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Verfahren zur Herstellung von 2-Halogen-4-aminoalkylaminotoluolen
Es ist bekannt, daß gewisse Aminoxanthone und Aminothioxanthone, die in der aromatischen
Aminogruppe durch Aminoalkylreste substituiert sind, gegen Schistosomeninfektionen
der Warmblüter wirken.
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Es wurde gefunden, daß man zu einer neuen, viel einfacher zugänglichen
Gruppe von Verbindungen gelangen kann, die eine ausgezeichnete Wirkung bei der Schistosomeninfektion
der Warmblüter entfaltet, wenn man nach an sich bekannten Arbeitsweisen z-Halogen-4-amino-toluole
herstellt, die in der aromatischen Aminogruppe durch Aminoalkylreste substituiert
sind. Hierbei ist die Anwesenheit einer Methylgruppe in i-Stellung und eines Halogenatoms
in 2-Stellung weitgehend spezifisch für das Zustandekommen der gewünschten therapeutischen
Wirkung.
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Als Halogenatome in 2-Stellung können im Prinzip alle Halogene verwendet
werden; besonders vorteilhaft hat sich i Chloratom erwiesen. Die aromatische Aminogruppe
in 4-Stellung kann neben dem Aminoalkylrest noch einen Alkyl-, Aminoalkyl-, Cycloalkyl-,
Aralkyl- oder Arylrest tragen. Die Kohlenstoffkette des Aminoalkylrestes kann auch
verzweigt, substituiert oder durch Heteroatome, wie Sauerstoff, Stickstoff oder
Schwefel, unterbrochen sein. Die endständige Aminogruppe kann primär, sekundär oder
tertiär sein; im letzteren Falle kann sie auch Glied eines gesättigten heterocyclischen
Ringes, z. B. eines Pyrrolidin-, Piperidin-, Cyclohexylimin- oder Piperazinringes
sein. Besonders geeignet haben sich solche Aminoalkylreste erwiesen, die eine Kohlenstoffkettenlänge
von 2 bis 3 Kohlenstoffatomen aufweisen und deren Aminogruppe tertiären Charakter
hat.
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Zur Herstellung der neuen Verbindungen kann man so vorgehen, daß man
nach an sich bekannten Arbeitsweisen 2-Halogen-q-amino-toluole mit reaktionsfähigen
Estern von Aminoalkoholen, z. B. den
Halogenwasserstoffestern oder
den Estern mit aliphatischen und aromatischen Sulfonsäuren, gegebenenfalls in Anwesenheit
von Kondensationsmitteln, umsetzt oder auch mit den Aminoalkoholen selbst reagieren
läßt, wobei in diesem Falle Kondensationsmittel, wie die in den Patentschriften
6o2 049 und 650 491 genannten, verwendet werden sollen.
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Man kann aber auch den Aminoalkylrest stufenweise aufbauen, indem
man 2-Halogen-4-amino-toluole zunächst mit Alkoholen bzw. deren reaktionsfähigen
Estern umsetzt, die an Stelle einer Aminogruppe eine andere in die Aminogruppe umwandelbare
Gruppe, z. B. eine Hydroxylgruppe oder i Halogenatom, tragen und diese umwandelbare
Gruppe gegebenenfalls über die Halogenverbindung hinweg in eine Aminogruppe umwandelt.
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Man kann ferner so vorgehen, daß man in 4-Aminotoluolen, die in der
aromatischen Aminogruppe durch Aminoalkylreste substituiert sind und die in 2-Stellung
an !Stelle des Halogenatoms eine in i Halogenatom umwandelbare Gruppe, z. B. eine
Aminogruppe, besitzen, letztere, z. B. über die Diazoverbindung nach Sandmeyer,
in i Halogenatom umwandelt.
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Schließlich kann man auch in solchen 2-Halogen-4-amino-toluolen, die
in der aromatischen Aminogruppe durch Aminoalkylgruppen substituiert sind und die
außerdem in der aromatischen und/oder in der endständigen Aminogruppe Reste der
verschiedenartigen anorganischen und organischen Säuren tragen, diese Säurereste
nachträglich entfernen. Diese Arbeitsweise ist zuweilen, z. B. zur einheitlichen
Monoaminoalkylierung bzw. bei der Einführung von Aminoalkylresten mit primärer oder
sekundärer Aminogruppe vorteilhaft.
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Die erhaltenen neuen Basen stellen durchweg fast farblose Öle dar,
die in anorganischen und organischen Säuren löslich sind. Die Hydrochloride sind
durchweg wohl kristallisierte Verbindungen. Beispiel i Eine siedende Lösung von
14,2 g 2-Chlor-4-aminotoluol in der doppelten Gewichtsmenge Benzol wird unter Rühren
tropfenweise mit 14,9 g (1,1/1o Mol) ß-Diäthylaminoäthylchlorid versetzt und bei
Siedehitze i Stunde nachgerührt. Im Verlauf der Reaktion scheidet sich das salzsaure
Salz des 2-Chlor-4-ß-diäthylaminöäthylamino-toluols als weiße, kristalline Masse
ab, die abgesaugt und durch Umkristallisieren gereinigt oder durch Zusatz von Wasser
in Lösung gebracht und vom überstehenden Benzol abgetrennt wird. Beim Alkalischmachen
der wäßrigen Lösung scheidet sich das 2-Chlor-4-ß-diäthylaminoäthylamino-toluol
ab, das ein fast farbloses Öl vom Kps 15o bis 152° darstellt. Auf Zusatz einer Lösung
von Chlorwasserstoff in Alkohol zur alkoholischen Lösung der Base fällt das salzsaure
Salz als weißes Kristallpulver vom F. 176 bis 177° aus. Das Pikrat scheidet sich
aus der Lösung der Base in Äther auf Zusatz einer Lösung von Pikrinsäure in Äther
als rotes Pulver vom F. 136 bis 137° ab.
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Analogwerden aus 2-Chlor-4-amino-toluolmitß-Dimethylaminoäthylchlorid
das 2-Chlor-4-ß-Dimethylaminoäthylamino-toluol- als farbloses Öl vom KP, 148 bis
15o°, Hydrochlorid F. 18o bis =8o,5° mitß-Diäthylamino-isopropylchlorid das 2-Chlor-4-ß-diäthylaminoisopropylamino-toluol
als farbloses Öl vom KP, 139 bis 14r°, mit ß-Dimethylaminoisopropylchlorid das 2-Chlor-4-ß-dimethylaminoisopropylamino-toluol
als farbloses Öl vom Kp12 i61 bis z68°, Hydrochlorid F. 139 bis-141°, mit y-Diäthylaminopropylchlorid
das 2-Chlor-4-y-diäthylaminopropylamino-toluol als farbloses Öl vom Kp2 153 bis
i55°, Hydrochlorid F. 140 bis I41°, mit ß-Bromäthylphthalimid das 2-Chlor-4-ß-phthalimidoäthylamino-toluol
vom F. 153,5 bis I54° erhalten, das durch Kochen mit Hydrazinhydrat in alkoholischer
Lösung zu 2-Chlor-4-aminoäthylaminotoluol verseift wird; das Hydrochlorid dieser
Base schmilzt bei 228 bis 22g°. Beispiel 2 Zu einer siedenden Lösung von 18,6g 2-Brom-4-amino-toluol
in Benzol werden 14,99 ß-Diäthylaminoäthylchlorid zugetropft, und die Lösung wird
bei Siedehitze i Stunde nachgerührt. Nach Erkalten wird Wasser zugesetzt, durchgeschüttelt
und abgetrennt. Beim Alkalischmachen der wäßrigen Lösung fällt das 2-Brom-4-ß-diäthylaminoäthylamino-toluol
aus, das ein farbloses Öl vom Kp3,5 163 bis 164° darstellt. Aus der alkoholischen
Lösung dieser Base fällt eine alkoholische Lösung von Chlorwasserstoff das weiße,
salzsaure Salz vom F. 189 bis igo°. Aus der ätherischen Lösung der Base fällt eine
Lösung von Pikrinsäure in Äther ein rotes Pikrat, das aus Alkohol in hellorange
gefärbten Kristallen vom F. 143 bis 144° kristallisiert. Beispiel 3 23,2 g 2-Jod-4-amino-toluol
werden in siedender Benzollösung -tropfenweise mit 14,9 g ß-Diäthylaminoäthylchlorid
versetzt und unter Rühren i Stunde zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen wird das ausgeschiedene
salzsaure Salz abgesaugt, in Wasser gelöst und nach Alkalischmachen der wäßrigen
Lösung das 2-Jod-4-ß-diäthylaminoäthylamino-toluol abgetrennt. Es bildet ein fast
farbloses Öl vom Kp3,b 176 bis 177°. Das salzsaure, in kaltem Wasser ziemlich schwer
lösliche Salz schmilzt bei toi bis 2o1,5°. Das Pikrat kristallisiert aus Alkohol
in dunkelorange gefärbten Kristallen vom F. 147 bis 148°. Beispiel 4 23,4 g 2-Chlor-4-methylamino-toluol
werden mit 22,5 g y-Diäthylaminopropylchlorid unter Rühren 3 Stunden auf 15o° erhitzt.
Die Schmelze wird nach Abkühlen @n Wasser gelöst, nicht umgesetztes Ausgangsmaterial
aus der wäßrigen Lösung mit Äther entfernt, alkalisch gemacht und ausgeäthert. Es
wird das 2-Chlor-4-(N-methyl=N-y-diäthylaminopropyl)-amino-toluol als farbloses
Öl vom Kp2,s 154 bis 155° isoliert, das ein in Wasser leicht lösliches Hydrochlorid
vom F. iii bis 113° bildet.
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Das 2-Chlor-4-methylamino-toluol (Acetylverbindung F. 96 bis
g7°) wird durch Methylieren von 2-Chlor-4-benzolsulfamino-toluol (farblose Kristalle
F. 128°) in alkalischer Lösung mit Dimethylsulfat
nach Verseifen
als fast farbloses Öl vom Kplo,S 132 bis z34° erhalten.
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Analog werden aus 2-Chlor-4-methylamino-toluol mit ß-Diäthylaminoäthylchlorid
das 2-Chlor-4-(N-methyl-N-ß-diäthylaminoäthyl)-aminotoluol als farbloses Öl vom
Kp" 164 bis z65°, Hydrochlorid F. 163 bis z64°, mit ß-Bromäthylphthalimid das 2-Chlor-4-(N-methyl-N-ß-phthalimidoäthyl)-amino-toluol,
das als Rohprodukt durch Verseifen mit Hydrazinhydrat in das 2-Chlor-4-(N-methyl-N-ß-aminöäthyl)-aminotoluol,
ein farbloses Öl vom KP", 134 bis 136°, Hydrochlorid F. 25o bis 251°, übergeführt
wird, gewonnen.
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Ebenso wird aus 2-Chlor-4-äthylamino-toluol (fast farbloses Öl vom
Kp",5 x31°,- Acetylverbindung F. 6o bis 61°) mit ß-Diäthylaminoäthylchlorid das
2-Chlor-4- (N-äthyl-N-ß-diäthylaminoäthyl) -aminotoluol als fast farbloses Öl vom
Kp", 147°, Hydrochlorid F.,.148°, aus 2-Chlor-4-n-propylamino-toluol (farbloses
Öl vom KP" 137 bis 138°) mit ß-Diäthylaminoäthylchlorid das 2-Chlor-4-(N-n-propyl-N-ß-diäthylaminoäthyl)-aminotoluol
als schwach gelbliches Öl vom KP, 152 bis 153°, Hydrochlorid F. 151°, aus 2-Chlor-4-n-butylamino-toluol
(gelbliches Öl vom Kp3 117 bis 118° mit ß-Diäthylaminoäthylchlorid das 2-Chlor-4-(N-n-butyl-N-ß-diäthylaminoäthyl)-aminotoluol
als farbloses Öl vom Kp5 171 bis 172°, Hydrochlorid F. g8°, aus 2-Chlor-4-ß-diäthylaminoäthylamino-toluol
mit ß-Diäthylaminoäthylchlorid das 2-Chlor-4- (N-bis-ß-diäthylaminoäthyl) -amino-toluol
als gelbliches Öl vom Kp4 19o bis 1g2°, Hydrochlorid F. 227 bis 228°, erhalten.
Beispiel 5 22,4 g 2-Chlor-4-cyclohexylamino-toluol werden mit 14,9 g ß-Diäthylaminoäthylchlorid
3 Stunden auf 15o bis 16o° erhitzt. Nach Abkühlen wird die Schmelze in Wasser gelöst,
und geringe Mengen nicht umgesetzten Ausgangsmaterials werden durch Ausschütteln
mit Äther entfernt. Aus der wäßrigen Lösung kristallisiert beim Einengen das salzsaure
Salz des 2-Chlor-4-(N-cyclohexyl-N-ß-diäthylaminoäthyl)-amino-toluol, das aus Benzol
umkristallisiert weiße Kristalle vom F. 155 bis 156° bildet.
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Das als Ausgangsmaterial dienende 2-Chlor-4-cYclohexylamino-toluol
ist ein fast farbloses Öl vom Kplo 178 bis 17g°, das schnell erstarrt. Aus Methylalkohol:
weiße Kristalle vom F. 63 bis 63,5°. Beispiel 6 23,2 g 2-Chlor-4-benzylamino-toluol
werden mit 14,9 g ß-Diäthylaminoäthylchlorid 2 Stunden auf 15o° erhitzt. Nach Zugabe
von Wasser zur abgekühlten Schmelze wird wenig Ausgangsmaterial durch Ausschütteln
mit Äther entfernt. Aus der wäßrigen Lösung fällt beim Alkalischmachen das 2-Chlor-4-
(N-benzyl-N-ß-diäthylaminoäthyl) -aminotoluol als schwach gelbes Öl vom Kp4 Zoo
bis 2o2° aus, Hydrochlorid F. 152,5 bis 153°. Das 2-Chlor-4-benzylamino-toluol (farbloses
Öl vom Kp4 178 bis i8o°) wird aus 2-Chlor-4-benzylidenamino-toluol (gelbliche Kristalle
F. 61 bis 62°) durch katalytische Hydrierung erhalten. Analog werden bei der Umsetzung
von ß-Diäthylaminoäthylchlorid mit 2-Chlor-4-o-chlorbenzylaminotoluol (weiße Kristalle
F. 59 bis 6o°), erhalten durch katalytische Hydrierung von 2-Chlor-4-o-chlorbenzylidenamino-toluol
(weiße Kristalle F. 44,5 bis 45,5°)# das 2-Chlor-4-(N-o-chlorbenzyl-N-ß-diäthylaminoäthyl)-amino-toluol,
Hydrochlorid F. 184 bis i85°, mit 2-Chlor-4-m-chlorbenzylamino-toluol (fast farbloses
Öl vom Kp", 178 bis 17g°), erhalten aus 2-Chlor-4-m-chlorbenzylidenamino-toluol
(weiße Kristalle F- 54,5 bis 55°), das 2-Chlor-4-(N-m-chlorbenzyl-N-ß-diäthylaminoäthyl)-amino-toluol,
Hydrochlorid F. 151°, mit 2-Chlor-4-p-chlorbenzylamino-toluöl (gelbliches Öl vom
Kp", 178°), erhalten aus 2-Chlor-4-p-chlorbenzylidenamino-toluol (weiße Kristalle
F. 1o5 bis 1o6°), das 2-Chlor-4-(N-p-chlorbenzyl-N-ß-diäthylaminoäthyl)-amino-toluol,
Hydrochlorid F. 156°, mit 2-Chlor-4-p-methylbenzylamino-toluol (fast farbloses Öl,
Kpl 171°), erhalten aus 2-Chlor-4-p-methylbenzylidenamino-toluol (weiße Kristalle
F. 84,5 bis 85,5°), das 2-Chlor-4-(N-p-methylbenzyl-N-ß-diäthylaminoäthyl)-amino-toluol,
Hydrochlorid F. 151 bis 152°, gewonnen. Beispiel 7 43,5 g 3-Chlor-4-methyldiphenylamin
werden mit 30 g ß-Diäthylaminoäthylchlorid allmählich auf 15o bis 16o° erhitzt
und i Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Unter Dunkelfärbung wird das Reaktionsprodukt
halbfest. Nach Wasserzusatz und Entfernen unveränderten Ausgangsmaterials durch
Äther wird alkalisch gemacht und das 2-Chlor-4-(N-phenyl-N-ßdiäthylaminoäthyl)-amino-toluol
als fast farbloses Öl vom KP, 187 bis 188° isoliert. Aus der Lösung der Base in
Äther fällt eine Lösung von Chlorwasserstoff in Äther das weiße, salzsaure Salz
vom F. 148 bis 14g°. Das 3-Chlor-4-methyldiphenylamin (fast farbloses Öl vom Kp3
163 bis 164'; F. 74°) wird durch C 0,-Abspaltung aus der 3-Chlor-4-methyl-diphenylamin-2'-carbonsäure
vom F. 178 bis 17g° erhalten.
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Analog werden bei der Umsetzung von ß-Diäthylaminoäthylchlorid mit
3-Chlor-4-methyl-4'-methoxydiphenylamin (Öl vom Kp", 188 bis igo°, F. go,5
bis g1,5°), erhalten aus 3-Chlor-4-methy1-4'-methoxydiphenylamin-2'-carbonsäure
(gelbliche Kristalle, F. 164 bis 165°), das 2-Chlor-4-(N-p-methoxyphenyl-N ß-diäthylaminoäthyl)-aminotoluol
als schwach gelbliches Öl vom Kp", 1g4°, Hydrochlorid F. 157 bis 157,5°,
mit 3-Chlor-4-methyl-3'-methoxydiphenylamin (gelbliches Öl, Kp2,5 187°), erhalten
aus 3-Chlor-4 - methyl - 5' - methoxydiphenylamin-2'-carbonsäure (fast weiße Kristalle,
F. 164 bis 165°), das 2-Chlor-4 - (N -m-methoxyphenyl-N-ß-diäthylaminoäthyl)-amino-toluol
als schwach gelbes Öl vom Kp", 2o3°, Hydrochlorid F. 134 bis 135°, gewonnen.
Beispiel 8 141,5 g _ 2-Chlor-4-toluidin werden mit 80,5 g Glykolchlorhydrin
unter Rühren 4 Stunden auf eine Innentemperatur von 11o° erhitzt. Nach Erkalten
wird das Reaktionsprodukt alkalisch gemacht und ausgeäthert. Das Lösemittel wird
abdestilliert und der Ätherrückstand im Vakuum destilliert, wobei
das
2-Chlor-4-ß-oxyäthylamino-toluol als gelbliches Öl vom KP", 148 bis 149° erhalten
wird.
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Durch Behandlung des 2-Chlor-4 ß-oxyäthylaminotoluols mit Thionylchlorid
wird das 2-Chlor-4-ß-chloräthylamino-toluol gebildet, ein schwach gelbliches Öl,
das unter 3 mm Druck nicht unzersetzt bei 13= bis i32° siedet.
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41,0 g 2-Chlor-4-ß-chloräthylamino-toluol werden im Autoklav mit i2o
g (Überschuß) einer etwa 13 °/oigen Lösung von Methylamin in Alkohol 5 Stunden auf
i5o° erhitzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in Wasser aufgenommen,
alkalisch gemacht, ausgeäthert und das 2-Chlor-4-ß-methyl aminoäthylamino-toluol
als farbloses Öl vom Kp3,5 141 bis z42° gewonnen. Aus der alkoholischen Lösung der
Base fällt auf Zusatz einer Lösung von Chlorwasserstoff in Alkohol das weiße, salzsaure
Salz vom F. igi bis i92°.
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Analog werden aus 2-Chlor-4-ß-chloräthylaminotoluol mit Äthylamin
das 2-Chlor-4-ß-äthylaminoäthylamino-toluol als farbloses Öl vom Kp. 144 bis 144,5°.
Hydrochlorid F. 179 bis i81°, mit Isopropylamin das 2-Chlor-4 ß-isopropylaminoäthylamino-toluol
als farbloses Öl vom Kp3 147 bis 147,5°, Hydrochlorid F.182 bis 183°, mit Diäthylamin
das 2-Chlor-4-ß-diäthylaminoäthylamino-toluol vom Kp2143 bis 144°, Hydrochlorid
F. 176 bis 177°, Pikrat F. 136 bis 137°, mit ß-Aminoäthylalkohol das 2-Chlor-4-ß-oxyäthylaminoäthylamino-toluol
als farbloses Öl vom Kp3,5 toi bis -2o2°, Hydrochlorid F. 153 bis 154°, mit ß-Diäthylaminoäthylamin
das 2-Chlor-4-ß-diäthylaminoäthylaminoäthylamino-toluol als farbloses Öl vom Kp3
187 bis 188°, Dihydrochlorid F. 183,5 bis 184°, mit Piperidin das 2-Chlor-4-ß-piperidinoäthylamino-toluol
als farbloses Öl vom Kpo,3 15o°, Hydrochlorid F. 233 bis 234°, mit Pyrrohdin das
2-Chlor-4-ß-pyrrolidinoäthylaminotoluol als farbloses Öl vom Kpo,3 145°, Hydrochlorid
F. 223 bis 224°, mit Hexamethylenimin das 2-Chlor-4-ß-hexamethyleniminoäthylariiino-toluol
als farbloses Öl vom Kpo,3 173 bis I74°, Hydrochlorid F. 233°, mit N-Monomethyl-piperäzin
das 2-Chlor-4 ß-N-methylpiperazinoäthylamino-toluol als farbloses Öl vom Kpo,S 167
bis 168°, Hydrochlorid F. 148 bis 149°, Dihydrochlorid F. 232°, erhalten.
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Ebenso wird aus 2-Chlor-4-(N-methyl-N ß-chloräthyl)-amino-toluol,
erhalten aus 2-Chlor-4-(N-methyl-N-ß-oxyäthyl)-amino-toluol (fast farbloses Öl vom
Kp2,5 144 bis 146°), mit Äthylamin das 2-Chlor-4-(N-methyl-N-ß-äthylaminoäthyl)-amino-toluol
als farbloses Öl vom Kp2,5 137 bis 138°, Hydrochlorid F. 156 bis 158°, mit ß-Aminoäthylalkohol
das 2-Chlor-4- (N-methyl-N-ß-oxyäthylaminoäthyl)- amino - toluol als farbloses Öl
vom Kp2,5 186 bis 186,5°, F. 68 bis 69°, Hydrochlorid F. 104 bis io5°, gewonnen.
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Beispiel 9 26,2 g 2-Amino-4-benzolsulfamino-toluol (farblose Kristalle
F. 13g°) werden in einer Natriumäthylatlösung, hergestellt aus 2,3 g Natrium in
ioo ccm Alkohol, unter Rühren mit 14,9 g ß-Diäthylaminoäthylchlorid versetzt und
i Stunde zum Sieden erhitzt. Nach Verdampfen des Alkohols wird mit Äther aufgenommen
und die ätherische Lösung zur Entfernung nicht umgesetzten Ausgangsmaterials mit
verdünnter Natronlauge durchgeschüttelt und getrocknet. Nach Abdestillieren des
Lösemittels wird das 2-Amino-4-(N-benzolsulfonyl-N-ß-diäthylaminoäthyl)-amino-toluol
als zähflüssiges, gelbliches Öl erhalten, das in salzsaurer Lösung diazotiert und
mit Kupferchlorür nach Sandmeyer behandelt wird. Beim Ausäthern des alkalisch gemachten
Reaktionsproduktes wird das 2-Chlor-4-(N-benzolsulfonyl. N-ß-diäthylaminoäthyl)-aminotoluol
als gelbliches Öl erhalten, das ein weißes, salzsaures Salz vom F. 159 bis 16Q°
liefert.
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41,7 g salzsaures 2-Chlor-4-(N-benzolsulfonyl-N-ß-diäthylaminoäthyl)-amino-toluol
werden in einem Gemisch von 13,5 ccm Eisessig und 34 ccm konzentrierter Schwefelsäure
2 Stunden auf dem Wasserbad und darauf 1/2 Stunde auf i2o° erhitzt. Beim Alkalischmachen
der Lösung fällt das 2-Chlor-4-ß-diäthylaminoäthylamino-toluol aus, das ausgeäthert,
dem Äther mit verdünnter Essigsäure entzogen und nach erneutem Alkalischmachen ausgeäthert
und destilliert wird. Farbloses Öl vom Kp. i5o bis 152°, Hydrochlorid F. 176 bis
177°, rotes Pikrat F. 136 bis 137°.