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Verfahren zur Herstellung von Thiosemicarbazonen In der Patentschrift
847 893 werden Thiosemicarbazone von aromatischen Oxocarbonsäuren und Oxosulfonsäuren
beschrieben, die gegen Tuberkuloseinfektionen der Warmblüter ausgezeichnet wirken.
DieseVerbindungen sind dadurch besonders wertvoll, daß sie für Injektionszwecke
in Form ihrer leicht wasserlöslichen neutral reagierenden Salze verwendet werden
können.
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Bei der weiteren Bearbeitung dieses Gebietes wurde gefunden, daß man
gegen Tuberkuloseinfektionen der Warmblüter ausgezeichnet wirksame Verbindungen
auch dann erhält, wenn man an Stelle der Thiosemicarbazone von aromatischen Oxocarbonsäuren
und Oxosulfonsäuren deren Ester, Thioester und Amide darstellt. Diese Ester, Thioester
und Amide sind ebenso wie die freien Carbonsäuren und Sulfonsäuren in eine leicht
wasserlösliche Salzform überzuführen, sofern sie im Molekül zusätzliche wasserlöslich
machende Gruppierungen enthalten. Andere der neuen Verbindungen, insbesondere die
Ester mit höheren aliphatischen Alkoholen, die Thioester mit höheren aliphatischen
Merkaptanen und die Amide mit höheren aliphatischen -Aminen, zeichnen sich durch
gute Ollöslichkeit aus, so daß sie vorteilhaft in Form öliger Lösungen bzw. Suspensionen
injiziert werden können.
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Die Thiosemicarbazone können sich vom unsubstituierten Thiosemicarbazid
wie auch von seinen am Stickstoff oder Schwefel durch Alkyl-, Aryl-,
Acyl-
oder heterocyclische Reste substituierten Abk6,rirnlingen herleiten. Solche Abkömmlinge
sinä z. B. 4-Methylthiosemicarbazid, 4-Acetylthiosemicarbazid, 4-Pyri:dyl-, Thiazolyl-,
Thiodiazolyl-, Pyrimidylthiosemicarbazi,d.
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Die Oxogruppe kann in Form einer Aldehyd--gruppe oder einer Ketogruppe
vorliegen. Die in Ester'-" Thioester- oder Amidform vorliegende: Carbonsäure- bzw.
Sulfonsäuregruppe kann entweder direkt oder auch indirekt mittels einer gegebenenfalls
durch Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel unterbrochenen Kohlenstoffkette mit-
dem aromatischenRing verbunden sein. #Solche Kohlenstoffketten liegen z. B. in den
Zimtsäure- und Phenoxyessigsäurederivaten vor.
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Als Ester, Thioester und jAmide können z. B. die Methyl-, Äthyl-,
Oxyäthyl-, Chloräthyl-, Propyl-, Isopropyl-, B#utyl-, Hexyl-, -Isohexyl-, Isoheptyl-,
Octyl-, Isooctyl-, Decyl-, . Dodecyl-, Hexadecyl-, Octodecylester, -thioester
und -amide verwendet werden. Die Ester, Thioester und Amide können sich auch von
Hydroxyl-, Sulfhydryl- und Amihoverbindungen der aromatischen, hydroaromatischen
und heterocyclischen Reihe ableiten. Als zusätzliche wasserlöslich machende Gruppierungen
im Molekül können C.arbonsäure-, Sulfonsäure-, aliphatisch gebundene Amino- und
Ammoniumgruppen vorhanden sein. Sie können direkt oder indirekt mit dem aromatischen
Ring verbunden sein. Insbesondere können sie in der Ester-, Thioester- und Amidgruppe#
mitenthalten sein, z. B.
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-COOCH"CH2N (C#H5)" -CONHCH.CH.N (C2H.)21 - C 0 N (C
HI) (C H2 C H9 S 01 Na)' - S 02 l\T H C H2
C H2 N (Ü2 H.55 2' usw. Die neutrale Wasserlöslichkeit eines sulfonsäureamidhaltigen
Stoffes kann auch dadurch erreicht werden, daß die Sulfonsäureainidgruppe durclf
weitere acylartige Substitution biearbonatlöslich ggmacht wird, z.B.
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_S02NHCOCH", _S O#> NI-IC 0 0C2H5' S 02 l'#T H
C 0 N 1-121 S 0', N H C S N H,>.
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Neben der in Thiosemicarbazonforni vorliegenden Oxogruppe und der
Carbonsäure- bzw. Sulfons5ureester-;- -thioe-,ter-# oder -amidgrtfppe, die als Nferlzmal
e der-Verfährensprodukte charakteristisch sind, kann der aromatische Ring außerdem
durch- -weitere Substitüenterl, wie- Halogenatome, Alkyl-, substituierte Alkyl-#,
Oxy-, Alkoxy-, Nitro-, Amino-, substituier'te Amino- oder Sulfongruppen besetzt
sein. , Vorf -aromatigeh-en Verbindungen kommen #-o.tzugsweise#-Beny,olverbinduiigen
in Frage.
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Die Herstellung der gekennzeichneten Verbinjungen kann 'man nach verschiedenen
üblichen Arbeitsweisen-' durchführen. Beispielsweise kann man Ester, thioester und
Amide aromatischer Oxocarbonsäuren und Oxosulfonsäuren mit Thiosemicar-bazid oder
seinen am Stickstoff oder Schwefel dtir(ii Alkyl-, Aryl-, Acyl- oder heterocyclische
Reste substituierten Abk&mmlingen in ihre Thiosemicarbazone umwandeln. Die 'Einführung
des Thiosemicarbazonrestes kann auch stufenweise geschehen, indem man zunächst Ester,
Thioester und Amide aromatischer Oxocarbonsäuren und Oxostilfons5,-uren mit Hydrazin
oder seinen Abkömmlingen zu Hydrazinverbindungen umsetzt und auf diese dann Rhodanverbindungen
einwirken läßt, oder indem man zunächst aus Estern, Thioestern und Amiden aromatischer
Oxocarbonsäuren bzw. Oxosulfonsäuren und Semicarbazid oder seinen Abkömmlingen Semicarbazone
herstellt und diese dann Mit Schwefelverbindungen reagieren läßt.
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An Stelle (ler aromatischen Oxoverbindungen kann man in den vorerwähnten
Verfahren die funktionellen Derivate der Oxoverbindungen verwenden. Als funktionelle
Derivate sind dabei alle diejeni,gen Abkömmlinge der Oxoverbindungen zu betrachten,
die im Rahmen der vorerwähnten Verfahren an Stelle der Oxoverbindungen zu treten
vermögen. Beispiele solcher funktionellen Derivate sind die entsprechenden Thioaldehyde,
Thloketone, Acetale, Diacetate, Merkaptale, Ilalbacetale und P,i,qtilfit#,erbiiiduiigeii.
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Zu den gekennzeichneten Stoffen kann man aber auch gelangen, indem
man in Thiosemicarbazone aromatischer Oxoverbindungen die notwendige Carbonsäure-
oder Sulfonsäure-ester-, -thioester-und -amidgruppe direkt einführt oder bereits
vorhandene reaktionsfähige Gruppen in die Carbonsäure- oder Sulfonsäure-ester-,
-thioester- und -amidgruppe umwandelt. Für eine solche Umwandlung geeignete Gruppen
sind z. B. die Carbonsäure-, Carbonsäurenitril-, Sulfoilsä#rehalogenid- und Sulfonsäureanhydridgruppen.
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Die so erhaltenen Thioseinicarbazone aromatischer Oxocarbonsäure-
oder Oxosulfonsäure-ester, -thioester bzw. -amide können, soweit sie die oben gekennzeichneten
zusätzlichen wasserlöslich machenden Gruppen besitzen und nicht schon in Form ihrer
Salze vorliegen, in dieselben übergeführt werden. Öllösliche Abkömmlinge können
in ölige Lösungen bzw. Suspension gebracht werden. Die Verfahrensprodukte könn
- en schließlich auch allgemein in Metallkomplexsalze übergeführt werden,
wobei die komplexe Verbindung am Schwefel des Thiosemicarbazonrest#s stattfindet.
Beispiel i Eine Lösung von 349 Benzaldehvd-3-carbonsäureäthylester in 300ccm 50"/oigem
wäßrigem Alkohol wird unter Rühren Mit 20g Thiosemiearbazid versetzt und
zum Sieden erhitzt. Nach kurzer Zeit beginnt das Kondensationsprodukt sich abzuscheiden.
Es wird nach Abkühlung abgesaugt, mit Alkohol und heißem Wasser mehrmals ausgewa"chen
und getrocknet. Man erhält den Benz-.t1cIel.#7dthioseniiearl)az011-3 -carboiisäureäth#,1(#ster
in farblosen derben Kristallen, die bei zio' schmelzen. Durch Erhitzen derselben
mit der äquivalenten Menge as.-Diäthyläthylendiamin erhält man das Benzaldehydthiosemicarbazon--3-carbonsäure-ß-diäthylaminoÜthylamid.
In entsprechender »Weise erhält
man bei Umsetzung von Benzaldehyd-3-carbon-,äuremethylester
mit Thiosemicarbaziä ein Thiosemicarbazon in farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt
:22o' und bei Umsetzung von Benzaldehyd-3-carl)oiisätire-P)-chloi-äthylester ein
Thioseinicarbazon in farblosen, wattigen Kristallen vom Schmelzpunkt 195'. Beispiel
:2 23 g Benzaldehyddiisoheptylacetal-3-carl)ollsäureisoheptylester (farbloses
dickes 01, Siedepunkt :2ig bis 22,1' pro 4 mm) und 5 g Thiosemicarbazid
werden in einem Gemisch von ioo ccm Alkohol, 30 ccm Wasser und
5 ccin Essigsäure 3 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach
kurzer Zeit gehen die Ausgangsmaterialien in Lösung. Man filtriert die siedende
Lösung, läßt langsam erkalten und erhält das Umsetzungsprodukt in farblosen Kristallen,
die abgesaugt, mit Alkohol und Äther gewaschen und getrocknet werden. Das Thiosemicarbazon
des Benzaldehyd - 3 - carbonsäure-A i,soliel)t\.lesters schmilzt bei
175- Uild Ihst sich gut in Öl. Beispiel 3
42 g Bei-izaldehyd-4-Oxvessigsäureäthylester
uncl .2 1 g Thiosemicarbazid werden in 300 ccm 500/0igen7 wäßrigem
Alkohol nach Zugabe von io ccm Essig-Säure unter Rückflußkühlung und Rühren zum
Sieden erhitzt. Yach i Stunde läßt inali abkühIen, saugt die ausgefallenen derben
farblosen 1,j-ristalle ab und trocknet sie. Das Thiosemicarbazon des Bei17aldehyd-4-oxvessigsäureäthylesters
schmilzt bei 179'.
Beispiel 4 27 ' Benzaldehyd-2-oxyessigsäurebeiizylester
und 10 g Thlosemicarbazid werden in 25o ccm Wasser und #o ccm Etssigsäure
i Stunde unter Rückfluß und Rühren zum Sieden erhitzt. Die anfangs ölige Fällung
wird beim Abkühlen fest. Man saugt den Niederschlag ab und kristallisiert ihn aus
wenig M1,01101 um. Das 'Fliiosemicarbazoii des Benz--ildehvd-2-OX#-essigsätirel)eiizylesters
fällt in farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 128' an, die sich in Öl lösen.
Beispiel 5
Eine heiße Lösung von 2,# g BenzaldehYd-4-carbonsäureäthylester
in i oo ccm Alkohol und i o ccm E isessig wird mit einer siedend heißen Lösung
von 14 g Thiosemicarbazid in i oo ccin Wasser versetzt. Man erhitzt noch
15 Minuten zum Sieden, wobei. das Thiosemicarbazon in farblosen Kristallen ausfällt,
die nach Absaugen, Waschen mit Alkohol und Äther und Trocknen bei 22o' schmelzen.
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Wird an Stelle des Äthylesters der Benzaldehyd-4-earboilsäure-isopropylester
verwendet, dann entsteht einThiosemicarbazon vom Schmelzpunkt 226'.
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Bei Umsetzung des Benzaldehyd-4-carbonsäuremethylesters unter entsprechenden
Bedingungen entsteht ein Thiosemicarbazon vom Schmelzpunkt 231'. '
In
entsprechender Weise erhält man die Thiosemicarbazone des 4-Benzaldehvdacrvlsäureäthylesters
vom Schmelzpunkt 2217 (5 ' 4-#enzaldehydacrylsäure-n-propylesters vom Schmelzpunkt
:225', 4 - Benzaldehydacrylsäure - iso - propylesters vom Schmelzpunkt
228', -t-Benzaldehydacrylsäureii-1)titylesters vom Schmelzpunkt 220', 4-Benz--tl<Iüli
\-dacr#-Is.itire-iso-1)utvlesters vorn Schmelzpunkt 0
Beispiel 6
20
Beiizaldehyd-3-carboiisäure-fl-diäthylaminoäthylester werden in Soccra n-Salzsäure
gelöst. Man setzt 8g Tliiosemicarl)azid zu und erhitzt 30 Minuten
zum Sieden. Nach Abkühlung wird mit Natriumcarbonat neutralisiert, wobei ein zähes
Harz ausfällt, das nach Digerieren mit heißem Wasser kristallin erstarrt. Man saugt
den Niederschlag ab, löst ihn in siedendem Alkohol, filtriert und neutralisiert
mit alkoholischer Salzsäure. Beim Abkühlen kristallisiert das Hvdrochlorid in wattigen
farblosen Kristallen vom Sch#melzpunkt 2 1 g' (Zers.). Das Thiosemicarbazon des
Benzaldehyd-3-carbonsiure-fl-diäthvlaminoäthvlesters wird aus der wäßrigen Lösung
des Hydrochlorids mit Natriumcarbonat gefällt. Es bildet ein gelbliches Pulver vom
Schmelzpunkt Beispiel 7
37 g Benzaldehyd-4-sulfonamid werden mit ig
g
Thiosemicarbazid und .5 ccm Eisessig in iol/oigem wäßrigein Alkoliol i.#
-Minuten gekocht. Nach dem Abkühlen wird das auskristallisierte 4-Sulfonamidbenzaldehyd-thiosernicarbazon
abgesaugt. Es kann durch Umlösen aus 5o%igem Alkohol gereinigt werden und bildet,dann
fast farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 222' (unter Aufschäumen). Beispiel
8
18 - 4-Fori-nvlplieiioxvessigsäiire werden in ioo ccm Chloroiorm
mit 2o g Thionylchlorid 8 Stunden gekocht, bis das Ausgangsmaterial
in Lösung gegangen ist. Nach Abdampfen des Lösemittels und des überschüssigen Thionylchlorids
irn Vakuum wird der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und zu einer Lösung
von 25 g
Diäthylamin in i5o ccm Methylenchlorid, getropft. ,Man läßt :2 Stunden
unter Rückfluß kochen, dampft das MethvIenchlorid ab und erhitzt den öligen Rückstand,
der neben Diäthylaminhydrochlorid das Benzaldehyd-4-:oxyessigsäurediäthylamid enthält,
mit ioo ccm Wasser, 2o g Eisessig und io g Thiosemicarbazid i Stunde
zum Sieden, wobei das Thiosemicarbazon in gelben Kristallen ausfällt, die nach Abkühlen
abgesaugt, mit Alkohol und Äther gewaschen werden. Es kann aus viel Alkohol oder
Eisessig unigelöst werden und schmilzt bei 188'; I die Ausbeute beträgt
17 g. Beispiel 9
14,994-Dichlormethylbenzarnidwerdeniniooccm Wasser
und iooccm Propanol mit i5g Calciumcarbonat i2Stunden unter Rückfluß züm Sieden
erhitzt.
Man saugt heiß von etwa 6 g unumgesetztern Calciumcarbonat ab und erhitzt
das Filtrat mit 9 g
Thiosernicarbazid und io ccm Eisessig 15 Minuten zum Sieden.
Bereits in der Hitze beginnt das Thiosernicarbazon des Benzaldehyd-4-carb6nsäureamids
auszufallen und wird nach Abkühlung abgesaugt, mit Alkohol und Äther gewaschen,
Es bildet hellgelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 26o` (unter Zersetzung). Die Ausbeute
beträgt ig g.
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Das auf ähnliche Weise hergestellte Thiosemicarbazon des 4-Forrnylbenzanilids
bildet farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 211'. Das Thiosemicarbazon des 4#-Formylbenzanilid-4#-sulfonamids
(hellgelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 1650) bildet gelbe, glänzende Blättchen, die
sich bei etwa 300'
zersetzen, ohne zu schmelzen. Beispiel io 16,3
g Benzaldehyd-4-carbonsäuremonomethylamid (hellgelbe Kristalle vom F. 156')
werden in 150 ccm Alkohol unter Erwärmen gelöst und mit einer heißen Lösung
von 9,1 g Thiosemicarbazid in ioo ccm Wasser versetzt. Nach Zugabe von
3 ccm Eisessig wird das Gemisch 30 Minuten unter Rückfluß gekocht,
wobei das entstandene Thiosemicarbazon irr hellgelben, derben Kristallen ausfällt,
die abgesangt, mit Alkohol gewaschen und getrocknet werden. Die Verbindung schmilzt,bei
2-39'
unter Zersetzung; sie löst sich in verdünnter Natronlauge mit gelber
Farbe auf.
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In entsprechender Weise erhält man bei Verwendung voriBenzaldehyd-4-carbonsäuremonoäthylamid
(farblose Kristalle, F. ioi', Siedepunkt 195 bis 197' pro 6 min) das Thiosemicarbazon
in hellgelben Kristallen vom F. 242' (Zers.); von Benz-,ildehyd-4-carbonsäuredimethylamid
(Siedepunkt 174 bis 176' pro 7 mm) das Thiosemicarbazon vom F. 2o9'
(Zers.); von Benzaldehyd-4-carbonsäurediäthylamid (Siedepunkt 165 bis 168' pro 4
mm) das Thiosemicarbazon in hellgelben Kristallen vom F. iSo" (Zers.); von Benzaldehyd-4-carbonsäure-2'-(4!-methylpyrimidyl)-ainid,
das als Rohprodukt in Form eines braunen öles anfällt, das Thiosemicarbazon in gelben
Kristallen vom F. 2-2o' unter Zersetzung; von Benzaldehyd - 4 - carbonsäure
-2'-(5'-äthylthiodiazolyl)-arnid (farblose Kristalle F. 237') das Thiosemicarbazon
in gelben Kristallen vom F. > 2So'; von Denzaldehyd-4-carbonsäure-2-(4-methylthiazolyl)-amid(farbloseKristalleF.i89#<#)
das Thiosemicarbazon vom F. 236' unter Zersetzung. -Beispiel ii 7,9 4-Dibrommethyl-benzoylbrolnid
werden in :25o ccm Methylenchlorid mit 45 9 2-Aminopyridin i Stunde gekocht.
Nach Abdampfen des Lösemittels wird der Rückstand dreimal mit Wasser digeriert und
ohne #veitere Reinigung in -95o ccm Alkohol und ioo ccm Wasser aufgenommen. Nach
Zugabe von :25 9 Calciumcarbonat wird 1:2 Stunden unter Rühren zum Sieden
erhitzt, sodann vorn ungelösten Anteil abfiltriert, das Filtrat mit einer Lösung
von 2o g Thiosemicarbazid in 2oo ccm Wasser und 5 CM' Eisessig versetzt
und .2 Stunden gekocht. Nach kurzer Zeit beginnt in der Siedehitze ein gelber körniger
Niederschlag auszufallen, der heiß abgesaugt, mit heißem Wasser und Alkohol gewaschen
wird. Man erhält das Thiosemicarbazon des Benzaldehyd-4-carbonsäure-:2'-pyridyl-amids
in gelben Kristallen vom F. 240'. Beispiel 12 16,4 9 Benzaldehyd
- 4 - carbonsäuremethylester ##7erden mit iooccm Piperidin 12 Stunden
zum Sieden erhitzt. Das Umsetzungsprodukt wird in 500ccm Wasser eingerührt und mit
Salzsäure angesäuert bis zur deutlichen Reaktion gegen Kongopapier. Dabei fällt
das Benzaldehyd-4-carbonsäurepiperidid in farblosen Kristallen, die, aus Alkohol
unigelöst, bei etwa 270' unterZersetzung schmelzen. Durch Umsetzung dieses
Aldehyds mit Thiosemiearbazid in verdünntem Alkohol in Gegenwart von etwas Eisessig
entsteht das Thiosemicarbazon in Form hellgelber Kristalle vom F. > 285'.