DE1236523C2

DE1236523C2 - Verfahren zur herstellung von basischen phenylaethern und deren salzen

Info

Publication number: DE1236523C2
Application number: DE1962S0078054
Authority: DE
Inventors: Wilhelm Dr.; Jacobi Haireddin Dr.; 4019 Monheim; Koch Konrad Dr. 6202 Wiesbaden-Biebrich Kunz
Original assignee: Sanol Schwarz GmbH
Current assignee: Sanol Schwarz GmbH
Priority date: 1962-02-15
Filing date: 1962-02-15
Publication date: 1975-06-12
Also published as: NL154722B; NL6618113A; US3309406A; DE1236523B; GB1147032A; BE691159A; FR5829M

Description

S S3

^ätome und/oder niedere Alkylreste mit 1 bis ^J-C-Atomen substituierter Phenylrest ist, sowie Ideren Salzen mit physiologisch indifferenten Sauren,~ausgenommen die Verbindungen der angegebenen Formel, worin R der o-Bromphcnylrest ist, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) tert.-Butylamin mit einem Arylglycidäther der allgemeinen Formel

R-O-CH₂-CH CH₂ (II) ^ϊ5

oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formei

R-O-CH₂-CH-CH₂-HaI (HI)

worin Hai für Chlor. Brom oder Jort steht, umsetzt;

b) l-tert.-Butylamino-2,3-oxydo-propan oder ein 1 -tert.-Butylamino^-hydroxy-propanhalogenid-(3) mit einem Phenol der allgemeinen Formel

R — OH (IV)

umsetzt;

c) eine Verbindung der allgemeinen Formel

R-O-CH₂-CH-CH₂-NH₂ (V) OH

mit einem tert.-Butylhalogenid umsetzt;

d) eine Verbindung der allgemeinen Formel

X &

y ^, p; A.J.

jnas_t J. Pharmacy PJrarniacoU Bd,^ 195*
Y M. Beasiey, V- Petrow und O. S*
son,a.a,0-, Bd. 10, 1958, S.47).
" Es wurde nun gefunden, daß basische Phenyläther der allgemeinen Formel

CH₃ ,.
R-O-CH₂-CH-CH₂-NH-C — CH₃

OH

CH₃

worin R ein einfach oder mehrfach durch Halogenatome und/oder niedere Alkylreste mit 1 bis 4 C-Atomen substituierter Phenylrest ist, sowie deren Salze mit physiologisch indifferenten Säuren, ausgenommen die Verbindungen der angegebenen Formel, worin R der o-Bromphenylrest ist, wertvolle coronardilatatorische Eigenschaften in Verbindung mit einer guten sedativen Wirkung besitzen. Außerdem besitzen einige der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen ^-Rezeptoren blockerwirk ung.

Es sind schon verschiedene Verbindungen mit coronardilatatorischer Wirksamkeit bekannt. Alle diese Verbindungen haben jedoch keine sedative Wirksamkeit, die bei der Behandlung herzkranker Patienten gleichzeitig erwünscht ist. Daher wurde allen vorbekannten Verbindungen gleichzeitig ein Sedativum der Barbituratklasse beigemischt. Zum ersisn Mal wurde mit der vorliegenden Erfindung die Aufgabe gelöst. Verbindungen zu schaffen, die beide Wirksamkeiten aufweisen. Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen kommen dazu noch die bekannten nachteiligen Eigenschaften der Barbiturate in Fortfall.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der neuen Produkte der Formel I sowie deren Salzen mit physiologisch indifferenten Säuren ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) tert.-Butylamin mit einem Arylglycidäther der allgemeinen Formel

R-O-CH₇-CH

CH, (11)

R-O- CH₂ — C - CH₂
O

reduziert

-NH-C-CH₃

CH,

(Vl)

oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R 0-CH₂-CH -CH₂-HaI
OH

(IU)

und die so erhaltenen Basen gegebenenfalls in Salze mit physiologisch indifferenten Säuren überfuhrt.

worin Hai für Chlor, Brom oder Jod steht, umsetzt:

b) l-lert.-Bulylamino-2,3-oxydo-propan oder ein 1 - tert. - Butylamino - 2 - hydroxy- propan - halogenid-(3) mit einem Phenol der allgemeinen Formel

R-OH (IV)

umsetzt;

OH

mit einem tert-Bulylhalogenid umsetzt; d) eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH, R-O-CH₂-C-CH₂-NH-C-CH₃ eoptfylüoi

Die folgende₇Tabelle'l zeigt dieWäen' ptfarinäj kologischen VersucHen erhallenen Wehe. '''^

Die In der Tabelle 1 angeführten Prodükie entsprechen der folgenden allgemeinen Formel

CH₃ (Vl)

IO

J5 CH₃ ' ^: R₁-O-CH₂-CH-CH₂-NH-C-CHi-HCl

OH

CH,

reduziert, wobei in den Formeln II bis VI R die " Tabelle gleiche Bedeutung hat wie in Formel 1,

und die so erhaltenen Basen gegebenenfalls in Salze '

mit physiologisch indifferenten Säuren überführt.

Die pharmakologischen Versuche mit den erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen wurden wie folgt durchgeführt:

1. Messung der Wirkung auf die Herzkranzgefäße

Die Versuche wurden an nach Langendorff isolierten spontan schlagenden Meerschweinchenherzen ausgeführt, die von der Aorta aus durchströmt wurden.

Perfusionsdruck 85 cm H₂O

Perfusionslösung 8,0 g NaCl. 0,2 g KCl, 0,2 g

CaCl₂ (wasserfrei), 1 g Glukose und 1 g NaHCO₃ auf löOO ml Aqua bidest.

Die Lösung wurde mit Sauerstoff gesättigt und durch das Wasserbad auf 37 C temperiert. Der Coronardurchfluß wurde nach der Methode von Oberdorf und Stephenson fortlaufend mit einem Druckverstärker registriert. Die Applikation der Testlösungen (maximal 0,5 ml) erfolgte durch Injektion in die Perfusionsflüssigkeit kurz oberhalb der Aorlenkanüle.

, Wirkung «WößPat im Lsmietuterff-; JVlqÜljtätstest Hö-z JM5üse,-sct)

(mg/kg)

+ + + 67,0

+ -I- 78,0

40

CH(CH₃),

2. Bestimmung der sedativen Wirkung durch
Messung der Motilität

Als Versuchstiere wurden nüchterne Mäuse benutzt, die in Zylindergläsern in einem Beobachtungskasten saßen. Die Messungen erfolgten an jeweils vier Gruppen zu je drei Tieren täglich zur gleichen Zeit. Nach einer Adaption von einer Stunde erhielten die Tiere 1 mg/kg Pervitin subkutan und außer der Kontrollgruppe nach weiteren 15 Minuten die Teslsubstanz ebenfalls subkutan. 15 Minuten post injectionem erfolgte die erste Auswertung der Motilitäl. Die Versuchsdauer betrug 1 Stunde, in der nach jeder Minute die in Bewegung befindlichen Tiere registriert wurden. Die erhaltenen Werte wurden dann zu »5-Minuten-Werte« zusammengefaßt und eine Dosis-Wirkungs-Kurve aufgestellt, die die Bestimmung der ED₅₀ erlaubt, d. h. der Dosis, die die durch Pervitin stimulierte Motilität um 50% hemmt.

In der Tabelle wird die Wirkungsintensität in diesem Test mit +, + + und + + + angegeben. + entspricht etwa der Wirkung von 500;· Theophyllin, + + bedeutet, daß die Wirkung bis zu lOmal so stark ist wie die des Theophyllins, d. h.

45

55

60

+ + 22,5

+ + 8,0

70,0

65,0

31,5

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.

Beispiel 1

46 g p-Bromphenylglycidäther und 15 g tert.-Butylamin werden in 100 ml Äthanol gelöst und 5 Stunden

iß.gekoclit Nacji Destillieren des Lösungs- |nj ^?akuurrL wrd'j djer .Rückstand ur Benzol ii&H? diesei; ifenz/Suschen Lösung er-Säif 'iaan nach Einleiten von Chlorwasserstoff fajrblosg Kristalle dps •l^p-BraraphenyloxyJ-il-riiydroxy-3 - tert - butylamino ^propan - hydrochlorids, die aus Essigester umkristallisiert werden. Ausbeute: 59 g (87% der Theorie), F. 161 bis 163 C.

C₁₃H₂₀BrNO₂ · HCl

Berechnet ... N4,13, HCl 10,77%;
gefunden .... N 4,15, HCl 10,80%.

Die folgende Tabelle 2 zeigt . wertere nach dem Verfahren der Erfindung hergestellte Basen und Salze.

Tabelle 2

Die Substanzen wurden fast ausschließlich über die Epoxydverbindung hergestellt.

Allgemeine Formel für die in der Tabelle 2 aufgeführten Produkte:

CH₃

R — O — CH₂ — CH — CH₂ — NH — C — CH₃

Beispiel 2

111g o-Chlor-phenyl-glycidäther werden mit 45 g tert-Butylamin 3 Stunden am Rückfluß erhitzt Nach dem Erkaltes kristallisiert nach etwa 12 Stunden flas 1 - (o - Chlorphenoxy) - 2 - hydroxy - 3 - tert. - butyl- »mmo-propan aus, das aus wenig Äther umkristallisiert wird. F. 85 bis 88⁰C.

C₁₃H₂₀ClNO₂

Berechnet ... N 5,43%;
gefunden N 5,40%.

Hydrochlorid: F. 140"C.

C₁₃H₂₀ClNO₂ · HCl

Berechnet ... N4,76, HCl 12,39%;
gefunden ... N 4,73, HCl 12,37%.

Beispiel 3

llg 1 - (o - Chlor - phenoxy) - 2 - hydroxy - propylchlorid und 3,7 g tert.-Butylamin werden in 50 ml Äthanol gelöst und 24 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach Abdestillieren des Alkohols im Vakuum wurde der Rückstand in Benzol gelöst, und in diese Benzollösung wurde Chlorwasserstoff eingeleitet. Nach Konzentrieren der Lösung im Vakuum kristallisierte das l-(o-Chlor-phenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylamino-propan-hydrochlorid schnell aus. Es wurde zunächst aus Aceton, dann aus Isopropanol umkristallisiert. F. 139 bis 140⁰C.

Berechnet
gefunden .

HCl 12,39%;
HCl 12,40%.

Beispiel 4

C₁₃H₂₀ClNO₂
Berechnet .
gefunden ..

HCl. 294,22

• N 4,76, HCH 2,39%;

. N 4,72, HCl 12,40%.

H,C-

64,3 g o-Chlorphenol werden in 120 ml absolutem Benzol gelöst. Zu dieser Lösung gibt man 101 g l-Chlor^-hydroxy-S-tert.-butylamino-propan-hydrochlorid und 65,0 g Kaliumhydroxyd, gelöst in 500 ml absolutem Äthanol. Diese Mischung wird etwa 12 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten wird das ausgefallene Kaliumchlorid abgetrennt und das Filtrat im Vakuum an einer Kolonne fraktioniert destilliert. Kp.₀₀₃ 135bis 138°C.

Dieses l-(o-Chlor-phenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylamino-propan wird in Benzol gelöst und durch Einleiten von Chlorwasserstoff das Hydrochlorid gewonnen. F, 139 bis 140° C.

Cl

OH

CH₃

Summenformel

F. (C)

C₁₃H₂₀FNO₂ · HCl 119—120

C₁₃H₂₀FNO₂ · HCl 137—139

C₁₃H₂₀ClNO₂ · HCl 156—157

C₁₃H₂₀JNO₂ - HCl 198—201

C₁₃H₂₀JNO₂ · HCl 188—190

C₁₄H₂₃NO₂ · HCl 144—146

C₁₄H₂₃NO₂ · HCl 141—144

C₁₄H₂₃NO₂-HCl 123—125

C₁₃H₁₉Br₂NO₂ · HCl 198—199

C₁₁H₁₀Br₅NO₅-HCl 180—181

C,,H_1QBrClNO,HCl 189—192

Fortsetzung

Summenformel Summenformel

( C) 5

CH₁

Cl

CH₁₉Cl₂NO₂-HCl 175-177 io

C₁₅H₂₅NO^HCl 193-194

CH₃
CH₃

-HCl 132—134

Cl

Cl 15 H₃C-

Q₃H₁₉Cl₂NO₂ NCl 186-188 _CH₃

/"V- Q₅H₂₅NO₂ HCl 152-153

Q₃H₁₉Cl₂NO₂HCl 181-183

C₁₇H₂₈BrNO₂-HCl 121-124

CH₃
CH₃

Q₇H₂₉NO₂-HCl

_c,

Q₄H₂₂ClNO₂ · HCl 168—170 H₁C-C-CH₃

Q₈H₃₁NO₂ · HCl 163-165

Cl

Q₄H₂₂ClNO₂-HCl 125-127 CH

CH₃
CH₃

Q₈H₃₁NO₂-HCl 176-178

H₃C-C-CH₃

Q₄H₂₂ClNO₂ ■ HCl 175-178

C₁₄H₂₂ClNO₂-HCl 220—222

/~V- Q₃H₁₈Br₃NO₂-HCl !72-17^

Cl

CH_{3 Br}_^~\- Q₅H₂₄OrNQ₂-HCi 1*8-19

Q₅H₂₅NO₂ HCl 92-94 6o ^

CH₃

mc CH₃

Λ- Q₅H₂₅NO₂-HO 135-137

_o__J~y- Q₃H₂₄ClNO₂ HCl Ϊ85-Μ«

CH₃

.50904/.

Fortsetzung

Summenfonnel

( C)

C₁₅H₂₄CINO₂ · HCl 189—191 io

C₁₇H₂₈ClNO₂ · HCl 136—137

Claims

., +Verlah/en*. *-athem der allgemeinen

R-O-

· ■ CHj NH C CH₃

I 1

OH CH₃

(I)