JP2015517579A - プロタンパク質転換酵素スブチリシン/ケキシン9型(pcsk9)を低下させる方法 - Google Patents
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- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
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- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
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Abstract
Description
本願は、その開示全体が、信用され、かつ参照により本願に組み込まれる、2012年5月25日出願の米国特許仮出願第61/651,870号明細書;2013年9月5日出願の米国特許仮出願第61/697,104号明細書;及び2013年3月13日出願の米国特許仮出願第61/780,445号明細書による利益を主張する。
式中、
W1及びW2は、各々独立して無、O、S、NH、NRであり、又はW1及びW2は、一緒になってイミダゾリジン若しくはピペラジン基を形成してもよいが、但し、W1及びW2は同時にOとはなり得ないことを条件とし;
各a、b、c及びdは、独立して−H、−D、−CH3、−OCH3、−OCH2CH3、−C(O)OR、若しくは−O−Z、若しくはベンジルであり、又はa、b、c及びdの2つは、それらが結合している単一の炭素と共に一緒になってシクロアルキル若しくは複素環を形成してもよく;
各n、o、p及びqは、独立して0、1又は2であり;
各Lは、独立して無、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S−S−、−(C1〜C6アルキル)−、−(C3〜C6シクロアルキル)−、複素環、ヘテロアリール、
ここでLの表現は、図示されるように左から右へと、方向的に限定されるものではなく、Lの左側又は右側のいずれも、式Iの化合物のW1側に結合してもよく;
R6は、独立して−H、−D、−C1〜C4アルキル、−ハロゲン、シアノ、オキソ、チオオキソ、−OH、−C(O)C1〜C4アルキル、−O−アリール、−O−ベンジル、−OC(O)C1〜C4アルキル、−C1〜C3アルケン、−C1〜C3アルキン、−C(O)C1〜C4アルキル、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−SH、−S(C1〜C3アルキル)、−S(O)C1〜C3アルキル、−S(O)2C1〜C3アルキルであり;
R5は、各々独立して−H、−D、−Cl、−F、−CN、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−C(O)H、−C(O)C1〜C3アルキル、−C(O)OC1〜C3アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C3アルキル)、−C(O)N(C1〜C3アルキル)2、−C1〜C3アルキル、−O−C1〜C3アルキル、−S(O)C1〜C3アルキル及び−S(O)2C1〜C3アルキルからなる群から選択され;
各gは、独立して2、3又は4であり;
各hは、独立して1、2、3又は4であり;
mは、0、1、2又は3であり;mが1より大きい場合、Lは、同一又は異なってもよく;
m1は、0、1、2又は3であり;
kは、0、1、2又は3であり;
zは、1、2又は3であり;
各R3は、独立してH若しくはC1〜C6アルキルであり、又は両方のR3基は、それらが結合している窒素と一緒になった場合、複素環を形成してもよく;
各R4は、独立してe、H又は直鎖状若しくは分枝状C1〜C10アルキルであり、これらは任意選択でOH、NH2、CO2R、CONH2、フェニル、C6H4OH、イミダゾール又はアルギニンで置換されてもよく;
各eは、独立してH、又は天然に存在するアミノ酸の側鎖のいずれか1つであり;
各Zは、独立して−H、
但し、化合物中に少なくとも1つの
各rは、独立して2、3又は7であり;
各sは、独立して3、5又は6であり;
各tは、独立して0又は1であり;
各vは、独立して1、2又は6であり;
R1及びR2は、各々独立して水素、重水素、−C1〜C4アルキル、−ハロゲン、−OH、−C(O)C1〜C4アルキル、−O−アリール、−O−ベンジル、−OC(O)C1〜C4アルキル、−C1〜C3アルケン、−C1〜C3アルキン、−C(O)C1〜C4アルキル、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−SH、−S(C1〜C3アルキル)、−S(O)C1〜C3アルキル、−S(O)2C1〜C3アルキルであり;
各Rは、独立して−H、−C1〜C3アルキル、フェニル又は直鎖状若しくは分枝状C1〜C4アルキルであり、これらは任意選択でOH又はハロゲンで置換される。
式中、
Rnは、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、複素環、
W1及びW2は、各々独立して無、O、S、NH、NRであり、又はW1及びW2は、一緒になってイミダゾリジン若しくはピペラジン基を形成してもよいが、但し、W1及びW2は同時にOとはなり得ないことを条件とし;
各a、b、c及びdは、独立して−H、−D、−CH3、−OCH3、−OCH2CH3、−C(O)OR、若しくは−O−Z、若しくはベンジルであり、又はa、b、c及びdの2つは、それらが結合している単一の炭素と共に一緒になってシクロアルキル若しくは複素環を形成してもよく;
各n、o、p及びqは、独立して0、1又は2であり;
各Lは、独立して無、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S−S−、−(C1〜C6アルキル)−、−(C3〜C6シクロアルキル)−、複素環、ヘテロアリール、
ここでLの表現は、図示されるように左から右へと、方向的に限定されるものではなく、Lの左側又は右側のいずれも、式IIの化合物のW1側に結合してもよく;
R6は、独立して−H、−D、−C1〜C4アルキル、−ハロゲン、シアノ、オキソ、チオオキソ、−OH、−C(O)C1〜C4アルキル、−O−アリール、−O−ベンジル、−OC(O)C1〜C4アルキル、−C1〜C3アルケン、−C1〜C3アルキン、−C(O)C1〜C4アルキル、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−SH、−S(C1〜C3アルキル)、−S(O)C1〜C3アルキル、−S(O)2C1〜C3アルキルであり;
R5は、各々独立して−H、−D、−Cl、−F、−CN、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−C(O)H、−C(O)C1〜C3アルキル、−C(O)OC1〜C3アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C3アルキル)、−C(O)N(C1〜C3アルキル)2、−C1〜C3アルキル、−O−C1〜C3アルキル、−S(O)C1〜C3アルキル及び−S(O)2C1〜C3アルキルからなる群から選択され;
各gは、独立して2、3又は4であり;
各hは、独立して1、2、3又は4であり;
mは、0、1、2又は3であり;mが1より大きい場合、Lは、同一又は異なってもよく;
m1は、0、1、2又は3であり;
m2は、0、1、2、3、4又は5であり;
kは、0、1、2又は3であり;
zは、1、2又は3であり;
各R3は、独立してH若しくはC1〜C6アルキルであり、又は両方のR3基は、それらが結合している窒素と一緒になった場合、複素環を形成してもよく;
各R4は、独立してe、H又は直鎖状若しくは分枝状C1〜C10アルキルであり、これらは任意選択でOH、NH2、CO2R、CONH2、フェニル、C6H4OH、イミダゾール又はアルギニンで置換されてもよく;
各eは、独立してH、又は天然に存在するアミノ酸の側鎖のいずれか1つであり;
各Zは、独立して−H、
但し、化合物中に少なくとも1つの
各rは、独立して2、3又は7であり;
各sは、独立して3、5又は6であり;
各tは、独立して0又は1であり;
各vは、独立して1、2又は6であり;
R1及びR2は、各々独立して水素、重水素、−C1〜C4アルキル、−ハロゲン、−OH、−C(O)C1〜C4アルキル、−O−アリール、−O−ベンジル、−OC(O)C1〜C4アルキル、−C1〜C3アルケン、−C1〜C3アルキン、−C(O)C1〜C4アルキル、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−SH、−S(C1〜C3アルキル)、−S(O)C1〜C3アルキル、−S(O)2C1〜C3アルキルであり;
各Rは、独立して−H、−C1〜C3アルキル、フェニル又は直鎖状若しくは分枝状C1〜C4アルキルであり、これらは任意選択でOH又はハロゲンで置換される。
式中、
Z=
各rは、独立して2、3又は7であり;
各sは、独立して3、5又は6であり;
各tは、独立して0又は1であり;
各vは、独立して1、2又は6であり;
R1及びR2は、各々独立して−H、−D、−C1〜C4アルキル、−ハロゲン、−OH、−C(O)C1〜C4アルキル、−O−アリール、−O−ベンジル、−OC(O)C1〜C4アルキル、−C1〜C3アルケン、−C1〜C3アルキン、−C(O)C1〜C4アルキル、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−SH、−S(C1〜C3アルキル)、−S(O)C1〜C3アルキル、−S(O)2C1〜C3アルキルであり;
R7及びR8は、独立して
各eは、独立してH、又は天然に存在するアミノ酸の側鎖のいずれか1つであり;
各mは、独立して1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11又は12であり;
各R9は、独立して−H、−C1〜C3アルキル、フェニル又は直鎖状若しくは分枝状C1〜C4アルキルであり、これらは任意選択でOH又はハロゲンで置換され;
各R10は、独立して−H、直鎖状若しくは分枝状−C1〜C6アルキル、−C1〜C6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又は複素環式であり、これは任意選択で、OH、CN、ハロゲン、CO2R9、CONHR9、CONR9R9、S(O)2NR9R9、NR9R9、NR9COR9、−(OCH2CH2)m−OCH3から選択される1、2、3、4又は5個の基で置換される。
R1及びR2は、各々独立して水素、重水素、−C1〜C4アルキル、−ハロゲン、−OH、−C(O)C1〜C4アルキル、−O−アリール、−O−ベンジル、−OC(O)C1〜C4アルキル、−C1〜C3アルケン、−C1〜C3アルキン、−C(O)C1〜C4アルキル、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−SH、−S(C1〜C3アルキル)、−S(O)C1〜C3アルキル、−S(O)2C1〜C3アルキルであり;
R5は、独立してH、−D、−Cl、−F、−CN、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−C(O)H、−C(O)C1〜C3アルキル、−C(O)OC1〜C3アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C3アルキル)、−C(O)N(C1〜C3アルキル)2、−C1〜C6アルキル、−O−C1〜C3アルキル、−S(O)C1〜C3アルキル、−S(O)2C1〜C3アルキル、アリール、シクロアルキル、複素環及び
R3は、独立してH若しくはC1〜C6アルキルであり、又は両方のR3基は、それらが結合している窒素と一緒になった場合、
f1=1、2、3又は4;
f2=1、2又は3;
W1及びW2は、各々独立して無、O、S、NH、NRであり、又はW1及びW2は一緒になってイミダゾリジン若しくはピペラジン基を形成してもよいが、但し、W1及びW2が同時にOとはなり得ないことを条件とし;
各a、b、c及びdは、独立して−H、−D、−CH3、−OCH3、−OCH2CH3、−C(O)OR、−O−Z、若しくはベンジルであり、又はa、b、c及びdの2つは、それらが結合している単一の炭素と共に一緒になってシクロアルキル若しくは複素環を形成してもよく;
各n、o、p及びqは、独立して0、1又は2であり;
各Lは、独立して−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S−S−、−(C1〜C6アルキル)−、−(C3〜C6シクロアルキル)−、複素環、ヘテロアリール、
ここでLの表現は図示されるように左から右へと、方向的に限定されるものではなく、Lの左側又は右側のいずれも、式IVの化合物のW1側に結合してもよく;
R6は、独立して−H、−D、−C1〜C4アルキル、−ハロゲン、シアノ、オキソ、チオオキソ、−OH、−C(O)C1〜C4アルキル、−O−アリール、−O−ベンジル、−OC(O)C1〜C4アルキル、−C1〜C3アルケン、−C1〜C3アルキン、−C(O)C1〜C4アルキル、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−SH、−S(C1〜C3アルキル)、−S(O)C1〜C3アルキル、−S(O)2C1〜C3アルキルであり;
各gは、独立して2、3又は4であり;
各hは、独立して1、2、3又は4であり;
mは0、1、2、3、4又は5であり;mが1より大きい場合、Lは、同一又は異なってもよく;
m1は、0、1、2又は3であり;
kは、0、1、2又は3であり;
zは、1、2又は3であり;
各R4は、独立してe、H又は直鎖状若しくは分枝状C1〜C10アルキルであり、これらは任意選択で、OH、NH2、CO2R、CONH2、フェニル、C6H4OH、イミダゾール又はアルギニンで置換されてもよく;
各eは、独立してH、又は天然に存在するアミノ酸の側鎖のいずれか1つであり;
各Zは、独立して−H、又は
但し、化合物中に少なくとも1つの
各rは、独立して2、3又は7であり;
各sは、独立して3、5又は6であり;
各tは、独立して0又は1であり;
各vは、独立して1、2又は6であり;
各rは、独立して−H、−C1〜C3アルキル、又は直鎖状若しくは分枝状C1〜C4アルキルであり、これらは任意選択で、OH又はハロゲンで置換されるが;
但し
m、n、o、p及びqが各々0であり、W1及びW2が各々無であり、Zが
tは0でなければならず;
m、n、o、p及びqが各々0であり、W1及びW2が各々無である場合、Zは
式中、
R1及びR2は、各々独立して水素、重水素、−C1〜C4アルキル、−ハロゲン、−OH、−C(O)C1〜C4アルキル、−O−アリール、−O−ベンジル、−OC(O)C1〜C4アルキル、−C1〜C3アルケン、−C1〜C3アルキン、−C(O)C1〜C4アルキル、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−SH、−S(C1〜C3アルキル)、−S(O)C1〜C3アルキル、−S(O)2C1〜C3アルキルであり;
R3は、独立してH若しくはC1〜C6アルキルであり、又は両方のR3基は、それらが結合している窒素と一緒になった場合、
f1=1、2、3又は4;
W1及びW2は、各々独立して無、O、S、NH、NRであり、又はW1及びW2は一緒になってイミダゾリジン若しくはピペラジン基を形成してもよいが、但し、W1及びW2が同時にOとはなり得ないことを条件とし;
各a、b、c及びdは、独立して−H、−D、−CH3、−OCH3、−OCH2CH3、−C(O)OR、−O−Z、若しくはベンジルであり、又はa、b、c及びdの2つは、それらが結合している単一の炭素と共に一緒になってシクロアルキル若しくは複素環を形成してもよく;
各n、o、p及びqは、独立して0、1又は2であり;
各Lは、独立して−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S−S−、−(C1〜C6アルキル)−、−(C3〜C6シクロアルキル)−、複素環、ヘテロアリール、
ここでLの表現は、図示されるように左から右へと、方向的に限定されるものではなく、Lの左側又は右側のいずれも、式Vの化合物のW1側に結合してもよく;
R6は、独立して−H、−D、−C1〜C4アルキル、−ハロゲン、シアノ、オキソ、チオオキソ、−OH、−C(O)C1〜C4アルキル、−O−アリール、−O−ベンジル、−OC(O)C1〜C4アルキル、−C1〜C3アルケン、−C1〜C3アルキン、−C(O)C1〜C4アルキル、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−SH、−S(C1〜C3アルキル)、−S(O)C1〜C3アルキル、−S(O)2C1〜C3アルキルであり;
各gは、独立して2、3又は4であり;
各hは、独立して1、2、3又は4であり;
mは0、1、2、3、4又は5であり;mが1より大きい場合、Lは、同一又は異なってもよく;
m1は、0、1、2又は3であり;
kは、0、1、2又は3であり;
zは、1、2又は3であり;
各R4は、独立してe、H又は直鎖状若しくは分枝状C1〜C10アルキルであり、これらは任意選択で、OH、NH2、CO2R、CONH2、フェニル、C6H4OH、イミダゾール又はアルギニンで置換されてもよく;
各eは、独立してH、又は天然に存在するアミノ酸の側鎖のいずれか1つであり;
各Zは、独立して−H、又は
但し、化合物中に少なくとも1つの
各rは、独立して2、3又は7であり;
各sは、独立して3、5又は6であり;
各tは、独立して0又は1であり;
各vは、独立して1、2又は6であり;
各Rは、独立して−H、−C1〜C3アルキル、又は直鎖状若しくは分枝状C1〜C4アルキルであり、これらは任意選択でOH又はハロゲンで置換されるが;
但し
m、n、o、p及びqが各々0であり、W1及びW2が各々無であり、Zが
tは0でなければならず;
m、n、o、p及びqが各々0であり、W1及びW2が各々無である場合、Zは
式中、
Rnは、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール又は複素環であり;
W1及びW2は、各々独立して無、O、S、NH、NRであり、又はW1及びW2は一緒になって、イミダゾリジン若しくはピペラジン基を形成してもよいが、但し、W1及びW2が同時にOとはなり得ないことを条件とし;
W3は、独立してO又は無であり;
R12は、独立してH、OH、OR’’、R’’又はOC(O)R’’であり、ここでR’’は、独立してC1〜C6アルキルであり;
各m1は、独立して0、1、2又は3であり;
各a、b、c及びdは、独立して−H、−D、−CH3、−OCH3、−OCH2CH3、−C(O)OR、若しくは−O−Z、若しくはベンジルであり、又はa、b、c及びdの2つは、それらが結合している単一の炭素と共に一緒になってシクロアルキル若しくは複素環を形成してもよく;
各n、o、p及びqは、独立して0、1又は2であり;
各Lは、独立して無、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S−S−、−(C1〜C6アルキル)−、−(C3〜C6シクロアルキル)−、複素環、ヘテロアリール、
ここでLの表現は、図示されるように左から右へと、方向的に限定されるものではなく、Lの左側又は右側のいずれも、式II’の化合物のW1側に結合してもよいが;
但し、Lが独立して−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S−S−、
Rnは
また更にRnが:
R6は、独立して−H、−D、−C1〜C4アルキル、−ハロゲン、シアノ、オキソ、チオオキソ、−OH、−C(O)C1〜C4アルキル、−O−アリール、−O−ベンジル、−OC(O)C1〜C4アルキル、−C1〜C3アルケン、−C1〜C3アルキン、−C(O)C1〜C4アルキル、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−SH、−S(C1〜C3アルキル)、−S(O)C1〜C3アルキル、−S(O)2C1〜C3アルキルであり;
R5は、各々独立して−H、−D、−Cl、−F、−CN、OH、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−C(O)H、−C(O)C1〜C3アルキル、−C(O)OC1〜C3アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C3アルキル)、−C(O)N(C1〜C3アルキル)2、−C1〜C3アルキル、−O−C1〜C3アルキル、−S(O)C1〜C3アルキル及び−S(O)2C1〜C3アルキルからなる群から選択され;
各gは、独立して2、3又は4であり;
各hは、独立して1、2、3又は4であり;
mは、0、1、2又は3であり;mが1より大きい場合、Lは、同一又は異なってもよく;
m1は、0、1、2又は3であり;
m2は、0、1、2、3、4又は5であり;
kは、0、1、2又は3であり;
zは、1、2又は3であり;
各R3は、独立してH若しくはC1〜C6アルキルであり、又は両方のR3基は、それらが結合している窒素と一緒になった場合、複素環を形成してもよく;
各R4は、独立してe、H又は直鎖状若しくは分枝状C1〜C10アルキルであり、これらは任意選択で、OH、NH2、CO2R、CONH2、フェニル、C6H4OH、イミダゾール又はアルギニンで置換されてもよく;
各eは、独立してH、又は天然に存在するアミノ酸の側鎖のいずれか1つであり;
各Zは、独立して−H、
但し、化合物中に少なくとも1つの
各rは、独立して2、3又は7であり;
各sは、独立して3、5又は6であり;
各tは、独立して0又は1であり;
各vは、独立して1、2又は6であり;
R1及びR2は、各々独立して水素、重水素、−C1〜C4アルキル、−ハロゲン、−OH、−C(O)C1〜C4アルキル、−O−アリール、−O−ベンジル、−OC(O)C1〜C4アルキル、−C1〜C3アルケン、−C1〜C3アルキン、−C(O)C1〜C4アルキル、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−SH、−S(C1〜C3アルキル)、−S(O)C1〜C3アルキル、−S(O)2C1〜C3アルキルであり;
各Rは、独立して−H、−C1〜C3アルキル、フェニル又は直鎖状若しくは分枝状C1〜C4アルキルであり、これらは任意選択でOH又はハロゲンで置換される。
式中、
W1及びW2は、各々独立して無、O、S、NH、NRであり、又はW1及びW2は一緒になって、イミダゾリジン若しくはピペラジン基を形成してもよいが、但し、W1及びW2が同時にOとはなり得ないことを条件とし;
R11は、独立してH、−OH、−OC(O)−R、−O−アリール、−アリール、−ヘテロアリール又は−複素環式であり;
R13は、独立してH、C1〜C3アルキル、−OH、−OC(O)−R又はハロゲンであり;
各a、b、c及びdは、独立して−H、−D、−CH3、−OCH3、−OCH2CH3、−C(O)OR、若しくは−O−Z、若しくはベンジルであり、又はa、b、c及びdの2つは、それらが結合している単一の炭素と共に一緒になってシクロアルキル若しくは複素環を形成してもよく;
各n、o、p及びqは、独立して0、1又は2であり;
各Lは、独立して無、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S−S−、−(C1〜C6アルキル)−、−(C3〜C6シクロアルキル)−、複素環、ヘテロアリール、
ここでLの表現は、図示されるように左から右へと、方向的に限定されるものではなく、Lの左側又は右側のいずれも、式Iの化合物のW1側に結合してもよく;
R6は、独立して−H、−D、−C1〜C4アルキル、−ハロゲン、シアノ、オキソ、チオオキソ、−OH、−C(O)C1〜C4アルキル、−O−アリール、−O−ベンジル、−OC(O)C1〜C4アルキル、−C1〜C3アルケン、−C1〜C3アルキン、−C(O)C1〜C4アルキル、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−SH、−S(C1〜C3アルキル)、−S(O)C1〜C3アルキル、−S(O)2C1〜C3アルキルであり;
R5は、各々独立して−H、−D、−Cl、−F、−CN、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−C(O)H、−C(O)C1〜C3アルキル、−C(O)OC1〜C3アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C3アルキル)、−C(O)N(C1〜C3アルキル)2、−C1〜C3アルキル、−O−C1〜C3アルキル、−S(O)C1〜C3アルキル及び−S(O)2C1〜C3アルキルからなる群から選択され;
各gは、独立して2、3又は4であり;
各hは、独立して1、2、3又は4であり;
mは0、1、2又は3であり;mが1より大きい場合、Lは、同一又は異なってもよく;
m1は、0、1、2又は3であり;
kは、0、1、2又は3であり;
zは、1、2又は3であり;
各R3は、独立してH若しくはC1〜C6アルキルであり、又は両方のR3基は、それらが結合している窒素と一緒になった場合、複素環を形成してもよく;
各R4は、独立してe、H又は直鎖状若しくは分枝状C1〜C10アルキルであり、これらは任意選択で、OH、NH2、CO2R、CONH2、フェニル、C6H4OH、イミダゾール又はアルギニンで置換されてもよく;
各eは、独立してH、又は天然に存在するアミノ酸の側鎖のいずれか1つであり;
各Zは、独立して−H、
但し、化合物中に少なくとも1つの
各rは、独立して2、3又は7であり;
各sは、独立して3、5又は6であり;
各tは、独立して0又は1であり;
各vは、独立して1、2又は6であり;
R1及びR2は、各々独立して水素、重水素、−C1〜C4アルキル、−ハロゲン、−OH、−C(O)C1〜C4アルキル、−O−アリール、−O−ベンジル、−OC(O)C1〜C4アルキル、−C1〜C3アルケン、−C1〜C3アルキン、−C(O)C1〜C4アルキル、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−SH、−S(C1〜C3アルキル)、−S(O)C1〜C3アルキル、−S(O)2C1〜C3アルキルであり;
各Rは、独立して−H、−C1〜C3アルキル、フェニル又は直鎖状若しくは分枝状C1〜C4アルキルであり、これらは任意選択でOH又はハロゲンで置換される。
式中、
Rxは、独立して
W1及びW2は、各々独立して無、O、S、NH、NRであり、又はW1及びW2は一緒になって、イミダゾリジン若しくはピペラジン基を形成してもよいが、但し、W1及びW2が同時にOとはなり得ないことを条件とし;
各a、b、c及びdは、独立して−H、−D、−CH3、−OCH3、−OCH2CH3、−C(O)OR、若しくは−O−Z、若しくはベンジルであり、又はa、b、c及びdの2つは、それらが結合している単一の炭素と共に一緒になってシクロアルキル若しくは複素環を形成してもよく;
各n、o、p及びqは、独立して0、1又は2であり;
各Lは、独立して無、−(C1〜C6アルキル)−、−(C3〜C6シクロアルキル)−、複素環、ヘテロアリール、
ここでLの表現は、図示されるように左から右へと、方向的に限定されるものではなく、Lの左側又は右側のいずれも、式Iの化合物のW1側に結合してもよく;
R6は、独立して−H、−D、−C1〜C4アルキル、−ハロゲン、シアノ、オキソ、チオオキソ、−OH、−C(O)C1〜C4アルキル、−O−アリール、−O−ベンジル、−OC(O)C1〜C4アルキル、−C1〜C3アルケン、−C1〜C3アルキン、−C(O)C1〜C4アルキル、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−SH、−S(C1〜C3アルキル)、−S(O)C1〜C3アルキル、−S(O)2C1〜C3アルキルであり;
R5は、各々独立して−H、−D、−Cl、−F、−CN、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−C(O)H、−C(O)C1〜C3アルキル、−C(O)OC1〜C3アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C3アルキル)、−C(O)N(C1〜C3アルキル)2、−C1〜C3アルキル、−O−C1〜C3アルキル、−S(O)C1〜C3アルキル及び−S(O)2C1〜C3アルキルからなる群から選択され;
各gは、独立して2、3又は4であり;
各hは、独立して1、2、3又は4であり;
mは、0、1、2又は3であり;mが1より大きい場合、Lは、同一又は異なってもよく;
m1は、0、1、2又は3であり;
kは、0、1、2又は3であり;
zは、1、2又は3であり;
各R3は、独立してH若しくはC1〜C6アルキルであり、又は両方のR3基は、それらが結合している窒素と一緒になった場合、複素環を形成してもよく;
各R4は、独立してe、H又は直鎖状若しくは分枝状C1〜C10アルキルであり、これらは任意選択で、OH、NH2、CO2R、CONH2、フェニル、C6H4OH、イミダゾール又はアルギニンで置換されてもよく;
各eは、独立してH、又は天然に存在するアミノ酸の側鎖のいずれか1つであり;
各Zは、独立して−H、
但し、化合物中に少なくとも1つの
各rは、独立して2、3又は7であり;
各sは、独立して3、5又は6であり;
各tは、独立して0又は1であり;
各vは、独立して1、2又は6であり;
R1及びR2は、各々独立して水素、重水素、−C1〜C4アルキル、−ハロゲン、−OH、−C(O)C1〜C4アルキル、−O−アリール、−O−ベンジル、−OC(O)C1〜C4アルキル、−C1〜C3アルケン、−C1〜C3アルキン、−C(O)C1〜C4アルキル、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−SH、−S(C1〜C3アルキル)、−S(O)C1〜C3アルキル、−S(O)2C1〜C3アルキルであり;
各Rは、独立して−H、−C1〜C3アルキル、フェニル又は直鎖状若しくは分枝状C1〜C4アルキルであり、これらは任意選択でOH又はハロゲンで置換される。
以下の定義は、脂肪酸誘導体に関連して使用される。
従って、一態様において、本発明は、脂肪酸生理活性誘導体の使用方法を提供し、当該誘導体は、脂肪酸と、共有結合したアリール、ヘテロアリール又は複素環とを含み、脂肪酸は、ω−3脂肪酸と、インビボでω−3脂肪酸に代謝される脂肪酸とからなる群から選択され、誘導体は、加水分解されて遊離脂肪酸及び遊離アリール、ヘテロアリール又は複素環を生成することが可能である。
式中、
Rn、Rx、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R11、R、W1、W2、L、a、c、b、d、e、g、h、m、m1、m2、n、o、p、q、Z、r、s、t及びvは、式II’、VI及びVIIに関して上記に定義した通りである。但し、化合物中に少なくとも1つの
本発明は、代謝疾患の処置のための方法、例えばアテローム性動脈硬化症、脂質異常症、冠動脈心疾患、高コレステロール血症、2型糖尿病、高いコレステロール、メタボリックシンドローム及び心血管系疾病を含む代謝疾患の処置又は予防も含む。
脂肪酸誘導体はまた、コレステロール低下剤、フィブレート及び脂質低下剤、抗糖尿病薬、抗糖尿病薬、血圧降下薬、並びに抗炎症剤等の他の治療薬と共に投与されてもよい。
脂肪酸生理活性誘導体の作製のための方法
本明細書に記載した脂肪酸誘導体の作製に有用な合成経路の例は、例えば米国特許第2010/0041748号明細書及び米国特許第2011/0053990号明細書に記載されており、式IIの化合物に関しては、以下の実施例に詳細に示され、スキーム1〜9に一般化される。
HepG2細胞内のApoA1及びApoB分泌に対する脂肪酸誘導体の効果
ナイアシンは、インビボでHDL〜LDLコレステロールの血清レベルを増大させることが報告されている。同様に、ナイアシンは、HepG2培養液の培養上清中で、ApoA1の分泌を増大させると共に(Jin,F−Y.et al.Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.1997,17(10),2020−2028)ApoBの分泌を阻害する(Jin,F−Y.et al.Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.1999,19,1051−1059)ことが報告されている。これとは独立して、DHAもまた非常に異なる機構によりApoBを低下させることが示されている(Pan,M.et al.J.Clin.Invest.2004,113,1277−1287)。それ故、HepG2細胞からのApoA1及びApoB分泌は、ナイアシン−DHA誘導体小分子に関する細胞ベースの読取り(read−out)としての有用性を所有する。
PCSK9アッセイにおける本発明の化合物の効果
細胞培養
HepG2細胞(ATCC,Catalog no.HB−8065より)を10%ウシ胎児血清(Invitrogen)で補充したDMEM(Invitrogen)中に維持した。PCSK9アッセイの前日に、細胞を96ウェルのコラーゲン被覆プレート内に25,000細胞/ウェルで蒔いた。
本発明の化合物を使用まで−20℃で保管した。試験品目の化合物を100%エタノールに溶解して、50mM原液とした。次いで、これをFBS中で最終濃度1mMに希釈した。この溶液を超音波水浴内に30分間配置した。次いで、続く希釈を等容積のエタノールで補充したFBS中で行い、渦撹拌により混合した。
上述したように、アッセイ前日に、HepG2細胞をコラーゲン被覆96ウェルプレート(Becton Dickinson,Catalog no.35−4407)上に蒔いた。翌日、細胞培地を除去し、100μLの血清フリーDMEMで1回洗浄して任意の残りのPCSK9を除去し、90μLの血清フリーDMEMと交換した。次いで、FBS中で調製した10マイクロリットルの各化合物濃度を加えた。化合物の各濃度を3重に試験した。化合物を細胞と共に一晩、16時間インキュベートした。このインキュベーション後、10μLのAlamarBlueを各ウェルに加え、細胞を更に2時間インキュベートした。次いで、プレートを除去し、AlamarBlue蛍光を測定して(励起、550nm及び励起、590nm)細胞生存率を評価した。次いで、細胞培養上清を1x RD5P Calibrator希釈剤中で1:5中で1:5に希釈した後、50μLのこの希釈サンプルを用いて、PCSK9 ELISAを製造業者の指示の通りに行った。ELISAをVictor X5マルチラベルプレートリーダー(Perkin Elmer)上にて450nmの吸光度で測定し、バックグラウンド補正は550nmで測定した(PCSK9 Elisaキットは、R&D System Catalog no.DPC900から購入することができる)。
高脂肪食後の血漿トリグリセリド低下の効果
この実験では、健康なヒト志願者を4つの処置グループに分割する。第1の処置グループは、プラセボグループ(n=6)である。他の3つのグループは、300mg(n=6)、1000mg(n=7)又は2000mg(n=4)のいずれかの単一経口用量として投与される試験化合物、脂肪酸ナイアシンコンジュゲートからなる。全対象はNIH高脂肪朝食を与えられて、高いレベルのトリグリセリドを誘導される(典型的なNIH高脂肪朝食では、脂肪から450カロリーが引き出される)。次いで、試験化合物を3つの指示用量で、3つの異なる時点:高脂肪食の直後、高脂肪食から2時間後、及び高脂肪食から4時間後に単一経口用量として投与する。各時点において、血漿トリグリセリドレベルを標準的なプロトコルに従って決定し得る。これらの様々な時点で血漿トリグリセリドレベルを低下させる試験化合物は、I型高リポタンパク質血症及び5型高リポタンパク質血症の処置に有用である。
脂質異常症のZucker fa/faラットモデルの血漿トリグリセリドレベルに対する本発明の化合物の効果
8〜10週齢の雄のZuckerラット(HsdHlr:Zucker−Lepr^fa)をHarlanから購入し、試験期間中、Purina Rodent Diet(5001)上で維持した。動物を無作為化し、体重及び血漿トリグリセリド(TG)レベルに基づいて処置アームに割り当てた(n=8)。試験のための試験対象基準は、体重>300グラム及び血漿中の摂食後(fed)TGレベル>800mg/dLを含む。投与は1日目に開始し、5日間継続する。投与は、全処置アームに関して経口経管栄養(po)により毎日(qd)である(化合物I−8は、4つの異なる用量、10、30、100及び300mg/kgで経口投与された;加えて、100/200mg/kgの比のナイアシン/EPAの組み合わせも使用した)。1〜5日目に、全ラットの体重を測定する。4日目に、各ラットから血液サンプル(摂食後)を収集し、血漿に関して処理し、−80℃で保管する。標準的なプロトコルを用いて、市販のキットから血漿トリグリセリドレベルを決定した。図3は、化合物I−8の経口投与後の、摂食後血漿トリグリセリドレベルの用量依存的低下を示した。図3に示すように、この効果は、ナイアシンとEPAとの単純な組み合わせによっては再現できなかった。化合物I−8は摂食後血漿トリグリセリドを低下させることができたため、脂質異常症、並びにI型高リポタンパク質血症及び5型高リポタンパク質血症等の他の疾病の処置に有用である。
ApoE3Leidenマウスにおける血漿コレステロール及び他の脂質に対する化合物I−8及びアトルバスタチンの組み合わせの効果。
雌のAPOE*3Leidenマウス(各々n=10のグループ)、及び、固形飼料上の1つの未処置参照対照グループ(n=5)を使用して試験を行った。脂質異常症を誘導するために、1%コレステロール、15%カカオバター、40.5%ショ糖及び1%トウモロコシ油(WTD)を含む高コレステロール西洋型食事を20週間(そのうちの4週間は、準備期間)の全実験期間の間、マウスに供給した。試験化合物(I−8)の酸化を防止するために、30mg/kgのα−トコフェロールを高コレステロール食事に加え、即ち高コレステロール食事対照にも加えた。
− 化合物I−8:食事中0.75%w/w
− アトルバスタチン:食事中0.0015%w/w(血漿コレステロールの約20%低下を達成するために)。
− α−トコフェロール:食事中0.0030%w/w
1) −4、0、2、4週における体重
2) 0、2、4週における摂食(g/日/マウス)(ケージ毎)
3) −4、0、2、4週における血漿総コレステロール(個々に))
4) −4、0、2、4週おける血漿トリグリセリド(個々に)
5) 0週(全動物のプール)及び4週におけるリポタンパク質プロファイル(VLDL、LDL及びHDL−サイズ粒子に関するコレステロール分布、グループレベルでの分析)。
ApoE*3Leidenマウスの肝臓重量に対する化合物I−8の投与の効果
実施例6で使用したものと同じ実験設計を使用した。2つの処置グループを使用した(n=15)。対照動物を1%コレステロール、15%カカオバター、40.5%ショ糖及び1%トウモロコシ油からなる西洋型食事(WTD)上で保った。処置グループに関しては、7.5g/kgの比で、化合物I−8を上記のWTD中で投与した。動物をWTD上で維持し、即ち処置グループを16週間、WTD上で維持した。試験の完了時に、血漿コレステロール及びトリグリセリドレベルと肝臓の重量とを記録した。処置グループでは、血漿コレステロール、トリグリセリドレベル及び肝臓重量に有意な低下が存在した。処置の16週後、処置グループのコレステロールレベルは、対照グループに関するレベル750mg/dLと比較して420mg/dLであった;トリグリセリドレベルは、対照グループに関するレベル160mg/dLと比較して110mg/dLであった。図7に、肝臓重量の統計的に有意な低下を示す。
以下の非限定的な化合物の例は、脂肪酸ナイアシン誘導体の更なる実施形態を説明する役割を果たす。実施例セクションに列挙されている任意の実施形態は、脂肪酸ナイアシン誘導体の実施形態であり、従って上述した方法及び組成物での使用に好適であることを理解するべきである。
N−(2−(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミドエチル)ニコチンアミド(I−7)の調製
N−(2−(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−エイコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミドエチル)ニコチンアミド(I−8)の調製
N−(2−(2−(2−(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミドエチル)ジスルファニル)エチル)ニコチンアミド(I−3)の調製
N−(2−(2−(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミドエトキシ)エチル)ニコチンアミド(I−1)の調製
N−(2−((2−(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミドエチル)(メチル)アミノ)エチル)ニコチンアミド(I−2)の調製
(2S,3R)−メチル3−((S)−2−((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミド)プロパノイルオキシ)−2−(ニコチンアミド)ブタノエート(I−9)の調製
(2S,3R)−メチル3−((S)−2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)プロパノイルオキシ)−2−(ニコチンアミド)ブタノエート(I−10)の調製
(S)−メチル6−((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミド)−2−(ニコチンアミド)ヘキサン酸塩(I−11)の調製
N−(2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−N−メチルイコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)エチル)ニコチンアミド(I−15)の調製
N−((1−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエノイル)ピペリジン−4−イル)メチル)ニコチンアミド(I−31)の調製:
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−N−((1−ニコチノイルピペリジン−4−イル)メチル)イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド(I−29)の調製:
N−(((1R,4R)−4−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)シクロヘキシル)メチル)ニコチンアミド(I−41)の調製:
N−((S)−1−(4−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエノイル)ピペラジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)ニコチンアミド(I−51)の調製:
N−(4−(4−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエノイル)ピペラジン−1−カルボニル)フェニル)ニコチンアミド(I−56)の調製:
N−(2−(2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−N−メチルイコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)アセトアミド)エチル)ニコチンアミド(I−57)の調製:
N−((1−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエノイル)ピペリジン−4−イル)メチル)−N−メチルニコチンアミド(I−62)の調製:
N−((4−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)−2−メチルピリミジン−5−イル)メチル)ニコチンアミド(I−64)の調製:
C11H18N4O2のMS計算値:238.2;実測値:239.1[M+H]+。
1H NMR(300MHz、DMSO_d6):δ 7.80(s、1H)、7.24−7.28(t、J=11.1Hz、1H)、6.64(s、2H)、3.86−3.88(d、J=6Hz、2H)、2.28(s、3H)、1.37(s、9H)。
2−フルオロ−N−(2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)エチル)ニコチンアミド(VI−7)の調製:
N−((S)−1−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエノイル)ピロリジン−3−イル)−5−メチル−4−オキソ−5−フェニル−4,5−ジヒドロフラン−2−カルボキサミド(VII−4)の調製:
2−(((S)−1−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエノイル)ピロリジン−3−イル)カルバモイル)−5−メチルピラジン1−オキシド(VII−12)の調製:
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−N−((S)−1−(2−(4−(4−クロロベンゾイル)フェノキシ)−2−メチルプロパノイル)ピロリジン−3−イル)イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド(VII−28)の調製:
当業者は、単なる日常的な実験によって、本明細書に詳細に記載した特定の実施形態の多数の均等物を認識し、又は確認することができるであろう。それらの均等物は、以下の特許請求の範囲の範囲内に包含されるものとする。
Claims (98)
- それを必要とする患者に有効量の脂肪酸生理活性誘導体を投与することによる、プロタンパク質転換酵素スブチリシン/ケキシン9型(PCSK9)の生成を阻害し、又はプロタンパク質転換酵素スブチリシン/ケキシン9型(PCSK9)の血清レベルを低下させることを含む、代謝疾患を処置するための方法。
- 前記代謝疾患が、高トリグリセリド血症、重症高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、遺伝子状態を原因とする高いコレステロール、脂肪肝疾病、非アルコール性脂肪肝疾病(NFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、脂質異常症、混合型脂質異常症、I型高リポタンパク質血症(3つのサブタイプを含み得る:Buerger−Gruetz症候群又は家族性高カイロミクロン血症とも称されるIa型;家族性アポタンパク質CII欠損症とも称されるIb型、及びIc型)、V型高リポタンパク質血症、アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、2型糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性神経症、糖尿病性網膜症、メタボリックシンドローム又は心血管系疾病から選択される、請求項1に記載の方法。
- アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、エゼチミブ及びエゼチミブ/シンバスタチンの組み合わせ(Vytorin(登録商標))からなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、請求項2に記載の方法。
- エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、イミダプリル、ゾフェノプリル、トランドラプリル、ホシノプリル及びカプトプリルからなる群から選択される他のACE阻害剤を投与することを更に含む、請求項2に記載の方法。
- ベザフィブレート、シトプロフィブレート、クロフィブレート、ゲムフィブロジル及びフェノフィブレートからなる群から選択される他のフィブレートを投与することを更に含む、請求項2に記載の方法。
- 非限定的にテルミサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、アジルサルタン及びオルメサルタンからなる群から選択される他のアンジオテンシンII受容体遮断薬(ARB)を投与することを更に含む、請求項2に記載の方法。
- 非限定的にPCSK9モノクローナル抗体、生物剤、低分子干渉RNA(siRNA)及び遺伝子サイレンシングオリゴヌクレオチドからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、請求項2に記載の方法。
- 非限定的に、全−シス−7,10,13−ヘキサデカトリエン酸、α−リノレン酸(ALA又は全−シス−9,12,15−オクタデカトリエン酸)、ステアリドン酸(STD又は全−シス−6,9,12,15−オクタデカテトラエン酸)、エイコサトリエン酸(ETE又は全−シス−11,14,17−エイコサトリエン酸)、エイコサテトラエン酸(ETA又は全−シス−8,11,14,17−エイコサテトラエン酸)、エイコサペンタエン酸(EPA又は全−シス−5,8,11,14,17−エイコサペンタエン酸)、ドコサペンタエン酸(DPA、クルパノドン酸又は全−シス−7,10,13,16,19−ドコサペンタエン酸)、ドコサヘキサエン酸(DHA又は全−シス−4,7,10,13,16,19−ドコサヘキサエン酸)、テトラコサペンタエン酸(全−シス−9,12,15,18,21−ドコサヘキサエン酸)又はテトラコサヘキサエン酸(ニシン酸又は全−シス−6,9,12,15,18,21−テトラコセン酸)からなる群から選択される他のω−3脂肪酸を投与することを更に含む、請求項2に記載の方法。
- 非限定的にナイアシン、アシフラン及びアシピモックスからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、請求項2に記載の方法。
- 式II’:
Rnは、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール又は複素環であり;
W1及びW2は、各々独立して無、O、S、NH、NRであり、又はW1及びW2は一緒になって、イミダゾリジン若しくはピペラジン基を形成してもよいが、但し、W1及びW2が同時にOとはなり得ないことを条件とし;
W3は、独立してO又は無であり;
R12は、独立してH、OH、OR’’、R’’又はOC(O)R’’であり、ここでR’’は、独立してC1〜C6アルキルであり;
各m1は、独立して0、1、2又は3であり;
各a、b、c及びdは、独立して−H、−D、−CH3、−OCH3、−OCH2CH3、−C(O)OR、若しくは−O−Z、若しくはベンジルであり、又はa、b、c及びdの2つは、それらが結合している単一の炭素と共に一緒になってシクロアルキル若しくは複素環を形成してもよく;
各n、o、p及びqは、独立して0、1又は2であり;
各Lは、独立して無、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S−S−、−(C1〜C6アルキル)−、−(C3〜C6シクロアルキル)−、複素環、ヘテロアリール、
ここでLの表現は、図示されるように左から右へと、方向的に限定されるものではなく、Lの左側又は右側のいずれも、式II’の化合物のW1側に結合してもよいが;
但し、Lが、独立して−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S−S−、
また更に、Rnは:
R6は、独立して−H、−D、−C1〜C4アルキル、−ハロゲン、シアノ、オキソ、チオオキソ、−OH、−C(O)C1〜C4アルキル、−O−アリール、−O−ベンジル、−OC(O)C1〜C4アルキル、−C1〜C3アルケン、−C1〜C3アルキン、−C(O)C1〜C4アルキル、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−SH、−S(C1〜C3アルキル)、−S(O)C1〜C3アルキル、−S(O)2C1〜C3アルキルであり;
R5は、各々独立して−H、−D、−Cl、−F、−CN、OH、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2,−C(O)H、−C(O)C1〜C3アルキル、−C(O)OC1〜C3アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C3アルキル)、−C(O)N(C1〜C3アルキル)2、−C1〜C3アルキル、−O−C1〜C3アルキル、−S(O)C1〜C3アルキル及び−S(O)2C1〜C3アルキルからなる群から選択され;
各gは、独立して2、3又は4であり;
各hは、独立して1、2、3又は4であり;
mは、0、1、2又は3であり;mが1より大きい場合、Lは、同一又は異なってもよく;
m1は、0、1、2又は3であり;
m2は、0、1、2、3、4又は5;
kは、0、1、2又は3であり;
zは、1、2又は3であり;
各R3は、独立してH若しくはC1〜C6アルキルであり、又は両方のR3基は、それらが結合している窒素と一緒になった場合、複素環を形成してもよく;
各R4は、独立してe、H又は直鎖状若しくは分枝状C1〜C10アルキルであり、これらは任意選択で、OH、NH2、CO2R、CONH2、フェニル、C6H4OH、イミダゾール又はアルギニンで置換されてもよく;
各eは、独立してH、又は天然に存在するアミノ酸の側鎖のいずれか1つであり;
各Zは、独立して−H、
但し、化合物中に少なくとも1つの
各rは、独立して2、3又は7であり;
各sは、独立して3、5又は6であり;
各tは、独立して0又は1であり;
各vは、独立して1、2又は6であり;
R1及びR2は、各々独立して水素、重水素、−C1〜C4アルキル、−ハロゲン、−OH、−C(O)C1〜C4アルキル、−O−アリール、−O−ベンジル、−OC(O)C1〜C4アルキル、−C1〜C3アルケン、−C1〜C3アルキン、−C(O)C1〜C4アルキル、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−SH、−S(C1〜C3アルキル)、−S(O)C1〜C3アルキル、−S(O)2C1〜C3アルキルであり;
各Rは、独立して−H、−C1〜C3アルキル、フェニル又は直鎖状若しくは分枝状C1〜C4アルキルであり、これらは任意選択でOH又はハロゲンで置換される)の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー若しくは立体異性体。 - 請求項10の化合物、及び薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
- それを必要とする患者に有効量の請求項11に記載の化合物を投与することによる、プロタンパク質転換酵素スブチリシン/ケキシン9型(PCSK9)を阻害することによる、代謝疾患を処置するための方法。
- 前記代謝疾患が、高トリグリセリド血症、重症高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、遺伝子状態を原因とする高いコレステロール、脂肪肝疾病、非アルコール性脂肪肝疾病(NFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、脂質異常症、混合型脂質異常症、I型高リポタンパク質血症(3つのサブタイプを含み得る:Buerger−Gruetz症候群又は家族性高カイロミクロン血症とも称されるIa型;家族性アポタンパク質CII欠損症とも称されるIb型、及びIc型)、V型高リポタンパク質血症、アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、2型糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性神経症、糖尿病性網膜症、メタボリックシンドローム又は心血管系疾病から選択される、請求項12に記載の方法。
- アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、エゼチミブ及びエゼチミブ/シンバスタチンの組み合わせ(Vytorin(登録商標))からなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、請求項12に記載の方法。
- エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、イミダプリル、ゾフェノプリル、トランドラプリル、ホシノプリル及びカプトプリルからなる群から選択される他のACE阻害剤を投与することを更に含む、請求項12に記載の方法。
- ベザフィブレート、シトプロフィブレート、クロフィブレート、ゲムフィブロジル及びフェノフィブレートからなる群から選択される他のフィブレートを投与することを更に含む、請求項12に記載の方法。
- テルミサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、アジルサルタン及びオルメサルタンからなる群から選択される他のアンジオテンシンII受容体遮断薬(ARB)を投与することを更に含む、請求項12に記載の方法。
- PCSK9モノクローナル抗体、生物剤、低分子干渉RNA(siRNA)及び遺伝子サイレンシングオリゴヌクレオチドからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、請求項12に記載の方法。
- 全−シス−7,10,13−ヘキサデカトリエン酸、α−リノレン酸(ALA又は全−シス−9,12,15−オクタデカトリエン酸)、ステアリドン酸(STD又は全−シス−6,9,12,15−オクタデカテトラエン酸)、エイコサトリエン酸(ETE又は全−シス−11,14,17−エイコサトリエン酸)、エイコサテトラエン酸(ETA又は全−シス−8,11,14,17−エイコサテトラエン酸)、エイコサペンタエン酸(EPA又は全−シス−5,8,11,14,17−エイコサペンタエン酸)、ドコサペンタエン酸(DPA、クルパノドン酸又は全−シス−7,10,13,16,19−ドコサペンタエン酸)、ドコサヘキサエン酸(DHA又は全−シス−4,7,10,13,16,19−ドコサヘキサエン酸)、テトラコサペンタエン酸(全−シス−9,12,15,18,21−ドコサヘキサエン酸)又はテトラコサヘキサエン酸(ニシン酸又は全−シス−6,9,12,15,18,21−テトラコセン酸)からなる群から選択される他のω−3脂肪酸を投与することを更に含む、請求項12に記載の方法。
- ナイアシン、アシフラン及びアシピモックスからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、請求項12に記載の方法。
- 式VI:
W1及びW2は、各々独立して無、O、S、NH、NRであり、又はW1及びW2は一緒になって、イミダゾリジン若しくはピペラジン基を形成してもよいが、但し、W1及びW2が同時にOとはなり得ないことを条件とし;
R11は、独立してH、−OH、−OC(O)−R、−O−アリール、−アリール、−ヘテロアリール又は−複素環式であり;
R13は、独立してH、C1〜C3アルキル、−OH、−OC(O)−R又はハロゲンであり;
各a、b、c及びdは、独立して−H、−D、−CH3、−OCH3、−OCH2CH3、−C(O)OR、若しくは−O−Z、若しくはベンジルであり、又はa、b、c及びdの2つは、それらが結合している単一の炭素と共に一緒になってシクロアルキル若しくは複素環を形成してもよく;
各n、o、p及びqは、独立して0、1又は2であり;
各Lは、独立して無、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S−S−、−(C1〜C6アルキル)−、−(C3〜C6シクロアルキル)−、複素環、ヘテロアリール、
ここでLの表現は、図示されるように左から右へと、方向的に限定されるものではなく、Lの左側又は右側のいずれも、式VIの化合物のW1側に結合してもよく;
R6は、独立して−H、−D、−C1〜C4アルキル、−ハロゲン、シアノ、オキソ、チオオキソ、−OH、−C(O)C1〜C4アルキル、−O−アリール、−O−ベンジル、−OC(O)C1〜C4アルキル、−C1〜C3アルケン、−C1〜C3アルキン、−C(O)C1〜C4アルキル、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−SH、−S(C1〜C3アルキル)、−S(O)C1〜C3アルキル、−S(O)2C1〜C3アルキルであり;
R5は、各々独立して−H、−D、−Cl、−F、−CN、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−C(O)H、−C(O)C1〜C3アルキル、−C(O)OC1〜C3アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C3アルキル)、−C(O)N(C1〜C3アルキル)2、−C1〜C3アルキル、−O−C1〜C3アルキル、−S(O)C1〜C3アルキル及び−S(O)2C1〜C3アルキルからなる群から選択され;
各gは、独立して2、3又は4であり;
各hは、独立して1、2、3又は4であり;
mは、0、1、2又は3であり;mが1より大きい場合、Lは、同一又は異なってもよく;
m1は、0、1、2又は3であり;
kは、0、1、2又は3であり;
zは、1、2又は3であり;
各R3は、独立してH若しくはC1〜C6アルキルであり、又は両方のR3基は、それらが結合している窒素と一緒になった場合、複素環を形成してもよく;
各R4は、独立してe、H又は直鎖状若しくは分枝状C1〜C10アルキルであり、これらは任意選択で、OH、NH2、CO2R、CONH2、フェニル、C6H4OH、イミダゾール又はアルギニンで置換されてもよく;
各eは、独立してH、又は天然に存在するアミノ酸の側鎖のいずれか1つであり;
各Zは、独立して−H、
但し、化合物中に少なくとも1つの
各rは、独立して2、3又は7であり;
各sは、独立して3、5又は6であり;
各tは、独立して0又は1であり;
各vは、独立して1、2又は6であり;
R1及びR2は、各々独立して水素、重水素、−C1〜C4アルキル、−ハロゲン、−OH、−C(O)C1〜C4アルキル、−O−アリール、−O−ベンジル、−OC(O)C1〜C4アルキル、−C1〜C3アルケン、−C1〜C3アルキン、−C(O)C1〜C4アルキル、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−SH、−S(C1〜C3アルキル)、−S(O)C1〜C3アルキル、−S(O)2C1〜C3アルキルであり;
各Rは、独立して−H、−C1〜C3アルキル、フェニル又は直鎖状若しくは分枝状C1〜C4アルキルであり、これらは任意選択でOH又はハロゲンで置換される)の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー若しくは立体異性体。 - それを必要とする患者に有効量の請求項21に記載の化合物を投与することによる、プロタンパク質転換酵素スブチリシン/ケキシン9型(PCSK9)を阻害することによる、代謝疾患を処置するための方法。
- 前記代謝疾患が、高トリグリセリド血症、重症高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、遺伝子状態を原因とする高いコレステロール、脂肪肝疾病、非アルコール性脂肪肝疾病(NFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、脂質異常症、混合型脂質異常症、I型高リポタンパク質血症(3つのサブタイプを含み得る:Buerger−Gruetz症候群又は家族性高カイロミクロン血症とも称されるIa型;家族性アポタンパク質CII欠損症とも称されるIb型、及びIc型)、V型高リポタンパク質血症、アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、2型糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性神経症、糖尿病性網膜症、メタボリックシンドローム又は心血管系疾病から選択される、請求項22に記載の方法。
- アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、エゼチミブ及びエゼチミブ/シンバスタチンの組み合わせ(Vytorin(登録商標))からなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、請求項22に記載の方法。
- エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、イミダプリル、ゾフェノプリル、トランドラプリル、ホシノプリル及びカプトプリルからなる群から選択される他のACE阻害剤を投与することを更に含む、請求項22に記載の方法。
- ベザフィブレート、シトプロフィブレート、クロフィブレート、ゲムフィブロジル及びフェノフィブレートからなる群から選択される他のフィブレートを投与することを更に含む、請求項22に記載の方法。
- テルミサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、アジルサルタン及びオルメサルタンからなる群から選択される他のアンジオテンシンII受容体遮断薬(ARB)を投与することを更に含む、請求項22に記載の方法。
- PCSK9モノクローナル抗体、生物剤、低分子干渉RNA(siRNA)及び遺伝子サイレンシングオリゴヌクレオチドからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、請求項22に記載の方法。
- 全−シス−7,10,13−ヘキサデカトリエン酸、α−リノレン酸(ALA又は全−シス−9,12,15−オクタデカトリエン酸)、ステアリドン酸(STD又は全−シス−6,9,12,15−オクタデカテトラエン酸)、エイコサトリエン酸(ETE又は全−シス−11,14,17−エイコサトリエン酸)、エイコサテトラエン酸(ETA又は全−シス−8,11,14,17−エイコサテトラエン酸)、エイコサペンタエン酸(EPA又は全−シス−5,8,11,14,17−エイコサペンタエン酸)、ドコサペンタエン酸(DPA、クルパノドン酸又は全−シス−7,10,13,16,19−ドコサペンタエン酸)、ドコサヘキサエン酸(DHA又は全−シス−4,7,10,13,16,19−ドコサヘキサエン酸)、テトラコサペンタエン酸(全−シス−9,12,15,18,21−ドコサヘキサエン酸)又はテトラコサヘキサエン酸(ニシン酸又は全−シス−6,9,12,15,18,21−テトラコセン酸)からなる群から選択される他のω−3脂肪酸を投与することを更に含む、請求項22に記載の方法。
- ナイアシン、アシフラン及びアシピモックスからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、請求項22に記載の方法。
- 式VII:
Rxは、独立して
W1及びW2は、各々独立して無、O、S、NH、NRであり、又はW1及びW2は一緒になって、イミダゾリジン若しくはピペラジン基を形成してもよいが、但し、W1及びW2が同時にOとはなり得ないことを条件とし;
各a、b、c及びdは、独立して−H、−D、−CH3、−OCH3、−OCH2CH3、−C(O)OR、若しくは−O−Z、若しくはベンジルであり、又はa、b、c及びdの2つは、それらが結合している単一の炭素と共に一緒になってシクロアルキル若しくは複素環を形成してもよく;
各n、o、p及びqは、独立して0、1又は2であり;
各Lは、独立して無、−(C1〜C6アルキル)−、−(C3〜C6シクロアルキル)−、複素環、ヘテロアリール、
ここでLの表現は、図示されるように左から右へと、方向的に限定されるものではなく、Lの左側又は右側のいずれも、式VIIの化合物のW1側に結合してもよく;
R6は、独立して−H、−D、−C1〜C4アルキル、−ハロゲン、シアノ、オキソ、チオオキソ、−OH、−C(O)C1〜C4アルキル、−O−アリール、−O−ベンジル、−OC(O)C1〜C4アルキル、−C1〜C3アルケン、−C1〜C3アルキン、−C(O)C1〜C4アルキル、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−SH、−S(C1〜C3アルキル)、−S(O)C1〜C3アルキル、−S(O)2C1〜C3アルキルであり;
R5は、各々独立して−H、−D、−Cl、−F、−CN、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−C(O)H、−C(O)C1〜C3アルキル、−C(O)OC1〜C3アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C3アルキル)、−C(O)N(C1〜C3アルキル)2、−C1〜C3アルキル、−O−C1〜C3アルキル、−S(O)C1〜C3アルキル及び−S(O)2C1〜C3アルキルからなる群から選択され;
各gは、独立して2、3又は4であり;
各hは、独立して1、2、3又は4であり;
mは、0、1、2又は3であり;mが1より大きい場合、Lは、同一又は異なってもよく;
m1は、0、1、2又は3であり;
kは、0、1、2又は3であり;
zは、1、2又は3であり;
各R3は、独立してH又若しくはC1〜C6アルキルであり、又は両方のR3基は、それらが結合している窒素と一緒になった場合、複素環を形成してもよく;
各R4は、独立してe、H又は直鎖状若しくは分枝状C1〜C10アルキルであり、これらは任意選択で、OH、NH2、CO2R、CONH2、フェニル、C6H4OH、イミダゾール又はアルギニンで置換されてもよく;
各eは、独立してH、又は天然に存在するアミノ酸の側鎖のいずれか1つであり;
各Zは、独立して−H、
但し、化合物中に少なくとも1つの
各rは、独立して2、3又は7であり;
各sは、独立して3、5又は6であり;
各tは、独立して0又は1であり;
各vは、独立して1、2又は6であり;
R1及びR2は、各々独立して水素、重水素、−C1〜C4アルキル、−ハロゲン、−OH、−C(O)C1〜C4アルキル、−O−アリール、−O−ベンジル、−OC(O)C1〜C4アルキル、−C1〜C3アルケン、−C1〜C3アルキン、−C(O)C1〜C4アルキル、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−SH、−S(C1〜C3アルキル)、−S(O)C1〜C3アルキル、−S(O)2C1〜C3アルキルであり;
各Rは、独立して−H、−C1〜C3アルキル、フェニル又は直鎖状若しくは分枝状C1〜C4アルキルであり、これらは任意選択でOH又はハロゲンで置換される)の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー若しくは立体異性体。 - それを必要とする患者に有効量の請求項31に記載の化合物を投与することによる、プロタンパク質転換酵素スブチリシン/ケキシン9型(PCSK9)を阻害することによる、代謝疾患を処置するための方法。
- 前記代謝疾患が、高トリグリセリド血症、重症高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、遺伝子状態を原因とする高いコレステロール、脂肪肝疾病、非アルコール性脂肪肝疾病(NFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、脂質異常症、混合型脂質異常症、I型高リポタンパク質血症(3つのサブタイプを含み得る:Buerger−Gruetz症候群又は家族性高カイロミクロン血症とも称されるIa型;家族性アポタンパク質CII欠損症とも称されるIb型、及びIc型)、V型高リポタンパク質血症、アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、2型糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性神経症、糖尿病性網膜症、メタボリックシンドローム又は心血管系疾病から選択される、請求項32に記載の方法。
- アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、エゼチミブ及びエゼチミブ/シンバスタチンの組み合わせ(Vytorin(登録商標))からなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、請求項32に記載の方法。
- エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、イミダプリル、ゾフェノプリル、トランドラプリル、ホシノプリル及びカプトプリルからなる群から選択される他のACE阻害剤を投与することを更に含む、請求項32に記載の方法。
- ベザフィブレート、シトプロフィブレート、クロフィブレート、ゲムフィブロジル及びフェノフィブレートからなる群から選択される他のフィブレートを投与することを更に含む、請求項32に記載の方法。
- テルミサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、アジルサルタン及びオルメサルタンからなる群から選択される他のアンジオテンシンII受容体遮断薬(ARB)を投与することを更に含む、請求項32に記載の方法。
- PCSK9モノクローナル抗体、生物剤、低分子干渉RNA(siRNA)及び遺伝子サイレンシングオリゴヌクレオチドからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、請求項32に記載の方法。
- 全−シス−7,10,13−ヘキサデカトリエン酸、α−リノレン酸(ALA又は全−シス−9,12,15−オクタデカトリエン酸)、ステアリドン酸(STD又は全−シス−6,9,12,15−オクタデカテトラエン酸)、エイコサトリエン酸(ETE又は全−シス−11,14,17−エイコサトリエン酸)、エイコサテトラエン酸(ETA又は全−シス−8,11,14,17−エイコサテトラエン酸)、エイコサペンタエン酸(EPA又は全−シス−5,8,11,14,17−エイコサペンタエン酸)、ドコサペンタエン酸(DPA、クルパノドン酸又は全−シス−7,10,13,16,19−ドコサペンタエン酸)、ドコサヘキサエン酸(DHA又は全−シス−4,7,10,13,16,19−ドコサヘキサエン酸)、テトラコサペンタエン酸(全−シス−9,12,15,18,21−ドコサヘキサエン酸)又はテトラコサヘキサエン酸(ニシン酸又は全−シス−6,9,12,15,18,21−テトラコセン酸)からなる群から選択される他のω−3脂肪酸を投与することを更に含む、請求項32に記載の方法。
- ナイアシン、アシフラン及びアシピモックスからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、請求項32に記載の方法。
- PCSK9の生成を阻害し、又はPCSK9の血清レベルを低下させる方法であって、それを必要とする患者に、式I:
W1及びW2は、各々独立して無、O、S、NH、NRであり、又はW1及びW2は一緒になって、イミダゾリジン若しくはピペラジン基を形成してもよいが、但し、W1及びW2が同時にOとはなり得ないことを条件とし;
各a、b、c及びdは、独立して−H、−D、−CH3、−OCH3、−OCH2CH3、−C(O)OR、若しくは−O−Z、若しくはベンジルであり、又はa、b、c及びdの2つは、それらが結合している単一の炭素と共に一緒になってシクロアルキル若しくは複素環を形成してもよく;
各n、o、p及びqは、独立して0、1又は2であり;
各Lは、独立して無、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S−S−、−(C1〜C6アルキル)−、−(C3〜C6シクロアルキル)−、複素環、ヘテロアリール、
ここでLの表現は、図示されるように左から右へと、方向的に限定されるものではなく、Lの左側又は右側のいずれも、式Iの化合物のW1側に結合してもよく;
R6は、独立して−H、−D、−C1〜C4アルキル、−ハロゲン、シアノ、オキソ、チオオキソ、−OH、−C(O)C1〜C4アルキル、−O−アリール、−O−ベンジル、−OC(O)C1〜C4アルキル、−C1〜C3アルケン、−C1〜C3アルキン、−C(O)C1〜C4アルキル、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−SH、−S(C1〜C3アルキル)、−S(O)C1〜C3アルキル、−S(O)2C1〜C3アルキルであり;
R5は、各々独立して−H、−D、−Cl、−F、−CN、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−C(O)H、−C(O)C1〜C3アルキル、−C(O)OC1〜C3アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C3アルキル)、−C(O)N(C1〜C3アルキル)2、−C1〜C3アルキル、−O−C1〜C3アルキル、−S(O)C1〜C3アルキル及び−S(O)2C1〜C3アルキルからなる群から選択され;
各gは、独立して2、3又は4であり;
各hは、独立して1、2、3又は4であり;
mは、0、1、2又は3であり;mが1より大きい場合、Lは、同一又は異なってもよく;
m1は、0、1、2又は3であり;
kは、0、1、2又は3であり;
zは、1、2又は3であり;
各R3は、独立してH若しくはC1〜C6アルキルであり、又は両方のR3基は、それらが結合している窒素と一緒になった場合、複素環を形成してもよく;
各R4は、独立してe、H又は直鎖状若しくは分枝状C1〜C10アルキルであり、これらは任意選択で、OH、NH2、CO2R、CONH2、フェニル、C6H4OH、イミダゾール又はアルギニンで置換されてもよく;
各eは、独立してH、又は天然に存在するアミノ酸の側鎖のいずれか1つであり;
各Zは、独立して−H、
但し、化合物中に少なくとも1つの
各rは、独立して2、3又は7であり;
各sは、独立して3、5又は6であり;
各tは、独立して0又は1であり;
各vは、独立して1、2又は6であり;
R1及びR2は、各々独立して水素、重水素、−C1〜C4アルキル、−ハロゲン、−OH、−C(O)CC1〜C4アルキル、−O−アリール、−O−ベンジル、−OC(O)C1〜C4アルキル、−C1〜C3アルケン、−C1〜C3アルキン、−C(O)C1〜C4アルキル、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−SH、−S(C1〜C3アルキル)、−S(O)C1〜C3アルキル、−S(O)2C1〜C3アルキルであり;
各Rは、独立して−H、−C1〜C3アルキル、フェニル又は直鎖状若しくは分枝状C1〜C4アルキルであり、これらは任意選択でOH又はハロゲンで置換される)の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー若しくは立体異性体を投与することを含む、方法。 - それを必要とする患者に有効量の請求項41に記載の化合物を投与することによる、プロタンパク質転換酵素スブチリシン/ケキシン9型(PCSK9)を阻害することによる、代謝疾患を処置するための方法。
- 前記代謝疾患が、高トリグリセリド血症、重症高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、遺伝子状態を原因とする高いコレステロール、脂肪肝疾病、非アルコール性脂肪肝疾病(NFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、脂質異常症、混合型脂質異常症、I型高リポタンパク質血症(3つのサブタイプを含み得る:Buerger−Gruetz症候群又は家族性高カイロミクロン血症とも称されるIa型;家族性アポタンパク質CII欠損症とも称されるIb型、及びIc型)、V型高リポタンパク質血症、アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、2型糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性神経症、糖尿病性網膜症、メタボリックシンドローム又は心血管系疾病から選択される、請求項42に記載の方法。
- アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、エゼチミブ及びエゼチミブ/シンバスタチンの組み合わせ(Vytorin(登録商標))からなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、請求項42に記載の方法。
- エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、イミダプリル、ゾフェノプリル、トランドラプリル、ホシノプリル及びカプトプリルからなる群から選択される他のACE阻害剤を投与することを更に含む、請求項42に記載の方法。
- ベザフィブレート、シトプロフィブレート、クロフィブレート、ゲムフィブロジル及びフェノフィブレートからなる群から選択される他のフィブレートを投与することを更に含む、請求項42に記載の方法。
- テルミサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、アジルサルタン及びオルメサルタンからなる群から選択される他のアンジオテンシンII受容体遮断薬(ARB)を投与することを更に含む、請求項42に記載の方法。
- PCSK9モノクローナル抗体、生物剤、低分子干渉RNA(siRNA)及び遺伝子サイレンシングオリゴヌクレオチドからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、請求項42に記載の方法。
- 全−シス−7,10,13−ヘキサデカトリエン酸、α−リノレン酸(ALA又は全−シス−9,12,15−オクタデカトリエン酸)、ステアリドン酸(STD又は全−シス−6,9,12,15−オクタデカテトラエン酸)、エイコサトリエン酸(ETE又は全−シス−11,14,17−エイコサトリエン酸)、エイコサテトラエン酸(ETA又は全−シス−8,11,14,17−エイコサテトラエン酸)、エイコサペンタエン酸(EPA又は全−シス−5,8,11,14,17−エイコサペンタエン酸)、ドコサペンタエン酸(DPA、クルパノドン酸又は全−シス−7,10,13,16,19−ドコサペンタエン酸)、ドコサヘキサエン酸(DHA又は全−シス−4,7,10,13,16,19−ドコサヘキサエン酸)、テトラコサペンタエン酸(全−シス−9,12,15,18,21−ドコサヘキサエン酸)又はテトラコサヘキサエン酸(ニシン酸又は全−シス−6,9,12,15,18,21−テトラコセン酸)からなる群から選択される他のω−3脂肪酸を更に投与することを含む、請求項42に記載の方法。
- ナイアシン、アシフラン及びアシピモックスからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、請求項42に記載の方法。
- PCSK9の生成を阻害し、又はPCSK9の血清レベルを低下させる方法であって、それを必要とする患者に、式III:
Z=
各sは、独立して3、5又は6であり;
各tは、独立して0又は1であり;
各vは、独立して1、2又は6であり;
R1及びR2は、独立して−H、−D、−C1〜C4アルキル、−ハロゲン、−OH、−C(O)C1〜C4アルキル、−O−アリール、−O−ベンジル、−OC(O)C1〜C4アルキル、−C1〜C3アルケン、−C1〜C3アルキン、−C(O)C1〜C4アルキル、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−SH、−S(C1〜C3アルキル)、−S(O)C1〜C3アルキル、−S(O)2C1〜C3アルキルであり;
R7及びR8は、独立して
各eは、独立してH、又は天然に存在するアミノ酸の側鎖のいずれか1つであり;
各mは、独立して1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11又は12であり;
各R10は、独立して−H、直鎖状若しくは分枝状−C1〜C6アルキル、−C1〜C6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又は複素環式であり、これは任意選択で、OH、CN、ハロゲン、CO2R9、CONHR9、CONR9R9、S(O)2NR9R9、NR9R9、NR9COR9、−(OCH2CH2)m−OCH3から選択される1、2、3、4又は5個の基で置換され;
各R9は、独立して−H、−C1〜C3アルキル、又は直鎖状若しくは分枝状C1〜C4アルキルであり、これらは任意選択でOH又はハロゲンで置換される)の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、エナンチオマー及び立体異性体を投与することを含む、方法。 - それを必要とする患者に有効量の請求項51に記載の化合物を投与することによる、プロタンパク質転換酵素スブチリシン/ケキシン9型(PCSK9)を阻害することによる、代謝疾患を処置するための方法。
- 前記代謝疾患が、高トリグリセリド血症、重症高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、遺伝子状態を原因とする高いコレステロール、脂肪肝疾病、非アルコール性脂肪肝疾病(NFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、脂質異常症、混合型脂質異常症、I型高リポタンパク質血症(3つのサブタイプを含み得る:Buerger−Gruetz症候群又は家族性高カイロミクロン血症とも称されるIa型;家族性アポタンパク質CII欠損症とも称されるIb型、及びIc型)、V型高リポタンパク質血症、アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、2型糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性神経症、糖尿病性網膜症、メタボリックシンドローム又は心血管系疾病から選択される、請求項52に記載の方法。
- アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、エゼチミブ及びエゼチミブ/シンバスタチンの組み合わせ(Vytorin(登録商標))からなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、請求項52に記載の方法。
- エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、イミダプリル、ゾフェノプリル、トランドラプリル、ホシノプリル及びカプトプリルからなる群から選択される他のACE阻害剤を投与することを更に含む、請求項52に記載の方法。
- ベザフィブレート、シトプロフィブレート、クロフィブレート、ゲムフィブロジル及びフェノフィブレートからなる群から選択される他のフィブレートを投与することを更に含む、請求項52に記載の方法。
- テルミサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、アジルサルタン及びオルメサルタンからなる群から選択される他のアンジオテンシンII受容体遮断薬(ARB)を投与することを更に含む、請求項52に記載の方法。
- PCSK9モノクローナル抗体、生物剤、低分子干渉RNA(siRNA)及び遺伝子サイレンシングオリゴヌクレオチドからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、請求項52に記載の方法。
- 全−シス−7,10,13−ヘキサデカトリエン酸、α−リノレン酸(ALA又は全−シス−9,12,15−オクタデカトリエン酸)、ステアリドン酸(STD又は全−シス−6,9,12,15−オクタデカテトラエン酸)、エイコサトリエン酸(ETE又は全−シス−11,14,17−エイコサトリエン酸)、エイコサテトラエン酸(ETA又は全−シス−8,11,14,17−エイコサテトラエン酸)、エイコサペンタエン酸(EPA又は全−シス−5,8,11,14,17−エイコサペンタエン酸)、ドコサペンタエン酸(DPA、クルパノドン酸又は全−シス−7,10,13,16,19−ドコサペンタエン酸)、ドコサヘキサエン酸(DHA又は全−シス−4,7,10,13,16,19−ドコサヘキサエン酸)、テトラコサペンタエン酸(全−シス−9,12,15,18,21−ドコサヘキサエン酸)又はテトラコサヘキサエン酸(ニシン酸又は全−シス−6,9,12,15,18,21−テトラコセン酸)からなる群から選択される他のω−3脂肪酸を投与することを更に含む、請求項52に記載の方法。
- ナイアシン、アシフラン及びアシピモックスからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、請求項52に記載の方法。
- PCSK9の生成を阻害し、又はPCSK9の血清レベルを低下させる方法が提供され、前記方法は、それを必要とする患者に式IV:
R5は、独立してH、−D、−Cl、−F、−CN、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−C(O)H、−C(O)C1〜C3アルキル、−C(O)OC1〜C3アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C3アルキル)、−C(O)N(C1〜C3アルキル)2、−C1〜C6アルキル、−O−C1〜C3アルキル、−S(O)C1〜C3アルキル、−S(O)2C1〜C3アルキル、アリール、シクロアルキル、複素環及び
R3は、独立してH若しくはC1〜C6アルキルであり、又は両方のR3基は、それらが結合している窒素と一緒になった場合、
f1=1、2、3又は4;
f2=1、2又は3;
W1及びW2は、各々独立して無、O、S、NH、NRであり、又はW1及びW2は一緒になって、イミダゾリジン若しくはピペラジン基を形成してもよいが、但し、W1及びW2が同時にOとはなり得ないことを条件とし;
各a、b、c及びdは、独立して−H、−D、−CH3、−OCH3、−OCH2CH3、−C(O)OR、−O−Z、若しくはベンジルであり、又はa、b、c及びdの2つは、それらが結合している単一の炭素と共に一緒になってシクロアルキル若しくは複素環を形成してもよく;
各n、o、p及びqは、独立して0、1又は2であり;
各Lは、独立して−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S−S−、−(C1〜C6アルキル)−、−(C3〜C6シクロアルキル)−、複素環、ヘテロアリール、
ここでLの表現は、図示されるように左から右へと、方向的に限定されるものではなく、Lの左側又は右側のいずれも、式IVの化合物のW1側に結合してもよく;
R6は、独立して−H、−D、−C1〜C4アルキル、−ハロゲン、シアノ、オキソ、チオオキソ、−OH、−C(O)C1〜C4アルキル、−O−アリール、−O−ベンジル、−OC(O)C1〜C4アルキル、−C1〜C3アルケン、−C1〜C3アルキン、−C(O)C1〜C4アルキル、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−SH、−S(C1〜C3アルキル)、−S(O)C1〜C3アルキル、−S(O)2C1〜C3アルキルであり;
各gは、独立して2、3又は4であり;
各hは、独立して1、2、3又は4であり;
mは0、1、2、3、4又は5であり;mが1より大きい場合、Lは、同一又は異なってもよく;
m1は、0、1、2又は3であり;
kは、0、1、2又は3であり;
zは、1、2又は3であり;
各R4は、独立してe、H又は直鎖状若しくは分枝状C1〜C10アルキルであり、これらは任意選択で、OH、NH2、CO2R、CONH2、フェニル、C6H4OH、イミダゾール又はアルギニンで置換されてもよく;
各eは、独立してH、又は天然に存在するアミノ酸の側鎖のいずれか1つであり;
各Zは、独立して−H、又は
但し、化合物中に少なくとも1つの
各rは、独立して2、3又は7であり;
各sは、独立して3、5又は6であり;
各tは、独立して0又は1であり;
各vは、独立して1、2又は6であり;
各Rは、独立して−H、−C1〜C3アルキル、又は直鎖状若しくは分枝状C1〜C4アルキルであり、これらは任意選択でOH又はハロゲンで置換されるが;
但し
m、n、o、p及びqが各々0であり、W1及びW2が各々無であり、Zが
tは0でなければならず;
m、n、o、p及びqが各々0であり、W1及びW2が各々無である場合、Zは
- それを必要とする患者に有効量の請求項61に記載の化合物を投与することによる、プロタンパク質転換酵素スブチリシン/ケキシン9型(PCSK9)を阻害することによる、代謝疾患を処置するための方法。
- 前記代謝疾患が、高トリグリセリド血症、重症高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、遺伝子状態を原因とする高いコレステロール、脂肪肝疾病、非アルコール性脂肪肝疾病(NFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、脂質異常症、混合型脂質異常症、I型高リポタンパク質血症(3つのサブタイプを含み得る:Buerger−Gruetz症候群又は家族性高カイロミクロン血症とも称されるIa型;家族性アポタンパク質CII欠損症とも称されるIb型、及びIc型)、V型高リポタンパク質血症、アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、2型糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性神経症、糖尿病性網膜症、メタボリックシンドローム又は心血管系疾病から選択される、請求項62に記載の方法。
- アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、エゼチミブ及びエゼチミブ/シンバスタチンの組み合わせ(Vytorin(登録商標))からなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、請求項62に記載の方法。
- エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、イミダプリル、ゾフェノプリル、トランドラプリル、ホシノプリル及びカプトプリルからなる群から選択される他のACE阻害剤を投与することを更に含む、請求項62に記載の方法。
- ベザフィブレート、シトプロフィブレート、クロフィブレート、ゲムフィブロジル及びフェノフィブレートからなる群から選択される他のフィブレートを投与することを更に含む、請求項62に記載の方法。
- テルミサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、アジルサルタン及びオルメサルタンからなる群から選択される他のアンジオテンシンII受容体遮断薬(ARB)を投与することを更に含む、請求項62に記載の方法。
- PCSK9モノクローナル抗体、生物剤、低分子干渉RNA(siRNA)及び遺伝子サイレンシングオリゴヌクレオチドからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、請求項62に記載の方法。
- 全−シス−7,10,13−ヘキサデカトリエン酸、α−リノレン酸(ALA又は全−シス−9,12,15−オクタデカトリエン酸)、ステアリドン酸(STD又は全−シス−6,9,12,15−オクタデカテトラエン酸)、エイコサトリエン酸(ETE又は全−シス−11,14,17−エイコサトリエン酸)、エイコサテトラエン酸(ETA又は全−シス−8,11,14,17−エイコサテトラエン酸)、エイコサペンタエン酸(EPA又は全−シス−5,8,11,14,17−エイコサペンタエン酸)、ドコサペンタエン酸(DPA、クルパノドン酸又は全−シス−7,10,13,16,19−ドコサペンタエン酸)、ドコサヘキサエン酸(DHA又は全−シス−4,7,10,13,16,19−ドコサヘキサエン酸)、テトラコサペンタエン酸(全−シス−9,12,15,18,21−ドコサヘキサエン酸)又はテトラコサヘキサエン酸(ニシン酸又は全−シス−6,9,12,15,18,21−テトラコセン酸)からなる群から選択される他のω−3脂肪酸を投与することを更に含む、請求項62に記載の方法。
- ナイアシン、アシフラン及びアシピモックスからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、請求項62に記載の方法。
- PCSK9の生成を阻害し、又はPCSK9の血清レベルを低下させる方法が提供され、前記方法は、それを必要とする患者に、式V:
R1及びR2は、各々独立して水素、重水素、−C1〜C4アルキル、−ハロゲン、−OH、−C(O)C1〜C4アルキル、−O−アリール、−O−ベンジル、−OC(O)C1〜C4アルキル、−C1〜C3アルケン、−C1〜C3アルキン、−C(O)C1〜C4アルキル、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−SH、−S(C1〜C3アルキル)、−S(O)C1〜C3アルキル、−S(O)2C1〜C3アルキルであり;
R3は、独立してH若しくはC1〜C6アルキルであり、又は両方のR3基は、それらが結合している窒素と一緒になった場合、
f1=1、2、3又は4;
W1及びW2は、各々独立して無、O、S、NH、NRであり、又はW1及びW2は一緒になって、イミダゾリジン若しくはピペラジン基を形成してもよいが、但し、W1及びW2が同時にOとはなり得ないことを条件とし;
各a、b、c及びdは、独立して−H、−D、−CH3、−OCH3、−OCH2CH3、−C(O)OR、−O−Z、若しくはベンジルであり、又はa、b、c及びdの2つは、それらが結合している単一の炭素と共に一緒になってシクロアルキル若しくは複素環を形成してもよく;
各n、o、p及びqは、独立して0、1又は2であり;
各Lは、独立して−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S−S−、−(C1〜C6アルキル)−、−(C3〜C6シクロアルキル)−、複素環、ヘテロアリール、
ここでLの表現は、図示されるように左から右へと、方向的に限定されるものではなく、Lの左側又は右側のいずれも、式Vの化合物のW1側に結合してもよく;
R6は、独立して−H、−D、−C1〜C4アルキル、−ハロゲン、シアノ、オキソ、チオオキソ、−OH、−C(O)C1〜C4アルキル、−O−アリール、−O−ベンジル、−OC(O)C1〜C4アルキル、−C1〜C3アルケン、−C1〜C3アルキン、−C(O)C1〜C4アルキル、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−SH、−S(C1〜C3アルキル)、−S(O)C1〜C3アルキル、−S(O)2C1〜C3アルキルであり;
各gは、独立して2、3又は4であり;
各hは、独立して1、2、3又は4であり;
mは0、1、2、3、4又は5であり;mが1より大きい場合、Lは、同一又は異なってもよく;
m1は、0、1、2又は3であり;
kは、0、1、2又は3であり;
zは、1、2又は3であり;
各R4は、独立してe、H又は直鎖状若しくは分枝状C1〜C10アルキルであり、これらは任意選択で、OH、NH2、CO2R、CONH2、フェニル、C6H4OH、イミダゾール又はアルギニンで置換されてもよく;
各eは、独立してH、又は天然に存在するアミノ酸の側鎖のいずれか1つであり;
各Zは、独立して−H、又は
但し、化合物中に少なくとも1つの
各rは、独立して2、3又は7であり;
各sは、独立して3、5又は6であり;
各tは、独立して0又は1であり;
各vは、独立して1、2又は6であり;
各Rは、独立して−H、−C1〜C3アルキル、又は直鎖状若しくは分枝状C1〜C4アルキルであり、これらは任意選択でOH又はハロゲンで置換されるが;
但し
m、n、o、p及びqが各々0であり、W1及びW2が各々無であり、Zが
tは0でなければならず;
m、n、o、p及びqが各々0であり、W1及びW2が各々無である場合、Zは
- それを必要とする患者に有効量の請求項71に記載の化合物を投与することによる、プロタンパク質転換酵素スブチリシン/ケキシン9型(PCSK9)を阻害することによる、代謝疾患を処置するための方法。
- 前記代謝疾患が、高トリグリセリド血症、重症高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、遺伝子状態を原因とする高いコレステロール、脂肪肝疾病、非アルコール性脂肪肝疾病(NFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、脂質異常症、混合型脂質異常症、I型高リポタンパク質血症(3つのサブタイプを含み得る:Buerger−Gruetz症候群又は家族性高カイロミクロン血症とも称されるIa型;家族性アポタンパク質CII欠損症とも称されるIb型、及びIc型)、V型高リポタンパク質血症、アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、2型糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性神経症、糖尿病性網膜症、メタボリックシンドローム又は心血管系疾病から選択される、請求項72に記載の方法。
- アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、エゼチミブ及びエゼチミブ/シンバスタチンの組み合わせ(Vytorin(登録商標))からなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、請求項72に記載の方法。
- エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、イミダプリル、ゾフェノプリル、トランドラプリル、ホシノプリル及びカプトプリルからなる群から選択される他のACE阻害剤を投与することを更に含む、請求項72に記載の方法。
- ベザフィブレート、シトプロフィブレート、クロフィブレート、ゲムフィブロジル及びフェノフィブレートからなる群から選択される他のフィブレートを投与することを更に含む、請求項72に記載の方法。
- テルミサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、アジルサルタン及びオルメサルタンからなる群から選択される他のアンジオテンシンII受容体遮断薬(ARB)を投与することを更に含む、請求項72に記載の方法。
- PCSK9モノクローナル抗体、生物剤、低分子干渉RNA(siRNA)及び遺伝子サイレンシングオリゴヌクレオチドからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、請求項72に記載の方法。
- 全−シス−7,10,13−ヘキサデカトリエン酸、α−リノレン酸(ALA又は全−シス−9,12,15−オクタデカトリエン酸)、ステアリドン酸(STD又は全−シス−6,9,12,15−オクタデカテトラエン酸)、エイコサトリエン酸(ETE又は全−シス−11,14,17−エイコサトリエン酸)、エイコサテトラエン酸(ETA又は全−シス−8,11,14,17−エイコサテトラエン酸)、エイコサペンタエン酸(EPA又は全−シス−5,8,11,14,17−エイコサペンタエン酸)、ドコサペンタエン酸(DPA、クルパノドン酸又は全−シス−7,10,13,16,19−ドコサペンタエン酸)、ドコサヘキサエン酸(DHA又は全−シス−4,7,10,13,16,19−ドコサヘキサエン酸)、テトラコサペンタエン酸(全−シス−9,12,15,18,21−ドコサヘキサエン酸)又はテトラコサヘキサエン酸(ニシン酸又は全−シス−6,9,12,15,18,21−テトラコセン酸)からなる群から選択される他のω−3脂肪酸を投与することを更に含む、請求項72に記載の方法。
- ナイアシン、アシフラン及びアシピモックスからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、請求項72に記載の方法。
- それを必要とする患者に、:
からなる群から選択される有効量の脂肪酸ナイアシンコンジュゲートを投与することによる、プロタンパク質転換酵素スブチリシン/ケキシン9型(PCSK9)を阻害することによる、代謝疾患を処置するための方法。 - 前記代謝疾患が、高トリグリセリド血症、重症高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、遺伝子状態を原因とする高いコレステロール、脂肪肝疾病、非アルコール性脂肪肝疾病(NFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、脂質異常症、混合型脂質異常症、I型高リポタンパク質血症(3つのサブタイプを含み得る:Buerger−Gruetz症候群又は家族性高カイロミクロン血症とも称されるIa型;家族性アポタンパク質CII欠損症とも称されるIb型、及びIc型)、V型高リポタンパク質血症、アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、2型糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性神経症、糖尿病性網膜症、メタボリックシンドローム又は心血管系疾病から選択される、請求項81に記載の方法。
- アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、エゼチミブ及びエゼチミブ/シンバスタチンの組み合わせ(Vytorin(登録商標))からなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、請求項2に記載の方法。
- エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、イミダプリル、ゾフェノプリル、トランドラプリル、ホシノプリル及びカプトプリルからなる群から選択される他のACE阻害剤を投与することを更に含む、請求項2に記載の方法。
- ベザフィブレート、シトプロフィブレート、クロフィブレート、ゲムフィブロジル及びフェノフィブレートからなる群から選択される他のフィブレートを投与することを更に含む、請求項2に記載の方法。
- テルミサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、アジルサルタン及びオルメサルタンからなる群から選択される他のアンジオテンシンII受容体遮断薬(ARB)を投与することを更に含む、請求項2に記載の方法。
- PCSK9モノクローナル抗体、生物剤、低分子干渉RNA(siRNA)及び遺伝子サイレンシングオリゴヌクレオチドからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、請求項2に記載の方法。
- 全−シス−7,10,13−ヘキサデカトリエン酸、α−リノレン酸(ALA又は全−シス−9,12,15−オクタデカトリエン酸)、ステアリドン酸(STD又は全−シス−6,9,12,15−オクタデカテトラエン酸)、エイコサトリエン酸(ETE又は全−シス−11,14,17−エイコサトリエン酸)、エイコサテトラエン酸(ETA又は全−シス−8,11,14,17−エイコサテトラエン酸)、エイコサペンタエン酸(EPA又は全−シス−5,8,11,14,17−エイコサペンタエン酸)、ドコサペンタエン酸(DPA、クルパノドン酸又は全−シス−7,10,13,16,19−ドコサペンタエン酸)、ドコサヘキサエン酸(DHA又は全−シス−4,7,10,13,16,19−ドコサヘキサエン酸)、テトラコサペンタエン酸(全−シス−9,12,15,18,21−ドコサヘキサエン酸)又はテトラコサヘキサエン酸(ニシン酸又は全−シス−6,9,12,15,18,21−テトラコセン酸)からなる群から選択される他のω−3脂肪酸を投与することを更に含む、請求項2に記載の方法。
- ナイアシン、アシフラン及びアシピモックスからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、請求項2に記載の方法。
- それを必要とする患者に有効量の請求項の化合物を投与することによる、プロタンパク質転換酵素スブチリシン/ケキシン9型(PCSK9)を阻害することによる、代謝疾患を処置するための方法。
- 前記代謝疾患が、高トリグリセリド血症、重症高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、遺伝子状態を原因とする高いコレステロール、脂肪肝疾病、非アルコール性脂肪肝疾病(NFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH),脂質異常症、混合型脂質異常症、I型高リポタンパク質血症(3つのサブタイプを含み得る:Buerger−Gruetz症候群又は家族性高カイロミクロン血症とも称されるIa型;家族性アポタンパク質CII欠損症とも称されるIb型、及びIc型)、V型高リポタンパク質血症、アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、2型糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性神経症、糖尿病性網膜症、メタボリックシンドローム又は心血管系疾病から選択される、請求項90に記載の方法。
- アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、エゼチミブ及びエゼチミブ/シンバスタチンの組み合わせ(Vytorin(登録商標))からなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、請求項91に記載の方法。
- エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、イミダプリル、ゾフェノプリル、トランドラプリル、ホシノプリル及びカプトプリルからなる群から選択される他のACE阻害剤を投与することを更に含む、請求項91に記載の方法。
- ベザフィブレート、シトプロフィブレート、クロフィブレート、ゲムフィブロジル及びフェノフィブレートからなる群から選択される他のフィブレートを投与することを更に含む、請求項91に記載の方法。
- テルミサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、アジルサルタン及びオルメサルタンからなる群から選択される他のアンジオテンシンII受容体遮断薬(ARB)を投与することを更に含む、請求項91に記載の方法。
- PCSK9モノクローナル抗体、生物剤、低分子干渉RNA(siRNA)及び遺伝子サイレンシングオリゴヌクレオチドからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、請求項91に記載の方法。
- 全−シス−7,10,13−ヘキサデカトリエン酸、α−リノレン酸(ALA又は全−シス−9,12,15−オクタデカトリエン酸)、ステアリドン酸(STD又は全−シス−6,9,12,15−オクタデカテトラエン酸)、エイコサトリエン酸(ETE又は全−シス−11,14,17−エイコサトリエン酸)、エイコサテトラエン酸(ETA又は全−シス−8,11,14,17−エイコサテトラエン酸)、エイコサペンタエン酸(EPA又は全−シス−5,8,11,14,17−エイコサペンタエン酸)、ドコサペンタエン酸(DPA、クルパノドン酸又は全−シス−7,10,13,16,19−ドコサペンタエン酸)、ドコサヘキサエン酸(DHA又は全−シス−4,7,10,13,16,19−ドコサヘキサエン酸)、テトラコサペンタエン酸(全−シス−9,12,15,18,21−ドコサヘキサエン酸)又はテトラコサヘキサエン酸(ニシン酸又は全−シス−6,9,12,15,18,21−テトラコセン酸)からなる群から選択される他のω−3脂肪酸を投与することを更に含む、請求項91に記載の方法。
- ナイアシン、アシフラン及びアシピモックスからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、請求項91に記載の方法。
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