DE1443983C3 - Verfahren zur Herstellung von Aminoalkylidenverbindungen des Dibenzo eckige Klammer auf a,d eckige Klammer zu -cycloheptene bzw. des Thioxanthens aus den zugehörigen 5- bzw. 9-Ketoverbindungen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Aminoalkylidenverbindungen des Dibenzo eckige Klammer auf a,d eckige Klammer zu -cycloheptene bzw. des Thioxanthens aus den zugehörigen 5- bzw. 9-Ketoverbindungen

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DE1443983C3 DE1443983A DE1443983A DE1443983C3 DE 1443983 C3 DE1443983 C3 DE 1443983C3 DE 1443983 A DE1443983 A DE 1443983A DE 1443983 A DE1443983 A DE 1443983A DE 1443983 C3 DE1443983 C3 DE 1443983C3
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Description

/N/W/
IO
worin X die Gruppe — CH2 — CH2 — oder — CH = CH — oder ein Schwefelatom darstellt und R Wasserstoff, Methyl oder Chlor bedeutet, mit einer Magnesiumverbindung eines niederen ao Alkoxy-alkylhalogenids, dessen Alkylrest 3 oder 4 Kohlenstoffatome aufweist, umsetzt, das Reaktionsprodukt hydrolysiert, das erhaltene Carbinol zwecks Dehydratisierung mit Bromwasserstoff oder Phosphoroxychlorid behandelt, wobei zugleich die niedere Alkoxygruppe durch Brom bzw. Chlor ersetzt wird, die erhaltene Halogenverbindung mit Dialkylaminen oder gesättigten N-Heterocyclen zur Reaktion bringt und allenfalls die erhaltenen Basen in ihre Säureadditions- oder quaternären Salze überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Halogenverbindung mit einem Dialkylamin oder einem gesättigten N-Heterocyclus umsetzt, die eine Hydroxylgruppe oder eine tertiäre Aminogruppe als zusätzliche funktionelle Gruppe an einem C-Atom oder —- wenn vorhanden — an einem zweiten N-Atom tragen.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 10,ll-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5-on, eine Magnesiumverbindung eines niederen Alkoxy-propylhalogenids und Dimethylamin einsetzt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Chlor-thioxanthon, eine Magnesiumverbindung eines niederen Alkoxypropylhalogenids und Dimethylamin einsetzt.
53
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Aminoalkylidenverbindungen des Dibenzo[a,d]-cycloheptens bzw. des Thioxanthens aus den zugehörigen 5-bzw. 9-Ketoverbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
(O
worin X die Gruppe — CH2 — CH2 — oder — CH = CH — oder ein Schwefelatom darstellt und R Wasserstoff, Methyl oder Chlor bedeutet, mit einer Magnesiumverbindung eines niederen Alkoxy-alkylhalogenids, dessen Alkylrest 3 oder 4 Kohlenstoffatome aufweist, umsetzt, das Reaktionsprodukt hydrolysiert, das erhaltene Carbinol zwecks Dehydratisierung mit Bromwasserstoff oder Phosphoroxychlorid behandelt, wobei zugleich die niedere Alkoxygruppe durch Brom bzw. Chlor ersetzt wird, die erhaltene Halogenverbindung mit Dialkylaminen oder gesättigten N-Heterocyclen zur Reaktion bringt und allenfalls die erhaltenen Basen in ihre Säureadditions- oder quaternären Salze überführt.
Die Herstellung der für das erfindungsgemäße Verfahren benötigten Ausgangsmaterialien kann nach an sich bekannten Methoden geschehen.
So können die gegebenenfalls substituierten 10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5-one z. B. durch Reduktion von entsprechend substituierten Benzalphthaliden und nachfolgendem Ringschluß der erhaltenen gegebenenfalls substituierten Dibenzyl-ocarbonsäuren gewonnen werden. Die 5H-Dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-one können z. B. leicht aus den entsprechenden 10,ll-Dihydro-5 H-di benzo [a,d]-cyclohepten-5-onen durch Bromieren und Abspaltung von Bromwasserstoffsäure hergestellt werden (Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, Bd. 84 [1951], S. 678). Gegebenenfalls substituierte Thioxanthone können z. B. durch Kondensation von gegebenenfalls substituierter Thiosalicylsäure mit gegebenenfalls substituiertem Benzol gewonnen werden.
Die Herstellung der Magnesiumverbindungen der niederen Alkoxy-alkylhalogeniden lassen sich z. B. durch direkten Umsatz von Magnesium mit einer ätherischen Lösung des Alkoxy-alkylhalogenides gewinnen, wobei die Umsetzung zweckmäßigerweise durch Zusatz von Methyljodid oder Äthylbromid angeregt wird.
Alkylhalogenide, welche eine niedere Alkoxygruppe tragen können, sind Propylhalogende und Butylhalogenide. Die Alkylreste können gerade oder verzweigt sein. Die Alkoxygruppe ist eine niedere Alkoxygruppe, wie Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy Buttoxy-, welche sich z.B. in Endstellung des Alkylhalonnides befindet. ω-Methoxy-alkyl-magnesiumverbindu gen sind bevorzugte Ausgangsmaterialien.
In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die Ausgangsketone der allgemeinen Formel I entweder in fester, fein gepulverter Form oder in einem indifferenten organischen Lösungsmittel, wie z. B. absolutem Äther, Benzol, Tetrahydrofuran, zu der in einem derartigen organischen indifferenten Lösungsmittel befindlichen Magnesiumverbindung eines niederen Alkoxy-alkylhalogenides zugegeben. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsprodukt der Hydrolyse unterworfen. Besonders vorteilhaft gestaltet sich die Zerlegung der entstandenen organischen Metallverbindungen unter praktisch neutralen Bedingungen, z. B. durch Hydrolyse in wäßriger Ammoniumchloridlösung. Auf diese Weise werden die tertiären Carbinole der untenstehenden allgemeinen Formel II gebildet, welche durch Behandlung mit geeigneten, mit Wasser nicht mischbaren oragnischen Lösungsmitteln, wie z. B. Äther, Essigsäureäthylester, Chloroform, Methylenchlorid, von den Nebenprodukten der Reaktion abgetrennt und isoliert werden können. Die tertiären Carbinole stellen
feste, meist gut kristallisierbare Verbindungen dar und besitzen folgende Formel
HO A
(Π)
worin A einen niederen Alkoxyalkylrest darstellt, dessen Alkylrest 3 oder 4 Kohlenstoff atome aufweist, R Wasserstoff, Methyl oder Chlor bedeutet und X die Gruppe — CH2 — CH2 — oder — CH = CH — oder ein Schwefelatom darstellt.
In einer weiteren Reaktionsfolge kann die Ätherfunktion des oben erhaltenen Hydrolyseproduktes der allgemeinen Formel II, unter gleichzeitiger Dehydratisierung des Carbinoles, durch Brom oder Chlor ersetzt werden, wobei Halogen-alkyliden-Derivate der untenstehenden allgemeinen Formel III erhalten werden. Diese Reaktionsfolge wird nach einem der beiden nachstehenden Ausführungsformen durchgeführt:
a) Das Hydrolyseprodukt wird mit Bromwasserstoff behandelt, zweckmäßig mit einer konzentrierten as wäßrigen Lösung vom Bromwasserstoff bei Siedehitze, wobei das entsprechende Brom-alkyliden-Derivat entsteht.
b) Das Hydrolyseprodukt wird mit Phosphoroxychlorid behandelt, was mit Vorteil bei Rückflußtemperatur geschieht. Dabei entsteht das entsprechende Chlor-alkyliden-Derivat.
Die erhaltenen Halogen-alkyliden-Derivate sind meist viscose, zum Teil kristallisierbare Substanzen, welche im Hochvakuum unzersetzt destilliert werden können, und besitzen folgende Formel
(III)
40
worin B einen Bromalkyliden- oder Chloralkylidenrest mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, R Wasserstoff, Methyl oder Chlor, und X die Gruppe — CH2 — CH2 — oder — CH = CH — oder ein Schwefelatom darstellt. In einer letzten Reaktionsstufe können die oben erhaltenen Halogenverbindungen der Formel III mit Di- '50 alkylaminen oder gesättigten N-Heterocyclen umgesetzt werden, wobei in 5-Stellung durch eine basische Alkylidengruppe substituierte 10,ll-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cydohepten- oder 5H-Dibenzo[a,d]-cyclohepten-Verbindungen bzw. in 9-SteIlung durch eine basische Alkylidengruppe substituierte Thioxanthen-Verbindung entstehen. Geeignete Dialkylamine sind z. B. Dimethylamin, Diäthylamin. Der Alkylrest kann auch durch einen Cycloalkylrest ersetzt sein, wie im Falle des Methylcyclopentyl-amins. Beispiele der gesättigten N-Heterocyclen sind Piperidin, Pyrrolidin, Morpholin, Piperazin. Gegebenenfalls können die zur Umsetzung verwendeten sekundären Amine noch Hydroxylgruppen oder zusätzliche Aminogruppen, als f iinktionelle Gruppen entweder an einem C-Atom oder e — wenn vorhanden — an einem zweiten N-Atom des sekundären Amins, z. B. des Piperazins, aufweisen. Beispiele solcher Amine sind 2-Amino-5-diäthylaminopentan, Diäthanolamin, 4-Hydroxy-piperidin, 1-Hydroxyäthyl-piperazin. Die Reaktion wird zweckmäßigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt, wie Benzol, Toluol. Man arbeitet am besten bei erhöhter Temperatur, z. B. bei Siedetemperatur des Gemisches, oder im Falle von leicht flüchtigen Aminen im Einschlußrohr, z. B. bei einer Temperatur von etwa 100° C. Zudem ist es angebracht, die Reaktion in Gegenwart eines anorganischen oder organischen säurebindenden Mittels durchzuführen. Als anorganisches säurebindendes Mittel kann z. B. wasserfreies Kaliumcarbonat angewendet werden. Als organisches säurebindendes Mittel dient vorteilhafterweise das gleiche Amin, welches zur Reaktion mit der Halogenverbindung eingesetzt ist. Eine zweckmäßige Ausführungsform besteht darin, daß man auf 1 Mol Halogenverbiridung 2 Mol Amin verwendet.
Bei Verwendung eines in den aromatischen Ringen asymmetrisch substituierten Carbinols gelangt man bei der oben geschilderten Dehydratisierung zu einer HaIogen-alkyliden-Verbindung, welche aus einem Isomerengemisch besteht. Dieses Isomerengemisch kann vor oder nach der Reaktion mit der Aminkomponente aufgetrennt werden, was nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch fraktionierte Kristallisation, geschehen kann.
Die Erfindung umfaßt auch die Herstellung der Säureadditions- und der quaternären Salze der vorgenannten in 5-Stellung basisch substituierten 10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten- und 5H-Dibenzo[a,d]-cyclohepten-Verbindungen und der in 9-SteI-lung basisch substituierten Thioxanthene. Solche Salze sind z. B. diejenigen mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure; mit organischen Säuren, wie Oxalsäure, Citronensäure, Essigsäure, Milchsäure, Weinsäure; und mit quaternisierenden Mitteln, z. B. Alkylhalogeniden, wie Methylbromid, Äthyljodid; Dialkylsulfaten, wie Dimethylsulfat und Aralkylhalogeniden, wie Benzylbromid.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen zeichnen sich durch vielfältige Wirkungen auf das Nervensystem aus. So sind narkosepotenzierende, adrenolytische, sedative, antihistaminartige, antiemetische, antipyretische, lokal-anästhetische und hypotherme Wirkungen festgestellt worden.
Die z. B. aus den bekanntgemachten Unterlagen der belgischen Patente 558 171 und 577 057 vorbekannten Verfahrensprodukte wurden bisher aus den entsprechenden 5- bzw. 9-Ketoverbindungen durch Umsetzung mit basisch substituierten metallorganischen Alkylverbindungen hergestellt. Letztere sind jedoch nur in für technische Maßstäbe umständlicher Weise erhältlich: beispielsweise läßt sich eine befriedigende Gewinnung von Dialkylaminomagnesiumverbindungen nur mit Hilfe feinverteilter Gilmanscher Legierung erzielen (HeIv. Chim. Acta., Band 24 [1914], S. 209 E bis 225E). Die hierfür verwendeten Dialkylaminoalkylhalogenide besitzen auch den Nachteil, daß sie leicht quaternisieren, d. h. Salze bilden, die nicht mit Magnesium reagieren, weshalb sie nur in frisch destilliertem Zustand eingesetzt werden können.
Überraschenderweise werden durch das erfindungsgemäße Verfahren die Endprodukte in etwa gleicher Ausbeute erhalten wie gemäß dem vorbekannten Verfahren, obwohl eine Reaktionsstufe mehr benötigt wird, wobei die erwähnten Nachteile nicht auftreten. Die Alkoxy-alkylhalogenide sind nämlich stabile Verbin-
5 6
düngen, die auf normalem Wege in die entsprechenden 5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten vom Siedepunkt 2000C/
Magnesiumverbindungen übergeführt und weiter um- 0,05 mm Hg als dickes öl. Das Dihydrochlorid wird
gesetzt werden können, ohne daß besondere Maß- aus Methanol-Äther umkristallisiert und schmilzt bei
nahmen getroffen werden müssen. 270 bis 212°C Ausbeute 72%.
Ein weiterer farbikationstechnischer Vorteil des er- 5 ......
findungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß die B e ι s ρ ι e I 2
erhaltenen Halogenalkylidenverbindungen in einer 3,13 g 5-(3'-Brom-propyIiden)-10,ll-dihydro-5H-di-
letzten Stufe mit den verschiedenartigsten Aminogrup- benzo [a,d]-cyclohepten (vom Beispiel 1) und 2 g Me-
pen verknüpft werden können, wobei mit einem Mini- thyl-cyclopentylamin werden in 15 ml trockenem
mum an Aufwand Endprodukte mit voneinander io Toluol gelöst und 5 Stunden unter Rückfluß gekocht,
unterschiedlichen Aminfunktionen erhalten werden. Nach dem Erkalten wird mit 100 ml Äther verdünnt,
Insgesamt stellt das erfindungsgemäße Verfahren so- mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
mit eine wertvolle Bereicherung des Standes der Tech- und eingedampft. Aus dem Rückstand erhältmandurch
nik dar. Destillation im Hochvakuum 10,ll-Dihydro-5-[3'-
n JII ι 15 (methyl-cyclopentyl-amino)-propyliden]-5H-dibenzo-
P [a,d]-cyclohepten vom Siedepunkt 160° C/0,05_mm Hg
In einem 2-Liter-Dreihalskolben, der mit Rührer, als dickes Öl. Das Hydrochlorid wird aus Äthanol-Tropftrichter und Kühler versehen ist, werden 15 g Äther umkristallisiert und schmilzt bei 218 bis 219° C. Magnesiumspäne mit 60 ml trockenem Äther über- Ausbeute 63 %.
deckt und mit 0,5 ml Methyljodid versetzt. so B e i s ρ i e 1 3
Nachdem die lebhafte Reaktion etwas nachgelassen
hat, wird eine Lösung von 54,6 g l-Chlor-3-methoxy- 8,8 g 5-(3'-Brom-propyliden)-10,ll-dihydro-5H-dipropan in 300 ml trockenem Äther derart eingetropft, benzo[a,d]-cyclohepten (vom Beispiel 1) und 5 ml daß das Reaktionsgemisch im Sieden gehalten wird. 100%iges Dimethylamin werden in 25 ml trockenem Es wird noch 5 Stunden bei 45° C unter Rückfluß ge- 25 Toluol 8 Stunden im Einschlußrohr bei 1000C erkocht, wärmt. Nach dem Erkalten wird mit Äther verdünnt,
Dann wird die Reaktionsmischung mit Eiswasser ge- die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen, getrock-
kühlt, eine Lösung von 50 g 10,ll-Dihydro-5H-diben- net und eingedampft. Der Rückstand wird im Hoch-
zo[a,d]-cyclohepten-5-on in 600 ml trockenem Äther im vakuum destilliert und besteht aus 10,11-Dihydro-
Laufe einer Stunde zugetropft und das Ganze noch 30 S-P'-dimethylamino-propylidenVSH-dibenzof.a.dl-cy-
17 Stunden bei 400C unter Rückfluß gerührt. Am fol- clohepten (Siedepunkt 130°C/0,02 mm Hg). Das Hy-
genden Tag wird nochmals mit Eiswasser gekühlt und drochlorid bildet farblose, wasserlösliche Kristalle vom
die Reaktionsmischung mit einer kalt gesättigten Schmelzpunkt 194 bis 195° C. Ausbeute 75%.
Ammoniumchloridlösung versetzt. Die organische . · \ λ
Schicht wird abgetrennt, die wäßrige Phase zweimal 35 B e 1 s ρ 1 e 1 4
mit je 150 ml Äther ausgeschüttelt und die vereinigten 6,26 g 5-(3'-Brom-propyliden)-10,ll-dihydro-5H-di-
Ätherportionen über Natriumsulfat getrocknet und benzo[a,d]-cyclohepten (vom Beispiel 1) und 4,04 g
eingedampft. Der Rückstand liefert nach Umkristalli- 4-Hydroxy-piperidin werden in 25 ml trockenem To-
sation aus einem Gemisch von hochsiedendem und luol gelöst und 3 Stunden am Rückfiußkühler gekocht,
tiefsiedendem Petroläther, farblose, bei 88 bis 89° C 40 Nach dem Erkalten wird mit Äther verdünnt, die äthe-
schmelzende Kristalle von 10,ll-Dihydro-5-hydroxy- rische Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet, ein-
5-(3'-methoxy-propyl)-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten. gedampft und der Rückstand fraktioniert. Das 10,11-
Ausbeute 88%. Dihydro-5-[3'-(4"-hydroxy-piperidino)-propyliden]-
20 g des erhaltenen 10,ll-Dihydro-5-hydroxy-5-(3'- 5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten geht bei einer Badtempe-
methoxy-propyl)-5 H-dibenzo[a,d]-cycloheptens und 45 ratur von 260 bis 280° C unter einem Druck von0,05 mm
50 ml einer 48%igen, wäßrigen Lösung von Bromwas- Hg als sehr dickflüssiges öl über. Das daraus gebildete
serstoff werden 12 Stunden unter starkem Rühren un- Hydrochlorid wird aus Methanol-Äther umkristalli-
ter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird das siert und schmilzt bei 278 bis 2800C. Ausbeute 61,5%.
Reaktionsgemisch zweimal mit je 100 ml Äther geschüt- . ,
telt, die vereinigten Ätherportionen mit Wasser, mit 50 Beispiels
Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser neutral ge- 3,13 g 5-(3'-Brom-propyliden)-10,ll-dihydro-5H-di-
waschen und eingedampft. Der Rückstand liefert nach benzo[a,d]-cyclohepten (vom Beispiel 1) und 1,8 g
Destillation im Hochvakuum 5-(3'-Brom-propyIiden)- Morpholin werden analog zu den Angaben im Bei-
10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten vom Siede- spiel 4 zur Reaktion gebracht. Nach dem Aufarbeiten
punkt 145 bis 150°C/0,07 mm Hg in Form eines Öles, 55 erhält man durch Destillation des Eindampfrückstan-
das bald erstarrt. Es kann aus einer Mischung von des bei 230° C Badtemperatur und unter einem Druck
hochsiedendem und tief siedendem Petroläther um- von 0,05 mm Hg 10,ll-Dihydro-5-(3'-morpholino-
kristallisiert werden und schmilzt dann bei 74 bis 76° C. propyliden)-5 H-dibenzo[a,d]-cyclohepten, dessen Hy-
Ausbeute 86,5 %. drochlorid, nach Umkristallisieren aus Äthanol-Äther,
6,26 g 5-(3'-Brom-propyliden)-10,ll-dihydro-5H-di- 60 bei 233 bis 234°C schmilzt. Ausbeute 66%.
benzo[a,d]-cyclohepten und 5,2 g 1-Hydroxyäthyl-pi- . .
perazin werden in 25 ml trockenem Toluol gelöst und Beispiel ö
3 Stunden am Rückflußkühler erwärmt. Nach dem Er- 6,26 g 5-(3'-Brom-propyliden)-10,ll-dihydro-5H-di-
kalten wird mit 150 ml Äther verdünnt, die ätherische benzo[a,d]-cyclohepten (vom Beispiel 1) und 6,32 g
Phase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat ge- 65 2-Amino-5-diäthylamino-pentan werden in 25 ml trok-
trocknet und eingeengt. Aus dem Rückstand erhält man kenem Toluol gelöst und die Lösung 3 Stunden unter
durch Destillation im Hochvakuum 10,11-Dihydro- Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten wird mit Äther
5-[3'-(4"-hydroxyäthyl-piperazino-(l"))-propyliden]- verdünnt, die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen,
7 8
getrocknet und eingedampft. Durch Destillation des Nachdem die lebhafte Reaktion etwas nachgelassen
Rückstandes im Hochvakuum erhält man 5-[3'-(4"-Di- hat, wird eine Lösung von 83 g l-Brom-4-methoxy-
äthylamino-l"-methylbutylamino)-propyliden]-10,ll- butan in 300 ml trockenem Äther im Laufe von andert-
dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten vom Siede- halb Stunden eingetropft. Es wird anschließend 3 Stun-
punkt 15O°C/O,O6mmHg. Das Hydrochlorid, aus 5 den bei 45°C unter Rückfluß gekocht.
Alkohol-Äther umkristallisiert, schmilzt bei 221 bis Dann wird eine Lösung von 50 g 10,11-Dihydro-
222°C. Ausbeute 73%. 5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5-on in 600 ml Äther im
_ . -i7 Laufe von zwei Stunden zu dem mit Eiswasser gekühl-
e ι s ρ ι e ten Reaktionsgemisch zugetropft und hernach das
In einem 1-Liter-Dreihalskolben, der mit Rührer, io Ganze 18 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt.
Tropftrichter und Kühler versehen ist, werden 7,5 g Am folgenden Tag wird nochmals mit Eiswasser ge-
Magnesiumspäne mit 30 ml trockenem Äther überdeckt kühlt und mit einer kalt gesättigten Ammoniumchlorid-
und mit 10 Tropfen Methyljodid versetzt. lösung behandelt. Man trennt die organische Schicht,
Nachdem die lebhafte Reaktion etwas nachgelassen schüttelt die wäßrige Phase zweimal mit je 200 ml
hat, wird eine Lösung von 27,3 g l-Chlor-3-methoxy- 15 Äther, trocknet die vereinigten Ätherauszüge, dampft
propan in 150 ml trockenem Äther im Laufe einer ein und kristallisiert den Rückstand aus hochsieden-
Stunde eingetropft. Es wird noch 3 Stunden bei 45° C dem Petroläther. Das 10,ll-Dihydro-5-hydroxy-5-
am Rückflußkühler gekocht. (4'-methoxy-butyl)-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten bildet
Dann wird eine Lösung von 21 g 5 H_-Dibenzo[a,d]- farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 102 bis 1040C.
cyclohepten-5-on in 300 ml trockenem Äther im Laufe ao Ausbeute 90 %.
einer Stunde zu dem mit Eiswasser gekühlten Reak- 20 g 10,ll-Dihydro-5-hydroxy-5-(4'-methoxy-butyl)-
tionsgemisch zugetropft und das Ganze noch 3 Stunden 5 H-dibenzo[a,d]-cyclohepten und 50 ml einer 48 %igen
am Rückflußkühler gekocht. Am folgenden Tag wird wäßrigen Lösung von Bromwasserstoff werden 20 Stun-
nochmals mit Eiswasser gekühlt und die Reaktions- den unter starkem Rühren unter Rückfluß gekocht,
mischung mit einer kalt gesättigten Ammoniumchlorid- 35 Nach dem Abkühlen_wird das Reaktionsgemisch zwei-
lösung versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mal mit je 150 ml Äther geschüttelt, die vereinigten
die wäßrige Phase 2mal mit je 100 ml Äther ausge- Ätherportionen mit Wasser, mit Natriumbicarbonat-
schüttelt und die vereinigten Ätherportionen über Na- lösung und mit Wasser neutral gewaschen und einge-
triumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand dampft. Das Rückstand liefert nach Destillation im
liefert, nach Umkristallisation aus Petroläther, färb- 30 Hochvakuum 5-(4'-Brombutyliden)-10,ll-dihydro-5 H-
lose, bei 90 bis 91° C schmelzende Kristalle von 5-Hy- dibenzo[a,d]-cyclohepten vom Siedepunkt 1500C/
droxy-S-P'-methoxy-propylVSH-dibenzo^dl-cyclo- 0,08 mm Hg als gelbes öl, das nach einigen Tagen kri-
hepten. Eine andere Kristallform vom Schmelzpunkt stallisiert. Ausbeute 78 %.
78 bis 79°C kann gelegentlich auftreten, die aber leicht 8,1 g 5-(4'-Brom-butyliden)-10,ll-dihydro-5 H-di-
durch inniges Verreiben eines Gemisches der beiden 35 benzo [a,d]-cyclohepten, 25 ml trockenes Toluol und
Formen in die höher schmelzende Form übergeführt 5 g reines Dimethylamin werden 8 Stunden im Ein-
werden kann. Ausbeute 77 %. schlußrohr bei 1000C erwärmt. Nach dem Erkalten
15 g 5-Hydroxy-5-(3'-methoxy-propyl)-5H-diben- wirdmit 150 ml Äther verdünnt, mit Wasser gewaschen, zo[a,d]-cyclohepten und 40 ml einer 48 %igen wäßrigen über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach Lösung von Bromwasserstoff werden 20 Stunden unter 40 Destillation des Rückstandes im Hochvakuum erhält starkem Rühren unter Rückfluß gekocht. Nach dem man 10,ll-Dihydro-5-(4'-dimethylamino-butyliden)-Abkühlen wird das Reaktionsgemisch zweimal mit je 5 H-dibenzo[a,d]-cyclohepten vom Siedepunkt 155 bis 100 ml Äther geschüttelt, die vereinigten Ätherportio- 160°p/0,l mm Hg. Das Hydrochlorid wird aus Alkonen mit Wasser, mit Natriumbicarbonatlösung und mit hol-Äther umkristallisiert und bildet farblose, wasser-Wasser neutral gewaschen und eingedampft. Der Rück- 45 lösliche, bei 174 bis 176° C schmelzende Kristalle. Ausstand liefert nach Destillation im Hochvakuum 5-(3'- beute 81 %.
Brom-propylidenVSH-dibenzota.dl-cyclohepten vom Reisniel 9
Siedepunkt 150° C/0,1 mm Hg als gelbes Öl, das bald p
fest wird. Ausbeute 67%. 6,5 g 5-(4'-Brom-butyliden)-10,ll-dihydro-5H-di-
5 g S-iS'-Brom-propylideni-SH-dibenzofajdl-cyclo- 50 benzo[a,d]-cyclohepten (vom Beispiel 8) und 5,2 g hepten und 5 g Dimethylamin werden in 25 ml trocke- 1-Hydroxyäthylpipsrazin werden in 25 ml trockenem nem Toluol gelöst und 8 Stunden bei 1000C im Ein- Toluol gelöst und die Lösung 3 Stunden unter Rückschlußrohr erwärmt. Nach dem Erkalten wird mit fluß gekocht. Nach dem Erkalten wird mit 200 ml 150 ml Äther verdünnt, mit Wasser gewaschen, über Äther verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und Natruimsulfat getrocknet und die Lösungsmittel ein- 55 eingedampft. Durch Destillation des Rückstandes im gedampft. Aus dem Rückstand erhält man durch Hochvakuum erhält man 10,ll-Dihydro-5-[4'-(4"-hy-Destillation im Hochvakuum 5-(3'-Dimethylamino- droxyäthyl-piperazino-(l")j-butyliden]-5H-dibenzopropyliden)-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten vom Siede- [a,d]-cyclohepten vom Siedepunkt 195 bis 2000C/ punkt 140° C/0,1 mm Hg. Das Hydrochlorid wird aus 0,08 mm Hg als viskoses öl. Das aus Äthanol umkri-Äthanol-Äther umkristallisiert und bildet farblose, 60 stallisierte Hydrochlorid bildet farblose, wasserlösliche wasserlösliche Kristalle, die bei 213 bis 2140C schmel- Kristalle vom Schmelzpunkt 237 bis 239°C. Ausbeute
zen. Ausbeute 75%. 88%.
Beispiele Beispiel 10
In einem 2-Liter-Rundkolben, der mit Rührer, 65 10 g 10,ll-Dihydro-5-hydroxy-5-(3'-methoxy-pro-
Tropftrichter und Kühler versehen ist, werden 15 g pyl)-5 H-dibenzo[a,d]-cyclohepten (vom Beispiel 1) wer-
Magnesiumspäne mit 60 ml trockenem Äther über- den in 25 ml Phosphoroxychlorid gelöst und die Lö-
deckt und mit 0,5 ml Methyljodid versetzt. sung 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Hernach
dampft man das Phosphoroxychlorid unter vermindertem Druck ab, schüttelt den harzigen Rückstand mit Äther und Eiswasser bis alles in Lösung gegangen ist, trennt die ätherische Lösung ab, wäscht sie mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung, nochmals mit Wasser,, trocknet und engt ein. Durch Destillationdes Rückstandes unter einem Druck von 0,1 mm Hg und bei einer Badtemperatur von 200 bis 2300C erhält man 5-(3'-Chlor-propylidenJ-lO.ll-dihydro-SH-dibenzofa.dJ-cyclohepten, das, aus einer Mischung von tiefsiedendem und hochsiedendem Petroläther umkristallisiert, farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 83 bis 85° C bildet. Ausbeute 72%.
3 g S-iS-'Chlor-propylidenyiO.ll-dihydro-SH-dibenzo[a,d]-cyclohepten und 2 g Norpholin werden in 15 ml trockenem Xylol gelöst und die Lösung 5 Stunden am Rückflußkühler gekocht. Nach dem Erkalten wird mit Äther verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Durch Destillation des Eindampfrückstandes bei einer Badtemperatur von 180 bis 2000C unter einem Druck von 0,01 mm Hg erhält man 10,ll-Dihydro-5-(3'-morpholino-propyliden)-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten, dessen Hydrochlorid farblose, wasserlösliche Kristalle bildet und bei 233 bis 2350C schmilzt. Ausbeute 80%. Das Produkt ist identisch mit dem in Beispiel 5 erhaltenen.
Beispiel 11
In einem 1-Liter-Dreihalskolben, der mit Rührer, Tropftrichter und Rückfiußkühler versehen ist, werden 7,5 g Magnesiumspäne mit 30 ml trockenem Äther überdeckt und mit 5 Tropfen Methyljodid versetzt.
Nachdem die lebhafte Reaktion etwas nachgelassen hat, wird eine Lösung von 27,3g l-Chlor-3-methoxypropan in 150 ml trockenem Äther im Laufe einer Stunde zugetropft. Es wird anschließend noch 5 Stunden bei 45° C unter Rückfluß gekocht. Dann wird die Reaktionsmischung mit Eiswasser gekühlt, eine Lösung von 26,7 g 10,ll-Dihydro-3-methyl-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5-on in 300 ml trockenem Äther im Laufe einer Stunde zugetropft und das Ganze noch 17 Stunden bei 45° C unter Rückfluß gekocht.
Am folgenden Tag wird nochmals mit Eiswasser gekühlt und mit einer kalt gesättigten Ammoniumchloridlösung behandelt. Man trennt die organische Schicht ab, schüttelt die wäßrige Phase zweimal mit je 150 ml Äther, trocknet die vereinigten Ätherportionen über Natriumsulfat und dampft ein. Der Rückstand liefert, nach Umkristallisation aus einer Mischung von tiefsiedendem und hochsiedendem Petroläther, farblose Kristalle von 10,ll-Dihydro-5-hydroxy-5-(3'-methoxypropyl)-3-methyl-5 H-dibenzo[a,d]-cyclohepten. Ausbeute 81 %.
15 g 10,ll-Dihydro-5-hydroxy-5-(3'-methoxy-propyl)-3-methyl-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten und 35 ml einer 48 %igen wäßrigen Lösung von Bromwasserstoff werden unter starkem Rühren in einem Bad von 145° C 18 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch zweimal mit je 150 ml Äther geschüttelt, die Ätherportionen vereinigt, mit Wasser, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser neutral gewaschen und eingedampft. Der Rückstand liefert nach Destillation im Hochvakuum 5 - (3' - Brom - propyliden) -10,11 - dihydro - 3 - methyl 5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten vom Siedepunkt 155° C/ 0,01 mm Hg als öl. Ausbeute 70%.
4,5 g 5-(3'-Brom-propyliden)-10,ll-dihydro-3-methyl-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten und 5 g reines Dimethylamin werden in 20 ml trockenem Toluol gelöst und die Lösung 8 Stunden im Einschlußrohr bei 1000C erwärmt. Nach dem Erkalten wird in 200 ml Äther aufgenommen, die ätherische Lösung mit Wasser gewa-
sehen und Äther und Toluol abgedampft. Die Destillation des Rückstandes ergibt 10,ll-Dihydro-3-methyl-S-CS'-dimethylamino-propylideni-SH-dibenzofajdJ-cyclohepten vom Siedepunkt 148 bis 155°C/0,05 mm Hg. Das Hydrochlorid wird aus Alkohol-Äther umkristallisiert und bildet farblose, wasserlösliche Kristalle, die bei 220 bis 2210C schmelzen. Ausbeute 75%.
Beispiel 12
6,5 g 5-(3'-Brom-propyliden)-10,ll-dihydro-3-methyl-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten (vom Beispiel 11) und 3,5 g Morpholin werden in 25 ml trockenem Toluol gelöst und die Lösung 3 Stunden am Rückflußkühler gekocht. Nach dem Erkalten wird mit Äther verdünnt, die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Nach Destillation des Rückstandes im Hochvakuum erhält man 10,11-Dihydro-3-methyl-5-(3'-morpholino-propyliden)-5H-di- benzo[a,d]-cyclohepten vom Siedepunkt 170°C/0,lmm Hg als gelbliches öl. Das Hydrochlorid bildet aus Alkohol-Äther farblose, wasserlösliche Kristalle, die bei 235 bis 2400C schmelzen. Ausbeute 68%.
Beispiel 13
In einem 2-Liter-Dreihalskolben, der mit Rührer, Tropftrichter und Kühler versehen ist, werden 15 g Magnesiumspäne mit 50 ml trockenem Äther überdeckt und mit 0,5 ml Methyljodid versetzt.
Nachdem die lebhafte Reaktion etwas nachgelassen hat, wird eine Lösung von 54,6 g l-ChIor-3-methoxy-
propan in 300 ml trockenem Äther derart eingetropft, daß das Reaktionsgemisch im Sieden gehalten wird. Es wird noch 4 Stunden bei 40° C unter Rückfluß gekocht.
Dann wird die Reaktionsmischung mit Eiswasser gekühlt, eine Suspension von 51,4 g Thioxanthon in 600 ml trockenem Äther im Laufe einer Stunde zugegeben und das Ganze noch 15 Stunden bei 400C unter Rückfluß gerührt. Am folgenden Tag wird nochmals mit Eiswasser gekühlt und die Reaktionsmischung mit einer kalt gesättigten Ammoniumchloridlösung versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, die wäßrige Phase zweimal mit je 150 ml Äther ausgeschüttelt und die vereinigten Ätherportionen über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand liefert nach Umkristallisation aus hochsiedendem Petroläther gelbe, bei 94 bis 95° C schmelzende Kristalle von 9-Hydroxy-9-(3'-methoxy-propyl)-thioxanthen. Ausbeute 90%.
20 g des erhaltenen 9-Hydroxy-9-(3'-methoxy-propyl)-thioxanthen und 50 ml einer 48%igen wäßrigen Lösung von Bromwasserstoff werden 12 Stunden unter starkem Rühren unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch zweimal mit je 100 ml Äther geschüttelt, die vereinigten Ätherportionen mit Wasser, mit Natriumbicarbonatlösung und nochmals mit Wasser neutral gewaschen und eingedampft. Der Rückstand liefert nach Destillation im Hochvakuum 9-(3'-Brompropyliden)-thioxanthen vom Siedepunkt 170 bis 180°C/0,05 mm Hg.
5 g 9-(3'-Brom-propyliden)-thioxanthen und 5 ml 100 %iges Dimethylamin werden in 25 ml trockenem Toluol 8 Stunden im Einschlußrohr bei 1000C erwärmt. Nach dem Erkalten wird mit Äther verdünnt,
Il 12
die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen, getrock- von Bromwasserstoff werden 17 Stunden unter starnet und eingedampft. Der Rückstand wird im Hoch- kem Rühren unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abvakuum destilliert und besteht aus 9-(3'-Dimethyl- kühlen wird das Reaktionsgemisch zweimal mit je amino-propyliden)-thioxanthen (Siedepunkt 140° C/ 150 ml Äther geschüttelt, die vereinigten Ätherportio-0,04 mm Hg). Das Hydrochlorid bildet farblose, was- 5 nen mit Wasser, mit Natriumbicarbonatlösung und serlösliche Kristalle vom Schmelzpunkt 186 bis 188° C. nochmals mit Wasser neutral gewaschen und einge-. . dampft. Der Rückstand liefert nach Destillation im Beispiel 14 Hochvakuum 2-Chlor-9-(3'-brom-propyliden)-thioxan-
7,2 g 9-(3'-Brom-propyliden)-thioxanthen (vom Bei- then vom Siedepunkt 185°C/O,OO5 mm Hg.
spiel 13) und 3,9 g Piperidin werden in 25 ml trocke- io 8,5 g 2-Chlor-9-(3'-brom-propyliden)-thioxanthen nem Toluol gelöst und 5 Stunden unter Rückfluß ge- und 6,3 g 1-Hydroxyäthyl-piperazin werden in 25 ml kocht. Nach dem Erkalten wird mit 150 ml Äther ver- trockenem Toluol gelöst und 4 Stunden unter Rückdünnt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat ge- fiuß erwärmt. Nach dem Erkalten wird mit 200 ml trocknet und eingedampft. Aus dem Rückstand erhält Äther verdünnt und zweimal mit je 150 ml 1-n-Salzman durch Destillation im Hochvakuum 9-(3'-Piperi- 15 säure geschüttelt. Die wäßrige Phase wird alsdann dino-propyliden)-thioxanthen vom Siedepunkt 170 bis durch Zugabe von festem Kaliumcarbonat alkalisch 175° C/0,1 mm Hg als sehr dickes öl. Das Hydrochlo- gestellt, die ausgefallene, ölige Base durch Schütteln rid, aus Äthanol-Äther umkristallisiert, schmilzt bei mit Äther extrahiert, die ätherische Lösung mit Wasser 220 bis 222°C. Ausbeute 75%. gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und einge-. ao engt. Der Rückstand stellt 2-Chlor-9-[3'-(4"-hydroxy-Beispiel 15 äthyl-piperazinyl-(l"))-propyliden]-thioxanthen dar.
In einem 2-Liter-Dreihalskolben, der mit Rührer, Das Dihydrochlorid, aus Methanol-Äther umkristalli-
Tropftrichter und Kühler versehen ist, werden 15 g siert, schmilzt bei 257 bis 258° C.
Magnesiumspäne mit 60 ml trockenem Äther über- . . ,
deckt und mit 5 Tropfen Methyljodid versetzt. 35 B e 1 s ρ 1 e 1 Ib
Nachdem die lebhafte Reaktion etwas nachgelassen 10,9 g 2-Chlor-9-(3'-brom-propyliden)-thioxanthen
hat, wird eine Lösung von 54,6 g l-Chlor-3-methoxy- (vom Beispiel 1) und 10 g 100 %iges Dimethylamin
propan in 300 ml trockenem Äther im Laufe einer werden in 50 ml trockenem Toluol gelöst und 8 Stun-
Stunde eingetropft. Es wird noch 4 Stunden bei den bei 100° C im Einschlußrohr erwärmt. Nach dem
4O0C unter Rückfluß gekocht. 30 Erkalten wird mit 300 ml Äther verdünnt, mit Wasser
Dann wird eine Suspension von 59,5 g 2-Chlor-thio- gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und die
xanthon in 600 ml absolutem Äther im Laufe einer Lösungsmittel abgedampft. Aus dem Rückstand erhält
Stunde zu dem mit Eiswasser gekühlten Reaktionsge- man durch Destillation im Hochvakuum 2-Chlor-9-
misch zugetropft und das Ganze noch 18 Stunden unter (3'-dimethylamino-propyiiden)-thioxanthenvom Siede-
Rückfluß gekocht. Am folgenden Tag wird nochmals 35 punkt 160° C/0,04 mm Hg in Form eines Stereoiso-
mit Eiswasser gekühlt und die Reaktionsmischung mit merengemisches. Ausbeute 65 %.
einer kalt gesättigten Ammoniumchloridlösung ver- Zur Gewinnung des höher schmelzenden Isomeren,
setzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, die das als Trans-Isomeres bezeichnet wird, werden 4 g
wäßrige Phase zweimal mit je 200 ml Äther ausgeschüt- des obigen Isomerengemisches mit 4 ml Petroläther
telt und die vereinigten Ätherportionen über Natrium- 40 verdünnt und im Kühlschrank stehen gelassen. Im
sulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand Laufe einiger Tage, rascher nach Animpfen, scheiden
liefert nach Umkristallisation aus hochsiedendem sich Kristalle der Trans-Form aus, die abgetrennt und
Petroläther gelbliche, bei 91 bis 92°C schmelzende ausMethanol-WasserumkristallisiertwerdenjSchmelz-
Kristallevon2-Chlor-9-hydroxy-9-(3'-methoxy-propyl)- punkt 96 bis 98°C. Das Hydrochlorid des trans-
thioxanthen. Ausbeute 85%. 45 2-Chlor-9-(3'-dimethylamino-propyliden)-thioxanthen
20 g 2-Chlor-9-hydroxy-9-(3'-methoxy-propyl)-thi- wird aus Alkohol-Äther umkristallisiert und schmilzt
oxanthen und 50 ml einer 48 %igen, wäßrigen Lösung bei 221 bis 223° C.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von Aminoalkylidenverbindungen des Dibenzo[a,d]cycloheptens bzw. des Thioxanthens aus den zugehörigen 5- bzw. 9-Ketoverbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
DE1443983A 1961-02-08 1962-01-16 Verfahren zur Herstellung von Aminoalkylidenverbindungen des Dibenzo eckige Klammer auf a,d eckige Klammer zu -cycloheptene bzw. des Thioxanthens aus den zugehörigen 5- bzw. 9-Ketoverbindungen Expired DE1443983C3 (de)

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