KR20140101073A - Ν１-고리아민-ν５-치환된 바이구아나이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학 조성물 - Google Patents

Ν１-고리아민-ν５-치환된 바이구아나이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR20140101073A
KR20140101073A KR1020130014175A KR20130014175A KR20140101073A KR 20140101073 A KR20140101073 A KR 20140101073A KR 1020130014175 A KR1020130014175 A KR 1020130014175A KR 20130014175 A KR20130014175 A KR 20130014175A KR 20140101073 A KR20140101073 A KR 20140101073A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
piperidine
acid
phenylbaiguanide
methyl
phenyl
Prior art date
Application number
KR1020130014175A
Other languages
English (en)
Other versions
KR102034899B1 (ko
Inventor
민창희
김용은
오병규
이지선
허혜진
오주훈
조웅
Original Assignee
한올바이오파마주식회사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 한올바이오파마주식회사 filed Critical 한올바이오파마주식회사
Priority to KR1020130014175A priority Critical patent/KR102034899B1/ko
Priority to US14/766,203 priority patent/US9884821B2/en
Priority to PCT/KR2014/001006 priority patent/WO2014123364A1/en
Priority to EP14748929.8A priority patent/EP2941418B1/en
Priority to ES14748929T priority patent/ES2797574T3/es
Publication of KR20140101073A publication Critical patent/KR20140101073A/ko
Priority to US15/841,971 priority patent/US10252996B2/en
Application granted granted Critical
Publication of KR102034899B1 publication Critical patent/KR102034899B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
    • C07C279/24—Y being a hetero atom
    • C07C279/26—X and Y being nitrogen atoms, i.e. biguanides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 신규 N1-고리아민-N5-치환된 바이구아나이드 유도체, 이의 제조 방법 및 암의 예방 또는 치료용 의약의 제조를 위한 이의 용도를 제공한다. 본 발명에 따른 화학식 1의 N1-고리아민-N5-치환된 바이구아나이드 유도체는 기존 약물에 비해 적은 복용량으로도 우수한 암 세포 증식 억제 및 암 전이와 재발 억제 효과를 나타내며, 우수한 혈당 강하 작용과 지질 저하 작용을 나타내어 암의 치료를 위해 유용하게 이용될 수 있다.
[화학식 1]

Description

Ν１-고리아민-Ν５-치환된 바이구아나이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학 조성물{N1-CYCLIC AMINE-N5-SUBSTITUTED BIGUANIDE DERIVATIVES, METHODS OF PREPARING THE SAME AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING THE SAME}
본 발명은 기존 약물에 비해 적은 복용량으로도 AMPK 활성화를 통하여 암세포 증식, 암 전이와 암 재발을 억제하며 치료에 우수한 효과를 나타내는 N1-고리아민-N5-치환된 바이구아나이드 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 유효 성분으로 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
AMPK (AMP-activated protein kinases)는 영양분 공급과 에너지 수요 사이에서 균형을 유지하기 위해 대사경로를 조절하여 세포 및 전신에서 에너지 항상성을 유지하는 역할을 하는 효소이다. AMPK는 저산소 상태 또는 포도당 부족으로 인해 세포내 AMP/ATP의 비율이 높아지면 활성화된다. 활성화된 AMPK는 더 많은 ATP를 만들어 내기 위해 지방산 산화를 증가시키고, ATP를 필요로 하는 동화 작용(anabolism)은 억제한다. AMPK는 정상세포에서뿐만 아니라 암세포에서도 에너지 대사를 조절함으로써 암세포의 증식을 억제하여 사멸시킨다. 암세포에서 활성화된 AMPK는 mTORC1, p53, 지방산 합성효소 등을 인산화시킴으로써 세포 주기 (Cell cycle), 세포 극성 (Cell polarity), 자가소화작용 (Autophagy), 세포고사 (apoptosis) 등을 조절하여 항암 작용을 나타내게 된다.
메트포르민(Metformin)은 경구용 당뇨병 치료제 중 혈당 강하 작용이 가장 우수하고 저혈당증 또는 고인슐린혈증을 유발하지 않으며 합병증을 예방할 수 있어 인슐린 비의존형 당뇨병(제2형 당뇨병)의 치료에 사용된다. 최근 메트포르민에 대한 많은 연구가 진행되었으며, 메트포르민이 미토콘드리아의 전자전달계 Complex I의 작용을 억제하여 세포내 에너지 생성을 방해함으로써 AMPK(AMP-activated protein kinase)를 활성화시키고, 생존에 필요한 단백질을 만드는 mTOR/S6K1 신호경로의 활성화를 억제하여 암세포의 증식 및 종양 성장을 저해한다는 논문이 발표 되면서 암세포의 대사를 조절하는 항암제로써 각광을 받고 있다[Mol. Cancer Ther. 9(5):1092-1099 (2010)]. 또한, 역학적 조사를 통하여 메트포르민을 투여 받은 환자에게서 암 발생율과 암으로 인한 사망률이 감소됨을 확인하였다 [BMJ.330:1304-1305 (2005)].
한편 암 줄기세포가 관여하여 암의 재발 및 전이가 일어난다는 임상적 증거가 증가하고 있다. 암 줄기 세포(cancer stem cell)는 줄기 세포 특유의 능력인 자가 재생이나 분화 능력을 가지고 있는 암세포를 말하며, 암 조직 내에서 암 줄기 세포는 0.2% 이하지만, 그동안에 개발된 많은 항암제는 빠르게 증식하는 세포를 표적으로 한 약물이었다. 그러나, 천천히 증식하는 것을 특징으로 하는 암 줄기 세포에서는 기존 항암 요법에 내성을 보이게 되었고, 그로 인한 예후가 불량하였다. 반면에, 메트포르민은 유방 암세포에서 선택적으로 암 줄기 세포에 작용하여 이를 제거함으로써 암의 재발을 방지한다는 사실이 알려졌다[Cancer Res. 69(19):7507-11 (2009)]. 또한, 상피 중간엽 세포 이행 (Eipthelial-to-mesenchymal transition, EMT)에 관여하는 전사 인자인 Snail1, Slug, Twist, ZEB1/2 및 TGF-b의 발현을 억제하고 E-cadherin의 발현을 증가시켜 암세포가 EMT로 진행되지 못하게 함으로써 이동성(motility)과 침윤(invasion)을 방해하여 암의 전이를 방지한다는 사실도 알려지고 있다 [Cell Cycle 10:7,1144-1151 (2011), Cell Cycle 9:18,3807-3814 (2010), Cell Cycle 9:22,4461-4468 (2010))].
기존의 메트포르민보다 우수한 약리작용을 나타내며 물리화학적 성질이 개선된 바이구아나이드계 물질이 필요한 실정이다.
본 발명은 기존 약물에 비해 적은 양으로도 우수한 암세포 증식 억제 효과 및 암 전이와 암 재발 억제 효과를 나타내는 신규 바이구아나이드 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 제조방법을 제공하고자 한다.
본 발명은 하기 화학식 1의 N1-고리아민-N5-치환된 바이구아나이드 유도체 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 식에서,
R1과 R2는 이들과 연결된 질소와 함께 4 내지 7의 고리 원자를 갖는 C3 - 6헤테로사이클로알킬을 형성하며,
R3는 페닐; 또는 페닐로 치환된 C1 - 4알킬이고,
상기 C3 - 6헤테로사이클로알킬은 1 내지 4개의 C1 - 6알킬로 치환된 것이며,
상기 페닐은 할로겐, 하이드록시, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 6할로알킬 및 C1 - 6할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 치환되거나 비치환된다.
본 명세서에 있어서,
「치환된」 기는 하나 이상의 수소 원자가 하나 이상의 비-수소원자기로 대체된 것이나, 단 원자가(valence) 요구조건이 만족되어야 하고 화학적으로 안정한 화합물이 치환으로부터 발생되어야 한다. 본 명세서 내에서, 명시적으로 「비치환된」이라고 기재되지 않은 한, 모든 치환기는 치환 또는 비치환될 수 있는 것으로 해석되어야 한다. 본 발명에 따른 바이구아나이드 유도체 상의 R1 내지 R3의 치환기는 각각 상기 정의된 치환기 중 하나 이상으로 다시 치환될 수 있다.
「할로겐」 또는 「할로」는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 나타낸다.
「하이드록시」는 -OH를 나타낸다.
「알킬」은 일반적으로 명시된 수의 탄소원자 (예컨대, 1 내지 12개의 탄소원자)를 갖는 직쇄 및 분지형 포화 탄화수소 기를 의미한다. 알킬기의 예는 제한없이 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, i-부틸, t-부틸, 펜트-1-일, 펜트-2-일, 펜트-3-일, 3-메틸부트-1-일, 3-메틸부트-2-일, 2-메틸부트-2-일, 2,2,2-트리메틸에트-1-일, n-헥실, n-헵틸 및 n-옥틸 등을 포함한다. 알킬은 부착이 원자가 필요조건을 위반하지 않는다면 임의의 고리 원자에서 부모 기(parent group) 또는 기재(substrate)에 부착될 수 있다. 마찬가지로, 알킬기는 부착이 원자가 요구조건을 위반하지 않는다면 하나 이상의 비수소 치환기를 포함할 수 있다. 예를 들어, 「할로알킬」은 -CH2(할로), -CH(할로)2 또는 C(할로)3를 말하며, 메틸기의 수소 중 적어도 하나가 할로겐으로 대치된 메틸기를 의미한다. "할로알킬"기의 예는 제한없이 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 트리브로모메틸 및 트리요오도메틸 등이 포함된다.
「알콕시」는 알킬-O-를 말하며, 여기에서 알킬은 상기 정의되어 있다. 알콕시 기의 예는 제한없이 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, n-펜톡시, s-펜톡시 등을 포함한다. 알콕시는 부착이 원자가 필요조건을 위반하지 않는다면 임의의 고리 원자에서 부모 기(parent group) 또는 기재(substrate)에 부착될 수 있다. 마찬가지로, 알콕시기는 부착이 원자가 요구조건을 위반하지 않는다면 하나 이상의 비수소 치환기를 포함할 수 있다. 예를 들어, 「할로알콕시」는 -O-CH2(할로), -O-CH(할로)2 또는 -O-C(할로)3를 말하며, 메틸기의 수소 중 적어도 하나가 할로겐으로 대치된 메틸기를 의미한다. "할로알콕시"기의 예는 제한없이 트리플루오로메톡시, 트리클로로메톡시, 트리브로모메톡시 및 트리요오도메톡시 등이 포함된다.
「사이클로알킬」은 고리를 포함하는 명시된 수의 탄소원자를 일반적으로 갖는 포화 일환 및 이환 탄화수소 고리를 말한다(즉, C3 - 8사이클로알킬은 고리원으로서 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소원자를 갖는 사이클로알킬기를 말한다). 사이클로알킬은 부착이 원자가 필요조건을 위반하지 않는다면 임의의 고리 원자에서 부모 기(parent group) 또는 기재(substrate)에 부착될 수 있다. 마찬가지로, 사이클로알킬기는 부착이 원자가 요구조건을 위반하지 않는다면 하나 이상의 비수소 치환기를 포함할 수 있다. 「헤테로사이클로알킬」은 사이클로알킬의 고리계 원자들 중 1개 이상이 헤테로원자, 즉, 질소, 산소 또는 황을 비롯한 탄소 이외의 원소로 구성되어 있는 일환 및 이환 탄화수소 고리를 말한다. 헤테로사이클로알킬은 부착이 원자가 필요조건을 위반하지 않는다면 임의의 고리 원자에서 부모 기(parent group) 또는 기재(substrate)에 부착될 수 있다. 마찬가지로, 헤테로사이클로알킬기는 부착이 원자가 요구조건을 위반하지 않는다면 하나 이상의 비수소 치환기를 포함할 수 있다. 헤테로사이클로알킬기의 예는 제한없이 아지리딘, 아제티딘, 이미다졸일, 피롤일, 피롤리딘일, 피페리딜, 모르포린일, 피페라진일, 아제파닐, 인돌일, 인돌린일 등을 포함한다.
한 구체예에서,
R1과 R2는 이들과 연결된 질소와 함께 아제티딘일, 피페리딘일 및 피롤리딘일로 이루어진 군으로부터 선택되는 C3 - 6헤테로사이클로알킬을 형성하며,
R3는 페닐; 또는 페닐로 치환된 C1 - 4알킬이고,
상기 C3 - 6헤테로사이클로알킬은 1 내지 4개의 C1 - 6알킬로 치환된 것이며,
상기 페닐은 할로겐, 하이드록시, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 6할로알킬 및 C1 - 6할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다. 예를 들어, R1과 R2가 이들과 연결된 질소와 함께 C3 - 6헤테로사이클로알킬, 예컨대, 피페리딘일을 형성할 경우, 피페리딘일은 예컨대, 하나 또는 두 개 이상의 메틸로 치환된 피페리딘, 예컨대, 2-메틸피페리딘일, 3-메틸피페리딘일, 4-메틸피페리딘일, 5-메틸피페리딘일, 6-메틸피페리딘일, 2,3-디메틸피페리딘일, 2,4-디메틸피페리딘일, 2,5-디메틸피페리딘일, 2,6-디메틸피페리딘일, 3,4-디메틸피페리딘일, 3,5-디메틸피페리딘일, 3,6-디메틸피페리딘일, 4,5-디메틸피페리딘일, 4,6-디메틸피페리딘일, 5,6-디메틸피페리딘일 등일 수 있다.
다른 구체예에서, R1과 R2는 이들과 연결된 질소와 함께 피페리딘일 또는 피롤리딘일을 형성하며,
R3는 페닐; 또는 페닐로 치환된 C1 - 4알킬이고,
상기 C3 - 6헤테로사이클로알킬은 2, 3, 5 및 6번 중 하나 이상의 위치에서 C1 - 4알킬로 치환된 것이며,
상기 페닐은 할로겐, C1 - 4할로알킬 및 C1 - 4할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다.
다른 구체예에서, R1과 R2는 이들과 연결된 질소와 함께 5내지 6의 고리원자를 갖는 C4 -5 헤테로사이클로알킬을 형성하며,
R3는 페닐; 또는 페닐로 치환된 C1 - 2알킬이고,
상기 C4 - 5헤테로사이클로알킬은 하나 또는 두 개의 C1 - 2알킬로 치환된 것이며,
상기 페닐은 할로겐, C1 - 2할로알킬 및 C1 - 2할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다.
또 다른 구체예에서, R1과 R2는 이들과 연결된 질소와 함께 하나 또는 두 개의 C1 - 2알킬로 치환된 피페리딘일 또는 피롤리딘일을 형성하며,
R3는 페닐; 또는 페닐로 치환된 C1 - 2알킬이고,
상기 페닐은 할로겐, C1 - 2할로알킬 및 C1 - 2할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다.
또 다른 구체예에서, R1과 R2는 이들과 연결된 질소와 함께 피페리딘일 또는 피롤리딘일을 형성하며,
R3는 페닐; 또는 페닐로 치환된 C1 - 2알킬이고,
상기 피페리딘일 또는 피롤리딘일 은 2, 3, 5 및 6번 중 하나 이상의 위치에서 하나 또는 두 개의 C1 - 2알킬로 치환된 것이며,
상기 페닐은 할로겐, C1 - 2알콕시, C1 - 2할로알킬 및 C1-2할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다.
또 다른 구체예에서,
R1과 R2는 이들과 연결된 질소와 함께 피페리딘을 형성하며,
R3는 페닐; 또는 페닐로 치환된 메틸이고,
상기 피페리딘 은 2, 3, 5 및 6번 중 하나 이상의 위치에서 하나 또는 두 개의 메틸로 치환된 것이며,
상기 페닐은 할로겐, 트리할로메틸 및 트리할로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다.
한 구체예에서, 상기 화학식 1의 화합물은 N1-(3-메틸)피페리딘-N5-(3-트리플루오로메틸)벤질 바이구아나이드; N1-(3-메틸)피페리딘-N5-(4-클로로)벤질 바이구아나이드; N1-(3-메틸)피페리딘-N5-(4-플루오로)페닐 바이구아나이드; N1-(3-메틸)피페리딘-N5-(4-브로모)페닐 바이구아나이드; N1-(3-메틸)피페리딘-N5-(4-클로로, 3-트리플루오로메틸)페닐 바이구아나이드; N1-(3-메틸)피페리딘-N5-(3-플루오로, 4-트리플루오로메틸)페닐 바이구아나이드; N1-(3-메틸)피페리딘-N5-(4-플루오로, 3-트리플루오로메틸)페닐 바이구아나이드; N1-(2-메틸)피페리딘-N5-(4-트리플루오로메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-(2-메틸)피페리딘-N5-(3-트리플루오로메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-(2-메틸)피페리딘-N5-(4-트리플루오로메틸)페닐 바이구아나이드; N1-(3-메틸)피페리딘-N5-(3-플루오로, 4-트리플루오로메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-(2-메틸)피페리딘-N5-(3-플루오로, 4-트리플루오로메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-(2-메틸)피페리딘-N5-(4-클로로)페닐 바이구아나이드; N1-(2-메틸)피페리딘-N5-(4-플루오로, 3-트리플루오로메틸)페닐 바이구아나이드; N1-(2-메틸)피페리딘-N5-(3-트리플루오로메틸)페닐 바이구아나이드; N1-(2-메틸)피페리딘-N5-(4-클로로, 3-트리플루오로메틸)페닐 바이구아나이드; N1-(3-메틸)피페리딘-N5-(4-트리플루오로메틸)페닐 바이구아나이드; N1-(3-메틸)피페리딘-N5-(4-트리플루오로메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-(3-메틸)피페리딘-N5-(3-트리플루오로메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-(3-메틸)피페리딘-N5-(4-트리플루오로메톡시)벤질 바이구아나이드; N1-(3-메틸)피페리딘-N5-(4-플루오로, 3-트리플루오로메틸)페닐 바이구아나이드; N1-(3-메틸)피페리딘-N5-(4-트리플루오로메틸)벤질 바이구아나이드; N1-(3-메틸)피페리딘-N5-(4-클로로)페닐 바이구아나이드 ; N1-(3-메틸)피페리딘-N5-(3-트리플루오로메틸)페닐 바이구아나이드; N1-(2,6-다이메틸)피페리딘-N5-(4-트리플루오로메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-(2,6-다이메틸)피페리딘-N5-(3-트리플루오로메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-(2,6-다이메틸)피페리딘-N5-(4-트리플루오로메틸)페닐 바이구아나이드; N1-(2,6-다이메틸)피페리딘-N5-(3-트리플루오로메틸)페닐 바이구아나이드; N1-(2,6-다이메틸)피페리딘-N5-(4-플루오로, 3-트리플루오로메틸)페닐 바이구아나이드; N1-(2,6-다이메틸)피페리딘-N5-(4-클로로, 3-트리플루오로메틸)페닐 바이구아나이드; N1-(2,6-다이메틸)피페리딘-N5-(3-플루오로, 4-트리플루오로메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-(2,6-다이메틸)피페리딘-N5-(4-클로로)페닐 바이구아나이드; N1-(2,6-다이메틸)피페리딘-N5-(4-브로모)페닐 바이구아나이드 또는 N1-(2,6-다이메틸)피페리딘-N5-(4-플루오로)페닐 바이구아나이드일 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 유기산 또는 무기산을 이용하여 형성된 산 부가염일 수 있다. 상기 유기산은, 예를 들면 포름산, 아세트산, 프로피온산, 락트산, 부티르산, 이소부티르산, 트리플루오로아세트산, 말산, 말레산, 말론산, 푸마르산, 숙신산, 숙신산 모노아미드, 글루탐산, 타르타르산, 옥살산, 시트르산, 글리콜산, 글루쿠론산, 아스코르브산, 벤조산, 프탈산, 살리실산, 안트라닐산, 디클로로아세트산, 아미노옥시아세트산, 벤젠술폰산, 4-톨루엔설폰산 및 메탄설폰산계 염을 포함하며; 무기산은, 예를 들면 염산, 브롬산, 황산, 인산, 질산, 탄산 및 붕산계 염을 포함한다. 상기 언급된 산 부가염은 예를 들어, a) 상기 화학식 1의 화합물 및 산을 직접 혼합하거나, b) 이들 중 하나를 용매 또는 함수 용매 중에 용해시켜 혼합하거나, 또는 c) 화학식 1의 화합물 및 산을 용매 또는 수화 용매 하에서 이들을 혼합하는 일반적인 염의 제조방법에 적용하여 제조할 수 있다.
한 구체예에서, 상기 화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 포름산, 아세트산, 프로피온산, 락트산, 부티르산, 이소부티르산, 트리플루오로아세트산, 말산, 말레산, 말론산, 푸마르산, 숙신산, 숙신산 모노아미드, 글루탐산, 타르타르산, 옥살산, 시트르산, 글리콜산, 글루쿠론산, 아스코르브산, 벤조산, 프탈산, 살리실산, 안트라닐산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 디클로로아세트산, 아미노옥시아세트산, 염산, 브롬산, 황산, 인산, 질산, 탄산 및 붕산으로 구성된 군으로부터 선택된 산과의 염일 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물은 몇몇 방법을 통해 제조될 수 있다.
한 구체예에서,
하기 화학식 2의 화합물을 디시아노아마이드와 유기 용매 중에서 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 얻고; 하기 화학식 3의 화합물을 화학식 4의 화합물과 유기 용매 중에서 반응시켜 하기 화학식 1의 화합물을 얻는 것을 포함하는 하기 화학식 1의 화합물의 제조방법이 제공된다:
[화학식 1]
Figure pat00002
[화학식 2]
Figure pat00003
[화학식 3]
Figure pat00004
[화학식 4]
Figure pat00005
상기 식에서, R1, R2 및 R3는 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
상기 제조 방법은 예를 들어 하기 반응식 1로 나타내어질 수 있으며, 이를 단계별로 설명하면 다음과 같다:
[반응식 1]
Figure pat00006
화학식 1의 화합물의 제조방법에서 중간체로 사용되는 화학식 3의 시아노구아니딘 화합물은 화학식 2의 고리 아민을 유기용매 중에서 소듐 또는 포타슘 시안아마이드와 같은 디시아노아마이드와 산 존재 하에서 반응시켜 얻을 수 있다. 이어서 상기에서 얻어진 화학식 3의 시아노구아니딘 화합물을 유기 용매 중에서 화학식 4와 환류반응시켜 화학식 1의 화합물을 얻을 수 있다
상기 화학식 3의 시아노구아니딘 화합물 제조시 사용되는 디시아노아마이드의 양은 화학식 2의 화합물에 대해 약 1 내지 3몰 당량이며, 사용되는 산의 양은 화학식 2의 화합물에 대해 약 1 내지 2몰 당량이다. 화학식 2의 화합물 제조시 유기 용매로는 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 펜탄올, 아세토니트릴, 벤젠, 톨루엔, 1,4-디옥산, N,N-디메틸아미드 등을 사용할 수 있으며, 산으로는 예를 들어, 염산, 황산, 질산, 브롬산, 4-톨루엔설폰산 등을 사용할 수 있다. 화학식 2의 화합물과 디시아노아마이드와의 반응 온도는 60 내지 140 ℃까지의 범위이며, 반응 시간은 3 내지 24시간일 수 있다.
상기에서 얻어진 화학식 3의 시아노구아니딘 화합물은 유기 용매에 용해한 후, 화학식 4의 화합물과 산을 첨가 후 환류 교반한다. 이때 사용되는 화학식 4의 화합물의 양은 화합물 3의 화합물에 대해 약 1 내지 2몰 당량이며, 산은 화학식 3의 화합물에 대해 약 1 내지 2몰 당량을 사용한다. 화학식 3의 화합물과 화학식 4의 화합물의 반응시 사용되는 유기 용매로는 예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 펜탄올, 아세토니트릴, 벤젠, 톨루엔, 1,4-디옥산, N,N-디메틸아미드 등을 사용할 수 있으며, 산으로는 예를 들어, 염산, 황산, 질산, 브롬산, 4-톨루엔설폰산 등을 사용할 수 있다. 이때의 반응 온도는 사용한 용매의 환류 온도까지의 범위(예를 들어, 부탄올의 경우 120 내지 140 ℃까지)이며, 반응 시간은 6 내지 24 시간일 수 있다. 반응이 완결되면 여과한 후 예를 들어, 염산 등의 산을 이용하여 반응 용액의 pH를 바람직하게 약 4 내지 5 정도로 조절하여 생성된 용액을 농축 및 정제함으로써 본 발명의 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 수득할 수 있다.
이렇게 얻어진 상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기 실시예에서 확인할 수 있는 바와 같이, AMPK 활성화를 통하여 기존 약물에 비해 적은 복용량으로도 암 전이 및 암 재발 억제를 포함한 항암 치료에 유용하게 이용될 수 있다.
따라서 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 의약을 제공한다.
본 발명은 또한 상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 하는 암의 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조를 위한 상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도 및 치료상 유효량의 상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 상기 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 약학적 조성물은 유효 성분 이외에 약제학적으로 허용가능한 담체를 1종 이상 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, '약제학적으로 허용가능한 담체'는 투여용 약제학적 활성 화합물을 제형화할 경우에 유용하고 사용 조건하에 사실상 비독성 및 비민감성인 공지된 약제학적 부형제를 의미한다. 이러한 부형제의 정확한 비율은 활성 화합물의 용해도와 화학적 특성, 선택된 투여경로뿐만 아니라, 표준 약제학적 관행에 의해 결정된다.
본 발명의 약학적 조성물은 적합하고 생리학적으로 허용되는 부형제, 붕해제, 감미제, 결합제, 피복제, 팽창제, 윤활제, 활택제, 향미제 등과 같은 보조제를 사용하여 원하는 투여 방법에 적합한 형태로 제제화될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 이에 제한되는 것은 아니나, 정제, 캅셀제, 환제, 과립제, 산제, 주사제 또는 액제의 형태로 제제화될 수 있다.
약학 조성물의 제형 및 약제학적으로 허용되는 담체는 당업계에 공지된 기술에 따라 적절히 선택할 수 있으며, 예를 들어, 하기 문헌을 참조할 수 있다: [Urquhart et al., Lancet, 16:367, 1980]; [Lieberman et al., PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS-DISPERSE SYSTEMS, 2nd ed., vol. 3, 1998]; [Ansel et al., PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS & DRUG DELIVERY SYSTEMS, 7th ed., 2000]; [Martindale, THE EXTRA PHARMACOPEIA, 31st ed.]; [Remington's PHARMACEUTICAL SCIENCES, 16th-20th editions]; [THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS, Goodman and Gilman, eds., 9th ed., 1996]; [Wilson and Gisvolds' TEXTBOOK OF ORGANIC MEDICINAL AND PHARMACEUTICAL CHEMISTRY, Delgado and Remers, eds., 10th ed., 1998]. 또한 약학 조성물을 제제화하는 원리는 또한 예를 들어, 하기 문헌을 참조할 수 있다:[Platt, Clin Lab Med, 7:289-99, 1987]; [Aulton, PHARMACEUTICS: THE SCIENCE OF DOSAGE FORM DESIGN, Churchill Livingstone, NY, 1988]; [EXTEMPORANEOUS ORAL LIQUID DOSAGE PREPARATIONS, CSHP, 1998].
한 구체예에서, 상기 약학 조성물은 제2의 약물과의 병용 사용을 위한 것일 수 있다.
본 발명에 있어서, '제2의 약물'이라 함은 본 발명의 바이구아나이드 유도체 이외의 또 다른 약학적 유효성분을 의미한다. 본 발명의 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 상기한 바와 같이 다양한 질환의 치료를 위해 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 각각의 질환의 효율적인 치료를 위한 제2의 약물과 함께 병용사용될 수 있다. 예를 들어, 상기 제2의 약물은 항고혈당제, 항비만제, 항암제 등일 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염과 상기 제2의 약물이 동일한 방식으로 투여가능한 경우, 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 제2의 약물과 함께 제제화되어 있는 복합 제제의 형태로도 제공될 수 있다.
한편, 본 발명에 있어서, '대상체'는 특정 질병, 장애 또는 질환에 걸린 포유동물과 같은 온혈 동물을 의미하며, 예를 들어, 인간, 오랑우탄, 침팬지, 마우스, 랫트, 개, 소, 닭, 돼지, 염소, 양 등을 포함하나, 이들 예에 한정되는 것은 아니다.
또한 '치료'는 증상을 경감시키거나, 증상의 원인을 일시적 또는 영구적으로 제거하거나 증상의 출현 및 상기한 질병, 장애 또는 질환의 진행을 예방 또는 둔화시키는 것을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 약학 조성물의 유효성분의 유효량은 질환의 치료를 이루는데 요구되는 양을 의미한다. 따라서, 질환의 종류, 질환의 중증도, 조성물에 함유된 유효 성분 및 다른 성분의 종류 및 함량, 제형의 종류 및 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자에 따라 조절될 수 있다. 예컨대, 성인의 경우, 화학식 1의 화합물은 1일 1회 내지 수회 투여시, 총 50 내지 3000 mg/kg의 용량으로 투여할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 N1-고리아민-N5-치환된 바이구아나이드 유도체는 기존 약물에 비해 적은 복용량으로도 우수한 암 세포 증식 억제 및 암 전이와 재발 억제 효과를 나타내며, 우수한 혈당 강하 작용과 지질 저하 작용을 나타내어 암의 치료를 위해 유용하게 이용될 수 있다.
본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 상세하게 후술되어 있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 것이며, 단지 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하고, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다.
[ 실시예 ]
실시예 1: N1 -(3- 메틸 )피페리딘 시아노구아니딘의 합성
Figure pat00007
3-메틸피페리딘 (1.00g, 0.010 mol)의 부탄올 (10 mL) 용액에 진한 염산 (0.9 mL, 0.010 mol)을 가하고 0 ℃에서 30분간 교반하였다. 상기 혼합 용액에 소듐 디시안아미드 (0.99g, 0.011 mol)을 가하고, 반응 혼합물을 24시간 동안 환류 교반하였다. 반응 종결을 확인하고 반응 혼합물을 여과하여 생성된 소듐 클로라이드를 제거한 후, 여과액을 감압 농축하였다. 농축액에 에틸 아세테이트 (10 mL)를 가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 여과물을 에틸 아세테이트 (2 X 20 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 건조하여 흰색 고체의 목적 화합물 (1.34g, 80.0%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 3.97 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 1.84 -1.45 (m, 4H), 1.17 (m, 1H), 0.92 (d, 3H)
실시예 2: N1 -(2- 메틸 )피페리딘 시아노구아니딘의 합성
Figure pat00008
상기 실시예 1에서 N1-(3-메틸)피페리딘 대신에 N1-(2-메틸)피페리딘을 사용하여 동일한 방법에 의해 흰색 고체의 목적 화합물 1.0g (37%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 3.98 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.59 (m, 1H), 1.48 (m, 1H), 1.91 (s, 3H); LC-MS m/z 167.2 [M+1]+;
실시예 3: N1 -(2,6-디메틸)피페리딘 시아노구아니딘의 합성
Figure pat00009
상기 실시예 1에서 N1-(3-메틸)피페리딘 대신에 N1-(2,6-디메틸)피페리딘을 사용하여 동일한 방법에 의해 흰색 고체의 목적 화합물 (0.75g 47.2%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 4.31 (s, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.70 (m, 4H), 1.50 (m, 1H), 1.48 (d, 6H); LC-MS m/z 181.2 [M+1]+
실시예 4: N1 -(3- 메틸 )피페리딘- N5 -(3- 트리플루오로메틸 )벤질 바이구아나이드 염산염
Figure pat00010
실온에서 (3-트리플루오로메틸)벤질아민 (0.28ml, 1.99 mmol)의 부탄올 (10 mL) 용액에 진한 염산 (0.24 mL, 2.71 mmol)을 가하고 30분간 교반하였다.　 반응 혼합물에 상기 실시예 1에서 얻은 N1-(3-메틸)피페리딘 시아노구아니딘 (300 mg, 1.81 mmol)을 가하고 2시간 동안 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축한 후, 에틸 아세테이트 (3 mL)를 가하였다. 생성된 고체를 여과하고, 여과물을 감압 건조하여 흰색 고체의 목적 화합물 (0.37g, 54.7%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7.63 (m, 1H), 7.55 (m, 3H), 4.47 (s, 2H), 3.85 (dd, 2H), 2.86 (t, 1H), 2.54 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.56 (m, 1H), 1.47 (m, 1H), 1.17 (q, 1H), 0.85 (d, 3H); LC-MS m/z 342.2 [M+1]+
상기 실시예 1에서 합성한 N1-(3-메틸)피페리딘 시아노구아니딘과 실시예 4에서 사용한 (3-트리플루오로메틸)벤질아민 대신에 목적 화합물에 상응하는 실시예 2 내지 3에서 합성한 시아노구아니딘과 아민 화합물을 각각 사용한 것을 제외하고는 실시예 4와 동일한 방법에 의해 하기 실시예 5 내지 37의 목적 화합물을 제조하였다.
실시예 5: N1 -(3- 메틸 )피페리딘- N5 -(4- 클로로 )벤질 바이구아나이드 염산염
Figure pat00011
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7.28 (m, 4H), 4.29 (m, 2H), 3.82 (m, 2H), 2.81 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 1.57 (m, 4H), 1.15 (m, 1H) 0.84 (m, 3H); LC-MS m/z 308.2 [M+1]+; mp 256~258 ℃
실시예 6: N1 -(3- 메틸 )피페리딘- N5 -(4- 플루오로 ) 페닐 바이구아나이드 염산염
Figure pat00012
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7.40 (m, 4H), 4.29 (m, 2H), 3.89 (m, 2H), 2.94 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 1.70 (m, 4H), 1.18 (m, 1H) 0.87 (m, 3H); LC-MS m/z 278.2 [M+1]+; mp 265~267 ℃
실시예 7: N1 -(3- 메틸 )피페리딘- N5 -(4- 브로모 ) 페닐 바이구아나이드 염산염
Figure pat00013
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7.36 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 3.89 (m, 2H), 2.89 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 1.66 (m, 4H), 1.17 (m, 1H), 0.86 (m, 3H); LC-MS m/z 339.2 [M+1]+; mp 252~254 ℃
실시예 8: N1 -(3- 메틸 )피페리딘- N5 -(4- 클로로 , 3- 트리플루오로메틸 ) 페닐 바이구아나이드 염산염
Figure pat00014
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7.93 (m, 1H), 7.51 (m, 2H), 3.92 (m, 2H), 2.99 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.73 (m, 2H), 1.56 (m, 1H), 1.20 (m, 1H), 0.91 (m, 3H); LC-MS m/z 362.2 [M+1]+; mp 230~232 ℃
실시예 9: N1 -(3- 메틸 )피페리딘- N5 -(3- 플루오로 , 4- 트리플루오로메틸 ) 페닐 바이구아나이드 염산염
Figure pat00015
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7.57 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 3.92 (m, 2H), 3.00 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.71 (m, 3H), 1.24 (m, 1H), 0.91 (m, 3H); LC-MS m/z 346.2 [M+1]+; mp 228~230 ℃
실시예 10: N1 -(3- 메틸 )피페리딘- N5 -(4- 플루오로 , 3-트리플루오로메틸) 페닐 바이구아나이드 염산염
Figure pat00016
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7.85 (m, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.29 (t, J = 9.6Hz, 1H), 3.93 (m, 2H), 3.02 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.77 (m, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.25 (m, 1H), 0.95 (m, 3H); LC-MS m/z 346.2 [M+1]+; mp 243~245 ℃
실시예 11: N1 -(2- 메틸 )피페리딘- N5 -(4- 트리플루오로메톡시 ) 페닐 바이구아나이드 염산염
Figure pat00017
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7.42 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 4.35 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 1.71 (m, 3H), 1.59 (m, 2H), 1.48 (m, 1H), 1.22 (s, 3H); LC-MS m/z 344.2 [M+1]+; mp 250~252 ℃
실시예 12: N1 -(2- 메틸 )피페리딘- N5 -(3- 트리플루오로메톡시 ) 페닐 바이구아나이드 염산염
Figure pat00018
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7.52 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 1.74 (m, 3H), 1.64 (m, 2H), 1.51 (m, 1H) 1.26 (m, 3H); LC-MS m/z 344.2 [M+1]+; mp 246~248 ℃
실시예 13: N1 -(2- 메틸 )피페리딘- N5 -(4- 트리플루오로메틸 ) 페닐 바이구아나이드 염산염
Figure pat00019
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7.56 (m, 4H), 4.37 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 1.73 (m, 3H), 1.61 (m, 2H), 1.52 (m, 1H) 1.24 (m, 3H); LC-MS m/z 329.2 [M+1]+; mp 252~254 ℃
실시예 14: N1 -(3- 메틸 )피페리딘- N5 -(3- 플루오로 , 4-트리플루오로메톡시) 페닐 바이구아나이드 염산염
Figure pat00020
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7.50 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.63 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.67 (m, 3H), 1.58 (m, 1H), 1.17 (m, 1H), 0.86 (m, 3H); LC-MS m/z 362.2 [M+1]+; mp 243~245 ℃
실시예 15: N1 -(2- 메틸 )피페리딘- N5 -(3- 플루오로 , 4-트리플루오로메톡시) 페닐 바이구아나이드 염산염
Figure pat00021
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7.58 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 1.70 (m, 6H) 1.29 (m, 3H); LC-MS m/z 362.0 [M+1]+; mp 241~243 ℃.
실시예 16: N1 -(2- 메틸 )피페리딘- N5 -(4- 클로로 ) 페닐 바이구아나이드 염산염
Figure pat00022
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7.30 (m, 4H), 4.36 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 1.61 (m, 5H), 1.49 (m, 1H), 1.25 (m, 3H); LC-MS m/z 294.0 [M+1]+; mp 251~253 ℃
실시예 17: N1 -(2- 메틸 )피페리딘- N5 -(4- 플루오로 , 3-트리플루오로메틸) 페닐 바이구아나이드 염산염
Figure pat00023
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7.84 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 1.73 (m, 5H), 1.51 (m, 1H), 1.25 (m, 3H); LC-MS m/z 346.0 [M+1]+; mp 251~253 ℃
실시예 18: N1 -(2- 메틸 )피페리딘- N5 -(3- 트리플루오로메틸 ) 페닐 바이구아나이드 염산염
Figure pat00024
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7.83 (m, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 1.73 (m, 6H), 1.20 (m, 3H); LC-MS m/z 328.2 [M+1]+; mp 249~251 ℃
실시예 19: N1 -(2- 메틸 )피페리딘- N5 -(4- 클로로 , 3- 트리플루오로메틸 ) 페닐 바이구아나이드 염산염
Figure pat00025
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7.83 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.51 (m, 2H), 4.38 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 1.60 (m, 6H), 1.20 (m, 3H); LC-MS m/z 362.3 [M+1]+; mp 316~318 ℃
실시예 20: N1 -(3- 메틸 )피페리딘- N5 -(4- 트리플루오로메틸 ) 페닐 바이구아나이드 염산염
Figure pat00026
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7.61 (s, 4H), 3.98 (d, 2H), 3.04 (t, 1H), 2.74 (t, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.81 - 1.73 (m, 2H), 1.63 (m, 1H), 1.27 (q, 1H), 0.98 (d, 3H); LC-MS m/z 328.2 [M+1]+
실시예 21: N1 -(3- 메틸 )피페리딘- N5 -(4- 트리플루오로메톡시 ) 페닐 바이구아나이드 염산염
Figure pat00027
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7.46 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 3.94 (d, 2H), 2.97 (t, 1H), 2.67 (t, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.76 - 1.66 (m, 2H), 1.55 (m, 1H), 1.23 (q, 1H), 0.93 (d, 3H); LC-MS m/z 344.2 [M+1]+
실시예 22: N1 -(3- 메틸 )피페리딘- N5 -(3- 트리플루오로메톡시 ) 페닐 바이구아나이드 염산염
Figure pat00028
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7.54 (s, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.26 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.00 (s, 1H), 2.70 (t, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.78 - 1.71 (m, 2H), 1.59 (m, 1H), 1.24 (q, 1H), 0.91 (d, 3H); LC-MS m/z 344.2 [M+1]+
실시예 23: N1 -(3- 메틸 )피페리딘- N5 -(4- 트리플루오로메톡시 )벤질 바이구아나이드 염산염
Figure pat00029
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7.42 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.84 (dd, 2H), 2.85 (t, 1H), 2.52 (t, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.66 - 1.55 (m, 2H), 1.47 (m, 1H), 1.16 (q, 1H), 0.84 (d, 3H); LC-MS m/z 358.2 [M+1]+
실시예 24: N1 -(3- 메틸 )피페리딘- N5 -(4- 플루오로 , 3-트리플루오로메틸) 페닐 바이구아나이드 염산염
Figure pat00030
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7.84 (dd, 1H), 7.58 (dt, 1H), 7.29 (t, 1H), 3.95 (s, 2H), 2.99 (s, 1H), 2.96 (t, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.57 (m, 1H), 1.24 (q, 1H), 0.94 (d, 3H); LC-MS m/z 346.2 [M+1]+
실시예 25: N1 -(3- 메틸 )피페리딘- N5 -(4- 트리플루오로메틸 )벤질 바이구아나이드 염산염
Figure pat00031
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7.64 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.84 (dd, 2H), 2.85 (t, 1H), 2.52 (t, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.66 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.47 (m, 1H), 1.17 (q, 1H), 0.84 (d, 3H); LC-MS m/z 342.2 [M+1]+
실시예 26: N1 -(3- 메틸 )피페리딘- N5 -(4- 클로로 ) 페닐 바이구아나이드 염산염
Figure pat00032
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7.35 (m, 4H), 3.96 (m, 2H), 3.00 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.68 (m, 3H) 1.24 (m, 1H), 0.94 (m, 3H); LC-MS m/z 294.2 [M+1]+; mp 252~254 ℃
실시예 27: N1 -(3- 메틸 )피페리딘- N5 -(3- 트리플루오로메틸 ) 페닐 바이구아나이드 염산염
Figure pat00033
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7.86 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.48 t, 1H), 7.37 (d, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.01 (t, 1H), 2.71 (t, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.77(m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.59 (m, 1H), 1.25 (q, 1H), 0.94 (d, 3H); LC-MS m/z 328.2 [M+1]+
실시예 28: N1 -(2,6- 다이메틸 )피페리딘- N5 -(4- 트리플루오로메톡시 ) 페닐 바이구아나이드 염산염
Figure pat00034
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7.46 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 4.60 ~ 4.10 (br s, 2H), 1.90 ~ 1.51 (m, 6H), 1.30 (s, 6H); LC-MS m/z 358.4 [M+1]+
실시예 29: N1 -(2,6- 다이메틸 )피페리딘- N5 -(3- 트리플루오로메톡시 ) 페닐 바이구아나이드 염산염
Figure pat00035
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7.54 (s, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.25 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 4.60 ~ 4.10 (br s, 2H), 1.91 ~ 1.52 (m, 6H), 1.31 (s, 6H); LC-MS m/z 358.4 [M+1]+
실시예 30: N1 -(2,6- 다이메틸 )피페리딘- N5 -(4- 트리플루오로메틸 ) 페닐 바이구아나이드 염산염
Figure pat00036
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7.58 (s, 4H), 4.60 ~ 4.10 (br s, 2H), 1.93 ~ 1.52 (m, 6H), 1.32 (s, 6H); LC-MS m/z 342.4 [M+1]+
실시예 31: N1 -(2,6- 다이메틸 )피페리딘- N5 -(3- 트리플루오로메틸 ) 페닐 바이구아나이드 염산염
Figure pat00037
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7.87 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.36 (d, 1H), 4.60 ~ 4.10 (br s, 2H), 1.93 ~ 1.52 (m, 6H), 1.37 (s, 6H); LC-MS m/z 342.4 [M+1]+
실시예 32: N1 -(2,6- 다이메틸 )피페리딘- N5 -(4- 플루오로 , 3- 트리플루오로메틸 ) 페닐 바이구아나이드 염산염
Figure pat00038
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7.83 (, d, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.28 (t, 1H), 4.60 ~ 4.10 (br s, 2H), 1.93 ~ 1.51 (m, 6H), 1.30 (s, 6H); LC-MS m/z 360.4 [M+1]+,
실시예 33: N1 -(2,6- 다이메틸 )피페리딘- N5 -(4- 클로로 , 3-트 리플루오로메 틸) 페닐 바이구아나이드 염산염
Figure pat00039
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7.96 (s, 1H), 7.54 (m, 2H), 4.60 ~ 4.10 (br s, 2H), 1.93 ~ 1.52 (m, 6H), 1.31 (s, 6H); LC-MS m/z 376.4 [M+1]+
실시예 34: N1 -(2,6- 다이메틸 )피페리딘- N5 -(3- 플루오로 , 4- 트리플루오로메톡시 ) 페닐 바이구아나이드 염산염
Figure pat00040
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7.56 (d, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 4.60 ~ 4.10 (br s, 2H), 1.93 ~ 1.52 (m, 6H), 1.32 (s, 6H); LC-MS m/z 376.4 [M+1]+
실시예 35: N1 -(2,6- 다이메틸 )피페리딘- N5 -(4- 클로로 )페닐 바이구아나이드 염산염
Figure pat00041
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7.36 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 4.60 ~ 4.10 (br s, 2H), 1.92 ~ 1.51 (m, 6H), 1.30 (s, 6H); LC-MS m/z 308.2, 310.2 [M+1]+
실시예 36: N1 -(2,6- 다이메틸 )피페리딘- N5 -(4- 브로모 )페닐 바이구아나이드 염산염
Figure pat00042
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7.45 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 4.60 ~ 4.10 (br s, 2H), 1.93 ~ 1.51 (m, 6H), 1.30 (s, 6H); LC-MS m/z 353.2 [M+1]+
실시예 37: N1 -(2,6- 다이메틸 )피페리딘- N5 -(4- 플루오로 ) 페닐 바이구아나이드 염산염
Figure pat00043
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7.37 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 4.60 ~ 4.10 (br s, 2H), 1.88 ~ 1.50 (m, 6H), 1.29 (s, 6H); LC-MS m/z 292.1 [M+1]+
[ 시험예 ]
본 발명의 실시예들에서 기술된 방식으로 합성된 화합물을 하기 시험예에 기재된 방법에 따라 AMPK 활성화 효과 및 암 세포 증식 억제 효과를 평가하였다
시험예 1: AMPK 활성화 효과 측정
인간 유방암 세포에서 유래한 MCF7 세포(한국세포주은행에서 구입)를 사용하였고, AMPK [pT172] ELISA Kit (Invitrogen, catalog No. KHO0651)를 이용하여 바이구아나이드 유도체에 의한 AMPK (5'-AMP-activated protein kinase) 활성화 효과를 확인하였다.
MCF7 세포를 10% 송아지 혈청이 포함된 DMEM (Gibco Life Technologies(미국)에서 구입) 배지에서 배양하고 세포수가 약 5X105개가 되도록 6웰 플레이트에 넣은 후, 5% CO2가 공급되는 배양기에서 세포를 배양하였다. 상기 배양액에 상기 실시예에서 합성한 유도체들을 5, 10, 50 uM로 처리한 후 24시간 동안 배양하였다. 대조군으로 메트포르민을 사용하였으며, 0.05, 0.5, 1, 2, 5 그리고 10 mM로 처리한 후 실시예에서 합성된 유도체와 동일한 방법으로 실험하였다. 다음으로 AMPK [pT172] ELISA Kit 사용설명서에서 제시하는 방법으로 세포를 용해한 후, 단백질 정량을 통해 20 ug의 세포 용해물을 수득한 후, AMPK [pT172] ELISA Kit 사용설명서에서 제시하는 방법에 따라 상기 세포 용해물로부터 AMPKα 트레오닌 172잔기 (Thr172)의 인산화된 정도를 확인하여 그 결과를 얻었다. 바이구아나이드 유도체에 의한 AMPK 활성화 정도는 바이구아나이드 유도체를 처리하지 않은 상태로 배양된 세포에서의 인산화된 AMPK 대비, 상기 실시예에서 합성된 화합물들의 존재 하에서 배양된 세포에서 인산화된 AMPK로 나타내었다. 이렇게 얻어진 AMPK 활성화 결과를 토대로 처리 농도에 따른 AMPK 활성화 곡선 그래프를 작성하고 GraphPad Prism 5.0 프로그램을 이용하여 AMPK 활성화가 150% 되는 화합물의 농도(활성화농도150, AC150) 값을 구하였고, 바이구아나이드 유도체의 처리 농도가 5 uM과 10 uM 일때의 AMPKα 활성화 정도를 표시하였다.
그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
실시예 AMPK 활성화 효과 (%)
AC150
(uM)		 5 uM 10 uM
메트포르민 188.3 　 130
(@ 50 uM)
4 2.8 147 274
5 6.2 101 204
6 1.6 258 427
7 13.7 52 136
8 1.2 307 650
9 0.9 365 602
10 1.6 259 430
11 2.0 210 386
12 2.0 215 384
13 2.0 199 410
14 3.9 133 259
15 1.7 242 375
16 4.5 154 212
17 0.5 425 565
18 1.9 177 515
19 1.1 334 590
20 1.9 224 396
21 0.5 401 474
22 0.5 352 398
23 1.1 317 555
24 0.7 345 436
25 2.3 147 330
26 1.9 219 297
27 0.7 327 399
28 4.7 153 198
29 0.8 281 317
30 5.6 108 214
31 0.8 324 417
32 2.0 190 422
33 1.1 328 643
34 3.1 130 326
35 1.8 240 395
36 4.2 143 233
37 2.8 239 244
시험예 2: 암세포 증식 억제 효과 측정
인간의 대장암에서 유래한 HCT116 세포를 사용하였고, MTT(3-(4,5-디메틸사아졸-2-일)-2.5-디테트라졸리움브로마이드) 시약을 이용하여 세포생장이 50%로 억제되는 농도 (세포생장억제농도, GIC50) 값을 측정하여 바이구아나이드 유도체의 암세포 증식 억제 효과를 확인하였다.
먼저, HCT116 (한국세포주은행에서 구입) 세포를 10% 송아지 혈청이 포함된 DMEM (Gibco Life Technologies(미국)에서 구입) 배지에서 각각의 세포 수가 약 5000개가 되도록 96웰 플레이트에 넣고 16시간 배양하였다. 다음으로 각 화합물의 GIC50값을 구하기 위해서 100 uM, 25 uM, 6.25 uM, 1.56 uM 그리고 0.39 uM로 상기 배양액에 각각 처리하여 48시간 동안 배양하였다. 화합물의 처리 후 살아있는 세포를 확인하기 위하여 MTT (AMRESCO(미국)에서 구입)를 배양액에 첨가하고 3시간 동안 더 배양하였다. 생성된 포마잔 크리스탈 (formazane crystal)은 디메틸설폭사이드를 이용하여 용해시킨 후 560nm에서 용액의 흡광도를 측정하였다. 48시간을 배양한 후 화합물을 처리하지 않은 웰 플레이트에서 배양된 세포 개수 대비 실시예에서 합성된 화합물들을 처리한 웰 플레이트에서 생존하는 세포의 개수를 각 처리 농도에 따른 세포 생존율(%)로 나타낸다. 이를 이용하여 세포 생존율 곡선 그래프를 작성하고 성장이 50%로 억제되는 화합물의 농도 (GIC50) 값을 계산하여 암세포 증식 억제 효과를 확인하였다. 또한 바이구아나이드 유도체의 처리 농도가 25 uM일때의 세포 성장 억제율(%)을 표시하였다.
암세포 성장 억제 효과의 결과는 하기 표 2에 나타내었다.
실시예 암세포 성장억제 효과
GI50 (uM) 25 uM에서
세포 성장억제(%)
메트포르민 2172 6.5
(100 uM)
4 18.3 66.7
5 18.5 67.4
6 9.2 100.2
7 45.3 29.4
8 1.9 100.5
9 3.9 100.5
10 5.7 100.4
11 8.0 100.3
12 6.7 100.3
13 8.7 100.4
14 9.3 100.3
15 5.8 100.4
16 11.3 100.2
17 7.0 100.3
18 9.4 98.9
19 6.8 99.7
20 7.7 100.3
21 7.0 100.3
22 6.8 100.2
23 10.4 97.0
24 7.1 100.2
25 27.6 49.0
26 10.0 100.1
27 6.6 100.4
28 6.2 100.4
29 3.2 100.4
30 11.4 100.4
31 7.5 100.4
32 3.0 100.3
33 2.8 100.5
34 2.9 100.6
35 10.4 100.6
36 9.1 100.5
37 45.4 28.2

Claims (14)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure pat00044

    상기 식에서,
    R1과 R2는 이들과 연결된 질소와 함께 4 내지 7의 고리 원자를 갖는 C3 - 6헤테로사이클로알킬을 형성하며,
    R3는 페닐; 또는 페닐로 치환된 C1 - 4알킬이고,
    상기 C3 - 6헤테로사이클로알킬은 1 내지 4개의 C1 - 6알킬로 치환된 것이며,
    상기 페닐은 할로겐, 하이드록시, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 6할로알킬 및 C1 - 6할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 치환되거나 비치환된다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1과 R2는 이들과 연결된 질소와 함께 아제티딘일, 피페리딘일 및 피롤리딘일로 이루어진 군으로부터 선택되는 C3 - 6헤테로사이클로알킬을 형성하며,
    R3는 페닐; 또는 페닐로 치환된 C1 - 4알킬이고,
    상기 C3 - 6헤테로사이클로알킬은 1 내지 4개의 C1 - 6알킬로 치환된 것이며,
    상기 페닐은 할로겐, 하이드록시, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 6할로알킬 및 C1 - 6할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 치환되거나 비치환되는 것인
    화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R1과 R2는 이들과 연결된 질소와 함께 피페리딘일 또는 피롤리딘일을 형성하며,
    R3는 페닐; 또는 페닐로 치환된 C1 - 4알킬이고,
    상기 C3 - 6헤테로사이클로알킬은 2, 3, 5 및 6번 중 하나 이상의 위치에서 C1 - 4알킬로 치환된 것이며,
    상기 페닐은 할로겐, C1 - 4할로알킬 및 C1 - 4할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 치환되거나 비치환되는 것인
    화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    R1과 R2는 이들과 연결된 질소와 함께 5 내지 6의 고리원자를 갖는 C4 - 5헤테로사이클로알킬을 형성하며,
    R3는 페닐; 또는 페닐로 치환된 C1 - 2알킬이고,
    상기 C4 - 5헤테로사이클로알킬은 하나 또는 두 개의 C1 - 2알킬로 치환된 것이며,
    상기 페닐은 할로겐, C1 - 2할로알킬 및 C1 - 2할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 치환되거나 비치환되는 것인
    화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.

  5. 제1항에 있어서,
    R1과 R2는 이들과 연결된 질소와 함께 하나 또는 두 개의 C1 - 2알킬로 치환된 피페리딘일 또는 피롤리딘일을 형성하며,
    R3는 페닐; 또는 페닐로 치환된 C1 - 2알킬이고,
    상기 페닐은 할로겐, C1 - 2할로알킬 및 C1 - 2할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 치환되거나 비치환되는 것인
    화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항에 있어서,
    R1과 R2는 이들과 연결된 질소와 함께 피페리딘일 또는 피롤리딘일을 형성하며,
    R3는 페닐; 또는 페닐로 치환된 C1 - 2알킬이고,
    상기 피페리딘일 또는 피롤리딘일 은 2, 3, 5 및 6번 중 하나 이상의 위치에서 하나 또는 두 개의 C1 - 2알킬로 치환된 것이며,
    상기 페닐은 할로겐, C1 - 2할로알킬 및 C1 - 2할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 치환되거나 비치환되는 것인
    화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.

  7. 제1항에 있어서,
    R1과 R2는 이들과 연결된 질소와 함께 피페리딘을 형성하며,
    R3는 페닐; 또는 페닐로 치환된 메틸이고,
    상기 피페리딘은 2, 3, 5 및 6번 중 하나 이상의 위치에서 하나 또는 두 개의 메틸로 치환된 것이며,
    상기 페닐은 할로겐, 트리할로메틸 및 트리할로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 치환되거나 비치환되는 것인
    화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제1항에 있어서,
    N1-(3-메틸)피페리딘-N5-(3-트리플루오로메틸)벤질 바이구아나이드;
    N1-(3-메틸)피페리딘-N5-(4-클로로)벤질 바이구아나이드;
    N1-(3-메틸)피페리딘-N5-(4-플루오로)페닐 바이구아나이드;
    N1-(3-메틸)피페리딘-N5-(4-브로모)페닐 바이구아나이드;
    N1-(3-메틸)피페리딘-N5-(4-클로로, 3-트리플루오로메틸)페닐 바이구아나이드;
    N1-(3-메틸)피페리딘-N5-(3-플루오로, 4-트리플루오로메틸)페닐 바이구아나이드;
    N1-(3-메틸)피페리딘-N5-(4-플루오로, 3-트리플루오로메틸)페닐 바이구아나이드;
    N1-(2-메틸)피페리딘-N5-(4-트리플루오로메톡시)페닐 바이구아나이드;
    N1-(2-메틸)피페리딘-N5-(3-트리플루오로메톡시)페닐 바이구아나이드;
    N1-(2-메틸)피페리딘-N5-(4-트리플루오로메틸)페닐 바이구아나이드;
    N1-(3-메틸)피페리딘-N5-(3-플루오로, 4-트리플루오로메톡시)페닐 바이구아나이드;
    N1-(2-메틸)피페리딘-N5-(3-플루오로, 4-트리플루오로메톡시)페닐 바이구아나이드;
    N1-(2-메틸)피페리딘-N5-(4-클로로)페닐 바이구아나이드;
    N1-(2-메틸)피페리딘-N5-(4-플루오로, 3-트리플루오로메틸)페닐 바이구아나이드;
    N1-(2-메틸)피페리딘-N5-(3-트리플루오로메틸)페닐 바이구아나이드;
    N1-(2-메틸)피페리딘-N5-(4-클로로, 3-트리플루오로메틸)페닐 바이구아나이드;
    N1-(3-메틸)피페리딘-N5-(4-트리플루오로메틸)페닐 바이구아나이드;
    N1-(3-메틸)피페리딘-N5-(4-트리플루오로메톡시)페닐 바이구아나이드;
    N1-(3-메틸)피페리딘-N5-(3-트리플루오로메톡시)페닐 바이구아나이드;
    N1-(3-메틸)피페리딘-N5-(4-트리플루오로메톡시)벤질 바이구아나이드;
    N1-(3-메틸)피페리딘-N5-(4-플루오로, 3-트리플루오로메틸)페닐 바이구아나이드;
    N1-(3-메틸)피페리딘-N5-(4-트리플루오로메틸)벤질 바이구아나이드;
    N1-(3-메틸)피페리딘-N5-(4-클로로)페닐 바이구아나이드;
    N1-(3-메틸)피페리딘-N5-(3-트리플루오로메틸)페닐 바이구아나이드;
    N1-(2,6-다이메틸)피페리딘-N5-(4-트리플루오로메톡시)페닐 바이구아나이드;
    N1-(2,6-다이메틸)피페리딘-N5-(3-트리플루오로메톡시)페닐 바이구아나이드;
    N1-(2,6-다이메틸)피페리딘-N5-(4-트리플루오로메틸)페닐 바이구아나이드;
    N1-(2,6-다이메틸)피페리딘-N5-(3-트리플루오로메틸)페닐 바이구아나이드;
    N1-(2,6-다이메틸)피페리딘-N5-(4-플루오로, 3-트리플루오로메틸)페닐 바이구아나이드;
    N1-(2,6-다이메틸)피페리딘-N5-(4-클로로, 3-트리플루오로메틸)페닐 바이구아나이드;
    N1-(2,6-다이메틸)피페리딘-N5-(3-플루오로, 4-트리플루오로메톡시)페닐 바이구아나이드;
    N1-(2,6-다이메틸)피페리딘-N5-(4-클로로)페닐 바이구아나이드;
    N1-(2,6-다이메틸)피페리딘-N5-(4-브로모)페닐 바이구아나이드 또는
    N1-(2,6-다이메틸)피페리딘-N5-(4-플루오로)페닐 바이구아나이드인
    화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용 가능한 염이 포름산, 아세트산, 프로피온산, 락트산, 부티르산, 이소부티르산, 트리플루오로아세트산, 말산, 말레산, 말론산, 푸마르산, 숙신산, 숙신산 모노아미드, 글루탐산, 타르타르산, 옥살산, 시트르산, 글리콜산, 글루쿠론산, 아스코르브산, 벤조산, 프탈산, 살리실산, 안트라닐산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 디클로로아세트산, 아미노옥시 아세트산, 염산, 브롬산, 황산, 인산, 질산, 탄산 및 붕산으로 구성된 군으로부터 선택된 산과의 염인
    상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  10. 하기 화학식 2의 화합물을 디시아노아마이드와 유기용매 중에서 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 얻고; 하기 화학식 3의 화합물을 화학식 4의 화합물과 유기용매 중에서 반응시켜 하기 화학식 1의 화합물을 얻는 것을 포함하는 하기 화학식 1의 화합물의 제조방법:

    [화학식 1]
    Figure pat00045

    [화학식 2]
    Figure pat00046

    [화학식 3]
    Figure pat00047

    [화학식 4]
    Figure pat00048

    상기 식에서,
    R1과 R2는 이들과 연결된 질소와 함께 4 내지 7의 고리 원자를 갖는 C3 - 6헤테로사이클로알킬을 형성하며,
    R3는 페닐; 또는 페닐로 치환된 C1 - 4알킬이고,
    상기 C3 - 6헤테로사이클로알킬은 1 내지 4개의 C1 - 6알킬로 치환된 것이며,
    상기 페닐은 할로겐, 하이드록시, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 6할로알킬 및 C1 - 6할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 치환되거나 비치환된다.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 암의 치료는 암의 재발 또는 암의 전이를 억제하는 것을 포함하는 것인 약학 조성물.
  13. 제11항에 있어서, 상기 암은 자궁암, 유방암, 위암, 뇌암, 직장암, 대장암, 폐암, 피부암, 혈액암, 췌장암, 전립선암 및 간암으로 이루어진 군에서 선택되는 질환인 약학적 조성물.
  14. 제11항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 정제, 캅셀제, 환제, 과립제, 산제, 주사제 또는 액제의 형태로 제제화되는 것인 약학적 조성물.
KR1020130014175A 2013-02-07 2013-02-07 Ν１-고리아민-ν５-치환된 바이구아나이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학 조성물 KR102034899B1 (ko)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020130014175A KR102034899B1 (ko) 2013-02-07 2013-02-07 Ν１-고리아민-ν５-치환된 바이구아나이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학 조성물
US14/766,203 US9884821B2 (en) 2013-02-07 2014-02-06 N1-cyclic amine-N5-substituted biguanide derivatives, methods of preparing the same and pharmaceutical composition comprising the same
PCT/KR2014/001006 WO2014123364A1 (en) 2013-02-07 2014-02-06 N1-cyclic amine-n5-substituted biguanide derivatives, methods of preparing the same and pharmaceutical composition comprising the same
EP14748929.8A EP2941418B1 (en) 2013-02-07 2014-02-06 N1-cyclic amine-n5-substituted biguanide derivatives, methods of preparing the same and pharmaceutical composition comprising the same
ES14748929T ES2797574T3 (es) 2013-02-07 2014-02-06 Derivados de biguanida N1-cíclica amina-N5-sustituida, métodos de preparación de la misma y composición farmacéutica que comprende la misma
US15/841,971 US10252996B2 (en) 2013-02-07 2017-12-14 N1-cyclic amine-N5-substituted biguanide derivatives, methods of preparing the same and pharmaceutical composition comprising the same

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020130014175A KR102034899B1 (ko) 2013-02-07 2013-02-07 Ν１-고리아민-ν５-치환된 바이구아나이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학 조성물

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20140101073A true KR20140101073A (ko) 2014-08-19
KR102034899B1 KR102034899B1 (ko) 2019-10-22

Family

ID=51746606

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020130014175A KR102034899B1 (ko) 2013-02-07 2013-02-07 Ν１-고리아민-ν５-치환된 바이구아나이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학 조성물

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR102034899B1 (ko)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992007560A1 (en) * 1990-10-31 1992-05-14 The Rockefeller University Biguanides and derivatives thereof as inhibitors of advanced glycosylation of a target protein
KR20110081093A (ko) * 2010-01-06 2011-07-13 한올바이오파마주식회사 바이구아나이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학 조성물
KR101425061B1 (ko) * 2011-08-08 2014-08-06 한올바이오파마주식회사 Ν1-고리아민-ν5-치환된 페닐 바이구아나이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학 조성물
KR101486865B1 (ko) * 2011-08-08 2015-01-30 한올바이오파마주식회사 Ｎ1-고리아민-ｎ5-치환된 바이구아나이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학 조성물

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992007560A1 (en) * 1990-10-31 1992-05-14 The Rockefeller University Biguanides and derivatives thereof as inhibitors of advanced glycosylation of a target protein
KR20110081093A (ko) * 2010-01-06 2011-07-13 한올바이오파마주식회사 바이구아나이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학 조성물
KR101425061B1 (ko) * 2011-08-08 2014-08-06 한올바이오파마주식회사 Ν1-고리아민-ν5-치환된 페닐 바이구아나이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학 조성물
KR101486865B1 (ko) * 2011-08-08 2015-01-30 한올바이오파마주식회사 Ｎ1-고리아민-ｎ5-치환된 바이구아나이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
KR102034899B1 (ko) 2019-10-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101425061B1 (ko) Ν1-고리아민-ν5-치환된 페닐 바이구아나이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학 조성물
KR101486865B1 (ko) Ｎ1-고리아민-ｎ5-치환된 바이구아나이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학 조성물
US10252996B2 (en) N1-cyclic amine-N5-substituted biguanide derivatives, methods of preparing the same and pharmaceutical composition comprising the same
KR101704683B1 (ko) 바이구아나이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학 조성물
WO2016152907A1 (ja) 胆管癌治療剤
JP6677739B2 (ja) ビグアニド化合物及びその使用
RU2434851C1 (ru) Циклические n, n'-диарилтиомочевины или n, n'-диарилмочевины - антагонисты андрогенных рецепторов, противораковое средство, способ получения и применения
US20220289720A1 (en) Aryl sulfonamides as small molecule stat3 inhibitors
KR20150052419A (ko) 바이구아나이드 화합물 및 이의 용도
TW201920135A (zh) 吡唑衍生化合物及其用途
KR101424667B1 (ko) Ｎ1-고리아민-ｎ2-치환된 바이구아나이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학 조성물
EP2142518B1 (en) 3,4-dihydroquinazoline derivatives
KR20140101073A (ko) Ν１-고리아민-ν５-치환된 바이구아나이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학 조성물
EP4074697A2 (en) Novel adamantane derivatives as inhibitors of focal adhesion kinase
KR102072245B1 (ko) Ν１-고리아민-ν５-치환된 바이구아나이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학 조성물
KR20150051016A (ko) 구아니딘 화합물 및 이의 용도
EP3946620B1 (en) Salts of 5,6-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyrrol-4-one compound as erk inhibitors
KR20130055391A (ko) 메트포르민의 가바 또는 가바 유도체 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물
JP2021054810A (ja) ジヒドロクロメン誘導体を含有する医薬
JP2010031001A (ja) 複素環化合物、その製造法および用途

Legal Events

Date Code Title Description
N231 Notification of change of applicant
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant