JP2018127484A - プロタンパク質転換酵素スブチリシン/ケキシン9型(pcsk9)を低下させる方法 - Google Patents
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- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
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Abstract
【課題】プロタンパク質転換酵素スブチリシン/ケキシン9型(PCSK9)を低下させる方法を提供すること。【解決手段】それを必要とする患者に有効量の脂肪酸生理活性誘導体を投与することによる、プロタンパク質転換酵素スブチリシン/ケキシン9型(PCSK9)の生成を阻害し、又はプロタンパク質転換酵素スブチリシン/ケキシン9型(PCSK9)の血清レベルを低下させることを含む、代謝疾患を処置するための方法。【選択図】なし
Description
優先権
本願は、その開示全体が、信用され、かつ参照により本願に組み込まれる、2012年5月25日出願の米国特許仮出願第61/651,870号明細書;2013年9月5日出願の米国特許仮出願第61/697,104号明細書;及び2013年3月13日出願の米国特許仮出願第61/780,445号明細書による利益を主張する。
本願は、その開示全体が、信用され、かつ参照により本願に組み込まれる、2012年5月25日出願の米国特許仮出願第61/651,870号明細書;2013年9月5日出願の米国特許仮出願第61/697,104号明細書;及び2013年3月13日出願の米国特許仮出願第61/780,445号明細書による利益を主張する。
本発明は、脂肪酸誘導体を用いて、プロタンパク質転換酵素スブチリシン/ケキシン9型(PCSK9)タンパク質を阻害することによる、対象内のコレステロールを調節する新しい方法と;有効量の脂肪酸誘導体を投与することを含む、代謝疾患の処置又は予防のための新しい方法とに関する。本発明はまた、脂肪酸生体活性誘導体、及び代謝疾患の処置におけるそれらの使用に関する。
最近の研究では、プロタンパク質転換酵素スブチリシン/ケキシン9型(PCSK9)が、低密度リポタンパク質−コレステロール(LDL−C)を低下させるための魅力的な治療的標的であり得ることが示されている。検証において、ヒト内での機能PCSK9変異体の獲得又は損失は、各々、高コレステロール血症又は低コレステロール血症をもたらすことが示されている。例えば、PCSK9遺伝子内における機能変異の獲得は、>300mg/dLの高い血清LDL−Cレベル、及び早発性心血管系疾患に関連している(非特許文献1)。一方、PCSK9遺伝子内における機能変異の損失は、≦100mg/dLの低い血清LDL−C、及び心血管系疾患の減少に関連している(非特許文献2)。PCSK9は、主に肝臓及び腸により形成されるセリンプロテアーゼであり、シグナルペプチド、プロドメイン、触媒ドメイン及びヒスチジンに富むC末端ドメインからなっている(非特許文献3)。データは、PCSK9が肝細胞LDL受容体に結合し、エンドサイトーシス後に細胞表面に対してLDL受容体がリサイクルされることを防止することにより、LDL−C上にその効果を付与し得ることを示した。この事象の連続は、LDL受容体レベルの低下、LDL−Cの細胞取り込みの減少、及び血液中のLDL−Cレベルの増大をもたらす(非特許文献4)。PCSK9に対する抗体の中和は、現在、マウス及び非ヒト霊長類内で血清LDL−Cを有意に低下させることが示されている(非特許文献5;非特許文献6)。REGN727、AMG145、RN316及びLGT209は、高コレステロール血症のヒト臨床試験において現在評価されている数個のモノクローナル抗体である。
スタチン薬物クラスは、コレステロールを低下させるために臨床にて広範に使用されてきた。しかしながら、スタチン処置は、PCSK9の発現を有意に増大させることが示されている(非特許文献7)。増大したPCSK9のレベルは、PCSK9がLDL受容体の分解を増大させ、LDC−Cの血漿レベルの増大をもたらすため、基本的に、スタチンの有益な効果のいくつかと相殺する。
サケ、マス、ニシン及びマグロ等の油分の多い冷水魚は、食事の海洋性ω−3脂肪酸の供給源であり、エイコサペンタエン酸(EPA)及びドコサヘキサエン酸(DHA)は、主要な海洋由来ω−3脂肪酸である。ナイアシン及び海洋性ω−3脂肪酸(EPA及びDHA)の両方は、心血管系疾病、冠動脈心疾患、アテローム性動脈硬化症を低減し、また脂質異常症、高コレステロール血症又は2型糖尿病、及び代謝疾患を有する患者における死亡率を低下させることが示されている。高い用量(1.5〜4グラム/日)のナイアシンは、肝臓内でアポリポタンパク質B(「ApoB」)を低下させ、アポリポタンパク質A1(「ApoA1」)を増大させることにより超低密度リポタンパク質(「VLDL」)レベルを改善し、高密度リポタンパク質(「HDL」)を増大させることが示されている。ナイアシンはまた、TG合成に関する主要な酵素であるジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ−2を阻害することができる(非特許文献8)。残念なことに、ナイアシンは、その治療的有用性を損なう、肝臓外部での多くの作用を有する。ナイアシンの最も一般的な副作用は潮紅であり、これは患者が許容できる用量を制限し得る。潮紅は、脈管構造内のGPR109受容体を介して起こると考えられている。
ω−3脂肪酸は、血糖正常の人々及び肥満の個人においてインスリン感受性及び耐糖能を改善することが以前に示されている。ω−3脂肪酸はまた、炎症性表現型を有する肥満及び非肥満の患者においてインスリン抵抗性を向上させることも示されている。脂質、ブドウ糖及びインスリン代謝は、ω−3脂肪酸を用いた処置により、過体重の高血圧対象において改善することが示されている。ω−3脂肪酸(EPA/DHA)はまた、トリグリセリドを低下させ、心血管事象の危険性を有する患者における死亡率を改善することに加えて、心臓性不整脈を原因とする突然死の危険性を低減することも示されている。ω−3脂肪酸はまた、脂質異常症及び抗炎症性の処置に用いられる治療法の栄養補助食品部分として摂取されている。より大量のω−3脂肪酸摂取は、炎症プロセス中に著しく増大する2種のサイトカインである、循環TNF−α及びIL−6のレベルを低下させる(非特許文献9;非特許文献10)。加えて、より大量のω−3脂肪酸摂取は、よく特徴付けられた抗炎症薬サイトカインIL−10のレベルを増大させることも示されている(非特許文献11)。より最近になって、DHAは腎臓疾病を減弱し、自己免疫性ループスを起こしやすいマウスの寿命を延長することが示されている(非特許文献12)。研究により、DHAが、LPS仲介による血清IL−18増大を低下させる能力、及び、腎臓内でLPS仲介によるPI3K、Akt及びNF−κBの活性化の勢いを弱める能力により、糸球体腎炎を潜在的に抑制し得ることが示されている。
高脂血症は、どのタイプの脂質が上昇するかに従って分類され、即ち、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、又は、複合型高脂血症における両方である。高いレベルのリポタンパク質もまた、高脂血症の一形態として分類され得る。5つの型の高リポタンパク質血症(I〜V型)が存在し、これらは更に、電気泳動又は超遠心分離上のリポタンパク質のパターンに基づいて、Fredrikson分類に従って分類される。I型高リポタンパク質血症は、3つのサブタイプを有する:Ia型(Buerger−Gruetz症候群又は家族性高カイロミクロン血症とも称される)、Ib型(家族性アポタンパク質CII欠損症とも称される)及びIc型。リポタンパク質リパーゼ(LPL)の低下、血液中のApoC2又はLPL阻害剤の変化のいずれかの異常により、I型高リポタンパク質血症の3つのサブタイプの全部は、カイロミクロンの同じ特徴的増大を共有する。I型高リポタンパク質血症の発生の頻度は、1/1,000,000であり、これまで利用可能な薬物療法が存在せず、処置は食事のみからなる。II型高リポタンパク質血症は、2つのサブタイプを有する:IIa型(家族性高コレステロール血症とも称される)は、高いレベルの低密度リポタンパク質(LDL)により特徴付けられ;II型b(家族性複合型高脂血症とも称される)は、高いレベルのLDL及び超低密度リポタンパク質(VLDL)により特徴付けられる。III型高リポタンパク質血症(家族性異常βリポタンパク質血症とも称される)は、高いレベルの中密度リポタンパク質(IDL)により特徴付けられる。IV型高リポタンパク質血症(家族性高トリグリセリド血症とも称される)は、高いレベルのVLDLにより特徴付けられる。V型高リポタンパク質血症は、高いレベルのVLDL及びカイロミクロンにより特徴付けられる。V型高リポタンパク質血症の処置は、これまで、ナイアシン又はフィブレートのみの使用では十分でない。
Abifadel et al Nat.Gent.2003,34,p.154−156
Cohen et al Nat.Gent.2005,37,p.161−165
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Halade et al,J.Immunology 2010,184,p.5280−6
本発明は、代謝疾患の処置における上述した欠点を克服することに関する。
本発明は、部分的に、ω−3脂肪酸EPA又はDHAを単独で又は他の生理活性との組み合わせで投与することにより達成することができない、改善された処置を達成する脂肪酸誘導体、及びそれらの証明された効果に基づいている。これらのω−3脂肪酸誘導体は、血漿中で安定であり、細胞により吸収されて、当該細胞にてそれらがPCSK9の生成及び分泌を阻害するように設計されている。PCSK9の生成又は分泌の阻害は、動物及びヒト内の血漿コレステロールレベルを低下させる効果を有する。加えて、ω−3脂肪酸誘導体はPCSK9の阻害剤であるため、それらはスタチンとの組み合わせで投与された際、スタチンの効力を向上させることができる。
従って、一態様において、本発明は代謝疾患の処置方法に関する。本方法は、それを必要とする患者に有効量の脂肪酸生理活性誘導体を投与することにより、PCSK9の生成を阻害し、又はPCSK9の血清レベルを低下させることを含む。一実施形態において、脂肪酸生理活性誘導体は、生理活性分子に共有結合した脂肪酸を含み、前記脂肪酸は、ω−3脂肪酸と、インビボでω−3脂肪酸に代謝される脂肪酸とからなる群から選択される。
別の態様では、PCSK9の生成を阻害し、又はPCSK9の血清レベルを低下させる方法を提供する。本方法は、それを必要とする患者に、式I:
の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー若しくは立体異性体を投与することを含み;
式中、
W1及びW2は、各々独立して無、O、S、NH、NRであり、又はW1及びW2は、一緒になってイミダゾリジン若しくはピペラジン基を形成してもよいが、但し、W1及びW2は同時にOとはなり得ないことを条件とし;
各a、b、c及びdは、独立して−H、−D、−CH3、−OCH3、−OCH2CH3、−C(O)OR、若しくは−O−Z、若しくはベンジルであり、又はa、b、c及びdの2つは、それらが結合している単一の炭素と共に一緒になってシクロアルキル若しくは複素環を形成してもよく;
各n、o、p及びqは、独立して0、1又は2であり;
各Lは、独立して無、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S−S−、−(C1〜C6アルキル)−、−(C3〜C6シクロアルキル)−、複素環、ヘテロアリール、
であり、
ここでLの表現は、図示されるように左から右へと、方向的に限定されるものではなく、Lの左側又は右側のいずれも、式Iの化合物のW1側に結合してもよく;
R6は、独立して−H、−D、−C1〜C4アルキル、−ハロゲン、シアノ、オキソ、チオオキソ、−OH、−C(O)C1〜C4アルキル、−O−アリール、−O−ベンジル、−OC(O)C1〜C4アルキル、−C1〜C3アルケン、−C1〜C3アルキン、−C(O)C1〜C4アルキル、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−SH、−S(C1〜C3アルキル)、−S(O)C1〜C3アルキル、−S(O)2C1〜C3アルキルであり;
R5は、各々独立して−H、−D、−Cl、−F、−CN、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−C(O)H、−C(O)C1〜C3アルキル、−C(O)OC1〜C3アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C3アルキル)、−C(O)N(C1〜C3アルキル)2、−C1〜C3アルキル、−O−C1〜C3アルキル、−S(O)C1〜C3アルキル及び−S(O)2C1〜C3アルキルからなる群から選択され;
各gは、独立して2、3又は4であり;
各hは、独立して1、2、3又は4であり;
mは、0、1、2又は3であり;mが1より大きい場合、Lは、同一又は異なってもよく;
m1は、0、1、2又は3であり;
kは、0、1、2又は3であり;
zは、1、2又は3であり;
各R3は、独立してH若しくはC1〜C6アルキルであり、又は両方のR3基は、それらが結合している窒素と一緒になった場合、複素環を形成してもよく;
各R4は、独立してe、H又は直鎖状若しくは分枝状C1〜C10アルキルであり、これらは任意選択でOH、NH2、CO2R、CONH2、フェニル、C6H4OH、イミダゾール又はアルギニンで置換されてもよく;
各eは、独立してH、又は天然に存在するアミノ酸の側鎖のいずれか1つであり;
各Zは、独立して−H、
であるが、
但し、化合物中に少なくとも1つの
が存在することを条件とし;
各rは、独立して2、3又は7であり;
各sは、独立して3、5又は6であり;
各tは、独立して0又は1であり;
各vは、独立して1、2又は6であり;
R1及びR2は、各々独立して水素、重水素、−C1〜C4アルキル、−ハロゲン、−OH、−C(O)C1〜C4アルキル、−O−アリール、−O−ベンジル、−OC(O)C1〜C4アルキル、−C1〜C3アルケン、−C1〜C3アルキン、−C(O)C1〜C4アルキル、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−SH、−S(C1〜C3アルキル)、−S(O)C1〜C3アルキル、−S(O)2C1〜C3アルキルであり;
各Rは、独立して−H、−C1〜C3アルキル、フェニル又は直鎖状若しくは分枝状C1〜C4アルキルであり、これらは任意選択でOH又はハロゲンで置換される。
式中、
W1及びW2は、各々独立して無、O、S、NH、NRであり、又はW1及びW2は、一緒になってイミダゾリジン若しくはピペラジン基を形成してもよいが、但し、W1及びW2は同時にOとはなり得ないことを条件とし;
各a、b、c及びdは、独立して−H、−D、−CH3、−OCH3、−OCH2CH3、−C(O)OR、若しくは−O−Z、若しくはベンジルであり、又はa、b、c及びdの2つは、それらが結合している単一の炭素と共に一緒になってシクロアルキル若しくは複素環を形成してもよく;
各n、o、p及びqは、独立して0、1又は2であり;
各Lは、独立して無、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S−S−、−(C1〜C6アルキル)−、−(C3〜C6シクロアルキル)−、複素環、ヘテロアリール、
ここでLの表現は、図示されるように左から右へと、方向的に限定されるものではなく、Lの左側又は右側のいずれも、式Iの化合物のW1側に結合してもよく;
R6は、独立して−H、−D、−C1〜C4アルキル、−ハロゲン、シアノ、オキソ、チオオキソ、−OH、−C(O)C1〜C4アルキル、−O−アリール、−O−ベンジル、−OC(O)C1〜C4アルキル、−C1〜C3アルケン、−C1〜C3アルキン、−C(O)C1〜C4アルキル、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−SH、−S(C1〜C3アルキル)、−S(O)C1〜C3アルキル、−S(O)2C1〜C3アルキルであり;
R5は、各々独立して−H、−D、−Cl、−F、−CN、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−C(O)H、−C(O)C1〜C3アルキル、−C(O)OC1〜C3アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C3アルキル)、−C(O)N(C1〜C3アルキル)2、−C1〜C3アルキル、−O−C1〜C3アルキル、−S(O)C1〜C3アルキル及び−S(O)2C1〜C3アルキルからなる群から選択され;
各gは、独立して2、3又は4であり;
各hは、独立して1、2、3又は4であり;
mは、0、1、2又は3であり;mが1より大きい場合、Lは、同一又は異なってもよく;
m1は、0、1、2又は3であり;
kは、0、1、2又は3であり;
zは、1、2又は3であり;
各R3は、独立してH若しくはC1〜C6アルキルであり、又は両方のR3基は、それらが結合している窒素と一緒になった場合、複素環を形成してもよく;
各R4は、独立してe、H又は直鎖状若しくは分枝状C1〜C10アルキルであり、これらは任意選択でOH、NH2、CO2R、CONH2、フェニル、C6H4OH、イミダゾール又はアルギニンで置換されてもよく;
各eは、独立してH、又は天然に存在するアミノ酸の側鎖のいずれか1つであり;
各Zは、独立して−H、
但し、化合物中に少なくとも1つの
各rは、独立して2、3又は7であり;
各sは、独立して3、5又は6であり;
各tは、独立して0又は1であり;
各vは、独立して1、2又は6であり;
R1及びR2は、各々独立して水素、重水素、−C1〜C4アルキル、−ハロゲン、−OH、−C(O)C1〜C4アルキル、−O−アリール、−O−ベンジル、−OC(O)C1〜C4アルキル、−C1〜C3アルケン、−C1〜C3アルキン、−C(O)C1〜C4アルキル、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−SH、−S(C1〜C3アルキル)、−S(O)C1〜C3アルキル、−S(O)2C1〜C3アルキルであり;
各Rは、独立して−H、−C1〜C3アルキル、フェニル又は直鎖状若しくは分枝状C1〜C4アルキルであり、これらは任意選択でOH又はハロゲンで置換される。
別の態様は、PCSK9の生成を阻害し、又はPCSK9の血清レベルを低下させる方法に関し、当該方法は、それを必要とする患者に、式II:
の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー若しくは立体異性体を投与することを含み、
式中、
Rnは、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、複素環、
であり;
W1及びW2は、各々独立して無、O、S、NH、NRであり、又はW1及びW2は、一緒になってイミダゾリジン若しくはピペラジン基を形成してもよいが、但し、W1及びW2は同時にOとはなり得ないことを条件とし;
各a、b、c及びdは、独立して−H、−D、−CH3、−OCH3、−OCH2CH3、−C(O)OR、若しくは−O−Z、若しくはベンジルであり、又はa、b、c及びdの2つは、それらが結合している単一の炭素と共に一緒になってシクロアルキル若しくは複素環を形成してもよく;
各n、o、p及びqは、独立して0、1又は2であり;
各Lは、独立して無、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S−S−、−(C1〜C6アルキル)−、−(C3〜C6シクロアルキル)−、複素環、ヘテロアリール、
であり、
ここでLの表現は、図示されるように左から右へと、方向的に限定されるものではなく、Lの左側又は右側のいずれも、式IIの化合物のW1側に結合してもよく;
R6は、独立して−H、−D、−C1〜C4アルキル、−ハロゲン、シアノ、オキソ、チオオキソ、−OH、−C(O)C1〜C4アルキル、−O−アリール、−O−ベンジル、−OC(O)C1〜C4アルキル、−C1〜C3アルケン、−C1〜C3アルキン、−C(O)C1〜C4アルキル、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−SH、−S(C1〜C3アルキル)、−S(O)C1〜C3アルキル、−S(O)2C1〜C3アルキルであり;
R5は、各々独立して−H、−D、−Cl、−F、−CN、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−C(O)H、−C(O)C1〜C3アルキル、−C(O)OC1〜C3アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C3アルキル)、−C(O)N(C1〜C3アルキル)2、−C1〜C3アルキル、−O−C1〜C3アルキル、−S(O)C1〜C3アルキル及び−S(O)2C1〜C3アルキルからなる群から選択され;
各gは、独立して2、3又は4であり;
各hは、独立して1、2、3又は4であり;
mは、0、1、2又は3であり;mが1より大きい場合、Lは、同一又は異なってもよく;
m1は、0、1、2又は3であり;
m2は、0、1、2、3、4又は5であり;
kは、0、1、2又は3であり;
zは、1、2又は3であり;
各R3は、独立してH若しくはC1〜C6アルキルであり、又は両方のR3基は、それらが結合している窒素と一緒になった場合、複素環を形成してもよく;
各R4は、独立してe、H又は直鎖状若しくは分枝状C1〜C10アルキルであり、これらは任意選択でOH、NH2、CO2R、CONH2、フェニル、C6H4OH、イミダゾール又はアルギニンで置換されてもよく;
各eは、独立してH、又は天然に存在するアミノ酸の側鎖のいずれか1つであり;
各Zは、独立して−H、
であるが、
但し、化合物中に少なくとも1つの
が存在することを条件とし;
各rは、独立して2、3又は7であり;
各sは、独立して3、5又は6であり;
各tは、独立して0又は1であり;
各vは、独立して1、2又は6であり;
R1及びR2は、各々独立して水素、重水素、−C1〜C4アルキル、−ハロゲン、−OH、−C(O)C1〜C4アルキル、−O−アリール、−O−ベンジル、−OC(O)C1〜C4アルキル、−C1〜C3アルケン、−C1〜C3アルキン、−C(O)C1〜C4アルキル、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−SH、−S(C1〜C3アルキル)、−S(O)C1〜C3アルキル、−S(O)2C1〜C3アルキルであり;
各Rは、独立して−H、−C1〜C3アルキル、フェニル又は直鎖状若しくは分枝状C1〜C4アルキルであり、これらは任意選択でOH又はハロゲンで置換される。
式中、
Rnは、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、複素環、
W1及びW2は、各々独立して無、O、S、NH、NRであり、又はW1及びW2は、一緒になってイミダゾリジン若しくはピペラジン基を形成してもよいが、但し、W1及びW2は同時にOとはなり得ないことを条件とし;
各a、b、c及びdは、独立して−H、−D、−CH3、−OCH3、−OCH2CH3、−C(O)OR、若しくは−O−Z、若しくはベンジルであり、又はa、b、c及びdの2つは、それらが結合している単一の炭素と共に一緒になってシクロアルキル若しくは複素環を形成してもよく;
各n、o、p及びqは、独立して0、1又は2であり;
各Lは、独立して無、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S−S−、−(C1〜C6アルキル)−、−(C3〜C6シクロアルキル)−、複素環、ヘテロアリール、
ここでLの表現は、図示されるように左から右へと、方向的に限定されるものではなく、Lの左側又は右側のいずれも、式IIの化合物のW1側に結合してもよく;
R6は、独立して−H、−D、−C1〜C4アルキル、−ハロゲン、シアノ、オキソ、チオオキソ、−OH、−C(O)C1〜C4アルキル、−O−アリール、−O−ベンジル、−OC(O)C1〜C4アルキル、−C1〜C3アルケン、−C1〜C3アルキン、−C(O)C1〜C4アルキル、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−SH、−S(C1〜C3アルキル)、−S(O)C1〜C3アルキル、−S(O)2C1〜C3アルキルであり;
R5は、各々独立して−H、−D、−Cl、−F、−CN、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−C(O)H、−C(O)C1〜C3アルキル、−C(O)OC1〜C3アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C3アルキル)、−C(O)N(C1〜C3アルキル)2、−C1〜C3アルキル、−O−C1〜C3アルキル、−S(O)C1〜C3アルキル及び−S(O)2C1〜C3アルキルからなる群から選択され;
各gは、独立して2、3又は4であり;
各hは、独立して1、2、3又は4であり;
mは、0、1、2又は3であり;mが1より大きい場合、Lは、同一又は異なってもよく;
m1は、0、1、2又は3であり;
m2は、0、1、2、3、4又は5であり;
kは、0、1、2又は3であり;
zは、1、2又は3であり;
各R3は、独立してH若しくはC1〜C6アルキルであり、又は両方のR3基は、それらが結合している窒素と一緒になった場合、複素環を形成してもよく;
各R4は、独立してe、H又は直鎖状若しくは分枝状C1〜C10アルキルであり、これらは任意選択でOH、NH2、CO2R、CONH2、フェニル、C6H4OH、イミダゾール又はアルギニンで置換されてもよく;
各eは、独立してH、又は天然に存在するアミノ酸の側鎖のいずれか1つであり;
各Zは、独立して−H、
但し、化合物中に少なくとも1つの
各rは、独立して2、3又は7であり;
各sは、独立して3、5又は6であり;
各tは、独立して0又は1であり;
各vは、独立して1、2又は6であり;
R1及びR2は、各々独立して水素、重水素、−C1〜C4アルキル、−ハロゲン、−OH、−C(O)C1〜C4アルキル、−O−アリール、−O−ベンジル、−OC(O)C1〜C4アルキル、−C1〜C3アルケン、−C1〜C3アルキン、−C(O)C1〜C4アルキル、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−SH、−S(C1〜C3アルキル)、−S(O)C1〜C3アルキル、−S(O)2C1〜C3アルキルであり;
各Rは、独立して−H、−C1〜C3アルキル、フェニル又は直鎖状若しくは分枝状C1〜C4アルキルであり、これらは任意選択でOH又はハロゲンで置換される。
別の態様では、PCSK9の生成を阻害し、又はPCSK9の血清レベルを低下させる方法を提供する。本方法は、それを必要とする患者に、式III:
の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー若しくは立体異性体を投与することを含み;
式中、
Z=
であり:
各rは、独立して2、3又は7であり;
各sは、独立して3、5又は6であり;
各tは、独立して0又は1であり;
各vは、独立して1、2又は6であり;
R1及びR2は、各々独立して−H、−D、−C1〜C4アルキル、−ハロゲン、−OH、−C(O)C1〜C4アルキル、−O−アリール、−O−ベンジル、−OC(O)C1〜C4アルキル、−C1〜C3アルケン、−C1〜C3アルキン、−C(O)C1〜C4アルキル、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−SH、−S(C1〜C3アルキル)、−S(O)C1〜C3アルキル、−S(O)2C1〜C3アルキルであり;
R7及びR8は、独立して
、H、D、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び複素環であり;
各eは、独立してH、又は天然に存在するアミノ酸の側鎖のいずれか1つであり;
各mは、独立して1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11又は12であり;
各R9は、独立して−H、−C1〜C3アルキル、フェニル又は直鎖状若しくは分枝状C1〜C4アルキルであり、これらは任意選択でOH又はハロゲンで置換され;
各R10は、独立して−H、直鎖状若しくは分枝状−C1〜C6アルキル、−C1〜C6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又は複素環式であり、これは任意選択で、OH、CN、ハロゲン、CO2R9、CONHR9、CONR9R9、S(O)2NR9R9、NR9R9、NR9COR9、−(OCH2CH2)m−OCH3から選択される1、2、3、4又は5個の基で置換される。
式中、
Z=
各rは、独立して2、3又は7であり;
各sは、独立して3、5又は6であり;
各tは、独立して0又は1であり;
各vは、独立して1、2又は6であり;
R1及びR2は、各々独立して−H、−D、−C1〜C4アルキル、−ハロゲン、−OH、−C(O)C1〜C4アルキル、−O−アリール、−O−ベンジル、−OC(O)C1〜C4アルキル、−C1〜C3アルケン、−C1〜C3アルキン、−C(O)C1〜C4アルキル、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−SH、−S(C1〜C3アルキル)、−S(O)C1〜C3アルキル、−S(O)2C1〜C3アルキルであり;
R7及びR8は、独立して
各eは、独立してH、又は天然に存在するアミノ酸の側鎖のいずれか1つであり;
各mは、独立して1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11又は12であり;
各R9は、独立して−H、−C1〜C3アルキル、フェニル又は直鎖状若しくは分枝状C1〜C4アルキルであり、これらは任意選択でOH又はハロゲンで置換され;
各R10は、独立して−H、直鎖状若しくは分枝状−C1〜C6アルキル、−C1〜C6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又は複素環式であり、これは任意選択で、OH、CN、ハロゲン、CO2R9、CONHR9、CONR9R9、S(O)2NR9R9、NR9R9、NR9COR9、−(OCH2CH2)m−OCH3から選択される1、2、3、4又は5個の基で置換される。
別の態様では、PCSK9の生成を阻害し、又はPCSK9の血清レベルを低下させる方法を提供する。本方法は、それを必要とする患者に、式IV:
の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー若しくは立体異性体を投与することを含み、
R1及びR2は、各々独立して水素、重水素、−C1〜C4アルキル、−ハロゲン、−OH、−C(O)C1〜C4アルキル、−O−アリール、−O−ベンジル、−OC(O)C1〜C4アルキル、−C1〜C3アルケン、−C1〜C3アルキン、−C(O)C1〜C4アルキル、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−SH、−S(C1〜C3アルキル)、−S(O)C1〜C3アルキル、−S(O)2C1〜C3アルキルであり;
R5は、独立してH、−D、−Cl、−F、−CN、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−C(O)H、−C(O)C1〜C3アルキル、−C(O)OC1〜C3アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C3アルキル)、−C(O)N(C1〜C3アルキル)2、−C1〜C6アルキル、−O−C1〜C3アルキル、−S(O)C1〜C3アルキル、−S(O)2C1〜C3アルキル、アリール、シクロアルキル、複素環及び
からなる群から選択され;
R3は、独立してH若しくはC1〜C6アルキルであり、又は両方のR3基は、それらが結合している窒素と一緒になった場合、
を形成してもよく;
f1=1、2、3又は4;
f2=1、2又は3;
W1及びW2は、各々独立して無、O、S、NH、NRであり、又はW1及びW2は一緒になってイミダゾリジン若しくはピペラジン基を形成してもよいが、但し、W1及びW2が同時にOとはなり得ないことを条件とし;
各a、b、c及びdは、独立して−H、−D、−CH3、−OCH3、−OCH2CH3、−C(O)OR、−O−Z、若しくはベンジルであり、又はa、b、c及びdの2つは、それらが結合している単一の炭素と共に一緒になってシクロアルキル若しくは複素環を形成してもよく;
各n、o、p及びqは、独立して0、1又は2であり;
各Lは、独立して−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S−S−、−(C1〜C6アルキル)−、−(C3〜C6シクロアルキル)−、複素環、ヘテロアリール、
であり、
ここでLの表現は図示されるように左から右へと、方向的に限定されるものではなく、Lの左側又は右側のいずれも、式IVの化合物のW1側に結合してもよく;
R6は、独立して−H、−D、−C1〜C4アルキル、−ハロゲン、シアノ、オキソ、チオオキソ、−OH、−C(O)C1〜C4アルキル、−O−アリール、−O−ベンジル、−OC(O)C1〜C4アルキル、−C1〜C3アルケン、−C1〜C3アルキン、−C(O)C1〜C4アルキル、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−SH、−S(C1〜C3アルキル)、−S(O)C1〜C3アルキル、−S(O)2C1〜C3アルキルであり;
各gは、独立して2、3又は4であり;
各hは、独立して1、2、3又は4であり;
mは0、1、2、3、4又は5であり;mが1より大きい場合、Lは、同一又は異なってもよく;
m1は、0、1、2又は3であり;
kは、0、1、2又は3であり;
zは、1、2又は3であり;
各R4は、独立してe、H又は直鎖状若しくは分枝状C1〜C10アルキルであり、これらは任意選択で、OH、NH2、CO2R、CONH2、フェニル、C6H4OH、イミダゾール又はアルギニンで置換されてもよく;
各eは、独立してH、又は天然に存在するアミノ酸の側鎖のいずれか1つであり;
各Zは、独立して−H、又は
であるが、
但し、化合物中に少なくとも1つの
が存在することを条件とし、
各rは、独立して2、3又は7であり;
各sは、独立して3、5又は6であり;
各tは、独立して0又は1であり;
各vは、独立して1、2又は6であり;
各rは、独立して−H、−C1〜C3アルキル、又は直鎖状若しくは分枝状C1〜C4アルキルであり、これらは任意選択で、OH又はハロゲンで置換されるが;
但し
m、n、o、p及びqが各々0であり、W1及びW2が各々無であり、Zが
の場合、
tは0でなければならず;
m、n、o、p及びqが各々0であり、W1及びW2が各々無である場合、Zは
であってはならない。
R1及びR2は、各々独立して水素、重水素、−C1〜C4アルキル、−ハロゲン、−OH、−C(O)C1〜C4アルキル、−O−アリール、−O−ベンジル、−OC(O)C1〜C4アルキル、−C1〜C3アルケン、−C1〜C3アルキン、−C(O)C1〜C4アルキル、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−SH、−S(C1〜C3アルキル)、−S(O)C1〜C3アルキル、−S(O)2C1〜C3アルキルであり;
R5は、独立してH、−D、−Cl、−F、−CN、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−C(O)H、−C(O)C1〜C3アルキル、−C(O)OC1〜C3アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C3アルキル)、−C(O)N(C1〜C3アルキル)2、−C1〜C6アルキル、−O−C1〜C3アルキル、−S(O)C1〜C3アルキル、−S(O)2C1〜C3アルキル、アリール、シクロアルキル、複素環及び
R3は、独立してH若しくはC1〜C6アルキルであり、又は両方のR3基は、それらが結合している窒素と一緒になった場合、
f1=1、2、3又は4;
f2=1、2又は3;
W1及びW2は、各々独立して無、O、S、NH、NRであり、又はW1及びW2は一緒になってイミダゾリジン若しくはピペラジン基を形成してもよいが、但し、W1及びW2が同時にOとはなり得ないことを条件とし;
各a、b、c及びdは、独立して−H、−D、−CH3、−OCH3、−OCH2CH3、−C(O)OR、−O−Z、若しくはベンジルであり、又はa、b、c及びdの2つは、それらが結合している単一の炭素と共に一緒になってシクロアルキル若しくは複素環を形成してもよく;
各n、o、p及びqは、独立して0、1又は2であり;
各Lは、独立して−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S−S−、−(C1〜C6アルキル)−、−(C3〜C6シクロアルキル)−、複素環、ヘテロアリール、
ここでLの表現は図示されるように左から右へと、方向的に限定されるものではなく、Lの左側又は右側のいずれも、式IVの化合物のW1側に結合してもよく;
R6は、独立して−H、−D、−C1〜C4アルキル、−ハロゲン、シアノ、オキソ、チオオキソ、−OH、−C(O)C1〜C4アルキル、−O−アリール、−O−ベンジル、−OC(O)C1〜C4アルキル、−C1〜C3アルケン、−C1〜C3アルキン、−C(O)C1〜C4アルキル、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−SH、−S(C1〜C3アルキル)、−S(O)C1〜C3アルキル、−S(O)2C1〜C3アルキルであり;
各gは、独立して2、3又は4であり;
各hは、独立して1、2、3又は4であり;
mは0、1、2、3、4又は5であり;mが1より大きい場合、Lは、同一又は異なってもよく;
m1は、0、1、2又は3であり;
kは、0、1、2又は3であり;
zは、1、2又は3であり;
各R4は、独立してe、H又は直鎖状若しくは分枝状C1〜C10アルキルであり、これらは任意選択で、OH、NH2、CO2R、CONH2、フェニル、C6H4OH、イミダゾール又はアルギニンで置換されてもよく;
各eは、独立してH、又は天然に存在するアミノ酸の側鎖のいずれか1つであり;
各Zは、独立して−H、又は
但し、化合物中に少なくとも1つの
各rは、独立して2、3又は7であり;
各sは、独立して3、5又は6であり;
各tは、独立して0又は1であり;
各vは、独立して1、2又は6であり;
各rは、独立して−H、−C1〜C3アルキル、又は直鎖状若しくは分枝状C1〜C4アルキルであり、これらは任意選択で、OH又はハロゲンで置換されるが;
但し
m、n、o、p及びqが各々0であり、W1及びW2が各々無であり、Zが
tは0でなければならず;
m、n、o、p及びqが各々0であり、W1及びW2が各々無である場合、Zは
別の態様は、PCSK9の生成を阻害し、又はPCSK9の血清レベルを低下させる方法に関し;本方法は、それを必要とする患者に、式V:
の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー若しくは立体異性体を投与することを含み;
式中、
R1及びR2は、各々独立して水素、重水素、−C1〜C4アルキル、−ハロゲン、−OH、−C(O)C1〜C4アルキル、−O−アリール、−O−ベンジル、−OC(O)C1〜C4アルキル、−C1〜C3アルケン、−C1〜C3アルキン、−C(O)C1〜C4アルキル、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−SH、−S(C1〜C3アルキル)、−S(O)C1〜C3アルキル、−S(O)2C1〜C3アルキルであり;
R3は、独立してH若しくはC1〜C6アルキルであり、又は両方のR3基は、それらが結合している窒素と一緒になった場合、
を形成してもよく;
f1=1、2、3又は4;
W1及びW2は、各々独立して無、O、S、NH、NRであり、又はW1及びW2は一緒になってイミダゾリジン若しくはピペラジン基を形成してもよいが、但し、W1及びW2が同時にOとはなり得ないことを条件とし;
各a、b、c及びdは、独立して−H、−D、−CH3、−OCH3、−OCH2CH3、−C(O)OR、−O−Z、若しくはベンジルであり、又はa、b、c及びdの2つは、それらが結合している単一の炭素と共に一緒になってシクロアルキル若しくは複素環を形成してもよく;
各n、o、p及びqは、独立して0、1又は2であり;
各Lは、独立して−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S−S−、−(C1〜C6アルキル)−、−(C3〜C6シクロアルキル)−、複素環、ヘテロアリール、
であり、
ここでLの表現は、図示されるように左から右へと、方向的に限定されるものではなく、Lの左側又は右側のいずれも、式Vの化合物のW1側に結合してもよく;
R6は、独立して−H、−D、−C1〜C4アルキル、−ハロゲン、シアノ、オキソ、チオオキソ、−OH、−C(O)C1〜C4アルキル、−O−アリール、−O−ベンジル、−OC(O)C1〜C4アルキル、−C1〜C3アルケン、−C1〜C3アルキン、−C(O)C1〜C4アルキル、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−SH、−S(C1〜C3アルキル)、−S(O)C1〜C3アルキル、−S(O)2C1〜C3アルキルであり;
各gは、独立して2、3又は4であり;
各hは、独立して1、2、3又は4であり;
mは0、1、2、3、4又は5であり;mが1より大きい場合、Lは、同一又は異なってもよく;
m1は、0、1、2又は3であり;
kは、0、1、2又は3であり;
zは、1、2又は3であり;
各R4は、独立してe、H又は直鎖状若しくは分枝状C1〜C10アルキルであり、これらは任意選択で、OH、NH2、CO2R、CONH2、フェニル、C6H4OH、イミダゾール又はアルギニンで置換されてもよく;
各eは、独立してH、又は天然に存在するアミノ酸の側鎖のいずれか1つであり;
各Zは、独立して−H、又は
であるが、
但し、化合物中に少なくとも1つの
が存在することを条件とし;
各rは、独立して2、3又は7であり;
各sは、独立して3、5又は6であり;
各tは、独立して0又は1であり;
各vは、独立して1、2又は6であり;
各Rは、独立して−H、−C1〜C3アルキル、又は直鎖状若しくは分枝状C1〜C4アルキルであり、これらは任意選択でOH又はハロゲンで置換されるが;
但し
m、n、o、p及びqが各々0であり、W1及びW2が各々無であり、Zが
の場合、
tは0でなければならず;
m、n、o、p及びqが各々0であり、W1及びW2が各々無である場合、Zは
であってはならない。
式中、
R1及びR2は、各々独立して水素、重水素、−C1〜C4アルキル、−ハロゲン、−OH、−C(O)C1〜C4アルキル、−O−アリール、−O−ベンジル、−OC(O)C1〜C4アルキル、−C1〜C3アルケン、−C1〜C3アルキン、−C(O)C1〜C4アルキル、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−SH、−S(C1〜C3アルキル)、−S(O)C1〜C3アルキル、−S(O)2C1〜C3アルキルであり;
R3は、独立してH若しくはC1〜C6アルキルであり、又は両方のR3基は、それらが結合している窒素と一緒になった場合、
f1=1、2、3又は4;
W1及びW2は、各々独立して無、O、S、NH、NRであり、又はW1及びW2は一緒になってイミダゾリジン若しくはピペラジン基を形成してもよいが、但し、W1及びW2が同時にOとはなり得ないことを条件とし;
各a、b、c及びdは、独立して−H、−D、−CH3、−OCH3、−OCH2CH3、−C(O)OR、−O−Z、若しくはベンジルであり、又はa、b、c及びdの2つは、それらが結合している単一の炭素と共に一緒になってシクロアルキル若しくは複素環を形成してもよく;
各n、o、p及びqは、独立して0、1又は2であり;
各Lは、独立して−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S−S−、−(C1〜C6アルキル)−、−(C3〜C6シクロアルキル)−、複素環、ヘテロアリール、
ここでLの表現は、図示されるように左から右へと、方向的に限定されるものではなく、Lの左側又は右側のいずれも、式Vの化合物のW1側に結合してもよく;
R6は、独立して−H、−D、−C1〜C4アルキル、−ハロゲン、シアノ、オキソ、チオオキソ、−OH、−C(O)C1〜C4アルキル、−O−アリール、−O−ベンジル、−OC(O)C1〜C4アルキル、−C1〜C3アルケン、−C1〜C3アルキン、−C(O)C1〜C4アルキル、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−SH、−S(C1〜C3アルキル)、−S(O)C1〜C3アルキル、−S(O)2C1〜C3アルキルであり;
各gは、独立して2、3又は4であり;
各hは、独立して1、2、3又は4であり;
mは0、1、2、3、4又は5であり;mが1より大きい場合、Lは、同一又は異なってもよく;
m1は、0、1、2又は3であり;
kは、0、1、2又は3であり;
zは、1、2又は3であり;
各R4は、独立してe、H又は直鎖状若しくは分枝状C1〜C10アルキルであり、これらは任意選択で、OH、NH2、CO2R、CONH2、フェニル、C6H4OH、イミダゾール又はアルギニンで置換されてもよく;
各eは、独立してH、又は天然に存在するアミノ酸の側鎖のいずれか1つであり;
各Zは、独立して−H、又は
但し、化合物中に少なくとも1つの
各rは、独立して2、3又は7であり;
各sは、独立して3、5又は6であり;
各tは、独立して0又は1であり;
各vは、独立して1、2又は6であり;
各Rは、独立して−H、−C1〜C3アルキル、又は直鎖状若しくは分枝状C1〜C4アルキルであり、これらは任意選択でOH又はハロゲンで置換されるが;
但し
m、n、o、p及びqが各々0であり、W1及びW2が各々無であり、Zが
tは0でなければならず;
m、n、o、p及びqが各々0であり、W1及びW2が各々無である場合、Zは
本発明の更なる別の態様は、式II’:
の化合物、並びにその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体に関し、
式中、
Rnは、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール又は複素環であり;
W1及びW2は、各々独立して無、O、S、NH、NRであり、又はW1及びW2は一緒になって、イミダゾリジン若しくはピペラジン基を形成してもよいが、但し、W1及びW2が同時にOとはなり得ないことを条件とし;
W3は、独立してO又は無であり;
R12は、独立してH、OH、OR’’、R’’又はOC(O)R’’であり、ここでR’’は、独立してC1〜C6アルキルであり;
各m1は、独立して0、1、2又は3であり;
各a、b、c及びdは、独立して−H、−D、−CH3、−OCH3、−OCH2CH3、−C(O)OR、若しくは−O−Z、若しくはベンジルであり、又はa、b、c及びdの2つは、それらが結合している単一の炭素と共に一緒になってシクロアルキル若しくは複素環を形成してもよく;
各n、o、p及びqは、独立して0、1又は2であり;
各Lは、独立して無、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S−S−、−(C1〜C6アルキル)−、−(C3〜C6シクロアルキル)−、複素環、ヘテロアリール、
であり、
ここでLの表現は、図示されるように左から右へと、方向的に限定されるものではなく、Lの左側又は右側のいずれも、式II’の化合物のW1側に結合してもよいが;
但し、Lが独立して−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S−S−、
の場合、
Rnは
ではないことを条件とし、ここでg、h、k、R、R3、R5及びZは、以下に定義する通りであり;
また更にRnが:
ではないことを条件とし、
R6は、独立して−H、−D、−C1〜C4アルキル、−ハロゲン、シアノ、オキソ、チオオキソ、−OH、−C(O)C1〜C4アルキル、−O−アリール、−O−ベンジル、−OC(O)C1〜C4アルキル、−C1〜C3アルケン、−C1〜C3アルキン、−C(O)C1〜C4アルキル、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−SH、−S(C1〜C3アルキル)、−S(O)C1〜C3アルキル、−S(O)2C1〜C3アルキルであり;
R5は、各々独立して−H、−D、−Cl、−F、−CN、OH、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−C(O)H、−C(O)C1〜C3アルキル、−C(O)OC1〜C3アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C3アルキル)、−C(O)N(C1〜C3アルキル)2、−C1〜C3アルキル、−O−C1〜C3アルキル、−S(O)C1〜C3アルキル及び−S(O)2C1〜C3アルキルからなる群から選択され;
各gは、独立して2、3又は4であり;
各hは、独立して1、2、3又は4であり;
mは、0、1、2又は3であり;mが1より大きい場合、Lは、同一又は異なってもよく;
m1は、0、1、2又は3であり;
m2は、0、1、2、3、4又は5であり;
kは、0、1、2又は3であり;
zは、1、2又は3であり;
各R3は、独立してH若しくはC1〜C6アルキルであり、又は両方のR3基は、それらが結合している窒素と一緒になった場合、複素環を形成してもよく;
各R4は、独立してe、H又は直鎖状若しくは分枝状C1〜C10アルキルであり、これらは任意選択で、OH、NH2、CO2R、CONH2、フェニル、C6H4OH、イミダゾール又はアルギニンで置換されてもよく;
各eは、独立してH、又は天然に存在するアミノ酸の側鎖のいずれか1つであり;
各Zは、独立して−H、
であるが、
但し、化合物中に少なくとも1つの
が存在することを条件とし;
各rは、独立して2、3又は7であり;
各sは、独立して3、5又は6であり;
各tは、独立して0又は1であり;
各vは、独立して1、2又は6であり;
R1及びR2は、各々独立して水素、重水素、−C1〜C4アルキル、−ハロゲン、−OH、−C(O)C1〜C4アルキル、−O−アリール、−O−ベンジル、−OC(O)C1〜C4アルキル、−C1〜C3アルケン、−C1〜C3アルキン、−C(O)C1〜C4アルキル、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−SH、−S(C1〜C3アルキル)、−S(O)C1〜C3アルキル、−S(O)2C1〜C3アルキルであり;
各Rは、独立して−H、−C1〜C3アルキル、フェニル又は直鎖状若しくは分枝状C1〜C4アルキルであり、これらは任意選択でOH又はハロゲンで置換される。
式中、
Rnは、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール又は複素環であり;
W1及びW2は、各々独立して無、O、S、NH、NRであり、又はW1及びW2は一緒になって、イミダゾリジン若しくはピペラジン基を形成してもよいが、但し、W1及びW2が同時にOとはなり得ないことを条件とし;
W3は、独立してO又は無であり;
R12は、独立してH、OH、OR’’、R’’又はOC(O)R’’であり、ここでR’’は、独立してC1〜C6アルキルであり;
各m1は、独立して0、1、2又は3であり;
各a、b、c及びdは、独立して−H、−D、−CH3、−OCH3、−OCH2CH3、−C(O)OR、若しくは−O−Z、若しくはベンジルであり、又はa、b、c及びdの2つは、それらが結合している単一の炭素と共に一緒になってシクロアルキル若しくは複素環を形成してもよく;
各n、o、p及びqは、独立して0、1又は2であり;
各Lは、独立して無、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S−S−、−(C1〜C6アルキル)−、−(C3〜C6シクロアルキル)−、複素環、ヘテロアリール、
ここでLの表現は、図示されるように左から右へと、方向的に限定されるものではなく、Lの左側又は右側のいずれも、式II’の化合物のW1側に結合してもよいが;
但し、Lが独立して−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S−S−、
Rnは
また更にRnが:
R6は、独立して−H、−D、−C1〜C4アルキル、−ハロゲン、シアノ、オキソ、チオオキソ、−OH、−C(O)C1〜C4アルキル、−O−アリール、−O−ベンジル、−OC(O)C1〜C4アルキル、−C1〜C3アルケン、−C1〜C3アルキン、−C(O)C1〜C4アルキル、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−SH、−S(C1〜C3アルキル)、−S(O)C1〜C3アルキル、−S(O)2C1〜C3アルキルであり;
R5は、各々独立して−H、−D、−Cl、−F、−CN、OH、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−C(O)H、−C(O)C1〜C3アルキル、−C(O)OC1〜C3アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C3アルキル)、−C(O)N(C1〜C3アルキル)2、−C1〜C3アルキル、−O−C1〜C3アルキル、−S(O)C1〜C3アルキル及び−S(O)2C1〜C3アルキルからなる群から選択され;
各gは、独立して2、3又は4であり;
各hは、独立して1、2、3又は4であり;
mは、0、1、2又は3であり;mが1より大きい場合、Lは、同一又は異なってもよく;
m1は、0、1、2又は3であり;
m2は、0、1、2、3、4又は5であり;
kは、0、1、2又は3であり;
zは、1、2又は3であり;
各R3は、独立してH若しくはC1〜C6アルキルであり、又は両方のR3基は、それらが結合している窒素と一緒になった場合、複素環を形成してもよく;
各R4は、独立してe、H又は直鎖状若しくは分枝状C1〜C10アルキルであり、これらは任意選択で、OH、NH2、CO2R、CONH2、フェニル、C6H4OH、イミダゾール又はアルギニンで置換されてもよく;
各eは、独立してH、又は天然に存在するアミノ酸の側鎖のいずれか1つであり;
各Zは、独立して−H、
但し、化合物中に少なくとも1つの
各rは、独立して2、3又は7であり;
各sは、独立して3、5又は6であり;
各tは、独立して0又は1であり;
各vは、独立して1、2又は6であり;
R1及びR2は、各々独立して水素、重水素、−C1〜C4アルキル、−ハロゲン、−OH、−C(O)C1〜C4アルキル、−O−アリール、−O−ベンジル、−OC(O)C1〜C4アルキル、−C1〜C3アルケン、−C1〜C3アルキン、−C(O)C1〜C4アルキル、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−SH、−S(C1〜C3アルキル)、−S(O)C1〜C3アルキル、−S(O)2C1〜C3アルキルであり;
各Rは、独立して−H、−C1〜C3アルキル、フェニル又は直鎖状若しくは分枝状C1〜C4アルキルであり、これらは任意選択でOH又はハロゲンで置換される。
別の態様では、式VI:
の化合物、並びにその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体を記載し;
式中、
W1及びW2は、各々独立して無、O、S、NH、NRであり、又はW1及びW2は一緒になって、イミダゾリジン若しくはピペラジン基を形成してもよいが、但し、W1及びW2が同時にOとはなり得ないことを条件とし;
R11は、独立してH、−OH、−OC(O)−R、−O−アリール、−アリール、−ヘテロアリール又は−複素環式であり;
R13は、独立してH、C1〜C3アルキル、−OH、−OC(O)−R又はハロゲンであり;
各a、b、c及びdは、独立して−H、−D、−CH3、−OCH3、−OCH2CH3、−C(O)OR、若しくは−O−Z、若しくはベンジルであり、又はa、b、c及びdの2つは、それらが結合している単一の炭素と共に一緒になってシクロアルキル若しくは複素環を形成してもよく;
各n、o、p及びqは、独立して0、1又は2であり;
各Lは、独立して無、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S−S−、−(C1〜C6アルキル)−、−(C3〜C6シクロアルキル)−、複素環、ヘテロアリール、
であり、
ここでLの表現は、図示されるように左から右へと、方向的に限定されるものではなく、Lの左側又は右側のいずれも、式Iの化合物のW1側に結合してもよく;
R6は、独立して−H、−D、−C1〜C4アルキル、−ハロゲン、シアノ、オキソ、チオオキソ、−OH、−C(O)C1〜C4アルキル、−O−アリール、−O−ベンジル、−OC(O)C1〜C4アルキル、−C1〜C3アルケン、−C1〜C3アルキン、−C(O)C1〜C4アルキル、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−SH、−S(C1〜C3アルキル)、−S(O)C1〜C3アルキル、−S(O)2C1〜C3アルキルであり;
R5は、各々独立して−H、−D、−Cl、−F、−CN、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−C(O)H、−C(O)C1〜C3アルキル、−C(O)OC1〜C3アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C3アルキル)、−C(O)N(C1〜C3アルキル)2、−C1〜C3アルキル、−O−C1〜C3アルキル、−S(O)C1〜C3アルキル及び−S(O)2C1〜C3アルキルからなる群から選択され;
各gは、独立して2、3又は4であり;
各hは、独立して1、2、3又は4であり;
mは0、1、2又は3であり;mが1より大きい場合、Lは、同一又は異なってもよく;
m1は、0、1、2又は3であり;
kは、0、1、2又は3であり;
zは、1、2又は3であり;
各R3は、独立してH若しくはC1〜C6アルキルであり、又は両方のR3基は、それらが結合している窒素と一緒になった場合、複素環を形成してもよく;
各R4は、独立してe、H又は直鎖状若しくは分枝状C1〜C10アルキルであり、これらは任意選択で、OH、NH2、CO2R、CONH2、フェニル、C6H4OH、イミダゾール又はアルギニンで置換されてもよく;
各eは、独立してH、又は天然に存在するアミノ酸の側鎖のいずれか1つであり;
各Zは、独立して−H、
であるが、
但し、化合物中に少なくとも1つの
が存在することを条件とし;
各rは、独立して2、3又は7であり;
各sは、独立して3、5又は6であり;
各tは、独立して0又は1であり;
各vは、独立して1、2又は6であり;
R1及びR2は、各々独立して水素、重水素、−C1〜C4アルキル、−ハロゲン、−OH、−C(O)C1〜C4アルキル、−O−アリール、−O−ベンジル、−OC(O)C1〜C4アルキル、−C1〜C3アルケン、−C1〜C3アルキン、−C(O)C1〜C4アルキル、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−SH、−S(C1〜C3アルキル)、−S(O)C1〜C3アルキル、−S(O)2C1〜C3アルキルであり;
各Rは、独立して−H、−C1〜C3アルキル、フェニル又は直鎖状若しくは分枝状C1〜C4アルキルであり、これらは任意選択でOH又はハロゲンで置換される。
式中、
W1及びW2は、各々独立して無、O、S、NH、NRであり、又はW1及びW2は一緒になって、イミダゾリジン若しくはピペラジン基を形成してもよいが、但し、W1及びW2が同時にOとはなり得ないことを条件とし;
R11は、独立してH、−OH、−OC(O)−R、−O−アリール、−アリール、−ヘテロアリール又は−複素環式であり;
R13は、独立してH、C1〜C3アルキル、−OH、−OC(O)−R又はハロゲンであり;
各a、b、c及びdは、独立して−H、−D、−CH3、−OCH3、−OCH2CH3、−C(O)OR、若しくは−O−Z、若しくはベンジルであり、又はa、b、c及びdの2つは、それらが結合している単一の炭素と共に一緒になってシクロアルキル若しくは複素環を形成してもよく;
各n、o、p及びqは、独立して0、1又は2であり;
各Lは、独立して無、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S−S−、−(C1〜C6アルキル)−、−(C3〜C6シクロアルキル)−、複素環、ヘテロアリール、
ここでLの表現は、図示されるように左から右へと、方向的に限定されるものではなく、Lの左側又は右側のいずれも、式Iの化合物のW1側に結合してもよく;
R6は、独立して−H、−D、−C1〜C4アルキル、−ハロゲン、シアノ、オキソ、チオオキソ、−OH、−C(O)C1〜C4アルキル、−O−アリール、−O−ベンジル、−OC(O)C1〜C4アルキル、−C1〜C3アルケン、−C1〜C3アルキン、−C(O)C1〜C4アルキル、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−SH、−S(C1〜C3アルキル)、−S(O)C1〜C3アルキル、−S(O)2C1〜C3アルキルであり;
R5は、各々独立して−H、−D、−Cl、−F、−CN、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−C(O)H、−C(O)C1〜C3アルキル、−C(O)OC1〜C3アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C3アルキル)、−C(O)N(C1〜C3アルキル)2、−C1〜C3アルキル、−O−C1〜C3アルキル、−S(O)C1〜C3アルキル及び−S(O)2C1〜C3アルキルからなる群から選択され;
各gは、独立して2、3又は4であり;
各hは、独立して1、2、3又は4であり;
mは0、1、2又は3であり;mが1より大きい場合、Lは、同一又は異なってもよく;
m1は、0、1、2又は3であり;
kは、0、1、2又は3であり;
zは、1、2又は3であり;
各R3は、独立してH若しくはC1〜C6アルキルであり、又は両方のR3基は、それらが結合している窒素と一緒になった場合、複素環を形成してもよく;
各R4は、独立してe、H又は直鎖状若しくは分枝状C1〜C10アルキルであり、これらは任意選択で、OH、NH2、CO2R、CONH2、フェニル、C6H4OH、イミダゾール又はアルギニンで置換されてもよく;
各eは、独立してH、又は天然に存在するアミノ酸の側鎖のいずれか1つであり;
各Zは、独立して−H、
但し、化合物中に少なくとも1つの
各rは、独立して2、3又は7であり;
各sは、独立して3、5又は6であり;
各tは、独立して0又は1であり;
各vは、独立して1、2又は6であり;
R1及びR2は、各々独立して水素、重水素、−C1〜C4アルキル、−ハロゲン、−OH、−C(O)C1〜C4アルキル、−O−アリール、−O−ベンジル、−OC(O)C1〜C4アルキル、−C1〜C3アルケン、−C1〜C3アルキン、−C(O)C1〜C4アルキル、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−SH、−S(C1〜C3アルキル)、−S(O)C1〜C3アルキル、−S(O)2C1〜C3アルキルであり;
各Rは、独立して−H、−C1〜C3アルキル、フェニル又は直鎖状若しくは分枝状C1〜C4アルキルであり、これらは任意選択でOH又はハロゲンで置換される。
別の態様は、式VII:
の化合物、並びにその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体に関し;
式中、
Rxは、独立して
であり、
W1及びW2は、各々独立して無、O、S、NH、NRであり、又はW1及びW2は一緒になって、イミダゾリジン若しくはピペラジン基を形成してもよいが、但し、W1及びW2が同時にOとはなり得ないことを条件とし;
各a、b、c及びdは、独立して−H、−D、−CH3、−OCH3、−OCH2CH3、−C(O)OR、若しくは−O−Z、若しくはベンジルであり、又はa、b、c及びdの2つは、それらが結合している単一の炭素と共に一緒になってシクロアルキル若しくは複素環を形成してもよく;
各n、o、p及びqは、独立して0、1又は2であり;
各Lは、独立して無、−(C1〜C6アルキル)−、−(C3〜C6シクロアルキル)−、複素環、ヘテロアリール、
であり、
ここでLの表現は、図示されるように左から右へと、方向的に限定されるものではなく、Lの左側又は右側のいずれも、式Iの化合物のW1側に結合してもよく;
R6は、独立して−H、−D、−C1〜C4アルキル、−ハロゲン、シアノ、オキソ、チオオキソ、−OH、−C(O)C1〜C4アルキル、−O−アリール、−O−ベンジル、−OC(O)C1〜C4アルキル、−C1〜C3アルケン、−C1〜C3アルキン、−C(O)C1〜C4アルキル、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−SH、−S(C1〜C3アルキル)、−S(O)C1〜C3アルキル、−S(O)2C1〜C3アルキルであり;
R5は、各々独立して−H、−D、−Cl、−F、−CN、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−C(O)H、−C(O)C1〜C3アルキル、−C(O)OC1〜C3アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C3アルキル)、−C(O)N(C1〜C3アルキル)2、−C1〜C3アルキル、−O−C1〜C3アルキル、−S(O)C1〜C3アルキル及び−S(O)2C1〜C3アルキルからなる群から選択され;
各gは、独立して2、3又は4であり;
各hは、独立して1、2、3又は4であり;
mは、0、1、2又は3であり;mが1より大きい場合、Lは、同一又は異なってもよく;
m1は、0、1、2又は3であり;
kは、0、1、2又は3であり;
zは、1、2又は3であり;
各R3は、独立してH若しくはC1〜C6アルキルであり、又は両方のR3基は、それらが結合している窒素と一緒になった場合、複素環を形成してもよく;
各R4は、独立してe、H又は直鎖状若しくは分枝状C1〜C10アルキルであり、これらは任意選択で、OH、NH2、CO2R、CONH2、フェニル、C6H4OH、イミダゾール又はアルギニンで置換されてもよく;
各eは、独立してH、又は天然に存在するアミノ酸の側鎖のいずれか1つであり;
各Zは、独立して−H、
であるが、
但し、化合物中に少なくとも1つの
が存在することを条件とし;
各rは、独立して2、3又は7であり;
各sは、独立して3、5又は6であり;
各tは、独立して0又は1であり;
各vは、独立して1、2又は6であり;
R1及びR2は、各々独立して水素、重水素、−C1〜C4アルキル、−ハロゲン、−OH、−C(O)C1〜C4アルキル、−O−アリール、−O−ベンジル、−OC(O)C1〜C4アルキル、−C1〜C3アルケン、−C1〜C3アルキン、−C(O)C1〜C4アルキル、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−SH、−S(C1〜C3アルキル)、−S(O)C1〜C3アルキル、−S(O)2C1〜C3アルキルであり;
各Rは、独立して−H、−C1〜C3アルキル、フェニル又は直鎖状若しくは分枝状C1〜C4アルキルであり、これらは任意選択でOH又はハロゲンで置換される。
式中、
Rxは、独立して
W1及びW2は、各々独立して無、O、S、NH、NRであり、又はW1及びW2は一緒になって、イミダゾリジン若しくはピペラジン基を形成してもよいが、但し、W1及びW2が同時にOとはなり得ないことを条件とし;
各a、b、c及びdは、独立して−H、−D、−CH3、−OCH3、−OCH2CH3、−C(O)OR、若しくは−O−Z、若しくはベンジルであり、又はa、b、c及びdの2つは、それらが結合している単一の炭素と共に一緒になってシクロアルキル若しくは複素環を形成してもよく;
各n、o、p及びqは、独立して0、1又は2であり;
各Lは、独立して無、−(C1〜C6アルキル)−、−(C3〜C6シクロアルキル)−、複素環、ヘテロアリール、
ここでLの表現は、図示されるように左から右へと、方向的に限定されるものではなく、Lの左側又は右側のいずれも、式Iの化合物のW1側に結合してもよく;
R6は、独立して−H、−D、−C1〜C4アルキル、−ハロゲン、シアノ、オキソ、チオオキソ、−OH、−C(O)C1〜C4アルキル、−O−アリール、−O−ベンジル、−OC(O)C1〜C4アルキル、−C1〜C3アルケン、−C1〜C3アルキン、−C(O)C1〜C4アルキル、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−SH、−S(C1〜C3アルキル)、−S(O)C1〜C3アルキル、−S(O)2C1〜C3アルキルであり;
R5は、各々独立して−H、−D、−Cl、−F、−CN、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−C(O)H、−C(O)C1〜C3アルキル、−C(O)OC1〜C3アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C3アルキル)、−C(O)N(C1〜C3アルキル)2、−C1〜C3アルキル、−O−C1〜C3アルキル、−S(O)C1〜C3アルキル及び−S(O)2C1〜C3アルキルからなる群から選択され;
各gは、独立して2、3又は4であり;
各hは、独立して1、2、3又は4であり;
mは、0、1、2又は3であり;mが1より大きい場合、Lは、同一又は異なってもよく;
m1は、0、1、2又は3であり;
kは、0、1、2又は3であり;
zは、1、2又は3であり;
各R3は、独立してH若しくはC1〜C6アルキルであり、又は両方のR3基は、それらが結合している窒素と一緒になった場合、複素環を形成してもよく;
各R4は、独立してe、H又は直鎖状若しくは分枝状C1〜C10アルキルであり、これらは任意選択で、OH、NH2、CO2R、CONH2、フェニル、C6H4OH、イミダゾール又はアルギニンで置換されてもよく;
各eは、独立してH、又は天然に存在するアミノ酸の側鎖のいずれか1つであり;
各Zは、独立して−H、
但し、化合物中に少なくとも1つの
各rは、独立して2、3又は7であり;
各sは、独立して3、5又は6であり;
各tは、独立して0又は1であり;
各vは、独立して1、2又は6であり;
R1及びR2は、各々独立して水素、重水素、−C1〜C4アルキル、−ハロゲン、−OH、−C(O)C1〜C4アルキル、−O−アリール、−O−ベンジル、−OC(O)C1〜C4アルキル、−C1〜C3アルケン、−C1〜C3アルキン、−C(O)C1〜C4アルキル、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−SH、−S(C1〜C3アルキル)、−S(O)C1〜C3アルキル、−S(O)2C1〜C3アルキルであり;
各Rは、独立して−H、−C1〜C3アルキル、フェニル又は直鎖状若しくは分枝状C1〜C4アルキルであり、これらは任意選択でOH又はハロゲンで置換される。
式I、II、II’、III、IV、V、VI及びVIIにおいて、Hの任意の1つ以上は、重水素で置換されてもよい。式I、II、II’、III、IV、V、VI及びVIIにおいて、メチル置換基はC1〜C6アルキルで置換されてもよいことも理解される。
少なくとも1種の脂肪酸誘導体を含む医薬製剤も記載する。
本明細書には、患者に有効量の脂肪酸誘導体を投与することによる、それを必要とする患者における脂肪酸誘導体を用いた処置に感受性の疾病の処置方法も記載する。
本明細書には、それを必要とする患者に有効量の脂肪酸誘導体を投与することによる、代謝疾患の処置方法も記載する。
本発明はまた、有効量の脂肪酸誘導体及び薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物も含む。組成物は、代謝疾患の処置又は予防に有用である。本発明は、薬学的に許容され得るプロドラッグ、水和物、薬学的に許容され得る塩等の塩、エナンチオマー、立体異性体、又はこれらの混合物として提供される脂肪酸誘導体を含む。
本発明の詳細は、不随する以下の記載に示される。本明細書に記載したものと同様の又は均等な方法及び材料が、本発明の実施又は試験に使用され得るが、例示的な方法及び材料をここに記載する。本発明の他の特徴、目的及び利点は、本明細書及び特許請求の範囲から明らかとなろう。本明細書及び添付の特許請求の範囲において、単数形は、文脈が明らかに別に示さない限り、複数形も含む。別様に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術の当業者により通常理解されているものと同一の意味を有する。本明細書に引用される全ての特許及び刊行物は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
即ち、本発明の要旨は、
〔1〕それを必要とする患者に有効量の脂肪酸生理活性誘導体を投与することによる、プロタンパク質転換酵素スブチリシン/ケキシン9型(PCSK9)の生成を阻害し、又はプロタンパク質転換酵素スブチリシン/ケキシン9型(PCSK9)の血清レベルを低下させることを含む、代謝疾患を処置するための方法、
〔2〕前記代謝疾患が、高トリグリセリド血症、重症高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、遺伝子状態を原因とする高いコレステロール、脂肪肝疾病、非アルコール性脂肪肝疾病(NFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、脂質異常症、混合型脂質異常症、I型高リポタンパク質血症(3つのサブタイプを含み得る:Buerger−Gruetz症候群又は家族性高カイロミクロン血症とも称されるIa型;家族性アポタンパク質CII欠損症とも称されるIb型、及びIc型)、V型高リポタンパク質血症、アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、2型糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性神経症、糖尿病性網膜症、メタボリックシンドローム又は心血管系疾病から選択される、〔1〕に記載の方法、
〔3〕アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、エゼチミブ及びエゼチミブ/シンバスタチンの組み合わせ(Vytorin(登録商標))からなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、〔2〕に記載の方法、
〔4〕エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、イミダプリル、ゾフェノプリル、トランドラプリル、ホシノプリル及びカプトプリルからなる群から選択される他のACE阻害剤を投与することを更に含む、〔2〕に記載の方法、
〔5〕ベザフィブレート、シトプロフィブレート、クロフィブレート、ゲムフィブロジル及びフェノフィブレートからなる群から選択される他のフィブレートを投与することを更に含む、〔2〕に記載の方法、
〔6〕非限定的にテルミサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、アジルサルタン及びオルメサルタンからなる群から選択される他のアンジオテンシンII受容体遮断薬(ARB)を投与することを更に含む、〔2〕に記載の方法、
〔7〕非限定的にPCSK9モノクローナル抗体、生物剤、低分子干渉RNA(siRNA)及び遺伝子サイレンシングオリゴヌクレオチドからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、〔2〕に記載の方法、
〔8〕非限定的に、全−シス−7,10,13−ヘキサデカトリエン酸、α−リノレン酸(ALA又は全−シス−9,12,15−オクタデカトリエン酸)、ステアリドン酸(STD又は全−シス−6,9,12,15−オクタデカテトラエン酸)、エイコサトリエン酸(ETE又は全−シス−11,14,17−エイコサトリエン酸)、エイコサテトラエン酸(ETA又は全−シス−8,11,14,17−エイコサテトラエン酸)、エイコサペンタエン酸(EPA又は全−シス−5,8,11,14,17−エイコサペンタエン酸)、ドコサペンタエン酸(DPA、クルパノドン酸又は全−シス−7,10,13,16,19−ドコサペンタエン酸)、ドコサヘキサエン酸(DHA又は全−シス−4,7,10,13,16,19−ドコサヘキサエン酸)、テトラコサペンタエン酸(全−シス−9,12,15,18,21−ドコサヘキサエン酸)又はテトラコサヘキサエン酸(ニシン酸又は全−シス−6,9,12,15,18,21−テトラコセン酸)からなる群から選択される他のω−3脂肪酸を投与することを更に含む、〔2〕に記載の方法、
〔9〕非限定的にナイアシン、アシフラン及びアシピモックスからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、〔2〕に記載の方法、
〔10〕式II’:
(式中、
Rnは、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール又は複素環であり;
W1及びW2は、各々独立して無、O、S、NH、NRであり、又はW1及びW2は一緒になって、イミダゾリジン若しくはピペラジン基を形成してもよいが、但し、W1及びW2が同時にOとはなり得ないことを条件とし;
W3は、独立してO又は無であり;
R12は、独立してH、OH、OR’’、R’’又はOC(O)R’’であり、ここでR’’は、独立してC1〜C6アルキルであり;
各m1は、独立して0、1、2又は3であり;
各a、b、c及びdは、独立して−H、−D、−CH3、−OCH3、−OCH2CH3、−C(O)OR、若しくは−O−Z、若しくはベンジルであり、又はa、b、c及びdの2つは、それらが結合している単一の炭素と共に一緒になってシクロアルキル若しくは複素環を形成してもよく;
各n、o、p及びqは、独立して0、1又は2であり;
各Lは、独立して無、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S−S−、−(C1〜C6アルキル)−、−(C3〜C6シクロアルキル)−、複素環、ヘテロアリール、
であり、
ここでLの表現は、図示されるように左から右へと、方向的に限定されるものではなく、Lの左側又は右側のいずれも、式II’の化合物のW1側に結合してもよいが;
但し、Lが、独立して−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S−S−、
の場合、Rnは、
ではないことを条件とし、g、h、k、R、R3、R5及びZは、下記に定義する通りであり;
また更に、Rnは:
ではないことを条件とし;
R6は、独立して−H、−D、−C1〜C4アルキル、−ハロゲン、シアノ、オキソ、チオオキソ、−OH、−C(O)C1〜C4アルキル、−O−アリール、−O−ベンジル、−OC(O)C1〜C4アルキル、−C1〜C3アルケン、−C1〜C3アルキン、−C(O)C1〜C4アルキル、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−SH、−S(C1〜C3アルキル)、−S(O)C1〜C3アルキル、−S(O)2C1〜C3アルキルであり;
R5は、各々独立して−H、−D、−Cl、−F、−CN、OH、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2,−C(O)H、−C(O)C1〜C3アルキル、−C(O)OC1〜C3アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C3アルキル)、−C(O)N(C1〜C3アルキル)2、−C1〜C3アルキル、−O−C1〜C3アルキル、−S(O)C1〜C3アルキル及び−S(O)2C1〜C3アルキルからなる群から選択され;
各gは、独立して2、3又は4であり;
各hは、独立して1、2、3又は4であり;
mは、0、1、2又は3であり;mが1より大きい場合、Lは、同一又は異なってもよく;
m1は、0、1、2又は3であり;
m2は、0、1、2、3、4又は5;
kは、0、1、2又は3であり;
zは、1、2又は3であり;
各R3は、独立してH若しくはC1〜C6アルキルであり、又は両方のR3基は、それらが結合している窒素と一緒になった場合、複素環を形成してもよく;
各R4は、独立してe、H又は直鎖状若しくは分枝状C1〜C10アルキルであり、これらは任意選択で、OH、NH2、CO2R、CONH2、フェニル、C6H4OH、イミダゾール又はアルギニンで置換されてもよく;
各eは、独立してH、又は天然に存在するアミノ酸の側鎖のいずれか1つであり;
各Zは、独立して−H、
であるが、
但し、化合物中に少なくとも1つの
が存在することを条件とし;
各rは、独立して2、3又は7であり;
各sは、独立して3、5又は6であり;
各tは、独立して0又は1であり;
各vは、独立して1、2又は6であり;
R1及びR2は、各々独立して水素、重水素、−C1〜C4アルキル、−ハロゲン、−OH、−C(O)C1〜C4アルキル、−O−アリール、−O−ベンジル、−OC(O)C1〜C4アルキル、−C1〜C3アルケン、−C1〜C3アルキン、−C(O)C1〜C4アルキル、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−SH、−S(C1〜C3アルキル)、−S(O)C1〜C3アルキル、−S(O)2C1〜C3アルキルであり;
各Rは、独立して−H、−C1〜C3アルキル、フェニル又は直鎖状若しくは分枝状C1〜C4アルキルであり、これらは任意選択でOH又はハロゲンで置換される)の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー若しくは立体異性体、
〔11〕〔10〕の化合物、及び薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物、
〔12〕それを必要とする患者に有効量の〔11〕に記載の化合物を投与することによる、プロタンパク質転換酵素スブチリシン/ケキシン9型(PCSK9)を阻害することによる、代謝疾患を処置するための方法、
〔13〕前記代謝疾患が、高トリグリセリド血症、重症高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、遺伝子状態を原因とする高いコレステロール、脂肪肝疾病、非アルコール性脂肪肝疾病(NFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、脂質異常症、混合型脂質異常症、I型高リポタンパク質血症(3つのサブタイプを含み得る:Buerger−Gruetz症候群又は家族性高カイロミクロン血症とも称されるIa型;家族性アポタンパク質CII欠損症とも称されるIb型、及びIc型)、V型高リポタンパク質血症、アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、2型糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性神経症、糖尿病性網膜症、メタボリックシンドローム又は心血管系疾病から選択される、〔12〕に記載の方法、
〔14〕アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、エゼチミブ及びエゼチミブ/シンバスタチンの組み合わせ(Vytorin(登録商標))からなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、〔12〕に記載の方法、
〔15〕エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、イミダプリル、ゾフェノプリル、トランドラプリル、ホシノプリル及びカプトプリルからなる群から選択される他のACE阻害剤を投与することを更に含む、〔12〕に記載の方法、
〔16〕ベザフィブレート、シトプロフィブレート、クロフィブレート、ゲムフィブロジル及びフェノフィブレートからなる群から選択される他のフィブレートを投与することを更に含む、〔12〕に記載の方法、
〔17〕テルミサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、アジルサルタン及びオルメサルタンからなる群から選択される他のアンジオテンシンII受容体遮断薬(ARB)を投与することを更に含む、〔12〕に記載の方法、
〔18〕PCSK9モノクローナル抗体、生物剤、低分子干渉RNA(siRNA)及び遺伝子サイレンシングオリゴヌクレオチドからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、〔12〕に記載の方法、
〔19〕全−シス−7,10,13−ヘキサデカトリエン酸、α−リノレン酸(ALA又は全−シス−9,12,15−オクタデカトリエン酸)、ステアリドン酸(STD又は全−シス−6,9,12,15−オクタデカテトラエン酸)、エイコサトリエン酸(ETE又は全−シス−11,14,17−エイコサトリエン酸)、エイコサテトラエン酸(ETA又は全−シス−8,11,14,17−エイコサテトラエン酸)、エイコサペンタエン酸(EPA又は全−シス−5,8,11,14,17−エイコサペンタエン酸)、ドコサペンタエン酸(DPA、クルパノドン酸又は全−シス−7,10,13,16,19−ドコサペンタエン酸)、ドコサヘキサエン酸(DHA又は全−シス−4,7,10,13,16,19−ドコサヘキサエン酸)、テトラコサペンタエン酸(全−シス−9,12,15,18,21−ドコサヘキサエン酸)又はテトラコサヘキサエン酸(ニシン酸又は全−シス−6,9,12,15,18,21−テトラコセン酸)からなる群から選択される他のω−3脂肪酸を投与することを更に含む、〔12〕に記載の方法、
〔20〕ナイアシン、アシフラン及びアシピモックスからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、〔12〕に記載の方法、
〔21〕式VI:
(式中、
W1及びW2は、各々独立して無、O、S、NH、NRであり、又はW1及びW2は一緒になって、イミダゾリジン若しくはピペラジン基を形成してもよいが、但し、W1及びW2が同時にOとはなり得ないことを条件とし;
R11は、独立してH、−OH、−OC(O)−R、−O−アリール、−アリール、−ヘテロアリール又は−複素環式であり;
R13は、独立してH、C1〜C3アルキル、−OH、−OC(O)−R又はハロゲンであり;
各a、b、c及びdは、独立して−H、−D、−CH3、−OCH3、−OCH2CH3、−C(O)OR、若しくは−O−Z、若しくはベンジルであり、又はa、b、c及びdの2つは、それらが結合している単一の炭素と共に一緒になってシクロアルキル若しくは複素環を形成してもよく;
各n、o、p及びqは、独立して0、1又は2であり;
各Lは、独立して無、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S−S−、−(C1〜C6アルキル)−、−(C3〜C6シクロアルキル)−、複素環、ヘテロアリール、
であり、
ここでLの表現は、図示されるように左から右へと、方向的に限定されるものではなく、Lの左側又は右側のいずれも、式VIの化合物のW1側に結合してもよく;
R6は、独立して−H、−D、−C1〜C4アルキル、−ハロゲン、シアノ、オキソ、チオオキソ、−OH、−C(O)C1〜C4アルキル、−O−アリール、−O−ベンジル、−OC(O)C1〜C4アルキル、−C1〜C3アルケン、−C1〜C3アルキン、−C(O)C1〜C4アルキル、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−SH、−S(C1〜C3アルキル)、−S(O)C1〜C3アルキル、−S(O)2C1〜C3アルキルであり;
R5は、各々独立して−H、−D、−Cl、−F、−CN、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−C(O)H、−C(O)C1〜C3アルキル、−C(O)OC1〜C3アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C3アルキル)、−C(O)N(C1〜C3アルキル)2、−C1〜C3アルキル、−O−C1〜C3アルキル、−S(O)C1〜C3アルキル及び−S(O)2C1〜C3アルキルからなる群から選択され;
各gは、独立して2、3又は4であり;
各hは、独立して1、2、3又は4であり;
mは、0、1、2又は3であり;mが1より大きい場合、Lは、同一又は異なってもよく;
m1は、0、1、2又は3であり;
kは、0、1、2又は3であり;
zは、1、2又は3であり;
各R3は、独立してH若しくはC1〜C6アルキルであり、又は両方のR3基は、それらが結合している窒素と一緒になった場合、複素環を形成してもよく;
各R4は、独立してe、H又は直鎖状若しくは分枝状C1〜C10アルキルであり、これらは任意選択で、OH、NH2、CO2R、CONH2、フェニル、C6H4OH、イミダゾール又はアルギニンで置換されてもよく;
各eは、独立してH、又は天然に存在するアミノ酸の側鎖のいずれか1つであり;
各Zは、独立して−H、
であるが、
但し、化合物中に少なくとも1つの
が存在することを条件とし;
各rは、独立して2、3又は7であり;
各sは、独立して3、5又は6であり;
各tは、独立して0又は1であり;
各vは、独立して1、2又は6であり;
R1及びR2は、各々独立して水素、重水素、−C1〜C4アルキル、−ハロゲン、−OH、−C(O)C1〜C4アルキル、−O−アリール、−O−ベンジル、−OC(O)C1〜C4アルキル、−C1〜C3アルケン、−C1〜C3アルキン、−C(O)C1〜C4アルキル、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−SH、−S(C1〜C3アルキル)、−S(O)C1〜C3アルキル、−S(O)2C1〜C3アルキルであり;
各Rは、独立して−H、−C1〜C3アルキル、フェニル又は直鎖状若しくは分枝状C1〜C4アルキルであり、これらは任意選択でOH又はハロゲンで置換される)の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー若しくは立体異性体、
〔22〕それを必要とする患者に有効量の〔21〕に記載の化合物を投与することによる、プロタンパク質転換酵素スブチリシン/ケキシン9型(PCSK9)を阻害することによる、代謝疾患を処置するための方法、
〔23〕前記代謝疾患が、高トリグリセリド血症、重症高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、遺伝子状態を原因とする高いコレステロール、脂肪肝疾病、非アルコール性脂肪肝疾病(NFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、脂質異常症、混合型脂質異常症、I型高リポタンパク質血症(3つのサブタイプを含み得る:Buerger−Gruetz症候群又は家族性高カイロミクロン血症とも称されるIa型;家族性アポタンパク質CII欠損症とも称されるIb型、及びIc型)、V型高リポタンパク質血症、アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、2型糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性神経症、糖尿病性網膜症、メタボリックシンドローム又は心血管系疾病から選択される、〔22〕に記載の方法、
〔24〕アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、エゼチミブ及びエゼチミブ/シンバスタチンの組み合わせ(Vytorin(登録商標))からなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、〔22〕に記載の方法、
〔25〕エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、イミダプリル、ゾフェノプリル、トランドラプリル、ホシノプリル及びカプトプリルからなる群から選択される他のACE阻害剤を投与することを更に含む、〔22〕に記載の方法、
〔26〕ベザフィブレート、シトプロフィブレート、クロフィブレート、ゲムフィブロジル及びフェノフィブレートからなる群から選択される他のフィブレートを投与することを更に含む、〔22〕に記載の方法、
〔27〕テルミサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、アジルサルタン及びオルメサルタンからなる群から選択される他のアンジオテンシンII受容体遮断薬(ARB)を投与することを更に含む、〔22〕に記載の方法、
〔28〕PCSK9モノクローナル抗体、生物剤、低分子干渉RNA(siRNA)及び遺伝子サイレンシングオリゴヌクレオチドからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、〔22〕に記載の方法、
〔29〕全−シス−7,10,13−ヘキサデカトリエン酸、α−リノレン酸(ALA又は全−シス−9,12,15−オクタデカトリエン酸)、ステアリドン酸(STD又は全−シス−6,9,12,15−オクタデカテトラエン酸)、エイコサトリエン酸(ETE又は全−シス−11,14,17−エイコサトリエン酸)、エイコサテトラエン酸(ETA又は全−シス−8,11,14,17−エイコサテトラエン酸)、エイコサペンタエン酸(EPA又は全−シス−5,8,11,14,17−エイコサペンタエン酸)、ドコサペンタエン酸(DPA、クルパノドン酸又は全−シス−7,10,13,16,19−ドコサペンタエン酸)、ドコサヘキサエン酸(DHA又は全−シス−4,7,10,13,16,19−ドコサヘキサエン酸)、テトラコサペンタエン酸(全−シス−9,12,15,18,21−ドコサヘキサエン酸)又はテトラコサヘキサエン酸(ニシン酸又は全−シス−6,9,12,15,18,21−テトラコセン酸)からなる群から選択される他のω−3脂肪酸を投与することを更に含む、〔22〕に記載の方法、
〔30〕ナイアシン、アシフラン及びアシピモックスからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、〔22〕に記載の方法、
〔31〕式VII:
(式中、
Rxは、独立して
であり;
W1及びW2は、各々独立して無、O、S、NH、NRであり、又はW1及びW2は一緒になって、イミダゾリジン若しくはピペラジン基を形成してもよいが、但し、W1及びW2が同時にOとはなり得ないことを条件とし;
各a、b、c及びdは、独立して−H、−D、−CH3、−OCH3、−OCH2CH3、−C(O)OR、若しくは−O−Z、若しくはベンジルであり、又はa、b、c及びdの2つは、それらが結合している単一の炭素と共に一緒になってシクロアルキル若しくは複素環を形成してもよく;
各n、o、p及びqは、独立して0、1又は2であり;
各Lは、独立して無、−(C1〜C6アルキル)−、−(C3〜C6シクロアルキル)−、複素環、ヘテロアリール、
であり、
ここでLの表現は、図示されるように左から右へと、方向的に限定されるものではなく、Lの左側又は右側のいずれも、式VIIの化合物のW1側に結合してもよく;
R6は、独立して−H、−D、−C1〜C4アルキル、−ハロゲン、シアノ、オキソ、チオオキソ、−OH、−C(O)C1〜C4アルキル、−O−アリール、−O−ベンジル、−OC(O)C1〜C4アルキル、−C1〜C3アルケン、−C1〜C3アルキン、−C(O)C1〜C4アルキル、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−SH、−S(C1〜C3アルキル)、−S(O)C1〜C3アルキル、−S(O)2C1〜C3アルキルであり;
R5は、各々独立して−H、−D、−Cl、−F、−CN、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−C(O)H、−C(O)C1〜C3アルキル、−C(O)OC1〜C3アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C3アルキル)、−C(O)N(C1〜C3アルキル)2、−C1〜C3アルキル、−O−C1〜C3アルキル、−S(O)C1〜C3アルキル及び−S(O)2C1〜C3アルキルからなる群から選択され;
各gは、独立して2、3又は4であり;
各hは、独立して1、2、3又は4であり;
mは、0、1、2又は3であり;mが1より大きい場合、Lは、同一又は異なってもよく;
m1は、0、1、2又は3であり;
kは、0、1、2又は3であり;
zは、1、2又は3であり;
各R3は、独立してH又若しくはC1〜C6アルキルであり、又は両方のR3基は、それらが結合している窒素と一緒になった場合、複素環を形成してもよく;
各R4は、独立してe、H又は直鎖状若しくは分枝状C1〜C10アルキルであり、これらは任意選択で、OH、NH2、CO2R、CONH2、フェニル、C6H4OH、イミダゾール又はアルギニンで置換されてもよく;
各eは、独立してH、又は天然に存在するアミノ酸の側鎖のいずれか1つであり;
各Zは、独立して−H、
であるが、
但し、化合物中に少なくとも1つの
が存在することを条件とし;
各rは、独立して2、3又は7であり;
各sは、独立して3、5又は6であり;
各tは、独立して0又は1であり;
各vは、独立して1、2又は6であり;
R1及びR2は、各々独立して水素、重水素、−C1〜C4アルキル、−ハロゲン、−OH、−C(O)C1〜C4アルキル、−O−アリール、−O−ベンジル、−OC(O)C1〜C4アルキル、−C1〜C3アルケン、−C1〜C3アルキン、−C(O)C1〜C4アルキル、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−SH、−S(C1〜C3アルキル)、−S(O)C1〜C3アルキル、−S(O)2C1〜C3アルキルであり;
各Rは、独立して−H、−C1〜C3アルキル、フェニル又は直鎖状若しくは分枝状C1〜C4アルキルであり、これらは任意選択でOH又はハロゲンで置換される)の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー若しくは立体異性体、
〔32〕それを必要とする患者に有効量の〔31〕に記載の化合物を投与することによる、プロタンパク質転換酵素スブチリシン/ケキシン9型(PCSK9)を阻害することによる、代謝疾患を処置するための方法、
〔33〕前記代謝疾患が、高トリグリセリド血症、重症高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、遺伝子状態を原因とする高いコレステロール、脂肪肝疾病、非アルコール性脂肪肝疾病(NFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、脂質異常症、混合型脂質異常症、I型高リポタンパク質血症(3つのサブタイプを含み得る:Buerger−Gruetz症候群又は家族性高カイロミクロン血症とも称されるIa型;家族性アポタンパク質CII欠損症とも称されるIb型、及びIc型)、V型高リポタンパク質血症、アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、2型糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性神経症、糖尿病性網膜症、メタボリックシンドローム又は心血管系疾病から選択される、〔32〕に記載の方法、
〔34〕アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、エゼチミブ及びエゼチミブ/シンバスタチンの組み合わせ(Vytorin(登録商標))からなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、〔32〕に記載の方法、
〔35〕エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、イミダプリル、ゾフェノプリル、トランドラプリル、ホシノプリル及びカプトプリルからなる群から選択される他のACE阻害剤を投与することを更に含む、〔32〕に記載の方法、
〔36〕ベザフィブレート、シトプロフィブレート、クロフィブレート、ゲムフィブロジル及びフェノフィブレートからなる群から選択される他のフィブレートを投与することを更に含む、〔32〕に記載の方法、
〔37〕テルミサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、アジルサルタン及びオルメサルタンからなる群から選択される他のアンジオテンシンII受容体遮断薬(ARB)を投与することを更に含む、〔32〕に記載の方法、
〔38〕PCSK9モノクローナル抗体、生物剤、低分子干渉RNA(siRNA)及び遺伝子サイレンシングオリゴヌクレオチドからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、〔32〕に記載の方法、
〔39〕全−シス−7,10,13−ヘキサデカトリエン酸、α−リノレン酸(ALA又は全−シス−9,12,15−オクタデカトリエン酸)、ステアリドン酸(STD又は全−シス−6,9,12,15−オクタデカテトラエン酸)、エイコサトリエン酸(ETE又は全−シス−11,14,17−エイコサトリエン酸)、エイコサテトラエン酸(ETA又は全−シス−8,11,14,17−エイコサテトラエン酸)、エイコサペンタエン酸(EPA又は全−シス−5,8,11,14,17−エイコサペンタエン酸)、ドコサペンタエン酸(DPA、クルパノドン酸又は全−シス−7,10,13,16,19−ドコサペンタエン酸)、ドコサヘキサエン酸(DHA又は全−シス−4,7,10,13,16,19−ドコサヘキサエン酸)、テトラコサペンタエン酸(全−シス−9,12,15,18,21−ドコサヘキサエン酸)又はテトラコサヘキサエン酸(ニシン酸又は全−シス−6,9,12,15,18,21−テトラコセン酸)からなる群から選択される他のω−3脂肪酸を投与することを更に含む、〔32〕に記載の方法、
〔40〕ナイアシン、アシフラン及びアシピモックスからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、〔32〕に記載の方法、
〔41〕PCSK9の生成を阻害し、又はPCSK9の血清レベルを低下させる方法であって、それを必要とする患者に、式I:
(式中、
W1及びW2は、各々独立して無、O、S、NH、NRであり、又はW1及びW2は一緒になって、イミダゾリジン若しくはピペラジン基を形成してもよいが、但し、W1及びW2が同時にOとはなり得ないことを条件とし;
各a、b、c及びdは、独立して−H、−D、−CH3、−OCH3、−OCH2CH3、−C(O)OR、若しくは−O−Z、若しくはベンジルであり、又はa、b、c及びdの2つは、それらが結合している単一の炭素と共に一緒になってシクロアルキル若しくは複素環を形成してもよく;
各n、o、p及びqは、独立して0、1又は2であり;
各Lは、独立して無、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S−S−、−(C1〜C6アルキル)−、−(C3〜C6シクロアルキル)−、複素環、ヘテロアリール、
であり、
ここでLの表現は、図示されるように左から右へと、方向的に限定されるものではなく、Lの左側又は右側のいずれも、式Iの化合物のW1側に結合してもよく;
R6は、独立して−H、−D、−C1〜C4アルキル、−ハロゲン、シアノ、オキソ、チオオキソ、−OH、−C(O)C1〜C4アルキル、−O−アリール、−O−ベンジル、−OC(O)C1〜C4アルキル、−C1〜C3アルケン、−C1〜C3アルキン、−C(O)C1〜C4アルキル、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−SH、−S(C1〜C3アルキル)、−S(O)C1〜C3アルキル、−S(O)2C1〜C3アルキルであり;
R5は、各々独立して−H、−D、−Cl、−F、−CN、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−C(O)H、−C(O)C1〜C3アルキル、−C(O)OC1〜C3アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C3アルキル)、−C(O)N(C1〜C3アルキル)2、−C1〜C3アルキル、−O−C1〜C3アルキル、−S(O)C1〜C3アルキル及び−S(O)2C1〜C3アルキルからなる群から選択され;
各gは、独立して2、3又は4であり;
各hは、独立して1、2、3又は4であり;
mは、0、1、2又は3であり;mが1より大きい場合、Lは、同一又は異なってもよく;
m1は、0、1、2又は3であり;
kは、0、1、2又は3であり;
zは、1、2又は3であり;
各R3は、独立してH若しくはC1〜C6アルキルであり、又は両方のR3基は、それらが結合している窒素と一緒になった場合、複素環を形成してもよく;
各R4は、独立してe、H又は直鎖状若しくは分枝状C1〜C10アルキルであり、これらは任意選択で、OH、NH2、CO2R、CONH2、フェニル、C6H4OH、イミダゾール又はアルギニンで置換されてもよく;
各eは、独立してH、又は天然に存在するアミノ酸の側鎖のいずれか1つであり;
各Zは、独立して−H、
であるが、
但し、化合物中に少なくとも1つの
が存在することを条件とし;
各rは、独立して2、3又は7であり;
各sは、独立して3、5又は6であり;
各tは、独立して0又は1であり;
各vは、独立して1、2又は6であり;
R1及びR2は、各々独立して水素、重水素、−C1〜C4アルキル、−ハロゲン、−OH、−C(O)CC1〜C4アルキル、−O−アリール、−O−ベンジル、−OC(O)C1〜C4アルキル、−C1〜C3アルケン、−C1〜C3アルキン、−C(O)C1〜C4アルキル、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−SH、−S(C1〜C3アルキル)、−S(O)C1〜C3アルキル、−S(O)2C1〜C3アルキルであり;
各Rは、独立して−H、−C1〜C3アルキル、フェニル又は直鎖状若しくは分枝状C1〜C4アルキルであり、これらは任意選択でOH又はハロゲンで置換される)の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー若しくは立体異性体を投与することを含む、方法、
〔42〕それを必要とする患者に有効量の〔41〕に記載の化合物を投与することによる、プロタンパク質転換酵素スブチリシン/ケキシン9型(PCSK9)を阻害することによる、代謝疾患を処置するための方法、
〔43〕前記代謝疾患が、高トリグリセリド血症、重症高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、遺伝子状態を原因とする高いコレステロール、脂肪肝疾病、非アルコール性脂肪肝疾病(NFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、脂質異常症、混合型脂質異常症、I型高リポタンパク質血症(3つのサブタイプを含み得る:Buerger−Gruetz症候群又は家族性高カイロミクロン血症とも称されるIa型;家族性アポタンパク質CII欠損症とも称されるIb型、及びIc型)、V型高リポタンパク質血症、アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、2型糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性神経症、糖尿病性網膜症、メタボリックシンドローム又は心血管系疾病から選択される、〔42〕に記載の方法、
〔44〕アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、エゼチミブ及びエゼチミブ/シンバスタチンの組み合わせ(Vytorin(登録商標))からなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、〔42〕に記載の方法、
〔45〕エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、イミダプリル、ゾフェノプリル、トランドラプリル、ホシノプリル及びカプトプリルからなる群から選択される他のACE阻害剤を投与することを更に含む、〔42〕に記載の方法、
〔46〕ベザフィブレート、シトプロフィブレート、クロフィブレート、ゲムフィブロジル及びフェノフィブレートからなる群から選択される他のフィブレートを投与することを更に含む、〔42〕に記載の方法、
〔47〕テルミサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、アジルサルタン及びオルメサルタンからなる群から選択される他のアンジオテンシンII受容体遮断薬(ARB)を投与することを更に含む、〔42〕に記載の方法、
〔48〕PCSK9モノクローナル抗体、生物剤、低分子干渉RNA(siRNA)及び遺伝子サイレンシングオリゴヌクレオチドからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、〔42〕に記載の方法、
〔49〕全−シス−7,10,13−ヘキサデカトリエン酸、α−リノレン酸(ALA又は全−シス−9,12,15−オクタデカトリエン酸)、ステアリドン酸(STD又は全−シス−6,9,12,15−オクタデカテトラエン酸)、エイコサトリエン酸(ETE又は全−シス−11,14,17−エイコサトリエン酸)、エイコサテトラエン酸(ETA又は全−シス−8,11,14,17−エイコサテトラエン酸)、エイコサペンタエン酸(EPA又は全−シス−5,8,11,14,17−エイコサペンタエン酸)、ドコサペンタエン酸(DPA、クルパノドン酸又は全−シス−7,10,13,16,19−ドコサペンタエン酸)、ドコサヘキサエン酸(DHA又は全−シス−4,7,10,13,16,19−ドコサヘキサエン酸)、テトラコサペンタエン酸(全−シス−9,12,15,18,21−ドコサヘキサエン酸)又はテトラコサヘキサエン酸(ニシン酸又は全−シス−6,9,12,15,18,21−テトラコセン酸)からなる群から選択される他のω−3脂肪酸を更に投与することを含む、〔42〕に記載の方法、
〔50〕ナイアシン、アシフラン及びアシピモックスからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、〔42〕に記載の方法、
〔51〕PCSK9の生成を阻害し、又はPCSK9の血清レベルを低下させる方法であって、それを必要とする患者に、式III:
(式中、
Z=
各rは、独立して2、3又は7であり;
各sは、独立して3、5又は6であり;
各tは、独立して0又は1であり;
各vは、独立して1、2又は6であり;
R1及びR2は、独立して−H、−D、−C1〜C4アルキル、−ハロゲン、−OH、−C(O)C1〜C4アルキル、−O−アリール、−O−ベンジル、−OC(O)C1〜C4アルキル、−C1〜C3アルケン、−C1〜C3アルキン、−C(O)C1〜C4アルキル、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−SH、−S(C1〜C3アルキル)、−S(O)C1〜C3アルキル、−S(O)2C1〜C3アルキルであり;
R7及びR8は、独立して
、H、D、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び複素環であり、
各eは、独立してH、又は天然に存在するアミノ酸の側鎖のいずれか1つであり;
各mは、独立して1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11又は12であり;
各R10は、独立して−H、直鎖状若しくは分枝状−C1〜C6アルキル、−C1〜C6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又は複素環式であり、これは任意選択で、OH、CN、ハロゲン、CO2R9、CONHR9、CONR9R9、S(O)2NR9R9、NR9R9、NR9COR9、−(OCH2CH2)m−OCH3から選択される1、2、3、4又は5個の基で置換され;
各R9は、独立して−H、−C1〜C3アルキル、又は直鎖状若しくは分枝状C1〜C4アルキルであり、これらは任意選択でOH又はハロゲンで置換される)の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、エナンチオマー及び立体異性体を投与することを含む、方法、
〔52〕それを必要とする患者に有効量の〔51〕に記載の化合物を投与することによる、プロタンパク質転換酵素スブチリシン/ケキシン9型(PCSK9)を阻害することによる、代謝疾患を処置するための方法、
〔53〕前記代謝疾患が、高トリグリセリド血症、重症高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、遺伝子状態を原因とする高いコレステロール、脂肪肝疾病、非アルコール性脂肪肝疾病(NFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、脂質異常症、混合型脂質異常症、I型高リポタンパク質血症(3つのサブタイプを含み得る:Buerger−Gruetz症候群又は家族性高カイロミクロン血症とも称されるIa型;家族性アポタンパク質CII欠損症とも称されるIb型、及びIc型)、V型高リポタンパク質血症、アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、2型糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性神経症、糖尿病性網膜症、メタボリックシンドローム又は心血管系疾病から選択される、〔52〕に記載の方法、
〔54〕アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、エゼチミブ及びエゼチミブ/シンバスタチンの組み合わせ(Vytorin(登録商標))からなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、〔52〕に記載の方法、
〔55〕エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、イミダプリル、ゾフェノプリル、トランドラプリル、ホシノプリル及びカプトプリルからなる群から選択される他のACE阻害剤を投与することを更に含む、〔52〕に記載の方法、
〔56〕ベザフィブレート、シトプロフィブレート、クロフィブレート、ゲムフィブロジル及びフェノフィブレートからなる群から選択される他のフィブレートを投与することを更に含む、〔52〕に記載の方法、
〔57〕テルミサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、アジルサルタン及びオルメサルタンからなる群から選択される他のアンジオテンシンII受容体遮断薬(ARB)を投与することを更に含む、〔52〕に記載の方法、
〔58〕PCSK9モノクローナル抗体、生物剤、低分子干渉RNA(siRNA)及び遺伝子サイレンシングオリゴヌクレオチドからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、〔52〕に記載の方法、
〔59〕全−シス−7,10,13−ヘキサデカトリエン酸、α−リノレン酸(ALA又は全−シス−9,12,15−オクタデカトリエン酸)、ステアリドン酸(STD又は全−シス−6,9,12,15−オクタデカテトラエン酸)、エイコサトリエン酸(ETE又は全−シス−11,14,17−エイコサトリエン酸)、エイコサテトラエン酸(ETA又は全−シス−8,11,14,17−エイコサテトラエン酸)、エイコサペンタエン酸(EPA又は全−シス−5,8,11,14,17−エイコサペンタエン酸)、ドコサペンタエン酸(DPA、クルパノドン酸又は全−シス−7,10,13,16,19−ドコサペンタエン酸)、ドコサヘキサエン酸(DHA又は全−シス−4,7,10,13,16,19−ドコサヘキサエン酸)、テトラコサペンタエン酸(全−シス−9,12,15,18,21−ドコサヘキサエン酸)又はテトラコサヘキサエン酸(ニシン酸又は全−シス−6,9,12,15,18,21−テトラコセン酸)からなる群から選択される他のω−3脂肪酸を投与することを更に含む、〔52〕に記載の方法、
〔60〕ナイアシン、アシフラン及びアシピモックスからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、〔52〕に記載の方法、
〔61〕PCSK9の生成を阻害し、又はPCSK9の血清レベルを低下させる方法が提供され、前記方法は、それを必要とする患者に式IV:
(R1及びR2は、各々独立して水素、重水素、−C1〜C4アルキル、−ハロゲン、−OH、−C(O)C1〜C4アルキル、−O−アリール、−O−ベンジル、−OC(O)C1〜C4アルキル、−C1〜C3アルケン、−C1〜C3アルキン、−C(O)C1〜C4アルキル、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−SH、−S(C1〜C3アルキル)、−S(O)C1〜C3アルキル、−S(O)2C1〜C3アルキルであり;
R5は、独立してH、−D、−Cl、−F、−CN、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−C(O)H、−C(O)C1〜C3アルキル、−C(O)OC1〜C3アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C3アルキル)、−C(O)N(C1〜C3アルキル)2、−C1〜C6アルキル、−O−C1〜C3アルキル、−S(O)C1〜C3アルキル、−S(O)2C1〜C3アルキル、アリール、シクロアルキル、複素環及び
からなる群から選択され;
R3は、独立してH若しくはC1〜C6アルキルであり、又は両方のR3基は、それらが結合している窒素と一緒になった場合、
を形成してもよく;
f1=1、2、3又は4;
f2=1、2又は3;
W1及びW2は、各々独立して無、O、S、NH、NRであり、又はW1及びW2は一緒になって、イミダゾリジン若しくはピペラジン基を形成してもよいが、但し、W1及びW2が同時にOとはなり得ないことを条件とし;
各a、b、c及びdは、独立して−H、−D、−CH3、−OCH3、−OCH2CH3、−C(O)OR、−O−Z、若しくはベンジルであり、又はa、b、c及びdの2つは、それらが結合している単一の炭素と共に一緒になってシクロアルキル若しくは複素環を形成してもよく;
各n、o、p及びqは、独立して0、1又は2であり;
各Lは、独立して−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S−S−、−(C1〜C6アルキル)−、−(C3〜C6シクロアルキル)−、複素環、ヘテロアリール、
であり、
ここでLの表現は、図示されるように左から右へと、方向的に限定されるものではなく、Lの左側又は右側のいずれも、式IVの化合物のW1側に結合してもよく;
R6は、独立して−H、−D、−C1〜C4アルキル、−ハロゲン、シアノ、オキソ、チオオキソ、−OH、−C(O)C1〜C4アルキル、−O−アリール、−O−ベンジル、−OC(O)C1〜C4アルキル、−C1〜C3アルケン、−C1〜C3アルキン、−C(O)C1〜C4アルキル、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−SH、−S(C1〜C3アルキル)、−S(O)C1〜C3アルキル、−S(O)2C1〜C3アルキルであり;
各gは、独立して2、3又は4であり;
各hは、独立して1、2、3又は4であり;
mは0、1、2、3、4又は5であり;mが1より大きい場合、Lは、同一又は異なってもよく;
m1は、0、1、2又は3であり;
kは、0、1、2又は3であり;
zは、1、2又は3であり;
各R4は、独立してe、H又は直鎖状若しくは分枝状C1〜C10アルキルであり、これらは任意選択で、OH、NH2、CO2R、CONH2、フェニル、C6H4OH、イミダゾール又はアルギニンで置換されてもよく;
各eは、独立してH、又は天然に存在するアミノ酸の側鎖のいずれか1つであり;
各Zは、独立して−H、又は
であるが;
但し、化合物中に少なくとも1つの
が存在することを条件とし;
各rは、独立して2、3又は7であり;
各sは、独立して3、5又は6であり;
各tは、独立して0又は1であり;
各vは、独立して1、2又は6であり;
各Rは、独立して−H、−C1〜C3アルキル、又は直鎖状若しくは分枝状C1〜C4アルキルであり、これらは任意選択でOH又はハロゲンで置換されるが;
但し
m、n、o、p及びqが各々0であり、W1及びW2が各々無であり、Zが
の場合、
tは0でなければならず;
m、n、o、p及びqが各々0であり、W1及びW2が各々無である場合、Zは
であってはならない)の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー若しくは立体異性体を投与することを含む、方法、
〔62〕それを必要とする患者に有効量の〔61〕に記載の化合物を投与することによる、プロタンパク質転換酵素スブチリシン/ケキシン9型(PCSK9)を阻害することによる、代謝疾患を処置するための方法、
〔63〕前記代謝疾患が、高トリグリセリド血症、重症高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、遺伝子状態を原因とする高いコレステロール、脂肪肝疾病、非アルコール性脂肪肝疾病(NFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、脂質異常症、混合型脂質異常症、I型高リポタンパク質血症(3つのサブタイプを含み得る:Buerger−Gruetz症候群又は家族性高カイロミクロン血症とも称されるIa型;家族性アポタンパク質CII欠損症とも称されるIb型、及びIc型)、V型高リポタンパク質血症、アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、2型糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性神経症、糖尿病性網膜症、メタボリックシンドローム又は心血管系疾病から選択される、〔62〕に記載の方法、
〔64〕アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、エゼチミブ及びエゼチミブ/シンバスタチンの組み合わせ(Vytorin(登録商標))からなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、〔62〕に記載の方法、
〔65〕エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、イミダプリル、ゾフェノプリル、トランドラプリル、ホシノプリル及びカプトプリルからなる群から選択される他のACE阻害剤を投与することを更に含む、〔62〕に記載の方法、
〔66〕ベザフィブレート、シトプロフィブレート、クロフィブレート、ゲムフィブロジル及びフェノフィブレートからなる群から選択される他のフィブレートを投与することを更に含む、〔62〕に記載の方法、
〔67〕テルミサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、アジルサルタン及びオルメサルタンからなる群から選択される他のアンジオテンシンII受容体遮断薬(ARB)を投与することを更に含む、〔62〕に記載の方法、
〔68〕PCSK9モノクローナル抗体、生物剤、低分子干渉RNA(siRNA)及び遺伝子サイレンシングオリゴヌクレオチドからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、〔62〕に記載の方法、
〔69〕全−シス−7,10,13−ヘキサデカトリエン酸、α−リノレン酸(ALA又は全−シス−9,12,15−オクタデカトリエン酸)、ステアリドン酸(STD又は全−シス−6,9,12,15−オクタデカテトラエン酸)、エイコサトリエン酸(ETE又は全−シス−11,14,17−エイコサトリエン酸)、エイコサテトラエン酸(ETA又は全−シス−8,11,14,17−エイコサテトラエン酸)、エイコサペンタエン酸(EPA又は全−シス−5,8,11,14,17−エイコサペンタエン酸)、ドコサペンタエン酸(DPA、クルパノドン酸又は全−シス−7,10,13,16,19−ドコサペンタエン酸)、ドコサヘキサエン酸(DHA又は全−シス−4,7,10,13,16,19−ドコサヘキサエン酸)、テトラコサペンタエン酸(全−シス−9,12,15,18,21−ドコサヘキサエン酸)又はテトラコサヘキサエン酸(ニシン酸又は全−シス−6,9,12,15,18,21−テトラコセン酸)からなる群から選択される他のω−3脂肪酸を投与することを更に含む、〔62〕に記載の方法、
〔70〕ナイアシン、アシフラン及びアシピモックスからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、〔62〕に記載の方法、
〔71〕PCSK9の生成を阻害し、又はPCSK9の血清レベルを低下させる方法が提供され、前記方法は、それを必要とする患者に、式V:
(式中、
R1及びR2は、各々独立して水素、重水素、−C1〜C4アルキル、−ハロゲン、−OH、−C(O)C1〜C4アルキル、−O−アリール、−O−ベンジル、−OC(O)C1〜C4アルキル、−C1〜C3アルケン、−C1〜C3アルキン、−C(O)C1〜C4アルキル、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−SH、−S(C1〜C3アルキル)、−S(O)C1〜C3アルキル、−S(O)2C1〜C3アルキルであり;
R3は、独立してH若しくはC1〜C6アルキルであり、又は両方のR3基は、それらが結合している窒素と一緒になった場合、
を形成してもよく、
f1=1、2、3又は4;
W1及びW2は、各々独立して無、O、S、NH、NRであり、又はW1及びW2は一緒になって、イミダゾリジン若しくはピペラジン基を形成してもよいが、但し、W1及びW2が同時にOとはなり得ないことを条件とし;
各a、b、c及びdは、独立して−H、−D、−CH3、−OCH3、−OCH2CH3、−C(O)OR、−O−Z、若しくはベンジルであり、又はa、b、c及びdの2つは、それらが結合している単一の炭素と共に一緒になってシクロアルキル若しくは複素環を形成してもよく;
各n、o、p及びqは、独立して0、1又は2であり;
各Lは、独立して−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S−S−、−(C1〜C6アルキル)−、−(C3〜C6シクロアルキル)−、複素環、ヘテロアリール、
であり、
ここでLの表現は、図示されるように左から右へと、方向的に限定されるものではなく、Lの左側又は右側のいずれも、式Vの化合物のW1側に結合してもよく;
R6は、独立して−H、−D、−C1〜C4アルキル、−ハロゲン、シアノ、オキソ、チオオキソ、−OH、−C(O)C1〜C4アルキル、−O−アリール、−O−ベンジル、−OC(O)C1〜C4アルキル、−C1〜C3アルケン、−C1〜C3アルキン、−C(O)C1〜C4アルキル、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−SH、−S(C1〜C3アルキル)、−S(O)C1〜C3アルキル、−S(O)2C1〜C3アルキルであり;
各gは、独立して2、3又は4であり;
各hは、独立して1、2、3又は4であり;
mは0、1、2、3、4又は5であり;mが1より大きい場合、Lは、同一又は異なってもよく;
m1は、0、1、2又は3であり;
kは、0、1、2又は3であり;
zは、1、2又は3であり;
各R4は、独立してe、H又は直鎖状若しくは分枝状C1〜C10アルキルであり、これらは任意選択で、OH、NH2、CO2R、CONH2、フェニル、C6H4OH、イミダゾール又はアルギニンで置換されてもよく;
各eは、独立してH、又は天然に存在するアミノ酸の側鎖のいずれか1つであり;
各Zは、独立して−H、又は
であるが;
但し、化合物中に少なくとも1つの
が存在することを条件とし;
各rは、独立して2、3又は7であり;
各sは、独立して3、5又は6であり;
各tは、独立して0又は1であり;
各vは、独立して1、2又は6であり;
各Rは、独立して−H、−C1〜C3アルキル、又は直鎖状若しくは分枝状C1〜C4アルキルであり、これらは任意選択でOH又はハロゲンで置換されるが;
但し
m、n、o、p及びqが各々0であり、W1及びW2が各々無であり、Zが
の場合、
tは0でなければならず;
m、n、o、p及びqが各々0であり、W1及びW2が各々無である場合、Zは
であってはならない)の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー若しくは立体異性体を投与することを含む、方法、
〔72〕それを必要とする患者に有効量の〔71〕に記載の化合物を投与することによる、プロタンパク質転換酵素スブチリシン/ケキシン9型(PCSK9)を阻害することによる、代謝疾患を処置するための方法、
〔73〕前記代謝疾患が、高トリグリセリド血症、重症高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、遺伝子状態を原因とする高いコレステロール、脂肪肝疾病、非アルコール性脂肪肝疾病(NFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、脂質異常症、混合型脂質異常症、I型高リポタンパク質血症(3つのサブタイプを含み得る:Buerger−Gruetz症候群又は家族性高カイロミクロン血症とも称されるIa型;家族性アポタンパク質CII欠損症とも称されるIb型、及びIc型)、V型高リポタンパク質血症、アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、2型糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性神経症、糖尿病性網膜症、メタボリックシンドローム又は心血管系疾病から選択される、〔72〕に記載の方法、
〔74〕アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、エゼチミブ及びエゼチミブ/シンバスタチンの組み合わせ(Vytorin(登録商標))からなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、〔72〕に記載の方法、
〔75〕エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、イミダプリル、ゾフェノプリル、トランドラプリル、ホシノプリル及びカプトプリルからなる群から選択される他のACE阻害剤を投与することを更に含む、〔72〕に記載の方法、
〔76〕ベザフィブレート、シトプロフィブレート、クロフィブレート、ゲムフィブロジル及びフェノフィブレートからなる群から選択される他のフィブレートを投与することを更に含む、〔72〕に記載の方法、
〔77〕テルミサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、アジルサルタン及びオルメサルタンからなる群から選択される他のアンジオテンシンII受容体遮断薬(ARB)を投与することを更に含む、〔72〕に記載の方法、
〔78〕PCSK9モノクローナル抗体、生物剤、低分子干渉RNA(siRNA)及び遺伝子サイレンシングオリゴヌクレオチドからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、〔72〕に記載の方法、
〔79〕全−シス−7,10,13−ヘキサデカトリエン酸、α−リノレン酸(ALA又は全−シス−9,12,15−オクタデカトリエン酸)、ステアリドン酸(STD又は全−シス−6,9,12,15−オクタデカテトラエン酸)、エイコサトリエン酸(ETE又は全−シス−11,14,17−エイコサトリエン酸)、エイコサテトラエン酸(ETA又は全−シス−8,11,14,17−エイコサテトラエン酸)、エイコサペンタエン酸(EPA又は全−シス−5,8,11,14,17−エイコサペンタエン酸)、ドコサペンタエン酸(DPA、クルパノドン酸又は全−シス−7,10,13,16,19−ドコサペンタエン酸)、ドコサヘキサエン酸(DHA又は全−シス−4,7,10,13,16,19−ドコサヘキサエン酸)、テトラコサペンタエン酸(全−シス−9,12,15,18,21−ドコサヘキサエン酸)又はテトラコサヘキサエン酸(ニシン酸又は全−シス−6,9,12,15,18,21−テトラコセン酸)からなる群から選択される他のω−3脂肪酸を投与することを更に含む、〔72〕に記載の方法、
〔80〕ナイアシン、アシフラン及びアシピモックスからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、〔72〕に記載の方法、
〔81〕それを必要とする患者に、:
N−(2−((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミド)エチル)ニコチンアミド(I−7)
N−(2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)エチル)ニコチンアミド(I−8)
(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−1−(4−ニコチノイルピペラジン−1−イル)ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエン−1−オン(I−12)
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−1−(4−ニコチノイルピペラジン−1−イル)イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエン−1−オン(I−13)
N−(2−((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−N−メチルドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミド)エチル)ニコチンアミド(I−14)
N−(2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−N−メチルイコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)エチル)ニコチンアミド(I−15)
N−(1−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエノイル)ピペリジン−4−イル)ニコチンアミド(I−22)
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−N−((S)−1−ニコチノイルピロリジン−3−イル)イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド(I−23)
N−((S)−1−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエノイル)ピロリジン−3−イル)ニコチンアミド(I−24)
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−N−(1−ニコチノイルピペリジン−4−イル)イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド(I−28)
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−N−((1−ニコチノイルピペリジン−4−イル)メチル)イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド(I−29)
N−((1−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエノイル)ピペリジン−4−イル)メチル)ニコチンアミド(I−31)
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−N−(((S)−1−ニコチノイルピロリジン−2−イル)メチル)イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド(I−32)
N−(((S)−1−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエノイル)ピロリジン−2−イル)メチル)ニコチンアミド(I−34)
N−(((1R,4R)−4−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)シクロヘキシル)メチル)ニコチンアミド(I−41)
N−(((S)−1−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエノイル)ピロリジン−3−イル)メチル)ニコチンアミド(I−43)
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−N−(((S)−1−ニコチノイルピロリジン−3−イル)メチル)イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド(I−46)
N−((4−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)−2−メチルピリミジン−5−イル)メチル)ニコチンアミド(I−64)
からなる群から選択される有効量の脂肪酸ナイアシンコンジュゲートを投与することによる、プロタンパク質転換酵素スブチリシン/ケキシン9型(PCSK9)を阻害することによる、代謝疾患を処置するための方法、
〔82〕前記代謝疾患が、高トリグリセリド血症、重症高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、遺伝子状態を原因とする高いコレステロール、脂肪肝疾病、非アルコール性脂肪肝疾病(NFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、脂質異常症、混合型脂質異常症、I型高リポタンパク質血症(3つのサブタイプを含み得る:Buerger−Gruetz症候群又は家族性高カイロミクロン血症とも称されるIa型;家族性アポタンパク質CII欠損症とも称されるIb型、及びIc型)、V型高リポタンパク質血症、アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、2型糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性神経症、糖尿病性網膜症、メタボリックシンドローム又は心血管系疾病から選択される、〔81〕に記載の方法、
〔83〕アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、エゼチミブ及びエゼチミブ/シンバスタチンの組み合わせ(Vytorin(登録商標))からなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、〔2〕に記載の方法、
〔84〕エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、イミダプリル、ゾフェノプリル、トランドラプリル、ホシノプリル及びカプトプリルからなる群から選択される他のACE阻害剤を投与することを更に含む、〔2〕に記載の方法、
〔85〕ベザフィブレート、シトプロフィブレート、クロフィブレート、ゲムフィブロジル及びフェノフィブレートからなる群から選択される他のフィブレートを投与することを更に含む、〔2〕に記載の方法、
〔86〕テルミサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、アジルサルタン及びオルメサルタンからなる群から選択される他のアンジオテンシンII受容体遮断薬(ARB)を投与することを更に含む、〔2〕に記載の方法、
〔87〕PCSK9モノクローナル抗体、生物剤、低分子干渉RNA(siRNA)及び遺伝子サイレンシングオリゴヌクレオチドからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、〔2〕に記載の方法、
〔88〕全−シス−7,10,13−ヘキサデカトリエン酸、α−リノレン酸(ALA又は全−シス−9,12,15−オクタデカトリエン酸)、ステアリドン酸(STD又は全−シス−6,9,12,15−オクタデカテトラエン酸)、エイコサトリエン酸(ETE又は全−シス−11,14,17−エイコサトリエン酸)、エイコサテトラエン酸(ETA又は全−シス−8,11,14,17−エイコサテトラエン酸)、エイコサペンタエン酸(EPA又は全−シス−5,8,11,14,17−エイコサペンタエン酸)、ドコサペンタエン酸(DPA、クルパノドン酸又は全−シス−7,10,13,16,19−ドコサペンタエン酸)、ドコサヘキサエン酸(DHA又は全−シス−4,7,10,13,16,19−ドコサヘキサエン酸)、テトラコサペンタエン酸(全−シス−9,12,15,18,21−ドコサヘキサエン酸)又はテトラコサヘキサエン酸(ニシン酸又は全−シス−6,9,12,15,18,21−テトラコセン酸)からなる群から選択される他のω−3脂肪酸を投与することを更に含む、〔2〕に記載の方法、
〔89〕ナイアシン、アシフラン及びアシピモックスからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、〔2〕に記載の方法、
〔90〕それを必要とする患者に有効量のクレームした化合物を投与することによる、プロタンパク質転換酵素スブチリシン/ケキシン9型(PCSK9)を阻害することによる、代謝疾患を処置するための方法
(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−N−(2−(2−(4−(4−クロロベンゾイル)フェノキシ)−2−メチルプロパンアミド)エチル)ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミド(II−36)
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−N−(2−(2−(4−(4−クロロベンゾイル)フェノキシ)−2−メチルプロパンアミド)エチル)イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド(II−37)
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−N−(2−(2−(4−(4−クロロベンゾイル)フェノキシ)−2−メチルプロパンアミド)エチル)−N−メチルイコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド(II−40)
2−(4−(4−クロロベンゾイル)フェノキシ)−N−(1−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエノイル)ピペリジン−4−イル)−2−メチルプロパンアミド(VII−19)
2−(4−(4−クロロベンゾイル)フェノキシ)−N−((1−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエノイル)ピペリジン−4−イル)メチル)−2−メチルプロパンアミド(VII−20)
2−(4−(4−クロロベンゾイル)フェノキシ)−N−((S)−1−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエノイル)ピロリジン−3−イル)−2−メチルプロパンアミド(VII−22)
2−(4−(4−クロロベンゾイル)フェノキシ)−N−(((S)−1−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエノイル)ピロリジン−2−イル)メチル)−2−メチルプロパンアミド(VII−24)
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−N−(1−(2−(4−(4−クロロベンゾイル)フェノキシ)−2−メチルプロパノイル)ピペリジン−4−イル)イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド(VII−25)
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−N−((1−(2−(4−(4−クロロベンゾイル)フェノキシ)−2−メチルプロパノイル)ピペリジン−4−イル)メチル)イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド(VII−26)
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−N−((S)−1−(2−(4−(4−クロロベンゾイル)フェノキシ)−2−メチルプロパノイル)ピロリジン−3−イル)イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド(VII−28)
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−N−(((S)−1−(2−(4−(4−クロロベンゾイル)フェノキシ)−2−メチルプロパノイル)ピロリジン−2−イル)メチル)イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド(VII−30)、
〔91〕前記代謝疾患が、高トリグリセリド血症、重症高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、遺伝子状態を原因とする高いコレステロール、脂肪肝疾病、非アルコール性脂肪肝疾病(NFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH),脂質異常症、混合型脂質異常症、I型高リポタンパク質血症(3つのサブタイプを含み得る:Buerger−Gruetz症候群又は家族性高カイロミクロン血症とも称されるIa型;家族性アポタンパク質CII欠損症とも称されるIb型、及びIc型)、V型高リポタンパク質血症、アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、2型糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性神経症、糖尿病性網膜症、メタボリックシンドローム又は心血管系疾病から選択される、〔90〕に記載の方法、
〔92〕アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、エゼチミブ及びエゼチミブ/シンバスタチンの組み合わせ(Vytorin(登録商標))からなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、〔91〕に記載の方法、
〔93〕エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、イミダプリル、ゾフェノプリル、トランドラプリル、ホシノプリル及びカプトプリルからなる群から選択される他のACE阻害剤を投与することを更に含む、〔91〕に記載の方法、
〔94〕ベザフィブレート、シトプロフィブレート、クロフィブレート、ゲムフィブロジル及びフェノフィブレートからなる群から選択される他のフィブレートを投与することを更に含む、〔91〕に記載の方法、
〔95〕テルミサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、アジルサルタン及びオルメサルタンからなる群から選択される他のアンジオテンシンII受容体遮断薬(ARB)を投与することを更に含む、〔91〕に記載の方法、
〔96〕PCSK9モノクローナル抗体、生物剤、低分子干渉RNA(siRNA)及び遺伝子サイレンシングオリゴヌクレオチドからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、〔91〕に記載の方法、
〔97〕全−シス−7,10,13−ヘキサデカトリエン酸、α−リノレン酸(ALA又は全−シス−9,12,15−オクタデカトリエン酸)、ステアリドン酸(STD又は全−シス−6,9,12,15−オクタデカテトラエン酸)、エイコサトリエン酸(ETE又は全−シス−11,14,17−エイコサトリエン酸)、エイコサテトラエン酸(ETA又は全−シス−8,11,14,17−エイコサテトラエン酸)、エイコサペンタエン酸(EPA又は全−シス−5,8,11,14,17−エイコサペンタエン酸)、ドコサペンタエン酸(DPA、クルパノドン酸又は全−シス−7,10,13,16,19−ドコサペンタエン酸)、ドコサヘキサエン酸(DHA又は全−シス−4,7,10,13,16,19−ドコサヘキサエン酸)、テトラコサペンタエン酸(全−シス−9,12,15,18,21−ドコサヘキサエン酸)又はテトラコサヘキサエン酸(ニシン酸又は全−シス−6,9,12,15,18,21−テトラコセン酸)からなる群から選択される他のω−3脂肪酸を投与することを更に含む、〔91〕に記載の方法、
〔98〕ナイアシン、アシフラン及びアシピモックスからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、〔91〕に記載の方法
に関する。
〔1〕それを必要とする患者に有効量の脂肪酸生理活性誘導体を投与することによる、プロタンパク質転換酵素スブチリシン/ケキシン9型(PCSK9)の生成を阻害し、又はプロタンパク質転換酵素スブチリシン/ケキシン9型(PCSK9)の血清レベルを低下させることを含む、代謝疾患を処置するための方法、
〔2〕前記代謝疾患が、高トリグリセリド血症、重症高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、遺伝子状態を原因とする高いコレステロール、脂肪肝疾病、非アルコール性脂肪肝疾病(NFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、脂質異常症、混合型脂質異常症、I型高リポタンパク質血症(3つのサブタイプを含み得る:Buerger−Gruetz症候群又は家族性高カイロミクロン血症とも称されるIa型;家族性アポタンパク質CII欠損症とも称されるIb型、及びIc型)、V型高リポタンパク質血症、アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、2型糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性神経症、糖尿病性網膜症、メタボリックシンドローム又は心血管系疾病から選択される、〔1〕に記載の方法、
〔3〕アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、エゼチミブ及びエゼチミブ/シンバスタチンの組み合わせ(Vytorin(登録商標))からなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、〔2〕に記載の方法、
〔4〕エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、イミダプリル、ゾフェノプリル、トランドラプリル、ホシノプリル及びカプトプリルからなる群から選択される他のACE阻害剤を投与することを更に含む、〔2〕に記載の方法、
〔5〕ベザフィブレート、シトプロフィブレート、クロフィブレート、ゲムフィブロジル及びフェノフィブレートからなる群から選択される他のフィブレートを投与することを更に含む、〔2〕に記載の方法、
〔6〕非限定的にテルミサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、アジルサルタン及びオルメサルタンからなる群から選択される他のアンジオテンシンII受容体遮断薬(ARB)を投与することを更に含む、〔2〕に記載の方法、
〔7〕非限定的にPCSK9モノクローナル抗体、生物剤、低分子干渉RNA(siRNA)及び遺伝子サイレンシングオリゴヌクレオチドからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、〔2〕に記載の方法、
〔8〕非限定的に、全−シス−7,10,13−ヘキサデカトリエン酸、α−リノレン酸(ALA又は全−シス−9,12,15−オクタデカトリエン酸)、ステアリドン酸(STD又は全−シス−6,9,12,15−オクタデカテトラエン酸)、エイコサトリエン酸(ETE又は全−シス−11,14,17−エイコサトリエン酸)、エイコサテトラエン酸(ETA又は全−シス−8,11,14,17−エイコサテトラエン酸)、エイコサペンタエン酸(EPA又は全−シス−5,8,11,14,17−エイコサペンタエン酸)、ドコサペンタエン酸(DPA、クルパノドン酸又は全−シス−7,10,13,16,19−ドコサペンタエン酸)、ドコサヘキサエン酸(DHA又は全−シス−4,7,10,13,16,19−ドコサヘキサエン酸)、テトラコサペンタエン酸(全−シス−9,12,15,18,21−ドコサヘキサエン酸)又はテトラコサヘキサエン酸(ニシン酸又は全−シス−6,9,12,15,18,21−テトラコセン酸)からなる群から選択される他のω−3脂肪酸を投与することを更に含む、〔2〕に記載の方法、
〔9〕非限定的にナイアシン、アシフラン及びアシピモックスからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、〔2〕に記載の方法、
〔10〕式II’:
Rnは、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール又は複素環であり;
W1及びW2は、各々独立して無、O、S、NH、NRであり、又はW1及びW2は一緒になって、イミダゾリジン若しくはピペラジン基を形成してもよいが、但し、W1及びW2が同時にOとはなり得ないことを条件とし;
W3は、独立してO又は無であり;
R12は、独立してH、OH、OR’’、R’’又はOC(O)R’’であり、ここでR’’は、独立してC1〜C6アルキルであり;
各m1は、独立して0、1、2又は3であり;
各a、b、c及びdは、独立して−H、−D、−CH3、−OCH3、−OCH2CH3、−C(O)OR、若しくは−O−Z、若しくはベンジルであり、又はa、b、c及びdの2つは、それらが結合している単一の炭素と共に一緒になってシクロアルキル若しくは複素環を形成してもよく;
各n、o、p及びqは、独立して0、1又は2であり;
各Lは、独立して無、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S−S−、−(C1〜C6アルキル)−、−(C3〜C6シクロアルキル)−、複素環、ヘテロアリール、
ここでLの表現は、図示されるように左から右へと、方向的に限定されるものではなく、Lの左側又は右側のいずれも、式II’の化合物のW1側に結合してもよいが;
但し、Lが、独立して−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S−S−、
また更に、Rnは:
R6は、独立して−H、−D、−C1〜C4アルキル、−ハロゲン、シアノ、オキソ、チオオキソ、−OH、−C(O)C1〜C4アルキル、−O−アリール、−O−ベンジル、−OC(O)C1〜C4アルキル、−C1〜C3アルケン、−C1〜C3アルキン、−C(O)C1〜C4アルキル、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−SH、−S(C1〜C3アルキル)、−S(O)C1〜C3アルキル、−S(O)2C1〜C3アルキルであり;
R5は、各々独立して−H、−D、−Cl、−F、−CN、OH、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2,−C(O)H、−C(O)C1〜C3アルキル、−C(O)OC1〜C3アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C3アルキル)、−C(O)N(C1〜C3アルキル)2、−C1〜C3アルキル、−O−C1〜C3アルキル、−S(O)C1〜C3アルキル及び−S(O)2C1〜C3アルキルからなる群から選択され;
各gは、独立して2、3又は4であり;
各hは、独立して1、2、3又は4であり;
mは、0、1、2又は3であり;mが1より大きい場合、Lは、同一又は異なってもよく;
m1は、0、1、2又は3であり;
m2は、0、1、2、3、4又は5;
kは、0、1、2又は3であり;
zは、1、2又は3であり;
各R3は、独立してH若しくはC1〜C6アルキルであり、又は両方のR3基は、それらが結合している窒素と一緒になった場合、複素環を形成してもよく;
各R4は、独立してe、H又は直鎖状若しくは分枝状C1〜C10アルキルであり、これらは任意選択で、OH、NH2、CO2R、CONH2、フェニル、C6H4OH、イミダゾール又はアルギニンで置換されてもよく;
各eは、独立してH、又は天然に存在するアミノ酸の側鎖のいずれか1つであり;
各Zは、独立して−H、
但し、化合物中に少なくとも1つの
各rは、独立して2、3又は7であり;
各sは、独立して3、5又は6であり;
各tは、独立して0又は1であり;
各vは、独立して1、2又は6であり;
R1及びR2は、各々独立して水素、重水素、−C1〜C4アルキル、−ハロゲン、−OH、−C(O)C1〜C4アルキル、−O−アリール、−O−ベンジル、−OC(O)C1〜C4アルキル、−C1〜C3アルケン、−C1〜C3アルキン、−C(O)C1〜C4アルキル、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−SH、−S(C1〜C3アルキル)、−S(O)C1〜C3アルキル、−S(O)2C1〜C3アルキルであり;
各Rは、独立して−H、−C1〜C3アルキル、フェニル又は直鎖状若しくは分枝状C1〜C4アルキルであり、これらは任意選択でOH又はハロゲンで置換される)の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー若しくは立体異性体、
〔11〕〔10〕の化合物、及び薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物、
〔12〕それを必要とする患者に有効量の〔11〕に記載の化合物を投与することによる、プロタンパク質転換酵素スブチリシン/ケキシン9型(PCSK9)を阻害することによる、代謝疾患を処置するための方法、
〔13〕前記代謝疾患が、高トリグリセリド血症、重症高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、遺伝子状態を原因とする高いコレステロール、脂肪肝疾病、非アルコール性脂肪肝疾病(NFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、脂質異常症、混合型脂質異常症、I型高リポタンパク質血症(3つのサブタイプを含み得る:Buerger−Gruetz症候群又は家族性高カイロミクロン血症とも称されるIa型;家族性アポタンパク質CII欠損症とも称されるIb型、及びIc型)、V型高リポタンパク質血症、アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、2型糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性神経症、糖尿病性網膜症、メタボリックシンドローム又は心血管系疾病から選択される、〔12〕に記載の方法、
〔14〕アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、エゼチミブ及びエゼチミブ/シンバスタチンの組み合わせ(Vytorin(登録商標))からなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、〔12〕に記載の方法、
〔15〕エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、イミダプリル、ゾフェノプリル、トランドラプリル、ホシノプリル及びカプトプリルからなる群から選択される他のACE阻害剤を投与することを更に含む、〔12〕に記載の方法、
〔16〕ベザフィブレート、シトプロフィブレート、クロフィブレート、ゲムフィブロジル及びフェノフィブレートからなる群から選択される他のフィブレートを投与することを更に含む、〔12〕に記載の方法、
〔17〕テルミサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、アジルサルタン及びオルメサルタンからなる群から選択される他のアンジオテンシンII受容体遮断薬(ARB)を投与することを更に含む、〔12〕に記載の方法、
〔18〕PCSK9モノクローナル抗体、生物剤、低分子干渉RNA(siRNA)及び遺伝子サイレンシングオリゴヌクレオチドからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、〔12〕に記載の方法、
〔19〕全−シス−7,10,13−ヘキサデカトリエン酸、α−リノレン酸(ALA又は全−シス−9,12,15−オクタデカトリエン酸)、ステアリドン酸(STD又は全−シス−6,9,12,15−オクタデカテトラエン酸)、エイコサトリエン酸(ETE又は全−シス−11,14,17−エイコサトリエン酸)、エイコサテトラエン酸(ETA又は全−シス−8,11,14,17−エイコサテトラエン酸)、エイコサペンタエン酸(EPA又は全−シス−5,8,11,14,17−エイコサペンタエン酸)、ドコサペンタエン酸(DPA、クルパノドン酸又は全−シス−7,10,13,16,19−ドコサペンタエン酸)、ドコサヘキサエン酸(DHA又は全−シス−4,7,10,13,16,19−ドコサヘキサエン酸)、テトラコサペンタエン酸(全−シス−9,12,15,18,21−ドコサヘキサエン酸)又はテトラコサヘキサエン酸(ニシン酸又は全−シス−6,9,12,15,18,21−テトラコセン酸)からなる群から選択される他のω−3脂肪酸を投与することを更に含む、〔12〕に記載の方法、
〔20〕ナイアシン、アシフラン及びアシピモックスからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、〔12〕に記載の方法、
〔21〕式VI:
W1及びW2は、各々独立して無、O、S、NH、NRであり、又はW1及びW2は一緒になって、イミダゾリジン若しくはピペラジン基を形成してもよいが、但し、W1及びW2が同時にOとはなり得ないことを条件とし;
R11は、独立してH、−OH、−OC(O)−R、−O−アリール、−アリール、−ヘテロアリール又は−複素環式であり;
R13は、独立してH、C1〜C3アルキル、−OH、−OC(O)−R又はハロゲンであり;
各a、b、c及びdは、独立して−H、−D、−CH3、−OCH3、−OCH2CH3、−C(O)OR、若しくは−O−Z、若しくはベンジルであり、又はa、b、c及びdの2つは、それらが結合している単一の炭素と共に一緒になってシクロアルキル若しくは複素環を形成してもよく;
各n、o、p及びqは、独立して0、1又は2であり;
各Lは、独立して無、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S−S−、−(C1〜C6アルキル)−、−(C3〜C6シクロアルキル)−、複素環、ヘテロアリール、
ここでLの表現は、図示されるように左から右へと、方向的に限定されるものではなく、Lの左側又は右側のいずれも、式VIの化合物のW1側に結合してもよく;
R6は、独立して−H、−D、−C1〜C4アルキル、−ハロゲン、シアノ、オキソ、チオオキソ、−OH、−C(O)C1〜C4アルキル、−O−アリール、−O−ベンジル、−OC(O)C1〜C4アルキル、−C1〜C3アルケン、−C1〜C3アルキン、−C(O)C1〜C4アルキル、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−SH、−S(C1〜C3アルキル)、−S(O)C1〜C3アルキル、−S(O)2C1〜C3アルキルであり;
R5は、各々独立して−H、−D、−Cl、−F、−CN、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−C(O)H、−C(O)C1〜C3アルキル、−C(O)OC1〜C3アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C3アルキル)、−C(O)N(C1〜C3アルキル)2、−C1〜C3アルキル、−O−C1〜C3アルキル、−S(O)C1〜C3アルキル及び−S(O)2C1〜C3アルキルからなる群から選択され;
各gは、独立して2、3又は4であり;
各hは、独立して1、2、3又は4であり;
mは、0、1、2又は3であり;mが1より大きい場合、Lは、同一又は異なってもよく;
m1は、0、1、2又は3であり;
kは、0、1、2又は3であり;
zは、1、2又は3であり;
各R3は、独立してH若しくはC1〜C6アルキルであり、又は両方のR3基は、それらが結合している窒素と一緒になった場合、複素環を形成してもよく;
各R4は、独立してe、H又は直鎖状若しくは分枝状C1〜C10アルキルであり、これらは任意選択で、OH、NH2、CO2R、CONH2、フェニル、C6H4OH、イミダゾール又はアルギニンで置換されてもよく;
各eは、独立してH、又は天然に存在するアミノ酸の側鎖のいずれか1つであり;
各Zは、独立して−H、
但し、化合物中に少なくとも1つの
各rは、独立して2、3又は7であり;
各sは、独立して3、5又は6であり;
各tは、独立して0又は1であり;
各vは、独立して1、2又は6であり;
R1及びR2は、各々独立して水素、重水素、−C1〜C4アルキル、−ハロゲン、−OH、−C(O)C1〜C4アルキル、−O−アリール、−O−ベンジル、−OC(O)C1〜C4アルキル、−C1〜C3アルケン、−C1〜C3アルキン、−C(O)C1〜C4アルキル、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−SH、−S(C1〜C3アルキル)、−S(O)C1〜C3アルキル、−S(O)2C1〜C3アルキルであり;
各Rは、独立して−H、−C1〜C3アルキル、フェニル又は直鎖状若しくは分枝状C1〜C4アルキルであり、これらは任意選択でOH又はハロゲンで置換される)の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー若しくは立体異性体、
〔22〕それを必要とする患者に有効量の〔21〕に記載の化合物を投与することによる、プロタンパク質転換酵素スブチリシン/ケキシン9型(PCSK9)を阻害することによる、代謝疾患を処置するための方法、
〔23〕前記代謝疾患が、高トリグリセリド血症、重症高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、遺伝子状態を原因とする高いコレステロール、脂肪肝疾病、非アルコール性脂肪肝疾病(NFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、脂質異常症、混合型脂質異常症、I型高リポタンパク質血症(3つのサブタイプを含み得る:Buerger−Gruetz症候群又は家族性高カイロミクロン血症とも称されるIa型;家族性アポタンパク質CII欠損症とも称されるIb型、及びIc型)、V型高リポタンパク質血症、アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、2型糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性神経症、糖尿病性網膜症、メタボリックシンドローム又は心血管系疾病から選択される、〔22〕に記載の方法、
〔24〕アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、エゼチミブ及びエゼチミブ/シンバスタチンの組み合わせ(Vytorin(登録商標))からなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、〔22〕に記載の方法、
〔25〕エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、イミダプリル、ゾフェノプリル、トランドラプリル、ホシノプリル及びカプトプリルからなる群から選択される他のACE阻害剤を投与することを更に含む、〔22〕に記載の方法、
〔26〕ベザフィブレート、シトプロフィブレート、クロフィブレート、ゲムフィブロジル及びフェノフィブレートからなる群から選択される他のフィブレートを投与することを更に含む、〔22〕に記載の方法、
〔27〕テルミサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、アジルサルタン及びオルメサルタンからなる群から選択される他のアンジオテンシンII受容体遮断薬(ARB)を投与することを更に含む、〔22〕に記載の方法、
〔28〕PCSK9モノクローナル抗体、生物剤、低分子干渉RNA(siRNA)及び遺伝子サイレンシングオリゴヌクレオチドからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、〔22〕に記載の方法、
〔29〕全−シス−7,10,13−ヘキサデカトリエン酸、α−リノレン酸(ALA又は全−シス−9,12,15−オクタデカトリエン酸)、ステアリドン酸(STD又は全−シス−6,9,12,15−オクタデカテトラエン酸)、エイコサトリエン酸(ETE又は全−シス−11,14,17−エイコサトリエン酸)、エイコサテトラエン酸(ETA又は全−シス−8,11,14,17−エイコサテトラエン酸)、エイコサペンタエン酸(EPA又は全−シス−5,8,11,14,17−エイコサペンタエン酸)、ドコサペンタエン酸(DPA、クルパノドン酸又は全−シス−7,10,13,16,19−ドコサペンタエン酸)、ドコサヘキサエン酸(DHA又は全−シス−4,7,10,13,16,19−ドコサヘキサエン酸)、テトラコサペンタエン酸(全−シス−9,12,15,18,21−ドコサヘキサエン酸)又はテトラコサヘキサエン酸(ニシン酸又は全−シス−6,9,12,15,18,21−テトラコセン酸)からなる群から選択される他のω−3脂肪酸を投与することを更に含む、〔22〕に記載の方法、
〔30〕ナイアシン、アシフラン及びアシピモックスからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、〔22〕に記載の方法、
〔31〕式VII:
Rxは、独立して
W1及びW2は、各々独立して無、O、S、NH、NRであり、又はW1及びW2は一緒になって、イミダゾリジン若しくはピペラジン基を形成してもよいが、但し、W1及びW2が同時にOとはなり得ないことを条件とし;
各a、b、c及びdは、独立して−H、−D、−CH3、−OCH3、−OCH2CH3、−C(O)OR、若しくは−O−Z、若しくはベンジルであり、又はa、b、c及びdの2つは、それらが結合している単一の炭素と共に一緒になってシクロアルキル若しくは複素環を形成してもよく;
各n、o、p及びqは、独立して0、1又は2であり;
各Lは、独立して無、−(C1〜C6アルキル)−、−(C3〜C6シクロアルキル)−、複素環、ヘテロアリール、
ここでLの表現は、図示されるように左から右へと、方向的に限定されるものではなく、Lの左側又は右側のいずれも、式VIIの化合物のW1側に結合してもよく;
R6は、独立して−H、−D、−C1〜C4アルキル、−ハロゲン、シアノ、オキソ、チオオキソ、−OH、−C(O)C1〜C4アルキル、−O−アリール、−O−ベンジル、−OC(O)C1〜C4アルキル、−C1〜C3アルケン、−C1〜C3アルキン、−C(O)C1〜C4アルキル、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−SH、−S(C1〜C3アルキル)、−S(O)C1〜C3アルキル、−S(O)2C1〜C3アルキルであり;
R5は、各々独立して−H、−D、−Cl、−F、−CN、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−C(O)H、−C(O)C1〜C3アルキル、−C(O)OC1〜C3アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C3アルキル)、−C(O)N(C1〜C3アルキル)2、−C1〜C3アルキル、−O−C1〜C3アルキル、−S(O)C1〜C3アルキル及び−S(O)2C1〜C3アルキルからなる群から選択され;
各gは、独立して2、3又は4であり;
各hは、独立して1、2、3又は4であり;
mは、0、1、2又は3であり;mが1より大きい場合、Lは、同一又は異なってもよく;
m1は、0、1、2又は3であり;
kは、0、1、2又は3であり;
zは、1、2又は3であり;
各R3は、独立してH又若しくはC1〜C6アルキルであり、又は両方のR3基は、それらが結合している窒素と一緒になった場合、複素環を形成してもよく;
各R4は、独立してe、H又は直鎖状若しくは分枝状C1〜C10アルキルであり、これらは任意選択で、OH、NH2、CO2R、CONH2、フェニル、C6H4OH、イミダゾール又はアルギニンで置換されてもよく;
各eは、独立してH、又は天然に存在するアミノ酸の側鎖のいずれか1つであり;
各Zは、独立して−H、
但し、化合物中に少なくとも1つの
各rは、独立して2、3又は7であり;
各sは、独立して3、5又は6であり;
各tは、独立して0又は1であり;
各vは、独立して1、2又は6であり;
R1及びR2は、各々独立して水素、重水素、−C1〜C4アルキル、−ハロゲン、−OH、−C(O)C1〜C4アルキル、−O−アリール、−O−ベンジル、−OC(O)C1〜C4アルキル、−C1〜C3アルケン、−C1〜C3アルキン、−C(O)C1〜C4アルキル、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−SH、−S(C1〜C3アルキル)、−S(O)C1〜C3アルキル、−S(O)2C1〜C3アルキルであり;
各Rは、独立して−H、−C1〜C3アルキル、フェニル又は直鎖状若しくは分枝状C1〜C4アルキルであり、これらは任意選択でOH又はハロゲンで置換される)の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー若しくは立体異性体、
〔32〕それを必要とする患者に有効量の〔31〕に記載の化合物を投与することによる、プロタンパク質転換酵素スブチリシン/ケキシン9型(PCSK9)を阻害することによる、代謝疾患を処置するための方法、
〔33〕前記代謝疾患が、高トリグリセリド血症、重症高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、遺伝子状態を原因とする高いコレステロール、脂肪肝疾病、非アルコール性脂肪肝疾病(NFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、脂質異常症、混合型脂質異常症、I型高リポタンパク質血症(3つのサブタイプを含み得る:Buerger−Gruetz症候群又は家族性高カイロミクロン血症とも称されるIa型;家族性アポタンパク質CII欠損症とも称されるIb型、及びIc型)、V型高リポタンパク質血症、アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、2型糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性神経症、糖尿病性網膜症、メタボリックシンドローム又は心血管系疾病から選択される、〔32〕に記載の方法、
〔34〕アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、エゼチミブ及びエゼチミブ/シンバスタチンの組み合わせ(Vytorin(登録商標))からなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、〔32〕に記載の方法、
〔35〕エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、イミダプリル、ゾフェノプリル、トランドラプリル、ホシノプリル及びカプトプリルからなる群から選択される他のACE阻害剤を投与することを更に含む、〔32〕に記載の方法、
〔36〕ベザフィブレート、シトプロフィブレート、クロフィブレート、ゲムフィブロジル及びフェノフィブレートからなる群から選択される他のフィブレートを投与することを更に含む、〔32〕に記載の方法、
〔37〕テルミサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、アジルサルタン及びオルメサルタンからなる群から選択される他のアンジオテンシンII受容体遮断薬(ARB)を投与することを更に含む、〔32〕に記載の方法、
〔38〕PCSK9モノクローナル抗体、生物剤、低分子干渉RNA(siRNA)及び遺伝子サイレンシングオリゴヌクレオチドからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、〔32〕に記載の方法、
〔39〕全−シス−7,10,13−ヘキサデカトリエン酸、α−リノレン酸(ALA又は全−シス−9,12,15−オクタデカトリエン酸)、ステアリドン酸(STD又は全−シス−6,9,12,15−オクタデカテトラエン酸)、エイコサトリエン酸(ETE又は全−シス−11,14,17−エイコサトリエン酸)、エイコサテトラエン酸(ETA又は全−シス−8,11,14,17−エイコサテトラエン酸)、エイコサペンタエン酸(EPA又は全−シス−5,8,11,14,17−エイコサペンタエン酸)、ドコサペンタエン酸(DPA、クルパノドン酸又は全−シス−7,10,13,16,19−ドコサペンタエン酸)、ドコサヘキサエン酸(DHA又は全−シス−4,7,10,13,16,19−ドコサヘキサエン酸)、テトラコサペンタエン酸(全−シス−9,12,15,18,21−ドコサヘキサエン酸)又はテトラコサヘキサエン酸(ニシン酸又は全−シス−6,9,12,15,18,21−テトラコセン酸)からなる群から選択される他のω−3脂肪酸を投与することを更に含む、〔32〕に記載の方法、
〔40〕ナイアシン、アシフラン及びアシピモックスからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、〔32〕に記載の方法、
〔41〕PCSK9の生成を阻害し、又はPCSK9の血清レベルを低下させる方法であって、それを必要とする患者に、式I:
W1及びW2は、各々独立して無、O、S、NH、NRであり、又はW1及びW2は一緒になって、イミダゾリジン若しくはピペラジン基を形成してもよいが、但し、W1及びW2が同時にOとはなり得ないことを条件とし;
各a、b、c及びdは、独立して−H、−D、−CH3、−OCH3、−OCH2CH3、−C(O)OR、若しくは−O−Z、若しくはベンジルであり、又はa、b、c及びdの2つは、それらが結合している単一の炭素と共に一緒になってシクロアルキル若しくは複素環を形成してもよく;
各n、o、p及びqは、独立して0、1又は2であり;
各Lは、独立して無、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S−S−、−(C1〜C6アルキル)−、−(C3〜C6シクロアルキル)−、複素環、ヘテロアリール、
ここでLの表現は、図示されるように左から右へと、方向的に限定されるものではなく、Lの左側又は右側のいずれも、式Iの化合物のW1側に結合してもよく;
R6は、独立して−H、−D、−C1〜C4アルキル、−ハロゲン、シアノ、オキソ、チオオキソ、−OH、−C(O)C1〜C4アルキル、−O−アリール、−O−ベンジル、−OC(O)C1〜C4アルキル、−C1〜C3アルケン、−C1〜C3アルキン、−C(O)C1〜C4アルキル、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−SH、−S(C1〜C3アルキル)、−S(O)C1〜C3アルキル、−S(O)2C1〜C3アルキルであり;
R5は、各々独立して−H、−D、−Cl、−F、−CN、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−C(O)H、−C(O)C1〜C3アルキル、−C(O)OC1〜C3アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C3アルキル)、−C(O)N(C1〜C3アルキル)2、−C1〜C3アルキル、−O−C1〜C3アルキル、−S(O)C1〜C3アルキル及び−S(O)2C1〜C3アルキルからなる群から選択され;
各gは、独立して2、3又は4であり;
各hは、独立して1、2、3又は4であり;
mは、0、1、2又は3であり;mが1より大きい場合、Lは、同一又は異なってもよく;
m1は、0、1、2又は3であり;
kは、0、1、2又は3であり;
zは、1、2又は3であり;
各R3は、独立してH若しくはC1〜C6アルキルであり、又は両方のR3基は、それらが結合している窒素と一緒になった場合、複素環を形成してもよく;
各R4は、独立してe、H又は直鎖状若しくは分枝状C1〜C10アルキルであり、これらは任意選択で、OH、NH2、CO2R、CONH2、フェニル、C6H4OH、イミダゾール又はアルギニンで置換されてもよく;
各eは、独立してH、又は天然に存在するアミノ酸の側鎖のいずれか1つであり;
各Zは、独立して−H、
但し、化合物中に少なくとも1つの
各rは、独立して2、3又は7であり;
各sは、独立して3、5又は6であり;
各tは、独立して0又は1であり;
各vは、独立して1、2又は6であり;
R1及びR2は、各々独立して水素、重水素、−C1〜C4アルキル、−ハロゲン、−OH、−C(O)CC1〜C4アルキル、−O−アリール、−O−ベンジル、−OC(O)C1〜C4アルキル、−C1〜C3アルケン、−C1〜C3アルキン、−C(O)C1〜C4アルキル、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−SH、−S(C1〜C3アルキル)、−S(O)C1〜C3アルキル、−S(O)2C1〜C3アルキルであり;
各Rは、独立して−H、−C1〜C3アルキル、フェニル又は直鎖状若しくは分枝状C1〜C4アルキルであり、これらは任意選択でOH又はハロゲンで置換される)の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー若しくは立体異性体を投与することを含む、方法、
〔42〕それを必要とする患者に有効量の〔41〕に記載の化合物を投与することによる、プロタンパク質転換酵素スブチリシン/ケキシン9型(PCSK9)を阻害することによる、代謝疾患を処置するための方法、
〔43〕前記代謝疾患が、高トリグリセリド血症、重症高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、遺伝子状態を原因とする高いコレステロール、脂肪肝疾病、非アルコール性脂肪肝疾病(NFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、脂質異常症、混合型脂質異常症、I型高リポタンパク質血症(3つのサブタイプを含み得る:Buerger−Gruetz症候群又は家族性高カイロミクロン血症とも称されるIa型;家族性アポタンパク質CII欠損症とも称されるIb型、及びIc型)、V型高リポタンパク質血症、アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、2型糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性神経症、糖尿病性網膜症、メタボリックシンドローム又は心血管系疾病から選択される、〔42〕に記載の方法、
〔44〕アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、エゼチミブ及びエゼチミブ/シンバスタチンの組み合わせ(Vytorin(登録商標))からなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、〔42〕に記載の方法、
〔45〕エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、イミダプリル、ゾフェノプリル、トランドラプリル、ホシノプリル及びカプトプリルからなる群から選択される他のACE阻害剤を投与することを更に含む、〔42〕に記載の方法、
〔46〕ベザフィブレート、シトプロフィブレート、クロフィブレート、ゲムフィブロジル及びフェノフィブレートからなる群から選択される他のフィブレートを投与することを更に含む、〔42〕に記載の方法、
〔47〕テルミサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、アジルサルタン及びオルメサルタンからなる群から選択される他のアンジオテンシンII受容体遮断薬(ARB)を投与することを更に含む、〔42〕に記載の方法、
〔48〕PCSK9モノクローナル抗体、生物剤、低分子干渉RNA(siRNA)及び遺伝子サイレンシングオリゴヌクレオチドからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、〔42〕に記載の方法、
〔49〕全−シス−7,10,13−ヘキサデカトリエン酸、α−リノレン酸(ALA又は全−シス−9,12,15−オクタデカトリエン酸)、ステアリドン酸(STD又は全−シス−6,9,12,15−オクタデカテトラエン酸)、エイコサトリエン酸(ETE又は全−シス−11,14,17−エイコサトリエン酸)、エイコサテトラエン酸(ETA又は全−シス−8,11,14,17−エイコサテトラエン酸)、エイコサペンタエン酸(EPA又は全−シス−5,8,11,14,17−エイコサペンタエン酸)、ドコサペンタエン酸(DPA、クルパノドン酸又は全−シス−7,10,13,16,19−ドコサペンタエン酸)、ドコサヘキサエン酸(DHA又は全−シス−4,7,10,13,16,19−ドコサヘキサエン酸)、テトラコサペンタエン酸(全−シス−9,12,15,18,21−ドコサヘキサエン酸)又はテトラコサヘキサエン酸(ニシン酸又は全−シス−6,9,12,15,18,21−テトラコセン酸)からなる群から選択される他のω−3脂肪酸を更に投与することを含む、〔42〕に記載の方法、
〔50〕ナイアシン、アシフラン及びアシピモックスからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、〔42〕に記載の方法、
〔51〕PCSK9の生成を阻害し、又はPCSK9の血清レベルを低下させる方法であって、それを必要とする患者に、式III:
Z=
各sは、独立して3、5又は6であり;
各tは、独立して0又は1であり;
各vは、独立して1、2又は6であり;
R1及びR2は、独立して−H、−D、−C1〜C4アルキル、−ハロゲン、−OH、−C(O)C1〜C4アルキル、−O−アリール、−O−ベンジル、−OC(O)C1〜C4アルキル、−C1〜C3アルケン、−C1〜C3アルキン、−C(O)C1〜C4アルキル、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−SH、−S(C1〜C3アルキル)、−S(O)C1〜C3アルキル、−S(O)2C1〜C3アルキルであり;
R7及びR8は、独立して
各eは、独立してH、又は天然に存在するアミノ酸の側鎖のいずれか1つであり;
各mは、独立して1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11又は12であり;
各R10は、独立して−H、直鎖状若しくは分枝状−C1〜C6アルキル、−C1〜C6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又は複素環式であり、これは任意選択で、OH、CN、ハロゲン、CO2R9、CONHR9、CONR9R9、S(O)2NR9R9、NR9R9、NR9COR9、−(OCH2CH2)m−OCH3から選択される1、2、3、4又は5個の基で置換され;
各R9は、独立して−H、−C1〜C3アルキル、又は直鎖状若しくは分枝状C1〜C4アルキルであり、これらは任意選択でOH又はハロゲンで置換される)の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、エナンチオマー及び立体異性体を投与することを含む、方法、
〔52〕それを必要とする患者に有効量の〔51〕に記載の化合物を投与することによる、プロタンパク質転換酵素スブチリシン/ケキシン9型(PCSK9)を阻害することによる、代謝疾患を処置するための方法、
〔53〕前記代謝疾患が、高トリグリセリド血症、重症高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、遺伝子状態を原因とする高いコレステロール、脂肪肝疾病、非アルコール性脂肪肝疾病(NFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、脂質異常症、混合型脂質異常症、I型高リポタンパク質血症(3つのサブタイプを含み得る:Buerger−Gruetz症候群又は家族性高カイロミクロン血症とも称されるIa型;家族性アポタンパク質CII欠損症とも称されるIb型、及びIc型)、V型高リポタンパク質血症、アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、2型糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性神経症、糖尿病性網膜症、メタボリックシンドローム又は心血管系疾病から選択される、〔52〕に記載の方法、
〔54〕アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、エゼチミブ及びエゼチミブ/シンバスタチンの組み合わせ(Vytorin(登録商標))からなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、〔52〕に記載の方法、
〔55〕エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、イミダプリル、ゾフェノプリル、トランドラプリル、ホシノプリル及びカプトプリルからなる群から選択される他のACE阻害剤を投与することを更に含む、〔52〕に記載の方法、
〔56〕ベザフィブレート、シトプロフィブレート、クロフィブレート、ゲムフィブロジル及びフェノフィブレートからなる群から選択される他のフィブレートを投与することを更に含む、〔52〕に記載の方法、
〔57〕テルミサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、アジルサルタン及びオルメサルタンからなる群から選択される他のアンジオテンシンII受容体遮断薬(ARB)を投与することを更に含む、〔52〕に記載の方法、
〔58〕PCSK9モノクローナル抗体、生物剤、低分子干渉RNA(siRNA)及び遺伝子サイレンシングオリゴヌクレオチドからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、〔52〕に記載の方法、
〔59〕全−シス−7,10,13−ヘキサデカトリエン酸、α−リノレン酸(ALA又は全−シス−9,12,15−オクタデカトリエン酸)、ステアリドン酸(STD又は全−シス−6,9,12,15−オクタデカテトラエン酸)、エイコサトリエン酸(ETE又は全−シス−11,14,17−エイコサトリエン酸)、エイコサテトラエン酸(ETA又は全−シス−8,11,14,17−エイコサテトラエン酸)、エイコサペンタエン酸(EPA又は全−シス−5,8,11,14,17−エイコサペンタエン酸)、ドコサペンタエン酸(DPA、クルパノドン酸又は全−シス−7,10,13,16,19−ドコサペンタエン酸)、ドコサヘキサエン酸(DHA又は全−シス−4,7,10,13,16,19−ドコサヘキサエン酸)、テトラコサペンタエン酸(全−シス−9,12,15,18,21−ドコサヘキサエン酸)又はテトラコサヘキサエン酸(ニシン酸又は全−シス−6,9,12,15,18,21−テトラコセン酸)からなる群から選択される他のω−3脂肪酸を投与することを更に含む、〔52〕に記載の方法、
〔60〕ナイアシン、アシフラン及びアシピモックスからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、〔52〕に記載の方法、
〔61〕PCSK9の生成を阻害し、又はPCSK9の血清レベルを低下させる方法が提供され、前記方法は、それを必要とする患者に式IV:
R5は、独立してH、−D、−Cl、−F、−CN、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−C(O)H、−C(O)C1〜C3アルキル、−C(O)OC1〜C3アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C3アルキル)、−C(O)N(C1〜C3アルキル)2、−C1〜C6アルキル、−O−C1〜C3アルキル、−S(O)C1〜C3アルキル、−S(O)2C1〜C3アルキル、アリール、シクロアルキル、複素環及び
R3は、独立してH若しくはC1〜C6アルキルであり、又は両方のR3基は、それらが結合している窒素と一緒になった場合、
f1=1、2、3又は4;
f2=1、2又は3;
W1及びW2は、各々独立して無、O、S、NH、NRであり、又はW1及びW2は一緒になって、イミダゾリジン若しくはピペラジン基を形成してもよいが、但し、W1及びW2が同時にOとはなり得ないことを条件とし;
各a、b、c及びdは、独立して−H、−D、−CH3、−OCH3、−OCH2CH3、−C(O)OR、−O−Z、若しくはベンジルであり、又はa、b、c及びdの2つは、それらが結合している単一の炭素と共に一緒になってシクロアルキル若しくは複素環を形成してもよく;
各n、o、p及びqは、独立して0、1又は2であり;
各Lは、独立して−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S−S−、−(C1〜C6アルキル)−、−(C3〜C6シクロアルキル)−、複素環、ヘテロアリール、
ここでLの表現は、図示されるように左から右へと、方向的に限定されるものではなく、Lの左側又は右側のいずれも、式IVの化合物のW1側に結合してもよく;
R6は、独立して−H、−D、−C1〜C4アルキル、−ハロゲン、シアノ、オキソ、チオオキソ、−OH、−C(O)C1〜C4アルキル、−O−アリール、−O−ベンジル、−OC(O)C1〜C4アルキル、−C1〜C3アルケン、−C1〜C3アルキン、−C(O)C1〜C4アルキル、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−SH、−S(C1〜C3アルキル)、−S(O)C1〜C3アルキル、−S(O)2C1〜C3アルキルであり;
各gは、独立して2、3又は4であり;
各hは、独立して1、2、3又は4であり;
mは0、1、2、3、4又は5であり;mが1より大きい場合、Lは、同一又は異なってもよく;
m1は、0、1、2又は3であり;
kは、0、1、2又は3であり;
zは、1、2又は3であり;
各R4は、独立してe、H又は直鎖状若しくは分枝状C1〜C10アルキルであり、これらは任意選択で、OH、NH2、CO2R、CONH2、フェニル、C6H4OH、イミダゾール又はアルギニンで置換されてもよく;
各eは、独立してH、又は天然に存在するアミノ酸の側鎖のいずれか1つであり;
各Zは、独立して−H、又は
但し、化合物中に少なくとも1つの
各rは、独立して2、3又は7であり;
各sは、独立して3、5又は6であり;
各tは、独立して0又は1であり;
各vは、独立して1、2又は6であり;
各Rは、独立して−H、−C1〜C3アルキル、又は直鎖状若しくは分枝状C1〜C4アルキルであり、これらは任意選択でOH又はハロゲンで置換されるが;
但し
m、n、o、p及びqが各々0であり、W1及びW2が各々無であり、Zが
tは0でなければならず;
m、n、o、p及びqが各々0であり、W1及びW2が各々無である場合、Zは
〔62〕それを必要とする患者に有効量の〔61〕に記載の化合物を投与することによる、プロタンパク質転換酵素スブチリシン/ケキシン9型(PCSK9)を阻害することによる、代謝疾患を処置するための方法、
〔63〕前記代謝疾患が、高トリグリセリド血症、重症高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、遺伝子状態を原因とする高いコレステロール、脂肪肝疾病、非アルコール性脂肪肝疾病(NFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、脂質異常症、混合型脂質異常症、I型高リポタンパク質血症(3つのサブタイプを含み得る:Buerger−Gruetz症候群又は家族性高カイロミクロン血症とも称されるIa型;家族性アポタンパク質CII欠損症とも称されるIb型、及びIc型)、V型高リポタンパク質血症、アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、2型糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性神経症、糖尿病性網膜症、メタボリックシンドローム又は心血管系疾病から選択される、〔62〕に記載の方法、
〔64〕アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、エゼチミブ及びエゼチミブ/シンバスタチンの組み合わせ(Vytorin(登録商標))からなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、〔62〕に記載の方法、
〔65〕エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、イミダプリル、ゾフェノプリル、トランドラプリル、ホシノプリル及びカプトプリルからなる群から選択される他のACE阻害剤を投与することを更に含む、〔62〕に記載の方法、
〔66〕ベザフィブレート、シトプロフィブレート、クロフィブレート、ゲムフィブロジル及びフェノフィブレートからなる群から選択される他のフィブレートを投与することを更に含む、〔62〕に記載の方法、
〔67〕テルミサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、アジルサルタン及びオルメサルタンからなる群から選択される他のアンジオテンシンII受容体遮断薬(ARB)を投与することを更に含む、〔62〕に記載の方法、
〔68〕PCSK9モノクローナル抗体、生物剤、低分子干渉RNA(siRNA)及び遺伝子サイレンシングオリゴヌクレオチドからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、〔62〕に記載の方法、
〔69〕全−シス−7,10,13−ヘキサデカトリエン酸、α−リノレン酸(ALA又は全−シス−9,12,15−オクタデカトリエン酸)、ステアリドン酸(STD又は全−シス−6,9,12,15−オクタデカテトラエン酸)、エイコサトリエン酸(ETE又は全−シス−11,14,17−エイコサトリエン酸)、エイコサテトラエン酸(ETA又は全−シス−8,11,14,17−エイコサテトラエン酸)、エイコサペンタエン酸(EPA又は全−シス−5,8,11,14,17−エイコサペンタエン酸)、ドコサペンタエン酸(DPA、クルパノドン酸又は全−シス−7,10,13,16,19−ドコサペンタエン酸)、ドコサヘキサエン酸(DHA又は全−シス−4,7,10,13,16,19−ドコサヘキサエン酸)、テトラコサペンタエン酸(全−シス−9,12,15,18,21−ドコサヘキサエン酸)又はテトラコサヘキサエン酸(ニシン酸又は全−シス−6,9,12,15,18,21−テトラコセン酸)からなる群から選択される他のω−3脂肪酸を投与することを更に含む、〔62〕に記載の方法、
〔70〕ナイアシン、アシフラン及びアシピモックスからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、〔62〕に記載の方法、
〔71〕PCSK9の生成を阻害し、又はPCSK9の血清レベルを低下させる方法が提供され、前記方法は、それを必要とする患者に、式V:
R1及びR2は、各々独立して水素、重水素、−C1〜C4アルキル、−ハロゲン、−OH、−C(O)C1〜C4アルキル、−O−アリール、−O−ベンジル、−OC(O)C1〜C4アルキル、−C1〜C3アルケン、−C1〜C3アルキン、−C(O)C1〜C4アルキル、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−SH、−S(C1〜C3アルキル)、−S(O)C1〜C3アルキル、−S(O)2C1〜C3アルキルであり;
R3は、独立してH若しくはC1〜C6アルキルであり、又は両方のR3基は、それらが結合している窒素と一緒になった場合、
f1=1、2、3又は4;
W1及びW2は、各々独立して無、O、S、NH、NRであり、又はW1及びW2は一緒になって、イミダゾリジン若しくはピペラジン基を形成してもよいが、但し、W1及びW2が同時にOとはなり得ないことを条件とし;
各a、b、c及びdは、独立して−H、−D、−CH3、−OCH3、−OCH2CH3、−C(O)OR、−O−Z、若しくはベンジルであり、又はa、b、c及びdの2つは、それらが結合している単一の炭素と共に一緒になってシクロアルキル若しくは複素環を形成してもよく;
各n、o、p及びqは、独立して0、1又は2であり;
各Lは、独立して−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S−S−、−(C1〜C6アルキル)−、−(C3〜C6シクロアルキル)−、複素環、ヘテロアリール、
ここでLの表現は、図示されるように左から右へと、方向的に限定されるものではなく、Lの左側又は右側のいずれも、式Vの化合物のW1側に結合してもよく;
R6は、独立して−H、−D、−C1〜C4アルキル、−ハロゲン、シアノ、オキソ、チオオキソ、−OH、−C(O)C1〜C4アルキル、−O−アリール、−O−ベンジル、−OC(O)C1〜C4アルキル、−C1〜C3アルケン、−C1〜C3アルキン、−C(O)C1〜C4アルキル、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−SH、−S(C1〜C3アルキル)、−S(O)C1〜C3アルキル、−S(O)2C1〜C3アルキルであり;
各gは、独立して2、3又は4であり;
各hは、独立して1、2、3又は4であり;
mは0、1、2、3、4又は5であり;mが1より大きい場合、Lは、同一又は異なってもよく;
m1は、0、1、2又は3であり;
kは、0、1、2又は3であり;
zは、1、2又は3であり;
各R4は、独立してe、H又は直鎖状若しくは分枝状C1〜C10アルキルであり、これらは任意選択で、OH、NH2、CO2R、CONH2、フェニル、C6H4OH、イミダゾール又はアルギニンで置換されてもよく;
各eは、独立してH、又は天然に存在するアミノ酸の側鎖のいずれか1つであり;
各Zは、独立して−H、又は
但し、化合物中に少なくとも1つの
各rは、独立して2、3又は7であり;
各sは、独立して3、5又は6であり;
各tは、独立して0又は1であり;
各vは、独立して1、2又は6であり;
各Rは、独立して−H、−C1〜C3アルキル、又は直鎖状若しくは分枝状C1〜C4アルキルであり、これらは任意選択でOH又はハロゲンで置換されるが;
但し
m、n、o、p及びqが各々0であり、W1及びW2が各々無であり、Zが
tは0でなければならず;
m、n、o、p及びqが各々0であり、W1及びW2が各々無である場合、Zは
〔72〕それを必要とする患者に有効量の〔71〕に記載の化合物を投与することによる、プロタンパク質転換酵素スブチリシン/ケキシン9型(PCSK9)を阻害することによる、代謝疾患を処置するための方法、
〔73〕前記代謝疾患が、高トリグリセリド血症、重症高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、遺伝子状態を原因とする高いコレステロール、脂肪肝疾病、非アルコール性脂肪肝疾病(NFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、脂質異常症、混合型脂質異常症、I型高リポタンパク質血症(3つのサブタイプを含み得る:Buerger−Gruetz症候群又は家族性高カイロミクロン血症とも称されるIa型;家族性アポタンパク質CII欠損症とも称されるIb型、及びIc型)、V型高リポタンパク質血症、アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、2型糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性神経症、糖尿病性網膜症、メタボリックシンドローム又は心血管系疾病から選択される、〔72〕に記載の方法、
〔74〕アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、エゼチミブ及びエゼチミブ/シンバスタチンの組み合わせ(Vytorin(登録商標))からなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、〔72〕に記載の方法、
〔75〕エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、イミダプリル、ゾフェノプリル、トランドラプリル、ホシノプリル及びカプトプリルからなる群から選択される他のACE阻害剤を投与することを更に含む、〔72〕に記載の方法、
〔76〕ベザフィブレート、シトプロフィブレート、クロフィブレート、ゲムフィブロジル及びフェノフィブレートからなる群から選択される他のフィブレートを投与することを更に含む、〔72〕に記載の方法、
〔77〕テルミサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、アジルサルタン及びオルメサルタンからなる群から選択される他のアンジオテンシンII受容体遮断薬(ARB)を投与することを更に含む、〔72〕に記載の方法、
〔78〕PCSK9モノクローナル抗体、生物剤、低分子干渉RNA(siRNA)及び遺伝子サイレンシングオリゴヌクレオチドからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、〔72〕に記載の方法、
〔79〕全−シス−7,10,13−ヘキサデカトリエン酸、α−リノレン酸(ALA又は全−シス−9,12,15−オクタデカトリエン酸)、ステアリドン酸(STD又は全−シス−6,9,12,15−オクタデカテトラエン酸)、エイコサトリエン酸(ETE又は全−シス−11,14,17−エイコサトリエン酸)、エイコサテトラエン酸(ETA又は全−シス−8,11,14,17−エイコサテトラエン酸)、エイコサペンタエン酸(EPA又は全−シス−5,8,11,14,17−エイコサペンタエン酸)、ドコサペンタエン酸(DPA、クルパノドン酸又は全−シス−7,10,13,16,19−ドコサペンタエン酸)、ドコサヘキサエン酸(DHA又は全−シス−4,7,10,13,16,19−ドコサヘキサエン酸)、テトラコサペンタエン酸(全−シス−9,12,15,18,21−ドコサヘキサエン酸)又はテトラコサヘキサエン酸(ニシン酸又は全−シス−6,9,12,15,18,21−テトラコセン酸)からなる群から選択される他のω−3脂肪酸を投与することを更に含む、〔72〕に記載の方法、
〔80〕ナイアシン、アシフラン及びアシピモックスからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、〔72〕に記載の方法、
〔81〕それを必要とする患者に、:
からなる群から選択される有効量の脂肪酸ナイアシンコンジュゲートを投与することによる、プロタンパク質転換酵素スブチリシン/ケキシン9型(PCSK9)を阻害することによる、代謝疾患を処置するための方法、
〔82〕前記代謝疾患が、高トリグリセリド血症、重症高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、遺伝子状態を原因とする高いコレステロール、脂肪肝疾病、非アルコール性脂肪肝疾病(NFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、脂質異常症、混合型脂質異常症、I型高リポタンパク質血症(3つのサブタイプを含み得る:Buerger−Gruetz症候群又は家族性高カイロミクロン血症とも称されるIa型;家族性アポタンパク質CII欠損症とも称されるIb型、及びIc型)、V型高リポタンパク質血症、アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、2型糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性神経症、糖尿病性網膜症、メタボリックシンドローム又は心血管系疾病から選択される、〔81〕に記載の方法、
〔83〕アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、エゼチミブ及びエゼチミブ/シンバスタチンの組み合わせ(Vytorin(登録商標))からなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、〔2〕に記載の方法、
〔84〕エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、イミダプリル、ゾフェノプリル、トランドラプリル、ホシノプリル及びカプトプリルからなる群から選択される他のACE阻害剤を投与することを更に含む、〔2〕に記載の方法、
〔85〕ベザフィブレート、シトプロフィブレート、クロフィブレート、ゲムフィブロジル及びフェノフィブレートからなる群から選択される他のフィブレートを投与することを更に含む、〔2〕に記載の方法、
〔86〕テルミサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、アジルサルタン及びオルメサルタンからなる群から選択される他のアンジオテンシンII受容体遮断薬(ARB)を投与することを更に含む、〔2〕に記載の方法、
〔87〕PCSK9モノクローナル抗体、生物剤、低分子干渉RNA(siRNA)及び遺伝子サイレンシングオリゴヌクレオチドからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、〔2〕に記載の方法、
〔88〕全−シス−7,10,13−ヘキサデカトリエン酸、α−リノレン酸(ALA又は全−シス−9,12,15−オクタデカトリエン酸)、ステアリドン酸(STD又は全−シス−6,9,12,15−オクタデカテトラエン酸)、エイコサトリエン酸(ETE又は全−シス−11,14,17−エイコサトリエン酸)、エイコサテトラエン酸(ETA又は全−シス−8,11,14,17−エイコサテトラエン酸)、エイコサペンタエン酸(EPA又は全−シス−5,8,11,14,17−エイコサペンタエン酸)、ドコサペンタエン酸(DPA、クルパノドン酸又は全−シス−7,10,13,16,19−ドコサペンタエン酸)、ドコサヘキサエン酸(DHA又は全−シス−4,7,10,13,16,19−ドコサヘキサエン酸)、テトラコサペンタエン酸(全−シス−9,12,15,18,21−ドコサヘキサエン酸)又はテトラコサヘキサエン酸(ニシン酸又は全−シス−6,9,12,15,18,21−テトラコセン酸)からなる群から選択される他のω−3脂肪酸を投与することを更に含む、〔2〕に記載の方法、
〔89〕ナイアシン、アシフラン及びアシピモックスからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、〔2〕に記載の方法、
〔90〕それを必要とする患者に有効量のクレームした化合物を投与することによる、プロタンパク質転換酵素スブチリシン/ケキシン9型(PCSK9)を阻害することによる、代謝疾患を処置するための方法
〔91〕前記代謝疾患が、高トリグリセリド血症、重症高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、遺伝子状態を原因とする高いコレステロール、脂肪肝疾病、非アルコール性脂肪肝疾病(NFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH),脂質異常症、混合型脂質異常症、I型高リポタンパク質血症(3つのサブタイプを含み得る:Buerger−Gruetz症候群又は家族性高カイロミクロン血症とも称されるIa型;家族性アポタンパク質CII欠損症とも称されるIb型、及びIc型)、V型高リポタンパク質血症、アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、2型糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性神経症、糖尿病性網膜症、メタボリックシンドローム又は心血管系疾病から選択される、〔90〕に記載の方法、
〔92〕アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、エゼチミブ及びエゼチミブ/シンバスタチンの組み合わせ(Vytorin(登録商標))からなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、〔91〕に記載の方法、
〔93〕エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、イミダプリル、ゾフェノプリル、トランドラプリル、ホシノプリル及びカプトプリルからなる群から選択される他のACE阻害剤を投与することを更に含む、〔91〕に記載の方法、
〔94〕ベザフィブレート、シトプロフィブレート、クロフィブレート、ゲムフィブロジル及びフェノフィブレートからなる群から選択される他のフィブレートを投与することを更に含む、〔91〕に記載の方法、
〔95〕テルミサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、アジルサルタン及びオルメサルタンからなる群から選択される他のアンジオテンシンII受容体遮断薬(ARB)を投与することを更に含む、〔91〕に記載の方法、
〔96〕PCSK9モノクローナル抗体、生物剤、低分子干渉RNA(siRNA)及び遺伝子サイレンシングオリゴヌクレオチドからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、〔91〕に記載の方法、
〔97〕全−シス−7,10,13−ヘキサデカトリエン酸、α−リノレン酸(ALA又は全−シス−9,12,15−オクタデカトリエン酸)、ステアリドン酸(STD又は全−シス−6,9,12,15−オクタデカテトラエン酸)、エイコサトリエン酸(ETE又は全−シス−11,14,17−エイコサトリエン酸)、エイコサテトラエン酸(ETA又は全−シス−8,11,14,17−エイコサテトラエン酸)、エイコサペンタエン酸(EPA又は全−シス−5,8,11,14,17−エイコサペンタエン酸)、ドコサペンタエン酸(DPA、クルパノドン酸又は全−シス−7,10,13,16,19−ドコサペンタエン酸)、ドコサヘキサエン酸(DHA又は全−シス−4,7,10,13,16,19−ドコサヘキサエン酸)、テトラコサペンタエン酸(全−シス−9,12,15,18,21−ドコサヘキサエン酸)又はテトラコサヘキサエン酸(ニシン酸又は全−シス−6,9,12,15,18,21−テトラコセン酸)からなる群から選択される他のω−3脂肪酸を投与することを更に含む、〔91〕に記載の方法、
〔98〕ナイアシン、アシフラン及びアシピモックスからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、〔91〕に記載の方法
に関する。
本発明により、プロタンパク質転換酵素スブチリシン/ケキシン9型(PCSK9)を低下させる方法が提供され得る。
代謝疾患は、対象の代謝を妨げる非常に多様な医学的疾患である。代謝は、対象の身体が食物をエネルギーに変換するのに用いられるプロセスである。代謝疾患を有する対象における代謝は、何らかの形で撹乱されている。脂肪酸誘導体は、代謝疾患を処置又は予防する能力を所有している。脂肪酸誘導体は、ω−3脂肪酸とアリール、ヘテロアリール又は複素環とを、単一の脂肪酸生理活性誘導体に纏めるように設計されている。いくつかの場合、ヘテロアリール基は、ナイアシン、又はその任意の他の誘導体でもあり得る。脂肪酸誘導体の活性は、脂肪酸生理活性誘導体の個々の構成成分の合計よりも実質的に高く、脂肪酸誘導体により誘導される活性が相乗効果であることを示唆している。この情報に基づいて、本脂肪酸誘導体がインビトロ細胞アッセイにて生成PCSK9を低下させるのに有効であり得ることが想像された。加えて、これらの脂肪酸誘導体はまた、インビボで投与された際に血清PCSK9レベルを低下させ得る。これら活性の結果として、脂肪酸誘導体を単剤療法、又はスタチン若しくは他のコレステロール低下剤との組み合わせ療法として使用して、高コレステロール血症、脂質異常症又は代謝疾患を効果的に処置し得る。
定義
以下の定義は、脂肪酸誘導体に関連して使用される。
以下の定義は、脂肪酸誘導体に関連して使用される。
用語「脂肪酸誘導体」は、本明細書に記載した脂肪酸誘導体の任意の及び全ての可能な異性体、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物及びプロドラッグを含む。
冠詞「a」及び「an」は、本開示にて、1つ又は1つを超える(即ち、少なくとも1つの)冠詞の文法的対象を指すよう使用される。例として、「an要素」は、1つの要素又は1つを超える要素を意味する。
用語「及び/又は」は、本開示にて、別に示さない限り、「及び」又は「又は」のいずれかを意味する。
特に別様に定義されない限り、用語「アリール」は、フェニル、ビフェニル又はナフチル等の単環式又は二環式基を含む、1〜2個の芳香環を有する環式芳香族炭化水素基を指す。2つの芳香環を含む場合(二環式等)、アリール基の芳香環は、単一地点で連結され(例えばビフェニル)又は縮合されていてもよい(例えばナフチル)。アリール基は、任意選択で、任意の結合地点にて1つ以上の置換基、例えば1〜5個の置換基で置換されてもよい。置換基は、それ自体が任意選択で置換されてもよい。
「C1〜C3アルキル」は、1〜3個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素を指す。C1〜C3アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルが挙げられるがこれらに限定されない。
「C1〜C4アルキル」は、1〜4個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素を指す。C1〜C4アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル及びtert−ブチルが挙げられるがこれらに限定されない。
「C1〜C5アルキル」は、1〜5個の炭素原子個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素を指す。C1〜C5アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル及びtert−ブチル、イソペンチル及びネオペンチルが挙げられるがこれらに限定されない。
「C1〜C6アルキル」は、1〜6個の炭素原子個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素を指す。C1〜C6アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、イソペンチル及びネオペンチルが挙げられるがこれらに限定されない。
用語「シクロアルキル」は、3〜6個の炭素原子を含む環式炭化水素を指す。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられるがこれらに限定されない。シクロアルキル上の置換可能な任意の水素は、ハロゲン、C1〜C3アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ及びシアノ基で置換され得ることが理解される。
本明細書で使用される用語「複素環」は、3〜6個の原子を含み、当該原子の少なくとも1つがO、N又はSである環式炭化水素を指す。複素環の例としては、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、チアン、イミダゾリジン、オキサゾリジン、チアゾリジン、ジオキソラン、ジチオラン、ピペラジン、オキサジン、ジチアン及びジオキサンが挙げられるがこれらに限定されない。
本明細書で使用される用語「ヘテロアリール」は、環原子の1つ以上がヘテロ原子、例えばN、O又はSであり、二環式の環構造の1つ以上の環が芳香族である、5〜12個の環原子を有する単環式又は二環式の環構造を指す。ヘテロアリールのいくつかの例は、ピリジル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、テトラゾリル、ベンゾフリル、キサンテン及びジヒドロインドールである。ヘテロアリール上の置換可能な任意の水素は、ハロゲン、C1〜C3アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ及びシアノ基で置換され得ることが理解される。
本明細書で使用される用語「天然に存在するアミノ酸の側鎖のいずれか1つ」は、以下のアミノ酸の側鎖のいずれか1つを意味する:イソロイシン、アラニン、ロイシン、アスパラギン、リシン、アルパラギン酸塩、メチオニン、システイン、フェニルアラニン、グルタミン酸塩、スレオニン、グルタミン、トリプトファン、グリシン、バリン、プロリン、アルギニン、セリン、ヒスチジン及びチロシン。
本明細書で使用される用語「脂肪酸」は、ω−3脂肪酸、及びインビボでω−3脂肪酸に代謝される脂肪酸を意味する。脂肪酸の非限定的な例は、全−シス−7,10,13−ヘキサデカトリエン酸、α−リノレン酸(ALA又は全−シス−9,12,15−オクタデカトリエン酸)、ステアリドン酸(STD又は全−シス−6,9,12,15−オクタデカテトラエン酸)、エイコサトリエン酸(ETE又は全−シス−11,14,17−エイコサトリエン酸)、エイコサテトラエン酸(ETA又は全−シス−8,11,14,17−エイコサテトラエン酸)、エイコサペンタエン酸(EPA又は全−シス−5,8,11,14,17−エイコサペンタエン酸)、ドコサペンタエン酸(DPA、クルパノドン酸又は全−シス−7,10,13,16,19−ドコサペンタエン酸)、ドコサヘキサエン酸(DHA又は全−シス−4,7,10,13,16,19−ドコサヘキサエン酸)、テトラコサペンタエン酸(全−シス−9,12,15,18,21−ドコサヘキサエン酸)又はテトラコサヘキサエン酸(ニシン酸又は全−シス−6,9,12,15,18,21−テトラコセン酸)である。
本明細書で使用される用語「ナイアシン」は、ナイアシン及びその任意の誘導体として既知の分子を意味する。
本明細書で使用される用語「生理活性」又は「生理活性分子」は、生物活性を所有する、フェニル又はナフチルを含むアリール、ヘテロアリール又は複素環誘導体を意味する。
「対象」は、哺乳動物、例えばヒト、マウス、ラット、モルモット、犬、猫、馬、雌牛、豚、又は、猿、チンパンジー、ヒヒ若しくはアカゲザル等の非ヒト霊長類であり、「対象」及び「患者」は、本明細書で交換可能に使用される。
本発明は、有効量の上述した式II’、VI又はVIIの脂肪酸誘導体、及び薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物も含む。本発明は、薬学的に許容され得るプロドラッグ、水和物、薬学的に許容され得る塩等の塩、エナンチオマー、立体異性体、又はこれらの混合物として提供される脂肪酸ナイアシン誘導体を含む。
代表的な「薬学的に許容され得る塩」としては、例えば、酢酸塩、アムソネート(amsonate)(4,4−ジアミノスチルベン−2、2−ジスルホネート)、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、カルシウム、カルシウムエデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、クラブラリエート(clavulariate)、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フィウナレート(fiunarate)、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキサフルオロホスフェート、ヘキシルレソルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、マグネシウム、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、N−メチルグルカミンアンモニウム塩、3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩(1,1−メテン−ビス−2−ヒドロキシ−3−ナフトエ酸塩、エインボネート(einbonate)、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、スラメート(suramate)、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート(teoclate)、トシル酸塩、トリエチオジド(triethiodide)及び吉草酸塩等の水溶性及び水不溶性塩が挙げられる。
本明細書で使用される用語「代謝疾患」は、脂質異常症を含む疾患、疾病及び症候群を指し、用語、代謝性疾患、代謝疾患及びメタボリックシンドロームは、本明細書で交換可能に使用される。
「有効量」は、脂肪酸誘導体に関連して使用される場合、代謝疾患の処置又は予防に有効な量である。
本開示で使用される用語「担体」は、担体、賦形剤及び希釈剤を包含し、医薬品を身体の1つの器官又は部分から、身体の他の器官又は部分へ運搬又は輸送することに関与する、液体若しくは固体結合剤、希釈剤、賦形剤、溶媒又は封入材等の材料、組成物又はビヒクルを意味する。
対象に関連した用語「処置する」は、対象の疾患の少なくとも1つの症状を改善することを指す。処置する、は、疾患を治癒し、改善し、又は少なくとも部分的に回復させることであってもよい。
本開示で使用され用語「疾患」は、別に示されない限り、用語、疾病、病状又は病気を意味し、また用語、疾病、病状又は病気と交換可能に使用される。
本開示で使用される用語「投与する」、「投与している」又は「投与」は、化合物、若しくは化合物の薬学的に許容され得る塩、若しくは組成物を対象に直接投与すること、又は、対象の身体内で活性化合物の等価な量を形成することができる、化合物のプロドラッグ誘導体若しくは類似体、若しくは化合物の薬学的に許容され得る塩、若しくは組成物を対象に投与することのいずれかを指す。
本開示で使用される用語「プロドラッグ」は、インビボで代謝的手段により(例えば、加水分解により)、脂肪酸誘導体に変換可能な化合物を意味する。
本明細書では以下の略語が使用され、示される定義を有する:Boc及びBOCはtert−ブトキシカルボニルであり、Boc2Oはジ−tert−ブチルジカーボネートであり、BSAはウシ血清アルブミンであり、CDIは1,1’−カルボニルジイミダゾールであり、DCCはN,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミドであり、DIEAはN,N−ジイソプロピルエチルアミンであり、DMAPは4−ジメチルアミノピリジンであり、DMEMはダルベッコの修正イーグル培地であり、DMFはN,N−ジメチルホルムアミドであり、DOSSはジオクチルスルホコハク酸ナトリウムであり、EDC及びEDCIは1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩であり、ELISAは酵素−結合免疫吸着剤アッセイであり、EtOAcは酢酸エチルであり、FBSはウシ胎児血清であり、hは時間であり、HATUは2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートであり、HIVはヒト免疫不全ウイルスであり、HPMCはヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、オキソンはペルオキシ一硫酸カリウムであり、Pd/Cは炭素上パラジウムであり、TFAはトリフルオロ酢酸であり、TGPSはトコフェロールプロピレングリコールコハク酸塩であり、THFはテトラヒドロフランである。
化合物
従って、一態様において、本発明は、脂肪酸生理活性誘導体の使用方法を提供し、当該誘導体は、脂肪酸と、共有結合したアリール、ヘテロアリール又は複素環とを含み、脂肪酸は、ω−3脂肪酸と、インビボでω−3脂肪酸に代謝される脂肪酸とからなる群から選択され、誘導体は、加水分解されて遊離脂肪酸及び遊離アリール、ヘテロアリール又は複素環を生成することが可能である。
従って、一態様において、本発明は、脂肪酸生理活性誘導体の使用方法を提供し、当該誘導体は、脂肪酸と、共有結合したアリール、ヘテロアリール又は複素環とを含み、脂肪酸は、ω−3脂肪酸と、インビボでω−3脂肪酸に代謝される脂肪酸とからなる群から選択され、誘導体は、加水分解されて遊離脂肪酸及び遊離アリール、ヘテロアリール又は複素環を生成することが可能である。
いくつかの実施形態において、脂肪酸は、全−シス−7,10,13−ヘキサデカトリエン酸、α−リノレン酸、ステアリドン酸、エイコサトリエン酸、エイコサテトラエン酸、エイコサペンタエン酸(EPA)、ドコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸(DHA)、テトラコサペンタエン酸及びテトラコサヘキサエン酸からなる群から選択される。別の実施形態では、脂肪酸は、エイコサペンタエン酸及びドコサヘキサエン酸から選択される。いくつかの実施形態において、加水分解は、酵素的である。
別の態様では、本発明は、式:
による脂肪酸生理活性誘導体、並びにその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体も提供し;
式中、
Rn、Rx、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R11、R、W1、W2、L、a、c、b、d、e、g、h、m、m1、m2、n、o、p、q、Z、r、s、t及びvは、式II’、VI及びVIIに関して上記に定義した通りである。但し、化合物中に少なくとも1つの
が存在することを条件とする。
式中、
Rn、Rx、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R11、R、W1、W2、L、a、c、b、d、e、g、h、m、m1、m2、n、o、p、q、Z、r、s、t及びvは、式II’、VI及びVIIに関して上記に定義した通りである。但し、化合物中に少なくとも1つの
いくつかの実施形態において、Rnは、フェニルである。
いくつかの実施形態において、W1はNHである。
いくつかの実施形態において、W2はNHである。
いくつかの実施形態において、W1はOである。
いくつかの実施形態において、W2はOである。
いくつかの実施形態において、W1は無である。
いくつかの実施形態において、W2は無である。
いくつかの実施形態において、W1及びW2は、各々NHである。
いくつかの実施形態において、W1及びW2は、各々無である。
いくつかの実施形態において、W1はOであり、W2はNHである。
いくつかの実施形態において、W1及びW2は、各々NRであり、RはCH3である。
いくつかの実施形態において、mは0である。
別の実施形態では、mは1である。
別の実施形態では、mは2である。
いくつかの実施形態において、Lは−S−又は−S−S−である。
いくつかの実施形態において、Lは−O−である。
いくつかの実施形態において、Lは−C(O)−である。
いくつかの実施形態において、Lはヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、Lは複素環である。
別の実施形態では、n、o、p及びqの1つは、1である。
いくつかの実施形態において、n、o、p及びqの2つは、各々1である。
別の実施形態では、n、o、p及びqの3つは、各々1である。
いくつかの実施形態において、n、o、p及びqは、各々1である。
いくつかの実施形態において、1つのdは、C(O)ORである。
いくつかの実施形態において、rは2であり、sは6である。
いくつかの実施形態において、rは3であり、sは5である。
いくつかの実施形態において、tは1である。
いくつかの実施形態において、W1及びW2は、各々NHであり、mは0であり、n及びoは、各々1であり、p及びqは、各々0である。
いくつかの実施形態において、W1及びW2は、各々NHであり、mは1であり、n、o、p及びqは、各々1であり、LはOである。
いくつかの実施形態において、W1及びW2は、各々NHであり、mは1であり、n、o、p及びqは、各々1であり、Lは、−S−S−である。
いくつかの実施形態において、W1及びW2は、各々NHであり、mは0であり、kは1であり、o及びpは、各々1であり、qは0である。
いくつかの実施形態において、W1及びW2は、各々NHであり、mは0であり、n、o、p及びqは、各々1である。
いくつかの実施形態において、W1及びW2は、各々NHであり、mは0であり、n及びoは、各々1であり、p及びqは、各々0であり、各aはCH3である。
いくつかの実施形態において、W1及びW2は、各々NHであり、mは0であり、n及びoは、各々1であり、p及びqは、各々0であり、各bはCH3である。
いくつかの実施形態において、W1及びW2は、各々NHであり、mは1であり、n及びpは、各々1であり、o及びqは、各々0であり、Lは、−C(O)−である。
いくつかの実施形態において、W1及びW2は、各々NHであり、mは1であり、n、o、p及びqは、各々1であり、Lは、−S−である。
いくつかの実施形態において、mは0であり、n、o、p及びqは、各々0であり、W1及びW2は、一緒になって、任意選択で置換されたピペラジン基を形成する。
いくつかの実施形態において、mは1であり、n及びpは、各々1であり、o及びqは、各々0であり、W1及びW2は、各々NHであり、LはC3〜C6シクロアルキルである。
いくつかの実施形態において、mは1であり、nは1であり、o、p及びqは、各々0であり、W1及びW2は、各々NHであり、LはC3〜C6シクロアルキルである。
いくつかの実施形態において、mは1であり、n、o、p、は、各々0であり、qは1であり、W1及びW2は、各々NHであり、LはC3〜C6シクロアルキルである。
いくつかの実施形態において、mは1であり、n、o、p、は、各々0であり、qは1であり、W1及びW2は、各々NHであり、は無であり、Lはヘテロアリールである。
前述の実施形態のいくつかにおいて、rは2であり、sは6であり、tは1である。
前述の実施形態のいくつかにおいて、rは3であり、sは5であり、tは1である。
式I、II、II’、III、IV、V、VI及びVIIにおいて、Hの任意の1つ以上は、重水素で置換されてもよい。式I、II、II’、III、IV、V、VI及びVIIにおいて、メチル置換基はC1〜C6アルキルで置換されてもよいことも理解される。
別の例示的な実施形態では、本明細書に記載される、代謝疾患の処置に使用される式I、II、II’、III、IV、V、VI及びVIIの化合物は、以下に示すようなものである。
N−(2−(2−((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミド)エトキシ)エチル)ニコチンアミド(I−1)
N−(2−((2−((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミド)エチル)(メチル)アミノ)エチル)ニコチンアミド(I−2)
N−(2−((2−((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミド)エチル)ジスルファニル)エチル)ニコチンアミド(I−3)
N−(2−((1−(2−((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミド)エチル)−2,5−ジオキソピロリジン−3−イル)チオ)エチル)ニコチンアミド(I−4)
4−メトキシ−3−(ニコチンアミド)−4−オキソブタン−2−イル2−((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミド)−3−メチルブタノエート(I−5)
1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル6−((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミド)−2−(ニコチンアミド)ヘキサン酸塩(I−6)
N−(2−((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミド)エチル)ニコチンアミド(I−7)
N−(2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)エチル)ニコチンアミド(I−8)
(2S,3R)−メチル3−(((S)−2−((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミド)プロパノイル)オキシ)−2−(ニコチンアミド)ブタノエート(I−9)
(2S,3R)−メチル3−(((S)−2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)プロパノイル)オキシ)−2−(ニコチンアミド)ブタノエート(I−10)
(S)−メチル6−((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミド)−2−(ニコチンアミド)ヘキサン酸塩(I−11)
(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−1−(4−ニコチノイルピペラジン−1−イル)ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエン−1−オン(I−12)
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−1−(4−ニコチノイルピペラジン−1−イル)イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエン−1−オン(I−13)
N−(2−((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−N−メチルドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミド)エチル)ニコチンアミド(I−14)
N−(2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−N−メチルイコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)エチル)ニコチンアミド(I−15)
N−(2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)エチル)−N−メチルニコチンアミド(I−16)
N−メチル−N−(2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−N−メチルイコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)エチル)ニコチンアミド(I−17)
N−(3−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)プロピル)ニコチンアミド(I−18)
N−(4−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)ブチル)ニコチンアミド(I−19)
N−(2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)−2−メチルプロピル)ニコチンアミド(I−20)
N−(1−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)−2−メチルプロパン−2−イル)ニコチンアミド(I−21)
N−(1−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエノイル)ピペリジン−4−イル)ニコチンアミド(I−22)
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−N−((S)−1−ニコチノイルピロリジン−3−イル)イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド(I−23)
N−((S)−1−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエノイル)ピロリジン−3−イル)ニコチンアミド(I−24)
N−((S)−1−((2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)エチル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)ニコチンアミド(I−25)
N−(3−((2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)エチル)アミノ)−3−オキソプロピル)ニコチンアミド(I−26)
(S)−N−(2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)エチル)−1−ニコチノイルピロリジン−2−カルボキサミド(I−27)
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−N−(1−ニコチノイルピペリジン−4−イル)イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド(I−28)
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−N−((1−ニコチノイルピペリジン−4−イル)メチル)イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド(I−29)
N−(2−((2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)エチル)アミノ)−2−オキソエチル)ニコチンアミド(I−30)
N−((1−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエノイル)ピペリジン−4−イル)メチル)ニコチンアミド(I−31)
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−N−(((S)−1−ニコチノイルピロリジン−2−イル)メチル)イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド(I−32)
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−N−(((R)−1−ニコチノイルピロリジン−2−イル)メチル)イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド(I−33)
N−(((S)−1−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエノイル)ピロリジン−2−イル)メチル)ニコチンアミド(I−34)
N−(((R)−1−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエノイル)ピロリジン−2−イル)メチル)ニコチンアミド(I−35)
N−(2−((S)−1−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエノイル)ピロリジン−2−カルボキサミド)エチル)ニコチンアミド(I−36)
N−(2−(2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)アセトアミド)エチル)ニコチンアミド(I−37)
N−(2−((S)−2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)−3−メチルブタンアミド)エチル)ニコチンアミド(I−38)
N−(2−(3−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)プロパンアミド)エチル)ニコチンアミド(I−39)
N−((R)−1−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエノイル)ピロリジン−3−イル)ニコチンアミド(I−40)
N−(((1R,4R)−4−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)シクロヘキシル)メチル)ニコチンアミド(I−41)
N−((1R,4R)−4−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)シクロヘキシル)ニコチンアミド(I−42)
N−(((S)−1−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエノイル)ピロリジン−3−イル)メチル)ニコチンアミド(I−43)
N−(((R)−1−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエノイル)ピロリジン−3−イル)メチル)ニコチンアミド(I−44)
N−((1R,4R)−4−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミドメチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(I−45)
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−N−(((S)−1−ニコチノイルピロリジン−3−イル)メチル)イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド(I−46)
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−N−(((R)−1−ニコチノイルピロリジン−3−イル)メチル)イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド(I−47)
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−N−メチル−N−((1−ニコチノイルピペリジン−4−イル)メチル)イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド(I−48)
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−N−メチル−N−((S)−1−ニコチノイルピロリジン−3−イル)イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド(I−49)
N−(4−((2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)エチル)カルバモイル)フェニル)ニコチンアミド(I−50)
N−((S)−1−(4−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエノイル)ピペラジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)ニコチンアミド(I−51)
N−(2−(4−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエノイル)ピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル)ニコチンアミド(I−52)
N−(((R)−1−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエノイル)ピペリジン−2−イル)メチル)ニコチンアミド(I−53)
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−N−((R)−1−ニコチノイルピロリジン−3−イル)イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド(I−54)
N−(3−(4−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエノイル)ピペラジン−1−イル)−3−オキソプロピル)ニコチンアミド(I−55)
N−(4−(4−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエノイル)ピペラジン−1−カルボニル)フェニル)ニコチンアミド(I−56)
N−(2−(2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−N−メチルイコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)アセトアミド)エチル)ニコチンアミド(I−57)
N−(2−(1−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエノイル)ピペリジン−4−イル)エチル)ニコチンアミド(I−58)
N−(2−((2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)エチル)カルバモイル)フェニル)ニコチンアミド(I−59)
N−(2−(4−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエノイル)ピペラジン−1−カルボニル)フェニル)ニコチンアミド(I−60)
N−((S)−1−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエノイル)ピロリジン−3−イル)−N−メチルニコチンアミド(I−61)
N−((1−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエノイル)ピペリジン−4−イル)メチル)−N−メチルニコチンアミド(I−62)
N−((3−ヒドロキシ−6−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミドメチル)−2−メチルピリジン−4−イル)メチル)ニコチンアミド(I−63)
N−((4−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)−2−メチルピリミジン−5−イル)メチル)ニコチンアミド(I−64)
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−N−(3−ニコチノイル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド(I−65)
N−(((1S,4S)−4−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミドメチル)シクロヘキシル)メチル)ニコチンアミド(I−66)
5−クロロ−N−(2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)エチル)ニコチンアミド(I−67)
5−フルオロ−N−(2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)エチル)ニコチンアミド(I−68)
6−フルオロ−N−(2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)エチル)ニコチンアミド(I−69)
6−クロロ−N−(2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)エチル)ニコチンアミド(I−70)
N−(2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)エチル)−6−メチルニコチンアミド(I−71)
N−(2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)エチル)−4−メチルニコチンアミド(I−72)
4−クロロ−N−(2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)エチル)ニコチンアミド(I−73)
N−(2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)エチル)−5−メチルニコチンアミド(I−74)
N−(2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)エチル)ベンズアミド(II−1)
N−(2−((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミド)エチル)ベンズアミド(II−2)
N−(2−(2−((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミド)エトキシ)エチル)ベンズアミド(II−3)
N−(2−((2−((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミド)エチル)(メチル)アミノ)エチル)ベンズアミド(II−4)
N−(2−((2−((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミド)エチル)ジスルファニル)エチル)ベンズアミド(II−5)
2−ベンズアミド−6−((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミド)ヘキサン酸(II−6)
N−(2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)エチル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(II−7)
N−(2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)エチル)イソニコチンアミド(II−8)
N−(2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)エチル)ピコリンアミド(II−9)
N−(2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド(II−10)
N−(2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)エチル)ピラジン−2−カルボキサミド(II−11)
N−(2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)エチル)ピペリジン−3−カルボキサミド(II−12)
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−1−(4−ピコリノイルピペラジン−1−イル)イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエン−1−オン(II−13)
N−(2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−N−メチルイコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)エチル)ピコリンアミド(II−14)
N−(2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)エチル)−N−メチルピコリンアミド(II−15)
N−(1−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエノイル)ピペリジン−4−イル)ピコリンアミド(II−16)
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−N−((S)−1−ピコリノイルピロリジン−3−イル)イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド(II−17)
N−((S)−1−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエノイル)ピロリジン−3−イル)ピコリンアミド(II−18)
N−((1−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエノイル)ピペリジン−4−イル)メチル)ピコリンアミド(II−19)
N−(((S)−1−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエノイル)ピロリジン−3−イル)メチル)ピコリンアミド(II−20)
5−((2−((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミド)エチル)カルバモイル)−2−メチルピラジン1−オキシド(II−21)
5−((2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)エチル)カルバモイル)−2−メチルピラジン1−オキシド(II−22)
5−((2−((2−((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミド)エチル)ジスルファニル)エチル)カルバモイル)−2−メチルピラジン1−オキシド(II−23)
5−((2−((2−((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミド)エチル)(メチル)アミノ)エチル)カルバモイル)−2−メチルピラジン1−オキシド(II−24)
5−((2−((2−((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミド)エチル)(メチル)アミノ)エチル)カルバモイル)−2−メチルピラジン1−オキシド(II−25)
5−((2−(2−((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミド)エトキシ)エチル)カルバモイル)−2−メチルピラジン1−オキシド(II−26)
5−((2−(2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)エトキシ)エチル)カルバモイル)−2−メチルピラジン1−オキシド(II−27)
N−(2−((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミド)エチル)−5−メチル−4−オキソ−5−フェニル−4,5−ジヒドロフラン−2−カルボキサミド(II−28)
N−(2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)エチル)−5−メチル−4−オキソ−5−フェニル−4,5−ジヒドロフラン−2−カルボキサミド(II−29)
N−(2−(2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)エトキシ)エチル)−5−メチル−4−オキソ−5−フェニル−4,5−ジヒドロフラン−2−カルボキサミド(II−30)
N−(2−((2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)エチル)(メチル)アミノ)エチル)−5−メチル−4−オキソ−5−フェニル−4,5−ジヒドロフラン−2−カルボキサミド(II−31)
(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−N−(2−(2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチルプロパンアミド)エチル)ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミド(II−32)
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−N−(2−(2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチルプロパンアミド)エチル)イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド(II−33)
(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−N−(2−(5−(2,5−ジメチルフェノキシ)−2,2−ジメチルペンタンアミド)エチル)ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミド(II−34)
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−N−(2−(5−(2,5−ジメチルフェノキシ)−2,2−ジメチルペンタンアミド)エチル)イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド(II−35)
(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−N−(2−(2−(4−(4−クロロベンゾイル)フェノキシ)−2−メチルプロパンアミド)エチル)ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミド(II−36)
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−N−(2−(2−(4−(4−クロロベンゾイル)フェノキシ)−2−メチルプロパンアミド)エチル)イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド(II−37)
4−クロロ−N−(4−((1−((2−((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミド)エチル)アミノ)−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル)オキシ)フェネチル)ベンズアミド(II−38)
4−クロロ−N−(4−((1−((2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)エチル)アミノ)−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル)オキシ)フェネチル)ベンズアミド(II−39)
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−N−(2−(2−(4−(4−クロロベンゾイル)フェノキシ)−2−メチルプロパンアミド)エチル)−N−メチルイコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド(II−40)
4−クロロ−N−(4−((2−メチル−1−((2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−N−メチルイコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)エチル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)オキシ)フェネチル)ベンズアミド(II−41)
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−N−(2−(5−(2,5−ジメチルフェノキシ)−2,2−ジメチルペンタンアミド)エチル)−N−メチルイコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド(II−42)
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−N−(2−(2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチルプロパンアミド)エチル)−N−メチルイコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド(II−43)
(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−N−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミド(III−1)
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−N−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド(III−2)
(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−N−(2,5,8,11−テトラオキサトリデカン−13−イル)ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミド(III−3)
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−N−(2,5,8,11−テトラオキサトリデカン−13−イル)イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド(III−4)
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−N−(2−(2−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド(III−5);
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−N−(2−(2−(2−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド(III−6)
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−N−(2−ヒドロキシエチル)イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド(III−7)
(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−N−(2−ヒドロキシエチル)ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミド(III−8)
2−((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミド)酢酸(III−9)
2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)酢酸(III−10)
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−N−(2−((E)−4−(ピリジン−3−イル)ブタ−3−エンアミド)エチル)イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド(IV−1)
(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−N−(2−((E)−4−(ピリジン−3−イル)ブタ−3−エンアミド)エチル)ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミド(IV−2)
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−N−(2−(2−((E)−4−(ピリジン−3−イル)ブタ−3−エンアミド)エトキシ)エチル)イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド(IV−3)
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−N−(2−(2−((E)−4−(ピリジン−3−イル)ブタ−3−エンアミド)エチルアミノ)エチル)イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド(IV−4)
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−N−(2−(メチル(2−((E)−4−(ピリジン−3−イル)ブタ−3−エンアミド)エチル)アミノ)エチル)イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド(IV−5)
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−N−(2−(2−(2−((E)−4−(ピリジン−3−イル)ブタ−3−エンアミド)エチル)ジスルファニル)エチル)イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド(IV−6)
(S)−6−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)−2−((E)−4−(ピリジン−3−イル)ブタ−3−エンアミド)ヘキサン酸(IV−7)
(S)−2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)−6−((E)−4−(ピリジン−3−イル)ブタ−3−エンアミド)ヘキサン酸(IV−8)
(S)−1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル6−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)−2−((E)−4−(ピリジン−3−イル)ブタ−3−エンアミド)ヘキサン酸塩(IV−9)
(S)−1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)−6−((E)−4−(ピリジン−3−イル)ブタ−3−エンアミド)ヘキサン酸塩(IV−10)
(S)−5−((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミド)−2−((E)−4−(ピリジン−3−イル)ブタ−3−エンアミド)ペンタン酸(IV−11)
(S)−1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル5−((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミド)−2−((E)−4−(ピリジン−3−イル)ブタ−3−エンアミド)ペンタノエート(IV−12)
(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−N−(2−((E)−4−(6−メチルピリジン−3−イル)ブタ−3−エンアミド)エチル)ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミド(IV−13)
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−N−(2−((E)−4−(6−メチルピリジン−3−イル)ブタ−3−エンアミド)エチル)イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド(IV−14)
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−N−(2−(2−((E)−4−(6−メチルピリジン−3−イル)ブタ−3−エンアミド)エトキシ)エチル)イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド(IV−15)
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−N−(2−(2−((E)−4−(6−メチルピリジン−3−イル)ブタ−3−エンアミド)エチルアミノ)エチル)イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド(IV−16)
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−N−(2−(メチル(2−((E)−4−(6−メチルピリジン−3−イル)ブタ−3−エンアミド)エチル)アミノ)エチル)イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド(IV−17)
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−N−(2−(2−(2−((E)−4−(6−メチルピリジン−3−イル)ブタ−3−エンアミド)エチル)ジスルファニル)エチル)イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド(IV−18)
(S)−6−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)−2−((E)−4−(6−メチルピリジン−3−イル)ブタ−3−エンアミド)ヘキサン酸(IV−19)
(S)−2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)−6−((E)−4−(6−メチルピリジン−3−イル)ブタ−3−エンアミド)ヘキサン酸(IV−20)
(S)−1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル6−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)−2−((E)−4−(6−メチルピリジン−3−イル)ブタ−3−エンアミド)ヘキサン酸塩(IV−21)
(S)−1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)−6−((E)−4−(6−メチルピリジン−3−イル)ブタ−3−エンアミド)ヘキサン酸塩(IV−22)
(S)−5−((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミド)−2−((E)−4−(6−メチルピリジン−3−イル)ブタ−3−エンアミド)ペンタン酸(IV−23)
(S)−1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル5−((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミド)−2−((E)−4−(6−メチルピリジン−3−イル)ブタ−3−エンアミド)ペンタノエート(IV−24)
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−N−(2−((E)−4−(6−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)ピリジン−3−イル)ブタ−3−エンアミド)エチル)イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド(IV−25)
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−N−(2−(2−((E)−4−(6−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)ピリジン−3−イル)ブタ−3−エンアミド)エトキシ)エチル)イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド(IV−26)
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−N−(2−(メチル(2−((E)−4−(6−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)ピリジン−3−イル)ブタ−3−エンアミド)エチル)アミノ)エチル)イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド(IV−27)
N−(2−((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミド)エチル)−6−(2−モルホリノエチル)ニコチンアミド(V−1)
N−(2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)エチル)−6−(2−モルホリノエチル)ニコチンアミド(V−2)
N−(2−((2−((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミド)エチル)アミノ)エチル)−6−(2−モルホリノエチル)ニコチンアミド(V−3)
N−(2−((2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)エチル)(メチル)アミノ)エチル)−6−(2−モルホリノエチル)ニコチンアミド(V−4)
N−(2−(2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)エトキシ)エチル)−6−(2−モルホリノエチル)ニコチンアミド(V−5)
(S)−6−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)−2−(6−(2−モルホリノエチル)ニコチンアミド)ヘキサン酸(V−6)
(S)−2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)−6−(6−(2−モルホリノエチル)ニコチンアミド)ヘキサン酸(V−7)
N−(2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)エチル)−6−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)ニコチンアミド(V−8)
N−(2−((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミド)エチル)−6−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)ニコチンアミド(V−9)
N−(2−((2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)エチル)(メチル)アミノ)エチル)−6−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)ニコチンアミド(V−10)
N−(2−(2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)エトキシ)エチル)−6−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)ニコチンアミド(V−11)
(S)−6−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)−2−(6−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)ニコチンアミド)ヘキサン酸(V−12)
(S)−2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)−6−(6−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)ニコチンアミド)ヘキサン酸(V−13)
N−(2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)エチル)−6−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)ニコチンアミド(V−14)
4−ヒドロキシ−N−(2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)エチル)ニコチンアミド(VI−1)
N−(2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)エチル)−5−フェニルニコチンアミド(VI−2)
2−ヒドロキシ−N−(2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)エチル)ニコチンアミド(VI−3)
N−(2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)エチル)−2−フェニルニコチンアミド(VI−4)
5−ヒドロキシ−N−(2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)エチル)ニコチンアミド(VI−5)
N−(2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)エチル)−2−メチルニコチンアミド(VI−6)
2−フルオロ−N−(2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)エチル)ニコチンアミド(VI−7)
2−クロロ−N−(2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)エチル)ニコチンアミド(VI−8)
N−(1−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエノイル)ピペリジン−4−イル)−5−メチル−4−オキソ−5−フェニル−4,5−ジヒドロフラン−2−カルボキサミド(VII−1)
N−((1−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエノイル)ピペリジン−4−イル)メチル)−5−メチル−4−オキソ−5−フェニル−4,5−ジヒドロフラン−2−カルボキサミド(VII−2)
N−((R)−1−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエノイル)ピロリジン−3−イル)−5−メチル−4−オキソ−5−フェニル−4,5−ジヒドロフラン−2−カルボキサミド(VII−3)
N−((S)−1−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエノイル)ピロリジン−3−イル)−5−メチル−4−オキソ−5−フェニル−4,5−ジヒドロフラン−2−カルボキサミド(VII−4)
N−(((R)−1−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエノイル)ピロリジン−3−イル)メチル)−5−メチル−4−オキソ−5−フェニル−4,5−ジヒドロフラン−2−カルボキサミド(VII−5)
N−(((S)−1−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエノイル)ピロリジン−3−イル)メチル)−5−メチル−4−オキソ−5−フェニル−4,5−ジヒドロフラン−2−カルボキサミド(VII−6)
N−(1−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエノイル)ピペリジン−4−イル)−N,5−ジメチル−4−オキソ−5−フェニル−4,5−ジヒドロフラン−2−カルボキサミド(VII−7)
N−((1−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエノイル)ピペリジン−4−イル)メチル)−N,5−ジメチル−4−オキソ−5−フェニル−4,5−ジヒドロフラン−2−カルボキサミド(VII−8)
N−((S)−1−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエノイル)ピロリジン−3−イル)−N,5−ジメチル−4−オキソ−5−フェニル−4,5−ジヒドロフラン−2−カルボキサミド(VII−9)
2−(((1−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエノイル)ピペリジン−4−イル)メチル)カルバモイル)−5−メチルピラジン1−オキシド(VII−10)
2−(((R)−1−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエノイル)ピロリジン−3−イル)カルバモイル)−5−メチルピラジン1−オキシド(VII−11)
2−(((S)−1−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエノイル)ピロリジン−3−イル)カルバモイル)−5−メチルピラジン1−オキシド(VII−12)
2−((((R)−1−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエノイル)ピロリジン−2−イル)メチル)カルバモイル)−5−メチルピラジン1−オキシド(VII−13)
2−((((S)−1−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエノイル)ピロリジン−2−イル)メチル)カルバモイル)−5−メチルピラジン1−オキシド(VII−14)
3−((1−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエノイル)ピペリジン−4−イル)カルバモイル)−5−メチルピラジン1−オキシド(VII−15)
2−(((1−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエノイル)ピペリジン−4−イル)メチル)(メチル)カルバモイル)−5−メチルピラジン1−オキシド(VII−16)
2−(((S)−1−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエノイル)ピロリジン−3−イル)(メチル)カルバモイル)−5−メチルピラジン1−オキシド(VII−17)
N−((1r,4r)−4−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)シクロヘキシル)−5−メチル−4−オキソ−5−フェニル−4,5−ジヒドロフラン−2−カルボキサミド(VII−18)
2−(4−(4−クロロベンゾイル)フェノキシ)−N−(1−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエノイル)ピペリジン−4−イル)−2−メチルプロパンアミド(VII−19)
2−(4−(4−クロロベンゾイル)フェノキシ)−N−((1−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエノイル)ピペリジン−4−イル)メチル)−2−メチルプロパンアミド(VII−20)
2−(4−(4−クロロベンゾイル)フェノキシ)−N−((R)−1−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエノイル)ピロリジン−3−イル)−2−メチルプロパンアミド(VII−21)
2−(4−(4−クロロベンゾイル)フェノキシ)−N−((S)−1−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエノイル)ピロリジン−3−イル)−2−メチルプロパンアミド(VII−22)
2−(4−(4−クロロベンゾイル)フェノキシ)−N−(((R)−1−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエノイル)ピロリジン−2−イル)メチル)−2−メチルプロパンアミド(VII−23)
2−(4−(4−クロロベンゾイル)フェノキシ)−N−(((S)−1−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエノイル)ピロリジン−2−イル)メチル)−2−メチルプロパンアミド(VII−24)
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−N−(1−(2−(4−(4−クロロベンゾイル)フェノキシ)−2−メチルプロパノイル)ピペリジン−4−イル)イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド(VII−25)
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−N−((1−(2−(4−(4−クロロベンゾイル)フェノキシ)−2−メチルプロパノイル)ピペリジン−4−イル)メチル)イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド(VII−26)
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−N−((R)−1−(2−(4−(4−クロロベンゾイル)フェノキシ)−2−メチルプロパノイル)ピロリジン−3−イル)イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド(VII−27)
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−N−((S)−1−(2−(4−(4−クロロベンゾイル)フェノキシ)−2−メチルプロパノイル)ピロリジン−3−イル)イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド(VII−28)
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−N−(((R)−1−(2−(4−(4−クロロベンゾイル)フェノキシ)−2−メチルプロパノイル)ピロリジン−2−イル)メチル)イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド(VII−29)
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−N−(((S)−1−(2−(4−(4−クロロベンゾイル)フェノキシ)−2−メチルプロパノイル)ピロリジン−2−イル)メチル)イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド(VII−30)
(S)−1−(2−(4−(4−クロロベンゾイル)フェノキシ)−2−メチルプロパノイル)−N−(2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)エチル)ピロリジン−2−カルボキサミド(VII−31)
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−N−(2−((S)−2−(2−(4−(4−クロロベンゾイル)フェノキシ)−2−メチルプロパンアミド)−3−メチルブタンアミド)エチル)イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド(VII−32)
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−N−(2−(3−(2−(4−(4−クロロベンゾイル)フェノキシ)−2−メチルプロパンアミド)プロパンアミド)エチル)イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド(VII−33)
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−N−((1r,4r)−4−(2−(4−(4−クロロベンゾイル)フェノキシ)−2−メチルプロパンアミド)シクロヘキシル)イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド(VII−34)
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−N−(((1s,4s)−4−(2−(4−(4−クロロベンゾイル)フェノキシ)−2−メチルプロパンアミド)シクロヘキシル)メチル)イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド(VII−35)
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−N−((1r,4r)−4−((2−(4−(4−クロロベンゾイル)フェノキシ)−2−メチルプロパンアミド)メチル)シクロヘキシル)イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド(VII−36)
2−(4−(4−クロロベンゾイル)フェノキシ)−N−((1−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエノイル)ピペリジン−4−イル)メチル)−N,2−ジメチルプロパンアミド(VII−37)
2−(4−(4−クロロベンゾイル)フェノキシ)−N−((S)−1−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエノイル)ピロリジン−3−イル)−N,2−ジメチルプロパンアミド(VII−38)
4−(2−(4−(4−クロロベンゾイル)フェノキシ)−2−メチルプロパンアミド)−N−(2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)エチル)ベンズアミド(VII−39)
2−(2−(4−(4−クロロベンゾイル)フェノキシ)−2−メチルプロパンアミド)−N−(2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)エチル)ベンズアミド(VII−40)
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−N−(5−((2−(4−(4−クロロベンゾイル)フェノキシ)−2−メチルプロパンアミド)メチル)−2−メチルピリミジン−4−イル)イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド(VII−41)
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−1−(4−(2−(4−(4−クロロベンゾイル)フェノキシ)−2−メチルプロパノイル)ピペラジン−1−イル)イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエン−1−オン(VII−42)
脂肪酸生理活性誘導体の使用のための方法
本発明は、代謝疾患の処置のための方法、例えばアテローム性動脈硬化症、脂質異常症、冠動脈心疾患、高コレステロール血症、2型糖尿病、高いコレステロール、メタボリックシンドローム及び心血管系疾病を含む代謝疾患の処置又は予防も含む。
本発明は、代謝疾患の処置のための方法、例えばアテローム性動脈硬化症、脂質異常症、冠動脈心疾患、高コレステロール血症、2型糖尿病、高いコレステロール、メタボリックシンドローム及び心血管系疾病を含む代謝疾患の処置又は予防も含む。
一実施形態において、本方法は、脂肪酸誘導体によるPCSK9の阻害に関する。PCSK9の阻害は、LDL−Cの低下をもたらすであろう。
一実施形態において、本方法は、細胞を十分な量の脂肪酸誘導体と接触させて、トリグリセリド若しくはVLDL若しくはLDLの放出を低下させ、又は逆コレステロール輸送を増大させ、又はHDL濃度を増大させることを含む。
本発明では、対象における代謝疾患、又は代謝疾患の症状を阻害、予防又処置するための方法も提供される。そのような疾患の例としては、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、高トリグリセリド血症、高血圧、心不全、心臓性不整脈、低HDLレベル、高LDLレベル、突然死、安定狭心症、冠動脈心疾患、急性心筋梗塞、心筋梗塞の二次予防、心筋症、心内膜炎、2型糖尿病、インスリン抵抗性、耐糖能障害、高コレステロール血症、卒中、高脂血症、高リポタンパク質血症、慢性腎臓疾病、断続跛行、高リン血症、頸動脈アテローム性動脈硬化症、末梢動脈疾患、糖尿病性腎症、HIV感染症における高コレステロール血症、急性冠症候群(ACS)、非アルコール性脂肪肝疾病、動脈閉塞症、脳動脈硬化症、脳血管疾患、心筋虚血及び糖尿病性自律神経障害が挙げられるがこれらに限定されない。PCSK9阻害剤として使用される脂肪酸ナイアシンコンジュゲート、及び他の脂肪酸コンジュゲートが、コレステロール及びトリグリセリドを低下させる能力により、これらは、脂肪肝疾病、非アルコール性脂肪肝疾病(NFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)等の肝臓の疾病の処置にも使用することができる。
いくつかの実施形態において、PCSK9阻害剤として使用される脂肪酸ナイアシンコンジュゲート、及び他の脂肪酸コンジュゲートを使用して、家族性高脂血症を処置することができる。高脂血症は、どのタイプの脂質が上昇するかに従って分類され、即ち、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、又は、複合型高脂血症における両方である。高いレベルのリポタンパク質もまた、高脂血症の一形態として分類され得る。5つのタイプの高リポタンパク質血症(I〜V型)が存在し、これらは更に、電気泳動又は超遠心分離上のリポタンパク質のパターンに基づいて、Fredrikson分類に従って分類される。I型高リポタンパク質血症は、3つのサブタイプを有する:Ia型(Buerger−Gruetz症候群又は家族性高カイロミクロン血症とも称される)、Ib型(家族性アポタンパク質CII欠損症とも称される)及びIc型。リポタンパク質リパーゼ(LPL)の低下、血液中のApoC2又はLPL阻害剤の変化のいずれかの異常により、I型高リポタンパク質血症の3つのサブタイプの全部は、カイロミクロンの同じ特徴的増大を共有する。I型高リポタンパク質血症の発生の頻度は、1/1,000,000であり、これまで処置は主に食事からなる。脂肪酸ナイアシンコンジュゲートは、その食後脂質に影響を与える能力により、I型高リポタンパク質血症の処置に特に有用であり得る。II型高リポタンパク質血症は、2つのサブタイプを有する:IIa型(家族性高コレステロール血症とも称される)は、高いレベルの低密度リポタンパク質(LDL)により特徴付けられ;II型b(家族性複合型高脂血症とも称される)は、高いレベルのLDL及び超低密度リポタンパク質(VLDL)により特徴付けられる。III型高リポタンパク質血症(家族性異常βリポタンパク質血症とも称される)は、高いレベルの中密度リポタンパク質(IDL)により特徴付けられる。IV型高リポタンパク質血症(家族性高トリグリセリド血症とも称される)は、高いレベルのVLDLにより特徴付けられる。V型高リポタンパク質血症は、高いレベルのVLDL及びカイロミクロンにより特徴付けられる。V型高リポタンパク質血症の処置は、これまで、ナイアシン又はフィブレートのみの使用では十分ではない。脂肪酸ナイアシンコンジュゲートは、その食後脂質に影響を与える能力により、V型高リポタンパク質血症の処置に特に有用であり得る。
いくつかの実施形態において、対象は、有効量の脂肪酸誘導体を投与される。
本発明はまた、代謝疾患の処置若しくは予防、又は代謝疾患の阻害、又は2つ以上のこれらの活性に役立つ医薬組成物も含む。組成物は、内服に好適であり得、有効量の脂肪酸誘導体及び薬学的に許容され得る担体を含む。脂肪酸誘導体は、非常に低い末梢毒性を示し、又は末梢毒性を示さない点で特に有用である。
脂肪酸誘導体は、各々、対象における代謝疾患の処置若しくは予防、又は代謝疾患の発生の予防に十分な量で投与され得る。
脂肪酸誘導体の投与は、治療薬のための任意の投与モードを介して達成することができる。それらのモードには、経口、経鼻、非経口、経皮、皮下、経膣、頬内、直腸又は局所投与モード等の全身又は局所投与が挙げられる。
意図される投与モードに応じて、組成物は、例えば注射剤、錠剤、坐薬、丸剤、徐放カプセル剤、エリキシル剤、チンキ、乳剤、シロップ剤、散剤、液剤、縣濁剤等の固体、半固体又は液体剤形であってもよく、これらは時には単位投与量にあり、従来の医薬的習慣に一致する。同様に、組成物はまた静脈内(ボーラス及び注入の両方)、腹腔内、皮下又は筋内の剤形で投与されてもよく、これら全ては医薬の技術分野の当業者に周知の剤形を用いる。
例示的な医薬組成物は、脂肪酸ナイアシン誘導体、及び:a)希釈剤、例えば精製水、硬化若しくは部分硬化植物油等のトリグリセリド油又はこれらの混合物、トウモロコシ油、オリーブ油、ヒマワリ油、ベニバナ油、EPA若しくはDHA等の魚油、又はこれらのエステル若しくはトリグリセリド、又はこれらの混合物、ω−3脂肪酸又はその誘導体、乳糖、右旋糖、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、セルロース、ナトリウム、サッカリン、ブドウ糖及び/又はグリシン;b)滑沢剤、例えばシリカ、滑石、ステアリン酸、そのマグネシウム若しくはカルシウム塩、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム及び/又はポリエチレングリコール;錠剤の場合、また;c)結合剤、例えばケイ酸アルミニウムマグネシウム、澱粉ペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、炭酸マグネシウム、ブドウ糖若しくはβ−乳糖等の天然糖、トウモロコシ甘味剤、アカシア、トラガカント又はアルギン酸ナトリウム等の天然及び合成ゴム、蝋、並びに/又はポリビニルピロリドン、所望であれば;d)錠剤崩壊剤、例えば澱粉、寒天、メチルセルロース、ベントナイト、キサンタンゴム、アルギン酸若しくはそのナトリウム塩、又は発泡(effervescent)混合物;e)吸収剤、着色料、香料及び甘味料;f)Tween80、Labrasol、HPMC、DOSS、カプロイル909、ラブラファク(labrafac)、ラブラフィル(labrafil)、ペセオール(peceol)、トランスクトール(transcutol)、カプマル(capmul)MCM、カプマル(capmul)PG−12、カプテックス(captex)355、ゲルシール(gelucire)、ビタミンETGPS、又は許容され得る他の乳化剤等の乳化剤又は分散剤;並びに/又はg)シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−シクロデキストリン、PEG400、PEG200等の、化合物の吸収を向上させる薬剤等の薬学的に許容され得る担体を含む錠剤及びゼラチンカプセル剤である。
液体、特に注射用組成物は、例えば溶解、分散等により調製することができる。例えば、脂肪酸ナイアシン誘導体は、例えば水、生理食塩水、水性右旋糖、グリセロール、エタノール等の薬学的に許容され得る溶媒に溶解され又は当該溶媒と混合されることによって、注射用の等張等浸透圧の溶液又は縣濁液を形成する。アルブミン、カイロミクロン粒子又は血清タンパク質等のタンパク質を使用して、脂肪酸ナイアシン誘導体を可溶化してもよい。
脂肪酸誘導体はまた、担体としてプロピレングリコール等のポリアルキレングリコールを使用して;脂肪乳剤又は縣濁液から調製することができる坐薬として配合されてもよい。
脂肪酸誘導体はた、小ユニラメラ小胞、大ユニラメラ小胞及びマルチラメラ小胞等のリポソーム送達システムの形態で投与されてもよい。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンを含む多様なリン脂質から形成することができる。いくつかの実施形態では、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第5,262,564号明細書に記載されているように、脂質構成成分のフィルムを薬物の水性溶液で水和させて、薬物を封入する脂質層を形成する。
脂肪酸誘導体はまた、脂肪酸誘導体が結合される個々の担体としてのモノクローナル抗体を使用することにより送達されてもよい。脂肪酸誘導体はまた、標的可能な薬物担体としての可溶性ポリマーと結合されてもよい。そのようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパンアミドフェノール、又はパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンを挙げることができる。更に、脂肪酸誘導体は、薬物の制御放出を達成するのに有用な生分解性ポリマーの一クラス、例えば、ポリ乳酸、ポリεカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロックコポリマーに結合されてもよい。一実施形態において、脂肪酸誘導体は、ポリマー、例えばポリカルボン酸ポリマー又はポリアクリレートに共有結合されていない。
非経口注射剤投与は、一般に、皮下、筋内又は静脈内注射及び注入に使用される。注射剤は、液体溶液若しくは縣濁液、又は、注射前に液体に溶解するのに好適な固体形態のいずれかとして、従来の形態で調製されてもよい。
組成物は、各々、従来の混合、顆粒化又は被覆方法に従って調製されてもよく、本医薬組成物は、重量又は体積により、約0.1%〜約90%、約10%〜約90%又は約30%〜約90%の脂肪酸誘導体を含んでもよい。
脂肪酸誘導体を使用する投与計画は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別及び医学的状態;処置される病状の重篤さ;投与経路;患者の腎機能又は肝機能;並びに使用する特定の脂肪酸ナイアシン誘導体を含む多様な因子に従って選択される。当業者の医師又は獣医は、病状を予防し、又は病状に対抗し、又は病状の進行を抑止するのに必要な有効量の薬物を容易に決定及び処方することができる。
本発明の有効な投与量は、示される効果のために使用される際、1日当たり約20mg〜約5,000mgの脂肪酸誘導体の範囲である。インビボで又はインビトロでの使用のための組成物は、約20、50、75、100、150、250、500、750、1,000、1,250、2,500、3,500又は5,000mgの脂肪酸誘導体を含んでもよい。一実施形態において、組成物は、溝をつけることができる錠剤の形態にある。脂肪酸ナイアシン誘導体の有効な血漿レベルは、5ng/mL〜5000ng/mLの範囲であり得る。脂肪酸誘導体の適切な投与量は、Goodman,L.S.;Gilman,The Pharmacological Basis of Therapeutics,5th ed.;MacMillan:New York,1975,pp.201−226に示されているように決定されてもよい。
脂肪酸誘導体は、単一の一日用量で投与されてもよく、又は総一日投与量を、1日2、3又は4回の分割用量で投与してもよい。更に、脂肪酸誘導体は、好適な鼻腔内ビヒクルの局所使用を介して鼻腔内形態で、又は当業者に周知の経皮皮膚パッチの形態を用いて経皮経路を介して、投与されてもよい。経皮送達システムの形態で投与するために、用量の投与は、投与計画の全体を通して断続的ではなく連続的であり得る。他の例示的な局所製剤としては、クリーム、軟膏、ローション、エアロゾル噴霧及びゲルが挙げられ、ここで脂肪酸誘導体の濃度は、約0.1%〜約15%、w/w又はw/vの範囲である。
組み合わせ療法
脂肪酸誘導体はまた、コレステロール低下剤、フィブレート及び脂質低下剤、抗糖尿病薬、抗糖尿病薬、血圧降下薬、並びに抗炎症剤等の他の治療薬と共に投与されてもよい。
脂肪酸誘導体はまた、コレステロール低下剤、フィブレート及び脂質低下剤、抗糖尿病薬、抗糖尿病薬、血圧降下薬、並びに抗炎症剤等の他の治療薬と共に投与されてもよい。
いくつかの実施形態において、他の治療薬は、コレステロール低下剤である。コレステロール低下剤の非限定的な例は、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、エゼチミブ及びエゼチミブ/シンバスタチンの組み合わせ(Vytorin(登録商標))である。
いくつかの実施形態において、他の治療薬は、フィブレート又は脂質低下剤である。フィブレート又は脂質低下剤の非限定的な例は、アシフラン、アシピモックス、ベクロブレート(beclobrate)、ベザフィブレート、ビニフィブレート、シプロフィブレート、クロフィブレート、コレセベラム、ゲムフィブロジル、フェノフィブレート、メリナミド、ナイアシン及びロナフィブレート(ronafibrate)である。
いくつかの実施形態において、他の治療薬は、抗糖尿病薬としてのDPP−IV阻害剤である。抗糖尿病薬としてのDPP−IV阻害剤の非限定的な例は、シタグリプチン、サクサグリプチン、ビルダグリプチン、リナグリプチン、デュトグリプチン、ゲミグリプチン及びアログリプチンである。
いくつかの実施形態において、他の治療薬は、抗糖尿病薬である。抗糖尿病薬の非限定的な例は、アカルボース、エパルレスタット、エキセナチド、グリメピリド、リラグルチド、メトホルミン、ミグリトール、ミチグリニド、ナテグリニド、ピオグリタゾン、プラムリンチド、レパグリニド、ロシグリタゾン、トルレスタット、トログリタゾン及びボグリボースである。
いくつかの実施形態において、他の治療薬は、血圧降下薬である。血圧降下薬の非限定的な例としては、アラセプリル、アルフゾシン、アリスキレン、アムロジピンベシル酸塩、アモスラロール、アラニジピン、アロチノロールHCl、アゼルニジピン、バルニジピン塩酸塩、ベナゼプリル塩酸塩、ベニジピン塩酸塩、ベタキソロールHCl、ベバントロールHCl、ビソプロロールフマル酸塩、ボピンドロール、ボセンタン、ブドララジン、ブナゾシンHCl、カンデサルタンシレキセチル、カプトプリル、カルベジロール、セリプロロールHCl、シクレタニン、シラザプリル、シニルジピン(cinildipine)、クレビジピン、デラプリル、ジレバロール、ドキサゾシンメシル酸塩、エホニジピン、エナラプリルマレイン酸塩、エナラプリラート、エプレレノン、エプロサルタン、フェロジピン、フェノルドパムメシル酸塩、ホシノプリルナトリウム、グアナドレル硫酸塩、イミダプリルHCl、イルベサルタン、イスラジピン、ケタンセリン、ラシジピン、レルカニジピン、リシノプリル、ロサルタン、マニジピン塩酸塩、メベフラジル(mebefradil)塩酸塩、モキソニジン、ネビボロール、ニルバジピン、ニプラジロール、ニソルジピン、オルメサルタンメドキソミル、ペリンドプリル、ピナシジル、キナプリル、ラミプリル、リルメジジン(rilmedidine)、スピラプリルHCl、テルミサルタン、テモカルピル(temocarpil)、テラゾシンHCl、テルタトロールHCl、チアメニジンHCl、チリソロール塩酸塩、トランドラプリル、トレプロスチニルナトリウム、トリマゾシンHCl、バルサルタン及びゾフェノプリルカルシウムが挙げられる。
別の実施形態では、上述した組み合わせ療法に使用される好適なアンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤としては、エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、イミダプリル、ゾフェノプリル、トランドラプリル、ホシノプリル及びカプトプリルが挙げられるがこれらに限定されない。
作製方法
脂肪酸生理活性誘導体の作製のための方法
本明細書に記載した脂肪酸誘導体の作製に有用な合成経路の例は、例えば米国特許第2010/0041748号明細書及び米国特許第2011/0053990号明細書に記載されており、式IIの化合物に関しては、以下の実施例に詳細に示され、スキーム1〜9に一般化される。
脂肪酸生理活性誘導体の作製のための方法
本明細書に記載した脂肪酸誘導体の作製に有用な合成経路の例は、例えば米国特許第2010/0041748号明細書及び米国特許第2011/0053990号明細書に記載されており、式IIの化合物に関しては、以下の実施例に詳細に示され、スキーム1〜9に一般化される。
式BのモノBOC保護アミンは、商業的供給源から得られ、又はKrapcho et al.Synthetic Communications 1990,20,2559−2564に概略されている手順に従って調製することができる。化合物Aを、DCC、CDI、EDC等のカップリング試薬を使用してアミンBにより、又は任意選択で第3級アミン塩基及び/若しくは触媒、例えばDMAPを用いてアミド化した後、CH2Cl2又はジオキサン等の溶媒中でTFA又はHCl等の酸を用いてBOC基を脱保護して、カップリング化合物Cを生成することができる。DIEA等のアミンの存在下、HATU等のカップリング剤を用いて化合物Cを活性化した後、式Dの脂肪酸を付加して式Eの化合物を得る。当業者にとっては、化合物Aを任意の他のアリール、ヘテロアリール又は複素環式カルボン酸で置き換えることができる。
式Fのアシル化アミンは、Andruszkiewicz et al.Synthetic Communications 2008,38,905−913に概略されている手順を用いて調製することができる。化合物Aを、DCC、CDI、EDC等のカップリング試薬を使用してアミンFにより、又は任意選択で第3級アミン塩基及び/又は触媒、例えばDMAPを用いてアミド化した後、CH2Cl2又はジオキサン等の溶媒中でTFA又はHCl等の酸を用いてBOC基を脱保護して、カップリング化合物Gを生成することができる。DIEA等のアミンの存在下、HATU等のカップリング剤を用いて化合物Gを活性化した後、式Dの脂肪酸を付加して式Hの化合物を得る。
化合物Aを、DCC、CDI、EDC等のカップリング試薬を使用して対応するアミンI(式中、i=0、1、2又は3)により、又は任意選択で第3級アミン塩基及び/若しくは触媒、例えばDMAPを用いてアミド化した後、CH2Cl2又はジオキサン等の溶媒中でTFA又はHCl等の酸を用いてBOC基を脱保護して、カップリング化合物Jを生成することができる。DIEA等のアミンの存在下、HATU等のカップリング剤を用いて化合物Jを活性化した後、式Dの脂肪酸を付加して式Kの化合物を得る。エステルをNaOH又はLiOH等の塩基性条件下で加水分解して、対応する酸を生成し、これをグリシドールとカップリングして、式Lの化合物を得ることができる。
アミンMは、Dahan et al .J.Org.Chem.2007,72,2289−2296に概略されている手順に従って調製することができる。化合物Aを、DCC、CDI、EDC等のカップリング試薬を使用してアミンMにより、又は任意選択で第3級アミン塩基及び/若しくは触媒、例えばDMAPを用いてアミド化した後、CH2Cl2又はジオキサン等の溶媒中でTFA又はHCl等の酸を用いてBOC基を脱保護して、カップリング化合物Nを生成することができる。DIEA等のアミンの存在下、HATU等のカップリング剤を用いて化合物Nを活性化した後、式Dの脂肪酸を付加して式Oの化合物を得る。
化合物Aを、DCC、CDI、EDC等のカップリング試薬を使用して市販のアミンPにより、又は任意選択で第3級アミン塩基及び/若しくは触媒、例えばDMAPを用いてアミド化して、化合物Qを得ることができる。化合物QのBOC基は、CH2Cl2又はジオキサン等の溶媒中でTFA又はHCl等の酸を用いて除去することができ、得られたアミンを、DIEA等のアミンの存在下、HATU等のカップリング剤を使用して、式Dの脂肪酸とカップリングして式Rの化合物を得ることができる。当業者にとっては、H2O2又はオキソン等の酸化剤を使用して式Qの硫黄基を酸化して、対応するスルホキシド又はスルホンにすることができる。
アミンTは、Dahan et al.J.Org.Chem.2007,72,2289−2296に概略されている手順に従って、市販のジアミンから調製することができる。化合物Aを、DCC、CDI、EDC等のカップリング試薬を使用してアミンTにより、又は任意選択で第3級アミン塩基及び/若しくは触媒、例えばDMAPを用いてアミド化して、化合物Uを得ることができる。化合物UのBOC基は、CH2Cl2又はジオキサン等の溶媒中でTFA又はHCl等の酸を用いて除去することができ、得られたアミンを、DIEA等のアミンの存在下、HATU等のカップリング剤を使用して、式Dの脂肪酸とカップリングして式Vの化合物を得ることができる。当業者にとっては、化合物Uのヒドロキシル基を、更に標準的なメシル化化学と、その後のアジ化ナトリウムによる置換及びPd/C等の触媒上での水素化により、アシル化し又はアミノ基に変換することができる。アミンを更にアシル化又はアルキル化した後、BOC基を除去してもよい。得られたアミンを式Dの脂肪酸とカップリングして、式Wの化合物を得ることができる。
化合物Aを、CC、CDI、EDC等のカップリング試薬を使用して市販のアミンXにより、又は任意選択で第3級アミン塩基及び/若しくは触媒、例えばDMAPを用いてアミド化して、化合物Yを得ることができる。化合物YのBOC基は、CH2Cl2又はジオキサン等の溶媒中でTFA又はHCl等の酸を用いて除去することができる。得られたアミンを、DIEA等のアミンの存在下、HATU等のカップリング剤を使用して、式Dの脂肪酸とカップリングして式Zの化合物を得ることができる。
化合物Aを、DCC、CDI、EDC等のカップリング試薬を使用して市販のシステインメチルエステルにより、又は任意選択で第3級アミン塩基及び/若しくは触媒、例えばDMAPを用いてアミド化して、化合物AAを得ることができる。市販のマレイミド誘導体BBを、HATU又はEDCI等のカップリング剤を使用して、式Dの脂肪酸とカップリングして式CCの化合物を得ることができる。化合物AAを、アセトニトリル等の溶媒中で式CCの化合物とカップリングして、式DDの化合物を得ることができる。
市販のアミノ酸エステルEEを、EDCI又はHATU等のカップリング剤を使用して、式Dの脂肪酸とカップリングした後、メチルエステルをアルカリ加水分解して、式FFの化合物を得ることができる。式FFの化合物を、EDCI又はHATU等のカップリング剤を使用して、市販のBOC−アミノ酸誘導体とカップリングすることができる。TFA又はHCl等の酸を用いた処理によりBOC基を除去して、式HHの化合物を得ることができ、これを次いで化合物Aとカップリングして、式IIの化合物を得ることができる。
本開示を以下の実施例により更に説明し、当該実施例は、本開示の範囲又は趣旨を本明細書に記載する特定の手順に限定するものとして解釈されるべきではない。実施例は、所定の実施形態を説明するよう提供され、本開示の範囲は、当該実施例により限定されるものではないことが理解される。本開示の趣旨、及び/又は添付の特許請求の範囲の範囲から逸脱することなく、それら自体を当業者に示唆し得る様々な他の実施形態、それらの変更形態及び均等物に頼り得ることが更に理解される。
実施例1
HepG2細胞内のApoA1及びApoB分泌に対する脂肪酸誘導体の効果
ナイアシンは、インビボでHDL〜LDLコレステロールの血清レベルを増大させることが報告されている。同様に、ナイアシンは、HepG2培養液の培養上清中で、ApoA1の分泌を増大させると共に(Jin,F−Y.et al.Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.1997,17(10),2020−2028)ApoBの分泌を阻害する(Jin,F−Y.et al.Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.1999,19,1051−1059)ことが報告されている。これとは独立して、DHAもまた非常に異なる機構によりApoBを低下させることが示されている(Pan,M.et al.J.Clin.Invest.2004,113,1277−1287)。それ故、HepG2細胞からのApoA1及びApoB分泌は、ナイアシン−DHA誘導体小分子に関する細胞ベースの読取り(read−out)としての有用性を所有する。
HepG2細胞内のApoA1及びApoB分泌に対する脂肪酸誘導体の効果
ナイアシンは、インビボでHDL〜LDLコレステロールの血清レベルを増大させることが報告されている。同様に、ナイアシンは、HepG2培養液の培養上清中で、ApoA1の分泌を増大させると共に(Jin,F−Y.et al.Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.1997,17(10),2020−2028)ApoBの分泌を阻害する(Jin,F−Y.et al.Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.1999,19,1051−1059)ことが報告されている。これとは独立して、DHAもまた非常に異なる機構によりApoBを低下させることが示されている(Pan,M.et al.J.Clin.Invest.2004,113,1277−1287)。それ故、HepG2細胞からのApoA1及びApoB分泌は、ナイアシン−DHA誘導体小分子に関する細胞ベースの読取り(read−out)としての有用性を所有する。
HepG2細胞(ATCC)を96ウェルプレート内に10,000細胞/ウェルで蒔く。一晩接着させた後、増殖培地(DMEM中10%FBS)を除去し、0.1%脂肪酸フリーウシ血清アルブミンを含むDMEM(Sigma)中で細胞を24時間、血清飢餓させる。次いで、細胞を6つの濃度(100μMから開始して2倍希釈)の化合物で処理する。1.5mMのナイアシンを、正の対照として使用する。全ての処理を三重に行う。化合物処理と同時に、脂肪酸フリーBSAに5:1モル比で複合した0.1オレエートを加えて、ApoB分泌を刺激する。化合物及びオレエートとのインキュベーションを24時間行う。培養上清を除去し、ELISAキット(MabtechAB)を使用してApoA1及びApoBの濃度を測定する。ApoA1を、ビヒクル(0.1%エタノール)処理ウェルに対するパーセント増大として表す。ApoB分泌のパーセント阻害は、ビヒクル処理ウェルに対してデータを正規化することにより決定する。所定の化合物に関して、IC50(ApoB分泌の50%が阻害される濃度)を4パラメーター−適合阻害曲線モデル(Graph Pad Prism(登録商標))を使用することにより決定する。各実験において、ATPlite 1−Stepキット(Perkin Elmer)を使用して細胞生存率を決定し、それによって細胞毒性による化合物の効果を監視することができる。
実施例2
PCSK9アッセイにおける本発明の化合物の効果
細胞培養
HepG2細胞(ATCC,Catalog no.HB−8065より)を10%ウシ胎児血清(Invitrogen)で補充したDMEM(Invitrogen)中に維持した。PCSK9アッセイの前日に、細胞を96ウェルのコラーゲン被覆プレート内に25,000細胞/ウェルで蒔いた。
PCSK9アッセイにおける本発明の化合物の効果
細胞培養
HepG2細胞(ATCC,Catalog no.HB−8065より)を10%ウシ胎児血清(Invitrogen)で補充したDMEM(Invitrogen)中に維持した。PCSK9アッセイの前日に、細胞を96ウェルのコラーゲン被覆プレート内に25,000細胞/ウェルで蒔いた。
化合物の調製
本発明の化合物を使用まで−20℃で保管した。試験品目の化合物を100%エタノールに溶解して、50mM原液とした。次いで、これをFBS中で最終濃度1mMに希釈した。この溶液を超音波水浴内に30分間配置した。次いで、続く希釈を等容積のエタノールで補充したFBS中で行い、渦撹拌により混合した。
本発明の化合物を使用まで−20℃で保管した。試験品目の化合物を100%エタノールに溶解して、50mM原液とした。次いで、これをFBS中で最終濃度1mMに希釈した。この溶液を超音波水浴内に30分間配置した。次いで、続く希釈を等容積のエタノールで補充したFBS中で行い、渦撹拌により混合した。
PCSK9分泌アッセイ
上述したように、アッセイ前日に、HepG2細胞をコラーゲン被覆96ウェルプレート(Becton Dickinson,Catalog no.35−4407)上に蒔いた。翌日、細胞培地を除去し、100μLの血清フリーDMEMで1回洗浄して任意の残りのPCSK9を除去し、90μLの血清フリーDMEMと交換した。次いで、FBS中で調製した10マイクロリットルの各化合物濃度を加えた。化合物の各濃度を3重に試験した。化合物を細胞と共に一晩、16時間インキュベートした。このインキュベーション後、10μLのAlamarBlueを各ウェルに加え、細胞を更に2時間インキュベートした。次いで、プレートを除去し、AlamarBlue蛍光を測定して(励起、550nm及び励起、590nm)細胞生存率を評価した。次いで、細胞培養上清を1x RD5P Calibrator希釈剤中で1:5中で1:5に希釈した後、50μLのこの希釈サンプルを用いて、PCSK9 ELISAを製造業者の指示の通りに行った。ELISAをVictor X5マルチラベルプレートリーダー(Perkin Elmer)上にて450nmの吸光度で測定し、バックグラウンド補正は550nmで測定した(PCSK9 Elisaキットは、R&D System Catalog no.DPC900から購入することができる)。
上述したように、アッセイ前日に、HepG2細胞をコラーゲン被覆96ウェルプレート(Becton Dickinson,Catalog no.35−4407)上に蒔いた。翌日、細胞培地を除去し、100μLの血清フリーDMEMで1回洗浄して任意の残りのPCSK9を除去し、90μLの血清フリーDMEMと交換した。次いで、FBS中で調製した10マイクロリットルの各化合物濃度を加えた。化合物の各濃度を3重に試験した。化合物を細胞と共に一晩、16時間インキュベートした。このインキュベーション後、10μLのAlamarBlueを各ウェルに加え、細胞を更に2時間インキュベートした。次いで、プレートを除去し、AlamarBlue蛍光を測定して(励起、550nm及び励起、590nm)細胞生存率を評価した。次いで、細胞培養上清を1x RD5P Calibrator希釈剤中で1:5中で1:5に希釈した後、50μLのこの希釈サンプルを用いて、PCSK9 ELISAを製造業者の指示の通りに行った。ELISAをVictor X5マルチラベルプレートリーダー(Perkin Elmer)上にて450nmの吸光度で測定し、バックグラウンド補正は550nmで測定した(PCSK9 Elisaキットは、R&D System Catalog no.DPC900から購入することができる)。
このPCSK9アッセイでは、以下の3つの化合物を評価した:N−(2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)エチル)ニコチンアミド(I−8)、N−(2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)エチル)ベンズアミド(II−1)及び(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−N−(2−アセトアミドエチル)イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド(化合物A)。図1に纏めたように、化合物I−8及びII−1はこのアッセイにて活性であり、両方の化合物は、25及び50μMでPCSK9の有意な低下を示した。アリール又はヘテロアリール基ナイアシンの代わりに単純なアセテート基を有する化合物Aは、50μMの最も高い試験濃度で、PCSK9に対する活性を基本的に示さなかった。
代替的に、IC50もまた、このタイプのアッセイを少なくとも6つの異なる濃度の試験化合物を使用して行った場合に得ることができる。表1は、このアッセイで試験した化合物に関するIC50値を列挙する。表1にて、++値は、<25μMのIC50を示し;+値は、>25μMであるが<50μMであるIC50を示し;−値は、>50μMであるIC50を示す。
図2は、同じHepG2アッセイでの脂肪酸ナイアシン誘導体の相乗効果を示す実験を纏める。化合物I−8又はEPAとナイアシンとの組み合わせのいずれかと共に、HepG2細胞を10μMのアトルバスタチンと共にインキュベートした。図2に示すように、アトルバスタチンは、PCSK9分泌を増大させる。化合物I−8は、アトルバスタチンレベル誘導によるレベルを遙かに下回って、PCSK9レベルを用量応答的に低下させる。EPAとナイアシンとの組み合わせは、同様の効果を有さなかった。
実施例3
高脂肪食後の血漿トリグリセリド低下の効果
この実験では、健康なヒト志願者を4つの処置グループに分割する。第1の処置グループは、プラセボグループ(n=6)である。他の3つのグループは、300mg(n=6)、1000mg(n=7)又は2000mg(n=4)のいずれかの単一経口用量として投与される試験化合物、脂肪酸ナイアシンコンジュゲートからなる。全対象はNIH高脂肪朝食を与えられて、高いレベルのトリグリセリドを誘導される(典型的なNIH高脂肪朝食では、脂肪から450カロリーが引き出される)。次いで、試験化合物を3つの指示用量で、3つの異なる時点:高脂肪食の直後、高脂肪食から2時間後、及び高脂肪食から4時間後に単一経口用量として投与する。各時点において、血漿トリグリセリドレベルを標準的なプロトコルに従って決定し得る。これらの様々な時点で血漿トリグリセリドレベルを低下させる試験化合物は、I型高リポタンパク質血症及び5型高リポタンパク質血症の処置に有用である。
高脂肪食後の血漿トリグリセリド低下の効果
この実験では、健康なヒト志願者を4つの処置グループに分割する。第1の処置グループは、プラセボグループ(n=6)である。他の3つのグループは、300mg(n=6)、1000mg(n=7)又は2000mg(n=4)のいずれかの単一経口用量として投与される試験化合物、脂肪酸ナイアシンコンジュゲートからなる。全対象はNIH高脂肪朝食を与えられて、高いレベルのトリグリセリドを誘導される(典型的なNIH高脂肪朝食では、脂肪から450カロリーが引き出される)。次いで、試験化合物を3つの指示用量で、3つの異なる時点:高脂肪食の直後、高脂肪食から2時間後、及び高脂肪食から4時間後に単一経口用量として投与する。各時点において、血漿トリグリセリドレベルを標準的なプロトコルに従って決定し得る。これらの様々な時点で血漿トリグリセリドレベルを低下させる試験化合物は、I型高リポタンパク質血症及び5型高リポタンパク質血症の処置に有用である。
実施例4
脂質異常症のZucker fa/faラットモデルの血漿トリグリセリドレベルに対する本発明の化合物の効果
8〜10週齢の雄のZuckerラット(HsdHlr:Zucker−Lepr^fa)をHarlanから購入し、試験期間中、Purina Rodent Diet(5001)上で維持した。動物を無作為化し、体重及び血漿トリグリセリド(TG)レベルに基づいて処置アームに割り当てた(n=8)。試験のための試験対象基準は、体重>300グラム及び血漿中の摂食後(fed)TGレベル>800mg/dLを含む。投与は1日目に開始し、5日間継続する。投与は、全処置アームに関して経口経管栄養(po)により毎日(qd)である(化合物I−8は、4つの異なる用量、10、30、100及び300mg/kgで経口投与された;加えて、100/200mg/kgの比のナイアシン/EPAの組み合わせも使用した)。1〜5日目に、全ラットの体重を測定する。4日目に、各ラットから血液サンプル(摂食後)を収集し、血漿に関して処理し、−80℃で保管する。標準的なプロトコルを用いて、市販のキットから血漿トリグリセリドレベルを決定した。図3は、化合物I−8の経口投与後の、摂食後血漿トリグリセリドレベルの用量依存的低下を示した。図3に示すように、この効果は、ナイアシンとEPAとの単純な組み合わせによっては再現できなかった。化合物I−8は摂食後血漿トリグリセリドを低下させることができたため、脂質異常症、並びにI型高リポタンパク質血症及び5型高リポタンパク質血症等の他の疾病の処置に有用である。
脂質異常症のZucker fa/faラットモデルの血漿トリグリセリドレベルに対する本発明の化合物の効果
8〜10週齢の雄のZuckerラット(HsdHlr:Zucker−Lepr^fa)をHarlanから購入し、試験期間中、Purina Rodent Diet(5001)上で維持した。動物を無作為化し、体重及び血漿トリグリセリド(TG)レベルに基づいて処置アームに割り当てた(n=8)。試験のための試験対象基準は、体重>300グラム及び血漿中の摂食後(fed)TGレベル>800mg/dLを含む。投与は1日目に開始し、5日間継続する。投与は、全処置アームに関して経口経管栄養(po)により毎日(qd)である(化合物I−8は、4つの異なる用量、10、30、100及び300mg/kgで経口投与された;加えて、100/200mg/kgの比のナイアシン/EPAの組み合わせも使用した)。1〜5日目に、全ラットの体重を測定する。4日目に、各ラットから血液サンプル(摂食後)を収集し、血漿に関して処理し、−80℃で保管する。標準的なプロトコルを用いて、市販のキットから血漿トリグリセリドレベルを決定した。図3は、化合物I−8の経口投与後の、摂食後血漿トリグリセリドレベルの用量依存的低下を示した。図3に示すように、この効果は、ナイアシンとEPAとの単純な組み合わせによっては再現できなかった。化合物I−8は摂食後血漿トリグリセリドを低下させることができたため、脂質異常症、並びにI型高リポタンパク質血症及び5型高リポタンパク質血症等の他の疾病の処置に有用である。
実施例5
ApoE3Leidenマウスにおける血漿コレステロール及び他の脂質に対する化合物I−8及びアトルバスタチンの組み合わせの効果。
雌のAPOE*3Leidenマウス(各々n=10のグループ)、及び、固形飼料上の1つの未処置参照対照グループ(n=5)を使用して試験を行った。脂質異常症を誘導するために、1%コレステロール、15%カカオバター、40.5%ショ糖及び1%トウモロコシ油(WTD)を含む高コレステロール西洋型食事を20週間(そのうちの4週間は、準備期間)の全実験期間の間、マウスに供給した。試験化合物(I−8)の酸化を防止するために、30mg/kgのα−トコフェロールを高コレステロール食事に加え、即ち高コレステロール食事対照にも加えた。
ApoE3Leidenマウスにおける血漿コレステロール及び他の脂質に対する化合物I−8及びアトルバスタチンの組み合わせの効果。
雌のAPOE*3Leidenマウス(各々n=10のグループ)、及び、固形飼料上の1つの未処置参照対照グループ(n=5)を使用して試験を行った。脂質異常症を誘導するために、1%コレステロール、15%カカオバター、40.5%ショ糖及び1%トウモロコシ油(WTD)を含む高コレステロール西洋型食事を20週間(そのうちの4週間は、準備期間)の全実験期間の間、マウスに供給した。試験化合物(I−8)の酸化を防止するために、30mg/kgのα−トコフェロールを高コレステロール食事に加え、即ち高コレステロール食事対照にも加えた。
最初の4週間(準備期間)において、高い血漿コレステロールレベル(約15〜20mM)により特徴付けられる脂質異常症のアテローム生成促進的状態を、1%コレステロールを含むアテローム生成的食事を供給することにより全マウスに誘導した。次いで、マウスを対照グループ(処置なし)、及び、以下に記載する3つの処置グループに分けた:i)化合物I−8、ii)アトルバスタチン、及びiii)化合物I−8+アトルバスタチン。脂質異常症マウスは、4時間の絶食血中でアッセイした、t=0における血漿コレステロールに基づいてグループ化した。均質な実験グループが得られるように、準備期間後に低コレステロールを有するマウスを除外した。参照マウスのグループ(n=5)は、全試験期間中、固形飼料食事上に残留した(正常リポタンパク質参照マウス)。
試験化合物の用量は、以下の通りであった:
− 化合物I−8:食事中0.75%w/w
− アトルバスタチン:食事中0.0015%w/w(血漿コレステロールの約20%低下を達成するために)。
− α−トコフェロール:食事中0.0030%w/w
− 化合物I−8:食事中0.75%w/w
− アトルバスタチン:食事中0.0015%w/w(血漿コレステロールの約20%低下を達成するために)。
− α−トコフェロール:食事中0.0030%w/w
およそ3kgの食事に十分な試験化合物(即ち、25gの化合物I−8)及びα−トコフェロール(>200mg)を、処置期間の開始(t=0)前に、融解した、手で暖めたココアバターに試験化合物を加え、5分間混合することにより配合した。次いで、この混合物をマスターミックス(残りの成分を含む)に加え、徹底的に混合した。食事を−20℃に冷凍した。翌日、食事を小ペレット(1個当たりおよそ5g)に破壊し、凍結乾燥し、使用まで−20℃にて真空密封袋内で保管した(およそ500g)。食事を毎日新たにし、未使用の食事は廃棄した。
以下のパラメーターを、示される時点で獲得した(別に言及されない限り個々に):
1) −4、0、2、4週における体重
2) 0、2、4週における摂食(g/日/マウス)(ケージ毎)
3) −4、0、2、4週における血漿総コレステロール(個々に))
4) −4、0、2、4週おける血漿トリグリセリド(個々に)
5) 0週(全動物のプール)及び4週におけるリポタンパク質プロファイル(VLDL、LDL及びHDL−サイズ粒子に関するコレステロール分布、グループレベルでの分析)。
1) −4、0、2、4週における体重
2) 0、2、4週における摂食(g/日/マウス)(ケージ毎)
3) −4、0、2、4週における血漿総コレステロール(個々に))
4) −4、0、2、4週おける血漿トリグリセリド(個々に)
5) 0週(全動物のプール)及び4週におけるリポタンパク質プロファイル(VLDL、LDL及びHDL−サイズ粒子に関するコレステロール分布、グループレベルでの分析)。
−4、0、2及び4週にEDTA血漿を収集した。新鮮な血漿中で血漿コレステロール、血漿トリグリセリドレベル及びリポタンパク質プロファイルを直ちにアッセイした。図4は、対照グループ、化合物I−8で処置したグループ、アトルバスタチンで処置したグループ及び化合物I−8とアトルバスタチンとの組み合わせで処置したグループの間の、処置のt=2におけるコレステロールレベルを示す。化合物I−8及びアトルバスタチンのいずれかで処置したグループに関しては、t=2週における血漿コレステロールの統計的に有意な低下が存在した。化合物I−8とアトルバスタチンとの組み合わせで処置したグループは、血漿コレステロールのより実質的な低下を示した。
図5及び6は、各々、処置の4週後の血漿コレステロール及びトリグリセリドレベルを示す。図5に示すように、全処置グループにおいて、処置の4週後に血漿コレステロールレベルの低下が維持された。化合物I−8又はアトルバスタチンのいずれかで処置したグループに、同等なレベルのコレステロール低下が観察された。化合物I−8とアトルバスタチンとの組み合わせで処置したグループに、血漿コレステロールの有意な低下が観察された。
図6は、処置の4週後の、同じ処置グループにおける対応する血漿トリグリセリドレベルを示す。化合物I−8で処置したApoE*3Leidenマウスは、処置の4週後にトリグリセリドの有意な低下を示した。明らかに対照的に、アトルバスタチンで処置したApoE*3Leidenマウスは、処置の4週後にトリグリセリドレベルの有意な変化を示さなかった。化合物I−8とアトルバスタチンとの組み合わせで処置したApoE*3Leidenマウスは、処置の4週後に血漿トリグリセリドの有意な低下を示した。
実施例7
ApoE*3Leidenマウスの肝臓重量に対する化合物I−8の投与の効果
実施例6で使用したものと同じ実験設計を使用した。2つの処置グループを使用した(n=15)。対照動物を1%コレステロール、15%カカオバター、40.5%ショ糖及び1%トウモロコシ油からなる西洋型食事(WTD)上で保った。処置グループに関しては、7.5g/kgの比で、化合物I−8を上記のWTD中で投与した。動物をWTD上で維持し、即ち処置グループを16週間、WTD上で維持した。試験の完了時に、血漿コレステロール及びトリグリセリドレベルと肝臓の重量とを記録した。処置グループでは、血漿コレステロール、トリグリセリドレベル及び肝臓重量に有意な低下が存在した。処置の16週後、処置グループのコレステロールレベルは、対照グループに関するレベル750mg/dLと比較して420mg/dLであった;トリグリセリドレベルは、対照グループに関するレベル160mg/dLと比較して110mg/dLであった。図7に、肝臓重量の統計的に有意な低下を示す。
ApoE*3Leidenマウスの肝臓重量に対する化合物I−8の投与の効果
実施例6で使用したものと同じ実験設計を使用した。2つの処置グループを使用した(n=15)。対照動物を1%コレステロール、15%カカオバター、40.5%ショ糖及び1%トウモロコシ油からなる西洋型食事(WTD)上で保った。処置グループに関しては、7.5g/kgの比で、化合物I−8を上記のWTD中で投与した。動物をWTD上で維持し、即ち処置グループを16週間、WTD上で維持した。試験の完了時に、血漿コレステロール及びトリグリセリドレベルと肝臓の重量とを記録した。処置グループでは、血漿コレステロール、トリグリセリドレベル及び肝臓重量に有意な低下が存在した。処置の16週後、処置グループのコレステロールレベルは、対照グループに関するレベル750mg/dLと比較して420mg/dLであった;トリグリセリドレベルは、対照グループに関するレベル160mg/dLと比較して110mg/dLであった。図7に、肝臓重量の統計的に有意な低下を示す。
化合物
以下の非限定的な化合物の例は、脂肪酸ナイアシン誘導体の更なる実施形態を説明する役割を果たす。実施例セクションに列挙されている任意の実施形態は、脂肪酸ナイアシン誘導体の実施形態であり、従って上述した方法及び組成物での使用に好適であることを理解するべきである。
以下の非限定的な化合物の例は、脂肪酸ナイアシン誘導体の更なる実施形態を説明する役割を果たす。実施例セクションに列挙されている任意の実施形態は、脂肪酸ナイアシン誘導体の実施形態であり、従って上述した方法及び組成物での使用に好適であることを理解するべきである。
実施例8
N−(2−(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミドエチル)ニコチンアミド(I−7)の調製
典型的な実験(run)では、ニコチン酸(2.0g、16.2mmol)を塩化オキサリル(1.4mL、16.2mmol)と共にCH2Cl2(20mL)中に取り上げた。数滴のDMFを加えた後、反応混合物を、固体の全部が溶解し、ガス発生の全部が停止するまで、室温で撹拌した(1時間)。この新たに調製した酸塩化物の溶液を、0℃でtert−ブチル2−アミノエチリルカルバメート(2.6g、16.2mmol)及びEt3N(3.4mL、24.2mmol)を含むCH2Cl2(200mL)溶液に滴加した。得られた反応混合物を室温に暖め、2時間撹拌した。次いで、これをブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2)により精製して、tert−ブチル2−(ニコチンアミド)エチルカルバメート(3.1g、74%)を得た。
N−(2−(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミドエチル)ニコチンアミド(I−7)の調製
tert−ブチル2−(ニコチンアミド)エチルカルバメート(3.1g、11.7mmol)を、CH2Cl2中25%TFA(10mL)中に取り上げた。得られた反応混合物を室温で1時間静置した。この時点で、相当の量の沈殿が形成され、透明な濾液を除去した。残りの固体を乾燥して、N−(2−アミノエチリル)ニコチンアミド(1.6g)のTFA塩を得た。
N−(2−アミノエチリル)ニコチンアミド(5.0mmol)のTFA塩を、(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエン酸(5.0mmol)、HATU(5.5mmol)及びDIEA(15mmol)と共にCH3CN(20mL)中に取り上げた。得られた反応混合物を室温で2時間撹拌し、EtOAcで希釈した。有機層を飽和水性NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(5%MeOH−CH2Cl2)により精製して、N−(2−(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミドエチル)ニコチンアミドを得た。C30H41N3O2のMS計算値:475.32;実測値:[M+H]+476。
実施例9
N−(2−(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−エイコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミドエチル)ニコチンアミド(I−8)の調製
N−(2−アミノエチリル)ニコチンアミド(1.6g、5.7mmol)のTFA塩を、(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−エイコサ−5,8,11,14,17−ペンタエン酸(1.7g、5.7mmol)、HATU(2.4g、6.3mmol)及びDIEA(3mL、17mmol)と共にCH3CN(15mL)中に取り上げた。得られた反応混合物を室温で2時間撹拌し、EtOAcで希釈した。有機層を飽和水性NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(5%MeOH−CH2Cl2)により精製して、N−(2−(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−エイコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミドエチル)ニコチンアミド(1.6g、62%)を得た。C28H39N3O2のMS計算値:449.3;実測値:[M+H]+450。
N−(2−(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−エイコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミドエチル)ニコチンアミド(I−8)の調製
実施例10
N−(2−(2−(2−(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミドエチル)ジスルファニル)エチル)ニコチンアミド(I−3)の調製
シスタミン二塩酸塩(1.0g、4.44mmol)をMeOH(50mL)に溶解した。トリエチルアミン(1.85mL、3eq)を室温で加えた後、MeOH(5mL)溶液としてのBoc2O(0.97g、4.44mmol)を滴加した。得られた反応混合物を室温で3時間撹拌した。次いで、これを減圧下で濃縮し、得られた残留物を1M水性NaH2PO4(20mL)中に取り上げた。水性層をペンタン/EtOAc(10mL)の1:1溶液で洗浄し、1M水性NaOHによりpH9に塩基性化し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮してtert−ブチル2−(2−(2−アミノエチリル)ジスルファニル)エチルカルバメート(500mg、44%)を得た。
N−(2−(2−(2−(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミドエチル)ジスルファニル)エチル)ニコチンアミド(I−3)の調製
別々に、ニコチン酸(246mg、2.0mmol)をtert−ブチル2−(2−(2−アミノエチリル)ジスルファニル)エチルカルバメート(503mg、2.0mmol)、EDCI(422mg、2.2mmol)と共にCH3CN(10mL)中に取り上げた。得られた反応混合物を室温で4時間撹拌した後、EtOAcで希釈した。有機層を希釈水性NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2)により精製して、tert−ブチル2−(2−(2−(ニコチンアミド)エチル)ジスルファニル)エチルカルバメート(400mg、56%)を得た。
tert−ブチル2−(2−(2−(ニコチンアミド)エチル)ジスルファニル)エチルカルバメート(200mg、0.56mmol)をTFAの25%CH2Cl2溶液(5mL)中に取り上げ、室温で4時間静置した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮して、N−(2−(2−(2−アミノエチリル)ジスルファニル)エチル)ニコチンアミドのTFA塩を得た。この材料を(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエン酸(184mg、0.56mmol)、HATU(234mg、0.62mmol)及びDIEA(0.30mL)と共にCH3CN(10mL)中に取り上げた。得られた反応混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、これをEtOAcで希釈し、飽和水性NaHCO3及びブラインで連続して洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(5%MeOH−CH2Cl2)により精製して、(N−(2−(2−(2−(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミドエチル)ジスルファニル)エチル)ニコチンアミド(300mg、86%)を得た。C32H45N3O2のMS計算値S2:567.3;実測値:[M+H]+568。
実施例11
N−(2−(2−(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミドエトキシ)エチル)ニコチンアミド(I−1)の調製
典型的な実験では、ナトリウムヒドロキシド(400mg、10mmol)をMeOH(70mL)に溶解し、2−(2−アミノエトキシ)エタンアミン二塩酸塩(1.0g、5.65mmol)を加えた。得られた反応混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、THF(15mL)中にBoc2O(740mg、3.40mmol)を含む溶液を、室温で15分間に亘って滴加した。得られた反応混合物を室温で18時間撹拌した。次いで、これを減圧下で濃縮した。得られた残留物をCH2Cl2(200mL)中に取り上げ、室温で4時間激しく撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮してtert−ブチル2−(2−アミノエトキシ)エチルカルバメート(850mg、74%)を得た。
N−(2−(2−(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミドエトキシ)エチル)ニコチンアミド(I−1)の調製
次いで、tert−ブチル2−(2−アミノエトキシ)エチルカルバメート(420、2.06mmol)を、ニコチン酸(253mg、2.06mmol)及びEDCI(434mg、2.3mmol)と共にCH3CN(20mL)中に取り上げた。得られた反応混合物を室温で18時間撹拌した。次いで、これをEtOAc(20mL)で希釈し、飽和水性NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(9:1 CH2Cl2/MeOH)により精製して、tert−ブチル2−(2−(ニコチンアミド)エトキシ)エチルカルバメート(280mg、44%)を得た。C15H23N3O4のMS計算値:309.17;実測値:[M+H]+310。
tert−ブチル2−(2−(ニコチンアミド)エトキシ)エチルカルバメート(140mg、0.453mmol)をCH2Cl2中25%TFA(10mL)中に取り上げた。反応混合物を室温で2時間静置した後、減圧下で濃縮して、N−(2−(2−アミノエトキシ)エチル)ニコチンアミドのTFA塩を得た。次いで、この材料を(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエン酸(148mg、0.453mmol)、HATU(190mg、0.498mmol)及びDIEA(0.24mL)と共にCH3CN(10mL)中に取り上げた。得られた反応混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、これをEtOAcで希釈し、飽和水性NaHCO3及びブラインで連続して洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(9:1 CH2Cl2/MeOH)により精製して、N−(2−(2−(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミドエトキシ)エチル)ニコチンアミド(75mg、31%)を得た。C31H46N2O5のMS計算値:526.34;実測値:[M+H]+527。
実施例12
N−(2−((2−(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミドエチル)(メチル)アミノ)エチル)ニコチンアミド(I−2)の調製
N1−(2−アミノエチル)−N1−メチルエタン−1,2−ジアミン(5.0g、42.7mmol)をCH2Cl2(100mL)に溶解し、0℃に冷却した。次いで、Boc2O(0.93g、4.27mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液を0℃で15分間に亘って滴加した。得られた反応混合物を0℃で30分間撹拌した後、室温に暖めた。室温で2時間撹拌した後、反応混合物をCH2Cl2(100mL)で希釈した。有機層をブライン(3x25mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、tert−ブチル2−((2−アミノエチリル)(メチル)アミノ)エチルカルバメート(1.1g)を得た。
N−(2−((2−(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミドエチル)(メチル)アミノ)エチル)ニコチンアミド(I−2)の調製
tert−ブチル2−((2−アミノエチリル)(メチル)アミノ)エチルカルバメート(400mg、1.84mmol)を、ニコチン酸(227mg、1.84mmol)及びEDCI(353mg、2.02mmol)と共にCH3CN(10mL)中に取り上げた。得られた反応混合物を室温で18時間撹拌した後、EtOAcで希釈した。有機層を飽和水性NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(5%MeOH−CH2Cl2)により精製して、tert−ブチル2−(メチル(2−(ニコチンアミド)エチル)アミノ)エチルカルバメート(180mg、30%)を得た。C16H26N4O3のMS計算値:322.2;実測値:[M+H]+323。
tert−ブチル2−(メチル(2−(ニコチンアミド)エチル)アミノ)エチルカルバメート(90mg、0.279mmol)をTFAの25%CH2Cl2溶液(5mL)中に取り上げ、室温で3時間静置した。反応混合物を減圧下で濃縮して、N−(2−((2−アミノエチリル)(メチル)アミノ)エチル)ニコチンアミドのTFA塩を得た。この材料を(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエン酸(90mg、0.279mmol)、HATU(117mg、0.31mmol)及びDIEA(0.15mL)と共にCH3CN(10mL)中に取り上げた。得られた反応混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、これをEtOAcで希釈し、飽和水性NaHCO3及びブラインで連続して洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(5%MeOH−CH2Cl2)により精製して、N−(2−((2−(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミドエチル)(メチル)アミノ)エチル)ニコチンアミド(30mg、20%)を得た。C33H48N4O2のMS計算値:532.38;実測値:[M+H]+533。
実施例13
(2S,3R)−メチル3−((S)−2−((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミド)プロパノイルオキシ)−2−(ニコチンアミド)ブタノエート(I−9)の調製
L−アラニンメチルエステル塩酸塩(0.85g、6.1mmol)を、(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエン酸(2.0g、6.1mmol)、EDCI(1.3g、6.72mmol)及びDIEA(1.3mL)と共にCH3CN(20mL)中に取り上げた。得られた反応混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、これをEtOAcで希釈し、希釈水性NaHCO3及びブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、(S)−メチル2−((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミド)プロパノエート(2.0g、79%)を得た。
(2S,3R)−メチル3−((S)−2−((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミド)プロパノイルオキシ)−2−(ニコチンアミド)ブタノエート(I−9)の調製
(S)−メチル2−((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミド)プロパノエート(2.0g、4.8mmol)を、5M水性NaOH(5mL)と共にTHF(8mL)中に取り上げ、室温で3時間激しく撹拌した。反応混合物を水で希釈し、減圧下で濃縮した。次いで、十分な6N HClを加えてpHを2に調整した。得られた混合物をEtOAcで抽出した。一緒にした有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、(S)−2−((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミド)プロパン酸を得た。これをN−Boc−L−スレオニンメチルエステル(1.11g、4.78mmol)、HATU(2.0g、5.3mmol)及びDIEA(1.2mL)と共にCH3CN(15mL)中に取り上げた。得られた反応混合物を室温で6時間撹拌し、EtOAcで希釈した。有機層をNaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2)により精製して、(2S,3R)−メチル2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−((S)−2−((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミド)プロパノイルオキシ)ブタノエート(1.0g)を得た。
(2S,3R)−メチル2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−((S)−2−((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミド)プロパノイルオキシ)ブタノエート(300mg、0.488mmol)をジオキサン中4M HCl(2mL)中に取り上げ、室温で10分間静置した。次いで、反応混合物をEtOAcで希釈し、減圧下で濃縮して、(2S,3R)−メチル2−アミノ−3−((S)−2−((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミド)プロパノイルオキシ)ブタノエートのHCl塩を得た。この材料を、ニコチン酸(60mg、0.488mmol)、HATU(204mg、0.54mmol)及びDIEA(0.25mL、1.46mmol)と共にCH3CN(5mL)中に取り上げた。得られた反応混合物を室温で1時間撹拌し、減圧下で濃縮した。得られた油状残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(9:1 CH2Cl2/MeOH)により精製して、(2S,3R)−メチル3−((S)−2−((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミド)プロパノイルオキシ)−2−(ニコチンアミド)ブタノエート(120mg、40%)を得た。C36H49N3O6のMS計算値:619.36;実測値:[M+H]+620。
実施例14
(2S,3R)−メチル3−((S)−2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)プロパノイルオキシ)−2−(ニコチンアミド)ブタノエート(I−10)の調製
DHAの代わりに(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−エイコサ−5,8,11,14,17−ペンタエン酸(EPA)を使用した以外は、(2S,3R)−メチル3−((S)−2−((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミド)プロパノイルオキシ)−2−(ニコチンアミド)ブタノエートの調製に関して上記に概略したものと同一の合成の連続を用いた。C34H47N3O6のMS計算値:593.35;実測値:[M+H]+594。
(2S,3R)−メチル3−((S)−2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)プロパノイルオキシ)−2−(ニコチンアミド)ブタノエート(I−10)の調製
実施例15
(S)−メチル6−((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミド)−2−(ニコチンアミド)ヘキサン酸塩(I−11)の調製
H−リシン−(BOC)−OMe塩酸塩(500mg、1.68mmol)を、ニコチン酸(207mg、1.68mmol)、EDCI(354mg、1.85mmol)及びDIEA(0.90mL)と共にCH3CN(10mL)中に取り上げた。得られた反応混合物を室温で18時間撹拌し、EtOAcで希釈した。有機層を希釈水性NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2)により精製して、(S)−メチル6−(tert−ブトキシカルボニル)−2−(ニコチンアミド)ヘキサン酸塩(520mg、85%)を得た。
(S)−メチル6−((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミド)−2−(ニコチンアミド)ヘキサン酸塩(I−11)の調製
(S)−メチル6−(tert−ブトキシカルボニル)−2−(ニコチンアミド)ヘキサン酸塩(260mg、0.71mmol)をジオキサン中4M HCl(2mL)中に取り上げ、室温で1時間静置した。反応混合物をEtOAcで希釈し、減圧下で濃縮して、(S)−メチル6−アミノ−2−(ニコチンアミド)ヘキサン酸塩のHCl塩を得た。この材料を、(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエン酸(233mg、0.71mmol)、HATU(297mg、0.78mmol)及びDIEA(0.4mL)と共にCH3CN(5mL)中に取り上げた。得られた反応混合物を室温で2時間撹拌し、EtOAcで希釈した。有機層を希釈水性NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(9:1 CH2Cl2/MeOH)により精製して、(S)−メチル6−((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミド)−2−(ニコチンアミド)ヘキサン酸塩(280mg、72%)を得た。C35H49N3O4のMS計算値:575.37;実測値:[M+H]+576。
実施例16
N−(2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−N−メチルイコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)エチル)ニコチンアミド(I−15)の調製
N−(2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−N−メチルイコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)エチル)ニコチンアミドは、実施例8に概略した手順に従って、市販のtert−ブチル(2−アミノエチリル)(メチル)カルバメートでジアミンを代替し、EPAで脂肪酸構成成分を代替して調製した。C29H41N3O2のMS計算値:463.32;実測値:[M+H]+464。
N−(2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−N−メチルイコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)エチル)ニコチンアミド(I−15)の調製
実施例17
N−((1−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエノイル)ピペリジン−4−イル)メチル)ニコチンアミド(I−31)の調製:
N−((1−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエノイル)ピペリジン−4−イル)メチル)ニコチンアミドは、実施例8に概略した手順に従って、市販のtert−ブチル4−(アミノメチル)ピペリジン−1−カルボキシレートでジアミンを代替し、EPAで脂肪酸構成成分を代替して調製した。C32H45N3O2のMS計算値:503.35;実測値:[M+H]+504。
N−((1−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエノイル)ピペリジン−4−イル)メチル)ニコチンアミド(I−31)の調製:
実施例18
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−N−((1−ニコチノイルピペリジン−4−イル)メチル)イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド(I−29)の調製:
市販のtert−ブチル4−(アミノメチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(1mmol)を、EPA(1mmol)及びEDC(1.1mmol)と共に25mLのCH2Cl2中に取り上げた。得られた反応混合物を室温で4時間撹拌した後、飽和NH4Cl、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(95%CH2Cl2、5%MeOH)により精製して、tert−ブチル4−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミドメチル)ピペリジン−1−カルボキシレートを得た。tert−ブチル4−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミドメチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(0.5mmol)を3mLのジオキサン中4N HCl中に取り上げ、室温で15分間静置した。得られた反応混合物をEtOAcで希釈し、減圧下で濃縮して、(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−N−(ピペリジン−4−イルメチル)イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミドのHCl塩を得た。この材料を、ニコチン酸(0.5mmol)、HATU(1.1mmol)及びDIEA(0.75mmol)と共に20mLのCH2Cl2中に取り上げた。得られた反応混合物を室温で6時間撹拌した。次いで、これを飽和NH4Cl、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(95%CH2Cl2、5%MeOH)により精製して、(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−N−((1−ニコチノイルピペリジン−4−イル)メチル)イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミドを得た。C32H45N3O2のMS計算値:503.35;実測値:[M+H]+504。
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−N−((1−ニコチノイルピペリジン−4−イル)メチル)イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド(I−29)の調製:
実施例19
N−(((1R,4R)−4−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)シクロヘキシル)メチル)ニコチンアミド(I−41)の調製:
N−(((1R,4R)−4−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)シクロヘキシル)メチル)ニコチンアミドは、ジアミンとして市販のtert−ブチル((1r,4r)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)カルバメートを使用して、実施例8に概略した手順に従って調製した。C33H47N3O2のMS計算値:517.37;実測値:[M+H]+518。
N−(((1R,4R)−4−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)シクロヘキシル)メチル)ニコチンアミド(I−41)の調製:
実施例20
N−((S)−1−(4−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエノイル)ピペラジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)ニコチンアミド(I−51)の調製:
250mLのCH2Cl2中の(S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−メチルブタン酸(25.1g、100mmol)、EDC.HCl(23g、120mmol)、HOBt(16.2g、120mmol)及びBoc−ピペラジン(18.6g、100mmol)の懸濁液に、Et3N(20.2g、200mmol)を0℃で加えた。得られた反応混合物を室温で18時間撹拌した後、CH2Cl2(250mL)で希釈した。有機層を飽和aq.NH4Cl(3x200mL)及びブライン(3x200mL)で洗浄した。この有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ペンタン)により精製して、20.0gの(S)−tert−ブチル4−(2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−メチルブタノイル)ピペラジン−1−カルボキシレート(48%)を得た。
N−((S)−1−(4−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエノイル)ピペラジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)ニコチンアミド(I−51)の調製:
MeOH(150mL)中の(S)−tert−ブチル4−(2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−メチルブタノイル)ピペラジン−1−カルボキシレート(20.0g、47.7mmol)及び10%Pd/C(2g)の混合物を、1気圧のH2下にて室温で18時間撹拌した。溶液をセライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して(S)−tert−ブチル4−(2−アミノ−3−メチルブタノイル)ピペラジン−1−カルボキシレート(11.4g、40mmol)を白色固体(84%)として得た。次いで、N−((S)−1−(4−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエノイル)ピペラジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)ニコチンアミドを、実施例8に概略した手順を用いて、(S)−tert−ブチル4−(2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−メチルブタノイル)ピペラジン−1−カルボキシレートでジアミン構成成分を代替して調製した。C35H46N4O3のMS計算値:574.39;実測値:[M+H]+575。
実施例21
N−(4−(4−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエノイル)ピペラジン−1−カルボニル)フェニル)ニコチンアミド(I−56)の調製:
400mLのCH2Cl2中の4−ニトロ安息香酸(16.7g、100mmol)、EDC.HCl(22.92g、120mmol)、HOBt(16.2g、120mmol)及びBoc−ピペラジン(18.6g、100mmol)の懸濁液に、Et3N(20.2g、200mmol)を0℃で加えた。得られた反応混合物を室温で18時間撹拌した後、CH2Cl2(200mL)で希釈した。有機層を飽和aq.NH4Cl(3x200mL)及びブライン(3x200mL)で洗浄した。この有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ペンタン)により精製して、20gのtert−ブチル4−(4−ニトロベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシレート(60%)を得た。
N−(4−(4−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエノイル)ピペラジン−1−カルボニル)フェニル)ニコチンアミド(I−56)の調製:
MeOH(600mL)中のtert−ブチル4−(4−ニトロベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシレート(20g、60mmol)及び10%Pd/C(4g)の混合物を、1気圧のH2下にて室温で18時間撹拌した。溶液をセライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、18gのtert−ブチル4−(4−アミノベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシレートを白色固体(100%)として得た。
次いで、N−(4−(4−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエノイル)ピペラジン−1−カルボニル)フェニル)ニコチンアミドを、実施例8に概略した手順に従って、tert−ブチル4−(4−アミノベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシレートでジアミン構成成分を代替して調製した。C37H46N4O3のMS計算値:594.36;実測値:[M+H]+595。
実施例22
N−(2−(2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−N−メチルイコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)アセトアミド)エチル)ニコチンアミド(I−57)の調製:
実施例21に概略したものと同一の手順を用いて、適切な出発物質として2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)酢酸及びtert−ブチル(2−アミノエチリル)カルバメートで代替して、tert−ブチル(2−(2−(メチルアミノ)アセトアミド)エチル)カルバメートを調製した。次いで、tert−ブチル(2−(2−(メチルアミノ)アセトアミド)エチル)カルバメートを使用して、実施例18に概略した手順に従って、N−(2−(2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−N−メチルイコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)アセトアミド)エチル)ニコチンアミドを調製した。C31H44N4O3のMS計算値:520.34;実測値:[M+H]+521。
N−(2−(2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−N−メチルイコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)アセトアミド)エチル)ニコチンアミド(I−57)の調製:
実施例23
N−((1−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエノイル)ピペリジン−4−イル)メチル)−N−メチルニコチンアミド(I−62)の調製:
N−((1−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエノイル)ピペリジン−4−イル)メチル)ニコチンアミド(実施例17)を出発物質として使用した。
N−((1−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエノイル)ピペリジン−4−イル)メチル)−N−メチルニコチンアミド(I−62)の調製:
0.4mmolのN−((1−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエノイル)ピペリジン−4−イル)メチル)ニコチンアミドに、1mL DMF、次いで3.0当量の60%NaH及び1.3当量のメチルヨウ化物をアルゴン下で加えた。得られた反応混合物を室温で1時間撹拌した後、半−飽和NH4Clでクエンチした。混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈した。有機層を分離し、ブライン(3x10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配溶出、ジクロロメタン中0〜10%メタノール)により精製して(purificed)、N−((1−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエノイル)ピペリジン−4−イル)メチル)−N−メチルニコチンアミド(95%)を得た。C33H47N3O2のMS計算値:517.37;実測値:[M+H]+518。
実施例24
N−((4−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)−2−メチルピリミジン−5−イル)メチル)ニコチンアミド(I−64)の調製:
2−シアノアセトアミド(50g、595mmol)、ピリジン(4.7g、60mmol)及びDMF(91g、1.26mol)の混合物を−10℃に冷却した。次いで、冷却混合物にPOCl3を2時間に亘って滴加した。滴加が完了した後、反応物を氷水(2L)中に注ぎ、次いで十分な30%水性NaOH溶液を加えてpH=3に調整した。得られた混合物を酢酸エチル(3x1L)で抽出した。一緒にした有機層を乾燥し(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、45gの2−((ジメチルアミノ)メチレン)マロノニトリル(62%)を得た。
N−((4−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)−2−メチルピリミジン−5−イル)メチル)ニコチンアミド(I−64)の調製:
ナトリウムメトキシド(15.9g、294mmol)のメタノール(150mL)氷冷溶液に、アセトアミジン塩酸塩(27.9g、292mmol)を加えた。反応混合物を10分間撹拌し、沈殿した塩化ナトリウムから急速に濾過した。冷却した濾液に2−((ジメチルアミノ)メチレン)マロノニトリル(32.4g、223mmol)のメタノール(100mL)溶液を30分間に亘って加えた。室温で12時間撹拌した後、混合物を0℃に冷却し、沈殿を濾過により収集し、乾燥して、29gの4−アミノ−2−メチルピリミジン−5−カルボニトリル(97%)を得た。
オートクレーブ内で、4−アミノ−2−メチルピリミジン−5−カルボニトリル(16g、119mmol)、修飾ラネーニッケル(湿潤重量15g)及びアンモニアの飽和メタノール溶液(200mL)の混合物を60℃に加熱し、この温度で4MPaの水素圧力下で24時間撹拌した。得られた反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH=30/1〜10/1)により精製して、14.8gの5−(アミノメチル)−2−メチルピリミジン−4−アミン(90%)を得た。
5−(アミノメチル)−2−メチルピリミジン−4−アミン(10g、72.5mmol)を100mLのCH2Cl2及び50mLのメタノールに溶解し、トリエチルアミン(8mL、109mmol)を加えた後、(Boc)2Oを加えた。得られた反応混合物を室温で12時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH=50/1)により精製して、14.63gのtert−ブチル((4−アミノ−2−メチルピリミジン−5−イル)メチル)カルバメート(85%)を得た。
C11H18N4O2のMS計算値:238.2;実測値:239.1[M+H]+。
1H NMR(300MHz、DMSO_d6):δ 7.80(s、1H)、7.24−7.28(t、J=11.1Hz、1H)、6.64(s、2H)、3.86−3.88(d、J=6Hz、2H)、2.28(s、3H)、1.37(s、9H)。
C11H18N4O2のMS計算値:238.2;実測値:239.1[M+H]+。
1H NMR(300MHz、DMSO_d6):δ 7.80(s、1H)、7.24−7.28(t、J=11.1Hz、1H)、6.64(s、2H)、3.86−3.88(d、J=6Hz、2H)、2.28(s、3H)、1.37(s、9H)。
20mLのジクロロメタン及び20mLのジメチルホルムアミド中の1g(4.2mmol)のtert−ブチル((4−アミノ−2−メチルピリミジン−5−イル)メチル)カルバメートに、0.9当量の(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエン酸、1.2当量のEDC、1.2当量のHOBt及び6当量のトリエチルアミンを加えた。反応物を窒素でパージし、反応を室温で行った。完了後、粗反応物を半飽和NH4Cl、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、CH2Cl2/MeOHの混合物を使用したシリカゲルクロマトグラフィー(勾配溶出、ジクロロメタン中0〜10%メタノール)により精製して、N−((4−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)−2−メチルピリミジン−5−イル)メチル)ニコチンアミドを40%単離収率で与えた。この中間体をTHFに溶解し、ここに4当量のジオキサン中4N HClを加え、反応物を45分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、減圧下で濃縮して(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−N−(5−(アミノメチル)−2−メチルピリミジン−4−イル)イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド塩酸塩を与えた。
2mLのジメチルホルムアミド中の1.15mmolの(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−N−(5−(アミノメチル)−2−メチルピリミジン−4−イル)イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド塩酸塩に、1.1当量のナイアシン、次いで1.2当量のHATU及び6.0当量のジイソプロピルエチルアミンを加えた。得られた反応混合物を室温で16時間撹拌した。粗反応混合物を半飽和NH4Cl、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をCH2Cl2/MeOHの混合物を使用したシリカゲルクロマトグラフィー(勾配溶出、ジクロロメタン中0〜10%メタノール)により精製して、N−((4−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)−2−メチルピリミジン−5−イル)メチル)ニコチンアミド(30%)を得た。C32H41N5O2のMS計算値:527.33;実測値:[M+H]+528。
実施例25
2−フルオロ−N−(2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)エチル)ニコチンアミド(VI−7)の調製:
2−フルオロ−N−(2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)エチル)ニコチンアミドは、適切な出発物質として2−フルオロニコチン酸で代替して、実施例8に概略した手順に従って調製した。C28H38FN3O2のMS計算値:467.29;実測値:[M+H]+468。
2−フルオロ−N−(2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)エチル)ニコチンアミド(VI−7)の調製:
実施例28
N−((S)−1−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエノイル)ピロリジン−3−イル)−5−メチル−4−オキソ−5−フェニル−4,5−ジヒドロフラン−2−カルボキサミド(VII−4)の調製:
N−((S)−1−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエノイル)ピロリジン−3−イル)−5−メチル−4−オキソ−5−フェニル−4,5−ジヒドロフラン−2−カルボキサミドは、適切な出発物質としてアシフランで代替して、実施例8に概略した手順に従って調製した。C36H46N2O4のMS計算値:570.35;実測値:[M+H]+571。
N−((S)−1−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエノイル)ピロリジン−3−イル)−5−メチル−4−オキソ−5−フェニル−4,5−ジヒドロフラン−2−カルボキサミド(VII−4)の調製:
実施例29:
2−(((S)−1−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエノイル)ピロリジン−3−イル)カルバモイル)−5−メチルピラジン1−オキシド(VII−12)の調製:
2−(((S)−1−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエノイル)ピロリジン−3−イル)カルバモイル)−5−メチルピラジン1−オキシドを、適切な出発物質としてアシピモックスで代替して、実施例8に概略した手順に従って調製した。C30H42N4O4のMS計算値:506.33;実測値:[M+H]+507。
2−(((S)−1−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエノイル)ピロリジン−3−イル)カルバモイル)−5−メチルピラジン1−オキシド(VII−12)の調製:
実施例30
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−N−((S)−1−(2−(4−(4−クロロベンゾイル)フェノキシ)−2−メチルプロパノイル)ピロリジン−3−イル)イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド(VII−28)の調製:
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−N−((S)−1−(2−(4−(4−クロロベンゾイル)フェノキシ)−2−メチルプロパノイル)ピロリジン−3−イル)イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミドを、適切な出発物質として2−(4−(4−クロロベンゾイル)フェノキシ)−2−メチルプロパン酸で代替して、実施例8に概略した手順に従って調製した。C41H51ClN2O4のMS計算値:670.35;実測値:[M+H]+671。
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−N−((S)−1−(2−(4−(4−クロロベンゾイル)フェノキシ)−2−メチルプロパノイル)ピロリジン−3−イル)イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド(VII−28)の調製:
本発明は、本発明のいくつかの態様を説明することを意図する実施例に開示した特定の実施形態によりその範囲を限定されず、機能的に均等な任意の実施形態は、本発明の範囲内に含まれる。実際に、本明細書に示し及び記載したものに加えて、本発明の様々な変更形態が当業者に明らかとなり、それらは添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれるものとする。本明細書に引用した全ての特許、特許出願及び刊行物は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
均等物
当業者は、単なる日常的な実験によって、本明細書に詳細に記載した特定の実施形態の多数の均等物を認識し、又は確認することができるであろう。それらの均等物は、以下の特許請求の範囲の範囲内に包含されるものとする。
当業者は、単なる日常的な実験によって、本明細書に詳細に記載した特定の実施形態の多数の均等物を認識し、又は確認することができるであろう。それらの均等物は、以下の特許請求の範囲の範囲内に包含されるものとする。
Claims (98)
- それを必要とする患者に有効量の脂肪酸生理活性誘導体を投与することによる、プロタンパク質転換酵素スブチリシン/ケキシン9型(PCSK9)の生成を阻害し、又はプロタンパク質転換酵素スブチリシン/ケキシン9型(PCSK9)の血清レベルを低下させることを含む、代謝疾患を処置するための方法。
- 前記代謝疾患が、高トリグリセリド血症、重症高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、遺伝子状態を原因とする高いコレステロール、脂肪肝疾病、非アルコール性脂肪肝疾病(NFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、脂質異常症、混合型脂質異常症、I型高リポタンパク質血症(3つのサブタイプを含み得る:Buerger−Gruetz症候群又は家族性高カイロミクロン血症とも称されるIa型;家族性アポタンパク質CII欠損症とも称されるIb型、及びIc型)、V型高リポタンパク質血症、アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、2型糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性神経症、糖尿病性網膜症、メタボリックシンドローム又は心血管系疾病から選択される、請求項1に記載の方法。
- アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、エゼチミブ及びエゼチミブ/シンバスタチンの組み合わせ(Vytorin(登録商標))からなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、請求項2に記載の方法。
- エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、イミダプリル、ゾフェノプリル、トランドラプリル、ホシノプリル及びカプトプリルからなる群から選択される他のACE阻害剤を投与することを更に含む、請求項2に記載の方法。
- ベザフィブレート、シトプロフィブレート、クロフィブレート、ゲムフィブロジル及びフェノフィブレートからなる群から選択される他のフィブレートを投与することを更に含む、請求項2に記載の方法。
- 非限定的にテルミサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、アジルサルタン及びオルメサルタンからなる群から選択される他のアンジオテンシンII受容体遮断薬(ARB)を投与することを更に含む、請求項2に記載の方法。
- 非限定的にPCSK9モノクローナル抗体、生物剤、低分子干渉RNA(siRNA)及び遺伝子サイレンシングオリゴヌクレオチドからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、請求項2に記載の方法。
- 非限定的に、全−シス−7,10,13−ヘキサデカトリエン酸、α−リノレン酸(ALA又は全−シス−9,12,15−オクタデカトリエン酸)、ステアリドン酸(STD又は全−シス−6,9,12,15−オクタデカテトラエン酸)、エイコサトリエン酸(ETE又は全−シス−11,14,17−エイコサトリエン酸)、エイコサテトラエン酸(ETA又は全−シス−8,11,14,17−エイコサテトラエン酸)、エイコサペンタエン酸(EPA又は全−シス−5,8,11,14,17−エイコサペンタエン酸)、ドコサペンタエン酸(DPA、クルパノドン酸又は全−シス−7,10,13,16,19−ドコサペンタエン酸)、ドコサヘキサエン酸(DHA又は全−シス−4,7,10,13,16,19−ドコサヘキサエン酸)、テトラコサペンタエン酸(全−シス−9,12,15,18,21−ドコサヘキサエン酸)又はテトラコサヘキサエン酸(ニシン酸又は全−シス−6,9,12,15,18,21−テトラコセン酸)からなる群から選択される他のω−3脂肪酸を投与することを更に含む、請求項2に記載の方法。
- 非限定的にナイアシン、アシフラン及びアシピモックスからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、請求項2に記載の方法。
- 式II’:
Rnは、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール又は複素環であり;
W1及びW2は、各々独立して無、O、S、NH、NRであり、又はW1及びW2は一緒になって、イミダゾリジン若しくはピペラジン基を形成してもよいが、但し、W1及びW2が同時にOとはなり得ないことを条件とし;
W3は、独立してO又は無であり;
R12は、独立してH、OH、OR’’、R’’又はOC(O)R’’であり、ここでR’’は、独立してC1〜C6アルキルであり;
各m1は、独立して0、1、2又は3であり;
各a、b、c及びdは、独立して−H、−D、−CH3、−OCH3、−OCH2CH3、−C(O)OR、若しくは−O−Z、若しくはベンジルであり、又はa、b、c及びdの2つは、それらが結合している単一の炭素と共に一緒になってシクロアルキル若しくは複素環を形成してもよく;
各n、o、p及びqは、独立して0、1又は2であり;
各Lは、独立して無、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S−S−、−(C1〜C6アルキル)−、−(C3〜C6シクロアルキル)−、複素環、ヘテロアリール、
ここでLの表現は、図示されるように左から右へと、方向的に限定されるものではなく、Lの左側又は右側のいずれも、式II’の化合物のW1側に結合してもよいが;
但し、Lが、独立して−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S−S−、
また更に、Rnは:
R6は、独立して−H、−D、−C1〜C4アルキル、−ハロゲン、シアノ、オキソ、チオオキソ、−OH、−C(O)C1〜C4アルキル、−O−アリール、−O−ベンジル、−OC(O)C1〜C4アルキル、−C1〜C3アルケン、−C1〜C3アルキン、−C(O)C1〜C4アルキル、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−SH、−S(C1〜C3アルキル)、−S(O)C1〜C3アルキル、−S(O)2C1〜C3アルキルであり;
R5は、各々独立して−H、−D、−Cl、−F、−CN、OH、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2,−C(O)H、−C(O)C1〜C3アルキル、−C(O)OC1〜C3アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C3アルキル)、−C(O)N(C1〜C3アルキル)2、−C1〜C3アルキル、−O−C1〜C3アルキル、−S(O)C1〜C3アルキル及び−S(O)2C1〜C3アルキルからなる群から選択され;
各gは、独立して2、3又は4であり;
各hは、独立して1、2、3又は4であり;
mは、0、1、2又は3であり;mが1より大きい場合、Lは、同一又は異なってもよく;
m1は、0、1、2又は3であり;
m2は、0、1、2、3、4又は5;
kは、0、1、2又は3であり;
zは、1、2又は3であり;
各R3は、独立してH若しくはC1〜C6アルキルであり、又は両方のR3基は、それらが結合している窒素と一緒になった場合、複素環を形成してもよく;
各R4は、独立してe、H又は直鎖状若しくは分枝状C1〜C10アルキルであり、これらは任意選択で、OH、NH2、CO2R、CONH2、フェニル、C6H4OH、イミダゾール又はアルギニンで置換されてもよく;
各eは、独立してH、又は天然に存在するアミノ酸の側鎖のいずれか1つであり;
各Zは、独立して−H、
但し、化合物中に少なくとも1つの
各rは、独立して2、3又は7であり;
各sは、独立して3、5又は6であり;
各tは、独立して0又は1であり;
各vは、独立して1、2又は6であり;
R1及びR2は、各々独立して水素、重水素、−C1〜C4アルキル、−ハロゲン、−OH、−C(O)C1〜C4アルキル、−O−アリール、−O−ベンジル、−OC(O)C1〜C4アルキル、−C1〜C3アルケン、−C1〜C3アルキン、−C(O)C1〜C4アルキル、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−SH、−S(C1〜C3アルキル)、−S(O)C1〜C3アルキル、−S(O)2C1〜C3アルキルであり;
各Rは、独立して−H、−C1〜C3アルキル、フェニル又は直鎖状若しくは分枝状C1〜C4アルキルであり、これらは任意選択でOH又はハロゲンで置換される)の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー若しくは立体異性体。 - 請求項10の化合物、及び薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
- それを必要とする患者に有効量の請求項11に記載の化合物を投与することによる、プロタンパク質転換酵素スブチリシン/ケキシン9型(PCSK9)を阻害することによる、代謝疾患を処置するための方法。
- 前記代謝疾患が、高トリグリセリド血症、重症高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、遺伝子状態を原因とする高いコレステロール、脂肪肝疾病、非アルコール性脂肪肝疾病(NFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、脂質異常症、混合型脂質異常症、I型高リポタンパク質血症(3つのサブタイプを含み得る:Buerger−Gruetz症候群又は家族性高カイロミクロン血症とも称されるIa型;家族性アポタンパク質CII欠損症とも称されるIb型、及びIc型)、V型高リポタンパク質血症、アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、2型糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性神経症、糖尿病性網膜症、メタボリックシンドローム又は心血管系疾病から選択される、請求項12に記載の方法。
- アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、エゼチミブ及びエゼチミブ/シンバスタチンの組み合わせ(Vytorin(登録商標))からなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、請求項12に記載の方法。
- エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、イミダプリル、ゾフェノプリル、トランドラプリル、ホシノプリル及びカプトプリルからなる群から選択される他のACE阻害剤を投与することを更に含む、請求項12に記載の方法。
- ベザフィブレート、シトプロフィブレート、クロフィブレート、ゲムフィブロジル及びフェノフィブレートからなる群から選択される他のフィブレートを投与することを更に含む、請求項12に記載の方法。
- テルミサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、アジルサルタン及びオルメサルタンからなる群から選択される他のアンジオテンシンII受容体遮断薬(ARB)を投与することを更に含む、請求項12に記載の方法。
- PCSK9モノクローナル抗体、生物剤、低分子干渉RNA(siRNA)及び遺伝子サイレンシングオリゴヌクレオチドからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、請求項12に記載の方法。
- 全−シス−7,10,13−ヘキサデカトリエン酸、α−リノレン酸(ALA又は全−シス−9,12,15−オクタデカトリエン酸)、ステアリドン酸(STD又は全−シス−6,9,12,15−オクタデカテトラエン酸)、エイコサトリエン酸(ETE又は全−シス−11,14,17−エイコサトリエン酸)、エイコサテトラエン酸(ETA又は全−シス−8,11,14,17−エイコサテトラエン酸)、エイコサペンタエン酸(EPA又は全−シス−5,8,11,14,17−エイコサペンタエン酸)、ドコサペンタエン酸(DPA、クルパノドン酸又は全−シス−7,10,13,16,19−ドコサペンタエン酸)、ドコサヘキサエン酸(DHA又は全−シス−4,7,10,13,16,19−ドコサヘキサエン酸)、テトラコサペンタエン酸(全−シス−9,12,15,18,21−ドコサヘキサエン酸)又はテトラコサヘキサエン酸(ニシン酸又は全−シス−6,9,12,15,18,21−テトラコセン酸)からなる群から選択される他のω−3脂肪酸を投与することを更に含む、請求項12に記載の方法。
- ナイアシン、アシフラン及びアシピモックスからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、請求項12に記載の方法。
- 式VI:
W1及びW2は、各々独立して無、O、S、NH、NRであり、又はW1及びW2は一緒になって、イミダゾリジン若しくはピペラジン基を形成してもよいが、但し、W1及びW2が同時にOとはなり得ないことを条件とし;
R11は、独立してH、−OH、−OC(O)−R、−O−アリール、−アリール、−ヘテロアリール又は−複素環式であり;
R13は、独立してH、C1〜C3アルキル、−OH、−OC(O)−R又はハロゲンであり;
各a、b、c及びdは、独立して−H、−D、−CH3、−OCH3、−OCH2CH3、−C(O)OR、若しくは−O−Z、若しくはベンジルであり、又はa、b、c及びdの2つは、それらが結合している単一の炭素と共に一緒になってシクロアルキル若しくは複素環を形成してもよく;
各n、o、p及びqは、独立して0、1又は2であり;
各Lは、独立して無、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S−S−、−(C1〜C6アルキル)−、−(C3〜C6シクロアルキル)−、複素環、ヘテロアリール、
ここでLの表現は、図示されるように左から右へと、方向的に限定されるものではなく、Lの左側又は右側のいずれも、式VIの化合物のW1側に結合してもよく;
R6は、独立して−H、−D、−C1〜C4アルキル、−ハロゲン、シアノ、オキソ、チオオキソ、−OH、−C(O)C1〜C4アルキル、−O−アリール、−O−ベンジル、−OC(O)C1〜C4アルキル、−C1〜C3アルケン、−C1〜C3アルキン、−C(O)C1〜C4アルキル、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−SH、−S(C1〜C3アルキル)、−S(O)C1〜C3アルキル、−S(O)2C1〜C3アルキルであり;
R5は、各々独立して−H、−D、−Cl、−F、−CN、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−C(O)H、−C(O)C1〜C3アルキル、−C(O)OC1〜C3アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C3アルキル)、−C(O)N(C1〜C3アルキル)2、−C1〜C3アルキル、−O−C1〜C3アルキル、−S(O)C1〜C3アルキル及び−S(O)2C1〜C3アルキルからなる群から選択され;
各gは、独立して2、3又は4であり;
各hは、独立して1、2、3又は4であり;
mは、0、1、2又は3であり;mが1より大きい場合、Lは、同一又は異なってもよく;
m1は、0、1、2又は3であり;
kは、0、1、2又は3であり;
zは、1、2又は3であり;
各R3は、独立してH若しくはC1〜C6アルキルであり、又は両方のR3基は、それらが結合している窒素と一緒になった場合、複素環を形成してもよく;
各R4は、独立してe、H又は直鎖状若しくは分枝状C1〜C10アルキルであり、これらは任意選択で、OH、NH2、CO2R、CONH2、フェニル、C6H4OH、イミダゾール又はアルギニンで置換されてもよく;
各eは、独立してH、又は天然に存在するアミノ酸の側鎖のいずれか1つであり;
各Zは、独立して−H、
但し、化合物中に少なくとも1つの
各rは、独立して2、3又は7であり;
各sは、独立して3、5又は6であり;
各tは、独立して0又は1であり;
各vは、独立して1、2又は6であり;
R1及びR2は、各々独立して水素、重水素、−C1〜C4アルキル、−ハロゲン、−OH、−C(O)C1〜C4アルキル、−O−アリール、−O−ベンジル、−OC(O)C1〜C4アルキル、−C1〜C3アルケン、−C1〜C3アルキン、−C(O)C1〜C4アルキル、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−SH、−S(C1〜C3アルキル)、−S(O)C1〜C3アルキル、−S(O)2C1〜C3アルキルであり;
各Rは、独立して−H、−C1〜C3アルキル、フェニル又は直鎖状若しくは分枝状C1〜C4アルキルであり、これらは任意選択でOH又はハロゲンで置換される)の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー若しくは立体異性体。 - それを必要とする患者に有効量の請求項21に記載の化合物を投与することによる、プロタンパク質転換酵素スブチリシン/ケキシン9型(PCSK9)を阻害することによる、代謝疾患を処置するための方法。
- 前記代謝疾患が、高トリグリセリド血症、重症高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、遺伝子状態を原因とする高いコレステロール、脂肪肝疾病、非アルコール性脂肪肝疾病(NFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、脂質異常症、混合型脂質異常症、I型高リポタンパク質血症(3つのサブタイプを含み得る:Buerger−Gruetz症候群又は家族性高カイロミクロン血症とも称されるIa型;家族性アポタンパク質CII欠損症とも称されるIb型、及びIc型)、V型高リポタンパク質血症、アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、2型糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性神経症、糖尿病性網膜症、メタボリックシンドローム又は心血管系疾病から選択される、請求項22に記載の方法。
- アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、エゼチミブ及びエゼチミブ/シンバスタチンの組み合わせ(Vytorin(登録商標))からなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、請求項22に記載の方法。
- エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、イミダプリル、ゾフェノプリル、トランドラプリル、ホシノプリル及びカプトプリルからなる群から選択される他のACE阻害剤を投与することを更に含む、請求項22に記載の方法。
- ベザフィブレート、シトプロフィブレート、クロフィブレート、ゲムフィブロジル及びフェノフィブレートからなる群から選択される他のフィブレートを投与することを更に含む、請求項22に記載の方法。
- テルミサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、アジルサルタン及びオルメサルタンからなる群から選択される他のアンジオテンシンII受容体遮断薬(ARB)を投与することを更に含む、請求項22に記載の方法。
- PCSK9モノクローナル抗体、生物剤、低分子干渉RNA(siRNA)及び遺伝子サイレンシングオリゴヌクレオチドからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、請求項22に記載の方法。
- 全−シス−7,10,13−ヘキサデカトリエン酸、α−リノレン酸(ALA又は全−シス−9,12,15−オクタデカトリエン酸)、ステアリドン酸(STD又は全−シス−6,9,12,15−オクタデカテトラエン酸)、エイコサトリエン酸(ETE又は全−シス−11,14,17−エイコサトリエン酸)、エイコサテトラエン酸(ETA又は全−シス−8,11,14,17−エイコサテトラエン酸)、エイコサペンタエン酸(EPA又は全−シス−5,8,11,14,17−エイコサペンタエン酸)、ドコサペンタエン酸(DPA、クルパノドン酸又は全−シス−7,10,13,16,19−ドコサペンタエン酸)、ドコサヘキサエン酸(DHA又は全−シス−4,7,10,13,16,19−ドコサヘキサエン酸)、テトラコサペンタエン酸(全−シス−9,12,15,18,21−ドコサヘキサエン酸)又はテトラコサヘキサエン酸(ニシン酸又は全−シス−6,9,12,15,18,21−テトラコセン酸)からなる群から選択される他のω−3脂肪酸を投与することを更に含む、請求項22に記載の方法。
- ナイアシン、アシフラン及びアシピモックスからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、請求項22に記載の方法。
- 式VII:
Rxは、独立して
W1及びW2は、各々独立して無、O、S、NH、NRであり、又はW1及びW2は一緒になって、イミダゾリジン若しくはピペラジン基を形成してもよいが、但し、W1及びW2が同時にOとはなり得ないことを条件とし;
各a、b、c及びdは、独立して−H、−D、−CH3、−OCH3、−OCH2CH3、−C(O)OR、若しくは−O−Z、若しくはベンジルであり、又はa、b、c及びdの2つは、それらが結合している単一の炭素と共に一緒になってシクロアルキル若しくは複素環を形成してもよく;
各n、o、p及びqは、独立して0、1又は2であり;
各Lは、独立して無、−(C1〜C6アルキル)−、−(C3〜C6シクロアルキル)−、複素環、ヘテロアリール、
ここでLの表現は、図示されるように左から右へと、方向的に限定されるものではなく、Lの左側又は右側のいずれも、式VIIの化合物のW1側に結合してもよく;
R6は、独立して−H、−D、−C1〜C4アルキル、−ハロゲン、シアノ、オキソ、チオオキソ、−OH、−C(O)C1〜C4アルキル、−O−アリール、−O−ベンジル、−OC(O)C1〜C4アルキル、−C1〜C3アルケン、−C1〜C3アルキン、−C(O)C1〜C4アルキル、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−SH、−S(C1〜C3アルキル)、−S(O)C1〜C3アルキル、−S(O)2C1〜C3アルキルであり;
R5は、各々独立して−H、−D、−Cl、−F、−CN、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−C(O)H、−C(O)C1〜C3アルキル、−C(O)OC1〜C3アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C3アルキル)、−C(O)N(C1〜C3アルキル)2、−C1〜C3アルキル、−O−C1〜C3アルキル、−S(O)C1〜C3アルキル及び−S(O)2C1〜C3アルキルからなる群から選択され;
各gは、独立して2、3又は4であり;
各hは、独立して1、2、3又は4であり;
mは、0、1、2又は3であり;mが1より大きい場合、Lは、同一又は異なってもよく;
m1は、0、1、2又は3であり;
kは、0、1、2又は3であり;
zは、1、2又は3であり;
各R3は、独立してH又若しくはC1〜C6アルキルであり、又は両方のR3基は、それらが結合している窒素と一緒になった場合、複素環を形成してもよく;
各R4は、独立してe、H又は直鎖状若しくは分枝状C1〜C10アルキルであり、これらは任意選択で、OH、NH2、CO2R、CONH2、フェニル、C6H4OH、イミダゾール又はアルギニンで置換されてもよく;
各eは、独立してH、又は天然に存在するアミノ酸の側鎖のいずれか1つであり;
各Zは、独立して−H、
但し、化合物中に少なくとも1つの
各rは、独立して2、3又は7であり;
各sは、独立して3、5又は6であり;
各tは、独立して0又は1であり;
各vは、独立して1、2又は6であり;
R1及びR2は、各々独立して水素、重水素、−C1〜C4アルキル、−ハロゲン、−OH、−C(O)C1〜C4アルキル、−O−アリール、−O−ベンジル、−OC(O)C1〜C4アルキル、−C1〜C3アルケン、−C1〜C3アルキン、−C(O)C1〜C4アルキル、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−SH、−S(C1〜C3アルキル)、−S(O)C1〜C3アルキル、−S(O)2C1〜C3アルキルであり;
各Rは、独立して−H、−C1〜C3アルキル、フェニル又は直鎖状若しくは分枝状C1〜C4アルキルであり、これらは任意選択でOH又はハロゲンで置換される)の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー若しくは立体異性体。 - それを必要とする患者に有効量の請求項31に記載の化合物を投与することによる、プロタンパク質転換酵素スブチリシン/ケキシン9型(PCSK9)を阻害することによる、代謝疾患を処置するための方法。
- 前記代謝疾患が、高トリグリセリド血症、重症高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、遺伝子状態を原因とする高いコレステロール、脂肪肝疾病、非アルコール性脂肪肝疾病(NFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、脂質異常症、混合型脂質異常症、I型高リポタンパク質血症(3つのサブタイプを含み得る:Buerger−Gruetz症候群又は家族性高カイロミクロン血症とも称されるIa型;家族性アポタンパク質CII欠損症とも称されるIb型、及びIc型)、V型高リポタンパク質血症、アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、2型糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性神経症、糖尿病性網膜症、メタボリックシンドローム又は心血管系疾病から選択される、請求項32に記載の方法。
- アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、エゼチミブ及びエゼチミブ/シンバスタチンの組み合わせ(Vytorin(登録商標))からなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、請求項32に記載の方法。
- エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、イミダプリル、ゾフェノプリル、トランドラプリル、ホシノプリル及びカプトプリルからなる群から選択される他のACE阻害剤を投与することを更に含む、請求項32に記載の方法。
- ベザフィブレート、シトプロフィブレート、クロフィブレート、ゲムフィブロジル及びフェノフィブレートからなる群から選択される他のフィブレートを投与することを更に含む、請求項32に記載の方法。
- テルミサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、アジルサルタン及びオルメサルタンからなる群から選択される他のアンジオテンシンII受容体遮断薬(ARB)を投与することを更に含む、請求項32に記載の方法。
- PCSK9モノクローナル抗体、生物剤、低分子干渉RNA(siRNA)及び遺伝子サイレンシングオリゴヌクレオチドからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、請求項32に記載の方法。
- 全−シス−7,10,13−ヘキサデカトリエン酸、α−リノレン酸(ALA又は全−シス−9,12,15−オクタデカトリエン酸)、ステアリドン酸(STD又は全−シス−6,9,12,15−オクタデカテトラエン酸)、エイコサトリエン酸(ETE又は全−シス−11,14,17−エイコサトリエン酸)、エイコサテトラエン酸(ETA又は全−シス−8,11,14,17−エイコサテトラエン酸)、エイコサペンタエン酸(EPA又は全−シス−5,8,11,14,17−エイコサペンタエン酸)、ドコサペンタエン酸(DPA、クルパノドン酸又は全−シス−7,10,13,16,19−ドコサペンタエン酸)、ドコサヘキサエン酸(DHA又は全−シス−4,7,10,13,16,19−ドコサヘキサエン酸)、テトラコサペンタエン酸(全−シス−9,12,15,18,21−ドコサヘキサエン酸)又はテトラコサヘキサエン酸(ニシン酸又は全−シス−6,9,12,15,18,21−テトラコセン酸)からなる群から選択される他のω−3脂肪酸を投与することを更に含む、請求項32に記載の方法。
- ナイアシン、アシフラン及びアシピモックスからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、請求項32に記載の方法。
- PCSK9の生成を阻害し、又はPCSK9の血清レベルを低下させる方法であって、それを必要とする患者に、式I:
W1及びW2は、各々独立して無、O、S、NH、NRであり、又はW1及びW2は一緒になって、イミダゾリジン若しくはピペラジン基を形成してもよいが、但し、W1及びW2が同時にOとはなり得ないことを条件とし;
各a、b、c及びdは、独立して−H、−D、−CH3、−OCH3、−OCH2CH3、−C(O)OR、若しくは−O−Z、若しくはベンジルであり、又はa、b、c及びdの2つは、それらが結合している単一の炭素と共に一緒になってシクロアルキル若しくは複素環を形成してもよく;
各n、o、p及びqは、独立して0、1又は2であり;
各Lは、独立して無、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S−S−、−(C1〜C6アルキル)−、−(C3〜C6シクロアルキル)−、複素環、ヘテロアリール、
ここでLの表現は、図示されるように左から右へと、方向的に限定されるものではなく、Lの左側又は右側のいずれも、式Iの化合物のW1側に結合してもよく;
R6は、独立して−H、−D、−C1〜C4アルキル、−ハロゲン、シアノ、オキソ、チオオキソ、−OH、−C(O)C1〜C4アルキル、−O−アリール、−O−ベンジル、−OC(O)C1〜C4アルキル、−C1〜C3アルケン、−C1〜C3アルキン、−C(O)C1〜C4アルキル、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−SH、−S(C1〜C3アルキル)、−S(O)C1〜C3アルキル、−S(O)2C1〜C3アルキルであり;
R5は、各々独立して−H、−D、−Cl、−F、−CN、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−C(O)H、−C(O)C1〜C3アルキル、−C(O)OC1〜C3アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C3アルキル)、−C(O)N(C1〜C3アルキル)2、−C1〜C3アルキル、−O−C1〜C3アルキル、−S(O)C1〜C3アルキル及び−S(O)2C1〜C3アルキルからなる群から選択され;
各gは、独立して2、3又は4であり;
各hは、独立して1、2、3又は4であり;
mは、0、1、2又は3であり;mが1より大きい場合、Lは、同一又は異なってもよく;
m1は、0、1、2又は3であり;
kは、0、1、2又は3であり;
zは、1、2又は3であり;
各R3は、独立してH若しくはC1〜C6アルキルであり、又は両方のR3基は、それらが結合している窒素と一緒になった場合、複素環を形成してもよく;
各R4は、独立してe、H又は直鎖状若しくは分枝状C1〜C10アルキルであり、これらは任意選択で、OH、NH2、CO2R、CONH2、フェニル、C6H4OH、イミダゾール又はアルギニンで置換されてもよく;
各eは、独立してH、又は天然に存在するアミノ酸の側鎖のいずれか1つであり;
各Zは、独立して−H、
但し、化合物中に少なくとも1つの
各rは、独立して2、3又は7であり;
各sは、独立して3、5又は6であり;
各tは、独立して0又は1であり;
各vは、独立して1、2又は6であり;
R1及びR2は、各々独立して水素、重水素、−C1〜C4アルキル、−ハロゲン、−OH、−C(O)CC1〜C4アルキル、−O−アリール、−O−ベンジル、−OC(O)C1〜C4アルキル、−C1〜C3アルケン、−C1〜C3アルキン、−C(O)C1〜C4アルキル、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−SH、−S(C1〜C3アルキル)、−S(O)C1〜C3アルキル、−S(O)2C1〜C3アルキルであり;
各Rは、独立して−H、−C1〜C3アルキル、フェニル又は直鎖状若しくは分枝状C1〜C4アルキルであり、これらは任意選択でOH又はハロゲンで置換される)の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー若しくは立体異性体を投与することを含む、方法。 - それを必要とする患者に有効量の請求項41に記載の化合物を投与することによる、プロタンパク質転換酵素スブチリシン/ケキシン9型(PCSK9)を阻害することによる、代謝疾患を処置するための方法。
- 前記代謝疾患が、高トリグリセリド血症、重症高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、遺伝子状態を原因とする高いコレステロール、脂肪肝疾病、非アルコール性脂肪肝疾病(NFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、脂質異常症、混合型脂質異常症、I型高リポタンパク質血症(3つのサブタイプを含み得る:Buerger−Gruetz症候群又は家族性高カイロミクロン血症とも称されるIa型;家族性アポタンパク質CII欠損症とも称されるIb型、及びIc型)、V型高リポタンパク質血症、アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、2型糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性神経症、糖尿病性網膜症、メタボリックシンドローム又は心血管系疾病から選択される、請求項42に記載の方法。
- アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、エゼチミブ及びエゼチミブ/シンバスタチンの組み合わせ(Vytorin(登録商標))からなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、請求項42に記載の方法。
- エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、イミダプリル、ゾフェノプリル、トランドラプリル、ホシノプリル及びカプトプリルからなる群から選択される他のACE阻害剤を投与することを更に含む、請求項42に記載の方法。
- ベザフィブレート、シトプロフィブレート、クロフィブレート、ゲムフィブロジル及びフェノフィブレートからなる群から選択される他のフィブレートを投与することを更に含む、請求項42に記載の方法。
- テルミサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、アジルサルタン及びオルメサルタンからなる群から選択される他のアンジオテンシンII受容体遮断薬(ARB)を投与することを更に含む、請求項42に記載の方法。
- PCSK9モノクローナル抗体、生物剤、低分子干渉RNA(siRNA)及び遺伝子サイレンシングオリゴヌクレオチドからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、請求項42に記載の方法。
- 全−シス−7,10,13−ヘキサデカトリエン酸、α−リノレン酸(ALA又は全−シス−9,12,15−オクタデカトリエン酸)、ステアリドン酸(STD又は全−シス−6,9,12,15−オクタデカテトラエン酸)、エイコサトリエン酸(ETE又は全−シス−11,14,17−エイコサトリエン酸)、エイコサテトラエン酸(ETA又は全−シス−8,11,14,17−エイコサテトラエン酸)、エイコサペンタエン酸(EPA又は全−シス−5,8,11,14,17−エイコサペンタエン酸)、ドコサペンタエン酸(DPA、クルパノドン酸又は全−シス−7,10,13,16,19−ドコサペンタエン酸)、ドコサヘキサエン酸(DHA又は全−シス−4,7,10,13,16,19−ドコサヘキサエン酸)、テトラコサペンタエン酸(全−シス−9,12,15,18,21−ドコサヘキサエン酸)又はテトラコサヘキサエン酸(ニシン酸又は全−シス−6,9,12,15,18,21−テトラコセン酸)からなる群から選択される他のω−3脂肪酸を更に投与することを含む、請求項42に記載の方法。
- ナイアシン、アシフラン及びアシピモックスからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、請求項42に記載の方法。
- PCSK9の生成を阻害し、又はPCSK9の血清レベルを低下させる方法であって、それを必要とする患者に、式III:
Z=
各sは、独立して3、5又は6であり;
各tは、独立して0又は1であり;
各vは、独立して1、2又は6であり;
R1及びR2は、独立して−H、−D、−C1〜C4アルキル、−ハロゲン、−OH、−C(O)C1〜C4アルキル、−O−アリール、−O−ベンジル、−OC(O)C1〜C4アルキル、−C1〜C3アルケン、−C1〜C3アルキン、−C(O)C1〜C4アルキル、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−SH、−S(C1〜C3アルキル)、−S(O)C1〜C3アルキル、−S(O)2C1〜C3アルキルであり;
R7及びR8は、独立して
各eは、独立してH、又は天然に存在するアミノ酸の側鎖のいずれか1つであり;
各mは、独立して1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11又は12であり;
各R10は、独立して−H、直鎖状若しくは分枝状−C1〜C6アルキル、−C1〜C6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又は複素環式であり、これは任意選択で、OH、CN、ハロゲン、CO2R9、CONHR9、CONR9R9、S(O)2NR9R9、NR9R9、NR9COR9、−(OCH2CH2)m−OCH3から選択される1、2、3、4又は5個の基で置換され;
各R9は、独立して−H、−C1〜C3アルキル、又は直鎖状若しくは分枝状C1〜C4アルキルであり、これらは任意選択でOH又はハロゲンで置換される)の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、エナンチオマー及び立体異性体を投与することを含む、方法。 - それを必要とする患者に有効量の請求項51に記載の化合物を投与することによる、プロタンパク質転換酵素スブチリシン/ケキシン9型(PCSK9)を阻害することによる、代謝疾患を処置するための方法。
- 前記代謝疾患が、高トリグリセリド血症、重症高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、遺伝子状態を原因とする高いコレステロール、脂肪肝疾病、非アルコール性脂肪肝疾病(NFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、脂質異常症、混合型脂質異常症、I型高リポタンパク質血症(3つのサブタイプを含み得る:Buerger−Gruetz症候群又は家族性高カイロミクロン血症とも称されるIa型;家族性アポタンパク質CII欠損症とも称されるIb型、及びIc型)、V型高リポタンパク質血症、アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、2型糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性神経症、糖尿病性網膜症、メタボリックシンドローム又は心血管系疾病から選択される、請求項52に記載の方法。
- アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、エゼチミブ及びエゼチミブ/シンバスタチンの組み合わせ(Vytorin(登録商標))からなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、請求項52に記載の方法。
- エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、イミダプリル、ゾフェノプリル、トランドラプリル、ホシノプリル及びカプトプリルからなる群から選択される他のACE阻害剤を投与することを更に含む、請求項52に記載の方法。
- ベザフィブレート、シトプロフィブレート、クロフィブレート、ゲムフィブロジル及びフェノフィブレートからなる群から選択される他のフィブレートを投与することを更に含む、請求項52に記載の方法。
- テルミサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、アジルサルタン及びオルメサルタンからなる群から選択される他のアンジオテンシンII受容体遮断薬(ARB)を投与することを更に含む、請求項52に記載の方法。
- PCSK9モノクローナル抗体、生物剤、低分子干渉RNA(siRNA)及び遺伝子サイレンシングオリゴヌクレオチドからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、請求項52に記載の方法。
- 全−シス−7,10,13−ヘキサデカトリエン酸、α−リノレン酸(ALA又は全−シス−9,12,15−オクタデカトリエン酸)、ステアリドン酸(STD又は全−シス−6,9,12,15−オクタデカテトラエン酸)、エイコサトリエン酸(ETE又は全−シス−11,14,17−エイコサトリエン酸)、エイコサテトラエン酸(ETA又は全−シス−8,11,14,17−エイコサテトラエン酸)、エイコサペンタエン酸(EPA又は全−シス−5,8,11,14,17−エイコサペンタエン酸)、ドコサペンタエン酸(DPA、クルパノドン酸又は全−シス−7,10,13,16,19−ドコサペンタエン酸)、ドコサヘキサエン酸(DHA又は全−シス−4,7,10,13,16,19−ドコサヘキサエン酸)、テトラコサペンタエン酸(全−シス−9,12,15,18,21−ドコサヘキサエン酸)又はテトラコサヘキサエン酸(ニシン酸又は全−シス−6,9,12,15,18,21−テトラコセン酸)からなる群から選択される他のω−3脂肪酸を投与することを更に含む、請求項52に記載の方法。
- ナイアシン、アシフラン及びアシピモックスからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、請求項52に記載の方法。
- PCSK9の生成を阻害し、又はPCSK9の血清レベルを低下させる方法が提供され、前記方法は、それを必要とする患者に式IV:
R5は、独立してH、−D、−Cl、−F、−CN、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−C(O)H、−C(O)C1〜C3アルキル、−C(O)OC1〜C3アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C3アルキル)、−C(O)N(C1〜C3アルキル)2、−C1〜C6アルキル、−O−C1〜C3アルキル、−S(O)C1〜C3アルキル、−S(O)2C1〜C3アルキル、アリール、シクロアルキル、複素環及び
R3は、独立してH若しくはC1〜C6アルキルであり、又は両方のR3基は、それらが結合している窒素と一緒になった場合、
f1=1、2、3又は4;
f2=1、2又は3;
W1及びW2は、各々独立して無、O、S、NH、NRであり、又はW1及びW2は一緒になって、イミダゾリジン若しくはピペラジン基を形成してもよいが、但し、W1及びW2が同時にOとはなり得ないことを条件とし;
各a、b、c及びdは、独立して−H、−D、−CH3、−OCH3、−OCH2CH3、−C(O)OR、−O−Z、若しくはベンジルであり、又はa、b、c及びdの2つは、それらが結合している単一の炭素と共に一緒になってシクロアルキル若しくは複素環を形成してもよく;
各n、o、p及びqは、独立して0、1又は2であり;
各Lは、独立して−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S−S−、−(C1〜C6アルキル)−、−(C3〜C6シクロアルキル)−、複素環、ヘテロアリール、
ここでLの表現は、図示されるように左から右へと、方向的に限定されるものではなく、Lの左側又は右側のいずれも、式IVの化合物のW1側に結合してもよく;
R6は、独立して−H、−D、−C1〜C4アルキル、−ハロゲン、シアノ、オキソ、チオオキソ、−OH、−C(O)C1〜C4アルキル、−O−アリール、−O−ベンジル、−OC(O)C1〜C4アルキル、−C1〜C3アルケン、−C1〜C3アルキン、−C(O)C1〜C4アルキル、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−SH、−S(C1〜C3アルキル)、−S(O)C1〜C3アルキル、−S(O)2C1〜C3アルキルであり;
各gは、独立して2、3又は4であり;
各hは、独立して1、2、3又は4であり;
mは0、1、2、3、4又は5であり;mが1より大きい場合、Lは、同一又は異なってもよく;
m1は、0、1、2又は3であり;
kは、0、1、2又は3であり;
zは、1、2又は3であり;
各R4は、独立してe、H又は直鎖状若しくは分枝状C1〜C10アルキルであり、これらは任意選択で、OH、NH2、CO2R、CONH2、フェニル、C6H4OH、イミダゾール又はアルギニンで置換されてもよく;
各eは、独立してH、又は天然に存在するアミノ酸の側鎖のいずれか1つであり;
各Zは、独立して−H、又は
但し、化合物中に少なくとも1つの
各rは、独立して2、3又は7であり;
各sは、独立して3、5又は6であり;
各tは、独立して0又は1であり;
各vは、独立して1、2又は6であり;
各Rは、独立して−H、−C1〜C3アルキル、又は直鎖状若しくは分枝状C1〜C4アルキルであり、これらは任意選択でOH又はハロゲンで置換されるが;
但し
m、n、o、p及びqが各々0であり、W1及びW2が各々無であり、Zが
tは0でなければならず;
m、n、o、p及びqが各々0であり、W1及びW2が各々無である場合、Zは
- それを必要とする患者に有効量の請求項61に記載の化合物を投与することによる、プロタンパク質転換酵素スブチリシン/ケキシン9型(PCSK9)を阻害することによる、代謝疾患を処置するための方法。
- 前記代謝疾患が、高トリグリセリド血症、重症高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、遺伝子状態を原因とする高いコレステロール、脂肪肝疾病、非アルコール性脂肪肝疾病(NFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、脂質異常症、混合型脂質異常症、I型高リポタンパク質血症(3つのサブタイプを含み得る:Buerger−Gruetz症候群又は家族性高カイロミクロン血症とも称されるIa型;家族性アポタンパク質CII欠損症とも称されるIb型、及びIc型)、V型高リポタンパク質血症、アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、2型糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性神経症、糖尿病性網膜症、メタボリックシンドローム又は心血管系疾病から選択される、請求項62に記載の方法。
- アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、エゼチミブ及びエゼチミブ/シンバスタチンの組み合わせ(Vytorin(登録商標))からなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、請求項62に記載の方法。
- エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、イミダプリル、ゾフェノプリル、トランドラプリル、ホシノプリル及びカプトプリルからなる群から選択される他のACE阻害剤を投与することを更に含む、請求項62に記載の方法。
- ベザフィブレート、シトプロフィブレート、クロフィブレート、ゲムフィブロジル及びフェノフィブレートからなる群から選択される他のフィブレートを投与することを更に含む、請求項62に記載の方法。
- テルミサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、アジルサルタン及びオルメサルタンからなる群から選択される他のアンジオテンシンII受容体遮断薬(ARB)を投与することを更に含む、請求項62に記載の方法。
- PCSK9モノクローナル抗体、生物剤、低分子干渉RNA(siRNA)及び遺伝子サイレンシングオリゴヌクレオチドからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、請求項62に記載の方法。
- 全−シス−7,10,13−ヘキサデカトリエン酸、α−リノレン酸(ALA又は全−シス−9,12,15−オクタデカトリエン酸)、ステアリドン酸(STD又は全−シス−6,9,12,15−オクタデカテトラエン酸)、エイコサトリエン酸(ETE又は全−シス−11,14,17−エイコサトリエン酸)、エイコサテトラエン酸(ETA又は全−シス−8,11,14,17−エイコサテトラエン酸)、エイコサペンタエン酸(EPA又は全−シス−5,8,11,14,17−エイコサペンタエン酸)、ドコサペンタエン酸(DPA、クルパノドン酸又は全−シス−7,10,13,16,19−ドコサペンタエン酸)、ドコサヘキサエン酸(DHA又は全−シス−4,7,10,13,16,19−ドコサヘキサエン酸)、テトラコサペンタエン酸(全−シス−9,12,15,18,21−ドコサヘキサエン酸)又はテトラコサヘキサエン酸(ニシン酸又は全−シス−6,9,12,15,18,21−テトラコセン酸)からなる群から選択される他のω−3脂肪酸を投与することを更に含む、請求項62に記載の方法。
- ナイアシン、アシフラン及びアシピモックスからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、請求項62に記載の方法。
- PCSK9の生成を阻害し、又はPCSK9の血清レベルを低下させる方法が提供され、前記方法は、それを必要とする患者に、式V:
R1及びR2は、各々独立して水素、重水素、−C1〜C4アルキル、−ハロゲン、−OH、−C(O)C1〜C4アルキル、−O−アリール、−O−ベンジル、−OC(O)C1〜C4アルキル、−C1〜C3アルケン、−C1〜C3アルキン、−C(O)C1〜C4アルキル、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−SH、−S(C1〜C3アルキル)、−S(O)C1〜C3アルキル、−S(O)2C1〜C3アルキルであり;
R3は、独立してH若しくはC1〜C6アルキルであり、又は両方のR3基は、それらが結合している窒素と一緒になった場合、
f1=1、2、3又は4;
W1及びW2は、各々独立して無、O、S、NH、NRであり、又はW1及びW2は一緒になって、イミダゾリジン若しくはピペラジン基を形成してもよいが、但し、W1及びW2が同時にOとはなり得ないことを条件とし;
各a、b、c及びdは、独立して−H、−D、−CH3、−OCH3、−OCH2CH3、−C(O)OR、−O−Z、若しくはベンジルであり、又はa、b、c及びdの2つは、それらが結合している単一の炭素と共に一緒になってシクロアルキル若しくは複素環を形成してもよく;
各n、o、p及びqは、独立して0、1又は2であり;
各Lは、独立して−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S−S−、−(C1〜C6アルキル)−、−(C3〜C6シクロアルキル)−、複素環、ヘテロアリール、
ここでLの表現は、図示されるように左から右へと、方向的に限定されるものではなく、Lの左側又は右側のいずれも、式Vの化合物のW1側に結合してもよく;
R6は、独立して−H、−D、−C1〜C4アルキル、−ハロゲン、シアノ、オキソ、チオオキソ、−OH、−C(O)C1〜C4アルキル、−O−アリール、−O−ベンジル、−OC(O)C1〜C4アルキル、−C1〜C3アルケン、−C1〜C3アルキン、−C(O)C1〜C4アルキル、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、−NH(C(O)C1〜C3アルキル)、−N(C(O)C1〜C3アルキル)2、−SH、−S(C1〜C3アルキル)、−S(O)C1〜C3アルキル、−S(O)2C1〜C3アルキルであり;
各gは、独立して2、3又は4であり;
各hは、独立して1、2、3又は4であり;
mは0、1、2、3、4又は5であり;mが1より大きい場合、Lは、同一又は異なってもよく;
m1は、0、1、2又は3であり;
kは、0、1、2又は3であり;
zは、1、2又は3であり;
各R4は、独立してe、H又は直鎖状若しくは分枝状C1〜C10アルキルであり、これらは任意選択で、OH、NH2、CO2R、CONH2、フェニル、C6H4OH、イミダゾール又はアルギニンで置換されてもよく;
各eは、独立してH、又は天然に存在するアミノ酸の側鎖のいずれか1つであり;
各Zは、独立して−H、又は
但し、化合物中に少なくとも1つの
各rは、独立して2、3又は7であり;
各sは、独立して3、5又は6であり;
各tは、独立して0又は1であり;
各vは、独立して1、2又は6であり;
各Rは、独立して−H、−C1〜C3アルキル、又は直鎖状若しくは分枝状C1〜C4アルキルであり、これらは任意選択でOH又はハロゲンで置換されるが;
但し
m、n、o、p及びqが各々0であり、W1及びW2が各々無であり、Zが
tは0でなければならず;
m、n、o、p及びqが各々0であり、W1及びW2が各々無である場合、Zは
- それを必要とする患者に有効量の請求項71に記載の化合物を投与することによる、プロタンパク質転換酵素スブチリシン/ケキシン9型(PCSK9)を阻害することによる、代謝疾患を処置するための方法。
- 前記代謝疾患が、高トリグリセリド血症、重症高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、遺伝子状態を原因とする高いコレステロール、脂肪肝疾病、非アルコール性脂肪肝疾病(NFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、脂質異常症、混合型脂質異常症、I型高リポタンパク質血症(3つのサブタイプを含み得る:Buerger−Gruetz症候群又は家族性高カイロミクロン血症とも称されるIa型;家族性アポタンパク質CII欠損症とも称されるIb型、及びIc型)、V型高リポタンパク質血症、アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、2型糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性神経症、糖尿病性網膜症、メタボリックシンドローム又は心血管系疾病から選択される、請求項72に記載の方法。
- アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、エゼチミブ及びエゼチミブ/シンバスタチンの組み合わせ(Vytorin(登録商標))からなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、請求項72に記載の方法。
- エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、イミダプリル、ゾフェノプリル、トランドラプリル、ホシノプリル及びカプトプリルからなる群から選択される他のACE阻害剤を投与することを更に含む、請求項72に記載の方法。
- ベザフィブレート、シトプロフィブレート、クロフィブレート、ゲムフィブロジル及びフェノフィブレートからなる群から選択される他のフィブレートを投与することを更に含む、請求項72に記載の方法。
- テルミサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、アジルサルタン及びオルメサルタンからなる群から選択される他のアンジオテンシンII受容体遮断薬(ARB)を投与することを更に含む、請求項72に記載の方法。
- PCSK9モノクローナル抗体、生物剤、低分子干渉RNA(siRNA)及び遺伝子サイレンシングオリゴヌクレオチドからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、請求項72に記載の方法。
- 全−シス−7,10,13−ヘキサデカトリエン酸、α−リノレン酸(ALA又は全−シス−9,12,15−オクタデカトリエン酸)、ステアリドン酸(STD又は全−シス−6,9,12,15−オクタデカテトラエン酸)、エイコサトリエン酸(ETE又は全−シス−11,14,17−エイコサトリエン酸)、エイコサテトラエン酸(ETA又は全−シス−8,11,14,17−エイコサテトラエン酸)、エイコサペンタエン酸(EPA又は全−シス−5,8,11,14,17−エイコサペンタエン酸)、ドコサペンタエン酸(DPA、クルパノドン酸又は全−シス−7,10,13,16,19−ドコサペンタエン酸)、ドコサヘキサエン酸(DHA又は全−シス−4,7,10,13,16,19−ドコサヘキサエン酸)、テトラコサペンタエン酸(全−シス−9,12,15,18,21−ドコサヘキサエン酸)又はテトラコサヘキサエン酸(ニシン酸又は全−シス−6,9,12,15,18,21−テトラコセン酸)からなる群から選択される他のω−3脂肪酸を投与することを更に含む、請求項72に記載の方法。
- ナイアシン、アシフラン及びアシピモックスからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、請求項72に記載の方法。
- それを必要とする患者に、:
からなる群から選択される有効量の脂肪酸ナイアシンコンジュゲートを投与することによる、プロタンパク質転換酵素スブチリシン/ケキシン9型(PCSK9)を阻害することによる、代謝疾患を処置するための方法。 - 前記代謝疾患が、高トリグリセリド血症、重症高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、遺伝子状態を原因とする高いコレステロール、脂肪肝疾病、非アルコール性脂肪肝疾病(NFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、脂質異常症、混合型脂質異常症、I型高リポタンパク質血症(3つのサブタイプを含み得る:Buerger−Gruetz症候群又は家族性高カイロミクロン血症とも称されるIa型;家族性アポタンパク質CII欠損症とも称されるIb型、及びIc型)、V型高リポタンパク質血症、アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、2型糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性神経症、糖尿病性網膜症、メタボリックシンドローム又は心血管系疾病から選択される、請求項81に記載の方法。
- アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、エゼチミブ及びエゼチミブ/シンバスタチンの組み合わせ(Vytorin(登録商標))からなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、請求項2に記載の方法。
- エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、イミダプリル、ゾフェノプリル、トランドラプリル、ホシノプリル及びカプトプリルからなる群から選択される他のACE阻害剤を投与することを更に含む、請求項2に記載の方法。
- ベザフィブレート、シトプロフィブレート、クロフィブレート、ゲムフィブロジル及びフェノフィブレートからなる群から選択される他のフィブレートを投与することを更に含む、請求項2に記載の方法。
- テルミサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、アジルサルタン及びオルメサルタンからなる群から選択される他のアンジオテンシンII受容体遮断薬(ARB)を投与することを更に含む、請求項2に記載の方法。
- PCSK9モノクローナル抗体、生物剤、低分子干渉RNA(siRNA)及び遺伝子サイレンシングオリゴヌクレオチドからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、請求項2に記載の方法。
- 全−シス−7,10,13−ヘキサデカトリエン酸、α−リノレン酸(ALA又は全−シス−9,12,15−オクタデカトリエン酸)、ステアリドン酸(STD又は全−シス−6,9,12,15−オクタデカテトラエン酸)、エイコサトリエン酸(ETE又は全−シス−11,14,17−エイコサトリエン酸)、エイコサテトラエン酸(ETA又は全−シス−8,11,14,17−エイコサテトラエン酸)、エイコサペンタエン酸(EPA又は全−シス−5,8,11,14,17−エイコサペンタエン酸)、ドコサペンタエン酸(DPA、クルパノドン酸又は全−シス−7,10,13,16,19−ドコサペンタエン酸)、ドコサヘキサエン酸(DHA又は全−シス−4,7,10,13,16,19−ドコサヘキサエン酸)、テトラコサペンタエン酸(全−シス−9,12,15,18,21−ドコサヘキサエン酸)又はテトラコサヘキサエン酸(ニシン酸又は全−シス−6,9,12,15,18,21−テトラコセン酸)からなる群から選択される他のω−3脂肪酸を投与することを更に含む、請求項2に記載の方法。
- ナイアシン、アシフラン及びアシピモックスからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、請求項2に記載の方法。
- それを必要とする患者に有効量の請求項の化合物を投与することによる、プロタンパク質転換酵素スブチリシン/ケキシン9型(PCSK9)を阻害することによる、代謝疾患を処置するための方法。
- 前記代謝疾患が、高トリグリセリド血症、重症高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、遺伝子状態を原因とする高いコレステロール、脂肪肝疾病、非アルコール性脂肪肝疾病(NFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH),脂質異常症、混合型脂質異常症、I型高リポタンパク質血症(3つのサブタイプを含み得る:Buerger−Gruetz症候群又は家族性高カイロミクロン血症とも称されるIa型;家族性アポタンパク質CII欠損症とも称されるIb型、及びIc型)、V型高リポタンパク質血症、アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、2型糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性神経症、糖尿病性網膜症、メタボリックシンドローム又は心血管系疾病から選択される、請求項90に記載の方法。
- アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、エゼチミブ及びエゼチミブ/シンバスタチンの組み合わせ(Vytorin(登録商標))からなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、請求項91に記載の方法。
- エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、イミダプリル、ゾフェノプリル、トランドラプリル、ホシノプリル及びカプトプリルからなる群から選択される他のACE阻害剤を投与することを更に含む、請求項91に記載の方法。
- ベザフィブレート、シトプロフィブレート、クロフィブレート、ゲムフィブロジル及びフェノフィブレートからなる群から選択される他のフィブレートを投与することを更に含む、請求項91に記載の方法。
- テルミサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、アジルサルタン及びオルメサルタンからなる群から選択される他のアンジオテンシンII受容体遮断薬(ARB)を投与することを更に含む、請求項91に記載の方法。
- PCSK9モノクローナル抗体、生物剤、低分子干渉RNA(siRNA)及び遺伝子サイレンシングオリゴヌクレオチドからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、請求項91に記載の方法。
- 全−シス−7,10,13−ヘキサデカトリエン酸、α−リノレン酸(ALA又は全−シス−9,12,15−オクタデカトリエン酸)、ステアリドン酸(STD又は全−シス−6,9,12,15−オクタデカテトラエン酸)、エイコサトリエン酸(ETE又は全−シス−11,14,17−エイコサトリエン酸)、エイコサテトラエン酸(ETA又は全−シス−8,11,14,17−エイコサテトラエン酸)、エイコサペンタエン酸(EPA又は全−シス−5,8,11,14,17−エイコサペンタエン酸)、ドコサペンタエン酸(DPA、クルパノドン酸又は全−シス−7,10,13,16,19−ドコサペンタエン酸)、ドコサヘキサエン酸(DHA又は全−シス−4,7,10,13,16,19−ドコサヘキサエン酸)、テトラコサペンタエン酸(全−シス−9,12,15,18,21−ドコサヘキサエン酸)又はテトラコサヘキサエン酸(ニシン酸又は全−シス−6,9,12,15,18,21−テトラコセン酸)からなる群から選択される他のω−3脂肪酸を投与することを更に含む、請求項91に記載の方法。
- ナイアシン、アシフラン及びアシピモックスからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、請求項91に記載の方法。
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