DE1109166B

DE1109166B - Verfahren zur Herstellung von Dibenzocycloheptanverbindungen mit psychosedativen Eigenschaften

Info

Publication number: DE1109166B
Application number: DEH39120A
Authority: DE
Inventors: Dr Gerald Rey-Bellet; Dr Hans Spiegelberg
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1958-04-03
Filing date: 1959-03-16
Publication date: 1961-06-22

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Dibenzocycloheptanverbindungen mit psychosedativen Eigenschaften der allgemeinen Formel

Verfahren zur Herstellung

von Dibenzocycloheptanverbindungen

mit psychosedativen Eigenschaften

worin A einen co-Dialkylaminopropylidenrest bedeutet und die beiden am Stickstoffatom befindlichen Alkylreste mit diesem zusammen einen gesättigten 5- oder ögliedrigen heterocyclischen Rest, gegebenenfalls mit einem zusätzlichen Stickstoff- oder Sauerstoffheteroatom, bilden können, der Cycloheptanring gegebenenfalls noch eine weitere Doppelbindung aufweist und die Benzolkerne noch durch Alkyl- oder Halogengruppen substituiert sein können, sowie deren Salzen und quaternären Ammoniumverbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

HO (A + H)

II

worin A die vorstehende Bedeutung besitzt, der Cycloheptanring gegebenenfalls eine weitere Doppelbindung aufweist und die Benzolkerne durch Alkyl- oder Halogengruppen substituiert sein können, in an sich bekannter Weise mit wasserabspaltenden Mitteln behandelt und gewünschtenfalls die erhaltenen Basen in üblicher Weise in ihre Säureadditions- oder quaternären Ammoniumsalze überführt.

Die Herstellung der für das erfindungsgemäße Verfahren benötigten Ausgangsmaterialien, wofür im Rahmen dieser Erfindung kein Schutz beansprucht wird, kann nach an sich bekannten Methoden geschehen. So können die in den Benzolkernen gegebenenfalls substituierten, in 5-Stellung eine basische Seitenkette aufweisenden Dibenzo[a,e]cyclohepta-l,5-dien-5-ole und DibenzoJa^Jcyclohepta-l^S-trien-S-ole durch Umsatz eines entsprechend substituierten Dibenzo [a,e]cyclohepta-1,5-dien-5-ons oder Dibenzo [a,e]-cyclohepta-l,3,5-trien-5-ons mit einer tertiären Aminoalkylmetallverbindung und anschließende Hydrolyse gewonnen werden. Für diese Reaktion lassen sich insbesondere magnesium-, lithium- und zinkorganische Anmelder:

F. Hoffmann-La Roche & Co.

Aktiengesellschaft,

Basel (Schweiz)

Vertreter: Dr. G. Schmitt, Rechtsanwalt,
Lörrach (Bad.), Friedrichstr. 3

Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 3. April 1958

Dr. Gerald Rey-Bellet und Dr. Hans Spiegelberg,

Basel (Schweiz),
sind als Erfinder genannt worden

Metallverbindungen verwenden. In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens werden die Dibenzo-[a,e]cyclohepta-l,5-dien-5-one oder Dibenzo[a,e]cyclohepta-l,3,5-trien-5-one entweder in fester, fein gepulverter Form oder in einem indifferenten organischen Lösungsmittel, wie absolutem Äther, Benzol oder Tetrahydrofuran, zu der in einem derartigen organischen indifferenten Lösungsmittel befindlichen Magnesiumverbindung eines tertiären Aminoalkylhalogenids zugegeben. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsprodukt der Hydrolyse unterworfen. Besonders vorteilhaft gestaltet sich die Zerlegung der entstandenen organischen Metallverbindung unter praktisch neutralen Bedingungen, z. B. durch Hydrolyse in wäßriger Ammoniumchloridlösung. Auf diese Weise werden die entstandenen, tertiäre Aminogruppen enthaltenden Dibenzo[a,e]cyclohepta-l,5-dien-5-ol- oder Dibenzofa^jcyclohepta-l^^-trien-S-ol-Verbindungen direkt in freier Form gewonnen, welche durch Behandlung mit geeigneten, mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmitteln, wie Äther, Essigsäureäthylester, Chloroform, Methylenchlorid, von den Nebenprodukten der Reaktion abgetrennt und isoliert werden können.

Die als Ausgangsprodukte verwendeten gegebenenfalls substituierten Dibenzo[a,e]cyclohepta-l,5-dien-

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3 4

5-one können ihrerseits ζ. Β. durch Reduktion von ent- welche gegenüber derjenigen eines repräsentativen

sprechend substituierten Benzalphthaliden und nach- Vertreters der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren

folgendem Ringschluß der erhaltenen gegebenenfalls herstellbaren Verbindungen, nämlich gegenüber dem

substituierten Dibenzyl-o-carbonsäuren gewonnen wer- 5 -(ω - Dimethylaminopropyliden) - dibenzo [a,e]cyclo -

den. Auch die Dibenzo[a,e]cyclohepta-l,3₃5-trien-5-one 5 hepta-l,5-dien, um ein Vielfaches größer ist. Eine starke

können z. B. leicht aus den entsprechenden Dibenzo- sedative Wirkung ist jedoch unerwünscht, wenn sich

[a,e]cyclohepta-l,5-dien-5-onen durch Bromieren und die depressionslösende Wirkungskomponente entfalten

Abspaltung von Bromwasserstoffsäure hergestellt wer- soll.

den (Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, Ein anderes Phenothiazinderivat, nämlich das in »Die

Bd. 84, 1951, S. 678). io Pharmazie«, Bd. 11, 1956, S. 517 beschriebene 10-(N-

Die Herstellung der tertiären Aminoalkylmetall- Methyl-3-piperidylmethyl)-phenothiazin, besitzt eine

Verbindungen läßt sich ebenfalls nach bereits bekannten sedative Wirkung, die mit derjenigen der obenerwähn-

Methoden durchführen. Die für eine bevorzugte Aus- ten Dibenzocycloheptanverbindung vergleichbar ist,

f ührungsf orm benötigten Magnesiumverbindungen von unterscheidet sich aber von der zuletzt genannten Ver-

Dialkylaminoalkylhalogeniden lassen sich z. B. durch 15 bindung darin, daß sie die bedingten Reflexe nicht

direkten Umsatz von Magnesium mit einer ätherischen wesentlich zu beeinflussen vermag.

Lösung des Dialkylaminoalkylhalogenids gewinnen. Gegenüber dem aus der deutschen Patentschrift

Dabei muß allerdings eine besonders aktive Form des 829167 bekannten N-(co-Dimethylaminopropyl)-imino-

Metalls benutzt werden, z. B. eine feinverteilte Kupfer- dibenzyl, welches als bisher einzig bekanntgewordenes

Magnesium-Legierung, wie diejenige nach Gilman 20 Psychosedativum mit depressionslösender Wirkung

(Recueil des Trav. Chim. des Pays-Bas, Bd. 47, 1928, Verwendung findet, besitzt das oben angeführte er-

S. 19), und die Umsetzung muß durch Zusatz eines findungsgemäß erhältliche Dibenzocycloheptanderivat

geeigneten Alkylhalogenids, wie Methyljodid, Äthyl- den Vorteil einer größeren Wirkungsbreite,

bromid, angeregt werden. _R . . . _T

Die erfindungsgemäß durchzuführende Wasser- 25 üeispiei l

abspaltung wird besonders vorteilhaft durch Erwärmen 20 g 5 - Hydroxy - 5 - (ω - dimethylaminopropyl) -di -

mittels alkoholischer Salzsäure ausgeführt. Sie gelingt benzo[a,e]cyclohepta-l,5-dien werden in 200 ecm ab-

indessen auch mit den üblichen anderen wasserabspal- solutem Alkohol gelöst, mit 20 ecm 30 %iger alkoholi-

tenden Mitteln, wie mit Phosphoroxychlorid, Schwefel- scher Salzsäurelösung versetzt und 1V₂ Stunden am

säure, Zinkchlorid oder Kaliumbisulfat. Bei Verwen- 30 Rückflußkühler gekocht. Nach Abdampfen des Alko-

dung eines asymmetrisch substituierten Ausgangs- hols unter vermindertem Druck wird der Rückstand aus

materials gelangt man bei der Wasserabspaltung zu Alkohol — Äther umkristallisiert. Das 5-(co-Dimethyl-

einem Isomerengemisch, welches nach an sich bekann- aminopropyliden) - dibenzo[a,e]cyclohepta -1,5 - dien -

ten Methoden, z. B. durch fraktionierte Kristallisation, hydrochlorid bildet farblose, wasserlösliche Kristalle

getrennt werden kann. 35 vom Schmelzpunkt 194 bis 195°C. Ausbeute 99°/₀.

Die Erfindung betrifft insbesondere die Herstellung Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt

von Dibenzocycloheptanverbindungen mit einer ω- werden: In einem 1-1-Dreihalskolben, der mit Rührer,

Dimethylamino-, Morpholino-, Pyrrolidino- oder Pi- Tropftrichter und Kühler versehen ist, werden 2,5 g

peridinopropylidengruppe in 5-StelIung. Gilmansche Legierung (d. h. eine Mg-Cu-Legierung

Die Erfindung umfaßt auch die Herstellung der 40 mit 12,75% Cu) mit 10 ecm trockenem Äther über-

Säureadditions- und der quaternären Ammoniumsalze deckt und mit 0,5 ecm Methyljodid versetzt. Nachdem

der vorgenannten Dibenzo[a,e]cyclohepta-l,5-dien- die lebhafte Reaktion etwas nachgelassen hat, werden

und Dibenzo[a,e]cyclohepta-l,3,5-trien-Verbindungen. auf einmal 7,5 g Magnesiumspäne zugefügt und eine

Solche Salze sind z. B. diejenigen mit anorganischen Lösung von 40 g frisch destilliertem ω-Dimethylamino-

Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff- 45 propylchlorid in 180 ecm trockenem Äther im Laufe

säure, Schwefelsäure; mit organischen Säuren, wie einer Stunde zugetropft. Das Gemisch wird noch

Oxalsäure, Citronensäure, Essigsäure, Milchsäure, 5 Stunden bei 40⁰C am Rückflußkühler gekocht und

Weinsäure; und mit quaternisierenden Mitteln, wie dann über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt.

Alkylhalogeniden, wie Methylbromid, Äthyljodid, Di- Am folgenden Tag wird eine Lösung von 21,2 g

alkylsulfaten, wie Dimethylsulfat, und Aralkylhaloge- 50 Dibenzo[a,e]cyclohepta-l,5-dien-5-on in 400 ecm trok-

niden, wie Benzylbromid. kenem Äther nach und nach unter weiterem Rühren

Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen zugegeben. Die Mischung rührt man noch 20 Stunden zeichnen sich durch vielfältige Wirkungen auf das bei 20 bis 25 ⁰C. Dann wird die Reaktionsmischung mit Nervensystem aus. So sind neben narkosepotenzieren- Eiswasser abgekühlt und mit einer kalt gesättigten den auch adrenolytische, antihistaminartige, anti- 55 Ammoniumchloridlösung versetzt. Die organische emetische, antipyretische, hypotherme und besonders Schicht wird abgetrennt, die wäßrige Phase zweimal auch psychosedative Wirkungen festgestellt worden. mit je 100 ecm Äther ausgeschüttelt und die vereinigten Mit der psychosedativen Wirkung ist zugleich eine Ätherportionen über Natriumsulfat getrocknet und depressionslösende Wirkung verbunden. Die neuen eingedampft. Der Rückstand liefert nach dem UmVerbindungen sollen als Heilmittel Verwendung finden. 60 kristallisieren aus hochsiedendem Petroläther farblose,

Es sind bereits Verbindungen bekannt, welche den bei 118 bis 119°C schmelzende Kristalle von 5-Hydr-

erfindungsgemäß erhältlichen Dibenzocycloheptan- oxy - 5 - (ω - dimethylaminopropyl) - dibenzo [a,e]cyclo -

Verbindungen chemisch und pharmakologisch nahe- hepta-l,5-dien. Ausbeute 90%.

stehen. Als Beispiel sei das 3-Chlor-10-(o)-dimethyl- · 1 ο

aminopropyl)-phenothiazin sowie das aus der belgi- 65 Beispiel 2

sehen Patentschrift 558 171 bekannte 2-Chlor-9-(co- 10 g 3-Chlor-5-hydroxy-5-(co-dimethylaminopropyl)-

dimethylaminopropyliden)-thioxanthen genannt. Diese dibenzo[a,e]cyclohepta-l,5-dien werden in 100 ecm

beiden Verbindungen besitzen eine sedative Wirkung, absolutem Alkohol gelöst, mit 10 ecm 30%iger aiko-

5 6

holischer Salzsäurelösung versetzt und 2 Stunden am tionsmischung mit Eiswasser gekühlt und mit einer

Rückflußkühler erwärmt. Nach dem Abdampfen des kalt gesättigten Ammoniumchloridlösung versetzt.

Alkohols unter vermindertem Druck wird der Rück- Die organische Schicht wird abgetrennt, die wäßrige

stand aus Alkohol — Äther umkristallisiert. Das 3- Lösung zweimal mit je 100 ecm Äther geschüttelt, und

Chlor-5-(co-Dimethylaminopropyliden) - dibenzo [a,e] - 5 die vereinigten Ätherportionen werden über Natrium-

cyclohepta-ljS-dienhydrochlorid bildet farblose, was- sulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand

serlösliche Kristalle vom Schmelzpunkt 210 bis 212° C. liefert nach dem Umkristallisieren aus hochsiedendem

Ausbeute 88%. Petroläther farblose, bei 127 bis 128°C schmelzende

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt Kristalle von 3-Chlor-5-hydroxy-5-(a)-dimethylamino-

werden: 100g Phthalsäureanhydrid, 137g 4-Chlor- io propyl)-dibenzo[a,e]cyclohepta-1,5-dien. Ausbeute

phenylessigsäure und 2,6 g frisch geschmolzenes 91 %·

Natriumacetat werden in einem 500-ccm-Rundkolben Beispiel 3
gut zusammengemischt, und das Gemisch wird in

einem Sandbad rasch bis 23O⁰C, dann langsam im 18 g 5-Hydroxy-5-(ffl-dimethylaminopropyl)-di-

Laufe von 2 Stunden bis 240⁰C erwärmt und zum 15 benzo[a,e]cyclohepta-l,3,5-trien werden in 180ecm ab-

Schluß so lange bei 240⁰C gehalten, bis kein Wasser .solutem Alkohol gelöst, mit 18 ecm 30%iger alko-

mehr abdestilliert. Nach dem Erkalten wird die fest holischer Salzsäurelösung versetzt und 3 Stunden auf

gewordene Masse aus viel absolutem Alkohol um- dem Dampfbad am Rückflußkühler erwärmt. Nachdem

kristallisiert, wobei das 4-Chlorbenzalphthalid vom Verdampfen des Alkohols unter vermindertem Druck

Schmelzpunkt 151 bis 152°C erhalten wird. Ausbeute 20 wird der Rückstand aus Alkohol — Äther umkristalli-

65%. siert. Das 5-^-Dimethylaniinopropyliden)-dibenzo-

51,3 g 4-Chlorbenzalphthalid, 100 ecm Jodwasser- [a^cyclohepta-l^S-trienhydrochlorid schmilzt bei

stoffsäure (D.²,⁰ = 1,7) und 18 g roter Phosphor wer- 213 bis 214° C. Ausbeute 90%.

den 15 Stunden am Rückflußkühler gekocht. Nachdem Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt

Erkalten wird das Reaktionsgemisch mit so viel Wasser 25 werden: In einem 1-1-Dreihalskolben, der mit Rührer,

und Methylenchlorid behandelt, daß mit Ausnahme des Tropf trichter und Kühler versehen ist, werden 2,5 g

roten Phosphors alles in Lösung geht, trennt die Methy- Gümansche Legierung der gleichen Zusammensetzung

lenchloridlösung ab, wäscht sie mit Wasser und schüt- wie im· Beispiel 1 mit 10 ecm trockenem Äther über-

telt sie nochmals mit 5 %igem wäßrigem Natrium- deckt und mit 0,5 ecm Methyljodid versetzt. Nachdem

carbonat. Durch Ansäuern der vereinigten wäßrigen 30 die lebhafte Reaktion etwas nachgelassen hat, werden

Phasen mit Salzsäure fällt die 4-Chlordibenzyl-2'-car- auf einmal 7,5 g Magnesiumspäne zugefügt, und eine

bonsäure aus, die mit Methylenchlorid extrahiert wird. Lösung von 40 g frisch destilliertem cu-Dimethyl-

Die aus der getrockneten Methylenchloridlösung nach aminopropylchlorid wird in 180 ecm trockenem Äther

dem Eindampfen zurückgebliebene 4-Chloridbenzyl- im Laufe einer Stunde zugetropft. Das Gemisch wird

2'-carbonsäure schmilzt nach dem Umlösen aus hoch- 35 noch 5 Stunden bei 4O⁰C am Rückflußkühler gekocht

siedendem Petroläther bei 129 bis 130⁰C. Ausbeute und dann über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt.

71,5%· Am folgenden Tag wird eine Lösung von 21g

Zu 270 g auf 170⁰C erwärmter und gerührter Poly- Dibenzo[a,e]cyclohepta-l,3,5-trien-5-on (aus Dibenzo-

phosphorsäure werden portionsweise im Laufe von [a,e]cyclohepta-l,5-dien-5-on durch Bromieren und

2 Stunden 57,6 g 4-Chlordibenzyl-2'-carbonsäure ein- 40 Destillieren des Bromierungsproduktes nach Chem.

getragen. Das Reaktionsgemisch wird noch 3 Stunden Berichte, Bd._84, 1951, S. 678, hergestellt) in 400 ecm

bei 17O⁰C gerührt, dann auf Eis gegossen und das trockenem Äther nach und nach unter weiterem

Reaktionsprodukt durch Schütteln mit Äther extra- Rühren zugetropft. Das Gemisch rührt man noch

hiert. Man wäscht die ätherische Lösung mit wäß- 20 Stunden bei 20 bis 25 ⁰C. Dann wird die Reaktions-

rigem Natriumcarbonat, dann mit Wasser, trocknet 45 mischung mit Eiswasser gekühlt und mit einer kalt

sie über Natriumsulfat und dampft sie ein. Das 3-Chlor- gesättigten Ammoniumchloridlösung versetzt. Die

dibenzo[a,e]cyclohepta-l,5-dien-5-on wird durch De- organische Schicht wird abgetrennt, die wäßrige

stillieren bei 150 bis 155°C/0,05mm Hg und dann Lösung zweimal mit je 100 ecm Äther geschüttelt und

durch Umkristallisieren aus hochsiedendem Petrol- die vereinigten Ätherportionen über Natriumsulfat

äther gereinigt. Schmelzpunkt 64 bis 65° C. Aus- 50 getrocknet und eingedampft,

beute 60%· Der Rückstand liefert nach dem Umkristallisieren

In einem 1-1-Dreihalskolben, der mit Rührer, Tropf- aus hochsiedendem Petroläther farblose, bei 139 bis

trichter und Kühler versehen ist, werden 2,5 g Gil- 140⁰C schmelzende Kristalle von 5-Hydroxy-5-(cu-di-

mansche Legierung der gleichen Zusammensetzung methylaminopropyl) - dibenzo[a,e]cyclohepta - 1,3,5 -

wie im Beispiel 1 mit 10 ecm trockenem Äther über- 55 trien. Ausbeute 85 %·
deckt und mit 0,5 ecm Methyljodid versetzt. Nachdem

die lebhafte Reaktion etwas nachgelassen hat, werden Beispiel 4
auf einmal 7,5 g Magnesiumspäne zugefügt und eine

Lösung von 40 g frisch destilliertem ω-Dimethyl- 27 g 5-Hydroxy-5-(«-piperidinopropyl)-dibenzo-

aminopropylchlorid in 180 ecm trockenem Äther im 60 [a,e]cyclohepta-l,5-dien werden in 270 ecm absolutem

Laufe einer Stunde zugetropft. Das Gemisch wird Alkohol gelöst, mit 27 ecm 30%iger alkoholischer

noch 5 Stunden bei 40⁰C am Rückflußkühler gekocht Salzsäurelösung versetzt und 3 Stunden auf dem

und dann über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Dampfbad am Rückflußkühler erwärmt. Nach dem

Am folgenden Tag wird eine Lösung von 24,75 g Abdampfen des Alkohols unter vermindertem Druck

S-Chlordibenzofa^Jcyclohepta-l.S-dien-S-on in 400ccm 65 wird der Rückstand aus Alkohol—Äther umkristalli-

trockenem Äther nach und nach unter weiterem siert. Das 5-(<y-Piperidinopropyliden)-dibenzo[a,e]-

Rühren zugetropft. Das Gemisch rührt man noch cyclohepta-l.S-dienhydrochlorid schmilzt bei 217 bis

20 Stunden bei 20 bis 25°C. Dann wird die Reak- 218°C. Ausbeute 95%.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt Methylenchloridlösung nach dem Eindampfen zurückwerden: In einem 2-1-Dreihalskolben, der mit Rührer, bleibende 4-Methyldibenzyl-2'-carbonsäure schmilzt Tropftrichter und Kühler versehen ist, werden 5 g GiI- nach dem Umlösen aus Petroläther bei 83 bis 84° C. mansche Legierung der gleichen Zusammensetzung Ausbeute 73%.

wie im Beispiel 1 mit 20 ecm trockenem Äther über- 5 Zu einem frisch bereiteten Gemisch von 137 g deckt und mit 1 ecm Methyljodid versetzt. Nachdem 80%iger Phosphorsäure und 63 g Phosphorpentoxyd die lebhafte Reaktion etwas nachgelassen hat, werden werden bei 17O⁰C unter Rühren 35,6 g 4-Methylauf einmal 15 g Magnesiumspäne zugefügt und eine dibenzyl-2'-carbonsäure nach und nach zugegeben. Lösung von 70 g frisch destilliertem co-Piperidino- Die Reaktionsmasse wird noch 4 Stunden bei 17O⁰C propylchlorid in 360 ecm trockenem Äther im Laufe io gerührt, dann auf Eis gegossen und das Reaktionseiner Stunde zugetropft. Das Gemisch wird noch produkt durch Schütteln mit Äther extrahiert. Man 6 Stunden bei 40⁰C am Rückflußkühler gekocht und wäscht die ätherische Lösung mit wäßrigem Natriumdann über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. carbonat, dann mit Wasser, trocknet sie über Natrium-

Am folgenden Tag wird eine Lösung von 42,4 g Di- sulfat und dampft sie ein. Das 3-Methyldibenzobenzo[a,e]cyclohepta-l,5-dien-5-on in 600 ecm trocke- 15 [a,e]cyclohepta-l,5-dien-5-on siedet bei 130 bis 14O⁰C/

nem Äther zugetropft. Das Gemisch rührt man noch 0,05 mm Hg und stellt ein gelbes, dickes, bald er-

18 Stunden bei 20 bis 25⁰C. Dann wird die Reaktions- starrendes Öl dar. Ausbeute 83%.

mischung mit Eiswasser gekühlt, mit einer kalt ge- In einem 2-1-Dreihalskolben, der mit Rührer,

sättigten Ammoniumchloridlösung versetzt und ab- Tropf trichter und Kühler versehen ist, werden 20 g GiI-genutscht. Die Hauptmenge des Reaktionsproduktes 20 mansche Legierung der gleichen Zusammensetzung

wird aus dem festen Rückstand durch Extraktion wie im Beispiel 1 mit 20 ecm trockenem Äther über-

mit Methylenchlorid und ein kleiner Rest aus der deckt und mit 1 ecm Methyljodid versetzt. Nachdem

organischen Schicht durch Eindampfen erhalten. die lebhafte Reaktion etwas nachgelassen hat, wird

Nach Umkristallisieren aus absolutem Äthanol eine Lösung von 80 ecm frisch destilliertem ω-Di-

bildet das 5-Hydroxy-5-(cy-piperidinopropyl)-dibenzo- 25 rnethylaminopropylchlorid in 360 ecm trockenem

[a,e]cyclohepta-l,5-dien farblose, bei 167 bis 168⁰C Äther im Laufe von 2 Stunden am Rückflußkühler

schmelzende Kristalle. Ausbeute 77,5%· gekocht.

. Am folgenden Tag wird eine Lösung von 44,2 g 3-Me-

Beispiel 5 thyldibenzo[a,e]cyclohepta-l,5-dien-5-on in 700 ecm

15 g 3-Methyl-5-hydroxy-5-(tw-dimethylaminopro- 3° trockenem Äther und nach und nach unter weiterem

pyl)-dibenzo[a,e]cyclohepta-l,5-dien werden in 150 ecm Rühren bei Zimmertemperatur zugetropft. Anschlie-

absolutem Äthanol gelöst, mit 20 ecm 30%iger aiko- Bend wird das Gemisch noch 15 Stunden am Rück-

holischer Salzsäurelösung versetzt und 3 Stunden am flußkühler erwärmt. Dann wird die Reaktions-

Rückflußkühler erwärmt. Nach dem Abdampfen des mischung mit Eiswasser gekühlt und mit einer kalt

Alkohols unter vermindertem Druck wird der Rück- 35 gesättigten Ammoniumchloridlösung versetzt. Die

stand in wenig Wasser gelöst, die wäßrige Lösung mit organische Schicht wird abgetrennt, die wäßrige

Kaliumcarbonat alkalisch gestellt, das ausgeschiedene Lösung zweimal mit je 200 ecm Äther geschüttelt und

Öl in Methylenchlorid aufgenommen, das Methylen- die vereinigten Ätherportionen über Natriumsulfat

chlorid getrocknet und abgedampft und der Rück- getrocknet und eingedampft. Nach Umkristallisieren

stand destilliert, wobei das 3-Methyl-5-(cü-dimethyl- 4° aus hochsiedendem Petroläther liefert der Rückstand

aminopropyliden)-dibenzo[a,e]cyclohepta-l,5-dien bei farblose, bei 104 bis 105⁰C schmelzende Kristalle von

145 bis 150°C/0,05mm Hg übergeht. Ausbeute 80%· 3-Methyl-5-hydroxy-5-(ro-dimethylaminopropyl)-di-

Das Hydrochlorid aus Äthanol-Äther umkristalli- benzo[a,e]cyclohepta-l,5-dien. Ausbeute 82,5%.

siert, bildet farblose, leicht wasserlösliche Kristalle .

vom Schmelzpunkt 220 bis 221⁰C. 45 Beispiel 6

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt 10 g 5-Hydroxy-5-(a)-dimethylaminopropyl)-dibenwerden: 91g Phthalsäureanhydrid, HOg 4-Methyl- zo[a,e]cyclohepta-l,5-dien und 100 ecm 3 η Schwefelphenylessigsäureund 3 gfrisch geschmolzenes Natrium- säure werden 10 Minuten am Rückflußkühler gekocht, acetat werden in einem Rundkolben gut zusammen- Die saure Lösung wird dann mit überschüssigem gemischt, der Rundkolben in einem Ölbad rasch bis 50 Kaliumcarbonat alkalisch gemacht, das abgeschiedene 230⁰C, dann langsam bis 240⁰C erwärmt und zum Öl durch Schütteln mit Äther extrahiert, die ätherische Schluß so lange bei 24O⁰C gehalten, bis kein Wasser Lösung mit Wasser neutral gewaschen, über Natriummehr abdestilliert. Nach dem Erkalten wird die fest- sulfat getrocknet und eingedampft. Durch Vakuumgewordene Masse aus Aceton umkristallisiert, wobei destillation des Rückstandes erhält man 5-(cj-Dimethyldas 4-Methylbenzalphthalid vom Schmelzpunkt 150 55 aminoprqpylide^-dibenzofajeJcyclohepta-LS-dien als bis 151°C erhalten wird. Ausbeute 90%. viskoses Öl, Siedepunkt 145°C/0,01 mm Hg_;> Ausbeute

50 g 4-Methylbenzalphthalid, 110 ml Jodwasserstoff- 75%· Das Hydrochlorid aus Äthanol — Äther umsäure {D?° = 1,7) und 35 g roter Phosphor werden kristallisiert, schmilzt bei 194 bis 195° C.
18 Stunden am Rückflußkühler erwärmt. Nach dem .
Erkalten wird das Reaktionsgemisch mit so viel Wasser 60 eispiel
und Methylenchlorid behandelt, daß mit Ausnahme 10 g 5-Hydroxy-5-(ft>-Dimethylaminopropyl)-dides roten Phosphors, alles in Lösung geht, hernach benzo[a,e]cyclohepta-l,5-dien und 8,5 g Oxalsäuretrennt man die Methylenehloridlösung ab, wäscht sie dihydrat werden in einem Ölbad bei 14O⁰C 45 Minuten mit Wasser und schüttelt sie nochmals mit 5%igem erwärmt, wobei die Mischung zusammenschmilzt und wäßrigem Natriumcarbonat. Durch Ansäuern der 65 Wasser abgibt. Dann wird die Schmelze in 300 ecm vereinigten wäßrigen Phasen mit Salzsäure fällt die Wasser gelöst, die Lösung mit Kaliumcarbonat al-4-Methyldibenzyl-2'-carbonsäure aus, die mit Methy- kaiisch gestellt und das ausgefallene Öl mit Äther lenchlorid extrahiert wird. Die aus der getrockneten extrahiert. Durch Eindampfen des Äthers und Va-

kuumdestillation des Rückstandes erhält man 5-(cu-Dimethylaminopropyliden) - dibenzo[a,e]cyclohepta-l,5-dien vom Siedepunkt 145°C/0,01 mm Hg. Ausbeute 78°/₀. Hydrochlorid: Schmelzpunkt 194 bis 195°C.

Beispiel 8

6,8 g 5-Hydroxy-5-[3-(4-methylpiperazino)-propyl]-dibenzo[a,e]cyclohepta[l,5]dien vom Schmelzpunkt 165 bis 166° C werden in 68 ml absolutem Alkohol gelöst, mit 30 ml 30°/oiger alkoholischer Salzsäurelösung versetzt und 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abdestillieren des Alkohols unter vermindertem Druck wird der Rückstand aus Methanol—Äther umkristallisiert. Das 5-[3-(4-methylpiperazino)-propyliden]-dibenzo[a,e]cyclohepta[l,5] dien-dihydrochlorid bildet farblose, wasserlösliche Kristalle vom Schmelzpunkt 250 bis 252° C.

Claims

PATENTANSPRÜCHE:

1. Verfahren zur Herstellung von Dibenzocycloheptanverbindungen mit psychosedativen Eigenschaften der allgemeinen Formel
A

25

30

worin A einen tw-Dialkylaminopropylidenrest bedeutet und die beiden am Stickstoffatom befindlichen Alkylreste mit diesem zusammen einen gesättigten 5- oder ögliedrigen heterocyclischen Rest, gegebenenfalls mit einem zusätzlichen Stickstoff- oder Sauerstoffheteroatom, bilden können, der Cycloheptanring gegebenenfalls noch eine

weitere Doppelbindung aufweist und die Benzolkerne noch durch Alkyl- oder Halogengruppen substituiert sein können, sowie deren Salzen und quaternären Ammoniumverbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

HO (A + H)

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsverbindung ein 5-(eo-Dimethylamino-, ω-Piperidino-, («-Pyrrolidino- oder ω - Morpholinopropyl) - dibenzo [a,e]cyclohepta-1,5 - dien - 5 - öl, - 3 - cnlordibenzofajejcyclohepta-1,5-dien - 5 - öl, - 3 - methyldibenzo [a,e]cycloheptal,5-dien-5-ol oder -dibenzo[a,e]cyclohepta-l,3,5-trien-5-ol verwendet wird.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Pharmazeutische Zeitung, Bd. 101, 1956, S. 474—

Die Pharmazie, Bd. 11, 1956, S. 516—517;
Fritz Hauschild, Pharmakologie und Grundlagen

der Toxikologie, 1956, S. 699 bis 799.