KR101425061B1 - Ν1-고리아민-ν5-치환된 페닐 바이구아나이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학 조성물 - Google Patents

Ν1-고리아민-ν5-치환된 페닐 바이구아나이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 N1-고리아민-N5-치환된 페닐 바이구아나이드 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 하는 약학 조성물을 제공한다. 본 발명의 바이구아나이드 유도체는 기존 약물에 비해 적은 복용량으로도 에너지 대사 조절에 관여하는 AMPK가 우수한 활성화 효과를 나타냄으로써, 암세포 증식 억제 효과 및 암의 재발과 전이를 포함하는 항암 작용 효과를 나타낸다. 또한, AMPK 활성화는 우수한 혈당 강하 작용과 지질 저하 작용을 나타내어 당뇨, 비만, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 지방간, 관상동맥질환, 골다공증, 다낭성 난소증후군 및 대사성 증후군 등의 치료를 위해 유용하게 이용될 수 있다.
[화학식 1]
Figure 112012063573034-pat00090

Description

Ν1-고리아민-Ν5-치환된 페닐 바이구아나이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학 조성물{N1-CYCLIC AMINE-N5-SUBSTITUTED PHENYL BIGUANIDE DERIVATIVES, METHODS OF PREPARING THE SAME AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING THE SAME}
본 발명은 기존 약물에 비해 적은 복용량으로도 AMPK 활성화를 통하여 암세포 증식, 암 전이와 암 재발을 억제하며, 당뇨 및 대사성 질환의 치료에 우수한 효과를 나타내는 N1-고리아민-N5-치환된 페닐 바이구아나이드 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 유효 성분으로 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
AMPK (AMP-activated protein kinases)는 영양분 공급과 에너지 수요 사이에서 균형을 유지하기 위해 대사경로를 조절하여 세포 및 전신에서 에너지 항상성을 유지하는 역할을 하는 효소이다. AMPK는 저산소 상태 또는 포도당 부족으로 인해 세포내 AMP/ATP의 비율이 높아지면 활성화된다. 활성화된 AMPK는 더 많은 ATP를 만들어 내기 위해 지방산 산화를 증가시키고, ATP를 필요로 하는 동화 작용(anabolism)은 억제한다. 또한 AMPK 활성화는 인슐린에 대한 민감성을 향상시키고, 간에서의 포도당 생성을 억제하며, 근육에서는 포도당의 흡수를 증가시킨다. 이러한 작용에 의해 AMPK는 제 2형 당뇨 및 대사성 질환의 치료에 좋은 타겟으로 받아들여지고 있다. AMPK는 정상세포에서뿐만 아니라 암세포에서도 에너지 대사를 조절함으로써 암세포의 증식을 억제하여 사멸시킨다. 암세포에서 활성화된 AMPK는 mTORC1, p53, 지방산합성 효소 등을 인산화 시킴으로써 세포 주기 (Cell cycle), 세포 극성 (Cell polarity), 자가소화작용 (Autophagy), 세포고사 (apoptosis) 등을 조절하여 항암 작용을 나타내게 된다.
메트포르민(Metformin)은 경구용 당뇨병 치료제 중 혈당 강하 작용이 가장 우수하고 저혈당증 또는 고인슐린혈증을 유발하지 않으며 합병증을 예방할 수 있어 인슐린 비의존형 당뇨병(제2형 당뇨병)의 치료에 사용된다. 최근 메트포르민에 대한 많은 연구가 진행되었으며, 메트포르민이 미토콘드리아의 전자전달계 Complex I의 작용을 억제하여 세포내 에너지 생성을 방해함으로써 AMPK(AMP-activated protein kinase)를 활성화시키고, 생존에 필요한 단백질을 만드는 mTOR/S6K1 신호경로의 활성화를 억제하여 암세포의 증식 및 종양 성장을 저해한다는 논문이 발표 되면서 암세포의 대사를 조절하는 항암제로써 각광을 받고 있다[Mol. Cancer Ther. 9(5):1092-1099 (2010)]. 또한, 역학적 조사를 통하여 메트포르민을 투여 받은 환자에게서 암 발생율과 암으로 인한 사망률이 감소됨을 확인하였다 [BMJ.330:1304-1305 (2005)].
한편 암 줄기세포가 관여하여 암의 재발 및 전이가 일어난다는 임상적 증거가 증가하고 있다. 암 줄기 세포(cancer stem cell)는 줄기 세포 특유의 능력인 자가 재생이나 분화 능력을 가지고 있는 암세포를 말한다. 암 조직 내에서 암 줄기 세포는 0.2% 이하이며, 천천히 증식하는 것을 특징으로 한다. 그 동안에 개발된 많은 항암제는 빠르게 증식하는 암 세포를 표적으로 한 약물이었다. 그러나, 이러한 항암체로 처리할 때 암 줄기 세포에서는 기존 항암 요법에 내성을 보이게 되었고, 그로 인한 예후가 불량하였다. 반면에, 메트포르민은 유방 암세포에서 선택적으로 암 줄기 세포에 작용하여 이를 제거함으로써 암의 재발을 방지한다는 사실이 알려졌다[Cancer Res. 69(19):7507-11 (2009)]. 또한, 상피 중간엽 세포 이행 (Eipthelial-to-mesenchymal transition, EMT)에 관여하는 전사 인자인 Snail1, Slug, Twist, ZEB1/2 및 TGF-b의 발현을 억제하고 E-cadherin의 발현을 증가시켜 암세포가 EMT로 진행되지 못하게 함으로써 이동성(motility)과 침윤(invasion)을 방해하여 암의 전이를 방지한다는 사실도 알려지고 있다 [Cell Cycle 10:7,1144-1151 (2011), Cell Cycle 9:18,3807-3814 (2010), Cell Cycle 9:22,4461-4468 (2010))].
하지만 메트포르민은 1일 3회 투약하는 것이 일반적이며, 1회 용량이 약 500 mg 이상이므로 이를 1일 1회용으로 서방화 하려면 메트포르민을 약 1,500 mg 이상 함유하는 정제가 요구되는데, 이 경우 정제의 크기가 너무 커서 복용하는데 어려움이 있으며, 현재 시판되는 지속성 제제의 경우 1정에 메트포르민을 약 750 mg만 함유하기 때문에 투약 시 2정 이상을 복용해야 하는 문제가 있다. 또한 동일 바이구아나이드 계열인 펜포르민의 경우 심각한 유산산증(Lactic acidosis)이라는 부작용으로 인해 1970년대 후반 사용이 전면 금지되었다. 따라서 기존의 메트포르민보다 우수한 약리작용을 나타내며 펜포르민과 같은 부작용을 나타내지 않는 물리화학적 성질이 개선된 바이구아나이드계 물질이 필요한 실정이다.
본 발명은 기존 약물에 비해 적은 양으로도 우수한 암세포 증식 억제 효과 및 암 전이와 암 재발 억제 효과를 나타내는 신규 바이구아나이드 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 제조방법을 제공하고자 한다.
또한, 본 발명은 상기 화합물을 유효성분으로 하여 우수한 혈당강하 작용과 지질 저하 작용을 나타내어 당뇨, 비만, 고지혈증, 지방간, 고콜레스테롤혈증, 관상동맥질환, 골다공증, 다낭성 난소증후군, 대사성 증후군 등을 예방 또는 치료할 수 있는 약학 조성물을 제공하고자 한다.
본 발명은 하기 화학식 1의 N1-고리아민-N5-치환된 페닐 바이구아나이드 유도체 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112012063573034-pat00001
상기 식에서,
R1과 R2는 이들과 연결된 질소와 함께 3 내지 8원의 헤테로사이클로알킬을 형성하며,
n은 0 내지 5 범위의 정수이고,
R3가 하나 이상일 경우 R3는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 6알킬티오, 아미노, 아미드, 설폰아미드, 니트로, 헤테로아릴, 시아노, 설폰산 및 설파모일로 이루어진 군으로부터 선택되며,
R1과 R2, 또는 R3는 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시 및 C1 - 6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된다.
본 명세서에 있어서,
「치환된」 기는 하나 이상의 수소 원자가 하나 이상의 비-수소원자기로 대체된 것이나, 단 원자가 전자(valence electron) 요구조건이 만족되어야 하고 화학적으로 안정한 화합물이 치환으로부터 발생되어야 한다. 본 명세서 내에서, 명시적으로 「비치환된」이라고 기재되지 않은 한, 모든 치환기는 치환 또는 비치환될 수 있는 것으로 해석되어야 한다. 본 발명에 따른 바이구아나이드 유도체 상의 R1 내지 R3의 치환기는 각각 상기 정의된 치환기 중 하나 이상으로 다시 치환될 수 있다.
「할로겐」 또는 「할로」는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 나타낸다.
「하이드록시」는 -OH를 나타낸다.
「알킬」은 일반적으로 명시된 수의 탄소원자 (예컨대, 1 내지 12개의 탄소원자)를 갖는 직쇄 및 분지형 포화 탄화수소 기를 의미한다. 알킬기의 예는 제한없이 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, i-부틸, t-부틸, 펜트-1-일, 펜트-2-일, 펜트-3-일, 3-메틸부트-1-일, 3-메틸부트-2-일, 2-메틸부트-2-일, 2,2,2-트리메틸에트-1-일, n-헥실, n-헵틸 및 n-옥틸 등을 포함한다. 알킬은 부착이 원자가 전자 요구조건을 위반하지 않는다면 임의의 고리 원자에서 부모 기(parent group) 또는 기재(substrate)에 부착될 수 있다. 마찬가지로, 알킬기는 부착이 원자가 전자 요구조건을 위반하지 않는다면 하나 이상의 비수소 치환기를 포함할 수 있다. 예를 들어, 「할로알킬」은 -CH2(할로), -CH(할로)2 또는 C(할로)3를 말하며, 메틸기의 수소 중 적어도 하나가 할로겐으로 대치된 메틸기를 의미한다. "할로알킬"기의 예는 제한없이 트리플로로메틸, 트리클로로메틸, 트리브로모메틸 및 트리요오도메틸 등이 포함된다.
「알콕시」는 알킬-O-를 말하며, 여기에서 알킬은 상기 정의되어 있다. 알콕시 기의 예는 제한없이 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, n-펜톡시, s-펜톡시 등을 포함한다. 알콕시는 부착이 원자가 전자 요구조건을 위반하지 않는다면 임의의 고리 원자에서 부모 기(parent group) 또는 기재(substrate)에 부착될 수 있다. 마찬가지로, 알콕시기는 부착이 원자가 전자 요구조건을 위반하지 않는다면 하나 이상의 비수소 치환기를 포함할 수 있다. 예를 들어, 「할로알콕시」는 -O-CH2(할로), -O-CH(할로)2 또는 -O-C(할로)3를 말하며, 메틸기의 수소 중 적어도 하나가 할로겐으로 대치된 메틸기를 의미한다. "할로알콕시"기의 예는 제한없이 트리플로로메톡시, 트리클로로메톡시, 트리브로모메톡시 및 트리요오도메톡시 등이 포함된다.
「알킬티오」는 알킬-S-를 말하며, 여기서 알킬은 상기 정의되어 있다. 알킬티오기의 예는 제한없이 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, i-프로필티오, n-부틸티오, s-부틸티오, t-부틸티오, n-펜틸티오, s-펜틸티오 등을 포함한다. 알킬티오기는 부착이 원자가 전자 요구조건을 위반하지 않는다면 임의의 고리 원자에서 부모 기(parent group) 또는 기재(substrate)에 부착될 수 있다. 마찬가지로, 알킬티오기는 부착이 원자가 전자 요구조건을 위반하지 않는다면 하나 이상의 비수소 치환기를 포함할 수 있다.
「사이클로알킬」은 고리를 포함하는 명시된 수의 탄소원자를 일반적으로 갖는 포화 일환 및 이환 탄화수소 고리를 말한다(즉, C3 - 8사이클로알킬은 고리원으로서 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소원자를 갖는 사이클로알킬기를 말한다). 사이클로알킬은 부착이 원자가 전자 요구조건을 위반하지 않는다면 임의의 고리 원자에서 부모 기(parent group) 또는 기재(substrate)에 부착될 수 있다. 마찬가지로, 사이클로알킬기는 부착이 원자가 전자 요구조건을 위반하지 않는다면 하나 이상의 비수소 치환기를 포함할 수 있다. 「헤테로사이클로알킬」은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 12원의 고리원자를 갖는 일환 및 이환 탄화수소 고리를 말한다. 헤테로사이클로알킬은 부착이 원자가 전자 요구조건을 위반하지 않는다면 임의의 고리 원자에서 부모 기(parent group) 또는 기재(substrate)에 부착될 수 있다. 마찬가지로, 헤테로사이클로알킬기는 부착이 원자가 전자 요구조건을 위반하지 않는다면 하나 이상의 비수소 치환기를 포함할 수 있다. 헤테로사이클로일킬기의 예는 제한없이 아지리딘, 아제티딘, 이미다졸일, 피롤일, 피롤리딘일, 피페리딜, 모르포린일, 피페라진일, 아제파닐, 인돌일, 인돌린일 등을 포함한다.
「아미노」는 -NH2기를 말한다. 「아미노」기는 부착이 원자가 전자 요구조건을 위반하지 않는다면 하나 이상의 비수소 치환기를 포함할 수 있다. 예를 들어, 「디알킬아미노」는 -N(알킬)2를 나타내며, 「알킬」은 상기 정의되어 있다. 「디알킬아미노」의 예는 제한없이 디메틸아민, 디에틸아민, 디프로필아민 및 디부틸아민 등을 포함한다.
「아미드」는 -NH-C(O)-R'을 나타낸다. 여기에서 R'는 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬을 나타낸다. 「아미드」기의 예는 제한없이 아세트아미드, 프로판아미드 및 부탄아미드 등을 포함한다.
「설폰아미드」는 -NH-S(O)2-R'를 말하며, 여기에서 R'는 예컨대 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬을 나타낸다. 「설폰아미드」기의 예는 제한없이 메틸설폰아미드를 포함한다.
「아릴」은 각각 5원 및 6원의 일환의 방향족 기를 포함하는 일가 및 이가 방향족 기를 말하며, 「헤테로아릴」은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 및 6-원 일환 방향족 기를 포함한 각각 일가 및 이가 방향족 기를 말한다. 「헤테로아릴」기의 예는 제한없이 퓨란일, 피롤릴, 티오펜일, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 피리딘일, 피라진일, 피리다진일, 피리미딘일, 이소퀴놀린일, 카바졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조디옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조티오페닐, 트리아지닐, 프탈라지닐, 퀴놀리닐, 인돌릴, 벤조퓨란일, 푸린일 및 인돌리진일을 포함한다.
「설파모일」은 -S(O)2-NH2를 나타내고, 「설폰산」은 -S(O)2-OH를 말한다.
한 구체예에서,
R1과 R2는 이들과 연결된 질소와 함께 4 내지 7원의 헤테로사이클로알킬을 형성하며,
n은 0 내지 5 범위의 정수이고,
R3가 하나 이상일 경우 R3는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 6알킬티오, 아미노, 아미드, 설폰아미드, 니트로, 헤테로아릴, 시아노, 설폰산 및 설파모일로 이루어진 군으로부터 선택되며,
R1과 R2, 또는 R3는 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시 및 C1 - 6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된다.
한 구체예에서,
R1과 R2는 이들과 연결된 질소와 함께 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 모르포린일, 피페라진일, 아제파닐 및 아지리딘일로 이루어진 군으로부터 선택되는 3 내지 8원의 헤테로사이클로알킬을 형성하며,
n은 0 내지 5 범위의 정수이고,
R3가 하나 이상일 경우 R3는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 6알킬티오, 아미노, 아미드, 설폰아미드, 니트로, 헤테로아릴, 시아노, 설폰산 및 설파모일로 이루어진 군으로부터 선택되며,
R1과 R2, 또는 R3는 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시 및 C1 - 6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 것일 수 있다.
다른 구체예에서,
R1과 R2는 이들과 연결된 질소와 함께 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 모르포린일, 피페라진일, 아제파닐 및 아지리딘일로 이루어진 군으로부터 선택되는 3 내지 8원의 헤테로사이클로알킬을 형성하며,
n은 0 내지 3 범위의 정수이고,
R3가 하나 이상일 경우 R3는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 6알킬티오, 아미노, 아미드, 설폰아미드, 니트로, 헤테로아릴, 시아노, 설폰산 및 설파모일로 이루어진 군으로부터 선택되며,
R1과 R2, 또는 R3는 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시 및 C1 - 6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 것일 수 있다.
또 다른 구체예에서,
R1과 R2는 이들과 연결된 질소와 함께 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 모르포린일, 피페라진일 및 아제파닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 4 내지 7원의 헤테로사이클로알킬을 형성하며,
n은 0 내지 3 범위의 정수이고,
R3가 하나 이상일 경우 R3는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 6알킬티오, 아미노, 아미드, 설폰아미드, 헤테로아릴, 설폰산 및 설파모일로 이루어진 군으로부터 선택되며,
R1과 R2, 또는 R3는 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시 및 C1 - 6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 것일 수 있다.
또 다른 구체예에서,
R1과 R2는 이들과 연결된 질소와 함께 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 모르포린일, 피페라진일, 아제파닐 및 아지리딘일로 이루어진 군으로부터 선택되는 3 내지 8원의 헤테로사이클로알킬을 형성하며, 여기에서 피페라진일은 C1 - 6알킬로 치환된 것이고,
n은 0 내지 3 범위의 정수이며,
R3가 하나 이상일 경우 R3는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 6알킬티오, 아미노, 아미드, 설폰아미드, 니트로, 헤테로아릴, 시아노, 설폰산 및 설파모일로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기에서 상기 C1 - 6알킬 또는 C1 - 6알콕시는 각각 독립적으로 할로겐 또는 하이드록시로 치환된 것이고, 상기 아미노는 C1 - 6알킬로 치환되거나 비치환된 것이고, 상기 아미드는 아세트아미드이고, 상기 설폰아미드는 알킬설폰아미드이며, 상기 헤테로아릴은 테트라졸일일 수 있다.
또 다른 구체예에서,
R1과 R2는 이들과 연결된 질소와 함께 피롤리딘일 또는 피페리딘일을 형성하고,
n은 1 또는 2이며,
R3가 하나 이상일 경우 R3는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 할로알킬 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 것일 수 있다.
한 구체예에서, 상기 화학식 1의 화합물은 N1-피페리딘-N5-(3-브로모)페닐 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-페닐 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(3-메틸)페닐 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(3-에틸)페닐 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(3-하이드록시)페닐 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(3-하이드록시메틸)페닐 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(3-메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(4-플로로)페닐 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(2-플로로)페닐 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(3-플로로)페닐 바이구아나이드; N1-피롤리딘-N5-(4-클로로)페닐 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(4-클로로)페닐 바이구아나이드; N1-피롤리딘-N5-(3-클로로)페닐 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(3-클로로)페닐 바이구아나이드; N1-아제판-N5-(3-클로로)페닐 바이구아나이드; N1-모르포린-N5-(3-브로모)페닐 바이구아나이드; N1-피롤리딘-N5-(3-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(3-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드; N1-아제티딘-N5-(4-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드; N1-피롤리딘-N5-(4-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(4-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드; N1-피롤리딘-N5-(3-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(3-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(3-디플로로메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-아제티딘-N5-(4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-피롤리딘-N5-(4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-모르포린-N5-(4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-(4-메틸)피페라진-N5-(4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(3-아미노)페닐 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(4-디메틸아미노)페닐 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(4-아세트아미드)페닐 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(3-아세트아미드)페닐 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(4-(1H-테트라졸-5-일))페닐 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(3-메틸설폰아미드)페닐 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(4-설폰산)페닐 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(4-메틸티오)페닐 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(4-설파모일)페닐 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(3,5-디메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(4-플로로-3-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(4-클로로-3-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드; N1-피롤리딘-N5-(3-플로로-4-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(3-플로로-4-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(4-플로로-3-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(4-클로로-3-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-아제티딘-N5-(3-플로로-4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-피롤리딘-N5-(3-플로로-4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(3-플로로-4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-아제티딘-N5-(3-클로로-4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-피롤리딘-N5-(3-클로로-4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(3-클로로-4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(2,4-디플로로)페닐 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(3,4-디플로로)페닐 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(3,5-디플로로)페닐 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(3,5-디클로로)페닐 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(2,4-디클로로)페닐 바이구아나이드; N1-피롤리딘-N5-(3,4-디클로로)페닐 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(3,4-디클로로)페닐 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(3-클로로-5-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-피롤리딘-N5-(3-브로모-5-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(3-브로모-5-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(3,4,5-트리플로로)페닐 바이구아나이드; 또는 N1-피페리딘-N5-(2,4,6-트리플로로)페닐 바이구아나이드일 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 유기산 또는 무기산을 이용하여 형성된 산 부가염일 수 있다. 상기 유기산은, 예를 들면 포름산, 아세트산, 프로피온산, 락트산, 부티르산, 이소부티르산, 트리플로로아세트산, 말산, 말레산, 말론산, 푸마르산, 숙신산, 숙신산 모노아미드, 글루탐산, 타르타르산, 옥살산, 시트르산, 글리콜산, 글루쿠론산, 아스코르브산, 벤조산, 프탈산, 살리실산, 안트라닐산, 디클로로아세트산, 아미노옥시 아세트산, 벤젠술폰산, 4-톨루엔설폰산 및 메탄설폰산계 염을 포함하며; 무기산은, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 탄산 및 붕산계 염을 포함한다. 상기 언급된 산 부가염은 예를 들어, a) 상기 화학식 1의 화합물과 산을 직접 혼합하거나, b) 상기 화학식 1의 화합물과 산 중 하나를 용매 또는 함수 용매 중에 용해시켜 그 용액을 나머지 하나와 혼합하거나, 또는 c) 화학식 1의 화합물과 산을 각각 용매 또는 함수 용매 중에 용해시키고 이들을 혼합하는 일반적인 염의 제조방법에 적용하여 제조할 수 있다.
한 구체예에서, 상기 화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 포름산, 아세트산, 프로피온산, 락트산, 부티르산, 이소부티르산, 트리플루오로아세트산, 말산, 말레산, 말론산, 푸마르산, 숙신산, 숙신산 모노아미드, 글루탐산, 타르타르산, 옥살산, 시트르산, 글리콜산, 글루쿠론산, 아스코르브산, 벤조산, 프탈산, 살리실산, 안트라닐산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 디클로로아세트산, 아미노옥시 아세트산, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 탄산 및 붕산으로 구성된 군으로부터 선택된 산과의 염일 수 있다. 본 발명의 일 실시예에서는 화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염의 일 예로 화학식 1의 화합물의 아세트산염을 제공한다. 화학식 1의 화합물의 아세트산염은 화학식 1의 화합물의 염산염에 비교하여 월등히 높은 용해도를 나타내며, 보다 유리하거나 동등한 수준의 약리 효과를 나타낸다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물은 몇몇 방법을 통해 제조될 수 있다.
한 구체예에서,
하기 화학식 2의 화합물을 디시아노아마이드와 유기 용매 중에서 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 얻고; 하기 화학식 3의 화합물을 화학식 4의 화합물과 유기 용매 중에서 반응시켜 하기 화학식 1의 화합물을 얻는 것을 포함하는 하기 화학식 1의 화합물의 제조방법이 제공된다:
[화학식 1]
Figure 112012063573034-pat00002
[화학식 2]
Figure 112012063573034-pat00003
[화학식 3]
Figure 112012063573034-pat00004
[화학식 4]
Figure 112012063573034-pat00005

상기 식에서, R1, R2, R3 및 n은 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
상기 제조 방법은 예를 들어 하기 반응식 1로 나타내어질 수 있으며, 이를 단계별로 설명하면 다음과 같다:
[반응식 1]
Figure 112012063573034-pat00006
화학식 1의 화합물의 제조방법에서 중간체로 사용되는 화학식 3의 시아노구아니딘 화합물은 화학식 2의 고리 아민을 유기용매 중에서 소듐 또는 포타슘 시안아마이드와 같은 디시아노아마이드와 산 존재 하에서 반응시켜 얻을 수 있다. 이어서 상기에서 얻어진 화학식 3의 시아노구아니딘 화합물을 물, 유기 용매 또는 이들의 혼합물 중에서 화학식 4와 환류반응시켜 화학식 1의 화합물을 얻을 수 있다
상기 화학식 3의 시아노구아니딘 화합물 제조시 사용되는 디시아노아마이드의 양은 화합물 2에 대해 약 1 내지 3몰 당량이며, 사용되는 산(예를 들어, 염산, 황산, 질산, 브롬화수소산, 4-톨루엔설폰산 등)의 양은 화합물 2에 대해 약 1 내지 2몰 당량이며, 유기 용매로는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 펜탄올, 아세토니트릴, 벤젠, 톨루엔, 1,4-디옥산, N,N-디메틸아미드 등을 사용할 수 있다.　 반응 온도는 60 내지 140 ℃까지의 범위이며, 반응 시간은 3 내지 24시간이다.
상기에서 얻어진 화학식 3의 시아노구아니딘 화합물은 물, 유기 용매(예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 펜탄올, 아세토니트릴, 벤젠, 톨루엔, 1,4-디옥산, N,N-디메틸아미드 등), 또는 이들의 혼합물에 용해한 후, 화학식 4와 산(예를 들어, 염산, 황산, 질산, 브롬화수소산, 4-톨루엔설폰산 등)을 첨가 후 환류 교반한다. 이때 사용되는 화학식 4의 양은 화합물 3에 대해 약 1 내지 2몰 당량이며, 산은 화합물 3에 대해 약 1 내지 2몰 당량을 사용한다. 반응 온도는 사용한 용매의 환류 온도까지의 범위(예를 들어, 부탄올의 경우 120 내지 140 ℃까지)이며, 반응 시간은 6 내지 24 시간이다. 반응이 완결되면 여과한 후 예를 들어, 염산 등의 산을 이용하여 반응 용액의 pH를 바람직하게 약 4 내지 5 정도로 조절하여 생성된 용액을 농축 및 정제함으로써 본 발명의 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 수득할 수 있다.
이렇게 얻어진 상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기 실시예에서 확인할 수 있는 바와 같이, AMPK 활성화를 통하여 기존 약물에 비해 적은 복용량으로도 암 전이 및 암 재발 억제를 포함한 항암 작용과 혈당 강하 작용, 지질 저하 작용을 나타내기 때문에 암, 당뇨, 비만, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 지방간, 관상동맥질환, 골다공증, 다낭성 난소증후군 및 대사성 증후군 등의 치료에 유용하게 이용될 수 있다.
따라서 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 의약을 제공한다.
본 발명은 또한 상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 하는 암, 당뇨, 비만, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 지방간, 관상동맥질환, 골다공증, 다낭성 난소증후군, 대사성 증후군, 근육통, 근육세포 손상 및 횡문근 융해로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물, 상기 질환의 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조를 위한 상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도 및 치료상 유효량의 상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 상기 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
한 구체예에서, 상기 당뇨병은 인슐린 비의존성 당뇨병일 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 유효 성분 이외에 약제학적으로 허용가능한 담체를 1종 이상 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, '약제학적으로 허용가능한 담체'는 투여용 약제학적 활성 화합물을 제형화할 경우에 유용하고 사용 조건하에 사실상 비독성 및 비민감성인 공지된 약제학적 부형제를 의미한다. 이러한 부형제의 정확한 비율은 활성 화합물의 용해도와 화학적 특성, 선택된 투여경로뿐만 아니라, 표준 약제학적 관행에 의해 결정된다.
본 발명의 약학적 조성물은 적합하고 생리학적으로 허용되는 부형제, 붕해제, 감미제, 결합제, 피복제, 팽창제, 윤활제, 활택제, 향미제 등과 같은 보조제를 사용하여 원하는 투여 방법에 적합한 형태로 제제화될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 이에 제한되는 것은 아니나, 정제, 캅셀제, 환제, 과립제, 산제, 주사제 또는 액제의 형태로 제제화될 수 있다.
약학 조성물의 제형 및 약제학적으로 허용되는 담체는 당업계에 공지된 기술에 따라 적절히 선택할 수 있으며, 예를 들어, 하기 문헌을 참조할 수 있다: [Urquhart et al., Lancet, 16:367, 1980]; [Lieberman et al., PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS-DISPERSE SYSTEMS, 2nd ed., vol. 3, 1998]; [Ansel et al., PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS & DRUG DELIVERY SYSTEMS, 7th ed., 2000]; [Martindale, THE EXTRA PHARMACOPEIA, 31st ed.]; [Remington's PHARMACEUTICAL SCIENCES, 16th-20th editions]; [THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS, Goodman and Gilman, eds., 9th ed., 1996]; [Wilson and Gisvolds' TEXTBOOK OF ORGANIC MEDICINAL AND PHARMACEUTICAL CHEMISTRY, Delgado and Remers, eds., 10th ed., 1998]. 또한 약학 조성물을 제제화하는 원리는 또한 예를 들어, 하기 문헌[Platt, Clin Lab Med, 7:289-99, 1987]; [Aulton, PHARMACEUTICS: THE SCIENCE OF DOSAGE FORM DESIGN, Churchill Livingstone, NY, 1988]; [EXTEMPORANEOUS ORAL LIQUID DOSAGE PREPARATIONS, CSHP, 1998], ["Drug Dosage," J Kans Med Soc, 70(1):30-32, 1969] 등을 참조할 수 있다.
한 구체예에서, 상기 약학 조성물은 제2의 약물과의 병용 사용을 위한 것일 수 있다.
본 발명에 있어서, '제2의 약물'이라 함은 본 발명의 바이구아나이드 유도체 이외의 또다른 약학적 유효성분을 의미한다. 본 발명의 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 상기한 바와 같이 다양한 질환의 치료를 위해 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 각각의 질환의 효율적인 치료를 위한 제2의 약물과 함께 병용사용될 수 있다. 예를 들어, 상기 제2의 약물은 항고혈당제, 항비만제, 항암제 등일 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염과 상기 제2의 약물이 동일한 방식으로 투여가능한 경우, 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 제2의 약물과 함께 제제화되어 있는 복합 제제의 형태로도 제공될 수 있다.
한편, 본 발명에 있어서, '대상체'는 특정 질병, 장애 또는 질환에 걸린 포유동물과 같은 온혈 동물을 의미하며, 예를 들어, 인간, 오랑우탄, 침팬지, 마우스, 랫트, 개, 소, 닭, 돼지, 염소, 양 등을 포함하나, 이들 예에 한정되는 것은 아니다.
또한 '치료'는 증상을 경감시키거나, 증상의 원인을 일시적 또는 영구적으로 제거하거나 증상의 출현 및 상기한 질병, 장애 또는 질환의 진행을 예방 또는 둔화시키는 것을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 약학 조성물의 유효성분의 유효량은 질환의 치료를 이루는데 요구되는 양을 의미한다. 따라서, 질환의 종류, 질환의 중증도, 조성물에 함유된 유효 성분 및 다른 성분의 종류 및 함량, 제형의 종류 및 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자에 따라 조절될 수 있다. 예컨대, 성인의 경우, 화학식 1의 화합물은 1일 1회 내지 수회 투여시, 총 50 내지 3000 mg/kg의 용량으로 투여할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 N1-고리아민-N5-치환된 페닐 바이구아나이드 유도체는 기존 약물에 비해 적은 복용량으로도 우수한 암 세포 증식 억제 및 암 전이와 재발 억제 효과를 나타내며, 우수한 혈당 강하 작용과 지질 저하 작용을 나타내어 암을 비롯한 당뇨, 비만, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 지방간, 관상동맥질환, 골다공증, 다낭성 난소증후군 및 대사성 증후군 등의 치료를 위해 유용하게 이용될 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 mammosphere 형성 효율(MFE(%))을 나타낸 그래프이다.
도 2는 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물에 의한 Snail 발현 억제 효과를 보여주는 이뮤노블롯팅의 결과를 나타낸다.
본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 상세하게 후술되어 있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 것이며, 단지 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하고, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다.
[ 실시예 ]
실시예 1: N1-피페리딘 시아노구아니딘의 합성
피페리딘 (92.8 mL, 0.940 mol)의 부탄올 (300 mL) 용액에 진한 염산 (81.7 mL, 0.940 mol)을 가하고 0 ℃에서 30분간 교반하였다. 상기 혼합 용액에 소듐 디시안아미드 (92.0 g, 1.03 mol)을 가하고, 반응 혼합물을 24시간 동안 환류 교반하였다. 반응 종결을 확인하고 반응 혼합물을 여과하여 생성된 소듐 클로라이드를 제거하한 후, 여과 액을 감압 농축하였다. 농축액에 증류수 (100 mL)를 가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 여과물를 증류수 (2 X 20 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 건조하여 흰색 고체의 목적 화합물 (93.3 g, 65%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.01 (br s, 2H), 3.39 (m, 4H), 1.54 (m, 2H), 1.42 (m, 4H); LC-MS m/z 153.2 [M+1]+; mp 163-165 ℃
실시예 2: N1-아제티딘 시아노구아니딘의 합성
Figure 112012063573034-pat00007
상기 실시예 1에서 피페리딘 대신에 아제티딘을 사용하여 동일한 방법에 의해 흰색 고체의 목적 화합물 (1.13 g, 52%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.92 (br s, 2H), 3.91 (t, J = 7.8 Hz, 4H), 2.16 (tt, J = 7.8, 7.8 Hz, 2H); LC-MS m/z 125.2 [M+1]+; mp 188-189 ℃
실시예 3: N1-피롤리딘 시아노구아니딘의 합성
Figure 112012063573034-pat00008
상기 실시예 1에서 피페리딘 대신에 피롤리딘을 사용하여 동일한 방법에 의해 흰색 고체의 목적 화합물 (24.5 g, 63%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.88 (br s, 2H), 3.24 (m, 4H), 1.80 (m, 4H); LC-MS m/z 139.2 [M+1]+; mp 232-235 ℃
실시예 4: N1-아제판 시아노구아니딘의 합성
Figure 112012063573034-pat00009
상기 실시예 1에서 피페리딘 대신에 아제판을 사용하여 동일한 방법에 의해 흰색 고체의 목적 화합물 (10.1 g, 60%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.88 (br s, 2H), 3.38 (m, 4H), 1.59 (m, 4H), 1.45 (m, 4H); LC-MS m/z 167.2 [M+1]+; mp 168-170 ℃
실시예 5: N1-모르포린 시아노구아니딘의 합성
Figure 112012063573034-pat00010
상기 실시예 1에서 피페리딘 대신에 모르포린을 사용하여 동일한 방법에 의해 흰색 고체의 목적 화합물 (2.04 g, 58%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.12 (br s, 2H), 3.51 (m, 4H), 3.35 (m, 4H); LC-MS m/z 155.1 [M+1]+; mp 171-173 ℃
실시예 6: N1-(4-메틸피페라진) 시아노구아니딘의 합성
Figure 112012063573034-pat00011
상기 실시예 1에서 피페리딘 대신에 4-메틸피페라진을 사용하여 동일한 방법에 의해 흰색 고체의 목적 화합물 (1.01 g, 49%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.12 (br s, 2H), 3.39 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.24 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.15 (s, 3H); LC-MS m/z 168.2 [M+1]+; mp 192-194 ℃
실시예 7: N1-피페리딘-N5-(3-브로모)페닐 바이구아나이드 염산염의 제조
Figure 112012063573034-pat00012
실온에서 (3-브로모)페닐아민 (406 mg, 2.36 mmol)의 부탄올 (10 mL) 용액에 진한 염산 (0.174 mL, 1.97 mmol)을 가하고 30분간 교반하였다.　 반응 혼합물에 상기 실시예 1에서 얻은 N1-피페리딘 시아노구아니딘 (300 mg, 1.97 mmol)을 가하고 6시간 동안 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축한 후, 농축액에 6 N 염산 메탄올 용액 (3 mL)을 가하여 녹인 후, 에틸 아세테이트 (1 mL)를 가하였다. 생성된 고체를 여과하고, 여과물을 감압 건조하여 흰색 고체의 목적 화합물 (596 mg, 70%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.88 (br s, 1H), 7.76 (br s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.30 (ddd, J = 7.8, 1.2, 0.6 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 7.8, 0.6 Hz, 1H), 6.93 (br s, 2H), 3.45 (m, 4H), 1.58 (m, 2H), 1.55 (m, 4H); LC-MS m/z 324.1 [M+1]+; mp 263-264 ℃
상기 실시예 1에서 합성한 N1-피페리딘 시아노구아니딘과 실시예 7에서 사용한 (3-브로모)페닐아민 대신에 목적 화합물에 상응하는 실시예 2내지 6에서 합성한 시아노구아니딘과 아민 화합물을 각각 사용한 것을 제외하고는 실시예 7과 동일한 방법에 의해 하기 실시예 8내지 69의 목적 화합물을 제조하였다.
실시예 8: N1-피페리딘-N5-페닐 바이구아나이드 염산염
Figure 112012063573034-pat00013
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.38 (br s, 1H), 7.69 (br s, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.02 (dd, J = 3.9, 3.9 Hz, 1H), 6.92 (br, s, 2H), 3.44 (m, 4H), 1.58 (m, 2H), 1.54 (m, 2H); LC-MS m/z 246.2 [M+1]+; mp 204-206 ℃
실시예 9: N1-피페리딘-N5-(3-메틸)페닐 바이구아나이드 염산염
Figure 112012063573034-pat00014
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.34 (br, s, 1H), 7.56 (br, s, 2H), 7.12 (m, 3H), 6.81 (s, 1H), 6.77 (br, s, 2H), 3.39 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 1.55 (m, 2H), 1.49 (m, 4H); LC-MS m/z 260.2 [M+1]+; mp 239-240 ℃
실시예 10: N1-피페리딘-N5-(3-에틸)페닐 바이구아나이드 염산염
Figure 112012063573034-pat00015
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.46 (br s, 1H), 7.61 (br s, 2H), 7.18 (m, 3H), 6.89 (m, 1H), 6.83 (br, s, 2H), 3.43 (m, 4H), 2.56 (m, 2H), 1.58 (m, 6H), 1.16 (m, 3H); LC-MS m/z 274.2 [M+1]+; mp 225-227 ℃
실시예 11: N1-피페리딘-N5-(3-하이드록시)페닐 바이구아나이드 염산염
Figure 112012063573034-pat00016
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.53(s, 1H), 7.69 (br s, 2H), 7.04 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.88 (br s, 2H), 6.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.44 (m, 4H), 1.58 (m, 2H), 1.55 (m, 4H); LC-MS m/z 262.2 [M+H]+; mp 210-212 ℃
실시예 12: N1-피페리딘-N5-(3-하이드록시메틸)페닐 바이구아나이드 염산염
Figure 112012063573034-pat00017
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.35 (br s, 1H), 7.61 (br s, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.23 (m, 2H), 6.98 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.79 (br s, 2H), 5.20 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.43 (m, 4H), 1.59 (m, 2H), 1.54 (m, 4H); LC-MS m/z 276.2 [M+1]+; mp 225-227 ℃
실시예 13: N1-피페리딘-N5-(3-메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염
Figure 112012063573034-pat00018
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.42 (br s, 1H), 7.65 (br s, 2H), 7.18 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.88 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.81 (br s, 2H), 6.61 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.43 (m, 4H), 1.59 (m, 2H), 1.54 (m, 4H); LC-MS m/z 276.2 [M+1]+; mp 230-232 ℃
실시예 14: N1-피페리딘-N5-(4-플로로)페닐 바이구아나이드 염산염
Figure 112012063573034-pat00019
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.58 (br s, 1H), 7.63 (br s, 2H), 7.37 (dd, J = 9.0, 4.8 Hz, 2H), 7.13 (dd, J = 9.0, 9.0 Hz, 2H), 6.83 (br s, 2H), 3.42 (m, 4H), 1.58 (m, 2H), 1.53 (m, 4H); LC-MS m/z 264.2 [M+1]+; mp 269-270 ℃
실시예 15: N1-피페리딘-N5-(2-플로로)페닐 바이구아나이드 염산염
Figure 112012063573034-pat00020
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.61 (br s, 1H), 7.66 (br s, 2H), 7.35 m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.14 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 2H), 6.86 (br s, 2H), 3.42 (m, 4H), 1.55 (m, 6H); LC-MS m/z 264.2 [M+1]+; mp 155-157 ℃
실시예 16: N1-피페리딘-N5-(3-플로로)페닐 바이구아나이드 염산염
Figure 112012063573034-pat00021
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.96 (br s, 1H), 7.79 (br s, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.93 (br s, 2H), 3.46 (m, 4H), 1.56 (m, 6H); LC-MS m/z 264.2 [M+1]+; mp 201-202 ℃
실시예 17: N1-피롤리딘-N5-(4-클로로)페닐 바이구아나이드 염산염
Figure 112012063573034-pat00022
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.61 (br s, 1H), 7.58 (br s, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 6.82 (br s, 2H), 3.38 (m, 4H), 1.94 (m, 2H), 1.83 (m, 2H); LC-MS m/z 266.2 [M+1]+; mp 260-261 ℃
실시예 18: N1-피페리딘-N5-(4-클로로)페닐 바이구아나이드 염산염
Figure 112012063573034-pat00023
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.96 (br s, 1H), 7.70 (br s, 1H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.22 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 2H), 6.85 (br s, 2H), 3.43 (m, 4H), 1.58 (m, 2H), 1.54 (m, 4H); LC-MS m/z 280.2 [M+1]+; mp 275-276 ℃
실시예 19: N1-피롤리딘-N5-(3-클로로)페닐 바이구아나이드 염산염
Figure 112012063573034-pat00024
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.04 (br s, 1H), 7.63 (br s, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.00 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.91 (br s, 2H), 3.26 (m, 4H), 1.80 (m, 4H); LC-MS m/z 266.2 [M+1]+; mp 170-172 ℃
실시예 20: N1-피페리딘-N5-(3-클로로)페닐 바이구아나이드 염산염
Figure 112012063573034-pat00025
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.10 (br s, 1H), 7.81 (br s, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.98 (br s, 2H), 3.38 (m, 4H), 1.55 (m, 4H); LC-MS m/z 280.2 [M+1]+; mp 172-174 ℃
실시예 21: N1-아제판-N5-(3-클로로)페닐 바이구아나이드 염산염
Figure 112012063573034-pat00026
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.82 (br s, 1H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (br s, 1H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.16 (br s, 2H), 7.12 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 3.41 (m, 4H), 1.68 (m, 2H), 1.49 (m, 6H); LC-MS m/z 294.2 [M+1]+; mp 213-215 ℃
실시예 22: N1-모르포린-N5-(3-브로모)페닐 바이구아나이드 염산염
Figure 112012063573034-pat00027
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.80 (br s, 1H), 7.86 (br s, 1H), 7.65 (br s, 1H), 7.30 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.01 (br s, 2H), 3.64 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.46 (t, J = 4.8 Hz, 2H); LC-MS m/z 326.3 [M+1]+; mp 264-265 ℃
실시예 23: N1-피롤리딘-N5-(3-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드 염산염
Figure 112012063573034-pat00028
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.93 (br s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.68 (br s, 2H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.4, 7.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.92 (br s, 2H), 3.35 (m, 4H), 1.94 (m, 2H), 1.84 (m, 2H); LC-MS m/z 300.1 [M+1]+; mp 286-287 ℃
실시예 24: N1-피페리딘-N5-(3-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드 염산염
Figure 112012063573034-pat00029
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.94 (br s, 1H), 7.77 (br s, 2H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.94 (br s, 2H), 3.45 (m, 4H), 1.59 (m, 2H), 1.54 (m, 4H); LC-MS m/z 314.3 [M+1]+; mp 264-265 ℃
실시예 25: N1-아제티딘-N5-(4-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드 염산염
Figure 112012063573034-pat00030
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.91 (br s, 1H), 7.64 (br s, 2H), 7.63 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.06 (br s, 2H), 4.04 (m, 4H), 2.26 (m, 2H); LC-MS m/z 286.2 [M+1]+; mp 258-259 ℃
실시예 26: N1-피롤리딘-N5-(4-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드 염산염
Figure 112012063573034-pat00031
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.07 (br s, 1H), 7.71 (br s, 2H), 7.63 (m, 4H), 6.97 (br s, 2H), 3.35 (m, 4H), 1.95 (m, 2H), 1.84 (m, 2H); LC-MS m/z 300.1 [M+1]+; mp 283-284 ℃
실시예 27: N1-피페리딘-N5-(4-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드 염산염
Figure 112012063573034-pat00032
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.03 (br s, 1H), 7.84 (br s, 2H), 7.64 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.96 (br s, 2H), 3.44 (m, 4H), 1.58 (m, 2H), 1.56 (m, 4H); LC-MS m/z 314.3 [M+1]+; mp 273-274 ℃
실시예 28: N1-피롤리딘-N5-(3-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염
Figure 112012063573034-pat00033
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.78 (br s, 1H), 7.64 (br s, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.85 (br s, 2H), 3.35 (m, 4H), 1.95 (m, 2H), 1.84 (m, 2H); LC-MS m/z 316.2 [M+1]+; mp 261-262 ℃
실시예 29: N1-피페리딘-N5-(3-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염
Figure 112012063573034-pat00034
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.57 (br s, 1H), 7.76 (br s, 2H), 7.53(s, 1H), 7.40 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.82 (br s, 2H), 3.43 (m, 4H), 1.60 (m, 2H), 1.54 (m, 4H); LC-MS m/z 330.2 [M+1]+; mp 264-266 ℃
실시예 30: N1-피페리딘-N5-(3-다이플로로메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염
Figure 112012063573034-pat00035
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.43 (br s, 1H), 7.71 (br s, 2H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.82 (m, 2H), 6.80 (br s, 2H), 3.44 (m, 4H), 1.59 (m, 2H), 1.54 (m, 4H); LC-MS m/z 312.3 [M+1]+; mp 244-245 ℃
실시예 31: N1-아제티딘-N5-(4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염
Figure 112012063573034-pat00036
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.91 (br s, 1H), 7.53 (br s, 2H), 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.94 (br s, 2H), 4.02 (m, 4H), 2.26 (m, 2H); LC-MS m/z 302.1 [M+1]+; mp 257-259 ℃
실시예 32: N1-피롤리딘-N5-(4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염
Figure 112012063573034-pat00037
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.60 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.58 (br s, 2H), 7.51 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.81 (br s, 2H), 3.34 (m, 4H), 1.94 (m, 2H), 1.84 (m, 2H); LC-MS m/z 316.2 [M+1]+; mp 281-282 ℃
실시예 33: N1-피페리딘-N5-(4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염
Figure 112012063573034-pat00038
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.55 (br s, 1H), 7.71 (br s, 2H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.82 (br s, 2H), 3.42 (m, 4H), 1.59 (m, 2H), 1.55 (m, 4H); LC-MS m/z 330.2 [M+H]+; mp 277.3 ℃
실시예 34: N1-모르포린-N5-(4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염
Figure 112012063573034-pat00039
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.64 (br s, 1H), 7.83 (br s, 2H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.97 (br s, 2H), 3.63 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.44 (t, J = 4.8 Hz, 2H); LC-MS m/z 332.2 [M+1]+; mp 263-264 ℃
실시예 35: N1-(4-메틸)피페라진-N5-(4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염
Figure 112012063573034-pat00040
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.10 (br s, 1H), 7.84 (br s, 2H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.04 (br s, 2H), 3.46 (m, 4H), 2.35 (m, 4H), 2.19 (s, 3H); LC-MS m/z 345.1 [M+1]+; mp 258-259 ℃
실시예 36: N1-피페리딘-N5-(3-아미노)페닐 바이구아나이드 염산염
Figure 112012063573034-pat00041
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.12 (br s, 1H), 7.53 (br s, 2H), 6.90 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.73 (br s, 2H), 6.55 (s, 1H), 6.51 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.06 (br s, 2H), 3.42 (m, 4H), 1.59 (m, 2H), 1.54 (m, 4H); LC-MS m/z 261.2 [M+1]+; mp 220-222 ℃
실시예 37: N1-피페리딘-N5-(4-디메틸아미노)페닐 바이구아나이드 염산염
Figure 112012063573034-pat00042
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.95 (br s, 1H), 7.40 (br s, 2H), 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.68 (m, 4H), 3.39 (m, 4H), 2.85 (s, 6H), 1.57 (m, 2H), 1.51 (m, 4H); LC-MS m/z 289.1 [M+H]+; mp 253-255 ℃
실시예 38: N1-피페리딘-N5-(4-아세트아미드)페닐 바이구아나이드 염산염
Figure 112012063573034-pat00043
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.96 (br s, 1H), 9.34 (br s, 1H), 7.57 (br s, 2H), 7.49 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 6.79 (br s, 2H), 3.41 (m, 4H), 1.58 (m, 2H), 1.52 (m, 4H); LC-MS m/z 303.2 [M+1]+; mp 258-260 ℃
실시예 39: N1-피페리딘-N5-(3-아세트아미드)페닐 바이구아나이드 염산염
Figure 112012063573034-pat00044
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.01 (br, s, 1H), 9.47 (br, s, 1H), 7.67 (br s, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.09 (m, 1H), 6.80 (br s, 2H), 3.43 (m, 4H), 2.02 (s, 3H), 1.55 (m, 6H); LC-MS m/z 303.2 [M+1]+; mp 265-267 ℃
실시예 40: N1-피페리딘-N5-(4-(1H-테트라졸-5-일))페닐 바이구아나이드 염산염
Figure 112012063573034-pat00045
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.91 (br s, 1H), 7.99 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.80 (br s, 2H), 7.58 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.95 (br s, 2H), 3.46 (m, 4H), 1.58 (m, 6H); LC-MS m/z 314.2 [M+1]+; mp 241-242 ℃
실시예 41: N1-피페리딘-N5-(3-메틸설폰아미드)페닐 바이구아나이드 염산염
Figure 112012063573034-pat00046
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.22 (br s, 1H), 7.63 (br s, 2H), 7.28(s, 1H), 7.22(t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09(d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.85(m, 1H), 6.70(br, s, 2H), 3.45(m, 4H), 2.97(s, 3H), 1.59(m, 2H), 1.55(m, 4H); LC-MS m/z 339.2 [M+1]+; mp 251-253 ℃
실시예 42: N1-피페리딘-N5-(4-설폰산)페닐 바이구아나이드 염산염
Figure 112012063573034-pat00047
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.10 (br, s, 1H), 7.58 (br, s, 2H), 7.47 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 6.66 (br, s, 2H), 3.38 (m, 4H), 1.55 (m, 2H), 1.50 (m, 4H); LC-MS m/z 341.1 [M+H]+; mp 305-307 ℃
실시예 43: N1-피페리딘-N5-(4-메틸티오)페닐 바이구아나이드 염산염
Figure 112012063573034-pat00048
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ .34 (br s, 1H), 7.58 (br s 2H), 7.26 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 6.74 (br s, 2H), 3.38 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 1.55 (m, 2H), 1.50 (m, 4H); LC-MS m/z 292.3 [M+H]+; mp 264-265 ℃
실시예 44: N1-피페리딘-N5-(4-설파모일)페닐 바이구아나이드 염산염
Figure 112012063573034-pat00049
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.22 (br s, 1H), 7.84 (br s, 2H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22 (br s, 2H), 7.01 (br s, 2H), 3.45 (m, 4H), 1.58 (m, 6H); LC-MS m/z 325.2 [M+H]+; mp 263-365 ℃
실시예 45: N1-피페리딘-N5-(3,5-디메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염
Figure 112012063573034-pat00050
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.55 (br s, 1H), 7.70 (br s, 2H), 6.88 (br s, 2H), 6.59 (s, 2H), 6.20 (s, 1H), 3.70 (s, 6H), 3.45 (m, 4H), 1.59 (m, 2H), 1.55 (m, 4H); LC-MS m/z 306.3 [M+1]+; mp 234-236 ℃
실시예 46: N1-피페리딘-N5-(4-플로로-3-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드 염산염
Figure 112012063573034-pat00051
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.37 (br s, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.83 (br s, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.45 (dd, J = 9.6, 9.6 Hz, 1H), 7.03 (br s, 2H), 3.45 (m, 4H), 1.58 (m, 2H), 1.53 (m, 4H); LC-MS m/z 332.2 [M+1]+; mp 269-270 ℃
실시예 47: N1-피페리딘-N5-(4-클로로-3-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드 염산염
Figure 112012063573034-pat00052
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.87 (br s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.82 (br s, 2H), 7.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.94 (br s, 2H), 3.44 (m, 4H), 1.59 (m, 2H), 1.54 (m, 4H); LC-MS m/z 348.1 [M+1]+; mp 269-270 ℃
실시예 48: N1-피롤리딘-N5-(3-플로로-4-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드 염산염
Figure 112012063573034-pat00053
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.42 (br s, 1H), 7.80 (br s, 2H), 7.73 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 9.0, 8.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 (br s, 2H), 3.36 (m, 4H), 1.95 (m, 2H), 1.84 (m, 2H); LC-MS m/z 318.2 [M+1]+; mp 253-254 ℃
실시예 49: N1-피페리딘-N5-(3-플로로-4-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드 염산염
Figure 112012063573034-pat00054
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.35 (br s, 1H), 7.94 (br s, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 (br s, 2H), 3.45 (m, 4H), 1.51 (m, 6H); LC-MS m/z 332.2 [M+1]+; mp 263-264 ℃
실시예 50: N1-피페리딘-N5-(4-플로로-3-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염
Figure 112012063573034-pat00055
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.95 (br s, 1H), 7.78 (br s, 2H), 7.70 (m, 1H), 7.44 (dd, J = 9.6, 9.6 Hz, 1H), 7.34 (m, 1H), 6.93 (br s, 2H), 3.44 (m, 4H), 1.59 (m, 2H), 1.53 (m, 4H); LC-MS m/z 348.2 [M+1]+; mp 260-261 ℃
실시예 51: N1-피페리딘-N5-(4-클로로-3-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염
Figure 112012063573034-pat00056
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.21 (br s, 1H), 7.85 (br s, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.99 (br s, 2H), 3.45 (m, 4H), 1.60 (m, 2H), 1.54 (m, 4H); LC-MS m/z 364.1 [M+1]+; mp 251-252 ℃
실시예 52: N1-아제티딘-N5-(3-플로로-4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염
Figure 112012063573034-pat00057
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.87 (br s, 1H), 7.66 (m, 3H), 7.47 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 (br s, 2H), 4.03 (m, 4H), 2.26 (m, 2H); LC-MS m/z 320.2 [M+1]+; mp 260-261 ℃
실시예 53: N1-피롤리딘-N5-(3-플로로-4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염
Figure 112012063573034-pat00058
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.82 (br s, 1H), 7.68 (m, 3H), 7.47 (dd, J = 9.2, 8.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.87 (br s, 2H), 3.35 (m, 4H), 1.93 (m, 2H), 1.83 (m, 2H); LC-MS m/z 334.1 [M+1]+; mp 278-279 ℃
실시예 54: N1-피페리딘-N5-(3-플로로-4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염
Figure 112012063573034-pat00059
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.09 (br s, 1H), 7.85 (br s, 2H), 7.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 9.0, 9.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 9.0, 1.2 Hz, 1H), 6.95 (br s, 2H), 3.44 (m, 4H), 1.57 (m, 6H); LC-MS m/z 348.3 [M+1]+; mp 262-263 ℃
실시예 55: N1-아제티딘-N5-(3-클로로-4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염
Figure 112012063573034-pat00060
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.91 (br s, 1H), 7.79 (dd, J = 1.6, 0.8 Hz, 1H), 7.66 (br s, 2H), 7.49 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J = 9.2, 1.6, 0.8 Hz, 1H), 7.05 (br s, 2H), 4.04 (m, 4H), 2.26 (m, 2H); LC-MS m/z 336.1 [M+1]+; mp 254-255 ℃
실시예 56: N1-피롤리딘-N5-(3-클로로-4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염
Figure 112012063573034-pat00061
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.23 (br s, 1H), 7.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.71 (br s, 2H), 7.48 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.93 (br s, 2H), 3.36 (m, 4H), 1.94 (m, 2H), 1.85 (m, 2H); LC-MS m/z 250.1 [M+1]+; mp 275-276 ℃
실시예 57: N1-피페리딘-N5-(3-클로로-4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염
Figure 112012063573034-pat00062
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.91 (br s, 1H), 7.83 (br s, 2H), 7.78 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 6.94 (br s, 2H), 3.44 (m, 4H), 1.59 (m, 2H), 1.56 (m, 4H); LC-MS m/z 364.1 [M+1]+; mp 261-262 ℃
실시예 58: N1-피페리딘-N5-(2,4-디플로로)페닐 바이구아나이드 염산염
Figure 112012063573034-pat00063
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.00 (br s, 1H), 7.67-7.63 (m, 3H), 7.30 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 7.01 (br s, 2H), 3.40 (m, 4H), 1.57 (m, 2H), 1.51 (m, 4H); LC-MS m/z 282.3 [M+1]+; mp 256-257 ℃
실시예 59: N1-피페리딘-N5-(3,4-디플로로)페닐 바이구아나이드 염산염
Figure 112012063573034-pat00064
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.67 (br s, 1H), 7.73 (br s, 2H), 7.54 (ddd, J = 13.2, 7.2, 3.0 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 13.2, 9.0 Hz, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.85 (br s, 2H), 3.43 (m, 4H), 1.58 (m, 2H), 1.54 (m, 4H); LC-MS m/z 282.3 [M+1]+; mp 257-258 ℃
실시예 60: N1-피페리딘-N5-(3,5-디플로로)페닐 바이구아나이드 염산염
Figure 112012063573034-pat00065
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.31 (br s, 1H), 7.88 (br s, 2H), 7.14 (dd, J = 9.6, 2.0 Hz, 2H), 6.98 (br s, 2H), 6.82 (ddd, J = 9.6, 9.6, 2.0 Hz, 1H), 3.45 (m, 4H), 1.58 (m, 6H); LC-MS m/z 282.3 [M+1]+; mp 243-244 ℃
실시예 61: N1-피페리딘-N5-(3,5-디클로로)페닐 바이구아나이드 염산염
Figure 112012063573034-pat00066
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.22 (br s, 1H), 7.86 (br s, 2H), 7.49 (s, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.00 (br s, 2H), 3.47 (m, 4H), 1.44 (m, 6H); LC-MS m/z 314.3 [M+1]+; mp 230-231 ℃
실시예 62: N1-피페리딘-N5-(2,4-디클로로)페닐 바이구아나이드 염산염
Figure 112012063573034-pat00067
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.90 (br s, 1H), 7.74 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.73 (br s, 2H), 7.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.20 (br s, 2H), 3.39 (m, 4H), 1.56 (m, 2H), 1.51 (m, 4H); LC-MS m/z 314.0 [M+1]+; mp 262-263 ℃
실시예 63: N1-피롤리딘-N5-(3,4-디클로로)페닐 바이구아나이드 염산염
Figure 112012063573034-pat00068
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.13 (br s, 1H), 7.80 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.69 (br s, 2H), 7.51 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 6.97 (br s, 2H), 3.35 (m, 4H), 1.95 (m, 2H), 1.84 (m, 4H); LC-MS m/z 300.2 [M+1]+; mp 282-283 ℃
실시예 64: N1-피페리딘-N5-(3,4-디클로로)페닐 바이구아나이드 염산염
Figure 112012063573034-pat00069
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.12 (br s, 1H), 7.80 (br s, 2H), 7.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.95 (br s, 2H), 3.40 (m, 4H), 1.54 (m, 6H); LC-MS 314.2 m/z [M+1]+; mp 267-269 ℃
실시예 65: N1-피페리딘-N5-(3-클로로-5-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염
Figure 112012063573034-pat00070
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ .97 (br s, 1H), 7.85 (br s, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.94 (br s, 2H), 3.45 (m, 4H), .59 (m, 2H), 1.56 (m, 4H); LC-MS m/z 364.2 [M+H]+; mp 208-209 ℃
실시예 66: N1-피롤리딘-N5-(3-브로모-5-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염
Figure 112012063573034-pat00071
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.18 (br s, 1H), 7.74 (br s, 2H), 7.69 (s, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.95 (br s, 2H), 3.35 (m, 4H), 1.96 (m, 2H), 1.85 (m, 2H); LC-MS m/z 394.2 [M+1]+; mp 241-242 ℃
실시예 67: N1-피페리딘-N5-(3-브로모-5-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염
Figure 112012063573034-pat00072
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.03 (br s, 1H), 7.85 (br s, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.96 (br s, 2H), 3.45 (m, 4H), 1.60 (m, 2H), 1.55 (m, 4H); LC-MS m/z 408.0 [M+H]+; mp 205-207 ℃
실시예 68: N1-피페리딘-N5-(3,4,5-트리플로로)페닐 바이구아나이드 염산염
Figure 112012063573034-pat00073
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.38 (br s, 1H), 7.88 (br s, 2H), 7.34 (dd, J = 10.2, 6.6 Hz, 2H), 6.97 (br s, 2H), 3.45 (m, 4H), 1.57 (m, 6H); LC-MS m/z 300.2 [M+1]+; mp 248-249 ℃
실시예 69: N1-피페리딘-N5-(2,4,6-트리플로로)페닐 바이구아나이드 염산염
Figure 112012063573034-pat00074
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.78 (br s, 1H), 7.62 (br s, 2H), 7.26 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 2H), 7.05 (br s, 2H), 3.35 (m, 4H), 1.55 (m, 2H), 1.48 (m, 4H); LC-MS m/z 300.3 [M+1]+; mp 243-244 ℃
실시예 70: N1-피롤리딘-N5-(4-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드 아세트산염
Figure 112012063573034-pat00075
(1-1) N1-피롤리딘-N5-(4-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드 유리 염기
실온에서 Amberlyst® A26(OH) 이온-교환 수지 (30 g)의 메탄올 (20 mL) 용액을 10분간 교반한 후, 상기 이온-교환 수지를 컬럼 (지름:3 cm, 높이:80 cm)에 채우고 메탄올 (200 mL)로 닦아주었다. 상기 실시예 26에서 제조한 염산염 (2.82 g, 7.67 mmol)의 메탄올 (3 mL) 용액을 컬럼에 옮기고, 메탄올 (200 mL)을 사용하여 컬럼을 통과시켰다. 통과된 용액을 감압 농축하여 얻은 흰색 고체를 에틸 아세테이트 (100 mL)를 가하고 10분간 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여과 액을 감압 농축하여 흰색 고체의 N1-피롤리딘-N5-(4-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드 유리 염기 (2.37 g, 93%)를 얻었다. 상기 유리 염기를 더 이상의 정제 과정없이 다음 단계에 사용하였다.
(1-2) N1-피롤리딘-N5-(4-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드 아세트산염의 제조
실온에서 상기 단계 (1-1)에서 얻은 유리 염기 (2.37 g, 7.15 mmol)의 메탄올 (10 mL) 용액에 아세트산 (0.614 mL, 10.7 mmol)을 가하고 30분간 교반하였다.　 반응 혼합물을 감압 농축하였다. 농축액에 에틸 아세테이트 (10 mL)를 가하고 실온에서 30분간 교반하였다. 생성된 고체를 여과하여 흰색 고체의 목적 화합물 (2.43 g, 81%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7.61 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.90 (s, 3H); LC-MS m/z 300.2 [M+1]+; mp 202-204 ℃
상기 실시예 70의 단계 (1-1)에서 사용한 실시예26의 염산염 대신에 목적 화합물에 상응하는 실시예 27, 32, 33, 48, 49, 53 및 54에서 제조한 염산염을 사용한 것을 제외하고는 실시예 70의 단계 (1-1) 및 (1-2)와 동일한 방법에 의해 하기 실시예 71 내지 77의 목적 화합물을 제조하였다.
실시예 71: N1-피페리딘-N5-(4-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드 아세트산염
Figure 112012063573034-pat00076
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7.58 (m, 4H), 3.54 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 1.89 (s, 3H), 1.71 (m, 2H), 1.66 (m, 4H); LC-MS m/z 314.3 [M+1]+; mp 198-200 ℃
실시예 72: N1-피롤리딘-N5-(4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드 아세트산염
Figure 112012063573034-pat00077
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.90 (s, 3H); LC-MS m/z 316.2 [M+1]+; mp 196-198 ℃
실시예 73: N1-피페리딘-N5-(4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드 아세트산염
Figure 112012063573034-pat00078
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 1.89 (s, 3H), 1.69 (m, 2H), 1.64 (m, 4H); LC-MS m/z 330.2 [M+1]+; mp 200-202 ℃
실시예 74: N1-피롤리딘-N5-(3-플로로-4-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드 아세트산염
Figure 112012063573034-pat00079
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.70 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.8, 8.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.50 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.90 (s, 3H); LC-MS m/z 318.2 [M+1]+; mp 204-205 ℃
실시예 75: N1-피페리딘-N5-(3-플로로-4-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드 아세트산염
Figure 112012063573034-pat00080
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7.63 (dd, J = 13.2, 1.2 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.55 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 1.90 (s, 3H), 1.72 (m, 2H), 1.67 (m, 4H); LC-MS m/z 332.2 [M+1]+; mp 206-208 ℃
실시예 76: N1-피롤리딘-N5-(3-플로로-4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드 아세트산염
Figure 112012063573034-pat00081
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7.62 (dd, J = 12.6, 2.4 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 9.0, 1.2 Hz, 1H), 7.17 (ddd, J = 9.0, 2.4, 1.2 Hz, 1H), 3.49 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.90 (s, 3H); LC-MS m/z 334.1 [M+1]+; mp 203-205 ℃
실시예 77: N1-피페리딘-N5-(3-플로로-4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드 아세트산염
Figure 112012063573034-pat00082
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7.58 (dd, J = 12.6, 2.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.15 (ddd, J = 9.0, 2.4, 1.2 Hz, 1H), 3.54 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 1.90 (s, 3H), 1.71 (m, 2H), 1.66 (m, 4H); LC-MS m/z 348.3 [M+1]+; mp 202-204 ℃
상기 실시예 26, 27, 32, 33, 48, 49, 53 및 54에서 각각 제조한 염산염과 실시예 70 내지 77에서 각각 제조한 아세트산염의 물에 대한 용해도를 비교하였다.
실험 조건 및 방법은 다음과 같다.
1) 실온에서 5 mg의 염이 들어 있는 용기에 1 mL의 증류수를 넣는다.
2) 10분간 교반한 후, 실온에서 1시간 동안 방치한다.
3)녹지 않고 남아 있는 염을 회수하여 무게를 측정한다.
4) 회수한 염의 양과 용해된 염의 양의 비를 계산한다.
5) 염의 양을 10, 15, 20, 25 및 30 mg으로 증가시키면서 실험방법 1) 내지 4)의 단계를 반복한다.
상기 실험 과정을 실시에 26, 27, 32, 33, 48, 49, 53 및 54의 염산염과 실시예 70 내지 77의 아세트산염에 대해 각각 수행하였다. 실시에 26, 27, 32, 33, 48, 49, 53 및 54의 염산염과 실시예 70 내지 77의 아세트산염에 각각 적용하여 얻은 비교 용해도를 표 1에 나타내었다.
물에 대한 용해도 (%)
염산염 (mg/1 mL)
아세트산염 (mg/1 mL)
용량
실시예		 5 용량
실시예		 5 10 15 20 25 30
26 80 70 100 100 100 100 100 50
27 20 71 100 50
32 50 72 100 100 100 100 100 50
33 50 73 100 100 100 20
48 80 74 100 100 100 50
49 20 75 70
53 20 76 100 100 70
54 20 77 100 50
표 1에서 나타난 결과와 같이 염산염의 용해도보다 아세트산염의 물에 대한 용해도가 전체적으로 크게 증가한 것을 알 수 있다.
[ 시험예 ]
본 발명의 실시예들에서 기술된 방식으로 합성된 화합물을 하기 시험예에 기재된 방법에 따라 AMPK 활성화 효과 및 암 세포 증식 억제 효과를 평가하였다
시험예 1: AMPK 활성화 효과 측정
인간 유방암 세포에서 유래한 MCF7 세포(한국세포주은행에서 구입)를 사용하였고, AMPKα(5'-AMP-activated protein kinase alpha) immunoassay kit(Invitrogen, catalog No. KHO0651)를 이용하여 바이구아나이드 유도체에 의한 AMPK 활성화 효과를 확인하였다.
MCF7 세포를 10% 우태아혈청이 포함된 DMEM 배지에서 배양하고 세포수가 약 5X105개가 되도록 6웰 플레이트에 넣은 후, 5% CO2가 공급되는 배양기에서 세포를 배양하였다. 상기 배양액에 상기 실시예에서 합성한 유도체들을 5, 10, 50 uM로 처리한 후 24시간 동안 배양하였다. 대조군으로 메트포르민 염산염을 사용하였으며, 0.05, 0.5, 1, 2, 5 그리고 10 mM로 처리한 후 실시예에서 합성된 유도체와 동일한 방법으로 실험하였다. 다음으로 AMPKα immunoassay kit 사용설명서에서 제시하는 방법으로 세포를 용해한 후, 단백질 정량을 통해 20 ug의 세포 용해물을 수득한 후, AMPKα immunoassay kit 사용설명서에서 제시하는 방법에 따라 상기 세포 용해물로부터 AMPKα 트레오닌 172잔기 (Thr172)의 인산화된 정도를 확인하여 그 결과를 얻었다. 바이구아나이드 유도체에 의한 AMPK 활성화 정도는 바이구아나이드 유도체를 처리하지 않은 상태로 배양된 세포에서의 인산화된 AMPKα 대비, 상기 실시예에서 합성된 화합물들의 존재 하에서 배양된 세포에서 인산화된 AMPKα로 나타내었다. 이렇게 얻어진 AMPK 활성화 결과를 토대로 처리 농도에 따른 AMPK 활성화 곡선 그래프를 작성하고 GraphPad Prism 5.0 프로그램을 이용하여 AMPK 활성화가 150% 되는 화합물의 농도(활성화농도150, AC150) 값을 구하였고, 바이구아나이드 유도체의 처리 농도가 10 uM과 50 uM 일 때와 메트포르민 염산염의 처리농도가 50 uM 일 때의 AMPK 활성화 정도를 표시하였다.
그 결과를 하기 표 2에 나타내었다
실시예 AMPK 활성화 효과
AC150(uM) 10 uM(%) 50 uM(%)
메트포르민 염산염 188.3 130.0
7 0.9 526
8 10.1 347
9 12.4 149 255
10 7.3 178 598
11 >50 127 127
12 >50 107 149
13 16.0 97 300
14 4.0 204 429
15 >50 100
16 9.9 378
17 8.4 167 512
18 3.4 281
19 4.4 176 586
20 3.2 236 558
21 4.8 211 653
22 2.3 127 119
23 4.4 199 578
24 2.6 388
25 46.6 99 156
26 3.1 255 642
27 2.4 455
28 6.9 158 424
29 1.1 400
30 6.4 187 636
31 15.3 145 232
32 5.1 204 680
33 1.4 538
34 33.7 121 168
35 5.0 207 542
36 36.8 62 175
37 13.9 123 286
38 >50 94 144
39 >50 100 145
40 >50 41 55
41 >50 86 125
42 >50 68 97
43 4.1 239 547
44 >50 119 114
45 2.7 232 249
46 1.3 261
47 7.3 169
48 2.5 299
49 2.7 258
50 >50 127
51 7.8 160
52 3.3 265 740
53 5.0 315
54 0.5 400
55 2.6 342
56 2.0 367
57 3.2 345
58 16.5 131 265
59 3.6 269 1036
60 8.2 144 576
61 3.3 239
62 5.6 208
63 6.2 261
64 0.7 442
65 5.0
66 5.0 521
67 5.0
68 7.2 197
69 42.0 131 156
70 2.0 554
71 2.3 313
72 4.6 186 938
73 0.3 270 747
74 3.4 461
75 2.0 710
76 1.3 341
77 0.9 607
시험예 2: 암세포 증식 억제 효과 측정
인간의 대장암에서 유래한 HCT116 세포(한국세포주은행에서 구입)를 사용하였고, MTT(3-(4,5-디메틸사아졸-2-일)-2.5-디테트라졸리움브로마이드) 시약을 이용하여 세포생장이 50%로 억제되는 농도 (세포생장억제농도, GIC50) 값을 측정하여 바이구아나이드 유도체의 암세포 증식 억제 효과를 확인하였다.
먼저, HCT116 세포를 10% 우태아혈청이 포함된 DMEM 배지에서 각각의 세포 수가 약 5000개가 되도록 96웰 플레이트에 넣고 16시간 배양하였다. 다음으로 각 화합물의 GIC50값을 구하기 위해서 100 uM, 25 uM, 6.25 uM, 1.56 uM 그리고 0.39 uM로 상기 배양액에 각각 처리하여 48시간 동안 배양하였다. 대조군으로 메트포르민 염산염을 사용하였으며, 25, 12.5, 2.5, 0.5, 0.1 mM으로 상기 배양액에 처리하고 실시예를 통해 합성된 유도체들에서 기술된 것과 같은 방식으로 시험하였다. 화합물의 처리 후 살아있는 세포를 확인하기 위하여 MTT를 배양액에 첨가하고 3시간 동안 더 배양하였다. 생성된 포마잔 크리스탈 (formazane crystal)은 디메틸설폭사이드를 이용하여 용해시킨 후 560nm에서 용액의 흡광도를 측정하였다. 48시간을 배양한 후 화합물을 처리하지 않은 웰 플레이트에서 배양된 세포 개수 대비 실시예에서 합성된 화합물들을 처리한 웰 플레이트에서 생존하는 세포의 개수를 각 처리 농도에 따른 세포 생존율(%)로 나타낸다. 이를 이용하여 세포 생존율 곡선 그래프를 작성하고 성장이 50%로 억제되는 화합물의 농도 (GIC50) 값을 계산하여 암세포 증식 억제 효과를 확인하였다. 또한 바이구아나이드 유도체와 대조군으로 사용된 메트포르민 염산염의 처리 농도가 100 uM일 때의 세포 성장 억제율(%)을 표시하였다.
암세포 성장 억제 효과의 결과는 하기 표 3에 나타내었다.
실시예 암세포 성장억제 효과
GI50 (uM) 100 uM에서의 세포 성장 억제(%)
메트포르민 염산염 2846 1.8
7 7 97.2
8 56.8 77.6
9 13.4 79.1
10 27.3 97.4
11 >100 29.7
12 >100 17.6
13 >100 45.4
14 >100 49.7
15 >100 39.5
16 72.4 67.2
17 48.2 97.4
18 17 97.7
19 55.9 74.0
20 48.2 97.5
21 41.5 97.0
22 >100 44.5
23 38.9 97.6
24 6.9 97.6
25 27.6 96.3
26 22.7 97.6
27 6.7 97.7
28 19 97.6
29 5.9 98.0
30 33.7 97.9
31 22.9 96.5
32 23.6 97.6
33 7.9 97.9
34 47.3 98.0
35 46.7 76.5
36 >100 43.6
37 >100 32.2
38 >100 0.0
39 >100 25.5
40 >100 0.9
41 >100 18.8
42 >100 23.2
43 37.1 98.0
44 >100 32.6
45 >100 41.3
46 5.6 97.0
47 1.9 96.7
48 9.3 100.6
49 5.2 96.5
50 3.9 97.0
51 1.9 96.3
52 19.8 100.6
53 7.6 100.7
54 4.5 96.4
55 7.3 100.6
56 4.6 100.7
57 2.6 96.3
58 >100 37.4
59 28.1 97.8
60 48.2 97.6
61 7.1 97.7
62 11.6 97.2
63 8.7 97.6
64 6.4 100.8
65 3.6 97.3
66 6.8 97.6
67 2.9 97.1
68 13.8 97.6
69 >100 21.5
70 5.2
71 6.7
72 23.6
73 7.9
74 9.3
75 5.2
76 7.6
77 4.5
시험예 3: Mammosphere 형성 억제 효과 측정
암 줄기 세포(cancer stem cell)는 줄기세포 특유의 능력인 자가재생이나 분화능력을 가지고 있는 암세포를 말하며, 이런 암 줄기 세포는 기존의 항암 요법에 내성을 보이며 예후가 좋지 못하다. 이에 바이구아나이드 유도체는 암줄기 세포 특히, 유방암 줄기 세포 (mammosphere)의 형성 및 증식을 억제하여 암 재발 억제 효과를 가진다. 따라서 mammosphere를 형성하는 인간의 유방암에서 유래한 MCF7 세포주에서 바이구아나이드 유도체에 의한 유방암 줄기세포(mammosphere) 형성 억제 효능을 측정하였으며, 간략한 실험 방법은 아래와 같다
인간의 유방암에서 유래한 MCF7 세포 (한국세포주은행에서 구입)를 10%(v/v) 우태아혈청이 포함된 DMEM 배지(Gibco Life Technologies(미국)에서 구입)에서 배양용기의 면적 대비 80% 정도 자랄 때까지 배양 (배양온도: 37℃, pH: 7.0 ~ 7.4)한 후 mammosphere 형성 능력을 확인하기 위한 실험에 이용하였다. 배양한 MCF7 세포를 단일세포로 만든 후 세포수를 측정하여 24 웰 플레이트 (24 well plate)에 세포수가 2000 cells/well이 되도록 넣었다. 이때 사용하는 24웰 플레이트는 세포가 플레이트에 부착되지 않는 Ultralow attachment 24 well plate (Corning, Cat # 3473)을 사용하였다. 또한 mammosphere 형성을 위한 배양액은 혈청이 없는 DMEM/F12 배지에 2% B27 (Invitrogen 구입), 20 ng/ml EGF (Sigma 구입), 5 ug/ml 인슐린 (Sigma 구입) 그리고 1 ug/ml 하이드로코르티손 (hydrocortisone, Sigma 구입)을 포함하도록 제조하였다. 24시간 동안 CO2 배양기에서 세포를 배양한 후 실시예에서 합성된 화합물을 0.1 uM, 1 uM, 5 uM, 10 uM로 처리 한 후, mammosphere 형성을 위한 배양액을 넣어 최종 배양액 부피를 1 ml로 맞추었다. 대조군으로서 펜포르민 염산염을 동일한 농도로 처리하였다. 8일 동안 CO2 배양기에서 배양하며, mammosphere 형성 효율과 크기를 관찰하였다. 8일 후 크기가 50 mm이상인 mammosphere의 개수를 측정하여 mammosphere 형성 효율 (MFE (%))을 산출 하였다. Mammosphere 형성 효율 (MFE(%)) 산출을 위한 수학식은 아래와 같다.
<수학식>
Figure 112012063573034-pat00083

8일 동안 배양한 후 화합물을 처리하지 않은 플레이트에서의 mammosphere 형성 효율 (MFE(%)) 대비 실시예에서 합성된 화합물 및 펜포르민 염산염을 처리한 것에 대한 mammosphere 형성 효율 (MFE(%)을 비교하여 mammosphere 형성 억제율(%)로 표 4에 나타내었고, 각각에 대한 mammosphere 형성 효율은 도 1에 나타내었다.
Figure 112012063573034-pat00084
이 실험 결과를 통해 실시예에서 합성된 화합물이 암 줄기세포 형성 및 증식을 억제하는 효과를 가지고 있음을 확인할 수 있었다.
시험예 4: Snail 발현 억제를 통한 EMT 억제 효과 확인
다양한 사이토카인과 성장인자에 의해 EMT화된 세포는 이동성을 획득함으로써, 먼거리로 이동하여 새로운 조직에서 종양을 형성할 수 있게 된다. 따라서 EMT에 관련된 전사인사의 발현을 조절함으로써 EMT화를 방해하여 암세포의 전이를 억제할 수 있다. 이에 인간의 유방암에서 유래한 MCF7 세포주에서 EMT를 유도하는 전사인자인 snail의 발현을 억제하는 바이구아나이드 유도체의 효능을 측정하였고, 간략한 실험 방법은 아래와 같다.
인간의 유방암에서 유래한 MCF7 세포 (한국세포주은행에서 구입)를 10%(v/v) 우태아혈청이 포함된 DMEM 배지(Gibco Life Technologies (미국)에서 구입)에서 배양하고 세포수가 약 5×105개가 되도록 6 웰 플레이트 (well plate)에 넣은 후, 5% CO2가 공급되는 배양기에서 세포를 배양하였다(배양온도: 37℃, pH: 7.0 ~ 7.4). 상기 배양액에 각각 1 uM과 10 uM로 실시예에서 합성한 화합물과 펜포르민 염산염을 처리한 후 48 시간 동안 배양하였다. 대조군으로 메트포르민 염산염을 사용하였고, 1 mM과 10 mM로 세포에 처리하였다. 48시간 후 세포를 10 mM Tris HCl(pH7.4), 100 mM NaCl, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 1 mM NaF, 20 mM Na4P2O7, 2 mM Na3VO4, 1 % Triton X-100, 10% glycerol, 0.5 % deoxycholate, 1 mM PMSF이 첨가된 세포 용해 버퍼를 이용하여 용해시키고, 25ug의 세포 용해물을 SDS-PAGE 젤에서 전기영동을 한 후, PMSF (Amersham Life Science에서 구입) membrane으로 옮겼다. Membrane을 rat monoclonal anti-human Snail (Cell signaling Technology에서 구입)또는 mouse monoclonal anti-β-actin (Santa cruz Biotechnology에서 구입)과 같이 반응시킨 후, 결합하지 않고 남아 있는 항체를 제거하였다. 이때 anti-β-actin은 SDS-PAGE 젤에 넣어 준 단백질 량이 동일하다는 것을 보여 주기 위한 항체로 사용하였다. 다시 membrane을 2차 항체인 anti-rat IgG (Cell signaling Technology에서 구입) 또는 anti-mouse IgG (Santa cruz Biotechnology에서 구입)를 넣어 반응시켰다. 마지막으로 membrane에 결합된 항체는 ECL Plus system (Amersham Life Science에서 구입)을 사용하여 검출한 후 그 결과를 도 2에 기재하였다. 또한 Scion 이미지 분석 프로그램을 이용하여 β-actin 대비 발현된 Snail의 정도를 분석한 후 아무것도 처리하지 않은 대조군을 100 %로 하여 실시예에 따라 합성된 화합물에 따른 Snail의 발현 정도를 퍼센트(%)로 하여 표 5에 나타내었다.
Snail 발현율(%)결과
실시예 0 1 mM 10 mM
메트포르민 염산염 100 % 70.3 % 13.6 %
실시예 0 1 uM 10 uM
펜포르민 염산염 100 % 117.6 % 53.8 %
20 100 % 57.6 % 8.7 %
21 100 % 83.5 % 29.8 %
26 100 % 57.2 % 14.6 %
27 100 % 52.7 % 13.2 %
따라서 실시예에서 합성된 화합물은 snail 발현 억제를 통해 EMT를 저해하고 나아가서는 암의 전이를 억제하는 효과를 보일 것으로 생각된다.

Claims (16)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure 112012063573034-pat00085

    상기 식에서,
    R1과 R2는 이들과 연결된 질소와 함께 3 내지 8원의 헤테로사이클로알킬을 형성하며,
    n은 0 내지 5 범위의 정수이고,
    R3가 하나 이상일 경우 R3는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 6알킬티오, 아미노, 아미드, 설폰아미드, 니트로, 헤테로아릴, 시아노, 설폰산 및 설파모일로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    R1과 R2, 또는 R3는 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시 및 C1 - 6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1과 R2는 이들과 연결된 질소와 함께 4 내지 7원의 헤테로사이클로알킬을 형성하며,
    n은 0 내지 5 범위의 정수이고,
    R3가 하나 이상일 경우 R3는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 6알킬티오, 아미노, 아미드, 설폰아미드, 니트로, 헤테로아릴, 시아노, 설폰산 및 설파모일로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    R1과 R2, 또는 R3는 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시 및 C1 - 6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된다.
  3. 제1항에 있어서,
    R1과 R2는 이들과 연결된 질소와 함께 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 모르포린일, 피페라진일, 아제파닐 및 아지리딘일로 이루어진 군으로부터 선택되는 3 내지 8원의 헤테로사이클로알킬을 형성하며,
    n은 0 내지 5 범위의 정수이고,
    R3가 하나 이상일 경우 R3는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 6알킬티오, 아미노, 아미드, 설폰아미드, 니트로, 헤테로아릴, 시아노, 설폰산 및 설파모일로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    R1과 R2, 또는 R3는 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시 및 C1 - 6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 것인
    화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    R1과 R2는 이들과 연결된 질소와 함께 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 모르포린일, 피페라진일, 아제파닐 및 아지리딘일로 이루어진 군으로부터 선택되는 3 내지 8원의 헤테로사이클로알킬을 형성하며,
    n은 0 내지 3 범위의 정수이고,
    R3가 하나 이상일 경우 R3는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, C1 - 6알킬, C1-6알콕시, C1 - 6알킬티오, 아미노, 아미드, 설폰아미드, 니트로, 헤테로아릴, 시아노, 설폰산 및 설파모일로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    R1과 R2, 또는 R3는 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시 및 C1 - 6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 것인
    화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항에 있어서,
    R1과 R2는 이들과 연결된 질소와 함께 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 모르포린일, 피페라진일 및 아제파닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 4 내지 7원의 헤테로사이클로알킬을 형성하며,
    n은 0 내지 3 범위의 정수이고,
    R3가 하나 이상일 경우 R3는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 6알킬티오, 아미노, 아미드, 설폰아미드, 헤테로아릴, 설폰산 및 설파모일로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    R1과 R2, 또는 R3는 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시 및 C1 - 6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 것인
    화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항에 있어서,
    R1과 R2는 이들과 연결된 질소와 함께 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 모르포린일, 피페라진일, 아제파닐 및 아지리딘일로 이루어진 군으로부터 선택되는 3 내지 8원의 헤테로사이클로알킬을 형성하며, 여기에서 피페라진일은 C1 - 6알킬로 치환된 것이고,
    n은 0 내지 3 범위의 정수이며,
    R3가 하나 이상일 경우 R3는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, C1 - 6알킬, C1-6알콕시, C1 - 6알킬티오, 아미노, 아미드, 설폰아미드, 니트로, 헤테로아릴, 시아노, 설폰산 및 설파모일로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기에서 상기 C1 - 6알킬 또는 C1 - 6알콕시는 각각 독립적으로 할로겐 또는 하이드록시로 치환된 것이고, 상기 아미노는 C1 - 6알킬로 치환되거나 비치환된 것이고, 상기 아미드는 아세트아미드이고, 상기 설폰아미드는 알킬설폰아미드이며, 상기 헤테로아릴은 테트라졸일인
    화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제1항에 있어서,
    R1과 R2는 이들과 연결된 질소와 함께 피롤리딘일 또는 피페리딘일을 형성하고,
    n은 1 또는 2이며,
    R3가 하나 이상일 경우 R3는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 할로알킬 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인
    화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제1항에 있어서,
    N1-피페리딘-N5-(3-브로모)페닐 바이구아나이드;
    N1-피페리딘-N5-페닐 바이구아나이드;
    N1-피페리딘-N5-(3-메틸)페닐 바이구아나이드;
    N1-피페리딘-N5-(3-에틸)페닐 바이구아나이드;
    N1-피페리딘-N5-(3-하이드록시)페닐 바이구아나이드;
    N1-피페리딘-N5-(3-하이드록시메틸)페닐 바이구아나이드;
    N1-피페리딘-N5-(3-메톡시)페닐 바이구아나이드;
    N1-피페리딘-N5-(4-플로로)페닐 바이구아나이드;
    N1-피페리딘-N5-(2-플로로)페닐 바이구아나이드;
    N1-피페리딘-N5-(3-플로로)페닐 바이구아나이드;
    N1-피롤리딘-N5-(4-클로로)페닐 바이구아나이드;
    N1-피페리딘-N5-(4-클로로)페닐 바이구아나이드;
    N1-피롤리딘-N5-(3-클로로)페닐 바이구아나이드;
    N1-피페리딘-N5-(3-클로로)페닐 바이구아나이드;
    N1-아제판-N5-(3-클로로)페닐 바이구아나이드;
    N1-모르포린-N5-(3-브로모)페닐 바이구아나이드;
    N1-피롤리딘-N5-(3-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드;
    N1-피페리딘-N5-(3-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드;
    N1-아제티딘-N5-(4-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드;
    N1-피롤리딘-N5-(4-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드;
    N1-피페리딘-N5-(4-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드;
    N1-피롤리딘-N5-(3-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드;
    N1-피페리딘-N5-(3-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드;
    N1-피페리딘-N5-(3-디플로로메톡시)페닐 바이구아나이드;
    N1-아제티딘-N5-(4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드;
    N1-피롤리딘-N5-(4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드;
    N1-피페리딘-N5-(4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드;
    N1-모르포린-N5-(4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드;
    N1-(4-메틸)피페라진-N5-(4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드;
    N1-피페리딘-N5-(3-아미노)페닐 바이구아나이드;
    N1-피페리딘-N5-(4-디메틸아미노)페닐 바이구아나이드;
    N1-피페리딘-N5-(4-아세트아미드)페닐 바이구아나이드;
    N1-피페리딘-N5-(3-아세트아미드)페닐 바이구아나이드;
    N1-피페리딘-N5-(4-(1H-테트라졸-5-일))페닐 바이구아나이드;
    N1-피페리딘-N5-(3-메틸설폰아미드)페닐 바이구아나이드;
    N1-피페리딘-N5-(4-설폰산)페닐 바이구아나이드;
    N1-피페리딘-N5-(4-메틸티오)페닐 바이구아나이드;
    N1-피페리딘-N5-(4-설파모일)페닐 바이구아나이드;
    N1-피페리딘-N5-(3,5-디메톡시)페닐 바이구아나이드;
    N1-피페리딘-N5-(4-플로로-3-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드;
    N1-피페리딘-N5-(4-클로로-3-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드;
    N1-피롤리딘-N5-(3-플로로-4-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드;
    N1-피페리딘-N5-(3-플로로-4-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드;
    N1-피페리딘-N5-(4-플로로-3-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드;
    N1-피페리딘-N5-(4-클로로-3-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드;
    N1-아제티딘-N5-(3-플로로-4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드;
    N1-피롤리딘-N5-(3-플로로-4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드;
    N1-피페리딘-N5-(3-플로로-4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드;
    N1-아제티딘-N5-(3-클로로-4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드;
    N1-피롤리딘-N5-(3-클로로-4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드;
    N1-피페리딘-N5-(3-클로로-4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드;
    N1-피페리딘-N5-(2,4-디플로로)페닐 바이구아나이드;
    N1-피페리딘-N5-(3,4-디플로로)페닐 바이구아나이드;
    N1-피페리딘-N5-(3,5-디플로로)페닐 바이구아나이드;
    N1-피페리딘-N5-(3,5-디클로로)페닐 바이구아나이드;
    N1-피페리딘-N5-(2,4-디클로로)페닐 바이구아나이드;
    N1-피롤리딘-N5-(3,4-디클로로)페닐 바이구아나이드;
    N1-피페리딘-N5-(3,4-디클로로)페닐 바이구아나이드;
    N1-피페리딘-N5-(3-클로로-5-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드;
    N1-피롤리딘-N5-(3-브로모-5-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드;
    N1-피페리딘-N5-(3-브로모-5-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드;
    N1-피페리딘-N5-(3,4,5-트리플로로)페닐 바이구아나이드; 또는
    N1-피페리딘-N5-(2,4,6-트리플로로)페닐 바이구아나이드인
    화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제1항에 있어서,
    N1-피페리딘-N5-(4-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드인
    화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제1항에 있어서,
    N1-피롤리딘-N5-(4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드인
    화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용 가능한 염이 포름산, 아세트산, 프로피온산, 락트산, 부티르산, 이소부티르산, 트리플루오로아세트산, 말산, 말레산, 말론산, 푸마르산, 숙신산, 숙신산 모노아미드, 글루탐산, 타르타르산, 옥살산, 시트르산, 글리콜산, 글루쿠론산, 아스코르브산, 벤조산, 프탈산, 살리실산, 안트라닐산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 디클로로아세트산, 아미노옥시 아세트산, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 탄산 및 붕산으로 구성된 군으로부터 선택된 산과의 염인
    상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  12. 하기 화학식 2의 화합물을 디시아노아마이드와 유기용매 중에서 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 얻고; 하기 화학식 3의 화합물을 화학식 4의 화합물과 물, 유기용매 또는 이들의 혼합물 중에서 반응시켜 하기 화학식 1의 화합물을 얻는 것을 포함하는 하기 화학식 1의 화합물의 제조방법:

    [화학식 1]
    Figure 112014019123296-pat00086

    [화학식 2]
    Figure 112014019123296-pat00087

    [화학식 3]
    Figure 112014019123296-pat00088

    [화학식 4]
    Figure 112014019123296-pat00089

    상기 식에서,
    R1과 R2는 이들과 연결된 질소와 함께 3 내지 8원의 헤테로사이클로알킬을 형성하며,
    n은 0 내지 5 범위의 정수이고,
    R3가 하나 이상일 경우 R3는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, 아미노, 아미드, 설폰아미드, 니트로, 헤테로아릴, 시아노, 설폰산 및 설파모일로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    R1과 R2, 또는 R3는 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된다.
  13. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 암 치료용 약학 조성물.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 암의 치료는 암의 재발 또는 암의 전이를 억제하는 것을 포함하는 것인 약학 조성물.
  15. 제13항에 있어서, 상기 암은 자궁암, 유방암, 위암, 뇌암, 직장암, 대장암, 폐암, 피부암, 혈액암 및 간암으로 이루어진 군에서 선택되는 질환인 약학적 조성물.
  16. 제13항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 정제, 캅셀제, 환제, 과립제, 산제, 주사제 또는 액제의 형태로 제제화되는 것인 약학적 조성물.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20140101073A (ko) * 2013-02-07 2014-08-19 한올바이오파마주식회사 Ν１-고리아민-ν５-치환된 바이구아나이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학 조성물

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9884821B2 (en) * 2013-02-07 2018-02-06 Immunomet Therapeutics Inc. N1-cyclic amine-N5-substituted biguanide derivatives, methods of preparing the same and pharmaceutical composition comprising the same
KR102088001B1 (ko) * 2013-05-23 2020-03-12 이뮤노메트테라퓨틱스 인코포레이티드 N1-고리아민-n5-치환된 바이구아나이드 유도체를 유효성분으로 함유하는 섬유화 예방 또는 치료용 약학 조성물
KR102192726B1 (ko) * 2013-11-04 2020-12-18 이뮤노메트테라퓨틱스 인코포레이티드 바이구아나이드 화합물 및 이의 용도
KR102310185B1 (ko) * 2013-11-04 2021-10-12 이뮤노메트테라퓨틱스 인코포레이티드 바이구아나이드 화합물 및 이의 용도
CN104230760B (zh) * 2014-09-02 2016-07-06 浙江工业大学 N-芳基取代的双胍氢溴酸盐类化合物及制备方法和应用
CN104262205B (zh) * 2014-09-02 2017-04-12 浙江工业大学 N‑芳基双胍氢碘酸盐类化合物及其制备方法和应用
EP3288918B1 (en) * 2015-04-30 2021-10-20 Immunomet Therapeutics Inc. Guanidine compounds and use thereof
KR102253478B1 (ko) * 2015-05-13 2021-05-20 이뮤노메트테라퓨틱스 인코포레이티드 바이구아나이드 유도체를 유효성분으로 포함하는 교모세포종 예방 또는 치료용 의약 조성물
RU2018123711A (ru) * 2015-11-30 2020-01-09 Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти (Но.2) Лимитед Композиции для внутривенного введения
WO2018045969A1 (zh) * 2016-09-07 2018-03-15 法玛科技顾问股份有限公司 活化腺苷单磷酸活化蛋白激酶之化合物
US10344002B2 (en) 2016-09-26 2019-07-09 Nusirt Sciences, Inc. Compositions and methods for treating metabolic disorders
KR20180087189A (ko) * 2017-01-24 2018-08-01 연세대학교 산학협력단 염증성 질환, 자가면역 질환, 또는 이들의 조합을 예방 또는 치료하기 위한 약학적 조성물 및 이를 이용한 방법
US20190046478A1 (en) * 2017-08-10 2019-02-14 The Royal Institution For The Advancement Of Learning/Mcgill University Biological marker for identifying cancer patients for treatment with a biguanide
US11497749B2 (en) 2017-10-24 2022-11-15 Lunella Biotech, Inc. Mitoflavoscins: targeting flavin-containing enzymes eliminates cancer stem cells (CSCS) by inhibiting mitochondrial respiration
EP3969444A4 (en) * 2019-05-13 2023-10-18 The Regents of the University of California COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING NEUROLOGICAL DISEASES AND DISORDERS
CN110357795B (zh) * 2019-07-26 2021-10-29 湖南师范大学 一种双胍衍生物、药物组合物、制备方法和其在制备抗肿瘤药物中的应用
CN110615886A (zh) * 2019-09-05 2019-12-27 哈尔滨工程大学 一种双胍衍生物抗菌型环氧树脂固化剂及其制备方法
KR102552913B1 (ko) * 2019-12-02 2023-07-07 주식회사 하임바이오 알데히드 억제제 및 비구아나이드 계열 화합물을 포함하는 속발성 암의 예방 및 치료용 약학조성물
WO2023278300A1 (en) * 2021-06-28 2023-01-05 ImmunoMet Therapeutics, Inc. Solid dosage form of n-1-pyrrolidine-n-5-(3-trifluoromethoxy)phenyl biguanide and uses thereof
CN114671830A (zh) * 2022-04-24 2022-06-28 西安石油大学 一种双胍衍生物盐酸盐的制备方法
CN115261355B (zh) * 2022-09-14 2023-07-28 广东医科大学 AMPKα1琥珀酰化修饰及应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3960949A (en) 1971-04-02 1976-06-01 Schering Aktiengesellschaft 1,2-Biguanides
KR20110053837A (ko) * 2009-11-16 2011-05-24 한올바이오파마주식회사 Ｎ1-(펜에틸)-ｎ2-치환된 바이구아나이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학 조성물
KR20110081093A (ko) * 2010-01-06 2011-07-13 한올바이오파마주식회사 바이구아나이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학 조성물

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2467371A (en) * 1944-05-10 1949-04-19 Ici Ltd Biguanide derivatives
GB599714A (en) 1945-10-08 1948-03-18 Robert De Brath Ashworth Manufacture of biguanide derivatives
FR6786M (ko) 1967-08-10 1969-03-17
FR2809310B1 (fr) * 2000-05-26 2004-02-13 Centre Nat Rech Scient Utilisation de derives de biguanide pour fabriquer un medicament ayant un effet cicatrisant
KR100772531B1 (ko) 2001-06-30 2007-11-01 주식회사 하이닉스반도체 캐패시터의 제조 방법
HUP0300990A2 (hu) * 2003-04-15 2005-05-30 SynoSens Kutató és Fejlesztő Kft. Szinergista gyógyszer-kombináció a diabetesz megelőzésére vagy kezelésére
CN1846694B (zh) * 2005-04-12 2012-02-01 中国医学科学院血液学研究所 取代芳香基双胍类化合物及含它们的药物组合物在制备抗恶性肿瘤药物方面的应用
US20110263901A1 (en) 2008-01-23 2011-10-27 Dhananjay Govind Sathe Process of Preparation of Proguanil

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3960949A (en) 1971-04-02 1976-06-01 Schering Aktiengesellschaft 1,2-Biguanides
KR20110053837A (ko) * 2009-11-16 2011-05-24 한올바이오파마주식회사 Ｎ1-(펜에틸)-ｎ2-치환된 바이구아나이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학 조성물
KR20110081093A (ko) * 2010-01-06 2011-07-13 한올바이오파마주식회사 바이구아나이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학 조성물

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20140101073A (ko) * 2013-02-07 2014-08-19 한올바이오파마주식회사 Ν１-고리아민-ν５-치환된 바이구아나이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학 조성물
KR102034899B1 (ko) * 2013-02-07 2019-10-22 이뮤노메트테라퓨틱스 인코포레이티드 Ν１-고리아민-ν５-치환된 바이구아나이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학 조성물

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