RU2015142437A - Новые связывающие белки для pcsk9 - Google Patents

Новые связывающие белки для pcsk9 Download PDF

Info

Publication number
RU2015142437A
RU2015142437A RU2015142437A RU2015142437A RU2015142437A RU 2015142437 A RU2015142437 A RU 2015142437A RU 2015142437 A RU2015142437 A RU 2015142437A RU 2015142437 A RU2015142437 A RU 2015142437A RU 2015142437 A RU2015142437 A RU 2015142437A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
mutein
glu
leu
ser
lipocalin
Prior art date
Application number
RU2015142437A
Other languages
English (en)
Inventor
Габриеле МАЧИНЕР
Кристине РОТЕ
Андреас ХОЛБАУМ
АЙБА Рачида Сихам БЕЛ
Марлон ХИННЕР
Андреа АЛЛЕРСДОРФЕР
Брэдли ЛУНДЕ
Александер ВИДЕНМАН
Синдзи ЯМАГУТИ
Такахидэ АБУРАТАНИ
Рюдзи ХАСИМОТО
Тохру ТАКАХАСИ
Тикако НАГАСАКИ
Футоси НАРА
Томохиро НИСИЗАВА
Original Assignee
Дайити Санкио Ко., Лтд
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Дайити Санкио Ко., Лтд filed Critical Дайити Санкио Ко., Лтд
Publication of RU2015142437A publication Critical patent/RU2015142437A/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/1703—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • A61K38/1709—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/573—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for enzymes or isoenzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy

Claims (83)

1. Мутеин липокалина слезной жидкости человека, где мутеин содержит:
(a) мутированный аминокислотный остаток в любом или нескольких из положений последовательности 26-34, 56-58, 80, 83, 104-106 и 108 линейной полипептидной последовательности зрелого липокалина слезной жидкости человека и
(b) мутированный аминокислотный остаток в любом или нескольких из положений последовательности 61, 101, 111, 114 и 153 линейной полипептидной последовательности зрелого липокалина слезной жидкости человека,
при этом мутеин специфически связывается с PCSK9.
2. Мутеин липокалина по п. 1, где мутеин связывается с PCSK9 любого примата за исключением человека или ее иммуногенным фрагментом с константой диссоциации (KD), равной или менее чем 10 нM.
3. Мутеин липокалина по п. 1, где мутеин связывается с мышиной PCSK9 или ее иммуногенным фрагментом с константой диссоциации (KD), равной или менее чем 10 нM.
4. Мутеин липокалина по п. 1, где мутеин связывается с человеческой PCSK9 или ее фрагментом с константой диссоциации (KD), равной или менее чем 10 нM.
5. Мутеин липокалина по п. 1, где мутеин связывается с человеческой PCSK9 или ее фрагментом с константой диссоциации (KD), равной или менее чем 1 нM.
6. Мутеин липокалина по п. 1, где мутеин связывается с человеческой PCSK9 или ее фрагментом с константой диссоциации (KD), равной или менее чем 0,1 нM.
7. Мутеин липокалина по п. 1, где мутеин связывается с человеческой PCSK9 или ее фрагментом с константой диссоциации (KD), равной или менее чем 1 пM.
8. Мутеин по п. 1, где мутеин содержит по меньшей мере одну из следующих аминокислотных замен по сравнению со зрелым липокалином слезной жидкости человека: Arg 26 → Ser, Phe, Trp, His или Thr.
9. Мутеин по п. 1, где мутеин содержит по меньшей мере одну из следующих аминокислотных замен по сравнению со зрелым липокалином слезной жидкости человека: Glu 34 → Asn, Thr, Arg или Gly, Leu 56 → Met, Ser, Gln, Phe, His или Asn.
10. Мутеин по п. 1, где мутеин содержит по меньшей мере одну из следующих аминокислотных замен по сравнению со зрелым липокалином слезной жидкости человека: Ser 58 → Lys, Ala, Arg, Trp или Pro.
11. Мутеин по п. 1, где мутеин содержит по меньшей мере одну из следующих аминокислотных замен по сравнению со зрелым липокалином слезной жидкости человека: Met 31 → Ala, Gly, His, Pro, Ser Aps, Glu или Gln.
12. Мутеин по п. 1, где мутеин содержит по меньшей мере одну из следующих аминокислотных замен по сравнению со зрелым липокалином слезной жидкости человека: Leu 33 → Tyr, Trp, Tyr, Phe, Pro или Ala.
13. Мутеин по п. 1, где мутеин содержит по меньшей мере одну из следующих аминокислотных замен по сравнению со зрелым липокалином слезной жидкости человека: Ser 61 → Trp или Phe, Asp 80 → Ser, Met, Pro, Ile, Gln, Tyr, Ser, Val или Thr.
14. Мутеин по п. 1, где мутеин содержит по меньшей мере одну из следующих аминокислотных замен по сравнению со зрелым липокалином слезной жидкости человека: Glu 104 → Leu, Pro, Ser, Ala, Asn, Thr, Lys или Asp.
15. Мутеин по п. 1, где мутеин содержит по меньшей мере одну из следующих аминокислотных замен по сравнению со зрелым липокалином слезной жидкости человека: His 106 → Pro, Gln, Gly, Arg, Val, Thr, Asn или Leu.
16. Мутеин по п. 1, где мутеин содержит по меньшей мере одну из следующих аминокислотных замен по сравнению со зрелым липокалином слезной жидкости человека: Lys 108 → Gln, Ala, Trp, Tyr, Arg, Asp, Asn, Ser, Glu или Thr.
17. Мутеин по п. 1, где мутеин содержит по меньшей мере одну из следующих аминокислотных замен по сравнению со зрелым липокалином слезной жидкости человека: Glu 27 → Arg, Ser, Gln, Thr, Phe, Lys, Ala или Arg.
18. Мутеин по п. 1, где мутеин содержит по меньшей мере одну из следующих аминокислотных замен по сравнению со зрелым липокалином слезной жидкости человека: Pro 29 → Gly, Asp, Asn, Ile, Leu или Met.
19. Мутеин по п. 1, где мутеин содержит по меньшей мере одну из следующих аминокислотных замен по сравнению со зрелым липокалином слезной жидкости человека: Asn 32 → Ile, Leu, Tyr, Met или Trp.
20. Мутеин по п. 1, где мутеин содержит по меньшей мере одну из следующих аминокислотных замен по сравнению со зрелым липокалином слезной жидкости человека: Leu 105 → Cys, Tyr, Trp, Glu, Arg, Ser, His, Ala, Val, Asp, Pro, Gly или Lys.
21. Мутеин по п. 1, где мутеин содержит по меньшей мере одну из следующих аминокислотных замен по сравнению со зрелым липокалином слезной жидкости человека: Phe 28 → Cys, Arg, Lys, Trp, Asp, Gly, His, Leu или Asn.
22. Мутеин по п. 1, где мутеин содержит по меньшей мере одну из следующих аминокислотных замен по сравнению со зрелым липокалином слезной жидкости человека: Glu 30 → Arg, Asp, Thr, Ser, Gly, Ala или Asn.
23. Мутеин по п. 1, где мутеин содержит по меньшей мере одну из следующих аминокислотных замен по сравнению со зрелым липокалином слезной жидкости человека: Ile 57 → Tyr, Trp, His, Gln, Thr или Arg.
24. Мутеин по п. 1, где мутеин содержит по меньшей мере одну из следующих аминокислотных замен по сравнению со зрелым липокалином слезной жидкости человека: Lys 83 → Arg, Ser, Gln, Thr или Glu.
25. Мутеин по п. 1, содержащий один из следующих наборов аминокислотных замен по сравнению со зрелым липокалином слезной жидкости человека:
(a) Arg 26 → Phe; Asn 32 → Ile; Glu 34 → Thr; Leu 56 → Met; Ser 58 → Ala и Lys 83 → Ser, (b) Arg 26 → Trp; Asn 32 → Leu; Glu 34 → Thr; Leu 56 → Ser и Ser 58 → Ala, (c) Arg 26 → His; Asn 32 → Tyr; Glu 34 → Thr; Leu 56 → Ser; Ser 58 → Arg и Lys 83 → Gln; (d) Arg 26 → Phe; Asn 32 → Met; Glu 34 → Thr; Leu 56 → Gln; Ser 58 → Ala и Lys 83 → Thr; (e) Asn 32 → Trp; Glu 34 → Arg; Leu 56 → Asn; Ser 58 → Trp и Lys 83 → Ser, (f) Arg 26 → Phe; Asn 32 → Leu; Glu 34 → Thr; Leu 56 → Phe; Ser 58 → Ala и Lys 83 → Arg, (g) Arg 26 → Thr; Asn 32 → Trp; Glu 34 → Asn; Leu 56 → His; Ser 58 → Pro и Lys 83 → Ser, (h) Asn 32 → Trp; Glu 34 → Asn; Leu 56 → Phe; Ser 58 → Arg и Lys 83 → Glu, (i) Arg 26 → Trp; Asn 32 → Leu; Glu 34 → Thr; Leu 56 → Met; Ser 58 → Ala и Lys 83 → Ser или (j) Asn 32 → Trp; Glu 34 → Gly; Leu 56 → Gln; Ser 58 → Ala и Lys 83 → Gln.
26. Мутеин по п. 1, содержащий один из следующих наборов аминокислотных замен по сравнению со зрелым липокалином слезной жидкости человека:
(a) Glu 27 → Ser; Phe 28 → Arg; Pro 29 → Gly; Glu 30 → Asp; Met 31 → Ala; Leu 33 → Trp; Ile 57 → Tyr; Asp 80 → Met; Glu 104 → Pro; Leu 105 → Tyr; His 106 → Gln; Lys 108 → Ala, (b) Glu 27 → Gln; Phe 28 → Cys; Pro 29 → Asp; Glu 30 → Thr; Met 31 → Gly; Leu 33 → Trp; Ile 57 → Tyr; Leu 105 → Cys; His 106 → Gly; Lys 108 → Trp, (c) Glu 27 → Glu; Phe 28 → Trp; Pro 29 → Asn; Glu 30 → Gly; Met 31 → His; Leu 33 → Tyr; Ile 57 → Tyr; Asp 80 → Pro; Glu 104 → Ser; Leu 105 → Trp; His 106 → Pro; Lys 108 → Tyr, (d) Glu 27 → Thr; Phe 28 → Asp; Pro 29 → Asn; Glu 30 → Ser; Met 31 → Pro; Leu 33 → Phe; Ile 57 → Tyr; Asp 80 → Ile; Glu 104 → Ala; Leu 105 → Glu; His 106 → Arg; Lys 108 → Arg, (e) Glu 27 → Phe; Phe 28 → Lys; Pro 29 → Ile; Glu 30 → Ala; Met 31 → Ser; Leu 33 → Pro; Ile 57 → Trp; Asp 80 → Gln; Glu 104 → Asn; Leu 105 → Arg; His 106 → Gln; Lys 108 → Asp, (f) Glu 27 → Lys; Phe 28 → Gly; Pro 29 → Pro; Glu 30 → Thr; Met 31 → Pro; Leu 33 → Trp; Ile 57 → His; Asp 80 → Tyr; Glu 104 → Ala; Leu 105 → Ser; His 106 → Val; Lys 108 → Asn, (g) Glu 27 → Glu; Phe 28 → His; Pro 29 → Leu; Glu 30 → Ala; Met 31 → Asp; Leu 33 → Ala; Ile 57 → Gln; Asp 80 → Ile; Glu 104 → Ala; Leu 105 → Tyr; His 106 → Pro; Lys 108 → Ser, (h) Glu 27 → Ala; Phe 28 → Asp; Pro 29 → Met; Glu 30 → Gly; Met 31 → Asp; Leu 33 → Pro; Ile 57 → Thr; Asp 80 → Thr; Glu 104 → Thr; His 106 → Thr; Lys 108 → Arg, (i) Glu 27 → Arg; Phe 28 → Leu; Pro 29 → Asp; Glu 30 → Asn; Met 31 → Glu; Leu 33 → Trp; Ile 57 → Tyr; Asp 80 → Gln; Glu 104 → Pro; Leu 105 → Arg; His 106 → Asn; Lys 108 → Ala,
(j) Glu 27 → Lys; Phe 28 → Asn; Pro 29 → Met; Glu 30 → Gly; Met 31 → Gln; Leu 33 → Pro; Ile 57 → Arg; Asp 80 → Ile; Glu 104 → Asp; Leu 105 → Arg; His 106 → Leu; Lys 108 → Thr или (k) Glu 27 → Ser; Phe 28 → Arg; Pro 29 → Gly; Glu 30 → Asp; Met 31 → Ala; Leu 33 → Trp; Ile 57 → Tyr; Asp 80 → Met; Glu 104 → Pro; Leu 105 → Gly; His 106 → Gln; Lys 108 → Ala.
27. Мутеин по п. 1, содержащий следующую комбинацию аминокислотных замен: Arg 26 → Phe; Glu 27 → Ser; Phe 28 → Arg; Pro 29 → Gly; Glu 30 → Asp; Met 31 → Ala; Asn 32 → Ile; Leu 33 → Trp; Glu 34 → Thr; Leu 56 → Met; Ile 57 → Tyr; Ser 58 → Ala; Lys 83 → Ser; Glu 104 → Pro и Lys 108 → Thr по сравнению со зрелым липокалином слезной жидкости человека.
28. Мутеин по п. 27, дополнительно содержащий одну или несколько из следующих аминокислотных замен по сравнению со зрелым липокалином слезной жидкости человека: Thr 43 → Ile или Ala, Glu 45 → Gly, Asn 48 → Gly, Glu 63 → Gly, Ala 66 → Vla, Glu 69 → Vla, Lys 70 → Arg, Ala 79 → Thr, Met или Vla, Asp 80 → Met или Ser, Gly 82 → Ser, His 84 → Gln, Vla 85 → Gly, Tyr 87 → Ser, Ile 88 → Thr или Leu, His 92 → Pro, Leu 105 → His, Gly или Tyr и His 106 → Gln или Arg.
29. Мутеин по п. 1, содержащий следующую комбинацию аминокислотных замен: Glu 27 → Phe; Phe 28 → Lys; Pro 29 → Ile; Asn 32 → Trp; Leu 33 → Pro; Glu 34 → Arg; Leu 56 → Asn; Ile 57 → Trp; His 106 → Gln и Lys 108 → Glu по сравнению со зрелым липокалином слезной жидкости человека.
30. Мутеин по п. 29, дополнительно содержащий одну или несколько из следующих аминокислотных замен по сравнению со зрелым липокалином слезной жидкости человека: Glu 43 → Gly или Ala, Glu 45 → Gly, Ser 58 → Trp или Arg, Glu 63 → Asp, Glu 69 → Gly, Lys 70 → Arg, Asp 80 → Gln, Val или Thr, Gly 82 → Asp, Lys 83 → Ser или Arg, Ala 86 → Glu или Ser, Phe 99 → Leu, Glu 102 → Lys или Val, Glu 104 → Asn или Lys и Pro 106 → Thr.
31. Мутеин по п. 1, где мутеин содержит аминокислотную замену нативной аминокислоты остатком цистеина в положениях 28 или 105 относительно аминокислотной последовательности зрелого липокалина слезной жидкости человека.
32. Мутеин по п. 1, где мутеин имеет по меньшей мере 75% идентичности с последовательностью зрелого липокалина слезной жидкости человека.
33. Мутеин по п. 1, где мутеин имеет аминокислотную последовательность, изложенную в любой из SEQ ID NO: 3-28, 62-71 и 82, или ее фрагмент или вариант.
34. Мутеин по п. 1, где мутеин имеет аминокислотную последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 23, или ее фрагмент или вариант.
35. Мутеин по п. 1, где мутеин имеет аминокислотную последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 13, или ее фрагмент или вариант.
36. Мутеин по п. 1, где мутеин имеет аминокислотную последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 20, или ее фрагмент или вариант.
37. Мутеин по п. 1, где мутеин имеет аминокислотную последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 22, или ее фрагмент или вариант.
38. Мутеин по п. 1, где мутеин конъюгирован с фрагментом-меткой.
39. Мутеин по п. 1, где мутеин конъюгирован с фрагментом, который может нацеливать на конкретные область тела, организм, ткань, орган или клетку в субъекте.
40. Мутеин по п. 1, где мутеин конъюгирован с фрагментом, который может продлить период полужизни мутеина в сыворотке.
41. Мутеин по п. 1, где мутеин конъюгирован с молекулой полиалкиленгликоля.
42. Конъюгированный мутеин по п. 41, где конъюгированный мутеин содержит аминокислотную последовательность, изложенную в любой из SEQ ID NO: 30-32.
43. Мутеин по п. 1, где мутеин конъюгирован с альбумин-связывающим белком.
44. Конъюгированный мутеин по п. 43, где конъюгированный мутеин содержит аминокислотную последовательность, изложенную в любой из SEQ ID NO: 83-84.
45. Мутеин по п. 1, где мутеин гибридизирован с фрагментом, который может придавать новые характеристики гибриду.
46. Мутеин липокалина, который представляет собой антагонист PCSK9.
47. Мутеин липокалина, который конкурирует за связывание LDL-R с PCSK9.
48. Мутеин липокалина, который конкурирует за связывание моноклонального антитела, содержащего SEQ ID NO: 29 и SEQ ID NO: 33, с PCSK9.
49. Мутеин липокалина, который способен полностью или частично ингибировать PCSK9-опосредованную понижающую регуляцию LDL-R.
50. Мутеин липокалина, который способен восстанавливать захват LDL в присутствии PCSK9.
51. Способ создания одного или нескольких мутеинов липокалина слезной жидкости человека, где один или несколько мутеинов связываются с PCSK9, включающий:
(a) подвергание молекулы нуклеиновой кислоты, кодирующей липокалин слезной жидкости человека, мутагенезу в:
(i) любом одном или нескольких из положений аминокислотной последовательности 26-34, 56-58, 80, 83, 104-106 и 108 линейной полипептидной последовательности зрелого липокалина слезной жидкости человека и (ii) любом одном или нескольких из положений аминокислотной последовательности 61, 101, 111, 114 и 153 линейной полипептидной последовательности зрелого липокалина слезной жидкости человека,
тем самым получая одну или несколько молекул нуклеиновой кислоты, кодирующую один или несколько мутеинов липокалина слезной жидкости человека,
(b) экспрессирование одной или нескольких молекул нуклеиновой кислоты, полученных в (a), в системе экспрессии, тем самым получая один или несколько мутеинов липокалина слезной жидкости человека, и
(c) дополнительный отбор одного или нескольких мутеинов, полученных в (b).
52. Способ по п. 51, где этап (c) дополнительно включает:
(ci) получение PCSK9 или ее иммуногенного фрагмента,
(cii) приведение одного или нескольких мутеинов, полученных в ходе отбора, в контакт с PCSK9 или ее иммуногенным фрагментом, тем самым обеспечивая возможность образования комплекса между PCSK9 или ее иммуногенным фрагментом и мутеином, имеющим по отношению к ним аффинность связывания, и
(ciii) удаление одного или нескольких мутеинов, не имеющих никакой или не имеющих существенной аффинности связывания.
53. Способ по п. 51 или 52, где отбор на этапе (c) выполняют в конкурентных условиях.
54. Способ по п. 51 или 52, где этап (a) дополнительно включает: (a)(iii) подвергание молекулы нуклеиновой кислоты, кодирующей липокалин слезной жидкости человека, мутагенезу в любом одном или нескольких из положений аминокислотной последовательности 79, 92 и 105 линейной полипептидной последовательности зрелого липокалина слезной жидкости человека.
55. Молекула нуклеиновой кислоты, содержащая нуклеотидную последовательность, кодирующую мутеин по любому из пп. 1-50.
56. Молекула нуклеиновой кислоты, изложенная в любой из SEQ ID NO: 36-61, 72-81 и 86-89.
57. Клетка-хозяин, содержащая молекулу нуклеиновой кислоты по п. 55 или 56.
58. Применение мутеина по любому из пп. 1-50 для связывания PCSK9 у субъекта.
59. Применение мутеина по любому из пп. 1-50 для ингибирования связывания PCSK9 с LDL-R у субъекта.
60. Применение мутеина по любому из пп. 1-50 для обнаружения PCSK9, включающее:
(a) приведение мутеина в контакт с тестируемым образцом, предположительно содержащим PCSK9, в подходящих условиях, тем самым обеспечивая возможность образования комплекса между мутеином и PCSK9 или ее доменом или фрагментом, и
(b) обнаружение комплекса с помощью подходящего сигнала.
61. Применение мутеина по любому из пп. 1-50 для выделения PCSK9, включающее:
(a) приведение мутеина в контакт с образцом, предположительно содержащим PCSK9, в подходящих условиях, тем самым обеспечивая возможность образования комплекса между мутеином и PCSK9 или ее доменом или фрагментом, и
(b) выделение комплекса из образца.
62. Применение мутеина по любому из пп. 1-50 для нацеливания соединения на предварительно выбранные организм, ткань, орган или клетку, подлежащие обработке соединением, включающее этапы:
(a) конъюгирования мутеина с указанным соединением и
(b) доставки комплекса мутеин/соединение в предварительно выбранные организм, ткань, орган или клетку.
63. Набор, содержащий мутеин по любому из пп. 1-50.
RU2015142437A 2013-03-14 2014-03-13 Новые связывающие белки для pcsk9 RU2015142437A (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361781511P 2013-03-14 2013-03-14
US61/781,511 2013-03-14
EP13175023.4 2013-07-04
EP13175023 2013-07-04
PCT/EP2014/055013 WO2014140210A1 (en) 2013-03-14 2014-03-13 Novel binding proteins for pcsk9

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2015142437A true RU2015142437A (ru) 2017-04-27

Family

ID=48703321

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2015142437A RU2015142437A (ru) 2013-03-14 2014-03-13 Новые связывающие белки для pcsk9

Country Status (15)

Country Link
US (3) US9150629B2 (ru)
EP (1) EP2968490A1 (ru)
JP (1) JP6619650B2 (ru)
KR (1) KR20150131151A (ru)
CN (1) CN105246503A (ru)
AU (1) AU2014230460B2 (ru)
BR (1) BR112015021681A2 (ru)
CA (1) CA2905186A1 (ru)
HK (1) HK1213194A1 (ru)
IL (1) IL241329A0 (ru)
MX (1) MX2015012420A (ru)
PH (1) PH12015501687A1 (ru)
RU (1) RU2015142437A (ru)
SG (1) SG11201505856TA (ru)
WO (1) WO2014140210A1 (ru)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9255154B2 (en) 2012-05-08 2016-02-09 Alderbio Holdings, Llc Anti-PCSK9 antibodies and use thereof
EP2968490A1 (en) 2013-03-14 2016-01-20 Daiichi Sankyo Co., Ltd. Novel binding proteins for pcsk9
WO2015095553A1 (en) * 2013-12-20 2015-06-25 Nephrogenesis, Llc Methods and apparatus for kidney dialysis
US9398085B2 (en) 2014-11-07 2016-07-19 Ringcentral, Inc. Systems and methods for initiating a peer-to-peer communication session
RU2736312C2 (ru) 2015-05-04 2020-11-13 ПИЕРИС ФАРМАСЬЮТИКАЛС ГмбХ Белки, специфичные в отношении cd137
WO2019222529A1 (en) * 2018-05-16 2019-11-21 Lib Therapeutics, Llc Compositions comprising pcsk9-binding molecules and methods of use
WO2019246387A1 (en) 2018-06-21 2019-12-26 Ra Pharmaceuticals, Inc. Cyclic peptides for pcsk9 inhibition
US11814444B2 (en) 2018-06-21 2023-11-14 Ra Pharmaceuticals, Inc. Cyclic polypeptides for PCSK9 inhibition
JOP20190150A1 (ar) 2018-06-21 2019-12-21 Merck Sharp & Dohme مركبات مناهضة لـ pcsk9
CN113574055A (zh) 2019-01-18 2021-10-29 阿斯利康(瑞典)有限公司 Pcsk9抑制剂及其使用方法
WO2020201038A1 (en) 2019-03-29 2020-10-08 Pieris Pharmaceuticals Gmbh Inhaled administration of lipocalin muteins

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH01215289A (ja) 1988-02-22 1989-08-29 Toa Nenryo Kogyo Kk 遺伝子組換えによる正常ヒト血清アルブミンａの製造方法
FR2649991B2 (fr) 1988-08-05 1994-03-04 Rhone Poulenc Sante Utilisation de derives stables du plasmide pkd1 pour l'expression et la secretion de proteines heterologues dans les levures du genre kluyveromyces
US5728553A (en) 1992-09-23 1998-03-17 Delta Biotechnology Limited High purity albumin and method of producing
DE4417598A1 (de) 1994-05-19 1995-12-14 Max Planck Gesellschaft Verwendung des Tetracyclinpromotors zur stringent regulierten Produktion von rekombinanten Proteinen in prokaryontischen Zellen
US5908621A (en) 1995-11-02 1999-06-01 Schering Corporation Polyethylene glycol modified interferon therapy
US6620413B1 (en) 1995-12-27 2003-09-16 Genentech, Inc. OB protein-polymer chimeras
DE19742706B4 (de) 1997-09-26 2013-07-25 Pieris Proteolab Ag Lipocalinmuteine
GB9722131D0 (en) 1997-10-20 1997-12-17 Medical Res Council Method
CA2233725A1 (en) 1998-03-31 1999-09-30 Hemosol Inc. Hemoglobin-hydroxyethyl starch complexes
EP1087778B1 (en) 1998-06-08 2005-10-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Use of peg-ifn-alpha and ribavirin for the treatment of chronic hepatitis c
US6403564B1 (en) 1998-10-16 2002-06-11 Schering Corporation Ribavirin-interferon alfa combination therapy for eradicating detectable HCV-RNA in patients having chronic hepatitis C infection
DE19926068C1 (de) 1999-06-08 2001-01-11 Arne Skerra Muteine des Bilin-Bindungsproteins
JP4336771B2 (ja) 2001-03-09 2009-09-30 モルフォシス アーゲー 血清アルブミン結合部分
WO2003029462A1 (en) 2001-09-27 2003-04-10 Pieris Proteolab Ag Muteins of human neutrophil gelatinase-associated lipocalin and related proteins
US7118915B2 (en) 2001-09-27 2006-10-10 Pieris Proteolab Ag Muteins of apolipoprotein D
AT411852B (de) 2002-02-12 2004-06-25 Didosyan Yuri S Dr Verfahren und vorrichtung zur änderung des polarisationszustandes von licht mit einem magnetisch einachsigen kristall
WO2005019255A1 (en) 2003-08-25 2005-03-03 Pieris Proteolab Ag Muteins of tear lipocalin
EP1658308A1 (en) 2003-08-25 2006-05-24 Pieris ProteoLab AG Muteins of a bilin-binding protein with affinity for a given target
WO2006056464A2 (en) 2004-11-26 2006-06-01 Pieris Ag Compound with affinity for the cytotoxic t lymphocyte-associated antigen (ctla-4)
AU2006294644A1 (en) 2005-09-27 2007-04-05 Amunix, Inc. Proteinaceous pharmaceuticals and uses thereof
EP1996613B1 (en) * 2006-03-20 2014-04-30 Technische Universität München Muteins of tear lipocalin with affinity for the t-cell coreceptor cd4
KR101516023B1 (ko) 2006-08-01 2015-04-30 피어이스 에이지 눈물 리포칼린 돌연변이 단백질 및 이를 얻는 방법
CN101636179B (zh) * 2006-11-07 2012-10-10 默沙东公司 Pcsk9拮抗剂
US20100040611A1 (en) * 2006-11-07 2010-02-18 Sparrow Carl P Antagonists of pcsk9
TW200906439A (en) * 2007-04-13 2009-02-16 Novartis Ag Molecules and methods for modulating proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9)
CN101765608B (zh) 2007-07-31 2015-03-11 阿菲博迪公司 新白蛋白结合组合物、方法及应用
US8986951B2 (en) * 2010-06-08 2015-03-24 Pieris Ag Tear lipocalin in muteins binding IL-4 R alpha
MY161679A (en) 2010-07-09 2017-05-15 Affibody Ab Polypeptides
SG11201403887WA (en) * 2012-01-09 2014-08-28 Pieris Ag Methods for preventing, treating or diagnosing disorders
EP2968490A1 (en) 2013-03-14 2016-01-20 Daiichi Sankyo Co., Ltd. Novel binding proteins for pcsk9

Also Published As

Publication number Publication date
PH12015501687A1 (en) 2015-10-19
SG11201505856TA (en) 2015-08-28
US9150629B2 (en) 2015-10-06
MX2015012420A (es) 2016-06-02
US9598476B2 (en) 2017-03-21
HK1213194A1 (zh) 2016-06-30
JP6619650B2 (ja) 2019-12-11
AU2014230460A1 (en) 2015-09-10
JP2016519051A (ja) 2016-06-30
KR20150131151A (ko) 2015-11-24
IL241329A0 (en) 2015-11-30
EP2968490A1 (en) 2016-01-20
AU2014230460B2 (en) 2018-04-05
US20160024161A1 (en) 2016-01-28
US20140288008A1 (en) 2014-09-25
CA2905186A1 (en) 2014-09-18
WO2014140210A1 (en) 2014-09-18
US20170173112A1 (en) 2017-06-22
CN105246503A (zh) 2016-01-13
BR112015021681A2 (pt) 2017-11-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2015142437A (ru) Новые связывающие белки для pcsk9
JP2016519051A5 (ru)
RU2012150766A (ru) Мутеины липокалина слезы, связывающие альфа il-4 r
KR102236829B1 (ko) 헵시딘 유사체 및 이의 용도
JP2018515084A5 (ru)
RU2015137158A (ru) МУТЕИНЫ ЛИПОКАЛИНА 2 ЧЕЛОВЕКА (Lcn2,hNGAL) С АФФИННОСТЬЮ ДЛЯ ОПРЕДЕЛЕННОЙ МИШЕНИ
AU2019210662B2 (en) Modified AXL peptides and their use in inhibition of AXL signaling in anti-metastatic therapy
RU2012151205A (ru) Модифицированные связывающие белки, ингибирующие взаимодействие vegf-a рецептора
JP2013537400A5 (ru)
AU2015364437B2 (en) Antifibrotic activity of GAS6 inhibitor
AU2014257123A1 (en) Interleukin-10 compositions and uses thereof
ATE517118T1 (de) Bis-met-histone
JP2018519802A5 (ru)
JP2018532372A5 (ru)
JPH06508742A (ja) 組換えトロンビンレセプターおよびそれに関連した薬剤
RU2017135605A (ru) Мутеины липокалина 2 человека с аффинностью в отношении глипикана-3 (gpc3)
JP2014502149A5 (ru)
RU2016149596A (ru) Новые полипептиды со специфическим связыванием и пути их применения
JP2019506140A5 (ru)
RU2019122482A (ru) Мутеины липокалина с аффинностью связывания в отношении lag-3
JP2020505948A5 (ru)
JP2017502003A (ja) プロテアーゼ耐性ペプチド
Yamamoto et al. Urinary thrombomodulin, its isolation and characterization
Or et al. Improvements in the minimum binding sequence of C5a: examination of His-67
JP2022530776A (ja) リジルオキシダーゼのペプチドを含む組成物及びその使用

Legal Events

Date Code Title Description
HZ9A Changing address for correspondence with an applicant
FA92 Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted)

Effective date: 20190322