CN103601670B - 荜拔酰胺类似物及其制备方法与应用 - Google Patents

荜拔酰胺类似物及其制备方法与应用 Download PDF

Info

Publication number
CN103601670B
CN103601670B CN201310566990.0A CN201310566990A CN103601670B CN 103601670 B CN103601670 B CN 103601670B CN 201310566990 A CN201310566990 A CN 201310566990A CN 103601670 B CN103601670 B CN 103601670B
Authority
CN
China
Prior art keywords
hydrogen
trimethoxy
pyridone
indole
carbonyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201310566990.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103601670A (zh
Inventor
缪震元
张万年
吴岳林
盛春泉
姚建忠
庄春林
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Second Military Medical University SMMU
Original Assignee
Second Military Medical University SMMU
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Second Military Medical University SMMU filed Critical Second Military Medical University SMMU
Priority to CN201310566990.0A priority Critical patent/CN103601670B/zh
Publication of CN103601670A publication Critical patent/CN103601670A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103601670B publication Critical patent/CN103601670B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及医药技术领域，荜拔酰胺(Piplartine)是从胡椒科胡椒属多年生草质藤本植物荜拔中提取的一种生物碱。本发明提供了一类荜拔酰胺类似物，包括其顺反异构体以及其这些形式的任意混合物或其药用盐，结构如通式（I）所示：

Description

荜拔酰胺类似物及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一类取代荜拔酰胺类化合物及其制备方法，以及在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
荜拔酰胺(Piplartine)是从胡椒科胡椒属多年生草质藤本植物荜拔中提取的一种生物碱，其化学结构如下：
药理试验表明荜拔酰胺有多种生物活性，如用于神经系统方面疾病的治疗、心脑血管疾病的治疗以及抗真菌、抗抑郁和抗肿瘤作用。WO2008147483和WO2009038684分别描述了荜拔酰胺及其类似物在治疗进行性中枢神经系统多发脱髓鞘病如进行性多灶脑白质病和海马体损伤引发的神经组织相关疾病的作用。荜拔酰胺具有降血压的作用，并且能有效抵抗血小板的聚集，可用于心脑血管疾病的治疗(Phytomedicine2007,14:853；JournalofPharmacology2007,57:380)，CN200910243046和CN201010033836分别描述了荜拔酰胺类似物的合成方法及其在血栓防治药物的应用。此外，荜拔酰胺还具有较好的真菌抑制作用(Phytochemistry,2000,55:621；Crop.Prto,2001,20:523)，具有一定的抗抑郁效果(Phytomedicine,2007,14:605)。
WO2009114126描述了荜拔酰胺及其类似物通过影响肿瘤细胞内活性氧水平而起到治疗肿瘤的作用，随后CN102125552报道了对荜拔酰胺结构修饰后的荜拔酰胺烷氧基取代衍生物的抗肿瘤作用。这些报道的荜拔酰胺类似物活性相对不高，因此有必要进行进一步的结构修饰，增强化合物的抗肿瘤活性和选择性、降低毒性，从中研发新作用机制的抗肿瘤药物。
发明内容
本发明的目的在于提供一类取代荜拔酰胺类化合物，本发明的另一目的是提供所述的取代荜拔酰胺类化合物的制备方法，以及在制备抗肿瘤药物中的应用。
现有的荜拔酰胺结构修饰主要集中在苯环烷氧基取代部分和内酰胺环，而针对荜拔酰胺内酰胺和双键上取代尚无相关研究，本发明的技术方案主要是在保留荜拔酰胺苯环烷氧基取代部分和内酰胺环结构，通过在内酰胺和双键引入取代基团，得到一类新型的荜拔酰胺类似物。
本发明的第一方面，提供了一类荜拔酰胺类似物，包括其顺反异构体以及其这些形式的任意混合物或其药用盐，结构如通式(I)所示：
式(I)中：
R1表示下列基团：氢、羟基、氨基、卤素、氰基、肼基、叠氮基、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基或R1和R2一起形成5或6元的链，其中该链的单元选自CH、CH2、O、S或NR5；
优选R1表示下列基团：氢、羟基、氨基、卤素或R1和R2一起形成5或6元的链，其中该链的单元选自CH、CH2、O、S或NR5；
R2表示下列基团：氢、羟基、氨基、卤素、氰基、肼基、叠氮基、低级烷基氨基、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级链烯基、低级氰基烷基、低级硝基烷基、酰胺基、低级酰胺基烷基、低级肼基烷基、低级叠氮基烷基、(CH2)mNR5R6、(CH2)mOR7、(CH2)mSR8、(CH2)mNR5C(O)R7、(CH2)mC(O)R7、(CH2)mOC(O)R7、O(CH2)mNR5R6、OC(O)NR5、OC(O)(CH2)mOC(O)R7、或R1和R2一起形成5或6元的链，其中该链的单元选自CH、CH2、O、S或NR5；
优选R2表示下列基团：氢、羟基、氨基、卤素、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基、或R1和R2一起形成5或6元的链，其中该链的单元选自CH、CH2、O、S或NR5；
R3表示下列基团：氢、羟基、氨基、卤素、氰基、肼基、叠氮基、低级烷基氨基、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级链烯基、低级氰基烷基、低级硝基烷基、酰胺基、低级酰胺基烷基、低级肼基烷基、低级叠氮基烷基、(CH2)mNR5R6、(CH2)mOR7、(CH2)mSR8、(CH2)mNR5C(O)R7、(CH2)mC(O)R7、(CH2)mOC(O)R7、O(CH2)mNR5R6、OC(O)NR5、OC(O)(CH2)mOC(O)R7；
优选R3表示下列基团：氢、卤素、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基；
R4表示下列基团：氢、氨基、卤素、氰基、酰胺基、叠氮基、肼基、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级链烯基、(CH2)n[N＝X]、OC(O)[N＝X]、(CH2)mOC(O)[N＝X](在本发明中，[N＝X]表示含氮原子N的4至7元杂环基，N是杂环基团的一个原子，X表示构成此杂环需要的其余原子，它们选自O、S、CH2、CH、NR5)、取代或未取代的低级芳烷基，其中取代基是低级烷基、卤素、硝基、氨基、低级烷基氨基、低级卤代烷基、低级羟基烷基、低级烷氧基；
优选R4表示下列基团：氢、氨基、卤素、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基、(CH2)n[N＝X](在本发明中，[N＝X]表示含氮原子N的4至7元杂环基，N是杂环基团的一个原子，X表示构成此杂环需要的其余原子，它们选自O、S、CH2、CH、NR5)；
R5、R6、R7、R8独立地表示氢、羟基、氨基、卤素、低级烷基、低级羟基烷基、低级胺基烷基、低级链烯基、低级烷氧基、低级卤代烷基或者取代或未取代的低级芳烷基，其中取代基为低级烷基、卤素、氨基、低级烷基氨基、低级卤代烷基、低级羟基烷基、低级烷氧基或低级烷氧基低级烷基；
优选R5、R6、R7、R8独立地表示氢、低级烷基；
m是0至3之间的整数；
n是1或2；
在本文中，与烷基、烷硫基和烷氧基有关的术语“低级”指含1至6个碳原子的直链或支链饱和脂肪烃基团，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、甲硫基、乙硫基、甲氧基和乙氧基，与术语链烯基或链炔基有关的术语“低级”指含2至6个碳原子和一个或多个双键或三键的基团，例如：乙烯基、烯丙基、异烯丙基、戊烯基、己烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基和丁炔基。术语环烷基是指含3至7个碳的环，例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基。术语芳基指单、二或三环烃化合物，其中至少一个环为芳香环，每个环含最多7个碳原子，例如，苯基、萘基、蒽基、联苯基或茚基。术语卤素指氯、溴、碘或氟。相应于术语低级卤代烷基、低级氰基烷基、低级硝基烷基、低级酰胺基烷基、低级肼基烷基、低级烷氧基低级烷基、低级叠氮基烷基、低级芳烷基、低级羟基烷基、低级烷硫基低级烷基和低级烷基低级磺酰基烷基的基团分别被一个至三个卤素、氰基、硝基、酰胺基、肼基、烷氧基、叠氮基、芳基、羟基、低级烷基硫基低级烷基或低级磺酰基烷基取代。低级烷基氨基可含有一个或两个低级烷基，例如表示NHCH3、NHCH2CH3、N(CH3)2或CH3NCH2CH3。
较优的，式(I)中：
R1表示下列基团：氢、羟基、氨基、卤素或R1和R2一起形成5或6元的链，其中该链的单元选自CH、CH2、O、S或NR5；
R2表示下列基团：氢、羟基、氨基、卤素、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基、或R1和R2一起形成5或6元的链，其中该链的单元选自CH、CH2、O、S或NR5；
R3表示下列基团：氢、卤素、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基；
R4表示下列基团：氢、氨基、卤素、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基、(CH2)n[N＝X](在本发明中，[N＝X]表示含氮原子N的4至7元杂环基，N是杂环基团的一个原子，X表示构成此杂环需要的其余原子，它们选自O、S、CH2、CH、NR5)；
R5、R6、R7、R8独立地表示氢、低级烷基、环烷基；
m是0至3之间的整数；
n是1或2；
与烷基和烷氧基相关的术语“低级”指含1至6个碳原子的直链或支链饱和脂肪烃基团，术语“卤素”指氯、溴、碘或氟，相应于术语低级卤代烷基被一个至三个卤素取代。
更优的，式I化合物选自：
(E)-3-氯-1-(3-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯酰基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮、
(E)-3-吗啉-1-(3-(3,4,5-甲氧基苯基)丙烯酰基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮、
(E)-1-(2-甲基-3-(3,4,5-甲氧基苯基)丙烯酰基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮、
(E)-1-(2-(3,4,5-甲氧基苯亚甲基)丁酰基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮、
(E)-3-氯-1-(2-甲基-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯酰基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮、
(E)-3-氯-1-(2-(3,4,5-甲氧基苯亚甲基)丁酰基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮、
(E)-3-氯-1-(2-(3,4,5-甲氧基苯亚甲基)戊酰基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮、
(E)-1-(2-甲基-3-(3,4,5-甲氧基苯基)丙烯酰基)-3-吗啉基-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮、
(E)-3-吗啉基-1-(2-(3,4,5-甲氧基苯亚甲基)丁酰基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮、
(E)-3-吗啉基-1-(2-(3,4,5-甲氧基苯亚甲基)戊酰基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮、
1-(5,6,7-三甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-5,6-二氢-2(1H)-吡啶酮、
1-(1-乙基-5,6,7-三甲氧基-1H-吲哚-2-羰基)-5,6-二氢-2(1H)-吡啶酮、
1-(1-丁基-5,6,7-三甲氧基-1H-吲哚-2-羰基)-5,6-二氢-2(1H)-吡啶酮、
1-(1-溴乙基-5,6,7-三甲氧基-1H-吲哚-2-羰基)-5,6-二氢-2(1H)-吡啶酮、
1-(1-苄基-5,6,7-三甲氧基-1H-吲哚-2-羰基)-5,6-二氢-2(1H)-吡啶酮、
1-(1-甲基-5,6,7-三甲氧基-1H-吲哚-2-羰基)-3-氯-5,6-二氢-2(1H)-吡啶酮、
1-(1-乙基-5,6,7-三甲氧基-1H-吲哚-2-羰基)-3-氯-5,6-二氢-2(1H)-吡啶酮、
1-(1-丁基-5,6,7-三甲氧基-1H-吲哚-2-羰基)-3-氯-5,6-二氢-2(1H)-吡啶酮、
1-(1-乙基-5,6,7-三甲氧基-1H-吲哚-2-羰基)-3-吗啉基-5,6-二氢-2(1H)-吡啶酮、
1-(1-丁基-5,6,7-三甲氧基-1H-吲哚-2-羰基)-3-吗啉基-5,6-二氢-2(1H)-吡啶酮、
(E)-3-氯-1-(2-丁基-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯酰基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮、1-(5,6,7-三甲氧基-1-苄基-1H-吲哚-2-羰基)-3-氯-5,6-二氢-2(1H)-吡啶酮、
(E)-3-溴-1-(3-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯酰基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮、
(E)-3-溴-1-(2-甲基-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯酰基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮、
(E)-3-溴-1-(2-乙基-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯酰基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮、
(E)-3-溴-1-(2-丙基-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯酰基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮、
(E)-3-溴-1-(2-丁基-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯酰基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮、
1-(5,6,7-三甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-3-溴-5,6-二氢-2(1H)-吡啶酮、
1-(5,6,7-三甲氧基-1-乙基-1H-吲哚-2-羰基)-3-溴-5,6-二氢-2(1H)-吡啶酮、
1-(5,6,7-三甲氧基-1-丙基-1H-吲哚-2-羰基)-3-溴-5,6-二氢-2(1H)-吡啶酮、
1-(5,6,7-三甲氧基-1-丁基-1H-吲哚-2-羰基)-3-溴-5,6-二氢-2(1H)-吡啶酮、
1-(5,6,7-三甲氧基-1-苄基-1H-吲哚-2-羰基)-3-溴-5,6-二氢-2(1H)-吡啶酮、
3-氯-1-(5,7-二甲氧基-1-甲基-6-(丙-2-炔氧基)-1H-吲哚-2-羰基)-3-氯-5,6-二氢-2(1H)-吡啶酮，或
1-(5,7-二甲氧基-1-甲基-6-(丙-2-炔氧基)-1H-吲哚-2-羰基)-3-吗啡啉-5,6-二氢-2(1H)-吡啶酮。
研究表明，荜拔酰胺烷氧基团中的甲基可以被氢、乙基、丙基、苄基、卤素、氨基、聚乙二醇基团、烷基取代胺基等基团取代，仍能保持原有活性。因此上述的结构修饰也同样适用本发明，通过类似修饰也能获得具有抗肿瘤活性的荜拔酰胺类似物。
所述的药用盐，是指药学上可接受的各种形式的盐，可以与盐酸、硝酸、氢溴酸等无机酸或马来酸、苹果酸、柠檬酸等有机酸形成的盐。
本发明的第二方面，是提供所述的一类荜拔酰胺类似物的制备方法。以2-哌啶酮为原料，首先合成出不饱和六元内酰胺环，然后制备出三甲氧基苯基取代的各种酰氯，将两者反应制备出荜拔酰胺类似物。
本发明的第三方面，是提供所述的一类荜拔酰胺类似物，包括其顺反异构体以及其这些形式的任意混合物或其药用盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明的化合物具有抗肿瘤活性，它们可用于治疗肿瘤，包括食道、胃、肠、直肠、口腔、咽、喉、肺、结肠、乳腺、子宫、子宫内膜、卵巢、前列腺、睾丸、膀胱、肾、肝、胰腺、骨、结缔组织、皮肤、眼、脑和中枢神经系统等部位发生的癌症，以及甲状腺癌、白血病、霍金氏病、淋巴瘤和骨髓瘤等。
本发明化合物的药理活性使其可以用于制备抗肿瘤、抗真菌、抗血小板聚集及抗神经系统药物，因此本发明还包括以这些化合物及其药用盐作为活性成分的药物组合物。该药物组合物可以是固体形式或是液体形式。
本发明的化合物，包括其顺反异构体以及其这些形式的任意混合物或其药用盐除了在制备抗肿瘤药物中的应用，还可用于制备下列药物：抗真菌药物、抗血小板聚集药物、抗抑郁药物、抗焦虑药物、镇痛药物，以及其他心脑血管疾病和神经系统疾病的治疗药物等。
具体实施方式
现结合实施例，对本发明作进一步描述，但本发明的实施并不仅限于此。
实施例1：3-氯-5,6-二氢-2(1H)-吡啶酮的合成
将25.0克2-哌啶酮溶解于250毫升氯仿中，冷却到0度，加入158.0克五氯化磷，搅拌15分钟，然后加热回流反应3小时。冷却后将反应液缓慢倒入到500毫升冰水中，水层用二氯甲烷50毫升萃取3次，合并有机相，饱和的食盐水洗涤，干燥，蒸去溶剂得黄色油状液体。
将4.0克上步产品溶解于12毫升DMF中，加入3.6克无水碳酸锂，在120度下反应7小时。冷却后倒入冰水中，用二氯甲烷50毫升萃取3次，饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，残液用柱色谱纯化得产品1.1克，收率35.1％。
1H-NMR(CDCl3):7.11-7.27(m,1H),6.78(t,1H),3.45-3.50(m,2H),2.44-2.50(m,2H)。
实施例2：3-吗啉基-5,6-二氢-2(1H)-吡啶酮的制备
将1.3克3-氯-5,6-二氢-2(1H)-吡啶酮和0.9克吗啡啉溶解于5毫升DMF中，加入1.5克无水碳酸锂，升温至130度，反应3小时。过滤，减压蒸去溶剂，残液用柱色谱纯化得到0.6克白色固体，收率30.2％,。
1H-NMR(CDCl3):6.15(s,1H),5.56(t,1H),3.82-3.85(m,4H),3.30-3.36(m,2H),2.87-2.90(m,4H),2.33-2.40(m,2H)。
实施例3：(E)-2-甲基-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯酸的制备
将2.0克3,4,5-三甲氧基苯甲醛、5.9克2-甲基丙二酸、0.2克哌啶和20毫升无水吡啶加入到烧瓶中，回流反应24小时。减压蒸去溶剂，残液加入50毫升水溶解，用乙酸乙酯20毫升萃取3次，水洗，干燥，残液用柱色谱纯化得到白色固体1.7克，收率66.1％。
1H-NMR(CDCl3):7.77(s,1H),6.69(s,2H),3.10(s,9H),2.19(s,3H).
实施例4：(E)-2-乙基-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯酸的制备
按照实施例3的方法，以2-乙基丙二酸代替2-甲基丙二酸，得1.4g淡白色固体，收率53.0％。
1H-NMR(CDCl3):7.74(s,1H),6.69(s,2H),3.91(s,3H),3.90(s,6H),2.63(q,2H),1.27(t,3H,).
实施例5：(E)-2-丙基-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯酸的制备
按照实施例3的方法，以2-丙基丙二酸代替2-甲基丙二酸，得1.0g淡白色固体，收率36.0％。
1H-NMR(CDCl3):7.73(s,1H),6.67(s,2H),3.90(s,3H),3.88(s,6H),2.55-2.58(m,2H),1.64-1.69(m,2H),1.03(t,3H).
实施例6：(E)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2-丁烯酸的制备
将0.66克膦酰基乙酸三乙酯溶于10毫升无水四氢呋喃中，冷却到0度后加入0.08克氢化钠，室温搅拌15分钟，滴加溶于10毫升四氢呋喃的0.42克3,4,5-三甲氧基苯乙酮溶液，回流反应10小时。冷却到室温，加水淬灭反应，乙酸乙酯20毫升萃取3次，水洗，干燥，蒸去溶剂，加入0.05克氢氧化锂和20毫升THF/H2O(3:1)混合溶剂室温反应过夜，蒸去溶剂，调节pH值为2，乙酸乙酯20毫升萃取3次，分别用水洗和饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，干燥，残液用柱色谱纯化得到白色固体0.38克，收率76.3％。
1H-NMR(CDCl3):6.71(s,2H),6.15(d,1H),3.91(s,6H),3.89(s,3H),2.59(d,3H).
实施例7：5,6,7-三甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸的制备
将2.5克5,6,7-三甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯溶解于60毫升DMSO中，加入1.0克KOH，25度下反应1.5小时，然后加入0.6毫升碘甲烷继续反应1.5小时。倒入冰水中，析出固体，过滤，水洗，加入0.05克氢氧化锂和20毫升THF/H2O(3:1)混合溶剂室温反应过夜，蒸去溶剂，调节pH值为2，乙酸乙酯20毫升萃取3次，分别用水洗和饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，干燥，残液用柱色谱纯化得到白色固体2.1克，收率84.0％。
1H-NMR(CDCl3):12.72(s,1H),7.09(s,1H),6.94(s,1H),3.90(s,3H),3.78-3.79(m,6H).
实施例8：(E)-3-氯-1-(3-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯酰基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮的制备
将119.0mg3,4,5-三甲氧基肉桂酸、254.0mg草酰氯和5毫升无水四氢呋喃加入到烧瓶中，氮气保护下反应4小时，冷却到0度，滴加101.0mg三乙胺，滴完后在0度继续反应15分钟。然后滴加溶于5毫升无水四氢呋喃中66.0mg3-氯-5,6-二氢-2(1H)-吡啶酮，室温搅拌12小时后加入30毫升二氯甲烷，分别饱和氯化铵、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，残液用柱色谱纯化得到白色固体98.5mg，收率56.0％。
1H-NMR(CDCl3):7.73(d,1H),7.45(d,1H),7.11(t,1H),6.83(s,2H),4.12(t,2H),3.90-3.92(m,9H),2.57-2.60(m,2H).EI-MS:m/z:352.2[M+H]+.
实施例9：(E)-3-吗啉-1-(3-(3,4,5-甲氧基苯基)丙烯酰基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮的制备
按照实施例8的方法，以3-吗啉基-5,6-二氢-2(1H)-吡啶酮代替3-氯-5,6-二氢-2(1H)-吡啶酮，得90.5mg类白色固体，收率45.0％。
1H-NMR(CDCl3):7.67(d,1H),7.45(d,1H),6.80(s,2H),6.18-6.20(m,1H,),3.94(t,2H),3.87-3.89(m,13H),2.61-2.68(m,4H),2.94-2.97(m,4H),2.45-2.48(m,2H).EI-MS:m/z:403.2[M+H]+.
实施例10：(E)-1-(2-甲基-3-(3,4,5-甲氧基苯基)丙烯酰基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮的制备
按照实施例8的方法，以(E)-2-甲基-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯酸和5,6-二氢-2(1H)-吡啶酮分别代替3,4,5-三甲氧基肉桂酸和3-氯-5,6-二氢-2(1H)-吡啶酮，得124.7mg类白色固体，收率75.3％。
1H-NMR(CDCl3):8.07-8.11(m,1H),7.55-7.74(m,1H),7.45-7.50(m,1H),6.77(s,1H),6.67(s,1H),3.87-3.93(m,9H),2.38-2.39(m,2H),2.17(s,3H).EI-MS:m/z:332.0[M+H]+.
实施例11：(E)-1-(2-(3,4,5-甲氧基苯亚甲基)丁酰基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮
按照实施例8的方法，以(E)-2-乙基-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯酸和5,6-二氢-2(1H)-吡啶酮分别代替3,4,5-三甲氧基肉桂酸和3-氯-5,6-二氢-2(1H)-吡啶酮，得123.6mg类白色固体，收率71.6％。
1H-NMR(CDCl3):6.91-6.94(m,1H),6.70(s,1H),6.56(s,2H),5.99(d,1H),3.93(t,2H),3.85(s,9H),2.63(q,2H),2.51-2.54(m,2H),1.13(t,3H).EI-MS:m/z:346.1[M+H]+.
实施例12：(E)-3-氯-1-(2-甲基-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯酰基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮的制备
按照实施例8的方法，以(E)-2-甲基-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯酸代替3,4,5-三甲氧基肉桂酸，得97.5mg类白色固体，收率53.3％。
1H-NMR(CDCl3):7.10(t,1H),6.90(s,1H),6.63(s,2H),3.96(t,2H),3.87(s,9H),2.64(q,2H),2.15(s,3H).EI-MS:m/z:366.3[M+H]+.
实施例13：(E)-3-氯-1-(2-(3,4,5-甲氧基苯亚甲基)丁酰基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮的制备
按照实施例8的方法，以(E)-2-乙基-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯酸代替3,4,5-三甲氧基肉桂酸，得94.4mg类白色固体，收率49.7％。
1H-NMR(CDCl3):7.07(t,1H),6.74(s,1H),6.56(s,2H),3.96(t,2H),3.86(s,3H),3.85(s,6H),2.61-2.68(m,4H),1.14(t,3H).EI-MS:m/z:418.3[M+K]+.
实施例14：(E)-3-氯-1-(2-(3,4,5-甲氧基苯亚甲基)戊酰基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮的制备
按照实施例8的方法，以(E)-2-丙基-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯酸代替3,4,5-三甲氧基肉桂酸，得81.9mg类白色固体，收率41.6％。
1H-NMR(CDCl3):7.05(t,1H),6.69(s,1H),6.48(s,2H),3.96(t,2H),3.86(s,3H),3.85(s,6H),2.59-2.65(m,4H),δ1.64-1.69(m,2H),δ1.03(t,3H).EI-MS:m/z:394.2[M+H]+.
实施例15：(E)-1-(2-甲基-3-(3,4,5-甲氧基苯基)丙烯酰基)-3-吗啉基-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮的制备
按照实施例8的方法，以(E)-2-甲基-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯酸和3-吗啉基-5,6-二氢-2(1H)-吡啶酮分别代替3,4,5-三甲氧基肉桂酸和3-氯-5,6-二氢-2(1H)-吡啶酮，得141.0mg类白色固体，收率67.8％。
1H-NMR(CDCl3):6.86(s,1H),6.63(s,2H),5.99-5.60(m,1H),3.80-3.90(m,15H),2.88-2.89(m,4H),2.50-2.53(m,2H),2.16(s,3H).EI-MS:m/z:417.4[M+H]+.
实施例16：(E)-3-吗啉基-1-(2-(3,4,5-甲氧基苯亚甲基)丁酰基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮的制备
按照实施例8的方法，以(E)-2-乙基-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯酸和3-吗啉基-5,6-二氢-2(1H)-吡啶酮分别代替3,4,5-三甲氧基肉桂酸和3-氯-5,6-二氢-2(1H)-吡啶酮，得135.9mg类白色固体，收率63.2％。
1H-NMR(CDCl3):6.70(s,1H),6.58(s,2H),5.92(t,1H),3.84-3.88(m,11H),3.81(t,4H),2.86(t,4H),2.65(q,2H),2.50(q,2H),1.12(t,3H).EI-MS:m/z:431.2[M+H]+.
实施例17：(E)-3-吗啉基-1-(2-(3,4,5-甲氧基苯亚甲基)戊酰基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮的制备
按照实施例8的方法，以(E)-2-丙基-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯酸和3-吗啉基-5,6-二氢-2(1H)-吡啶酮分别代替3,4,5-三甲氧基肉桂酸和3-氯-5,6-二氢-2(1H)-吡啶酮，得132.5mg类白色固体，收率59.7％。
1H-NMR(CDCl3):6.74(s,1H),6.58(s,2H),5.90(t,1H),3.80-3.90(m,15H),2.85(t,4H),2.60(t,2H),2.50(q,2H),1.54-1.58(m,4H),0.94(t,3H).EI-MS:m/z:445.3[M+H]+.
实施例18：1-(5,6,7-三甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-5,6-二氢-2(1H)-吡啶酮的制备
按照实施例8的方法，以5,6,7-三甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸和5,6-二氢-2(1H)-吡啶酮分别代替3,4,5-三甲氧基肉桂酸和3-氯-5,6-二氢-2(1H)-吡啶酮，得146.2mg土黄色固体，收率85.0％。
1HNMR：(CDCl3,600MHz)δ6.95-6.98(m,1H),6.75(s,1H),6.74(s,1H),6.02(m,1H),4.16(s,3H),4.03(s,3H),3.96(t,2H),3.93(s,3H),3.87(s,3H),2.59-2.62(m,2H).EI-MS:m/z:345.2[M+H]+.
实施例19：1-(1-乙基-5,6,7-三甲氧基-1H-吲哚-2-羰基)-5,6-二氢-2(1H)-吡啶酮的制备
按照实施例8的方法，以5,6,7-三甲氧基-1-乙基-1H-吲哚-2-羧酸和5,6-二氢-2(1H)-吡啶酮分别代替3,4,5-三甲氧基肉桂酸和3-氯-5,6-二氢-2(1H)-吡啶酮，得157.0mg土黄色固体，收率87.6％。
1HNMR：(CDCl3,600MHz)δ6.92-6.95(m,1H),6.73(s,1H),6.71(s,1H),5.99(dt,1H),4.64(q,2H),4.04(s,3H),3.94(t,2H),3.90(s,3H),3.85(s,3H),2.57-2.60(m,2H),1.43(t,3H).EI-MS:m/z:359.2[M+H]+.
实施例20：1-(1-丁基-5,6,7-三甲氧基-1H-吲哚-2-羰基)-5,6-二氢-2(1H)-吡啶酮的制备
按照实施例8的方法，以5,6,7-三甲氧基-1-丁基-1H-吲哚-2-羧酸和5,6-二氢-2(1H)-吡啶酮分别代替3,4,5-三甲氧基肉桂酸和3-氯-5,6-二氢-2(1H)-吡啶酮，得125.4mg土黄色固体，收率65.0％。
1HNMR：(CDCl3,600MHz)δ6.90-6.93(m,1H),6.71(s,1H),6.69(s,1H),5.96(dt,1H),4.61(q,2H),4.01(s,3H),3.92(t,2H),3.89(s,3H),3.82(s,3H),2.54-2.57(m,2H),1.71-1.74(m,2H),1.31-1.38(m,2H),0.96(t,3H).EI-MS:m/z:387.4[M+H]+.
实施例21：1-(1-溴乙基-5,6,7-三甲氧基-1H-吲哚-2-羰基)-5,6-二氢-2(1H)-吡啶酮的制备
按照实施例8的方法，以5,6,7-三甲氧基-1-溴乙基-1H-吲哚-2-羧酸和5,6-二氢-2(1H)-吡啶酮分别代替3,4,5-三甲氧基肉桂酸和3-氯-5,6-二氢-2(1H)-吡啶酮，得112.3mg土黄色固体，收率51.3％。
1HNMR：(CDCl3,600MHz)δ6.93-6.96(m,1H),6.74(s,1H),6.72(s,1H),6.00(dt,1H),4.66(q,2H),4.06(s,3H),3.96(t,2H),3.93(s,3H),3.90(t,2H),3.87(s,3H),2.57-2.60(m,2H).EI-MS:m/z:400.3[M+H]+.
实施例22：1-(1-苄基-5,6,7-三甲氧基-1H-吲哚-2-羰基)-5,6-二氢-2(1H)-吡啶酮的制备
按照实施例8的方法，以5,6,7-三甲氧基-1-苄基-1H-吲哚-2-羧酸和5,6-二氢-2(1H)-吡啶酮分别代替3,4,5-三甲氧基肉桂酸和3-氯-5,6-二氢-2(1H)-吡啶酮，得134.4mg土黄色固体，收率64.0％。
1HNMR：(CDCl3,600MHz)δ7.23-7.31(m,5H),6.91-6.95(m,1H),6.71(s,1H),6.68(s,1H),5.97(m,1H),5.69(s,2H),3.98(s,3H),3.92(t,2H),3.88(s,3H),3.82(s,3H),2.59-2.62(m,2H).EI-MS:m/z:421.2[M+H]+.
实施例23：1-(1-甲基-5,6,7-三甲氧基-1H-吲哚-2-羰基)-3-氯-5,6-二氢-2(1H)-吡啶酮的制备
按照实施例8的方法，以5,6,7-三甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸代替3,4,5-三甲氧基肉桂酸，得163.1mg土黄色固体，收率86.1％。
1HNMR：(CDCl3,600MHz)δ7.08-7.09(m,1H),6.75(s,1H),6.74(s,1H),4.15(s,3H),4.01(s,3H),3.97(t,2H),3.92(s,3H),3.85(s,3H),2.66-2.69(m,2H).EI-MS:m/z:379.2[M+H]+.
实施例24：1-(1-乙基-5,6,7-三甲氧基-1H-吲哚-2-羰基)-3-氯-5,6-二氢-2(1H)-吡啶酮的制备
按照实施例8的方法，以5,6,7-三甲氧基-1-乙基-1H-吲哚-2-羧酸代替3,4,5-三甲氧基肉桂酸，得167.3mg土黄色固体，收率85.2％。
1HNMR：(CDCl3,300MHz)δ7.06-7.09(m,1H),6.73-6.75(m,2H),6.65(q,2H),4.04(s,3H),3.96(t,2H,),3.91(s,3H),3.85(s,3H),2.65-2.70(m,2H),1.42(t,3H).EI-MS:m/z:393.2[M+H]+.
实施例25：1-(1-丁基-5,6,7-三甲氧基-1H-吲哚-2-羰基)-3-氯-5,6-二氢-2(1H)-吡啶酮的制备
按照实施例8的方法，以5,6,7-三甲氧基-1-丁基-1H-吲哚-2-羧酸代替3,4,5-三甲氧基肉桂酸，得114.3mg土黄色固体，收率54.3％。
1HNMR：(CDCl3,300MHz)δ7.07-7.10(m,1H),6.73-6.75(m,2H),4.60(t,2H),4.03(s,3H),3.96(t,2H),3.91(s,3H),3.86(s,3H),2.65-2.71(m,2H),1.75-1.85(m,2H),1.33-1.41(m,2H),0.94(t,3H).EI-MS:m/z:421.2[M+H]+.
实施例26：1-(1-乙基-5,6,7-三甲氧基-1H-吲哚-2-羰基)-3-吗啉基-5,6-二氢-2(1H)-吡啶酮的制备
按照实施例8的方法，以5,6,7-三甲氧基-1-乙基-1H-吲哚-2-羧酸和3-吗啉基-5,6-二氢-2(1H)-吡啶酮分别代替3,4,5-三甲氧基肉桂酸和3-氯-5,6-二氢-2(1H)-吡啶酮，得95.8mg土黄色固体，收率43.2％。
1HNMR：(CDCl3,300MHz)δ7.07-7.09(m,1H),6.72-6.74(m,2H),6.64(q,2H),3.76-4.03(m,15H),2.88-2.90(m,4H),2.65-2.70(m,2H),1.40(t,3H).EI-MS:m/z:444.1[M+H]+.
实施例27：1-(1-丁基-5,6,7-三甲氧基-1H-吲哚-2-羰基)-3-吗啉基-5,6-二氢-2(1H)-吡啶酮的制备
按照实施例8的方法，以5,6,7-三甲氧基-1-丁基-1H-吲哚-2-羧酸和3-吗啉基-5,6-二氢-2(1H)-吡啶酮分别代替3,4,5-三甲氧基肉桂酸和3-氯-5,6-二氢-2(1H)-吡啶酮，得91.2mg土黄色固体，收率38.7％。
1HNMR：(CDCl3,300MHz)δ7.06-7.09(m,1H),6.72-6.74(m,2H),4.59(t,2H),3.76-4.03(m,15H),2.87-2.89(m,4H),2.65-2.71(m,2H),1.75-1.85(m,2H),1.33-1.41(m,2H),0.94(t,3H).EI-MS:m/z:472.2[M+H]+.
实施例28：本发明化合物的抗肿瘤活性试验
对本发明的化合物进行了肿瘤细胞增殖抑制试验，试验方法采用常规的MTT法(如吕秋军主编《新药药理学研究方法》，2007：242-243)。
细胞株选用A549(人肺癌细胞)、ZR-75-30(人乳腺癌细胞)、HCT116(人肠癌细胞)，由上海医药工业研究院药理实验室冻存和传代。培养液为RPMI1640+15％NBS+双抗。
MTT溶液配制：称取MTT0.5克，溶于100mL的磷酸缓冲液(PBS)或无酚红的培养基中，用0.22μm滤膜过滤以除去溶液里的细菌，放4℃避光保存。
样品液配制：用DMSO(Merck)溶解后，加入PBS(-)配成100μg/mL的溶液或均匀的混悬液，然后用DMSO的PBS(-)稀释，最终浓度分别为10μg/mL、1μg/mL、0.1μg/mL、0.01μg/mL、0.001μg/mL、0.0001μg/mL。
将已获确认的抗肿瘤化合物荜拔酰胺以同样的条件配成对照品溶液。
MTT法:96孔板每孔加入浓度为4-6×104个/mL的细胞悬液100μL，置37℃，5％CO2培养箱内。24h后，加入样品液，10μL/孔，设双复孔，37℃，5％CO2作用72h。每孔加入5mg/ml的MTT溶液20μL，作用4h后加入溶解液，100μL/孔，置培养箱内，溶解后用MK-2全自动酶标仪测570nmOD值。计算半数抑制浓度IC50。
试验结果见表1，其中，样品是指相应实施例中制备的荜拔酰胺类化合物(例如实施例14即(E)-3-氯-1-(2-(3,4,5-甲氧基苯亚甲基)戊酰基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮)。
表1、第一批测试化合物体外抗肿瘤活性
表2、第二批测试化合物体外抗肿瘤活性
实施例29：(E)-2-氰基-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酸的制备
将9.8克的3，4，5-三甲氧基苯甲醛与4.3克的氰乙酸、3.9克的乙酸铵、50毫升的甲苯混合后加热回流反应6小时，有大量的白色固体析出，冷却后过滤，水洗，少量的乙酸乙酯洗涤，干燥后可得白色固体12.5克(95％收率)。
1HNMR:(DMSO-d6,300MHz)δ7.87(s,1H),δ7.42(wides,1H),δ7.29(s,2H),δ3.78(s,6H),δ3.70(s,3H)
实施例30：(E)-2-丁基-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酸的制备
将2毫升的亚磷酸二乙酯(1.0eq)与2.2克钠氢(60％，3.0eq.)溶解在50毫升的乙二醇二甲醚中，然后滴加2-溴己酸(1.0eq.),滴加完毕后，在室温下搅拌反应，直至无汽泡，然后加入3，4，5-三甲氧基苯甲醛(1.0eq.),在室温下搅拌反应1小时，然后加入5毫升乙醇淬灭反应，将所得反应液倒入250毫升冰水中，分出水相，将水相调酸，乙酸乙酯萃取后，浓缩，柱色谱分离得3.33克类白色固体(收率73％)。
1HNMR:(CDCl3,300MHz)δ7.72(s,1H),δ6.67(s,2H),δ3.89(s,3H),δ3.88(s,6H)，δ2.56-2.61(m,2H),δ1.58-1.65(m,2H),δ1.40-1.48(m,2H),δ0.95(t,3H).
实施例31：3-溴-5,6-二氢-2(1H)-吡啶酮的合成
将9.9克己内酰胺溶解在200毫升的二氯甲烷中，在冰浴下，逐份加入41.6克的五氯化磷，加入完毕后，在0到5度下反应10分钟，然后加入碘化锌1.0克，在氮气保护下，室温反应1小时，然后滴加溴的二氯甲烷溶液(32克溴溶解在100毫升的二氯甲烷中)，滴加完毕后搅拌过夜，冷却到0到5度，将反应也小心的倒入500毫升的冰水中，用二氯甲烷萃取5次，无水硫酸钠干燥，浓缩后用4：1(PE:EA)加入后，固体析出，过滤，可得21.0克固体，直接用于下步反应(82％收率)。
将12.8克3，3-二溴己内酰胺溶解在70毫升干燥的DMF中，然后加入氯化锂4.0克，碳酸锂7.0克，升温到130度反应8小时后，蒸去DMF，经柱色谱分离得白色固体6.8克(收率77％)。
1HNMR:(CDCl3,300MHz)δ7.05(t,1H),δ6.89(wides,1H),δ3.47-3.51(m,2H),δ2.40-2.46(m,2H).
实施例32：(E)-3-氯-1-(2-丁基-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯酰基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮的制备
将2-丁基-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯酸(147mg,0.5mmol)加入到草酰氯(254mg,2mmol)中，在氮气保护下反应4小时，减压蒸去溶剂。然后在氮气保护下加入5毫升的无水四氢呋喃，冷却到0度，滴加三乙胺(101mg,1mmol)。滴加完毕后,继续搅拌反应15分钟。然后将溶解在5毫升无水四氢呋喃中3-氯-5,6-二氢-2(1H)-吡啶酮(74mg,0.5mmol)滴加到反应瓶中。滴加完毕后在室温搅拌过夜。加入二氯甲烷30毫升，分别用饱和氯化铵、饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱色谱分离得96.3mg类白色固体，收率47.3％。
1HNMR:(CDCl3,300MHz)δ7.08(t,1H),δ6.77(s,1H),δ6.57(s,2H),δ3.97(t,2H),δ3.86(s,9H),δ2.58-2.66(m,4H),δ1.53-1.62(m,2H),δ1.32-1.40(m,2H),δ0.89(t,3H).EI-MS:m/z:407.89[M+H]+.
实施例33：1-(5,6,7-三甲氧基-1-苄基-1H-吲哚-2-羰基)-3-氯-5,6-二氢-2(1H)-吡啶酮的制备
按照实施例32的方法，可以得167.2mg浅黄色固体，收率73.2％。
1HNMR：(CDCl3,600MHz)δ7.28-7.29(m,1H),δ7.02-7.24(m,5H),6.87(s,1H),6.77(s,1H),5.96(s,2H),δ3.88-3.92(m,2H),3.87(s,3H),3.85(s,3H),3.92(s,3H),3.55(s,3H),2.60-2.66(m,2H)；EI-MS:m/z:455.37[M+H]+.
实施例34：(E)-3-溴-1-(3-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯酰基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮的制备
按照实施例32的方法，可以得167.2mg浅黄色固体，收率73.2％。
1HNMR:(CDCl3,300MHz)δ7.71(d,1H),δ7.41(d,1H),δ7.36(t,1H),δ6.81(s,2H),δ4.11(t,2H),δ3.90(s,6H),δ3.89(s,3H),δ2.50-2.56(m,2H).EI-MS:m/z:396.04[M+H]+.
实施例35：(E)-3-溴-1-(2-甲基-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯酰基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮的制备
按照实施例32的方法，可以得133.9mg浅黄色固体，收率65.3％。
1HNMR:(CDCl3,300MHz)δ7.36(t,1H),δ6.89(s,1H),δ6.63(s,2H),δ3.97(t,2H),δ3.87(s,9H),δ2.57-2.63(m,2H),δ2.15(s,3H).EI-MS:m/z:410.06[M+H]+.
实施例36：(E)-3-溴-1-(2-乙基-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯酰基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮的制备
按照实施例32的方法，可以得142.0mg浅黄色固体，收率67.1％。
1HNMR:(CDCl3,300MHz)δ7.36(t,1H),δ6.76(s,1H),δ6.58(s,2H),δ3.99(t,2H),δ3.88(s,9H),δ2.57-2.69(m,4H),δ1.16(t3H).EI-MS:m/z:424.08[M+H]+.
实施例37：(E)-3-溴-1-(2-丙基-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯酰基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮的制备
按照实施例32的方法，可以得123.3mg浅黄色固体，收率56.4％。
1HNMR:(CDCl3,300MHz)δ7.35(t1H),δ6.77(d，1H),δ6.57(s,2H),δ3.97(t,2H),δ3.87(s,3H),δ3.86(s,6H),δ2.56-2.62(m,4H),δ1.56-1.61(m,2H),δ0.87-0.97(m,3H).EI-MS:m/z:438.09[M+H]+.
实施例38：(E)-3-溴-1-(2-丁基-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯酰基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮的制备
按照实施例32的方法，可以得119.2mg浅黄色固体，收率51.2％。
1HNMR:(CDCl3,300MHz)δ7.35(t,J＝4.5Hz,1H,＝CH),δ6.77(s,1H,＝CH),δ6.58(s,2H,ph),δ3.98(t,J＝6.3Hz,2H,NCH2),δ3.89(s,9H,3OMe),δ2.56-2.63(m,4H,CH2+CH2),δ1.54-1.59(m,2H,CH2),δ1.29-1.40(m,2H,CH2),δ0.90(t,J＝7.2Hz,3H,Me).EI-MS:m/z:452.10[M+H]+.
实施例39：1-(5,6,7-三甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-3-溴-5,6-二氢-2(1H)-吡啶酮的制备
按照实施例32的方法，可以得137.3mg浅黄色固体，收率64.9％。
1HNMR：(CDCl3,300MHz)δ7.36(t,1H),6.74(s,2H),4.15(s,3H),4.00(s,3H),3.96-3.98(m,2H),3.92(s,3H),3.86(s,3H),2.61-2.67(m,2H).EI-MS:m/z:425.05[M+H]+.
实施例40：1-(5,6,7-三甲氧基-1-乙基-1H-吲哚-2-羰基)-3-溴-5,6-二氢-2(1H)-吡啶酮的制备
按照实施例32的方法，可以得148.0mg浅黄色固体，收率67.7％。
1HNMR：(CDCl3,300MHz)δ7.35(t,1H),6.74(s,2H),4.64(q2H),4.04(s,3H),3.98(t,2H),3.91(s,3H),3.86(s,3H),2.61-2.67(m,2H),1.42(t,3H).EI-MS:m/z:439.07[M+H]+.
实施例41：1-(5,6,7-三甲氧基-1-丙基-1H-吲哚-2-羰基)-3-溴-5,6-二氢-2(1H)-吡啶酮的制备
按照实施例32的方法，可以得120.0mg浅黄色固体，收率53.2％。
1HNMR：(CDCl3,300MHz)δ7.35(t,1H),6.75(s,1H),6.74(s,1H),4.54-4.59(m,2H),4.03(s,3H),3.97(t,2H),3.91(s,3H),3.86(s,3H),2.60-2.66(m,2H),1.80-1.88(m,2H),0.94(t,3H).EI-MS:m/z:453.08[M+H]+.
实施例42：1-(5,6,7-三甲氧基-1-丁基-1H-吲哚-2-羰基)-3-溴-5,6-二氢-2(1H)-吡啶酮的制备
按照实施例32的方法，可以得113.3mg浅黄色固体，收率48.7％。
1HNMR：(CDCl3,300MHz)δ7.36(t,1H),6.76(s,1H),6.74(s,1H),4.61(t,2H),4.04(s,3H),3.99(t,2H),3.92(s,3H),3.87(s,3H),2.62-2.68(m,2H),1.77-1.84(m,2H),1.40-1.44(m,2H),0.95(t,3H).EI-MS:m/z:467.10[M+H]+.
实施例43：1-(5,6,7-三甲氧基-1-苄基-1H-吲哚-2-羰基)-3-溴-5,6-二氢-2(1H)-吡啶酮的制备
按照实施例32的方法，可以得174.3mg浅黄色固体，收率69.8％。
1HNMR：(CDCl3,300MHz)δ7.34(t,1H),7.17-7.25(m,3H),7.04-7.06(m,2H),6.87(s,1H),6.79(s,1H,),5.96(s,2H),3.92(t,2H),3.88(s,3H),3.86(s,3H),3.55(s,3H),2.57-2.63(m,2H,).EI-MS:m/z:501.08[M+H]+.
实施例44：3-氯-1-(5,7-二甲氧基-1-甲基-6-(丙-2-炔氧基)-1H-吲哚-2-羰基)-3-氯-5,6-二氢-2(1H)-吡啶酮的制备
按照实施例32的方法，可以得112.4mg浅黄色油，收率55.8％。
1HNMR：(CDCl3,300MHz)δ7.10(t,1H),6.75(s,1H),6.74(s,1H),4.77(d,2H),4.16(s,3H),4.04(s,3H),3.99(t,2H),3.86(s,3H),2.66-2.72(m,2H),2.50(t,1H).EI-MS:m/z:402.97[M+H]+.
实施例45：1-(5,7-二甲氧基-1-甲基-6-(丙-2-炔氧基)-1H-吲哚-2-羰基)-3-吗啡啉-5,6-二氢-2(1H)-吡啶酮的制备
按照实施例32的方法，可以得103.8mg浅黄色油，收率45.8％。
1HNMR:(CDCl3,300MHz)δ6.77(s,1H),δ6.72(s,2H),δ6.02-6.03(m,1H),δ4.76(d,2H),δ4.15(s,3H),δ4.04(s,3H),δ3.83-3.89(m,5H),δ3.78-3.80(m,4H),δ2.89-2.91(m,2H),δ2.57-2.62(m,2H),δ2.49((t,1H).EI-MS:m/z:454.16[M+H]+.
实施例46：本发明化合物的抗肿瘤活性试验
对本发明的化合物进行了肿瘤细胞增殖抑制试验，试验方法采用常规的MTT法(如吕秋军主编《新药药理学研究方法》，2007：242-243)。
细胞株选用A549(人肺癌细胞)、MDA-MB-231(人乳腺癌细胞)、HCT116(人肠癌细胞)，由上海医药工业研究院药理实验室冻存和传代。培养液为RPMI1640+15％NBS+双抗。
MTT溶液配制：称取MTT0.5克，溶于100mL的磷酸缓冲液(PBS)或无酚红的培养基中，用0.22μm滤膜过滤以除去溶液里的细菌，放4℃避光保存。
样品液配制：用DMSO(Merck)溶解后，加入PBS(-)配成100μg/mL的溶液或均匀的混悬液，然后用DMSO的PBS(-)稀释，最终浓度分别为10μg/mL、1μg/mL、0.1μg/mL、0.01μg/mL、0.001μg/mL、0.0001μg/mL。
将已获确认的抗肿瘤化合物荜拔酰胺以同样的条件配成对照品溶液。
MTT法:96孔板每孔加入浓度为4-6×104个/mL的细胞悬液100μL，置37℃，5％CO2培养箱内。24h后，加入样品液，10μL/孔，设双复孔，37℃，5％CO2作用72h。每孔加入5mg/ml的MTT溶液20μL，作用4h后加入溶解液，100μL/孔，置培养箱内，溶解后用MK-2全自动酶标仪测570nmOD值。计算半数抑制浓度IC50。
试验结果见表3，其中，样品是指相应实施例中制备的荜拔酰胺类化合物(例如实施例15即1-(5,6,7-三甲氧基-1-苄基-1H-吲哚-2-羰基)-3-溴-5,6-二氢-2(1H)-吡啶酮。
表3、第三批测试化合物体外抗肿瘤活性
以上实验结果表明，本发明的化合物具有良好的抗肿瘤活性，多个化合物高于现有抗肿瘤化合物荜拔酰胺，因此本发明化合物及其盐类可以用于制备抗肿瘤药物。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等同物界定。

Claims (3)

1.一类荜拔酰胺类似物，及其药用盐，所述的化合物选自：
1-(5,6,7-三甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-5,6-二氢-2(1H)-吡啶酮、
1-(1-乙基-5,6,7-三甲氧基-1H-吲哚-2-羰基)-5,6-二氢-2(1H)-吡啶酮、
1-(1-丁基-5,6,7-三甲氧基-1H-吲哚-2-羰基)-5,6-二氢-2(1H)-吡啶酮、
1-(1-溴乙基-5,6,7-三甲氧基-1H-吲哚-2-羰基)-5,6-二氢-2(1H)-吡啶酮、
1-(1-苄基-5,6,7-三甲氧基-1H-吲哚-2-羰基)-5,6-二氢-2(1H)-吡啶酮、
1-(1-甲基-5,6,7-三甲氧基-1H-吲哚-2-羰基)-3-氯-5,6-二氢-2(1H)-吡啶酮、
1-(1-乙基-5,6,7-三甲氧基-1H-吲哚-2-羰基)-3-氯-5,6-二氢-2(1H)-吡啶酮、
1-(1-丁基-5,6,7-三甲氧基-1H-吲哚-2-羰基)-3-氯-5,6-二氢-2(1H)-吡啶酮、
1-(1-乙基-5,6,7-三甲氧基-1H-吲哚-2-羰基)-3-吗啉基-5,6-二氢-2(1H)-吡啶酮、
1-(1-丁基-5,6,7-三甲氧基-1H-吲哚-2-羰基)-3-吗啉基-5,6-二氢-2(1H)-吡啶酮、
1-(5,6,7-三甲氧基-1-苄基-1H-吲哚-2-羰基)-3-氯-5,6-二氢-2(1H)-吡啶酮、
1-(5,6,7-三甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-3-溴-5,6-二氢-2(1H)-吡啶酮、
1-(5,6,7-三甲氧基-1-乙基-1H-吲哚-2-羰基)-3-溴-5,6-二氢-2(1H)-吡啶酮、
1-(5,6,7-三甲氧基-1-丙基-1H-吲哚-2-羰基)-3-溴-5,6-二氢-2(1H)-吡啶酮、
1-(5,6,7-三甲氧基-1-丁基-1H-吲哚-2-羰基)-3-溴-5,6-二氢-2(1H)-吡啶酮、
1-(5,6,7-三甲氧基-1-苄基-1H-吲哚-2-羰基)-3-溴-5,6-二氢-2(1H)-吡啶酮、
(E)-3-氯-1-(3-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯酰基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮、
(E)-3-吗啉-1-(3-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯酰基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮、
(E)-1-(2-甲基-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯酰基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮、
(E)-1-(2-(3,4,5-三甲氧基苯亚甲基)丁酰基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮、
(E)-3-氯-1-(2-甲基-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯酰基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮、
(E)-3-氯-1-(2-(3,4,5-三甲氧基苯亚甲基)丁酰基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮、
(E)-1-(2-甲基-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯酰基)-3-吗啉基-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮、
(E)-3-吗啉基-1-(2-(3,4,5-三甲氧基苯亚甲基)丁酰基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮、
(E)-3-吗啉基-1-(2-(3,4,5-三甲氧基苯亚甲基)戊酰基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮、
(E)-3-氯-1-(2-丁基-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯酰基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮、
(E)-3-溴-1-(3-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯酰基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮、
(E)-3-溴-1-(2-甲基-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯酰基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮、
(E)-3-溴-1-(2-乙基-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯酰基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮、
(E)-3-溴-1-(2-丙基-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯酰基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮、
(E)-3-溴-1-(2-丁基-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯酰基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮、
3-氯-1-(5,7-二甲氧基-1-甲基-6-(丙-2-炔氧基)-1H-吲哚-2-羰基)-3-氯-5,6-二氢-2(1H)-吡啶酮，或
1-(5,7-二甲氧基-1-甲基-6-(丙-2-炔氧基)-1H-吲哚-2-羰基)-3-吗啡啉-5,6-二氢-2(1H)-吡啶酮。
2.根据权利要求1所述的一类荜拔酰胺类似物，及其药用盐，所述的药用盐，是指与盐酸、硝酸、氢溴酸、马来酸、苹果酸或柠檬酸形成的盐。
3.一种如权利要求1所述的一类荜拔酰胺类似物及其药用盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
CN201310566990.0A 2012-11-20 2013-11-14 荜拔酰胺类似物及其制备方法与应用 Expired - Fee Related CN103601670B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310566990.0A CN103601670B (zh) 2012-11-20 2013-11-14 荜拔酰胺类似物及其制备方法与应用

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210473352X 2012-11-20
CN201210473352.X 2012-11-20
CN201210473352 2012-11-20
CN201310566990.0A CN103601670B (zh) 2012-11-20 2013-11-14 荜拔酰胺类似物及其制备方法与应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103601670A CN103601670A (zh) 2014-02-26
CN103601670B true CN103601670B (zh) 2016-06-15

Family

ID=50119954

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201310566990.0A Expired - Fee Related CN103601670B (zh) 2012-11-20 2013-11-14 荜拔酰胺类似物及其制备方法与应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN103601670B (zh)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015171591A1 (en) 2014-05-05 2015-11-12 Board Of Trustees Of The University Of Arkansas COMPOSITIONS AND METHODS FOR INHIBITING ANTIAPOPTOTIC Bcl-2 PROTEINS AS ANTI-AGING AGENTS
CA2955972A1 (en) 2014-07-22 2016-01-28 Bioventures, Llc. Compositions and methods for selectively depleting senescent cells
CN104910174B (zh) * 2015-05-13 2017-03-22 安徽中医药大学 荜茇酰胺类似物、制备方法及其应用
CN109152933B (zh) 2016-04-21 2022-12-02 生物风险投资有限责任公司 诱导抗细胞凋亡bcl-2家族蛋白的降解的化合物及其用途
US11485725B2 (en) 2017-12-15 2022-11-01 Auransa Inc. Derivatives of piperlongumine and uses thereof
CN109516926B (zh) * 2018-07-27 2021-09-17 四川大学 一种荜茇明碱衍生物制备及用途
CN108947904B (zh) * 2018-08-06 2021-09-10 上海康邦德生物医药有限公司 一种含有七元内酰胺环的化合物及其应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102125552A (zh) * 2010-01-20 2011-07-20 李绍路 荜茇酰胺衍生物在制备治疗癌症的药物中的用途及其药物组合物
US20120059004A1 (en) * 2009-09-02 2012-03-08 Canthera Therapeutics, Inc. Compounds And Compositions For Treating Cancer

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120059004A1 (en) * 2009-09-02 2012-03-08 Canthera Therapeutics, Inc. Compounds And Compositions For Treating Cancer
CN102125552A (zh) * 2010-01-20 2011-07-20 李绍路 荜茇酰胺衍生物在制备治疗癌症的药物中的用途及其药物组合物

Also Published As

Publication number Publication date
CN103601670A (zh) 2014-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103601670B (zh) 荜拔酰胺类似物及其制备方法与应用
CN102311434B (zh) 吴茱萸碱类化合物及其制备方法与应用
CN106831721B (zh) 稠合杂环化合物、其制备方法、药物组合物和用途
CN1807413B (zh) 咔唑磺酰胺衍生物及其制备方法
TW200806675A (en) Heterobicyclic thiophene compounds and methods of use
TW201138772A (en) Aroylquinoline compounds
CN102256973A (zh) 用于降低脂类水平的紫堇碱衍生物
CN102070595A (zh) 取代苯并呫吨酮类化合物及其应用
CN107286113A (zh) 一种异喹啉酮衍生物及其制备方法和用途
CN102603743A (zh) 抗肿瘤的氮杂苯并[f]薁衍生物其制备方法及其用途
CN108147995A (zh) 一种毒性低的1,8-萘二甲酰亚胺衍生物及其合成方法和应用
CN104926788A (zh) 取代哌啶类衍生物、含其的药物组合物及其在抗肿瘤中的应用
US8871802B2 (en) Naphthoquinones for disease therapies
CN104557871B (zh) 具有螺环取代基的芳基吗啉类化合物，其制备方法和用途
CN103097368B (zh) 用于治疗癌症的三环内酯
CN105367495B (zh) 含有七元内酰胺环的荜拔酰胺类似物及其制备与应用
CN102731493B (zh) 一类抗肿瘤含苯并噻唑杂环结构的化合物及其应用
CN101899051B (zh) 1-氮杂呫吨酮-3-甲酰胺类化合物及制备方法和抗肿瘤用途
KR101082227B1 (ko) 피라졸로피리미딘 화합물의 메탄술폰산염, 그 결정 및 그제조 방법
CA2908084C (en) Rohitukine analogs as cyclin-dependent kinase inhibitors and a process for the preparation thereof
CN106588920A (zh) 1,3‑二氮杂环并[1,2‑a]喹啉类化合物及其制备方法和抗肿瘤应用
CN106946974B (zh) 一类含吡唑杂环的熊果酰胺衍生物及其合成与应用
JP5339040B2 (ja) 新規ナフトキノン化合物およびその医薬用途
BRPI0613693A2 (pt) aminas 8-alcóxi-4-metil-3,4-diidro-quinazolin-2-ila e seus usos como ligantes do receptor da 5-ht5a
AU2015222590B2 (en) Fused acridine derivative and pharmaceutical composition, preparation method and use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20160615

Termination date: 20161114