CS227001B2 - Method of preparing thiazoloisoquinoline derivatives - Google Patents
Method of preparing thiazoloisoquinoline derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- CS227001B2 CS227001B2 CS743796A CS379674A CS227001B2 CS 227001 B2 CS227001 B2 CS 227001B2 CS 743796 A CS743796 A CS 743796A CS 379674 A CS379674 A CS 379674A CS 227001 B2 CS227001 B2 CS 227001B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- derivative
- thiazoloisoquinoline
- carbonic acid
- converted
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 27
- TZEYHTCZIQZAPS-UHFFFAOYSA-N [1,3]thiazolo[4,5-h]isoquinoline Chemical class C1=CN=CC2=C(SC=N3)C3=CC=C21 TZEYHTCZIQZAPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 48
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 37
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims abstract description 15
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 47
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 33
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 22
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 7
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005392 carboxamide group Chemical group NC(=O)* 0.000 claims description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N thiophosgene Chemical group ClC(Cl)=S ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- SKOLWUPSYHWYAM-UHFFFAOYSA-N carbonodithioic O,S-acid Chemical compound SC(S)=O SKOLWUPSYHWYAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 241000006869 Halone Species 0.000 claims 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 claims 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims 1
- -1 nitro, carboxy Chemical group 0.000 abstract description 15
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 46
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 44
- 239000000047 product Substances 0.000 description 38
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 24
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 23
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 150000002537 isoquinolines Chemical class 0.000 description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 8
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 7
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- KLOIYEQEVSIOOO-UHFFFAOYSA-N carbocromen Chemical compound CC1=C(CCN(CC)CC)C(=O)OC2=CC(OCC(=O)OCC)=CC=C21 KLOIYEQEVSIOOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960005003 carbocromen Drugs 0.000 description 4
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 3
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GYPOFOQUZZUVQL-UHFFFAOYSA-N 2h-isoquinolin-3-one Chemical compound C1=CC=C2C=NC(O)=CC2=C1 GYPOFOQUZZUVQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKOJJXLZHFCSHK-UHFFFAOYSA-N 3-imino-8,9-dimethoxy-5,6-dihydro-[1,3]thiazolo[4,3-a]isoquinoline-1-carbonitrile Chemical compound C1CN2C(=N)SC(C#N)=C2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 NKOJJXLZHFCSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMEXXONQNKTRCM-UHFFFAOYSA-N [1,2]thiazolo[3,4-h]isoquinoline Chemical class C1=NC=C2C3=CSN=C3C=CC2=C1 NMEXXONQNKTRCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKNWJTRUFRABKE-UHFFFAOYSA-N [amino(sulfanyl)methylidene]-methylazanium;bromide Chemical compound [Br-].C[NH+]=C(N)S CKNWJTRUFRABKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- SHLPPXXKRFINFY-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-2-ium;bromide Chemical compound Br.C1=NC=CC2=CC=CC=C21 SHLPPXXKRFINFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IYRMNDOLPONSCJ-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-2-ium;chloride Chemical compound Cl.C1=NC=CC2=CC=CC=C21 IYRMNDOLPONSCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTCWSBVQSZVLT-CDIPANDDSA-N (2s)-n-[(2s)-6-amino-1-[(2-amino-2-oxoethyl)amino]-1-oxohexan-2-yl]-1-[(4r,7s,10s,13s,16s,19r)-19-amino-7-(2-amino-2-oxoethyl)-10-(3-amino-3-oxopropyl)-13-benzyl-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosan Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](N)CSSC1.C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 JLTCWSBVQSZVLT-CDIPANDDSA-N 0.000 description 1
- ISJBQSJDQZLCSF-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C1=CC=C(Cl)C=C1 ISJBQSJDQZLCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZZLDIIDMFCOGF-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3,4-dihydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(C)=NCCC2=C1 JZZLDIIDMFCOGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHYQPYXJECGQQX-UHFFFAOYSA-N 1-methylidene-3,4-dihydro-2h-isoquinoline Chemical class C1=CC=C2C(=C)NCCC2=C1 MHYQPYXJECGQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHZAKBHKVKPSDN-UHFFFAOYSA-N 2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-2h-isoquinolin-1-ylidene)acetonitrile Chemical compound C1CNC(=CC#N)C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 KHZAKBHKVKPSDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGEAOSXMQZWHIQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)C1=CC=CC=C1 FGEAOSXMQZWHIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOYIDSMWPLNHRC-UHFFFAOYSA-N 2h-isoquinoline-1-thione Chemical class C1=CC=C2C(S)=NC=CC2=C1 IOYIDSMWPLNHRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANOUKFYBOAKOIR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxyphenylethylamine Chemical compound COC1=CC=C(CCN)C=C1OC ANOUKFYBOAKOIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUYGDSCENMSDKC-UHFFFAOYSA-N 3-imino-8,9-dimethoxy-5,6-dihydro-[1,3]thiazolo[4,3-a]isoquinoline-1-carbonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN2C(=N)SC(C#N)=C2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 PUYGDSCENMSDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRBJOUOQQGUDSJ-UHFFFAOYSA-N 8,9-diethoxy-3-oxo-5,6-dihydro-[1,3]thiazolo[4,3-a]isoquinoline-1-carbonitrile Chemical compound C1CN2C(=O)SC(C#N)=C2C2=C1C=C(OCC)C(OCC)=C2 KRBJOUOQQGUDSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNWZEWMQQBOMDQ-UHFFFAOYSA-N 8,9-dimethoxy-3-sulfanylidene-5,6-dihydro-[1,3]thiazolo[4,3-a]isoquinoline-1-carbonitrile Chemical compound C1CN2C(=S)SC(C#N)=C2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 DNWZEWMQQBOMDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOYLRXBAWAACHJ-UHFFFAOYSA-N 8,9-dimethoxy-5,6-dihydro-[1,3]thiazolo[4,3-a]isoquinolin-3-imine Chemical compound C1CN2C(=N)SC=C2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 AOYLRXBAWAACHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOGRNBBKOAWJPP-UHFFFAOYSA-N 8,9-dimethoxy-5,6-dihydro-[1,3]thiazolo[4,3-a]isoquinolin-3-imine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN2C(=N)SC=C2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 UOGRNBBKOAWJPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N Benzopyrane Chemical compound C1=CC=C2C=CCOC2=C1 KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical group NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000520330 Otomys irroratus Species 0.000 description 1
- 102100037483 POU domain, class 6, transcription factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710196406 POU domain, class 6, transcription factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000005320 Posterior Pituitary Hormones Human genes 0.000 description 1
- 108010070873 Posterior Pituitary Hormones Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003555 analeptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- LURYMYITPCOQAU-UHFFFAOYSA-N benzoyl isocyanate Chemical compound O=C=NC(=O)C1=CC=CC=C1 LURYMYITPCOQAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- QGJOPFRUJISHPQ-NJFSPNSNSA-N carbon disulfide-14c Chemical compound S=[14C]=S QGJOPFRUJISHPQ-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 230000022900 cardiac muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSNHWTBQMQIDCF-UHFFFAOYSA-N dihydrate;hydrochloride Chemical compound O.O.Cl NSNHWTBQMQIDCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- BQSJTQLCZDPROO-UHFFFAOYSA-N febuxostat Chemical compound C1=C(C#N)C(OCC(C)C)=CC=C1C1=NC(C)=C(C(O)=O)S1 BQSJTQLCZDPROO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002762 monocarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYNNYKUTSHLGIF-UHFFFAOYSA-N n-(1-cyano-8,9-dimethoxy-5,6-dihydro-[1,3]thiazolo[4,3-a]isoquinolin-3-ylidene)benzamide Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CCN2C1=C(C#N)SC2=NC(=O)C1=CC=CC=C1 SYNNYKUTSHLGIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000036581 peripheral resistance Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 150000007519 polyprotic acids Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M potassium ethyl xanthate Chemical compound [K+].CCOC([S-])=S JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- WNVZCNDFBUPCTL-UHFFFAOYSA-M potassium;ethoxymethanethioate Chemical compound [K+].CCOC([O-])=S WNVZCNDFBUPCTL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M sodium hydrosulfide Chemical compound [Na+].[SH-] HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- OTNVGWMVOULBFZ-UHFFFAOYSA-N sodium;hydrochloride Chemical compound [Na].Cl OTNVGWMVOULBFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000003760 tallow Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Chemical compound CC(N)=S YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005300 thiocarboxy group Chemical group C(=S)(O)* 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 150000007944 thiolates Chemical class 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000005671 trienes Chemical class 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby derivátů thiazoloisoehinolinu obecného vzorce I
kde každý ze symbolů R1 .a. R2 znamená hydroxylovou skupinu nebo alkoxyskupinu s· 1 až 5 atomy uhlíku,
R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, nitroskupinu, fenylovou skupinu, kyanoskupinu, karboxylovou skupinu nebo. karboxamidovou skupinu, a
Y znamená kyslík, síru nebo skupinu =N—R4, kde R4 znamená vodík, acylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, arylsulfonylovou skupinu se 7 až 10 atomy uhlíku, halogenfenylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy · uhlíku substituovanou hydroxylovou skupinou, jakož · i jejich solí.
Způsob podle vynálezu k výrobě uvedených sloučenin Obecného· vzorce I se vyznačuje tím, že se sloučenina obecného vzorce II
(ll) té obsahujícím síru, nebo se sloučenina obecného vzorce III kde
R1, R2 a R5 ' mají výše uvedený význam, nechá reagovat s derivátem· kyseliny uhlíči-
(IIIJ kde
R1, R2 a R5 mají výše uvedený význam, nebo její anion nechá reagovat s derivátem kyseliny uhličité obsahujícím halogen, a popřípadě se v produktu, získaném výše uvedeným postupem ze sloučeniny obecného vzorce II, popřípadě obecného· vzorce III, v případě, že symbol R1 a/nebo R2 znamená alkoxyskupinu, tato alkoxyskupina přemění v hydroxylovou skupinu a popřípadě se takto získaný produkt alkyluje a/nebo se kyanoskupina ve1 významu symbolu R5 přemění hydrolyticky v karboxamidovou skupinu nebo. v karboxylovou skupinu, nebo se popřípadě karboxylová skupina, dekarboxyluje nebo; se karboxamidoskupina přemění v kyanoskupinu a/nebo· se iminoskupina ve významu symbolu Y acyluj’e nebo přeiminuje nebo' se z acyliminoskupiny uvolní acylová skupina a/nebo se takto· získaná sloučenina obecného· vzorce I, kde R1, R2, R5 a. Y mají výše uvedený význam, převede v sůl nebo se uvolní ze soli.
Výhodně se při způsobu podle vynálezu použije· jako derivátu kyseliny uhličité obsahujícího· -síru rhodanidu, poloesteru kyseliny dithiouhličité nebo poloesteru kyseliny monothiouhličité. Jako derivátu kyseliny uhličité obsahující halogen se s výhodou použije halogenkyanu, fosgenu, thioíosgenu, esteru kyseliny mravenčí nebo· esteru kyseliny chlorthiomravenčí. Tyto sloučeniny se popřípadě mohou připravovat v samotné reakční směsi z příslušných základních sloučenin.
Uvedou-li se sloučeniny obecného· vzorce II v reakci s derivátem kyseliny uhličité ob sahujícím síru a schopnými· vytvářet S-anion, získají se· bezprostředně kondenzované 1,3-thiazoloisochinoliny. Deriváty kyseliny uhličité obsahující síru se s výhodou použijí pro reakci v podobě alkalických solí, solí alkalických zemin nebo· amonných solí.
Reakce se provádí s výhodou v alkoholu nebo· jiných protických rozpouštědlech, například ve formamidu. Je možno použít i aprotických rozpouštědel, jako· je dimethylformamid, dimethy.lsulfoxid nebo· triamid kyseliny hexamethylfosforečné.
Reakční teplota se volí v závislosti na použitěmi rozpouštědle. Fracuje-li se s rozpouštědlem o teplotě varu pod 100 °C, volí se· jako· reakční teplota· teplota varu rozpouštědla. U výševroucích rozpouštědel se reakce provádí při teplotách v rozmezí 80 až 120 CC.
Konečné produkty -se mohou z rozpouštědla izolovat v krystalické podobě, popřípadě po- vysrážení rozpouštědlem.
Jako sloučeniny obecného vzorce II přicházejí v úvahu především sloučeniny obsahující v postranním řetězci, brom, jež lze snadno získat bromací příslušně substituovaných l-methylen-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolinů. V některých případech lze s výhodou postupovat tak, že se isochinolin obsahující v postranním řetězci brom dále zpracuje, aniž by se· izoloval z reakční směsi.
Jako· meziprodukty se při reakci isochinolinů obecného vzorce II s jinými · deriváty kyseliny uhličité obsahujícími síru získají v jednom nebo několika· stupních isochinoliny obsahující síru obecného vzorce III nebo· IV
(IV) s
kde
R1, R2, R3 a Y mají výše uvedený význam.
Uvedou-li se isochinoliny obecného vzorce II v reakci s thiokarbamidem a rozloží-li se vzniklé isothiorhoniové soli alkalickým roztokem, získají se soli merkaptoisochinolinů obecného vzorce III. lejich reakce budou uvedeny a blíže popsány v dalším textu.
Reakcí sloučenin obecného vzorce II se sirnatanem sodným se získají pres Bunteho sůl rovněž isochinoliny obecného vzorce III.
Isochinoliny obecného vzorce III obsahují postranní řetězec s merkaptoskupinou. Použije-li se při jejich reakci s derivátem kyseliny uhličité jakožto derivátu této kyseliny halogenkyanu, acylkyanamidu, fosgenu, thiofosgenu nebo esteru kyseliny mravenčí, získají se bezprostředně příslušně substituované 1,3-thiazoloisochinoliny.
Podmínky této reakce závisí na použitých činidlech. Obecně se činidlo vnáší do vod ného roztoku alkalické soli thiolátu. Má-li však činidlo sklon к hydrolýze a je-li tedy reakce ve vodném alkalickém prostředí nemožná, provádí se reakce v intenzívně míchané soustavě. Jako rozpouštědla nemísící se s vodou přicházejí v úvahu uhlovodíky nebo chlorovaná organická rozpouštědla. V některých případech lze výhodně použít dipolárních aprotických rozpouštědel, například dimethylformamidu. Reakční teploty se zpravidla volí nízké.
Rovněž přes meziprodukty se získá konečný produkt, jestliže se sloučeniny obecného vzorce II nechají reagovat v podobě Grignardových činidel se sirouhlíkem. Grignardovo činidlo se připraví v etheru, například v diethyletheru, dioxanu nebo tetrahydrofuranu.
Při jiném provedení způsobu podle vynálezu se vychází z isochinolinů obecného vzorce V
kde
R1, R2 a R3 mají výše uvedený význam.
Uvedou-li se tyto sloučeniny v reakci se sloučeninami uhlíku obsahujícími síru, získají se — popřípadě v několika stupních — isochinoliny obsahující síru obecného vzorce IV.
Tyto sloučeniny lze uvádět v reakci s acylisothiokyanáty. Přitom vznikají isochinoliny, jež jsou na kruhu substituovány N-acyliminoskupinou, z níž se může acylová skupina popřípadě odstranit hydrolyticky. Z tohoto meziproduktu se mohou připravit 1,2-thiazoloisochinoliny, jež jsou v poloze 2 kon denzovaného kruhového systému substituovány iminoskupinou nebo =N-acylovou skupinou. V tomto případě je acylovým substituentem, vázaným na dusíku, benzoylový, alkylsulfonylový nebo arylosulfonylový zbytek.
Acylisokyanátová reakce se provádí s výhodou v acetonu, chlorovaných rozpouštědlech, ketonech, nitrilech s malým počtem atomů uhlíku nebo v etherech.
U jiného provedení způsobu podle vynálezu se vychází ze sloučenin obecného vzorce VI
NC-CH
nc-ch2 kde
R1 a R2 mají výše uvedený význam, jež obsahují kyanomethylenový postranní řetězec a představují speciální případě sloučenin obecného' vzorce V. Tyto sloučeniny (VIJ se uvádějí v reakci se sirovodíkem, čímž vzniknou meziprodukty obecného vzorce VII, substituované thiokarbamoylovým zbytkem,
(VID jejichž oxidací se získají 1,2-thiazoloisochinoliny. Reakce se provádí účelně tak, že se v přítomnosti zásaditých látek, například triethylaminu, piperidinu, s výhodou však pyridinu, zavádí do! soustavy plynný sirovodík při teplotě 0 až 50 °C. Adici sirovodíku je možno· urychlit vyšší teplotou, provádi-li se v uzavřené nádobě.
Při reakci sloučenin obecného vzorce V s ethylmagnesiumbromidem dochází k trans-grignardizaci. Při reakci se uvolňuje ethan, který se z reakční směsi odstraní zahřátím. Reakce se výhodně provádí v toluenu obsahujícím malé množství etheru. Uvede-li se vzniklé činidlo· v reakci se sirouhlíkem, získají se rovněž meziprodukty obecného vzorce IV, a to takové, jež jsou v postranním řetězci substituovány dithiokarboxyskupinou.
Sloučeniny obecného vzorce V, substituované v postranním řetězci chloridem karboxylové kyseliny, skýtají při reakci s natriumhydrosulfidem sloučeniny obecného vzorce VIII
(Vlil) jež tvoří podskupinu sloučenin obecného vzorce IV a mají v postranním· řetězci, vázaném v poloze 1 na isochinolinovém kruhu, thiokarboxyskupinu.
Z isochinolinů obecného vzorce IV lze ve smyslu vynálezu připravit oxidací 1,2-thiazoloisochinoliny. Oxidace se provádí výhodně halogenem v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu. Například lze oxidovat jodem nebo bromem v přítomnosti pyridinu, chinolinu, pikolinu, lutidinu atd. Reakční teplota je obvykle 50 °C.
Pro odborníka je samozřejmé, že se deriváty kyseliny uhličité pro· reakci volí tak, aby na vytvářených 1,2-, popřípadě 1,3-thiazolových kruzích byly již hned vázány požadované substituenty.
S rhodanidem, popřípadě s halogenkyanem· se získají například produkty, jež jsou v poloze 3 kondenzovaného systému substituovány iminoskupinou. Použije-li se solí O-alkylesterů kyseliny monothiouhličité, získají se deriváty substituované v poloze 3 atomem· kyslíku, při použití alkylxanthátů se získají produkty s atomem síry jakožto substitue-ntem v poloze 3.
Po· vytvoření thiazoloisochinolinového kruhového· systému lze skupiny substituentů, zavedené při reakci k uzavření kruhu, různým způsobem substituovat.
Hydroxylové skupiny v poloze 8, popřípadě 9 se mohou alkylovat nebo se alkoxyskupiny mohou převést ve volné hydroxylové skupiny. Pro rozložení etherové vazby je možno· použít halogenvodíkové kyseliny v přítomnosti hydrochloridu pyridinu. Alkoxyskupiny se mohou zavádět v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu pomocí příslušných alkylhalogenidů nebo alkylsulfátů.
Thiazoloisochinoliny, mající v poloze 1 postranní řetězec substituovaný derivátem karboxylové kyseliny, lze přeměnit v deriváty, které mají v poloze 1 postranní řetězec substituovaný karboxylovou skupinou.
Nitrilová skupina v poloze 1 se může převést působením kyseliny ve skupinu amidu kyseliny. K tomu účelu se · používá především kyseliny sírové. Působením alkalického roztoku se může nitrilová skupina rovněž převést v karboxylovou skupinu. Alkoholýzou, katalyzovanou kyselinou, je možno nitrilovou skupinu převést též v alkoxykarbonylovou skupinu. Amidová skupina se může převést kysličníkem fosforečným, fosforoxychloridem nebo· thionylchloridem v nitrilovou skupinu. Koncentrovanými kyselinami, například kyselinou sírovou nebo polyfosofrečnou, dále alkalickým roztokem peroxidu vodíku je možno· nitrilovou skupinu převést v amid kyseliny.
Sloučeniny obsahující v poloze 1 kondenzovaného kruhového systému karboxylovou skupinu, lze za protonové katalýzy esterif-ikovat alkoholy nebo· zahřátím dekarboxylovat.
Oxidací sloučenin, obsahujících v poloze 1 methylovou skupinu, manganistanem· draselným. se mohou získat produkty · substituované karboxylovou skupinou v příslušném postranním řetězci. Kondenzované kruhové systémy, substituované v poloze 3 iminoskupinou, lze alkylovat známými alkylačními činidly, a to výhodně po· utvoření soli, použitím silné zásady, jako je například alkoholát, am.id nebo· hydrid sodný. Acylovat na dusíku lze například různými acylačními činidly v pyridinu, například chloridy karboxylových kyselin, sulfochloridy arylových nebo· acylsulfonových kyselin. Od thiazoloisochinolinů, obsahujících v poloze 3 iminoskupinu substituovanou acylovou skupinou, lze tuto acylovou skupinu odštěpit kyselou hydrolýzou.
Uvedou-li se kondenzované kruhové sloučeniny obsahující iminoskupinu v reakci s aminosolemi, vzniknou příslušné N-substituované deriváty. Reakce se provádí výhodně v dimethylformamidu za teploty varu rozpouštědla.
Báze vyrobených sloučenin obecného vzorce I lze přeměnit působením kyselin, například chlorovodíkové, sírové, fosforečné, dusičné, octové, rhodanové, propionové, mléčné, jablečné, citrónové, jantarové, malemové, fumarové, ethandisulfonové, benzoové, salicylové, asparagové, v soli, popřípadě působením vícesytných kyselin v kyselé soli.
Sloučenin obecného vzorce I lze použít v prvé řadě jakožto léčiv nebo meziproduktů při výrobě léčiv. Je možno je formulovat přídavkem obvyklých nosičů a pomocných látek jako· tablety, dražé, čípky, tobolky, roztoky, prášky nebo injekční roztoky.
Sloučeniny vyrobené způsobem· podle vynálezu mají příznivý účinek na srdeční svalový systém, krevní oběh a spotřebu kyslíku srdečního svalu. Toxicita sloučenin je velmi nízká. Některé ze sloučenin obecného vzorce I tedy přicházejí v úvahu jako kardiaka, jiných lze použít jako· analeptik při dýchacích potížích.
Farmakologická účinnost sloučenin vyrobených způsobem podle vynálezu je doložena skutečností, že l-kyano-3-imnio-3,4,5,6-tetrahydro-89-ďimethcixy- (1,3)-thiazolo[ 4,3-a Jisochinolin· zvyšuje v dávce 200 ^g/ /kg kontraktitu srdečního svalstva o 24 % po dobu 71 hodin, zatímco Carbochromen, t j. 3- (/3d ilth у lainiinD ethyl) -4-me thyl-7-ethoxykarbcn.ylmethoxy)-2tcxc-l,2-chromen vyvolává v dávce 2 mg/kg srovnatelnou kontraktilitu po· dobu pouze 55 minut.
Na narkotizovaných psech bylo· při aplikaci výše uvedené sloučeniny v dávce 100 ^g/kg pozorováno zvýšení minutového objemu o· 30 %; tento účinek trval 1,5 hodiny. S Carbochromenem v dávce 2 mg/kg se dosáhne zvýšení o^ 25 %, které trvá 50 minut.
Celkový periferní odpor se uvedenou sloučeninou, vyrobenou způsobem podle vynálezu, použitou v dávce 200 ^g/kg sníží o 37 %, přičemž účinek trvá 1,75 hodiny; Carbochromen v dávce 4 mg/kg vyvolá pouze 33% snížení po dobu 1 hodiny.
Odpor malého krevního oběhu se výše uvedenou sloučeninou, aplikovanou v dávce 100· μυ/kg sníží s 25 % po dobu 1 hodiny. Známými prostředky nelze takového účinku dosáhnout.
Výše uvedená sloučenina zvýší v dávce 200 ^g/kg průtok věnčitými tepnami o 30 % po dobu 1,5 hodiny. Známé látky rozšiřující věnčité tepny vyvolávají tento· účinek pouze ve větších dávkách a jen po podstatně kratší dobu (10 až 60 minut).
Spotřeba kyslíku levé srdeční komory narkotizovaných psů se dávkou 200 <ug/kg výše uvedené sloučeniny sníží o 20 · % po dobu 1 hodiny. Carbcchromen nevykazuje ani při desetinásobné dávce takový dlouhotrvající účinek.
Z uvedených údajů je zřejmé, že výše uvedená sloučenina, aplikovaná v dávce 200 ^g/kg, zlepšuje účinnost srdeční činnosti o 42 %.
S přihlédnutím k terapeuiickýrn indexům je uvedená sloučenina, pokud jde o koronární průtok, 13,6x účinnější, pokud jde o koronární rezistenci 44x aktivnější než Carbochromen. Jak v oblasti tepny stehenní, tak v oblasti tepny krční se průtok podstatně zvyšuje a odpor klesá.
Skutečnost, že l-kyano-3-imino-3,4,5,6-tetrahy dro-8,9-di'methoxy- (1,3 J -thiazolo [ 4,3-a ] isochinolin zvyšuje prokrvení věnčitých tepen, se projevuje též tím, že se současně zesiluje krevní oběh zásobující srdeční sval. To* bylo- též dokázáno metodou vymývání vodíkem. Výsledky ukazují, že · dlouhodobý účinek sloučeniny na prokrvení srdečního věnce je neobyčejně užitečný a vede k lepšímu zásobování srdeční tkáně kyslíkem, přičemž tento účinek není výsledkem mechanismu vytěsňování.
Dále bylo zjištěno, že při uzavření věnčité tepny účinná látka přechodně podporuje přítok krve do· ischemické (odkrvenéj oblasti, přičemž během prvních 15 minut po aplikaci je zvýšení prokrvení v oblastech nepostiženýsh infarktem dokonce větší než ve stejných, avšak neuzavřených oblastech.
Použitelnost l^-k^y^a^(n-3-imino-3,,^,í^,,^-tt^1^rahydro-8,9-dimethoxy- (1,,3) -thiazolo [ 4,3-a ] isochinolinu jakožto účinné látky proti angíně pectoris je· podepřena dalšími pokusy. Specifickým· výzkumem únavy ke zjištění účinnosti proti angíně pectoris (výzkum je kombinací kontrakce srdečních věnčitých tepen a přetížení srdce vyvdaného· chůzí) se prokázalo, že- výše uvedená sloučenina silně snižuje rozšiřování ischemického ST-segmentu. Podobnou aktivitu lze dokázat na krysách vůči zvýšení T-vlny, vyvdanému Pitruitinem. '
Výše uvedená sloučenina uplatní svůj účinek i při duodenální aplikaci. V dávce 5 m-g/kg (hydro chlorid) aplikované intraduodenálně zvyšuje podstatně (o 30 %) zásobování srdečního svalu a tento účinek trvá déle než tři hodiny. Při orální aplikaci je tato sloučenina· účinná již v dávce 1 až 2 mg/kg; to bylo dokázáno na krysách inhibicí zvýšení T-vlny vyvolaného· Pitruitinem.
Vynález je blíže objasněn dále uvedenými příklady provedení.
Příklady provedení
Příklad 1
0,7 g rhodanidu draselného se rozpustí ve 20 ml vroucího bezvodého alkoholu a k vroucímu roztoku se přidá během^ půl hodiny 0,9 g ltchlormethy^6,7-dimethoxy-3,4-dihydroiscchindinhydrochloridu. Reakční směs se vaří 3 hodiny pod zpětným chladičem.. Rozpouštědlo se odpaří a ke zbytku se přidá voda. Získá se 0,9 g 3-imino-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrah.ydr 0-(1,3 )-thiazolo[ 4,3-a] isochinolinrhodanidu. Produkt překrystalovaný z 96% ethanolu taje při 220 °C.
Analýza pro C14H15N3S2O2 (M = 321,42): vypočteno:
52.28 % C, 4,70 % H, 13,07 % N, 19,96 % S, nelezeno *
51,88 % C, 4,68 % H, 13,13 % N, 19,67 % S.
g shora uvedené soli se rozpustí ve 20 ml vroucí vody a roztok se alkalizuje 10% roztokem hydroxidu sodného. Po ochlazení vypadne 0,8 g 3-imino-8,9-dimiethoxy-3,4,5,6-tetrahydro- (1,3) -thiazoloj 4,3-a ] isochinolinu ve formě krystalů. Produkt překrystalovaný ze směsi benzinu a benzenu taje při 145 °C.
Analýza pro C13H14N2O2S (M = 262,32): vypočteno:
59,52 % C, 5,38 % H, 10,68 % N, 12,22 % S, nalezeno:
59,50 % C, 5,12 % H, 10,66 % N, 11,93 % S.
0,5 g soli se rozpustí ve směsi z 10 ml vody a 1 ml kyseliny solné za zahřívání a roztok se zfiltruje. Po ochlazení vykrystaluje 0,5 g 3-imino-8,9-dimetoxy-3,4,5,6-tetrahydro- (1,3) -thiazolo [ 4,3-a ] isochinolinhydrochloridu. Produkt překrystalovaný z 96% alkoholu taje při 272 až 274 °C.
Analýza pro C13H15N.2O2SCI (M = 298,79): vypočteno:
52.29 % C, 5,06 % H, 9,38 % N, 10,73 % S, 11,8 % Cl, nalezeno:
52,11 % C, 5,16 % H, 9,65 % N, 10,70 % S, 11,60 % Cl.
Příklad 2
Bromace a rhodanidová reakce 1-kyanomethylen-l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoxy-isochinolinu se provede v jedné operaci, což technicky představuje zvlášť příznivou varianta způsobu.
Reakční nádoba s míchadlem o obsahu 2 litry se vybaví chladičem, kapací nálevkou a teploměrem. Do· baňky se vpraví 57,5 g (0,25 molu) l-kyainomethylen-l,2,3,4-tetraz^ázeWW 69j в (0,25 molu) bromu. Během přikapáváiní od chází vyvíjející se kysličník uhličitý ze soustavy. Po1 skončení přídavku se roztok zahřeje к varu a přidá se 40 g (asi 0,4 molu) rhodanidu draselného ve 300 ml methanolu. Kalný roztok se přechodně vyjasní, poté však vypadne volná, objemná sraženina. Směs se ještě povarí 1,5 hodiny a nechá stát přes noc v chladničce. Druhý den se filtruje, látka sejmutá z filtru se suspenduje v 500 ml vody a roztok se alkalizuje 20 ml roztoku hydroxidu sodného. Opět se zfiltruje a produkt se promyje 3 x 100 ml vody. Získá se 62,3 g (86,8 %) l-kyano-3-imino-3,4,5,6-tetrahydro-8,9-dimetlioxy- (1,3)-thiazolo[4,4-a]isochinolinu, který taje při 229 až 230 °C za rozkladu.
Příklad 3
4,0 g rhodanidu draselného se rozpustí ve 200 ml vroucího bezvodého alkoholu a к vroucímu roztoku se přidá během půl hodiny 8,0 g 1- (ια-brom) -kyanomethylen-6,7-dimiethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinu. Roztok se vaří další 4 hodiny pod zpětným chladičem, pak se rozpouštědlo oddestiluje ve vakuu a zbytek se vyjme vodou. Vykrystaluje 7,1 g l-kyano-3-imino-3,4,5,6-tetrahydro-8,9-dimethoxy- (1,3) -thiazolo] 4,3-a] isochinolinu. Teplota tání produktu překrystalovaného z butanolu činí 236 °C.
Analýza pro C14H13N3O2S (M = 287,33): vypočteno:
58,52 % C, 4,63 % H, 14,63 % N, 11,16 % S, nalezeno:
58,20 % C, 4,45 % H, 14,64 % N, 11,16 % S.
P ř í к 1 a d 4
2,0 g S-(a-kyano-a-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isochinolyl) -methyl-isothiur oniumbromidu (lze získat z l-(a-brom)-kyanomethylein-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinu a thiokarbamidu; taje při 187° Celsia za rozkladu) se rozpustí ve 20 ml vroucího 50% alkoholu a vaří pod zpětným chladičem 20 minut. Pak se přidá 0,5 g bromkyanu v 5 ml alkoholu a smiěs se povaří další půlhodinu. Poté se rozpouštědlo oddestiluje ve vakuu a zbytek se převede do vody. Získá se 1,35 g produktu, jehož vlastnosti jsou přesně totožné s produktem získaným podle příkladu 2.
Příklad 5
150 mg rhodanidu draselného se rozpustí .v,5..ipl vroucího bezvodého alkoholu а к roztok» fSefnpřtóq <3ť}Q;íjpig·. . l-(a-brom.)-kyanomethylen-6,7-dietho(cytát;2f,3í'4i-ťffitíahydtíob ié Y-JotaoehirtoKíftiíř.Saěs! se;Váfi?ív tři fcMíhyi^od g^j^ý0©£chlad»^áinoa pak íĚi/jdpaříitdd isu(fifiajfZ 1ДОе(к Sěiмуji^iej№9di(M)iiňZfeteáf)si0’ι220ζφβ 1 uuo.b
14
-tetrahydr о- (1,3) -thiazolo] 4,3 - a ] isochinolinu, který po prekrystalování z butanolu taje při 180 až 182 °C za rozkladu.
Analýza pro C16H17N3O2S (M = 315,39]: vypočteno:
60,93 % C, 5,43 % H, 13,32 % N, 10,17 % S, nalezeno:
60.,92 % C, 5,49 % H, 13,18 % N, 10,00 % S.
Příklad 6
0,75 g draselné soli O-ethylesteru kyseliny monothiouhličité (Benderovy soli) se rozpustí v 15 ml vroucího bezvodého alkoholu. К vroucímu roztoku se přidá 1,55 g 1-{α-brom)-kyanomiethylen-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isochinoli(nu. Směs se povaří jednu hodinu pod zpětným chladičem, pak se rozpouštědlo oddestiluje a zbytek vyjme vodou. Získá se 1,0 g 1-kyano-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahydro- (1,3)-thiazolo] 4,3-a ]isochinoilin-3-onu, který po prekrystalování z butanolu taje při 205 až 207 °C.
Analýza pro C14H12N2O3S (M = 288,32): vypočteno:
58,32 % C, 4,19 % H, 9,72 % N, 11,12 % S, nalezeno·
58,30 % C, 4,17 % H, 9,90 % N, 11,26 % S.
Příklad 7
250 mg draselné soli O-ethylesteru kyseliny monothiouhličité se rozpustí v 15 ml bezvodého alkoholu а к vroucímu roztoku se přidá 600 mg l-(a-brom)-kyanomethylen-6,7-diethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinu. Reakční směs se vaří dvě hodiny pod zpětným, chladičem, pak se rozpouštědlo oddestiluje a zbytek vyjme vodou. Získá se 420 mg l-kyano-8,9-diethoxy-3,4,5,6-tetrahy dro- (1,3) -thiazolo [ 4,3-a ] isochinolin-3-onu. Po prekrystalování z butanolu taje produkt při 172 až 174 °C.
Analýza pro C16H16N2O3S (M = 316,37): vypočteno:
60,74 % C, 5,09 % H, 8,86 % N, 10,13 % S, nalezeno:
60,51 % C, 4,93' % H, 8,60 % N, 9,79 % S.
Příklad 8
0,6 g ethylxantátu draselného se rozpustí v 8 ml vroucího bezvodého alkoholu. К vroucímu roztoku se přidá 1 g 1-(a-brom)-kyanomethylen-6,7-dimelhoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinu. Po půlhodinovém varu se rozpouštědlo oddestiluje a zbytek vyjme vodou. Získá se 0,85 g l-kyano-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahydro- (1,3)-thiazolo [ 4,3-a ] isochinolin-3-thionu, který po překrystalování z butanolu taje při 228 °C.
Analýza pro C14H12N2O2S2 (M = 304,38): vypočteno:
55,24 % C, 3,97 % H, 9,20 θ/ο N, 21,07 % S, nalezeno:
55,40 % C, 4,08 % H, 9,26 % N, 21,30 % S.
Příklad,9
1,45 g (0,005 molu) l-(a-thiakarbamoyl)-kyanomethylen-l,2,3,4,5-tetrahydro-6,7-dimethoxy-isochinolinu se rozpustí ve 25 ml bezvodého pyridinu а к roztoku se přikape při 30 až 40 QC 0,8 g (0,01 molu) bromu ve formě methanolového roztoku. Reakční směs se míchá po> dobu jedné hodiny a pak ochladí na teplotu místnosti. Vypadlý produkt se odfiltruje. Získá se 1,1 g l-kyano-2-imino-2H,4H-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy- (1,2 )-thiazolo] 3,2-a ] isochinolinhydrobromidu.
Produkt překrystalovaný z 50% alkoholu taje při 276 až 277 °C za rozkladu.
Analýza pro Ci4Hj4N3O2S (M = 368,26):
vypočteno:
45,65 % C, 3,83 % H, 11,41 % N,
21,97 % Br, 8,71 % S, nalezeno:
45,88 % C, 3,78 % H, 11,66 % N,
22,05 % Br, 9,02 % S.
Příklad 10
2,0 g rhodanidu draselného se rozpustí ve 30 ml vroucího bezvodého alkoholu a к vroucímu roztoku se přidá roztok připravený z 10 ml bezvodého alkoholu a 2,0 g 1- (α-bromethyl) -6,7-dimethoxy-3,4-dihydrio-1-isochinolinu [Arch, der Pharm. 277, 177 (1939)]. Reakční směs se vaří dvě hodiny pod zpětným, chladičem, pak se rozpouštědlo odpaří a zbytek vyjme vodou. Získá se 1,8 g l-methyl-3-imino-8,9-dimeth!Qxy-3,4,5,6-tetrahydro- (1,3) -thiazolo [ 4,3-a] isochinolinrhodanidu, který po překrystalování z bezvodého alkoholu taje při 218 až 220 CC.
Analýza pro C15H17N3O2S2 (M = 335,44): vypočteno:
53,71 % C, 5,11 % H, 12,53 % N, 19,12 % S, nalezeno:
54,02 % C, 5,53 % H, 12,65 % N, 19,29 % S.
К 0,5 g získané soli se přidá 10 ml vařící
-Vddyffláb-áměs se zalkalizuje 10% roztokem hydfoxi&u sodného. Po ochlazení se vylou-0Í£@)ffig£g l-methyl-3-imiio>8,9-dimethoxy-3,4,5,64tftira:lhydro- (1,3)-thiazolo [4,3-a ] isochinolinu. Pro-dukt překrystalovaný z alkohtWťaje při 145 až 147 °C.
Analýza pro C14H16N2O2S (M = 276,35'):
.2 o\° V0.
vypočteno:
60,84 % C, 5,83 %' H, 10,14 % N, 11,60 % S, .2 o\° 0E nalezeno:
61.12 % C, 6,04 % H, 10,02 % N, 11,82 % S.
-f Hltali a d 11
-V
JínKT 2,0 g N-(a-chlorfenacetyl)-homoveraftqflánttnu (lze připravit z homoveratrilaminu m «fohlorfenylacetylchloridu obvyklým, zžpftedbem, t. t. 107 až 109 °C) se přidá 10 ml -tdííienu a 2,0 ml fosforoxychloridu a reakčstí Mněs se pak povaří dvě hodiny pod' zpět-nýnn chladičem.. Ve vakuu se odpaří do sucha, zbytek se vyjme 10 ml bezvodého alkoholu a opět odpaří do sucha. Získaný zbytek se rozpustí v 10 ml bezvodého. alkoholu idotónto roztok se přikape' k vroucímu roztoku 2,0 g rhodanidu . draselného ve 40 ml bezvodého. alkoholu. Směs se povaří dvě hodiny pod zpětným chladičem a pak odpaří do- sucha. Zbytek se' vyjme vodou. Získá se 1,1 g l-feny--3-inUoo-8,--dimethoyy-3,4,5,6-tetrahydro- (1,:3) -thiazolo[ 4,3-a ] isochinolin-rhodanidu, který po překrystalování z bezvodého· alkoholu taje při 181 až 183 °C.
Analýza pro' C20H19N3O2S2. (M = 397,51): vypočteno:
60.43 % C, 4,82 % H, 10,57 % N, 16,13 % S, onalezeno:
130,40 % C, 5,15 % H, 10,44 % N, 16,40 % S. -f.
g Κ 1 g získané soli se přidá 6 ml alkoholu, směs se zalkalizuje 10% roztokem hydroxidu sodného a. pak ' se zředí 6 ml vody. Získá \se 0,8 gramu lffenyl-Hamino-8,9-dimetho-xy-3,4,5,6--etrahydro- (1,3 )-thlazolo[ 4,3-a] dsochinolinu. Produkt překrystalovaný z 50procentního' alkoholu taje při 123 až 125 °C.
Analýza pro. C1.9H18N2O2S (M = 338,42): vypočteno:
67.43 % C, 5,36 % H, . 8,28 % N, 9,48 % S, nalezeno:
67.13 % C, 5,26 % H, 8,34 %. N, 9,34 % S.
1,0 g uvedené báze se rozpustí v 5 ml bezvodého alkoholu a roztok se okyselí bezvodou alkoholickou kyselinou solnou. Získá se 0,75 g l-feιnyl-3-im'mo-8,9-dimelhoxy-3,4,5,6--etrahydro- (1,,3) -thiazolol 4,3-a ] isochinolin-hydrochloridu. Produkt překrys16 talovaný z bezvodého alkoholu taje za rozkladu při 264 až 266 °C.
Analýza pro C19H19N2O2SCI (M = 374,88): vypočteno:
60,87 % C, 5,11 % H, 7,47 % N,
8.55 % S, 9,46 % Cl, nalezeno:
60.55 % C, 5,20 % H, 7,55 % N,
8,70 % S, 9,64 % Cl.
Příklad 12
1,0 g l-kyano-3-imino-8,9-diimetoxy-3,4,5,6-tetrahydro- (1,3) -thiazolo [ 4,3-a ] isochinolinu se' za míchání přidá po částech k 3,0 'ml koncentrované kyseliny sírové. Reakční směs se nechá stát při teplotě místnosti přes noc. Po nalití na led a zalkalizování se získá 0,75 g l-karbtxyamιidt-3-imino-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-6etraahddr- (1,3)-thiazolof 4,3-a] isochinolinu. Produkt překrystalovaný z 75% alkoholu taje při 240 °C.
Analýza pro' C14H15N3O3S (M = 305,35 j: vypočteno:
55,06 % C, 4,95 % H, 13,76 % N, 10,50 % S, nalezeno:
54,88 % C, 5,05 % H, 13,77 % N, 10,17 % S.
1,0 g získaného produktu se rozpustí za horka ve směsi 9 ml vody a 1 'ml koncentrované kyseliny solné a ještě za tepla zIíIIruje. Při ochlazení se vyloučí 0,8 g 1-karboxy amidt-3-imino-8,9-d-methtxy-3,4,5,6-tetrahydro- (1,3) -thiazolo [ 4,3-a ] isochinoИn-hddrochltridsemihddrátu. Produkt taje za rozkladu při 270 až 272 °C.
Analýza pro' C1.4H11N3O3SSI. V2 H2O (M = 350,82):
vypočteno:
47,93 % C, 4,88 % H, 11,98 % N,
9,14 % S, 10,11 % Cl, nalezeno:
47,52 % C, 4,84 % H, 11,77 % N,
9,48 % S, 9,89 % Cl.
Příklad 13
K 1,0 g l-kyano-3--Illint-8,9(d-nlelhtxy-3,4,5,6--θ^31ι--™- (1,3) -thiazolo [ 4,3-a ] -sochi.nol-nu se přidá 10 ml 10% roztoku hydroxidu sodného a 20 ml alkoholu a ' reakční směs se vaří 6 hodin pod zpětným chladičem. Pak se alkohol odpaří a hodnota pH zbytku se nastaví kyselinou chlorovodíkovou na 7 až 8. Získá se 0,8 g 1-karboxd-3-imino-8,9-dimethoxy-3,4,5:6-tetrahydro- (1,3) -thiazolo [ 4,3-a ] isochinolin227001
-monohydrátu. Produkt překrystalovaný z 50% alkoholu taje při 177 až 179 CC.
Analýza pro C14H16N2O5 (M = 324,35]: vypočteno:
51,84 % C, 4,97 % H, 8,64 % N, 9,88 % S, nalezeno:
51,64 % C, 4,83 % H, 8,56 % N, 10,02 % S.
Příklad 14
Směs z 2,87 g (0,01 molu] l-kyano-3-imino-3,4,5,6-tetrahydro-8,9-dimethoxy- (1,3)-thiazolo[ 4,3-a jisochmolinu, 1,7 § (asi 0,01 molu) p-chl.oranilm-hydrochloridu a 30 ml dimethylformamidu se vaří 10 hodin pod zpětným chladičem. Sraženina vypadlá po ochlazení se odfiltruje. Získá se 2,1 g (53 procent) l-kyano-3- (N-p-chlorf enyl) -imino-3,4,5,6-tetrahydro-8,9-dimethoxy- (1,3 ] -thiazolo [ 4,3-a ] isochinolinu. Produkt překrystalovaný z dichlorethanu taje při 254 °C.
Analýza ipro C20H16N3O2SCI (M = 397,88): vypočteno:
8,91 % Cl, 10,56 % N, nalezeno:
9,26 % Cl, 10,40 % N.
Příklad 15
К 0,5 g l-kyano-3-imino-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahydro- (1,3) -thiazolo] 4,3-a ] isochinolinu se přidá 5 ml pyridinu a 0,5 ml anhydridu kyseliny octové. Reakční směs se vaří půl hodiny pod zpětným chladičem. Po> ochlazení se přidá voda. Získá se 0,6 g l-kyano-3-acetimino-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahydro- (1,3) -thiazolo] 4,3-a ] isochinolinu, který po překrystalování z butanolu taje při 223 až 225 °C.
Analýza pro Ci&HisNsOsS (M = 329,37): vypočteno:
58,34 % C, 4,59 % H, 12,76 % N, 9,74 % S, nalezeno:
58,50 % C, 4,50 % H, 13,02 % N, 10,08 % S.
Příklad 16
К 0,5 g l-kyano-3-imino-8,9-dimethO’xy-3,4,5,6-tetr ahy dr o- (1,3) -thiazolo [ 4,3-a ] isochinolinu se přidá 5 ml pyridinu a 0,3 ml benzoylchloridu. Směs se vaří půl hodiny pod zpětným chladičem. Po vychladnutí se přidá voda. Vykrystaluje 0,6 g 1-kyano-3-benzoylimino-8,9-dimeth.oxy-3,4,5,6-tetrahydro- (1,3)-thiazolo [ 4,3-a) isochinolinu. Produkt překrystalovaný ze směsi dimethylformamidu a butanolu taje při 274 až 276 °C,
Analýza pro C21H17N3O3S (M - 391,43):
vypočteno:
64,43 % C, 4,37 % II, 10,74 % N, 8,19 % S, nalezeno:
64,73 % C, 4,37 % H, 10,93 % N, 8,48 % S,
Příklad 17
2,87 g (0,01 molu) l-kyano-3-imino-3,4,5,6-tetrahydro-8,9-dimethoxy-(l,3 )-thiazolo[ 4,3-a] isochinolinu a 1,2 g aminoethano!-hydrochloridu se vaří ve 30 ml dimetylformarnidu 10 hodin pod zpětným chladičem. Roztok se odpaří a zbytek se prekrystaluje z nitromethanu. Produktem je l-kyano-2- (N-2-hydroxyethyl)-imiino-3,4?5,6-tetrahydro-8,9-dimethoxy- (1,3·j-thiazolo[4,3-a íisochinolin, tající při 202 až 204 °C.
Analýza pro C16H17N3O3S (M 331,39]: vypočteno:
57,99 % C, 5,17 % H, 12,68 % N, nalezeno:
57,79 % C, 4,93 % H, 12,72 % N.
Příklad 18
0,5 g rhodanidu draselného se rozpustí v 35 ml vroucího bezvodého alkoholu. К vroucímu roztoku se přidá po částech během 20 minut jeden gram (0,003 molu] 1-(a-brom)-nitromethylen-6,7-dimethoyy-l,2,3,4-tetrahydro-is'ochinolínu. Směs se povaří tři hodiny pod zpětným chladičem a pak nechá stát přes noc. Získá se 0,75 g l-nitro-3-imino-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahydro- (1,3) -thiazolo [ 4,3-a ] isochinolinu. Produkt překrystalovaný z bezvodého alkoholu taje při 220 až 221 °C.
Analýza pro C13H13N3O1S (M = 307,33): vypočteno:
50,81 % C, 4.26 % H, 13,67 % N, 10,43 % S, nalezeno:
51,05 % C, 4,17 % Ы, 13,53 % N, 10,25 % S.
Příklad 19
0,66 g (0,002 molu) l-kyano-3-imino-8,9-dihydroxy-l,2,3,4-tetrahydro- (1,3) -thiazolo [ 4,3-a ] isochinolin-chlorhydrátu se rozpustí ve 20 ml 50% vroucího alkoholu. К roztoku se přidá nejdříve 3 ml 10% roztoku hydroxidu sodného, pak po 1 až 2 minutách 1,0 ml methyljodidu. Reakční směs se povaří 3 hodiny pod zpětným chladičem. Po vychladnutí se vyloučené krystaly odfiltrují, promyjí 50% alkoholem a pak vysuší. Získá se 0,4 g l-kyano-3~jmino-8,9~dlmeť(ioxy-1,2,3,4-tetraiiydro- (1,3) -thiazolo [ 4,3 a) isochinolinu, který taje při 229 až 230 °C.
Příklad 20
К 0,6 g l-kyano-3-imino-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahydro- (1,3) -thiazolo [ 4,3-a ] isochinolin-hydrochloridu se přidá 20,0 g pyridin-hydrochloridu a směs se zahřívá 2 hodiny na olejové lázni při 210 až 220 °C. Po vychladnutí se přidá směs 14 ml vody a 6 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Vykrystalizuje 5,2 g l-kyano-3-imino-8,9-dihydroxy-3,4,5,6-tetrahydro- (1,3) -thiazolo [ 4,3-a lisochinolin-hydrochlorid-dihydrátu. Produkt překrystalovaný z horké ké vody taje při 280 CC.
Analýza pro1 CizHnbhO 1SC1 (M = 331,78): vypočteno:
43,44 % C, 4,25 % H, 12,66 % N,
10,68 % Cl, 9,6 % S, nalezeno:
43,84 % C, 4,37 % FI, 12,26 % N,
10,66 % Cl, 10,03 % S.
Příklad 21
1,0 g l-kyano-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahydro- (1,3) -thiazolo] 4,3-a) isochimolinu-3-onu se za míchání přidá po částech do 3 mililitrů koncentrované kyseliny sírové a pak se reakční směs nechá stát při teplotě místnosti 24 hodin. Po nalití na led se získá 0,75 g l-karboxyamido-8,9-dímethoxy-3,4,5,6-tetrahydro- (1,3) -thiazolo] 4,3-a ] is.ochinolin-3-onu. Produkt překrystalovaný ze 75% alkoholu taje při 222 — 224 °C.
Analýza pro C14H1.4N3O4S (M = 306,33) vypočteno:
54,88 % C, 4,61 % H, 9,14 % N, 10.47 % S, nalezeno:
54,65 % C, 4,41 % H, 9,38 % N, 10,50 % S.
Příklad 22
К 12,0 g S-(a-kyano-a-6,7-dimeth.oxy-3,4-dihydro-l-isochinolyl) -methyl-isothiuroniumbromidu se přidá 120 ml 96% alkoholu a 27,0 ml 10% roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se vaří dvě hodiny pod zpětným chladičem. Pak se do vroucí směsi přikape během 10 minut 6,5 ethylesteru kyseliny chloruhličité a ještě se povaří půl hodiny. Po vychladnutí vykrystalizuje 6,65 g l-kyano-8,9-dimethoxy-3,4,5.6-tetrahydro- (1,3) -thiazolo] 4,3-a 1 isochinolin-3-.onu. Produkt překrystalovaný z butanolu taje při 205 — 207 °C.
Příklad 23
Ke 4,0 g S-(a-kyano-w-6,7-dimethoxy-3,4-di hydro-l-isoehiuolyl)-methyl-isothiuroniinnbr.omidn se přidá 50 ml 96%. alkoholu a 11,0 ml 10% roztoku hydroxidu sodného a směs se vaří pod zpětným chladičem. Po dvou hodinách se vroucí roztok nasytí fosgenem a pak se povaří ještě půl hodiny pod zpětným chladičem. Po zchladnutí vykrystaluje 2,5 g l-kyano-8,9-dimethoxy-3,4,5,6tetrahy dro- (1,3) -thiazolo] 4,3-a ] isochinolin-3-onu, jehož vlastnosti jsou totožné s vlastnostmi produktu získanými podle příkladu 6.
Příklad 24
Thioacetamid z příkladu 24 se připraví například následujícím způsobem: Do roztoku 11,5 g (0,05 molu) l-kyanomethylen-6,7-dimothoxy-l,2,3-tetrahydroisochinolinu a 5,05 g (0,05 miolu) triethylaminu v 70 ml pyridinu se zavede 3,75 g sirovodíku a získaná reakční směs se převede do kovové trubkové bomby. Trubková bomba se zahřívá v olejové lázni při 100 °C 6 hodin. Reakční směs se vlije za míchání d.o vody a vyloučené nažloutlé krystaly se odfiltrují. Získá se 11,2 g a-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isochinolyl)thioacetamidu o t. t. 205 až 206 °C (po překrystalování z nitromethanu).
Analýza pro C13H16N2O2S (M =- 264,35) vypočteno:
59,06 % C, 6,10 % H, 10,52 % N, 12,13 % S, nalezeno:
59,15 % C, 6,12 % FI, 10,50 % N, 12,05 % S.
P ř í к 1 a d 25
3,93 g [0,01 molu) «-kyano-3 4-dihydro•6.7-dimethoxyisochinolin-l-yIthio-N-benzoylamiidacetamidu se zahřívá v 50 ml kyseliny octové za mí haní na vroucí vodní lázni. Po zchlazení na 80 °C se po kapkách přidá 6,28 g (0,025 molu) bromu v 25 ml kyseliny octové. Vznikne roztok a po dalším míchání při 80 — 90 °C se počne po 1/4 hodině vylučovat krystalický produkt. Po 1 hodině míchání se reakční produkt 0chladí a filtruje. Izoluje se 5,4 g bromidu, jenž se štěpí povařením v acetonu. Získá se 3,4 g (72 %) l-kyano-2H,4H-5,6-dihydro-2-N-benzoylimino-8,9-dimethoxy-l,2-thiazolo(3,2)?sochin.olinhydrobromidu, tajícího při 224 CC za rozkladu (prekrystalovatelného z kyseliny octové).
Analýza pro· C2iFIi8BrNsO3S (M = 472,36) vypočteno:
53',39 % C, 3,84 % H, 8,90 % N, 16,92 % Br, nalezeno:
53,59 % C, 3,57 % H, 8,98 % N, 16,89 % Br.
Výchozí produkt lze připravit redukcí příslušného l-methyl-3,4-dihydroisochinolmu a benzoylisokyainátu.
Příklad 26
Ke 2,87 g l-kyano-34minc-3,4,54etrahydro-8,9-dimethoxythiazolo-( 4,3-a )-isochinolinu se přidá 25 ml pyridinu a 1,9 g tosylchloridu a -reakční směs se zahřívá 30 minut pod zpětným, chladičem. P.o· vlití do- vody a zfiltrování se získá 2,6 g l-kyano-3-toluensulf(mylimino-3,4,5,6-tetrahydi,o-8,9-dimethoxyithiazolo(4,3-ia)isochinolinu - o- t. t. 222 až 224 °C (p.o· překrystalování z vodného dioxanu).
Analýza pro C2.1H19N3O4S2, (M = 441,46) vypočteno:
57,13 % €, 4,,34 % H - 93,52 % N, 14,53 % S, nalezeno:
57,36 °/o C, 4,15 % H, 9,30 % N, 14,3'6 % S.
Příklad 27
K 0,52 g 3-imino-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahydrothlazolo^ 4,3-a) isochinolinu se přidá 6 ml pyridinu a 0,38 g tosylchloridu a směs se zahřívá 15 -minut na vroucí vodní lázni. Po vlití do vody a zfiltrování se získá 0,42 gramu 3-toluens^uIf£^r^ylimiino-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-ΐβίΓ3 hyd rothiazolo-(4,3-a)isochiniolinu o- t. t. 252 — 254 °C (po- překrystalování z vodného- dioxanu).
Analýza pro C50H50N5OdS5, (M = 416,51) vypočteno:
57,67 % C. 4,84 % H, 6,73 % N, nalezeno:
57,91 % C, 4,71 0/0 H, 6,94 % N.
Příklad 28
K 0,5 g l-karboxy^-imi-no-B^-dimethoxy^^S^-tetrahydrothi-azolo (4,3-a jisochinolinu se- přidá směs 2 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 18 ml vody a směs se zahřívá 3 hodiny pod zpětným- chladičem k varu. Po zchlazení se alkalizuje 10% roztokem hydroxidu sodného. Vyloučený produkt se -odfiltruje. Získá se 0,37 g 3-imino-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahydrothia.zolo( 4,3-a) isochlnolinu o t. t. 155 °C. Produkt je totožný -s produktem získaným podle příkladu 1.
Příklad 29
K 1,0 g l-karloxaniid0'3-miino-8,9-dimethoxy-5,4,5,6-tttг'ahydrothiazolo (4,3-a) isochinolinu se přidá 5 ml fosforoxychloridu a reakční směs se zahřívá 2,5 hodiny na vodní lázni pod zpětným- chladičem- k varu.
9ti5ilfíu· vrnloava η.,,,ν. ..
.inmgaol %ixnoq ímgohuí oflr/ijuíhuix
Přebytek fosforoxychloridu se za sníženého tlaku oddestliuje. Ke zbytku se přidá voda a poté se alkalizuje 10% roztokem- hydroxidu -sodného. Vyloučený produkt se odfiltruje -a získá se 0,75 g l-kyano-3-imi.no-5,4,5,6-tetгahydг.o-8,9-d’methoxythiazolo(4,3-a )isochinolinu. Produkt je totožný s produktem získaným podle příkladu 2 -a má t. t. 236 °C.
Příklad 30
K 4,0 g S-^-kyano-a-O^-dinaethoxy^d-dihydroisochinolyljm-ethylisothiuronlumbromidu se přidá 50 ml 96% alkoholu a 11,0 ml 10% roztoku hydroxidu sodného a reakční směs se zahřívá 2,5 hodiny pod zpětným chladičem k varu. Za silného- míchání se přidá během. 1 hodiny po- kapkách 1,2 ml thiof-osgenu, pak se míchá za teploty místnosti ještě další 2 hodiny. Vylo-učený produkt (2,4 g) -se opakovaně překrystaluje až do požadované čistoty. Získá se 1-kyan.o-8,6-dimnthoxy-3,6,5,6-tetгahydгothiazolo! (4,3-a) isochlnolinu.
Příklad 31
Hydrochlorid 5-immιo-8,9-dimethoxy^^S^-trtrahydro-l^-thiazolo [4,3-a ] isochlnolinu
Tato -sloučenina, -aplikovaná v množství 1 mg/kg intravenózně vyvolává 62% zvýšení průtoku koronárním- systémem- a 47% snížení odporu koronárního- systému u psů. Aplikována v množství 0,25 až 1 mg/kg i. v. vyvolává 25- až 30% -snížení tepenného tlaku u psů -a koček. Má periferní vasodilatační účinek na -prokrvení -oblastí tepny stehenní -a tepny krční u psů.
LD50 (i. v. na kryse) = 16 mg/kg.
Po-lohydrár hydrochloridu 1-karboxamidot5-imino-8Дdimethoxy-5,4Дϋ--гeίrahydr'o-1,3-thiazolo [ 4,3^ ] isochinolinu
Hodnota ED50 této- sloučeniny je 7,80 mg/kg při angíně pectoris, vyvolané Pituitrinem (Glanduitrinem) u krys. Tato sloučenina, aplikovaná v množství 1 mg/kg vyvolává 39% snížení spotřeby kyslíku srdečního svalu -a 40- -až 50% snížení tepenného tlaku.
LD50 (i. -v. na kryse) = 103 mg/kg.
Hydrát l-ka^I9эc^xy^-^5-:m.ino-8,9-dimethoχ.y-5,4,5,6-tetгahydгo-l,5-thiaz’Olo;[4,5-a]isochinolinu
Tato sloučenina, -aplikovaná v množství 1 až 4 mg/kg i. v. vyvolává -asi 20% zvýšení tepenného- tlaku u koček a zlepšuje průtok koronárním systémem.
eaýv цбш Y
Claims (17)
- PŘEDMET VYNÁLEZUL. Způsob ·výroby derivátu thiazoloisochiuolinu obecného vzorce Ϊ kde každý ze symbolů R1 a R2 znamená hydroxylovou skupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, nitroskupinu, fenylovou skupinu, kyanoskupinu, karboxylovou skupinu nebo· karboxamidovou skupinu, aY znamená kyslík, síru nebo· skupinu =N—R1, kde R1 znamená vodík, acylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, arysulfonylovou skupinu se 7 až 10 atomy uhlíku, halogenfenylovou skupinu nebo· alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku substituovanou hydroxylovou skupinou, jakož i jejich solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného, vzorce ΪΪR—C — halone rx (II) kdeR1, R2 a R3 mají výše uvedený význam, nechá reagovat s derivátem kyseliny uhliči té obsahujícím síru, nebo se sloučenina obecného· vzorce ΪΪΪ (lit) kdeR1, R2 a R3 mají výše· uvedený význam, nebo· její anion. nechá reagovat s derivátem kyseliny uhličité obsahujícím halogen, a popřípadě se v produktu, získaném výše uvedenými postupem ze sloučeniny obecného vzorce ΪΪ, popřípadě obecného vzorce ΪΪΪ, v případě, že symbol R1 a./nebo· R2 znamená alkoxyskupinu, tato přemění v hydroxylovou skupinu a· popřípadě se takto získaný produkt alkyluje· a/nebo· se kyanoskupina ve významu symbolu R3 přemění hydrolyticky v karboxamidoskupinu nebo· v karboxylovou skupinu, nebo se popřípadě karboxylová skupina dekarboxyluje nebo· se karboxamidoskupina přemění v kyanoskupinu a/nebo> se iminoskupina ve významu symbolu Y acyluje nebo· přeiminuje · nebo se z acyli.miiuoisku.piny uvolní acylová skupina a/nebo se takto získaná sloučenina obecného vzorce · Ϊ, kde · R1, R2, R3 a Y mají výše uvedený význam, převede v sůl nebo· se uvolní ze soli.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že· se jako1 derivátu kyseliny uhličité obsahujícího· síru použije rhodanidu.
- 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako· derivátu kyseliny uhličité obsahujícího, síru použije soli poloesteru kyseliny dithiouhličité.1. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako derivátu kyseliny uhličité obsahuíícíhoi síru použije soli poloesteru kyseliny monothiouhlíčité.
- 5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako derivátu kyseliny uhličité obsahujícího halogen použije halogenkyanu.
- 6. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako derivátu kyseliny uhličité ·obsahuíí(jΠlOi halogen· použije fosgenu.
- 7. Způsob podle · bodu 1, vyznačující se tím, že se jako derivátu kyseliny uhličité obsahujícího· halogen použije thiofosgenu.
- 8. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako derivátu kyseliny uhličité obsahujícího halogen použije esteru kyseliny chlormravenčí.
- 9. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako derivátu kyseliny uhličité ohsahuíícího halogen použije esteru kyseliny chlorthiomravenčí.
- 10. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se derivát thiazoloisochinolinu mající v poloze 1 karboxylovou skupinu, dekarboxyluje zahříváním v kyselém prostředí.
- 11. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se derivát thiazoloisochinolinu mající v poloze 1 n.itrilovou skupinu, převede působením, koncentrované kyseliny sírové v příslušný amid kyseliny.
- 12. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se derivát thiazoloisochinolinu mající v poloze 1 nitrilovou skupinu, převede působením vodného louhu sodného v alkoholu v příslušnou karboxylovou kyselinu.
- 13. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se derivát thiazoloisochinolinu ma- jící v poloze 3 iminoskupinu alkyluje nebo acyluje.
- 14. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se od derivátu thiazoloisochinolinu majícího1 v poloze 3 acyliminoskupinu tato acylová skupina odštěpí kyselou hydrolýzou.
- 15. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se derivát thiazoloisochinolinu mající v poloze 3 iminoskupinu alkyluje působením. hydroxyalkylammové soli v dimethylformamidu.
- 16. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se derivát 8,9-dihydroxythiazoloisochinolinu převede v alkoholu alkylací alkyljodidem v příslušný 8,9-dialkyloxyderivát. .
- 17. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se od derivátu 8,9-^(^i^ialkyloxythiazoloisoohinolinu odštěpí alkylová skupina působením· kyseliny chlorovodíkové v přítomnosti hydrochloridu pyridinu.
- 18. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se derivát thiazoloisochinolinu mající v poloze 1 karboxamidovou skupinu převede dehydratací, s výhodou . působením fosforoxychloridu, v příslušný nitril.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HUCI1381A HU170680B (cs) | 1973-05-30 | 1973-05-30 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS227001B2 true CS227001B2 (en) | 1984-04-16 |
Family
ID=10994482
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS746737A CS226901B1 (en) | 1973-05-30 | 1974-05-28 | Thiazoloisoquinoline derivatives |
| CS743796A CS227001B2 (en) | 1973-05-30 | 1974-05-28 | Method of preparing thiazoloisoquinoline derivatives |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS746737A CS226901B1 (en) | 1973-05-30 | 1974-05-28 | Thiazoloisoquinoline derivatives |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3979397A (cs) |
| JP (3) | JPS6014038B2 (cs) |
| AR (1) | AR213611A1 (cs) |
| AT (1) | AT349018B (cs) |
| BE (1) | BE815679A (cs) |
| BG (1) | BG22391A3 (cs) |
| CA (1) | CA1037042A (cs) |
| CH (2) | CH622807A5 (cs) |
| CS (2) | CS226901B1 (cs) |
| DD (1) | DD119595A5 (cs) |
| DE (1) | DE2426267C2 (cs) |
| DK (1) | DK151028C (cs) |
| EG (1) | EG11439A (cs) |
| ES (1) | ES426773A1 (cs) |
| FI (1) | FI57262C (cs) |
| FR (1) | FR2241309B1 (cs) |
| HU (1) | HU170680B (cs) |
| IL (1) | IL44895A (cs) |
| NL (1) | NL176944C (cs) |
| NO (1) | NO150281C (cs) |
| PL (1) | PL101194B1 (cs) |
| SE (1) | SE419647B (cs) |
| SU (1) | SU569291A3 (cs) |
| YU (1) | YU37172B (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4163786A (en) * | 1973-05-30 | 1979-08-07 | Chinoin Pharmaceutical And Chemical Works Ltd. | Thiazoloisoquinolines with coronary and respiratory effects |
| US4062850A (en) * | 1973-05-30 | 1977-12-13 | Chinoin Pharmaceutical And Chemical Works Ltd. | Thiazoloisoquinolines with coronary and respiratory effects |
| OA05403A (fr) * | 1975-08-06 | 1981-02-28 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux dérivés de la thiazolo [3,4-b] isoquinoléine et leur procédé de préparation. |
| US4108999A (en) * | 1977-02-22 | 1978-08-22 | Rhone-Poulenc Industries | Thiazolo[3,4-b]isoquinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them and pharmaceutical methods using them |
| NL7908655A (nl) * | 1978-12-07 | 1980-06-10 | Rhone Poulenc Ind | Nieuwe thienopyridine-derivaten, de bereiding ervan, alsmede farmaceutische preparaten, die de nieuwe derivaten bevatten. |
| HU178454B (en) * | 1979-07-02 | 1982-05-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing new isoquinoline derivatives containing sulphur |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3042671A (en) * | 1959-10-07 | 1962-07-03 | Pfizer & Co C | Benzopyridocolines |
| US3455933A (en) * | 1966-11-15 | 1969-07-15 | American Home Prod | Thiazolo and thiazino isoquinoline derivatives |
| US3665007A (en) * | 1970-05-04 | 1972-05-23 | Squibb & Sons Inc | Thiazolo (3,4-a) benzimidazoles and derivatives thereof |
-
1973
- 1973-05-30 HU HUCI1381A patent/HU170680B/hu unknown
-
1974
- 1974-05-24 IL IL44895A patent/IL44895A/xx unknown
- 1974-05-27 AT AT433674A patent/AT349018B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-05-28 US US05/473,918 patent/US3979397A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-05-28 CS CS746737A patent/CS226901B1/cs unknown
- 1974-05-28 CS CS743796A patent/CS227001B2/cs unknown
- 1974-05-28 FR FR7418415A patent/FR2241309B1/fr not_active Expired
- 1974-05-28 SE SE7407049A patent/SE419647B/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-05-29 SU SU7402033764A patent/SU569291A3/ru active
- 1974-05-29 NO NO741939A patent/NO150281C/no unknown
- 1974-05-29 AR AR253962A patent/AR213611A1/es active
- 1974-05-29 FI FI1644/74A patent/FI57262C/fi active
- 1974-05-29 DK DK289774A patent/DK151028C/da not_active IP Right Cessation
- 1974-05-29 DE DE2426267A patent/DE2426267C2/de not_active Expired
- 1974-05-29 CH CH733674A patent/CH622807A5/de not_active IP Right Cessation
- 1974-05-29 YU YU1480/74A patent/YU37172B/xx unknown
- 1974-05-29 CA CA201,128A patent/CA1037042A/en not_active Expired
- 1974-05-29 DD DD178843A patent/DD119595A5/xx unknown
- 1974-05-29 BE BE144870A patent/BE815679A/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-05-30 BG BG026826A patent/BG22391A3/xx unknown
- 1974-05-30 PL PL1974171518A patent/PL101194B1/pl unknown
- 1974-05-30 NL NLAANVRAGE7407280,A patent/NL176944C/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-05-30 ES ES426773A patent/ES426773A1/es not_active Expired
- 1974-05-30 JP JP49060321A patent/JPS6014038B2/ja not_active Expired
- 1974-06-29 EG EG74194A patent/EG11439A/xx active
-
1979
- 1979-02-12 CH CH135379A patent/CH620220A5/de not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-01-04 JP JP57000009A patent/JPS5842195B2/ja not_active Expired
- 1982-01-04 JP JP57000010A patent/JPS591714B2/ja not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PT88899B (pt) | Provesso para a preparacao de tetrahidro-furo {2,3-c}piridinas e de tetrahidro--tieno {2,3-c}piridinas e de composicoes farmaceuticas que as contem | |
| CN103601670B (zh) | 荜拔酰胺类似物及其制备方法与应用 | |
| US2924603A (en) | Aralkylbenzmorphan derivatives | |
| AU655634B2 (en) | New active compounds | |
| IL26969A (en) | Bis-(3-indole-alkylene or oxoalkylene)-azacyclic or diazacyclic compounds and their preparation | |
| FI59253B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-hydroxi-2h-tieno(2,3-e) och (3,4-e)-1,2-tiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid-derivat | |
| DK141069B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1,5,10,10a-tetrahydrothiazolo (3,4-b)isoquinolinderivater eller syreadditionssalte deraf. | |
| JPS6126546B2 (cs) | ||
| FR2638161A1 (fr) | Nouvelles benzoyl-2 imidazo (1,2-a) pyridines et leurs sels, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| CS227001B2 (en) | Method of preparing thiazoloisoquinoline derivatives | |
| JPH02129168A (ja) | 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 | |
| IE61070B1 (en) | Antiarrhythmic agents | |
| US4013672A (en) | 2,5,7,8-Tetrahydro-1,2,4,5,6-pentaazabenzo[6,7]-cyclohepta[1,2,3-cd]-as-indacenes | |
| PL121492B1 (en) | Process for preparing novel salts of bis-tetrahydroisoquinolinium-alkyl m-or p-phenylene-dialkanocarboxylatessilanov bis-tetragidroizokhinolino-alkilovykh solejj | |
| IL22791A (en) | Tetrahydro indenopyridine compounds | |
| JPS5914037B2 (ja) | イソキノリン誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物 | |
| US3086972A (en) | Aza-thiaxanthene derivatives | |
| US3953461A (en) | Amino derivatives of thiazolo[5,4-b]pyridine-6-carboxylic acids and esters | |
| US3546220A (en) | 2,3-dihydro-1h-pyrido-(2,3-b)(1,4)thiazines | |
| US4163786A (en) | Thiazoloisoquinolines with coronary and respiratory effects | |
| US3728383A (en) | {60 (m-alkoxyphenoxy) and {60 (m-trifluoro-methylphenoxy) m-toluic acids | |
| US3657271A (en) | 1 3-dimethyl-5-methylamino-8-phenylpyrazolo(4 3-e)(1 4)diazepine | |
| US3388133A (en) | Benz [b] indolo [2, 3-d] thiopyrylium compounds and processes for their production | |
| US3773746A (en) | 1,1'-azo bis(1h-imidazo(1,2-a)pyridinium dibromide compounds | |
| US4994448A (en) | Condensed quinolinium and isoquinolinium derivatives |