CS226901B1 - Thiazoloisoquinoline derivatives - Google Patents
Thiazoloisoquinoline derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- CS226901B1 CS226901B1 CS746737A CS673774A CS226901B1 CS 226901 B1 CS226901 B1 CS 226901B1 CS 746737 A CS746737 A CS 746737A CS 673774 A CS673774 A CS 673774A CS 226901 B1 CS226901 B1 CS 226901B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- isoquinoline
- thiazolo
- tetrahydro
- group
- dimethoxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká nových derivátů thiazoloisochinolinu.
Základní struktura heterocyklických slou čenin podle vynálezu je znázorněna s uvedením číslování atomů ve vzorcích XII a XIII:
| 6 | |
| LAj3 (xii) | |
| JI Iх | |
| 1 Z |
? 6
Jak je ze shora uvedených vzorců zřejmé, sestávají nové sloučeniny ze dvou kondenzovaných heterocyklů. 3,4-dihydro-l,3-thiazolo[4,3-a]isochinoliny, odpovídající struktuře XII, obsahují 1,3-thiazolový kruh nakondenzovaný na isochinolinový kruh. Tyto sloučeniny budou dále nazývány krátce 1,3-thiazoloisochinoliny. U těchto sloučenin je oxidační stupeň uhlíkUj nacházejícího se v poloze 3- a majícího dvě volné valence 4, to znamená, že se jedná o C3-derivát kyseliny uhličité.
2H,4H- (1,2) - thiazolo [ 3,2-a ] isochinoliny, odpovídající struktuře XIII, obsahují 1,2-thlazolový kruh nekondenzovaný na iso226901 chinolinový kruh. Tyto sloučeniny budou dále nazývány krátce 1,2-thiazoloisochinoliny. Oxidační stupeň uhlíku, nacházejícího se v poloze 2- a majícího dvě volné valence, činí 3, jedná se tedy o C2-derivát kyseliny karboxylové.
Předmětem vynálezu jsou tedy nové deriváty thiazoloisochinolinu obecného vzorce I
(/)·
Příklad 1
0,7 g rhodanidu draselného se rozpustí ve 20 ml vroucího bezvodého alkoholu a k vroucímu roztoku se přidá během půl hodiny 0,9 g l-chlormetyl-6,7-dimetoxy-3,4-dihydroisochinolinhydrochloridu. Reakční směs se vaří 3 hodiny pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří a ke zbytku se přidá voda. Získá se 0,9 g 3-;imlno-8,9idii metoKy-3,4,5,6-tetrahydroi (1,3) -thiazolo-[ 4,3-a jisochinolinrhodanilu. Produkt překrystalovaný z 96% etanolu taje při 220 °C.
Analýza pro- C14H15N3S2O2 (M , = ,321,42): vypočteno:
52.28 % C, 4,70 % H, 13,07 % N, 19,96 % S. nalezeno:
51,88 % C, 4,68 % H , 13,13 % N , 19,67 % S.
g shora uvedené soli se rozpustí ve 20 ml vroucí vody a roztok se zalkalizuje 10% roztokem hydroxidu sodného. Po ochlazení vypadne 0,8 g 3-imlnoi8,9-dimetoxy-3,4,5,6-tetrahydro- (1,3) -thiazolo· [ 4,3-a ] isochinolinu ve formě krystalů. Produkt překrystalovaný ze směsi benzinu a benzenu taje při 145 °C.
Analýza pro C13H14N2O2S (M = 262,32): vypočteno:
59,52 % C, 5,38 % H, 10,68 % N, 12,22 % S , nalezeno:
59,50 % C, 5,12 % H, 10,66 % N, 11,93 % S.
0,5 g soli se rozpustí ve směsi 10 ml vody a 1 ml kyseliny chlorovodíkové ze zahřívání a roztok se zfiltruje. Po ochlazení vykrystaluje 0,5 g 3-imino-8,9-dimetoxy-3,4,5,-
6-tetrahydro- (1,3 j -thiazolo [ 4,3-a ] isochinolinhydrochloridu. Produkt, překrystalovaný z 96% alkoholu taje při 272 až 274 °C.
Analýza pro C13H15N2O2SCI (M = 298,79): vypočteno:
52.29 % C, 5,06 % H, 9, 38 % N, 10,73 % S,
11,87 % Cl, nalezeno:
52,11 % C, 5,1L6 % Ή, 9,65 % N, 10,70 % S,
11,60 % Cl.
Příklad 2
Bromace a rhodanínová 'reakce , 1-kyanometylén-láS^^rahydíxHi^-dÍímethoxy- , ’ isochinollnu se provede, v jedné operaci, což technicky , představuje zvlášť příznivou , variantu způsobu. '
Reakční nádoba s míchadlem o obsahu ' 2 litry se vybaví chladičem, kapací nálevkou a teploměrem. Do baňky se vpraví 57,5 g (0,25 molu) l-kyanmetylénll,2,3,4ltetrahydl гOl6,7-diιmethoxyisoohlnoИnu, 21,5 (0,255 molu) kyselého uhličitanu sodného a 375 ml metanolu. Směs se- zahřeje za míchání k varu a pak se k roztoku ochlazenému na 60 °C přidá během 20 minut 40 g , (0,25 molu) bromu. Během· přikapávání odchází vyvíjející se kysličník uhličitý ze soustavy. Po skončeném přídavku se roztok zahřeje k varu a přidá se 40 g (asi 0,4 molu) rhodanidu draselného ve 300 ml metanolu. Kalný roztok , se přechodně vyjasní, poté však vypadne volná, objemná sraženina. Směs se ještě povaří 1,5 hodiny a nechá stát přes noc v chladničce. Druhý den , se zfiltruje, látka sejmutá z filtru se suspenduje v 500 ml vody a roztok zalkalizuje 20 ml roztoku hydroxidu sodného. Opět se zfiltruje a produkt promyje 3 x 100 ml vody. Získá se 62,3 g (86,8 %) l-kya'no-3-imlnOl3,4,5,6-letrahydr o-8,9-dimetoxy- (1,:3) -thiazolo [ 4,3-a ] ísochinolinu, který taje při 229 až 230 °C za rozkladu.
Příklad 3
4,0 g rhodanidu draselného se rozpustí ve 200 ml vroucího bezvodého alkoholu a k vroucímu roztoku se přidá během půl hodiny 6,0 g l.-[α-bгoml-kyanometylén-6,7l -di'metoxy-12,3,4-tetrahydroisochinolinu. Roztok se vaří další 4 hodiny pod zpětným chladičem, pak se rozpouštědlo oddesttluje ve vakuu a zbytek se vyjme vodou. Vykrystaluje 7,1 g 1-куапо-3-1тппо-3,4,5,6^^0hydrol8,9ldimetoxyl (1,:3) ^hiazo-lot 4,3-a ] isochinolinu. Teplota tání produktu překrystalovaného z butanolu činí 236 °C.
Příklad 3
4,0 g , rhodanidu draselného se rozpustí ve 200 ml vroucího, bezvodého alkoholu , a k vroucímu roztoku se přidá během půl hodiny 8,0 g l-(α-broml-kaanometylén-6,7l ldlmetoxy-l,2,3,4-letrahydro-llisochin0l linu. Roztok se vaří další 4 hodiny pod zpětným chladičem, pak se rozpouštědlo oddestiluj’e ve vakuu a zbytek se vyjme vodou. Vykrystaluje 7,1 , g l-kyano-3-imino-3,4,5,6-tetrahydro-8,9ldimetoxy- (1,,3) -thiazolo [4,3-ajisochinolinu. Teplota tání , produktu překrystaLovaného z butanolu činí 236 °C.
Analýza pro CJ4H13N3O2S (M = 287,33): vypočteno:
58,52, % C, 4,63 % ' H, 14,63 % N, 11,16 % S,
58,20 % , 4,45 ' % H,, 14,64 % N 11,16 % S.
Příkladě /γ///·
2,0 g 'S-(alkyan0lal6,7-dimetoxy-3,4-dihydr o-1-^iís^t^i^ll^í^ll^l) -metylisothlurOnIumbro kde R1 a R2 znamenají atom vodíku, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo aralkylovou skupinu se 7 až 10 atomy uhlíku, R3 atom vodíku, fenylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, nitroskupinu, kyanovou, karboxylovou nebo· karboxami-dovou skupinu a A značí skupinu —S—C— ,
II γ
přičemž Y znamená atom síry nebo skupinu obecného vzorce =N—-R4, kde R4 je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku ' substituovaná hydroxylern, acylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, halogenfenylová skupina nebo arylsulfonová skupina se 7 až 10 atomy uhlíku, jakož i jejich solí s anorganickými nebo organickými kyselinami, které se vyrábějí tím způsobem, že se isochinoliny obecného vzorce II
(II) kde R5 a R6 znamenají atom vodíku, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, aralkylovou skupinu se 7 až 10 atomy uhlíku, R7 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, karboxylovou nebo karboxamidovou skupinu, X atom vodíku, halogenu nebo merkaptoskupinu, nebo jejich soli uvedou v reakci s reaktivním, derivátem kyseliny uhličité, přičemž alespoň jedna z reagujících složek obsahuje atom· síry, získané isochinoliny obecného vzorce III
(III) kde R5, R® a R7 mají shora uvedený význam a Y' znamená atom kyslíku, -síry nebo skupinu obecného vzorce =N—R8, kde R8 je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku, halogenfenylová skupina, acylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina s 1 až 5 atomv uhlíku nebo· aryl sulfonová skupina se 7 až 10 atomy uhlíku, se oxidují, v získaných isochinolinech obec-
| ného vzorce | IA |
| Y | OA |
| Y * | |
| r7-c^ |
(IA) kde R5, R® a R7 mají shora uvedený význam a A‘ znamená skupinu vzorce —S—C— , přičemž Y‘ má shora uvedený význam, se substituenty A‘, R5, R6 -a R7 popřípadě přemění v rozsahu -jejich významu na substituenty požadované v konečném -produktu a získané thiazoloisochinoliny se popřípadě převedou na soli ne-bo’ se z jejich solí uvolní, Vychází-li se z isochinolinů obecného vzorce II, kde R$, R6, R7 mají shora uvedený význam a X v postranním· řetězci znamená atom halogenu, uvádějí se tyto' v reakci s deriváty kyseliny uhličité schopnými vytvářet S-anionty. Získají se tak ze sloučenin obecného vzorce II bezprostředně kondenzované 1,3-thiazO'lo-isochinoliny.
Použitelné deriváty kyseliny uhličité se uvádějí v reakci výhodně ve formě solí alkalických kovů nebo kovů alkalických .zemin nebo- amonných solí. Lze například použít rhodanidy, xantáty, estery kyseliny monothiouhličité, -popřípadě jejich soli.
Reakce se provádí s výhodou v alkoholu nebo jiných protických rozpouštědlech, například ve formamidu. Mohou se použít též •aprotická dipolární rozpouštědla, například dimetylforrnamid, dimetylsulfoxid nebo triarnid kyseliny hexametylfosforečné.
Reakční teplota se volí v závislosti na použitém rozpouštědle. Pracuje-li se s rozpouštědlem s teplotou varu pod 100 °C, volí se reakční teplota při teplotě varu rozpouštědla. U výševroucíc-h rozpouštědel se provádí reakce při teplotách mezi 80 a 120 °C.
Konečné produkty se mohou z rozpouštědla oddělovat v krystalické formě, popřípadě vysrážením jiným rozpouštědlem.
Jako- sloučeniny obecného vzorce II přicházejí v úvahu především sloučeniny s postranním řetězcem substituovaným bromem, které lze -snadno získat bromací příslušně substituovaných l-metylén-l,2,3,4-tetrahydroisoehinolinů. V některých případech může být výhodné -zpracování isochinolinů s bromsubstituovaným postranním· řetězcem bez jeho izolování z reakční směsi.
U isoOhinolinů obecného vzorce II, kde R5, R6, R7 mají shora uvedený význam a X v postranním řetězci znamená merkaptoskupinu, -se jako derivátu kyseliny uhličité používá halogenkyanu, fosgenu, thioíosgenu, esteru kyseliny mravenčí nebo esteru kyseliny chlorthiomravenčí. ZísKají se bezprostředně příslušně substituované 1,3-thiazoloisochinoliny.
Podmínky této reakce závisejí od použitých činidel. Obecně se příslušné činidlo vnáší do· vodného roztoku soli thiolátu alkalického- kovu. Má-li však činidlo- sklon k hydroiýze a znemožňuje pracovat ve vodném alkalickém prostředí, provádí se reakce v silně míchaném dvoufázovém systému. Jako s vodou nemísitelná rozpouštědla přicházejí v úvahu uhlovodíky nebo chlorovaná -organická rozpouštědla. V některých případech lze použí-t dipolární aprotická rozpouštědla, například dimetylformamid. Re.akční teploty se- volí obecně nízké.
Oxidace isochinolinů obecného- vzorce III se provádí výhodně halogenem v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu. Například lze oxidovat jodem nebo bromem v přítomnosti pyridinu, chinolinu, pikolinu, lutidinu a podobně. Reakční teplota činí obvykle 50 °C.
Sloučenin obecného vzorce I lze použít v prvé řadě jako léčiv nebo- meziproduktů při výrobě léčiv. Je třeba zdůraznit příznivý účinek sloučenin této skupiny na srdeční svalový systém, -krevní oběh a -spotřebu kyslíku srdečního- svalu. Toxicita sloučenin je velmi nízká. Některé ze skupiny sloučenin podle vynálezu přicházejí tedy v úvahu jako kardiaka. Jiné sloučeniny podle vynálezu lze opět použít jako analepttckých látek při dýchacích potížích.
Jak naznačují vzorce, lze předmětné sloučeniny psát nejméně ve dvou tautomerních formách. Různé tautomerní formy samozřejmě spadají rovněž do rozsahu ochrany příslušného obecného vzorce.
Sloučeniny obecného vzorce I je možné zpracovat za přídavku obvyklých nosičů a pomocných látek známými postupy na -tablety, dražé, čípky, kapsle, roztoky, prášky nebo injekční roztoky.
Pro ilustraci farmakologické účinnosti sloučenin podle vynálezu je třeba zdůraznit, že l-kyano-3-imino-3,4,5,6-tetrahydro-8,9-dimetoxy- (1,3) -thiazolo [ 4,3-a·] isochinolinů v dávce 200 ^g/kg zvyšuje - ko^t^iral^t^ilítu srdečního -svalstva oi 24 % po dobu 71 hodin, zatímco 33 -(?-dietylaminoetyl ]-4-mety--7- (karbetoxymetoxy )-2-oxo-l,2-chromen — dále Carbochromen — v dávce - 2 mg/kg vyvolává srovnatelné zvýšení kontraktility podobu 55 minut.
Na narkotizo-vaných psech bylo pozorováno zvýšení minutového objemu -o 30 % při podávání shora uvedené -sloučeniny v dávce 100 jzg/kg; účinek trval 1,5 hodiny. S Carbochromenem v dávce 2 mg/kg se do>sáhne- zvýšení 25 % v trvání 50 minut.
Celkový periferní odpor se snížil uvedenou sloučeninou podle vynálezu v dávce 200 iU=//kg 0 37 %, přičemž účinek trval po dobu 1,75 hodin. Carbochromen v dávce 4 mg/kg vyvolal pouze 33% snížení po dobu 1 hodiny.
Odpor malého krevního- oběhu byl shora uvedenou sloučeninou (100 po dobu jedné hodiny snížen o 25 %. Známými prostředky nelze dosáhnout takového dlouhodobého účinku.
Ze -shora uvedených údajů je zřejmé, že uvedená sloučenina při dávkování 200 ^g/ /kg zlepšuje funkci srdeční činnosti o 42 %.
S přihlédnutím k terapeutickým indexům je shora uvedená sloučenina, pokud jde o koronární průtok, 13,6krát účinnější, pokud jde 0' koronární rezistencí 44krát aktivnější než Carbochromen. Jak v oblasti A.fermoralis, tak A. carotis se průtok podstatně zvyšuje a odpor klesá.
Skutečnost, že- l-kyano-imino-3,4,5,6-tetrahydro-8,9-dimetoxy- (1,33) -thiazolo[ 4,3-a jiscotonalm zvyšuje prokrvení koronárních cév, se projevuje též tím, že se současně zesiluje krevní oběh zásobující srdeční sval. To- bylo -též dokázáno- metodou vymývání vodíkem. Výsledky ukazují, že dlouhodobý účinek sloučeniny, vykonávaný na prokrvení srdečního- věnce, je neobyčejně užitečný a vede k lepšímu - zásobování srdeční tkáně kyslíkem, přičemž uvedený účinek není výsledkem mechanismu vytěsnávání.
Bylo dále zjištěno, že při uzavření koronární -tepny účinná látka přechodně zesiluje dopravu krve do ischaemické (odkrvené] oblasti, přičemž během prvních 15 minut po ošetření je zvýšení prokrvení v oblastech zasažených infarktem dokonce větší než ve stejných, avšak uzavřením nepostižených oblastech.
Použitelnost l-kyano-3-imino-3,4,5,6-tetrahydr o-8,9-dim-et.oxy- (1,3) -thiazolo( 4,3-a ] isocihinolinu jako účinné látky proti angíně je podepřena dalšími pokusy. Ve specifickém výzkumu únavy ke zjištění účinnosti proti angíně (výzkum je kombinací kontrakce věnčitých cév a přetížení -srdce vyvolaného chůzí J se prokázalo, že shora uvedená sloučenina silně snižuje rozšiřování iichaemického ST-segme.ntu. Podobnou aktivitu lze dokázat na krysách oproti zvýšení T-vlny vyvolanému pituitrinem.
Zkoumaná sloučenina rozvíjí svůj účinek i při duodenální aplikaci. V dávce- 5 mg/kg (hydrochlorid) podané intraduodenálnězvyšuje sloučenina podstatně zásobování srdečního· -svalu (30 %) a tento účinek trvá déle než tři hodiny. Při orálním podání je látka účinná již v dávce 1 až 2 mg/kg; to bylo dokázáno na- krysách -potlačením zvýšení T-vlny vyvolaného pituitrinem.
Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I je blíže objasněn následujícími příklady.
midu [lze získat z l-(a-brOm)-kyanometylén-6,7-dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinu a thiokarbamidu; taje při 187 °C za rozkladu] se rozpustí ve 20 ml vroucího 50% alkoholu a vaří pod zpětným, chladičem 20 minut. Pak se přidá 0,5 g bromkyanu v 5 ml alkoholu a směs se povaří další půl hodiny. Poté se rozpouštědlo oddestiluje ve vakuu a zbytek se převede do vody. Získá se 1,35 g produktu, jehož vlastnosti jsou přesně totožné s produktem získaným podle příkladu 2.
Příklad 5
150 g rhodanidu draselného se rozpustí v 5 m>l vroucího bezvodého alkoholu а к roztoku se př;dá 380 mg l-(«-brom)-kyanometylén-6,7-dietoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinu. Směs se vaří 3 hodiny pod zpětným chladičem a pak se odpaří к suchu. Zbytek se vyjme vodou. Získá se 220 mg l-kyano-3-imino-8,9-dietoxy-3,3,5,6-tetrahydro- (1,3 )-thiazolo[ 4,3-a ] isochinolinu, který po překrystalování z butanolu taje při 180 až 182 °C za rozkladu.
Analýza pro C16H17N3O2S (M = 315,39): vypočteno:
60,93 % C, 5,43 % H, 13,32 % N, 10,17 % S, nalezeno:
60,92 % C, 5,49 % H, 13,18 % N, 10,00 % S.
Příklad 6
0,75 g draselné soli O-etylesteru kyseliny monothiouhličité (Benderovy soli) se rozpustí v 15 ml vroucího bezvodého alkoholu. К vroucímu roztoku se přidá 1,55 g (1-a-brom)-kyanometylén-6,7-dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinu. Směs se povaří jednu hodinu pod zpětným chladičem, pak se rozpouštědlo oddestiluje a zbytek vyjme vodou. Získá se 1,0 g l-kyano-8,9-dimetoxy-3,4,5,6-tetrahydro- (l,3)-thiazolo[4,3-a jisOchinolin-3-onu, který po překrystalování z butanolu taje při 205 až 207 -C.
Analýza pro C14H12N2O3S (M = 288,32): vypočteno:
58,32 % C, 4,19 % H, 9,72 % N, 11,12 % S,
ΠΑ,ΙθΖθΓΙΟ *
58,30 % C, 4,17 % H, 9,90 % N, 11,26 % S.
Příklad 7
250 mg draselné soli O-etylesteru kyseliny monothiouhličité se rozpustí v 15 ml bezvodého· alkoholu а к vroucímu roztoku se přidá 600 mg l-(a-brom)-kyanometylén-6,7-dieto’xy-l,2,3,4-tetriahydro-l-isochmolinu. Reakční směs se vaří dvě hodiny pod zpětným chladičem, pak se rozpouštědlo oddestiluje a zbytek vyjme vodou. Získá se 420 mg l-kyano-8,9-dietoxy-3,4,5,6-tetrahydro-
- (1,3 )-thiazolo[ 4,3-a ] isochinolin-3-onu. Po překrystalování z butanolu produkt taje při 172 až 174 °C.
Analýza pro C14H12N2O2S2 (M = 316,37): vypočteno:
60,74 % C, 5,09 % H, 8,86 % N, 10,13 % S, nalezeno:
60,51 % C, 4,93 % H, 8,60 % N, 9,79 % S.
Příklad 8
0,6 g etylxantátu draselného se rozpustí v 8 ml vroucího bezvodého alkoholu, К vroucímu roztoku se přidá 1 g l-(a-brom)-kyanometylén-6,7-dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinu. Po půlhodinovém varu se rozpouštědlo oddestiluje a zbytek vyjme vodou. Získá se 0,85 g l-kyano-8,9-dimetoxy-3,4,5,6-tetrahydro- (1,3 )-thiazolo[ 4,3-a ]isochin.olin-3-thio-nu, který po překrystalování z butanolu taje při 228 °C.
Analýza pro C14H12N2O2S2 [M = 304,38): vypočteno:
55,24 % C, 3,97 % H, 9,20 % N, 21,07 % S, nfllszGnO'*
55,40 % C, 4,08 % H, 9,26 % N, 21,30 % S.
Příklad 9 , 1,45 g (0,005 molu) l-(a-thiokarbamoyl)-ky anomety lén-1,2,3,4-tetr ahy dro -6,7-dimetoxyisochinolinu se rozpustí ve 25 ml bezvodého pyridinu а к roztoku se přikape při 30 až 40 °C 0,8 g (0,01 molu) bromu ve formě metanolového roztoku. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny a pak ochladí na teplotu místnosti. Vypadlý produkt se odfiltruje. Získá se 1,1 g l-kyano-2-imino-2H,4H-5,6-dihydro-9,8-dimetoxy-
- (1,2 )-thiazolo- ([ 3,2-a]isochinolinhydr.obromidu. Produkt překrystalovaný z 50% alkoholu taje při 276 až 277 °C za rozkladu.
Analýza pro CuHuNsOzS (M = 368,26): vypočteno:
45,65 % C, 3,83 % H, 11,41 % N, 21,97 % Br,
8,71 % S, nalezeno·:
45,88 % C, 3,78 % H, 11,66 % N, 22,05 % Br, 9,02 % S.
Příklad 10
2,0 g rhodanidu draselného se rozpustí ve 30 ml vroucího bezvodého alkoholu a к vroucímu roztoku se přidá roztok připra226901 vený z 10 ml bezvodého alkoholu a 2,0 g
1-(α-br ometyl) -6,7-dimetoxy-3,4-dihydro-1-isochinolinu [Arch, der Pharm. 277, 177 (1939]]. Reakční směs se povaří dvě hodiny pod zpětným, chladičem, pak se rozpouštědlo odpaří a zbytek vyjme vodou. Získá se
1,8 g l-metyl-3-imino-8,9-dimetoxy-3,4,5,6-
-tetr ahydr o- (1,3) -thiazolo [ 4,3-a ] isochinolinrhodanidu, který po překrystalování z bezvodého alkoholu taje při 218 až 220 °C.
Analýza pro C15H17N3O2S2 (M = 335,44]: vypočteno:
53,71 % C, 5,11 % H, 12,53 % N, 19,12 % S, nalezeno:
54,02 % C, 5,53 % H, 12,65 % N, 19,29 % S.
К 0,5 g získané soli se přidá 10 ml vařiči vody a směs se zalkalizuje 10% roztokem hydroxidu sodného. Po ochlazení se vyloučí 0,42 g l->metyl-3-imino-8,9-dimetoxy-3,4,5,6-tetrahydro- (1,3) -thiazolo[ 4,3-a ] isochinolinu. Produkt překrystalovaný z alkoholu taje při 145 až 147 °C.
Analýza pro C14H115N2O2S (M = 276,35]: vypočteno:
60,84 % C, 5,83 % H, 10,14 % N, 11,60 % S, nalezeno:
61,12 % C, 6,04 % H, 10,02 % N, 11, 82 % S.
P ř í к 1 a d 11
К 2,0 g N-(a-chlorfenacetyl]-homoveratrilaminu (lze připravit z homoveratrilaminu a a-chlorfenylacetylchloridu obvyklým způsobem, b. t. 107 až 109 °C ] se přidá 10 ml toluenu á 2,0 ml fosforoxychloridu a reakční směs se pak povaří dvě hodiny pod zpětným chladičem. Ve vakuu se odpaří к suchu, zbytek vyjme 10 ml bezvodého alkoholu a znovu odpaří к suchu. Získaný zbytek se rozpustí v 10 ml bezvodého alkoholu a tento roztok se přikape к vroucímu roztoku 2,0 g rhodanidu draselného ve 40 ml bezvodého alkoholu. Směs se povaří dvě hodiny pod zpětným chladičem a pak odpaří к suchu. Zbytek se vyjme vodou. Získá se 1,1 g l-fenyl-3-imino-8,9-dimetoxy-3,4,5,6-tetrahy dr o- (1,3) -thiazolo (4,3-a ] isochinolinrhodanidu, který p.o překrystalování z bezvodého alkoholu taje při 181 až 183 CC.
Analýza pro C20H19N3O2S2 (M = 3'97,51): vypočteno:
60,43 % C, 4,82 % H, 10,57 % N, 16,13 % S, nalezeno:
60,40 % C, 5,15 % H, 10,44 % N, 16,40 % S.
К 1 g získané.soli se přidá 6 ml alkoholu, směs se zalkalizuje 10% roztokem hydroxi du sodného a pak zředí 6 ml vody. Získá se
0,8 g l-fenyl-3-imino-8,9-dimetoxy-3,4,5,6-tetrahydro- (1,3) -thiazolo [ 4,3-a ] isochinolinu. Produkt překrystalovaný z 50% alkoholu taje při 123 až 125 °C.
Analýza pro C19H18N2O2S (M = 338,42): vypočteno:
67,43 % C, 5,36 % H, 8,28 % N, 9,48 % S, nalezeno:
67,13 % C, 5,26 % H, 8,34 % N, 9,34 % S.
1,0 g uvedené báze se rozpustí v 5 ml bezvodého alkoholu a roztok se okyselí bezvodou alkoholickou kyselinou chlorovodíkovou. Získá se 0,75 g l-fenyl-3-imino-8,9-dimetoxy-3,4,5,6-tetrahydro- (1,3 )-thiazolo[ 4,3-a jisochinolinhydrochloridu. Produkt překrystalovaný z bezvodého alkoholu taje za rozkladu při 264 až 266 °C.
Analýza pro C19H19N2O2SCI (M = 374,88): vypočteno:
60,87 % C, 5,11 % H, 7,47 % N, 8,55 % S,
9,46 % Cl, nalezeno:
60,55 % C, 5,20 % H, 7,55 % N, 8,70 % S, 9,64 % Cl.
Příklad 12
0,5 g rhodanidu draselného se rozpustí v 35 ml vroucího bezvodého alkoholu. К vroucímu roztoku se přidá po částech během 20 minut 1 g (0,003 molu) l-(a-brom)-nitrometylén-6,7-dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu. Směs se povaří tři hodiny pod zpětným chladičem a pak se nechá stát přes noc. Získá se 0,75 g l-nitro-3-imiino-8,9-dimetoxy-3,4,5,6-tetrahydro- (1,3) -thiazolo [ 4,3-a ] isochinolinu. Produkt překrystalovaný z bezvodého· alkoholu taje při 220 až 221 °C.
Analýza pro C13H13N3O4S (M = 307,33): vypočteno:
50,81 % C, 4,26 % H, 13,67 % N, 10,43 % S, nalezeno*
51,05 % Č, 4,17 % H, 13,53 % N, 10,25 % S.
Příklad 13
0,66 g (0,002 molu) l-kyano-3-imino-8,9-dihydroxy-l,2,3,4-tetrahydro- (1,3)-thiazolo [4,3-a]isochinolinchlorhydrátu se rozpustí ve 20 ml 50% vroucího alkoholu. К roztoku se přidá nejdříve 3 ml 10% roztoku hydroxidu sodného·, pak po 1 až 2 minutách 1,0 ml metyljodidu. Reakční směs se povaří tři hodiny pod zpětným chladičem.
Po vychladnutí se vyloučené krystaly odfiltrují, promyjí padesátiprocentním alkoholem a pak vysuší. Získá se 0,4 g l-kyano-3-imino-8,9-dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro- (1,3)-thiazolo[4,3a]isochinolinu, který taje při 229 — 230%!.
Příklad 14
К 0,6 g l-kyano-3-imino-8,9-dimetoxy-3,4,-
5,6-tetrahydro- ( 1,3 j-thiazolo [ 4,3-a ] isochinolinhydrochloridu se přidá 20,0 pyridinhydrochloridu a směs se zahřívá 2 hodiny na olejové lázni při 210 — 220 °C. Po vychladnutí se přidá směs 14 ml vody a 6 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Vykrystaluje 5,2 g l-kyano-3-imino-8,9-dihydroxy-3,4,5,6-tetr ahydro- (1,3) -thiazoloj 4,3-a ] isochinolinhydrochloriddihydrátu. Produkt překrystalovaný z horké vody taje při 2800 Celsia.
Analýza pro C12HJ4N3O4SCI (M = 331,78): vypočteno:
43,44 % C, 4,25 % H, 12,66 % N, 10,68 % Cl, 9,66 % S, nR16Z6TL0 *
43,84 % C, 4,37 % H, 12,26 % N, 10,66 % Cl, 10,03 %. S.
Příklad 15
К 12,0 g S-{«-kyano-a-6,7-dimetoxy-3,4-dihydro-l-isocbinoly 1) mety lisothiuroniumbr 0midu se přidá 120 ml 96% alkoholu a 27,0 mililitrů 10% roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se vaří dvě hodiny pod zpětným chladičem. Pak se do vroucí směsi přikape během 10 minut 6,5 etylesteru kyseliny chloruhličité a ještě se povaří půl hodiny. Po vychladnutí vykrystaluje 6,65 g 1-kyano-8,9-dimetoxy-3,4,5,6-tetrahy dro- (1,3)-thiazolof 4,3-a] isochinolin-3-onu. Produkt překrystalovaný z butanolu taje při 205 až 207 °C.
Příklad 16
К 4,0 g S-(a-kyano-a-6,7-dimetoxy-3,4-dihy dro-l-isochinoly 1) -mety lisothiuroniumbromidu se přidá 50 ml 96% alkoholu a 11,0 mil 10% roztoku hydroxidu sodného a směs se vaří pod zpětným chladičem. Po dvou hodinách se vroucí roztok nasytí fosgenem a pak se povaří ještě půl hodiny pod zpětným chladičem. Po vychladnutí vykrystaluje 2,5 g l-kyano-8,9-dimetoxy-3,4,5,6-tetrahydro- (1,3) -thiazoloj 4,3-a ] isochinolin-3-onu, jehož vlastnosti jsou totožné s vlastnostmi produktu získanými podle příkladu 6.
Příklad 17
К roztoku 1,32 g (0,005 molu) a-(6,7-dime toxy-3,4-dihydr o-l-isochinoly 1) thioacetamidu a 20 ml pyridinu se přikape za míchání roztok 0,8 g (0,01 molu) bromu v 5 ml metanolu při 28 — 30 CC. Reakční produkt se míchá ještě jednu hodinu při uvedené teplotě, pak za sníženého tlaku odpaří a zbytek se překrystaluje z bezvodého alkoholu. Získá se 8,0 g 2-imino-2H,4H-5,6-dihydro-8,9-dimetoxy-l,2-thiazolo{ 3,2-a ] isochinolinhydrobromidu. Produkt taje za rozkladu při 194 — 195 °C.
Analýza pro CisHuNaOžBrS (M = 342,23): vypočteno:
45,35 % C, 4,20 % H, 8,10 % N, 23,45 % Br,
9,45 % S, nalezeno:
45,62 % C, 4,12 % H, 8,18 % N, 23,34 % Br, 9,36 % S.
Příklad 18
3,93 g (0,01 molu) a-kyano-3,4-dihydro-6,7-dimetoxyisochinolin-l-ylthio-N-benzoylamídacetamidu se zahřívá v 50 ml kyseliny octové za míchání na vroucí vodní lázni. Po ochlazení na 80 °C se po kapkách přidá 6,28 g (0,025 molu) bromu v 25 ml kyseliny octové. Vznikne roztok a po dalším míchání při 80 — 90 °C se počne po 1/4 hodině vylučovat krystalický produkt. Po 1 hodině míchání se produkt ochladí a zfiltruje. Izoluje se 5,4 g bromidu, jenž se povařením v acetonu štěpí. Získá se 3,4 g (72 proč.) l-kyano-2H,4H-5,6-dihydro-2-N-benzoylimino>-8,9-dimetoxy-l,2-thiazolo[ 3,2-a] isochinolinhydrobromidu, tajícího při 224 °C za rozkladu (po překrystalování z kyseliny octové).
Analýza pro СгШиВгЫзОзЗ (M = 472,36): vypočteno:
53,39 % C, 3,84 % H, 8,90 % N, 16,92 % Br, R R 1'6 6 XLO *
53,59 % C, 3,57 % H, 8, 98 % N, 16,89 % Br.
Výchozí produkt lze připravit redukcí příslušného l-metyl-3,4-dihydroisochinolinu a z benzoylisokyanátu.
Příklad 19
К 2,87 g l-kyano-3-imino-3,4,5,6-tetrahydro-8,9-dimetoxythiazolo[ 4,3-a] isochinolinu se přidá 25 ml pyridinu a 1,9 tosylchloridu a reakční směs se zahřívá 30 minut pod zpětným chladičem. Po vlití do vody a zfiltrování se získá 2,6 g l-kyano-3-toluensulfonylimlno-3,4,5,6-tetrahydro-8,9-dlmetoxythiazoloj4,3-a]isochinolinu o teplotě tání 222 — 224°C (po překrystalování z vodného dioxanu).
2 В 9 O 1
Analýza pro C21H1.9N3O4S2 (M = 441,46):
vypočteno:
57,13 % C, 4,34 % H, 9,52 % N, 14,53 % S, nalezeno:
57,36 % C, 4,15 % H, 9,30 % N, 14,36 % S,
Příklad 20
K 0,52 g 3-imino-8,9-dimetoxy-3,4,5,6-tetrahydrothiazoloj 4,3-a) iso-chinolinu se přidá 6 mililitrů pyridinu a 0,38 g tosylchloridu a směs se zahřívá 15 minut na vroucí vodní lázni. Po vlití do- vody a zfiltrování se získá 0,42 g 3-toluensulfonylimino-8,9-dimetoxy-3,4,5,6-tetrahydrothiazolo· [ 4,3-a J isochinolinu o- teplotě tání 252 — 254 °C (po překrystalování z vodného- dioxanu).
Analýza pro C20H20N2O4S2 (M = 416,51): vypočteno-:
57,67 % C, 4,84 % H[, 6,73 % N, nalezeno:
57,91 % C, 4,71 0/0 H, 6,94 % N.
Příklad 21
K 0,5 g l-kaгboxy-3-imino-8,9-dimtt.oxy-3[-
4,5,6-tetrahydrO'thiazolo [ 4,3-a ] isochinolinu se přidá směs 2 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 18 ml vody a směs se zahřívá 3 hodiny pod zpětným chladičem k varu. Po ochlazení se zalkalizuje 10%, roztokem hydroxidu sodného. Vyloučený produkt se odfiltruje. Získá se 0,37 g 3-imínot8,9-dimttoxy-3,4,5,6-tetrahydrothiazolo[ '4,3-a]ísochínolinu o teplotě tání 155 °C. Pro dukt je totožný s produktem získaným podle příkladu 1.
příklad 22
K 1,0 g l-karboxamJido-Зiimint-8,9-diιmtt toxy-3[4,5,6-tetrahydrΌthiazoLo [ 4,3-a ] isochinolinu -se- přidá 5 ml fosforoxychloridu a reakční směs se zahřívá 2,5 hodiny na vodní lázní pod zpětným- chladičem k varu. Přebytek fosforoxechloridu se za sníženého- tlaku -oddestiluje. Ke zbytku se přidá - voda a poté se zalkalizuje 10% roztokem hydroxidu -sodného·. Vyloučený produkt -se -odfiltruje a získá se 0,75 g l-kyano-3timinot3[4[5[6t -tttrahydro-8[9-dimttoxythiazolo [ 4,3-a ] isochinolinu. Produkt je totožný s produktem získaným- podle příkladu 2 a má teplotu tání - 236 °C.
Příklad 23
K 4,0 g S-(a-keano-at6[7tdimttoxe-3[4tdihydi^^is(^(^l^ii^r^ll^l) metylisothíuromumbrot midu se přidá 50 ml 96% -alkoholu a 11,0 mililitru 10% roztoku hydroxidu sodného a reakční -směs se zahřívá 2,5 hodiny pod zpětným chladičem k varu. Za -silného míchání se přidá během 1 hodiny po kapkách
1,2 ml thiof-osgenu, pak se míchá za teploty místnosti ještě další 2- hodiny. Vyloučený produkt (2,4 g) se -opakovaně překrystaluje až do požadované čistoty. Získá se 1-kyano-8,9-dimetoxy-3,4,5,6-tet-rahydrothíazolOt [ 4,3-a ] isochinolinthionu.
P ř í k 1 a d 24
1,45 g (0,005 molu) 1-1^300-3-1119110-3,4,5.6·tttrahydro-8[9tdimetoxythiazolo[4[3ta]t iso-chinolinu a 0,6 g kyseliny maleinové se rozpustí ve 20 ml 50% alkoholu. Roztok se vyčeří, produkt odfiltruje- a promyje dvakrát 5 ml 50% alkoholu. Získá se 1,80 g hydromaleátu, tajícího· za rozkladu při 178—190 0 Celsia, který lze- překrystalovat z 96% alkoholu.
Analýza pro C18H17O5N3S:
vypočteno: 7,94 % S, nalezeno: - 77,70 % S.
Příklad 25
1,45 g (0,005 molu) l-kyano-3-im-in-o-3,4,5.6ttetrahedr o-8,9-dimet-oxythiazol£) [ 4,3-a ]isochinolinu a 1,0 g kyseliny citrónové se rozpustí v 80 ml 50% alkoholu. Roztok se . vyčeří, pak odfiltruje a získaná -sůl se promeje dvakrát 5 ml - 50% alkoholu. Získá se 2,25 g l-kyano-3-imino-3[4,5,6-tetrahedr.o-8[9-dimttoxethíazolo [ 4,3-a- ] ísochinolmdihedrít citrátmonohydrátu. Po překrystalování z 96% alkoholu taje sůl za rozkladu při 117 až 120 °C.
Analýza pro C20H23N3O10S:
vypočteno:
48,29 % C, 4,66 % H, 8,45 % N, 6,,45 % S, nalezeno:
47,98 % C, 4,79 % H, 8,20 % N, 6,26 % S.
Claims (8)
1. Deriváty thiazoloisochinolinu obecného vzorce I kde R1 a R2 znamenají atom vodíku, hydroskupinu obecného vzorce =N—R4, kde R4 až 5 atomy uhlíku nebo aralkoxylovou skupinu se 7 až 10 atomy uhlíku, R3 atom vodíku, fenylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, nitroskupinu, kyanovou, karboxylovou nebo karboxamidovou skupinu a A značí skupinu —S—C— , II γ přičemž Y znamená atom kyslíku, síry nebo skupinu obecného vzorce =' N—R4, kde R4 je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku substituovaná hydroxylovou skupinu, acylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, halogenfenylová skupina nebo arylsulfonová skupina se 7 až 10 atomy uhlíku, jakož i jejich soli s anorganickými nebo organickými kyselinami.
2. l,3-thiazolo[4,3-a]isochinolin a jeho soli.
3. l,2-thiazolo[3,2-a] isochinolin a jeho soli.
4. 3-imino-3,4,5,6-tetrahydro-8,9-dialkoxy-(1,3)-thiazolo [4,3-a] isochinolin a jeho soli.
5. l-kyano-3-imino-3,4,5,6-tetrahydro-8,9-dialkoxy- (1,3) -thiazolo·! 4,3-a ] isochinolin a jeho soli.
6. l-kyano-3-imino-3,4,5,6-tetrahydro-8,9-dihydr oxy- (1,3) -thiazolo [ 4,3-a ] isochinolin a jeho soli.
7. 2H,4H-5,6-dihydro- (1,2) -thiazolof 3,2-a]isochinolin-2-on, jakož i 8,9-alkoxy, popřípadě hydroxyderiváty této sloučeniny.
8. 2H,4H-5,6-dihydro-(1,2)-thiazolo [ 3,2-a] isochinolin-2-thion, jakož i 8,9-alkoxy, popřípadě hydroxyderiváty této sloučeniny.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HUCI1381A HU170680B (cs) | 1973-05-30 | 1973-05-30 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS226901B1 true CS226901B1 (en) | 1984-04-16 |
Family
ID=10994482
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS743796A CS227001B2 (en) | 1973-05-30 | 1974-05-28 | Method of preparing thiazoloisoquinoline derivatives |
| CS746737A CS226901B1 (en) | 1973-05-30 | 1974-05-28 | Thiazoloisoquinoline derivatives |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS743796A CS227001B2 (en) | 1973-05-30 | 1974-05-28 | Method of preparing thiazoloisoquinoline derivatives |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3979397A (cs) |
| JP (3) | JPS6014038B2 (cs) |
| AR (1) | AR213611A1 (cs) |
| AT (1) | AT349018B (cs) |
| BE (1) | BE815679A (cs) |
| BG (1) | BG22391A3 (cs) |
| CA (1) | CA1037042A (cs) |
| CH (2) | CH622807A5 (cs) |
| CS (2) | CS227001B2 (cs) |
| DD (1) | DD119595A5 (cs) |
| DE (1) | DE2426267C2 (cs) |
| DK (1) | DK151028C (cs) |
| EG (1) | EG11439A (cs) |
| ES (1) | ES426773A1 (cs) |
| FI (1) | FI57262C (cs) |
| FR (1) | FR2241309B1 (cs) |
| HU (1) | HU170680B (cs) |
| IL (1) | IL44895A (cs) |
| NL (1) | NL176944C (cs) |
| NO (1) | NO150281C (cs) |
| PL (1) | PL101194B1 (cs) |
| SE (1) | SE419647B (cs) |
| SU (1) | SU569291A3 (cs) |
| YU (1) | YU37172B (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4163786A (en) * | 1973-05-30 | 1979-08-07 | Chinoin Pharmaceutical And Chemical Works Ltd. | Thiazoloisoquinolines with coronary and respiratory effects |
| US4062850A (en) * | 1973-05-30 | 1977-12-13 | Chinoin Pharmaceutical And Chemical Works Ltd. | Thiazoloisoquinolines with coronary and respiratory effects |
| NL169076C (nl) * | 1975-08-06 | 1982-06-01 | Rhone Poulenc Ind | Werkwijze voor het bereiden of vervaardigen van farmacologische preparaten met een analgetische en antipyretische werking, alsmede werkwijze voor het bereiden van geneeskrachtige verbindingen, welke geschikt zijn voor gebruik in dergelijke preparaten. |
| US4108999A (en) * | 1977-02-22 | 1978-08-22 | Rhone-Poulenc Industries | Thiazolo[3,4-b]isoquinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them and pharmaceutical methods using them |
| NL7908655A (nl) * | 1978-12-07 | 1980-06-10 | Rhone Poulenc Ind | Nieuwe thienopyridine-derivaten, de bereiding ervan, alsmede farmaceutische preparaten, die de nieuwe derivaten bevatten. |
| HU178454B (en) * | 1979-07-02 | 1982-05-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing new isoquinoline derivatives containing sulphur |
| JPH0332569Y2 (cs) * | 1986-05-27 | 1991-07-10 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3042671A (en) * | 1959-10-07 | 1962-07-03 | Pfizer & Co C | Benzopyridocolines |
| US3455933A (en) * | 1966-11-15 | 1969-07-15 | American Home Prod | Thiazolo and thiazino isoquinoline derivatives |
| US3665007A (en) * | 1970-05-04 | 1972-05-23 | Squibb & Sons Inc | Thiazolo (3,4-a) benzimidazoles and derivatives thereof |
-
1973
- 1973-05-30 HU HUCI1381A patent/HU170680B/hu unknown
-
1974
- 1974-05-24 IL IL44895A patent/IL44895A/xx unknown
- 1974-05-27 AT AT433674A patent/AT349018B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-05-28 CS CS743796A patent/CS227001B2/cs unknown
- 1974-05-28 FR FR7418415A patent/FR2241309B1/fr not_active Expired
- 1974-05-28 SE SE7407049A patent/SE419647B/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-05-28 US US05/473,918 patent/US3979397A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-05-28 CS CS746737A patent/CS226901B1/cs unknown
- 1974-05-29 CH CH733674A patent/CH622807A5/de not_active IP Right Cessation
- 1974-05-29 BE BE144870A patent/BE815679A/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-05-29 FI FI1644/74A patent/FI57262C/fi active
- 1974-05-29 DE DE2426267A patent/DE2426267C2/de not_active Expired
- 1974-05-29 DD DD178843A patent/DD119595A5/xx unknown
- 1974-05-29 DK DK289774A patent/DK151028C/da not_active IP Right Cessation
- 1974-05-29 SU SU7402033764A patent/SU569291A3/ru active
- 1974-05-29 NO NO741939A patent/NO150281C/no unknown
- 1974-05-29 AR AR253962A patent/AR213611A1/es active
- 1974-05-29 CA CA201,128A patent/CA1037042A/en not_active Expired
- 1974-05-29 YU YU1480/74A patent/YU37172B/xx unknown
- 1974-05-30 JP JP49060321A patent/JPS6014038B2/ja not_active Expired
- 1974-05-30 PL PL1974171518A patent/PL101194B1/pl unknown
- 1974-05-30 ES ES426773A patent/ES426773A1/es not_active Expired
- 1974-05-30 NL NLAANVRAGE7407280,A patent/NL176944C/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-05-30 BG BG26826A patent/BG22391A3/xx unknown
- 1974-06-29 EG EG74194A patent/EG11439A/xx active
-
1979
- 1979-02-12 CH CH135379A patent/CH620220A5/de not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-01-04 JP JP57000009A patent/JPS5842195B2/ja not_active Expired
- 1982-01-04 JP JP57000010A patent/JPS591714B2/ja not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5985894A (en) | N-substituted quinolines | |
| JPH04346974A (ja) | 新規の窒素系二環式誘導体、その製造方法、その薬剤としての使用及びそれを含有する製薬組成物 | |
| PT88899B (pt) | Provesso para a preparacao de tetrahidro-furo {2,3-c}piridinas e de tetrahidro--tieno {2,3-c}piridinas e de composicoes farmaceuticas que as contem | |
| IE55156B1 (en) | Pharmacologically active pyrazolo(4,3-c)pyridines | |
| JPWO2004048339A1 (ja) | イソキノリン化合物及びその医薬用途 | |
| NZ201294A (en) | Imidazoquinoxaline derivatives | |
| JPH06145170A (ja) | ヘテロ環式化合物、その製法及びこれを含有する高血圧及びうつ血性心不全治療用医薬組成物 | |
| IE60743B1 (en) | New 1h, 3h-pyrrolo(1,2-c) thiazole derivatives, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them. | |
| IL26969A (en) | Bis-(3-indole-alkylene or oxoalkylene)-azacyclic or diazacyclic compounds and their preparation | |
| JPH0311067A (ja) | 興奮性アミノ酸拮抗剤 | |
| US5654298A (en) | Amine derivatives | |
| IE44379B1 (en) | Thiazolo (3,4-b)isoquinoline derivatives | |
| CS226901B1 (en) | Thiazoloisoquinoline derivatives | |
| EP0093521B1 (en) | Quinoline derivatives | |
| NO791648L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av nye kinazolinderivater | |
| US4153698A (en) | Isoquinoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH03106875A (ja) | １―（３―ピリジルメチル）フタラジン誘導体 | |
| NO174712B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive heterocykliske forbindelser | |
| US3636041A (en) | 4 5-dihydro-7h-thieno(2 3-c)thiopyrans | |
| US3546227A (en) | 2,3-dihydro-1h-benz(d,e)isoquinoline carboxamidines | |
| NO155539B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme isokinolinderivater. | |
| AU618648B2 (en) | New indole derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| CZ112198A3 (cs) | Nové piperazinylalkylthiopyrimidinové deriváty, farmaceutické kompozice obsahující tyto deriváty a způsob přípravy nových sloučenin | |
| US4198512A (en) | 1-Oxo-1,2-dihydroisoquinoline derivatives | |
| US4189480A (en) | Isoquinoline derivatives |