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Verfahren zur Herstellung von 1, 2, 4-Oxadiazol-Derivaten
Es sind mehrere Verfahren für die Herstellung von 1, 2, 4-Oxadiazol-Derivaten bekannt. Die Verbindungen können durch Pyrolyse von Amidoximestern in der Schmelze bei einer Temperatur, die über dem Schmelzpunkt der Ester liegt, hergestellt werden. [Ber. 20,226, (1887), Ber. 22,2456 (1889)]. Die Ester der Amidoxime können ferner durch Ringschluss in Gegenwart von Lösungsmitteln in die Oxadiazole übergeführt werden. Als wasserbindende Mittel werden für die Reaktion Essigsäureanhydrid verwendet, oder das Wasser kann auch durch Destillation z. B. in einem Lösungsmittel entfernt werden, wobei als Lösungsmittel Toluol verwendet wird.
So wird gemäss der deutschen Auslegeschrift Nr. 1097998 dieses Verfahren mit der Massgabe verwendet, dass zu gleicher Zeit das eingeführte sekundäre Amin mit dem M-Halogenacyl-amidoxim umgesetzt wird. Der Ringschluss der Ester wird durch saure oder alkalische Reagentien (Schwefelsäure, Natriumhydroxyd) gefördert.
Eine weitere Methode besteht in der Umsetzung von Amidoximen mit Säurechloriden oder Säureanhydriden unter Erwärmen. Es ist auch bekannt, Acetessigester mit Amidoxim in Toluol als Lösungsmittel umzusetzen, wobei der freigesetzte Alkohol mit Wasser in einer azeotropen Destillation aus dem System entfernt werden. (Bull. Soc. Chim. Belg. 56,339, 1947).
Es wurde nun gefunden, dass man mit ausgezeichneter Ausbeute und sehr hohem Reinheitsgrad Verbindungen der Formel I
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worin A für einen unsubstituierten oder durch Halogenatome, Amino-, Hydroxy-, Alkoxy-, Acylamino-, Alkylamin-, Dialkylamino-, Aryl- oder heterocyclische Gruppen substituierten Alkylrest, einen unsubstituierten oder durch Halogen-, Amino-, Hydroxy-, Alkyl-, Alkoxy-, Acylamino-, Alkylamino-, Dialkylamino-Gruppen substituierten Cycloalkylrest, einen unsubstituierten oder durch Halogenatome, Hydroxy-, Alkoxy-, Acylamino-, Alkylamino-, Dialkylamino-oder Alkylgruppen substituierten Aryl-Rest, einen unsubstituierten oder durch Halogenatome, Amino-, Hydroxy-, Alkoxy-, Acylamino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkyl-oder Arylgruppen substituierten heterocyclischen Rest steht, während B dieselbe Bedeutung wie A hat,
jedoch auch für eine Hydroxylgruppe stehen kann, herstellen kann, wenn man Amidoxime der Formel II
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mit Estern der allgemeinen Formel III
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in Gegenwart von A1ka1ialkoholaten oder Erdalkalialkoholaten umsetzt, wobei in Formel III die Bedeutung von B1 dieselbe ist wie von B der Formel I, jedoch in dem Falle, wo B eine Hydroxylgruppe bedeutet,
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B1 für die Gruppe-OR steht, worin R eine Alkylgruppe bedeutet, und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen, in welchen A bzw. B basischen Charakter haben, in ihre mit Säuren gebildeten Salze überführt.
Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des Verfahrens werden Reaktionsteilnehmer verwendet, bei welchen die Gruppen A bzw. B mit den Gruppen NH2, OH, Alkoxy-, Acylamino-, A1kylamino- oder Dialkylamino substituiert sind. Wenn die Gruppen A bzw. B für Gruppen aromatischen Charakters stehen, so können als weitere Substituenten vorteilhaft Alkyl-und/oder Halogengruppen zugegen sein.
Für Gruppen aromatischen Charakters kann man sowohl aromatische als auch heterocyclische Systeme wählen.
Wenn die Gruppen A bzw. B für Alkylgruppen stehen, können sie mit Aryl- oder heterocyclischen Gruppen weiter substituiert vorliegen.
Die Reaktion wird vorteilhaft bei einer Temperatur von 50 bis 120 C in Gegenwart von Alkoholen durchgeführt. Es ist vorteilhaft, die Reaktion in Gegenwart von 0, 1 bis 2, 0 Molen Alkoholat, zweckmässig 1 Mol Alkalialkoholat, oder einer entsprechenden Menge Erdalkalialkoholat, berechnet auf das Amidoxim, durchzuführen. Der Ester der Formel III wird zweckmässig in einem Überschuss von 0, 1 bis 1, 5 Molen, berechnet auf das Amidoxim, verwendet. Bei einer vorteilhaften Ausführungsform des Verfahrens der Erfindung wird die Reaktion durchgeführt, indem man die Reaktionsteilnehmer in Alkohol zum Sieden erwärmt.
Mit diesem Verfahren können Oxadiazolderivate, die Substituenten basischen Charakters beinhalten, besonders vorteilhaft hergestellt werden.
Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches kann, in Abhängigkeit von den physikalischen Eigenschaften der Produkte, auf verschiedene Weise durchgeführt werden. Wenn sich das Produkt schlecht in Wasser löst, kann das Produkt durch Verdünnung des Reaktionsgemisches mit Wasser gefällt werden. Einer weiteren Methode gemäss kann das Lösungsmittel abgetrieben und der Rückstand in Wasser aufgenommen werden. Die 1, 2, 4-0xadiazol-on (5) -Derivate lösen sich in einer alkalischen pH-Wert besitzenden wässerigen Lösung und können durch Ansäuern der wässerigen Lösung isoliert werden.
Bei in Wasser unlöslichen Derivaten scheidet sich das Produkt in Form eines Öls aus, wenn man das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt. In diesem Fall kann das Produkt durch Extraktion mit einem Lösungsmittel und anschliessendem Abtreiben des Lösungsmittels gewonnen werden. Bei Derivaten, welche Substituenten basischen Charakters tragen, kann die Aufarbeitung vorteilhaft durch die mit Mineraloder organischen Säuren gebildeten Salze erfolgen.
Die mit dem Verfahren der Erfindung hergestellten Produkte können in der Pharmazie als spezifische Spasmolytika bzw. als hustenstillende Mittel verwendet werden.
Weiter Einzelheiten des Verfahrens sind in den Beispielen zu finden.
Beispiel 1: 4,80 g ss,ss-Diphenyl-propionyl-amidoxim werden mit aus 0, 92 g Natrium hergestelltem Natriumalkoholat und 3, 82 g ss-Morpholino-propionsäureester in 50 ml wasserfreiem Äthanol 8 h lang gekocht. Nach Abtreiben des Alkohols bleibt ein Rückstand von 6, 51 g zurück, aus welchem durch Kristallsation aus einem Gemisch von Benzol und Benzin 1, 58 g des unveränderten Amidoxims zurückgewonnen werden können. Durch Einengen der Mutterlauge werden 4, 31 g eines rotgefärbten Öls erhalten. Durch Zusetzen von salzsaurem Alkohol wird das salzsaure Salz des 3-(ss,ss-Diphenyläthyl)-5-(ss-morpholinoäthyl)- 1, 2, 4-oxadiazols in kristalliner Form erhalten und kann aus wasserfreiem Alkohol umkristallisiert werden.
F : 171 C. Analyse N% = 10, 48 (ber. : 10, 51).
Beispiel 2 : 6, 8 g Benzamidoxim und 18, 7 g ss-Morpholino-propionsäureester werden in Gegenwart von aus 1, 15 g Natrium hergestelltem Natriumäthylat in 100 ml wasserfreiem Äthanol 8 h lang gekocht.
Nach Abtreiben des Äthanols werden 2, 0 g NaOH in 100 ml Wasser zugesetzt, worauf eine Extraktion mit Benzol und Abtreiben des Benzols erfolgt. Es wird ein Rückstand von 10, 51 g erhalten, aus welchem durch Zusetzen von salzsaurem Äthanol 10, 32 g 3-Phenyl-5-(ss-morpholinoäthyl)-1,2,4-oxadiazol-hydrochlorid abgeschieden werden können. F : 202 C. (Für die gleiche Verbindung wurde in der deutschen Patentschrift Nr. 1097998 der Wert 190-192 C angegeben. ) Analyse C% = 56, 97 ; H% = 6, 11 ; Cl% = 11, 99 (ber. C% = 56, 85 ; N% = 6, 13 ; CI% = 12, 00).
Beispiel 3 : 6, 8 g Benzamidoxim werden mit 17, 1 g ss-Pyrrolidinopropionsäure-ester und mit aus 1, 15 g Natrium erhaltenem Natriumäthylat in Gegenwart von 100 ml wasserfreiem Äthanol 9 h lang gekocht. Der Rückstand nach Abtreiben der Benzollösung beträgt 10, 82 g. Nach Zusetzen von wasserfreiem Alkohol wird das 3-Phenyl-5- (ss-pyrrolidino-äthyl)-1, 2, 4-oxadiazol-hydrochlorid abgeschieden.
F 185 C. (Für die gleiche Verbindung wurde in der deutschen Patentschrift Nr. 1097998 der Wert von 166-168 C angegeben. ) Analyse Cl% = 12, 73 ; (her. 12, 67).
Beispiel 4 : 6, 8 g Benzamidoxim werden mit 17, 3 g ss-Diäthylamino-propionsäure-äthylester und mit aus 1, 15 g Natrium hergestelltem Natriumäthylat in 100 ml wasserfreiem Äthanol gekocht. Nach der Aufarbeitung wird ein Rückstand von 11, 65 g erhalten, aus welchem 3-Phenyl-5- (ss-DiäthylaminoäthyI)-
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worauf eine Lösung von 2, 40 g ss, ss-Diphenylpropionyl-amidoxim und 2, 72 g Methylbenzoat in 15 ml wasserfreiem Äthanol zugesetzt werden. Nach 6stündigemKochen auf dem Wasserbad werden 50 ml Wasser zugesetzt, worauf das Reaktionsgemisch filtriert wird. Es werden 2, 40 g 3- (ss, ss-Diphenyläthyl)-5-phenyl-
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1, 2, 4-oxadiazol erhalten. Umkristallisation aus 96%igem Äthanol. F : 113 C.
Analyse : C% = 81, 20 ; H% = 5, 62 (ber. C% = 80, 96 ; H% = 5, 56).
Beispiel 6 : 2, 30 g Natrium werden in 50 ml wasserfreiem Äthanol gelöst, worauf eine Lösung von 21, 0 g 3, 4-Dimethoxyphenyl-acetamidoxim und 23, 60 g Diäthylcarbonat in einer Lösung von 150 ml wasserfreiem Äthanol zugesetzt werden. Das Reaktionsgemisch wird 8 h lang gekocht, worauf der Alkohol abgetrieben und der Rückstand in 450 ml Wasser gelöst wird. Nach Ansäuern der Lösung scheiden 16, 92 g 3- (3, 4-Dimethoxybenzyl) -1, 2, 4-oxadiazolon- (5) aus. F : 1410 C. Umkristallisation aus Äthanol. Analyse : C% = 55, 97 ; H% = 4, 95 ; N% == 11, 91 (ber. : C% = 55, 92 ; H% = 5, 12 ; N% = 11, 86).
Beispiel 7 : 15, 02 g Phenylacetamidoxim und 37, 4 g ss-Morpholino-propionsäure-äthylester werden mit aus 2, 3 g Natrium hergestelltem Natriumäthylat in 200 m1 wasserfreiem Äthanol 8 h lang gekocht.
Nach Abtreiben des Alkohols wird der Rückstand mit 200 ml Wasser versetzt, worauf 4, 0 g Natriumhydroxyd zugegeben werden. Nach Schütteln des Reaktionsgemisches scheidet sich ein Öl aus, welches mit Benzol ausgeschüttelt wird. Nach Abtreiben der Benzollösung bleibt ein Rückstand von 23, 85 g zurück, aus welchem durch Zusetzen von 100 ml wasserfreiem, salzsaurem Äthanol 23, 27 g 3-Benzyl-5- (ss-mor- pholinoäthyl) -1, 2, 4-oxadiazol-hydrochlorid erhalten werden. F : 1720 C. Analyse : N% = 13, 20 (ber. : 13,56).
Beispiel 8 : 15, 02 g Phenylacetamidoxim und 34, 25 g ss-Pyrrolidino-propionsäureäthylester werden mit aus 2, 3 g Natrium hergestelltem Natriumäthylat 8 h lang in 200 ml wasserfreiem Äthanol gekocht.
Das Reaktionsgemisch wird, wie im Beispiel 7 beschrieben, verarbeitet, wobei nach Abtreiben der Benzollösung ein Rückstand von 24, 80 g erhalten wird. Nach Zusetzen von salzsaurem Äthanol und Kristallsation aus wasserfreiem Äthanol wird 3-Benzyl-5- (p-pyrrolidino-äthyl)-1, 2, 4-oxadiazol-hydrochlorid erhalten. F : 156 C. Analyse : N% = 13, 94 ; Cl% = 12, 16 (ber. : N% = 14, 30 ; Cl% = 12, 07).
Beispiel 9 : 9, 23 g p-Chlorphenyl-acetamidoxim und 16, 62 g Salicylsäureäthylester werden in Gegenwart von aus 1, 15 g Natrium hergestelltem Natriumäthylat 8 h lang in 100 ml wasserfreiem Äthanol gekocht.
Nach Abtreiben des Alkohols wird der Rückstand mit 100 ml Wasser 1 h lang erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird mit Benzol ausgeschüttelt, worauf nach Einengen des Benzols ein Rückstand von 14, 50 g
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(p-Chlor-benzyl)-5- (o-hydroxy-phenyl)-1, 2, 4-oxadiazol-Beispiel 10 : 27, 42 g Nikotinsäureamidoxim und 47, 25 g abs. Diäthylcarbonat werden in Gegenwart von aus 4, 6 g Natrium hergestelltem Natriumäthylat 8 h lang mit 400 m1 wasserfreiem Äthanol gekocht. Nach Abtreiben des Alkohols wird der Rückstand in 190 ml Wasser gelöst, worauf sich, nach Zusetzen von 20 ml Eisessig, 3- (3-Pyridyl) -1, 2, 4-oxadiazolon- (5) ausscheidet. Das Produkt (20, 95 g) kann aus Wasser in kristalliner Form erhalten werden. F : 231 C. Analyse : N% = 25, 57 (ber. : 25, 60).
Beispiel 11 : 6, 86 g Benzamidoxim und 8, 81 g Äthylacetat werden mit aus 1, 15 g Natrium hergestelltem Natriumäthylat 8 h lang in 40 ml wasserfreiem Alkohol gekocht. Nach Abtreiben des Alkohols wird der Rückstand mit 70 ml Wasser und 2, 0 g Natriumhydroxyd erwärmt, worauf die ausgeschiedene Ölphase mit Benzol extrahiert wird. Nach Abtreiben des Benzols werden 4, 6 g 3-Phenyl-5-methyl-1, 2, 4-oxadiazol erhalten. F : 40, 5 C. Analyse : N% = 17, 43 (ber. : 17, 49).
Beispiel 12 : 13, 6 g Benzamidoxim und 27, 2 g Methylbenzoat werden in Gegenwart von aus 2, 3 g
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Beispiel 14 : 10, 0 g Benzamidoxim und 17, 41 g abs. Diäthylcarbonat werden in Gegenwart von aus 1, 69 g Natrium hergestelltem Natriumäthylat in 100 mi wasserfreiem Äthanol gekocht. Nach Abtreiben des Alkohols wird der Rückstand in 25 mi Wasser gelöst und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert,
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Nach Abtreiben des Alkohols wird der Rückstand mit 100 ml Wasser und 4 g Natriumhydroxyd versetzt und 1 h lang auf dem Wasserbad erwärmt. Hierauf wird mit Chloroform ausgeschüttelt und nach Einengen des Lösungsmittels werden 32, 6 g 3-(3-Pyridyl)-5-ss,ss-diphenyläthyl)-1,2,4-oxadiazol erhalten.
Umkristallisation aus 50%igem wässerigem Äthanol. F : 131-133 C. Analyse : N% = 13, 02 (ber. : 12, 84).
Beispiel 16 : 8, 3 g 2-Äthyl-isonikotinsäure-amidoxim und 23, 1 g 3-Phenyl-5-methyl-isoxazol-4carbonsäure-äthylester werden mit aus 1, 11 g Natrium hergestelltem Natriumäthylat in 100 ml wasserfreiem Äthanol 8 h lang gekocht. Nach Abtreiben des Alkohols wird der Rückstand mit 100 ml Wasser versetzt, worauf 1, 5 h lang auf dem Wasserbad erwärmt wird. Nach Abkühlen der Lösung scheiden 16, 75 g kristallines 3-(2-Äthyl-4-pyridyl)-5-[3-phenyl-5-methyl-isoxazolyl-(4)]-1,2,4-oxadiazol aus. Umkristallisation aus 96%igem Äthanol. F: 95-98 C. Analyse: N% =16,79 (ber.: 16,85).
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Nach dem erfindungsgemässen Verfahren werden die 1, 2, 4-Oxadiazol-Derivate der Formel I mit wesentlich höherer Ausbeute hergestellt als es nach bekannten Verfahren bisher möglich war. Dies geht aus der folgenden Gegenüberstellung hervor :
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<tb>
<tb> Methode <SEP> I <SEP> Methode <SEP> II
<tb> Ver- <SEP> bindung <SEP> Ausbeute <SEP> % <SEP> O-Acylierung <SEP> Ringschluss <SEP> Ausbeu.
<SEP> e <SEP> % <SEP> GesamtRohprodukt <SEP> Reinprodukt <SEP> Ausbeute <SEP> % <SEP> Rohprodukt <SEP> Reinprodukt <SEP> ausbeute <SEP> % <SEP>
<tb> A <SEP> 91 <SEP> 70, <SEP> 6 <SEP> 42, <SEP> 8 <SEP> 35, <SEP> 8 <SEP> 17, <SEP> 9 <SEP> 7, <SEP> 7 <SEP>
<tb> B <SEP> 99, <SEP> 8 <SEP> 83, <SEP> 6 <SEP> 79, <SEP> 2 <SEP> 65, <SEP> 1 <SEP> 43, <SEP> 5 <SEP> 34, <SEP> 9 <SEP>
<tb> C <SEP> 100 <SEP> 82, <SEP> 4 <SEP> 92, <SEP> 5 <SEP> 50, <SEP> 5 <SEP> 36, <SEP> 8 <SEP> 31, <SEP> 5 <SEP>
<tb>
Verbindung A = 3, 5-bis (3-Pyridyl) -1, 2, 4-oxadiazol
Verbindung B = 3-(3-Pyridyl)-5-(ss,ss-diphenyl-äthyl)-1,2,4-oxadiazol
Verbindung C=3-(4-Pyridyl)-5-(ss,ss-diphenyl-äthyl)-1,2,4-oxadiazol.
Hiebei wurden nach Methode I Amidoxime der Formel II nach der vorliegenden Erfindung mit Estern der Formel RO-CO-B in Gegenwart von Alkoholaten umgesetzt und nach Methode II Amidoxime der Formel II nach der bekannten Elderfield-Reaktion ("Heterocyclic Compounds", Vol. 7, Seiten 508-511) mit Säurechloriden O-acyliert. Die 0-acylierten Derivate der Amidoxime der Formel II werden in Gegenwart von Alkoholaten einem Ringschluss unterworfen.
Die Ausbeuten nach dem erfindungsgemässen Verfahren sind daher wesentlich höher. Es werden 1, 2, 4-Oxadiazole gemäss der Erfindung in reinerem Zustand erhalten, was die folgende Tabelle zeigt, die die Schmelzpunkte der nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen Produkte und der nach dem bekannten Verfahren nach der deutschen Patentschrift Nr. 1097998 erhältlichen Produkte wiedergibt.
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<tb>
<tb>
- <SEP> -------- <SEP> --- <SEP> -- <SEP> - <SEP> --- <SEP> -- <SEP> --- <SEP> -- <SEP> - <SEP> - <SEP> ---- <SEP> -- <SEP> ---- <SEP> --- <SEP> - <SEP> -------Schmelzpunkt
<tb> Verbindung <SEP> gemäss <SEP> vorliegender <SEP> I <SEP> gemäss <SEP> deutscher <SEP> PatentAnmeldung, <SEP> schrift <SEP> Nr. <SEP> 1097998
<tb> 3-Phenyl-5- <SEP> (ss-diäthylaminoäthyl)-1,2,4-oxadiazol.
<tb> <SEP>
HCI <SEP> 162 C <SEP> 153-154 C <SEP>
<tb> 3-Phenyl-5- <SEP> (ss-pyrrolidinoäthyl)-1,2,4-oxadizol.HCl. <SEP> 185 C <SEP> 173-174 C
<tb> 3-Phenyl-5-(ss-morpholinoäthyl)-1,2,4-oxadiazol.HCl. <SEP> 202 <SEP> C <SEP> 190-1920 <SEP> C
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