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Verfahren zur Herstellung von Thiazol-5-aldehyden Die Erfindung betrifft
ein Verfahren zur Herstellung von in 4-Stellung unsubstituierten Thiazol-5-aldehyden.
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Ein Teil der erfindungsgemäß erhältlichen Thiazol-5-aldehyde war bisher
nur auf einem vier Stufen umfassenden Weg und in schlechten Ausbeuten erhältlich.
So kann beispielsweise der Thiazol-5-aldehyd aus dem Thiazol-5-carbonsäureester
über das Carbonsäurehydrazid, das in das Benzolsulfonyl-carbonsäurehydrazid übergeführt
und nach M c F a d y e n -S t e v e n s zersetzt wird, erhalten werden (»Helvetica
Chimica Acta«, Bd. 34, 1951, S. 143 bis 148).
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Bekannt ist ferner die Kondensation von x-Bromß-ketoaldehyden mit
Thioharnstoff oder Thioamiden zu Thiazol-5-alkylketonen (»Zhurnal Abshchei Khimii«,
Bd. 29, 1959, 5. 2330 bis 2337). Bei dieser Umsetzung, die als spezielles Beispiel
der bekannten Thiazolsynthese aus a-Halogen-carbonylverbindungen und Thiocarbonsäureamiden
zu betrachten ist, reagiert der a-Brom-ß-ketoaldehyd ausschließlich als o-Bromaldehyd
und nicht als cx-Bromketon, so daß keine Thiazol-5-aldehyde erhalten werden. Zur
Darstellung von Thiazol-5-aldehyden wäre demnach formal eine Kondensation von Halogenmalondialdehyden
mit Thiocarbonsäureamiden erforderlich. Bei allen zu Thiazolsynthesen verwendeten
os-Halogencarbonylverbindungen, wie Chloraceton, Phenacylchlorid, Chloracetessigester,
Chloracetylaceton u. a. (vgl. zum Beispiel »Organic Reactions«, Bd. 6, 1951, S.
384 bis 406), ist eine leichte Austauschbarkeit des Halogenatoms Voraussetzung.
Halogenmalondialdehyde indessen liegen ausschließlich in der Hydroxymethylenform
vor - sie sind starke Säuren , wodurch die feste Bindung des Halogenatoms verursacht
ist. So ist z. B. bekannt, daß Chlormalondialdehyd selbst nach Überführung in sein
Acetal und unter rauhen Reaktionsbedingungen mit Benzylamin oder mit Ammoniak nur
in sehr geringem Ausmaß reagiert, wobei die entsprechenden Aminomalondialdehyde
bzw. deren Acetale nicht einmal rein isoliert werden konnten («Journal of the Chemical
Society«, 1949, S. 1549 bis 1553).
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Tatsächlich sind auch keinerlei Cyclisierungsreaktionen unter Mitwirkung
von Halogenmalondialdehyden bekanntgeworden, in denen das Halogenatom einen Austausch
gegen einen anderen elektronegativen Rest eingeht. So cyclisiert Chlormalondialdehyd
z. B. mit Phenylhydrazin zum l-Phenyl-4-chlorpyrazol («Bei richte der deutschen
chemischen Gesellschaft«, Bd. 37, S. 4644), mit Guanidin zum 2-Amino-S-chlorpyrimidin
(»Journal of the American Chemical Society«, Bd. 64, 1942, S. 570). Nach dem Stand
der Technik mußte daher erwartet werden, daß Halogenmalondialdehyde bzw. Halogenmalondialdehyd
abspaltende Verbindun-
gen mit Thiocarbonsäureamiden nicht unter Eliminierung des
Halogens in gewünschtem Sinne zu Thiazol-5-aldehyden kondensieren würden.
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Es wurde nun gefunden, daß man Thiazol-5-aldehyde der allgemeinen
Formel
in der R für ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Arylrest,
einen aromatischen oder nichtaromatischen heterocyclischen Rest oder einen Aminorest
steht, wobei alle diese Reste ihrerseits substituiert sein können durch Alkyl-,
Cycloalkyl-, Aralkyl-, Acyl-, Arylreste oder aromatische oder nichtaromatische heterocyclische
Reste oder alle organischen Reste ihrerseits substituiert sein können durch Halogenatome,
Nitro-, Alkoxy-, Cyan-, Carboxy-, Carbalkoxy- oder Sulfongruppen, dadurch erhält,
daß man Halogenmalondialdehyde bzw. deren Bisulfitverbindungen oder Acetale mit
Thiocarbonsäureamiden der allgemeinen Formel
umsetzt. Die Umsetzung wird in wäßrigem und/oder organischem Medium, z. B. in Alkoholen,
Ketonen oder Säuren, und bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise beim Siedepunkt des
betreffenden Lösungsmittels, durchgeführt.
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Als Halogenmalondialdehyde kommen insbesondere Chlor- und Brommalondialdehyd
in Frage sowie deren Bisulfitverbindungen und Acetale. Als Beispiele für Thiocarbonsäureamide,
die der erfindungsgemäßen Umsetzung zugänglich sind, seien unter anderem genannt:
Thioformamid, Thioacetamid, Methoxythioacetamid, Aralkylthiocarbonsäureamide, wie
Phenylthioacetamid, Thiobenzamid, m- oder p-Nitrothiobenzamid, Halogenthiocarbonsäureamide,
wie Chlor- oder Bromthiobenzamide, Thionaphthoesäureamid, Thioharnstoff, N,N-Dimethylthioharnstoff-N-Methyl-N-phenyl-thioharnstoff,
Morpholon-(N)-thiocarbamid, ferner Pyridin-thiocarbonsäureamide, z. B. o-Äthylpyridin-(4)-thiocarbonsäureamid.
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Bei Verwendung der freien Halogendialdehyde ist oft der Zusatz von
Alkalibisulfiten vorteilhaft, die nach Beendigung der Reaktion durch Erwärmen mit
Salz-oder Schwefelsäure zerstört werden. Unter diesen Bedingungen werden auch evtl.
gebildete Addukte der erfindungsgemäß erhältlichen Aldehyde mit Alkalibisulfit gespalten.
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Die erfindungsgemäß erhältlichen Thiazol-5-aldehyde stellen wertvolle
Zwischenprodukte zur Herstellung von verschiedenartigen Endprodukten, z. B. Farbstoffen
und Heilmitteln, dar.
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Beispiel 1 106 g Chlormalondialdehyd werden in 350 ml heißem Wasser
gelöst und mit Natriumcarbonat neutralisiert. Die erhaltene Lösung wird mit 350
ml Alkohol und mit 200 ml konzentrierter technischer Natriumbisulfitlösung versetzt.
Nach Zugabe von 114 g N,N-Dimethylthioharnstoff wird das Gemisch unter Rühren 8
Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Schließlich versetzt man mit 250 ml Wasser
und destilliert den Alkohol unter vermindertem Druck ab. Das Reaktionsgemisch wird
mit Salzsäure bis zur stark kongosauren Reaktion versetzt und zur Entfernung von
Schwefeldioxyd kurz aufgekocht. Anschließend kühlt man das Reaktionsgemisch auf
Raumtemperatur ab und neutralisiert durch Zugabe von Natriumcarbonat. Die erhaltene
gelblichbraune Lösung wird erschöpfend mit Äther extrahiert, der Extrakt mit Natriumsulfat
getrocknet und der Äther abdestilliert. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert;
Kp.o 06 = 93 bis 95"C. Das Destillat erstarrt in der Vorlage zu fast farblosen Kristallen;
F. 73 bis 75"C Man erhält 114 g 2-Dimethylaminothiazol-5-aldehyd.
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Beispiel 2 15,1 g Brommalondialdehyd löst man in 80 m 500/,dem wäßrigem
Alkohol, neutralisiert die erhaltene Lösung durch Rühren mit Natriumbicarbonat und
gibt 25 ml konzentrierte technische Natriumbisulfitlösung hinzu. Man verrührt mit
16 g Morpholin-(N)-thiocarbamid und erwärmt das Gemisch 5 Stunden unter Rühren auf
70 bis 75"C.
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Nach Zugabe von 30 ml heißem Wasser und Abdestillieren des Alkohols
wird bis zur stark kongosauren Reaktion Salzsäure -zugetropft. Sobald das Schwefeldioxyd
entfernt ist, kühlt man auf 15"C ab und neutralisiert das Reaktionsgemisch mit Natriumcarbonat.
Das größtenteils ausgeschiedene kristalline Produkt wird in Essigester aufgenommen.
Nach dem Abdunsten des Lösungsmittels erhält man den rohen, kristallinen 2-Morpholinothiazol-5-aldehyd,
den man
aus wäßrigem Alkohol umkristallisiert; F. 160 bis 162"C. Die Ausbeute beträgt
15,3 g.
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Beispiel 3 117 g Chlormalondialdehyd werden in 500 ml Wasser warm
gelöst und mit Natriumcarbonat neutralisiert. Die Lösung wird mit 150 ml technischer
konzentrierter Natriumbisulfitlösung versetzt und nach Zugabe von 137 g Thiobenzamid
8 Stunden bei 90 bis 95"C gerührt. Nach Beendigung der Reaktion gibt man konzentrierte
Salzsäure bis zur stark kongosauren Reaktion hinzu und kocht kurze Zeit bis zur
Entfernung des Schwefeldioxyds. Anschließend kühlt man das Gemisch ab, neutralisiert
mit Natronlauge, saugt die ausgeschiedenen Kristalle ab und reinigt sie durch Umkristallisieren
aus verdünntem Alkohol. Man erhält 132 g 2-Phenylthiazol-5-aldehyd in Form schwach
gelblicher, heller Kristalle; F. 93 bis 94"C.
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Beispiel 4 16,6 g 2-Äthylpyridin-(4)-thiocarbonsäureamid, gelöst
in 60 ml heißem Alkohol, werden zu einer neutralisierten Lösung von 11,7 g Chlormalondialdehyd
in 40 ml Wasser gegeben. Nach der Zugabe von 20 ml technischer konzentrierter Natriumbisulfitlösung
kocht man das Gemisch 7 Stunden unter Rückfluß. Anschließend wird mit 15 g Natriumcarbonat
versetzt und das ausgeschiedene Reaktionsprodukt nach dem Erkalten in Essigester
aufgenommen. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand aus wäßrigem
Methanol unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert. Man erhält 12 g 2-[2'-Äthylpyridyl-(4')j-thiazol-5-aldehyd
in Form fast farbloser Nadeln; F. 61 bis 62"C.
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Beispiel 5 Eine Lösung von 11,7 g Chlormalondialdehyd in 50 ml Wasser
wird mit 25 ml technischer Natriumbisulfitlösung und mit 15,2 g Phenylthioacetamid
versetzt und 6 Stunden bei 90 bis 95"C gerührt. Nach der Zugabe von 15 g wasserfreier
Soda rührt man noch '/ Stunde nach, kühlt ab und extrahiert das ölig ausgeschiedene
Reaktionsprodukt mit Äther. Nach dem Abdampfen des Äthers wird das zurückbleibende
Öl im Vakuum destilliert; Kp.0,15 136 bis 138"C.
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Man erhält 12 g 2-Benzylthiazol-5-aldehyd als gelbliches Öl.
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Beispiel 6 117 g Chlormalondialdehyd werden unter Zusatz von 200
ml konzentrierter Natriumbisulfitlösung in 550 ml Wasser heiß gelöst. Man gibt 152
g N-Phenylthioharnstoff hinzu und rührt das Gemisch 8 Stunden bei 95"C. Die zunächst
klare Lösung trübt sich allmählich und scheidet nach einigen Stunden gelbe Kristalle
ab. Schließlich wird mit einer konzentrierten Lösung von 100 g Soda versetzt und
noch 1 Stunde bei 70"C nachgerührt. Nach dem Erkalten werden die ausgeschiedenen
Kristalle des 2-Anilinothiazol-5-aldehyds abgesaugt und unter Zusatz von Aktivkohle
aus verdünntem Alkohol umgelöst. Man erhält 124 g gelblicher Nadeln; F. 186 bis
188"C.
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Beispiel 7 Eine Lösung von 17,1 g o-Chlorthiobenzamid in 35 ml Alkohol
wird zu einer Lösung von 12 g Chlormalondialdehyd, 4 g Natriumhydroxyd und 15 g
Natriumhydrogensulfit in 40 ml Wasser gegeben. Das
Reaktionsgemisch
wird 8 Stunden unter Rühren und Rückfluß (85"C) erhitzt, anschließend mit 15 g Natriumcarbonat
alkalisch gestellt, noch 1 Stunde bei 60 bis 70 C gerührt und abgekühlt. Das ausgefallene
Reaktionsprodukt wird abgesaugt, mit kaltem Wasser gewaschen und aus verdünntem
Alkohol umkristallisiert. Man erhält 13 g 2-(o-Chlorphenyl)-thiazol-5-aldehyd als
farblose Prismen; F. 100 bis 101°C.
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Beispiel 8 Eine neutralisierte Lösung von 24 g Chlormalondialdehyd
in 80 ml Wasser wird mit 50 ml konzentrierter technischer Bisulfitlösung und mit
15,2 g Thioharnstoff versetzt und das Gemisch 8 Stunden unter Rückflußkühlung zum
Sieden erhitzt. Man läßt abkühlen, gibt 20 g wasserfreies Natriumcarbonat hinzu
und rührt noch 10 Minuten bei 50"C. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur
extrahiert man es mit viel Essigester. Der getrocknete Extrakt wird auf dem Wasserbad
zur Trockne eingedampft; den Rückstand kristallisiert man aus sehr wenig Wasser
mit Hilfe von Adsorptionskohle um.
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Man erhält so den 2-Aminothiazol-5-aldehyd in Form schwach gelblicher
Nadeln in einer Ausbeute von 10 g; F. 172 bis 175"C (Zersetzung).
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Beispiel 9 13 g Chlormalondialdehyd-natrium werden mit 7,6 g Thioacetamid
in 70 ml 300/,der Essigsäure 15 Minuten zum Sieden erhitzt. Anschließend neutralisiert
man das Reaktionsgemisch mit Soda und extrahiert mit Äther. Nach Entwässern mit
Natriumsulfat destilliert man den ätherischen Extrakt. Der gebildete 2-Methylthiazol-5-aldehyd
geht nach dem Entfernen des Äthers unter einem Druck von 18 mm bei 110 bis 116"C
als helles Öl über, das alsbald in der Vorlage zu einer kristallinen Masse erstarrt.
Ausbeute: 6,5g.
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Nach dem Umlösen aus Petroläther schmilzt das Produkt bei 99 bis
101"C.
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Beispiel 10 26 g Chlormalondialdehyd-natrium werden in 150 m Wasser
verrührt, mit 8,2 ml Ameisensäure und mit
16 g Thioformamid versetzt. Man kocht 15
Minuten, stellt das erhaltene Reaktionsgemisch nach dem Abkühlen mit Soda alkalisch
und extrahiert mit Äther.
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Der Ätherextrakt wird mit Natriumsulfat entwässert und destilliert.
Nach dem Abdampfen des Äthers erhält man den Thiazol-5-aldehyd als helles Öl, das
unter einem Druck von 12 mm bei 90 bis 94"C übergeht.