DE1294375B - Verfahren zur Herstellung von antidepressiv wirksamen Aminopropyliden-9, 10-dihydroanthracenen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von antidepressiv wirksamen Aminopropyliden-9, 10-dihydroanthracenen

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DE1294375B DEK44662A DEK0044662A DE1294375B DE 1294375 B DE1294375 B DE 1294375B DE K44662 A DEK44662 A DE K44662A DE K0044662 A DEK0044662 A DE K0044662A DE 1294375 B DE1294375 B DE 1294375B
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Description

in welcher R1 und R2 eine niedere Alkylgruppe r5 in welcher R1, R2, X und Y die gleichen Bedeubezeichnen, X Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl tungen haben, wie oben angegeben, in an sich oder niedere Alkoxygruppe, Y Wasserstoff oder
Halogen ist, und
/R3
/
— N
bekannter Weise mit einem Grignardreagenz der Formel III
N-CH2-CH2-CH2-MgHaI III
eine Dialkylaminogruppe oder Benzylalkylamino- in welcher R3 und R' die oben angegebenen Bedeu-
gruppe mit niederen Alkylgruppen, der Rest eines 25 tungen haben und »Hai« ein Halogenatom bezeich-
heterocyclischen Amins mit einem gesättigten net, umgesetzt wird, daß das so erhaltene Zwischen-
5gliedrigen Ring oder der Rest eines heterocyclischen produkt der Grignardumsetzung zu einem Anthrol
Amins mit einem gesättigten 6gliedrigen Ring ist, der Formel IV
==< NCH, · CH, ■ CH, · N
in welcher alle Symbole die oben angegebenen Bedeutungen haben, in an sich bekannter Weise hydrolysiert wird, daß aus dem erhaltenen Anthrol (IV) in an sich bekannter Weise Wasser abgespalten wird, worauf das so erhaltene Aminopropyliden-9,10-dihydroanthracen (I) in Form der freien Base oder eines Salzes einer Säure nach bekannten Verfahren isoliert wird.
Wenn die Verbindungen der Formel I in den Phenylringen asymmetrisch substituiert sind, gibt es zwei geometrische Isomere des eis-trans-Typs. Obwohl diese Isomeren ähnlich sind, sind sie in bezug auf ihre pharmakodynamischen Eigenschaften nicht identisch. Die Isomeren können nach üblichen Verfahren getrennt werden.
Die Verbindungen der Formel I und die Salze mit Säuren dieser Verbindungen sind brauchbare Therapeutika und besitzen wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften. Bei Tierversuchen zeigen diese Verbindungen sedative Wirkungen. Sie zeigen weiter eine mydriatische und anticholinergetische Wirkung und verstärken die Wirkung von Adrenalin, Noradrenalin und Barbituraten. Außerdem haben einige der Verbindungen der Formel I lokalanästhetische Wirkungen. In klinischen Versuchen wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und besonders 9-y-Dimethylaminopropyliden- 10,10-dimethyl-9,10-dihydroanthracen bei der Behandlung
von psychotischen Patienten, z. B. Patienten, die an Depressionen leiden, wirksam sind.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze mit Säuren können sowohl oral als auch parenteral verabreicht werden, z. B. in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Sirup oder Lösungen für die Injektion.
In dem erfindungsgemäßen Verfahren kann die Grignardierung nach einem für diese Reaktion bekannten Verfahren in einem indifferenten Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Di-n-butyläther, Tetrahydrofuran, durchgeführt werden.
Die Abspaltung von Wasser im erfindungsgemäßen Verfahren kann durch Substanzen, die gewöhnlich für diesen Zweck verwendet werden, erreicht werden, z. B. anorganische Säurehalogenide, wie Phosphoroxychlorid und Thionylchlorid, Halogenwasserstoff, Schwefelsäure, Jod in Benzol, Kaliumbisulfat, Zinkchlorid, und es wurde als sehr geeignet gefunden, diese Abspaltung von Wasser durchzuführen, indem die Verbindungen der Formel III, welche bisher nicht bekannt waren, mit einem Halogenwasserstoff, ζ. Β. Chlorwasserstoff, in einem indifferenten organischen Lösungsmittel, z. B. Chloroform, Benzol, Toluol, umgesetzt werden.
Die Salze der neuen Verbindungen der Formel I mit Säuren sind vorzugsweise Salze von pharmakologisch brauchbaren Säuren, wie Mineralsäuren,
ζ. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, und organischen Säuren, wie Essigsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Äthansulfonsäure.
In der obigen Formel I und auch an anderen Stellen dieser Beschreibung beziehen sich die Ausdrücke »niederes Alkyl« und »niederes Alkyloxy« auf Alkyl- und Alkyloxyreste, die bis zu und einschließlich 8 Kohlenstoffatome enthalten und vorzugsweise nicht mehr als 3 Kohlenstoffatome, wobei diese Reste entweder geradkettig oder verzweigt sein können, z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Amyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Butoxy, Amyloxy, Hexoxy, Heptoxy od. ä.
Bezeichnende Beispiele der Reste, in welchen R3 und R1 zusammen mit dem Stickstoffatom in Formel I den Rest eines heterocyclischen Amins mit einem gesättigten 5- oder 6gliedrigen Ring darstellen, sind Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Thiamorpholin, N1-Alkylpiperazin, z.B. N'-Methylpiperazin oder Reste, die 1 bis 4 oder sogar mehr niedere Alkylreste enthalten, z. B. C-Methyl-Substituenten, z. B. Tetramethylpyrrolidin.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten Antimonverbindungen mit niederen Alkylresten in 10,10-Stellung der Formel II sind vorzugsweise Verbindungen, in welchen X und Y Wasserstoff sind, und in dem Grignardreagenz sind R3 und R1 vorzugsweise Methylgruppen, und nicht nur wegen der pharmakologischen Wichtigkeit und der leichten Zugänglichkeit dieser Verbindungen, sondern auch wegen der leichten und glatten Durchführung der Reaktion.
Die Verbindungen der Formel I weisen im großen und ganzen dieselben Wirkungen auf wie andere antidepressive Präparate, die im Handel sind. Sie sind untersucht worden, indem als Vergleichssubstanz das bekannte Antidepressivum Imipramin verwendet wurde, das chemisch 5-(3'-Dimethylamino-propyl)-10,l l-dihydro-5H-dibenz[b,f]-azepin ist.
Demgegenüber weisen die Verbindungen der Formel I jedoch eine besser gegen Krampf schützende Wirkung auf, auch erniedrigen sie die Körpertemperatur wesentlich weniger als dieses Präparat.
Folgende Verbindungen sind untersucht worden:
9-3'-Dimethylaminopropyliden-10,10-dimethyl-
9,10-dihydroanthracen-HCI (N 7001, HCl),
9-j'-Dimethylaminopropyliden-10,10-diäthyl-
9,10-dihydroanthracen-HCl (N 7002, HCl),
9-v-Dimethylaminopropyliden-3-chlor-
lOJO-dimethyl^JO-dihydroanthracen-HCl
(N 7023, HCI),
9-j~Dimethylaminopropyliden-2-chlor-
10,10-dimethyl-9,10-dihydroanthracen-HCl
(N 7024, HCl) und 9-"-N-Piperidinopropyliden-10,10-dimethyl-
9,10-dihydroanthracen-HCl (N 7043, HCI),
wobei im folgenden die in den Klammern angegebenen Kodebezeichnungen verwendet werden.
Die sedierenden Effekte der Verbindungen sind mittels ihrer Fähigkeit, die spontane Aktivität bei Mäusen zu hemmen, untersucht worden. Nach der Schüttelkäfigmethode wurde die Dosis bestimmt, die durch intraperitoneale Injektion die Aktivität auf 50°/o der Aktivität von unbehandelten Kontrolltieren reduziert.
Als DR50 angegeben:
.0 N 7001, HCl 11,5 mg/kg
N 7002, HCl 8,5 mg/kg
N 7023, HCI 17,0 mg/kg
N 7024, HCl 12,5 mg/kg
N 7043, HCl 11,0 mg/kg
Imipramin 9,5 mg/kg
Die Fähigkeit der Verbindungen, die Wirkung von Barbiturpräparaten zu potenzieren, ist durch ihre Fähigkeit bestimmt worden, die Schlafzeit bei Mäusen zu verlängern, die nach Vorbehandlung mit der betreffenden Verbindung 50 mg/kg Hexobarbital intravenös erhielten (Injektionszeit 30 Sekunden), indem mit einer Kontrollgruppe, die nur Hexobarbital erhielt, verglichen wurde. Die folgenden Resultate wurden erreicht:
Vorbehandlung mg/kg Intervall
Minuten		 Schlafzeit
Minuten nach
Enhexymal
30
Kontrolle 		0 4,3
N 7001 HCl 2,5
25
2,5		 30
30
30		 10,5
24,2
10
N 7002, HCl 25
2,5
25
25		 30
30
30
30		 33
8
N 7023 HCl 25
2,5
25		 30
30
30		 45
14
N 7024 HCl 34
9
13
40
Imipramin
DL 50 (mg/kg):
N 7001, HCl 52
N 7002, HCl 34
N 7024, HCl 53
N 7043, HCl 290
Imipramin 40
v. in Mäusen
v. in Mäusen
v. in Mäusen
p. in Mäusen
v. in Mäusen Es ist bekannt, daß sedierende und psychotrope Stoffe auf die Körpertemperatur einwirken, und diese Wirkung ist, was eine Reihe der Verbindungen betrifft, in normalen Ratten untersucht worden, indem nach Injektion i. p. von 5 mg/kg der folgenden Verbindungen Temperaturrückgang festgestellt wurde:
N 7001, HCl 0,2 C
N 7002, HCl 0,5 C
N 7023, HCl 0,3 C
N 7024, HCI 0,6 C
N 7043, HCl 0,6 C
Imipramin IC
Die. anticholinerge Wirkung ist am isolierten
Meerschweinchenilumpräparat untersucht worden, indem Atropin als Vergleich angewendet wurde.
Die Wirkung gegenüber Acetylcholin-Spasmen des Darmes in vitro ist für
N 7001,' HCI neunmal geringer als die des
Atropins, für
fts N 7002, HCl achtzigmal geringer, für N 7023, HCl zweiundzwanzigmal geringer
und für
Imipramin hundertmal geringer.
Die das Adrenalin bzw. das Noradrenalin verstärkende Wirkung des N 7001, HCl, kann in Versuchen mit Katzen sehr deutlich demonstriert werden. Es wurden Blutdruck sowie Kontraktion der Blinzhaut (membrana nictitans) registriert.
Bei Injektion von Adrenalin 5 μg/kg oder Noradrenalin 10 μg/kg wird eine Blutdrucksteigerung und eine Kontraktion der Blinzhaut registriert, die durch den Halssympathicus adrenergisch enerviert ist. Ferner wird die Kontraktion der Blinzhaut nach prä- und postganglionärer (im Verhältnis zu gangl. cervicale cranialis) Stimulation des Halssympathicus registriert. Auf den Blutdruck verursacht der Stoff in Dosen von 1,25 mg/kg eine zweiphasige Reaktion, aus einem schnellen Absinken (1 bis 2 Minuten) ϊ5 und einer ein wenig längeren moderaten Steigerung bestehend. Auf der Blinzhaut kann ab und zu eine leise Kontraktion registriert werden. In Dosen von 1,25 bis 5 mg/kg L v. bewirkt der Stoff eine deutliche Steigerung des Pressoreffekts von Adrenalin und Noradrenalin; weiterhin wird die Kontraktion der Blinzhaut sehr kräftig verstärkt.
N 7001 hat eine kräftigere krampfschützende Wirkung als Imipramin, indem die krampfschützende Dosis (ED50) gegen maximalen Elektroschockkrampf in Ratten 0,4 bzw. 14 mg/kg ist.
Die betreffenden Verbindungen, besonders N 7001, weisen Effekte wie Imipramin auf. Da sie aber in gewissen Punkten abweichende Effekte haben, können sie in Fällen verwendet werden, wo Imipramin keine Wirkung hat.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des- erfindungsgemäßen Verfahrens.
Hydrochlorid des 9-γ-Dimethylaminopropyliden-10,10-diäthyl-9,10-dihydroanthracens erhalten. F. 176 bis 179°C, Ausbeute 41 g.
Beispiel 3
i^'-Dimethylaminopropyliden^-chlor-
10,1O-dimethyl-9,10-dihydroanthracen, seine
geometrischen Isomeren und deren Hydrochloride
Wenn das Verfahren von Beispiel 1 mit 44 g (0,171 Mol) 2-Chlor-I0,10-dimethylanthron (F. 95 bis 1000C) an Stelle von 10,10-Dimethylanthron durchgeführt wird, so wird das Hydrochlorid eines der geometrischen Isomeren von 9-j'-Dimethylaminopropyliden - 2 - chlor -10,10 - dimethyl -9,10-dihydroanthracen mit einer Ausbeute von 20 g als weißes kristallines Pulver, das bei 255 bis 257° C schmilzt, erhalten.
Die Acetonmutterlauge von der Kristallisation dieses Isomeren wird zur Trockne verdampft, der Rückstand aus Methanol umkristallisiert, und die Kristalle des anderen geometrischen Isomeren werden durch Absaugen abfiltriert und getrocknet.
F. 216 bis 218°C, Ausbeute 10 g.
B e i s ρ i e 1 4
9-}'-Dimethylaminopropyliden-3-chlor-
lOJO-dimethyl-^lO-dihydroanthracen und sein
Hydrochlorid
Beispiel 1
9-j'-Dimethylaminopropyliden-10,10-dimethyl-9,10-dihydroanthracen und sein Hydrochlorid
Zu 36 g (0,171 Mol) 10,10-Dimethylanthron, gelöst in 300 ml Äther, wird eine Dispersion von 0,3 Mol· Dimethylaminopropylmagnesiumchlorid in 400 ml Äther hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wird unter leichtem Rückfluß 1 Stunde gerührt. Danach werden tropfenweise 100 ml Wasser hinzugegeben, und die Ätherphase wird abgetrennt und zur Trockne verdampft. Der Rückstand, der im wesentlichen aus lO.lO-Dimethyl^-y-dimethylaminopropyl-9-anthrol besteht, wird in 100 ml Chloroform gelöst, und trockener Chlorwasserstoff wird in die Lösung eingeleitet. Dieses Einleiten wird Va Stunde auf einem Dampfbad unter Rückfluß fortgesetzt, worauf die Lösung im Vakuum zur Trockne verdampft wird. Der Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert, und die Kristalle des gebildeten Hydrochloride von 9-;-Dimethylaminopropyliden-10,10-dimethyl-9,10-dihydroanthracen werden durch Absaugen aus dem Lösungsmittel abfiltriert und getrocknet.
F. 245 bis 248 C, Ausbeute 49 g.
Beispiel 2
9-;-Dimethylaminopropyliden-10,10-diäthyl-9.10-dihydroanthracen und sein Hydrochlorid
Wenn bei dem Verfahren des Beispiels 1 an Stelle des 10.10-Dimethylanthrons 42.5 g (0,171 Mol) 10,10-DiäthyIanthron verwendet werden, wird das Wenn bei dem Verfahren von Beispiel 1 an Stelle von 10,10-Dimethylanthron 44 g (0,171 Mol) 3-Chlor-10,10-dimethylanthron verwendet werden, so wird das Hydrochlorid von 9-y-Dimethylaminopropyliden - 3 - chlor -10,10 - dimethyl - 9,10 - dihydroanthracen erhalten.
F. 213 bis 216° C, Ausbeute 45 g.
Beispiel 5
9-;-N-Piperidinopropyliden-10,10-dimethyl-9,10-dihydroanthracen und sein Hydrochlorid
Wenn im Verfahren von Beispiel 1 an Stelle des Dimethylaminopropylmagnesiumchlorids 0,2 Mol N-y-Piperidinpropylmagnesiumchlorid verwendet werden, so wird das Hydrochlorid des 9-}--N-Piperidinopropyliden-lOJO-dimethyl^lO-dihydroanthracens erhalten.
F. 266 bis 269 C, Ausbeute 35 g.
55 Beispiel 6 9,10-Dihydroanthracene und ihre Salze
Auf die gleiche Art wie im Beispiel 1 wird 9 - {γ - N - Pyrrolidinopropyliden) - 10,10 - dimethyl-9,10-dihydroanthracen (F. = 223°C als Hydrochlorid), in einer Ausbeute von 37 g hergestellt, indem als Ausgangssubstanzen für die Umsetzung mit dem 10,10-Dimethylanthron N-y-Pyrrolidinopropylmagnesiumchlorid verwendet wird. Ihre Salze mit Säuren werden auf die gleiche Art wie im Beispiel 1 hergestellt und isoliert.

Claims (1)

  1. Patentanspruch :
    Verfahren zur Herstellung von antidepressiv wirksamen Aminopropyliden - 9,10 - dihydroanthracenen der Formel I
    C == CH · CH2 -CH2-N I
    in welcher R1 und R2 eine niedere Alkylgruppe bezeichnen, X Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl oder niedere Alkoxygruppe, Y Wasserstoff oder Halogen ist, und
    ■N
    ogliedrigen Ring ist, und von nichttoxischen Salzen dieser Verbindungen mit einer Säure, dadurch gekennzeichnet, daß ein Anthron der Formel II
    in welcher R1, R2, X und Y die gleichen Bedeutungen haben, wie oben angegeben, in an sich bekannter Weise mit einem Gngnardreagenz der Formel III
    R3
    N-CH2-CH2-CH2-MgHaI III
    eine Dialkylaminogruppe oder Benzylalkylaminogruppe mit niederen Alkylgruppen, der Rest eines heterocyclischen Amins mit einem gesättigten 5gliedrigen Ring oder der Rest eines heterocyclischen Amins mit einem gesättigten
    OH
    in welcher alle Symbole die oben angegebenen Bedeutungen haben, in an sich bekannter Weise hydrolysiert wird, daß aus dem erhaltenen Anthrol (IV) in an sich bekannter Weise Wasser in welcher R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben und »Hai« ein Halogenatom bezeichnet, umgesetzt wird, daß das so erhaltene Zwischenprodukt der Grignardumsetzung zu einem Anthrol der Formel IV
    CH, · CH, · N
    ,R3
    VR4
    abgespalten wird, worauf das so erhaltene Aminopropyliden-9,10-dihydroanthracen (I) in Form der freien Base oder eines Salzes einer Säure nach bekannten Verfahren isoliert wird.
    909519/574
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