotinamida d-51) N- (2-(4-((52,82,112,12,172)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenoil)piperazin-1-il)-2-oxoetil)nicotinamida (1-52) N- ( ((J¾)-l-((52,82, 11Z, 142,172)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenoil)piperidin-2-il)metil)nicotinamida (1-53) (5 Z, 82,112,142,172) -N- ( (R) -l-nicotinoilpirrolidin-3-il)icosa-5,8,11,14,17-pentaenamida (1-54) N- (3-(4-((52,82,112,142,172)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenoil)piperazin-l-il)-3-oxopropil)nicotinamida (1-55) N- (4-(4-((52,82,112,142,172)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenoil)piperazin-l-carbonil)fenil)nicotinamida (1-56) N- (2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-metilicosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)acetamido)etil)nicotinamida (1-57) N- (2-(1-((52,82,112,142,172)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenoil)piperidin-4-il)etil)nicotinamida (1-58) N- (2-((2-((52,82,112,142,172)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)etil)carbamoil)fenil)nicotinamida (1-59) N- (2-(4-((52,82,11Z,142,172)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenoil)piperazin-1-carbonil)fenil)nicotinamida (1-60) N- (( S) -1-((52,82,112,142,17 D-icosa-5,8,11,14,17-pentaenoil)pirrolidin-3-il)-77-metilnicotinamida (1-61) N- ( ( 1- ( ( 5Z, 82, 11Z, 14 Z, 17 Z) -icosa-5, 8 , 11, 14 , 17-pentaenoil) piperidin-4-il) metil) -17-metilnicotinamida (1-62) N- ((3-hidroxi-6-((52,82,11 ,142,172)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenamidometil)-2-metilpiridin-4-il)metil)nicotinamida (I- 63) N- (4-(( 5Z,82,112,142,172)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)-2-metilpirimidin-5-il)metil)nicotinamida (1-64) (5 Z, 8 Z, 11Z,14 Z, 11 D -N- (3-nicotinoil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)icosa-5,8,11,14,17-pentaenamida (1-65) N- (((1S,4S)-4-( (5Z, 82,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenamidometil)cíclohexil)metil)nicotinamida (1-66) 5-cloro- -(2-((5Z,8Z,llZ,14Z,17Z)-icosa-5,8,ll,14,17-pentaenamido)etil)nicotinamida (1-67) 5-fluoro- -(2-((5 Z, 8 Z, 11 Z, 14 Z, 11 Z) -icosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)etil)nicotinamida (1-68) 6-fluoro-N-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)etil)nicotinamida (1-69) 6-cloro-W-(2-((5Z, 8Z, 11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)etil)nicotinamida (1-70) N- (2-((52,82,112,142,172)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)etil)-6-metilnicotinamida (1-71) N- (2-((52,82,112,142,172)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)etil)-4-metilnicotinamida (1-72) 4-cloro-N-(2-((52,82,11 ,142,172)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)etil)nicotinamida (1-73) N- (2-((52,82,112,142,172)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)etil)-5-metilnicotinamida (1-74) N- (2-((52,82,112,142,172)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)etil)benzamida (II-l) N— (2-((42,72,102,132,162,192)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido)etil)benzamida (II-2) N- (2-(2-((42,72,102,132,162,192)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido)etoxi)etil)benzamida (II-3) N- (2-((2-((42,72,102,132,162,192)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido)etil)(metil)amino)etil)benzamida (H -4) N- (2-((2-((42,72,102,132,162,192)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido)etil)disulfanil)etil)benzamida (H -5) ácido 2-benzamido-6- ((42,72,102,132,162,192)-docosa- 4,7,10,13,16,19-hexaenamido)hexanoico (II-6) N- (2-((52,82,112,142,172)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)etil)-1-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-carboxamida (II-7) N- (2-((52,82,112,142,172)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)etil)isonicotinamida (II-8) N- (2-((52,82,112,142,172)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)etil)picolinamida (II-9) N- (2-((52,82,112,142,172)-icosa-5,8,11,14,17 pentaenamido)etil)piri idin-4-carboxamida (11-10) N- (2-((52,82,112,142,17 D-icosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)etil)pirazin-2-carboxamida (11-11) N- (2-(( 5Z,82,112,142,172)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)etil)piperidin-3-carboxamida (11-12) (52,82,112,142,17 Z) -1-(4-picolinoilpiperazin-1-il)icosa-5,8,11,14,17-pentaen-l-ona (11-13) N- (2-((5 Z, 82,112,142,172)-W-metilicosa-5,8,11,14,17-pentaenamído)etil)picolinamida (11-14) N- ( 2- ( (52, 82, 112, 142, 172) -icosa-5, 8, 11, 14 , 17-pentaenamido) etil) -i7-metilpicolinamida (11-15) N- {1-((52,82,112,142,172)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenoil)piperidin-4-il)picolinamida (11-16) (52,82,112,142,172) -N- ((S)-l-picolinoilpirrolidin-3-il)icosa-5,8,11,14,17-pentaenamida (11-17) N- { ( S) -1-((52,82,112,142,172)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenoil)pirrolidin-3-il)picolinamida (11-18) N- ( (1-((52, 8Z, 11Z, 14 Z, 17 D-icosa-5,8,11,14,17-pentaenoil)piperidin-4-il)metil)picolinamida (11-19) N- (((S)-1-((5Z,82,11Z,14 Z, 17 Z) -icosa-5,8,11,14,17-pentaenoil)pirrolidin-3-il)metil)picolinamida (11-20) 1-óxido de 5- ((2-((4Z, ?Z, 10Z,13Z,16Z,192)-docosa 4,7,10,13,16,19-hexaenamido)etil)carbamoil)-2-metilpirazina (11-21) 1-óxido de 5- ((2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17 )-icosa 5,8,11,14,17-pentaenamido)etil)carbamoil)-2-metilpirazina 1-óxido de 5- ((2-((2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido)etil)disulfañil)etil)carbamoil)-2-metilpirazina (11-23) 1-óxido de 5- ((2-((2-((42,72,102,132,162,192)-docosa- 4,7,10,13,16,19-hexaenamido)etil)(metil)amino)etil)carbamoil)-2-metilpirazina (11-24) 1-óxido de 5- ((2-((2-((42,72,102,132,162,192)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido)etil)(metil)amino)etil)carbamoil)-2-metilpirazina (11-25) 1-óxido de 5-((2-(2-(( Z, ?Z, 102,132,162,192)-docosa- 4,7,10,13,16,19-hexaenamido)etoxi)etil)carbamoil)-2-metilpirazina (11-26) 1-óxido de 5- ((2-(2-((52,82,112,142,172)-icosa- 5,8,11,14,17-pentaenamido)etoxi)etil)carbamoil)-2-metilpirazina (11-27) A7-(2-((42,72,102,132,162,192)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido)etil)-5-metil-4-oxo-5-fenil-4,5-dihidrofuran-2-carboxamida (11-28) N- (2-((52,82,112,142,172)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)etil)-5-metil-4-oxo-5-fenil-4,5-dihidrofuran-2-carboxamida (11-29) N- (2- (2-((52,82, 112,142, 11 D-icosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)etoxi)etil)-5-metil-4-oxo-5-fenil-4,5-dihidrofuran-2-carboxamida (11-30) N- (2-(2-((52,8Z,112,142,172)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)etil)(metil)amino)etil)-5-metil-4-oxo-5-fenil-4,5-dihidrofuran-2-carboxamida (H -31) (4 Z, 7 Z, 102,13 Z, 162,192) -N- (2-(2-(4-clorofenoxi)-2-metilpropanamido)etil)docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamida (II 32) (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z) -N- {2-(2-(-clorofenoxi)-2-metilpropanamido)etil)icosa-5,8,11,14,17-pentaenamida (11-33) (4Z,7Z,10Z, 13 Z, 16Z, 19Z) -N- (2-(5-(2,5-dimetilfenoxi)-2,2-dimetilpentanamido)etil)docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamida (11-34) (5 ,8 ,11 ,14 ,17 ) -N- (2-(5-(2,5-dimetilfenoxi)-2,2 dimetilpentanamido)etil)icosa-5,8,11,14,17-pentaenamida (II 35) (4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z) -N- (2-(2-(4-(4-clorobenzoil)fenoxi)-2-metilpropanamido)etil)docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamida (11-36) (5 Z, 8 Z, 11 Z, 14Z,17Z) -N- (2-(2-(4-(4-clorobenzoil)fenoxi)- 2-metilpropanamido)etil)icosa-5,8,ll,14,17-pentaenamida (II- 37) 4-cloro-W-(4-((1-((2-( ( 4Z, 7 Z, 10 Z, 13 Z, 16 Z, 19 D-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido)etil)amino)-2-metil-1-oxopropan-2-il)oxi)fenetil)benzamida (11-38) NH ci- G r= O 4-cloro-N-(4-((1-((2-(( 5Z, 8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)etil)amino)-2-metil-l-oxopropan-2 il)oxi)fenetil)benza ida (11-39) — (5 Z, 8 Z, 11 Z, 14 Z, 17 Z) -N- (2-(2-(4-(4-clorobenzoil)fenoxi) 2-metilpropanamido)etil)-N-metilicosa-5,8,11,14,17-pentaenamida (11-40) 4-cloro-N-(4-((2-metil-1-((2-((52,82,112,142,172) -N-metilicosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)etil)amino)-1-oxopropan-2-il)oxi)fenetil)benzamida (11-41) (52,82,11 ,142,172) -N- (2-(5-(2,5-dimetilfenoxi)-2,2-dimetilpentanamido)etil)-N-metilicosa-5,8,11,14,17-pentaenamida (11-42) (52,82,112,142,172)-W-(2-(2-(4-clorofenoxi)-2-metilpropanamido)etil)- -metilicosa-5,8,11,14,17-pentaenamida (11-43) (42,72,102,132,162,192) -N- (2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etil)docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamida (III-D (5Z,8 Z, 112,14Z, 11 D -N- (2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etil)icosa-5,8,11,14,17-pentaenamida (III- 2) (4 Z, 1 Z, 10Z, 13 Z, 16 Z, 19 Z) -N- (2,5,8,ll-tetraoxatridecan-13-il)docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamida (III-3) (5 Z, 8 Z, 11 Z, 14Z, 17 Z) -N- (2,5,8,ll-tetraoxatridecan-13-il)icosa-5,8,11,14,17-pentaenamida (III-4) . ( 5Z, 8Z, 11Z, 14 Z, PZ) -N- (2-(2-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)etoxi)etil)icosa-5,8,ll,14,17-pentaenamida (III-5) (5Z,8Z,11Z,14Z,17 Z) -N- (2-(2-(2-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)etoxi)etoxi)etil)icosa-5,8,11,14,17-pentaenamida (III-6) . (5Z, 8 , 11 Z, 14 Z, 172)-i\7-(2-hidroxietil)icosa-5,8,11,14,17-pentaenamida (III-7) (42,72,102,132,162,192) -N- (2-hidroxietil)docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamida (III-8) ácido 2-((42,72,102,132,162,192)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido)acético (III-9) ácido 2- ((52,82,112,142,172)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)acético (III-10) (52,82,112,14 Z, 17 Z) -N- (2-((£)-4-(piridin-3-il)but-3-enamido)etil)icosa-5,8,11,14,17-pentaenamida (IV-1) (42,72,102,132,162,192)-N-(2-((£)-4-(piridin-3-il)but-3-enamido)etil)docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamida (IV-2) (52,82,112,142,172) -N- (2-(2-( (E) -4-(piridin-3-il)but-3-enamido)etoxi)etil)icosa-5,8,11,14,17-pentaenamida (IV-3) (5 Z, 8Z,11Z,14Z,17Z) -N- (2- (2-( (E) -4-(piridin-3-il)but-3-enamido)etilamino)etil)icosa-5,8,11,14,17-pentaenamida (IV-4) (5Z,8 Z, 11Z, 14 Z, 17 Z) -N- (2-(metil-(2-( (E) -4-(piridin-3-il)but-3-enamido)etil)amino)etil)ieosa-5,8,11,14,17-pentaenamida (IV-5) (5 Z, 8 Z, 11Z,14 Z, 1?Z) -N- (2-(2-(2-((£)-4-(piridin-3-il)but-3-enamido)etil)disulfanil)etil)icosa-5,8,11,14,17-pentaenamida (IV-6) ácido (S)-6-((5 Z, 8 Z, 11 Z, 14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)-2-( (E) -4-(piridin-3-il)but-3-enamido)hexanoico (IV-7) ácido (S)-2-((5 Z, 8 Z, 11 Z, 14 Z, 17 D-icosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)-6-( (E) -4-(piridin-3-il)but-3-enamido)hexanoico (IV-8) (S)-6-((5Z,8Z,11Z,14Z,17 )-icosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)-2-( (E) -4-(piridin-3-il)but-3-enamido)hexanoato de 1,3-dihidroxipropan-2-ilo (IV-9) (S)-2-((5Z, 8Z, 11Z, 14Z,17 )-icosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)-6-( (E) -4-(piridin-3-il)but-3-enamido)hexanoato de 1,3-dihidroxipropan-2-ilo (IV-10) ácido (S)-5-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa- 4,7,10,13,16,19-hexaenamido)-2-( (E) -4-(piridin-3-il)but-3-ena ido)pentanoico (IV-11) (S)-5-((42,72,102,132,16Z,192)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido)-2-( (E) -4-(piridin-3-il)but-3-enamido)pentanoato de 1,3-dihidroxipropan-2-ilo (IV-12) (42,72,102,132,162,192) -N- (2-( (E) -4-(6-metilpiridin-3-il)but-3-enamido)etil)docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamida (IV· 13) (52,82,112,142,172)-IV-(2-((£)-4-(6-metilpiridin-3-il)but-3-enamido)etil)icosa-5,8,11,14,17-pentaenamida (IV-14) (52,82,112,142,172) -N- (2-(2-( (E) -4-(6-metilpiridin-3-il)but-3-enamido)etoxi)etil)icosa-5,8,11,14,17-pentaenamida (IV-15) (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z) -N- (2-(2-((E)-4-(6-metilpiridin-3-il)but-3-enamido)etilamino)etil)icosa-5,8,11,14,17-pentaenamida (IV-16) (5Z,8Z,11Z,14 Z, 17 D -N- (2-(metil-(2-((E)-4-(6-metilpiridin-3-il)but-3-enamido)etil)amino)etil)icosa-5,8,11,14,17-pentaenamida (IV-17) (5Z,8 Z, 11 Z, 14Z,17Z) -N- (2-(2-(2-(( E) -4-(6-metilpiridin-3 il)but-3-enamido)etil)disulfanil)etil)icosa-5,8,11,14,17-pentaenamida (IV-18) ácido (S)-6-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)-2-((E)-4-(6-metilpiridin-3-il)but-3-enamido)hexanoico (IV-19) ácido (S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)-6-((E)-4-(6-metilpiridin-3-il)but-3-enamido)hexanoico (IV-20) (S)-6-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)-2-( (E) -4-(6-metilpiridin-3-il)but-3-enamido)hexanoato de 1,3-dihidroxipropan-2-ilo (IV-21) (S)-2-( ( 5Z, 8Z, 11Z, 14Z,17 D-icosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)-6-( (E) -4-(6-metilpiridin-3-il)but-3-enamido)hexanoato de 1,3-dihidroxipropan-2-ilo (IV-22) ácido (S)-5-((4Z, 1Z, 10Z, 13 Z, 16Z,192)-docosa- 4,7,10,13,16,19-hexaenamido)-2-((E)-4-(6-metilpiridin-3-il)but-3-enamido)pentanoico (IV-23) ( S) -5-((4 Z, 1Z, 10 Z, 13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19 hexaenamido)-2-( (E) -4-(6-metilpiridin-3-il)but-3-enamido)pentanoato de 1,3-dihidroxipropan-2-ilo (IV-24) (5 Z, 8 Z, 11Z, 14 Z, 17 D -N- (2-( (E) -4-(6-(2-(pirrolidin-1-il)etil)piridin-3-il)but-3-enamido)etil)icosa-5,8,11,14,17-pentaenamida (IV-25) r (5 Z, SZ, 11Z, 14 Z, 11 Z) -N- (2-(2-((£)-4-(6-(2-(pirrolidin-1-il)etil)piridin-3-il)but-3-enamido)etoxi)etil)icosa-5,8,11,14,17-pentaenamida (IV-26) (5 Z, BZ, IIZ, 14 Z, 17Z) -N- ( 2- (metil-(2- ( (E) -4-(6-(2- (pirrolidin-1-il)etil)piridin-3-il)but-3- enamido)etil)amino)etil)icosa-5,8,11,14,17-pentaenamida (IV- 27) N- (2- { (4 Z , ? Z , 10 Z, 13 Z, 16 Z, 19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido)etil)-6-(2-morfolinoetil)nicotinamida (V-l) N- (2-( (5Z, BZ, 11Z, 14Z, P D-icosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)etil)-6-(2-morfolinoetil)nicotinamida (V-2) N- (2-((42, 1Z, 10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido)etil)amino)etil)-6-(2-morfolinoetil)nicotinamida (V-3) N- (2-((2-((5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 11 Z) -icosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)etil)(metil)amino)etil)-6-(2-morfolinoetil)nicotinamida (V-4) N- (2-(2-( ( 5Z, 8Z, 11Z, 142,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)etoxi)etil)-6-(2-morfolinoetil)nicotinamida (V- 5) ácido (5)-6-((5Z,82,112,142,172)-icosa-5,8,11,14,17 pentaenamido)-2-(6-(2-morfolinoetil)nicotinamido)hexanoico (V-6) ácido (S)-2-((52,82,112,142,172)-icosa-5,8,11,14,17 pentaenamido)-6-(6-(2-morfolinoetil)nicotinamido)hexanoico (V-7) N- (2-((52,82,112,142,172)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)etil)-6-(2-pirrolidin-1-il)etil)nicotinamida (V- 8) 6,19-hexaenamido)etil)-6-(2-pirrolidin-1-il)etil)nicotinamida (V- 9) N- (2-((2-((5Z, QZ, 11Z, 14Z,17 Z) -icosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)etil)(metil)amino)etil)-6-(2-(pirrolidin-l-il)etil)nicotinamida (V-10) N- (2-(2-((52, QZ, 112,142,172)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)etoxi)etil)-6-(2-pirrolidin-l-il)etil)nicotinamida (V-ll) ácido (S)-6-((52,82,112,14 Z, 11 Z) -icosa-5,8,11,14,17-pentaenamído)-2-(6-(2-(pirrolidin-l-il) etil)nicotinamido)hexanoico (V-12) ácido ( S ) -2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17 pentaenamido)-6-(6-(2-(pirrolidin-1-il) etil)nicotinamido)hexanoico (V-13) N- (2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)etil)-6-(2-(piperidin-l-il)etil)nicotinamida (V· 14) 4-hidroxi-W-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)etil)nicotinamida (VI-1) N- (2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)etil)-5-fenilnicotinamida (VI-2) 2-hidroxi-N-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)etil)nicotinamida (VI-3) N-(2-((52,82,112,142,172)-icosa-5,8,11,14,17 pentaenamido)etil)-2-fenilnicotinamida (VI-4) 5-hidroxi-A7-(2-((52,82,112,142,172)-icosa-5, 8,11,14,17-pentaenamido)etil)nicotinamida (VI-5) N- (2-((52,82,112,142,172)-icosa-5,8,11,14,17 pentaenamido)etil)-2-metilnicotinamida (VI-6) 2-fluoro-W-(2-((52,82,112,142,172)-icosa-5,8 ,11,14,li pentaenamido)etil)nicotinamida (VI-7) 2-cloro -N- (2-((52,82,112,142,172)-icosa-5,8,li,^ ,17-pentaenamido)etil)nicotinamida (VI-8) N- (1-( (5Z, 8 Z, 11Z, 14Z,17 D-icosa-5,8,11,14,17-pentaenoil)piperidin-4-il)-5-metil-4-oxo-5-fenil-4,5 dihidrofuran-2-carboxamida (VII-1) N- (1-((5Z,82,11Z, 14 Z, 17 Z) -icosa-5,8,11,14,17-pentaenoil)piperidin-4-il)metil)-5-metil-4-oxo-5-fenil-4,5 dihidrofuran-2-carboxamida (VII-2) -( (R) - 1- ( (5Z, 8Z, 11 Z, 14 Z, 11 Z) -icosa-5,8,11,14,17-pentaenoil)pirrolidin-3-il)-5-metil-4-oxo-5-fenil-4,5-dihidrofuran-2-carboxamida (VII-3) N- ( (S) -1-((5Z,82,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17 pentaenoil)pirrolidin-3-il)-5-metil-4-oxo-5-fenil-4,5 dihidrofuran-2-carboxamida (VII-4) N- ( ( (R) -1-( ( 5Z, 8Z, 11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenoil)pirrolidin-3-il)metil)-5-metil-4-oxo-5-fenil-4,5 dihidrofuran-2-carboxamida (VII-5) N- (((5)-1-( (5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 11 D-icosa-5,8,11,14,17-pentaenoil)pirrolidin-3-il)metil)-5-metil-4-oxo-5-fenil-4,5-dihidrofuran-2-carboxamida (VII-6) N- (1-((5 Z, 8Z, 11Z, IAZ, PZ) -icosa-5,8,11,14,17-pentaenoil)piperidin-4-il) -N, 5-dimetil-4-oxo-5-fenil-4,5-dihidrofuran-2-carboxamida (VII-7) N- ( (1-((5Z,8Z,11Z,14 Z, 11 Z) -icosa-5,8,11,14,17-pentaenoil)piperidin-4-il)metil) -N, 5-dimetil-4-oxo-5-fenil-4,5-dihidrofuran-2-carboxamida (VII-8) N- ( ( S) -1- ( (5Z, 8Z, ÍÍZ, 14 Z, 17 Z) -icosa-5, 8 , 11, 14 , 17-pentaenoil)pirrolidin-3-il)-W,5-dimetil-4-oxo-5-fenil-4,5-dihidrofuran-2-carboxamida (VII-9) 1-óxido de 2- (((1-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa- 5,8,11,14,17-pentaenoil)piperidin-4-il)metil)carbamoil)-5-metilpirazina (VII-10) l-óxido de 2- (( (R) -1-(( 5Z, 8Z, 112,14Z,17Z)-icosa- 5,8,11,14,17-pentaenoil)pirrolidin-3-il)carbamoil)-5-metilpirazina (VII-11) 1-óxido de 2- (((S)-1-((5Z, 8Z, 11Z, 14 Z, 11 D-icosa- 5,8,11,14,17-pentaenoil)pirrolidin-3-il)carbamoil)-5-metilpirazina (VII-12) 1-óxido de 2- ( ( (R) -1- [ ( 5Z, 8Z, 11Z, 14 Z, 17Z) -icosa- 5,8,11,14,17-pentaenoil)pirrolidin-2-il)metil)carbamoil)-5-metilpirazina (VII-13) 1-óxido de 2- (((S)-1-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa- 5,8,11,14,17-pentaenoil)pirrolidin-2-il)metil)carbamoil)-5-metilpirazina (VII-14) _ 1-óxido de 3- ((1-((5Z, 8Z, 112,14Z, 17Z) -icosa- 5,8,11,14,17-pentaenoil)piperidin-4-il)carbamoil)-5-metilpirazina (VII-15) 5,8,11,14,17-pentaenoil)piperidin-4-il)metil)(metil)carbamoil)-5-metilpirazina (VII-16) . _ 1-óxido de 2- (((S)-1-((52, BZ, 11Z, 14Z, 11 D-icosa 5,8,11,14,17-pentaenoil)pirrolidin-3-il)(metil)carbamoil)-5-metilpirazina (VII-17) N- ( ( ( IR, 4 R) -4-((5 Z, 8 Z, 11 Z, 14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17 pentaenamido)ciclohexil)-5-metil-4-oxo-5-fenil-4,5-dihidrofuran-2-carboxamida (VI1-18) 2- (4-(4-clorobenzoil)fenoxi) -N- (1-((5Z,8 Z, 11 Z, 14 Z, 11 D icosa-5,8,11,14,17-pentaenoil)piperidin-4-il)-2-metilpropanamida (VII-19) 2- (4-(-clorobenzoil)fenoxi) -N- ((1-((5Z,8Z,112,142,172) icosa-5,8,11,14,17-pentaenoil)iperidin-4-il )metil)-2-metilpropanamida (VII-20) 2-(4-(4-clorobenzoil)fenoxi) -N- (( R ) -1-( (52,82,112,142,172)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenoil)pirrolidin-3-il)-2-metilpropanamida (VII-21) 2-(4-(4-clorobenzoil)fenoxi) -N- ((S)-1-((52,82,112,142,172)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenoil)pirrolidin-3-il)-2- etilpropanamida (VII-22) 2- (4-(4-clorobenzoil)fenoxi) -N- (((f?)-1- ((5Z,8Z,11Z,14Z,17 D-icosa-5,8,11,14,17-pentaenoil)pirrolidin-2-il)metil)-2-metilpropanamida (VII-23) 2- (4- ( 4-clorobenzoil ) fenoxi) -N- ( ( ( S) -1-( {5Z, 8Z, 11Z, 14 Z, 1?Z) -icosa-5, 8 , 11, 14 , 17-pentaenoil)pirrolidin-2-il)metil)-2-metilpropanamida (VII-24) {5Z , 8Z , 11Z , 14Z , 11 Z) -N- (1-(2-(4-(4-clorobenzoil)fenoxi] 2-metilpropanoil)piperidin-4-il)icosa-5,8,11,14,17-pentaenamida (VII-25) (52,82,112,142,172) -N- ((1-(2-(4-(4-clorobenzoil)fenoxi)-2-metilpropanoil)piperidin-4-il)metil)icosa-5,8,11,14,17-pentaenamida (VII-26) (52,82,112,142,172) -N- ((i?)-1-(2-(4-(4-clorobenzoil)fenoxi)-2-metilpropanoil)pirrolidin-3-il)icosa-5,8,11,14,17-pentaenamida (VII-27) (52,82,112,142,172) -N- ((S)-1-(2-(4-(4-clorobenzoil)fenoxi)-2-metilpropanoil)pirrolidin-3-il)icosa-5,8,11,14,17-pentaenamida (VII-28) (52,82,112,142,172) -N- ( (R) -1-(2-(4-(4-clorobenzoil)fenoxi)-2-metilpropanoil)pirrolidin-2-il)metil)icosa-5,8,11,14,17-pentaenamida (VII-29) (52,82,112,142,17 D -N- ((S)-1-(2-(4-(4-clorobenzoil)fenoxi)-2-metilpropanoil)pirrolidin-2-il)metil)icosa-5,8,11,14,17-pentaenamida (VII-30) (S)-1-(2-(4-(4-clorobenzoil)fenoxi)-2-metilpropanoil) -N-(2-( (5 Z, 82,112,142,172)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)etil)pirrolidin-2-carboxamida (VII-31) (52,82,112,142,172) -N- (2-( ( S) -2-(2-(4-(4-clorobenzoil)fenoxi)-2-metilpropanamido)-3-metilbutanamido)etil)icosa-5,8,11,14,17-pentaenamida (VII-32) (52,82,112,142,172) -N- (2-(3-(2-(4-(4-clorobenzoil)fenoxi)-2-metilpropanamido)propanamido)etil)icosa-5,8,ll,14,17-pentaenamida (VII-33) (52,8 Z, 112,142,172) -N- ((1J?,4J¾)-4-(2-(4-(4-clorobenzoil)fenoxi)-2-metilpropanamido)ciclohexil)icosa-5,8,11,14,17-pentaenamida (VII-34) ( 52, 82, 112, 142, 172) ~N~ { ( ( 1S, 4S) -4- ( 2- ( 4- ( 4-clorobenzoil)fenoxi)-2-metilpropanamido)ciclohexil)metil)icosa-5,8,11,14,17-pentaenamida (VII-35) (5Z, 8ZrllZr14Z, 1?Z)-N-( (IR, 4R) -4-((2- (4-(4-clorobenzoil)fenoxi)-2-metilpropanamido)metil)ciclohexil)icosa-5,8,11,14,17-pentaenamida (VII-36) 2-(4-(4-clorobenzoil)fenoxi) -N- ((1- ( (5Z, 8 Z, 11Z,14Z, 17 D icosa-5,8,11,14,17-pentaenoil)piperidin-4-il)metil) -N, 2-dimetilpropanamida (VII-37) 2-(4-(4-clorobenzoil)fenoxi) -N- ((S)-1-( (5Z,8Z,llZ,14Zr 17 Z) -icosa-5,8,11,14,17-pentaenoil)pirrolidin-3-il) -N, 2-dimetilpropanamida (VII-38) 4-(2-(4-(4-clorobenzoil)fenoxi)-2-metilpropanamido) -N- (2-((5 Z, 8 Z, 11Z,14Z,17 D-icosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)etil)benzamida (VII-39) 2-(2-(4-(4-clorobenzoil)fenoxi)-2-metilpropanamido) (2-((5Z, 8Z, IIZ, IAZ, PZ) -icosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)etil)benzamida (VII-40) (5 Z, 8 Z, 11 Z, 14 Z, 11 Z) -N- (5-((2-(4-(4-clorobenzoil)fenoxi 2-metilpropanamido)metil)-2-metilpirimidin-4-il)icosa-5,8,11,14,17-pentaenamida (VII-41) (5 Z, 8 Z , 11 Z , 14 Z, 11 D-1-(4-(2-(4-(4-clorobenzoil)fenoxi)-2-metilpropanoil)piperazin-1-il)icosa-5,8,11,14,17-pentaen-l-ona (VII-42) Metodos para utilizar los derivados bioactivos de ácidos grasos La invención también incluye métodos para el tratamiento de enfermedades metabólicas, tal como el tratamiento o la prevención de enfermedades metabólicas que incluyen la aterosclerosis, dislipidemia, trombosis coronaria, hipercolesterolemia, diabetes de tipo 2, hipercolesterolemia, síndrome metabolico y enfermedades cardiovasculares.
En una realización, el método implica inhibir PCSK9 con derivados de ácidos grasos. La inhibición de PCSK9 provocará una reducción en LDL-C.
En una realización, el método comprende poner en contacto una célula con un derivado de ácido graso en una cantidad suficiente para reducir la liberación de triglicéridos o VLDL o LDL, o para provocar un aumento del transporte inverso del colesterol o un aumento de las concentraciones de HDL.
También se proporciona en la invención un método para inhibir, prevenir o tratar una enfermedad metabólica o síntomas de una enfermedad metabólica en un sujeto. Los ejemplos de estos trastornos incluyen, sin carácter limitante, la aterosclerosis, dislipidemia, hipertrigliceridemia, hipertensión, insuficiencia cardiaca, arritmias cardíacas, niveles de HDL bajos, niveles de LDL altos, muerte súbita, angina estable, trombosis coronaria, infarto agudo de miocardio, prevención secundaria del infarto de miocardio, cardiomiopatía, endocarditis, diabetes de tipo 2, resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa, hipercolesterolemia, accidente cerebrovascular, hiperlipidemia, hiperlipoproteinemia, nefropatia crónica, claudicación intermitente, hiperfosfatemia, aterosclerosis carotidea, enfermedad arterial periférica, nefropatia diabética, hipercolesterolemia en la infección por el V1H, síndrome coronario agudo (SCA), enfermedad del hígado graso no alcohólico, enfermedades arteriales oclusivas, arteriosclerosis cerebral, trastornos cerebrovasculares, isquemia de miocardio y neuropatía autonómica diabética. Debido a la capacidad de los conjugados de niacina-ácidos grasos y a otros conjugados de ácidos grasos utilizados como inhibidores de PCSK9 para reducir los niveles de colesterol y triglicéridos, también se pueden utilizar para tratar enfermedades del hígado tales como la enfermedad del hígado graso, enfermedad del hígado graso no alcohólico (HGNA) y esteatohepatitis no alcohólica (EHNA).
En algunas realizaciones, los conjugados de niacina-ácidos grasos y otros conjugados de ácidos grasos utilizados como inhibidores de PCSK9 se pueden utilizar para tratar hiperlipidemias familiares. Las hiperlipidemias se clasifican según los tipos de lípidos cuyos niveles hayan aumentado, a saber, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia o ambos en la hiperlipidemia combinada. Unos niveles elevados de lipoproteínas también se pueden clasificar como una forma de hiperlipidemia. Hay cinco tipos de hiperlipoproteinemia (del tipo I al V) y estos se clasifican a su vez conforme a la clasificación de Fredrikson, en función del patrón de lipoproteínas en electroforesis o ultracentrifugación. Hay tres subtipos de hiperlipoproteinemia del tipo I: el tipo la (conocido también como el síndrome de Buerger-Gruetz o la hiperquilomicronemia familiar), el tipo Ib (conocido también como el déficit de apoproteína CII familiar) y el tipo Ic. Debido a defectos que se reflejan ya sea en una reducción de la lipasa de lipoproteinas (LPL), alteración de ApoC2 o inhibición de LPL en la sangre, los tres subtipos de hiperlipoproteinemia del tipo I tienen en común un aumento característico de los quilomicrones. La incidencia de la hiperlipoproteinemia del tipo I es 1 de cada 1 000 000, y hasta la fecha el tratamiento consiste principalmente en una dieta. Debido a la capacidad de los conjugados de niacina-ácidos grasos para afectar a los niveles de lípidos posprandiales, estos pueden ser especialmente útiles en el tratamiento de la hiperlipoproteinemia del tipo I. Hay dos subtipos de hiperlipoproteinemia del tipo II: el tipo lia (conocida también como hipercolesterolemia familiar) se caracteriza por un nivel elevado de lipoproteinas de baja densidad (LDL); y el tipo Ilb (conocida también como hiperlipidemia combinada familiar) se caracteriza por un nivel elevado de LDL y lipoproteinas de densidad muy baja (VLDL). La hiperlipoproteinemia del tipo III (conocida también como disbetalipoproteinemia familiar) se caracteriza por un nivel elevado de lipoproteinas de densidad intermedia (IDL). La hiperlipoproteinemia del tipo IV (conocida también como hipertrigliceridemia familiar) se caracteriza por un nivel elevado de VLDL. La hiperlipoproteinemia del tipo V se caracteriza por un nivel elevado de VLDL y quilomicrones. Hasta la fecha, el tratamiento de la hiperlipoproteinemia del tipo V utilizando únicamente niacina o fibrato no ha sido adecuado. Debido a la capacidad de los conjugados de niacina-ácidos grasos para afectar a los niveles de lípidos posprandiales, estos pueden ser especialmente útiles en el tratamiento de la hiperlipoproteinemia del tipo V.
En algunas realizaciones, se administra al sujeto una cantidad efectiva de un derivado de ácido graso.
La invención también incluye composiciones farmacéuticamente útiles para tratar o prevenir una enfermedad metabólica, o para inhibir una enfermedad metabólíca o más de una de estas actividades. Las composiciones pueden ser adecuadas para el uso interno, y comprenden una cantidad efectiva de un derivado de ácido graso y un portador farmacéuticamente aceptable. Los derivados de ácidos grasos son especialmente útiles ya que presentan una toxicidad periférica muy baja o ninguna toxicidad periférica.
Los derivados de ácidos grasos se pueden administrar cada uno en cantidades que sean suficientes para tratar o prevenir una enfermedad metabólica, o prevenir que los sujetos la desarrollen.
La administración de los derivados de ácidos grasos se puede llevar a cabo utilizando cualquier modo de administración de agentes terapéuticos. Estos modos incluyen la administración sistémica u local, como por ejemplo, los modos de administración por vía oral, nasal, parenteral, transdérmica, subcutánea, vaginal, bucal, rectal o tópica.
Dependiendo del modo de administración deseado, las composiciones pueden presentarse en una forma farmacéutica sólida, semisólida o líquida tal como, por ejemplo, composiciones inyectables, comprimidos, supositorios, pastillas, cápsulas de liberación lenta, elixires, tinturas, emulsiones, jarabes, polvos, líquidos, suspensiones o similares, en ocasiones en dosis unitarias y conforme con las prácticas farmacéuticas convencionales. Asimismo, también se pueden administrar en forma intravenosa (tanto por bolo como por infusión), intraperitoneal, subcutánea o intramuscular, en todos estos casos utilizando formas con las que estarán muy familiarizados los expertos en téenicas farmacéuticas.
Entre las composiciones farmacéuticas ilustrativas se encuentran los comprimidos y las cápsulas de gelatina que comprenden un derivado de niacina-ácido graso y un portador farmacéuticamente aceptable, tal como: a) un diluyente, p. ej., agua purificada, aceites triglicéridos, tales como el aceite vegetal hidrogenado o parcialmente hidrogenado, o mezclas de estos, aceite de maíz, aceite de oliva, aceite de girasol, aceite de cártamo, aceites de pescado, tales como EPA o DHA, o sus ésteres o triglicéridos o mezclas de estos, ácidos grasos omega-3 o derivados de estos, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa, sodio, sacarina, glucosa y/o glicina; b) un lubricante, p. ej., sílice, talco, ácido esteárico, su sal magnésica o cálcica, oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y/o polietilenglicol; para comprimidos también; c) un aglutinante, p. ej., silicato de magnesio y aluminio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, carbonato de magnesio, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales o sintéticas tales como la goma arábiga, tragacanto o alginato sódico, ceras y/o polivinilpirrolidona, si se desea; d) un desintegrante, p. ej., almidones, agar, metilcelulosa, bentonita, xantano, ácido algínico o su sal sódica, o mezclas efervescentes; e) absorbente, colorante, saborizante y edulcorante; f) un agente emulsionante o dispersante, tal como Tween 80, Labrasol, HPMC, DOSS, caproilo 909, labrafac, labrafilo, peceol, transcutol, capmul MCM, capmul PG-12, captex 355, gelucire, vitamina E TGPS u otro emulsionante aceptable; y/o g) un agente que fomenta la absorción del compuesto tal como ciclodextrina, hidroxipropil-ciclodextrina, PEG400, PEG200.
Las composiciones liquidas, en particular las inyectables, se pueden preparar, por ejemplo, mediante disolución, dispersión, etc. Por ejemplo, el derivado de niacina-ácido graso se disuelve o se mezcla con un disolvente farmacéuticamente aceptable tal como, por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa acuosa, glicerol, etanol y similares, para formar de este modo una solución o suspensión isotónica inyectable. Se pueden utilizar proteínas tales como albúmina, partículas quilomicrónicas o proteínas séricas para solubilizar los derivados de niacina-ácidos grasos.
Los derivados de ácidos grasos también se pueden formular como un supositorio que se puede preparar a partir de emulsiones o suspensiones grasas; utilizando polialquilenglicoles, tales como propilenglicol, como portador.
Los derivados de ácidos grasos también se pueden administrar en forma de sistemas de suministro liposómicos, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares . Los liposomas se pueden formar a partir de una variedad de fosfolípidos que contienen colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas. En algunas realizaciones, se hidrata una película de componentes lipidíeos con una solución acuosa de fármaco para formar una capa lipídica que encapsule el fármaco, tal como se describe en la Patente de EE. UU. N.° 5.262.564, cuyo contenido se incorpora en su totalidad a la presente por referencia.
Los derivados de ácidos grasos también se pueden administrar utilizando anticuerpos monoclonales como portadores individuales con los cuales se acoplan los derivados de ácidos grasos. Los derivados de ácidos grasos también se pueden acoplar con polímeros solubles como portadores de fármacos dirigibles. Tales polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, un copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamida-fenol, polihidroxietilaspanamida-fenol o poli (óxido de etileno)-polilisina sustituido con residuos de palmitoílo. Además, los derivados de ácidos grasos se pueden acoplar con una clase de polímeros biodegradables útiles para conseguir la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, poliepsilon-caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros en bloque antipáticos o reticulados de hidrogeles. En una realización, los derivados de ácidos grasos no están unidos covalentemente a un polímero, p. ej., un polímero de ácido policarboxílico o un poliacrilato.
La administración de composiciones inyectables por vía parenteral se utiliza generalmente para las inyecciones e infusiones subcutáneas, intramusculares o intravenosas. Las composiciones inyectables se pueden preparar en formas convencionales, ya sea como soluciones o suspensiones líquidas o formas sólidas adecuadas para disolverlas en un líquido antes de inyectarlas.
Las composiciones se pueden preparar de acuerdo con métodos de mezcla, granulación o recubrimiento convencionales, respectivamente, y las composiciones farmacéuticas de la presente pueden contener entre aproximadamente un 0.1% y aproximadamente un 90%, entre aproximadamente un 10% y aproximadamente un 90%, o entre aproximadamente un 30% y entre aproximadamente un 90% del derivado de ácido graso en peso o volumen.
El régimen posológico en el que se utiliza el derivado de ácido graso se selecciona de acuerdo con diversos factores que incluyen el tipo, la especie, la edad, el peso, el sexo y la afección médica del paciente; la gravedad de la afección que se ha de tratar; la vía de administración; la función renal o hepática del paciente; y el derivado de niacina-ácido graso particular empleado. Un médico o veterinario experto en la téenica puede determinar fácilmente y prescribir la cantidad efectiva del fármaco requerido para prevenir, contrarrestar o detener el avance de la afección.
Las cantidades posológicas efectivas de la presente invención, cuando se utilizan para los efectos indicados, varían entre aproximadamente 20 mg y aproximadamente 5000 mg del derivado de ácido graso al dia. Las composiciones para el uso in vivo o in vitro pueden contener aproximadamente 20, 50, 75, 100, 150, 250, 500, 750, 1000, 1250, 2500, 3500 o 5000 mg del derivado de ácido graso. En una realización, las composiciones están en forma de un comprimido que puede estar ranurado. Los niveles en plasma efectivos del derivado de niacina-ácido graso pueden variar entre aproximadamente 5 ng/mL y 5000 ng/mL. Las dosis adecuadas de los derivados de ácidos grasos se pueden determinar tal como se expone en Goodman, L. S.; Gilman, A. The Pharmacological Basis of Therapeutics , 5.a ed.; MacMillan: Nueva York, 1975, págs. 201-226.
Los derivados de ácidos grasos se pueden administrar en una única dosis diaria o la dosis diaria total se puede administrar en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día. Además, los derivados de ácidos grasos se pueden administrar en una forma intranasal por vía tópica utilizando vehículos intranasales adecuados o por vías transdérmicas, utilizando aquellas formas de parches cutáneos transdérmicos con los que estarán familiarizados los expertos en la técnica. Para su administración en forma de un sistema de suministro transdérmico, la administración de dosis puede ser continua en vez de intermitente a lo largo del régimen posológico. Otros preparados tópicos ilustrativos incluyen cremas, pomadas, lociones, aerosoles y geles, en los que la concentración del derivado de ácido graso varía entre aproximadamente 0.1% y aproximadamente 15% p/p o p/v.
Terapias combinadas Los derivados de ácidos grasos también se pueden administrar con otros agentes terapéuticos tales como agentes que reducen los niveles de colesterol, fibratos y agentes hipolipidémicos, agentes antidiabéticos, agentes antidiabéticos, agentes antihipertensivos y agentes antiinflamatorios.
En algunas realizaciones, el otro agente terapéutico es un agente que reduce los niveles de colesterol. Los ejemplos no limitantes de agentes que reducen el colesterol son atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina, ezetimibe y la combinación de ezetimibe/simvastatina (Vytorin®).
En algunas realizaciones, el otro agente terapéutico es un fibrato o un agente hipolipidémico. Los ejemplos no limitantes de fibratos o agentes hipolipidémicos son acifrán, acipimox, beclobrato, bezafibrato, binifibrato, ciprofibrato, clofibrato, colesevelam, gemíibrozilo, fenofibrato, melinamida, niacina y ronafibrato.
En algunas realizaciones, el otro agente terapéutico es un inhibidor de DPP-IV como agente antidiabético. Algunos ejemplos no limitantes de inhibidores de DPP-IV como agentes antidiabéticos son sitagliptina, saxagliptina, vildagliptina, linagliptina, dutogliptina, gemigliptina y alogliptina.
En algunas realizaciones, el otro agente terapéutico es un agente antidiabético. Algunos ejemplos no limitantes de agentes antidiabéticos son acarbosa, epalrestat, exenatida, glimepirida, liraglutida, metfor ina, miglitol, mitiglinida, nateglinida, pioglitazona, pramlintida, repaglinida, rosiglitazona, tolrestat, troglitazona y voglibosa.
En algunas realizaciones, el otro agente terapéutico es un agente antihipertensivo. Los ejemplos no limitantes de agentes antihipertensivos incluyen alacepril, alfuzosina, aliskirén, besilato de amlodipina, amosulalol, aranidipina, arotinolol HCl, azelnidipina, clorhidrato de barnidipina, clorhidrato de benazeprilo, clorhidrato de benidipina, betaxolol HC1, bevantolol HC1, fumarato de bisoprolol, bopindolol, bosentán, budralazina, bunazosina HC1, candesartán cilexetilo, captoprilo, carvedilol, celiprolol HC1, cicletanina, cilazaprilo, cinildipina, clevidipina, delaprilo, dilevalol, mesilato de doxazosina, efonidipina, maleato de enalaprilo, enalaprilat, eplerenone, eprosartán, felodipina, mesilato de fenoldopam, fosinoprilo sódico, sulfato de guanadrel, imidaprilo HC1, irbesartán, isradipina, ketanserina, lacidipina, lercanidipina, lisinoprilo, losartán, clohidrato de manidipina, clorhidrato de mebefradilo, moxonidina, nebivolol, nilvadipina, nipradilol, nisoldipina, olmesartán medoxomilo, perindoprilo, pinacidilo, quinaprilo, ramiprilo, rilmedidina, spiraprilo HC1, telmisartán, temocarpilo, terazosina HC1, tertatolol HC1, tiamenidina HC1, clorhidrato de tilisolol, trandolaprilo, treprostinilo sódico, trimazosina HC1, valsartán y zofenoprilo cálcico.
En otras realizaciones, los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensia (ACE) adecuados utilizados en las terapias combinadas descritas anteriormente incluyen, sin carácter limitante enalaprilo, ramiprilo quinaprilo perindoprilo, lisinoprilo, imidaprilo, zofenoprilo trandolaprilo, fosinoprilo y captoprilo.
MÉTODOS DE PREPRACIÓN Métodos para preparar los derivados bioactivos de ácidos grasos Se describen ejemplos de rutas sintéticas útiles para preparar los derivados de ácidos grasos descritos en la presente, por ejemplo, en los documentos US 2010/0041748 y US 2011/0053990, y se exponen específicamente para los compuestos de Fórmula II en los siguientes Ejemplos y se generalizan en los Esquemas 1-9.
Esquema 1 R3 B donde R3, r y s son como se han definido anteriormente.
La amina monoprotegida con BOC de fórmula B se puede obtener a partir de fuentes comerciales o se puede preparar de acuerdo con los procedimientos expuestos en Krapcho et ai. Synthetic Communications 1990, 20, 2559-2564. El compuesto A se puede amidar con la amina B utilizando un reactivo de acoplamiento, tal como DCC, CDI, EDC, u opcionalmente con una base amínica terciaria y/o un catalizador, p. ej., DMAP, seguido de la desprotección del grupo BOC con ácidos, tales como TFA o HCI, en un disolvente, tal como CH2Cl2 o dioxano, para producir el compuesto acoplado C. La activación del compuesto C con un agente de acoplamiento, tal como HATU, en presencia de una amina, tal como DIEA, seguida de la adición de un ácido graso de fórmula D proporciona compuestos de fórmula E. Para los expertos en la téenica, el compuesto A se puede sustituir con cualquier otro arilo, heteroarilo o ácido carboxilico heterocielico.
Esquema 2 donde R, r y s son como se han definido anteriormente.
La amina acilada de la fórmula F se puede preparar utilizando los procedimientos expuestos en Andruszkiewicz et al . Synthetic Communications 2008, 38, 905-913. El compuesto A se puede amidar con la amina F utilizando un reactivo de acoplamiento, tal como DCC, CDI, EDC, u opcionalmente con una base a inica terciaria y/o un catalizador, p. ej., DMAP, seguido de la desprotección del grupo BOC con ácidos, tales como TFA o HCI, en un disolvente, tal como CH2CI2 o dioxano, para producir el compuesto acoplado G. La activación del compuesto G con un agente de acoplamiento, tal como HATU, en presencia de una amina, tal como DIEA, seguida de la adición de un ácido graso de fórmula D proporciona compuestos de fórmula H.
Esquema 3 donde r y s son como se han definido anteriormente.
El compuesto A se puede amidar con la amina I correspondiente (donde i = 0, 1, 2 o 3) utilizando un reactivo de acoplamiento, tal como DCC, CDI, EDC, u opcionalmente con una base aminica terciaria y/o un catalizador, p. ej., DMAP, seguido de la desprotección del grupo BOC con ácidos, tales como TFA o HCI, en un disolvente, tal como CH2CI2 o dioxano, para producir el compuesto acoplado J. La activación del compuesto J con un agente de acoplamiento, tal como HATU, en presencia de una amina, tal como DIEA, seguida de la adición de un ácido graso de fórmula D proporciona compuestos de fórmula K. La hidrólisis del éster en condiciones básicas, tales como NaOH o LiOH, produce el ácido correspondiente, que se puede acoplar con glicidol para obtener compuestos de fórmula L.
Esquema 4 donde r y s son como se han definido anteriormente.
La amina M se puede preparar de acuerdo con los procedimientos expuestos en Dahan et al . J. Org. Chem. 2007, 72, 2289-2296. El compuesto A se puede acoplar con la amina M utilizando un reactivo de acoplamiento, tal como DCC, CDI, EDC, u opcionalmente con una base aminica terciaria y/o un catalizador, p. ej., DMAP, seguido de la desprotección del grupo BOC con ácidos, tales como TFA o HCl, en un disolvente, tal como 0H2012 o dioxano, para producir el compuesto acoplado N. La activación del compuesto N con un agente de acoplamiento, tal como HATU, en presencia de una amina, tal como DIEA, seguida de la adición de un ácido graso de fórmula D proporciona compuestos de fórmula O.
Esquema 5 donde r y s son como se han definido anteriormente.
El compuesto A se puede a idar con la amina P comercializada utilizando un reactivo de acoplamiento, tal como DCC, CDI, EDC, u opcionalmente con una base aminica terciaria y/o un catalizador, p. ej., DMAP, para obtener el compuesto Q. El grupo BOC en el compuesto Q se puede eliminar con ácidos, tales como TEA o HCl, en un disolvente, tal como CH2CI2 o dioxano, y la amina resultante se puede acoplar con un ácido graso de fórmula D utilizando un agente de acoplamiento, tal como HATU, en presencia de una amina, tal como DIEA, para obtener compuestos de fórmula R. Para expertos en la téenica, el grupo azufre en la fórmula Q se puede oxidar al sulfóxido o la sulfona correspondiente utilizando un agente oxidante tal como H2O2 u Oxone.
Esquema 6 donde R3, r y s son como se han definido anteriormente.
La amina T se puede preparar a partir de la diamina comercializada de acuerdo con los procedimientos expuestos en Dahan et al . J. Org. Chem. 2007, 72, 2289-2296. El compuesto A se puede a idar con la amina T utilizando un reactivo de acoplamiento, tal como DCC, CDI, EDC, u opcionalmente con una base aminica terciaria y/o un catalizador, p. ej., DMAP, para obtener el compuesto U. El grupo BOC del compuesto U se puede eliminar con ácidos, tales como TFA o HCl, en un disolvente, tal como CH2CI2 o dioxano, y la amina resultante se puede acoplar con un ácido graso de fórmula D utilizando HATU en presencia de una amina, tal como DIEA, para obtener compuestos de fórmula V. Para los expertos en la téenica, el grupo hidroxilo en el compuesto U se puede acilar o convertir posteriormente en un grupo amino mediante química de mesilación estándar seguida de desplazamiento con azida sódica e hidrogenación sobre un catalizador tal como Pd/C. La amina se puede acilar o alquilar posteriormente, con la posterior eliminación del grupo BOC. La amina resultante se puede acoplar con un ácido graso de fórmula D para obtener compuestos de fórmula W.
Esquema 7 donde r y s son como se han definido anteriormente.
El compuesto A se puede amidar con la amina X comercializada utilizando un reactivo de acoplamiento, tal como DCC, CDI, EDC, opcionalmente con una base aminica terciaria y/o un catalizador, p. ej., DMAP, para obtener el compuesto Y. El grupo BOC en el compuesto Y se puede eliminar con ácidos, tales como TFA o HCl, en un disolvente tal como CH2CI2 o dioxano. La amina resultante se puede acoplar con un ácido graso de fórmula D utilizando un agente de acoplamiento, tal como HATU, en presencia de una amina, tal como DIEA, para obtener compuestos de fórmula Z.
Esquema 8 donde r y s son como se han definido anteriormente.
El compuesto A se puede amidar con el áster metílico de cisteina comercializado utilizando un reactivo de acoplamiento, tal como DCC, CDI, EDC, u opcionalmente con una base aminica terciaria y/o un catalizador, p. ej., DMAP, para obtener el compuesto AA. El derivado maleimidico BB comercializado se puede acoplar con un ácido graso de fórmula D utilizando un agente de acoplamiento, tal como HATU o EDCI, para obtener compuestos de fórmula CC. El compuesto AA se puede acoplar con compuestos de fórmula CC en un disolvente tal como acetonitrilo para obtener compuestos de fórmula DD.
Esquema 9 .
II donde R4, a, r y s son como se han definido anteriormente.
Los ásteres de aminoácidos EE comercializado se pueden acoplar con un ácido graso de fórmula D utilizando un agente de acoplamiento, tal como EDCI o HATU, seguido de la hidrólisis alcalina del áster metílico para obtener compuestos de fórmula FF. Los compuestos de fórmula FF se pueden acoplar con los derivados de aminoácidos protegidos con BOC GG comercializados utilizando un agente de acoplamiento tal como EDCI o HATU. El grupo BOC se puede eliminar por tratamiento con ácidos, tales como TFA o HCI, para obtener compuestos de fórmula HH que se pueden acoplar posteriormente con un compuesto A para obtener compuestos de fórmula II.
EJEMPLOS La exposición se ilustra además mediante los siguientes ejemplos, que no se han de interpretar como limitantes del alcance o la naturaleza de esta exposición a los procedimientos específicos descritos en la presente. Se debe sobreentender que los ejemplos se proporcionan para ilustrar ciertas realizaciones y que no se pretende que limiten el alcance de la exposición de ningún modo. Se debe sobreentender además que se puede recurrir a otras realizaciones diferentes, modificaciones y equivalentes de estas que se le puedan ocurrir a los expertos en la téenica sin alejarse de la naturaleza de la presente exposición y/o el alcance de las realizaciones adjuntas.
Ejemplo 1 Efecto de los derivados de ácidos grasos sobre la secreción de ApoAl y ApoB en células HepG2 Se ha descrito que la niacina incrementa los niveles en suero del colesterol asociado a HDL respecto a LDL in vivo. De forma análoga, se ha descrito que la niacina incrementa la secreción de ApoAl (Jin, F- Y. et al . Arterioscler . Thromb. Vasc. Biol . 1997, 17 (10), 2020-2028) inhibiendo la secreción de ApoB (Jin, F- Y. et al . Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol . 1999, 19, 1051-1059) en el sobrenadante de los medios de cultivos de HepG2. Independientemente, se ha demostrado que DHA también reduce los niveles de ApoB (Pan, M. et al . J. Clin . Invest. 2004, 113, 1277-1287) mediante un mecanismo muy diferente. Asi pues, la secreción de ApoAl y ApoB en células HepG2 es de utilidad como una lectura basada en células para moléculas de bajo peso molecular derivadas de niacina-DHA.
Se siembran células HepG2 (ATCC) con una densidad de 10 000 células por pocilio en placas de 96 pocilios. Tras adherirse durante toda la noche, se retira el medio de cultivo (FBS al 10% en DMEM) y las células se privan de suero durante 24 horas en DMEM que contiene un 0.1% de albúmina de suero bovino exenta de ácidos grasos (Sigma). Las células se tratan posteriormente con los compuestos en 6 concentraciones (diluciones del doble a partir de 100 mM). Se utiliza niacina en una concentración de 1.5 mM como control positivo. Todos los tratamientos se realizan por triplicado. A la vez que se trata con el compuesto, se estimula la secreción de ApoB mediante la adición de oleato 0.1 en forma de complejo con BSA exenta de ácidos grasos en una proporción molar de 5:1. Se realiza una incubación con los compuestos y el oleato durante 24 horas. Se retira el sobrenadante de los medios, y se miden las concentraciones de ApoAl y ApoB utilizando kits de ELISA (Mabtech AB). La ApoAl se expresa como un aumento porcentual frente a los pocilios tratados con vehículo (etanol al 0.1%). El porcentaje de inhibición de la secreción de ApoB se determina normalizando los datos respecto a los pocilios tratados con vehículo. Para un compuesto dado, se determina la CI50 (concentración para la cual se inhibe un 50% de la secreción de ApoB) utilizando un modelo de la curva de inhibición con un ajuste de 4 parámetros (Graph Pad Prism®). En cada experimento, se determina la viabilidad celular utilizando el kit ATPlite 1-Step (Perkin Elmer), para poder monitorizar así los efectos de los compuestos debido a la citotoxicidad.
Ejemplo 2 Efecto de los compuestos de la invención en el ensayo de PCSK9 Cultivo celular Se mantuvieron células HepG2 (de ATCC, n.° de catálogo HB-8065) en DMEM (Invitrogen) suplementado con un 10% de suero fetal bovino (Invitrogen). El dia antes del ensayo PCSK9, las células se sembraron en placas de 96 pocilios recubiertas con colágeno con una densidad de 25 000 células/pocillo.
Preparación de los compuestos Los compuestos de la invención se mantuvieron a -20 °C hasta que se usaron. El compuesto objeto de estudio se disolvió en etanol al 100% hasta obtener una solución patrón con una concentración de 50 mM. Posteriormente, esta se diluyó en FBS hasta una concentración final de 1 mM. Esta solución se introdujo en un baño de agua sonicante durante 30 minutos. A continuación, se realizaron diluciones posteriores en FBS suplementado con un volumen equivalente de etanol, y se mezclaron en un vórtex.
Ensayo de secreción de PCSK9 Se sembraron células HepG2 en una placa de 96 pocilios recubierta con colágeno (Becton Dickinson, n.° de catálogo 35-4407) el dia antes del ensayo, tal como se ha descrito anteriormente. Al dia siguiente, se retiró el medio celular, se lavó una vez con 100 mL de DMEM exento de suero para eliminar cualquier PCSK9 residual y se reemplazó con 90 pL de DMEM exento de suero. A continuación, se añadieron 10 microlitros de cada concentración del compuesto preparada en FBS. Cada concentración del compuesto se evaluó por triplicado. Los compuestos se incubaron con las células 16 horas durante toda la noche. Después de esta incubación, se añadieron 10 pL de AlamarBlue a cada pocilio y las células se incubaron durante 2 horas más. A continuación, se retiraron las placas y se midió la fluorescencia de AlamarBlue (excitación a 550 nm y excitación a 590 nm) para evaluar la viabilidad celular. El sobrenadante del cultivo celular se diluyó posteriormente con un factor de 1:5 en 1:5 en lx diluyente calibrador RD5P, y posteriormente se realizó un ELISA de PCSK9 con 50 mL de esta muestra diluida, según las instrucciones del fabricante. El ELISA se midió en un lector de placas multimodal Víctor X5 (PerkinElmer) para una absorbancia de 450 nm con una corrección de la señal de fondo medida a 550nm (Los kits de ELISA de PCSK9 se pueden adquirir en R&D System, n.° de catálogo DPC900).
En este ensayo de PCSK9 se evaluaron los 3 compuestos que se indican a continuación: h7-(2-((5Z,82,112,142,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)etil)nicotinamida (1-8), N- (2-( ( 5Z, 8Z, 11Z, 142,172)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)etil)benzamida (II-l) y (52,82,112,142,172) -N- (2-acetamidoetil)icosa-5,8,11,14,17-pentaenamida (Compuesto A). Tal como se resume en la Figura 1, los compuestos 1-8 y II-l fueron activos en este ensayo, y ambos compuestos mostraron una reducción significativa de PCSK9 en concentraciones de 25 y 50 mM. El compuesto A, con un grupo acetato simple en vez del grupo arilo o heteroarilo niacínico, no mostró prácticamente ninguna actividad frente a PCSK9 en la concentración más elevada evaluada que fue de 50 mM.
Como alternativa, también se pudo obtener una CI50 cuando este tipo de ensayo se realizó utilizando al menos 6 concentraciones diferentes de los compuestos de estudio. La Tabla 1 enumera los valores de CI50 para los compuestos evaluados en este ensayo. En la Tabla 1, un valor ++ denota una CI50 < 25 mM; un valor + denota una CI50 que es >25 mM pero < 50 mM; un valor - denota una CI50 que es > 50 mM.
La Figura 2 resume un experimento que demuestra la sinergia del derivado de niacina-ácido graso en el mismo ensayo en HepG2. Se incubaron células HepG2 con 10 mM de atorvastatina junto con el compuesto 1-8 o una combinación de EPA y niacina. Tal como se muestra en la Figura 2, la atorvastatina incrementa la secreción de PCSK9. El compuesto 1-8 reduce los niveles de PCSK9 de un modo dependiente de la dosis hasta muy por debajo de los niveles inducidos por el nivel de atorvastatina. La combinación de EPA y niacina no ejerció un efecto similar.
Tabla 1. CI50en el ensayo de PCSK9 Ejemplo 3 El efecto de la reducción de los triglicéridos en plasma después de una comida con un alto contenido de grasa En este experimento, se repartieron voluntarios humanos sanos en 4 grupos de tratamiento. El primer grupo de tratamiento es un grupo tratado con placebo (n = 6). Los otros tres grupos consisten en el compuesto de estudio, un conjugado de niacina-ácido graso, administrado en una única dosis oral de 300 mg (n = 6), 1000 mg (n = 7) o 2000 mg (n = 4). A todos los sujetos se les da un desayuno con un alto contenido de grasas según el N1H para inducir un nivel elevado de triglicéridos (en un desayuno típico con un alto contenido de grasa según el N1H, 450 calorías se derivan de la grasa). El compuesto de estudio se administra a continuación en una única dosis oral en las tres dosis indicadas en tres puntos de evaluación diferentes: justo después de la comida con un alto contenido de grasa, 2 horas después de la comida con un alto contenido de grasa y 4 horas después de la comida con un alto contenido de grasa. En cada uno de los puntos de evaluación, se pueden determina los niveles de triglicéridos en plasma de acuerdo con protocolos estándar. El compuesto de estudio que reduce el nivel de triglicéridos en plasma en estos puntos de evaluación diferentes es útil para tratar la hiperlipoproteinemia del tipo I y la hiperlipoproteinemia del tipo 5.
Ejemplo 4 El efecto de los compuestos de la invención sobre el nivel de triglicéridos en plasma del modelo de dislipidemia en ratas Zucker fa/fa Se adquirieron ratas Zucker macho ( HsdHlr : Zucker-Lepr^fa) de 8-10 semanas en Harían y se mantuvieron con una dieta para roedores de Purina (5001) durante la duración del estudio. Los animales se distribuyeron aleatoriamente y se asignaron a grupos de tratamiento en función de su peso corporal y niveles de triglicéridos (TG) en plasma (n=8). Los criterios de inclusión para el estudio incluían el peso corporal > 300 gramos y unos niveles de TG en plasma en estado alimentado > 800 mg/dL. La administración de dosis comenzará el día 1 y continuará hasta el día 5. La administración de dosis será diaria (QD, una vez al día) por una sonda oral (PO, por la boca) de alimentación forzada para todos los grupos de tratamiento (el compuesto 1-8 se administró por vía oral en 4 dosis diferentes, 10, 30, 100 y 300 mg/kg; además, también se empleó una combinación de niacina/EPA en una proporción de 100/200 mg/kg). Se medirán los pesos corporales de todas las ratas del día 1 al 5. El día 4, se extraerá una muestra de sangre (estado alimentado) de cada rata, se procesará para separar el plasma y se conservará a -80 °C. Se determinó el nivel de triglicéridos en plasma con kits comerciales utilizando protocolos estándar. La Figura 3 muestra la reducción del nivel de triglicéridos en plasma en estado alimentado dependiente de la dosis tras la administración oral del compuesto 1-8. Tal como se muestra en la Figura 3, este efecto no se pudo reproducir con una combinación simple -de niacina y EPA. Debido a que el compuesto 1-8 fue capaz de reducir el nivel de triglicéridos en plasma en estado alimentado, es útil para tratar la dislipidemia así como también otras enfermedades tales como la hiperlipoproteinemia del tipo I y la hiperlipoproteinemia del tipo 5.
Ejemplo 5 El efecto de una combinación del compuesto 1-8 y atorvastatina sobre el colesterol en plasma y otros lipidos en ratones ApoE3Leiden.
El estudio se realizó utilizando ratones AP0E*3Leiden hembra (grupos de n=10 cada uno) y un grupo de control de ratones de referencia sin tratar alimentados con una dieta equilibrada para roedores comercial (n=5). Para inducir dislipidemia, se alimentó a los ratones con una dieta de tipo occidental (WTD, por sus siglas en inglés) rica en colesterol que contenía un 1% de colesterol, un 15% de manteca de cacao, un 40.5% de sacarosa y un 1% de aceite de maíz durante un período experimental total de 20 semanas (de las cuales 4 semanas constituían un período de inclusión). Para evitar la oxidación del compuesto de estudio (1-8), se añadieron 30 mg/kg de alfa-tocoferol a las dietas ricas en colesterol, es decir, también en el control con una dieta rica en colesterol.
Durante las primeras 4 semanas (período de inclusión), se indujo un estado proaterogénico de dislipidemia caracterizado por unos niveles de colesterol en plasma elevados (aproximadamente 15-20 mM) en todos los ratones alimentándolos con una dieta aterogénica que contenía un 1% de colesterol. A continuación, los ratones se separaron en un grupo de control (sin tratamiento) y tres grupos de tratamiento: i) compuesto 1-8, ii) atorvastatina y iii) compuesto I-8+atorvastatina, tal como se describe a continuación. Los ratones dislipidémicos se agruparon en función del colesterol en plasma en t=0 evaluado en sangre en un estado de ayuno de 4 h. Los ratones con colesterol bajo después del período de inclusión se excluyeron para obtener de este modo grupos experimentales homogéneos. Un grupo de ratones de referencia (n=5) se mantuvo con una dieta equilibrada para roedores comercial durante todo el periodo de estudio (ratones de referencia normolipidémicos).
Las dosis de los compuestos de estudio fueron las siguientes: Compuesto 1-8: 0.75% p/p en la dieta.
Atorvastatina: 0.0015% p/p en la dieta (para conseguir una reducción de un 20% en el colesterol en plasma).
Alfa-tocoferol: 0.0030% p/p en la dieta.
Los compuestos de estudio, una cantidad suficiente para aproximadamente 3 kg de dieta (es decir, 25 g del compuesto 1-8), y alfa-tocoferol (>200 mg) se formularon antes de comenzar el periodo de tratamiento (t=0), añadiendo los compuestos de estudio a manteca de cacao caliente al tacto, derretida y se mezclaron durante 5 min. Esta mezcla se añadió posteriormente a la mezcla maestra (que contenia el resto de los ingredientes) y se mezcló completamente. La dieta se congeló hasta -20 °C. El dia después, la dieta se dividió en pellets pequeños (cada trozo de aprox.5 g), se liofilizaron y se guardaron en bolsas selladas al vacio (aprox.500 g) a -20 °C hasta su uso. Las dietas se renovaron a diario y la dieta no utilizada se desechó.
Los siguientes parámetros se registraron en los puntos de evaluación indicados (de forma individual a menos que se mencione lo contrario): 1) Peso corporal a las -4, 0, 2, 4 semanas 2) Ingesta de alimento (g/dia/ratón) a las 0, 2, 4 semanas (por jaula) 3) Colesterol total en plasma a las -4, 0, 2, 4 semanas (de forma individual) 4) Triglicéridos en plasma a las -4, 0, 2, 4 semanas (de forma individual) 5) Perfiles lipoproteicos a las 0 (combinación de todos los animales) y 4 semanas (distribución del colesterol entre partículas del tamaño de VLDL, LDL y HDL, análisis a nivel de grupo).
Se recogió plasma con EDTA a las -4, 0, 2 y 4 semanas.
El colesterol en plasma, los niveles de triglicéridos en plasma y los perfiles lipoproteicos se evaluaron de inmediato en el plasma fresco.
La Figura 4 muestra el nivel de colesterol en t=2 semanas de tratamiento para el grupo de control, el grupo tratado con el compuesto 1-8, el grupo tratado con atorvastatina, y el grupo tratado con una combinación del compuesto 1-8 y atorvastatina. Hubo una reducción significativa desde un punto de vista estadístico del colesterol en plasma en t = 2 semanas para los grupos tratados con el compuesto 1-8 y con atorvastatina. El grupo tratado con la combinación del compuesto 1-8 y atorvastatina mostró una reducción más sustancial en el colesterol en plasma.
Las Figuras 5 y 6 muestran los niveles de colesterol y triglicéridos en plasma, respectivamente, después de 4 semanas de tratamiento. Tal como se muestra en la Figura 5, la reducción del nivel de colesterol en plasma se mantuvo después de 4 semanas de tratamiento en todos los grupos de tratamiento. Se observó un nivel comparable de reducción del colesterol en los grupos tratados con el compuesto 1-8 o atorvastatina. Se observó una reducción significativa en el colesterol en plasma en los grupos tratados con una combinación del compuesto 1-8 y atorvastatina.
La Figura 6 muestra los niveles de triglicéridos en plasma correspondientes en los mismos grupos de tratamiento después de 4 semanas de tratamiento. Los ratones ApoE*3 Leiden tratados con el compuesto 1-8 mostraron una reducción significativa en los triglicéridos después de 4 semanas de tratamiento. En contraste drástico con esto, los ratones ApoE*3 Leiden tratados con atorvastatina no consiguieron mostrar un cambio significativo desde un punto de vista estadístico en el nivel de triglicéridos después de 4 semanas de tratamiento. Los ratones ApoE*3 Leiden tratados con una combinación del compuesto 1-8 y atorvastatina mostraron una reducción significativa en los triglicéridos en plasma después de 4 semanas de tratamiento.
Ejemplo 7 El efecto de la administración del compuesto 1-8 sobre el peso del hígado de ratones ApoE*3 Leiden Se utilizó el mismo diseño experimental que en el Ejemplo 6. Se utilizaron dos grupos de tratamiento (n = 15). Los animales de control se mantuvieron con una dieta de tipo occidental (WTD) que consistía en un 1% de colesterol, un 15% de manteca de cacao, un 40.5% de sacarosa y un 1% de aceite de maíz. Para el grupo de tratamiento, se administró el compuesto 1-8 en la WTD anterior en una proporción de 7.5 g/kg. Los animales se mantuvieron con la WTD o en el grupo de tratamiento durante 16 semanas. Al final del estudio, se registraron los niveles de colesterol y triglicéridos en plasma, así como también el peso del hígado. Hubo una reducción significativa en el colesterol en plasma, los niveles de triglicéridos, así como también el peso del hígado en el grupo de tratamiento. Después de 16 semanas de tratamiento, el nivel de colesterol del grupo de tratamiento fue de 420 mg/dL, en comparación con un nivel de 750 mg/dL para el grupo de control; el nivel de triglicéridos fue de 110 mg/dL, en comparación con un nivel de 160 mg/dL para el grupo de control. La caída significativa desde un punto de vista estadístico en el peso del hígado se muestra en la Figura 7.
Compuestos Los siguientes ejemplos de compuestos no limitantes sirven para ilustrar realizaciones adicionales de los derivados de niacina-ácidos grasos. Se debe sobreentender que cualesquiera realizaciones enumeradas en la sección de los Ejemplos son realizaciones de los derivados de niacina-ácidos grasos y, como tales, son adecuadas para utilizarlas en los métodos y las composiciones que se han descrito anteriormente.
Ejemplo 8 Preparación de N- (2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamidoe il)nicotina ida (1-7) En un experimento típico, se añadió CH2CI2 (20 mL) al ácido nicotínico (2.0 g, 16.2 mmol) junto con cloruro de oxalilo (1.4 mL, 16.2 mmol). A continuación, se añadieron unas gotas de DMF, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que se disolvieron todos los sólidos y dejaron de desprenderse gases (1 h). Esta solución recién preparada del cloruro de acilo se añadió gota a gota a 0 °C a una solución que contenía 2-aminoetilcarbamato de terfc-butilo (2.6 g, 16.2 mmol) y Et3N (3.4 mL, 24.2 mmol) en CH2Cl2 (200 L). La mezcla de reacción resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. A continuación, se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. Tras purificar mediante cromatografía en gel de sílice (CH2Cl2) se obtuvo 2- (nicotinamido)etilcarbamato de tert-butilo (3.1 g, 74%).
Al 2-(nicotinamido)etilcarbamato de tert-butilo (3.1 g, 11.7 iranol) se añadió TFA al 25% en CH2CI2 (10 mL). La mezcla de reacción resultante se dejó reposar a temperatura ambiente durante 1 h. En este momento, se formó una cantidad considerable de precipitado y se retiró el filtrado transparente. Los sólidos remanentes se secaron para obtener la sal trifluoroacética de N- (2-aminoetil)nicotinamida (1.6 g)· A la sal trifluoroacética de N- (2-aminoetil)nicotinamida (5.0 mmol) se añadió CH3CN (20 mL) junto con el ácido (4Z, ? Z, 10Z, 13Z, 16Zr 19Z) -docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoico (5.0 mmol), HATU (5.5 mmol) y DIEA (15 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaHCC>3 acuoso saturado y salmuera, se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. Tras purificar mediante cromatografía en gel de sílice (5% de MeOH-CH2Cl2) se obtuvo N- (2-(4Z, ?Z, 10 Z, 13Z,16Z,19Z-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamidoetil)nicotinamida. MS teórica para C30H41N3O2: 475.32; experimental: [M+H]+ 476.
Ejemplo 9 Preparación de 17-(2-(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-eicosa- 5,8,11,14,17-pentaenamidoe il)nicotinamida (1-8) A la sal trifluoroacética de N- (2-aminoetil)nicotinamida (1.6 g, 5.7 mmol) se añadió CH3CN (15 mL) junto con el ácido (5Z, 8Z, 11Z, 14Z,17Z)-eicosa-5,8,11,14,17-pentaenoico (1.7 g, 5.7 mmol), HATU (2.4 g, 6.3 mmol) y DIEA (3 mL, 17 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera, se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. Tras purificar mediante cromatografía en gel de sílice (5% de MeOH-CH2Cl2) se obtuvo N- (2-(5Z, 8Z, 11 Z r 14Z,17Z)-eicosa-5,8,11,14,17-pentaenamidoetil)nicotinamida (1.6 g, 62%). MS teórica para C28H39N3O2: 449.3; experimental: [M+H]+ 450.
Ejemplo 10 Preparación de N- (2-(2-(2-(4Z,7Z, 10Z, 13Z, 16Z, 19Z) -docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamidoetil)disulfanil)etil)nicotinamida (1-3) Se disolvió diclorhidrato de cistamina (1.0 g, 4.44 mmol) en MeOH (50 mL). Se añadió trietilamina (1.85 mL, 3 eq.) a temperatura ambiente, seguida de la adición de B0C2O (0.97 g, 4.44 mmol) gota a gota como una solución en MeOH (5 mL). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. A continuación, se concentró a presión reducida y al residuo resultante se añadió NaH2P04 acuoso 1 M (20 mL). La capa acuosa se lavó con una solución 1:1 de pentano/EtOAc (10 mL), se basificó hasta pH 9 con NaOH acuoso 1 M y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener 2—(2—(2— aminoetil)disulfanil)etilcarbamato de tert-butilo (500 mg, 44%).
Por separado, al ácido nicotinico (246 mg, 2.0 mmol) se añadió CH3CN (10 mL) junto con 2- (2-(2-aminoetil)disulfanil)etilcarbamato de tert-butilo (503 mg, 2.0 m ol) y EDCI (422 mg, 2.2 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h y después se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaHC03 acuoso diluido y salmuera, se secó con Na2S04, se filtró y se concentró a presión reducida. Tras purificar mediante cromatografía en gel de sílice (CH2Cl2) se obtuvo 2- (2-(2-(nicotinamido)etil)disulfanil)etilcarbamato de tert-butilo (400 mg, 56%).
Al 2-(2-(2-(nicotinamido)etil)disulfanil)etilcarbamato de tert-butilo (200 mg, 0.56 mmol) se añadió solución de TFA al 25% en CH2C12 (5 mL) y se dejó reposar a temperatura ambiente durante 4 h. A continuación, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida para obtener la sal trifluoroacética de - 2—(2—(2— aminoetil)disulfanil)etil)nicotinamida. A este material se añadió CH3CN (10 mL) junto con el ácido (42,72,102,132,162,192)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoico (184 mg, 0.56 mmol), HATU (234 mg, 0.62 mmol) y DIEA (0.30 mL). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. A continuación, se diluyó con EtOAc y se lavó sucesivamente con NaHC03 acuoso saturado y salmuera. La capa orgánica se secó con Na2S04, se filtró y se concentró a presión reducida. Tras purificar mediante cromatografía en gel de sílice (5% de MeOH-CH2Cl2) se obtuvo - (2-(2-(2- (4Z, ?Z, 10 Z, 13Z, 16Z, 19 D-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamidoetil)disulfanil)etil)nicotinamida (300 mg, 86%) MS teórica para C32H45N3O2S2: 567.3; experimental: [M+H]+ 568.
Ejemplo 11 Preparación de N- (2-(2-(4Z, ?Z, 10Z, 13Z, 16Z,19Z)-docosa 4,7,10,13,16,19-hexaenamidoetoxi)etil)nicotinamida (I—1) En un experimento típico, se disolvió hidróxido de sodio (400 mg, 10 mmol) en MeOH (70 mL) y se añadió diclorhidrato de 2-(2-aminoetoxi)etanamina (1.0 g, 5.65 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. A continuación, se añadió una solución que contenía BOC20 (740 mg, 3.40 mmol) en THF (15 mL) gota a gota, a temperatura ambiente, durante un período de 15 min. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Posteriormente, se concentró a presión reducida. Al residuo resultante se añadió CH2Cl2 (200 mL) y se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener 2-(2-aminoetoxi)etilcarbamato de tert-butilo (850 mg, 74%).
A continuación, al 2-(2-aminoetoxi)etilcarbamato de tert-butilo (420, 2.06 mmol) se añadió CH3CN (20 mL) junto con el ácido nicotínico (253 mg, 2.06 mmol) y EDCI (434 mg, 2.3 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Posteriormente, se diluyó con EtOAc (20 mL), se lavó con NaHC03 acuoso saturado y salmuera, se secó con Na2SO,j, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (9:1 de CH2Cl2/MeOH) para obtener 2-(2-(nicotinamido)etoxi)etilcarbamato de tert-butilo (280 g, 44%). MS teórica para CI5H23N304: 309.17; experimental: [M+H]+ 310.
Al 2-(2-(nicotinamido)etoxi)etilcarbamato de tert-butilo (140 mg, 0.453 mmol) se añadió TFA al 25% en CH2Cl2 (10 mL). La mezcla de reacción se dejó reposar a temperatura ambiente durante 2 h y después se concentró a presión reducida para obtener la sal trifluoroacética de N- (2-(2-aminoetoxi)etil)nicotinamida. A continuación, a este material se añadió CH3CN (10 mL) junto con el ácido (4Z, ? Z, 102, 13 Z, 16Z, 19 D-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoico (148 mg, 0.453 m ol), HATU (190 mg, 0.498 mmol) y DIEA (0.24 mL). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. A continuación, se diluyó con EtOAc y se lavó sucesivamente con NaHC03 acuoso saturado y salmuera. La capa orgánica se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. Tras purificar mediante cromatografía en gel de sílice (9:1 de CH2Cl2/MeOH) se obtuvo {N- (2—(2— { 4Z, 1Z, 10 Z, 13Z, 16Z, 19 Z) -docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamidoetoxi)etil)nicotinamida (75 mg, 31%). MS teórica para C3IH46N205: 526.34; experimental: [M+H]+ 527.
Ejemplo 12 Preparación de 27-(2-((2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamidoetil)(metil)amino)etil)nicotinamida (1-2) i Se disolvió NI- (2-aminoetil)-Nl-metiletan-1,2-diamina (5.0 g, 42.7 mmol) en CH2Cl2 (100 mL) y se enfrió hasta 0 °C. A continuación, se añadió una solución de Boc20 (0.93 g, 4.27 mmol) en CH2C12 (10 mL) gota a gota a 0 °C durante un período de 15 min. La mezcla de reacción resultante se agitó a 0 °C durante 30 min y después se calentó hasta temperatura ambiente. Tras agitar a temperatura ambiente durante 2 h, la mezcla de reacción se diluyó con CH2C12 (100 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera (3 x 25 mL), se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener 2- ((2-aminoetil)(metil)amino)etilcarbamato de tert-butilo (1.1 g) · A1 2-((2-aminoetil)(metil)amino)etilcarbamato de tert-butilo (400 mg, 1.84 mmol) se añadió CH3CN (10 mL) junto con el ácido nicotinico (227 mg, 1.84 m ol) y EDCI (353 mg, 2.02 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y después se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera, se secó con Na2S04, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (5% de MeOH-CH2Cl2) para obtener 2-(metil-(2-(nicotinamido)etil)amino)etilcarbamato de tert-butilo (180 mg, 30%). MS teórica para C16H26N4O3: 322.2; experimental: [M+H]+ 323.
Al 2-(etil- (2-(nicotinamido)etil)amino)etilcarbamato de tert-butilo (90 mg, 0.279 mmol) se añadió solución de TFA al 25% en CH2CI2 (5 mL) y se dejó reposar a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para obtener la sal trifluoroacética de N- (2-((2-aminoetil)(metil)amino)etil)nicotinamida. A este material se añadió CH3CN (10 L) junto con el ácido (4Z, 7 Z, 10 Z, 13Z, 16 Z, 19 D-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoico (90 mg, 0.279 mmol), HATU (117 mg, 0.31 mmol) y DIEA (0.15 mL). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. A continuación, se diluyó con EtOAc y se lavó sucesivamente con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. La capa orgánica se secó con Na2S04, se filtró y se concentró a presión reducida. Tras purificar mediante cromatografía en gel de sílice (5% de MeOH-CH2Cl2) se obtuvo (N- {2-((2-( 4Z, ?Z, 10 Z, 13Z, 16Z,19 Z) -docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamidoetil)(metil)amino)etil)nicotinamida (30 mg, 20%). MS teórica para C33H48N4O2: 532.38; experimental: [M+H]+ 533.
Ejemplo 13 Preparación de (2 S,3J¾)-3-((S)-2- ( (4Z, 7Z, 10Z,13Z, 16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido)propanoiloxi)-2-(nicotinamido)butanoato de metilo (1-9) Al clorhidrato del áster metílico de L-alanina (0.85 g, 6.1 mmol) se añadió CH3CN (20 mL) junto con el ácido ( 4Z,7 Z, 10 Z, 13 Z, 16Z, 19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoico (2.0 g, 6.1 mmol), EDCI (1.3 g, 6.72 mmol) y DIEA (1.3 mL). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. A continuación, se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCO3 acuoso diluido y salmuera. La capa orgánica se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener (S)-2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido)propanoato de metilo (2.0 g, 79% ) .
Al ( S) -2-((4Z,7Z, 10 Z, 13Z, 16Z,19 D-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido)propanoato de metilo (2.0 g, 4.8 mmol) se añadió THF (8 mL) junto con NaOH acuoso 5 M (5 mL) y se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se concentró a presión reducida. A continuación, se añadió suficiente HCl 6 N para ajustar el pH a 2. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2S04, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener el ácido (S)-2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa- 4.7.10.13.16.19-hexaenamido)propanoico. A este material se añadió CH3CN (15 mL) junto con el éster metílico de N-Boc-L-treonina (1.11 g, 4.78 mol), HATU (2.0 g, 5.3 mmol) y DIEA (1.2 mL). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 h y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaHCCb y salmuera, se secó con Na2SC>4, se filtró y se concentró a presión reducida. Tras purificar mediante cromatografía en gel de sílice (CH2CI2) se obtuvo (2 S, 3 R) -2-(tert-butoxicarbonil)-3-(( S)-2- ((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido)propanoiloxi)butanoato de metilo (1.0 g).
Al (2S,3 R) -2-(tert-butoxicarbonil)-3-((S)-2- ( (4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido)propanoiloxi)butanoato de metilo (300 mg, 0.488 mmol) se añadió HCL 4 M en dioxano (2 mL) y se dejó reposar a temperatura ambiente durante 10 in. A continuación, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se concentró a presión reducida para obtener la sal clorhídrica de {2S, 3R) ~ 2-amino-3-(( S)-2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa- 4.7.10.13.16.19-hexaenamido)propanoiloxi)butanoato de metilo.
A este material se añadió CH3CN (5 mL) junto con el ácido nicotínico (60 mg, 0.488 mmol), HATU (204 mg, 0.54 mmol) y DIEA (0.25 mL, 1.46 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se concentró a presión reducida. El residuo oleoso resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (9:1 de CH2Cl2/MeOH) para obtener (2S, 3R) -3-((S)-2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido)propanoiloxi)-2- (nicotinamido)butanoato de metilo (120 mg, 40%). MS teórica para C36H49N306: 619.36; experimental: [M+H]+ 620.
Ejemplo 14 Preparación de (2S,3R) -3- ((S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z) icosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)propanoiloxi)-2- (nicotinamido)butanoato de metilo (1-10) Se utilizó la misma secuencia sintética descrita anteriormente para la preparación de (2S, 3R) -3-(( S) -2- ((4 ,7Z,10Z,13 Z, 16 Z, 19 D-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido)propanoiloxi)-2-(nicotinamido)butanoato de metilo, salvo que se utilizó el ácido (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-eicosa-5,8,11,14,17-pentaenoico (EPA) en vez de DHA. MS teórica para C34H47N3O6: 593.35; experimental: [M+H]+ 594.
Ejemplo 15 Preparación de (S)-6-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido)-2-(nicotinamido)hexanoato de metilo (1-11) Al clorhidrato de H-lisina-(BOC)-OMe (500 mg, 1.68 mmol) se añadió CH3CN (10 mL) junto con el ácido nicotinico (207 mg, 1.68 mmol), EDCI (354 mg, 1.85 mmol) y DIEA (0.90 mL). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaHC03 acuoso diluido y salmuera, se secó con Na2S04, se filtró y se concentró a presión reducida. Tras purificar mediante cromatografía en gel de sílice (CH2Cl2) se obtuvo (S)-6-(tert-butoxicarbonil)-2-(nicotinamido)hexanoato de metilo (520 mg, 85%).
Al (S)-6-(tert-butoxicarbonil)-2-(nicotinamido)hexanoato de metilo (260 mg, 0.71 mmol) se añadió HCL 4 M en dioxano (2 mL) y se dejó reposar a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se concentró a presión reducida para obtener la sal clorhídrica de (S)-6-amino-2-(nicotinamido)hexanoato de metilo. A este material se añadió CH3CN (5 mL) junto con el ácido (4Z, 7 Z, 10Z, 13Z, 16 Z, 19 D-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoico (233 mg, 0.71 mmol), HATU (297 mg, 0.78 mmol) y DIEA (0.4 mL). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaHC03 acuoso diluido y salmuera, se secó con Na2S04, se filtró y se concentró a presión reducida. Tras purificar mediante cromatografía en gel de sílice (9:1 de CH2Cl2/MeOH) se obtuvo (S)-6-((42, 1Z, 10Z, 13Z, 16Z, 19Z) -docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido)-2-(nicotinamido)hexanoato de metilo (280 mg, 72% ) . MS teórica para C35H49N3O4 : 575. 37 ; experimental : [M+H] + 576.
Ejemplo 16 Preparación de N- (2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17 )-N-metilicosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)etil)nicotinamida (1-15) Se preparó N- (2-((52,8Z,11Z,14Z,17Z)-AJ-metilicosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)etil)nicotinamida de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 8, sustituyendo el (2-aminoetil)(etil) carbamato de tert-butilo comercializado por la diamina y EPA por el componente correspondiente al ácido graso. MS teórica para C29H41N3O2: 463.32; experimental: [M+H]+ 464.
Ejemplo 17 Preparación de N- ((1-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa 5,8,11,14,17-pentaenoil)piperidin-4-il)metil)nicotinamida (I 31): Se preparó N- ((1-(5Z,82,112,142,172)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenoil)piperidin-4-il)metil)nicotinamida de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 8, sustituyendo el 4-(aminometil)piperidin-1-carboxilato de tert-butilo comercializado por la diamina y EPA por el componente correspondiente al ácido graso. MS teórica para C32H45N3O2: 503.35; experimental: [M+H]+ 504.
Ejemplo 18 Preparación de (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z) -N- ( (1 nicotinoilpiperidin-4-il)metil)icosa-5,8,11,14,17-pentaenamida (1-29): Al 4-(aminometil)piperidin-1-carboxilato de tert-butilo comercializado (1 mmol) se añadieron 25 mL de CH2CI2 junto con EPA (1 mmol) y EDC (1.1 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h y a continuación se lavó con NH4C1 saturado y salmuera, se secó (Na2S04) y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (95% de CH2CI2, 5% de MeOH) para obtener 4- ((5Z, QZ, 11Z, 14Z, PZ) -icosa-5,8,11,14,17-pentaenamidometil)piperidin-l-carboxilato de tert-butilo. Al 4- ((5Z, 8Z, 11Z, 14Z,17 D-icosa-5,8,11,14,17-pentaenamidometil)piperidin-l-carboxilato de tert-butilo (0.5 mmol) se añadieron 3 mL de HCl 4 N en dioxano y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 15 min. La mezcla de reacción resultante se diluyó con EtOAc y se concentró a presión reducida para obtener la sal clorhídrica de (5 Z, 8 Z, 11 Z, 14 Z, 11 Z) -N- (piperidin-4-ilmetil)icosa-5,8,11,14,17-pentaenamida. A este material se añadieron 20 mL de CH2CI2 junto con el ácido nicotínico (0.5 mmol), HATU (1.1 mmol) y DIEA (0.75 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. A continuación, se lavó con NH4CI saturado y salmuera, se secó (Na2SC>4) y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (95% de CH2Cl2, 5% de MeOH) para obtener ( 5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 11 D -N- ((1 nicotinoilpiperidin-4-il)metil)icosa-5,8,11,14,17-pentaenamida. MS teórica para C32H45N302: 503.35; experimental [M+H]+ 504.
Ejemplo 19 Preparación de N-(((1I¾,4R)-4-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)ciclohexil)metil)nicotinamida (I-41): Se preparó N- (( ( IR, 4R) -4-((52, 8Z, 11Z, 14Z,17Z)-icosa- 5.8.11.14.17-pentaenamido)ciclohexil)metil)nicotinamida de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 8, utilizando el ( (IR, 4R) -4-(aminometil)ciclohexil)carbamato de tert-butilo como la diamina. MS teórica para C33H47N302: 517.37; experimental: [M+H]+ 518.
Ejemplo 20 Preparación de N- ( (S) -l- (4- ( (5Z, 8Z, llZ, 14Z, 17Z) -icosa- 5.8.11.14.17-pentaenoil) piperazin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-il) nicotinamida (1-51) : A una suspensión del ácido ( S) ~2- (((benciloxi)carbonil)amino)-3-metilbutanoico (25.1 g, 100 mmol), EDC.HCl (23 g, 120 mmol), HOBt (16.2 g, 120 mmol) y Boc-piperazina (18.6 g, 100 mmol) en 250 mL de CH2CI2 se añadió Et3N (20.2 g, 200 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y después se diluyó con CH2Cl2 (250 mL). La capa orgánica se lavó con NH4C1 ac. saturado (3 x 200 mL) y salmuera (3 x 200 mL). La capa orgánica se secó con Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc/pentanos) para obtener 20.0 g de (S)-4-(2- (((benciloxi)carbonil)amino)-3-metilbutanoil)piperazin-1-carboxilato de tert-butilo (48%).
Una mezcla de (S)-4-(2-(((benciloxi)carbonil)amino)-3-metilbutanoil)piperazin-l-carboxilato de tert-butilo (20.0 g, 47.7 mmol) y Pd/C al 10% (2 g) en MeOH (150 mL) se agitó a 1 atmósfera de H2 a temperatura ambiente durante 18 h. La solución se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener (S)-4-(2-amino-3-metilbutanoil)piperazin-l-carboxilato de tert-butilo (11.4 g, 40 mmol) como un sólido blanco (84%). A continuación, se preparó N- ( (S)-1-(4-((5 Z, 8 Z, 112,142,172)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenoil)piperazin-l-il)-3-metil-l-oxobutan-2-il)nicotinamida utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 8, sustituyendo el (S)-4-(2- ( ((benciloxi)carbonil)amino)-3-metilbutanoil)piperazin-l-carboxilato de tert-butilo por el componente correspondiente a la diamina. MS teórica para C35H46N403: 574.39; experimental: [M+H]+ 575.
Ejemplo 21 Preparación de N- (4-(4-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenoil)piperazin-1-carbonil)fenil)nicotinamida (1-56): A una suspensión del ácido 4-nitrobenzoico (16.7 g, 100 mmol), EDC.HCl (22.92 g, 120 mol) , HOBt (16.2 g, 120 mmol) y Boc-piperazina (18.6 g, 100 mmol) en 400 mL de CH2CI2 se añadió Et3N (20.2 g, 200 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y después se diluyó con CH2CI2 (200 mL). La capa orgánica se lavó con NH4CI ac. saturado (3 x 200 mL) y salmuera (3 x 200 mL). La capa orgánica se secó con Na2S04 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc/pentanos) para obtener 20 g de 4-(4-nitrobenzoil)piperazin-1-carboxilato de tert-butilo (60%).
Una mezcla de 4-(4-nitrobenzoil)piperazin-l-carboxilato de tert-butilo (20 g, 60 mmol) y Pd/C al 10% (4 g) en MeOH (600 mL) se agitó a l atmósfera de H2 a temperatura ambiente durante 18 h. La solución se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener 18 g de 4-(4-aminobenzoil)piperazin-l-carboxilato de tert-butilo como un sólido blanco (100%).
A continuación, se preparó N- (4-(4-((52,82,112,142,172) -icosa-5,8,11,14,17-pentaenoi1)piperazin-1-carbonil)fenil)nicotinamida de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 8, sustituyendo el 4- (4- aminobenzoil)píperazin-1-carboxilato de tert-butilo por el componente correspondiente a la diamina. MS teórica para C37H46N4O3: 594.36; experimental: [M+H]+ 595.
Ejemplo 22 Preparación de N- (2-(2-( (5Z,8Z, 11Z,14Z, PZ) -N-metilicosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)acetamido)etil)nicotinamida (1-57): - Se utilizaron los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 21 para preparar (2-(2- (metilamino)acetamido)etil)carbamato de tert-butilo, sustituyendo el ácido 2- (((benciloxi)carbonil)(metil)amino)acético y el (2-aminoetil)carbamato de tert-butilo como los materiales de partida adecuados. A continuación, se preparó N- {2-(2- ( (5Z, 8Z, 11Z, 1 Z, PZ) -N-metilicosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)acetamido)etil)nicotinamida utilizando (2-(2- (metilamino)acetamido)etil)carbamato de tert-butilo de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 18. MS teórica para C31H44N4O3: 520.34; experimental: [M+H]+ 521.
Ejemplo 23 Preparación de 2f-((l-((5£,8£,llZ,142,17Z)-icosa- 5,8,11,14,17-pentaenoil)piperidin-4-il)metil) -N-metilnicotinamida (1-62): Se utilizó N- { [1- { (5Z, 8Z, 112,14Z,17Z)-icosa- 5.8.11.14.17-pentaenoil)piperidin-4-il)metil)nicotinamida (Ejemplo 17) como material de partida.
A 0.4 mol de 77-((1-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa- 5.8.11.14.17-pentaenoil)piperidin-4-il)metil)nicotinamida, se añadió 1 mL de DMF, seguido de 3.0 equivalentes de NaH al 60% y 1.3 equivalentes de yoduro de metilo en atmósfera de argón. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se desactivó con NH4C1 medio saturado. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (100 mL). La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera (3 x 10 L), se secó con Na2S04 y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (elución en gradiente de 0-10% de metanol en diclorometano) para obtener 77-((1-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa- 5.8.11.14.17-pentaenoil)piperidin-4-il)metil) -N-metilnicotinamida (95%). MS teórica para C33H4-7N3O2: 517.37; experimental: [M+H]+ 518.
Ejemplo 24 Preparación de N- (4-((52J,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa- 5.8.11.14.17-pentaenamido)-2-metilpirimidin-5-il)metil)nicotinamida (1-64): .
I : I Una mezcla de 2-cianoacetamida (50 g, 595 mmol), piridina (4.7 g, 60 mmol), y DMF (91 g, 1.26 mol) se enfrió hasta -10 °C. A continuación, se añadió P0Cl3 a la mezcla enfriada gota a gota en un periodo de 2 horas. Una vez finalizada la adición, la reacción se vertió en agua-hielo (2 L) y después se añadió suficiente solución acuosa de NaOH al 30% para ajustar el pH = 3. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 1 L). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron a presión reducida para obtener 45 g de 2- ((dimetilamino)metilen)malononitrilo (62%).
A una solución enfriada con hielo de metóxido de sodio (15.9 g, 294 mmol) en metanol (150 mL) se añadió cloruro de acetamidina (27.9 g, 292 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 10 min y se filtró inmediatamente para separar el cloruro de sodio precipitado. Al filtrado enfriado se añadió una solución de 2- ((dimetilamino)etileno)malononitrilo (32.4 g, 223 mmol) en metanol (100 mL) en un periodo de 30 min. Tras agitar durante 12 h a temperatura ambiente, la mezcla se enfrió hasta 0 °C, y el precipitado se recogió por filtración y se secó para obtener 29 g de 4-amino-2-metilpirimidin-5-carbonitrilo (97 En un autoclave, se calentó una mezcla de 4-amino-2-metilpirimidin-5-carbonitrilo (16 g, 119 m ol), níquel Rancy modificado (15 g de peso húmedo) y solución saturada de amoníaco en metanol (200 L) hasta 60 °C, y se agitó durante 24 h a esta temperatura a 4 MPa de presión de hidrógeno. La mezcla de reacción resultante se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (CH2Cl2/MeOH = 30/1-10/1) para obtener 14.8 g de 5-(aminometil)-2-metilpirimidin-4-amina (90 %)· La 5-(aminometil)-2-metilpirimidin-4-amina (10 g, 72.5 mmol) se disolvió en 100 mL de CH2CI2 y 50 mL de metanol, y se añadió trietilamina (8 mL, 109 mmol) seguida de (Boc)20. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 h y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (CH2Cl2/MeOH = 50/1) para obtener 14.63 g de ((4-amino-2-metilpirimidin-5-il)metil)carbamato de tert-butilo (85%).
MS teórica para CnHi8N402: 238.2; experimental: 239.1 [M+H] +.
RMN (300 MHz, DMSO_d6): d 7.80 (s, 1H), 7.24 - 7.28 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 6.64 (s, 2H), 3.86 - 3.88 (d, J = 6 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.37 (s, 9H).
A 1 g (4.2 mmol) de ((4-amino-2-metilpirimidin-5-il)metil)carbamato de tert-butilo en 20 mL diclorometano y 20 mL de dimetilformamida, se añadieron 0.9 equivalentes del ácido (5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 11 D-icosa-5,8,11,14,17-pentaenoico, 1.2 equivalentes de EDC, 1.2 equivalentes de HOBt y 6 equivalentes de trietilamina. La reacción se purgó con nitrógeno y se llevó a cabo a temperatura ambiente. Una vez finalizada, la reacción cruda se lavó con NH4C1 medio saturado y salmuera, se secó con Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando una mezcla de CH2Cl2/MeOH (elución en gradiente de 0-10% de metanol en diclorometano) para obtener h7-((4-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)-2-metilpirimidin-5-il)metil)nicotinamida aislada con un rendimiento del 40%. Este intermedio se disolvió en THF, al cual se añadieron 4 equivalentes de HCl 4 N en dioxano y la reacción se agitó durante 45 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se concentró a presión reducida para obtener clorhidrato de (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-1\7-(5-(aminometil)-2-metilpirimidin-4-il)icosa-5,8,11,14,17-pentaenamida.
A 1.15 mmol de clorhidrato de (5Z,8Z,11Z,14 ,17Z)-N-(5-(aminometil)-2-metilpirimidin-4-il)icosa-5,8,11,14,17-pentaenamida en 2 mL de dimetilformamida se añadieron 1.1 equivalentes de niacina, seguidos de 1.2 equivalentes de HATU y 6.0 equivalentes de diisopropiletilamina. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción cruda se lavó con NH4C1 medio saturado y salmuera, se secó con Na2S04 y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando una mezcla de CH2Cl2/MeOH (elución en gradiente de 0-10% de metanol en diclorometano) para obtener N-((4-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa- 5.8.11.14.17-pentaenamido)-2-metilpirimidin-5-il)metil)nicotinamida (30%). MS teórica para C32H4iN502: 527.33; experimental: [M+H]+ 528.
Ejemplo 25 Preparación de 2-fluoro-N-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa- 5.8.11.14.17-pentaenamido)etil)nicotinamida (VI-7): Se preparó 2-fluoro- -(2-((5Z,8Z,llZ,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)etil)nicotinamida de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 8, sustituyendo el ácido 2-fluoronicotinico como el material de partida adecuado. MS teórica para C28H38FN3O2: 467.29; experimental: [M+H]+ 468.
Ejemplo 28 Preparación de N- ((S)1-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenoil)pirrolidin-3-il)-5-metil-4-oxo-5-fenil-4,5-dihidrofuran-2-carboxamida (VII-4): Se preparó N- ( ( S) -1-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa- 5,8,11,14,17-pentaenoil)pirrolidin-3-il)-5-metil-4-oxo-5-fenil-4,5-dihidrofuran-2-carboxamida de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 8, sustituyendo el acifrán como el material de partida adecuado. MS teórica para C36H46N2O4: 570.35; experimental: [M+H]+ 571.
Ejemplo 29: Preparación de 1-óxido de 2- (((S)-1- ( (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenoil)pirrolidin-3-il)carbamoil)-5-metilpirazina (VII- 12): Se preparó 1-óxido de 2- ( ( (S) -l- ( (5Z, 8Z, llZ, 14Z, 17Z) -icosa-5,8,11,14,17-pentaenoil)pirrolidin-3-il)carbamoil)-5-metilpirazina de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 8, sustituyendo el acipimox como el material de partida adecuado. MS teórica para C3oH42N404: 506.33; experimental: [M+H]+ 507.
Ejemplo 30 Preparación de (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-((S)-1-(2-(4-(4-clorobenzoil)fenoxi)-2-metilpropanoil)pirrolidin-3-il)icosa-5,8,11,14,17-pentaenamida (VII-28): S p p clorobenzoil)fenoxi)-2-metilpropanoil)pirrolidin-3-il)icosa-5,8,11,14,17-pentaenamida de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 8, sustituyendo el ácido 2—(4—(4— clorobenzoil)fenoxi)-2-metilpropanoico como el material de partida adecuado. MS teórica para C41H51CIN2O4: 670.35; experimental: [M+H]+ 671.
El alcance de la presente invención no se limita a las realizaciones especificas descritas en los ejemplos, las cuales se pretende que sean ilustraciones de algunos aspectos de la invención, y cualesquiera realizaciones que sean funcionalmente equivalentes quedan incluidas dentro del alcance de esta invención. De hecho, diversas modificaciones de la invención, además de las que se muestran y describen en la presente, serán obvias para los expertos en la téenica y se pretende que queden incluidas dentro del alcance de las realizaciones adjuntas. Todas las patentes, solicitudes de patente y publicaciones citadas en la presente se incorporan en su totalidad a la presente por referencia.
EQUIVALENTES Los expertos en la técnica reconocerán o serán capaces de establecer, utilizando únicamente experimentos rutinarios, numerosos equivalentes de las realizaciones especificas que se describen específicamente en la presente. Se pretende que tales equivalentes queden incluidos en el alcance de las siguientes reivindicaciones.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes Un compuesto de Fórmula Fórmula o una enantiómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de donde es fenilo o L y n son cada uno definidos L es o es W2 es N y n es L es o es W2 es y n es L es Wi y W2 son n es 0 ó o W1 y W2 son y L es uno de los ión de que p y q son donde la representación de L no está limitada direccionalmente de izquierda a derecha como se en su lugar tanto el lado izquierdo como el lado derecho de L se pueden unir al lado Wi del compuesto de la Fórmula cada mi es independientemente cada c y d son independientemente o cada p y q son independientemente 1 ó es independientemente R5 es independientemente de o m es m2 es 2 o Z es s es 56 v es 26 Ri y R2 son cada uno independientemente o y cada R es independientemente o alquilo lineal o El compuesto de la reivindicación en donde el compuesto es un compuesto de Fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del El compuesto dé la reivindicación 1 ó en donde Rn es El compuesto de la reivindicación 16 en donde Rn es El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a en donde L y n son definidos L es o Wi es W2 es y n es El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones en donde L es El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones en donde p y q son El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones en donde c y d son El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones en donde L y n son definidos L es o Wi es es y n es El compuesto de la reivindicación en donde L es y p y q son El compuesto de la reivindicación en donde c y d son El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones en donde L y n son definidos L es Wi y W2 son n es 0 ó El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 11 a en donde R es El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a en donde L y n son definidos Wi y W2 son n es 0 y L es uno de los con la condición de que p y q son El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones a 4 ó en donde R6 es independientemente alquilo C4 o El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a en donde R5 es cada uno independientemente o y un es El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a en donde m2 es El compuesto de la reivindicación en donde el compuesto está representado Fórmula VI o una sal farmacéuticamente aceptable de donde las variables Wi y o m y Z son como se define para la Fórmula con la condición de que la representación de L no esté limitada direccionalmente de izquierda a en su lugar tanto el lado izquierdo como el lado derecho de L se pueden unir al lado Wi del compuesto de Fórmula Rn es independientemente H o y El compuesto de la reivindicación en donde R11 y R13 son El compuesto de la reivindicación 18 ó en donde L y n son definidos L es o Wi es es y n es El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 18 a en donde L es El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 18 a en donde p y q son El compuesto de cualquiera de las reivindicacioens 18 a en donde y d son El compuesto de la reivindicación 18 ó en donde L y n son definidos L es o Wi es W2 es y n es El compuesto de la reivindicación en donde L es p y q son c y d son El compuesto de las reivindicaciones 1 a en donde Ri y R2 son El compuesto de la reivindicación en donde el compuesto es una sal farmacéuticamente aceptable de El compuesto de la reivindicación en donde el compuesto es El compuesto de la reivindicación en donde el compuesto es N o una sal farmacéuticamente aceptable de El compuesto de la reivindicación en donde el compuesto es O El compuesto de la reivindicación en donde el compuesto es uno de los siguientes o una sal farmacéuticamente aceptable de los Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 27 y un portador farmacéuticamente Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 28 y un portador farmacéuticamente Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 29 y un portador farmacéuticamente Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 31 y un portador farmacéuticamente Un compuesto representado por la siguiente fórmula o una sal farmacéuticamente enantiómero o estereoisómero de en es fenilo o W p y q son definidos por cualquiera de es W2 es n y o son 0 o p y q son y L es en donde el lado izquierdo de L se une al lado W1 en la Wi es W2 es n y o son p y q son 0 ó y en donde el lado izquierdo de L se une al lado de W1 en la z es 1 ó cada mi es independientemente 0 ó cada c y d es independientemente o cada p y q es independientemente 1 ó R6 es independientemente mi es m2 es 2 ó s es 5 ó v es 2 ó R1 y R2 son cada uno independientemente alquilo o y cada R es independientemente o alquilo de cadena recta o El compuesto de la reivindicación en donde es El compuesto de la reivindicación en donde Rn es El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 37 a en donde R6 es independientemente alquilo o El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 37 a en donde R5 es independientemente o y un es El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 37 a en donde m2 es El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 37 a en donde Ri y R2 son El compuesto de la reivindicación en donde el compuesto es uno de los siguientes o una sal farmacéuticamente aceptable de Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 37 y un portador farmacéuticamente Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 44 y un portador farmacéuticamente Un método para tratar una enfermedad metabólica mediante la inhibición de la convertasa de proproteinas similar a la del tipo 9 que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 ó 37 para tratar la enfermedad El método de la reivindicación donde la enfermedad metabólica se selecciona entre hipertrigliceridemia hipercolesterolemia colesterol elevado provocado por una afección enfermedad del hígado enfermedad del hígado graso no alcohólico esteatohepatitis no alcohólica dislipidemia hiperlipoproteinemia del tipo hiperlipoproteinemia del tipo trombosis diabetes de tipo nefropatía neuropatía retinopatía síndrome metabólico o enfermedad El método de la reivindicación en donde la enfermedad metabólica es enfermedad del hígado esteatohepatitis no alcohólica o El método de la reivindicación en donde la enfermedad metabólica es El método de cualquiera de las reivindicaciones 47 a en donde el método además comprende administrar un agente seleccionado ezetimibe o la combinación de fosinoprilo o gemfibrozilo o azilsartán u un anticuerpo monoclonal un agente un ARN interferente pequeño o un oligonucleótido silenciador de un ácido graso omega 3 seleccionado del grupo que consiste de ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido tetracosapentaenoico y ácido o acifrán o Un método para inhibir la producción de PCSK9 o reducir los niveles séricos de PCSK9 en un que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 ó 37 para inhibir la producción de PCSK9 o reducir los niveles séricos de RESUMEN MÉTODOS PARA REDUCIR LA CONVERTASA DE PROPROTEÍNAS SIMILAR A LA SUBTILISINA Y A LA KEXINA DEL TIPO 9 La invención se refiere a nuevos métodos para modular el colesterol mediante la inhibición de la convertasa de proproteinas similar a la del tipo 9 con derivados de ácidos y a nuevos métodos para tratar o prevenir una enfermedad metabólica que comprenden la administración de una cantidad efectiva de un derivado de ácido La presente invención también se refiere a derivados bioactivos de ácidos grasos y a su uso en el tratamiento de enfermedades insufficientOCRQuality
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