DE1793621A1 - Tricyclische Verbindungen - Google Patents

Tricyclische Verbindungen

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DE1793621A1 DE19621793621 DE1793621A DE1793621A1 DE 1793621 A1 DE1793621 A1 DE 1793621A1 DE 19621793621 DE19621793621 DE 19621793621 DE 1793621 A DE1793621 A DE 1793621A DE 1793621 A1 DE1793621 A1 DE 1793621A1
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alkyl
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F Hoffmann La Roche AG
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F Hoffmann La Roche AG
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Description

F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)
Tricyclische Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der
allgemeinen Formel
HO
in der A eine Alkoxy-alkylgruppe, deren Alkylrest
mehr als zwei Kohlenwasserstoffatome aufweist, und
X die Gruppe -CHg-CHg- oder -CH=CH- oder ein Schwefelatom darstellt;
die in den aromatischen Kernen gegebenenfalls durch Alkyl oder Chlor substituiert sein können.
Die Erfindung betrifft auch ein Vafahren zur Herstellung der tr !cyclischen Verbindungen der Formel I.- Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
109 847/1923
Mn/Cas
20.5.1970
II
in der X die oben gegebene Bedeutung hat,
die in den aromatischen Kernen durch Alkyl oderbhlor substituiert sein kann, mit einer Magnesiumverbindung eines Alkoxyalkylhalogenids, dessen Alkylrest mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweist, umsetzt und das Reaktionsprodukt hydrolysiert.
BIe Herstellung der· für das erflndungsgemässe Verfahren benötigten Ausgangsmäterialien kann nach an sich bekannten Methoden geschehen. ·
So können die gegebenenfalls substituierten Dibenzo[a,e]-cycl©hepta[l,5]dien-5-one z.B. durch Reduktion von entsprechend substituierten Benzalphtaliden und nachfolgendem Ringschluss der erhaltenen gegebenenfalls substituierten Dibena.yl-o-carbonsäuren gewonnen werden. Die DibenzotajeJcycloheptailjjJjjJtrien-^ 5-one können z.B. leicht aus den entsprechenden Dibenzo[a,e]-eycloheptailjjjjdien-i^-onen durch Bromieren und Abspaltung von BromwÄSserstoffsäure hergestellt werden (Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, (Mt*.[195I]* 678). Gegebenenfalls substituierte Thioxanthone können 2.3. durch Kondensation von . gegebenenfalls substituierter Thiosalicylsäure »it gegebenenfalls substituiertem Benzol gewonnen werden.
109847/1923 ■; ■
Die Herstellung der Magnesiumverbindungen von Alkoxyalky!halogeniden lässt sich-!ebenfalls nach bereits vorbekannten Methoden durchführen. Diese Verbindungen lassen sich z.B. durch direkten Umsatz von Magnesium mit einer ätherischen Lösung des Alkoxy-alky!halogenides gewinnen, wobei die Umsetzung zweckmässigerweise durch Zusatz von Methyljodid oder Aethylbromid angeregt wird. Beispiele für Alky!halogenide, welche eine Alkoxygruppe tragen können, sind Propylhalogenide, Butylhalogenide, Amylhalogenide, Hexy!halogenide, Hepty!halogenide. Die AlkyIreste können gerade oder verzweigt sein. Die Alkoxygruppe ist zweckmässigerweise eine niedere Alkoxygruppe, wie Methoxy, Aethoxy, Propoxy, Butoxy, Vielehe sich z.B. in Endstellung des Alky!halogenides befindet.cJ-Methoxy-alkylmagnesiumverbindungen sind bevorzugte Ausgangsmaterialien.
In einer bevorzugten Ausführungsform werden die Ausgangsketone der allgemeinen Formel II entweder in fester, fein gepulverter Form in einem indifferenten organischen Lösungsmittel, wie z.B. absolutem Aether, Benzol, Tetrahydrofuran, zu der in einem derartigen organischen indifferenten Lösungsmittel befindlichen Magnesiumverbindung eties Alkoxy-alkylhalogenides zugegeben. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsprodukt der Hydrolyse unterworfen. Besonders vorteilhaft gestaltet sieh die Zerlegung der entstandenen organischen Metallverbindungen unter praktisch neutralen Bedingungen, z.B.
dünn Hydrolyse in wässriger Ammoniumchloridlösung. Auf diese
109847/1923
8AD ORIGINAL
Weise werden die tertiären Carbinole der allgemeinen Formel I gebildet, welche durch-Behandlung mit geeigneten, mit Wasser .nicht mischbaren organischen Lösungsmitteln, wie z.B. Aether, .Essigsäureäthylester, Chloroform, Methylenchlorid, von den Nebenprodukten der Reaktion abgetrennt und isoliert werden können. Die tertiären Carbinole stellen feste, meist gut kristallisierbare Verbindungen dar.
Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I sind wertvolle Ausgangssubstanzen für die Herstellung von pharmakologisch wichtigen Verbindungen. Sie können z.B. zwecks Dehydratisierung mit Bromwasserstoff oder Phosphoroxychlorid behandelt werden, wobei zugleich die Alkoxygruppe durch Brom oder Chlor ersetzt wird, wonach die erhaltenen Halogenverbindungen mit sekundären Aminen zur Reaktion gebracht werden. Die in dieser Weise erhaltenen tricyclischen, tertiären Amine der allgemeinen Formel
III
in der X die oben gegebene Bedeutung hat und D eine tertiäre Aminoalkylidengruppe, deren Alkylidenrest mehr als zwei Kohlenwasserstoffatome aufweist, darstellt, die in den aromatischen Kernen gegebenenfalls durch Alkyl oder Chlor substituiert sein können, zeichnen sich durch vielfältige
10 9 8 4 7/1923
Wirkungen auf das Nervensystem aus. So sind narkosepotenzierende, adrenoiytische, sedative, antihistaminartige, antiemetische, antipyretische, lokalanästhetische und hypotherme Wirkungen festgestellt worden.
Beispiel 1
In einem 2 Liter Dreihalskolben, der mit Rühret·, Tropftrichter und Kühler versehen ist, werden 15 g Magnesiumspäne mit 60 ml trockenem Aether überdeckt und mit 0,5 ml Methyl— jodid versetzt.
Nachdem die lebhafte Reaktion etwas nachgelassen hat, eine Lösung Von 54,6 g l-Chlor-3-iaethoxy-propan in JOO ml trosks mm Aether:derart eingetropft, dass-das Reakticösgomisch im Sieden gehalten wird. Es wird noch 5 Stunden bei ^5° unter Rückfluss gekocht.
Dann wird die Reaktionsmischung mit Eiswasser gekühlt* eine Lösung von 50 g Dibenao[a,eJcyclohepta[l,5Jdien-5-on in ml trockenem Aether im Laufe einer Stunde zugetropft und
<äae öansö noch 17 Stunden bei 40° unter Rückfluss gerührt, hm folgenden Tag wird nochmals mit Eiswasser gekühlt und die Reaktionsmischuag mit einer kalt gesättigten Amnoniumohlopidlösung
» Di® organische Schicht wird abgetreüüfc^ ii« wäa.srigs* 1098A7/1923
Phase zweimal rait je I50 ml Aether ausgeschüttelt und die vereinigten Aetiherportioiien über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand liefert nach Umkristallisr.tion aus einem Gemisch von hochsiedendem und tiefsiedendem Petroläther, farfoi&eo, bei 88-89° schmelzende Kristalle von S-dlfoenzo[a,e]cyclohepta[l,5Jdlen. Ausbeute 88$.
Beispiel 2
.'■■' \ In einem 1 Liter-Dreihalskolben, äer mit Rührer, Tropf trichter und Kühler versehen 1st, werden 7,5 g Magnesiumspiin© mit 3P nil trockenem Aether überdeckt und mit Ip Tropfen Methyljodi^ versetzt· · ' · '· ' · .·;;.-: -.:: "'·'■'-···>:." '·. '.'';/■::;>■··■ '
. Nachdem die lebhafte Reaktion etwas nachgelassen, hat, wird
Lösung von 27*3 S l-Chlor^-wethoxy-propan, in 150 ml trockenem
Aether ira Laufe einer Stunde eingetropft· Es wird noch 3 Stunden bei am Rückflusskühler gekocht.
,, Dann wird eine Lösung von 21 g DibenzQU,e]cyclohepta-CW#5]fcri©n-5-oß in 300 ml trockenem Aether im Laufe einer Stusd© jsu dom ait Eiswasser gekühlten Reaktionsgemisoh zugetropft und öas Ganze nooh 5 Stunden am Rückflusskühler gekocht* Am folgenden Tag wird nochmals mit Eiswasser gekühlt und die Realetions-'nlaohuns mit einer kalt sesättiatönAmmonlumohloridiösüng var-
«aboriginal
t. Die organische Schicht; uird..abgetrennt, die wässrige - 2 isal aalt ß® 100 ml Aether außgesahütfceXt und die vereinigten • Aethsrpärtionen Über natriumsulfat getrocknet und eingedampft, Da? V Rückstand lief ort, nach tffflltriatallisation aus Petroläther, farbloae, .bei 90-91°e sehiaelaende Krl&talle von 5-Eydroxy-5-(3f-inethoxy- *
• preW>3.J-öiöenaoiaflQjo3rclohoptaCl,3,i3it2'ien. Bin© andere JCristall- ■ ; forra voa Sohafjlspualct 7δ-79° iißnn g©log©ntlieh auftreten, die abos» löicht du2.»cli innigss Verreiben eines ßöralsohes der beiden BOrmeh In die höber sohnelsende Fowh übergeführt werden icann. Ausbeute W
"'■?:*-"- . in elneia 2 Idter Rundkolben, dor mit Rührer, Tropf trichter und 'ICühlW versehen ist, werden 15 S Magnesiumspäne mit 60 ral troekönem Aether überdeckt und mit 0,5 ml Methyljodid versetzt.
Nachdem die lebhafte Reaktion etwas nachgelassen hat, wird eine iö5ung von 83 g l-Brom-4-raethoxy-butan in 300 mi trockenem Aether im Laufe von anderthalb Stunden eingetropft. Es wird an-Bohliessend 3 Stunden bei 45° unter Rückfluss gekocht.
Dann Wird eine Lösung von 50 g Dibenzo£a,e3eyeloheptat 1,5h dien-5-on in 600 ml Aether im Laufe von zwei Stunden zu dem mit Eiswaoser gekühlten Reaktionsgemiech zugetropft und hernach das ID Stuncian unter Hückfluas zvrn Sieden erhitzt«
109847/1923
BADOfUGlNAU
Äia folgenden Tag wird nochmals alt Siswasser gekühlt und al ©inor kalt geatittigten AEsiionlusichloriälös *5os behandelt. &län trennt öle organisch© Schicht, schüttelt, die'wässrige Phase sweimal mit ^o 200 ial Aöther, trocknet die vereinigten Aetherauszüge, darapft ein'ih$ kristallisiert &βη Rückstand a\is hochGiedonUera Petroläther. Das 5-Kyäyoxy-5-(}il-asthoxy-biityl)-dibenso[a,e]cyclohGpta[l,5]di0n bllöet farblose Kristalle voa Sotenalapunkt 102-104°· Ausbeute 90$.
■ In einem 1 Liter Dreihalskolben, der mit Rührer, Tropftrichter und Rückflusskühler versehen ist» werden 7*5 ß Magnesiumispäno rait 30 ml trockenem Aethor überdeckt und mit 5 Tropfen Methyljodid versetzt.
Nachdem die lebhafte Reaktion etwas nachgelassen hat, wird oine Lösung von 27*3 ß l-Ch!or-3~niathO3iy-propan in 150 ml trockenem A©th©r im Laufe einer Stunde zuge.tropft· Es wird ansohlicssond noch 5 Stunden bsi h$ unter Rückfluss gekocht. Dann wird die Reaktionsralschung mit Eiswasser gekühlt, eine Lösung von 26,7 S 3-f3ethyl-dibensoCa,eJeyclohopta[l,5J<2ien-5-on in 300 ml trocke-
nem Aether im Laufe einer-Stunde zugetropft und das Ganze noch 17 Stunden bei ^5° unter Rückfluss gekocht.
1098A7/1923
SAD
J- -— ■ ■ _ ■ . - ;
Ara folgenden. Tag wird nochmals rait Eiswasser gekühlt und mit einer kalt gesättigten Ammoniumchloridlösung behandelt. Men trennt dl© organische Schicht ab, schüttelt die wässrige Phase zweimal mit J© 150 ml. Aethör, trocknet die vereinigten Aether» portlonen. über Natriumsulfat und dampft ein. Der Rückstand liefert, nach ümkristGllisation aus einer Mischung von tiefsiedendem und hochsiedendem Pötroläther, farblose Kristalle von 3-Msthyl-5-hydroxy-5-(3f-methoxy-propyl)-dibenzo[a,eJcyclohepta[1,53dien· Ausbeute 8l %· ϊ
Beispiel 5 ..
In einem 2 Liter Dreihalskolben, der mit Rührer,.Tropf-' , trichter und Kühler versehen ist, werden I5 g Magnesiumspäne mit 50 ml trockenem Aether überdeckt und mit 0,5 ml Methyljodid versetzt. ·
Nachdem die lebhafte Reaktion etwas nachgelassen hat, wird eine Lösung von 54,6 g l-Chlor-3-methoxy-propan in 300 ml-trockenem Aether derart eingetropft, dass das Reaktionsgemisch im Sieden gehalten wird. Es wird noch 4 Stunden bei 40° unter Rückfluss gekocht. · . ·
1 .
Dann wird die Reaktionsmischung mit Eiswasser gekühlt, eine Suspension von 51,4 g Thioxanthon in 6OO ral trockenem Aether
'10 9-847/1 923 '
&Cf Q BAD
im Laufe einer Stunde zugegeben-und das Gänze noch I5 Stunden bei 40 unter Rückfluss gerührt. Am folgenden Tag wird nochmais mit Eiswasser gekühlt und die Reaktionsraischungmit einer kalt gesättigten Ammoniurnchloridlösüng versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, die wässrige Phase Zweimal mit .je I50. ml Aether ausgeschüttelt und die vereinigten Aetherportionen über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rüelestand liefert nach ümkristallisation aus hochsiedendem Petroläther gelbe, bei 94-95° schmelzende Kristalle von 9-Hydroxy-9-(3'-methoxy-propyl)-thioxanthen. Ausbeute 90 $5.
Beispiel 6 . /
In einem 2 Liter Dreihalskolben, der mit Rührer, Tropftrichter und Kühler versehen ist, werden 15 g Magnesiumspäno mit 60 ml trockenem Aether Überdeckt und mit 5 Tropfen Methyl· jodid versetzt. .
Nachdem die lebhafte Reaktion etwas nachgelassen hat, wird eins Lösung von 54,6 g l-Chlor-3-methoxy-propan in .300 ml.trockenem Aether im Laufe einer Stunde eingetropft. Es wird noch 4 Stunden bei 40° unter Rückfluss gekocht.
. Dann wird eine Suspension von 59,5 g 2-Chlor-thioxanthon
1 0 9-8 A 7 / 1 9 2 3
In 600 ml absolutem Aether im Laufe einer Stunde zu dem mit Eiswasser gekühlten Reaktiönsgemiseh zugetropft und das Ganze noch 18 Stunden unter Rückfluss gekocht. Am folgenden Tag wird nochmals mit Eiswasser gekühlt und dier Reaktionsmischung mit , einer kalt gesättigten Ammoniumchloridlösung versezt. Die organische Schicht wird abgetrenntj öle wässrige Phase zweimal mit ,Je 200 ml Aether ausgeschüttelt und die vereinigten Aetherportionen über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der. Rückstand liefert nach Umkristallisation aus hochsiedendem Petroläther gelbliche, bei 9!-920C schmelzende Kristalle • von 2-Chlor-9-hyeLroxy-9-(3'-methoxy-propyl)-thioxanthen. Ausbeute 85 ?°.
Die Verwendung der erf indungsgemässen Verbindungen der Formel I zur Herstellung von pharmakologisch. wertvollen Verbindungen der Formel III wird durch die folgenden Beispiele illustriert:
Beispiel T
. "■ - 20 £. S-Hydroxy-S^'-methoxy-propylJ-dt- *sensoiA#e]oyOloheptail,53dien und 50 ml einer 48 #igen, wässrigen !lösung von Bromwasserstoff werden 12 Stunden unter starkem Rühren •inter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch zweimal mit Je 100 ml Aether geschüttelt, die vereinigten Äetherportlonen mit Wasser, mit Natriumbicarbonatlösung und mit
109847/1923
Wasser neutral" gewaschen und eingedampft. Der Rückstand liefert nach Destillation im Hochvakuum 5-(3'-Brom-propyliden}-dibenzo-Ia,e3cyclohepta[l,5]dien vom Siedepunkt 145-150°/O,O7 nun Hg in Form eines Oeles, das bald erstarrt. Es kann aus einer Mischung von hochsiedendem und tiefsiedendem Petroläther umkristallisiert werden und schmilzt dann bei 74-76^C. Ausbeute 86,.5$S.
6,26 g S-ii'-,^ dien und 5»2 g 1-Hydroxyäthyl-piperazin werden in 25 ml trockenem Toluol gelöst und 3 Stunden am Rückflusskühler erwärmt. Nach dem Erkalten wird mit I50 ml Aether verdünnt, die ätherische Phase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Aus dem Rückstand erhalt man durch Destillation im Hochvakuum 5-[3M4" -hydroxyäthyl-piperazino-l'3 ).-propyliden]-dibenzo[a,e]cyclohepta[1,5]dien vom Siedepunkt 200o/0>05 mm Hg als dickes OeI. Das Dihydrochlorid wird aus Methanol-Aether umkristallisiert und schmilzt bei 270-272°C. Ausbeute 12%.
3*13 g S-O'
dien (vom Beispiel 7)und 2 g Methyl-cyclopentylamin werden in 15 ml trookenoia Toluol gelöst und 5 Stunden unter Püokflu3s gekocht. Nach dem Erkalten wird mit 100 ml Aether verdünnt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Aus dem
109847/1923
BAD
"* JL.P —
79362T
Bückstaad erhält -maxi öureh Destillation Im Hochvakuum 3~ 13 C"(^öthf 1«
amino-yprepyliden }-öiben2o[a,e ]eyoloh©pta[ 1,5]*dlen Siofispuntet..16O°/0,.O5 πββ Hg als dickes OeX. Bas Hydrochloric! ■wird aus Aethanol-Aether umkristallisiert uad sebmllat bei 2l8-219°. Ausbeute
S,8 Sg 5»C3r-^'öni-ppo{>ylidea)-dibenzo[a,e]eyciohep4;a[i,5]«'· iien(vom Beispiel 7) und 5 »1 100 5Siges Biraethylarain werden in 25 ml troökeheaj .T©iuol S-Sfcund&a im Einschlussrohr bsi t0©° ei?-
' ■ - 1' ■
würnit. Nach dem Epical ten, wird rait Aether verdünnt, die ätherische Löswis mit Wasser 'gewaschen., ßetreolmet imd eingedampft. Der Rück stand wird im Hoöhvakuum destilliert und besteht aus 5-(3'-Diü©tSiyl-araino«prop.yliden) -dibenzo[ a, e leyolcrieptat 1,53^iOa ί Siedepunkt 13O°/0,02 mm Hg). Das Hydr©chloriä bilööt farblose, wasser» lösliohe Kristalle vom Sshmelzpunkt 19H-I950. Ausbeute
10 9847/1923
Beispiel IQ ·
6,26 g S-iJ'-
[l,5)dien (ron Beispiel 7)und 4,04 g 4-Hydroxy~piperidin werden in 25. ml trockenem Toluol gelöst und 3 Stunden am Rückflusskühler gekocht. Nach dem Erkalten wird mit Aether verdünnt, die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingedampft und der Rückstand fraktioniert. Das 5-[3f-(4e -Hydroxy-plperldino)~propyliden]~· dib@nzola,e]oyGlohept&[l,5}dien geht bei einer Badtemperatur von 26O-28O0 unter einem Druck von 0,05 «an Hg als sehr diokf Hiesiges über. Das daraus gebildete Hydrochlorid wird aus Möthanol-Aether umkristallisiert und schmilzt bei 278-28O0C. Ausbeute 61,5 %·
··'-... · .. Beispiel 11 ■ ·'·=. .·■.·■■,."'.:■·:.
■' ■■■
• 3,13 g S-ii'
dien (von Beispiel 7)und 1,8 g Morpholin werden analog zu den Angaben
■'■■· ■.·■-■.■■· . ' · ■
in Beispiel1Ω zur Reaktion gebracht. Haoh dem Aufarbeiten erhält man durch Destillation des Eindampfrüctestarides bei 2300O Bad-
temperatur und unter einem Druck von 0,05 mn» Hg 5-(3'-Morphollnopropyliden)-dibenzola,e]cyoloheptaU,5Jdlen, dessen Hydroöhlorid, nach Umkristallisieren aus Aethanol-Aether, bei 233-23^0C schmilzt· Ausbeute 66 Jl.
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Beispiel 12
6,26, g S-iJ'jS dien (von Beispiel.7 )und 6,32 g 2-Aniino-5-diUtnylamino-pentan werden in 25 wi- trockenem Toluol gelöst und die Lösung 3 Stunden unter Rückfluss gekooht. Nach dem Erkalten wird mit Aether verdünnt, die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Durch Destillation des Rückstandes im Hochvakuum erhält man 5-[3f-(*e -Diäthylamlno-1w -methyl-butylamlno)-propylidenjdib9nso[a,e3cyclohepta[l,5Jdien vom Siedepunkt 15O°/O,O6 ram Hg. Das Dihydroohlorid, aus Alkohol-Aether umkristallisiert, schmilzt bei 221-222°. Ausbeute 73$·. .
Beispiel 15
15 g 5-Hydroxy-5«i3'-mötho3iy-propyl)-diben2o[a,e]cyolonepta^ tl*3*53trien und UO ml einer k& Riffen wässrigen Lösung von Brom« wasserstoff werden 20 Stunden unter starkem Rühren unter Bückfluss gekocht· Kaoh dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisoh zweimal mit je 100 al Aether gesohüttslt, die vereinigten Aetherportionen mit ttaseer, mit Natriumbloarbonatlösung und mit Wasser neutral ge* wasehen und eingedampft. Der Rückstand liefert each BeetiXl&tlom im HooavakuuBj 5-(3f-Brora-propylldsn}-dib3nzoia,e3öyclohe^tail,3,5lA trien vom Siedepunkt 150°/0»l mm Hg als gelbes OeI* das bald fest · Ausisoute 67$·
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5 s 5""(3l~Bz*Offl-propylidön)-dibenzoCa*eJcyclchepta[l#3J,53-. trien und 5 g Dimethylaiain worden In 25 ml trockenem Toluol gelöst und 8 Stunden bei 100° Im Einsohlussrohr erwärmt. Nach dem Erkalten wird mit 150 ml Aether verdünnt, mit Wasser gewaschen» über Natriumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel eingedampft. Aub dem Rücketand erhält man durch Destillation im Hochvakuum 5-(3i«Dimethylacaino-propyliden)dibenzoCaie3cycloheptalli3,5]trien vom Siedepunkt 140°/0,l am Hg. Das Hydrochlcrid wird aus Aethanol-Aether umkristallisiert und bildet farblose, wasserlösliche Kristalle, die bei 23.3-21^° schmelzen. Ausbeute 75$·
Beispiel 14
20 g S-
C1,53dien und 50 »1 einer 48 $ig©n wässrigen Lösung von Bromwasserstoff warden 20 Stunden unter starkem Rühren unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionegemisch zweimal mit Je 150 ml Aether geschüttelt, die vereinigten Aetherportionen mit Wasser, alt NatriurabicarfoonatlÖsung und mit V/asser neutral gewaschen und eingedampft. Der Rückstand liefert nach Destillation la Hochvakuum 5-{4'-Brom-butylidenJ-dibenzotaielcycloheptail^)-dien vom Siedepunkt 15Q°/O#08 mm Hg als gelbes OeI, das nach einigen Tagen kristallisiert. Ausbeute 78 #.
8,1 g
25 öl trockenes Toluol und 5 g reines DimethylamJLn werden 8 Stunden
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im, EißSchliAssrohr bei 100 erwärmt. Nach dem Erkalten wird mit 15P ral Aether verdünnt, tait Wasser gewaschen,....über Natriumsulfat getrocknet und eingedsiapft Mach Destillation des Rückstandes its Hochvakuum erhält man 5-i^l~ßlBiQthylaiaiß«-butyliöen}-dii3S2is©[a,e]" eyeloheptafX^ldiea vom Siedepunkt 155-l6Q°/0*l raiß Rg. Bas Eyöroehlorid wird aus Älkohol-Aether umkristallisiert und bildet farblose, wasserlösliehe, bei 174-1?6Ö eo&ffiölzends Kristalle. Ausbeute $1 #»
Beispiel^) und 5,2 g l-HydroxyStfoyl-piperazia warnen in 25 trockenem Toluol gelöst und äie Lösung 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Naoh dem Erkalten wird mit 200 el Aether verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Dureh Destillation des Rtiokßtandes im Hsehvakuusj erhält man 5-[V-(4n -Eydre-xyäthylpiperazino-'l* J-butylidenl-difeenzoCa^eleyoloheptatl^Sldien vom ™ Siedepunkt 195-2OO°/Ö#OS laa Hg als viskoses ©el. Das aus Aefehsnol umkristallisierfee iiydrooivlorid bildet farblose, wasserlösliehe Kristalle v©m Sohmelzpunict 237-239°. Ausbeute
10 g 5
(voa Betspiel 1). werde» In 25 nil
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gelöst und die L&sung 3 Stunden unter Rückfluss gakmht. Heraaoh dampf asa» das Phosphoroxyöhlorid unter vermindertem Eruekate, sehüttelt den harzigen. Rückstand mit Aether md Biswasser Ms alles in L&aung gegangen iaV«, trennt die äbher-isohe Lorning ate, wäscht si©
mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung, nochmals mit Wasser, trocknet und engt ein. Durch Destillation des Rückstandes unter einem Druok von 0,1 ma Hg und bei einer Badtemperatur von 200-230° C erhält man 5~(3f-Chlor-propyliden)-dibenzof a,e1oyolohepta[1,53-
dien, das, aus einer Mischung von tiefsiedendem und hochsiedendes PetrolSther uskristallisiert, farblose Kristalle vom Sohraelapunkt 83-85° bildet. Ausbeute 73$·
3 S 5-(3f-Chlor-propyliden)-dlb©nzo[a,e3«yoloheptaCl,53 dien und 2 g Morpholin werden in 15 sal trockenem Xylol gelöst und die Lösung 5 Stunden am Rückflusskühler gekocht· Nach dem Erkalten wird mit Aether verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Durch Destillation des Eindampfrüokstandes bsi einer Badtemperatur von l30*200 unter einem Druok von 0,01 mm Hg erhält
5- (3* -Morpholino-propyllden)-dibenzo!a,e ]oycloheptaf 1,5 ]dien, dessen Hydrochlorid farblose, wasserlösliche Kristalle bildet und bei 233-235°C schmilzt. Ausbeute 80£. Das Produkt ist identisch mit dem in Beispiel Il erhaltenen.
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' ' """ OBiGlNAt
Beispiel 17
15 β 3-M©thyl-5-hydroxy-5-(3'-methoxy-propyl)-dibenzo· Ca, e J cycloheptane] dien und 35 ml einer 48 #igen wässrigen Lösung von Bromwasserstoff werden unter starkem Röhren in ein«a Bad von l45°C 18 Stunden unter Rückfluss gekooht. Nachjtäem Erkalten wird das Reaktionsgeraisoh zweimal mit Je 15Ο ml Aether geschüttelt» die Aetherporticnen vereinigt mit Wasser, wässriger Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser neutral gewaschen und
eingedampft. Der Rückstand liefert naoh Destillation im Hoehvakuua 3-Methyl-5~(3'-Brom-propylidenj-dioönzola,eloyelohepta— [1,5)dien vom Siedepunkt 155°/QtOl mm Hg als OeI. Ausbeute
■*.#5 8 3-Methyl-5-(3t-Brom-propyHdön)-dibenzeIa,e]oyelohe pt a [1,5 3 dien und 5 g reines Dimethylanln werden in 20 ml trockene it Toluol gelöst und die Lösung 8 Stunden im Einschlussrohr bei 100° erwärmt. Naoh dem Erkalten wird in 200 ml Aether aufgenommen, die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen und Aether und Toluol «iBgedampft. Die Destillation des Rückstandes ergibt 3-Methyl-5- (3 · -dime thylamino-propyliden) -di benzo [ a, 9 ] cyclohepta[ 1, 5ldien voai Siedepunkt 148-155°/O,O5 mm Hg. Das Hydroehlorid wird aus Älkohol-Aether umkristallieiert und bildet farblose, wasserlösliche
Kristall©, die bei 220-221°C schmelzen. Ausbeute 75 #·
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6,5 g 3
h®pta[l,53dien(v©n Beispiel I7) und 3*5 S Morpholin werden in 25 ml trockenem Toluol gelöst und die Lösung 3 Stunde» am Rückflusskühler gekocht. Nach «aera Erkalten wird mit Aether verdünnt, fli© Ätherische Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Naoh Destillation des Rückstandes im Hochvakuum erhSlt man 3-Hethyl-5-(3'-morpholino-prGpylidenJ-äibenzotaiQjcycloßeptatliSidien vora Siedepunkt YJO0/0,1 mn» Hg als gelbliches OeI. Das Hydrochlorid bildet aus Alkohol-Aether farblos©, wasserlösliche Kristalle, die bei 235-240° sohraelzen. Ausbeute 68 %.
Beispiel 19 ·
20 s 9-Hydroxy-9-{3i-methoxy-propyl)-thio-
xanthen und 50 ml einer 4^ ^igen wässrigen Lösung von Bromwasserstoff werden 12 Stunden unter starkem Rühren unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch zweimal mit Je 100 ml Aether geschüttelt, die vereinigten Aetherportionen fl.it Wasser, mit Natriumbicarbonatlösung und nochmals mit Wasser neutral gewaschen und eingedampft. Der Rückstand liefert nach Destillation im Hochvakuum «J-^-Brom-propyliden)-thioxanthen vom Siedepunkt 17O-l8O°/O,O5 mm flg.
109 8477.19-2 3' ■■*? Q '
" ;: 5 ß 9-(3f-Brom-propyliden)-thIoxanthen und 5 ml 100 J^iges . Dimethylamin werden in 25 ml trockenem Toluol 8 Stunden Im Ein- : Schlussrohr bei 100 erwärmt. Nach dem Erkalten wird mit Aether verdünnt, die ätherische Lösung mit V/asser gewaschen, getrocknet· und eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert und besteht aus 9~(3i-Diroethylamino-propyliden)-thiojtanthen (Siedepunkt 140°/O,O4 mm Hg). Das. Hydroehlorid bildet farblose, wasserlösliche Kristalle vom Schmelzpunkt I86~l88°.
Beispiel 20 f . .
..7*2 S 9-(3f-Brom-propyliden)-taioxanthen (vom Beispiel 19) und 3,9 g Piperidin werden in 25 ml trockenem Toluol gelöst und . 5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Erkalten wird mit 150 ml Aether verdünnt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft» Aus dem Rückstand erhält man durch Destillation im Hochvakuum 9-(3e-Piperidino-propyliden)-thioxanthen vom Siedepunkt 17O-175°/O,l nur Hg als sehr dickes OeI. Das Hydrochlorid, aus Aethanol-Aether umkristallisiert,, schmilzt bei 220-222°. Ausbeute .75 #·
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Beispiel 21
20 g 2-Chlor-9~hydroxy-9-(3f-methoxy-propyl)-thioxanthen und 50 ml einer 48 #igen, wässrigen Lösung von Bromwasserstoff werden 17 Stunden unter starkem Rühren unter Rück" fluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisoh zweimal mit je I50 ml Aether geschüttelt, die vereinigten Aetherportlonen mit Wasser, mit KatriumbicarbonatlÖsung und nochmals mit Wasser neutral gewaschen und eingedampft. Der Rückstand liefert nach Destillation im Hochvakuum 2-Chlor-^- O'-brom-propylidenJ-thioxanthen vom Siedepunkt l85°/O,005 ram flg.
8*5 ß 2-Chlor-9-(3l-brom~propyliden)-thloxanthen und 6,3 g 1-Hydroxyäthyl-piperazin wex°den in 25 ml trockenem Toluol gelöst und 4 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Nach dem
Erkalten wird mit 200 ml Aether verdünnt und zweimal mit je 150 ml 1 η Salzsäure geschüttelt. Die wässrige Phase wird alsdann durch Zugabe von festem Kaliumcarbonat alkalisch gestellt, die ausgefallene, ölige Base durch Schütteln mit Aether extrahiert, die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand stellt 2-Chlor-9-[3«-(4»·-hydroxyäthyl-piperazinyl-1 w)-propyliden]-thioxanthen dar. Das Dihydrochlorid, aus Methanol-Aether umkrietallisiert, schmilzt bei 257-2580.
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Beispiel22
10,9 S 2-Chlor-9-(3s-brom-propyliden)-thioxanthen {vom Beispiel 21 und 10 g 100 #iges Dimethylarain werden In 50 ml trockenem oluol gelöst und 8 Stunden bei 100° im Einschlussrohr erwärmt. Nachdem Erkalten wird mit 300 ml Aether verdünnt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel abgedampft. Aus dem Rückstand erhält man durch Destillation im Hochvakuum 2-Chlor-9-(3·-dimethylaraino-propyliden)-thloxanthen vom Siedepunkt l60 /0,04 mm Hg in Form eines Stereoisomerengemieches· Ausbeute 65 $>.
Zur Gewinnung des höher schmelzenden Isomeren, das als Trans-Isomeres bezeichnet wird, weröen 4 g des obigen Isomerengemisches mit 4 ml Petroläther verdünnt und im Kühlschrank stehen gelassen. Im Laufe einiger Tage, rascher nach Animpfen, scheiden sich Kristalle der Trans-Porm aus , die abgetrennt und aus Methanol-Wasser umkristallisiert werden; Schmelzpunkt 96-980. Das Hydrochlorid des trans-2-Chlor-9-{3'-dimethylamino-propyliden thioxanthen wird aus Alkohol· Aether umkristalllsiert und schmilzt bei 221-223°.
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Claims (9)

  1. Patentansprüche
    'ricyclische Verbindungen der allgemeinen Formel
    in der A eine Alkoxy-alkylgruppe, deren Alkylrest mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweist, und X die Gruppe -CHp-CHp- oder -CH=CH- oder ein Schwefelatom darstellt,
    die in den aromatischen Kernen gegebenenfalls durch Alkyl oder Chlor substituiert sein können.
  2. 2. S-Hydroxy-S-O'-methoxy-propylJ-dibenzoiajeJcyclohepta[l,5l-dien.
  3. 3» 5-Hydroxy-5-(j5! -methoxy-propyl)-dibenzo[a,eJcycloid heital 1,2,5 Hrien, , '
  4. 4. 9-Hydroxy-9-(3'-methoxy-propyl)-thioxanthen.
    JL
  5. 5. g-Chlor^-hydroxy^- (31 -methoxy-propyl)-thioxanthen.
    109847/1923
  6. 6. Verfahren zur Herstellung der tricyclischen Verbindungen des Anspruchs 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    in der X die oben gegebene Bedeutung hat,
    die in den aromatischen Kernen durch Alkyl oder Chlor substituiert sein kann, mit einer Magnesiumverbindung eines Alkoxyalkylhalogenids, dessen Alkylrest mehr als zwei Kohlenwasserstoffatome aufweist, umsetzt und das Reaktionsprodukt hydrolysiert.
  7. 7· Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als Magnesiumverbindung eines Aethoxy-alkylhalogenids eine Magnesiumverbindung eines Methoxy-alkylhalogenids verwendet. .
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 6 oder 7> dadurch gekennzeichnet, dass man Dibenzo[a,eJcycloheptai1,5Jdien-5-on und ein Alkoxy-propylmagnesiumhalogenid einsetzt.
    109 847/1923
  9. 9. Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Chlor-thloxanthon und ein Alkoxy-propylmagnesiumhalogenid einsetzt.
    10984771923
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