MX2011007048A - Toluidin sulfonamidas y su uso. - Google Patents

Toluidin sulfonamidas y su uso.

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MX2011007048A
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MX
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alkyl
benzenesulfonamide
phenyl
disease
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MX2011007048A
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Bernd Janssen
Jochen Ammenn
Bernd Wendt
Jorge Alonso
Arantxa Encinas Lopez
Marcel Muelbaier
Joe Lewis
Christoph Schultes
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Europ Molecular Biology Lab Embl Y Elara Pharmaceuticals Gmbh
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Abstract

La presente invención proporciona compuestos novedosos que inhiben la proliferación celular y la división celular y que inhiben la activación de la transcripción y señalización mediadas por el factor inducible por hipoxia (HIF) en condiciones hipóxicas. En un aspecto, los compuestos de la presente invención son útiles para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno seleccionados del grupo que consiste en una enfermedad inflamatoria, una enfermedad o trastorno hiperproliferativo, una patología relacionada con hipoxia y una enfermedad caracterizada por vascularización excesiva. También se proporciona una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la invención y un segundo compuesto terapéutico o radiación útil para el tratamiento o prevención de las enfermedades o trastornos mencionados. En un primer aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene una estructura de conformidad con la fórmula I.

Description

TOLUIDIN SULFO AMIDAS Y SU USO La presente invención proporciona compuestos novedosos que inhiben la proliferación y división celular y que inhiben la activación de la transcripción y señalización en la que interviene el Factor Inducible por Hipoxia (HIF) en condiciones hipóxicas. En un aspecto, los compuestos de la presente invención son útiles para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno seleccionado del grupo que consiste en una enfermedad inflamatoria, una enfermedad o trastorno hiperproliferativo , una patología relacionada con hipoxia y una enfermedad caracterizada por vascularización excesiva. También se proporciona una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la invención y un segundo compuesto terapéutico o radiación, útil para el tratamiento o prevención de las enfermedades o trastornos mencionados.
ANTECEDENTE DE LA INVENCIÓN La respuesta normal de las células al suministro inadecuado de oxígeno es mediada por la vía de la señalización de la hipoxia. Esta respuesta es importante para diversas funciones fisiológicas como desarrollo y metástasis de tumor, resistencia a apoptosis, inducción de la formación de nuevos vasos sanguíneos, y metabolismo entre otros. Para hacer una revisión general acerca de la señalización de la hipoxia véase, p. ej., Oingdong Ke and Max Costa, Molecular Pharmacology (2006), vol . 70, no. 5. Como resultado de la hipoxia, se observan niveles aumentados del complejo heterodimérico de factores de transcripción (Factor Inducible por Hipoxia, HIF), principalmente HIF-?a y HIF-?ß, en, p. ej . , tumores para compensar, en cooperación con otros co-factores, la disponibilidad disminuida de oxígeno y nutrientes en este tipo de tejido de crecimiento rápido. En condiciones anaeróbicas, la homeostasia de HIF-?a se desequilibra por su degradación disminuida, permitiendo de este modo mejorar la señalización a través del Elemento de Respuesta a la Hipoxia ( HRE ) y dando como resultado la expresión aumentada de una gran cantidad de factores de supervivencia y crecimiento.
También se encuentran condiciones hipóxicas en tejido que no es de tumor. Por ejemplo, la retinopatía es un término general que se refiere a daño no inflamatorio a la retina del ojo. Este estado es ocasionado muy comúnmente por un abastecimiento insuficiente de la sangre dando origen a hipoxia. Particularmente las personas que tienen diabetes mellitus están en riesgo de retinopatía. La falta de oxígeno en la retina de diabéticos hace que vasos sanguíneos nuevos y frágiles crezcan a lo largo de la retina y en el humor vitreo tipo gel transparente gue llena el interior del ojo. Sin un 5 tratamiento oportuno, estos nuevos vasos sanguíneos pueden sangrar, enturbiar la visión y destruir la retina. La proliferación fibrovascular también puede provocar desprendimiento de retina fraccionada. Los nuevos vasos sanguíneos también pueden crecer hacia la cámara interior l() del ojo y provocar glaucoma neovascular.
En fechas recientes se ha acumulado evidencia que la inhibición de la actividad de HIF-1 también podría actuar para prevenir la inflamación, en virtud de su 15 función en la activación e infiltración de los macrofagos y neutrófilos en los tejidos afectados (véase, p. ej . , Giaccia et al., Drug Discovery, vol . 2, octubre 2003 ) . 0 Por las razones antes mencionadas, los compuestos que inhiben la función de HIF son valiosos medicamentos para el tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno seleccionado del grupo que consiste en una enfermedad inflamatoria, una enfermedad o trastorno 5 hiperproliferativo, una patología relacionada con hipoxia y una enfermedad caracterizada por la vascularización excesiva .
Por la importancia de HIF-1 en el desarrollo de tumor, la progresión y metástasis, se ha dedicado una cantidad de esfuerzo considerable para identificar inhibidores de HIF-1 para tratamiento contra cáncer. Una cantidad de moléculas pequeñas y constructos de RNA, como siRNA, han sido documentados que muestran inhibición de la vía de HIF-1, p. ej., Kung AL et al, Cáncer Cell (2004) , vol. 6, p. 33 ff; Rapisarda A, et al. Cáncer Res. (2002), vol. 62, p. 4316 ff.; Tan C.et al, Cáncer Res. (2005) , vol. 65, p. 605 ff; Mabjeesh NJ, et al, Cáncer Cell, (2003), vol. 3, p. 363ff; Kong X, et al, Mol. Cell Biol (2006), vol. 26, p. 2019 ff.; Kong D, et al, Cáncer Res. (2005), vol. 65, p. 9047 ff; Chau N. et al., Cáncer Res. ( 2005), vol. 65, p. 4918 ff; Welsh S, et al., Mol. Cáncer Ther (2004), vol. 3, p. 233 ff. No obstante, estos compuestos muchas veces tienen actividades que no inhiben HIF-1, y la mayor parte de éstos carece de las propiedades farmacocinéticas o perfiles de toxicidad necesarios para utilizarlos como compuestos farmacéuticos. Además, algunos de los compuestos tienen la desventaja que no pueden administrarse por vía oral, como puede ser el Inhibidor de HIF-1 EZN-2968, el cual es un oligonucleótido antisentido de ácido nucleico bloqueado .
La literatura científica antes mencionada hace énfasis en la gran necesidad médica de nuevos compuestos terapéuticos para ofrecer tratamiento más eficaz de diferentes enfermedades o trastornos proliferativos e inflamatorios, patologías relacionadas con hipoxia y enfermedades caracterizadas por vascularización excesiva.
COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona compuestos novedosos con capacidad de prevención o tratamiento de una enfermedad o trastorno. Los datos que se presentan aquí establecen que los compuestos de acuerdo con la presente invención son inhibidores sorprendentemente muy potentes de: (i) la activación de la transcripción mediada por HIF en condiciones hipóxicas, de (ii) el ciclo y proliferación celular, de (iii) actividad transcripcional mediada por el elemento de respuesta a estrógenos, y (iv) que estos compuestos inducen apoptosis .
En un primer aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la estructura de acuerdo con la fórmula I: en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, -CN, halógeno, -OH, alcoxi, -SH, S-alquilo, -NH2 , NH-alquilo, N-bis-alquilo , NHOH, NMeOH , NMe(OMe), -N02, -CF3, -OCF3 e hidroxialquilo de C1-C4.
R2 es H o alquilo de C1-C4; RJ es H o -CH3; R4 es fenilo o heteroarilo monociclico de 5- o 6- miembros; opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en : alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, halógeno, -CN, -CF3, -OCF3, hidroxialquilo de C1-C4, -OH, -SH, S-alquilo, -CN, N-bis-alquilo, cianoacetileno, -N02, -NRR8 , -C(0)R20, N-0 (en donde el átomo de nitrógeno es parte integral del heteroarilo monociclico de 5- o 6 miembros) y dos sustituyentes que juntos forman un puente dioximetileno (-0-CH2-0-); R5 es H o -CH3; R6 se selecciona del grupo que consiste en: H, halógeno, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, S- alquilo, -OH, -NR7R8, -CN, N-bis-alquilo , -SH, -CF3 y -OCF3; o R6 forma junto con R1 un puente dioximetileno (-O-CHz-O-) ; R7 es H o alquilo; R8 es H o alquilo de C1-C4, y R20 es alquilo de Ci-C4; con la condición de que R4 no es 3-alcoxi-piridazin-5-ilo; si R4 es fenilo, entonces la posición 2- y 5 del anillo fenilo no puede estar sustituida con dos sustituyentes metoxi al mismo tiempo; y que R3 y R5 no son al mismo tiempo H.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene un compuesto de conformidad con la invención o una sal aceptada para uso farmacéutico de éste, y un segundo compuesto terapéutico útil para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o trastorno seleccionado del grupo que consiste en una enfermedad inflamatoria, una enfermedad o trastorno hiperproliferativo , una patología relacionada con hipoxia y una enfermedad caracterizada por hipervascularización fisiopatológica , y, como una opción, un portador o excipiente aceptado para uso farmacéutico .
En otro aspecto, la presente invención se dirige al uso de un compuesto de conformidad con la invención o la composición de conformidad con la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno seleccionado del grupo que consiste en una enfermedad inflamatoria, una enfermedad o trastorno hiperproliferativo, una patología relacionada con hipoxia y una enfermedad caracterizada por hipervascularización fisiopatológica .
En otro aspecto, la invención proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad o trastorno hiperproliferativo , que consiste en administrar un compuesto o composición de conformidad con la invención a un paciente antes de, durante y/o después de que fue sometido a una terapia de radiación, quimioterapia, inmunoterapia , termoterapia láser/microondas o una terapia génica que emplee hebras antisentido de DNA y RNA.
DESCRIPCIÓN DETALLADA Debe entenderse que la terminología que es utiliza en la presente es con el propósito de describir las modalidades particulares solamente, y no se pretende limitar el alcance de la presente invención la cual será limitada solo por las reivindicaciones anexas. A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y 5 científicos que se utilizan en la presente tienen los mismos significados comúnmente entendidos por un experto en la técnica.
Preferentemente, los términos que se utilicen en la l() presente se definen como se describe en "A multilingual glossary of biotechnological terms: (IUPAC Recommendations ) " , Leuenberger, H. G. , Nagel, B. and Klbl, H. eds . (1995), Helvética Chimica Acta, CH-4010 Basilea, Suiza). 15 A lo largo de esta especificación y en las cláusulas que siguen, a menos que el contexto requiera de otro modo, la palabra "comprende", y variaciones como "contiene" y "que contiene", se entenderá que implican la inclusión de un entero establecido o paso o grupo de 0 enteros o pasos más no la exclusión de algún otro entero o paso o grupo de enteros o pasos.
Varios documentos se mencionan a lo largo del texto de esta especificación. Cada uno de los documentos que se 5 citan en la presente (incluidas todas las patentes, solicitudes de patente, publicaciones científicas, especificaciones del fabricante, instrucciones, etc.), supra o infra, se incorporan en la presente como referencia en su totalidad. Nada en la presente ha de ser considerado como una admisión que la invención no está autorizada antes de la fecha de tal descripción en virtud de su invención anterior.
En las siguientes definiciones se proporcionan los términos: alquilo, heteroalquilo , heteroarilo, alquenilo, y alquinilo. En cada caso de su uso en el resto de la especificación, estos términos tendrán el significado respectivamente definido y los significados preferidos. No obstante, en algunos casos de su uso a lo largo de la especificación se indican los significados preferidos de estos términos.
El término "alquilo" se refiere a una cadena de carbono lineal o ramificada, saturada. Preferentemente, la cadena contiene desde 1 hasta 10 átomos de carbono, es decir, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de carbono, p. ej . , metilo, etilo, metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, iso-butilo, ter-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo. Los grupos alquilo están opcionalmente sustituidos donde se indica.
El término "hidroxialquilo de C1-C4" se refiere a un alquilo de C1-C4 mono- o poli-hidroxilado , es decir, que contiene 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono. Preferentemente este término se refiere a un grupo alquilo de C1-C4 monohidroxilado , p. ej . , hidroximetilo , hidroxietilo , hidroxipropilo , hidroxil-iso-propilo, 1-hidroxibutilo o 2-hidroxibutilo .
El término "heteroalquilo" se refiere a una cadena de carbonos lineal o ramificada, saturada. Preferentemente, la cadena contiene desde 1 hasta 9 átomos de carbono, es decir, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 átomos de carbono, p. e j . , metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, iso-butilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, la cual está interrumpida una o más veces, p. ej . , 1, 2, 3, con los mismos heteroátomos o diferentes. Preferentemente, los heteroátomos se seleccionan de 0, S y N, p. ej., CH2-O-CH3 CH2-0-C2H5, C2H4-0-CH3, C2H4-O-C2H5 etc. Los grupos heteroalquilo están opcionalmente sustituidos.
El término " heteroarilo " preferentemente se refiere a un anillo monociclico, aromático, de cinco o seis miembros, en donde al menos uno de los átomos de carbono está sustituido por 1, 2, 3 o 4 (en el anillo de cinco miembros) o 1, 2, 3 o 4, (en el anillo de seis miembros) de los mismos heteroátomos o diferentes, preferentemente seleccionados de 0, N y S ; los ejemplos son furanilo, tiofenilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1 , 2 , 5-oxadiazolilo , 1 , 2 , 3-oxadiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, 1 , 2 , 3-triazolilo , tiazolilo, isotiazolilo , 1,2,3,-tiadiazolilo, 1 , 2 , 5-tiadiazolilo , piridinilo, pirimidinilo , pirazinilo, 1 , 2 , 3-triazinilo , 1,2,4-triazinilo y 1 , 3 , 5-triazinilo .
Cuando se utiliza en la presente, el término "monocíclico " se refiere a los sustituyentes que tienen solo un anillo aromático o heteroaromático , se excluye cualquiera de los anillos aromáticos o heteroaromáticos fundidos, múltiples.
Los términos "alquenilo" se refieren a átomos de carbono olefinicos insaturados que contienen uno o más dobles enlaces. Un ejemplo es propenilo. Preferentemente, la cadena alquenilo contiene desde 2 hasta 8 átomos de carbono, es decir, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, p. ej . , etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, iso-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, iso-butenilo, sec-butenilo , 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo.
El término "alquinilo" se refiere a átomos de carbono insaturados con uno o más enlaces triples. Un ejemplo es el radical propargilo. Preferentemente, la cadena alquinilo contiene desde 2 hasta 8 átomos de carbono, es decir, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, p. ej . , etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, hexinilo, pentinilo u octinilo.
En una modalidad preferida de los compuestos de la invención, los átomos de hidrógeno en un radical alquilo, arilo, alquenilo o alquinilo puede estar sustituido, independientes entre si, con uno o más átomos de halógeno. Un radical es el radical trifluorometilo .
Si dos o más radicales pueden ser seleccionados independientemente entre si, entonces el término "independientemente", significa que los radicales pueden ser iguales o diferentes.
El término "sal aceptada para uso farmacéutico" se refiere a una sal del compuesto de la presente invención. Las sales aceptadas para uso farmacéutico apropiadas del compuesto de la presente invención pueden ser sales de adición ácida las cuales pueden ser, por ejemplo, formadas mezclando una solución de los compuestos de la presente invención con una solución de un ácido aceptado para uso farmacéutico, como puede ser ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico. Además, cuando el compuesto de la invención lleva una porción ácida, las sales aceptadas para uso farmacéutico apropiadas de éste pueden contener sales de metales alcalinos (p. ej.F sales de sodio o potasio); sales de metales alcalinotérreos (p. ej., sales de calcio o magnesio); y sales formadas con ligandos orgánicos apropiados (p. ej . , amonio, amonio cuaternario y cationes amina formados utilizando contraiones como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, alquil sulfonato y aril sulfonato). Los ejemplos de las sales aceptadas para uso farmacéutico pueden ser, más no se limitan a: acetato, adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencensulfonato , benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, butirato, edetato de calcio, canforato, canforsulfonato, camsilato, carbonato, cloruro, citrato, clavulanato, ciclopentanpropionato, digluconato, diclorhidrato, dodecilsulfato, edetato, edisilato, estolato, esilato, etansulfonato, formato, fumarato, gluceptato, glucoheptonato , gluconato, glutamato, glicerofosfato , glucolilarsanilato, hemisulfato , heptanoato, hexanoato, hexilresorcinato , hidrabamine , hidrobromuro , clorhidrato, yodhidrato, 2-hidroxi-etansulfonato , hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, . metansulfonato, metilsulfato , mucato, 2-naftalensulfonato , napsilato, nicotinato, nitrato, N-metilglucamina sal amonio, oleato, oxalato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato , fosfato/difosfato , picrato, pivalato, poligalacturonato , propionato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietyoduro, undecanoato, valerato y similares (véase, por ejemplo, Berge, S. M. , et al, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19). Ciertos compuestos específicos de la presente invención contienen funcionalidades básicas y ácidas que permiten que los compuestos se conviertan en sales de adición básica o ácida .
Las formas neutras de los compuestos pueden ser regeneradas poniendo en contacto la sal con una base o ácido y separando el compuesto precursor en la forma tradicional. La forma precursora del compuesto difiere de las diferentes formas salinas en ciertas propiedades físicas, como la solubilidad en disolventes polares, no obstante, de otro modo, las sales son equivalentes a la forma precursora del compuesto para el propósito de la presente invención.
Además de las formas salinas, la presente invención propone compuestos que están en forma de profármaco. Los profármacos de los compuestos descritos en la presente son aquellos compuestos que fácilmente sufren cambios químicos en condiciones fisiológicas para proporcionar un compuesto de fórmula general (I) (III). Un profármaco es un compuesto farmacológico activo o inactivo que se modifica químicamente mediante la acción fisiológica in vivo, como puede ser la hidrólisis, el metabolismo y similares, en un compuesto de esta invención luego de la administración del profármaco a un paciente. Además, los profármacos pueden ser convertidos en los compuestos de la presente invención por métodos químicos o bioquímicos en un ambiente ex vivo. Por ejemplo, los profármacos pueden ser convertidos lentamente en los compuestos de la presente invención cuando se colocan en un reservorio de un parche transdérmico con una enzima apropiada. La idoneidad y las técnicas implicadas para preparar y utilizar los profármacos son bien conocidas por los expertos en la técnica. Para ver una discusión general de los profármacos que incluyen esteres véase Svensson and Tunek Drug Metabolism Reviews 16.5 (1988) and Bundgaard Design of Prodrugs , Elsevier (1985). Los ejemplos de un anión ácido enmascarado incluyen una variedad de ésteres, como pueden ser los ésteres alquilo (por ejemplo, metilo, etil), cicloalquilo (por ejemplo, ciclohexilo ) , aralquilo (por ejemplo, bencilo, p-metoxibenzilo), y alquilocarboniloxialquilo (por ejemplo, pivaloiloximetilo). Las aminas han sido enmascaradas como derivados sustituidos con arilcarboniloximetilo los cuales se desdoblan mediante esterasas in vivo liberando el fármaco libre y formaldehido (Bungaard J. Med. Chem. 2503 (1989)). Asimismo, los fármacos que contienen un grupo NH ácido, como puede ser i idazol, imida, indol y similares, han sido enmascarados con grupo N-aciloximetilo (Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985)). Los grupos hidroxi han sido enmascarados como ésteres y éteres. EP 0 039 051 (Sloan and Little, 11 abril 1981) describe los profármacos ácidos hidroxámicos base de Mannich, su preparación y uso.
Los compuestos de la presente invención y también los materiales de inicio para su preparación de acuerdo con la invención pueden ser sintetizados como se muestra en la presente, y de otro modo, mediante los métodos y procedimientos normalizados conocidos por los expertos en la técnica, es decir, como se describe en la literatura (por ejemplo en los trabajos normalizados, como pueden ser Houben-Weilo , Metoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Tieme-Verlag , Stuttgart), bajo las condiciones de reacción que son conocidas para los expertos en la técnica y adecuadas para tales reacciones .
Si se desea, los materiales de inicio también pueden formarse in situ sin separarlos de la mezcla de reacción, en cambio inmediatamente convirtiéndolos además en los compuestos de la presente invención. Por otra parte, es posible llevar a cabo la reacción por pasos. Debe señalarse que los procedimientos generales se muestran en lo que se refiere a la preparación de los compuestos que tienen estereoquímica no especificada. Sin embargo, tales procedimientos generalmente pueden ser aplicados a los compuestos de una estereoquímica específica, p. ej . , cuando la estequiometría en un centro estereogénico es (S) o (R). Además, los compuestos que tienen una estereoquímica (p. ej . , (R)) muchas veces pueden ser utilizados para producir aquellos que tienen estereoquímica contraria (es decir, (S)) utilizando los métodos bien conocidos, por ejemplo, por inversión.
Algunos compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas, así como en formas solvatadas, incluidas las formas hidratadas. En general, las formas solvatadas son equivalentes a las formas no solvatadas y están destinadas a estar comprendidas dentro del alcance de la presente invención. Algunos compuestos de la presente invención pueden existir en múltiples formas cristalinas o amorfas. En general, todas las formas físicas son equivalentes para los usos considerados por la presente invención y están destinados para estar dentro del alcance de la presente invención.
Algunos compuestos de la presente invención poseen átomos de carbono asimétricos (centros ópticos) o dobles enlaces. Los racematos , enantiómeros , diasterómeros , isómeros geométricos e isómeros individuales todos están destinados a estar comprendidos dentro del alcance de la presente invención. Por consiguiente, los compuestos de esta invención contienen mezclas de estereoisómeros , especialmente mezclas de enantiómeros, así como estereoisómeros purificados, especialmente enantiómeros purificados, o mezclas enriquecidas de estereoisómeros, especialmente mezclas enriquecidas de enantiómeros. También incluidos dentro del alcance de la invención están los isómeros individuales de los compuestos representados por las fórmulas (I) a (III) que se dan más adelante, así como cualquiera de las mezclas completa o parcialmente equilibradas de estos. La presente invención también cubre los isómeros individuales de los compuestos representados por las fórmulas que se encuentran más adelante, como mezclas con isómeros de estos en los cuales uno o más centros quirales están invertidos. Asimismo, se entiende que todos los tautómeros y mezclas de tautómeros de los compuestos de las fórmulas (I) a (III) están incluidos dentro del alcance de los compuestos de las fórmulas (I) a (III) y preferentemente las fórmulas y subfórmulas correspondientes a estos. Los racematos que se obtienen pueden ser resueltos en los isómeros por métodos mecánicos o químicos conocidos por sí mismos. Los diasterómeros preferentemente se forman a partir de mezclas racémicas por reacción con un compuesto para resolución con actividad óptica.
Los ejemplos de los agentes para resolución apropiados son los ácidos con actividad óptica, como pueden ser las formas D y L del ácido tartárico, ácido diacetiltartárico , ácido dibenzoiltartárico , ácido mandélico, ácido málico, ácido láctico y los diversos ácidos canforsulfónicos con actividad óptica, como puede ser el ácido -canforsulfónico . También es ventajosa la resolución de enantiómeros con la ayuda de una columna cargada con un agente para resolución con actividad óptica (por ejemplo dinitrobenzoilfenilglicina ) ; un ejemplo de un eluente apropiado es una mezcla de hexano/isopropanol/acetonitrilo .
La resolución de los diasterómeros también puede llevarse a cabo por procesos de purificación normalizados, como puede ser, por ejemplo, cromatografía o cristalización fraccionada.
También es posible obtener compuestos con actividad óptica de las fórmulas (I) a (III) por los métodos antes descritos empleando materiales de inicio que ya sean ópticamente activos.
La presente invención proporciona las composiciones novedosas, los compuestos y usos de estos compuestos y composiciones para la prevención o tratamiento de una enfermedad o trastorno.
En un primer aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la estructura de conformidad con la fórmula I: (i) donde se selecciona del grupo que consiste en H; alquilo, preferentemente la cadena alquilo contiene de 1 a 10 átomos de carbono, es decir, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de carbono p. ej., metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, iso-butilo, ter-butilo, pentilo, hexilo, heptilo u octilo; alquenilo, particularmente una cadena alquenilo que contiene desde 2 hasta 8 átomos de carbono, es decir, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, p. ej . , etenilo, 1-propenilo, 2- propenilo, iso-propenilo , 1-butenilo, 2-butenilo, 3- butenilo, iso-butenilo, sec-butenilo , 1-pentenilo, 2- pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, hexenilo, heptenilo u octenilo; alquinilo, preferentemente un alquinilo que contiene de 2 a 8 átomos de carbono, es decir, 2 , 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, p. ej . , etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2- butinilo, 3-butinilo, l-pentinilo, 2-pentinilo, 3- pentinilo, 4-pentinilo , hexinilo, pentinilo u octinilo; -CN; halógeno, en particular F, Cl, Br o I; -OH; alcoxi, en particular alcoxi de Ci-C6, p. ej . , alcoxi de Ci, C2, C3, C4, C5 o C6, preferentemente metoxi, etoxi, propoxi, iso-propoxi, butoxi, iso-butoxi , ter-butoxi, pentoxi o hexoxi; -SH; S-alquilo, en particular S-alquilo de Ci-C6, p. ej., S-alquilo de Ci, C2, C3, C4, C5 o C6; -NH2; NH-alquilo, en particular NH-alquilo de d-C6, ?· ej . , NH-alquilo de Ci, C2, C3, C4, C5 o C6; N-bis-alquilo , preferentemente N-bis-alquilo de Ci-C6, p. ej., N-bis-alquilo de Ci, C2, C3, C4, C5 o C6; NHOH ; NMeOH ; NMe(OMe); -N02 ; -CF3; -ÓCF3 e hidroxialquilo de C1-C4, en particular hidroxialquilo de C1-C4, p. ej., hidroxialquilo de Ci, C2, C3 o C4, p. ej . , hidroximetilo , hidroxietilo, hidroxipropilo o hidroxil-iso-propilo, 1-hidroxibutilo o 2-hidroxibutilo ; es H o alquilo de C1-C4, es decir, un grupo alquilo que contiene desde 1 hasta 4 átomos de carbono, es decir, 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono p. ej . , metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo o iso-butilo; es H o -CH3; es fenilo o heteroarilo monociclico de 5- o 6-miembros; opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en : alquilo, preferentemente la cadena alquilo contiene desde 1 hasta 10 átomos de carbono, es decir, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de carbono p. e j . , metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, iso-butilo, ter- butilo, pentilo, hexilo, heptilo u octilo; alquenilo, en particular una cadena alquenilo contiene desde 2 hasta 8 átomos de carbono, es decir, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, p. e . , etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, iso-propenilo , 1-butenilo, 2-butenilo, 3- butenilo, iso-butenilo , sec-butenilo , 1- pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4- pentenilo, hexenilo, heptenilo u octenilo; alquinilo, preferentemente un alquinilo contiene desde 2 hasta 8 átomos de carbono, es decir, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, p. ej., etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1- butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, hexinilo, pentinilo u octinilo; alcoxi, en particular alcoxi de Ci-C6, p. ej . , alcoxi de Ci, C2, C3, C4, C5, o C6, preferentemente metoxi, etoxi, propoxi, iso-propoxi, butoxi, iso-butoxi, ter-butoxi, pentoxi o hexoxi ; halógeno, en particular F, Cl, Br o I; -CN; -CF3; -OCF3; hidroxialquilo de C1-C4, en particular hidroxialquilo de C1-C4, p. e . , hidroxialquilo de Ci, C2, C3 o C4, p. ej., hidroximeti lo , hidroxietilo , hidroxipropilo o hidroxil-iso-propilo , 1-hidroxibutilo o 2-hidroxibutilo; -OH; -SH; S-alquilo, en particular S-alquilo de C.i-C6, p. e j ., S-alquilo de Cx, C2, C3, C4, C5 o C6; -CN ; N-bis-alquilo, preferentemente N-bis-alquilo de Cj-C6, p. ej., N-bis-alquilo de CL, C2, C3, d , C5 o C6; cianoacetileno ; -N02; -NR R8, preferentemente -NH2 o NH-alquilo, más preferentemente -NH2 o -NH-C-C4 alquilo, es decir, -NH-CH3, -NH-etilo, -NH-C3 alquilo o -NH-C alquilo y más preferentemente -NH2, NH(CH3) o N(CH3)2; -C(0)R20, preferentemente acetilo, propionilo, iso-propionilo , butirilo o iso-butirilo ; N-0 (en donde el átomo de nitrógeno es parte integral del heteroarilo monociclico de 5- o 6-miembros) y dos sus tituyentes forman juntos un puente dioximetileno (-0-CH2-0-); es H o -CH3; se selecciona del grupo que consiste en H; halógeno, en particular F, Cl, Br o I; alquilo, preferentemente la cadena alquilo contiene desde 1 hasta 10 átomos de carbono, es decir, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de carbono p. e j . , metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, iso-butilo, tert-butilo, pentilo, hexilo, heptilo u octilo; alcoxi, en particular alcoxi de Ci-C6, p. ej . , alcoxi de Ci, C¿, C3, C4, C5 o C6, preferentemente metoxi, etoxi, propoxi, iso-propoxi, butoxi, iso-butoxi, ter-butoxi, pentoxi o hexoxi; alquenilo, particularmente una cadena alquenilo contiene desde 2 hasta 8 átomos de carbono, es decir, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, p. e j . , etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, iso-propenilo , 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, iso-butenilo , sec-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, hexenilo, heptenilo u octenilo; alquinilo, preferentemente un alquinilo contiene desde 2 hasta 8 átomos de carbono, es decir, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, p. e j . , etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, hexinilo, pentinilo u octinilo; S-alquilo, en particular S-alquilo de Ci-C6, p. ej . , S-alquilo de Ci, C2 , C3, C4, C5, o C6; -OH; -NR7R8 , preferentemente -NH2 o NH-alquilo, más preferentemente -NH2 o -NH-C1-C4 alquilo, es decir, -NH-CH3, -NH-etilo, -NH-C3 alquilo o -NH-C4 alquilo, y más preferentemente -NH2, NH(CH3) o N(CH3)2; -CN; N-bis-alquilo, preferentemente N-bis-alquilo de C]-C6, p. ej . , N-bis-alquilo de Ci, C2, C3, C4, C5í o C6; -SH; -CF3 y -OCF3; o R6 forma junto con R1 un puente dioximetileno (-0-CH2-0-), opcionalmente sustituido en el metileno; es H o alquilo, preferentemente la cadena alquilo contiene desde 1 hasta 10 átom¾ de carbono, es decir, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de carbono p. ej., metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, iso-butilo, ter-butilo, pentilo, hexilo, heptilo u octilo; es H o alquilo de C1-C4, en particular, metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo o iso-butilo; y R20 es alquilo de C1-C4, en particular metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo o iso-butilo; con la condición de que R4 no es 3-alcoxi-piridazin-5-ilo ; si R4 es fenilo, entonces la posición 2- y 5- del anillo fenilo no puede ser sustituida con dos sustituyentes metoxi al mismo tiempo; y que R3 y R5 no sean al mismo tiempo H.
También se prefiere un compuesto en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en -CH3, -OCH3, -CF3, F y -NH2.
En otra modalidad preferida del compuesto, R6, R2 y R5 es H y R1 se selecciona del grupo que consiste en -CH3, -OCH3, -CF3, F y -NH2.
El sustituyente R4 de un compuesto de la invención puede tener, en modalidades preferidas solamente un heteroátomo y/o puede ser sustituido con menos de dos o menos de tres sustituyentes .
Otra modalidad preferida del compuesto de la invención tiene los siguientes sustituyentes: R6, R2 y R5 es H y R1 se selecciona del grupo que consiste en -CHj, -OCH3, - CF3, F y -NH2 y el grupo R4 es sustituido con menos de dos o menos de tres sustituyentes y/o, si R4 es heteroarilo monocíclico de 5- o 6 miembros, entonces se prefiere en este contexto que contenga solamente un heterátomo .
En una modalidad preferida, el compuesto de la invención tiene la estructura de acuerdo con la fórmula II: 12 También se prefiere un compuesto de la invención que tenga una estructura de acuerdo con la fórmula III: (III) En el contexto de las fórmulas (II) y (III) R1, R , R4 y R6 tienen los significados y significados preferidos antes mencionados. En particular se prefiere un compuesto de la fórmula (II) o (III), en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en -CH3 -OCH3, -CF3, F y -NH2. En otra modalidad preferida del compuesto de acuerdo con la fórmula (II) o (III), R2 es H. En una modalidad todavía más preferida, R6 y R2 son H y R1 se selecciona del grupo que consiste en- CH3, -0CH3, -CF3, F y -NH2.
En una modalidad preferida del compuesto de la invención, preferentemente un compuesto de acuerdo con la fórmula (II) o (III), R4 tiene una estructura de acuerdo con la fórmula IV: R son cada uno, seleccionados en forma individual del grupo que consiste en H; alquilo de Ci-C4, en particular metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo o iso-butilo; alquenilo de Cj-C , p. e j . , etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, iso-propenilo , 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, iso-butenilo o sec-butenilo; alquinilo de C1-C4, p. ej., etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo o 3-butinilo; -CN; -C(0)R20, preferentemente acetilo, propionilo, iso-propionilo , butirilo o iso-butirilo ; cianoacetileno ; halógeno, en particular F, Cl, Br o I; -OH; alcoxi de C1-C4, p. e j . , metoxi, etoxi, propoxi, iso-propoxi, butoxi, iso-butoxi o ter-butoxi; -SH; S-alquilo de C1-C4, p. e j . , S-alquilo de Ci, C2, C3 o C4; -NH2; NH-alquilo de C!-C4, p. e j . , NH-alquilo de Ci, C2, C3 o C4; N-bis-alquilo de Cj-C4, p. ej . , N-bis-alquilo de Clr C2, C3 o C4 ; -N02; -CF3; -OCF3; e hidroxialquilo de C1-C4, p. e j . , hidroximetilo , hidroxietilo , hidroxipropilo o hidroxil-iso-propilo , 1-hidroxibutilo o 2- hidroxibutilo; o R9 y R10 juntos forman un puente dioximetileno (-0-CH2-0-); R11 y R12 son cada uno, seleccionados en forma individual del grupo que consiste en H ; alquilo de C1-C4, en particular metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo o iso-butilo; alquenilo de C1-C4, p. e j . , etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, iso-propenilo , 1- butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, iso-butenilo o sec-butenilo ; alquinilo de C1-C4, p. ej., etinilo, 1- propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo o 3- butinilo; -CN; halógeno, en particular F, Cl, Br o I; -OH; alcoxi de C1-C4, p. ej., metoxi, etoxi, propoxi, iso-propoxi, butoxi, iso-butoxi o ter- butoxi; -SH; S-alquilo de C1-C4, p. ej., S-alquilo de Ci, C2, C3 o C4; -CF3; -OCF3; -NH2; -N(CH3)2 e hidroxialquilo de C1-C4, p. e . , hidroximetilo , hidroxietilo , hidroxipropilo o hidroxil-iso-propilo , 1-hidroxibutilo o 2-hidroxibutilo ; con la condición de que R9 y R12 no pueden ser metoxi al mismo tiempo; R20 tiene el significado antes mencionado, p. e j . , metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo o iso- butilo; y * indica el enlace entre R4 y el compuesto de acuerdo con cualquiera de las fórmulas (I) a la (III).
En la modalidad preferida en donde R4 tiene la estructura de la fórmula (IV) se prefiere particularmente: (a) R9 es CN, R10, Ru y R12 es H; (b) RJ0 es CN y R9, R11 y R12 es H, (c) R9 , R10 y Ru es H y R12 es CN; (d) R9 es etinilo, R10, R11 y R12 es H; (e) R10 es etinilo, R9, Ru y R12 es H, (f) R9 , R10 y R11 es H y R12 es etinilo; (g) R9 es CN y uno de R10, R11 y R12 es OH o alcoxi de C1-C4, p. ej., metoxi, etoxi, propoxi, iso-propoxi, butoxi, iso-butoxi o ter-butoxi; (h) Ri0 es CN y uno de R9 , R11 y R12, preferentemente R9 es halógeno, en particular F, OH o alcoxi de C1-C4, p. e j . , metoxi, etoxi, propoxi, iso-propoxi, butoxi, iso-butoxi o ter-butoxi or (i) uno de R9 , R10 y R11 es OH o alcoxi de C,-C4 , p. e j . , metoxi, etoxi, propoxi, iso-propoxi, butoxi, iso-butoxi o ter-butoxi y R12 es CN; preferentemente R10 es CN y R9 es OH o alcoxi de C1-C4, preferentemente metoxi .
Otro compuesto preferido de la invención, se caracteriza en que R11 y R12 son H.
En otra modalidad preferida del compuesto de la invención, R3 es mettiilloo;; R2 es H, metilo o etilo, preferentemente H; y R5 y R6 son H En una modalidad preferida del compuesto de la invención, R4 tiene la estructura de acuerdo con la fórmula V: en donde A, B, D y E son cada uno selecccionados del grupo que consiste en un átomo de nitrógeno, CR13 y N-0; G se selecciona del grupo que consiste en un átomo de oxigeno, un átomo de azufre y NR ; R13 se selecciona del grupo que consiste en H; alquilo de C1-C3, en particular metilo, etilo, propilo o iso- propil; alcoxi de C1-C3, p. ej . , metoxi, etoxi, propoxi o iso-propoxi; -OH; -SH; S-alquilo, p. ej . , S-alquilo de Ci, C2 o C3; -CF3; -OCF3; halógeno, en particular F, Cl, Br o I; -NR15R16, preferentemente -NH2 o -NH-alquilo de C1-C4, es decir, -NH-CH3, -NH- etilo, -NH-C3 alquilo o -NH-C4 alquilo y más preferentemente -NH2, NH(CH3) o N(CH3)2; -N02; -CN; -C(0)R20; acetileno; cianoacetileno ; hidroxialquilo de C1-C4, p. ej . , hidroximetilo , hidroxietilo , hidroxipropilo o hidroxil-iso-propilo, 1- hidroxibutilo o 2-hidroxibutilo y un enlace s (sigma) que conecta R4 al compuesto de acuerdo con cualquiera de las fórmulas (I) a la (III); y R14 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo de C1-C4, en particular metilo, etilo, propilo, iso- propilo, butilo o iso-butilo y más preferentemente metilo, etilo, propilo o iso-propilo; y un enlace s (sigma) que conecta R4 al compuesto de acuerdo con cualquiera de las fórmulas (I) a la (III); y R15 y R16 son cada uno, en forma individual H o alquilo de C1-C4, en particular metilo, etilo, propilo, iso- propilo, butilo o iso-butilo; R txene el significado antes mencionado, p. ej . , metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo o iso- butilo; y * indica el enlace entre R4 y el compuesto de acuerdo con cualquiera de las fórmulas (I) a la (III).
En otra modalidad preferida del compuesto de la invención, R4 tiene la estructura de acuerdo con la fórmula VI: (VI) en donde L y T son cada uno, en forma individual un grupo CH o un átomo de nitrógeno o N-0; M, N y 0 son cada uno, seleccionados individualmente del grupo que consiste en un átomo de nitrógeno, un grupo CR17 y N-0; R17 se selecciona del grupo que consiste en H; alquilo de C1-C3, en particular metilo, etilo, propilo o iso- propilo; alcoxi de C1-C3, p. ej., raetoxi, etoxi, propoxi o iso-propoxi; -CF3; -OCF3; halógeno, en particular F, Cl, Br o I; -OH; -N02; -SH; S-alquilo de C1-C3, p. ej., S- alquilo de Ci, C2 o C3; -NR15R16, preferentemente -NH2 o -NH-alquilo de C1-C4, es decir, -NH-CH3, -NH-etilo, -NH-C3 alquilo o -NH-C, alquilo y más preferentemente -NH2, NH(CH3) o N(CH3)2; hidroxialquilo de C1-C4, p. e j . , hidroximetilo, hidroxietilo , hidroxipropilo o hidroxil-iso-propilo , 1-hidroxibutilo o 2- hidroxibutilo; -C(0)R20, preferentemente acetilo, propionilo, iso-propionilo , butirilo o iso-butirilo ; acetileno; cianoacetileno y -CN; R15 y R16 son cada uno, en forma individual H o alquilo de C 1 -C ; R¿0 tiene el significado antes mencionado, p. e j . , metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo o iso-butilo; y * indica en enlace entre R4 y el compuesto de acuerdo con cualquiera de las fórmulas (I) a la (III).
También se prefiere un compuesto de la invención caracterizado en que R4 se selecciona del grupo que consiste en: ?? ?? nde R y R son cada uno, seleccionados en forma individual del grupo que consiste en H; alquilo de C1-C3, en particular metilo, etilo, propilo o iso- propilo; alcoxi de C1-C3, p. e . , metoxi, etoxi, propoxi o iso-propoxi; -CF3; -OCF3; halógeno, en particular F, Cl, Br o I; -OH; -N02; -SH; S-alquilo de C1-C3, p. ej., S-alquilo de Ci, C2 o C3; -NR15R16, preferentemente -NH2 o -NH- alquilo de C1-C4, es decir, -NH-CH3 -NH-etilo, -NH-C3-alquilo o -NH-C4-alquilo y más preferentemente -NH2, NH(CH3) o N(CH3)2; hidroxialquilo de C1-C4, p. ej . , hidroximetilo, hidroxietilo , hidroxipropilo o hidroxil-iso-propilo , 1-hidroxibutilo o 2-hidroxibutilo; alquenilo, particularmente una cadena alquenilo contiene desde 2 hasta 8 átomos de carbono, es decir, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, p. ej . , etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, iso-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3- butenilo, iso-butenilo , sec-butenilo , l-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, hexenilo, heptenilo u octenilo; alquinilo, preferentemente un alquinilo contiene desde 2 hasta 8 átomos de carbono, es decir, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, p. e j . , etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, hexynilo, pentinilo u octinilo; -C(0)R6, preferentemente acetilo, propionilo, iso-propionilo , butirilo o iso-butirilo; cianoacetileno y -CN; R15 y R16 tienen el significado y significado preferido antes mencionado.
En una modalidad preferida, R18 es H y R19 en las estructuras dadas anteriormente se selecciona del grupo que consiste en alquilo de Ci-C3, en particular metilo, etilo, propilo o iso-propilo; alcoxi de C1-C3, p. e j . , metoxi, etoxi, propoxi o iso-propoxi; -CF3; -OCF3; halógeno, en particular F, Cl, Br o I ; -OH; -N02; -SH; S-alquilo de C1-C3, p. ej., S-alquilo de Ci, C2 o C3; -NR15R16, preferentemente -NH2 o - NH- alquilo de Cj-C , es decir, -NH-CH3, -NH-etilo, -NH-C3-alquilo o -NH- -alquilo y más preferentemente -NH2, NH(CH3) o N(CH3)2; hidroxialquilo de C1-C4, p. ej., hidroxi metilo, hidroxiet ilo , hidroxipropilo o hidroxil-iso-propilo , 1 -hidroxibutilo o 2-hidroxibutilo ; alquenilo, particularmente una cadena alquenilo contiene desde 2 hasta 8 átomos de carbono, es decir, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, p. e . , etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, iso-propenilo , 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, iso-butenilo , sec-butenilo , 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, hexenilo, heptenilo u octenilo; alquinilo, preferentemente un alquinilo contiene desde 2 hasta 8 átomos de carbono, es decir, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, p. ej., etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, hexynilo, pentinilo u octinilo; -C(0)R6 preferentemente acetilo, propionilo, iso-propionilo , butirilo o iso-butirilo; cianoacetileno y -CN. Los significados más preferidos de R19 en este contexto son alquilo de C1-C3, en particular metilo, etilo, propilo o iso-propilo; alcoxi de C1-C3, en particular metoxi, etoxi, propoxi o iso-propoxi; -CF¿; -OCF3) -CN, -NO2, o halógeno, en particular F, Cl, Br o I, con metilo, metoxi, CF3 o -CN siendo los significados más preferidos.
En otra modalidad preferida, R19 es H y R18 en las estructuras indicadas antes se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C1-C3, en particular metilo, etilo, propilo o iso-propilo; alcoxi de C1-C3, p. e j . , metoxi, etoxi, propoxi o iso-propoxi; -CF3; -0CF3; halógeno, en particular F, Cl, Br o I; -OH; -N02; -SH; S-alquilo de C1-C3, p. e j . , S-alquilo de Clf C2 o C3; -NR15R16, preferentemente -NH2 o -NH- alquilo de C1-C4, es decir, -NH-CH3, -NH-etilo, -NH-C3-alquilo o -NH-C4-alquilo y más preferentemente -NH2, NH(CH3) o N(CH3}2; hidroxialquilo de C1-C4, p. e j . , hidroximetilo , hidroxiet ilo , hidroxipropilo o hidroxi iso-propilo, 1-hidroxibutilo o 2-hidroxibutilo ; alquenilo, particularmente una cadena alquenilo contiene desde 2 hasta 8 átomos de carbono, es decir, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, p. ej., etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, iso-propenilo , 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, iso-butenilo , sec-butenilo , 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, hexenilo, heptenilo u octenilo; alquinilo, preferentemente un alquinilo que contiene desde 2 hasta 8 átomos de carbono, es decir, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, p. ej . , etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, hexinilo, pentinilo u octinilo; -C(0)R6 preferentemente acetilo, propionilo, iso-propionilo , butirilo o iso-butirilo ; cianoacetileno y -CN. Los significados preferidos de R18 en este contexto son alquilo de C1-C3, en particular metilo, etilo, propilo o iso-propilo; alcoxi de C1-C3, en particular metoxi, etoxi, propoxi o iso-propoxi ; -CF3; -OCF3, -CN, N02 , o halógeno, en particular F, Cl, Br o I, con metilo, metoxi, CF3 o -CN siendo los significados más preferidos.
En otra modalidad preferida R18 y Ri9 son cada uno, seleccionados en forma individual del grupo que consiste en alquilo de C1-C3, en particular metilo, etilo, propilo o iso-propilo; alcoxi de Ci-C3, p. e j . , metoxi, etoxi, propoxi o iso-propoxi; -CF3; -OCF3; halógeno, en particular F, el, Br o I ; -OH; -N02; -SH; alquilo de C1C3 S- , p. e j . , S-alquilo de d , C2 o C3; -NR15R16, preferentemente -NH2 o -NH-C1-C4 alquilo, es decir, -NH-CH3, -NH-etilo, -NH-C3-alquilo o -NH-C4-alquilo y más preferentemente -NH2, H(CH3) o N(CH3)2; hidroxialquilo de C1-C4, p. e j . , hidroximetilo , hidroxietilo , hidroxipropilo o hidroxil-iso-propilo , 1-hidroxibutilo o 2 -hidroxibutilo ; alquenilo, particularmente una cadena alquenilo contiene desde 2 hasta 8 átomos de carbono, es decir, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, p. e j . , etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, iso-propenilo , 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, iso-butenilo , sec-butenilo , 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, hexenilo, heptenilo u octenilo; alquinilo, preferentemente un alquinilo contiene desde 2 hasta 8 átomos de carbono, es decir, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, p. e j . , etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, hexinilo, pentinilo u octinilo; -C(0)R6 preferentemente acetilo, propionilo, iso-propionilo , butirilo o iso-butirilo; cianoacetileno y -CN. Los significados más preferidos de R ' 8 y R19 en este contexto son alquilo de C1-C3, en particular metilo, etilo, propilo o iso-propil; alcoxi de C1-C3, en particular metoxi, etoxi, propoxi o iso-propoxi; -CF3; -OCF3, -CN, N02, o halógeno, en particular F, Cl, Br o I, con metilo, metoxi, CF3 o -CN siendo los significados más preferidos.
En otra modalidad preferida del compuesto de la invención, R2 es H y R4 se selecciona del grupo que consiste en: ?? ?? en donde * indica el enlace entre R4 y el compuesto acuerdo con cualquiera de las fórmulas (I) a la (III).
En otra modalidad preferida del compuesto invención R2 y/o R6 es H.
La siguiente Tabla 1 enlista las combinaciones preferidas de los sustituyentes del compuesto de la invención : Tabla 1 R1 R2 R3 R4 R5 R6 R11 R12 Como se H Metilo Como se H H Como se Como se define define define define en la en la en la en la presente presente presente presente Como se H Metilo Como se H Como se Como se Como se define define define define define en la en · la en la en la en la presente presente presente presente presente Como se H Como se Como se Como se H Como se Como se define define define define define define en la en la en la en la en la en la presente presente presente presente presente presente Como se H Como se Como se Como se Como se Como se Como se define define define define define define define en la en la en la en la en la en la en la presente presente presente presente presente presente presente Como se H Como se Como se Como se H Como se Como se define define define define define define en la en la en la en la en la en la presente presente presente presente presente presente Como se H Metilo Como se H H H H define define en la en la presente presente Como se H Metilo Como se H Como se H H define define define en la en la en la presente presente presente Como se H Como se Como se Como se H H H define define define define en la en la en la en la presente presente presente presente Como se H Como se Como se Como se Como se H H def ne define define define define en la en la en la en la en la presente presente presente presente presente Como se Como se Como se Como se Como se H H H define define define define define en la en la en la en la en la presente presente presente presente presente En una modalidad particularmente preferida del compuesto de la invención, el compuesto se selecciona del grupo de los compuestos enlistados en la Tabla 2 A o Tabla 7.
En otro aspecto, la invención propone un compuesto de conformidad con la invención o la sal aceptada para uso farmacéutico de éste, para la prevención o tratamiento de una enfermedad o trastorno.
Como se muestra en los ejemplos que siguen, las propiedades ventajosas de los compuestos de la invención incluyen su capacidad para inhibir eficazmente la proliferación celular y su actividad como inhibidores de HIF. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención mostraron inhibir la activación de la transcripción mediada por HIF en condiciones hipóxicas . Asi pues, los compuestos de la invención pueden ser utilizados para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno caracterizado por la señalización fisiopatológica de HIF. Una persona experta en la técnica de la ciencia médica, biológica y/o farmacológica puede determinar con metodología rutinaria si un trastorno se caracteriza por señalización no deseada de HIF. Los tejidos afectados por tales enfermedades sobreexpresaran genes que son inducidos por la activación del elemento de respuesta de HIF ( HRE ) . HIF-1 actúa uniéndose a los elementos de respuesta de HIF (los HRE) en promotores que generalmente contienen la secuencia NCGTG.
Los genes afectados por la actividad de HIF que son regulados por los promotores son bien conocidos en la técnica y también fueron descritos en múltiples revisiones (véase p. ej., la Figura 3 de Gregg L. Semenza, Nature Reviews, Oct. 2003, vol. 3).
En estudios en animales, la sobreexpresión de HIF-1 se asocia con aumento en el crecimiento del tumor, aumento de la vascularización, metástasis y fibrosis, p. e j . , fibrosis renal (véase: Semenza, G, Drug Discovery Today, vol. 12, no. 19/20, Octubre 2007; Kimura, Kuniko, et al., American Journal of Physiology (2008), 295(4, Pt. 2), F1023-F1029 y para una revisión véase NJ. Mabjeesh et al., Histol. Histopathol (2007) 22:559-572). La fibrosis es la formación o desarrollo de tejido conectivo fibroso en exceso en un órgano o tejido. En fechas recientes, ha sido evidente que la inhibición de la actividad de HIF-1 también actúa en la prevención de la inflamación, en virtud de su función primordial para la activación e infiltración de los macrofagos y neutrófilos hacia los tejidos afectados (véase p. ej., Giaccia et al., Drug Discovery, vol. 2, Octubre 2003).
Composiciones farmacéuticas Por los motivos antes mencionados, un compuesto de la presente invención puede utilizarse para tratar una enfermedad inflamatoria, una enfermedad o trastorno hiperproliferativo, una patología relacionada con hipoxia y también enfermedades caracterizadas por la hiper-vascularización fisiopatológica . Por tanto, como otro aspecto, la invención proporciona una composición terapéutica en donde el compuesto de la invención se combina con al menos otro compuesto farmacéutico activo que sea útil para tratar una de las enfermedades o trastornos antes mencionados. Tales composiciones terapéuticas son útiles porque la eficacia terapéutica de los compuestos de la invención se puede amplificar por al presencia de al menos otro compuesto farmacéutico activo y viceversa. Por ejemplo, se demostró que la inhibición de la actividad de HIF la mediante terapia génica antisentido mejora la eficacia terapéutica de doxorubicina para combatir carcinoma hepatocelular (véase Liu, Fengjun et . al., Cáncer Science (2008), 99(10), 2055-2061 ) .
Así pues, en otro aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene un compuesto de conformidad con la invención o una sal aceptada para uso farmacéutico de éste, y un segundo compuesto terapéutico útil para el tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno seleccionado del grupo que consiste en una enfermedad inflamatoria, una enfermedad o trastorno hiperproliferativo , una patología relacionada con hipoxia y una enfermedad caracterizada por la hipervascularización fisiopatológica y, como una opción, un portador o excipiente aceptado para uso farmacéutico. Composiciones como estas también son útiles para obtener efectos terapéuticos sinérgicos y también para prevenir la resistencia a fármacos de las células tumorales, por ejemplo. También es por estas razones que la quimioterapia actual generalmente implica la administración de un cocktail de diferentes compuestos citotóxicos y/o citostáticos para mejorar la eficacia del tratamiento y disminuir la posibilidad de adaptación de las células tumorales.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene un compuesto de conformidad con la invención o una sal aceptada para uso farmacéutico de éste, en combinación con terapias de radiación .
Cualquier composición de la presente invención puede mezclarse con un diluyente, excipiente o portador aceptado para uso farmacéutico o una mezcla de estos.
Aunque los compuestos de la presente invención (incluidas sus sales, ésteres aceptados para uso farmacéutico, y solvatos aceptados para uso farmacéutico) pueden administrarse solos, generalmente serán administrados en mezcla con un portador, excipiente o diluente farmacéutico, particularmente para terapia en humanos. Las composiciones farmacéuticas pueden ser utilizadas en humanos o animales en medicina humana y veterinaria. Los ejemplos de tales excipientes apropiados para las diferentes formas de composiciones farmacéuticas que se describen en la presente pueden encontrarse en "Handbook of Pharmaceutical Excipients", 2a Edición, (1994), Editado por A ade and PJ Weller. Los portadores o diluentes aceptables para uso terapéutico son bien conocidos en la técnica farmacéutica, y están descritos, por ejemplo, en Remington ' s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R Gennaro edit. 1985).
Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos de la presente invención, los portadores farmacéuticos aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida pueden ser polvos, tabletas, pildoras, cápsulas, grageas, supositorios y gránulos dispersables . Un portador sólido puede ser una o más sustancias, las cuales pueden también actuar como diluentes, agentes saborizantes , aglutinantes, preservadores , agentes desintegradores de tabletas y material encapsulante.
En los polvos, el portador es un sólido finamente dividido que se mezcla con el componente activo finamente dividido. En las tabletas, el componente activo se mezcla con el portador que tiene las propiedades aglutinantes necesarias en proporciones apropiadas y se compacta en la forma y tamaño deseados.
Los polvos y tabletas preferentemente contienen desde 5% hasta 80%, más preferentemente desde 20% hasta 70% del compuesto activo o los compuestos activos. Los portadores apropiados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa , carboximetilcelulosa , una cera de punto de fusión bajo, manteca de cacao y similares .
El término "preparación" se propone para incluir la formulación del compuesto activo con el material encapsulante como portador obteniéndose una cápsula en la cual el componente activo con o sin otros portadores, está rodeado por un portador, el cual de este modo está en asociación con éste. Del mismo modo, se incluyen grageas y pastillas. Las tabletas, polvos, cápsulas, pildoras, grageas y pastillas pueden utilizarse como formas farmacéuticas sólidas apropiadas para la administración oral.
Para preparar supositorios, una cera de punto de fusión bajo, como puede ser una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao, primero se funde y el componente activo se dispersa homogéneamente en ésta, con agitación. La mezcla homogénea fundida se vierte entonces en moldes de tamaños convenientes, se deja enfriar y con esto se solidifica.
Las preparaciones en formas liquidas pueden ser soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, agua o soluciones agua/propilen glicol. Las formas liquidas son particularmente preferidas para aplicaciones tópicas a los ojos. Para inyección parenteral, las preparaciones liquidas pueden ser formuladas en solución acuosa de polietilen glicol.
Las soluciones acuosas apropiadas para uso oral pueden prepararse disolviendo el componente activo en agua y adicionando colorantes, saborizantes , estabilizadores y agentes espesantes apropiados, según se desee. Las suspensiones acuosas apropiadas para uso oral pueden prepararse dispersando el componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, como pueden ser gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y otros agentes de suspensión bien conocidos.
También están incluidas las preparaciones de formas sólidas, las cuales están destinadas para que sean convertidas, poco antes de su uso, en preparaciones de formas liquidas para la administración oral. Estas formas liquidas pueden ser soluciones, suspensiones y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además del componente activo, colorantes, saborizantes, estabilizadores, soluciones amortiguadoras, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizadores y similares .
La preparación farmacéutica preferentemente es en 5 forma de dosificación unitaria. En una forma como esta la preparación se subdivide en dosis unitarias que contengan cantidades apropiadas del componente activo. La forma farmacéutica unitaria puede ser una preparación envasada, el envase contiene cantidades pequeñas de la preparación, l () como puede ser tabletas, cápsulas y polvos envasados en viales o ampolletas. Asimismo, la forma farmacéutica unitaria puede ser una cápsula, tableta, gragea o pastilla, o puede ser la cantidad apropiada de cualquiera de estas formas envasadas. 15 Es interesante señalar que los inhibidores de HIF, como pueden ser los compuestos de la invención, pueden prevenir el desarrollo de resistencia del tumor hacia fármacos quimioterapéuticos y puede hacer que las células 0 cancerosas sean más sensibles hacia la radioterapia (véase, p. ej . , Palayoor ST, et al., Int J Cáncer. 2 008 Nov 15; 12 3 ( 1 0 ) : 24 30 - 7 and Gregg L. Semenza, Nature Reviews, Oct. 2 003 , vol. 3 ) . Asi pues, los segundos compuestos terapéuticos útiles que pueden ser combinados 5 con un compuesto de la invención para producir la composición farmacéutica de la invención pueden ser, sin limitación, un (otro) inhibidor de HIF-1, un compuesto citotóxico y compuestos citostáticos .
Un inhibidor de HIF-1 puede ser, p. ej., seleccionado del grupo que consiste en PX-478 (diclorhidrato N-óxido de ácido S-2-amino-3- [ 41 -N, N , -bis ( 2-cloroetil ) mino ] fenil propiónico); un inhibidor de topoisomerasa- 1 , como puede ser 8 , 9-dimetoxi-5- ( 2-N , N-dimetilaminoetil ) -2 , 3-metilendioxi-5H-dibenzo [ c , h ] [1,6] naftiridin-6-ona (también conocido como ARC-111 o topovale) o el monoclorhidrato de (S)-10-[ ( dimetilamino )metil]-4-etil-4, 9-dihidroxi-lH-pirano[ 3 ' , 4 ' : 6 , 7 ] indolizino [ 1 , 2-b ] quinolin-3 , 14- ( 4H , 12H ) -diona (también conocido como tropotecan); equinomicina ; chetomin (NSC289491); ciclosporina A; 3-[2-[ 4- [ bis ( 4-f luorofenil )metilen ] -1-piperidinil ] -2 , 3-dihidro-2tioxo-4 ( 1H ) -quinazolinona (R59949) un inhibidor de la cascada de la señalización de PIK3K/Akt/mTor , p. ej., LY294002, wortmanina o rapamicina; un inhibidor de la cascada de la señalización de MAPK , p. ej · , el inhibidor de MEK1 PD98059; un simulador soluble de guanil ciclasa, como puede ser 3- ( 5 ' hidroximetil-2 ' -furil ) -1-bencilindazol (YC-1); un inhibidor de la proteina 90 de choque térmico, en particular radicicol, el análogo de radicicol KF58333 o geldanamicina ; un compuesto rompedor de los microtúbulos , en particular p. ej . , taxol, vincristina o 2-metoxiestradiol ; un inhibidor de histona^ desacetilasa , p. ej . ( F 228; un inhibidor de tioredoxina, en particular PX-12 o pleurotina; UCNO-1; difenileno yodonio, genesteina y carboxiamido-triazol.
Múltiples compuestos citotóxicos o citostáticos son conocidos para el experto en la terapia de enfermedades o trastornos hiperproliferativos , como pueden ser un tumor o cáncer. Por ejemplo, los compuestos citotóxicos y citostáticos pueden ser, más no se limitan a, anti-estrógenos puros o mezclados como puede ser faslodex, tamoxifeno o raloxifeno; cualquiera de los inhibidores de topoisomerasa I o II, como puede ser camptotecina (topo I) o etopósido (topo II); cualquier compuesto que actúe mediante la inhibición de la actividad de aromatasa, como puede ser anastrozol o letrozol; cualquier preparación que interfiera con la señalización de HE 2 , como puede ser herceptina; cualquier compuesto que forme complejos quelatos con DNA, como puede ser doxorubicina . Los fármacos citostáticos o citotóxicos particularmente preferidos que pueden combinarse con los compuestos de la presente invención son sustancias alquilantes, anti-metabolitos, antibióticos, epotilones, agonistas y antagonistas de receptores nucleares, anti-andrógenos , anti-estrógenos , compuestos de platino, hormonas y antihormonas, interferones e inhibidores de las proteina cinasas dependientes del ciclo celular (las CDK), inhibidores de las ciclooxigenasas y/o lipoxigenasas , ácidos grasos y derivados de ácidos grasos biógenos, incluidos los prostanoides y leucotrienos, inhibidores de proteina cinasas, inhibidores de proteina fosfatasas, inhibidores de lipido cinasas, complejos de coordinación con platino, etilenimenos [sic], metilmelaminas , trazinas [sic], alcaloides de vinca, análogos de pirimidina, análogos de purina, alquilsulfonatos , análogos de ácido fólico, antracendionas , urea sustituida, derivados de metilhidrazina , en particular acediasulfona , aclarubicina , ambazona, aminoglutetimida , L-asparaginasa , azatioprina, bleomicina, busulfan, folinato de calcio, carboplatino , carpecitabina, carmustina, celecoxib, clorambucil, cis-platino, cladribina, ciclofosfamida , citarabina, dacarbazina, dactinomicina dapsona, daunorubicina , dibrompropamidina, dietilestilbestrol , docetaxel, doxorubicina , enediinas, epirubicina, epotilona B, epotilona D, estramucina fosfato, estrógeno, etinilestradiol , etopósido, flavopiridol , floxuridina, fludarabina, fluorouracilo , fluoximesterona , flutamida fosfestrol, furazolidona , gemcitabina, análogo de la hormona liberadora de gonadotropina , hexametilmelamina , hidroxicarbamida , hidroximetilnitrofurantoina , hidroxiprogesterona caproato, hidroxiurea, idarubicina, idoxuridina, ifosfamida, interferón ?, irinotecan, leuprólido, lomustina, lurtotecan, mafenida sulfato olamida, mecloretamina , acetato de medroxiprogesterona, megastrolacetato , melfalano, mepacrina, mercaptopurina , metotrexato , metronidazol , mitomicina C, mitopodózido , mitotane, mitoxantrona , mitramicina, ácido nalidixico, nifuratel, nifuroxazida , nifuralazina , nifurtimox, nimustina, ninorazol, nitrofurantoina , mostazas nitrógenoadas , oleomucina, ácido oxolinico, pentamidina , pentostatina , fenazopiridina , ftalilsulfatiazol , pipobroman, prednimustina, prednisona, preusina, procarbazina , pirimetam'ina , raltitrexed, rapamicina, rofecoxib, rosiglitazona , salazosulfapiridina , cloruro de scrif lavinium, semustina estreptozocina , sulfacarbamida , sulfacetamida , sulfaclopiridazina, sulfadiazina , sulfadicramida , sulfadimetoxina , sulfaetidol, sulfafurazol , sulfaguanidina , sulfaguanol, sulfametizol , sulfametoxazol , co-trimoxazol , sulfametoxidiazina , sulfametoxipiridazina , sulfamoxol, sulfanilamida , sulfaperin, sulfafenazol , sulfatiazol, sulfisomidina , estaurosporina , tamoxifeno, taxol, tenipósido, tertipósido, testolactona , propionato de testosterona , tioguanina, tiotepa, tinidazol, topotecan, triaziquona, treosulfan, trimetoprim, trofosfamida , UCN-01, vinblastina, vincristina, vindesina, vinblastina, vinorelbina y zorubicina, o sus derivados o análogos respectivos de éstos. Algunos de los fármacos antes indicados ahora se administran en forma simultánea para terapia contra cáncer y, en consecuencia, también se prevé que más de un fármaco citostático y/o citotóxico puede estar comprendido en las composiciones de la presente invención.
Como se menciona en lo anterior, los inhibidores de HIF hacen que las células cancerosas sean más vulnerables a quimioterapia y terapia de radiación. Asi pues, para tratar eficazmente una enfermedad o trastorno hiperproliferativo , los compuestos de la presente invención pueden ser co-administrados con otros compuestos medicinales activos y/o pueden ser administrados junto con otras terapias anticáncer, antitumor, o antiproliferativas . En un aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar una enfermedad o trastorno hiperproliferativo , que consiste en administrar un compuesto de conformidad con la invención a un paciente antes, durante y/o después de que el paciente fue sometido a una terapia de radiación, quimioterapia, inmunoterapia , termoterapia láser/microondas o terapia génica utilizando hebras antisentido de DNA y RNA (por ejemplo, véase Moeller et al., Cáncer Cell 2004 5429-441).
En otro aspecto, la invención proporciona, como ya se indicó en lo anterior, el uso de un compuesto de conformidad con la invención o una composición de conformidad con la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno seleccionado del grupo que consiste en una enfermedad inflamatoria, una enfermedad o trastorno hiperproliferativo , una patología relacionada con hipoxia como puede ser, p. e j . , retinopatía diabética, lesión por repercusión isquémica, enfermedad isquémica de miocardio y miembros, accidente cerebrovascular isquémico, sepsis y choque séptico (véase, p. ej . , Liu FO, et al., Exp Cell Res. 2008 Abr 1;314(6): 1327-36); y una enfermedad caracterizada por hipervascularización fisiopatológica , como puede ser p. e . , angiogénesis en osteosarcoma (véase, p. e j . , : Yang, Oing-cheng et al., Dier Junyi Daxue Xuebao (2008), 29(5), 504-508), degeneración macular, en particular, degeneración macular relacionada con la edad y retinopatía vasoproli ferativa (véase p. ej . , Kim JH, et al., J Cell Mol Med. 2008 Ene 19).
Como ya se mencionó en lo anterior, los inhibidores de HIF, como pueden ser los compuestos de la invención, son útiles para tratar enfermedad o trastorno inflamatorio. Por ejemplo, se demostró que las isoformas de HIF dependientes de oxigeno son reguladas fuertemente hacia arriba en la piel psoriática (véase, p. e j . , Rosenberger C, et al., J Invest Dermatol. 2007 Oct; 127 ( 10 ): 2445-52 ) . Además, se demostró que un inhibidor de HIF, neovastat, inhibe la inflamación de las vías aéreas en el asma (véase, p. ej., Lee SY, et al., Vascul Pharmacol. 2007 Nov-Dec; 47 ( 5-6 ): 313-8 ) . Además, evidencia reciente también demostró que HIF participa en condiciones hipóxicas en la inflamación y destrucción de las articulaciones en artritis reumatoide (véase, p. ej., Ahn, J. K . , et al., Rheumatology (Oxford, Reino Unido) (2008), 47(6), 834-839). Asi pues, en una modalidad preferida del uso de la invención, la enfermedad inflamatoria se selecciona del grupo que consiste en aterosclerosis, artritis reumatoide, asma, enfermedad de intestino inflamado, soriasis, en particular soriasis vulgaris, soriasis capitis, soriasis guttata, soriasis inversa; neurodermatitis; ichtiosis; alopecia areata; alopecia totalis; alopecia subtotalis; alopecia universalis; alopecia difusa; dermatitis atópica; lupus eritematoso de la piel; dermátomoiositis de la piel; eczema atópico; morfea; escleroderma; alopecia areata tipo Ophiasis; alopecia androgénica; dermatitis alérgica; dermatitis de contacto irritante; dermatitis de contacto; pénfigo vulgar; pénfigo foliáceo; pénfigo vegetans; penfigoide de las membranas mucosas, cicatrizante; penfigoide bulloso; penfigoide de las membranas mucosas; dermatitis; dermatitis herpetiforme de Duhring; urticaria; necrobiosis lipoidica; eritema nodoso; prurigo simple; prurigo nodular; prurigo agudo; dermatosis igA lineal; dermatosis polimorfa por luz; eritema Solar; exantema de la piel; exantema por fármacos; púrpura crónica progresiva; eczema dihidrótico; eczema; exantema fijo medicamentoso; reacción fotoalérgica de la piel; y dermatitis perioral. Por tanto, otra modalidad preferida de la presente invención comprende una combinación de uno o más compuestos de la presente invención y la medicación de uso actual para tratar tales enfermedades o estados inflamatorios, la cual puede ser determinada por un experto en la técnica de la ciencia farmacológica. Tales compuestos terapéuticos para la combinación pueden ser seleccionados, p. ej., de un grupo de esteroides -anti-inflamatorios, antioxidantes, anticuerpos terapéuticos o proteínas de fusión que secuestran o se unen a ciertas citocinas o epítopes celulares asociados con los procesos inflamatorios, o un inhibidor de dihidrofolato reductasa como metotrexato.
Los compuestos de la invención muestran efectos antiproliferativos . Además, los inhibidores de HIF, como los compuestos de la invención, son medicamentos eficaces para el tratamiento de diversas enfermedades cancerosas (véase el artículo de revisiones de p. ej., Gregg L. Semenza, Nature Reviews, Oct. 2003, vol . 3 y también el artículo de revisiones de N.J. Mabjees et al., Histol. Histopathol (2007), 22:559-572). Así pues, también se prefiere el uso de la invención en donde la enfermedad hiperproliferativa se selecciona del grupo que consiste en un tumor o enfermedad cancerosa, precancerosis , displasia, histiocitosis , una enfermedad proliferativa vascular y una enfermedad proliferativa inducida por virus. Así pues, en una modalidad preferida del uso de la invención, la enfermedad hiperproliferativa es un tumor o enfermedad cancerosa seleccionada del grupo que consiste en linfoma de células B grandes, difusas ( DLBCL ) , linfomas o leucemias de células T, p. ej., linfoma de células T cutáneas (CTCL), linfoma de células T periféricas, no cutáneas, linfoma asociado con el virus linfotrófico de células T humanas (HTLV), leucemia/linforna de células T adultas (ATLL), así como leucemia linfocítica aguda, leucemia no linfocítica aguda, leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielógena crónica, enfermedad de Hodgkin, linforna de no Hodgkin, mieloma, mieloma múltiple, mesotelioma, tumores sólidos de la niñez, glioma, cáncer de hueso y sarcomas de tejido blando, tumores sólidos comunes de adultos como los cánceres de cabeza y cuello (p. ej . , oral, laríngeo y esofaríngeo ) , cánceres genitourinarios (p. ej . , de próstata, vejiga, renal (en particular el carcinoma maligno de células renales (RCC)), uterino, ovárico, testicular, rectal y de colon), cáncer de pulmón (p. ej., carcinoma de células pegueñas y carcinoma pulmonar de células no pegueñas, incluido el carcinoma de células escamosas y adenocarcinoma ) , cáncer de mama, cáncer pancreático, melanoma y otros cánceres de la piel, carcinoma de células básales, carcinoma de piel metastásico, carcinoma de células escamosas de tipo ulcerativo y papilar, cáncer de estómago, cáncer de cerebro, cáncer hepático, cáncer adrenal, cáncer renal, cáncer de tiroides, carcinoma medular, osteosarcoma , sarcoma de tejido blando, sarcoma de Swing, sarcoma de células veticulum y sarcoma de Kaposi, fibrosarcoma , mixosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteógeno, cordoma, angiosarcoma, endoteliosarcoma , linfangiosarcoma , linfangioendoteliosarcoma, sinovioma, mesotelioma , leiomiosarcoma , rabdomiosarcoma , carcinoma de células 5 escamosas, carcinoma de células básales, adenocarcinoma , carcinoma de glándulas sudoríparas, carcinoma de glándulas sebáceas, carcinoma papilar, adenocarcinomas papilares, cistadenocarcinoma , carcinoma medular, carcinoma broncógeno, seminoma, carcinoma embrional, l() tumor de ilms, carcinoma pulmonar de células pequeñas, carcinoma epitelial, astrocitoma, meduloblastom , craneofaringioma , ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma , neuroma acústico, oligodendroglioma , meningioma, neuroblastoma , retinoblastoma, glaucoma, 15 hemangioma, enfermedad de cadenas pesadas y metástasis.
La precancerosis tratable con los compuestos de la presente invención se seleccionan preferentemente del grupo que consiste en precancerosis, en particular 0 queratosis actínica, cuerno cutáneo, queilitis actínica, queratosis inducida por alquitrán, queratosis inducida por arsénico, queratosis inducida por rayos x, enfermedad de Bowen, papulosis bowenoide, lentigo maligno, liquen escleroso, y liquen de las mucosas por exposición al 5 precancerosis de las vías digestivas, en particular eritroplaquia, leucoplaquia , esófago de Barrett, síndrome de Plummer-Vinson , úlcera crural, gastropatía hipertrófica gigante, carcinoma limítrofe, pólipo intestinal neoplásico, pólipo rectal, vesícula biliar de porcelana; precancerosis ginecológica, en particular carcinoma ductal in situ (CDIS), neoplasia intraepitelial cervical (CIN), leucoplaquia, hiperplasia endometrial (grado III), distrofia vulvar, neoplasia intraepitelial vulvar (VIN), mole hidatidiforme ; precancerosis urológica, en particular papilomatosis de la vejiga, eritroplasia de Oueyrat, neoplasia intraepitelial testicular (TIN), leucoplaquia; carcinoma in situ (CIS); precancerosis causadas por inflamación crónica, en particular pioderma, osteomielitis, acné conglobata, lupus vulgaris y fístula.
La displasia es con frecuencia un precursor de cáncer, y puede encontrarse en, p. ej., los epitelios; es la forma más desordenada de crecimiento celular no neoplásico, que implica una pérdida en la uniformidad de células individuales y en la orientación arquitectónica de las células. Las células displásicas muchas veces tienen núcleos anormalmente grandes, intensamente teñidos y presentan pleomorf ismo . Una característica de la displasia es que se presenta donde existe irritación o inflamación crónica. Los trastornos displásicos que pueden ser tratados con los compuestos de la presente invención pueden ser, más no se limitan a, displasia ectodérmica anhidrótica, displasia anterofacial , displasia torácica asfixiante, displasia atriodigital , displasia broncopulmonar , displasia cerebral, displasia cervical, displasia condroectodérmica , displasia cleidocraneal , displasia ectodérmica congénita, displasia craneodiafisial , displasia o¾aneocarpotarsal , displasia craneometafisial , displasia de la dentina, displasia diafisal, displasia ectodermal, displasia del esmalte dental, displasia encéfalo-oftálmica, displasia epifisialis heminelia, displasia epifisialis múltiple, displasia epifisialis punctata, displasia epitelial, displasia faciodigitogenital , displasia fibrosa familiar de las mandíbulas, displasia familiar de pliegues blancos, displasia fibromuscular , displasia fibrosa de hueso, displasia ósea florida, displasia renal-retinal hereditaria, displasia ectodermal hidrótica, displasia ectodermal hipohidrótica , displasia tímica linfopénica, displasia mamaria, displasia mandibulofacial , displasia metafisical, displasia de Mondini, displasia fibrosa monostótica, displasia mucoepitelial , displasia epifisial múltiple, displasia oculoauriculovertebral, displasia oculodentodigital , displasia oculovertebral , displasia odontógena, displasia oftalmomandibulomélica , displasia cemental periapical, displasia fibrosa poliostótica , displasia espondiloepifisial seudoacondroplásica , displasia retinal, displasia septo-óptica, displasia espondiloepifisial , y displasia ventriculoradial.
El término receptor de estrógeno se refiere a un grupo de receptores que se activan mediante la hormona 17 ß-estradiol (estrógeno). Existen dos tipos de receptores de estrógenos: ER que es un miembro de la familia de hormonas nucleares de los receptores intracelulares y el receptor acoplado a la proteina G de estrógenos GPR30 (GPER) , que es un receptor acoplado a la proteina G. Los estrógenos y los receptores de los estrógenos han sido implicados en cáncer de mama, cáncer ovárico, cáncer de colon, cáncer prostético y cáncer endometrial y otras enfermedades. Puesto que los compuestos de la invención son capaces de inhibir la actividad transcripcional mediada por los receptores de estrógenos, estos pueden utilizarse para tratar tales enfermedades .
Asi pues, en otra modalidad preferida, los trastornos hiperproliferativos que pueden ser tratados de acuerdo con la invención son aquellos que se benefician de una señalización disminuida de los receptores de estrógenos, es decir, los trastornos asociados con una señalización aumentada de los receptores de estrógenos, si se compara con el tejido sano. Esta idoneidad particular de los compuestos de la presente invención se basa en el hecho de que los compuestos de la presente invención, posiblemente mediante la inhibición de la replicación celular pero posiblemente también a través de una actividad adicional de los compuestos de la presente invención, ejercen una inhibición de la señalización de los receptores de estrógenos. De este modo, las enfermedades, estados y/o trastornos preferidos que pueden ser tratados se seleccionan del grupo que consiste en tumores mamarios, tumores del endometrio y tumores del útero. Aunque una enfermedad esté asociada con una actividad aumentada de los receptores de estrógenos, puede medirse por una variedad de métodos conocidos en la técnica, como la determinación del nivel de expresión de ER en el tejido enfermo mediante, p. ej . , métodos inmunológicos , los cuales determinan la cantidad de proteina expresada, mediante métodos que determinen la cantidad de los ácidos nucleicos que codifiquen el ER transcrito, p. ej., RT-PCR (reacción en cadena de la polimerasa, de fase inversa), análisis Northern-blots , ensayos de run-ons nucleares, etc., y la determinación de la actividad del constructo ácido nucleico que contenga un elemento de reconocimiento del receptor de ER que impulse la expresión de un indicador detectable, p. ej . , CA.T , luciferasa, GFP, etc., tal y como se describe con mayor detalle en la Sección Experimental más adelante. Preferentemente, los trastornos que se benefician de una señalización disminuida del receptor de estrógenos son aquellas que muestran en el tejido enfermo un aumento en la señalización de los receptores de estrógenos por al menos 10%, preferentemente por al menos 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, en comparación con el tejido sano. Preferentemente, este aumento se mide con base en un ácido nucleico que contiene un Elemento de reconocimiento del receptor ER y el aumento de la expresión de un indicador accionado por este elemento.
El uso terapéutico como antagonista de la señalización de los receptores de estrógenos, actuando mediante la inhibición de la replicación celular, los compuestos de la invención se administran a una dosis inicial de aproximadamente 0.02 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg diario. Se prefiere un intervalo de dosis diaria de aproximadamente 0.05 mg/kg hasta aproximadamente 2 mg/kg, con un intervalo de la dosis diaria de aproximadamente 0.05 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg siendo más preferido. No obstante, las dosis pueden variar, dependiendo de los requisitos del paciente, la gravedad del estado que se esté tratando y el compuesto que se emplee. La determinación de la dosis apropiada para un caso especifico está dentro de la habilidad del practicante. En general, el tratamiento se inicia con dosis más pequeñas, las cuales serán menos que la dosis óptima del compuesto. Después la dosis se aumenta en incrementos pequeños hasta que se alcanza el efecto óptimo bajo las circunstancias. Por conveniencia, la dosis diaria total puede dividirse y administrarse en porciones durante el día, si se desea.
Saltes / ásteres Los compuestos dentro de las composiciones o compuestos útiles de acuerdo con la presente invención pueden estar presentes como sales o ásteres, en particular sales o ésteres farmacéuticos aceptables. Las sales farmacéuticas aceptables de los compuestos de la invención incluyen sales de adición ácida o básica de estos. Una revisión de las sales farmacéuticas aceptables puede encontrarse en Berge et al, J Pharm Sci, 66, 1-19 (1977). Las sales se forman, por ejemplo, con ácidos inorgánicos fuertes como ácidos minerales, p. ej . , ácido sulfúrico, ácido fosfórico o ácidos hidrohálicos ; con ácidos carboxílicos orgánicos, como ácidos alcancarboxilicos de 1 a 4 átomos de carbono los cuales estarán no sustituidos o sustituidos (p. ej . , por halógeno) , como puede ser el ácido acético; con ácidos dicarboxilicos saturados o insaturados, por ejemplo el ácido oxálico, malónico, succinico, maleico, fumárico, ftálico o tereftálico; con ácidos hidroxicarboxilicos , por ejemplo el ácido ascórbico, glicólido, láctico, mélico, tartárico o cítrico; con aminoácidos, por ejemplo el ácido aspártico o glutámico; con ácido benzoico; o con ácidos sulfónicos orgánicos como los ácidos alquil o arilsulfónicos de (C1-C4) los cuales estarán no sustituidos o sustituidos (por ejemplo, por un halógeno) como puede ser el ácido metan- o p-toluen sulfónico.
Los ésteres se forman utilizando ácidos orgánicos o alcoholes /hidróxidos , dependiendo del grupo funcional que se esté esterificando . Los ácidos orgánicos pueden incluir ácidos carboxílicos, como los ácidos alcancarboxilicos de 1 a 12 átomos de carbono que estarán no sustituidos o sustituidos (p. e j . , por halógeno), como puede ser el ácido acético; con ácido dicarboxílico saturado o insaturado, por ejemplo el ácido oxálico, masónico, succinico, maléico, fumárico, ftálico o tereftálico; con ácidos hidroxicarboxílico como el ácido ascórbico, glicólico, láctico, mélico, tartárico o cítrico; con aminoácidos, por ejemplo el ácido aspártico o glutámico; con ácido benzoico; o con ácidos sulfónicos orgánicos como los ácidos alquil- o aril sulfónicos de (C1-C4) los cuales estarán no sustituidos o sustituidos (por ejemplo, por un halógeno), como puede ser el ácido metan- o p-toluen sulfónico. Los hidróxidos adecuados pueden ser hidróxidos inorgánicos, como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de aluminio. Los alcoholes pueden ser alcanalcoholes de 1-12 átomos de carbono que pueden estar no sustituidos o sustituidos, p. e . , por un halógeno).
Isótopos Los compuestos de la presente invención también pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen tales compuestos. Una variación isotópica del compuesto de la presente invención o una sal aceptada para uso farmacéutico de éste se define como aquella en la cual al menos un átomo es sustituido por un átomo que tenga el mismo número atómico pero una masa atómica diferente de la masa atómica que normalmente se encuentra en la naturaleza. Los ejemplos de los isótopos que pueden incorporarse en el compuesto y las sales farmacéuticas aceptables de éste pueden ser isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxigeno, fósforo, azufre, flúor y cloro, como puede ser 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 170, 180 , 31P, 32P, 5S, 18F y 35C1, respectivamente. Algunas variaciones isotópicas del compuesto y las sales farmacéuticas aceptables de éste, por ejemplo, aquellas en las cuales se incorpora un isótopo radioactivo como 3H o 1 C, son útiles en los estudios de distribución del fármaco y/o sustrato en el tejido. Los isótopos tritiado, es decir, 3H, y carbono-14, es decir, 14C, son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y facilidad de detección. Además, la sustitución con isótopos como deuterio, es decir, 3H, puede producir ciertas ventajas terapéuticas de la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una vida media in vivo aumentada o requisitos de dosificación disminuidos, y por tanto, pueden ser preferidos en algunos casos. Las variaciones isotópicas del compuesto de la presente invención y las sales aceptadas para uso farmacéutico de éste de esta invención generalmente pueden prepararse por procedimientos tradicionales utilizando las variaciones isotópicas apropiadas de los reactivos adecuados.
Todas las variaciones isotópicas de los compuestos y las composiciones de la presente invención, sean radioactivas o no, están destinadas a estar comprendidas dentro del alcance de la presente invención.
Solvatos La presente invención también incluye las formas solvatadas de los compuestos dentro de las composiciones o compuestos de conformidad con cualquiera de las fórmulas generales (I) a la (III) útiles de acuerdo con la presente invención. Los términos utilizados en las cláusulas comprenden estas formas.
Polimorfos La invención además se refiere a los compuestos dentro de las composiciones de la presente invención o los compuestos de conformidad con la fórmula ( I ) útiles de conformidad con la presente invención en sus diversas formas cristalinas, formas polimórficas y formas (an)hidras. Está bien establecido dentro de la industria farmacéutica que los compuestos químicos pueden ser aislados en cualquiera de estas formas modificando ligeramente el método de purificación y/o la forma de separación de los solventes que se utilizan en la preparación sintética de tales compuestos .
Administración Un compuesto de conformidad con la invención puede ser administrado por diversos vías bien conocidas, como la oral, rectal, intragástrica , intracraneal y administración parenteral, p. ej., intravenosa, intramuscular, intranasal, intradérmica , subcutánea y vías de administración similares. La administración parenteral, y en particular la administración intravenosa, preferentemente por inyección por depósito es preferida. Dependiendo de la vía de administración se necesitan formulaciones farmacéuticas diferentes y algunas de estas pueden requerir que se apliquen recubrimientos protectores a la formulación medicinal para prevenir la degradación de un compuesto de la invención, por ejemplo, en las vías digestivas.
Asi pues, preferentemente, un compuesto de la invención se formula como un jarabe, una solución para infusión o inyección, tableta, cápsula, caplet, gragea, liposoma, supositorio, emplasto, bandita, cápsula de liberación retardada, polvo, o una formulación de liberación lenta. Preferentemente, el diluyente es agua, solución amortiguadora, - solución salina amortiguada o una solución salina y un portador preferentemente se selecciona del grupo que consiste en manteca de cacao y vitebesole.
Las formas farmacéuticas particulares y preferidas para la administración de un compuesto de la invención son las formas apropiadas para uso inyectable e incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles y polvos estériles para la preparación extemporánea de las soluciones o dispersiones inyectables, estériles. En todos los casos, la forma final de la solución o dispersión debe ser estéril y líquida. Por lo regular, una solución o dispersión como esta contendrá un disolvente o medio de dispersión, que contenga, por ejemplo, soluciones acuosas de agua-amortiguadas, p. e j . , soluciones amortiguadoras biocompatibles , etanol, poliol, como puede ser glicerol, propilen glicol, polietilen glicol, mezclas apropiadas de estos, agentes tensoactivos o aceites vegetales. Un compuesto de la invención también puede formularse en liposomas, en particular para administración parenteral. Los liposomas proporcionan la ventaja de una vida media aumentada en la circulación, si se compara con el fármaco libre y una liberación prolongada más uniforme del medicamento contenido.
La esterilización de las soluciones para infusión o inyección puede llevarse a cabo por cualquiera de las técnicas reconocidas que incluye, más no se limita a, la adición de preservadores como compuestos antibacterianos o antimicóticos , p. ej., parabeno, clorobutanol , fenol, ácido sórbico o timersal. Además, pueden incorporarse compuestos isotónicos como azúcares o sales, en particular cloruro de sodio en las soluciones para infusión o inyección.
La producción de soluciones inyectables estériles que contengan uno o varios de los compuestos de la invención se logra incorporando el compuesto respectivo en la cantidad necesaria en el disolvente apropiado con diversos ingredientes enumerados antes como se requiera, seguido por esterilización. Para obtener un polvo estéril, las soluciones anteriores se secan en vacio o se secan por congelación, según sea necesario. Los diluyentes preferidos de la presente invención son agua, soluciones amortiguadoras aceptadas para uso fisiológico, soluciones salinas amortiguadas o soluciones salinas aceptadas para uso fisiológico. Los portadores preferidos son manteca de cacao y vitebesole. Además de los ejemplos preferidos ya mencionados en lo anterior, también pueden elegirse los siguientes excipientes, sin limitación, para utilizarlos con las diversas formas farmacéuticas de un compuesto de la invención: a) aglutinantes como lactosa, manitol, sorbito cristalino, fosfatos dibásicos, fosfatos de calcio, azúcares, celulosa microcristalina , carboximetil celulosa, hidroxietil celulosa, polivinil pirrolidona y similares; lubricantes como estearato de magnesio, talco, estearato de calcio, estearato de zinc, ácido esteárico, aceite vegetal hidrogenado, leucina, glicéridos y estearil fumaratos de sodio, c) desintegradores como almidones, croscarmelosa , metil celulosa de sodio, agar, bentonita, ácido alginico, carboximetil celulosa, polivinil pirrolidona y similares .
Otros excipientes adecuados pueden encontrarse en el Handbook of Pharmaceutical Excipients, publicado por The American Pharmaceutical Association, el cual se incorpora en la presente para referencia.
Se entenderá que dependiendo de la gravedad del trastorno y el tipo especifico que pueda tratarse por uno de los compuestos de la invención, asi como del paciente respectivo que se esté tratado, p. ej . , el estado de salud general del paciente, etc., se necesitan diferentes dosis del compuesto respectivo para desencadenar un efecto terapéutico o profiláctico. La determinación de la dosis apropiada se encuentra dentro del criterio del médico asistente. Se considera que la dosis diaria promedio de un compuesto de la invención para uso terapéutico o profiláctico debe ser en el intervalo de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 3 g. No obstante, en un uso preferido de la presente invención, un compuesto de la invención se administra a un individuo que necesite de éste, en una cantidad que abarca desde 1.0 a 1000 mg, preferentemente que abarque desde 10 hasta 500 mg, preferentemente que abarque desde 50 hasta 200 mg . La duración del tratamiento y la frecuencia de la dosis con un compuesto de la invención variarán dependiendo de la gravedad de la enfermedad que se esté tratando y el estado y respuesta idiosincrásica de cada paciente .
Como se sabe en la técnica, la cantidad farmacéutica eficaz de una composición dada también dependerá de la vía de administración. En general, la cantidad necesaria será mayor, si la administración es a través de las vías gastrointestinales; p. e j . , por supositorio, rectal o por una sonda intragástrica , y menor si la vía de administración es parenteral, p. ej.,' intravenosa. Por lo regular, un compuesto de la invención será administrado en intervalos de 50 mg a 3 g, preferentemente de 50 mg a 500 mg, si se administra por vía rectal o intragástrica, y en intervalos de 10 a 500 mg, si se administra por vía parenteral .
Si se sabe que una persona está en riesgo de desarrollar un trastorno que pueda ser tratado con un compuesto de la invención, puede ser posible una administración profiática de la composición farmacéutica de acuerdo con la invención. En estos casos, el compuesto respectivo de la invención preferentemente se administra en las dosis particulares preferidas que se indican en lo anterior en una administración diaria. Esta administración puede continuar hasta que se haya disminuido el riesgo de desarrollar el trastorno respectivo. Sin embargo, en muchos casos, un compuesto de la invención será administrado una vez que la enfermedad o trastorno haya sido diagnosticado. En estos casos se prefiere que una primera dosis de un compuesto de la invención sea administrada una, dos, tres o cuatro veces al día. Preferentemente, la administración se descontinua durante un día, una semana o un mes y luego se repite hasta que los síntomas de la enfermedad respectiva ya no se empeoren o hasta que se mejoren.
Dentro del significado de esta invención, una combinación de sustituyentes o variables se permite solo si tal combinación produce un compuesto estable o químicamente posible. Un compuesto estable o compuesto químicamente posible es aquel que no se altera considerablemente cuando se mantiene a una temperatura de 40°C o menor, en ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas, durante al menos una semana. Esta invención también considera la cuaterni2ación de cualquiera de los grupos básicos que contengan nitrógeno de los compuestos que se describen en la presente. Los productos solubles en o dispersables en agua o aceite pueden ser obtenidos por tal cuaternización .
Las diversas modificaciones y variaciones de la invención serán evidentes para el experto en la técnica sin apartarse del alcance de la invención. Aunque la invención ha sido descrita en relación con las modalidades preferidas específicas, debe entenderse que la invención como se reclama no debe ser limitada indebidamente a tales modalidades específicas. En realidad, diversas modificaciones de los modos descritos para llevar a cabo la invención, los cuales son obvios para los expertos en los campos pertinentes, están destinados para estar cubiertos por la presente invención .
Los siguientes ejemplos y figuras son solo demostrativos de la presente invención y no deben ser considerados limitativos del alcance de la invención como se indica por las reivindicaciones anexas en ninguna forma .
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Fig. 1: Representa los datos de la separación celular asistida por fluorescencia (FACS) obtenidos del Ejemplo 8 que se describe más adelante.
SECCIÓN EXPERIMENTAL Todos los materiales de inicio que se utilizaron en los ejemplos están a la disposición en el comercio o pueden ser sintetizados por la persona experta en la química orgánica sin carga indebida siguiendo la práctica rutinaria de laboratorio como se indica, por ejemplo, en el Ejemplo 1.
Además de la guía que se proporciona en el Ejemplo 1, las transformaciones sintéticas alternativas que pueden emplearse para la síntesis de los compuestos de las fórmulas I-III y para la síntesis de los productos intermedios implicados en la síntesis de los compuestos de las fórmulas I-III son conocidos por o accesibles para un experto en la técnica. La multiplicidad de transformaciones sintéticas pueden encontrarse en las recopilaciones, por ejemplo: J. March. Advanced Organic Chemistry, 4a ed.; John Wiley: New York ( 1992 ) R. C. 5 Larock. Comprehensive Organic Transformations , 2a ed . ; Wiley-VCH: New York (1999); F. A. Carey; R. J. Sundberg. Advanced Organic Chemistry, 2a ed. ; Plenum Press: New York (1984) T. W. Greene; P. G. M. Wuts . Protective Groups in Organic Synthesis, 3a ed.; John Wiley: New York l() ( 1999). L. S. Hegedus. Transition Metals in the Synthesis of Complex Organic Molecules, 2a ed.; Universiti Science Books: Mili Valley, CA ( 1994 ) L. A. Paquette, Ed. The Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis; John Wiley: New York ( 1994 ). A. R. Katritzky; 0. Met-Cohn; C. 15 W. Rees, Eds. Comprehensive Organic Functional Group Transformations ; Pergamon Press: Oxford, UK (1995). G. Wilkinson; F. G A. Stone; E. W. Abel, Eds. Comprehensive Organometallic Chemistry; Pergamon Press: Oxford, UK (1982). B. M. Trost; I. Fleming. Comprehensive Organic 0 Synthesis; Pergamon Press: Oxford, UK (1991) A. R.
Katritzky; C. W. Rees Eds. Comprehensive Heterocylic Chemistry; Pergamon Press: Oxford, UK (1984) A. R. Katritzky; C. W. Rees; E. F. V. Scriven, Eds. Comprehensive Heterocylic Chemistry; Pergamon Press: 5 Oxford, UK (1996). C. Hansen; P. G. Sammes; J. B. Tailor, Eds. Comprehensive Medicinal Chemistry: Pergamon Press: Oxford, UK (1990).
Además, revisiones recurrentes de la metodología 5 sintética y temas relacionados incluye Organic Reactions; John iley : New York; Organic Syntheses; John Wiley : New York; Reagents for Organic Synthesis: John Wiley : New York; The Total Synthesis of Natural Products; John Wiley : New York; The Organic Chemistry of Drug i() Synthesis; John Wiley : New York; Annual Reports in Organic Synthesis; Academic Press: San Diego CA; and Metoden der Organischen Chemie ( Houben-Weilo ) ; Tieme: Stuttgart, Alemania. Además, las bases de datos de las transformaciones sintéticas pueden ser el Chemical 15 Abstracts, el cual puede ser buscado utilizando CAS OnLine o SciFinder, Handbuch der Organischen Chemie (Beilstein), los cuales pueden ser buscados utilizando SpotFire y REACCS. 0 Los compuestos de la presente fueron nombrados de acuerdo con la norma IUPAC utilziando el programa AutoNom Standard For ISIS/Draw Add-In. 5 Ejemplo 1: Síntesis de los compuestos de la invención Los compuestos de conformidad con las fórmulas generales (I) a (III) de acuerdo con la presente invención pueden prepararse, por ejemplo, de acuerdo con el siguiente esquema: Enfoque 1: Enfoque 2: en donde R1 a R6 son como se define en las cláusulas, o tienen los significados particularmente preferidos como se define en la presente, y Rx es H y/o pinacolato.
Los esquemas de reacción generales antes indicados son como sigue: Procedimiento general A. Un matraz cargado con 1 (1.0 equiv), Pd(dppf )C12•CH2C12 (0.1 equiv) , y el ácido borónico o éster borónico heteroaromático o aromático correspondiente (1.2 equiv) en mezcla 1:1 (v/v) tolueno/MeOH fue purgado con N2 con agitación vigorosa, y se adicionó lentamente una solución acuosa de K2CO3 2.0 M (2.5 equiv). La mezcla se calentó a 90°C durante 4 h. Después de enfriar, la mezcla fue purificada por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, EtOAc/heptano, 1:5 a 1:3) para obtener los derivados 2 (rendimiento 43-68%).
Procedimiento general B. Un matraz cargado con derivados de anilina 1 o 2 (1.0 equiv), el cloruro de sulfonilo correspondiente (1.1 equiv) y piridina (10 equiv) en CH2CI2 se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla fue extraída con NH4C1, acuoso concentrado, se lavó con salmuera y se secó sobre MgS04. Los solventes orgánicos fueron evaporados y el producto crudo fue purificado por HPLC (cromatografía líquida de alta resolución) preparativa o por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, EtO Ac/heptano) para obtener los derivados 3 o 4 (70% para rendimiento cuantitativo).
Procedimiento general C. Un recipiente de reacción de microondas de 2-5 mL cargado con 4 (1.0 equiv), Pd(dppf )C12 'CH2Cl2 (0.1 equiv), y el ácido borónico o éster borónico heteroaromático o aromático correspondiente (1 equiv) y MeOH seco se purgó con N2 con agitación vigorosa y se adicionó lentamente una solución acuosa de K2C03 2.0 M (2.5 equiv). El recipiente fue sellado y la mezcla se calentó en un horno de microondas durante 30 min a 90 °C (CEM Discover Microwave system, ajustado a la presión máxima = 150 ) . Después del enfriamiento, la mezcla fue diluida con CH2C12, se filtró a través de celite y eluyó con CH2C12. Los disolventes orgánicos fueron evaporados y el producto crudo fue purificado por HPLC preparativa o por cromatografía instantánea en columna (gel de sílice, EtOAc/heptano , ) para obtener los derivados 3 (rendimiento 42-90%).
Procedimiento general D. El enfoque 2 puede incluir, como una opción, un paso adicional como se muestra.
Bispinacolato de diboro (2.5 equiv), Pd ( dppf ) Cl2 · CH2C12 (0.1 equiv), y KOAc (3.0 equiv) fueron adicionados a un matraz que conten a los compuestos 4 (1.0 equiv) en 1,4-dioxano desgasificado. La mezcla de reacción se calentó a 95 °C y se agitó durante 4 horas. Al término, la mezcla de reacción fue diluida con EtOAc (50 mL), se filtró a través de una columna corta de gel de sílice y además se eluyó con EtOAc . El disolvente orgánico combinado fue lavado con H20 y salmuera, se secó sobre MgS04 anhidro y se concentró en vacío. El residuo obtenido fue purificado por by cromatografía instantánea en columna (gel de sílice, EtOAc/heptano, 1:3) para producir los ésteres boronato 5 (rendimiento 50 - 88%) como un sólido de color crema o blanco. En un paso posterior, los compuestos 5 se transformaron con un bromuro heteroaromático o aromático a 3 siguiendo los procedimientos A o C.
Los sustituyentes R1, R4 y/o R6 , los cuales pueden sufrir las reacciones no deseadas cuando se lleva a cabo una síntesis de acuerdo con el enfoque 1 o 2 pueden ser protegidos por un grupo protector convencional, el cual no se desdobla durante las reacciones de acuerdo con el enfoque 1 o 2 pero se puede desdoblar en condiciones conocidas. La persona experta está conciente de una gran variedad de grupos protectores los cuales pueden emplearse en la síntesis orgánica. Los grupos protectores se revisan en, por ejemplo, Wuts , P.G.M. and Greene, T. W. , Protective Groups in Organic Chemistry, 3a Ed., 1999; Wily & Sons Inc. and in Kocienski, P.J., Protecting groups; 2a Ed., 2000, Thieme Medical Publishing. Los grupos protectores están organizados en estos libros de referencia de acuerdo con las funcionalidades que son protegidas, así como de acuerdo con las condiciones que retiran los grupos protectores respectivos a elección.
Los grupos protectores particularmente preferidos que pueden utilizarse son: (i) grupo protector que se elimina en condiciones ácidas, preferentemente a un pH entre 4 y 6, el cual se selecciona del grupo que consiste en grupos protectores Boc o Tritilo; (ü) un grupo protector que se retira mediante un nucleófilo, el cual se selecciona del grupo que consiste en grupos protectores Fmoc o Dde; (iii) grupo protector que se quita con hidrogenólisis consistente en el tipo alilo, el tipo ter- butilo, el tipo bencilo o r Dmab (éster 4-{N- [ 1- ( 4 , 4-dimetil-2 , 6-dioxociclohexiliden ) -3- metilbutil ] amino}bencí lico ) ; (iv) un grupo protector que se retira por radiación el cual se selecciona del grupo que consiste en nitroveratriloxi carbonilo, nitrobencilo i carbonilo, dimetil dimetoxibenciloxi carbonilo, 5-bromo-7-nitroindolinilo , o-hidroxi-oí-metil cinnamoilo, y 2-oximetilen antraquinona .
Síntesis de los bloques constructivos Los bloques constructivos toluidina ( 1 ) están disponibles en el comercio, pero también pueden sintetizarse de acuerdo con los protocolos normales de funcionalización o transformación que están descritos en la literatura antes mencionada, y son normalmente conocidos para los expertos en la técnica de la síntesis orgánica .
Numerosos ácidos o ésteres borónicos aromáticos o heteroaromáticos , útiles en los Procedimientos A y C para reacciones de copulación catalizadas por paladio están a la disposición en el comercio o pueden ser sintetizados de acuerdo con los protocolos normales de funcionalización o transformación descritos en la literatura antes mencionada, y normalmente son conocidos para los expertos en la técnica de la síntesis orgánica. En particular, estos intermediarios ácido/éster borónico pueden ser generados, p. e j . , a partir de sus precursores haluro aromáticos o heteroaromáticos correspondientes, como se ejemplifica en el Procedimiento D.
Numerosos ácidos sulfónicos heteroaromáticos de 5- y 6 miembros y sus derivados activados correspondientes, como se utilizan en el Procecimiento B y se ejemplifican para los cloruros de sulfonilo, están disponibles en el comercio o pueden ser sintetizados de acuerdo con los protocolos normalizados de funcionalización o transformación descritos en. la literatura antes mencionada y normalmente conocidos para los expertos en la técnica de la síntesis orgánica. (Métodos particulares están, p. e j . , descritos en: Cald ell, WT et al., J. Med . Chem. (1962), Vol.6, p.58 ff; Caldwell, WT et al., JACS (1959), Vol.81, p.5166 ff; Roblin, RO et al., JACS (1950), Vol.72, p.4890 ff; Hitoshi K et al., Patente US (1998), número 5,811,571; WO 2006/090244, p.38 ff; Janosik T et al., THL (2006), Vol.62, p. 1699 ff; Allred GD, SERMACS (2007), Lanny Liebeskind Cope Scholar Award Symposium II, 222. Sulfonyl Fluorides; y las referencias mencionadas en la presente). Si se desea, también es posible obtener sulfonamidas 3 y/o 4 directamente a partir de los tioles corrspondientes (Wright SW et al., JOC (2006), Vol.71, p.1080 ff).
Ejemplo 2 : Análisis HPLC/MS de los compuestos de la invención Los compuestos fueron analizados como sigue: Se midieron a través de HPLC/MS, utilizando una columna de C18 X-bridge de Waters, tamaño de partícula 5 pin, 4.6 x 150 mm (diámetro x longitud) a una velocidad de flujo de 1.75 mL/min con un gradiente lineal (agua a acetonitrilo , ácido fórmico al 0.2% como modificador) desde inicialmente 99:1 hasta 1:99 durante 9.10 min, luego retención durante 1.80 min. Las señales de masa fueron determinadas utilizando el detector de masas 3100 de Waters .
Ejemplo 3: Mantenimiento general del cultivo celular y ensayos de proliferación celular Células de adenocarcinoma de mama humano MCF-7 y células de leucemia promielocítica aguda HL-60 fueron obtenidas de ATCC (LGC Promochem) . Se obtuvieron células de mieloma múltiple HG-1 del Dr. D. Hose (DKFZ Heidelberg). La línea de células HRE-bla HCT116 CellSensor® (carcinoma colorectal) fueron obtenidas de Invitrogen .
Las células fueron crecidas en aire humidificado al 95%, C02 al 5% y a 37 °C en medio de Eagle modificado de Dulbecco (DMEM: MCF-7 ) y medio RPMI 1640 (RPMI: HL-60, HG-1) suplementado con suero fetal bovino al 10% (FBS), lOOU/mL de penicilina y 100 pg/mL de estreptomicina, L-glutamine 2mM, y 2ng/mL de IL-6 (solo para la línea de células HG-1). La línea de células HCT116 fue crecida en las mismas condiciones atmosféricas en medio 5 A de McCoy suplementado con 10% FBS y penicilina/estreptomicina como en lo anterior, además de blasticidina como marcador de selección a una concentración final de 5pg/mL.
Los experimentos de proliferación celular se llevaron a cabo en placas de cultivo de tejido de 96 pozos con sembrado de 2000 células /pozo (MCF-7) o 1000 células/pozo (HL-60, HG-1) en 100 pL del medio pertinente. Posteriormente las células fueron incubadas en las condiciones mencionadas durante 24h antes de a adición de los compuestos.
Para la determinación de los valores EC50 del compuesto, 10 pL de los compuestos en las concentraciones 11X en DMSO al 5.5% fueron adicionados a los pozos a diversas concentraciones produciendo un porcentaje constante final de DMSO al 0.5% a la concentración del compuesto IX deseada. Como testigo positivo, se trataron células con DMSO al 5.5%. Las células fueron entonces incubadas durante otras 72h antes de la medición.
Para determinar el grado de inhibición de la proliferación celular, las células fueron tratadas con solución ATPlite de acuerdo con las instrucciones del fabricante ( PerkinElmer , ATPlite 1-step Luminescence ATP Detection Assay System) y la lectura de luciferasa se midió en un lector de placas de multietiqueta Envision HTS (PerkinElmer) en el modo de luminiscencia de acuerdo con los protocolos establecidos. Los datos crudos fueron importados a una base de datos ActivitiBase (IDBS, ID Business Solutions) y los valores de la EC50 fueron calculados utilizando el programa de IDBS ActivitiBase XE . La Tabla 2A y 2B muestran los valores de la IC50 obtenidos en el ensayo de proliferación celular antes mencionado para los compuestos ejemplares de la invención. Los datos del ensayo de la proliferación celular muestran que los compuestos de la invención pueden inhibir la proliferación celular en las lineas de células cancerosas.
Referencia: EC50 < 500 nM: +++ 500 - 1000 nM: ++ 1 - 10 uM: + Tabla 2A - Células MCF7 No. Nombre I U AC Tiempo de reentión Espectro niel jemplo (HI'LC) | min] ria de masa M H+ 4-metil-N-(2-metil-5-(l H-ietrazol-5-il)- 1 5,87 330 l'en¡l |-bencensull'onarnida 2 4-melil-N-(2-metil-5-tetrazol- l -il)-l'en¡l)- 6.27 330 bencerisulfonamida 4-met¡l-N-| 2-mclil-5-(5-metilfuran-2-¡l)- 3 8.27 343 l'en¡l | iencensulfonam¡da A N-(5-t*uran-2-il-2-metiHenil)-4-metil- " + -t + " 7.92 328 bcnccnsulfonamida 5 N-(5-ruran-3-¡l-2-melill'enil)-4-mei¡l- 7,73 328 beneensull'onamida 4-met¡l-N-|2-metil-5-(2-mel¡l-2H-lelrazol- 6 6.88 344 5-il)-ren¡l |-bencensultbnam¡da 7 N-(4.3*-dimct¡l-b¡fcn¡l-3-il)-4-mclil- 8,7 352 bencensuH'onamida ¡í 4-mel¡l-N-(2-melil-5-tiol'cn-3-¡l-f i¡l)- 8, 12 344 benccnsulfonamida 9 N-(5-(6-meloxi-piridin-2-il)-2-melil-fenil |- 8,2 370 4-mclil-bcirccnsulibnnmida 10 N-(4.4'-dimctil-b¡fenil-3-il)-4- 8.72 352 melil enccnsulfonamida I I 4-melil-N-[ 2-metil-5-(5-mel¡l-tioi'en-2-il)- 8,65 358 lenil |-bencensulfonam¡da N-(5-(2,4-dimet¡l-[iazol-5-¡l)-2-mctil 12 t'en¡l |-4-melil-bencensulfonamida 7,07 373 N-(5-(2,5-dimcl¡l-l¡ol"cn-3-il)-2-mct¡l 13 renil ]-4-meloxi-bcncensuironamida 8,63 388 14 4-melox¡-N-(2-nictil-5-t¡ofcn- -ill'en¡l)- 7,72 360 benccnsnlfonamicla 15 4-mct¡l-N-(2-mctil-5-pirrol- 1 -il-fenil)- 7,92 327 bencensulíonamida N-(5-(3,5-d¡mcl¡l-¡soxazol-4-il)-2-melil 16 renilj-4-mcloxi-beneensull'ünamida 7,03 373 4-metoxi-N-[2-metil-5-(2-mei¡lt¡ofen-3- 17 i!)l'enil )-bencensulfonamicla 8,23 374 N-|5-(6-mcloxipirid¡n-3-il)-2meiil fenil - 18 7,73 368,94 4-melil-bencensullbnamida N-(4"-eiano-4-metilbifenil-3-¡l)-3-fluoro- 105 8,69* 410 ( -l) 4-nitro-bencensulfonamida N-(5-(5-aminop¡r¡din-2-il)-2-rneülfen¡l)- 106 " + " 4-metil-bencensulfonamida 6,24· 352 (M-l) N-(5-(2-mcloxip¡rimidin-4-¡l)-2- 107 metil fenil)-4-metil-bencensulfonam¡da '· +¦ " 8,43* 368 (M-l) N-(5-(5-danotiofen-2-il)-2-metilfen¡l)- 108 3,4-d¡metox¡-bencensullonam¡da " + + " 8, 15* 415 N-(5-(5-cianül¡ol'en-2-il)-2-mel¡lfenil)-4- 109 met xi-3-mclil-bcncensulfonamida 8,79 * 399 4-amino-N-(4'-c¡ano-4-metilbifenil-3-il)- 1 10 " + + + " 7,77* 380 (M-l) 3-nuoro-bencensulfonamida 4-mcl il-N-(2-melil-5-(6-melil-5-n¡lro- I I I piridin-2-il)-l'en¡l)-bencensullonamida 8,96* 398 N-(5-(5-cianotiofen-2-iI)-2-melil-fenil)-4- ~ 1 12 l'luoro-3-metil-bencensulfonamida H + + + " 8,96* 387 N-(5-(5-cianotio en-2-il)-2-metil-fenil)-4- 1 1 .1 riuoro-3-meloxi-bencensul fonam¡da ·· + + "' 8,68* 401 (M-l) N-(5-(5-danoliofen-2-il)-2-mclil- 1 14 lcnil)bcnzo| d][ 1 ,3]-dioxol-5-sulfonam¡da " + -*· + " 8,44* 399 N-(4'-ciano-4-metilb¡fenil-3-¡l)-4- 1 1 5 i h ·· (d imctilamino)-benccnsulfonamida 8,60* 392 4-c¡ano-N-(5-(5-cianotiofen-2-il)-2- 1 16 metil fenil)-bencensulfonamida " +· +¦ " 8,36* 378 (M-l) Los tiempos de retención marcados con "*" fueron medidos utilizando un método alternativo al dado en el Ejemplo 2. Estos tiempos de retención fueron determinados como sigue: Medido por HPLC/MS, utilizando una columna. C18 X-bridge de Waters , tamaño de partícula 5 \im, 4.6 x 150 ram (diámetro x longitud) a una velocidad de flujo de 1.75 mL/min con un gradiente lineal (agua a metanol, ácido fórmico al 0.2% como modificador) desde inicialmente 99:1 hasta 1:99 durante 9.10 min, luego retención durante 1.80 min. Las señales de las masas fueron determinadas utilizando el detector de masas 3100 de Waters .
Ejemplo 4: Inhibición de la señalización de los receptores de es rógenos (ER) Para determinar el efecto de los compuestos sobre la actividad transcripcional mediada por los receptores de estrógenos ( ER ) , se hizo un ensayo de transfección utilizando la linea celular MCF-7. Un constructo ERE-tk-Luc acoplado a luciferasa fue obtenido del Dr. G. Reid (EMBL). En resumen, las células MCF-7 se mantuvieron como se describe anteriormente y fueron sembradas durante el primer día del experimento a una concentración de 3500 células/pozo en 100 yL de medio y se incubaron en condiciones normales durante 24h. Después de este periodo inicial de incubación, la transfección se llevó a cabo utilizando 5ng del constructo ERE-tk-luc (por pozo) y el reactivo de transfección Exgene 500 (Fermentas) en una solución amortiguada final que contenia NaCl 150 mM y Tris 20mM pH 8.4. Las placas se mantuvieron entonces durante 3-4 horas hasta que las condiciones del cultivo celular en el incubador, antes de que los compuestos fueran adicionados en concentraciones 11X para producir las concentraciones finales deseadas del compuesto en DMSO al 0.5% (en la misma forma que para los ensayos de proliferación descritos anterioremente).
Después de un periodo de incubación adicional de 24 horas, se determinó el grado de inhibición de la señalización de ER mediante una lectura de la luciferasa. Las células fueron tratadas con solución Britelite™ plus de acuerdo con las instrucciones del fabricante ( PerkinElmer , britelite plus, Ultra-H gh Sensitiviti Luminescence Repórter Gene Assay System) y se midieron los niveles de luciferasa en un lector de placas Envision HTS multilabel (PerkinElmer) en el modo de luminiscencia de acuerdo con los protocolos establecidos. Los datos crudos fueron importados a una base de datos ActivitiBase (IDBS, ID Business Solutions) y se calcularon los valores de IC50 utilizando el programa IDBS program ActivitiBase XE .
Los resultados se representan en la Tabla 3. Como se muestra en estos experimentos, los compuestos de la invención pueden inhibir la actividad transcripcional mediada por los elementos receptores de estrogenos en una linea de células positivas para Era. La utilidad de los compuestos moduladores de ER para el tratamiento de cáncer de mama, uterino o próstata, asi como enfermedad metastásica de hueso, se conoce de la literatura (véase por ejemplo, Park & Jordán (2002) Trends Mol. Med. 8(2): 82-88; Steiner et al. ( 2001 ) Urology 57(4 Supl 1): 68-72 and Campisi et al. (1993 ) Eur . J. Gynaecol . Oncol. 14(6): 479-483. ) ) .
Referencia: IC50 < 500 nM: 500 - 1000 nM: + 1 - 10 µ?: + Tabla 2 B - Células HG1 No. del ejemplo 4 +-++ S +++ 1 +-H- 43 +++· Ejemplo 5: Inhibición de la polimerización de tubulina in vitro Para valorar el grado de inhibición de la polimerización de tubulina in vitro, una solución de tubulina (de preparación interna de cerebro porcino utilizando un procedimiento normalizado que implica ciclos de polimerización/de-polimerización, véase Castoldi & Popov (2003) Protein Expr. Purif. 32(1): 83-88) se incubó con diversas concentraciones de los compuestos en condiciones de polimerización y se hicieron experimentos cinéticos para determinar la cantidad de polimerización (tal y como se mide por los cambios en la OD a 340nm) que tomó lugar durante un periodo de 90min.
Soluciones de los compuestos fueron diluidas en agua doble destilada para producir soluciones finales 10X con un contenido de DMSO al 5%. 5 L de las soluciones fueron luego adicionados a los pozos en una placa de fondo transparente, de 384 pozos (Corning #3711, Corning Inc.) en preparación para la adición de tubulina. La solución de tubulina (19.6mg/mL, en K-PIPES 80 mM [ pH 6.8], MgCl2 lmM, EGTA lmM) fue re-suspendida a una concentración final de 4mg/mL con solución amortiguadora de G-PEM enfriada en hielo (PIPES 80 mM [ pH 6.8], MgCl2 2mM, EGTA0.5mM, glicerol al 10%, GTP lmM) y se mantuvo en hielo durante al menos un minuto. Luego se adicionaron 50µ?_ a las soluciones de los compuestos previamente dispersados, la placa se agitó en orientación orbital sobre un ajuste medio durante 5 s, y la primera medición comenzó de inmediato.
Los experimentos se llevaron a cabo en un monocromador Safire 2™ (Tecan) previamente establecido para una temperatura estable de 3 °C; el grado de polimerización fue determinado midiendo la absorbancia de las soluciones a 340nm cada minuto durante un ciclo de 90 min. Los valores de inhibición reportados se basaron en la absorbancia final a 90 min y se calcularon con referencia a un testigo vehículo (DMSO al 0.5%) utilizando las señales mínima y máxima obtenidas para esta muestra.
Como se demostró por estos experimentos (véase la Tabla 4), los cambios en las propiedades estructurales de los diferentes ejemplos pueden conducir a una selección de los compuestos que son activos para inhibir la proliferación celular y afectar la señalización de HIF, pero que lo hagan o no, tienen propiedades de inhibición de tubulina, dependiendo de si se desea esto en el perfil del producto elegido.
Referencia: Inhibición a 10 µ? > 50%: + 20 - 50%: +/- < 20% Ejemplo 6: Inhibición de la activación de la transcripción mediada por HIF en condiciones hipóxicas La inhibición de la respuesta de la señalización de HIF activada en condiciones hipóxicas inducidas por métodos químicos debido a un tratamiento del compuesto se determinó utiizando la línea de células indicadoras trasfectadas de manera estable HRE-bla HCT-116 CellSensor® de Invitrogen, de acuerdo con las instrucciones del fabricante. El HIF es un factor de transcripción compuesto de la subunidad HIF 1ß constitutivamente expresada y una de tres subunidades HIFa (HIFla, HI F2a, HIF3a) . Este ensayo es sensible hacia la actividad de HIFa en general. En un ejemplo, HIF-1, cuando se estabilizó por condiciones epóxicas, regula de manera ascendente diversos genes para favorecer la supervivencia celular en condiciones con poco oxigeno. Estas incluyen las enzimas para la glucólisis, las cuales permiten la síntesis de ATP en una forma independiente del oxígeno, y el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) , el cual favorece la angiogenesis . El HIF-1 actúa uniéndose a los elementos sensibles a HIF (los HRE) en los promotores que generalmente contiene nía secuencia NCGTG.
Las células se mantuvieron como se describe anteriormente y se sembraron en placas de fondo transparente, de 384 pozos, (Corning 3712) a una concentración de 15000 células/pozo en 32 yL de medio para el ensayo (Opti-MEM [ Invitrogen] , FBS al 0.5%, lOOU/mL de penicilina, 100 yg/mL de estreptomicina, aminoácidos no esenciales [NEAA] 0.1 mM, piruvato de sodio 1 mM, HEPES 5mM [pH 7.3]). Después de un periodo de incubación de 2 h, los compuestos (4 fueron posteriormente adicionados a las células en concentraciones 10X en DMSO al 5% y se incubaron en condiciones normales durante 30min. Para inducir las condiciones hipóxicas, 4 L de una solución de deferoxamina (DFO) 2 mM fue adicionada a las células seguido por incubación durante 24 h bajo las condiciones normales del ensayo (como se describe) . Los pozos testigo consistieron en pozos que contenían solamente medio (sin células) y los pozos fueron tratados con DMSO al 0.5% en lugar del compuesto.
Antes de la lectura, se preparó la solución Substrate Loading Solution como se describe en el protocolo del fabricante y se adicionó 10 pL a cada pozo. Después de otro periodo de incubación de 2h a temperatura ambiente y en la oscuridad se midió la fluorescencia a dos longitudes de onda (canal azul: ex. 409nm, em. 460nm; canal verde: ex. 409nm, em. 530 nm) en un instrumento Envision HTS de PerkinElmer . Para el análisis, la señal promedio de los pozos sin células a 460 nm y 530 nm se sustrajo primero de los datos del canal azul y verde, respectivamente. Luego para cada pozo se calculó la relación entre las emisiones azul/verde dividiendo los valores de la emisión azul corregida para el fondo entre los valores de la emisión en verde corregida para el fondo. Se determinaron los valores de IC50 a partir de estas proporciones utilizando GraphPad Prism (Prism 5, GraphPad software, Inc.) .
Los resultados de estos experimentos (véase la Tabla 5) muestran que los compuestos de la invención son capaces de inhibir la actividad transcripcional mediada por los elementos regulados por hipoxia en condiciones hipóxicas. Los compuestos de esta invención tienen un nivel de potencia que supera a los compuestos inhibidores de HIF descritos en la técnica anterior, como puede ser, p. ej . , el compuesto PX-478 de ProlX, el único inhibidor de HIF molécula pequeña actualmente reportado que se ha sometido a pruebas clínicas.
Referencia: EC5o < 500 nM 500 - 1000 nM: 1 - 10 µ?: + Tabla 5 No. del ejemplo EC50 3 ??- 8 +++ 23 +++ 43 +++ 51 68 +++ 71 +++ 73 +++ 95 +-H- 103 +++ 1 12 +-H- Ejemplo 7 : Activación de apoptosis La activación de la señal de caspasa-3/7 después del tratamiento con los compuestos experimentales se llevó a cabo utilizando el kit Caspase-Glo® 3/7 (Promega) . En resumen, células HG-1 fueron sembradas a una concentración de 1000 células/pozo en 50pL de medio en placas de 96 pozos y se incubaron durante 24h en las condiciones descritas en lo anterior. Los compuestos a diversas concentraciones fueron luego adicionados a los pozos (a todas las concentraciones finales 0.5% D SO) y se incubaron durante otro periodo de 24h. Las placas fueron posteriormente retiradas del incubator y se dejaron en equilibrio a temperatura ambiente, después de lo cual se adicionaron 50µ1^ del reactivo Caspase-Glo a todos los pozos, se agitaron las placas a 300rpm durante 30s, y se midió la luminiscencia después de un periodo de incubación de 30 min en un instrumento Envision HTS ( PerkinElmer ) .
Luego del tratamiento con los compuestos de la invención, se observó una activación clara de la respuesta de caspasa-3/7 (véase la Tabla 6) , indicando que la apoptosis es un factor en la disminución observada de la proliferación celular debido a los mecanismos de acción del compuesto.
Referencia: EC50 < 500 nM 500 - 1000 nM: 1 - 10 µ?: + Ejemplo 8 : Análisis del ciclo celular Para determinar el efecto sobre el ciclo celular de las células HL-60 después del tratamiento con los compuestos, se utilizó la separación de las células asistida por fluorescencia (FACS), separando las células por tinción nuclear.
Se empleó un protocolo normalizado con yoduro de propidio. En resumen, las células fueron sembradas en placas de cultivo de tejido de 6 pozos a una concentración de 2xl05 células en 2mL de medio y se incubaron durante 24h a 37°C en condiciones normales del cultivo de tejido (aire humidificado al 95%, C02 al 5%). Después de este periodo de incubación inicial, se adicionaron soluciones del compuesto a partir de soluciones madre produciendo concentraciones finales de 20µ? en DMSO al 0.1%, y las células fueron incubadas después de mezclar suavemente durante otras 24h.
Las células fueron posteriormente cosechadas, lavadas y nuevamente suspendidas en salina amortiguada con fosfatos (PBS, pH 7.4) . Se hizo la fijación en etanol al 70% enfriado en hielo mientras se agitaba con vórtice a la mitad de la velocidad y las soluciones fueron almacenadas durante la noche a 4°C. Las células fueron luego centrifugadas, se lavaron tres veces en PBS, y se tiñeron con una solución para tinción de yoduro de propidio (20 g/mL de yoduro de propidio, 200ug/mL de RNasa A, Tritón X-100 al 0.1% en PBS, pH 7.4). Por último, las muestras fueron pasadas a través de un filtro de 70µ?? (BD Falcon) antes de hacer una medición en un citómetro de flujo a FACScan™ (Beckton Dickinson) .
Junto con los datos que muestran la activación de caspasa-3/7, el análisis FACS mostrado para un compuesto representativo de muestra el aspecto de una población sub-2N que indica un efecto del ciclo celular que dio origen a apoptosis (véase los resultados representados en la Figura 1) . La habilidad de los compuestos de la invención para inducir apoptosis es una característica útil que puede ser aprovechada en aplicaciones quimioterapéuticas .
Ejemplo 9: Otros compuestos útiles de acuerdo con la invención Otros compuestos de la invención se ejemplifican en la Tabla 7, los cuales son de uso particular dentro del alcance de la presente invención. Estos compuestos pueden ser producidos como se indica en el Ejemplo 1 y también de acuerdo con la práctica de fabricación bien conocida en la química orgánica, como se describe antes. Estos compuestos tendrán una actividad inhibidora semejante como se muestra para los compuestos que se enlistan en la Tabla 2 A y se prueban en los Ejemplos 3 a 8.
Tabla 7 Húmero del Nombre IUPAC ejemp o 117 4-metil-N- [3-metil-5- (5-metil-furan-2-il) fenil] bencensulfonamida 118 N- [3-furan-2-il-5-metil-fenil) 4-metil-bencensulfonamida 119 N- [3-furan-3-il-5-metil-fenil) -metil-bencensulfonamida 120 4-metil-N- (3-metil-5-tiofen-3-il-fenil) -bencensulfonamida 121 4-metil-N- [3-metil-5- (5-metil-tiofen-2-il) fenil] -bencensulfonamida 122 4-metil-N- (3-metil-5-tiofen-2-il-fenil) -bencensulfonamida 123 N- [3- (2, -dimetil-tiazol-5-il) -5-metil-fenil] -4-metil- bencensulfonamida 124 4-metil-N- (3-metil-5-pirrol-2-il-fenil) -bencensulfonamida 125 N- [3- (3, 5-dimetil-isoxazol-4-il) -5-metil-fenil] -4-metil- bencensulfonamida 126 4-metil-N- [3-metil-5- (2-metiltiofen-3-il) -fenil] -bencensulfonamida 127 4-metil-N- (3-metil-5-oxazol-5-ilfenil) -bencensulfonamida 128 4-metil-N- [3-metil-5- (3-metilpirazol-l-il) -fenil] -bencensulfonamida 129 N- ( 3- ( 6-ciano-piridin-3-il ) -5-metil-fenil ] -4-metil- bencensulfonamida 130 N- [3- (5-ciano-piridin-2-il) -5-metil-fenil ] -4-metil- bencensulfonamida 131 N- [3- (5-metoxi-piridin-2-il) -5-metil-fenil] -4-metil- bencensul fonamida 132 N- [3- (5-ciano-tiofen-2-il) -5-metil-fenil] -4-metil- bencensulfonamida 133 N- [3- (5-fluoro-piridin-2-il) -5-metil-fenil] -4-metil- bencensulfonamida 134 N- ( ' -ciano-5-metil-bifenil-3-il ) -4-metil-bencensulfonamida 135 N- ( 3 ' ,4' -diciano-5-metil-bifenil-3-il) -4-metil- bencensulfonamida 136 N- ( ' -ciano-3' -fluoro-5-metil-bifenil-3-il) -4-metil- bencensulfonamida 137 N- ( 4 ' -ciano-5, 3' -dimetil-bifenil-3-il) -4-metil- bencensulfonamida 138 N- (3- (2-cianopiridin-4-il) -5-metil-fenil] -4-metil- bencensulfonamida 139 4-metil-N- [ 3-metil-5- ( 5-nitrofuran-2-il) -fenil] - bencensulfonamida 140 4-cloro-N- [3- (5-cianotiofen-2-il) -5-metil-fenil] - bencensulfonamida 141 N- ( 4 ' -metoxi-5-metil-bifenil-3-il) -4-metil-bencensulfonamida 142 N- (4' -ciano-3' -hidroxi-5-metil-bifenil-3-il ) -4-metil- bencensulfonamida 143 N- (4 ' -ciano-3' -metoxi-5-metil-bifenil-3-il) -4-metil- bencensulfonamida 144 N- ( 4 ' -ciano-3' -hidroxi-5-metil-bifenil-3-il ) -4-metil- bencensulfonamida 145 N- ( ' -ciano-3' -metoxi-5-metil-bifenil-3-il ) -4-metil- bencensulfonamida 146 N- [3- (5-ciano-piridin-2-il) -5-metil-fenil] -4-metoxi- bencensulfonamida 147 4-metoxi-N- [3- (5-metoxi-piridin-2-il) -5-metil-fenil] - bencensulfonamida 148 N- [3- (5-ciano-tiofen-2-il) -5-metil-fenil] -4-metoxi- bencensulfonamida 149 N- [3- (5-fluoropiridin-2-il) -5-metil-fenil] -4-metoxi- bencensulfonamida 150 N- ( 4 ' -ciano-5-metil-bifenil-3-il) -4-metoxi-bencensulfonamida 151 N- (3' ,4' -diciano-5-metil-bifenil-3-il) -4-metoxi- bencensulfonamida 152 N- ( 4 ' -ciano-3-fluoro-5-metil-bifenil-3-il) -4-metoxi- bencensulfonamida 153 ?-(4' -ciano-5, 3' -dimetil-bifenil-3-il) -4-metoxi- bencensulfonamida 154 N- [3- (2-ciano-piridin-4-il) -5-metil-fenil ] -4-metoxi- bencensulfonamida 155 4-metoxi-N- [3-metil-5- ( 5-nitro-furan-2-il ) fenil] - bencensulfonamida 156 4-metoxi-N- (4' -metoxi-5-metil-bifenil-3-il) -bencensulfonamida 157 4-metoxi-N- (3-metil-5-pirrol-2-il-fenil) bencensulfonamida 158 N- [3- (3, 5-dimetil-isoxazol-4-il) -5-metil-fenil] -4-metoxi- bencensul onamida 159 4-metoxi-N- [3-metil-5- (2-metiltiofen-3-il) -fenil] - bencensulfonamida 160 4-metoxi-N- (3-metil-5-oxazol-5-il) -fenil] -bencensulfonamida 161 4-metoxi-N- (3-metil-5- (3-metil-pirazol-l-il) -fenil] - bencensulfonamida 162 N- [ 3 ( 6-cianopiridin-3-il ) -5-metilfenil ] -4-metoxi- bencensulfonamida 163 4-metoxi-N- (3-metil-5- (5-metil-furan-2-il) -fenil] - bencensulfonamida 164 N- (3-furan-2-il-5-metilfenil) -4-metoxi-bencensulfonamida 165 N- (3-furan-3-il-5-metilfenil) -4-metoxi-bencensulfonamida 166 4-metoxi-N- (3-metil-5-tiofen-3-il-fenil) -bencensulfonamida 167 4-metoxi-N- [3-metil-5- (5-metil-tiofen-2-il) -fenil] - bencensulfonamida 168 4-metoxi-N- [3-metil-5-tiofen-2-il) -fenil] -bencensulfonamida 169 N- [3- (3, -dimetil-tiazol-5-il) -5-metil-fenil ] -4-metoxi- bencensulfonamida 170 N- [3- (2, 4-dimetil-tiazol-5-il) -4-metil-fenil ] -4-metoxi-N-metil- bencensulfonamida 171 4-metoxi-N-metil-N- ( -metil-3-tiofen-2-il-fenil ) - bencensulfonamida 172 4 , N-dimetil-N- [4-metil-3- (5-metil-furan-2-il) -fenil] - bencensulfonamida 173 4, -dimetil-N- [4-metil-3-tiofen-3-il-fenil) -bencensulfonamida 174 4-metoxi-N-metil-N- [4-metil-3- ( 5-metil-tiofen-2-il-fenil ] - bencensulfonamida 175 4-metoxi-N-metil-N- (4-metil-3-tiofen-3-il-fenil) - bencensulfonamida 176 N- (3-furan-3-il-4-metil-fenil) -4-metoxi-N-metil- bencensulfonamida 177 N- [ 3- ( 6-ciano-piridin-3-il ) -4-metil-fenil ] -4-metoxi-N-metil- bencensulfonamida 178 4-metoxi-N-metil-N- (4-metil-3-oxazol-5-il-fenil) - bencensulfonamida 179 4-metoxi-N-metil-N- [4-metil-3- ( 3-metil-pirazol-2-il-fenil ] - bencensulfonamida 180 4-metoxi-N-metil-N- [4-metil-3- (5-metil-furan-2-il-fenil] - bencensulfonamida 181 N- (3-furan-2-il-4-metil-fenil) -4-metoxi-N-metil- bencensulfonamida 182 4-metoxi-N-metil-N- [4-metil-3- (5-nitro-furan-2-il-fenil] - bencensulfonamida 183 4-metoxi-N-metil-N- [4-metil-3- (2-metil-tiofen-3-il-fenil] - bencensulfonamida 184 N- [3- (3, 5-dimetil-isoxazol-4-il) -4-metil-fenil] -4-metoxi-N- meti1-bencensulfonamida 185 N- [3- (2-ciano-piridin-4-il) -4-metil-fenil] -4-metoxi-N-metil- bencensulfonamida 186 4-metoxi-N- (4' -metoxi-6-metilbifenil-3-il) -N-metil- bencensulfonamida 187 4-metoxi-N-metil-N- (4-metil-3-pirrol-l-il-fenil) - bencensulfonamida 188 N- ( 4 ' -ciano-6, 3' -dimetil-bifenil-3-il ) -4-metoxi-N-metil- bencensulfonamida 189 N- (4' -ciano-6-metil-bifenil-3-il) -4-metoxi-N-metil- bencensulfonamida 190 N- (3' , ' -diciano-6-metil-bifenil-3-il) -4-metoxi-N-metil- bencensulfonamida 191 N- ( ' -ciano-3' -fluoro-6-metil-bifenil-3-il) -4-metoxi-N-metil- bencensulfonamida 192 4-N-dimetil-N- ( 4-metil-3-tiofen-2-il-fenil ) -bencensulfonamida 193 4-metoxi-N- [3- (5-metoxi-piridin-2-il) -4-metil-fenil ] -N-metil- bencensul fonamida 194 N- [3- (5-ciano-tiofen-2-il) -4-metil-fenil] -4-metoxi-N-metil- bencens'ul fonamida 195 N- [ 3- ( 5-fluoro-piridin-2-il) - , N-dimetil-bencensulfonamida 196 N- ( ' -ciano-3' -hidroxi-6-metil-bifenil-3-il) -4-metoxi-metil- bencensulfonamida 197 N- [3- ( 5-ciano-piridil-2-il ) -4-metilfenil] -4-metoxi-N- bencensulfonamida 198 N- ( 4 ' -ciano-3' -metoxi-6-metil-bifenil-3-il ) -4-metoxi-N-metil- bencensul fonamida 199 / N- ( ' -ciano-3' -metoxi-6-metil-bifenil-3-il) - , -dimetil- bencensulfonamida 200 N- (3-furan-3-il-4-metilfenil) - , -dimeti 1-bencensulfonamida 201 , -dimetil-N- [4-metil-3- (3-metil-pirazol-l-il) -fenil]- bencensulfonamida 202 N- [3- (3, 5-dimetil-isoxazol-4-il) -4-metil-fenil] - , -dimetil- bencensulfonamida 203 N- [3- (2 , 4-dimetil-tiazol-5-il) -4-metil-fenil] -4, -dimetil- bencensulfonamida 204 N- [3- (5-metoxi-piridin-2-il) -4-metil-fenil] - , N-dimetil- bencensulfonamida 205 4 , N-dimetil-N- [ -metil-3-pirrol-l-il-fenil ) -bencensulfonamida 206 4 , -dimetil-N- [4-metil-3-oxazol-5-il-fenil) -bencensulfonamida 207 4, N-dimetil-N- [4 -metil-3- (5-metil-tiofen-2-il) -fenil] - bencensulfonamida 208 N- [3- (5-cianopiridin-2-il) -4-metil-fenil] -4-N-dimetil- bencensulfonamida 209 4, -dimetil-N- [4-metil-3- (2-metil-tiofen-3-il) -fenil] - bencensulfonamida 210 N- [3- (5-cianotiofen-2-il) -4-metil-fenil ] -4 , -dimetil- bencensulfonamida 211 N- (3-furan-2-il-4-metil-fenil) - , -dimetil-bencensulfonamida 212 N- [3- ( 6-ciano-piridin-3-il) -4-metil-fenil] -4 , -dimetil- bencensul fonamida 213 ?- (4' ciano-6-metil-bifenil-3-il) - , -dimetil-bencensulfonamida 214 N- (3' ,4' -diciano-6-metil-bifenil-3-il) -4 , N-dimetil- bencensulfonamida 215 N- ( ' ciano-3' -hidroxi-6-metil-bifenil-3-il) -4 , -dimetil- bencensulfonamida 216 N- [3- (2-ciano-piridin-4-il) -4-metil-fenil ] -4 , N-dimetil- bencensulfonamida 217 N- ( ' ciano-3' -fluoro-6-metil-bifenil-3-il ) -4 , N-dimetil- bencensulfonamida 218 N- ( ' ciano-6, 3' -dimetil-bifenil-3-il) - , N-dimetil- bencensulfonamida 219 4 , -dimetil-N- [4-metil-3- ( 5-nitro-furan-2-il ) -fenil] - bencensulfonamida 220 N- (4' -metoxi-6-metil-bifenil-3-il) -4, N-dimetil- bencensul fonamida 221 4-cloro-N- [3- (5-ciano-tiofen-2-il) 4-metil-fenil] -N-metil- bencensulfonamida 222 4-metil-N- [2-metil-5- ( l-metil-lH-pirrol-2-il ) fenil] - bencensulfonamida 223 4-metoxi-N- [2-metil-5- (l-metil-lH-pirrol-2-il) fenil] - bencensul fonamida 224 4-metil-N- [2-metil-5- (l-metil-lH-pirrol-3-il) fenil] - bencensulfonamida 225 4-metoxi-N- [2-metil-5- (l-metil-lH-pirrol-3-il) fenil] - bencensulfonamida 226 4-metil-N- [3-metil-5- (l-metil-lH-pirrol-2-il) fenil] - bencensulfonamida 227 4-metoxi-N-metil-N- [2-metil-5- (l-metil-lH-pirrol-2-il) fenil] - bencensulfonamida 228 4-metil-N- [3-metil-5- ( l-metil-lH-pirrol-3-il ) fenil] - bencensulfonamida 229 4-metoxi-N-metil-N- [2-metil-5- (l-metil-lH-pirrol-3-il) fenil] - bencensulfonamida 230 4, N-dimetil-N- [2-metil-5- (l-metil-lH-pirrol-2-il) fenil] - bencensulfonamida 231 4-metoxi-N-metil-N- [3-metil-5- ( l-metil-lH-pirrol-2-il ) fenil] - bencensulfonamida 232 4 , N-dimetil-N- [3-metil-5- (l-metil-lH-pirrol-3-il) fenil] - bencensulfonamida 233 4-metoxi-N- [3-metil-5- (l-metil-lH-pirrol-3-il) fenil] - bencensulfonamida 234 4-amino-N- [2-metil-5- ( l-metil-lH-pirrol-2-il ) fenil] - bencensulfonamida 235 4-hidroxi-N- [2-metil-5- (l-metil-lH-pirrol-2-il) fenil]- bencensulfonamida 236 4-cloro-N- [2-metil-5- ( l-metil-lH-pirrol-2-il ) fenil] - bencensulfonamida 237 4-cloro-N- [2-metil-5- (l-metil-lH-pirrol-3-il) fenil] - bencensul fonamida 238 4-hidroxi-N- [2-metil-5- ( l-metil-lH-pirrol-3-il) fenil] - bencensulfonamida 239 4-amino-N- [2-metil-5- ( l-metil-lH-pirrol-3-il ) fenil] - bencensulfonamida 240 N- [5- (1, 3-dimetil-lH-pirrol-2-il) -2-metil-fenil] -4-metil- bencensulfonamida 241 N- [5- (1, 3-dimetil-lH-pirrol-2-il) -2-metil-fenil] -4-metoxi- bencensul fonamida 242 N- [5- (1, 4 -dimetil-lH-pirrol-3-il) -2-metil-fenil] -4-metil- bencensulfonamida 243 N- [5- (1, 4-dimetil-lH-pirrol-3-il) -2-metil-fenil] -4-metoxi- bencensulfonamida 244 N- [3- (1, 3-dimetil-lH-pirrol-2-il) -5-metil-fenil] -4-metil- bencensulfonamida 245 N- [5- (1, 3-dimetil-lH-pirrol-2-il) -2-metil-fenil] -4-metoxi-N- meti1-bencensulfonamida 246 N- [3- (1, 4-dimetil-lH-pirrol-3-il) -5-metil-fenil] -4-metil- bencensulfonamida 247 N- [5- (1, 4-dimetil-lH-pirrol-3-il) -2-metil-fenil] -4-metoxi-N- metil-bencensulfonamida 248 N- [5- (1, 3-dimetil-lH-pirrol-2-il) -2-metil-fenil] -4, N-dimetil- bencensul fonamida 249 N- [3- (1, 3-dimetil-lH-pirrol-2-il) -5-metil-fenil] -4-metoxi-N- metil-bencensulfonamida 250 N- [3- (1, 4 -dimetil-lH-pirrol-3-il) -5-metil-fenil] -4, -dimetil- bencensulfonamida 251 N- [3- (1, 4-dimetil-lH-pirrol-3-il) -5-metil-fenil] -4-metoxi- bencensulfonamida 252 4-hidroxi-N- [2-metil-5- (5-metil-furan-2-il) -fenil] - bencensulfonamida 253 4-amino-N- [2-metil-5- (5-metil-furan-2-il) -fenil] - bencensulfonamida 254 4-cloro-N- [2-metil-5- ( 5-metil-furan-2-il) -fenil ] - bencensulfonamida 255 4-hidroxi-N- [2-metil-5- (5-metil-tiofen-2-il) -fenil] - bencensulfonamida 256 4-amino-N- [2-metil-5- (5-metil-tiofen-2-il) -fenil] - bencensul onamida 257 4-cloro-N- [2-metil-5- ( 5-metil-tiofen-2-il ) -fenil] - bencensulfonamida 258 N- (5-furan-2-il-2-metil-fenil) -4-hidroxi-bencensulfonamida 259 4-amino-N- (5-furan-2-il-2-metil-fenil) -bencensulfonamida 260 4-cloro-N- (5-furan-2-il-2-metil-fenil) -bencensulfonamida 261 4-hidroxi-N- (2-metil-5-tiofen-2-il-fenil ) -bencensulfonamida 262 4-amino-N- (2-metil-5-tiofen-2-il-fenil) -bencensulfonamida 263 4-cloro-N- (2-metil-5-tiofen-2-il-fenil) -bencensulfonamida 264 4-hidroxi-N- (2-metil-5-tiofen-3-il-fenil) -bencensulfonamida 265 4-amino-N- (2-metil-5-tiofen-3-il-fenil) -bencensulfonamida 266 4-cloro-N- (2-metil-5-tiofen-3-il-fenil) -bencensulfonamida 267 N- (5-furan-3-il-2-metil-fenil) -4-hidroxi-bencensulfonamida 268 4-amino-N- (5-furan-3-il-2-metil-fenil) -bencensulfonamida 269 4-cloro-N- (5-furan-3-il-2-metil-fenil) -bencensulfonamida 270 4-hidroxi-N-metil-N- [2-metil-5- (5-metil-furan-2-il) -fenil] - bencensulfonamida 271 4-amino-N-metil-N- [2-metil-5- (5-metil-furan-2-il) -fenil] - bencensulfonamida 272 4-cloro-N-metil-N- [2-metil-5- ( 5-metil-furan-2-il ) -fenil] - bencensulfonamida 273 4-hidroxi-N-metil-N- [2-metil-5- (5-metil-tiofen-2-il) -fenil] - bencensulfonamida 274 4-amino-N-metil-N- [2-metil-5- (5-metil-tiofen-2-il) -fenil] - bencensulfonamida 275 4-cloro-N-metil-N- [2-metil-5- (5-metil-tiofen-2-il) -fenil] - bencensulfonamida 276 N- (5-furan-2-il-2-metil-fenil) -4-hidroxi-N-metil- bencensulfonamida 277 4-amino-N- (5-furan-2-il-2-metil-fenil) -N-metil- bencensulfonamida 278 4-cloro-N- (5-furan-2-il-2-metil-fenil) -N-metil- bencensulfonamida 279 4-hidroxi-N-metil-N- (2-metil-5-tiofen-2-il-fenil) - bencensulfonamida 280 4-amino-N-metil-N- (2-metil-5-tiofen-2-il-fenil) - bencensulfonamida 281 4-cloro-N-metil-N- (2-metil-5-tiofen-2-il-fenil) - bencensulfonamida 282 4-hidroxi-N-metil-N- (2-metil-5-tiofen-3-il-fenil) - bencensulfonamida 283 4-amino-N-metil-N- (2-metil-5-tiofen-3-il-fenil) - bencensulfonamida 284 4-cloro-N-metil-N- (2-metil-5-tiofen-3-il-fenil) - bencensulfonamida 285 N- (5-furan-3-il-2-metil-fenil) -4-hidroxi-N-metil- bencensulfonamida 286 4-amino-N- (5-furan-3-il-2-metil-fenil) -N-metil- bencensulfonamida 287 4-cloro-N- (5-furan-3-il-2-metil-fenil) -N-metil- bencensulfonamida 288 N- [5- (5-ciano-furan-2-il) -2-metil-fenil ] -4-hidroxi-N-metil- bencensulfonamida 289 4-amino-N- [5- (5-ciano-furan-2-il ) -2-metil-fenil ] -N-metil- bencensulfonamida 290 4-cloro-N- [5- (5-ciano-furan-2-il) -2-metil-fenil] -N-metil- bencensulfonamida 291 4-hidroxi-N-metil-N- [2-metil-5- (5-nitro-furan-2-il) -fenil] - bencensulfonamida 292 4-amino-N-metil-N- [2-metil-5- (5-nitro-furan-2-il) -fenil] - bencensulfonamida 293 4-cloro-N-metil-N- [2-metil-5- (5-nitro-furan-2-il) -fenil] - bencensulfonamida 294 N- [5- (5-ciano-tiofen-3-il) -2-metil-fenil] -4-hidroxi- bencensulfonamida 295 4-amino-N- [5- (5-ciano-tiofen-3-il) -2-metil-fenil] - bencensulfonamida 296 4-cloro-N- [5- (5-ciano-tiofen-3-il) -2-metil-fenil] - bencensulfonamida 297 N- [5- (5-ciano-furan-2-il) -2-metil-fenil] -N-metil-4- trifluorometoxi-bencensulfonamida 298 N- [5- (5-ciano-furan-2-il) -2-metil-fenil ] -N-metil-4- trifluorometil-bencensulfonamida 299 N- [5- (5-ciano-tiofen-3-il) -2-metil-fenil] -4-trifluorometoxi- bencensulfonamida 300 N- [5- (5-ciano-tiofen-3-il) -2-metil-fenil] -4-trifluorometil- bencensulfonamida 301 N- [5- (5-ciano-furan-2-il) -2-metil-fenil] -4-trifluorometoxi- bencensulfonamida 302 N- [5- (5-ciano-furan-2-il) -2-metil-fenil J -4-trifluorometil- bencensulfonamida 303 N- [5- (2, 4-dimetil-tiazol-5-il) -2-metil-fenil] -4-hidroxi- bencensulfonamida 304 N- [ 5- (3, 5-dimetil-isoxazol-4-il) -2-metil-fenil] -4-hidroxi- bencensulfonamida 305 4-amino-N- [5- (2, 4-dimetil-tiazol-5-il) -2-metil-fenil] - bencensulfonamida 306 4-cloro-N- [5- (2, 4-dimetil-tiazol-5-il) -2-metil-fenil] - bencensulfonamida 307 4-amino-N- [5- (3, 5-dimetil-isoxazol-4-il) -2-metil-fenil] - bencensulfonamida 308 4-cloro-N- [5- (3, 5-dimetil-isoxazol-4-il) -2-metil-fenil] - bencensulfonamida 309 4-hidroxi-N- (2-metil-5-oxazol-5-il-fenil) -bencensulfonamida 310 4-amino-N- (2-metil-5-oxazol-5-il-fenil) -bencensulfonamida 311 4-cloro-N- (2-metil-5-oxazol-5-il-fenil ) -bencensulfonamida 312 4-hidroxi-N- (2-metil-5-pirrol-2-il-fenil ) -bencensulfonamida 313 4-amino-N- (2-metil-5-pirrol-l-il-fenil) -bencensulfonamida 314 4-cloro-N- (2-metil-5-pirrol-l-il-fenil) -bencensulfonamida 315 4-hidroxi-N- [2-metil-5- (3-metil-pirazol-l-il) -fenil] - bencens lfonamida 316 4-amino-N- [2-metil-5- (3-metil-pirazol-l-il) -fenil] - bencensulfonamida 317 4-cloro-N- [2-metil-5- (3-metil-pirazol-l-il) -fenil] - bencensulfonamida 318 4-hidroxi-N- [2-metil-5- (2-metil-pirrol-l-il) -fenil] - bencensulfonamida 319 4-amino-N- [2-metil-5- (2-metil-pirrol-l-il) -fenil] - bencensulfonamida 320 4-cloro-N- [2-metil-5- (2-metil-pirrol-l-il) -fenil] - bencensulfonamida 321 N- ( , 2' -dimetil-bifenil-3-il) -4-hidroxi-bencensulfonamida 322 4-amino-N- (4,2' -dimetil-bifenil-3-il) -bencensulfonamida 323 4-cloro-N- (4,2' -dimetil-bifenil-3-il) -bencensulfonamida 324 N- (4,3' -dimetil-bifenil-3-il) -4-hidroxi-bencensulfonamida 325 4-amino-N- (4,3' -dimetil-bifenil-3-il) -bencensulfonamida 326 4-cloro-N- (4,3' -dimetil-bifenil-3-il) -bencensulfonamida 327 N- ( 4 , ' -dimetil-bifenil-3-il) - -hidroxi-bencensulfonamida 328 4-amino-N- (4,4' -dimetil-bifenil-3-il) -bencensulfonamida 329 4-cloro-N- (4,4' -dimetil-bifenil-3-il) -bencensulfonamida 330 4-hidroxi-N- ( 2-metil-5-piridin-2-il-fenil ) -bencensulfonamida 331 4-amino-N- ( 2-metil-5-piridin-2-il-fenil ) -bencensulfonamida 332 4-cloro-N- (2-metil-5-piridin-2-il-fenil) -bencensulfonamida 333 .4-hidroxi-N- ( 2-metil-5-piridin-3-il-fenil ) -bencensulfonamida 334 4-amino-N- (2-metil-5-piridin-3-il-fenil) -bencensulfonamida 335 4-cloro-N- (2-metil-5-piridin-3-il-fenil) -bencensulfonamida 336 4-hidroxi-N- (2-metil-5-piridin-4-il-fenil) -bencensulfonamida 337 4-amino-N- (2-metil-5-piridin-4-il-fenil) -bencensulfonamida 338 4-cloro-N- (2-metil-5-piridin-4-il-fenil) -bencensulfonamida 339 N- [5- (5-ciano-piridin-3-il) -2-metil-fenil ] -4-hidroxi- bencensulfonamida 340 4-amino-N- [5- (5-ciano-piridin-3-il ) -2-metil-fenil ] - bencensulfonamida 341 4-cloro-N- [5- (5-ciano-piridin-3-il) -2-metil-fenil] - bencensulfonamida 342 4-hidroxi-N- [2-metil-5- ( 6-metil-piridin-2-il ) -fenil] - bencensulfonamida 343 4-amino-N- [2-metil-5- (6-metil-piridin-2-il) -fenil] - bencensulfonamida 344 4-cloro-N- [2-metil-5- ( 6-metil-piridin-2-il ) -fenil ] - bencensulfonamida 345 N- [5- (5-ciano-piridin-2-il) -2-metil-fenil] -4-hidroxi- bencensulfonamida 346 4-amino-N- [5- (5-ciano-piridin-2-il) -2-metil-fenil] - bencensulfonamida 347 4-cloro-N- [5- (5-ciano-piridin-2-il) -2-metil-fenil] - bencensulfonamida 348 N- [5- (5-ciano-piridin-2-il) -2-metil-fenil ] -4-trifluorometoxi- bencensulfonamida 349 N- [5- (5-ciano-piridin-2-il) -2-metil-fenil] -4-trifluorometil- bencensulfonamida 350 4-hidroxi-N- [5- (5-metoxi-piridin-2-il) -2-metil-fenil ] - bencensulfonamida 351 4-amino-N- [ 5- ( 5-metoxi-piridin-2-il ) -2-metil-fenil ] - bencensulfonamida 352 4-cloro-N- [5- (5-metoxi-piridin-2-il ) -2-metil-fenil] - bencensulfonamida 353 N- [5- (5-metoxi-piridin-2-il) -2-metil-fenil] -4-trifluorometoxi- bencensulfonamida 354 N- [ 5- ( 5-metoxi-piridin-2-il ) -2-metil-fenil ] -4-trifluorometil- bencensul fonamida 355 N- [5- (5-fluoro-piridin-2-il) -2-metil-fenil] -4-hidroxi- bencensulfonamida 356 4-amino-N- [5- (5-fluoro-piridin-2-il) -2-metil-fenil] - bencensulfonamida 357 4-cloro-N- [5- (5-fluoro-piridin-2-il) -2-metil-fenil] - bencensulfonamida 358 N- [5- (5-fluoro-pirldin-2-il) -2-metil-fenil] -4-trifluorometoxi- bencensulfonamida 359 N- [5- (5-fluoro-piridin-2-il) -2-metil-fenil] -4-trifluorometil- bencensulfonamida 360 4-hidroxi-N- [2-metil-5- (5-nitro-piridin-2-il) -fenil] - bencensulfonamida 361 4-amino-N- [2-metil-5- (5-nitro-piridin-2-il) -fenil] - bencensulfonamida 362 4-cloro-N- [2-metil-5- ( 5-nitro-piridin-2-il ) -fenil] - bencensulfonamida 363 N- [2-metil-5- ( 5-nitro-piridin-2-il ) -fenil] -4-trifluorometoxi- bencensulfonamida 364 N- [2-metil-5- (5-nitro-piridin-2-il) -fenil] -4-trifluorometil- bencensulfonamida 365 4-amino-N- (4' -ciano-4-metil-bifenil-3-il) -bencensulfonamida 366 N- [5- (6-ciano-piridin-3-il) -2-metil-fenil] -4-hidroxi- bencensulfonamida 367 4-amino-N- [ 5- ( 6-ciano-piridin-3-il ) -2-metil-fenil ] - bencensulfonamida 368 4-cloro-N- [ 5- ( 6-ciano-piridin-3-il) -2-metil-fenil ] - bencensulfonamida 369 N- ( 3 ' ,4' -diciano-4-metil-bifenil-3-il) -4-hidroxi- bencensulfonamida 370 4-amino-N- (3' , 4' -diciano-4-metil-bifenil-3-il) - bencensulfonamida 371 4-cloro-N- (3' ,4' -diciano-4-metil-bifenil-3-il) - bencensulfonamida 372 N- (4' -ciano-3' -fluoro-4-metil-bifenil-3-il) -4-hidroxi- bencensulfonamida 373 4-amino-N- (4' -ciano-3' -fluoro-4-metil-bifenil-3-il) - bencensulfonamida 374 4-cloro-N- (4' -ciano-3' -fluoro-4-metil-bifenil-3-il) - bencensulfonamida 375 N- ( ' -ciano-4, 3' -dimetil-bifenil-3-il ) -4-hidroxi- bencensulfonamida 376 4-amino-N- (4' -ciano- , 3' -dimetil-bifenil-3-il ) - bencensulfonamida 377 4-cloro-N- ( 4 ' -ciano-4 , 3' -dime il-bifenil-3-il ) - bencensulfonamida 378 3-fluoro-N- (5-furan-2-il-2-metil-fenil) -4-metil- bencensulfonamida 379 3-fluoro-N- (5-furan-2-il-2-metil-fenil ) -4-metoxi- bencensulfonamida 380 3-fluoro-4-metil-N- [2-metil-5- (5-metil-furan-2-il) -fenil] - bencensulfonamida 381 3-fluoro-4-metoxi-N- [ 2-metil-5- ( 5-metil-furan-2-il ) -fenil ] - bencensulfonamida 382 N- (4, ' -dimetil-bifenil-3-il) -3-fluoro-4-metil- bencensulfonamida 383 N- (4, ' -dimetil-bifenil-3-il) -3-fluoro-4-metoxi- bencensulfonamida 384 3-fluoro-N- [5- (5-metoxi-piridin-2-il) -2-metil-fenil] -4-metil- bencensulfonamida 385 3-fluoro-4-metoxi-N- [5- (5-metoxi-piridin-2-il) -2-metil-fenil] - bencensulfonamida 386 3-fluoro-4-metil-N- (2-metil-5-piridin-3-il-fenil) - bencensulfonamida 387 3-fluoro-4-metoxi-N- (2-metil-5-piridin-3-il-fenil) - bencensulfonamida 388 N- [5- (4-ciano-tiofen-2-il) -2-metil-fenil] -3-fluoro-4-metil- bencensulfonamida 389 N- [5- (4-ciano-tiofen-2-il) -2-metil-fenil] -3-fluoro-4-metoxi- bencensulfonamida 390 N- [5- ( 5-ciano-tiofen-3-il ) -2-metil-fenil] -3-fluoro-4-metoxi- bencensulfonamida Discusión De los datos que se muestran en los ejemplos anteriores se puede deducir que los compuestos de la invención tienen la propiedad común de inhibir la función de HIF e inhibir la proliferación celular. Asi pues, estos compuestos son útiles como compuestos terapéuticos APRA el tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno seleccionada del grupo que consiste en una enfermedad inflamatoria, una enfermedad o trastorno hiperproliferativo, una patología relacionada con hipoxia y una enfermedad caracterizada por la vascularización excesiva .
Además de las propiedades útiles antes descritas que son compartidas por todos los compuestos de la invención, estos compuestos también presentan diferentes grados de potencia con respecto a la inhibición de la organización de la tubulina. Esto muestra otra contribución valiosa de esta invención que radica en la disposición de los compuestos terapéuticos que pueden ser administrados selectivamente según el caso a pacientes, dependiendo de su estado de enfermedad, constitución y predisposición genética. En este contexto, además es posible decidir si el paciente va a ser tratado con los compuestos de la invención que poseen o no una actividad adicional como inhibidores de tubulina

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Un compuesto que tiene una estructura de acuerdo con la fórmula I : (I) en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, -CN, halógeno, -OH, alcoxi, -SH, S-alquilo, -NH2, NH-alquilo, N-bis-alquilo, NHOH, NMeOH, NMe(OMe), -N02, -CF3, -OCF3 e hidroxialquilo de C1-C4. R2 es H o alquilo de Ci-C ; R3 es H o -CH3; R4 es fenilo o heteroarilo monociclico de 5- o 6- miembros; opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, halógeno, -CN, -CF3, -OCF3, hidroxialquilo de Ci-C4, -OH, -SH, S-alquilo, -CN, N-bis- alquilo, cianoacetileno, -N02, -NR7R8, -C(0)R , N-0 (en donde el átomo de nitrógeno es parte integral del heteroarilo monociclico de 5- o 6 miembros ) y dos sustituyentes que juntos forman un puente dioximetileno (-0-CH2-0-) ; R5 es H o -CH3; R6 se selecciona del grupo que consiste en: H, halógeno, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, S-alquilo, -OH, -NR7R8, -CN, N-bis-alquilo, -SH, -CF3 y -OCF3; o R6 forma junto con R1 un puente dioximetileno (-O-CH2-O-) ; R7 es H o alquilo; R8 es H o alquilo de C1-C4, y R20 es alquilo de C1-C4; con la condición de que R4 no es 3-alcoxi-piridazin-5-ilo; si R4 es fenilo, entonces la posición 2- y 5 del anillo fenilo no puede estar sustituida con dos sustituyentes metoxi al mismo tiempo; y que R3 y R5 no son al mismo tiempo H. El compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado porque el compuesto tiene estructura de acuerdo con la fórmula II: (ID 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado porque el compuesto tiene una estructura acuerdo con la fórmula III: (III) 4. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque R4 tiene una estructura de conformidad con la fórmula IV: (IV) en donde R9 y R10 son cada uno, seleccionados en forma individual del grupo que consiste en H; alquilo de Ci-C4, alquenilo de C1-C4, alquinilo de C1-C4, -CN, -C(0)R2°, cianoacetileno, halógeno, -OH; alcoxi de C1-C4, -SH, S-alquilo de C1-C4, -NH2; NH-alquilo de C1-C4, N-bis-alquilo de C1-C4, -NO2, -CF3, -OCF3 e hidroxialquilo de C1-C4, o R9 y R10 juntos forman un puente dioximetileno (-O-CH2-O-) ; R11 y R12 son cada uno, seleccionados en forma individual del grupo que consiste en H, alquilo de C1-C4, alquenilo de C1-C4, alquinilo de C1-C4, -CN, halógeno, -OH, alcoxi de C1-C4, -SH, S- alquilo de C1-C4, -CF3, -OCF3, -NH2, -N(CH3)2 e hidroxialquilo de C1-C4; con la condición de que R9 y R12 no pueden ser metoxi al mismo tiempo; R20 tiene el significado antes mencionado, y indica el enlace entre R4 y el compuesto de acuerdo con cualquiera de las fórmulas (I) a la (III) . El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R11 y R12 son H. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque R3 es metilo; R2 es H, metilo o etilo; y R5 y R6 son H. El compuesto con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque R4 tiene una estructura de conformidad con la fórmula V: (V) en donde A, B, D y E son cada uno seleccionados del grupo que consiste en un átomo de nitrógeno, CR13 y N-0; G se selecciona del grupo que consiste en un átomo de oxigeno, un átomo de azufre y NR14; R13 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo de Ci-C3, alcoxi de Ci-C3, -OH, -SH, S- alquilo, -CF3, -OCF3, halógeno, -NR15R16, -N02, -CN, -C(0)R20, acetileno, cianoacetileno, hidroxialquilo de C1-C4, y un enlace s (sigma) que conecta R4 al compuesto de acuerdo con cualquiera de las fórmulas (I) a la (III); y R14 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo de Ci-C4, y un enlace s (sigma) que conecta R4 al compuesto de acuerdo con cualquiera de las fórmulas (I) a la (III); y R y R son cada uno, en forma individual H o alquilo de Ci-C4; 20 R tiene el significado antes mencionado, y * indica el enlace entre R4 y el compuesto de acuerdo con cualquiera de las fórmulas (I) a la (III) · El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque R4 tiene una estructura de conformidad con la fórmula VI: (VI) en donde L y T son cada uno, en forma individual un grupo CH o un átomo de nitrógeno o N-0; M, N y Q son cada uno, seleccionados individualmente del grupo que consiste en un átomo de nitrógeno, un grupo CR17 y N-0; R17 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo de C1-C3, alcoxi de C1-C3, -CF3, -OCF3, halógeno, -OH, -N02, -SH, S-alquilo de C1-C3, -NR15R16, hidroxialquilo de C1-C4, -C(0)R20, acetileno, cianoacetileno y -CN; R15 y R16 son cada uno, en forma individual H o alquilo de C1-C4; R20 tiene el significado antes mencionado, y * indica en enlace entre R4 y el compuesto de acuerdo con cualquiera de las fórmulas (I) a la (III) - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque R4 se selecciona del grupo que consiste en: en donde R18 y R19 son cada uno, seleccionados en forma individual del grupo que consiste en H, alquilo de C1-C3, alcoxi de Ci-C3> -CF3, -OCF3, halógeno, -OH, -N02, -SH, S-alquilo de C1-C3, - NR15R16, hidroxialquilo de C1-C4, alquinilo, alquenilo, -C (O) R6, cianoacetileno y -CN; y R16 tienen el significado antes mencionado. 140 141 en donde * indica en enlace entre R4 y el compuesto de conformidad con cualquiera de las fórmulas (I) a la (III) . El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, caracterizado porque R2 y/o R6 es H . El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11 o la sal farmacéutica aceptable de éste, para la prevención o tratamiento de una enfermedad o trastorno. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10 o la sal farmacéutica aceptable de éste y un segundo compuesto terapéutico útil para el tratamiento o prevención de una enfermedad o estado seleccionado del grupo que consiste en una enfermedad inflamatoria, una enfermedad o trastorno hiperproliferativo , una patología relacionada con hipoxia y una enfermedad caracterizada por hipervascularización fisiopatológica y, como una opción, un portador o excipiente aceptado para uso farmacéutico. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11 o la composición de conformidad con la reivindicación 13 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno seleccionado del grupo que consiste en: una enfermedad inflamatoria, una enfermedad o trastorno hiperproliferativo, una patología relacionada con hipoxia y una enfermedad caracterizada por hipervascularización fisiopatológica . El uso de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque la enfermedad inflamatoria se selecciona del grupo que consiste en aterosclerosis, artritis reumatoide, asma, enfermedad de intestino inflamado, soriasis, en particular soriasis vulgaris, soriasis capitis, soriasis guttata, soriasis inversa; neurodermatitis; ictiosis; alopecia areata; alopecia totalis; alopecia subtotalis; alopecia universalis; alopecia difusa; dermatitis atópica; lupus eritematoso de la piel; dermatomoiositis de la piel; eczema atópico; morfea; escleroderma; alopecia areata tipo Ophiasis; alopecia andrógena; dermatitis alérgica; dermatitis de contacto irritante; dermatitis de contacto; pénfigo vulgaris; pénfigo foliáceo; pénfigo vegetans; penfigoide de membrana mucosa, cicatrizante; penfigoide bulloso; penfigoide de las membranas mucosas; dermatitis; dermatitis herpetiforme de Duhring; urticaria; necrobiosis lipoidica; eritema nodoso; prurigo simple; prurigo nodular; prurigo agudo; dermatosis IgA lineal; dermatosis polimórfico por luz; eritema Solar; exantema de la piel; exantema por fármacos; púrpura crónica progresiva; eczema dihidrótico; eczema; exantema fijo por fármacos; reacción fotoalérgica de la piel; y dermatitis perioral. El uso de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque la enfermedad hiperproliferativa se selecciona del grupo que consiste en tumor o enfermedad cancerosa, precancerosis , displasia, histiocitosis , una enfermedad proliferativa vascular y una enfermedad proliferativa inducida por virus. 17. El uso de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque la enfermedad hiperproliferativa es un tumor o enfermedad cancerosa, seleccionado del grupo que consiste en linfoma de célula B grandes difusas (DLBCL), linfomas o leucemias de células T, p. ej . , linfoma de células T cutáneas (CTCL) , linfoma de células T periféricas, no cutáneas, linfoma asociado con el virus linfotrófico de células T humanas (HTLV) , leucemia/linforna de células T adultas (ATLL) , asi como leucemia linfocitica aguda, leucemia no linfocitica aguda, leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielógena crónica, enfermedad de Hodgkin, linfoma de no Hodgkin, mieloma, mieloma múltiple, mesotelioma, tumores sólidos de la niñez, glioma, cáncer de hueso y sarcomas de tejido blando, tumores sólidos comunes de adultos como los cánceres de cabeza y cuello (p. ej . , oral, laríngeo y esofaríngeo) , cánceres genitourinarios (p. ej . , de próstata, vejiga, renal (en particular el carcinoma maligno de células renales (RCC) ) , uterino, ovárico, testicular, rectal y de colon), cáncer de pulmón (p. ej . , carcinoma de células pequeñas y carcinoma pulmonar de células no pequeñas, incluido el carcinoma de células escamosas y adenocarcinoma) , cáncer de mama, cáncer pancreático, melanoma y otros cánceres de la piel, carcinoma de células básales, carcinoma de piel metastásico, carcinoma de células escamosas de tipo ulcerativo y papilar, cáncer de estómago, cáncer de cerebro, cáncer hepático, cáncer adrenal, cáncer renal, cáncer de tiroides, carcinoma medular, osteosarcoma, sarcoma de tejido blando, sarcoma de Swing, sarcoma de células veticulum y sarcoma de Kaposi, fibrosarcoma, mixosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteógeno, cordoma, angiosarcoma, endoteliosarcoma, linfangiosarcoma, linfangioendoteliosarcoma, sinovioma, mesotelioma, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células básales, adenocarcinoma, carcinoma de glándulas sudoríparas, carcinoma de glándulas sebáceas, carcinoma papilar, adenocarcinomas papilares, cistadenocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma broncógeno, seminoma, carcinoma embrional, tumor de Wilms, carcinoma pulmonar de células pequeñas, carcinoma epitelial, astrocitoma, meduloblastoma, craneofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústico, oligodendroglioma, meningioma, neuroblastoma, retinoblastoma, glaucoma, hemangioma, enfermedad de cadenas pesadas y metástasis.. Un método para tratar una enfermedad o trastorno hiperproliferativo que consiste en administrar un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11 o una composición de conformidad con la reivindicación 13 a un paciente antes de, durante y/o después de que el fuera sometido a una terapia de radiación, una quimioterapia, una inmunoterapia, terapia de láser/microondas o una terapia génica utilizando hebras antisentido de DNA y/o RNA.
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