JPWO2020150473A5 - - Google Patents
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Description
均等物
本発明の特定の実施形態を論じたが、上記明細書は説明的なものであり、限定的なものではない。本明細書及び下記請求項の確認により、当業者には本発明の多くの変形形態が明らかになるであろう。本発明の完全な範囲は特許請求の範囲をその均等物の完全な範囲とともに、及び明細書をそのような変形形態とともに参照することにより決定されるべきである。
本発明には、次の態様が含まれる。
1. 式(I)の化合物
(式中、
Aは、H、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、チオアルキル、アルケニル、アルコキシ、アシルオキシ、シアノ、シクロアルキル、-C(O)OR 6 、及び-C(O)NR 6 R 7 から選択され;
Bは、H、アルキル、及びハロから選択されるか、又は
A及びBは、それらが結合される炭素原子と合わせて、5又は6員ヘテロアリールを形成し;
Xは、NR 5 又はOであり;
R 1 及びR 1’ は、それぞれ独立して、H及びアルキルから選択されるか;又は
nが0である場合、R 1 及びR 1’ は、それらが結合される原子と合わせて、4~8員シクロアルキル又はシクロアルケニル環を形成し;
R 2 は、H、ハロ、アルキル、アルコキシ、アミドアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、シアノ、及びヒドロキシから選択されるか;又は
R 1 及びR 2 は、それらが結合される原子と合わせて、3~8員シクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成するか;又は
R 1’ 及びR 2 は、それらが結合される原子と合わせて、3~8員シクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成し;
R 2’ は、H、ハロ、アルキル、アルコキシ、アミドアルキル、アミノアルキル、及びシアノから選択されるか;又は
R 2 及びR 2’ は、それらが結合される炭素原子と合わせて、3~8員シクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成し;
各R 3 及びR 4 は、独立して、H又はアルキルであるか;又は
R 2 及びR 3 は、それらが結合される原子と合わせて、3~8員シクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成し;且つ
R 5 は、H又はアルキルであるか;又は
R 1 及びR 5 は、それらが結合される原子と合わせて、6~8員シクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成するか;又は
R 2 及びR 5 は、それらが結合される原子と合わせて、5~8員シクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成し;
各R 6 及びR 7 は、独立して、H又はアルキルであり;
Yは、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択され;
且つ
nは、0又は1である)。
2. Aが、H、ヒドロキシ、チオアルキル、アルキル、アルコキシ、アシルオキシ、シアノ、シクロアルキル、-C(O)OR 6 、及び-C(O)NR 6 R 7 から選択される、項1に記載の化合物。
3. Aが、Hである、項1に記載の化合物。
4. Aが、アルキルである、項1に記載の化合物。
5. Aが、チオアルキルである、項1に記載の化合物。
6. Aが、アルコキシである、項1に記載の化合物。
7. Aが、シクロアルキルである、項1に記載の化合物。
8. Aが、-SCH 3 、-SCHF 2 、及び-OCHF 2 から選択される、項1に記載の化合物。
9. A及びBが、それらが結合される炭素原子と合わせて、ピロリル又はチエニル環を形成し、これが、置換されないか又は1つ以上のアルキルで置換される、項1に記載の化合物。
10. Bが、Hである、項1~9のいずれか一項に記載の化合物。
11. Xが、NR 5 である、項1~10のいずれか一項に記載の化合物。
12. Yが、ヘテロアリール又はヘテロシクリルである、項1~11のいずれか一項に記載の化合物。
13. R 1 及びR 1 ’がそれぞれ、Hである、項1~12のいずれか一項に記載の化合物。
14. nが0であり、且つR 1 及びR 1’ が、それらが結合される原子と合わせて、4~8員単環式若しくは二環式シクロアルキル又はシクロアルケニル環を形成し、これが置換されないか又は例えば、1つ以上のヒドロキシで置換される、項1~12のいずれか一項に記載の化合物。
15. R 1 及びR 1’ が、それらが結合される原子と合わせて、4~8員単環式又は二環式シクロアルキルを形成する、項14に記載の化合物。
16. R 1 及びR 1’ が、それらが結合される原子と合わせて、4~8員単環式又は二環式シクロアルケニルを形成する、項14に記載の化合物。
17. 前記シクロアルキル環が、シクロペンチル環である、項14に記載の化合物。
18. 前記シクロアルキル環が、ヒドロキシル又はヒドロキシアルキルで置換される、項14に記載の化合物。
19. R 2 が、H、ハロ、アルキル、アルコキシ、アミドアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、シアノ、及びヒドロキシルから選択される、項1~18のいずれか一項に記載の化合物。
20. R 2 が、C 1~3 アルキルである、項1~19のいずれか一項に記載の化合物。
21. R 2 が、アミノ、アミド、シアノ、ヒドロキシ、及びヘテロシクリルから選択される1つ以上の置換基で置換される、項20に記載の化合物。
22. R 2’ が、C 1~3 アルキルである、項1~21のいずれか一項に記載の化合物。
23. R 2’ が、Hである、項1~21のいずれか一項に記載の化合物。
24. R 1 及びR 2 が、それらが結合される原子と合わせて、3~8員シクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成する、項1~12のいずれか一項に記載の化合物。
25. R 1’ 及びR 2 が、それらが結合される原子と合わせて、3~8員シクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成する、項1~12のいずれか一項に記載の化合物。
26. R 2 及びR 2’ が、それらが結合される炭素原子と合わせて、3~8員シクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成する、項1~12のいずれか一項に記載の化合物。
27. R 3 が、C 1~3 アルキルである、項1~26のいずれか一項に記載の化合物。
28. R 3 が、Hである、項1~26のいずれか一項に記載の化合物。
29. R 2 及びR 3 が、それらが結合される原子と合わせて、3~8員シクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成する、項1~12のいずれか一項に記載の化合物。
30. R 4 が、Hである、項1~29のいずれか一項に記載の化合物。
31. R 1 及びR 5 が、それらが結合される原子と合わせて、6~8員シクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成する、項1~12のいずれか一項に記載の化合物。
32. R 2 及びR 5 が、それらが結合される原子と合わせて、5~8員シクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成する、項1~12のいずれか一項に記載の化合物。
33. Yが、単環式ヘテロアリールである、項1~32のいずれか一項に記載の化合物。
34. Yが、ピリジル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、及びチアゾリルから選択される、項33に記載の化合物。
35. Yが、トリアゼニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、及びトリアゾリルから選択される、項33に記載の化合物。
36. 前記単環式ヘテロアリールが、置換されないか、又はアルキル、チオアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アミド、カルボキシ、シアノ、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ニトロ、スルホンアミド、及びチオアルキルから選択される1つ以上の置換基で置換される、項33~35のいずれか一項に記載の化合物。
37. 前記単環式ヘテロアリールが、フェニル、ピリジニル、2-ヒドロキシピリジニル、ピペリジノニル、2-ヒドロキシ-1-メチルピリジニル、トリアゾリル、イミダゾリジノニル、ピリミドニル、2-ヒドロキシイソキノリニル、3-ヒドロキシピリダジニル、ピロリジノニル、ピラゾリル、及びモルホリノニルから選択される6員アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルで置換される、項36に記載の化合物。
38. 前記単環式ヘテロアリールが、ハロ、CN、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、-CO 2 アルキル、及びテトラゾリルから選択される1つ以上の置換基で置換されるヘテロアリール又はヘテロシクリルで置換される、項37に記載の化合物。
39. 前記単環式ヘテロアリールが、Xに対してAのパラ位に配置される、項36に記載の化合物。
40. Yが、二環式ヘテロアリールである、項1~32のいずれか一項に記載の化合物。
41. Yが、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、トリアゾロピリジニル、チアゾロピリンジニル(thiazolopyrindinyl)、キノリニル、及びキノキサリニルから選択される、項40に記載の化合物。
42. 前記二環式ヘテロアリールが、置換されないか、又はアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アミド、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヘテロアリール、ニトロ、及びスルホンアミドから選択される1つ以上の置換基で置換される、項40又は41に記載の化合物。
43. 前記二環式ヘテロアリールが、置換されないか、又はチオアルキル、アルコキシカルボニル、アミド、カルボキシ、ハロ、及びヘテロアリールから選択される1つ以上の置換基で置換される、項40又は41に記載の化合物。
44. Yが、式-C(O)NR 8 R 9 又は-NR 9 C(O)R 10 のアミド置換基で置換され、
R 8 及びR 9 が、それぞれ独立して、H、アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから選択されるか;又は
R 8 及びR 9 が、それらが結合される窒素原子と合わせて、
4、5、6、又は7員複素環又はヘテロアリール環を形成し;且つ
R 10 が、アルキルである、項1~43のいずれか一項に記載の化合物。
45. Yが、式-S(O) 2 NR 8 R 9 又は-NR 9 S(O) 2 R 10 のスルホンアミド置換基で置換され;
R 8 及びR 9 が、それぞれ独立して、H、アルキル、及びヘテロアリールから選択されるか;又は
R 8 及びR 9 が、それらが結合される窒素原子と合わせて、
4、5、6、又は7員複素環を形成し;且つ
R 10 が、アルキルである、項1~42のいずれか一項に記載の化合物。
46. R 8 及びR 9 が、それぞれ独立して、H、メチル、エチル、トリアゾリル、及びピラゾリルから選択される、項44又は45に記載の化合物。
47. R 8 及びR 9 の一方又は両方がアルキルであり、且つ各アルキルが、独立して、置換されないか、又はメチル、メトキシ、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、ジメチルアミノ、エトキシカルボニル、フェニル、メトキシフェニル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、2-メチル-テトラゾリル、トリアゾリル、1-メチルトリアゾリル、4-メチルトリアゾリル、及び2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オニルから選択される1つ以上の置換基で置換される、項44~46のいずれか一項に記載の化合物。
48. R 8 及びR 9 が、それらが結合される窒素原子と合わせて、アジラジン、イソチアゾリジン-1,1-ジオキド、アゼチンジン(azetindine)、チアゾール-4(5Hn)-オン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、チオモルホリン-1,1-ジオキシド、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタンから選択される複素環を形成する、項44又は45に記載の化合物。
49. R 8 及びR 9 が、それらが結合される窒素原子と合わせて、2,8-ジアザスピロ[5,5]ウンデセン、テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン、オクタヒドロピラジノ[2,1-c][1,4]オキサジン、テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン、2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン、テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール、チオモルホリン、2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン、2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-オン、テトラヒドロ-1,7-ナフチリジン、1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-オン、テトラヒドロピロロ[3,4-d]イミダゾール、ピリミジン、8-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デカン、ヘキサヒドロ-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン、1-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール、テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン、2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン、2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン、7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン、1-オキサ-8λ2-アザスピロ[4.5]デカン、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン、テトラヒドロフラン、オキサジアゾール、トリアゾール、ピリジノン、テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3(2H)-オン、ピペリジノン、3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、5-オキサ-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン、ピラゾール、及びピリダジン-3(2H)-オンから選択される複素環を形成する、項44又は45に記載の化合物。
50. 前記複素環が、置換されないか、又はアルキル、アルコキシカルボニル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、及びヘテロシクリルから選択される1つ以上の置換基で置換される、項48に記載の化合物。
51. 前記複素環が、置換されないか、又はメチル、エトキシカルボニル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、及びオキセタニルから選択される1つ以上の置換基で置換される、項48に記載の化合物。
52.
から選択される化合物。
53. 項1~52のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び1つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
54. 対象において心血管疾患を治療する方法であって、項1~52のいずれか一項に記載の化合物を前記対象に投与することを含む方法。
55. 前記心血管疾患が、高コレステロール血症、高脂血症、高リポタンパク血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、異常リポタンパク血症、アテローム性動脈硬化症、脂肪肝、代謝症候群及び冠動脈疾患から選択される、項54に記載の方法。
56. 前記心血管疾患が、家族性高コレステロール血症である、項54又は55に記載の方法。
57. 前記心血管疾患が、常染色体優性高コレステロール血症である、項54又は55に記載の方法。
58. 循環血清コレステロールのレベルが、前記対象において低減される、項54~57のいずれか一項に記載の方法。
59. 循環血清LDL-コレステロールのレベルが、前記対象において低減される、項54~58のいずれか一項に記載の方法。
60. 循環血清VLDL-コレステロールのレベルが、前記対象において低減される、項54~59のいずれか一項に記載の方法。
61. 循環血清トリグリセリドのレベルが、前記対象において低減される、項54~60のいずれか一項に記載の方法。
62. 循環血清リポタンパク質Aのレベルが、前記対象において低減される、項54~61のいずれか一項に記載の方法。
63. 前記対象が、アテローム性動脈硬化症を有する、項54~62のいずれか一項に記載の方法。
64. アテローム性動脈硬化巣形成が、前記対象において低減される、項54~63のいずれか一項に記載の方法。
65. 前記対象が、PCSK9遺伝子において機能獲得変異を有する、項54~64のいずれか一項に記載の方法。
66. 1つ以上の追加の治療剤を共同で投与することをさらに含む、項54~65のいずれか一項に記載の方法。
67. 前記1つ以上の追加の治療剤が、アリロクマブ、エボロクマブ、ボコシズマブ、RG7652、LY3015014、mAb316P、ベルベリン、ケルセチン、エゼチミブ、ポリコサノール、BMS-962476、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、及びシンバスタチンから選択される、項66に記載の方法。
68. 前記1つ以上の追加の治療剤が、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤、HMG-CoAシンターゼ阻害剤、HMG-CoAレダクターゼ遺伝子発現阻害剤、HMG-CoAシンターゼ遺伝子発現阻害剤、MTP/Apo B分泌阻害剤、CETP阻害剤、胆汁酸吸収阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、スクアレンシンターゼ阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、スクアレンシクラーゼ阻害剤、組み合わされたスクアレンエポキシダーゼ/スクアレンシクラーゼ阻害剤、フィブラート、ナイアシン、ナイアシン及びロバスタチンの組合せ、イオン交換レジン、酸化防止剤、ACAT阻害剤、胆汁酸捕捉剤、並びにPCSK9翻訳阻害剤から選択される、項66に記載の方法。
69. 対象において敗血症又は敗血症性ショックを治療する方法であって、項1~52のいずれか一項に記載の化合物を前記対象に投与することを含む方法。
70. 1つ以上の追加の治療剤を共同で投与することをさらに含む、項69に記載の方法。
71. 前記1つ以上の追加の治療剤が、カナマイシン、アミカシン、トブラマイシン、ジベカシン、ゲンタマイシン、シソマイシン、ネチルマイシン、ストレプトマイシン、ネオマイシンB、C、及びE、イミペナム、メロペナム、エルタペネム、ドリペナム、パニペナム、ビアペネム、ラズペネム、テビペナム、ラナペナム、トモペナム、チエンペナム、シプロフロキサシン、ガレノキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン(gemifloxaicin)、レボフロキサシン、シノキサシン、ナリジクス酸、モキシフロキサシン、オキソリニン酸、ピロミド酸、ピペミド酸、ロソクサシン、エノキサシン、フレロキサシン、ロメフロキサシン、ナジフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、ペフロキサシン、ルフロキサシン、バロフロキサシン、グレパフロキサシン、レボフロキサシン、パズフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、クリナフロキサシン、シタフロキサシン、トロバフロキサシン、プルリフロキサシン、デラフロキサシン、JNJ-Q2、ネモノキサシン、ザボフロキサシン、ドキシサイクリン、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、デメクロサイクリン、リメサイクリン、メクロサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリン、ロリテトラサイクリン、チゲサイクリン、アンピシリン、アモキシシリン、オーグメンチン、ピペラシリン、タゾバクタム、クロラムフェニコール、並びにチカルシリンから選択される、項70に記載の方法。
本発明の特定の実施形態を論じたが、上記明細書は説明的なものであり、限定的なものではない。本明細書及び下記請求項の確認により、当業者には本発明の多くの変形形態が明らかになるであろう。本発明の完全な範囲は特許請求の範囲をその均等物の完全な範囲とともに、及び明細書をそのような変形形態とともに参照することにより決定されるべきである。
本発明には、次の態様が含まれる。
1. 式(I)の化合物
Aは、H、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、チオアルキル、アルケニル、アルコキシ、アシルオキシ、シアノ、シクロアルキル、-C(O)OR 6 、及び-C(O)NR 6 R 7 から選択され;
Bは、H、アルキル、及びハロから選択されるか、又は
A及びBは、それらが結合される炭素原子と合わせて、5又は6員ヘテロアリールを形成し;
Xは、NR 5 又はOであり;
R 1 及びR 1’ は、それぞれ独立して、H及びアルキルから選択されるか;又は
nが0である場合、R 1 及びR 1’ は、それらが結合される原子と合わせて、4~8員シクロアルキル又はシクロアルケニル環を形成し;
R 2 は、H、ハロ、アルキル、アルコキシ、アミドアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、シアノ、及びヒドロキシから選択されるか;又は
R 1 及びR 2 は、それらが結合される原子と合わせて、3~8員シクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成するか;又は
R 1’ 及びR 2 は、それらが結合される原子と合わせて、3~8員シクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成し;
R 2’ は、H、ハロ、アルキル、アルコキシ、アミドアルキル、アミノアルキル、及びシアノから選択されるか;又は
R 2 及びR 2’ は、それらが結合される炭素原子と合わせて、3~8員シクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成し;
各R 3 及びR 4 は、独立して、H又はアルキルであるか;又は
R 2 及びR 3 は、それらが結合される原子と合わせて、3~8員シクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成し;且つ
R 5 は、H又はアルキルであるか;又は
R 1 及びR 5 は、それらが結合される原子と合わせて、6~8員シクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成するか;又は
R 2 及びR 5 は、それらが結合される原子と合わせて、5~8員シクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成し;
各R 6 及びR 7 は、独立して、H又はアルキルであり;
Yは、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択され;
且つ
nは、0又は1である)。
2. Aが、H、ヒドロキシ、チオアルキル、アルキル、アルコキシ、アシルオキシ、シアノ、シクロアルキル、-C(O)OR 6 、及び-C(O)NR 6 R 7 から選択される、項1に記載の化合物。
3. Aが、Hである、項1に記載の化合物。
4. Aが、アルキルである、項1に記載の化合物。
5. Aが、チオアルキルである、項1に記載の化合物。
6. Aが、アルコキシである、項1に記載の化合物。
7. Aが、シクロアルキルである、項1に記載の化合物。
8. Aが、-SCH 3 、-SCHF 2 、及び-OCHF 2 から選択される、項1に記載の化合物。
9. A及びBが、それらが結合される炭素原子と合わせて、ピロリル又はチエニル環を形成し、これが、置換されないか又は1つ以上のアルキルで置換される、項1に記載の化合物。
10. Bが、Hである、項1~9のいずれか一項に記載の化合物。
11. Xが、NR 5 である、項1~10のいずれか一項に記載の化合物。
12. Yが、ヘテロアリール又はヘテロシクリルである、項1~11のいずれか一項に記載の化合物。
13. R 1 及びR 1 ’がそれぞれ、Hである、項1~12のいずれか一項に記載の化合物。
14. nが0であり、且つR 1 及びR 1’ が、それらが結合される原子と合わせて、4~8員単環式若しくは二環式シクロアルキル又はシクロアルケニル環を形成し、これが置換されないか又は例えば、1つ以上のヒドロキシで置換される、項1~12のいずれか一項に記載の化合物。
15. R 1 及びR 1’ が、それらが結合される原子と合わせて、4~8員単環式又は二環式シクロアルキルを形成する、項14に記載の化合物。
16. R 1 及びR 1’ が、それらが結合される原子と合わせて、4~8員単環式又は二環式シクロアルケニルを形成する、項14に記載の化合物。
17. 前記シクロアルキル環が、シクロペンチル環である、項14に記載の化合物。
18. 前記シクロアルキル環が、ヒドロキシル又はヒドロキシアルキルで置換される、項14に記載の化合物。
19. R 2 が、H、ハロ、アルキル、アルコキシ、アミドアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、シアノ、及びヒドロキシルから選択される、項1~18のいずれか一項に記載の化合物。
20. R 2 が、C 1~3 アルキルである、項1~19のいずれか一項に記載の化合物。
21. R 2 が、アミノ、アミド、シアノ、ヒドロキシ、及びヘテロシクリルから選択される1つ以上の置換基で置換される、項20に記載の化合物。
22. R 2’ が、C 1~3 アルキルである、項1~21のいずれか一項に記載の化合物。
23. R 2’ が、Hである、項1~21のいずれか一項に記載の化合物。
24. R 1 及びR 2 が、それらが結合される原子と合わせて、3~8員シクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成する、項1~12のいずれか一項に記載の化合物。
25. R 1’ 及びR 2 が、それらが結合される原子と合わせて、3~8員シクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成する、項1~12のいずれか一項に記載の化合物。
26. R 2 及びR 2’ が、それらが結合される炭素原子と合わせて、3~8員シクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成する、項1~12のいずれか一項に記載の化合物。
27. R 3 が、C 1~3 アルキルである、項1~26のいずれか一項に記載の化合物。
28. R 3 が、Hである、項1~26のいずれか一項に記載の化合物。
29. R 2 及びR 3 が、それらが結合される原子と合わせて、3~8員シクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成する、項1~12のいずれか一項に記載の化合物。
30. R 4 が、Hである、項1~29のいずれか一項に記載の化合物。
31. R 1 及びR 5 が、それらが結合される原子と合わせて、6~8員シクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成する、項1~12のいずれか一項に記載の化合物。
32. R 2 及びR 5 が、それらが結合される原子と合わせて、5~8員シクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成する、項1~12のいずれか一項に記載の化合物。
33. Yが、単環式ヘテロアリールである、項1~32のいずれか一項に記載の化合物。
34. Yが、ピリジル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、及びチアゾリルから選択される、項33に記載の化合物。
35. Yが、トリアゼニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、及びトリアゾリルから選択される、項33に記載の化合物。
36. 前記単環式ヘテロアリールが、置換されないか、又はアルキル、チオアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アミド、カルボキシ、シアノ、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ニトロ、スルホンアミド、及びチオアルキルから選択される1つ以上の置換基で置換される、項33~35のいずれか一項に記載の化合物。
37. 前記単環式ヘテロアリールが、フェニル、ピリジニル、2-ヒドロキシピリジニル、ピペリジノニル、2-ヒドロキシ-1-メチルピリジニル、トリアゾリル、イミダゾリジノニル、ピリミドニル、2-ヒドロキシイソキノリニル、3-ヒドロキシピリダジニル、ピロリジノニル、ピラゾリル、及びモルホリノニルから選択される6員アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルで置換される、項36に記載の化合物。
38. 前記単環式ヘテロアリールが、ハロ、CN、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、-CO 2 アルキル、及びテトラゾリルから選択される1つ以上の置換基で置換されるヘテロアリール又はヘテロシクリルで置換される、項37に記載の化合物。
39. 前記単環式ヘテロアリールが、Xに対してAのパラ位に配置される、項36に記載の化合物。
40. Yが、二環式ヘテロアリールである、項1~32のいずれか一項に記載の化合物。
41. Yが、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、トリアゾロピリジニル、チアゾロピリンジニル(thiazolopyrindinyl)、キノリニル、及びキノキサリニルから選択される、項40に記載の化合物。
42. 前記二環式ヘテロアリールが、置換されないか、又はアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アミド、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヘテロアリール、ニトロ、及びスルホンアミドから選択される1つ以上の置換基で置換される、項40又は41に記載の化合物。
43. 前記二環式ヘテロアリールが、置換されないか、又はチオアルキル、アルコキシカルボニル、アミド、カルボキシ、ハロ、及びヘテロアリールから選択される1つ以上の置換基で置換される、項40又は41に記載の化合物。
44. Yが、式-C(O)NR 8 R 9 又は-NR 9 C(O)R 10 のアミド置換基で置換され、
R 8 及びR 9 が、それぞれ独立して、H、アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから選択されるか;又は
R 8 及びR 9 が、それらが結合される窒素原子と合わせて、
4、5、6、又は7員複素環又はヘテロアリール環を形成し;且つ
R 10 が、アルキルである、項1~43のいずれか一項に記載の化合物。
45. Yが、式-S(O) 2 NR 8 R 9 又は-NR 9 S(O) 2 R 10 のスルホンアミド置換基で置換され;
R 8 及びR 9 が、それぞれ独立して、H、アルキル、及びヘテロアリールから選択されるか;又は
R 8 及びR 9 が、それらが結合される窒素原子と合わせて、
4、5、6、又は7員複素環を形成し;且つ
R 10 が、アルキルである、項1~42のいずれか一項に記載の化合物。
46. R 8 及びR 9 が、それぞれ独立して、H、メチル、エチル、トリアゾリル、及びピラゾリルから選択される、項44又は45に記載の化合物。
47. R 8 及びR 9 の一方又は両方がアルキルであり、且つ各アルキルが、独立して、置換されないか、又はメチル、メトキシ、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、ジメチルアミノ、エトキシカルボニル、フェニル、メトキシフェニル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、2-メチル-テトラゾリル、トリアゾリル、1-メチルトリアゾリル、4-メチルトリアゾリル、及び2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オニルから選択される1つ以上の置換基で置換される、項44~46のいずれか一項に記載の化合物。
48. R 8 及びR 9 が、それらが結合される窒素原子と合わせて、アジラジン、イソチアゾリジン-1,1-ジオキド、アゼチンジン(azetindine)、チアゾール-4(5Hn)-オン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、チオモルホリン-1,1-ジオキシド、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタンから選択される複素環を形成する、項44又は45に記載の化合物。
49. R 8 及びR 9 が、それらが結合される窒素原子と合わせて、2,8-ジアザスピロ[5,5]ウンデセン、テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン、オクタヒドロピラジノ[2,1-c][1,4]オキサジン、テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン、2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン、テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール、チオモルホリン、2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン、2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-オン、テトラヒドロ-1,7-ナフチリジン、1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-オン、テトラヒドロピロロ[3,4-d]イミダゾール、ピリミジン、8-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デカン、ヘキサヒドロ-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン、1-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール、テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン、2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン、2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン、7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン、1-オキサ-8λ2-アザスピロ[4.5]デカン、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン、テトラヒドロフラン、オキサジアゾール、トリアゾール、ピリジノン、テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3(2H)-オン、ピペリジノン、3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、5-オキサ-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン、ピラゾール、及びピリダジン-3(2H)-オンから選択される複素環を形成する、項44又は45に記載の化合物。
50. 前記複素環が、置換されないか、又はアルキル、アルコキシカルボニル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、及びヘテロシクリルから選択される1つ以上の置換基で置換される、項48に記載の化合物。
51. 前記複素環が、置換されないか、又はメチル、エトキシカルボニル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、及びオキセタニルから選択される1つ以上の置換基で置換される、項48に記載の化合物。
52.
53. 項1~52のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び1つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
54. 対象において心血管疾患を治療する方法であって、項1~52のいずれか一項に記載の化合物を前記対象に投与することを含む方法。
55. 前記心血管疾患が、高コレステロール血症、高脂血症、高リポタンパク血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、異常リポタンパク血症、アテローム性動脈硬化症、脂肪肝、代謝症候群及び冠動脈疾患から選択される、項54に記載の方法。
56. 前記心血管疾患が、家族性高コレステロール血症である、項54又は55に記載の方法。
57. 前記心血管疾患が、常染色体優性高コレステロール血症である、項54又は55に記載の方法。
58. 循環血清コレステロールのレベルが、前記対象において低減される、項54~57のいずれか一項に記載の方法。
59. 循環血清LDL-コレステロールのレベルが、前記対象において低減される、項54~58のいずれか一項に記載の方法。
60. 循環血清VLDL-コレステロールのレベルが、前記対象において低減される、項54~59のいずれか一項に記載の方法。
61. 循環血清トリグリセリドのレベルが、前記対象において低減される、項54~60のいずれか一項に記載の方法。
62. 循環血清リポタンパク質Aのレベルが、前記対象において低減される、項54~61のいずれか一項に記載の方法。
63. 前記対象が、アテローム性動脈硬化症を有する、項54~62のいずれか一項に記載の方法。
64. アテローム性動脈硬化巣形成が、前記対象において低減される、項54~63のいずれか一項に記載の方法。
65. 前記対象が、PCSK9遺伝子において機能獲得変異を有する、項54~64のいずれか一項に記載の方法。
66. 1つ以上の追加の治療剤を共同で投与することをさらに含む、項54~65のいずれか一項に記載の方法。
67. 前記1つ以上の追加の治療剤が、アリロクマブ、エボロクマブ、ボコシズマブ、RG7652、LY3015014、mAb316P、ベルベリン、ケルセチン、エゼチミブ、ポリコサノール、BMS-962476、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、及びシンバスタチンから選択される、項66に記載の方法。
68. 前記1つ以上の追加の治療剤が、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤、HMG-CoAシンターゼ阻害剤、HMG-CoAレダクターゼ遺伝子発現阻害剤、HMG-CoAシンターゼ遺伝子発現阻害剤、MTP/Apo B分泌阻害剤、CETP阻害剤、胆汁酸吸収阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、スクアレンシンターゼ阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、スクアレンシクラーゼ阻害剤、組み合わされたスクアレンエポキシダーゼ/スクアレンシクラーゼ阻害剤、フィブラート、ナイアシン、ナイアシン及びロバスタチンの組合せ、イオン交換レジン、酸化防止剤、ACAT阻害剤、胆汁酸捕捉剤、並びにPCSK9翻訳阻害剤から選択される、項66に記載の方法。
69. 対象において敗血症又は敗血症性ショックを治療する方法であって、項1~52のいずれか一項に記載の化合物を前記対象に投与することを含む方法。
70. 1つ以上の追加の治療剤を共同で投与することをさらに含む、項69に記載の方法。
71. 前記1つ以上の追加の治療剤が、カナマイシン、アミカシン、トブラマイシン、ジベカシン、ゲンタマイシン、シソマイシン、ネチルマイシン、ストレプトマイシン、ネオマイシンB、C、及びE、イミペナム、メロペナム、エルタペネム、ドリペナム、パニペナム、ビアペネム、ラズペネム、テビペナム、ラナペナム、トモペナム、チエンペナム、シプロフロキサシン、ガレノキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン(gemifloxaicin)、レボフロキサシン、シノキサシン、ナリジクス酸、モキシフロキサシン、オキソリニン酸、ピロミド酸、ピペミド酸、ロソクサシン、エノキサシン、フレロキサシン、ロメフロキサシン、ナジフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、ペフロキサシン、ルフロキサシン、バロフロキサシン、グレパフロキサシン、レボフロキサシン、パズフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、クリナフロキサシン、シタフロキサシン、トロバフロキサシン、プルリフロキサシン、デラフロキサシン、JNJ-Q2、ネモノキサシン、ザボフロキサシン、ドキシサイクリン、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、デメクロサイクリン、リメサイクリン、メクロサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリン、ロリテトラサイクリン、チゲサイクリン、アンピシリン、アモキシシリン、オーグメンチン、ピペラシリン、タゾバクタム、クロラムフェニコール、並びにチカルシリンから選択される、項70に記載の方法。
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