AT264523B - Verfahren zur Herstellung neuer basischer Ketone und ihrer Säureadditionssalze - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung neuer basischer Ketone und ihrer Säureadditionssalze Basische Ketone mit der folgenden allgemeinen Formel 
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 in der Rl eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen ist und R2 Wasserstoff oder Fluor bedeutet, und ihre pharmakologisch gutheissbaren Säureadditionssalze haben sich als wertvolle Psychopharmaca erwiesen. 



   Früher (vgl. die österr. Patentschrift Nr. 247329) ist vorgeschlagen worden, diese Verbindungen dadurch herzustellen, dass man ein in 4-Stellung entsprechend substituiertes Piperidin mit einem y-Halogenbutyrophenon oder einem   y-Halogen-p-fluor-butyrophenon   resp. bei erhöhter Temperatur und in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt. 



   Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung der vorstehend angegebenen Verbindungen. 



   Die wichtigsten pharmakologischen Eigenschaften der neuen Verbindungen mit der angegebenen Formel sind ihre Wirksamkeit als Lokal-anästhetica, Antikrampfmittel, Psycho-sedativa, Analgetica und antidepressive Mittel und die erwähnten Verbindungen sind daher für viele klinische Verwendungen wertvoll. 



   Die neuen Verbindungen sind zentral-depressiv wirkend mit Antikrampf- und ausgesprochen tranquilisierenden Effekten, wenn sie als solche oder in Form ihrer Säureadditionssalze, wie ihrer Hydrochloride, gegeben werden. Ausserdem haben sie auch eine anti-depiessive Wirkung. Selbst in geringen Dosen wird ein Schutz gegen Krämpfe erzielt, die z. B. durch Elektroschock, Strychnin oder 1, 5-Pentamethylentetrazol erzeugt werden. Die neuen Verbindungen setzen auch die spontane Aktivität von Laboratoriumtieren herab, wie sie in   Schüttelkäfigen,     Eichhömchenrädern   und Klettertesten bestimmt werden. Die Giftigkeit der neuen Verbindungen ist gering und die Wirkungen auf das autonome Nervensystem sind schwach.

   Elektroenzephalographische Studien an Kaninchen zeigen, dass die neuen Verbindungen eine Desynchronisierung im corticalen Enzephalogramm hervorrufen, das wahrscheinlich einen Ausdruck für ein erhöhtes Wachsein des Gehirns darstellt. Die neuen Verbindungen besitzen eine ausgesprochen analgetische Wirkung, gemessen in dem Krümmungstest ; in geringen Dosen wird die bedingte Ausfallsreaktion bei Ratten blockiert. Die neuen Verbindungen haben eine stark hypothermische Aktivität bei Laboratoriumtieren. 



   Die Hydrochloride sind in Wasser leicht löslich und dies macht sie besonders wertvoll, da hiedurch die parenterale Administration der neuen Verbindungen durch Injektion ermöglicht wird. Bei der parenteralen Administration sind keine lokalen irritierenden Wirkungen beobachtet worden. Die neuen Verbindungen und ihre Säureadditionssalze, wie die Hydrochloride, können auch per os gegeben werden, z. B. in Form von Pillen oder Tabletten. 



   Pharmakologische Resultate zeigen, dass die Substanzen von besonderem Wert in der Behandlung verschiedener mentaler Störungen, wie z. B. Epilepsie, Psychose oder Neurose, sind. 



   Für viele Zwecke ist eine geeignete klinische Dose 10-500 mg (berechnet auf die Base), die drei- bis viermal täglich gegeben wird. Selbstverständlich muss die Dose unter Berücksichtigung des Zustandes, Alters und Gewichtes des Patienten eingestellt werden. 



   Gemäss der Erfindung werden die in Frage stehenden Verbindungen hergestellt, indem man ein in 4-Stellung mit einer geraden oder verzweigten Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen substituiertes Piperidin-butyronitril oder einen entsprechenden Buttersäureester respektive ein entsprechendes Butter- 

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 säurehalogenid mit einem Grignard-Reagenz, das aus in p-Stellung eventuell fluorsubstituiertem Brombenzol und Magnesium hergestellt worden ist, oder mit einem eventuell in beiden p-Stellungen fluorsubstituierten Diphenylcadmium, das durch Umsetzung eines eventuell in p-Stellung fluorsubstituierten Phenylmagnesiumbromids mit Cadmiumchlorid oder Cadmiumbromid erhalten worden ist, zur Umsetzung bringt, das Reaktionsprodukt in üblicher Weise aufarbeitet, und dass man gegebenenfalls das erhaltene basische Keton in ein Säureadditionssalz überführt.

   Die Verwendung der Nitrilderivate des Piperidin ist jedoch bevorzugt. 



   Die   4-A1kyI-piperidin-butyronitrile,   die als Ausgangsmaterial verwendet werden, können auf irgendeine übliche und an und für sich bekannte Weise hergestellt werden, z. B. gemäss folgendem Reaktionsschema : 
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 Die so hergestellten   4-AIkyl-piperidin-butyronitrile   werden zweckmässigerweise in Form einer ätherischen Lösung einer Grignard-Lösung zugegeben, die aus Magnesium und Brombenzol, das gegebenenfalls in p-Stellung fluorsubstituiert sein kann, besteht. Die erhaltene Mischung wird dann unter Rückfluss gekocht und darauf wird die Komplexverbindung gespalten, z. B. durch Zusatz von Wasser und einer gesättigten Ammoniumchloridlösung. Das gebildete Ketimin findet sich in der Ätherphase, die abgetrennt und im Vakuum zur Trockne eingedampft wird.

   Zu dem Rückstand wird 5 N HC1 zugesetzt und die Mischung wird dann während etwa 20   hunter Rückfluss zum   Sieden erhitzt, um das Ketimin zu dem Keton zu hydrolysieren, während das unreagierte Nitril des substituierten Piperidins zu der entsprechenden Aminosäure hydrolysiert wird, die in organischen Lösungsmitteln nicht löslich ist. Nach Abkühlung wird ein Überschuss an Ammoniak zugesetzt und die Reaktionsmischung mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand destilliert. Das Reaktionsprodukt wird, falls gewünscht, in ein Säureadditionssalz übergeführt. 



   Wie vorstehend ausgeführt, umfasst die Erfindung auch die Anwendung von 4-Alkyl-piperidin-buttersäureestern oder-halogeniden bei der Synthese der Verbindungen mit der angegebenen allgemeinen Formel. Die Ester und die Säurechloride werden auf übliche Weise hergestellt, beispielsweise gemäss den angegebenen Reaktionsstufen. Wenn ein Säurechlorid bei der Grignard-Synthese angewandt wird, ist es vorteilhaft, wasserfreies gepulvertes CdCl2 oder CdBr2 zu der Grignard-Lösung zuzusetzen, um eine weitere Reaktion des gebildeten Ketons mit dem Grignard-Reagenz zu verhindern. 



   Die Erfindung wird durch folgende Beispiele veranschaulicht, die aber nicht die Erfindung beschränken. 



  In diesen Beispielen handelt es sich immer um Gewichtsteile und die Tempelaturen sind in Celsiusgraden angegeben, wenn nichts anderes erwähnt ist. 



   Beispiel   l :   Herstellung   von r (4-n-Propyl-piperidin)-p-fluorbutyrophenon-hydrochlorid.   



   Zu einer Grignard-Lösung, die aus 70, 0 g (0, 4 Mol) p-Fluorbrombenzol und 9, 8 g (0, 4 Mol) Magnesium hergestellt wurde und 500 ml Äther enthielt, wurden 20, 8 g (0, 1 Mol) y- (4-n-Butyl-piperidin)butyronitril, aufgelöst in 200 ml Äther, tropfenweise zugesetzt. Nach beendetem Zusatz wurde die Reaktionsmischung während 7   h unter Rückfluss   zum Sieden erhitzt, worauf dann Wasser und schliesslich eine gesättigte Ammoniumchloridlösung zugesetzt wurde. Die Ätherphase wurde abgetrennt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Zu dem Rückstand wurden 500 ml 5 N Chlorwasserstoffsäure zugesetzt und die Mischung wurde während 20   h unter Rückfluss   zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlung wurde ein Überschuss an konz. Ammoniak zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde mit Äther extrahiert.

   Die Ätherlösung wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde destilliert. 26 g der Verbindung wurden bei   130-135  C   und 0, 01 mm Hg erhalten, was   85%   der Theorie entspricht. 



   Das Hydrochlorid wurde in an und für sich bekannter Weise hergestellt. Der Schmelzpunkt (nicht korrigiert) war   203-208  C.   



  Analyse : Cl- (berechnet) = 10, 37 
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 Nach vollendetem Zusatz wurde die Reaktionsmischung   0, 5 hunter Rückfluss   zum Sieden erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf an und für sich bekannte Weise aufgearbeitet, z. B. durch Zersetzung mit Wasser oder einer Ammoniumchloridlösung. Die Benzolphase wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand destilliert. Das Endprodukt wurde bei   125#130 C   und 0, 01 mm Hg erhalten. Ausbeute : 16 g (entsprechend 62% der Theorie). 



   Das Hydrochlorid wurde in üblicher Weise hergestellt. Der Schmelzpunkt war   199-200  C.   



    Beispiel 3 : Herstellung von &gamma;-(4-Isopropyl-piperidin)-butyrophenon-hydrochlorid. 



  Zu einer Lösung von 24, 1 g (0, 1 Mol) Äthyl-&gamma;-(4-isopropyl-piperidin)-butyrat in 400 ml Äther wurde   eine ätherische Lösung von 0, 1 Mol Phenyhnagnesiumbromid tropfenweise zugesetzt. Nach dem Zusatz wurde die Reaktionsmischung bei Zimmertemperatur 2 h aufbewahrt und dann mit Wasser und gesättigter Ammoniumchloridlösung zersetzt. Die Ätherphase wurde abgetrennt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde destilliert und die gewünschte Verbindung wurde bei   125#130 C   und 0, 01 mm Hg erhalten. Ausbeute : 12 g (entsprechend   44%   der Theorie). 



   Das Hydrochlorid wurde in an und für sich bekannter Weise hergestellt. Der Schmelzpunkt war   207-2090   C. 



   Beispiele 4-14 : Gemäss der in den Beispielen 1-3 beschrieben Arbeitsweise wurden weitere Verbindungen hergestellt, die in der folgenden Tabelle zusammengestellt sind. 



   Tabelle :   (Chlorwasserstoffsäureadditionssalze)   
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<tb> 
<tb> Nr. <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> Schmelzpnkt <SEP>  C <SEP> Analyse <SEP> (Cl-)
<tb> berechnet <SEP> gefunden
<tb> 4 <SEP> CHg <SEP> F <SEP> 209-211 <SEP> 11, <SEP> 83 <SEP> 11, <SEP> 81 <SEP> 
<tb> 5 <SEP> C2Hs <SEP> F <SEP> 198-199 <SEP> 11, <SEP> 30 <SEP> 11, <SEP> 31 <SEP> 
<tb> 6 <SEP> n-CHs <SEP> F <SEP> 203-208 <SEP> 10, <SEP> 37 <SEP> 10, <SEP> 33 <SEP> 
<tb> 7 <SEP> t-C4Hp <SEP> F <SEP> 210-211 <SEP> 10, <SEP> 37 <SEP> 10, <SEP> 37 <SEP> 
<tb> 8 <SEP> n-C, <SEP> Hj, <SEP> F <SEP> 194-197 <SEP> 9, <SEP> 96 <SEP> 10, <SEP> 01 <SEP> 
<tb> 9 <SEP> CH, <SEP> H <SEP> 204-205 <SEP> 12, <SEP> 58 <SEP> 12, <SEP> 52 <SEP> 
<tb> 10 <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> 199-200 <SEP> 11, <SEP> 99 <SEP> 12, <SEP> 00 <SEP> 
<tb> 11 <SEP> n-CH <SEP> H <SEP> 183-185 <SEP> 11, <SEP> 44 <SEP> 11,

   <SEP> 48 <SEP> 
<tb> 12 <SEP> n-C4H9 <SEP> H <SEP> 179-182 <SEP> 10, <SEP> 95 <SEP> 10, <SEP> 90 <SEP> 
<tb> 13 <SEP> t-C4H"H <SEP> 210-213 <SEP> 10, <SEP> 95 <SEP> 10, <SEP> 69 <SEP> 
<tb> 14 <SEP> n-C, <SEP> Hu <SEP> H <SEP> 178-183 <SEP> 10, <SEP> 50 <SEP> 10, <SEP> 42 <SEP> 
<tb> 
 
PATENTANSPRÜCHE : 1.

   Verfahren zur Herstellung neuer basischer Ketone der allgemeinen Formel 
 EMI3.2 
 in der Ri eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen ist und   R2   Wasserstoff   oder Fluor bedeutet, und ihrer Säuieadditionssalze, dadurch gekennzeichnet,   dass man ein in 4-Stellung mit einer geraden oder verzweigten Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen substituiertes Piperidinbutyronitril oder einen entsprechenden Buttersäureester respektive ein entsprechendes Buttersäurehalogenid mit einem Grignard-Reagenz, das aus in p-Stellung eventuell fluorsubstituiertem Brombenzol und Magnesium hergestellt worden ist, oder mit einem eventuell in beiden p-Stellungen fluorsubstituierten Diphenylcadmium,

   das durch Umsetzung eines eventuell in p-Stellung fluorsubstituierten Phenylmagnesiumbromids mit Cadmiumchlorid oder Cadmiumbromid erhalten worden ist, zur Umsetzung bringt, das Reaktionsprodukt in üblicher Weise aufarbeitet, und dass man gegebenenfalls das erhaltene basische Keton in ein Säureadditionssalz überführt.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass im Falle der Anwendung von 4-Alkylpiperidin-buttersäureestern oder 4-Alkyl-piperidin-buttersäurehalogeniden als Ausgangsmaterial die Grignard-Reaktion in Gegenwart von Cadmiumchlorid oder Cadmiumbromid durchgeführt wird.