CH620220A5 - - Google Patents
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Description
620 220
PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Isothiazoloiso-chinolin-Derivaten der allgemeinen Formel
CD,
R1 und/oder R2 Alkoxy bedeuten, den Alkylrest abspaltet, um die entsprechende Hydroxyverbindung zu erhalten.
10
worin
Ri und R2 Hydroxy oder Alkoxy,
R3 Wasserstoff, Alkyl, Nitro, Aryl, Cyano, Carboxyl, Carbox-15
amido oder Carbalkoxy und Y Sauerstoff, Schwefel oder eine Gruppe =N-R4 bedeuten,
wobei R4 Wasserstoff, Acyl, Aryl oder Alkyl darstellt, und von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel 20
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer Isothiazolo-isochinolin-Derivate der allgemeinen Formel
R1
(I),
NH
(H),
25
/
SH
R8—C—C
mit Brom oder Jod unter Ringschluss oxydiert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein in Stellung 1 eine Nitrilgruppe tragendes Iso-thiazoloisochinolin-Derivat der allgemeinen Formel I durch Behandlung mit einer Säure oder Base in das entsprechende Säureamid überführt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein in Stellung 1 eine Carboxylgruppe tragendes Iso-thiazoloisochinolin-Derivat der allgemeinen Formel I durch Erhitzen in saurem Medium decarboxyliert.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein in Stellung 2 eine Iminogruppe tragendes Iso-thiazoIoisochinolin-Derivat der allgemeinen Formel I entsprechend acyliert.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem in Stellung 2 eine Acyliminogruppe tragenden Isothiazoloisochinolin-Derivat der allgemeinen Formel I die Acylgruppe durch saure Hydrolyse abspaltet.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein in Stellung 2 eine Iminogruppe tragendes Isothiazoloisochinolin-Derivat der allgemeinen Formel entsprechend alkyliert.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein in Stellung 8 und/oder 9 durch Hydroxy substituiertes Isothiazoloisochinolin-Derivat der allgemeinen Formel I durch Alkylierung in das entsprechende 8,9-Dialkoxy-derivat überführt.
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein in Stellung 1 eine Carboxamidgruppe enthaltendes Isothiazoloisochinolin-Derivat der allgemeinen Formel I durch Dehydratisierung — vorteilhaft durch Behandlung mit Phosphoroxychlorid — in das entsprechende Nitrii überführt.
9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein in Stellung 1 eine Nitrilgruppe tragendes Derivat der Formel I durch Behandeln mit einer Säure oder Base in die entsprechende Carbonsäure überführt.
10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung der Formel I, worin
30
35
worin
R1 und R2 Hydroxy oder Alkoxy,
R8 Wasserstoff, Alkyl, Nitro, Aryl, Cyano, Carboxyl, Car-
boxamido oder Carbalkoxy, und Y Sauerstoff, Schwefel oder eine Gruppe =N-R4 bedeuten, wobei R4 Wasserstoff, Acyl, Aryl oder Alkyl darstellt, und von deren Salzen.
Wie aus der obigen Formel ersichtlich, bestehen die neuen Verbindungen aus zwei kondensierten Heterocyclen.
Die 2H,4H-(l,2)-thiazolo[3,2-a]isochinoline enthalten an den Isochinolinring kondensiert einen 1,2-Thiazolring. Diese Verbindungen werden im folgenden kurz als 1,2-Thiazolo-isochinoline (Isothiazolo-isochinoline) bezeichnet. Der Oxydationsgrad des in 2-Stellung befindlichen Kohlenstoffatoms beträgt 3, es handelt sich demnach um ein C2-Carbonsäure-derivat.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
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(II),
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worin R1, R2, R3 und Y obige Bedeutung haben, mit Brom oder Jod oxidiert, und gegebenenfalls in einer erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel I eine Niederalkylgruppe in R1 und/oder R2 durch Wasserstoff oder den Wasserstoff durch eine Niederalkylgruppe ersetzt und/oder in einer erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel I, Rs in der Bedeutung einer Cyanogruppe durch Hydrolyse oder Alkoholyse in eine Carboxamido-, Carboxyl- oder Carbalkoxygruppe umwandelt, in der Bedeutung einer Carboxygruppe decarboxyliert, in der Bedeutung einer Carboxamido- zu einer Cyanogruppe umsetzt oder in der Bedeutung Methyl mittels KMnOi zu Carboxyl oxidiert, und/oder eine für Y stehende Iminogruppe acyliert oder umiminiert oder aus einer Acylimino- die Acylgruppe freisetzt und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ein Salz überführt oder aus einem Salz freisetzt.
Unter der Bezeichnung «Acyl» werden Alkylcarbonyl-, Arylcarbonyl-, Alkylsulfonyl- und Arylsulfonylreste mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen verstanden.
Der Begriff «umiminieren» bezeichnet den gegenseitigen Ersatz der Reste R4 in der Bedeutung Wasserstoff, Halogen-phenyl oder — gegebenenfalls durch Hydroxy substituiertes
3
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— Niederalkyl, wobei Niederalkyl einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in erster Linie als Arzneimittel oder Zwischenprodukte bei der Arzneimittelherstellung verwendet werden. Hervorzuheben ist die günstige Wirkung der Repräsentanten dieser Verbindungsgruppe auf die Herzmuskulatur, den kleinen Kreislauf und den Sauerstoffverbrauch des Herzmuskels. Die Toxizität der Verbindungen ist gering. Einige Vertreter der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungsgruppe kommen also als Herzheilmittel in Betracht. Andere der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen 5 können als atmungsanaleptische Substanzen verwendet werden.
Zur Herstellung der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II geht man vorzugsweise von Isochinolinen der allgemeinen Formel
(III),
aus, d. h. von Verbindungen, die am Isochinolinring in 1-Stel-lung eine halogensubstituierte Seitenkette enthalten. Diese Verbindungen werden mit entsprechenden schwefelhaltigen Kohlensäurederivaten zur Reaktion gebracht.
Wie in der Formelzeichnung angedeutet, können die hier interessierenden Verbindungen meistenfalls in wenigstens zwei tautomeren Formen geschrieben werden
Als Verbindung der allgemeinen Formel (III) kommen in erster Linie Verbindungen mit bromsubstituierter Seitenkette in Betracht, die durch Bromieren der entsprechend substituierten l-Methylen-l,2,3,4-tetrahydro-isochinoline leicht zugänglich sind. Es kann in manchen Fällen vorteilhaft sein, das gebildete und über eine bromsubstituierte Seitenkette verfügende Isochinolin ohne Isolierung aus dem Reaktionsgemisch weiterzuverarbeiten.
Durch Umsetzen der Isochinoline der allgemeinen Formel (III) mit anderen schwefelhaltigen Kohlensäurederivaten erhält man in einem Schritt oder in mehreren Schritten die schwefelhaltigen Isochinoline der allgemeinen Formel (II).
mei
Man kann auch von Isochinolinen der allgemeinen For-
NH v
R4-CH
(IV),
worin R4 für Wasserstoff, Niederalkyl, Aryl, Cyano, Carboxyl, Carboxylhalogenid oder Carboxylamid steht, ausgehen. 40 Werden diese Verbindungen mit schwefelhaltigen Kohlensäurederivaten umgesetzt, so erhält man — gegebenenfalls in mehreren Schritten — die schwefelhaltigen Isochinoline der allgemeinen Formel (II).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) können 4S beispielsweise mit Acylisothiocyanaten zur Reaktion gebracht werden. Dabei entstehen Isochinoline, die am Ring mit einer N-Acyl-imino-Gruppe substituiert sind, aus der die Acylgrup-pe gewünschtenfalls durch Hydrolyse entfernt werden kann. Aus diesen Intermediären können 1,2-Thiazolo-isochinoline 50 hergestellt werden, die in 2-Stellung des kondensierten Ringsystems durch eine Iminogruppe oder eine =N-Acylgruppe substituiert sind. In diesem Falle ist der am Stickstoff befindliche Acylsubstituent Benzoyl, Alkylsulfonyl oder Arylsul-fonyl.
Die Acylisothiocyanat-Reaktion wird vorzugsweise in Aceton, chlorierten Lösungsmitteln, Ketonen, Nitrilen mit geringer Kohlenstoffatomzahl oder Äthern ausgeführt.
Bei einer weiteren Ausführungsart geht man von Verbindungen der allgemeinen Formel (IV), worin R4 für eine Cya- 60 nogruppe steht, aus. Diese Verbindungen werden mit Schwefelwasserstoff umgesetzt, wodurch man die mit einem Thio-carbamoyl-Radikal substituierten, der allgemeinen Formel (II) entsprechenden Verbindungen erhält, bei deren Oxydation 1,2-Thiazolo-isochinoline erhalten werden. Die Reaktion wird 65 zweckmässig so ausgeführt, dass man in Gegenwart basischer Substanzen wie Triäthylamin, Piperidin, vorzugsweise jedoch Pyridin, bei einer Temperatur von 0 bis 50° C gasförmigen
55
Schwefelwasserstoff in das System leitet. Die Addition vom Schwefelwasserstoff kann bei höherer Temperatur im geschlossenen Gefäss beschleunigt werden.
Beim Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) mit Äthylmagnesiumbromid geht eine Trans-Grig-nardisierung vor sich. Bei der Reaktion wird Äthan frei, welches durch Erwärmen aus dem Reaktionsgemisch entfernt wird. Die Reaktion wird zweckmässig in Toluol mit einer geringen Menge Äther durchgeführt. Setzt man das erhaltene Reagens mit Schwefelkohlenstoff um, so erhält man ebenfalls Verbindungen der allgemeinen Formel (II), und zwar solche, die an der Seitenkette durch eineDithiocarboxygruppe substituiert sind.
Die in der Seitenkette durch Carbonylchlorid substituierten Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) ergeben bei Reaktion mit Natriumhydrogensulfid Verbindungen der allgemeinen Formel (II), worin R3 Wasserstoff und Y Sauerstoff bedeuten.
Im Sinne der Erfindung werden aus den Isochinolinen der allgemeinen Formel (II) durch Oxydation 1,2-Thiazolo-isochinoline hergestellt.
Die Oxydation wird zweckmässig mit einem Halogen in Gegenwart eines Säureacceptors durchgeführt. Z. B. kann mit Jod oder Brom in Gegenwart von Pyridin, Chinolin, Pikolin, Lutidin usw. oxydiert werden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen um 50° C.
Für den Fachmann ist es selbstverständlich, dass die Kohlensäurederivate für die Reaktion zu den Ausgangsprodukten im allgemeinen so gewählt werden, dass an den auszubilden
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4
den 1,2-Thiazolringen gleich die gewünschten Substituenten vorhanden sind.
Die Hydroxygruppen in 8- bzw. 9-Stellung können dabei alkyliert werden bzw. die Alkoxygruppen in freie Hydroxylgruppen übergeführt werden. Zur Zersetzung der Ätherbindung können Halogenwasserstoffsäure, Pyridin-hydrochlorid usw. verwendet werden. Die Alkoxygruppen können in Gegenwart eines Säureacceptors mit den entsprechenden Alkyl-halogeniden oder -sulfaten hergestellt werden. Die Alkylgrup-pe hat in diesem Falle 1—4 C-Atome.
Die Thiazolo-isochinoline, die in 1-Stellung eine Cyano-, Carboxamido- oder Carbalkoxygruppe tragen, können in Derivate umgewandelt werden, die in 1-Stellung eine Carboxyl-gruppe aufweisen.
Die in 1-Stellung befindliche Nitrilgruppe kann durch Behandeln mit Säure in eine Säureamid- oder Carboxylgruppe übergeführt werden. Für diesen Zweck wird vor allem Schwefelsäure verwendet. Durch Behandeln mit Lauge kann aus der in 1-Stellung befindlichen Nitrilgruppe ebenfalls die Carboxylgruppe gebildet werden. Durch mit Säure katalysierte Alkoholyse kann aus der Nitrilgruppe auch eine Carbalkoxygruppe gebildet werden. Eine Säureamidgruppe kann mittels Phosphorpentoxyd, Phosphoroxyclorid oder Thionylchlorid zur Nitrilgruppe umgesetzt werden. Mit konzentrierten Säuren, so z. B. mit Schwefelsäure oder Polyphosphorsäure, ferner mit alkalischem Wasserstoffperoxyd kann aus der Nitrilgruppe Säureamid gebildet werden.
Die in 1-Stellung des kondensierten Systems eine Carboxylgruppe enthaltenden Verbindungen können unter Protonkatalyse mit Alkoholen verestert oder durch Erhitzen decarboxyliert werden.
Durch mit Kaliumpermanganat vorgenommene Oxydation der in 1-Stellung eine Methylgruppe enthaltenden Verbindungen können die entsprechenden, mit einer Carboxylgruppe substituierten Produkte erhalten werden. Die in 2-Stellung am Ring mit einer Iminogruppe substituierten kondensierten Ringsysteme können mit bekannten Alkylierungsmitteln alkyliert werden, und zwar zweckmässig nach der mit einer starken Base vorgenommenen Salzbildung. Es können z. B. Natrium-alkoholat, -amid, -hydrid verwendet werden. In N-Stellung acyliert werden kann z. B. in Pyridin mit verschiedenen Acy-lierungsmitteln, so mit Carbonsäurechloriden, Aryl- oder Alkylsulfonsäurechloriden. Von den in 2-Stellung eine acyl-substituierte Iminogruppe enthaltenden Isothiazolo-isochino-linen kann die aus 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bestehende Acylgruppe durch saure Hydrolyse abgespalten werden.
Setzt man die eine Iminogruppe enthaltenden kondensierten Ringverbindungen mit Aminsalzen um, so gelangt man zu den entsprechenden N-substituierten Derivaten. Diese Reaktion wird vorzugsweise in Dimethylformamid beim Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt.
Die Basen unter den hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können mit Säuren, z. B. mit Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Rhodansäure, Propionsäure, Milchsäure, Apfelsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äthan-disulfonsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Asparaginsäure zu ihren Salzen bzw. mit mehrfunktionellen Säuren zu sauren Salzen umgesetzt werden.
. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können — gegebenenfalls nach Zusatz der üblichen Träger- und Hilfsstoffe— in bekannter Weise zu Tabletten, Dragees, Supposi-torien, Kapseln, Lösungen, Pulvern oder Injektionslösungen formuliert werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird an Hand folgender Beispiele näher erläutert:
Beispiel 1
1,45 g (0,005 Mol) l-a-Thiocarbamoyl)-cyanomethylen-l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-isochinolin werden in 25 ml wasserfreiem Pyridin gelöst und der Lösung bei 30—40° C 0,8 g (0,01 Mol) Brom in Form methanolischer Lösung zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde lang gerührt und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert. Man erhält 1,1 g 1-Cyano-2-imino-2H,4H-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-(l,2)-thiazolo-[3,2-a]isochinolin-hydrobromid-salz. Das aus 50%>igem Äthanol kristallisierte Produkt schmilzt bei 276—277° C unter Zersetzung.
Analyse für Ci4Hi4N302BrS (M = 368,26)
C H N Br S berechnet o/o: 45,65 3,83 11,41 21,97 8,71 .gefunden o/o: 45,88 3,78 11,66 22,05 9,02
Beispiel 2
Zu einer Lösung von 1,32 g (0,005 Mol) «-(6,7-Dime£h-oxy-3,4-dihydro-l-isochinolyl)thioacetamid und 25 ml Pyridin wird eine Lösung von 0,8 g (0,01) Mol) Brom und 5 ml Methanol bei 28—30° C unter Rühren getropft. Das Reaktionsgemisch wird bei dieser Temperatur noch eine Stunde lang gerührt, dann unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus wasserfreiem Äthanol kristallisiert. Es werden 8,0 g 2-Imino-2H,4H-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-(l,2)-thiazol[3,2-a]isochinolin-hydrobromid erhalten. Das Produkt schmilzt unter Zersetzung bei 194—195° C.
Analyse für CisHuNäOaBrS (M = 342,23)
C
H
N
Br
S
berechnet %:
45,35
4,2
8,1
23,45
9,45
gefunden %:
45,62
4,12
8,18
23,34
9,36
Das Thiosäureamid dieses Beispiels wird wie folgt hergestellt:
In eine Lösung von 11,5 g (0,05 Mol) l-Cyanomethylen-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin und 5,05 g (0,05 Mol) Triäthylamin in 70 ml Pyridin werden 3,75 g Schwefelwasserstoff eingeleitet und das erhaltene Reaktionsgemisch in ein Metall-Bombenrohr übertragen. Das Bombenrohr wird in einem Ölbad von 100° C 6 Stunden lang erhitzt. Unter Rühren wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und die ausgeschiedenen gelb-weissen Kristalle werden abfiltriert. Es werden 11,2 g a-(6,7-Diemethoxy-3,4-dihydro-l-isochinolyl)-thioacetamid erhalten, Fp. 205—206° C (nach Umkrisallisieren aus Nitromethan).
Bruttoformel: C13H16N2O2S (M = 264,35)
Analyse für die Bruttoformel:
C H N S
berechnet %: 59,06 6,10 10,52 12,13
gefunden %: 59,15 6,12 10,50 12,05
Beispiel 3
3,93 g (0,01 Mol) «-Cyano-a(3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-isochinolin-l-yl)(N-benzoyl)-thioacetamid werden in 50 ml Essigsäuree unter Rühren auf einem siedenden Wasserbad erhitzt. Nach Rückkühlung auf 80° C werden 6,28 g (0,025 Mol) Brom in 25 ml Essigsäure gelöst tropfenweise hinzugefügt. Es entsteht eine Lösung und nach weiterem Rühren bei 80—90° C beginnt nach einer Viertelstunde das Aus5
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scheiden des kristallinen Produktes. Nach 1 Stunde Rühren wird das Reaktionsprodukt abgekühlt und filtriert, 5,4 g des Bromids werden isoliert, das durch Sieden mit Aceton aufgespalten wird. Es werden 3,4 g (72 %) l-Cyano-2H,4H-5,6-dihydro-2-(benzoyl-imino)-8,9-dimethoxy-(l,2)-thiazolo-[3,2-aHsochinolin-Hydrobromid erhalten, welches bei 224° Celsius unter Zersetzung schmilzt (aus Essigsäure umkristal-lisierbar).
Bruttoformel: C2iHi8BrN3OsS (M = 472,36)
Analyse: C H N Br berechnet o/o: 53,39 3,84 8,90 16,92
gefunden %: 53,59 3,57 8,98 16,89
Das Ausgangsprodukt kann durch Reduktion des entsprechenden l-Methyl-3,4-dihydro-isochinolins und Benzoyl-iso-thiocyanats hergestellt werden.
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