CN102361853A - 甲苯胺磺酰胺及其用途 - Google Patents

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J·阿龙索
A·恩西纳斯洛佩斯
M·穆尔拜尔
J·阿门
B·温特
J·路维斯
C·舒尔特斯
B·延森
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Europaisches Laboratorium fuer Molekularbiologie EMBL
Elara Pharmaceuticals GmbH
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Abstract

本发明提供抑制细胞增殖和细胞分裂以及抑制低氧条件下低氧诱导因子(HIF)介导的转录和信号转导的激活的新化合物。一方面，本发明的化合物用于制备用于治疗或预防选自炎性疾病、过度增殖性疾病或紊乱、与缺氧相关的病变和特征在于过度血管形成的疾病的疾病或紊乱的药物。也提供包含本发明化合物和用于治疗或预防所提及的疾病或紊乱的第二种治疗药物或放疗药物的药用组合物。在第一个方面，本发明涉及具有依据式(I)的结构的化合物。
Figure DPA00001425024900011

Description

甲苯胺磺酰胺及其用途
本发明提供抑制细胞增殖和细胞分裂以及抑制低氧条件下激活缺氧诱导因子(HIF)介导的转录和信号转导的新化合物。一方面，本发明的化合物用于制备治疗或预防选自炎性疾病、过度增殖性疾病或紊乱、与缺氧相关的病变和其特征在于过度血管形成的疾病的疾病或紊乱的药物。也提供包含本发明化合物和用于治疗或预防所提及的疾病或紊乱的第二种治疗药物或放射疗法的药用组合物。
发明背景
细胞对供氧不足的正常应答通过缺氧信号转导通路介导。该应答对许多生理功能例如其中包括肿瘤发生和转移、细胞凋亡抗性、诱导新生血管形成和代谢是重要的。对缺氧信号转导的综述参见例如Qingdong Ke和Max Costa，Molecular Pharmacology(2006)，第70卷，第5期。
由于缺氧，例如，在肿瘤中观察到转录因子(低氧诱导因子，HIF)，最明显是HIF-1α和HIF-1β的杂二聚体复合物的升高的水平，以在这种快速生长的组织类型中与其它辅因子联合补偿减少的氧和营养物的可用性。在厌氧条件下，HIF-1α的动态平衡因其减少的降解而失衡，从而使遍及缺氧反应元件(HRE)的信号转导增强，并导致大量的生存和生长因子表达增加。
缺氧条件也被发现于非肿瘤组织中。例如，视网膜病变是指对眼睛视网膜的非炎性损伤的通用术语。该病症最常由供血不足导致缺氧引起。尤其是患有糖尿病的人处于视网膜病变的风险下。糖尿病患者的视网膜中的缺氧导致脆弱的新血管沿着视网膜并在填充在眼内的透明、凝胶状玻璃体液中生长。如不及时治疗，这些新生血管可出血、模糊视力和破坏视网膜。纤维血管增生也可引起部分视网膜脱落。新生血管也能生长进入眼前房并引起新生血管性青光眼。
最近，已经积累的证据显示，抑制HIF-1活性也可通过其对巨噬细胞和嗜中性白细胞的激活和浸润进入受到影响的组织的作用来起预防炎症作用(参见例如Giaccia等，Drug Discovery，第2卷，2003年10月)。
由于上文概述的原因，抑制HIF功能的化合物为治疗或预防选自炎性疾病、过度增殖性疾病或紊乱、与缺氧相关的病变和特征在于过度血管形成的疾病的疾病或紊乱的有价值的药物。
由于HIF-1在肿瘤发生、发展和转移中的重要性，大量的努力已经致力于确认用于癌症疗法的HIF-1抑制剂。已报道许多小分子和RNA构件象siRNA呈现出对HIF-1途径的抑制作用，例如Kung AL等，Cancer Cell(2004)，第6卷，第33 ff；Rapisarda A等.Cancer Res.(2002)，第62卷，第4316 ff.；Tan C.等，Cancer Res.(2005)，第65卷，第605 ff；Mabjeesh NJ等，Cancer Cell，(2003)，第3卷，第363 ff；Kong X等，Mol Cell Biol(2006)，第26卷，第2019 ff.；Kong D等，Cancer Res.(2005)，第65卷，第9047 ff.；Chau N.等，Cancer Res.(2005)，第65卷，第4918 ff；Welsh S等，Mol Cancer Ther(2004)，第3卷，第233 ff。然而，这些化合物通常具有除HIF-1抑制作用以外的其它活性，并且它们中大多数缺乏有效药物需要的理想的药物代谢动力学性质或毒性分布。另外，一些化合物具有不能口服给药的缺点，例如HIF-1抑制剂EZN-2968，其为锚定的核酸反义寡核苷酸。
以上引用的科学文献强调了对新治疗药物的高度医学需要以提供对不同的增殖和炎性疾病或紊乱、与缺氧相关的病变和特征在于过度血管形成的疾病的更有效的治疗。
发明概述
本发明提供能够预防或治疗疾病或紊乱的新化合物。在此提出的数据证实，根据本发明的化合物出人意外地为以下作用的非常有效的抑制剂：(i)在低氧条件下激活HIF介导的转录，(ii)细胞周期和细胞增殖，(iii)雌激素效应元件介导的转录活性，以及(iv)这些化合物诱导细胞凋亡。
在一个方面，本发明涉及具有依据式I结构的化合物：
Figure BPA00001425025200031
其中
R1选自H、烷基、链烯基、链炔基、-CN、卤素、-OH、烷氧基、-SH、S-烷基、-NH2、NH-烷基、N-二烷基、NHOH、NMeOH、NMe(OMe)、-NO2、-CF3、-OCF3和C1-C4羟基烷基；
R2为H或C1-C4烷基；
R3为H或-CH3；
R4为苯基或单环5-或6-元杂芳基；任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：
烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、卤素、-CN、-CF3、-OCF3、C1-C4羟基烷基、-OH、-SH、S-烷基、-CN、N-二烷基、丙炔腈、-NO2、-NR7R8、-C(O)R20、N-O(其中氮原子为单环5-或6-元杂芳基的必需部分)和一起形成亚甲二氧基桥(-O-CH2-O-)的两个取代基；
R5为H或-CH3；
R6选自H、卤素、烷基、烷氧基、链烯基、链炔基、S-烷基、-OH、-NR7R8、-CN、N-二烷基、-SH、-CF3和-OCF3，
或者R6与R1一起形成亚甲二氧基桥(-O-CH2-O-)；
R7为H或烷基；
R8为H或C1-C4烷基；和
R20为C1-C4烷基；
条件是R4不为3-烷氧基-哒嗪-5-基；如果R4为苯基，那么苯环的2-和5-位不可同时被两个甲氧基取代基取代；和R3与R5不同时为H。
在另一个方面，本发明涉及包含根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐及用于治疗或预防选自炎性疾病、过度增殖性疾病或紊乱、与缺氧相关的病变和特征在于病理生理学过度血管形成的疾病的疾病或紊乱的第二种治疗药物以及任选的药学上可接受的载体或赋形剂的药用组合物。
在另一个方面，本发明涉及根据本发明的化合物或本发明组合物在制备治疗或预防选自炎性疾病、过度增殖性疾病或紊乱、与缺氧相关的病变和特征在于病理生理学过度血管形成的疾病的疾病或紊乱的药物中的用途。
在另一个方面，本发明提供用于治疗过度增殖性疾病或紊乱的方法，该方法包括在患者接受放射疗法、化学疗法、免疫疗法、激光/微波温热疗法或采用反义DNA和RNA的基因疗法之前、期间和/或之后给予患者依据本发明的化合物或组合物。
详细描述
应该理解，在此采用的术语仅用于描述具体实施方案的目的，并不打算限制仅由所附权利要求书限定的本发明范围。除非另外限定，在此使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的相同含义。
优选地，在此使用的术语如在“生物技术术语的多国语言词汇表：(IUPAC推荐)”，Leuenberger，H.G.W，Nagel，B.和Klbl，H.编辑.(1995)，Helvetica Chimica Acta，CH-4010 Basel，瑞士)中描述的那样定义。
遍及该说明书和随后的权利要求书，除非上下文另外要求，单词“包含”及变体例如“含有”和“包括”应理解为意指包括所指定的整体或步骤或者整体或步骤的组合但是不排除任何其它的整体或步骤或者整体或步骤的组合。
遍及该说明书的正文引用了几个文件。在此引用的每一个文件(包括所有的专利、专利申请、科学出版物、制造商的说明书、用法指南等)，无论上文还是下文，特此通过参照以其全部结合到本文中。本文完全不可理解为承认：本发明不具有凭借在先发明提前这类公开的权利。
在术语的以下定义中，提供烷基、杂烷基、杂芳基、链烯基和链炔基。这些术语在其使用的每一种情况中，在本说明书的其余部分具有各自定义的含义和优选含义。然而在整个说明书中采用它们的某些实例中，指出这些术语的优选意义。
术语“烷基”指饱和的直链或支链碳链。优选地，所述链包含1-10个碳原子，即1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，例如甲基、乙基甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基。烷基任选在所示位置被取代。
术语“C1-C4羟基烷基”指单-或多-羟基化C1-C4烷基，即包含1、2、3或4个碳原子。优选地，该术语指单-羟基化C1-C4烷基，例如羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟基-异丙基、1-羟基丁基或2-羟基丁基。
术语“杂烷基”指饱和的直链或支链碳链。优选地，所述链包含1-9个碳原子，即1、2、3、4、5、6、7、8、9个碳原子，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基，其被相同或不同的杂原子间断一次或多次例如1、2、3次。优选地杂原子选自O、S和N，例如CH2-O-CH3、CH2-O-C2H5、C2H4-O-CH3、C2H4-O-C2H5等。杂烷基任选被取代。
术语“杂芳基”优选地指5或6-元芳族单环，其中至少一个碳原子优选被选自O、N和S的1、2、3或4个(对于5元环)或者1、2、3或4个(对于6元环)相同或不同的杂原子替代。实例为呋喃基、噻吩基、
Figure BPA00001425025200051
唑基、异
Figure BPA00001425025200052
唑基、1，2，5-
Figure BPA00001425025200053
二唑基、1，2，3-
Figure BPA00001425025200054
二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基和1，3，5-三嗪基。
如在此使用的，“单环”指仅具有1个芳族或杂芳族环，不包括任何多重稠合的芳族或杂芳族环的取代基。
术语“链烯基”指包含一个或多个双键的烯烃不饱和碳原子。一个实例为丙烯基。优选地，链烯基链包含2-8个碳原子，即2、3、4、5、6、7或8碳原子，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、异丁烯基、仲丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基。
术语“链炔基”指具有一个或多个叁键的不饱和碳原子。实例为炔丙基。优选地，链炔基链包含2-8个碳原子，即2、3、4、5、6、7或8碳原子，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、己炔基、戊炔基或辛炔基。
在本发明化合物的一个优选实施方案中，在烷基、芳基、链烯基或链炔基中的氢原子可相互独立地被一个或多个卤素原子取代。一个基团为三氟甲基。
如果两个或更多个基团可被相互独立地选择，那么术语“独立地”意指基团可为相同或可为不同的。
术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物的盐。合适的本发明化合物的药学上可接受的盐包括酸加成盐，其例如可通过混合本发明化合物的溶液与药学上可接受的酸例如盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、枸橼酸、酒石酸、碳酸或磷酸的溶液形成。另外，当本发明化合物具有酸部分时，其合适的药学上可接受的盐可包括碱金属盐(例如钠或钾盐)、碱土金属盐(例如钙或镁盐)以及与合适的有机配体(例如采用相反离子例如卤化物、氢氧化物、羧化物、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、烷基磺酸盐和芳基磺酸盐形成的铵、季铵和胺阳离子)形成的盐。药学上可接受盐的例证性实例包括(但不限于)：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、丁酸盐、乙二胺四乙酸钙、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、樟磺酸盐、碳酸盐、氯化物、枸橼酸盐、克拉维酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、二盐酸盐、十二烷基硫酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐(esylate)、乙烷磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐(gluceptate)、葡庚糖酸盐(glucoheptonate)、葡糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、对α-羟乙酰氨基苯胂酸盐(glycolylarsanilate)、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、己基苯间二酚盐、海巴明、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙磺酸盐(isothionate)、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲烷磺酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、2-萘磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、草酸盐、扑酸盐(双羟萘酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物(triethiodide)、十一酸盐、戊酸盐等(参见例如Berge，S.M.等，“Pharmaceutical Salts”Journal of Pharmaceutical Science，1977，66，1-19)。某些特殊的本发明化合物含有使化合物转化为碱加成盐或酸加成盐的碱性和酸性官能团两者。
化合物的中性形式可通过使盐与碱或酸接触并以常规方式分离母体化合物而再生。化合物的母体形式在某些物理性质例如在极性溶剂中的溶解度方面不同于各种盐形式，但是对于本发明的目的而言，盐相当于所述化合物的母体形式。
除了盐形式以外，本发明提供以前药形式存在的化合物。在此所述化合物的前药为易于在生理条件下经历化学变化以提供通式(I)-(III)化合物的那些化合物。前药为被化学修饰的，在给予患者前药之后通过体内生理作用例如水解、代谢等转化为本发明化合物的药理学活性或非活性化合物。另外，前药可在体外环境下通过化学或生化方法转化为本发明的化合物。例如，当被置于含有合适酶的经皮贴剂储库中时，前药可缓慢转化为本发明的化合物。在制备和使用前药中涉及的适用性和技术是本领域技术人员熟知的。对于包含酯的前药一般性讨论参见Svensson与Tunek Drug Metabolism Reviews 16.5(1988)和Bundgaard Design of Prodrugs，Elsevier(1985)。被掩蔽的酸性阴离子的实例包括多种酯例如烷基(如甲基、乙基)、环烷基(如环己基)、芳烷基(如苄基、对-甲氧基苄基)和烷基羰氧基烷基(如新戊酰氧基甲基)。胺已经被掩蔽为芳基羰氧基甲基取代的衍生物，后者在体内经酯酶裂解释放而游离药物和甲醛(Bungaard J.Med.Chem.2503(1989))。而且，包含酸性NH基团的药物，例如咪唑、酰亚胺、吲哚等已经被N-酰氧基甲基的药物(Bundgaard Design of Prodrugs，Elsevier(1985))。羟基已经被掩蔽为酯和醚。EP 0039051(Sloan和Little，1981年4月11日)公开了曼尼希碱羟肟酸前药、其制备和用途。
本发明化合物以及用于其制备的依据本发明的起始原料可在本领域技术人员已知并且适合于所述反应的反应条件下，如在此显示的那样并且或者通过本领域技术人员已知的，即如在文献中(例如在标准作业如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[Methods ofOrganic Chemistry]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart中)描述的方法和标准流程合成。
如果要求，起始原料也可通过不自反应混合物分离它们，但是代之以立即使它们进一步转化为本发明化合物而就地形成。另一方面，能够逐步实施反应。应该指出，所表示的是通用程序，因为它涉及具有非特定立体化学的化合物的制备。然而，这样的程序通常可用于具有具体立体化学的那些化合物，例如当在立体中心的立体化学为(S)或(R)时。另外，具有一个立体化学(例如(R))的化合物通常可用于采用熟知的方法例如通过反转生产具有相反立体化学(即(S))的那些化合物。
某些本发明化合物可以非溶剂合物形式以及溶剂合物形式，包括水合形式存在。一般说来，溶剂合物形式相当于非溶剂合物形式，并打算涵盖在本发明范围内。某些本发明化合物可以多晶形或无定形形式存在。一般说来，对本发明所预期的用途而言，所有物理形式都是等价的，并打算涵盖在本发明的范围内。
某些本发明化合物具有不对称碳原子(光学中心)或双键。外消旋体、对映体、非对映体、几何异构体及各异构体都打算包含在本发明的范围内。因此，发明化合物包括立体异构体的混合物，尤其是对映体的混合物，以及纯的立体异构体，尤其是纯的对映体，或者富含立体异构体的混合物，尤其是富含对映体的混合物。也包含在本发明范围内的是由下式(I)-(III)表示的化合物的各异构体及其完全或部分平衡的任何混合物。本发明也包括通过下式表示的作为含有其异构体的混合物存在的化合物的其中一个或多个手性中心被反转的各异构体。而且，应该理解，式(I)-(III)化合物的所有互变异构体和互变异构体的混合物都包含在式(I)-(III)化合物的范围内并且优选与其相当的式和子式。
所得到的外消旋体本身可通过已知方法被机械或化学拆分为异构体。优选通过与光学活性拆分剂反应，自外消旋混合物形成非对映体。
合适的拆分剂的实例为光学活性酸例如D和L形式的酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或各种光学活性樟脑磺酸例如-樟脑磺酸。而且有利的是借助于填充了光学活性拆分剂(例如二硝基苯甲酰苯基甘氨酸)的柱子进行对映体拆分；合适洗脱剂的实例为己烷/异丙醇/乙腈混合物。
非对映体拆分也可通过标准纯化方法，例如色谱法或分级结晶实施。
也能够通过以上描述的方法经采用已经是光学活性的起始原料得到光学活性的式(I)-(III)化合物。
本发明提供新的组合物、化合物和这些化合物与组合物用于预防或治疗疾病或紊乱的用途。
在第一个方面，本发明涉及具有依据式I结构的化合物：
Figure BPA00001425025200101
其中：
R1选自H、烷基，优选地烷基链包含1-10个碳原子，即1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基或辛基；链烯基，尤其是包含2-8个碳原子，即2、3、4、5、6、7或8个碳原子的链烯基链，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、异丁烯基、仲丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基；链炔基，优选地为包含2-8个碳原子，即2、3、4、5、6、7或8碳原子的链炔基，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、己炔基、戊炔基或辛炔基；-CN；卤素，尤其是F、Cl、Br或I；-OH；烷氧基，尤其是C1-C6烷氧基，例如C1、C2、C3、C4、C5或C6烷氧基，优选地为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基或己氧基；-SH；S-烷基，尤其是C1-C6S-烷基，例如C1、C2、C3、C4、C5或C6S-烷基；-NH2；NH-烷基，尤其是C1-C6NH-烷基，例如C1、C2、C3、C4、C5或C6NH-烷基；N-二烷基，优选地为C1-C6N-二烷基，例如C1、C2、C3、C4、C5或C6N-二烷基；NHOH、NMeOH、NMe(OMe)、-NO2、-CF3、-OCF3和C1-C4羟基烷基，尤其是C1-C4羟基烷基，例如C1、C2、C3或C4羟基烷基，例如羟甲基、羟乙基、羟丙基或羟基异丙基、1-羟基丁基或2-羟基丁基；
R2为H或C1-C4烷基，即包含1-4个碳原子即1、2、3或4个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基；
R3为H或-CH3；
R4为苯基或单环5-或6-元杂芳基；任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：
烷基，优选地烷基链包含1-10个碳原子，即1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基或辛基；链烯基，尤其是包含2-8个碳原子，即2、3、4、5、6、7或8个碳原子的链烯基链，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、异丁烯基、仲丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、己烯基、庚烯基或辛烯基；链炔基，优选地为包含2-8个碳原子，即2、3、4、5、6、7或8碳原子的链炔基，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、己炔基、戊炔基或辛炔基；烷氧基，尤其是C1-C6烷氧基，例如C1、C2、C3、C4、C5或C6烷氧基，优选地为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基或己氧基；卤素，尤其是F、Cl、Br或I；-CN、-CF3、-OCF3、C1-C4羟基烷基，尤其是C1-C4羟基烷基，例如C1、C2、C3或C4羟基烷基，例如羟甲基、羟乙基、羟丙基或羟基异丙基、1-羟基丁基或2-羟基丁基；-OH、-SH；S-烷基，尤其是C1-C6S-烷基，例如C1、C2、C3、C4、C5或C6S-烷基；-CN、N-二烷基，优选地为C1-C6N-二烷基，例如C1、C2、C3、C4、C5或C6N-二烷基；丙炔腈、-NO2、-NR7R8，优选地为-NH2或NH-烷基，更优选地为-NH2或-NH-C1-C4烷基即-NH-CH3、-NH-乙基、-NH-C3烷基或-NH-C4烷基并且最优选地为-NH2、NH(CH3)或N(CH3)2；-C(O)R20，优选地为乙酰基、丙酰基、异丙酰基、丁酰基或异丁酰基；N-O(其中氮原子为单环5-或6-元杂芳基的必需部分)和一起形成亚甲二氧基桥(-O-CH2-O-)的两个取代基；
R5为H或-CH3；
R6选自H、卤素，尤其是F、Cl、Br或I；烷基，优选地烷基链包含1-10个碳原子，即1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基或辛基；烷氧基，尤其是C1-C6烷氧基，例如C1、C2、C3、C4、C5或C6烷氧基，优选地为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基或己氧基；链烯基，尤其是包含2-8个碳原子，即2、3、4、5、6、7或8个碳原子的链烯基链，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、异丁烯基、仲丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、己烯基、庚烯基或辛烯基；链炔基，优选地为包含2-8个碳原子，即2、3、4、5、6、7或8碳原子的链炔基，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、己炔基、戊炔基或辛炔基；S-烷基，尤其是C1-C6S-烷基，例如C1、C2、C3、C4、C5或C6S-烷基；-OH、-NR7R8，优选地为-NH2或NH--烷基，更优选地为-NH2或-NH-C1-C4烷基即-NH-CH3、-NH-乙基、-NH-C3烷基或-NH-C4烷基并且最优选地为-NH2、NH(CH3)或N(CH3)2；-CN、N-二烷基，优选地为C1-C6N-二烷基，例如C1、C2、C3、C4、C5或C6N-二烷基；-SH、-CF3和-OCF3；
或者R6与R1一起形成任选地在亚甲基上取代的亚甲二氧基桥(-O-CH2-O-)；
R7为H或烷基，优选地烷基链包含1-10个碳原子，即1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基或辛基；
R8为H或C1-C4烷基，尤其是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基；和
R20为C1-C4烷基，尤其是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基；
条件是R4不为3-烷氧基-哒嗪-5-基；如果R4为苯基，那么苯环的2-和5-位不可同时被两个甲氧基取代基取代；和R3与R5不同时为H。
而且优选的是其中R1选自-CH3、-OCH3、-CF3、F和-NH2的化合物。
在化合物的另一个优选实施方案中，R6、R2和R5为H并且R1选自-CH3、-OCH3、-CF3、F和-NH2。
在优选实施方案中，本发明化合物的R4取代基可仅具有单一杂原子和/或可被少于2个或少于3个取代基取代。
本发明化合物的另一个优选实施方案具有以下取代基：R6、R2和R5为H并且R1选自-CH3、-OCH3、-CF3、F和-NH2并且R4基团被少于2个或少于3个取代基取代和/或如果R4为单环5-或6-元杂芳基，那么在该上下文中优选的是其仅包含单一杂原子。
在优选实施方案中，本发明化合物具有依据式II的结构：
Figure BPA00001425025200131
也优选具有依据式III结构的本发明化合物：
Figure BPA00001425025200132
在式(II)和(III)的情况下，R1、R2、R4和R6具有上述指定的含义和优选含义。尤其优选的是其中R1选自-CH3、-OCH3、-CF3、F和-NH2的式(II)或(III)化合物。在依据式(II)或(III)化合物的另一个优选实施方案中，R2为H。在一个甚至更优选的实施方案中，R6和R2为H并且R1选自-CH3、-OCH3、-CF3、F和-NH2。
在本发明化合物的优选实施方案中，优选依据式(II)或(III)化合物，R4具有依据式IV的结构：
Figure BPA00001425025200141
其中：
R9和R10各自独立选自H、C1-C4烷基，尤其是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基；C1-C4链烯基例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、异丁烯基或仲丁烯基；C1-C4链炔基例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基或3-丁炔基；-CN、-C(O)R20，优选地为乙酰基、丙酰基、异丙酰基、丁酰基或异丁酰基；丙炔腈、卤素，尤其是F、Cl、Br或I；-OH、C1-C4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基；-SH、C1-C4S-烷基，例如C1、C2、C3或C4S-烷基；-NH2、C1-C4NH-烷基，例如C1、C2、C3或C4NH-烷基；C1-C4N-二烷基，例如C1、C2、C3或C4N-二烷基；-NO2、-CF3、-OCF3和C1-C4羟基烷基例如羟甲基、羟乙基、羟丙基或羟基异丙基、1-羟基丁基或2-羟基丁基；或者R9与R10一起形成亚甲二氧基桥(-O-CH2-O-)；
R11与R12各自独立选自H、C1-C4烷基，尤其是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基；C1-C4链烯基例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、异丁烯基或仲丁烯基；C1-C4链炔基例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基或3-丁炔基；-CN、卤素，尤其是F、Cl、Br或I；-OH、C1-C4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基；-SH、C1-C4S-烷基，例如C1、C2、C3或C4S-烷基；-CF3、-OCF3、-NH2、-N(CH3)2和C1-C4羟基烷基例如羟甲基、羟乙基、羟丙基或羟基异丙基、1-羟基丁基或2-羟基丁基；
条件是R9与R12不可同时为甲氧基；
R20具有上述指定的含义例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基；并且
*表示R4与依据任一式(I)至(III)化合物之间的键。
在其中R4具有式(IV)结构的优选实施方案中，尤其优选的是(a)R9为CN，R10、R11和R12为H；(b)R10为CN和R9、R11与R12为H；(c)R9、R10和R11为H并且R12为CN；(d)R9为乙炔基，R10、R11和R12为H；(e)R10为乙炔基，R9、R11和R12为H；(f)R9、R10和R11为H并且R12为乙炔基；(g)R9为CN并且R10、R11和R12中的一个为OH或C1-C4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基；(h)R10为CN并且R9、R11和R12中的一个优选地是R9为卤素，尤其是F、OH或C1-C4烷氧基例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，或者(i)R9、R10和R11中的一个为OH或C1-C4烷氧基例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基并且R12为CN；优选地R10为CN和R9为OH或C1-C4烷氧基，优选地为甲氧基。
进一步优选的是其中R11与R12为H的本发明化合物。
在本发明化合物的另一个优选实施方案中，R3为甲基；R2为H、甲基或乙基，优选地为H；并且R5和R6为H。
在本发明化合物的优选实施方案中，R4具有以下式V的结构：
Figure BPA00001425025200151
其中：
A、B、D和E各自独立选自氮原子、CR13和N-O；
G选自氧原子、硫原子和NR14；
R13选自H、C1-C3烷基，尤其是甲基、乙基、丙基或异丙基；C1-C3烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基；-OH、-SH、S-烷基，例如C1、C2或C3S-烷基；-CF3、-OCF3、卤素，尤其是F、Cl、Br或I；-NR15R16，优选地为-NH2或-NH-C1-C4烷基，即-NH-CH3、-NH-乙基、-NH-C3烷基或-NH-C4烷基并且最优选地为-NH2、NH(CH3)或者N(CH3)2、-NO2、-CN、-C(O)R20、乙炔、丙炔腈、C1-C4羟基烷基，例如羟甲基、羟乙基、羟丙基或羟基异丙基、1-羟基丁基或2-羟基丁基以及连接R4与依据任一式(I)至(III)化合物的σ(sigma)键；和
R14选自H、C1-C4烷基，尤其是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基并且更优选地为甲基、乙基、丙基或异丙基；以及连接R4与依据任一式(I)至(III)化合物的σ(sigma)键；和
R15与R16各自独立为H或C1-C4烷基，尤其是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基；
R20具有上述指定的含义，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基；和
*表示R4与依据任一式(I)至(III)化合物之间的键。
在本发明化合物的另一个优选实施方案中，R4具有依据式VI的结构：
Figure BPA00001425025200161
其中：
L与T各自独立为CH基团或氮原子或N-O；
M、N和Q各自独立选自氮原子、CR17基团和N-O；
R17选自H、C1-C3烷基，尤其是甲基、乙基、丙基或异丙基；C1-C3烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基；-CF3、-OCF3、卤素，尤其是F、Cl、Br或I；-OH、-NO2、-SH、C1-C3S-烷基，例如C1、C2或C3S-烷基；-NR15R16，优选地为-NH2或-NH-C1-C4烷基，即-NH-CH3、-NH-乙基、-NH-C3烷基或-NH-C4烷基并且最优选地为-NH2、NH(CH3)或者N(CH3)2；C1-C4羟基烷基，例如羟甲基、羟乙基、羟丙基或羟基异丙基、1-羟基丁基或2-羟基丁基；-C(O)R20，优选地为乙酰基、丙酰基、异丙酰基、丁酰基或异丁酰基；乙炔、丙炔腈和-CN；
R15与R16各自独立为H或C1-C4烷基；
R20具有上述指定的含义例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基；和
*表示R4与依据任一式(I)至(III)化合物之间的键。
还优选其中R4选自以下基团的本发明化合物：
Figure BPA00001425025200171
Figure BPA00001425025200181
Figure BPA00001425025200191
其中R18和R19各自独立选自H、C1-C3烷基，尤其是甲基、乙基、丙基或异丙基；C1-C3烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基；-CF3、-OCF3、卤素，尤其是F、Cl、Br或I；-OH、-NO2、-SH、C1-C3S-烷基，例如C1、C2或C3S-烷基；-NR15R16，优选地为-NH2或-NH-C1-C4烷基，即-NH-CH3、-NH-乙基、-NH-C3烷基或-NH-C4烷基并且最优选地为-NH2、NH(CH3)或N(CH3)2；C1-C4羟基烷基，例如羟甲基、羟乙基、羟丙基或羟基异丙基、1-羟基丁基或2-羟基丁基；链烯基，尤其是包含2-8个碳原子，即2、3、4、5、6、7或8个碳原子的链烯基链，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、异丁烯基、仲丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、己烯基、庚烯基或辛烯基；链炔基，优选地为包含2-8个碳原子，即2、3、4、5、6、7或8个碳原子的链炔基，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、己炔基、戊炔基或辛炔基；-C(O)R6，优选地为乙酰基、丙酰基、异丙酰基、丁酰基或异丁酰基；丙炔腈和-CN；
并且R15和R16具有上述指定的含义和优选的含义。
在优选的实施方案中，R18为H并且在以上所给出的结构中R19选自C1-C3烷基，尤其是甲基、乙基、丙基或异丙基；C1-C3烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基；-CF3、-OCF3、卤素，尤其是F、Cl、Br或I；-OH、-NO2、-SH、C1-C3S-烷基，例如C1、C2或C3S-烷基；-NR15R16，优选地为-NH2或-NH-C1-C4烷基，即-NH-CH3、-NH-乙基、-NH-C3-烷基或-NH-C4-烷基并且最优选地为-NH2、NH(CH3)或者N(CH3)2；C1-C4羟基烷基，例如羟甲基、羟乙基、羟丙基或羟基异丙基、1-羟基丁基或2-羟基丁基；链烯基，尤其是包含2-8个碳原子，即2、3、4、5、6、7或8个碳原子的链烯基链，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、异丁烯基、仲丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、己烯基、庚烯基或辛烯基；链炔基，优选地为包含2-8个碳原子，即2、3、4、5、6、7或8个碳原子的链炔基，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、己炔基、戊炔基或辛炔基；-C(O)R6，优选地为乙酰基、丙酰基、异丙酰基、丁酰基或异丁酰基；丙炔腈和-CN。在该情况下R19的最优选含义为C1-C3烷基，尤其是甲基、乙基、丙基或异丙基；C1-C3烷氧基，尤其是甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基；-CF3、-OCF3、-CN、-NO2或卤素，尤其是F、Cl、Br或I，而甲基、甲氧基、CF3或-CN为最优选的含义。
在另一个优选的实施方案中，R19为H并且在以上所给出的结构中R18选自C1-C3烷基，尤其是甲基、乙基、丙基或异丙基；C1-C3烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基；-CF3、-OCF3、卤素，尤其是F、Cl、Br或I；-OH、-NO2、-SH、C1-C3S-烷基，例如C1、C2或C3 S-烷基；-NR15R16，优选地为-NH2或-NH-C1-C4烷基，即-NH-CH3、-NH-乙基、-NH-C3-烷基或-NH-C4-烷基并且最优选地为-NH2、NH(CH3)或者N(CH3)2；C1-C4-羟基烷基，例如羟甲基、羟乙基、羟丙基或羟基异丙基、1-羟基丁基或2-羟基丁基；链烯基，尤其是包含2-8个碳原子，即2、3、4、5、6、7或8个碳原子的链烯基链，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、异丁烯基、仲丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、己烯基、庚烯基或辛烯基；链炔基，优选地为包含2-8个碳原子，即2、3、4、5、6、7或8个碳原子的链炔基，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、己炔基、戊炔基或辛炔基；-C(O)R6，优选地为乙酰基、丙酰基、异丙酰基、丁酰基或异丁酰基；丙炔腈和-CN。在该情况下R18的最优选含义为C1-C3烷基，尤其是甲基、乙基、丙基或异丙基；C1-C3烷氧基，尤其是甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基；-CF3、-OCF3、-CN、-NO2或卤素，尤其是F、Cl、Br或I，而甲基、甲氧基、CF3或-CN为最优选的含义。
在另一个优选的实施方案中，R18和R19各自独立选自C1-C3烷基，尤其是甲基、乙基、丙基或异丙基；C1-C3烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基；-CF3、-OCF3、卤素，尤其是F、Cl、Br或I；-OH、-NO2、-SH、C1-C3 S-烷基，例如C1、C2或C3S-烷基；-NR15R16，优选地为-NH2或-NH-C1-C4烷基，即-NH-CH3、-NH-乙基、-NH-C3-烷基或-NH-C4-烷基并且最优选地为-NH2、NH(CH3)或者N(CH3)2；C1-C4-羟基烷基，例如羟甲基、羟乙基、羟丙基或羟基异丙基、1-羟基丁基或2-羟基丁基；链烯基，尤其是包含2-8个碳原子，即2、3、4、5、6、7或8个碳原子的链烯基链，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、异丁烯基、仲丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、己烯基、庚烯基或辛烯基；链炔基，优选地为包含2-8个碳原子，即2、3、4、5、6、7或8个碳原子的链炔基，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、己炔基、戊炔基或辛炔基；-C(O)R6，优选地为乙酰基、丙酰基、异丙酰基、丁酰基或异丁酰基；丙炔腈和-CN。在该情况下R18和R19的最优选含义为C1-C3烷基，尤其是甲基、乙基、丙基或异丙基；C1-C3烷氧基，尤其是甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基；-CF3、-OCF3、-CN、NO2或卤素，尤其是F、Cl、Br或I，而甲基、甲氧基、CF3或-CN为最优选的含义。
在本发明化合物的另一个优选实施方案中，R2为H并且R4选自：
Figure BPA00001425025200231
Figure BPA00001425025200241
Figure BPA00001425025200251
其中*表示R4与依据任一式(I)至(III)化合物之间的键。
在本发明化合物的另一个优选实施方案中，R2和/或R6为H。
以下表1列出了本发明化合物具体取代基的其它优选组合：
表1
Figure BPA00001425025200261
在本发明化合物的特别优选的实施方案中，化合物选自在表2A或表7中列出的化合物。
在又一方面，本发明提供用于预防或治疗疾病或紊乱的依据本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
如在以下实施例中显示的那样，本发明化合物的有利性质包括其有效抑制细胞增殖的能力及其作为HIF抑制剂的活性。例如，本发明化合物显示在低氧条件下抑制HIF介导的转录的激活。因此，本发明化合物可用于制备用于治疗其特征在于病理生理学HIF信号转导的紊乱的药物。如果紊乱特征在于不合需要的HIF信号转导，医学、生物和/或药理学领域的技术人员可确定常规方法学。受到这样疾病影响的组织将过量表达通过激活HIF反应元件(HRE)诱导的基因。HIF-1通过在通常包含序列NCGTG的启动子中结合于HIF-反应元件(HREs)起作用。受到由所述启动子调节的HIF活性影响的基因是本领域熟知的并且也在多篇综述中有描述(参见例如Gregg L.Semenza，Nature Reviews，2003年10月第3卷的图3)。
在动物研究中，HIF-1过量表达与肿瘤生长增加、血管形成增加、转移和纤维化例如肾脏纤维化有关(参见：Semenza，G，Drug DiscoveryToday，第12卷，第19/20期，2007年10月；Kimura，Kuniko等，AmericanJournal of Physiology(2008)，295(4，Pt.2)，F1023-F1029和对于综述参见N.J.Mabjeesh等，Histol.Histopathol(2007)22：559-572)。纤维化是过量的纤维性结缔组织在器官或组织中形成或生长。最近，已经清楚，抑制HIF-1活性也通过其对巨噬细胞和嗜中性白细胞的激活和浸润进入受累组织的重要作用而起预防炎症的作用(参见例如Giaccia等，DrugDiscovery，第2卷，2003年10月)。
药用组合物
由于以上提及的原因，本发明化合物可用于治疗炎性疾病、过度增殖性疾病或紊乱、与缺氧相关的病变和特征在于病理生理学过度血管形成的疾病。因此，作为另一个方面，本发明提供其中本发明化合物与至少一种另外的用于治疗以上所提及疾病或紊乱之一的药用活性化合物组合的治疗组合物。这样的治疗组合物是有用的，因为本发明化合物的疗效可因存在所述至少一种另外的药用活性化合物而得到增强，并且反之亦然。例如，显示经反义基因疗法抑制HIF1α活性增强多柔比星对抗肝细胞癌的疗效(参见Liu，Fengjun等，Cancer Science(2008)，99(10)，2055-2061)。
因此，在另一个方面，本发明涉及包含依据本发明的化合物或其药学上可接受的盐及用于治疗或预防选自炎性疾病、过度增殖性疾病或紊乱、与缺氧相关的病变和特征在于病理生理学过度血管形成的疾病的疾病或紊乱的第二种治疗药物，以及任选地包含药学上可接受的载体或赋形剂的药用组合物。这样的组合物也用于例如获得协同疗效以及预防肿瘤细胞的抗药性。也是由于这些原因，目前的化学疗法通常包括给予不同细胞毒和/或抑制细胞生长的化合物的合剂，以改善治疗有效性并减少肿瘤细胞适应的可能性。
在另一个方面，本发明涉及与放射疗法联合的包含依据本发明的化合物或其药学上可接受的盐的药用组合物。
本发明的任何组合物可与药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体或其混合物混合。
虽然可单独给予本发明化合物(包括其药学上可接受的盐、酯和药学上可接受的溶剂合物)，但是通常将它们以与尤其是用于类人疗法的药用载体、赋形剂或稀释剂一起的混合物给予。在人和兽的药品方面，药物组合物可用于人或动物。描述于本文的不同形式的药物组合物的这类适用赋形剂的实例可见“药用赋形剂手册(Handbook ofPharmaceutical Excipients)”，第2版，(1994)，A Wade和PJ Weller编辑。用于治疗用途的可接受的载体或赋形剂为制药领域熟知的并且例如在雷明顿氏药剂学(Remington′s Pharmaceutical Sciences)，MackPublishing Co.(A.R Gennaro编辑.1985)中有描述。
为了自本发明化合物制备药用组合物，药学上可接受的载体可为固体或液体。固体形式的制剂包括散剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒剂。固体载体可为一种或多种物质，后者也可起稀释剂、矫味剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或封装材料的作用。
在散剂中，载体可为细分散的固体，后者以与细分散的活性组分的混合物形式存在。在片剂中，活性组分与具有必需的粘合性质的载体按适当比例混合并压制成想要的形状和大小。
散剂和片剂优选地包含5％-80％，更优选地包含20％-70％的一种或多种活性化合物。合适的载体为碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖类、乳糖、果胶、糊精、淀粉、凝胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制剂”打算包括活性化合物与作为载体的包囊化材料的制剂，以提供其中含或不含其它载体的活性组分被与其缔合的载体围绕的胶囊。类似地，包括扁囊剂和锭剂。片剂、散剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂可用作适合于口服给药的固体剂型。
为了制备栓剂，首先融化低熔点蜡例如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物，并将活性组分通过搅拌均匀溶解于其中。然后将所熔化的均匀混合物倾入到合适大小的模具中，使之冷却并从而固化。
液体形式制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂，例如水或水/丙二醇溶液剂。液体形式对于局部用于眼是尤其优选的。为了非肠道注射，液体制剂可以在含水聚乙二醇溶液中配制为溶液剂。
适合于口服使用的水溶液剂可通过将活性组分溶解于水中并在需要时加入合适的着色剂、矫味剂、稳定剂以及增稠剂来制备。适合于口服使用的水混悬剂可通过将细分散的活性组分分散于含有粘性材料例如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠及其它熟知的助悬剂的水中来制备。
也包括在内的是固体形式制剂，其打算在使用前不久被转化为用于口服给药的液体形式制剂。这样的液体形式包括溶液剂、混悬剂和乳剂。这些制剂除了活性组分以外，还可包含着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人造和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
药物制剂优选呈单位剂型。在这样的形式中，制剂被细分为含有适当量的活性组分的单位剂量。单位剂型可为包装的制剂，所述包装含有离散量的制剂，例如包装的片剂、胶囊剂及在小瓶或安瓿中的粉剂。而且，单位剂型本身可为胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂，或者其可为以包装形式存在的合适数目的任何这些剂型。
有趣地，HIF抑制剂，例如本发明化合物可防止肿瘤对化疗药物抗药性的发展并可使得癌细胞对放射疗法更加敏感(参见例如PalayoorST等，Int J Cancer.2008年11月15日；123(10)：2430-7和Gregg L.Semenza，Nature Reviews，2003年10月，第3卷)。因此，可与本发明化合物组合产生本发明药用组合物的有用的第二种治疗药物包括(但不限于)(另外的)HIF-1抑制剂、细胞毒性化合物和抑制细胞生长化合物。
HIF-1抑制剂例如可选自PX-478(S-2-氨基-3-[4’-N N，-双(2-氯乙基)氨基]苯基丙酸N-氧化物二盐酸盐)、拓扑异构酶-1抑制剂例如8，9-二甲氧基-5-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-2，3-亚甲二氧基-5H-二苯并[c，h][1，6]萘啶-6-酮(也称为ARC-111或topovale)或(S)-10-[(二甲基氨基)甲基]-4-乙基-4，9-二羟基-1H-吡喃并[3’，4’:6，7]吲嗪并(indolizino)[1，2-b]喹啉-3，14-(4H，12H)-二酮单盐酸盐(也称为托泊替康)、棘霉素、黑毛霉素(chetomin)(NSC289491)、环胞菌素A、3-[2-[4-[双(4-氟苯基)亚甲基]-1-哌啶基]-2，3-二氢-2-硫代-4(1H)-喹唑啉酮(R59949)；PIK3K/Akt/mTor信号转导级联的抑制剂例如LY294002、渥曼青霉素或雷帕霉素；MAPK信号转导级联的抑制剂例如MEK1抑制剂PD98059、可溶性鸟苷酸环化酶(guanylcyclase)刺激剂例如3-(5’-羟甲基-2’-呋喃基)-1-苄基吲唑(YC-1)、热休克蛋白90抑制剂，尤其是根赤壳菌素、根赤壳菌素类似物KF58333或格尔德霉素；微管破裂剂，尤其是例如紫杉醇、长春新碱或2-甲氧基雌二醇；组蛋白脱乙酰基酶抑制剂例如FK228；硫氧还蛋白抑制剂尤其是PX-12或灰侧耳菌素；UCNO-1、二亚苯基碘
Figure BPA00001425025200301
(diphenylene iodonium)、吉尼斯旦(genestein)和羧胺三唑。
许多细胞毒性或抑制细胞生长的化合物是过度增殖性疾病或紊乱例如肿瘤或癌症疾病疗法中专业人士已知的。例如，细胞毒性或抑制细胞生长的化合物包括(但不限于)纯的或混合抗雌激素，例如氟维司群、他莫昔芬或雷洛昔芬；拓扑异构酶I或II的任何抑制剂，例如喜树碱(topo I)或依托泊苷(topo II)；通过抑制芳香酶活性起作用的任何化合物，例如阿那曲唑或来曲唑；干扰HER2信号转导的任何制剂例如赫赛汀；螯合(interchelates)DNA的任何化合物例如多柔比星。尤其优选的可与本发明化合物联合的抑制细胞生长或细胞毒药物为烷基化物质、抗代谢物、抗生素、埃博霉素、核受体激动剂和拮抗剂、抗雄激素剂、抗雌激素剂、铂化合物、激素和抗激素、干扰素和细胞周期依赖型蛋白激酶(CDKs)的抑制剂、环氧合酶和/或脂氧合酶的抑制剂、生物脂肪酸和脂肪酸衍生物包括前列腺素类和白三烯、蛋白激酶抑制剂、蛋白磷酸酶的抑制剂、脂质激酶的抑制剂、铂配位化合物、乙撑亚胺类、甲基三聚氰胺类、三嗪类、长春花生物碱、嘧啶类似物、嘌呤类似物、烷基磺酸酯类、叶酸类似物、蒽二酮类、取代脲类、甲基苄肼衍生物尤其是醋地砜、阿柔比星、安巴腙、氨鲁米特、L-天门冬酰胺酶、硫唑嘌呤、博来霉素、白消安、亚叶酸钙、卡铂、卡培他滨(carpecitabine)、卡莫司汀、塞来考昔、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素氨苯砜、柔红霉素、双溴丙脒、己烯雌酚、多西他赛、多柔比星、烯二炔类(enediynes)、表柔比星、埃坡霉素B、埃坡霉素D、雌莫司汀(estramucin)磷酸盐、雌激素、炔雌醇、依托泊苷、黄酮类抗肿瘤药、氟尿苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟甲睾酮、氟他胺、磷雌酚、呋喃唑酮、吉西他滨、促性腺激素释放激素类似物、六甲蜜胺、羟基脲、羟甲基呋喃妥因、己酸羟孕酮、羟基脲、伊达比星、碘苷、异环磷酰胺、干扰素γ、伊立替康、亮丙立德、洛莫司汀、勒托替康、磺胺米隆硫酸酯醇酰胺(mafenide sulfate olamide)、氮芥、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、美法仑、米帕林、巯嘌呤、甲氨蝶呤、甲硝唑、丝裂霉素C、米托肼、米托坦、米托蒽醌、光辉霉素、萘啶酸、硝呋太尔、硝呋齐特、呋喃拉嗪、硝呋莫司、尼莫司汀、尼莫拉唑(ninorazole)、呋喃妥因、氮芥、卵粘蛋白(oleomucin)、奥索利酸、喷他脒、喷司他丁、非那吡啶、酞磺胺噻唑、哌泊溴烷、泼尼莫司汀、泼尼松、preussin、丙卡巴肼、乙胺嘧啶、雷替曲塞、雷帕霉素、罗非考昔、罗格列酮、柳氮磺吡啶、scriflavinium chloride、司莫司汀、链佐星、磺胺脲、磺胺醋酰、磺胺氯达嗪、磺胺嘧啶、磺胺戊烯、磺胺地托辛、磺胺乙二唑、磺胺异
Figure BPA00001425025200311
唑、磺胺脒、磺胺胍诺、磺胺甲二唑、磺胺甲
Figure BPA00001425025200312
唑、复方新诺明、磺胺甲氧二嗪、磺胺甲氧嗪、磺胺
Figure BPA00001425025200313
唑、磺胺、磺胺培林、磺胺苯吡唑、磺胺噻唑、磺胺索嘧啶、星形孢菌素、他莫昔芬、紫杉醇、替尼泊苷、tertiposide、睾内酯、丙酸睾酮、硫鸟嘌呤、塞替派、替硝唑、托泊替康、三亚胺醌、曲奥舒凡、甲氧苄氨嘧啶、曲磷胺、UCN-01、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春碱、长春瑞滨和佐柔比星或其相应的衍生物或其类似物。针对癌症治疗目前同时给予几种上述药物，因此，也设想可将不止一种抑制细胞生长的和/或细胞毒药物包含在本发明组合物中。
如以上所提及的那样，HIF抑制剂使得癌细胞能够更易于受到化学疗法和放射疗法的伤害。因此，为了有效地治疗增殖性疾病或紊乱，本发明化合物可与其它活性药物共同给予和/或与其它抗癌、抗肿瘤或抗增殖性疾病疗法联合给予。在一个方面，本发明提供用于治疗过度增殖性疾病或紊乱的方法，该方法包括在所述患者接受放射疗法、化学疗法、免疫疗法、激光/微波温热疗法或者采用反义DNA和RNA的基因疗法之前、期间和/或之后给予依据本发明的化合物(例如参见Moeller等，Cancer Cell 2004 5429-441)。
在又一方面，本发明提供如以上已经概述的依据本发明的化合物或依据本发明的组合物在制备治疗或预防选自炎性疾病、过度增殖性疾病或紊乱、与缺氧相关的病变例如糖尿病性视网膜病变、缺血性再灌注损伤、缺血性心肌和肢体疾病、缺血性中风、败血病和败血病性休克(参见例如Liu FQ等，Exp Cell Res.2008年4月1日；314(6)：1327-36)及其特征在于病理生理学过度血管形成，例如骨肉瘤血管生成(参见例如：Yang，Qing-cheng等，Dier Junyi Daxue Xuebao(2008)，29(5)，504-508)、黄斑变性，尤其是与年龄相关的黄斑变性和血管增殖性视网膜病变(参见例如Kim JH等，J Cell Mol Med.2008年1月19日)的疾病的疾病或紊乱的药物中的用途。
如同以上已经提及的那样，HIF抑制剂，例如本发明化合物用于治疗炎性疾病或紊乱。例如，显示氧依赖型HIF同工型在银屑病患者皮肤中被强烈上调(参见例如Rosenberger C等，J Invest Dermatol.2007年10月；127(10)：2445-52)。此外，显示HIF抑制剂新伐司他抑制哮喘患者的气道炎症(参见例如Lee SY等，Vascul Pharmacol.2007年11-12月；47(5-6)：313-8)。另外，最新证据也显示HIF参与低氧条件下的关节炎和类风湿性关节炎的破坏(参见例如Ahn，J.K.等，Rheumatology(牛津，英国)(2008)，47(6)，834-839)。因此，在本发明用途的优选实施方案中，炎性疾病选自动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、哮喘、炎性肠疾病、银屑病尤其是寻常性银屑病、头部银屑病、滴状银屑病、反常性银屑病(psoriasis inversa)、神经性皮炎、鱼鳞病、斑秃、全秃、不完全脱发(alopecia subtotalis)、普秃、扩散性脱发(alopecia diffusa)、异位性皮炎、皮肤红斑狼疮、皮肤皮肌炎、播散性神经性皮炎、硬斑病、硬皮病、匐行性脱发型斑秃(alopecia areata Ophiasis type)、雄激素性脱发(anrogenic alopecia)、变应性皮炎、刺激性接触性皮炎、接触性皮炎、寻常性天疱疮、落叶性天疱疮、增殖性天疱疮、瘢痕形成性粘膜类天疱疮(scarring mucous membrane pemphigoid)、大疱性类天疱疮、粘膜类天疱疮、皮炎、杜林疱疹样皮炎、荨麻疹、脂质渐进性坏死、结节性红斑、单纯痒疹、结节性痒疹、急性痒疹(prurigo acuta)、线状IgA皮肤病、多形性日光疹、日光性红斑(erythema solaris)、皮疹、药疹、慢性进行性紫癜、出汗不良性湿疹(dihydrotic eczema)、湿疹、固定性药疹、光变应性皮肤反应和口周皮炎。因此，本发明另一个优选实施方案涵盖一种或多种本发明化合物和目前用于治疗这类炎性疾病或病症的药物的组合物，它可由药理学领域的技术人员确定。用于组合的这类治疗剂可选自，例如抗炎甾族化合物、抗氧化剂、隔绝或结合于某些与炎症过程相关的细胞因子或细胞表位的治疗抗体或融合蛋白或二氢叶酸还原酶抑制剂象甲氨蝶呤。
本发明化合物显示抗增殖作用。另外，HIF抑制剂，例如本发明化合物为用于治疗各种癌症疾病的有效药物(参见例如Gregg L.Semenza，Nature Reviews，2003年10月，第3卷的综述文章以及N.J.Mabjeesh等，Histol.Histopathol(2007)，22：559-572的综述文章)。因此，也优选的是其中过度增殖性疾病选自肿瘤或癌症疾病、初癌状态、发育不良、组织细胞增多症、血管增殖性疾病和病毒诱导的增殖性疾病的本发明用途。因此，在本发明用途的一个优选实施方案中，过度增殖性疾病为选自以下的肿瘤或癌症疾病：弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、T细胞淋巴瘤或白血病例如皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)、非皮肤外周T细胞淋巴瘤、与人T细胞淋巴营养病毒(HTLV)相关的淋巴瘤、成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)以及急性淋巴细胞白血病、急性非淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性骨髓性白血病、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤、骨髓癌、多发性骨髓瘤、间皮瘤、儿童实体瘤、神经胶质瘤、骨癌和软组织肉瘤、成人常见实体瘤例如头与颈癌(如口、喉和食管)、泌尿生殖系统癌(例如前列腺、膀胱、肾(尤其是恶性肾细胞癌(RCC))、子宫、卵巢、睾丸、直肠和结肠)、肺癌(例如小细胞癌和非小细胞肺癌，包括鳞状细胞癌和腺癌)、乳腺癌、胰腺癌、黑素瘤和其它皮肤癌、基底细胞癌、转移性皮肤癌、溃疡和乳头状二者的鳞状细胞癌、胃癌、脑癌、肝癌、肾上腺癌、肾癌、甲状腺癌、髓样癌、骨肉瘤、软组织肉瘤、尤因肉瘤、网状细胞肉瘤和卡波济氏肉瘤、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管肺癌、精原细胞癌、胚胎性癌、维尔姆斯瘤(Wilms’tumor)、小细胞肺癌、上皮癌、星形胶质细胞瘤、髓母细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脑膜瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、青光眼、血管瘤、重链病和转移的癌症。
可用本发明化合物治疗的初癌状态优选地选自初癌状态，尤其是光化性角化病、皮角、光化性唇炎、焦油角化病、砷角化病、x-射线角化病、鲍恩病(Bowen’s disease)、鲍恩样丘疹病、恶性小痣、硬化性苔癣和粘膜红苔癣(lichen rubber mucosae)；消化道初癌状态，尤其是粘膜红斑病、粘膜白斑病、巴雷特氏食管(Barrett’s esophagus)、普卢默-文森综合征(Plummer-Vinson syndrome)、小腿溃疡(crural ulcer)、胃粘膜巨肥厚症(gastropathia hypertrophica gigantea)、交界癌(borderlinecarcinoma)、瘤性肠息肉、直肠息肉、陶瓷样胆囊；妇科初癌状态，尤其是原位导管癌(CDIS)、宫颈上皮内瘤变(CIN)、粘膜白斑病、子宫内膜增生(III级)、外阴营养不良、外阴上皮内瘤样病变(VIN)、葡萄胎；泌尿道初癌状态，尤其是膀胱乳头状瘤病、Queyrat’s增殖性红斑(Queyrat’s erythroplasia)、睾丸上皮内瘤变(TIN)、粘膜白斑病；原位癌(CIS)；由慢性炎症引起的初癌状态，尤其是脓皮症、骨髓炎、聚合性痤疮、寻常狼疮和瘘管。
发育不良通常为癌症预兆并可发现于例如上皮细胞；其为非肿瘤细胞生长的最无序形式，涉及各细胞一致性和细胞构造取向的丧失。发育不良细胞通常具有异常大的深染色的核并且呈现多形性。发育不良典型地出现于存在慢性刺激或炎症的地方。可用本发明化合物治疗的发育不良障碍包括(但不限于)：无汗性外胚层性发育异常、anterofacial发育异常、窒息性胸廓发育不良、心房-手指发育不良、支气管肺发育不良、脑发育不良、宫颈再生不良、软骨外胚层发育不良、颅骨锁骨发育不良、先天性外胚叶发育不良、颅骨骨干发育异常、颅腕跖骨发育不全、颅骨干骺端发育异常、牙本质发育异常、骨干结构不良、外胚层发育不良、釉质发育异常、脑性眼球发育不全、半肢畸形骨骺发育异常、多发性骨骺发育不良、点状骨骺发育异常、上皮发育异常、面-指(趾)-生殖器发育不良、家族性颌骨纤维异常增殖、家族性白色皱襞性发育不良、纤维肌性发育异常、骨纤维异常增殖、病证充分发展的发育不良(florid osseous dysplsia)、遗传性肾视网膜发育不良、发汗性外胚层发育不良、少汗型外胚层发育不良、淋巴细胞减少性胸腺发育不全、乳腺发育不良、下颌面骨发育不良、骨骺端发育不良(metaphysicaldysplasia)、蒙底尼畸形(Mondini dysplasia)、单骨纤维性骨发育不良、粘液上皮(mucoepithelial)发育不良、多发生骨骺发育不良、眼耳脊椎发育不良、眼齿指发育不良、眼-脊柱发育不全、牙原性发育不良、眼下颌支发育不全、根尖周牙骨质结构不良、多骨性纤维性结构不良、假性软骨发育不全性脊椎骨骺发育不良、视网膜发育不全、中隔-眼发育不良、晚发型脊椎骨骺发育异常(spondyloepiphysial dysplasia)和心室桡骨形成异常(ventriculoradial dysplasia)。
雌激素受体指由激素17β-雌二醇(雌激素)激活的一组受体。存在两种类型的雌激素受体：为细胞内受体的核激素家族成员的ER和雌激素G蛋白偶联受体GPR30(GPER)，后者为G蛋白偶联受体。雌激素和雌激素受体已经涉及乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、前列腺癌和子宫内膜癌及其它疾病。因为本发明化合物能够抑制雌激素受体介导的转录活性，它们可用于治疗所述疾病。
因此，在另一个优选的实施方案中，可按照本发明治疗的过度增殖性紊乱为得益于雌激素受体信号转导减少的那些紊乱，即如果与健康组织相比较，与增加雌激素受体信号转导有关的那些紊乱。本发明化合物的具体适应性基于这样的事实，即本发明化合物潜在地通过抑制细胞复制但是可能也通过本发明化合物的另外活性发挥抑制雌激素受体信号转导作用。因此，可治疗的优选疾病、病症和/或紊乱选自乳腺肿瘤、子宫内膜肿瘤及子宫瘤。疾病是否与雌激素受体活性增加有关可通过多种领域已知的方法测定，方法包括经例如免疫学方法测定患病组织中的ER表达水平，其方法如在以下实验章节中更详细描述的那样，通过测定被转录ER编码核酸的方法，例如RT-PCR、RNA印迹、核连缀(nuclear run-ons)等测量所表达蛋白质的量，并测量包含促进可检测的报道基因例如CAT、萤光素酶、GPF等表达的ER受体识别元件的核酸构件的活性。优选地，得益于雌激素受体信号转导减少的紊乱为与健康组织相比较在患病组织中显示增加雌激素受体信号转导至少10％，优选地至少20％、30％、40％、50％、60％、70％的那些紊乱。优选地，该增加基于包含ER受体识别元件的核酸进行测量，报道基因的表达的增加受该元件促进。
在作为雌激素受体信号拮抗剂通过抑制细胞复制起作用的治疗用途中，用于本发明用途的化合物以初始剂量约每天0.02mg/kg-约20mg/kg给药。优选每天剂量范围为约0.05mg/kg-约2mg/kg，最优选每天剂量范围为约0.05mg/kg-约1mg/kg。然而，剂量可依患者的需要、要治疗的疾病的严重性和所采用的化合物而不同。具体场合的适当剂量的确定在医生技术范围内。一般说来，以小于最适宜剂量的化合物的更小剂量开始治疗。此后，以小的增幅增加剂量，直到达到状况下的最佳效果。为了方便，如果需要，每天总剂量可被分割并在当天内分次给予。
盐/酯
依据本发明的可使用的组合物中的化合物或者化合物可作为盐或酯，尤其是药学上可接受的盐或酯存在。本发明化合物的药学上可接受的盐包括其合适的酸加成盐或碱盐。合适的药用盐的综述可在Berge等，J Pharm Sci，66，1-19(1977)中发现。例如用强无机酸如矿物酸例如硫酸、磷酸或氢卤酸；用强有机羧酸如未取代或取代(例如用卤素)的1-4个碳原子的链烷羧酸，例如乙酸；用饱和或不饱和的二羧酸，如草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、邻苯二甲酸或对苯二甲酸；用羟基羧酸，如抗坏血酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或枸橼酸；用氨基酸，如天冬氨酸或谷氨酸；用苯甲酸；或用有机磺酸，如未取代或取代(例如用卤素)的(C1-C4)-烷基-或芳基-磺酸例如甲磺酸-或对-甲苯磺酸形成盐。
根据要酯化的官能团，用有机酸或醇/氢氧化物形成酯。有机酸包括羧酸，例如未取代或取代(例如用卤素)的1-12个碳原子的链烷羧酸例如乙酸；饱和或不饱和的二羧酸如草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、邻苯二甲酸或对苯二甲酸；羟基羧酸如抗坏血酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或枸橼酸；氨基酸如天冬氨酸或谷氨酸；苯甲酸；或有机磺酸如未取代或取代(例如用卤素)的(C1-C4)-烷基-或芳基-磺酸例如甲磺酸-或对-甲苯磺酸。合适的氢氧化物包括无机氢氧化物例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铝。醇包括可为未取代或取代(例如用卤素)的1-12个碳原子的链烷醇。
同位素
本发明化合物也可在构成这样化合物的一个或多个原子包含非天然比例的原子同位素。本发明试剂或其药学上可接受盐的同位素变体被定义为其中至少一个原子由具有相同原子数但是原子质量不同于通常在自然界发现的原子量的原子替代的同位素。可被加入到试剂和其药学上可接受盐的同位素实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，例如分别为2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F和36Cl。试剂及其药学上可接受盐的某些同位素变体，例如其中结合有放射性同位素如3H或14C的那些同位素变体在药物和/或底物组织分布研究中是有用的。为制备和检测它们的便利，特别优选氚化的，即3H和碳-14即14C同位素。另外，用同位素例如氘即3H取代可得到由更大代谢稳定性带来的某些治疗优点，例如增加体内半衰期或减少剂量需求，因此在某些情况下可为优选的。本发明试剂及其本发明药学上可接受盐的同位素变体通常可通过常规方法，采用合适试剂的合适同位素变体来制备。
本发明的化合物和组合物的所有同位素变体，无论有无放射性，均打算包括在本发明的范围内。
溶剂合物
本发明还包括可按照本发明使用的组合物中的化合物或依据任一通式(I)至(III)的化合物的溶剂合物形式。用于权利要求的术语包括这些形式。
多晶型物
本发明还涉及以各种晶型、多晶型形式和(不)含水形式存在的本发明组合物中的化合物或可按照本发明使用的式(I)化合物。在医药工业已经确立，可通过稍微改变纯化方法，通过略微改变纯化方法和/或分离形式、用于合成制备这类化合物的溶剂，可将化合物分离为任何这类形式。
给药
可通过各种熟知的途径包括口服、直肠、胃内、颅内和非肠道给药，例如静脉内、肌内、鼻内、皮肤内、皮下及类似的给药途径给予根据本发明的化合物。优选非肠道给药并且尤其是静脉内给药，优选通过贮库型注射剂。依给药途径而定，要求不同的药用剂型并且其中一些可要求将保护性包衣涂布于药物剂型，以保护本发明化合物在例如消化道中免于降解。
因此，本发明化合物优选被配制为糖浆剂、输注或注射溶液剂、片剂、胶囊剂、囊片、锭剂、脂质体、栓剂、硬膏剂、创可贴、缓释胶囊、散剂或缓释剂型。稀释剂优选为水、缓冲剂、缓冲盐溶液或盐溶液并且载体优选地选自可可脂和vitebesole。
用于给予本发明化合物的特别优选的药用形式为适合于可注射使用的形式，并且包括无菌水溶液剂或分散剂及用于临时制备的无菌可注射溶液剂或分散剂的无菌粉剂。在所有情况中，最终的溶液剂或分散形式必须为无菌的和流动的。通常这样的溶液剂或分散剂应包含溶剂或分散介质，包含例如水缓冲的含水溶液，例如可生物适配的缓冲剂、乙醇、多元醇例如甘油、丙二醇、聚乙二醇、其合适的混合物、表面活性剂或植物油。本发明化合物也可被配制为脂质体，尤其是对于非肠道给药。如果与游离药物相比较，脂质体提供在循环中的增加的半衰期和延长所封闭药物更均匀释放的优点。
输注或注射溶液剂的灭菌可通过任何数目的公认技术实现，包括(但不限于)加入防腐剂象抗菌或抗真菌剂，例如对羟苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸或硫柳汞。另外，等渗剂例如糖或盐尤其是氯化钠可被加入到输注或注射溶液剂中。
通过按需要量在含有上述各种成分的适当溶剂中按需要结合各种化合物，随后灭菌，完成含有一种或几种本发明化合物的无菌推注液的制备。为了得到无菌粉剂，将以上溶液剂真空干燥并冻干(必要时)。本发明的优选的稀释剂为水、生理学上可接受的缓冲溶液、生理学上可接受的缓冲盐溶液或盐溶液。优选的载体为可可脂和vitebesole。除了以上已经提及的优选赋形剂以外，还可选择(但不限于)以下赋形剂，以与各种药用形式的本发明化合物一起使用：
a)粘合剂例如乳糖、甘露醇、结晶山梨醇、磷酸氢盐、磷酸钙、糖、微晶纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等；
b)润滑剂例如硬脂酸镁、滑石、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸、氢化植物油、亮氨酸、甘油及硬脂基富马酸钠；
c)崩解剂例如淀粉、交联羧甲基纤维素(croscaramellose)、甲基纤维素钠、琼脂、膨润土、藻酸、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。
其它合适的赋形剂可在the American Pharmaceutical Association出版的药用赋形剂手册(the Handbook of Pharmaceutical Excipients)中发现，其在此通过参照结合到本文中。
应该理解依可用其中一种本发明化合物治疗的紊乱严重性及具体类型，以及依所治疗的相应患者例如患者的一般健康状态等，需要不同剂量的相应化合物以发挥治疗或预防作用。合适剂量的确定在于主治医师判断力范围内。期待在本发明治疗或预防用途中的本发明化合物的平均每天剂量应在约0.1mg-约3g的范围内。然而，在本发明的优选用途中，本发明化合物以1.0-1000mg范围内，优选地在10-500mg范围内，优选地在50-200mg范围内的量给予需要它的受试者。用本发明化合物的治疗持续时间和给药频率将依所治疗疾病的严重性和每一个个体患者的病症与特殊反应而变化。
如本领域所知，给定组合物的药用有效量也将取决于给药途径。通常，如果通过胃肠道给药，例如用栓剂、直肠或通过胃内探针，所需量会更高，如果给药途径为非肠道例如静脉内，那么所要求的量应为更低。通常，如果采用直肠或胃内给药，应以50mg-3g，优选地以50mg-500mg的范围给予本发明化合物，如果采用非肠道给药，剂量应在10-500mg范围内。
如果已知某人处于发生可用本发明化合物治疗的紊乱风险下，预防性给予本发明的药用组合物是可能的。在这些情况中，本发明各化合物优选地以以每天为基准的以述优选和特别优选的剂量给药。该给药可持续直到发生相应紊乱的风险已经减小。然而，在大多数情况中，一旦疾病/紊乱已经得到诊断，应给予本发明化合物。在这些情况中，优选的是按每天给药1、2、3或4次给予首次剂量的本发明化合物。优选地，中断给药1天、1周或1个月，然后重复直到相应疾病的症状不再恶化或直到它们正在不断改善中。
在本发明的含义内，仅当取代基或变量的组合导致稳定或化学上可行的化合物时，这样的组合是允许的。稳定的化合物或化学上可行的化合物是在缺乏水份或其它化学反应条件下，当在40℃或更低温度下放置至少一周时基本不变的化合物。本发明也设想了在此所公开化合物的任何碱性含氮基团的季铵化作用。水或油溶性或可分散产物可通过这样的季铵化作用得到。
不脱离本发明范围的本发明的各种修饰和变化对本领域技术人员而言是显而易见的。尽管本发明已经结合具体的优选实施方案得到描述，仍应理解所要求保护的本发明不应不适当地受限于这样的具体实施方案。事实上，实现本发明的所述方式的各种修饰，对相关领域的技术人员而言是显而易见的，并打算被本发明所涵盖。
以下实施例和图表只举例说明本发明，不应被理解为以任何方式对如所附权利要求所指明的本发明范围的限制。
附图简述
图1：描绘在下述实施例8中得到的荧光辅助细胞分选(FACS)数据。
实验部分
用于实施例的所有起始原料为市售可得到的或者可由有机化学训练的普通技术人员按照如例如在实施例1中概述的常规实验室操作规范合成而没有不适当的负担。
除了在实施例1中提供的指导，可用于式I-III化合物合成和在式I-III化合物的合成中涉及的中间体合成的另一种可供选择的合成转化是本领域技术人员已知或可容易实现的。合成转化的收集可参见汇编例如：J.March.Advanced Organic Chemistry，第4版；John Wiley：纽约(1992)R.C.Larock.Comprehensive Organic Transformations，第2版；Wiley-VCH：纽约(1999)；F.A.Carey；R.J.Sundberg.Advanced OrganicChemistry，第2版；Plenum Press：纽约(1984)T.W.Greene；P.G.M.Wuts.有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)，第3版；John Wiley：纽约(1999).L.S.Hegedus.复杂有机分子合成中的过渡金属(Transition Metals in the Synthesis of Complex Organic Molecules)，第2版；University Science Books：Mill Valley，CA(1994)L.A.Paquette编辑.有机合成试剂大全(The Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis)；John Wiley：纽约(1994).A.R.Katritzky；O.Meth-Cohn；C.W.Rees编辑.综合有机官能团转化(Comprehensive Organic Functional GroupTransformations)；Pergamon Press：牛津，英国(1995).G.Wilkinson；F.GA.Stone；E.W.Abel编辑.综合有机金属化学(ComprehensiveOrganometallic Chemistry)；Pergamon Press：牛津，英国(1982).B.M.Trost；I.Fleming.综合有机合成(Comprehensive Organic Synthesis)；Pergamon Press：牛津，英国(1991)A.R.Katritzky；C.W.Rees编辑.综合杂环化学(Comprehensive Heterocylic Chemistry)；Pergamon Press：牛津，英国(1984)A.R.Katritzky；C.W.Rees；E.F.V.Scriven编辑.综合杂环化学(Comprehensive Heterocylic Chemistry)；Pergamon Press：牛津，英国(1996).C.Hansch；P.G.Sammes；J.B.Taylor编辑.综合药物化学(Comprehensive Medicinal Chemistry)：Pergamon Press：牛津，英国(1990)。
此外，合成方法和相关论题的回顾性综述包括：有机反应(OrganicReactions)有机合成；John Wiley：纽约；有机合成(Organic Syntheses)；John Wiley：纽约；有机合成试剂(Reagents for Organic Synthesis：JohnWiley：纽约；天然产物的总合成(The Total Synthesis of NaturalProducts)；John Wiley：纽约；药物合成的有机化学(The OrganicChemistry of Drug Synthesis)；John Wiley：纽约；有机合成年度报告(Annual Reports in Organic Synthesis)；Academic Press：圣地牙哥，美国；和Methoden der Organischen Chemie(Houben-Weyl)；蒂姆：斯图加特，德国。另外，合成转化的资料库包括化学文摘，其可采用CAS OnLine或SciFinder搜索；Handbuch der Organischen Chemie(Beilstein)，其可采用SpotFire和REACCS搜索。
在此的化合物按照IUPAC标准采用软件AutoNom Standard ForISIS/Draw Add-In命名。
实施例1：本发明化合物的合成
例如可根据以下流程，制备根据本发明根据通式(I)-(III)的化合物：
额外步骤：
Figure BPA00001425025200441
其中R1至R6如在权利要求中那样定义，或者具有如在此定义的特别优选的含义并且Rx为H和/或频哪醇基(pinacolato)。
以上表示的通用反应流程如下：
通用程序A.在剧烈搅拌下，用N2吹扫装有1(1.0当量)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(0.1当量)和在1∶1(体积)甲苯/MeOH中的相应杂芳族或芳族硼酸或硼酸酯(1.2当量)烧杯，并缓慢加入2.0M K2CO3水溶液(2.5当量)。在90℃下加热混合物4小时。在冷却后，经快速柱层析法(硅胶，EtOAc/庚烷，1∶5-1∶3)纯化混合物，得到衍生物2(43-68％收率)。
通用程序B.将装有苯胺衍生物1或2(1.0当量)、在CH2Cl2中的相应的磺酰氯(1.1当量)和吡啶(10当量)的烧瓶在室温下搅拌12小时。用浓NH4Cl水溶液提取混合物，用盐水洗涤并经MgSO4干燥。蒸发有机溶剂并经制备型HPLC或经快速柱层析法(硅胶，EtOAc/庚烷)纯化粗品产物，得到衍生物3或4(70％-定量收率)。
通用程序C.在剧烈搅拌下，用N2吹扫装有4(1.0当量)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(0.1当量)和在干燥MeOH中的相应杂芳族或芳族硼酸或硼酸酯(1当量)的2-5ml微波反应容器，并缓慢加入2.0M K2CO3水溶液(2.5当量)。将容器密封并用微波炉在90℃下加热混合物30分钟(CEM Discover Microwave system，设定为Pmax＝150W)。在冷却之后，用CH2Cl2稀释混合物，通过C盐过滤并用CH2Cl2洗脱。蒸发有机溶剂并经制备型HPLC或经快速柱层析法(硅胶，EtOAc/庚烷)纯化粗产物，得到衍生物3(42-90％收率)。
通用程序D.途径2可任选地包括如所显示的附加步骤。将二硼酸二频哪醇酯(2.5当量)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(0.1当量)和KOAc(3.0当量)加入到包含在脱气1，4-二烷中的化合物4(1.0当量)的烧瓶中。将反应混合物加热至95℃并搅拌4小时。在完成后，用EtOAc(50ml)稀释反应混合物，通过短的硅胶柱过滤并用EtOAc进一步洗脱。用H2O和盐水洗涤合并的有机层，经无水MgSO4干燥并真空浓缩。经快速柱层析法(硅胶，EtOAc/庚烷，1∶3)纯化生成的残余物，得到为膏状物或白色固体的硼酸酯5(50-88％收率)。在随后步骤中，按照程序A或C，用杂芳族或芳族溴化物使化合物5转化为3。
当实施依据途径1或2的合成时可能发生不需要反应的取代基R1、R4和/或R6可用常规保护基保护，它们在根据途径1或2反应期间不被裂解，但是可在已知条件下裂解。技术人员意识到各种各样的保护基可用于有机合成。保护基例如在Wuts，P.G.M.和Greene，T.W.，有机化学中的保护基(Protective Groups in Organic Chemistry)，第3版，1999；Wily & Sons Inc.和在Kocienski，P.J.，Protecting groups；第2版，2000，Thieme Medical Publishing中被评述。在这些参考书中根据被保护的官能度以及根据选择性除去相应保护基的条件组编保护基。可被使用的特别优选的保护基为：
(i)在酸性条件下，优选地在4-6之间的pH下除去的保护基，它们选自Boc或三苯甲基保护基的保护基；
(ii)用亲核试剂除去的保护基，它们选自Fmoc或Dde保护基；
(iii)通过氢解作用除去的保护基，它们由烯丙基型、叔丁基型、苄基型或Dmab(4-{N-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代亚环己基)-3-甲基丁基]氨基}苄基酯)组成；
(iv)经辐射除去的保护基，其选自硝基藜芦基氧基羰基、硝基苄氧基羰基、二甲基二甲氧基苄氧基羰基、5-溴-7-硝基二氢吲哚基、邻-羟基-α-甲基肉桂酰基和2-氧基亚甲基蒽醌。
结构单元的合成
甲苯胺结构单元(1)为市售可得到的，但是也可按照在以上所引用文献中描述并且通常为有机合成领域普通技术人员已知的标准官能化或转化方法合成。
对于钯催化偶合反应，用于程序A和C的许多芳族或杂芳族硼酸或酯为市售可得到的，或者它们可按照在以上所引用文献中描述并且通常为有机合成领域普通技术人员已知的标准官能化或转化方法合成。具体地讲，如在步骤D中例证说明的那样，这样的硼酸/酯中间体可例如自其相应的芳族或杂芳族卤化物前体产生。
如在步骤B中使用并且对磺酰氯例证说明的许多5-和6-元杂芳族磺酸及其相应的活化衍生物为市售可得到的或者它们可按照在以上所引用文献中描述并且通常为有机合成领域普通技术人员已知的标准官能化或转化方法合成。(具体方法例如在以下文献中描述：Caldwell，WT等，J.Med.Chem.(1962)，第6卷，第58 ff；Caldwell，WT等，JACS(1959)，第81卷，第5166 ff；Roblin，RO等，JACS(1950)，第72卷，第4890 ff；Hitoshi K等，美国专利(1998)，5811571号；WO 2006/090244，第38 ff；Janosik T等，THL(2006)，第62卷，第1699 ff；Allred GD，SERMACS(2007)，Lanny Liebeskind Cope Scholar Award Symposium II，222.Sulfonyl Fluorides及其中所引用的参考文献)。如果要求，也可能直接自相应的硫醇产生磺酰胺3和/或4(Wright SW等，JOC(2006)，第71卷，第1080ff)。
实施例2：本发明化合物的HPLC/MS分析
如下分析化合物：
经HPLC/MS测量，采用Waters X-bridge C18-柱，5μm粒径，4.6x150mm(直径x长度)，以1.75ml/分钟的流速，从初始99∶1-1∶99的线性梯度(水-乙腈，0.2％甲酸作为调节剂)，历时9.10分钟，然后保持1.80分钟。质量信号采用Waters 3100 Mass Detector(质量检测器)测定。
实施例3：通用细胞培养维持和细胞增殖试验
MCF-7人乳腺腺癌细胞和HL-60急性早幼粒细胞白血病细胞得自ATCC(LGC Promochem)。HG-1多发性骨髓瘤细胞得自Dr.D.Hose(DKFZ海德尔堡)。CellSensor
Figure BPA00001425025200471
HRE-bla HCT116细胞系(结肠直肠癌)得自Invitrogen。
细胞在补充有10％胎牛血清(FBS)、100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素、2mM L-谷氨酰胺和2ng/ml IL-6(仅对HG-1细胞系)的杜尔贝科氏改性的伊格尔培养基(Dulbecco’s modified Eagle’s medium)(DMEM：MCF-7)或RPMI 1640培养基(RPMI：HL-60，HG-1)中，于37℃下，在加湿的95％空气，5％CO2下生长。除了杀稻瘟菌素以最终浓度5μg/ml作为选择标记物以外，在如上补充有10％FBS和青霉素/链霉素的McCoy’s 5A培养基中，于相同的空气条件下使HCT116细胞系生长。
用在100μl相关培养基中接种2000个细胞/孔(MCF-7)或1000个细胞/孔(HL-60，HG-1)的96-孔组织培养皿进行细胞增殖实验。随后在加入化合物之前，于所提及的条件下培养细胞24小时。
为了测定化合物EC50值，以各种浓度，将在5.5％DMSO中11X浓度的10μl化合物加入到孔中，得到以所要求的1X化合物浓度存在的0.5％DMSO最终固定百分比。作为阳性对照，细胞用5.5％DMSO处理。然后于测量之前培养细胞另外72小时。
为了测定细胞增殖抑制作用的程度，按照制造商的用法指南(PerkinElmer，ATPlite 1-级荧光ATP检测试验系统(ATPlite 1-stepLuminescence ATP Detection Assay System))和按照所建立的方法以荧光模式在Envision HTS多标记微孔板检测仪(PerkinElmer)测量的萤光素酶示值读数，用ATPlite溶液处理细胞。将原始数据输入ActivityBase数据库(IDBS，ID Business Solutions)并采用IDBS程序ActivityBase XE计算EC50值。表2A和2B显示对例证性的本发明化合物在以上概述的细胞增殖试验中得到的IC50值。细胞增殖试验数据显示，本发明化合物可抑制癌细胞系的细胞增殖。
参考：EC50＜500nM：+++
500-1000nM：++
1-10μM：+
Figure BPA00001425025200481
Figure BPA00001425025200491
Figure BPA00001425025200501
Figure BPA00001425025200521
Figure BPA00001425025200531
Figure BPA00001425025200541
Figure BPA00001425025200551
用“*”标示的保留时间采用在实施例2中给出的另一种可供选择的方法测量。如下测定这些保留时间：
经HPLC/MS测量，采用Waters X-bridge C18-柱，5μm粒径，4.6x150mm(直径x长度)，以1.75ml/分钟的流速，从初始99∶1-1∶99的线性梯度(水-甲醇，0.2％甲酸作为调节剂)，经9.10分钟，然后保持1.80分钟。质量信号采用Waters 3100 Mass Detector(质量检测器)检测。
Figure BPA00001425025200552
Figure BPA00001425025200561
实施例4：雌激素受体(ER)信号转导的抑制作用
为了测定化合物对雌激素受体(ER)介导的转录活性的作用，采用MCF-7细胞系进行转染实验。萤光素酶偶联的ERE-tk-luc构件得自Dr.G.Reid(EMBL)。
简言之，如先前描述的那样维持MCF-7细胞并在第一个实验日以3500细胞/孔的浓度接种于100μl培养基中且在标准条件下培养24小时。在该初始培养期后，采用在包含150mM NaCl和20mM Tris pH 8.4的最终缓冲溶液中的5ng ERE-tk-luc构件(每孔)和Exgene 500转染试剂(Fermentas)实施转染。将板维持3-4小时，直到在以11X浓度加入化合物之前的孵化器中的细胞培养条件能够产生在0.5％DMSO中的最终所要求的化合物浓度(以与先前描述的增殖实验相同的方式)。
在培养另外24小时期间之后，经萤光素酶示值读数测定ER-信号转导的抑制程度。按照制造商的用法指南(PerkinElmer，britelite加上超高灵敏度荧光报告基因试验系统(Ultra-High Sensitivity LuminescenceReporter Gene Assay System))处理细胞和按照所建立的方法以荧光模式在Envision HTS多标记微孔板检测仪(PerkinElmer)测量的萤光素酶水平，用briteliteTM加上溶液处理细胞。将原始数据输入ActivityBase数据库(IDBS，ID Business Solutions)并采用IDBS程序ActivityBase XE计算IC50值。
结果描绘在表3中。如同在这些实验中显示的那样，本发明化合物能够在ERα-阳性细胞系抑制雌激素受体元件介导的转录活性。从文献中已知ER调节剂用于治疗乳腺、子宫或前列腺癌以及转移性骨疾病的用途(参见例如Park & Jordan(2002)Trends Mol.Med.8(2)：82-88；Steiner等.(2001)Urology 57(4增刊1)：68-72和Campisi等.(1993)Eur.J.Gynaecol.Oncol.14(6)：479-483))。
参考：IC50＜500nM：+++
500-1000nM：++
1-10μM：+
Figure BPA00001425025200571
实施例5：体外微管蛋白聚合的抑制作用
为了评价体外微管蛋白聚合的抑制作用程度，将微管蛋白溶液(采用包括聚合/解聚循环的标准方法自猪脑内部(in-house)制备，参见Castoldi & Popov(2003)Protein Expr.Purif.32(1)：83-88)用不同浓度的化合物在聚合条件下孵育并实施动力学实验以测定经90分钟所发生的聚合的量(如通过340nm下OD变化测量的那样)。
用重蒸馏水(double distilled)稀释化合物溶液，得到包含5％DMSO的最终10X溶液。然后将5μl溶液加入到384孔透明底测定板(Corning#3711，Corning Inc.)上的各孔中准备用于加入微管蛋白。用冰冷的G-PEM缓冲液(80mM PIPES[pH 6.8]，2mM MgCl2，0.5mM EGTA，10％甘油，1mM GTP)再次悬浮微管蛋白溶液(19.6mg/ml，在80mMK-PIPES[pH 6.8]，1mM MgCl2，1mM EGTA中)至最终浓度为4mg/ml并在冰上保持至少1分钟。然后将50μl加入到预先分配的化合物溶液中，使在培养基座上轨道板设定为振动5秒并立即开始第一次测量。
在预先设定为稳定温度37℃的Safire2TM单色仪(Tecan)实施测量，通过测量在90分钟周期内于340nm下每分钟的溶液吸光度测定聚合度。所报告的抑制值基于90分钟时的最终吸光度并采用对该样品得到的最小和最大信号参照媒介物对照组(0.5％DMSO)计算。
如通过这些实验证实的那样(参见表4)，各实施例的结构特征的变化可导致选择具有抑制细胞增殖活性并影响HIF信号转导，但是有或没有微管蛋白抑制性能的化合物，取决于这是否在目标产物特性中是需要的而定。
参考：在10μM下的抑制率＞50％：+
20-50％：+/-
＜20％-
Figure BPA00001425025200581
实施例6：HIF介导的转录在低氧条件下激活的抑制作用
采用来自Invitrogen的CellSensor
Figure BPA00001425025200582
HRE-bla HCT-116稳定转染的受体细胞系，按照制造商的指南，测定在化学诱导的低氧条件下HIF信号转导应答激活由于化合物治疗造成的抑制作用。HIF为由组成性表达的HIF1β亚基和3个HIFα亚基(HIF1α，HIF2α，HIF3α)中的一个组成的转录因子。该试验通常应答于HIFα活性。在一个实例中，当由于缺氧条件稳定时，HIF-1上调几种基因以提高细胞在低氧条件下的存活率。这些包括使得ATP能够以氧依赖方式合成的糖酵解酶和促进血管生成的血管内皮生长因子(VEGF)。HIF-1通过结合于通常包含序列NCGTG的启动子中的HIF反应元件(HREs)起作用。
如先前描述的那样维持细胞并以在32μl试验培养基(Opti-MEM[Invitrogen]，0.5％FBS，100U/ml青霉素，100μg/ml链霉素，0.1mM非必需氨基酸[NEAA]，1mM丙酮酸钠，5mM HEPES[pH 7.3])中的15000细胞/孔接种到384孔透明底测定板(Corning 3712)中。在2小时培养期后，随后以在5％DMSO中的10X浓度向细胞加入化合物(4μl)并在标准条件下培养30分钟。为了引起缺氧条件，向细胞加入4μl的2mM去铁胺(DFO)溶液，随后在标准实验条件(如所描述的)下孵育24小时。对照孔包括仅含培养基(无细胞)的孔和用0.5％DMSO替代化合物处理的孔。
在示值读数之前，如在制造商的方案中描述的那样制备底物载荷溶液(the Substrate Loading Solution)并向每孔加入10μl。于室温下和暗处的另外2小时培养期后，在PerkinElmer Envision HTS上以两个波长(蓝色通道：ex.409nm，em.460nm；绿色通道：ex.409nm，em.530nm)测量荧光。为了分析，首先分别自蓝色和绿色通道数据减去无细胞孔在460nm和530nm下的平均信号。然后计算每孔的蓝色/绿色发射比，将本底修正的蓝色发射值除以本底修正的绿色发射值。采用GraphPadPrism(Prism 5，GraphPad软件公司)自这些比值测定IC50值。
这些实验结果(参见表5)显示，本发明化合物能够抑制低氧条件下缺氧调节元件介导的转录活性。本发明化合物具有超过在先前技术中描述的HIF抑制剂化合物，例如ProlX化合物PX-478的效力水平，目前报道只有小分子HIF-抑制剂经过临床试验。
参考：EC50＜500nM：+++
500-1000nM：++
1-10μM：+
Figure BPA00001425025200601
实施例7：细胞凋亡的激活
在用测试化合物处理后，采用半胱天冬酶(Caspase)-Glo
Figure BPA00001425025200602
3/7试剂盒(Promega)实施半胱天冬酶-3/7信号的激活。简言之，将HG-1细胞在50μl培养基中以1000细胞/孔的浓度接种至96孔板中并于先前描述的条件下培养24小时。然后将各种浓度下的化合物加入到孔中(全部最终浓度为0.5％DMSO)并培养另外24小时的时间。接着自孵化器移出各板并平衡至室温，之后将50μll半胱天冬酶(Caspase)-Glo试剂加入到全部孔中，以300rpm振动板30秒并在培养30分钟期间之后用EnvisionHTS(PerkinElmer)测量荧光。
在用本发明化合物处理之后，观察到半胱天冬酶-3/7反应的明显激活(参见表6)，表明细胞凋亡是观察到的由于化合物作用机理造成细胞增殖减少的一个因素。
参考：EC50＜500nM：+++
500-1000nM：++
1-10μM：+
Figure BPA00001425025200603
Figure BPA00001425025200611
实施例8：细胞周期分析
为了确定在用化合物处理之后对HL-60细胞的细胞周期的影响，采用荧光辅助细胞分选(FACS)，分选细胞经核染色。
采用使用碘化丙啶的标准协议。简言之，将细胞以在2ml培养基中2x105个细胞接种到6孔组织培养板中并在标准组织培养条件(加湿的95％空气，5％CO2)下于37℃培养24小时。在该初始培养期间后，加入来自储备液的化合物溶液，得到在0.1％DMSO中的20μM最终浓度并在温和混合后将细胞培养另外24小时。
接着收获细胞，洗涤并再次悬浮于磷酸盐缓冲盐水(PBS，pH 7.4)中。用冰冷的70％乙醇实施固定同时以半速涡旋并于4℃下储存溶液过夜。然后将细胞旋转减慢。用PBS洗涤3次并用碘化丙啶染色溶液(20μg/ml碘化丙啶，200μg/ml RNase A，0.1％Triton X-100在PBS中，pH7.4)染色。最后，在用FACScanTM流式细胞仪(Beckton Dickinson)测量之前使样品通过70μm滤器(BD Falcon)。
与显示半胱天冬酶-3/7激活的数据一起，代表性化合物显示的FACS分析证实，存在表明导致细胞凋亡的细胞周期作用的亚2N群体(参见在图1中描绘的结果)。本发明化合物诱导细胞凋亡的能力是可在化疗应用中开发的有用特征。
实施例9：其它有用的根据本发明的化合物
其它本发明化合物举例于表7中，它们在本发明范围内具有具体用途。这些化合物可如在实施例1中概述的那样并且也可按照如以上描述的有机化学熟知的制造实践来制备。这些化合物具有如在表2A中列出和在实施例3-8中试验的化合物显示的类似抑制活性。
Figure BPA00001425025200631
Figure BPA00001425025200641
Figure BPA00001425025200651
Figure BPA00001425025200661
Figure BPA00001425025200671
Figure BPA00001425025200681
Figure BPA00001425025200691
Figure BPA00001425025200701
Figure BPA00001425025200711
Figure BPA00001425025200721
Figure BPA00001425025200731
讨论
从以上实施例中显示的数据直接推断本发明化合物具有抑制HIF功能和抑制细胞增殖的共同性质。因此，这些化合物用作治疗或预防选自炎性疾病、过度增殖性疾病或紊乱、与缺氧相关的病变和特征在于过度血管形成的疾病的疾病或紊乱的治疗化合物。
除本发明所有化合物共享的上述有用性质外，这些化合物也呈现不同程度的抑制微管蛋白组织的效力。这显示了本发明的另外有价值的贡献，这取决于可根据患者的疾病情况、体质和遗传素质选择性地逐个给予他们治疗化合物的前提。在本上下文中，还可能决定患者是否要用具或不具作为微管蛋白抑制剂的其它活性的本发明化合物治疗。

Claims (18)

1.一种具有依据式I结构的化合物：
Figure FPA00001425025100011
其中
R1选自H、烷基、链烯基、链炔基、-CN、卤素、-OH、烷氧基、-SH、S-烷基、-NH2、NH-烷基、N-二烷基、NHOH、NMeOH、NMe(OMe)、-NO2、-CF3、-OCF3和C1-C4羟基烷基；
R2为H或C1-C4烷基；
R3为H或-CH3；
R4为苯基或单环5-或6-元杂芳基；任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、卤素、-CN、-CF3、-OCF3、C1-C4羟基烷基、-OH、-SH、S-烷基、-CN、N-二烷基、丙炔腈、-NO2、-NR7R8、-C(O)R20、N-O(其中氮原子为单环5-或6-元杂芳基的必需部分)和一起形成亚甲二氧基桥(-O-CH2-O-)的两个取代基；
R5为H或-CH3；
R6选自H、卤素、烷基、烷氧基、链烯基、链炔基、S-烷基、-OH、-NR7R8、-CN、N-二烷基、-SH、-CF3和-OCF3，
或者R6与R1一起形成亚甲二氧基桥(-O-CH2-O-)；
R7为H或烷基；
R8为H或C1-C4烷基；和
R20为C1-C4烷基；
条件是R4不为3-烷氧基-哒嗪-5-基；如果R4为苯基，那么苯环的2-和5-位不可同时被两个甲氧基取代基取代；和R3与R5不同时为H。
2.依据权利要求1的化合物，其中所述化合物具有依据式II的结构：
Figure FPA00001425025100021
3.依据权利要求1的化合物，其中所述化合物具有依据式III的结构：
Figure FPA00001425025100022
4.依据权利要求1-3中任何一项的化合物，其中R4具有依据式IV的结构：
其中：
R9和R10各自独立选自H、C1-C4烷基、C1-C4链烯基、C1-C4链炔基、-CN、-C(O)R20、丙炔腈、卤素、-OH、C1-C4烷氧基、-SH、C1-C4S-烷基、-NH2、C1-C4NH-烷基、C1-C4N-二烷基、-NO2、-CF3、-OCF3和C1-C4羟基烷基；
或者R9与R10一起形成亚甲二氧基桥(-O-CH2-O-)；
R11与R12各自独立选自H、C1-C4烷基、C1-C4链烯基、C1-C4链炔基、-CN、卤素、-OH、C1-C4烷氧基、-SH、C1-C4S-烷基、-CF3、-OCF3、-NH2、-N(CH3)2和C1-C4羟基烷基；
条件是R9与R12不可同时为甲氧基；
R20具有上述指定的含义；并且
*表示R4与依据任一式(I)至(III)化合物之间的键。
5.依据权利要求4的化合物，其中R11和R12为H。
6.依据权利要求5的化合物，其中
R3为甲基；
R2为H、甲基或乙基；并且
R5与R6为H。
7.依据权利要求1-3中任何一项的化合物，其中R4具有依据式V的结构：
其中：
A、B、D和E各自独立选自氮原子、CR13和N-O；
G选自氧原子、硫原子和NR14；
R13选自H、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、卤素、-NR15R16、-NO2、-CN、-C(O)R20乙炔、丙炔腈、C1-C4羟基烷基以及连接R4与依据任一式(I)至(III)化合物的σ(sigma)键；和
R14选自H、C1-C4烷基以及连接R4与依据任一式(I)至(III)化合物的σ(sigma)键；和
R15与R16各自独立为H或C1-C4烷基；
R20具有上述指定的含义；和
*表示R4与依据任一式(I)至(III)化合物之间的键。
8.依据权利要求1-3中任何一项的化合物，其中R4具有依据式VI的结构：
Figure FPA00001425025100041
其中：
L与T各自为CH基团或氮原子或N-O；
M、N和Q各自独立选自氮原子、CR17基团和N-O；
R17选自H、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、-CF3、-OCF3、卤素、-OH、-NO2、-SH、C1-C3S-烷基、-NR15R16、C1-C4羟基烷基、-C(O)R20、乙炔、丙炔腈和-CN；
R15与R16各自独立选自H或C1-C4烷基；
R20具有上述指定的含义；和
*表示R4与依据任一式(I)至(III)化合物之间的键。
9.依据权利要求1-3中任何一项的化合物，其中R4选自：
Figure FPA00001425025100051
其中R18和R19各自独立选自H、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、-CF3、-OCF3、卤素、-OH、-NO2、-SH、C1-C3S-烷基、-NR15R16、C1-C4羟基烷基、链炔基、链烯基、-C(O)R20、丙炔腈和-CN；
并且R15、R16和R20具有上述指定的含义。
10.依据权利要求1-3中任何一项的化合物，其中R2为H和R4选自：
Figure FPA00001425025100052
Figure FPA00001425025100061
Figure FPA00001425025100071
Figure FPA00001425025100081
其中*表示R4与依据任一式(I)至(III)化合物之间的键。
11.依据权利要求1-10中任何一项的化合物，其中R2和/或R6为H。
12.一种依据权利要求1-11中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用于预防或治疗疾病或紊乱。
13.一种药物组合物，其包含权利要求1-10中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐和第二种治疗药物以及任选地包含药学上可接受的载体或赋形剂，第二种治疗药物用于治疗或预防选自以下的疾病或紊乱：炎性疾病、过度增殖性疾病或紊乱、与缺氧相关的病变和特征在于病理生理学过度血管形成的疾病。
14.依据权利要求1-11中任何一项的化合物或依据权利要求13的组合物在制备治疗或预防选自以下的疾病或紊乱的药物中的用途：炎性疾病、过度增殖性疾病或紊乱、与缺氧相关的病变和特征在于病理生理学过度血管形成的疾病。
15.依据权利要求14的用途，其中炎性疾病选自动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、哮喘、炎性肠疾病、银屑病尤其是寻常性银屑病、头部银屑病、滴状银屑病、反常性银屑病、神经性皮炎、鱼鳞病、斑秃、全秃、不完全脱发、普秃、扩散性脱发、异位性皮炎、皮肤红斑狼疮、皮肤皮肌炎、播散性神经性皮炎、硬斑病、硬皮病、匐行性脱发型斑秃、雄激素性脱发、变应性皮炎、刺激性接触性皮炎、接触性皮炎、寻常性天疱疮、落叶性天疱疮、增殖性天疱疮、瘢痕形成粘膜性类天疱疮、大疱性类天疱疮、粘膜类天疱疮、皮肤炎、杜林疱疹样皮炎、荨麻疹、脂质渐进性坏死、结节性红斑、单纯性痒疹、结节性痒疹、针尾性痒疹、线状IgA皮肤病、多形性日光疹、日光性红斑、皮疹、药疹、慢性进行性紫癜、出汗不良性湿疹、湿疹、固定性药疹、光变应性皮肤反应和口周皮炎。
16.依据权利要求14的用途，其中过度增殖性疾病选自肿瘤或癌症疾病、初癌状态、发育不良、组织细胞增多病、血管增殖性疾病和病毒诱导的增殖性疾病。
17.依据权利要求16的用途，其中过度增殖性疾病为选自以下的肿瘤或癌症疾病：弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、T细胞淋巴瘤或白血病例如皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)、非皮肤外周T细胞淋巴瘤、与人T细胞淋巴营养病毒(HTLV)相关的淋巴瘤、成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)以及急性淋巴细胞白血病、急性非淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性骨髓性白血病、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤、骨髓癌、多发性骨髓瘤、间皮瘤、儿童实体瘤、神经胶质瘤、骨癌和软组织肉瘤、成人常见实体瘤例如头与颈癌(如口、喉和食管)、泌尿生殖系统癌(例如前列腺、膀胱、肾、子宫、卵巢、睾丸、直肠和结肠)、肺癌(例如小细胞癌和非小细胞肺癌包括鳞状细胞癌和腺癌)、乳腺癌、胰腺癌、黑素瘤和其它皮肤癌、基底细胞癌、转移性皮肤癌、溃疡和乳头状二者的鳞状细胞癌、胃癌、脑癌、肝癌、肾上腺癌、肾癌、甲状腺癌、髓样癌、骨肉瘤、软组织肉瘤、尤因肉瘤、网状细胞肉瘤和卡波济氏肉瘤、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管肺癌、精原细胞癌、胚胎性癌、维尔姆斯瘤、小细胞肺癌、上皮癌、星形胶质细胞瘤、髓母细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脑膜瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、青光眼、血管瘤、重链病和转移瘤。
18.用于治疗过度增殖性疾病或紊乱的方法，该方法包括在患者接受放射疗法、化学疗法、免疫疗法、激光/微波温热疗法或采用反义DNA和/或RNA的基因疗法之前、期间和/或之后给予所述患者依据权利要求1-11中任何一项的化合物或依据权利要求13的组合物。
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