KR20150051016A - 구아니딘 화합물 및 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 구아니딘 화합물 및 이의 용도에 관한 것으로서, 더욱 자세하게는 암세포 증식 억제, 암 전이와 암 재발을 억제에 우수한 효과를 나타내는 구아니딘 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 유효 성분으로 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.

Description

구아니딘 화합물 및 이의 용도{GUANIDINE COMPOUNDS AND USE THEREOF}
본 발명은 구아니딘 화합물 및 이의 용도에 관한 것으로서, 더욱 자세하게는 암세포 증식 억제, 암 전이와 암 재발을 억제에 우수한 효과를 나타내는 구아니딘 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 유효 성분으로 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
정상세포에서는 산화적 인산화 과정을 통해 ATP를 생성하고 젖산(lactic acid)은 거의 생산하지 않는 반면, 암세포의 경우에는 해당과정(glycolysis)과 젖산발효를 통해 ATP를 생산한다. 따라서 암세포는 정상세포와는 달리 더 많은 포도당을 필요로 하고, 또한 유산소 환경에서도 포도당(glucose)이 해당과정을 선호하는 암 유발 대사작용(pro-oncogenic metabolism)으로 전환된다(Warburg effect). 암세포는 이러한 에너지원 생산을 위한 대사적 경로를 주요 에너지 공급원으로 이용하게 되고, 이로써 암세포는 생존, 증식, 혈관신생 및 전이가 활발히 진행될 수 있는 환경을 만들어 악성 종양으로 진행된다. 따라서 이러한 암세포의 에너지 대사를 저해할 경우 기존 표적 항암제의 좁은 치료 영역 및 내성 문제를 해결할 가능성이 높아질 것이며, 최근 이러한 암세포의 대사적 특징에 표적하는 항암제 개발에 관심이 집중되고 있다(Nature Review cancer 2011; 11: 85-95).
펜포르민(Phenformin)과 메트포르민(Metformin)과 같은 바이구아나이드 계열 약물은 미토콘트리아 complex 1 억제제로 알려져 있고, 산화적 인산화를 저해함으로써 암세포의 에너지 스트레스를 증가시켜 암세포의 분화 및 생존을 저해하는 것으로 알려져 있다. 하지만 이들의 효능은 항암제로 개발하기에는 아직 미약하여 항암제로서의 개발에 어려움이 있다. 동일 바이구아나이드 계열인 펜포르민의 경우 심각한 유산산증(Lactic acidosis)이라는 부작용으로 인해 1970년대 후반 사용이 전면 금지되었다. 따라서 기존의 메트포르민보다 우수한 약리작용을 나타내며 펜포르민과 같은 부작용을 나타내지 않는 물리화학적 성질이 개선된 구아니딘계 물질이 필요한 실정이다.
본 발명은 기존 약물에 비해 적은 양으로도 우수한 암세포 증식 억제 효과 및 암 전이와 암 재발 억제 효과를 나타내는 신규 구아니딘 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 제조방법을 제공하고자 한다.
또한, 본 발명은 상기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 항암용 약학 조성물을 제공하며, 구체적으로는 상기 암은 자궁암, 유방암, 위암, 뇌암, 직장암, 대장암, 폐암, 피부암, 혈액암 및 간암으로 이루어진 군에서 선택되는 질환일 수 있다.
상기와 같은 과제를 달성하고자, 본 발명의 일 구현예는 기존 약물에 비해 적은 양으로도 우수한 암세포 증식 억제 효과 및 암 전이와 암 재발 억제 효과를 나타내는 신규 구아니딘 유도체 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 제조방법, 및 항암용 약학 조성물을 제공한다.
본 명세서에 있어서, 「치환된」 기는 하나 이상의 수소 원자가 하나 이상의 비-수소원자기로 대체된 것이나, 단 원자가 전자(valence electron) 요구조건이 만족되어야 하고 화학적으로 안정한 화합물이 치환으로부터 발생되어야 한다.
본 명세서 내에서, 명시적으로 「비치환된」이라고 기재되지 않은 한, 모든 치환기는 치환 또는 비치환될 수 있는 것으로 해석되어야 한다. 본 발명에 따른 구아니딘 유도체 상의 R1 내지 R3의 치환기는 각각 상기 정의된 치환기 중 하나 이상으로 다시 치환될 수 있다.
「할로겐」 또는 「할로」는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 나타낸다. 「하이드록시」는 -OH를 나타낸다.
「알킬」은 일반적으로 명시된 수의 탄소원자 (예컨대, 1 내지 12개의 탄소원자)를 갖는 직쇄 및 분지형 포화탄화수소 기를 의미한다. 알킬기의 예는 제한없이 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, i-부틸, t-부틸, 펜트-1-일, 펜트-2-일, 펜트-3-일, 3-메틸부트-1-일, 3-메틸부트-2-일, 2-메틸부트-2-일, 2,2,2-트리메틸에트-1-일, n-헥실, n-헵틸 및 n-옥틸 등을 포함한다. 알킬은 부착이 원자가 전자 요구조건을 위반하지 않는다면 임의의 고리 원자에서 부모 기(parent group) 또는 기재(substrate)에 부착될 수 있다. 마찬가지로, 알킬기는 부착이 원자가 전자 요구조건을 위반하지 않는다면 하나 이상의 비수소 치환기를 포함할 수 있다. 예를 들어, 「할로알킬」은 -CH2(할로),-CH(할로)2또는 C(할로)3를 말하며, 메틸기의 수소 중 적어도 하나가 할로겐으로 대치된 메틸기를 의미한다. 할로알킬기의 예는 제한없이 트리플로로메틸, 트리클로로메틸, 트리브로모메틸및 트리요오도메틸 등이 포함된다.
「알콕시」는 알킬-O-를 말하며, 여기에서 알킬은 상기 정의되어 있다. 알콕시 [0022] 기의 예는 제한없이 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, n-펜톡시, s-펜톡시 등을 포함한다. 알콕시는 부착이 원자가 전자 요구조건을 위반하지 않는다면 임의의 고리 원자에서 부모 기(parent group) 또는 기재(substrate)에 부착될 수 있다. 마찬가지로, 알콕시기는 부착이 원자가 전자 요구조건을 위반하지 않는다면 하나 이상의 비수소 치환기를 포함할 수 있다. 예를 들어, 「할로알콕시」는 -O-CH2(할로),-O-CH(할로)2또는 -OC(할로)3를 말하며, 메틸기의 수소 중 적어도 하나가 할로겐으로 대치된 메틸기를 의미한다. 「할로알콕시」기의 예는 제한없이 트리플로로메톡시, 트리클로로메톡시, 트리브로모메톡시 및 트리요오도메톡시 등이 포함된다.
「사이클로알킬」은 고리를 포함하는 명시된 수의 탄소원자를 일반적으로 갖는 포화 일환 및 이환 탄화수소 고리를 말한다(즉, C3-8 사이클로알킬은 고리원으로서 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬기를 말한다). 사이클로알킬은 부착이 원자가 전자 요구조건을 위반하지 않는다면 임의의 고리 원자에서 부모기(parent group) 또는 기재(substrate)에 부착될 수 있다. 마찬가지로, 사이클로알킬기는 부착이 원자가 전자 요구조건을 위반하지 않는다면 하나 이상의 비수소 치환기를 포함할 수 있다.
「헤테로사이클로알킬」은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 12원의 고리원자를 갖는 일환 및 이환 탄화수소 고리를 말한다. 헤테로사이클로알킬은 부착이 원자가 전자 요구조건을 위반하지 않는다면 임의의 고리 원자에서 부모기(parent group) 또는 기재(substrate)에 부착될 수 있다. 마찬가지로, 헤테로사이클로알킬기는 부착이 원자가 전자 요구조건을 위반하지 않는다면 하나 이상의 비수소 치환기를 포함할 수 있다. 헤테로사이클로일킬기의 예는 제한 없이 아지리딘, 아제티딘, 이미다졸일, 피롤일, 피롤리딘일, 피페리딜, 모르포린일, 피페라진일, 아제파닐, 인돌일, 인돌린일 등을 포함한다.
「아릴」은 각각 5원 및 6원의 일환의 방향족 기를 포함하는 1가 및 2가 방향족 기를 말하며, 「헤테로아릴」은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 및 6-원 일환 방향족 기를 하나 이상 포함한 각각 1가 및 2가 방향족 기를 말한다. 「헤테로아릴」기의 예는 제한 없이 퓨란일, 피롤릴, 티오펜일, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 피리딘일, 피라진일, 피리다진일, 피리미딘일, 이소퀴놀린일, 카바졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조디옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조티오페닐, 트리아지닐, 프탈라지닐, 퀴놀리닐, 인돌릴, 벤조퓨란일, 푸린일 및 인돌리진일을 포함한다.
본 발명은 하기 화학식 1을 갖는 구아니딘 유도체 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 식에서,
R1 및 R2는 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 상기 식에서, R1과 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C5-11 헤테로아릴,
Figure pat00002
또는 C6-12 아릴이거나, 또는 연결된 질소와 함께 형성된 C3-7 헤테로시클로알킬이며,
Y는 O 또는 NH이며,
X1는 -OR3, -SR3, 또는 -NR4R5이며, 상기 R3, R4, R5, R6 및 R7는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C5-11 헤테로아릴, 또는 C6-12 아릴이거나, 또는 연결된 질소와 함께 형성된 C3-7 헤테로시클로알킬이며,
상기 C1-6 알킬은 할로겐, C3-7 시클로알킬 및 C6-12 아릴로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 비수소치환기로 치환되거나 비치환된 구조이며,
상기 C3-7 헤테로시클로알킬, C3-7 시클로알킬, C5-11 헤테로아릴 및 C6-12 아릴은 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 아민, 아미드 및 설폰아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소치환기로 치환되거나 비치환된 구조이다.
바람직하게는 상기 R1과 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 또는 C6-12 아릴이거나, 또는 연결된 질소와 함께 형성된 C4-6 헤테로시클로알킬기이며,
상기 C1-6 알킬기는 할로겐 및 C6-12 아릴로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 구조이며, 상기 C6-12 아릴 또는 C4-6 헤테로시클로알킬은 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 아미드 및 설폰아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소치환기로 치환되거나 비치환된 구조이다.
본 발명에 따른 화학식 1을 갖는 화합물의 구체적인 예는 하기 화학식 2 또는 화학식 3을 갖는 화합물일 수 있다.
[화학식 2]
Figure pat00003
R1 및 R2는 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 상기 식에서, R1과 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C5-11 헤테로아릴, 또는 C6-12 아릴이거나, 또는 연결된 질소와 함께 형성된 C3-7 헤테로시클로알킬이며,
X2는 -OR3 또는 -SR3이며, 상기 R3는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C5-11 헤테로아릴, 또는 C6-12 아릴이거나, 또는 연결된 질소와 함께 형성된 C3-7 헤테로시클로알킬이며,
상기 C1-6 알킬은 할로겐, C3-7 시클로알킬 및 C6-12 아릴로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 비수소치환기로 치환되거나 비치환된 구조이며,
상기 C3-7 헤테로시클로알킬, C3-7 시클로알킬, C5-11 헤테로아릴 및 C6-12 아릴은 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 아민, 아미드 및 설폰아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소치환기로 치환되거나 비치환된 구조이다.
상기 화학식 2에서, 바람직하게는 상기 화학식 2에서, 상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이거나, 또는 연결된 질소와 함께 형성된 C4-6 헤테로시클로알킬기이며, 상기 C1-6 알킬기는 할로겐 및 페닐로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 구조이며, 상기 페닐 및 C4-6 헤테로시클로알킬은 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소치환기로 치환되거나 비치환된 구조이다.
구체적으로, 상기 화학식 2을 갖는 화합물의 예는 하기 화합물을 포함한다:
부틸 이미노(피롤리딘-1-일)메틸카바미미데이트,
펜에틸 이미노(피롤리딘-1-일)메틸카바미미데이트,
4-플로로펜에틸 이미노(피롤리딘-1-일)메틸카바미미데이트,
펜에틸 이미노(다이메틸-1-일)메틸카바미미데이트,
프로필 이미노(다이메틸아민-1-일)메틸카바미미데이트,
4-플로로펜에틸 이미노(아민-1-일)메틸카바미미데이트,
펜에틸 이미노-1-일-메틸카바미미데이트, 및
벤질 이미노(피롤리딘-1-일)메틸카바미미도싸이오에이트.
본 발명의 구체적인 일예에 따른 하기 화학식 3의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
[화학식 3]
Figure pat00004
R1 및 R2는 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 상기 식에서, R1과 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C5-11 헤테로아릴, 또는 C6-12 아릴이거나, 또는 연결된 질소와 함께 형성된 C3-7 헤테로시클로알킬이며,
X3는 -NR4R5이며, 상기 R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C5-11헤테로아릴, 또는 C6-12 아릴이거나, 또는 연결된 질소와 함께 형성된 C3-7 헤테로시클로알킬이며,
상기 C1-6 알킬은 할로겐, C3-7 시클로알킬 및 C6-12 아릴로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 비수소치환기로 치환되거나 비치환된 구조이며,
상기 C3-7 헤테로시클로알킬, C3-7 시클로알킬, C5-11 헤테로아릴 및 C6-12 아릴은 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 아민, 아미드 및 설폰아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소치환기로 치환되거나 비치환된 구조이다.
상기 화학식 3에서, 바람직하게는 상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 또는 C6-12 아릴이거나, 또는 연결된 질소와 함께 형성된 C4-6 헤테로시클로알킬기이며,
상기 C1-6 알킬기는 할로겐 및 C6-12 아릴로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 구조이며, 상기 C6-12 아릴 또는 C4-6 헤테로시클로알킬은 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 아미드 및 설폰아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소치환기로 치환되거나 비치환된 구조이다.
구체적으로, 상기 화학식 3을 갖는 화합물의 예는 하기 화합물을 포함한다:
N-카바모일피롤리딘-1-카르복시이미다마이드,
N-카바모일다이메틸-1-카르복시이미다마이드,
N-(페닐카바모일)피롤리딘-1- 카르복시이미다마이드,
N-페닐카바모일-1- 카르복시이미다마이드,
N-N-페닐카바미미도일-1- 카르복시이미다마이드,
N-(이미노(피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르복시아마이드,
N-N-부틸카바미미도일-1-카르복시이미다마이드, 및
펜에틸 이미노-1-일 메틸카바미미데이트.
본 발명에 따른 화학식 1을 갖는 화합물을 하기 예시적인 방법으로 제조될 수 있으며, 구체적인 일예는 다음 반응식 1과 같다.
본 발명에 따른 화학식 1을 갖는 화합물은, R1이 수소이고, R2가
Figure pat00005
이고 (R6 및 R6가 메틸인 경우), X1이 -NR4R5이고 R4가 수소이고, R7가 할로알콕시로 치환된 페닐인 경우의 화합물일 수 있으며, 구체적으로 N-[이미노[[이미노-4-트리플로로메톡시페닐아미노)메틸]아미노]메틸]-N,N-다이메틸-우레아일 수 있다.
[반응식 1]
Figure pat00006
시아노구아니딘 화합물을 알코올 화합물 또는 싸이올 화합물에 용해한 다음 염산을 첨가 후 환류교반한다. 반응이 완결되면 용매를 감압한 다음 분리정제함으로써 목적화합물을 얻을 수 있다
[반응식 2]
Figure pat00007
아민화합물을 아세토나이트릴에 녹인후 트리에틸아민 1내지 2당량을 가한다음 30분 실온에서 교반한다. 아세틸클로라이드 화합물 1당량을 천천히 적가한 후 실온에서 2시간 교반한다. 반응이 완결되면 용매를 농축 및 정제함으로서 화합물을 얻을수 있다
[반응식 3]
Figure pat00008
아민 화합물을 아세토나이트릴에 용해한 후 트리에틸아민 1당량을 가한다. 실온에서 30분 교반 후 이소시아네이트 화합물을 천천히 적가한다음 2시간 교반한다. 반응이 완결되면 용매를 감압한 다음 산을 이용하여 생성된 용액을 농축 및 정제함으로써 화합물을 얻을 수 있다
본 발명의 또 다른 구현예는, 하기 화학식 4을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 4]
Figure pat00009
상기 식에서, R1과 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C5-11 헤테로아릴, 또는 C6-12 아릴이고,
Y는 질소, 산소 또는 황이고,
X4는 단일결합, 또는 C1-6 알킬기이고,
상기 C1-6 알킬기는 할로겐 및 C6-12 아릴로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 구조이며, 상기 C6-12 아릴 또는 C5-11 헤테로아릴은 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6할로알콕시, 아미드 및 설폰아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소치환기로 치환되거나 비치환된 구조이다.
구체적으로, 상기 화학식 4을 갖는 화합물의 예는 하기 화합물을 포함한다:
1-벤질-3-(싸이아졸-2-일)우레아, 1-페닐-3-(싸이아졸-2-일)우레아, 1-(옥사졸-2-일)-3-페닐우레아, 1,1-다이메틸-3-(싸이아졸-2-일)우레아, 및 1-(1H-이미다졸-2-일)-3-페닐우레아.
한편, 본 발명에 따른 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 유기산 또는 무기산을 이용하여 형성된 산 부가염일 수 있다. 상기 유기산은, 예를 들면 포름산, 아세트산, 프로피온산, 락트산, 부티르산, 이소부티르산, 트리플로로아세트산, 말산, 말레산, 말론산, 푸마르산, 숙신산, 숙신산 모노아미드, 글루탐산, 타르타르산, 옥살산, 시트르산, 글리콜산, 글루쿠론산, 아스코르브산, 벤조산, 프탈산, 살리실산, 안트라닐산, 디클로로아세트산, 아미노옥시 아세트산, 벤젠술폰산, 4-톨루엔설폰산 및 메탄설폰산계 염을 포함하며; 무기산은, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 탄산 및 붕산계 염을 포함한다. 상기 언급된 산 부가염은 예를 들어, a) 상기 화학식 1의 화합물 및 산을 직접 혼합하거나, b) 이들 중 하나를 용매 또는 함수 용매 중에 용해시켜 혼합하거나, 또는 c) 화학식 1의 화합물 및 산을 용매 또는 수화 용매 하에서 이들을 혼합하는 일반적인 염의 제조방법에 적용하여 제조할 수 있다.
구체예에서, 상기 화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 포름산, 아세트산, 프로피온산, 락트산, 부티르산, 이소부티르산, 트리플루오로아세트산, 말산, 말레산, 말론산, 푸마르산, 숙신산, 숙신산 모노아미드, 글루탐산, 타르타르산, 옥살산, 시트르산, 글리콜산, 글루쿠론산, 아스코르브산, 벤조산, 프탈산, 살리실산, 안트라닐산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 디클로로아세트산, 아미노옥시 아세트산, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 탄산 및 붕산으로 구성된 군으로부터 선택된 산과의 염일 수 있다.
본 발명에 따른 구아니딘 화합물은 하기 시험예에서 확인할 수 있는 바와 같이, 인간의 흑색종 유래한 세포주와 췌장암 유래 세포주, 인간의 대장암 유래 세포주를 이용하여 세포주의 생장이 50%로 억제되는 농도 (세포생장억제농도, IC50) 값을 측정하여 구아니딘 화합물의 암세포 증식 억제 효과를 확인하였다.
따라서, 본 발명의 추가 구현예는 상기 구아니딘 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 본 발명에 따른 약학 조성물은 우수한 암세포 증식효과를 가져 다양한 암에 항암제로 사용될 수 있으며, 구체적인 예로 자궁암, 유방암, 위암, 뇌암, 직장암, 대장암, 폐암, 피부암, 혈액암 및 간암 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 약학적 조성물은 유효 성분 이외에 약제학적으로 허용가능한 담체를 1종 이상 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, '약제학적으로 허용가능한 담체'는 투여용 약제학적 활성 화합물을 제형화할 경우에 유용하고 사용 조건하에 사실상 비독성 및 비민감성인 공지된 약제학적 부형제를 의미한다. 이러한 부형제의 정확한 비율은 활성 화합물의 용해도와 화학적 특성, 선택된 투여 경로뿐만 아니라, 표준 약제학적 관행에 의해 결정된다.
본 발명의 약학적 조성물은 적합하고 생리학적으로 허용되는 부형제, 붕해제, 감미제, 결합제, 피복제, 팽창제, 윤활제, 활택제, 향미제 등과 같은 보조제를 사용하여 원하는 투여 방법에 적합한 형태로 제제화될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 이에 제한되는 것은 아니나, 정제, 캅셀제, 환제, 과립제, 산제, 주사제 또는 액제의 형태로 제제화될 수 있다.
약학 조성물의 제형 및 약제학적으로 허용되는 담체는 당업계에 공지된 기술에 따라 적절히 선택할 수 있으며,
예를 들어, 하기 문헌을 참조할 수 있다: [Urquhart et al., Lancet, 16:367, 1980]; [Lieberman et al., PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS-DISPERSE SYSTEMS, 2nd ed., vol. 3, 1998]; [Ansel et al., PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS & DRUG DELIVERY SYSTEMS, 7th ed., 2000]; [Martindale, THE EXTRA PHARMACOPEIA, 31st ed.]; [Remington's PHARMACEUTICAL SCIENCES, 16th-20th editions]; [THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS, Goodman and Gilman, eds., 9th ed., 1996]; [Wilson and Gisvolds' TEXTBOOK OF ORGANIC MEDICINAL AND PHARMACEUTICAL CHEMISTRY, Delgado and Remers, eds., 10th ed., 1998]. 또한 약학 조성물을 제제화하는 원리는 또한 예를 들어, 하기 문헌[Platt, Clin Lab Med, 7:289-99, 1987]; [Aulton, PHARMACEUTICS: THE SCIENCE OF DOSAGE FORM DESIGN, Churchill Livingstone, NY, 1988]; [EXTEMPORANEOUS ORAL LIQUID DOSAGE PREPARATIONS, CSHP, 1998], ["Drug Dosage," J Kans Med Soc, 70(1):30-32, 1969] 등을 참조할 수 있다.
한편, 본 발명에 있어서, '대상체'는 특정 질병, 장애 또는 질환에 걸린 포유동물과 같은 온혈 동물을 의미하며, 예를 들어, 인간, 오랑우탄, 침팬지, 마우스, 랫트, 개, 소, 닭, 돼지, 염소, 양 등을 포함하나, 이들 예에 한정되는 것은 아니다.
또한 '치료'는 증상을 경감시키거나, 증상의 원인을 일시적 또는 영구적으로 제거하거나 증상의 출현 및 상기한 질병, 장애 또는 질환의 진행을 예방 또는 둔화시키는 것을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 약학 조성물의 유효성분의 유효량은 질환의 치료를 이루는데 요구되는 양을 의미한다. 따라서, 질환의 종류, 질환의 중증도, 조성물에 함유된 유효 성분 및 다른 성분의 종류 및 함량, 제형의 종류 및 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자에 따라 조절될 수 있다. 예컨대, 성인의 경우, 화학식 1의 화합물은 1일 1회 내지 수회 투여시, 총 50 내지 3000 mg/kg의 용량으로 투여할 수 있다.
본 발명에 따른 구아니딘 유도체는 기존 약물에 비해 적은 복용량으로 도 우수한 암 세포 증식 억제 및 암 전이와 재발 억제 효과를 나타내며, 따라서 자궁암, 유방암, 위암, 뇌암, 직장암, 대장암, 폐암, 피부암, 혈액암 및 간암 등의 다양한 암의 치료, 암세포의 증식 억제, 및 암전이 억제에 유용하게 이용될 수 있다.
이하, 실시예 및 비교예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 다만, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이며, 이들에 의하여 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 부틸 이미노(피롤리딘-1-일)메틸카바미미데이트 염산염
Figure pat00010
실온에서 N1-피롤리딘 시아노구아니딘 (200mg, 1.44mmol)과 부탄올 (6 mL) 용액에 진한 염산 (0.126ml)을 가하고 18시간 동안 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축한 후, MC:MeOH=9:1 조건에서 크로마토그램을 이용해서 분리 정제 하였다. 흰색 고체의 목적 화합물 (145mg, 40%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.83 (bs, 2H), 7.24 (bs, 2H), 4.06 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.34 (m, 4H), 1.95 (m, 4H), 1.60 (m, 2H), 1.379 (m, 2H) , 0.91 (t, J = 6.4 Hz, 3H); LC-MS m/z 213.2 [M+1]
실시예 2: 펜에틸 이미노(피롤리딘-1-일)메틸카바미미데이트 염산염
Figure pat00011
실시예 1에서 부탄올 대신에 펜에틸알코올을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물( 134mg, 수율 : 23.7 %)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO) δ7.32 (m, 5H), 4.31 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.27 (m, 4H), 2.96 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.95 (m, 4H); LC-MS m/z 261.2 [M+1]
실시예 3: 4-플로로펜에틸 이미노(피롤리딘-1-일)메틸카바미미데이트 염산염
Figure pat00012
실시예 1에서 부탄올 대신에 4-플로로펜에틸 알코올을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물(27mg, 수율 : 4 %)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, MeOH) δ7.33(m, 2H), 7.03(m, 2H), 4.38 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.42 (m, 4 H), 2.99(t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.94 (m, 2H); LC-MS m/z 279.1 [M+1]
실시예 4: 펜에틸 이미노(다이메틸-1-일)메틸카바미미데이트 염산염
Figure pat00013
실시예 1에서 N1-피롤리딘 시아노구아니딘 대신에 NN-다이메틸 시아노구아니딘, 부탄올 대신에 펜에틸알콜을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물(23mg, 수율 : 4.6 %)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, MeOH) δ7.24(m, 5H), 4.23 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.03 (s, 6 H), 2.95(t, J = 7.2 Hz, 2H); LC-MS m/z 235.1 [M+1]
실시예 5: 프로필 이미노(다이메틸아민-1-일)메틸카바미미데이트 염산염
Figure pat00014
실시예 1에서 N1-피롤리딘 시아노구아니딘 대신에 NN-다이메틸 시아노구아니딘을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물(12mg, 수율 : 6.2 %)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) 4.13 (t, J=6.6Hz, 2H), 3.10 (d, j=15Hz, 6H), 1.72 (m, 2H), 0.98 (t, J=6.6Hz, 3H); LC-MS m/z 173.2 [M+1]
실시예 6: 4-플로로펜에틸 이미노(아민-1-일)메틸카바미미데이트 염산염
Figure pat00015
실시예 1에서 N1-피롤리딘 시아노구아니딘 대신에 다이시아나마이드를, 부탄올 대신에 4-플로로펜에틸 알코올을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물(300mg, 수율 : 22.5 %)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) 7.31 (m, 2H), 7.03 (m, 2H), 4.36 (t, J=6.0Hz, 2H), 3.05 (t, J=6.0Hz, 2H); LC-MS m/z 225.1 [M+1]
실시예 7: 펜에틸 이미노-1-일-메틸카바미미데이트 염산염
Figure pat00016
실시예 1에서 N1-피롤리딘 시아노구아니딘 대신에 다이시아나마이드를, 부탄올 대신에 펜에틸알코올을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물(17mg, 수율 : 24%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ7.38(d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.23(d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.98(bs, 6 H); LC-MS m/z 208.1 [M+1]
실시예 8: 벤질 이미노(피롤리딘-1-일)메틸카바미미도싸이오에이트 염산염
Figure pat00017
실온에서 N1-피롤리딘 시아노구아니딘 (300mg, 2.17mmol)과 벤질 싸이올 (6 mL) 용액에 다이옥산에 녹아 있는 염산 4M 용액 (0.54ml)을 가하고 18시간 동안 환류 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸아세테이트 20ml 넣고 10분 교반한다.
생성된 고체를 필터 한 후에 에틸아세테이트로 씻어준다. 고체를 MC:MeOH=9:1 조건에서 크로마토그램을 이용해서 분리 정제하였다. 흰색 고체의 목적 화합물 (290mg, 13.4%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, MeOH) δ7.38(d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.32(t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.24 (s, 2 H), 3.43 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.06 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.90 (t, J = 6.6 Hz, 2H); LC-MS m/z 273.5 [M+1]
실시예 9 : N-카바모일피롤리딘-1-카르복시이미다마이드 염산염
Figure pat00018
실온에서 N1-피롤리딘 시아노구아니딘 (300mg, 2.17mmol)에 염산 2N 용액 (6ml)을 가하고 3시간 동안 환류 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸아세테이트 20ml 넣고 필터를 한다. 고체를 에틸아세테이트로 씻어 준 후에 감압 건조한다. 흰색 고체의 목적 화합물 (230mg, 55%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, MeOH) δ3.55 (m, 4H), 2.07 (m, 4H); LC-MS m/z 157.2 [M+1]
실시예 10 : N-카바모일다이메틸-1-카르복시이미다마이드 염산염
Figure pat00019
실시예 9에서 N1-피롤리딘 시아노구아니딘 대신에 NN-다이메틸 시아나마이드를 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물(280mg, 수율 :88.6 %)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, MeOH) δ3.15 (s, 6H); LC-MS m/z 131.2 [M+1]
실시예 11 : N-(페닐카바모일)피롤리딘-1-카르복시이미다마이드
Figure pat00020
온도 0 ℃에서 pyrrolidine-1-carboximidamide (565mg, 5 mmol)에 수산화나트륨 2N 용액 (10ml)을 가하고 페닐아이소시아네이트 (0.54ml, 5mmol)를 천천히 넣어준다. 다 넣은 후에 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축한 후에 MC:MeOH=9:1 조건에서 크로마토그램을 이용해서 분리,정제하였다. 흰색 고체의 목적 화합물 (60mg, 5%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ8.43(bs, 1H), 7.57(d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.16(t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.82 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.35 (m, 4 H), 1.83 (m, 4H); LC-MS m/z 233.1 [M+1]
실시예 12 : N-(페닐카바모일)피롤리딘-1- 카르복시이미다마이드 염산염
Figure pat00021
실시예 11번 화합물(30mg, 0.13mmol)을 메탄올 10 ml 에 녹인 후 진한염산 0.5 ml 을 가한 다음 실온에서 1시간 교반. 반응 혼합물에 에틸아세테이트 20ml 넣고 30분 교반후 생성된 고체를 여과하였다. 고체를 에틸아세테이트로 씻어 준 후에 감압 건조하였다. 흰색 고체의 목적 화합물 (21mg, 62%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ10.90(m, 1H), 10.24(m, 1H), 8.88(m, 1H), 7.47(d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.35(t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.11 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.64 (m, 2 H), 3.42 (m, 2 H), 1.95 (m, 4H); LC-MS m/z 233.1 [M+1]
실시예 13 : N-페닐카바모일-1- 카르복시이미다마이드 염산염
Figure pat00022
실시예 9 에서 N1-피롤리딘 시아노구아니딘 대신 N1-페닐 시아노구아니딘
을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (300mg, 74.6%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO) δ10.90(bs, 1H), 10.33 (bs, 1H), 9.01(bs, 1H), 8.48(bs, 1H), 7.49(d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.39(m, 5H); LC-MS m/z 179.0 [M+1]
실시예 14 : N-N-페닐카바미미도일-1- 카르복시이미다마이드 염산염
Figure pat00023
1,3-비스(터트-부톡시-카르보닐)구아니딘을 아세토나이트릴에 녹인 후 트리 에틸아민 1내지 2당량을 가하였다. 실온에서 30분 교반후 페닐카르보닐클로라이드를 1당량 가하였다. 2시간 후 용매를 감압증류한 다음 1N 염산용액(10ml)에 녹인 후 1시간 교반하였다. 용매를 감압증류한 다음 에틸아세테이트 20ml 넣고 30분 교반 후 생성된 고체를 여과하여 흰색 고체의 목적 화합물 (30mg, 42%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ7.45(d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.31(t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.08 (t, J = 7.6 Hz, 1H); LC-MS m/z 179.0 [M+1]
실시예 15:
N-[이미노[[이미노-4-트리플로로메톡시페닐아미노)메틸]아미노]메틸]-N,N-다이메틸-우레아
Figure pat00024
실온에서 N-(N-시아노카바이미도일)디메틸-1-카복스아마이드 (100mg, 0.64 mmol)에 부탄올 (6ml)을 가하고 4-(트리플로로메톡시)아닐린 (0.085ml, 0.64mmol)를 넣어준다. 다 넣은 후에 60도 에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축한 후에 MC:MeOH=9:1 조건에서 크로마토그램을 이용해서 분리 정제 하였다. 흰색 고체의 목적 화합물 (17mg, 8%)을 얻었다
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ7.38(d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.23(d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.98(bs, 6 H); LC-MS m/z 333.1 [M+1]
실시예 16 : N-(이미노(피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르복시아마이드
Figure pat00025
실시예 14에서 1,3-비스(터트-부톡시-카르보닐)구아니딘 대신 피롤리딘-1-카르복시이미다마이드를 사용하고 페닐카르보닐클로라이드대신 피롤리딘-1-카르보닐 클로라이드를 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (84mg, 42%)을 얻었다 목적 화합물을 얻었다
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ3.34(m, 2H), 1.89(m, 2H); LC-MS m/z 211.2 [M+1]
실시예 17 : N-N-부틸카바미미도일-1-카르복시이미다마이드
Figure pat00026
실시예 9에서 N1-피롤리딘 시아노구아니딘 대신에 N1-부틸 시아나마이드를 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (40mg, 17.8%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ7.38(d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.23(d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.98(bs, 6 H); C-MS m/z 159.2 [M+1]
실시예 18 : 펜에틸 이미노-1-일 메틸카바미미데이트 염산염
Figure pat00027
실시예 9에서 N1-피롤리딘 시아노구아니딘 대신에 N1-펜에틸 시아나마이드를 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (10mg, 4%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ7.38(d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.23(d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.98(bs, 6 H); LC-MS m/z 207.1 [M+1]
실시예 19 : 1-벤질-3-(싸이아졸-2-일)우레아 염산염
Figure pat00028
온도 0℃에서 아미노 싸이아졸 (78mg, 0.78 mmol)에 아세토나이트릴 (7ml)을 가하고 벤질아이소시아네이트 (0.1ml, 0.78mmol)를 천천히 넣어준다. 다 넣은 후에 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축한 후에 MC:MeOH=9:1 조건에서 크로마토그램을 이용해서 분리 정제하였다. 흰색 고체의 목적 화합물 (55mg, 30%)을 얻었다
1H NMR (600 MHz, DMSO) δ10.50(bs, 1H), 7.36(d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.30(m, 3H), 7.26 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06(m, 1H), 7.01(d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.34(d, J = 6 Hz, 2H); LC-MS m/z 234.0 [M+1]
실시예 20 : 1-페닐-3-(싸이아졸-2-일)우레아
Figure pat00029
실시예 19에서 벤질아이소시아네이트대신에 페닐아이소시아네이트를 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물(272mg, 41.4%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ7.57(m, 1H), 7.51(m, 2H), 7.32(m, 2H), 7.09(m, 1H), 7.05(m, 1H); LC-MS m/z 220.1 [M+1]
실시예 21 : 1-(옥사졸-2-일)-3-페닐우레아
Figure pat00030
실시예 19에서 아미노 싸이아졸 대신에 아미노 옥사졸을, 벤질아이소시아네이트대신에 페닐아이소시아네이트를 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (44mg, 18.2%)을 얻었다
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ7.57(m, 1H), 7.51(m, 2H), 7.32(m, 2H), 7.09(m, 1H), 7.05(m, 1H); LC-MS m/z 204.2 [M+1]
실시예 22 : 1,1-다이메틸-3-(싸이아졸-2-일)우레아 염산염
Figure pat00031
실시예 19에서 벤질아이소시아네이트대신에 NN-다이메틸이소시아네이트를 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (53mg, 32%)을 얻었다
1H NMR (600 MHz, DMSO) δ7.44(d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.10(d, J = 4.2 Hz, 1H), 2.97(s, 6 H); LC-MS m/z 172.1 [M+1]
실시예 23 : 1-(1H-이미다졸-2-일)-3-페닐우레아
Figure pat00032
실시예 19에서 아미노 싸이아졸 대신에 아미노 이미다졸을, 벤질아이소시아네이트대신에 페닐아이소시아네이트를 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (18mg, 41.6%)을 얻었다
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ7.47(m, 2H), 7.29(m, 2H), 7.04(m, 1H), 6.76(m, 2 H); LC-MS m/z 203.2 [M+1]
[ 시험예 1] 암세포 증식 억제 효과 측정
본 발명의 실시예들에서 기술된 방식으로 합성된 화합물을 하기 시험예에 기재된 방법에 따라 암 세포 증식 억제 효과를 평가하였다.
인간의 흑생종에서 유래한 SK-MEL-28 세포와 췌장암에서 유래한 Miapaka-2 세포, 인간의 대장암에서 유래한 HCT116 세포를 사용하였고, MTT(3-(4,5-디메틸사아졸-2-일)-2.5-디테트라졸리움브로마이드) 시약을 이용하여 세포생장이 50%로 억제되는 농도 (세포생장억제농도, IC50) 값을 측정하여 구아니딘 유도체의 암세포 증식 억제 효과를 확인하였다.
먼저, SK-MEL-28 세포를 10% 송아지 혈청이 포함된 RPMI-1640 배지에서 각각의 세포 수가 약 5000개가 되도록 96웰 플레이트에 넣고 16시간 배양하였다. 다음으로 각 화합물의 IC50값을 구하기 위해서 100 mM PBS stock 화합물의 경우는 10 mM, 1 mM, 200 uM, 40 uM, 8 uM, 1.6 uM, 0.32 uM 그리고 0.064 uM로, 50 mM PBS, EtOH stock 화합물의 경우는 1 mM, 200 uM, 40 uM, 8 uM, 1.6 uM, 0.32 uM 그리고 0.064 uM로, 50 mM DMSO stock 화합물의 경우는 100 uM, 25 uM, 6.25 uM, 1.56 uM, 0.39 uM, 0.10 uM 그리고 0.02 uM로 상기 배양액에 각각 처리하여 48시간 동안 배양하였다. 화합물의 처리 후 살아있는 세포를 확인하기 위하여 MTT를 배양액에 첨가하고 2시간 동안 더 배양하였다. 생성된 포마잔 크리스탈 (formazane crystal)은 디메틸설폭사이드를 이용하여 용해시킨 후 560nm에서 용액의 흡광도를 측정하였다. 48시간을 배양한 후 화합물을 처리하지 않은 웰 플레이트에서 배양된 세포 개수 대비 실시예에서 합성된 화합물들을 처리한 웰 플레이트에서 생존하는 세포의 개수를 각 처리 농도에 따른 세포 생존율(%)로 나타낸다. 이를 이용하여 세포 생존율 곡선 그래프를 작성하고 성장이 50%로 억제되는 화합물의 농도 (IC50) 값을 계산하여 암세포 증식 억제 효과를 확인하였다.
다음으로 Miapaca-2 세포 와 HCT116 세포의 경우 10% 송아지 혈청이 포함된 DMEM배지를 사용하였고, 나머지 과정은 상기 SK-MEL-28 세포에서와 동일하게 실시하였다.
암세포 성장 억제 효과의 결과는 하기 표 1에 나타내었다.
실시예 암세포 성장 억제 효과
SK-MEL-28 Miapaca-2 HCT 116
IC50 (μM) IC50 (μM) IC50 (μM)
Phenformin 265.89 118.52 12.5
1 1067.41 1296.6 >100
2 228.73 247.32 >100
3 128.29 47.67 >100
4 4338.87 311.98 >100
6 >100 > 100 91.5
18 492.37 186.48 79.6

Claims (15)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure pat00033

    상기 식에서,
    R1 및 R2는 동일하거나 상이하며, R1과 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C5-11 헤테로아릴,
    Figure pat00034
    또는 C6-12 아릴이거나, 또는 연결된 질소와 함께 형성된 C3-7 헤테로시클로알킬이며,
    Y는 O 또는 NH이며,
    X1는 -OR3, -SR3, 또는 -NR4R5이며, 상기 R3, R4, R5, R6 및 R7는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C5-11 헤테로아릴, 또는 C6-12 아릴이거나, 또는 연결된 질소와 함께 형성된 C3-7 헤테로시클로알킬이며,
    상기 C1-6 알킬은 할로겐, C3-7 시클로알킬 및 C6-12 아릴로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 비수소치환기로 치환되거나 비치환된 구조이며,
    상기 C3-7 헤테로시클로알킬, C3-7 시클로알킬, C5-11 헤테로아릴 및 C6-12 아릴은 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6할로알콕시, 아민, 아미드 및 설폰아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소치환기로 치환되거나 비치환된 구조이다.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 2의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 2]
    Figure pat00035

    R1 및 R2는 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 상기 식에서, R1과 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C5-11 헤테로아릴, 또는 C6-12 아릴이거나, 또는 연결된 질소와 함께 형성된 C3-7 헤테로시클로알킬이며,
    X2는 -OR3 또는 -SR3이며, 상기 R3는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C5-11 헤테로아릴, 또는 C6-12 아릴이거나, 또는 연결된 질소와 함께 형성된 C3-7 헤테로시클로알킬이며,
    상기 C1-6 알킬은 할로겐, C3-7 시클로알킬 및 C6-12 아릴로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 비수소치환기로 치환되거나 비치환된 구조이며,
    상기 C3-7 헤테로시클로알킬, C3-7 시클로알킬, C5-11 헤테로아릴 및 C6-12 아릴은 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6할로알콕시, 아민, 아미드 및 설폰아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소치환기로 치환되거나 비치환된 구조이다.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 3을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 3]
    Figure pat00036

    R1 및 R2는 동일하거나 상이하며, R1과 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C5-11 헤테로아릴, 또는 C6-12 아릴이거나, 또는 연결된 질소와 함께 형성된 C3-7 헤테로시클로알킬이며,
    X3는 -NR4R5이며, 상기 R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C5-11 헤테로아릴, 또는 C6-12 아릴이거나, 또는 연결된 질소와 함께 형성된 C3-7 헤테로시클로알킬이며,
    상기 C1-6 알킬은 할로겐, C3-7 시클로알킬 및 C6-12 아릴로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 비수소치환기로 치환되거나 비치환된 구조이며,
    상기 C3-7 헤테로시클로알킬, C3-7 시클로알킬, C5-11 헤테로아릴 및 C6-12 아릴은 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6할로알콕시, 아민, 아미드 및 설폰아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소치환기로 치환되거나 비치환된 구조이다.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 화합물은 N-[이미노[[이미노-4-트리플로로메톡시페닐아미노)메틸]아미노]메틸]-N,N-다이메틸-우레아인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 R1과 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 또는 C6-12 아릴이거나, 또는 연결된 질소와 함께 형성된 C4-6 헤테로시클로알킬기이며,
    상기 C1-6 알킬기는 할로겐 및 C6-12 아릴 로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 구조이며, 상기 C6-12 아릴 또는 C4-6 헤테로시클로알킬은 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 아미드 및 설폰아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소치환기로 치환되거나 비치환된 구조인, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제 2 항에 있어서, 상기 화학식 2에서, 상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이거나, 또는 연결된 질소와 함께 형성된 C4-6 헤테로시클로알킬기이며,
    상기 C1-6 알킬기는 할로겐 및 페닐로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 구조이며, 상기 페닐 및 C4-6 헤테로시클로알킬은 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소치환기로 치환되거나 비치환된 구조인, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 화학식 2을 갖는 화합물은
    부틸 이미노(피롤리딘-1-일)메틸카바미미데이트,
    펜에틸 이미노(피롤리딘-1-일)메틸카바미미데이트,
    4-플로로펜에틸 이미노(피롤리딘-1-일)메틸카바미미데이트,
    펜에틸 이미노(다이메틸-1-일)메틸카바미미데이트,
    프로필 이미노(다이메틸아민-1-일)메틸카바미미데이트,
    4-플로로펜에틸 이미노(아민-1-일)메틸카바미미데이트,
    펜에틸 이미노-1-일-메틸카바미미데이트, 및
    벤질 이미노(피롤리딘-1-일)메틸카바미미도싸이오에이트로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제 3 항에 있어서, 상기 화학식 3에서, 상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 또는 C6-12 아릴이거나, 또는 연결된 질소와 함께 형성된 C4-6 헤테로시클로알킬기이며,
    상기 C1-6 알킬기는 할로겐 및 C6-12 아릴로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 구조이며, 상기 C6-12 아릴 또는 C4-6 헤테로시클로알킬은 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6할로알콕시, 아미드 및 설폰아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소치환기로 치환되거나 비치환된 구조인, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제 8 항에 있어서, 상기 화학식 3을 갖는 화합물은
    N-카바모일피롤리딘-1-카르복시이미다마이드,
    N-카바모일다이메틸-1-카르복시이미다마이드,
    N-(페닐카바모일)피롤리딘-1- 카르복시이미다마이드,
    N-페닐카바모일-1- 카르복시이미다마이드,
    N-N-페닐카바미미도일-1- 카르복시이미다마이드,
    N-(이미노(피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르복시아마이드,
    N-N-부틸카바미미도일-1-카르복시이미다마이드, 및
    펜에틸 이미노-1-일 메틸카바미미데이트로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  10. 하기 화학식 4의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 4]
    Figure pat00037

    상기 식에서, R1과 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C5-11 헤테로아릴, 또는 C6-12 아릴이고,
    Y는 질소, 산소 또는 황이고,
    X4는 단일결합, 또는 C1-6 알킬기이고,
    상기 C1-6 알킬기는 할로겐 및 C6-12 아릴로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 구조이며, 상기 C6-12 아릴 또는 C5-11 헤테로아릴은 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 아미드 및 설폰아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소치환기로 치환되거나 비치환된 구조이다.
  11. 제 10 항에 있어서, 상기 화학식 4을 갖는 화합물은 1-벤질-3-(싸이아졸-2-일)우레아, 1-페닐-3-(싸이아졸-2-일)우레아, 1-(옥사졸-2-일)-3-페닐우레아, 1,1-다이메틸-3-(싸이아졸-2-일)우레아, 및 1-(1H-이미다졸-2-일)-3-페닐우레아로 이루어지는 군에서 선택된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  12. 제 1항 내지 제11항중 어느 한항에 있어서, 상기 약학적으로 허용 가능한 염이 포름산, 아세트산, 프로피온산, 락트산, 부티르산, 이소부티르산, 트리플루오로아세트산, 말산, 말레산, 말론산, 푸마르산, 숙신산, 숙신산 모노아미드, 글루탐산, 타르타르산, 옥살산, 시트르산, 글리콜산, 글루쿠론산, 아스코르브산, 벤조산, 프탈산, 살리실산, 안트라닐산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 디클로로아세트산, 아미노옥시 아세트산, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 탄산 및 붕산으로 구성된 군으로부터 선택된 산과의 염인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  13. 제1항 내지 제11항중 어느 한항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 항암용 약학 조성물.
  14. 제 13 항에 있어서, 상기 암은 자궁암, 유방암, 위암, 뇌암, 직장암, 대장암, 폐암, 피부암, 혈액암 및 간암으로 이루어진 군에서 선택되는 질환인 약학 조성물.
  15. 제 13 항에 있어서, 상기 약학 조성물은 정제, 캅셀제, 캅셀제, 환제, 과립제, 산제, 주사제 또는 액제의 형태로 제제화되는 것인 약학 조성물.
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