JP5339040B2 - 新規ナフトキノン化合物およびその医薬用途 - Google Patents
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Description
本発明は、新規ナフトキノン化合物、ならびにその抗癌剤としての医薬用途に関する。
癌の治療には、多くの場合、抗癌剤を用いた化学療法が用いられる。抗癌剤には、癌細胞に対し選択的に殺す、またはその増殖を妨げるように作用し（細胞増殖抑制活性）、かつ、正常細胞に対しては悪影響を及ぼさないことが求められる。しかしながら、癌による死亡例は年々増加の一途をたどっており、有効な新しい抗癌剤の開発が切望されている。
また現在、医療の現場では、癌患者に対して抗癌剤を投与する際、やがて抗癌剤が効かなくなり、抗癌剤の種類を変えたり多剤併用をしたり、挙句には、副作用回避のためやむを得ず投薬計画変更を余儀なくされることがしばしばある。癌細胞の耐性獲得については広く研究されており、抗癌剤に耐えた癌細胞がＭＤＲ−１（多剤耐性リン酸化糖タンパク質）を細胞表面に産生し、薬物を積極的に細胞外に汲み出す機能を獲得しその結果、抗癌剤が効かなくなることが確かめられている（たとえば、「ファルマシア」2003年5月号、p411−445（非特許文献１）、Biol. Pharm. Bull. 27(7)1070−1074（2004）（非特許文献２）などを参照。）。したがって、このようなＭＤＲ−１に対しても作用すると考えられる新しい抗癌剤の開発も求められている。
「ファルマシア」2003年5月号、p411−445 Biol. Pharm. Bull. 27(7)1070−1074（2004）
「ファルマシア」2003年5月号、p411−445 Biol. Pharm. Bull. 27(7)1070−1074（2004）
本発明は、細胞増殖抑制活性を有し、さらに耐性を獲得した癌細胞に対しても有効な新規抗癌剤およびそれに適した新規化合物を創製することを目的とする。
中国、東南アジアにおいて薬用植物として使われている白鶴霊芝（Rhinacanthus naustus(L.) Kurz）は、その薬理活性成分のうち、リナカンチンＡ〜リナカンチンＱに至る１５種類のナフトキノン骨格を有する天然物が単離されている。本発明者らは、そのうちのリナカンチンＣに強い抗腫瘍活性が認められることに着目し、リナカンチンＣの活性の本体がナフトキノン構造に由来することを見出し、リナカンチンＣ類縁体として当該構造を有する新規ナフトキノン化合物を創製し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は以下のとおりである。
本発明は、下記一般式（１）
（上記一般式（１）中、Ｘは、水素もしくは下記化学式（ｘ１）〜（ｘ１３）のいずれかで表される置換基、
であり、Ｙは、水素もしくは下記化学式（ｙ１）〜（ｙ１０）のいずれかで表される置換基、
であり、上記Ｘおよび上記Ｙのいずれかが水素である）で表される、新規なナフトキノン化合物を提供する。
本発明のナフトキノン化合物は、上記一般式（１）において、上記Ｙが水素である場合、上記Ｘが上記化学式（ｘ２）、（ｘ５）、（ｘ６）、（ｘ９）または（ｘ１０）で表される置換基であることが好ましく、上記化学式（ｘ９）または（ｘ１０）で表される置換基であることがより好ましく、下記構造式で表わされる２−メトキシ−６−チオフェン−３−イル−〔１，４〕ナフトキノンであることが特に好ましい。
また本発明のナフトキノン化合物は、上記一般式（１）において、上記Ｘが水素である場合、上記Ｙが上記化学式（ｙ２）、（ｙ３）、（ｙ４）、（ｙ５）、（ｙ６）、（ｙ７）または（ｙ９）で表わされる置換基であることが好ましく、上記化学式（ｙ４）または（ｙ９）で表わされる置換基であることがより好ましい。
本発明は、上述した本発明のナフトキノン化合物を含む抗癌剤についても提供する。
本発明によれば、細胞増殖抑制活性を有し、さらに耐性を獲得した癌細胞に対しても有効な新規抗癌剤およびそれに適した新規化合物が提供される。
本発明のナフトキノン化合物は、下記一般式（１）で表わされるものである。
上記一般式中、Ｘは、水素もしくは下記の化学式（ｘ１）〜（ｘ１３）のいずれかで表される置換基であり、Ｙは、水素もしくは下記の化学式（ｙ１）〜（ｙ１０）のいずれかで表される置換基であり、ＸおよびＹのいずれかが水素である。
具体的には、本発明のナフトキノン化合物には、以下の化合物（Ａ１）〜（Ａ１３）、（Ｂ１）〜（Ｂ１０）が包含される。
本発明のナフトキノン化合物は、上述した化合物（Ａ１）〜（Ａ１２）、（Ｂ１）〜（Ｂ１０）の中でも、後述する実験例にて立証されるように、子宮癌細胞であるＨｅＬａ細胞に対する高い細胞増殖抑制活性を示す（ＩＣ50が１０μＭ以下）ことから、上記一般式（１）において、Ｘが上記化学式（ｘ２）、（ｘ５）、（ｘ６）、（ｘ９）または（ｘ１０）で表される置換基であり、上記Ｙが水素である場合、または、上記Ｘが水素であり、上記Ｙが上記化学式（ｙ２）、（ｙ３）、（ｙ４）、（ｙ５）、（ｙ６）、（ｙ７）または（ｙ９）で表わされる置換基である場合が好ましい。換言すると、上述した化合物（Ａ２）、（Ａ５）、（Ａ６）、（Ａ９）、（Ａ１０）、（Ｂ２）、（Ｂ３）、（Ｂ４）、（Ｂ５）、（Ｂ６）、（Ｂ７）または（Ｂ９）が好ましい。
さらに、上述した中でも、後述する実験例にて立証されるように、ＨｅＬａ細胞に対し抗癌剤５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）と同等の細胞増殖抑制活性を示す（ＩＣ50が３μＭ以下）ことから、上記一般式（１）において、上記Ｘが上記化学式（ｘ９）または（ｘ１０）で表される置換基であり、上記Ｙが水素である場合、または、上記Ｘが水素であり、上記Ｙが上記化学式（ｙ４）または（ｙ９）で表わされる置換基である場合がより好ましい。換言すると、上述した化合物（Ａ９）、（Ａ１０）、（Ｂ４）または（Ｂ９）がより好ましい。
なお、上述したように、医療の現場では、癌患者に対して抗癌剤を投与する際、癌細胞が抗癌剤に対する耐性を獲得し、やがて抗癌剤が効かなくなってしまうことが起こる。後述する実験例において立証するように、本発明のナフトキノン化合物は、ビンブラスチンに対する耐性を獲得した癌細胞Ｈｖｒ１００−６に対しても有効であり、細胞増殖抑制活性だけでなく、多剤耐性癌細胞中のリン酸化糖タンパク質（ＭＤＲ−１）に対しても作用する新しい抗癌剤として有望であることが期待される。
たとえば、上述した抗癌剤５−ＦＵについて、本発明者らが、ビンブラスチンに対する耐性を獲得した癌細胞Ｈｖｒ１００−６に対するＩＣ50を測定したところ、１１．６±２．３３μＭであった（実験例にて後述）。これに対し、上述した化合物（Ａ２）、（Ａ５）、（Ａ６）、（Ａ９）、（Ａ１０）、（Ｂ２）、（Ｂ３）、（Ｂ４）、（Ｂ５）、（Ｂ６）、（Ｂ７）または（Ｂ９）は、いずれも、Ｈｖｒ１００−６細胞に対し５−ＦＵと同等以上の効果を示し（ＩＣ50が１０以下）、さらに、上述した化合物（Ａ９）、（Ａ１０）、（Ｂ４）または（Ｂ９）は、５−ＦＵと比較しても顕著な効果を示す（ＩＣ50が３以下）。また、さらには、上記一般式（１）において、上記Ｘが上記化学式（ｘ９）または（ｘ１０）で表される置換基であり、上記Ｙが水素である場合（化合物（Ａ９）、（Ａ１０））は特に顕著な細胞増殖抑制活性およびＭＤＲ−１に対する作用を示し、中でも、下記構造式で表わされる２−メトキシ−６−チオフェン−３−イル−〔１，４〕ナフトキノン（すなわち、上述した化合物（Ａ９））が特に好ましい。
本発明はまた、上述した本発明のナフトキノン化合物を含む抗癌剤についても提供する。本発明の抗癌剤は、上述したナフトキノン化合物を、医薬的に許容し得る塩の形態で含んでいてもよい。ここで、医薬的に許容し得る塩としては、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ホスホン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、ピルビン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、グルタル酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、ショウノウ酸塩などを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
上述した一般式（１）で表されるナフトキノン化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含む本発明の抗癌剤は、後述する実験例にて実証されるように、様々な癌細胞に対し強力な抗癌作用を示すものであり、化学療法による癌の治療または予防に好適に適用し得ることが期待される。ここで、本発明の抗癌剤が治療または予防の対象とする癌細胞としては、特に制限されるものではなく、たとえば、肝癌細胞、乳癌細胞、大腸癌細胞、白血病細胞、膀胱癌細胞、腎臓癌細胞、肺癌細胞、食道癌細胞、胆癌細胞、卵巣癌細胞、膵臓癌細胞、胃癌細胞、子宮頸癌細胞、甲状腺癌細胞、前立腺癌細胞、皮膚癌細胞などを挙げることができる。中でも、肝癌細胞、乳癌細胞、大腸癌細胞および白血病細胞から選ばれる少なくともいずれかに対し特に有効に作用し得る。
本発明の抗癌剤は、上述した一般式（１）で表されるナフトキノン化合物またはその医薬上許容し得る塩をそのまま、または各種の医薬組成物として経口的または非経口的に投与され得る。医薬組成物とする場合の剤形としては特に制限されるものではなく、たとえば錠剤、丸薬、散剤、顆粒剤、カプセル剤、注射剤、点滴剤などが挙げられる。上述した各剤形への製剤化は、当分野において従来より広く知られている適宜の方法を用いて行うことができ、本発明の効果を阻害しない範囲で従来公知の適宜の添加剤（たとえば賦形剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤、懸濁化剤、等張化剤、乳化剤、吸収促進剤など）が添加されていてもよい。本発明の抗癌剤はまた、医薬上許容し得る担体を含んでいてもよく、このような担体としては、たとえば水、注射用蒸留水、生理食塩水、グルコース、フラクトース、白糖、マンニット、ラクトース、澱粉、コーン・スターチ、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸、タルク、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、尿素、シリコーン樹脂、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステルなどの従来公知の適宜の担体を、本発明の効果を阻害しない範囲で製剤の種類に応じて選択して用いるでき、特に制限されるものではない。
本発明の抗癌剤の投与量および投与回数は、治療または予防の対象とする癌細胞、投与経路、治療期間、患者の年齢、体重などに応じて適宜選択することができ、特に制限されるものではない。
また本発明の抗癌剤は、単独投与しても有効な癌の治療または予防の効果を発揮するものであるが、本発明の効果を阻害しない範囲で、従来公知の適宜の他の抗癌剤と併用するようにしても勿論よい。この場合、本発明の抗癌剤の投与は、他の抗癌剤の投与前、同時、または投与後のいずれの時期に投与してもよい。
以下、実験例を挙げて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
＜合成例１＞
下記スキームにしたがって、化合物（Ａ９）（２−メトキシ−６−チオフェン−３−イル−〔１，４〕ナフトキノン）を合成した。
下記スキームにしたがって、化合物（Ａ９）（２−メトキシ−６−チオフェン−３−イル−〔１，４〕ナフトキノン）を合成した。
（６−ブロモ−１，２，４−トリメトキシナフタレンの合成例）
１，２，４−トリメトキシナフタレン（２．１８ｇ、１０ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１６ｍｌ）に溶かし、氷冷した。上部に滴下ろうとを付け、その中に臭素（０．５６ｍｌ、１．２当量）、クロロホルム（４．４ｍｌ）を入れて滴下した。氷冷下、攪拌を１時間行い、水を加えて分液ろうとに移した。クロロホルム層を分画し、水洗、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液で水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ひだろ過、濃縮を行った。シリカゲルカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：ヘキサン＝１：１）で精製を行い、６−ブロモ−１，２，４−トリメトキシナフタレン（上記スキーム中、（１）の化合物）２．２４ｇ（７５．５％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.90 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 6.65 (s, 1H), 7.53 (dd, 1H, J = 2.0, 9.0), 7.90 (d, 1H, J = 9.0), 8.30 (d, 1H, J = 2.0).
（６−チオフェン−３−イル−１，２，４−トリメトキシナフタレンの合成例）
テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムＰｄ（ＰＰｈ3）4（６９ｍｇ、６０μｍｏｌ）をイオン性液体（１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムテトラフルオロボレート）１０ｍｌに溶かし、減圧および超音波処理を繰り返し、脱気した。６−ブロモ−１，２，４−トリメトキシナフタレン（１．４８ｇ、５ｍｍｏｌ）を加え激しく攪拌した。室温から１１０℃までゆっくり加熱し、もう１度室温に戻してチオフェン−３−ホロン酸（７０４ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）を加え、次いで２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を加え、さらに激しく攪拌した。再び１１０℃に加熱して１０分から３０分間攪拌した。反応液にエーテル（１５ｍｌ）を加え分液ろうとへ移した。イオン性液体層をさらに１５ｍｌのエーテルで２回抽出した。エーテル層（４５ｍｌ）は水洗し、飽和食塩水洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ひだろ過、濃縮を行った。得られた粗結晶はシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製すると１．３３ｇ（４．４ｍｍｏｌ）８８．７％の６−チオフェン−３−イル−１，２，４−トリメトキシナフタレン（上記スキーム中、（２）の化合物）が紫色の結晶として得られた。
融点：１３０℃
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.94 (s, 3H), 4.01 (s, 6H), 6.65 (s, 1H), 7.40 (dd, 1H, J = 3.0, 5.0), 7.54 (m, 2H), 7.75 (dd, 1H, J = 1.8, 8.7), 8.06 (d, 1H, J = 8.7), 8.36 (d, 1H, J = 1.8).
（２−メトキシ−６−チオフェン−３−イル−〔１，４〕ナフトキノンの合成例）
６−チオフェン−３−イル−１，２，４−トリメトキシナフタレン（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をはかり、１００ｍｌのナス型フラスコに入れた。アセトニトリル５ｍｌを加え氷冷した。攪拌下、硝酸第二セリウムアンモニウム水溶液（２ｍｌ中０．５４ｇ）をゆっくり加えた。そのまま、氷冷下、３０分間攪拌した。薄層クロマトグラフィによるチェック（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）を行い、原料消失後、クロロホルム、水を３０ｍｌずつ加えて分液ろうとへ移した。水層についてはクロロホルム１５ｍｌを用いてさらに２回抽出を行い、有機層を合わせて水洗を行い、無水硫酸マグネシウムにより乾燥後、ひだろ過、濃縮を行った。シリカゲルカラムクロマトグラフィによる精製の結果、ｐ−キノン体（目的物：２−メトキシ−６−チオフェン−３−イル−〔１，４〕ナフトキノン）（分子量：２７８）５２．９ｍｇ（５９．４％）およびｏ−キノン体（異性体）１．７ｍｇ（２．３％）が得られた。
融点：１９３℃
1H−NMR：(400MHz, CDCl3)δ6.19(s, 1H), 7.46(dd, 1H, J=2.9Hz, J=5.1Hz), 7.51(dd, J=1.1Hz, J=5.1Hz), 7.71(dd, J=1.1Hz. J=2.9Hz), 7.91(dd, 1H, J=1.8Hz, J=8.0Hz), 8.15(d, 1H, J=8.0Hz), 8.30(d, 1H, J=1.8Hz).
＜合成例２＞
合成例１と同様にして６−ブロモ−１，２，４−トリメトキシナフタレンを合成し、これに、フェニルボロン酸を用いて６−フェニル−１，２，４−トリメトキシナフタレンとしたこと以外は合成例１と同様にして、化合物（Ａ１）を合成した。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ3.92 (s, 3H), 6.19 (s, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.69 (m, 2H), 7.93 (dd, 1H, J = 2.0, 8.0), 8.19 (d, 1H, J = 8.0), 8.32 (d, 1H, J = 2.0).
＜合成例３＞
合成例１と同様にして６−ブロモ−１，２，４−トリメトキシナフタレンを合成し、これに４−メトキシフェニルボロン酸を用いて６−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−トリメトキシナフタレンを合成したこと以外は合成例１と同様にして、化合物（Ａ２）を合成した。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ3.87 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 6.18 (s, 1H), 701 (d, 2H, J = 9.0), 7.65 (d, 2H, J = 9.0), 7.88 (dd, 1H, J = 2.0, 8.0), 8.15 (d, 1H, J = 8.0), 8.27 (d, 1H, J = 2.0).
＜合成例４＞
合成例１と同様にして６−ブロモ−１，２，４−トリメトキシナフタレンを合成し、これに３，４−ジメトキシフェニルボロン酸を用いて６−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−トリメトキシナフタレンを合成したこと以外は合成例１と同様にして、化合物（Ａ３）を合成した。
融点：２０６℃
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.92 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.19 (s, 1H), 6.98 (d, 1H, J = 8.0), 7.20 (d, 1H, J = 2.0), 7.28 (dd, 1H, J = 2.0, 8.0), 7.89 (dd, 1H, J = 2.0, 8.0), 8.17 (d, 1H, J = 8.0), 8.28 (d, 1H, J = 2.0).
＜合成例５＞
合成例１と同様にして６−ブロモ−１，２，４−トリメトキシナフタレンを合成し、これに２，３−ジメトキシフェニルボロン酸を用いて、６−（２，３−ジメトキシフェニル）−１，２，４−トリメトキシナフタレンを合成したこと以外は合成例１と同様にして、化合物（Ａ４）を合成した。
融点：２０２℃
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ3.65 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 6.19 (s, 1H), 7.00 (d, 2H, J = 8.0), 7.15 (t, 1H, J = 8.0), 7.93 (dd, 1H, J = 2.0, 8.0), 8.16 (d, 1H, J = 8.0), 8.24 (d, 1H, J = 2.0).
＜合成例６＞
合成例１と同様にして６−ブロモ−１，２，４−トリメトキシナフタレンを合成し、これにｐ−トリルボロン酸を用いて、６−p−トリル−１，２，４−トリメトキシナフタレンを合成したこと以外は合成例１と同様にして、化合物（Ａ５）を合成した。
融点：１８５℃
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.42 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 6.19 (s, 1H), 7.30 (d, 2H, J = 8.0), 7.59 (d, 2H, J = 8.0), 7.91 (dd, 1H, J = 2.0, 8.0), 8.18 (d, 1H, J = 8.0), 8.31 (d, 1H, J = 2.0).
＜合成例７＞
合成例１と同様にして６−ブロモ−１，２，４−トリメトキシナフタレンを合成し、これに４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸を用いて、６−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，４−トリメトキシナフタレンを合成したこと以外は合成例１と同様にして、化合物（Ａ６）を合成した。
融点：１６２℃
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.94 (s, 3H), 6.23 (s, 1H), 7.76 (d, 2H, J = 8.5), 7.80 (d, 2H, J = 8.5), 7.94 (dd, 1H, J = 2.0, 8.0), 8.23 (d, 1H, J = 8.0), 8.33 (d, 1H, J = 2.0).
＜合成例８＞
合成例１と同様にして６−ブロモ−１，２，４−トリメトキシナフタレンを合成し、これに３，４−（メチレンジオキシ）フェニルボロン酸を用いて、６−（３，４−（メチレンジオキシ）フェニル）−１，２，４−トリメトキシナフタレンを合成したこと以外は合成例１と同様にして、化合物（Ａ７）を合成した。
融点：２１３℃
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.92 (s, 3H), 6.04 (s, 2H), 6.19 (s, 1H), 6.92 (d, 1H, J = 8.0), 7.17 (m, 2H), 7.85 (dd, 1H, J = 2.0, 8.0), 8.16 (d, 1H, J = 8.0), 8.24 (d, 1H, J = 2.0).
＜合成例９＞
合成例１と同様にして６−ブロモ−１，２，４−トリメトキシナフタレンを合成し、これにトランス−２−フェニルビニルボロン酸を用いて、６−（トランス−２−フェニルビニル）−１，２，４−トリメトキシナフタレンを合成したこと以外は合成例１と同様にして、化合物（Ａ８）を合成した。
融点：１９０℃
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.91 (s, 3H), 6.18 (s, 1H), 7.18 (d, 1H, J = 16.0), 7.36 (d, 1H, J = 16.0), 7.35 (m, 3H), 7.56 (m, 2H), 7.78 (dd, 1H, J = 2.0, 8.0), 8.12 (d, 1H, J = 8.0), 8.22 (d, 1H, J = 2.0).
＜合成例１０＞
合成例１と同様にして６−ブロモ−１，２，４−トリメトキシナフタレンを合成し、これに３−ピリジルボロン酸を用いて、６−（３−ピリジル）−１，２，４−トリメトキシナフタレンを合成したこと以外は合成例１と同様にして、化合物（Ａ１０）を合成した。
融点：＞２４０℃分解
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.94 (s, 3H), 6.23 (s, 1H), 7.48 (ddd, 1H, J = 1.0, 5.0, 8.0), 7.95 (dd, 1H, J = 2.0, 8.0), 8.03 (m, 1H), 8.25 (d, 1H, J = 8.0), 8.33 (d, 1H, J = 2.0), 8.70 (dd, 1H, J = 2.0, 5.0), 8.96 (d, 1H, J = 2.0).
＜合成例１１＞
合成例１と同様にして６−ブロモ−１，２，４−トリメトキシナフタレンを合成し、これに３−ニトロフェニルボロン酸を用いて、６−（３−ニトロフェニル）−１，２，４−トリメトキシナフタレンを合成したこと以外は合成例１と同様にして、化合物（Ａ１１）を合成した。
融点：＞２５０℃分解
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.01 (s, 3H), 6.10 (s, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.94 (dd, 1H, J = 2.0, 8.0), 8.23 (d, 1H, J = 8.0), 8.26 (m, 2H) ,8.33 (d, 1H, J = 2.0).
＜合成例１２＞
１，２，４−トリメトキシナフタレンのテトラヒドロフラン溶液を氷冷下ｎ−ブチルリチウムを用いてリチオ化し、−７８℃に冷やして１，２−ジブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロエタンで処理し、２−ブロモ−１，３，４−トリメトキシナフタレンを９４％の収率で得、これに、３，４−ジメトキシフェニルボロン酸を用いて３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−トリメトキシナフタレンを合成したこと以外は、合成例１と同様にして、化合物（Ｂ１）を合成した。
融点：２１６℃
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.88 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 6.96 (m, 3H), 7.73 (m, 2H), 8.12 (m, 2H).
＜合成例１３＞
合成例１２と同様にして２−ブロモ−１，３，４−トリメトキシナフタレンを合成し、これに、２，３−ジメトキシフェニルボロン酸を用いて、３−（２，３−ジメトキシフェニル）−１，２，４−トリメトキシナフタレンを合成したこと以外は合成例１２と同様にして、化合物（Ｂ２）を合成した。
融点：１２０℃
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.77 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 6.76 (dd, 1H, J = 2.0, 8.0), 6.99 (dd, 1H, J = 2.0, 8.0), 7.10 (t, 1H, J = 8.0), 7.72 (m, 2H), 8.12 (m, 2H).
＜合成例１４＞
合成例１２と同様にして２−ブロモ−１，３，４−トリメトキシナフタレンを合成し、これに、３，４−（メチレンジオキシ）フェニルボロン酸を用いて３−（３，４−（メチレンジオキシ）フェニル）−１，２，４−トリメトキシナフタレンを合成したこと以外は合成例１２と同様にして、化合物（Ｂ３）を合成した。
融点：１０６℃
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.92 (s, 3H), 6.01 (s, 2H), 6.87 (m, 3H), 7.72 (m, 2H), 8.11 (m, 2H).
＜合成例１５＞
合成例１２と同様にして２−ブロモ−１，３，４−トリメトキシナフタレンを合成し、これに、４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸を用いて、３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，４−トリメトキシナフタレンを合成したこと以外は合成例１２と同様にして、化合物（Ｂ４）を合成した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.99 (s, 3H), 7.48 (d, 2H, J = 8.0), 7.70 (d, 2H, J = 8.0), 7.76 (m, 2H), 8.13 (m, 2H).
＜合成例１６＞
合成例１２と同様にして２−ブロモ−１，３，４−トリメトキシナフタレンを合成し、これに、チオフェン−３−イルボロン酸を用いて、３−（チオフェン−３−イル）−１，２，４−トリメトキシナフタレンを合成したこと以外は合成例１２と同様にして、化合物（Ｂ５）を合成した。
融点：１１６℃
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ4.02 (s, 3H), 7.36 (dd, 1H, J = 3.0, 5.0), 7.44 (dd, 1H, J = 1.0, 5.0), 7.72 (m, 2H), 7.82 (dd, 1H, J = 1.0, 3.0), 8.11 (m, 2H).
＜合成例１７＞
合成例１２と同様にして２−ブロモ−１，３，４−トリメトキシナフタレンを合成し、これに、３−フリルボロン酸を用いて３−（３−フリル）−１，２，４−トリメトキシナフタレンを合成したこと以外は合成例１２と同様にして、化合物（Ｂ６）を合成した。
融点：６３．５℃
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ4.16 (s, 3H), 7.10 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.72 (m, 2H), 8.09 (m, 2H), 8.31 (m, 1H).
＜合成例１８＞
合成例１２と同様にして２−ブロモ−１，３，４−トリメトキシナフタレンを合成し、これに、３−ピリジルボロン酸を用いて、３−（３−ピリジル）−１，２，４−トリメトキシナフタレンを合成したこと以外は合成例１２と同様にして、化合物（Ｂ７）を合成した。
融点：１３３℃
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.05 (s, 3H), 7.41 (ddd, 1H, J = 1.0. 5.0, 8.0), 7.76 (m, 3H), 8.14 (m, 2H), 8.64 (m, 2H).
＜合成例１９＞
合成例１２と同様にして２−ブロモ−１，３，４−トリメトキシナフタレンを合成し、これに、３−ニトロフェニルボロン酸を用いて、３−（３−ニトロフェニル）−１，２，４−トリメトキシナフタレンを合成したこと以外は合成例１２と同様にして、化合物（Ｂ８）を合成した。
融点：２１８℃
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.09 (s, 3H), 7.61 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.78 (m, 2H), 8.14 (m, 2H), 8.26 (m, 2H).
＜合成例２０＞
合成例１２と同様にして２−ブロモ−１，３，４−トリメトキシナフタレンを合成し、これに、４−シアノフェニルボロン酸を用いて、３−（４−シアノフェニル）−１，２，４−トリメトキシナフタレンを合成したこと以外は合成例１２と同様にして、化合物（Ｂ９）を合成した。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ4.04 (s, 3H), 7.48 (d, 2H, J = 8.0), 7.73 (d, 2H, J = 8.0), 7.77 (m, 2H), 8.12 (m, 2H).
＜合成例２１＞
合成例１と同様にして６−ブロモ−１，２，４−トリメトキシナフタレンを合成し、これに３−フリルボロン酸を用いて、６−（３−フリル）−１，２，４−トリメトキシナフタレンを合成したこと以外は合成例１と同様にして、化合物（Ａ１３）を合成した。
融点：１３８℃
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.91 (s, 3H), 6.18 (s, 1H), 6.81 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.78 (dd, 1H, J = 2.0, 8.0), 7.92 (m, 1H), 8.12 (d, 1H, J = 8.0), 8.17 (d, 1H, J = 2.0).
＜合成例２２＞
合成例１２と同様にして２−ブロモ−１，３，４−トリメトキシナフタレンを合成し、これに、トランス−ｐ−フェニルビニルボロン酸を用いて、３−（トランス−ｐ−フェニルビニル）−１，２，４−トリメトキシナフタレンを合成したこと以外は合成例１２と同様にして、化合物（Ｂ１０）を合成した。
融点：油状
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.24 (s, 3H), 7.30 (m, 1H), 7.35 (d, 1H, J = 17.0), 7.38 (m, 2H), 7.59 (m, 2H), 7.70 (m, 2H), 7.98 (d, 1H, J = 17.0), 8.09 (m, 2H).
＜実験例＞
上述のようにして合成した化合物（Ａ１）〜（Ａ１１）、（Ｂ１）〜（Ｂ９）について、以下の手順で実験を行った。
１，２，４−トリメトキシナフタレン（２．１８ｇ、１０ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１６ｍｌ）に溶かし、氷冷した。上部に滴下ろうとを付け、その中に臭素（０．５６ｍｌ、１．２当量）、クロロホルム（４．４ｍｌ）を入れて滴下した。氷冷下、攪拌を１時間行い、水を加えて分液ろうとに移した。クロロホルム層を分画し、水洗、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液で水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ひだろ過、濃縮を行った。シリカゲルカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：ヘキサン＝１：１）で精製を行い、６−ブロモ−１，２，４−トリメトキシナフタレン（上記スキーム中、（１）の化合物）２．２４ｇ（７５．５％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.90 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 6.65 (s, 1H), 7.53 (dd, 1H, J = 2.0, 9.0), 7.90 (d, 1H, J = 9.0), 8.30 (d, 1H, J = 2.0).
（６−チオフェン−３−イル−１，２，４−トリメトキシナフタレンの合成例）
テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムＰｄ（ＰＰｈ3）4（６９ｍｇ、６０μｍｏｌ）をイオン性液体（１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムテトラフルオロボレート）１０ｍｌに溶かし、減圧および超音波処理を繰り返し、脱気した。６−ブロモ−１，２，４−トリメトキシナフタレン（１．４８ｇ、５ｍｍｏｌ）を加え激しく攪拌した。室温から１１０℃までゆっくり加熱し、もう１度室温に戻してチオフェン−３−ホロン酸（７０４ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）を加え、次いで２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を加え、さらに激しく攪拌した。再び１１０℃に加熱して１０分から３０分間攪拌した。反応液にエーテル（１５ｍｌ）を加え分液ろうとへ移した。イオン性液体層をさらに１５ｍｌのエーテルで２回抽出した。エーテル層（４５ｍｌ）は水洗し、飽和食塩水洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ひだろ過、濃縮を行った。得られた粗結晶はシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製すると１．３３ｇ（４．４ｍｍｏｌ）８８．７％の６−チオフェン−３−イル−１，２，４−トリメトキシナフタレン（上記スキーム中、（２）の化合物）が紫色の結晶として得られた。
融点：１３０℃
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.94 (s, 3H), 4.01 (s, 6H), 6.65 (s, 1H), 7.40 (dd, 1H, J = 3.0, 5.0), 7.54 (m, 2H), 7.75 (dd, 1H, J = 1.8, 8.7), 8.06 (d, 1H, J = 8.7), 8.36 (d, 1H, J = 1.8).
（２−メトキシ−６−チオフェン−３−イル−〔１，４〕ナフトキノンの合成例）
６−チオフェン−３−イル−１，２，４−トリメトキシナフタレン（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をはかり、１００ｍｌのナス型フラスコに入れた。アセトニトリル５ｍｌを加え氷冷した。攪拌下、硝酸第二セリウムアンモニウム水溶液（２ｍｌ中０．５４ｇ）をゆっくり加えた。そのまま、氷冷下、３０分間攪拌した。薄層クロマトグラフィによるチェック（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）を行い、原料消失後、クロロホルム、水を３０ｍｌずつ加えて分液ろうとへ移した。水層についてはクロロホルム１５ｍｌを用いてさらに２回抽出を行い、有機層を合わせて水洗を行い、無水硫酸マグネシウムにより乾燥後、ひだろ過、濃縮を行った。シリカゲルカラムクロマトグラフィによる精製の結果、ｐ−キノン体（目的物：２−メトキシ−６−チオフェン−３−イル−〔１，４〕ナフトキノン）（分子量：２７８）５２．９ｍｇ（５９．４％）およびｏ−キノン体（異性体）１．７ｍｇ（２．３％）が得られた。
融点：１９３℃
1H−NMR：(400MHz, CDCl3)δ6.19(s, 1H), 7.46(dd, 1H, J=2.9Hz, J=5.1Hz), 7.51(dd, J=1.1Hz, J=5.1Hz), 7.71(dd, J=1.1Hz. J=2.9Hz), 7.91(dd, 1H, J=1.8Hz, J=8.0Hz), 8.15(d, 1H, J=8.0Hz), 8.30(d, 1H, J=1.8Hz).
＜合成例２＞
合成例１と同様にして６−ブロモ−１，２，４−トリメトキシナフタレンを合成し、これに、フェニルボロン酸を用いて６−フェニル−１，２，４−トリメトキシナフタレンとしたこと以外は合成例１と同様にして、化合物（Ａ１）を合成した。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ3.92 (s, 3H), 6.19 (s, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.69 (m, 2H), 7.93 (dd, 1H, J = 2.0, 8.0), 8.19 (d, 1H, J = 8.0), 8.32 (d, 1H, J = 2.0).
＜合成例３＞
合成例１と同様にして６−ブロモ−１，２，４−トリメトキシナフタレンを合成し、これに４−メトキシフェニルボロン酸を用いて６−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−トリメトキシナフタレンを合成したこと以外は合成例１と同様にして、化合物（Ａ２）を合成した。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ3.87 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 6.18 (s, 1H), 701 (d, 2H, J = 9.0), 7.65 (d, 2H, J = 9.0), 7.88 (dd, 1H, J = 2.0, 8.0), 8.15 (d, 1H, J = 8.0), 8.27 (d, 1H, J = 2.0).
＜合成例４＞
合成例１と同様にして６−ブロモ−１，２，４−トリメトキシナフタレンを合成し、これに３，４−ジメトキシフェニルボロン酸を用いて６−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−トリメトキシナフタレンを合成したこと以外は合成例１と同様にして、化合物（Ａ３）を合成した。
融点：２０６℃
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.92 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.19 (s, 1H), 6.98 (d, 1H, J = 8.0), 7.20 (d, 1H, J = 2.0), 7.28 (dd, 1H, J = 2.0, 8.0), 7.89 (dd, 1H, J = 2.0, 8.0), 8.17 (d, 1H, J = 8.0), 8.28 (d, 1H, J = 2.0).
＜合成例５＞
合成例１と同様にして６−ブロモ−１，２，４−トリメトキシナフタレンを合成し、これに２，３−ジメトキシフェニルボロン酸を用いて、６−（２，３−ジメトキシフェニル）−１，２，４−トリメトキシナフタレンを合成したこと以外は合成例１と同様にして、化合物（Ａ４）を合成した。
融点：２０２℃
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ3.65 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 6.19 (s, 1H), 7.00 (d, 2H, J = 8.0), 7.15 (t, 1H, J = 8.0), 7.93 (dd, 1H, J = 2.0, 8.0), 8.16 (d, 1H, J = 8.0), 8.24 (d, 1H, J = 2.0).
＜合成例６＞
合成例１と同様にして６−ブロモ−１，２，４−トリメトキシナフタレンを合成し、これにｐ−トリルボロン酸を用いて、６−p−トリル−１，２，４−トリメトキシナフタレンを合成したこと以外は合成例１と同様にして、化合物（Ａ５）を合成した。
融点：１８５℃
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.42 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 6.19 (s, 1H), 7.30 (d, 2H, J = 8.0), 7.59 (d, 2H, J = 8.0), 7.91 (dd, 1H, J = 2.0, 8.0), 8.18 (d, 1H, J = 8.0), 8.31 (d, 1H, J = 2.0).
＜合成例７＞
合成例１と同様にして６−ブロモ−１，２，４−トリメトキシナフタレンを合成し、これに４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸を用いて、６−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，４−トリメトキシナフタレンを合成したこと以外は合成例１と同様にして、化合物（Ａ６）を合成した。
融点：１６２℃
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.94 (s, 3H), 6.23 (s, 1H), 7.76 (d, 2H, J = 8.5), 7.80 (d, 2H, J = 8.5), 7.94 (dd, 1H, J = 2.0, 8.0), 8.23 (d, 1H, J = 8.0), 8.33 (d, 1H, J = 2.0).
＜合成例８＞
合成例１と同様にして６−ブロモ−１，２，４−トリメトキシナフタレンを合成し、これに３，４−（メチレンジオキシ）フェニルボロン酸を用いて、６−（３，４−（メチレンジオキシ）フェニル）−１，２，４−トリメトキシナフタレンを合成したこと以外は合成例１と同様にして、化合物（Ａ７）を合成した。
融点：２１３℃
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.92 (s, 3H), 6.04 (s, 2H), 6.19 (s, 1H), 6.92 (d, 1H, J = 8.0), 7.17 (m, 2H), 7.85 (dd, 1H, J = 2.0, 8.0), 8.16 (d, 1H, J = 8.0), 8.24 (d, 1H, J = 2.0).
＜合成例９＞
合成例１と同様にして６−ブロモ−１，２，４−トリメトキシナフタレンを合成し、これにトランス−２−フェニルビニルボロン酸を用いて、６−（トランス−２−フェニルビニル）−１，２，４−トリメトキシナフタレンを合成したこと以外は合成例１と同様にして、化合物（Ａ８）を合成した。
融点：１９０℃
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.91 (s, 3H), 6.18 (s, 1H), 7.18 (d, 1H, J = 16.0), 7.36 (d, 1H, J = 16.0), 7.35 (m, 3H), 7.56 (m, 2H), 7.78 (dd, 1H, J = 2.0, 8.0), 8.12 (d, 1H, J = 8.0), 8.22 (d, 1H, J = 2.0).
＜合成例１０＞
合成例１と同様にして６−ブロモ−１，２，４−トリメトキシナフタレンを合成し、これに３−ピリジルボロン酸を用いて、６−（３−ピリジル）−１，２，４−トリメトキシナフタレンを合成したこと以外は合成例１と同様にして、化合物（Ａ１０）を合成した。
融点：＞２４０℃分解
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.94 (s, 3H), 6.23 (s, 1H), 7.48 (ddd, 1H, J = 1.0, 5.0, 8.0), 7.95 (dd, 1H, J = 2.0, 8.0), 8.03 (m, 1H), 8.25 (d, 1H, J = 8.0), 8.33 (d, 1H, J = 2.0), 8.70 (dd, 1H, J = 2.0, 5.0), 8.96 (d, 1H, J = 2.0).
＜合成例１１＞
合成例１と同様にして６−ブロモ−１，２，４−トリメトキシナフタレンを合成し、これに３−ニトロフェニルボロン酸を用いて、６−（３−ニトロフェニル）−１，２，４−トリメトキシナフタレンを合成したこと以外は合成例１と同様にして、化合物（Ａ１１）を合成した。
融点：＞２５０℃分解
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.01 (s, 3H), 6.10 (s, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.94 (dd, 1H, J = 2.0, 8.0), 8.23 (d, 1H, J = 8.0), 8.26 (m, 2H) ,8.33 (d, 1H, J = 2.0).
＜合成例１２＞
１，２，４−トリメトキシナフタレンのテトラヒドロフラン溶液を氷冷下ｎ−ブチルリチウムを用いてリチオ化し、−７８℃に冷やして１，２−ジブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロエタンで処理し、２−ブロモ−１，３，４−トリメトキシナフタレンを９４％の収率で得、これに、３，４−ジメトキシフェニルボロン酸を用いて３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−トリメトキシナフタレンを合成したこと以外は、合成例１と同様にして、化合物（Ｂ１）を合成した。
融点：２１６℃
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.88 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 6.96 (m, 3H), 7.73 (m, 2H), 8.12 (m, 2H).
＜合成例１３＞
合成例１２と同様にして２−ブロモ−１，３，４−トリメトキシナフタレンを合成し、これに、２，３−ジメトキシフェニルボロン酸を用いて、３−（２，３−ジメトキシフェニル）−１，２，４−トリメトキシナフタレンを合成したこと以外は合成例１２と同様にして、化合物（Ｂ２）を合成した。
融点：１２０℃
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.77 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 6.76 (dd, 1H, J = 2.0, 8.0), 6.99 (dd, 1H, J = 2.0, 8.0), 7.10 (t, 1H, J = 8.0), 7.72 (m, 2H), 8.12 (m, 2H).
＜合成例１４＞
合成例１２と同様にして２−ブロモ−１，３，４−トリメトキシナフタレンを合成し、これに、３，４−（メチレンジオキシ）フェニルボロン酸を用いて３−（３，４−（メチレンジオキシ）フェニル）−１，２，４−トリメトキシナフタレンを合成したこと以外は合成例１２と同様にして、化合物（Ｂ３）を合成した。
融点：１０６℃
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.92 (s, 3H), 6.01 (s, 2H), 6.87 (m, 3H), 7.72 (m, 2H), 8.11 (m, 2H).
＜合成例１５＞
合成例１２と同様にして２−ブロモ−１，３，４−トリメトキシナフタレンを合成し、これに、４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸を用いて、３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，４−トリメトキシナフタレンを合成したこと以外は合成例１２と同様にして、化合物（Ｂ４）を合成した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.99 (s, 3H), 7.48 (d, 2H, J = 8.0), 7.70 (d, 2H, J = 8.0), 7.76 (m, 2H), 8.13 (m, 2H).
＜合成例１６＞
合成例１２と同様にして２−ブロモ−１，３，４−トリメトキシナフタレンを合成し、これに、チオフェン−３−イルボロン酸を用いて、３−（チオフェン−３−イル）−１，２，４−トリメトキシナフタレンを合成したこと以外は合成例１２と同様にして、化合物（Ｂ５）を合成した。
融点：１１６℃
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ4.02 (s, 3H), 7.36 (dd, 1H, J = 3.0, 5.0), 7.44 (dd, 1H, J = 1.0, 5.0), 7.72 (m, 2H), 7.82 (dd, 1H, J = 1.0, 3.0), 8.11 (m, 2H).
＜合成例１７＞
合成例１２と同様にして２−ブロモ−１，３，４−トリメトキシナフタレンを合成し、これに、３−フリルボロン酸を用いて３−（３−フリル）−１，２，４−トリメトキシナフタレンを合成したこと以外は合成例１２と同様にして、化合物（Ｂ６）を合成した。
融点：６３．５℃
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ4.16 (s, 3H), 7.10 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.72 (m, 2H), 8.09 (m, 2H), 8.31 (m, 1H).
＜合成例１８＞
合成例１２と同様にして２−ブロモ−１，３，４−トリメトキシナフタレンを合成し、これに、３−ピリジルボロン酸を用いて、３−（３−ピリジル）−１，２，４−トリメトキシナフタレンを合成したこと以外は合成例１２と同様にして、化合物（Ｂ７）を合成した。
融点：１３３℃
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.05 (s, 3H), 7.41 (ddd, 1H, J = 1.0. 5.0, 8.0), 7.76 (m, 3H), 8.14 (m, 2H), 8.64 (m, 2H).
＜合成例１９＞
合成例１２と同様にして２−ブロモ−１，３，４−トリメトキシナフタレンを合成し、これに、３−ニトロフェニルボロン酸を用いて、３−（３−ニトロフェニル）−１，２，４−トリメトキシナフタレンを合成したこと以外は合成例１２と同様にして、化合物（Ｂ８）を合成した。
融点：２１８℃
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.09 (s, 3H), 7.61 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.78 (m, 2H), 8.14 (m, 2H), 8.26 (m, 2H).
＜合成例２０＞
合成例１２と同様にして２−ブロモ−１，３，４−トリメトキシナフタレンを合成し、これに、４−シアノフェニルボロン酸を用いて、３−（４−シアノフェニル）−１，２，４−トリメトキシナフタレンを合成したこと以外は合成例１２と同様にして、化合物（Ｂ９）を合成した。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ4.04 (s, 3H), 7.48 (d, 2H, J = 8.0), 7.73 (d, 2H, J = 8.0), 7.77 (m, 2H), 8.12 (m, 2H).
＜合成例２１＞
合成例１と同様にして６−ブロモ−１，２，４−トリメトキシナフタレンを合成し、これに３−フリルボロン酸を用いて、６−（３−フリル）−１，２，４−トリメトキシナフタレンを合成したこと以外は合成例１と同様にして、化合物（Ａ１３）を合成した。
融点：１３８℃
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.91 (s, 3H), 6.18 (s, 1H), 6.81 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.78 (dd, 1H, J = 2.0, 8.0), 7.92 (m, 1H), 8.12 (d, 1H, J = 8.0), 8.17 (d, 1H, J = 2.0).
＜合成例２２＞
合成例１２と同様にして２−ブロモ−１，３，４−トリメトキシナフタレンを合成し、これに、トランス−ｐ−フェニルビニルボロン酸を用いて、３−（トランス−ｐ−フェニルビニル）−１，２，４−トリメトキシナフタレンを合成したこと以外は合成例１２と同様にして、化合物（Ｂ１０）を合成した。
融点：油状
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.24 (s, 3H), 7.30 (m, 1H), 7.35 (d, 1H, J = 17.0), 7.38 (m, 2H), 7.59 (m, 2H), 7.70 (m, 2H), 7.98 (d, 1H, J = 17.0), 8.09 (m, 2H).
＜実験例＞
上述のようにして合成した化合物（Ａ１）〜（Ａ１１）、（Ｂ１）〜（Ｂ９）について、以下の手順で実験を行った。
子宮癌細胞であるＨｅＬａ細胞（大日本住友製薬（株）より入手）は、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）および１００ｍｇ／ｌ 硫酸カナマイシンで補完されたダルベッコ修飾イーグル培地（ＤＭＥＭに、グルコース（４．５ｇ／ｌ）、Ｌ−グルタミン（４ｍＭ）およびピルビン酸ナトリウム（１ｍＭ）を含む）からなる培養培地中で維持された。
また、ビンブラスチンに対する耐性を獲得した癌細胞Ｈｖｒ１００−６は、上記ＨｅＬａ細胞を用いて作製し、培養培地（５×１０6 cells/60mm dish）中での硫酸ビンブラスチンの濃度を段階的に上昇させることで確立した。ＦＡＣＳおよびＲＴ−ＰＣＲ解析により、多剤耐性癌細胞中のリン酸化糖タンパク質（ＭＰＲ１）、ＭＰＲ２および乳癌耐性タンパク（ＢＣＲＰ）を含む、関連する輸送体（transporter）の交代なしでのＨＶｒ１００−６細胞におけるＭＤＲ１の誘導を確認した。得られたＨｖｒ１００−６細胞は、１００ｎＭ 硫酸ビンブラスチン中で維持された。
これらの細胞株の両方（それぞれ４×１０4 cells/cm2および１２×１０4 cells/cm2）を、培養フラスコ中に播種し、３７℃で５％ＣＯ2−９５％空気の加湿された大気中で成長させ、０．０５％トリプシン−０．０２％ＥＤＴＡで３または４日毎に二次培養した。
化合物（Ａ１）〜（Ａ１１）、（Ｂ１）〜（Ｂ９）の抗増殖効果を、Ｃｅｌｌ Ｃｏｕｎｔｉｎｇ Ｋｉｔ（同人化学研究所製）を用いたＷＳＴ−１（テトラゾン塩）比色分析アッセイによってＨｅＬａおよびＨｖｒ１００−６細胞中で評価した。細胞（１０００ cells/well）を、０日目は化合物（Ａ１）〜（Ａ１１）、（Ｂ１）〜（Ｂ９）なしの条件で１００μｌの培養培地中の９６ウェルプレート上に播種し、１日目に様々な濃度の試験化合物を含む培養培地に交換した。化合物（Ａ１）〜（Ａ１１）、（Ｂ１）〜（Ｂ９）は、その最大の濃度が１％（細胞の生存能力または成長に効果を有しない）とした。３７℃での３日間のインキュベーションの後（４日目）、培養培地をＷＳＴ−１試薬溶液（１０μｌ ＷＳＴ−１溶液および１００μｌ 培養培地）を含む１００μｌの培養培地に交換し、３時間後、製品マニュアルに従って、マイクロプレートリーダー（Ｓｊｅｉａ Ａｕｔｏ Ｒｅａｄｅｒ ＩＩ、三光純薬株式会社製）を用いて６３０ｎｍの参照波長とともに４５０ｎｍで測定した。
また、化合物（Ａ１）〜（Ａ１１）、（Ｂ１）〜（Ｂ９）のＨｅＬａ細胞、Ｈｖｒ１００−６細胞に対する５０％成長阻害濃度（ＩＣ50）は、非線型最小二乗法（nonlinear-squares fitting method）（Ｗｉｎｎｏｎｌｉｎ、Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ Ｃｏｒｐ）を用い、以下のｓｉｇｍｏｉｄ阻害効果モデルにしたがって算出した：Ｅ＝Ｅmax×〔１−Ｃγ／（Ｃγ＋ＩＣ50 γ）。ＥおよびＥmaxは、生存の割合（コントロールの％）およびその最大値をそれぞれ示し、Ｃおよびγは、培地中の濃度およびｓｉｇｍｏｉｄｉｃｉｔｙ因子をそれぞれ示す。各シリーズの実験は、四重（in quadruplicate）に行われ、３つの顕著な数字に対し端数計算した後の標準偏差（ＳＤ）を算出した。
結果を表１に示す。
また、参考のため、公知の抗癌剤であるビンブラスチン（ＶＬＢ）、パクリタキセル（ＴＸＬ）、ダウノマイシン（ＤＮＲ）、ドキソルビシン（ＤＸＲ）、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、シスプラチン（ＣＤＤＰ）およびシタラビン（Ａｒａ−Ｃ）についても、上述と同様にして、ＨｅＬａ細胞、Ｈｖｒ１００−６細胞それぞれに対するＩＣ50（ＶＬＢ、ＴＸＬ、ＤＮＲ、ＤＸＲについてはｎＭ、５−ＦＵ、ＣＤＤＰ、Ａｒａ−ＣについてはμＭ）を求めた。結果を表２に示す。
今回開示された実施の形態および実験例はすべての点で例示であって制限的なものではないと考えられるべきである。本発明の範囲は上記した説明ではなくて特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲と均等の意味および範囲内でのすべての変更が含まれることが意図される。
Claims (7)
- 下記一般式（１）
で表される、ナフトキノン化合物。 - 上記一般式（１）において、上記Ｘが上記化学式（ｘ２）、（ｘ５）、（ｘ６）、（ｘ９）または（ｘ１０）で表される置換基であり、上記Ｙが水素である、請求項１に記載のナフトキノン化合物。
- 上記一般式（１）において、上記Ｘが上記化学式（ｘ９）または（ｘ１０）で表される置換基であり、上記Ｙが水素である、請求項２に記載のナフトキノン化合物。
- 下記構造式で表わされる２−メトキシ−６−チオフェン−３−イル−〔１，４〕ナフトキノンである、請求項３に記載のナフトキノン化合物。
- 上記一般式（１）において、上記Ｘが水素であり、上記Ｙが上記化学式（ｙ２）、（ｙ３）、（ｙ４）、（ｙ５）、（ｙ６）、（ｙ７）または（ｙ９）で表わされる置換基である、請求項１に記載のナフトキノン化合物。
- 上記一般式（１）において、上記Ｘが水素であり、上記Ｙが上記化学式（ｙ４）または（ｙ９）で表わされる置換基である、請求項５に記載のナフトキノン化合物。
- 請求項１〜６のいずれかに記載のナフトキノン化合物を含む抗癌剤。
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