CS227001B2 - Method of preparing thiazoloisoquinoline derivatives - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu výroby derivátů thiazoloisoehinolinu obecného vzorce I

kde každý ze symbolů R¹ .a. R² znamená hydroxylovou skupinu nebo alkoxyskupinu s· 1 až 5 atomy uhlíku,

R³ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, nitroskupinu, fenylovou skupinu, kyanoskupinu, karboxylovou skupinu nebo. karboxamidovou skupinu, a

Y znamená kyslík, síru nebo skupinu =N—R4, kde R4 znamená vodík, acylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, arylsulfonylovou skupinu se 7 až 10 atomy uhlíku, halogenfenylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy · uhlíku substituovanou hydroxylovou skupinou, jakož · i jejich solí.

Způsob podle vynálezu k výrobě uvedených sloučenin Obecného· vzorce I se vyznačuje tím, že se sloučenina obecného vzorce II

(ll) té obsahujícím síru, nebo se sloučenina obecného vzorce III kde

R1, R² a R⁵ ' mají výše uvedený význam, nechá reagovat s derivátem· kyseliny uhlíči-

(IIIJ kde

R¹, R2 a R5 mají výše uvedený význam, nebo její anion nechá reagovat s derivátem kyseliny uhličité obsahujícím halogen, a popřípadě se v produktu, získaném výše uvedeným postupem ze sloučeniny obecného vzorce II, popřípadě obecného· vzorce III, v případě, že symbol R1 a/nebo R2 znamená alkoxyskupinu, tato alkoxyskupina přemění v hydroxylovou skupinu a popřípadě se takto získaný produkt alkyluje a/nebo se kyanoskupina ve¹ významu symbolu R5 přemění hydrolyticky v karboxamidovou skupinu nebo. v karboxylovou skupinu, nebo se popřípadě karboxylová skupina, dekarboxyluje nebo; se karboxamidoskupina přemění v kyanoskupinu a/nebo· se iminoskupina ve významu symbolu Y acyluj’e nebo přeiminuje nebo' se z acyliminoskupiny uvolní acylová skupina a/nebo se takto· získaná sloučenina obecného· vzorce I, kde R1, R², R5 a. Y mají výše uvedený význam, převede v sůl nebo se uvolní ze soli.

Výhodně se při způsobu podle vynálezu použije· jako derivátu kyseliny uhličité obsahujícího· -síru rhodanidu, poloesteru kyseliny dithiouhličité nebo poloesteru kyseliny monothiouhličité. Jako derivátu kyseliny uhličité obsahující halogen se s výhodou použije halogenkyanu, fosgenu, thioíosgenu, esteru kyseliny mravenčí nebo· esteru kyseliny chlorthiomravenčí. Tyto sloučeniny se popřípadě mohou připravovat v samotné reakční směsi z příslušných základních sloučenin.

Uvedou-li se sloučeniny obecného· vzorce II v reakci s derivátem kyseliny uhličité ob sahujícím síru a schopnými· vytvářet S-anion, získají se· bezprostředně kondenzované 1,3-thiazoloisochinoliny. Deriváty kyseliny uhličité obsahující síru se s výhodou použijí pro reakci v podobě alkalických solí, solí alkalických zemin nebo· amonných solí.

Reakce se provádí s výhodou v alkoholu nebo· jiných protických rozpouštědlech, například ve formamidu. Je možno použít i aprotických rozpouštědel, jako· je dimethylformamid, dimethy.lsulfoxid nebo· triamid kyseliny hexamethylfosforečné.

Reakční teplota se volí v závislosti na použitěmi rozpouštědle. Fracuje-li se s rozpouštědlem o teplotě varu pod 100 °C, volí se· jako· reakční teplota· teplota varu rozpouštědla. U výševroucích rozpouštědel se reakce provádí při teplotách v rozmezí 80 až 120 ^CC.

Konečné produkty -se mohou z rozpouštědla izolovat v krystalické podobě, popřípadě po- vysrážení rozpouštědlem.

Jako sloučeniny obecného vzorce II přicházejí v úvahu především sloučeniny obsahující v postranním řetězci, brom, jež lze snadno získat bromací příslušně substituovaných l-methylen-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolinů. V některých případech lze s výhodou postupovat tak, že se isochinolin obsahující v postranním řetězci brom dále zpracuje, aniž by se· izoloval z reakční směsi.

Jako· meziprodukty se při reakci isochinolinů obecného vzorce II s jinými · deriváty kyseliny uhličité obsahujícími síru získají v jednom nebo několika· stupních isochinoliny obsahující síru obecného vzorce III nebo· IV

(IV) s

kde

R¹, R², R³ a Y mají výše uvedený význam.

Uvedou-li se isochinoliny obecného vzorce II v reakci s thiokarbamidem a rozloží-li se vzniklé isothiorhoniové soli alkalickým roztokem, získají se soli merkaptoisochinolinů obecného vzorce III. lejich reakce budou uvedeny a blíže popsány v dalším textu.

Reakcí sloučenin obecného vzorce II se sirnatanem sodným se získají pres Bunteho sůl rovněž isochinoliny obecného vzorce III.

Isochinoliny obecného vzorce III obsahují postranní řetězec s merkaptoskupinou. Použije-li se při jejich reakci s derivátem kyseliny uhličité jakožto derivátu této kyseliny halogenkyanu, acylkyanamidu, fosgenu, thiofosgenu nebo esteru kyseliny mravenčí, získají se bezprostředně příslušně substituované 1,3-thiazoloisochinoliny.

Podmínky této reakce závisí na použitých činidlech. Obecně se činidlo vnáší do vod ného roztoku alkalické soli thiolátu. Má-li však činidlo sklon к hydrolýze a je-li tedy reakce ve vodném alkalickém prostředí nemožná, provádí se reakce v intenzívně míchané soustavě. Jako rozpouštědla nemísící se s vodou přicházejí v úvahu uhlovodíky nebo chlorovaná organická rozpouštědla. V některých případech lze výhodně použít dipolárních aprotických rozpouštědel, například dimethylformamidu. Reakční teploty se zpravidla volí nízké.

Rovněž přes meziprodukty se získá konečný produkt, jestliže se sloučeniny obecného vzorce II nechají reagovat v podobě Grignardových činidel se sirouhlíkem. Grignardovo činidlo se připraví v etheru, například v diethyletheru, dioxanu nebo tetrahydrofuranu.

Při jiném provedení způsobu podle vynálezu se vychází z isochinolinů obecného vzorce V

kde

R¹, R² a R³ mají výše uvedený význam.

Uvedou-li se tyto sloučeniny v reakci se sloučeninami uhlíku obsahujícími síru, získají se — popřípadě v několika stupních — isochinoliny obsahující síru obecného vzorce IV.

Tyto sloučeniny lze uvádět v reakci s acylisothiokyanáty. Přitom vznikají isochinoliny, jež jsou na kruhu substituovány N-acyliminoskupinou, z níž se může acylová skupina popřípadě odstranit hydrolyticky. Z tohoto meziproduktu se mohou připravit 1,2-thiazoloisochinoliny, jež jsou v poloze 2 kon denzovaného kruhového systému substituovány iminoskupinou nebo =N-acylovou skupinou. V tomto případě je acylovým substituentem, vázaným na dusíku, benzoylový, alkylsulfonylový nebo arylosulfonylový zbytek.

Acylisokyanátová reakce se provádí s výhodou v acetonu, chlorovaných rozpouštědlech, ketonech, nitrilech s malým počtem atomů uhlíku nebo v etherech.

U jiného provedení způsobu podle vynálezu se vychází ze sloučenin obecného vzorce VI

NC-CH

nc-ch₂ kde

R¹ a R² mají výše uvedený význam, jež obsahují kyanomethylenový postranní řetězec a představují speciální případě sloučenin obecného' vzorce V. Tyto sloučeniny (VIJ se uvádějí v reakci se sirovodíkem, čímž vzniknou meziprodukty obecného vzorce VII, substituované thiokarbamoylovým zbytkem,

(VID jejichž oxidací se získají 1,2-thiazoloisochinoliny. Reakce se provádí účelně tak, že se v přítomnosti zásaditých látek, například triethylaminu, piperidinu, s výhodou však pyridinu, zavádí do^! soustavy plynný sirovodík při teplotě 0 až 50 °C. Adici sirovodíku je možno· urychlit vyšší teplotou, provádi-li se v uzavřené nádobě.

Při reakci sloučenin obecného vzorce V s ethylmagnesiumbromidem dochází k trans-grignardizaci. Při reakci se uvolňuje ethan, který se z reakční směsi odstraní zahřátím. Reakce se výhodně provádí v toluenu obsahujícím malé množství etheru. Uvede-li se vzniklé činidlo· v reakci se sirouhlíkem, získají se rovněž meziprodukty obecného vzorce IV, a to takové, jež jsou v postranním řetězci substituovány dithiokarboxyskupinou.

Sloučeniny obecného vzorce V, substituované v postranním řetězci chloridem karboxylové kyseliny, skýtají při reakci s natriumhydrosulfidem sloučeniny obecného vzorce VIII

(Vlil) jež tvoří podskupinu sloučenin obecného vzorce IV a mají v postranním· řetězci, vázaném v poloze 1 na isochinolinovém kruhu, thiokarboxyskupinu.

Z isochinolinů obecného vzorce IV lze ve smyslu vynálezu připravit oxidací 1,2-thiazoloisochinoliny. Oxidace se provádí výhodně halogenem v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu. Například lze oxidovat jodem nebo bromem v přítomnosti pyridinu, chinolinu, pikolinu, lutidinu atd. Reakční teplota je obvykle 50 °C.

Pro odborníka je samozřejmé, že se deriváty kyseliny uhličité pro· reakci volí tak, aby na vytvářených 1,2-, popřípadě 1,3-thiazolových kruzích byly již hned vázány požadované substituenty.

S rhodanidem, popřípadě s halogenkyanem· se získají například produkty, jež jsou v poloze 3 kondenzovaného systému substituovány iminoskupinou. Použije-li se solí O-alkylesterů kyseliny monothiouhličité, získají se deriváty substituované v poloze 3 atomem· kyslíku, při použití alkylxanthátů se získají produkty s atomem síry jakožto substitue-ntem v poloze 3.

Po· vytvoření thiazoloisochinolinového kruhového· systému lze skupiny substituentů, zavedené při reakci k uzavření kruhu, různým způsobem substituovat.

Hydroxylové skupiny v poloze 8, popřípadě 9 se mohou alkylovat nebo se alkoxyskupiny mohou převést ve volné hydroxylové skupiny. Pro rozložení etherové vazby je možno· použít halogenvodíkové kyseliny v přítomnosti hydrochloridu pyridinu. Alkoxyskupiny se mohou zavádět v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu pomocí příslušných alkylhalogenidů nebo alkylsulfátů.

Thiazoloisochinoliny, mající v poloze 1 postranní řetězec substituovaný derivátem karboxylové kyseliny, lze přeměnit v deriváty, které mají v poloze 1 postranní řetězec substituovaný karboxylovou skupinou.

Nitrilová skupina v poloze 1 se může převést působením kyseliny ve skupinu amidu kyseliny. K tomu účelu se · používá především kyseliny sírové. Působením alkalického roztoku se může nitrilová skupina rovněž převést v karboxylovou skupinu. Alkoholýzou, katalyzovanou kyselinou, je možno nitrilovou skupinu převést též v alkoxykarbonylovou skupinu. Amidová skupina se může převést kysličníkem fosforečným, fosforoxychloridem nebo· thionylchloridem v nitrilovou skupinu. Koncentrovanými kyselinami, například kyselinou sírovou nebo polyfosofrečnou, dále alkalickým roztokem peroxidu vodíku je možno· nitrilovou skupinu převést v amid kyseliny.

Sloučeniny obsahující v poloze 1 kondenzovaného kruhového systému karboxylovou skupinu, lze za protonové katalýzy esterif-ikovat alkoholy nebo· zahřátím dekarboxylovat.

Oxidací sloučenin, obsahujících v poloze 1 methylovou skupinu, manganistanem· draselným. se mohou získat produkty · substituované karboxylovou skupinou v příslušném postranním řetězci. Kondenzované kruhové systémy, substituované v poloze 3 iminoskupinou, lze alkylovat známými alkylačními činidly, a to výhodně po· utvoření soli, použitím silné zásady, jako je například alkoholát, am.id nebo· hydrid sodný. Acylovat na dusíku lze například různými acylačními činidly v pyridinu, například chloridy karboxylových kyselin, sulfochloridy arylových nebo· acylsulfonových kyselin. Od thiazoloisochinolinů, obsahujících v poloze 3 iminoskupinu substituovanou acylovou skupinou, lze tuto acylovou skupinu odštěpit kyselou hydrolýzou.

Uvedou-li se kondenzované kruhové sloučeniny obsahující iminoskupinu v reakci s aminosolemi, vzniknou příslušné N-substituované deriváty. Reakce se provádí výhodně v dimethylformamidu za teploty varu rozpouštědla.

Báze vyrobených sloučenin obecného vzorce I lze přeměnit působením kyselin, například chlorovodíkové, sírové, fosforečné, dusičné, octové, rhodanové, propionové, mléčné, jablečné, citrónové, jantarové, malemové, fumarové, ethandisulfonové, benzoové, salicylové, asparagové, v soli, popřípadě působením vícesytných kyselin v kyselé soli.

Sloučenin obecného vzorce I lze použít v prvé řadě jakožto léčiv nebo meziproduktů při výrobě léčiv. Je možno je formulovat přídavkem obvyklých nosičů a pomocných látek jako· tablety, dražé, čípky, tobolky, roztoky, prášky nebo injekční roztoky.

Sloučeniny vyrobené způsobem· podle vynálezu mají příznivý účinek na srdeční svalový systém, krevní oběh a spotřebu kyslíku srdečního svalu. Toxicita sloučenin je velmi nízká. Některé ze sloučenin obecného vzorce I tedy přicházejí v úvahu jako kardiaka, jiných lze použít jako· analeptik při dýchacích potížích.

Farmakologická účinnost sloučenin vyrobených způsobem podle vynálezu je doložena skutečností, že l-kyano-3-imnio-3,4,5,6-tetrahydro-89-ďimethcixy- (1,3)-thiazolo[ 4,3-a Jisochinolin· zvyšuje v dávce 200 ^g/ /kg kontraktitu srdečního svalstva o 24 % po dobu 71 hodin, zatímco Carbochromen, t j. 3- (/3d ilth у lainiinD ethyl) -4-me thyl-7-ethoxykarbcn.ylmethoxy)-2tcxc-l,2-chromen vyvolává v dávce 2 mg/kg srovnatelnou kontraktilitu po· dobu pouze 55 minut.

Na narkotizovaných psech bylo· při aplikaci výše uvedené sloučeniny v dávce 100 ^g/kg pozorováno zvýšení minutového objemu o· 30 %; tento účinek trval 1,5 hodiny. S Carbochromenem v dávce 2 mg/kg se dosáhne zvýšení o^ 25 %, které trvá 50 minut.

Celkový periferní odpor se uvedenou sloučeninou, vyrobenou způsobem podle vynálezu, použitou v dávce 200 ^g/kg sníží o 37 %, přičemž účinek trvá 1,75 hodiny; Carbochromen v dávce 4 mg/kg vyvolá pouze 33% snížení po dobu 1 hodiny.

Odpor malého krevního oběhu se výše uvedenou sloučeninou, aplikovanou v dávce 100· μυ/kg sníží s 25 % po dobu 1 hodiny. Známými prostředky nelze takového účinku dosáhnout.

Výše uvedená sloučenina zvýší v dávce 200 ^g/kg průtok věnčitými tepnami o 30 % po dobu 1,5 hodiny. Známé látky rozšiřující věnčité tepny vyvolávají tento· účinek pouze ve větších dávkách a jen po podstatně kratší dobu (10 až 60 minut).

Spotřeba kyslíku levé srdeční komory narkotizovaných psů se dávkou 200 <ug/kg výše uvedené sloučeniny sníží o 20 · % po dobu 1 hodiny. Carbcchromen nevykazuje ani při desetinásobné dávce takový dlouhotrvající účinek.

Z uvedených údajů je zřejmé, že výše uvedená sloučenina, aplikovaná v dávce 200 ^g/kg, zlepšuje účinnost srdeční činnosti o 42 %.

S přihlédnutím k terapeuiickýrn indexům je uvedená sloučenina, pokud jde o koronární průtok, 13,6x účinnější, pokud jde o koronární rezistenci 44x aktivnější než Carbochromen. Jak v oblasti tepny stehenní, tak v oblasti tepny krční se průtok podstatně zvyšuje a odpor klesá.

Skutečnost, že l-kyano-3-imino-3,4,5,6-tetrahy dro-8,9-di'methoxy- (1,3 J -thiazolo [ 4,3-a ] isochinolin zvyšuje prokrvení věnčitých tepen, se projevuje též tím, že se současně zesiluje krevní oběh zásobující srdeční sval. To* bylo- též dokázáno metodou vymývání vodíkem. Výsledky ukazují, že · dlouhodobý účinek sloučeniny na prokrvení srdečního věnce je neobyčejně užitečný a vede k lepšímu zásobování srdeční tkáně kyslíkem, přičemž tento účinek není výsledkem mechanismu vytěsňování.

Dále bylo zjištěno, že při uzavření věnčité tepny účinná látka přechodně podporuje přítok krve do· ischemické (odkrvenéj oblasti, přičemž během prvních 15 minut po aplikaci je zvýšení prokrvení v oblastech nepostiženýsh infarktem dokonce větší než ve stejných, avšak neuzavřených oblastech.

Použitelnost l^-k^y^a^(n-3-imino-3,,^,í^,,^-tt^1^rahydro-8,9-dimethoxy- (1,,3) -thiazolo [ 4,3-a ] isochinolinu jakožto účinné látky proti angíně pectoris je· podepřena dalšími pokusy. Specifickým· výzkumem únavy ke zjištění účinnosti proti angíně pectoris (výzkum je kombinací kontrakce srdečních věnčitých tepen a přetížení srdce vyvdaného· chůzí) se prokázalo, že- výše uvedená sloučenina silně snižuje rozšiřování ischemického ST-segmentu. Podobnou aktivitu lze dokázat na krysách vůči zvýšení T-vlny, vyvdanému Pitruitinem. '

Výše uvedená sloučenina uplatní svůj účinek i při duodenální aplikaci. V dávce 5 m-g/kg (hydro chlorid) aplikované intraduodenálně zvyšuje podstatně (o 30 %) zásobování srdečního svalu a tento účinek trvá déle než tři hodiny. Při orální aplikaci je tato sloučenina· účinná již v dávce 1 až 2 mg/kg; to bylo dokázáno na krysách inhibicí zvýšení T-vlny vyvolaného· Pitruitinem.

Vynález je blíže objasněn dále uvedenými příklady provedení.

Příklady provedení

Příklad 1

0,7 g rhodanidu draselného se rozpustí ve 20 ml vroucího bezvodého alkoholu a k vroucímu roztoku se přidá během^ půl hodiny 0,9 g ltchlormethy^6,7-dimethoxy-3,4-dihydroiscchindinhydrochloridu. Reakční směs se vaří 3 hodiny pod zpětným chladičem.. Rozpouštědlo se odpaří a ke zbytku se přidá voda. Získá se 0,9 g 3-imino-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrah.ydr 0-(1,3 )-thiazolo[ 4,3-a] isochinolinrhodanidu. Produkt překrystalovaný z 96% ethanolu taje při 220 °C.

Analýza pro C14H15N3S2O2 (M = 321,42): vypočteno:

52.28 % C, 4,70 % H, 13,07 % N, 19,96 % S, nelezeno *

51,88 % C, 4,68 % H, 13,13 % N, 19,67 % S.

g shora uvedené soli se rozpustí ve 20 ml vroucí vody a roztok se alkalizuje 10% roztokem hydroxidu sodného. Po ochlazení vypadne 0,8 g 3-imino-8,9-dimiethoxy-3,4,5,6-tetrahydro- (1,3) -thiazoloj 4,3-a ] isochinolinu ve formě krystalů. Produkt překrystalovaný ze směsi benzinu a benzenu taje při 145 °C.

Analýza pro C13H14N2O2S (M = 262,32): vypočteno:

59,52 % C, 5,38 % H, 10,68 % N, 12,22 % S, nalezeno:

59,50 % C, 5,12 % H, 10,66 % N, 11,93 % S.

0,5 g soli se rozpustí ve směsi z 10 ml vody a 1 ml kyseliny solné za zahřívání a roztok se zfiltruje. Po ochlazení vykrystaluje 0,5 g 3-imino-8,9-dimetoxy-3,4,5,6-tetrahydro- (1,3) -thiazolo [ 4,3-a ] isochinolinhydrochloridu. Produkt překrystalovaný z 96% alkoholu taje při 272 až 274 °C.

Analýza pro C13H15N.2O2SCI (M = 298,79): vypočteno:

52.29 % C, 5,06 % H, 9,38 % N, 10,73 % S, 11,8 % Cl, nalezeno:

52,11 % C, 5,16 % H, 9,65 % N, 10,70 % S, 11,60 % Cl.

Příklad 2

Bromace a rhodanidová reakce 1-kyanomethylen-l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoxy-isochinolinu se provede v jedné operaci, což technicky představuje zvlášť příznivou varianta způsobu.

Reakční nádoba s míchadlem o obsahu 2 litry se vybaví chladičem, kapací nálevkou a teploměrem. Do· baňky se vpraví 57,5 g (0,25 molu) l-kyainomethylen-l,2,3,4-tetraz^á^zeWW ⁶9j в (0,25 molu) bromu. Během přikapáváiní od chází vyvíjející se kysličník uhličitý ze soustavy. Po¹ skončení přídavku se roztok zahřeje к varu a přidá se 40 g (asi 0,4 molu) rhodanidu draselného ve 300 ml methanolu. Kalný roztok se přechodně vyjasní, poté však vypadne volná, objemná sraženina. Směs se ještě povarí 1,5 hodiny a nechá stát přes noc v chladničce. Druhý den se filtruje, látka sejmutá z filtru se suspenduje v 500 ml vody a roztok se alkalizuje 20 ml roztoku hydroxidu sodného. Opět se zfiltruje a produkt se promyje 3 x 100 ml vody. Získá se 62,3 g (86,8 %) l-kyano-3-imino-3,4,5,6-tetrahydro-8,9-dimetlioxy- (1,3)-thiazolo[4,4-a]isochinolinu, který taje při 229 až 230 °C za rozkladu.

Příklad 3

4,0 g rhodanidu draselného se rozpustí ve 200 ml vroucího bezvodého alkoholu a к vroucímu roztoku se přidá během půl hodiny 8,0 g 1- (ια-brom) -kyanomethylen-6,7-dimiethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinu. Roztok se vaří další 4 hodiny pod zpětným chladičem, pak se rozpouštědlo oddestiluje ve vakuu a zbytek se vyjme vodou. Vykrystaluje 7,1 g l-kyano-3-imino-3,4,5,6-tetrahydro-8,9-dimethoxy- (1,3) -thiazolo] 4,3-a] isochinolinu. Teplota tání produktu překrystalovaného z butanolu činí 236 °C.

Analýza pro C14H13N3O2S (M = 287,33): vypočteno:

58,52 % C, 4,63 % H, 14,63 % N, 11,16 % S, nalezeno:

58,20 % C, 4,45 % H, 14,64 % N, 11,16 % S.

P ř í к 1 a d 4

2,0 g S-(a-kyano-a-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isochinolyl) -methyl-isothiur oniumbromidu (lze získat z l-(a-brom)-kyanomethylein-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinu a thiokarbamidu; taje při 187° Celsia za rozkladu) se rozpustí ve 20 ml vroucího 50% alkoholu a vaří pod zpětným chladičem 20 minut. Pak se přidá 0,5 g bromkyanu v 5 ml alkoholu a smiěs se povaří další půlhodinu. Poté se rozpouštědlo oddestiluje ve vakuu a zbytek se převede do vody. Získá se 1,35 g produktu, jehož vlastnosti jsou přesně totožné s produktem získaným podle příkladu 2.

Příklad 5

150 mg rhodanidu draselného se rozpustí .v,5..ipl vroucího bezvodého alkoholu а к roztok» fSefnpřtóq <3ť}Q;íjpig·. . l-(a-brom.)-kyanomethylen-6,7-dietho(cytát;2f,3í'4i-ťffitíahydtíob ié Y-JotaoehirtoKíftiíř.Saěs! se;Váfi?ív tři fcMíhyi^od g^j^ý0©£chlad»^áinoa pak íĚi/jdpaříitdd isu(fifiajfZ 1ДОе(к Sěiмуji^iej№9di(M)iiňZfeteáf)si0’ι220ζφβ 1 uuo.b

14

-tetrahydr о- (1,3) -thiazolo] 4,3 - a ] isochinolinu, který po prekrystalování z butanolu taje při 180 až 182 °C za rozkladu.

Analýza pro C16H17N3O2S (M = 315,39]: vypočteno:

60,93 % C, 5,43 % H, 13,32 % N, 10,17 % S, nalezeno:

60.,92 % C, 5,49 % H, 13,18 % N, 10,00 % S.

Příklad 6

0,75 g draselné soli O-ethylesteru kyseliny monothiouhličité (Benderovy soli) se rozpustí v 15 ml vroucího bezvodého alkoholu. К vroucímu roztoku se přidá 1,55 g 1-{α-brom)-kyanomiethylen-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isochinoli(nu. Směs se povaří jednu hodinu pod zpětným chladičem, pak se rozpouštědlo oddestiluje a zbytek vyjme vodou. Získá se 1,0 g 1-kyano-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahydro- (1,3)-thiazolo] 4,3-a ]isochinoilin-3-onu, který po prekrystalování z butanolu taje při 205 až 207 °C.

Analýza pro C14H12N2O3S (M = 288,32): vypočteno:

58,32 % C, 4,19 % H, 9,72 % N, 11,12 % S, nalezeno·

58,30 % C, 4,17 % H, 9,90 % N, 11,26 % S.

Příklad 7

250 mg draselné soli O-ethylesteru kyseliny monothiouhličité se rozpustí v 15 ml bezvodého alkoholu а к vroucímu roztoku se přidá 600 mg l-(a-brom)-kyanomethylen-6,7-diethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinu. Reakční směs se vaří dvě hodiny pod zpětným, chladičem, pak se rozpouštědlo oddestiluje a zbytek vyjme vodou. Získá se 420 mg l-kyano-8,9-diethoxy-3,4,5,6-tetrahy dro- (1,3) -thiazolo [ 4,3-a ] isochinolin-3-onu. Po prekrystalování z butanolu taje produkt při 172 až 174 °C.

Analýza pro C16H16N2O3S (M = 316,37): vypočteno:

60,74 % C, 5,09 % H, 8,86 % N, 10,13 % S, nalezeno:

60,51 % C, 4,93' % H, 8,60 % N, 9,79 % S.

Příklad 8

0,6 g ethylxantátu draselného se rozpustí v 8 ml vroucího bezvodého alkoholu. К vroucímu roztoku se přidá 1 g 1-(a-brom)-kyanomethylen-6,7-dimelhoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinu. Po půlhodinovém varu se rozpouštědlo oddestiluje a zbytek vyjme vodou. Získá se 0,85 g l-kyano-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahydro- (1,3)-thiazolo [ 4,3-a ] isochinolin-3-thionu, který po překrystalování z butanolu taje při 228 °C.

Analýza pro C14H12N2O2S2 (M = 304,38): vypočteno:

55,24 % C, 3,97 % H, 9,20 θ/ο N, 21,07 % S, nalezeno:

55,40 % C, 4,08 % H, 9,26 % N, 21,30 % S.

Příklad,9

1,45 g (0,005 molu) l-(a-thiakarbamoyl)-kyanomethylen-l,2,3,4,5-tetrahydro-6,7-dimethoxy-isochinolinu se rozpustí ve 25 ml bezvodého pyridinu а к roztoku se přikape při 30 až 40 ^QC 0,8 g (0,01 molu) bromu ve formě methanolového roztoku. Reakční směs se míchá po> dobu jedné hodiny a pak ochladí na teplotu místnosti. Vypadlý produkt se odfiltruje. Získá se 1,1 g l-kyano-2-imino-2H,4H-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy- (1,2 )-thiazolo] 3,2-a ] isochinolinhydrobromidu.

Produkt překrystalovaný z 50% alkoholu taje při 276 až 277 °C za rozkladu.

Analýza pro Ci4Hj4N3O2S (M = 368,26):

vypočteno:

45,65 % C, 3,83 % H, 11,41 % N,

21,97 % Br, 8,71 % S, nalezeno:

45,88 % C, 3,78 % H, 11,66 % N,

22,05 % Br, 9,02 % S.

Příklad 10

2,0 g rhodanidu draselného se rozpustí ve 30 ml vroucího bezvodého alkoholu a к vroucímu roztoku se přidá roztok připravený z 10 ml bezvodého alkoholu a 2,0 g 1- (α-bromethyl) -6,7-dimethoxy-3,4-dihydrio-1-isochinolinu [Arch, der Pharm. 277, 177 (1939)]. Reakční směs se vaří dvě hodiny pod zpětným, chladičem, pak se rozpouštědlo odpaří a zbytek vyjme vodou. Získá se 1,8 g l-methyl-3-imino-8,9-dimeth!Qxy-3,4,5,6-tetrahydro- (1,3) -thiazolo [ 4,3-a] isochinolinrhodanidu, který po překrystalování z bezvodého alkoholu taje při 218 až 220 ^CC.

Analýza pro C15H17N3O2S2 (M = 335,44): vypočteno:

53,71 % C, 5,11 % H, 12,53 % N, 19,12 % S, nalezeno:

54,02 % C, 5,53 % H, 12,65 % N, 19,29 % S.

К 0,5 g získané soli se přidá 10 ml vařící

-Vddyffláb-áměs se zalkalizuje 10% roztokem hydfoxi&u sodného. Po ochlazení se vylou-0Í£@)ffig£g l-methyl-3-imiio>8,9-dimethoxy-3,4,5,64tftira^:lhydro- (1,3)-thiazolo [4,3-a ] isochinolinu. Pro-dukt překrystalovaný z alkohtWťaje při 145 až 147 °C.

Analýza pro C14H16N2O2S (M = 276,35'):

.2 o\° V0.

vypočteno:

60,84 % C, 5,83 %' H, 10,14 % N, 11,60 % S, .2 o\° 0E nalezeno:

61.12 % C, 6,04 % H, 10,02 % N, 11,82 % S.

-f Hltali a d 11

-V

JínKT 2,0 g N-(a-chlorfenacetyl)-homoveraftqflánttnu (lze připravit z homoveratrilaminu m «fohlorfenylacetylchloridu obvyklým, zžpftedbem, t. t. 107 až 109 °C) se přidá 10 ml -tdííienu a 2,0 ml fosforoxychloridu a reakčstí Mněs se pak povaří dvě hodiny pod' zpět-nýnn chladičem.. Ve vakuu se odpaří do sucha, zbytek se vyjme 10 ml bezvodého alkoholu a opět odpaří do sucha. Získaný zbytek se rozpustí v 10 ml bezvodého. alkoholu idotónto roztok se přikape' k vroucímu roztoku 2,0 g rhodanidu . draselného ve 40 ml bezvodého. alkoholu. Směs se povaří dvě hodiny pod zpětným chladičem a pak odpaří do- sucha. Zbytek se' vyjme vodou. Získá se 1,1 g l-feny--3-inUoo-8,--dimethoyy-3,4,5,6-tetrahydro- (1,:3) -thiazolo[ 4,3-a ] isochinolin-rhodanidu, který po překrystalování z bezvodého· alkoholu taje při 181 až 183 °C.

Analýza pro' C20H19N3O2S2. (M = 397,51): vypočteno:

60.43 % C, 4,82 % H, 10,57 % N, 16,13 % S, onalezeno:

130,40 % C, 5,15 % H, 10,44 % N, 16,40 % S. -f.

g Κ 1 g získané soli se přidá 6 ml alkoholu, směs se zalkalizuje 10% roztokem hydroxidu sodného a. pak ' se zředí 6 ml vody. Získá \se 0,8 gramu lffenyl-Hamino-8,9-dimetho-xy-3,4,5,6--etrahydro- (1,3 )-thlazolo[ 4,3-a] dsochinolinu. Produkt překrystalovaný z 50procentního' alkoholu taje při 123 až 125 °C.

Analýza pro. C1.9H18N2O2S (M = 338,42): vypočteno:

67.43 % C, 5,36 % H, . 8,28 % N, 9,48 % S, nalezeno:

67.13 % C, 5,26 % H, 8,34 %. N, 9,34 % S.

1,0 g uvedené báze se rozpustí v 5 ml bezvodého alkoholu a roztok se okyselí bezvodou alkoholickou kyselinou solnou. Získá se 0,75 g l-feιnyl-3-im'mo-8,9-dimelhoxy-3,4,5,6--etrahydro- (1,,3) -thiazolol 4,3-a ] isochinolin-hydrochloridu. Produkt překrys16 talovaný z bezvodého alkoholu taje za rozkladu při 264 až 266 °C.

Analýza pro C19H19N2O2SCI (M = 374,88): vypočteno:

60,87 % C, 5,11 % H, 7,47 % N,

8.55 % S, 9,46 % Cl, nalezeno:

60.55 % C, 5,20 % H, 7,55 % N,

8,70 % S, 9,64 % Cl.

Příklad 12

1,0 g l-kyano-3-imino-8,9-diimetoxy-3,4,5,6-tetrahydro- (1,3) -thiazolo [ 4,3-a ] isochinolinu se' za míchání přidá po částech k 3,0 'ml koncentrované kyseliny sírové. Reakční směs se nechá stát při teplotě místnosti přes noc. Po nalití na led a zalkalizování se získá 0,75 g l-karbtxyamιidt-3-imino-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-6etraahddr- (1,3)-thiazolof 4,3-a] isochinolinu. Produkt překrystalovaný z 75% alkoholu taje při 240 °C.

Analýza pro' C14H15N3O3S (M = 305,35 j: vypočteno:

55,06 % C, 4,95 % H, 13,76 % N, 10,50 % S, nalezeno:

54,88 % C, 5,05 % H, 13,77 % N, 10,17 % S.

1,0 g získaného produktu se rozpustí za horka ve směsi 9 ml vody a 1 'ml koncentrované kyseliny solné a ještě za tepla zIíIIruje. Při ochlazení se vyloučí 0,8 g 1-karboxy amidt-3-imino-8,9-d-methtxy-3,4,5,6-tetrahydro- (1,3) -thiazolo [ 4,3-a ] isochinoИn-hddrochltridsemihddrátu. Produkt taje za rozkladu při 270 až 272 °C.

Analýza pro' C1.4H11N3O3SSI. V2 H2O (M = 350,82):

vypočteno:

47,93 % C, 4,88 % H, 11,98 % N,

9,14 % S, 10,11 % Cl, nalezeno:

47,52 % C, 4,84 % H, 11,77 % N,

9,48 % S, 9,89 % Cl.

Příklad 13

K 1,0 g l-kyano-3--Illint-8,9(d-nlelhtxy-3,4,5,6--θ^31ι--™- (1,3) -thiazolo [ 4,3-a ] -sochi.nol-nu se přidá 10 ml 10% roztoku hydroxidu sodného a 20 ml alkoholu a ' reakční směs se vaří 6 hodin pod zpětným chladičem. Pak se alkohol odpaří a hodnota pH zbytku se nastaví kyselinou chlorovodíkovou na 7 až 8. Získá se 0,8 g 1-karboxd-3-imino-8,9-dimethoxy-3,4,5:6-tetrahydro- (1,3) -thiazolo [ 4,3-a ] isochinolin227001

-monohydrátu. Produkt překrystalovaný z 50% alkoholu taje při 177 až 179 ^CC.

Analýza pro C14H16N2O5 (M = 324,35]: vypočteno:

51,84 % C, 4,97 % H, 8,64 % N, 9,88 % S, nalezeno:

51,64 % C, 4,83 % H, 8,56 % N, 10,02 % S.

Příklad 14

Směs z 2,87 g (0,01 molu] l-kyano-3-imino-3,4,5,6-tetrahydro-8,9-dimethoxy- (1,3)-thiazolo[ 4,3-a jisochmolinu, 1,7 § (asi 0,01 molu) p-chl.oranilm-hydrochloridu a 30 ml dimethylformamidu se vaří 10 hodin pod zpětným chladičem. Sraženina vypadlá po ochlazení se odfiltruje. Získá se 2,1 g (53 procent) l-kyano-3- (N-p-chlorf enyl) -imino-3,4,5,6-tetrahydro-8,9-dimethoxy- (1,3 ] -thiazolo [ 4,3-a ] isochinolinu. Produkt překrystalovaný z dichlorethanu taje při 254 °C.

Analýza ipro C20H16N3O2SCI (M = 397,88): vypočteno:

8,91 % Cl, 10,56 % N, nalezeno:

9,26 % Cl, 10,40 % N.

Příklad 15

К 0,5 g l-kyano-3-imino-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahydro- (1,3) -thiazolo] 4,3-a ] isochinolinu se přidá 5 ml pyridinu a 0,5 ml anhydridu kyseliny octové. Reakční směs se vaří půl hodiny pod zpětným chladičem. Po> ochlazení se přidá voda. Získá se 0,6 g l-kyano-3-acetimino-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahydro- (1,3) -thiazolo] 4,3-a ] isochinolinu, který po překrystalování z butanolu taje při 223 až 225 °C.

Analýza pro Ci&HisNsOsS (M = 329,37): vypočteno:

58,34 % C, 4,59 % H, 12,76 % N, 9,74 % S, nalezeno:

58,50 % C, 4,50 % H, 13,02 % N, 10,08 % S.

Příklad 16

К 0,5 g l-kyano-3-imino-8,9-dimethO’xy-3,4,5,6-tetr ahy dr o- (1,3) -thiazolo [ 4,3-a ] isochinolinu se přidá 5 ml pyridinu a 0,3 ml benzoylchloridu. Směs se vaří půl hodiny pod zpětným chladičem. Po vychladnutí se přidá voda. Vykrystaluje 0,6 g 1-kyano-3-benzoylimino-8,9-dimeth.oxy-3,4,5,6-tetrahydro- (1,3)-thiazolo [ 4,3-a) isochinolinu. Produkt překrystalovaný ze směsi dimethylformamidu a butanolu taje při 274 až 276 °C,

Analýza pro C21H17N3O3S (M - 391,43):

vypočteno:

64,43 % C, 4,37 % II, 10,74 % N, 8,19 % S, nalezeno:

64,73 % C, 4,37 % H, 10,93 % N, 8,48 % S,

Příklad 17

2,87 g (0,01 molu) l-kyano-3-imino-3,4,5,6-tetrahydro-8,9-dimethoxy-(l,3 )-thiazolo[ 4,3-a] isochinolinu a 1,2 g aminoethano!-hydrochloridu se vaří ve 30 ml dimetylformarnidu 10 hodin pod zpětným chladičem. Roztok se odpaří a zbytek se prekrystaluje z nitromethanu. Produktem je l-kyano-2- (N-2-hydroxyethyl)-imiino-3,4_?5,6-tetrahydro-8,9-dimethoxy- (1,3·j-thiazolo[4,3-a íisochinolin, tající při 202 až 204 °C.

Analýza pro C16H17N3O3S (M 331,39]: vypočteno:

57,99 % C, 5,17 % H, 12,68 % N, nalezeno:

57,79 % C, 4,93 % H, 12,72 % N.

Příklad 18

0,5 g rhodanidu draselného se rozpustí v 35 ml vroucího bezvodého alkoholu. К vroucímu roztoku se přidá po částech během 20 minut jeden gram (0,003 molu] 1-(a-brom)-nitromethylen-6,7-dimethoyy-l,2,3,4-tetrahydro-is'ochinolínu. Směs se povaří tři hodiny pod zpětným chladičem a pak nechá stát přes noc. Získá se 0,75 g l-nitro-3-imino-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahydro- (1,3) -thiazolo [ 4,3-a ] isochinolinu. Produkt překrystalovaný z bezvodého alkoholu taje při 220 až 221 °C.

Analýza pro C13H13N3O1S (M = 307,33): vypočteno:

50,81 % C, 4.26 % H, 13,67 % N, 10,43 % S, nalezeno:

51,05 % C, 4,17 % Ы, 13,53 % N, 10,25 % S.

Příklad 19

0,66 g (0,002 molu) l-kyano-3-imino-8,9-dihydroxy-l,2,3,4-tetrahydro- (1,3) -thiazolo [ 4,3-a ] isochinolin-chlorhydrátu se rozpustí ve 20 ml 50% vroucího alkoholu. К roztoku se přidá nejdříve 3 ml 10% roztoku hydroxidu sodného, pak po 1 až 2 minutách 1,0 ml methyljodidu. Reakční směs se povaří 3 hodiny pod zpětným chladičem. Po vychladnutí se vyloučené krystaly odfiltrují, promyjí 50% alkoholem a pak vysuší. Získá se 0,4 g l-kyano-3~jmino-8,9~dlmeť(ioxy-1,2,3,4-tetraiiydro- (1,3) -thiazolo [ 4,3 a) isochinolinu, který taje při 229 až 230 °C.

Příklad 20

К 0,6 g l-kyano-3-imino-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahydro- (1,3) -thiazolo [ 4,3-a ] isochinolin-hydrochloridu se přidá 20,0 g pyridin-hydrochloridu a směs se zahřívá 2 hodiny na olejové lázni při 210 až 220 °C. Po vychladnutí se přidá směs 14 ml vody a 6 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Vykrystalizuje 5,2 g l-kyano-3-imino-8,9-dihydroxy-3,4,5,6-tetrahydro- (1,3) -thiazolo [ 4,3-a lisochinolin-hydrochlorid-dihydrátu. Produkt překrystalovaný z horké ké vody taje při 280 ^CC.

Analýza pro¹ CizHnbhO 1SC1 (M = 331,78): vypočteno:

43,44 % C, 4,25 % H, 12,66 % N,

10,68 % Cl, 9,6 % S, nalezeno:

43,84 % C, 4,37 % FI, 12,26 % N,

10,66 % Cl, 10,03 % S.

Příklad 21

1,0 g l-kyano-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahydro- (1,3) -thiazolo] 4,3-a) isochimolinu-3-onu se za míchání přidá po částech do 3 mililitrů koncentrované kyseliny sírové a pak se reakční směs nechá stát při teplotě místnosti 24 hodin. Po nalití na led se získá 0,75 g l-karboxyamido-8,9-dímethoxy-3,4,5,6-tetrahydro- (1,3) -thiazolo] 4,3-a ] is.ochinolin-3-onu. Produkt překrystalovaný ze 75% alkoholu taje při 222 — 224 °C.

Analýza pro C14H1.4N3O4S (M = 306,33) vypočteno:

54,88 % C, 4,61 % H, 9,14 % N, 10.47 % S, nalezeno:

54,65 % C, 4,41 % H, 9,38 % N, 10,50 % S.

Příklad 22

К 12,0 g S-(a-kyano-a-6,7-dimeth.oxy-3,4-dihydro-l-isochinolyl) -methyl-isothiuroniumbromidu se přidá 120 ml 96% alkoholu a 27,0 ml 10% roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se vaří dvě hodiny pod zpětným chladičem. Pak se do vroucí směsi přikape během 10 minut 6,5 ethylesteru kyseliny chloruhličité a ještě se povaří půl hodiny. Po vychladnutí vykrystalizuje 6,65 g l-kyano-8,9-dimethoxy-3,4,5.6-tetrahydro- (1,3) -thiazolo] 4,3-a 1 isochinolin-3-.onu. Produkt překrystalovaný z butanolu taje při 205 — 207 °C.

Příklad 23

Ke 4,0 g S-(a-kyano-w-6,7-dimethoxy-3,4-di hydro-l-isoehiuolyl)-methyl-isothiuroniinnbr.omidn se přidá 50 ml 96%. alkoholu a 11,0 ml 10% roztoku hydroxidu sodného a směs se vaří pod zpětným chladičem. Po dvou hodinách se vroucí roztok nasytí fosgenem a pak se povaří ještě půl hodiny pod zpětným chladičem. Po zchladnutí vykrystaluje 2,5 g l-kyano-8,9-dimethoxy-3,4,5,6tetrahy dro- (1,3) -thiazolo] 4,3-a ] isochinolin-3-onu, jehož vlastnosti jsou totožné s vlastnostmi produktu získanými podle příkladu 6.

Příklad 24

Thioacetamid z příkladu 24 se připraví například následujícím způsobem: Do roztoku 11,5 g (0,05 molu) l-kyanomethylen-6,7-dimothoxy-l,2,3-tetrahydroisochinolinu a 5,05 g (0,05 miolu) triethylaminu v 70 ml pyridinu se zavede 3,75 g sirovodíku a získaná reakční směs se převede do kovové trubkové bomby. Trubková bomba se zahřívá v olejové lázni při 100 °C 6 hodin. Reakční směs se vlije za míchání d.o vody a vyloučené nažloutlé krystaly se odfiltrují. Získá se 11,2 g a-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isochinolyl)thioacetamidu o t. t. 205 až 206 °C (po překrystalování z nitromethanu).

Analýza pro C13H16N2O2S (M =- 264,35) vypočteno:

59,06 % C, 6,10 % H, 10,52 % N, 12,13 % S, nalezeno:

59,15 % C, 6,12 % FI, 10,50 % N, 12,05 % S.

P ř í к 1 a d 25

3,93 g [0,01 molu) «-kyano-3 4-dihydro•6.7-dimethoxyisochinolin-l-yIthio-N-benzoylamiidacetamidu se zahřívá v 50 ml kyseliny octové za mí haní na vroucí vodní lázni. Po zchlazení na 80 °C se po kapkách přidá 6,28 g (0,025 molu) bromu v 25 ml kyseliny octové. Vznikne roztok a po dalším míchání při 80 — 90 °C se počne po 1/4 hodině vylučovat krystalický produkt. Po 1 hodině míchání se reakční produkt 0chladí a filtruje. Izoluje se 5,4 g bromidu, jenž se štěpí povařením v acetonu. Získá se 3,4 g (72 %) l-kyano-2H,4H-5,6-dihydro-2-N-benzoylimino-8,9-dimethoxy-l,2-thiazolo(3,2)?sochin.olinhydrobromidu, tajícího při 224 ^CC za rozkladu (prekrystalovatelného z kyseliny octové).

Analýza pro· C2iFIi8BrNsO3S (M = 472,36) vypočteno:

53',39 % C, 3,84 % H, 8,90 % N, 16,92 % Br, nalezeno:

53,59 % C, 3,57 % H, 8,98 % N, 16,89 % Br.

Výchozí produkt lze připravit redukcí příslušného l-methyl-3,4-dihydroisochinolmu a benzoylisokyainátu.

Příklad 26

Ke 2,87 g l-kyano-34minc-3,4,54etrahydro-8,9-dimethoxythiazolo-( 4,3-a )-isochinolinu se přidá 25 ml pyridinu a 1,9 g tosylchloridu a -reakční směs se zahřívá 30 minut pod zpětným, chladičem. P.o· vlití do- vody a zfiltrování se získá 2,6 g l-kyano-3-toluensulf(mylimino-3,4,5,6-tetrahydi^,o-8,9-dimethoxyithiazolo(4,3-ia)isochinolinu - o- t. t. 222 až 224 °C (p.o· překrystalování z vodného dioxanu).

Analýza pro C2.1H19N3O4S2, (M = 441,46) vypočteno:

57,13 % €, 4,,34 % H - 93,52 % N, 14,53 % S, nalezeno:

57,36 °/o C, 4,15 % H, 9,30 % N, 14,3'6 % S.

Příklad 27

K 0,52 g 3-imino-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahydrothlazolo^ 4,3-a) isochinolinu se přidá 6 ml pyridinu a 0,38 g tosylchloridu a směs se zahřívá 15 -minut na vroucí vodní lázni. Po vlití do vody a zfiltrování se získá 0,42 gramu 3-toluens^uIf£^r^ylimiino-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-ΐβίΓ3 hyd rothiazolo-(4,3-a)isochiniolinu o- t. t. 252 — 254 °C (po- překrystalování z vodného- dioxanu).

Analýza pro C50H50N5OdS5, (M = 416,51) vypočteno:

57,67 % C. 4,84 % H, 6,73 % N, nalezeno:

57,91 % C, 4,71 0/0 H, 6,94 % N.

Příklad 28

K 0,5 g l-karboxy^-imi-no-B^-dimethoxy^^S^-tetrahydrothi-azolo (4,3-a jisochinolinu se- přidá směs 2 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 18 ml vody a směs se zahřívá 3 hodiny pod zpětným- chladičem k varu. Po zchlazení se alkalizuje 10% roztokem hydroxidu sodného. Vyloučený produkt se -odfiltruje. Získá se 0,37 g 3-imino-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahydrothia.zolo( 4,3-a) isochlnolinu o t. t. 155 °C. Produkt je totožný -s produktem získaným podle příkladu 1.

Příklad 29

K 1,0 g l-karloxaniid0'3-miino-8,9-dimethoxy-5,4,5,6-tttг'ahydrothiazolo (4,3-a) isochinolinu se přidá 5 ml fosforoxychloridu a reakční směs se zahřívá 2,5 hodiny na vodní lázni pod zpětným- chladičem- k varu.

9ti5ilfíu· vrnloava η.,,,ν. ..

.inmgaol %ixnoq ímgohuí oflr/ijuíhuix

Přebytek fosforoxychloridu se za sníženého tlaku oddestliuje. Ke zbytku se přidá voda a poté se alkalizuje 10% roztokem- hydroxidu -sodného. Vyloučený produkt se odfiltruje -a získá se 0,75 g l-kyano-3-imi.no-5,4,5,6-tetгahydг.o-8,9-d’methoxythiazolo(4,3-a )isochinolinu. Produkt je totožný s produktem získaným podle příkladu 2 -a má t. t. 236 °C.

Příklad 30

K 4,0 g S-^-kyano-a-O^-dinaethoxy^d-dihydroisochinolyljm-ethylisothiuronlumbromidu se přidá 50 ml 96% alkoholu a 11,0 ml 10% roztoku hydroxidu sodného a reakční směs se zahřívá 2,5 hodiny pod zpětným chladičem k varu. Za silného- míchání se přidá během. 1 hodiny po- kapkách 1,2 ml thiof-osgenu, pak se míchá za teploty místnosti ještě další 2 hodiny. Vylo-učený produkt (2,4 g) -se opakovaně překrystaluje až do požadované čistoty. Získá se 1-kyan.o-8,6-dimnthoxy-3,6,5,6-tetгahydгothiazolo^! (4,3-a) isochlnolinu.

Příklad 31

Hydrochlorid 5-immιo-8,9-dimethoxy^^S^-trtrahydro-l^-thiazolo [4,3-a ] isochlnolinu

Tato -sloučenina, -aplikovaná v množství 1 mg/kg intravenózně vyvolává 62% zvýšení průtoku koronárním- systémem- a 47% snížení odporu koronárního- systému u psů. Aplikována v množství 0,25 až 1 mg/kg i. v. vyvolává 25- až 30% -snížení tepenného tlaku u psů -a koček. Má periferní vasodilatační účinek na -prokrvení -oblastí tepny stehenní -a tepny krční u psů.

LD50 (i. v. na kryse) = 16 mg/kg.

Po-lohydrár hydrochloridu 1-karboxamidot5-imino-8Дdimethoxy-5,4Дϋ--гeίrahydr'o-1,3-thiazolo [ 4,3^ ] isochinolinu

Hodnota ED50 této- sloučeniny je 7,80 mg/kg při angíně pectoris, vyvolané Pituitrinem (Glanduitrinem) u krys. Tato sloučenina, aplikovaná v množství 1 mg/kg vyvolává 39% snížení spotřeby kyslíku srdečního svalu -a 40- -až 50% snížení tepenného tlaku.

LD50 (i. -v. na kryse) = 103 mg/kg.

Hydrát l-ka^I9эc^xy^-^5-^:m.ino-8,9-dimethoχ.y-5,4,5,6-tetгahydгo-l,5-thiaz’Olo^;[4,5-a]isochinolinu

Tato sloučenina, -aplikovaná v množství 1 až 4 mg/kg i. v. vyvolává -asi 20% zvýšení tepenného- tlaku u koček a zlepšuje průtok koronárním systémem.

eaýv цбш Y

Claims (17)

1. PŘEDMET VYNÁLEZU

   L. Způsob ·výroby derivátu thiazoloisochiuolinu obecného vzorce Ϊ kde každý ze symbolů R¹ a R² znamená hydroxylovou skupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,

   R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, nitroskupinu, fenylovou skupinu, kyanoskupinu, karboxylovou skupinu nebo· karboxamidovou skupinu, a

   Y znamená kyslík, síru nebo· skupinu =N—R1, kde R1 znamená vodík, acylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, arysulfonylovou skupinu se 7 až 10 atomy uhlíku, halogenfenylovou skupinu nebo· alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku substituovanou hydroxylovou skupinou, jakož i jejich solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného, vzorce ΪΪ

   R—C — halone rx (II) kde

   R1, R2 a R³ mají výše uvedený význam, nechá reagovat s derivátem kyseliny uhliči té obsahujícím síru, nebo se sloučenina obecného· vzorce ΪΪΪ (lit) kde

   R1, R2 a R³ mají výše· uvedený význam, nebo· její anion. nechá reagovat s derivátem kyseliny uhličité obsahujícím halogen, a popřípadě se v produktu, získaném výše uvedenými postupem ze sloučeniny obecného vzorce ΪΪ, popřípadě obecného vzorce ΪΪΪ, v případě, že symbol R1 a./nebo· R2 znamená alkoxyskupinu, tato přemění v hydroxylovou skupinu a· popřípadě se takto získaný produkt alkyluje· a/nebo· se kyanoskupina ve významu symbolu R3 přemění hydrolyticky v karboxamidoskupinu nebo· v karboxylovou skupinu, nebo se popřípadě karboxylová skupina dekarboxyluje nebo· se karboxamidoskupina přemění v kyanoskupinu a/nebo> se iminoskupina ve významu symbolu Y acyluje nebo· přeiminuje · nebo se z acyli.miiuoisku.piny uvolní acylová skupina a/nebo se takto získaná sloučenina obecného vzorce · Ϊ, kde · R1, R², R3 a Y mají výše uvedený význam, převede v sůl nebo· se uvolní ze soli.
2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že· se jako¹ derivátu kyseliny uhličité obsahujícího· síru použije rhodanidu.
3. 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako· derivátu kyseliny uhličité obsahujícího, síru použije soli poloesteru kyseliny dithiouhličité.

   1. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako derivátu kyseliny uhličité obsahuíícíhoi síru použije soli poloesteru kyseliny monothiouhlíčité.
4. 5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako derivátu kyseliny uhličité obsahujícího halogen použije halogenkyanu.
5. 6. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako derivátu kyseliny uhličité ·obsahuíí(jΠlOⁱ halogen· použije fosgenu.
6. 7. Způsob podle · bodu 1, vyznačující se tím, že se jako derivátu kyseliny uhličité obsahujícího· halogen použije thiofosgenu.
7. 8. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako derivátu kyseliny uhličité obsahujícího halogen použije esteru kyseliny chlormravenčí.
8. 9. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako derivátu kyseliny uhličité ohsahuíícího halogen použije esteru kyseliny chlorthiomravenčí.
9. 10. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se derivát thiazoloisochinolinu mající v poloze 1 karboxylovou skupinu, dekarboxyluje zahříváním v kyselém prostředí.
10. 11. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se derivát thiazoloisochinolinu mající v poloze 1 n.itrilovou skupinu, převede působením, koncentrované kyseliny sírové v příslušný amid kyseliny.
11. 12. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se derivát thiazoloisochinolinu mající v poloze 1 nitrilovou skupinu, převede působením vodného louhu sodného v alkoholu v příslušnou karboxylovou kyselinu.
12. 13. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se derivát thiazoloisochinolinu ma- jící v poloze 3 iminoskupinu alkyluje nebo acyluje.
13. 14. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se od derivátu thiazoloisochinolinu majícího¹ v poloze 3 acyliminoskupinu tato acylová skupina odštěpí kyselou hydrolýzou.
14. 15. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se derivát thiazoloisochinolinu mající v poloze 3 iminoskupinu alkyluje působením. hydroxyalkylammové soli v dimethylformamidu.
15. 16. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se derivát 8,9-dihydroxythiazoloisochinolinu převede v alkoholu alkylací alkyljodidem v příslušný 8,9-dialkyloxyderivát. .
16. 17. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se od derivátu 8,9-^(^i^ialkyloxythiazoloisoohinolinu odštěpí alkylová skupina působením· kyseliny chlorovodíkové v přítomnosti hydrochloridu pyridinu.
17. 18. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se derivát thiazoloisochinolinu mající v poloze 1 karboxamidovou skupinu převede dehydratací, s výhodou . působením fosforoxychloridu, v příslušný nitril.