KR20110053837A - Ｎ1-(펜에틸)-ｎ2-치환된 바이구아나이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 N1-(펜에틸)-N2-치환된 바이구아나이드 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 약학 조성물을 제공한다. 본 발명의 N1-(펜에틸)-N2-치환된 바이구아나이드　유도체는 기존 약물에 비해 적은 복용량으로도 우수한 혈당강하 작용과 지질저하 작용을 나타내어 당뇨, 비만, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 지방간, 관상동맥질환, 골다공증, 다낭성 난소증후군, 대사성 증후군, 암 등의 치료를 위해 유용하게 이용될 수 있다.
바이구아나이드 유도체, 당뇨, 대사성 증후군

Description

Ｎ1-(펜에틸)-Ｎ2-치환된 바이구아나이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학 조성물{N1-(PHENETHYL)-N2-SUBSTITUTED BIGUANIDE DERIVATIVES, METHODS OF PREPARING THE SAME AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING THE SAME}
본 발명은 기존 약물에 비해 적은 복용량으로도 우수한 혈당강하 작용과 지질저하 작용을 나타내는 N1-(펜에틸)-N2-치환된 바이구아나이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
당뇨병은 지속적인 고혈당 증상을 특징으로 하는 질환으로, 탄수화물 대사 이상과 지질 대사 이상이 주요 병태이며, 고혈당으로 인한 혈류장애와 당이용 저하로 인한 전신적 합병증이 악화되어가는 질환이다.　 이러한 당뇨병 병태는 인슐린의 결핍 또는 인슐린의 내성 때문에 유발되며, 인슐린 내성으로 인해 발생되는 당뇨병을 제2형 당뇨병이라 한다.
제2형 당뇨병은 인슐린 수용체가 감소하거나 수용체를 통한 신호 전달체계의 결함으로 인해 인슐린이 세포속으로 당을 운반해주는 기능을 발휘하지 못하게 된 상태, 즉, 인슐린이 내성을 일으킨 상태로 인해 유발되며, 고인슐린혈증(hyperinsulinemia)으로 인한 직접적인 혈관 파괴 및 대사증후군(metabolic syndrome)을 악화시킨다.
이러한 제2형 당뇨병을 치료하기 위하여 많은 종류의 당뇨병 약물이 사용되어 왔다.　 그러나 바이구아나이드계 메트포르민(metformin)을 제외한 다른 약물들은 혈당강하 작용에는 일부 효과가 있으나, 시력 상실, 심장 마비, 뇌졸중, 신부전, 말초신경 장애, 족부 궤양등의 중대한 합병증을 예방하기엔 그 효능이 부족하였다. 예를 들면, 설포니우레아(sulfonyurea)계 약물은 췌장에서 인슐린을 강제로 분비시켜 혈당을 강하시키는 약물로, 그 약물 효과가 빨리 사라지며 지질대사를 비정상화시켜 동맥경화, 체중증가, 저혈당으로 인한 뇌손상을 유발한다는 단점이 있다.　 또한, 글리타존(glitazone)계 약물은 주로 지방 조직에 대한 인슐린 내성 문제만을 해결하여 메트포르민과 병용요법을 실시해야 하며, 망막혈관 파괴 등의 부작용을 유발하므로 사용상 매우 주의를 요하는 단점이 있다.
　반면 메트포르민은 저혈당을 유발하지 않고, 지방조직, 간조직 및 근육 조직 모두에서 인슐린 내성문제를 해결하며, 우수한 혈당강하 및 당화헤모글로빈수치 저하 작용을 나타낸다. 또한, AMPK(AMP-activated protein kinase)를 활성화시켜 고혈당을 정상화시키고 지질 상태를 개선시키며 월경 불순, 배란 및 임신을 정상화시키고, 지방간을 치료하며 심지어 암줄기세포를 죽게 하여 내성암을 치료한다고 보고된다.　
하지만 메트포르민은 1일 3회 투약하는 것이 일반적이며, 1회 용량이 약 500mg 이상이므로 이를 1일 1회용으로 서방화 하려면 메트포르민을 약 1,500mg 이상 함유하는 정제가 요구되는데, 이 경우 정제의 크기가 너무 커서 복용하는데 어려움이 있다.　 또한, 현재 시판되는 지속성 제제의 경우 1정에 메트포르민을 약 750mg만 함유하기 때문에 투약 시 2정 이상을 복용해야 하는 문제가 있다.　 이로써 기존의 메트포르민보다 우수한 약리작용을 나타내며 물리화학적 성질이 개선된 메트포르민계 물질이 필요한 실정이다.
본 발명은 기존 약물에 비해 적은 복용량으로도 우수한 혈당강하 작용과 지질저하 작용을 나타내는 신규 바이구아나이드 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 제조방법을 제공하고자 한다.
또한, 본 발명은 상기 화합물을 유효성분으로 하는 당뇨, 비만, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 지방간, 관상동맥질환, 골다공증, 다낭성 난소증후군, 대사성 증후군, 암 등의 치료용 약학 조성물을 제공하고자 한다.
본 발명은 하기 화학식 1의 N1-(펜에틸)-N2-치환된 바이구아나이드 유도체 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112009070288806-PAT00001
상기 식에서,
R은 C3-8사이클로알킬 및 C5-12아릴로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 C1-12알킬, C1-12알케닐 또는 C1-12알키닐; 할로겐, 하 이드록시, C1-6알킬, C1-6알케닐, C1-6알키닐, C1-6알콕시 및 C5-12아릴로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 C3-8사이클로알킬; 또는 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알케닐, C1-6알키닐, C1-6알콕시 및 C3-8사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 C5-12아릴이다.
여기에서, "치환된" 기는 하나 이상의 수소 원자가 하나 이상의 비-수소원자 기로 대체된 것이나, 단 원자가(valence) 요구조건이 만족되어야 하고 화학적으로 안정한 화합물이 치환으로부터 발생되어야 한다.
"알킬"은 일반적으로 명시된 수의 탄소원자 (예컨대, 1 내지 12개의 탄소원자)를 갖는 직쇄 및 분지형 포화 탄화수소 기를 의미한다. 알킬기의 예는 제한없이 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, i-부틸, t-부틸, 펜트-1-일, 펜트-2-일, 펜트-3-일, 3-메틸부트-1-일, 3-메틸부트-2-일, 2-메틸부트-2-일, 2,2,2-트리메틸에트-1-일, n-헥실, n-헵틸 및 n-옥틸 등을 포함한다. 알케닐 및 알키닐은 1개 이상의 이중 결합과 1개 이상의 삼중 결합을 함유하는 알킬기를 나타낸다. 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 부착이 원자가 필요조건을 위반하지 않는다면 임의의 고리 원자에서 부모 기(parent group) 또는 기재(substrate)에 부착될 수 있다. 마찬가지로, 알킬기, 알케닐기, 또는 알키닐기는 부착이 원자가 요구조건을 위반하지 않는다면 하나 이상의 비수소 치환기를 포함할 수 있다.
"알콕시"는 알킬-O-를 말하며, 여기서 알킬은 상기 정의되어 있다. 알콕시 기의 예는 제한없이 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, n-펜톡시, s-펜톡시 등을 포함한다. 알콕시는 부착이 원자가 필요조건을 위반하지 않는다면 임의의 고리 원자에서 부모 기(parent group) 또는 기재(substrate)에 부착될 수 있다. 마찬가지로, 알콕시기는 부착이 원자가 요구조건을 위반하지 않는다면 하나 이상의 비수소 치환기를 포함할 수 있다.
"할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 말한다.
"사이클로알킬"은 고리를 포함하는 명시된 수의 탄소원자를 일반적으로 갖는 포화 일환 및 이환 탄화수소 고리를 말한다(즉, C3-8사이클로알킬은 고리원으로서 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소원자를 갖는 사이클로알킬기를 말한다). 사이클로알킬은 부착이 원자가 필요조건을 위반하지 않는다면 임의의 고리 원자에서 부모 기(parent group) 또는 기재(substrate)에 부착될 수 있다. 마찬가지로, 사이클로알킬기는 부착이 원자가 요구조건을 위반하지 않는다면 하나 이상의 비수소 치환기를 포함할 수 있다.
"아릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 및 6-원 일환 방향족 기를 포함한 각각 일가 및 이가 방향족 기를 말한다. 일환 아릴기의 예는 제한없이 페닐, 피롤릴, 푸란일, 티오펜에일, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 피리딘일, 피라진일, 피리다진일, 피리미딘일 등을 포함한다. 아릴기는 또한 상기 정의된 융합된 5- 및 6-원 고리를 포함한 이환 기, 삼환 기 등을 포함한다. 다환 아릴기의 예는 제한없이 나프틸, 바이펜일, 안트라센일, 피렌일, 카바졸릴, 벤족사졸릴, 벤조다이옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조티오펜에일, 퀸올린일, 이소퀸올린일, 인돌릴, 벤조푸란일, 푸린일, 인돌리진일 등을 포함한다. 상기 아릴기는 부착이 원자가 요구조건을 위반하지 않는다면 임의의 고리 원자에서 부모 기 또는 기재에 부착될 수 있다. 마찬가지로, 아릴기는 치환이 원자가 요구조건을 위반하지 않는다면 하나 이상의 비-수소 치환기를 포함할 수 있다.
상기 언급된 “비­수소 치환기”로서 유용한 치환기는 이에 제한되는 것은 아니나, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 알콕시, 할로알콕시, 사이클로알콕시, 알카노일, 사이클로알카노일, 사이클로알케노일, 알콕시카보닐, 사이클로알콕시카보닐, 아릴, 아릴옥시, 카복시, 카바모일, 할로, 하이드록시, 머캅토, 니트로, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 술폰산, 술폰아미도, 알킬티오 등을 포함한다.
본 발명에 있어서, 상기 R은 치환 또는 비치환된 C1-12알킬일 수 있다. 예를 들어, 치환된 C1-12알킬 은 클로로메틸, 트리플루오로메틸 및 1-클로로-2-플루오로에틸 등과 같은 “할로 C1-12 알킬”；메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시에톡시에톡시에틸, 에톡시메틸 및 옥틸록시메틸 등과 같은 “C1-12 알콕시 C1-12 알킬”；사이클로프로판메틸, 사이클로부탄메틸, 사이클로펜탄메틸, 사이클로헥산메틸, 사이클로프로판에틸, 사이클로부탄에틸, 사이클로펜탄에틸, 사이클로헥산에틸, 사이클로프로판 프로필, 사이클로부탄프로필, 사이클로펜탄프로필 및 사이클로헥산프로필 등과 같은 C3-8사이클로알킬C1-12알킬; 1-페닐에틸, 2-페닐에틸, 1-페닐프로필, 2-페닐프로필 및 3-페닐프로필 등과 같은 페닐C1-12알킬이나 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸, 1-나프틸에틸 및 2-나프틸에틸 등과 같은 나프틸C1-12알킬을 포함하는 C5-12아릴C1-12알킬을 포함한다. 상기 치환기들은 또한 각각 하나 이상의 비-수소 치환기로 치환될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 R은 치환 또는 비치환된 C3-8사이클로알킬일 수 있다. “C3-8사이클로알킬”의 바람직한 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 R은 치환 또는 비치환된 C5-12아릴일 수 있다. 본원에 사용된 “아릴”의 바람직한 예로는 치환 또는 비치환된 페닐, 피리딘일 또는 나프틸을 들 수 있다.
예를 들어, R은 에틸, 메틸, 부틸, t-부틸, 아이소부틸, 프로필, 아이소프로필, 헥실, t-옥틸, 펜틸, 메톡시에틸, 벤질, 4-브로모벤질, 4-메톡시벤질, 4-메틸벤질, 사이클로펜틸, 사이클로프로필메틸, 사이클로헵틸, 사이크로헥실, 1-나프틸, 페닐, 2-에틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-메톡시페닐, 2,5-다이메톡시페닐, 3,4,5-트리메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-t-부틸페닐, 3-헥실페닐, 4-메톡시페닐, 2,5-다이메톡시페닐, 3,5-다이메톡시페닐, 4-브로모페 닐, 3-브로모페닐, 3-페닐페닐, 3-페녹시페닐, 3,5-다이클로로페닐일 수 있다.
한 구체예에서, R은 하나 이상의 치환기가 C5-12아릴로 치환 또는 비치환된 C1-12알킬; 할로겐, 하이드록시 및 C1-6알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 C3-8사이클로알킬; 또는 할로겐, 하이드록시 및 C1-6알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 C5-12아릴일 수 있다.
다른 구체예에서, R은 페닐, 피리딘일 및 나프틸로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 C1-12알킬; 할로겐, 하이드록시 및 C1-6알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 C3-8사이클로알킬; 또는 할로겐, 하이드록시 및 C1-6알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 페닐, 피리딘일 또는 나프틸일 수 있다.
또 다른 구체예에서, R은 페닐, 피리딘일 및 나프틸로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 C1-12알킬; 비치환된 C3-8사이클로알킬; 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 페닐 또는 나프틸일 수 있다.
다른 구체예에서, 상기 화학식 1의 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염일 수 있다:
N1-(펜에틸)-N2-사이클로헥실 바이구아나이드;
N1-(펜에틸)-N2-헥실 바이구아나이드;
N1-(펜에틸)-N2-벤질 바이구아나이드;
N1-(펜에틸)-N2-t-부틸 바이구아나이드; 또는
N1-(펜에틸)-N2-(2,4-디클로로페닐) 바이구아나이드.
한 구체예에서,
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 산 부가염일 수 있다. 상기 유기산은, 예를 들면 포름산, 아세트산, 프로피온산, 락트산, 부티르산, 아이소부티르산, 트리플루오로아세트산, 말산, 말레산, 말론산, 푸마르산, 숙신산, 숙신산 모노아미드, 글루탐산, 타르타르산, 옥살산, 시트르산, 글리콜산, 글루쿠론산, 아스코르브산, 벤조산, 프탈산, 살리실산, 안트라닐산, 디클로로아세트산, 아미노옥시 아세트산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 및 메탄술폰산계 염을 포함하며; 무기산은, 예를 들면 염산, 브롬산, 황산, 인산, 질산, 탄산 및 붕산계 염을 포함한다.　 상기 언급된 산 부가염은 예를 들어, a) 상기 화학식 1의 화합물 및 산을 직접 혼합하거나, b) 이들 중 하나를 용매 또는 함수 용매 중에 용해시켜 혼합시키거나, 또는 c) 화학식 1의 화합물 및 산을 용매 또는 수화 용매 중의 산에 위치시키고 이들을 혼합하는 일반적인 염의 제조방법에 적용하여 제조할 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물이 카르복실기 및 술폰산기와 같은 산성기를 갖는 경우, 화합물은 양쪽이온성 염이 되며, 그러한 염은 알칼리 금속염(예: 나트륨염 및 칼륨염 등), 알칼리 토금속염(예: 칼슘염 및 마그네슘염 등),　 무기산계 염(예: 알루미늄염 및 암모늄염 등), 및 염기성 부가염(예: 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민 및 N,N'-디벤질에틸렌디아민계 염)일 수 있다.　 또한, 상기 화학식 1의 화합물의 염은 염기성 아미노산계 염(예: 아르기닌, 라이신 및 오르니틴계 염) 및 산성 아미노산계 염(예: 아스파르트산계 염)일 수 있다.　
상기 화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 바람직하게는 아세테이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 메탄술포네이트, 말로네이트 또는 옥살레이트염이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물의 제조 방법은 예를 들어,
1) 하기 화학식 2의 화합물을 염기의 존재 하에 치환체 R기를 보유한 이소티오시아네이트(RNCS)와 유기용매 중에서 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 얻는 단계
2) 하기 화학식 4의 화합물을 산화수은의 존재하에 구아니딘 용액 중에서 반응시키는 단계를 포함한다:
[화학식 1]
Figure 112009070288806-PAT00002
[화학식 2]
Figure 112009070288806-PAT00003
[화학식 4]
Figure 112009070288806-PAT00004
상기 식들에서, R은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
또 다른 방법으로서, 본 발명의 화학식 1의 화합물은
1) 하기 화학식 2의 화합물을 카본다이설파이드와 염기의 존재 하에 유기용매 중에서 에틸클로로포메이트와 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 얻는 단계;
2) 하기 화학식 3의 화합물을 염기의 존재하에 NH2R과 용매 중에서 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 얻는 단계; 및
3) 하기 화학식 4의 화합물을 산화수은의 존재하에 구아니딘 용액 중에서 반 응시키는 단계를 포함한다:
[화학식 1]
Figure 112009070288806-PAT00005
[화학식 2]
Figure 112009070288806-PAT00006
[화학식 3]
Figure 112009070288806-PAT00007
[화학식 4]
Figure 112009070288806-PAT00008
상기 식들에서, R은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같으며, 상기 화학식 3에서, NCS는 이소티오시아네이트를 나타낸다.
상기 제조 방법들은 예를 들어 하기 반응식 1로 나타내어질 수 있으며, 이를 단계별로 설명하면 다음과 같다:
Figure 112009070288806-PAT00009
화학식 1의 화합물의 제조방법에서 중간체로 사용되는 화학식 4의 티오우레아 화합물은 (A) 치환체 R기를 보유한 이소티오시아네이트(RNCS)가 상용으로 구입 가능한 경우, 화학식 2의 2-페닐에틸아민을 염기의 존재하에 유기용매 중에서 RNCS와 반응시키거나, 또는 (B) 치환체 R기를 보유한 RNCS가 상용으로 구입불가능한 경우, 화학식 2의 2-페닐에틸아민을 카본다이설파이드와 염기의 존재 하에 유기용매 중에서 에틸클로로포메이트와 반응시켜 화학식 3의 이소티오시아네이트 화합물로 변환시킨 후, 화학식 3의 화합물을 염기의 존재 하에 유기용매 중에서 NH2R과 반응시켜 얻을 수 있다.　
상기 화학식 4의 티오우레아 화합물 제조시 단계 (1), (1‘) 및 (2)에서 사용되는 염기로는 트리에틸아민, 트리메틸아민 또는 다이아이소프로필에틸아민 등을 사용할 수 있고, 유기용매로는 다이클로로메탄, 다이클로로에탄 또는 다이메틸포름아마이드 등을 사용할 수 있다.　 반응온도는 0℃ 내지 실온까지의 범위이다.　 상기 단계 (1) 및 (1’)에서 카본다이설파이드, 염기 및 에틸클로로포메이트의 양은 각각 화학식 2의 화합물에 대해 약 1 내지 2몰 당량으로 사용할 수 있다.
단계 (3)에서는, 상기에서 얻어진 화학식 4의 티오우레아 화합물을 산화수은 과 적당한 유기용매(예를 들어 에틸알콜, 메틸알콜 또는 다이메틸 포름아미드)에 용해시킨 후, 1M 구아니딘 에탄올 용액을 가하여 환류시킨다.　 이때 산화수은의 양은 화합물 8에 대해 약 1 내지 2몰 당량이며, 1M 구아니딘 에탄올 용액은 화합물 8에 대해 1 내지 3몰 당량이며, 반응온도는 사용한 용매의 환류온도까지의 범위(예를 들어, 다이메틸 포름아미드의 경우 실온 내지 100℃까지)이다.　 반응이 완결되면 여과한 후 예를 들어, 염산 등의 산을 이용하여 반응용액의 pH를 바람직하게 약 4 내지 5 정도로 조절하여 생성된 용액을 농축 및 정제함으로써 본 발명의 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 수득할 수 있다.
이렇게 얻어진 상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 기존 약물에 비해 적은 복용량으로도 혈당강하 작용과 지질저하 작용을 나타 내기 때문에 당뇨, 비만, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 지방간, 관상동맥질환, 골다공증, 다낭성 난소증후군, 대사성 증후군 등의 치료에 유용하게 이용될 수 있다.
따라서 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 의약을 제공한다.
본 발명은 또한 상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 하는 당뇨, 비만, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 지방간, 관상동맥질환, 골다공증, 다낭성 난소증후군, 대사성 증후군, 암, 근육통, 근육세포 손상 및 횡문근 융해로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 치료용 약학 조성물, 상기 질환의 치료를 위한 상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도 및 치료상 유효량의 상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 상기 질환의 치료 방법을 제공한다.　
한 구체예에서, 상기 당뇨병은 인슐린 비의존성 당뇨병일 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 유효 성분 이외에 약제학적으로 허용가능한 담체를 1종 이상 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, '약제학적으로 허용가능한 담체'는 투여용 약제학적 활성 화합물을 제형화할 경우에 유용하고 사용 조건하에 사실상 비독성 및 비민감성인 공지된 약제학적 부형제를 의미한다. 이러한 부형제의 정확한 비율은 활성 화합물의 용해도와 화학적 특성, 선택된 투여경로뿐만 아니라, 표준 약제학적 관행에 의해 결정된다.
본 발명의 약학 조성물은 적합하고 생리학적으로 허용되는 부형제, 붕해제, 감미제, 결합제, 피복제, 팽창제, 윤활제, 활택제, 향미제 등과 같은 보조제를 사용하여 원하는 투여 방법에 적합한 형태로 제제화될 수 있다.
상기 약학 조성물은 이에 제한되는 것은 아니나, 정제, 캅셀제, 환제, 과립제, 산제, 주사제 또는 액제의 형태로 제제화될 수 있다.
경구 투여에 적합한 제제는 고체 제제, 예를 들어 정제, 미립자, 액체 또는 분말을 함유한 캡슐제, 로젠지제(lozenge)(액체-충전된 것 포함), 츄제(chew), 멀티- 및 나노-미립제, 겔제, 고용제(solid solution), 리포솜, 필름제(점막-점착성 포함), 난형제(ovule), 분무제(spray) 및 액체 제제를 포함한다. 액체 제제는 예를 들어 현탁액제, 용액제, 시럽제 및 엘릭시르(elixir)제를 포함한다.
정제 투여 형태의 경우, 투여 용량에 따라 달라지겠지만, 그 약물은 투여 형태의 1 중량% 내지 약 80 중량%, 더욱 전형적으로는 투여 형태의 약 5 중량% 내지 약 60 중량%를 차지할 수 있다. 정제는 약물 이외에도 일반적으로 붕해제를 함유한다. 붕해제의 예는 나트륨 전분 글리콜레이트, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 칼슘 카복시메틸 셀룰로스, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 미정질(microcrystalline) 셀룰로스, 저급 알킬-치환된 하이드록시프로필 셀룰로스, 전분, 예비젤라틴화된 전분 및 나트륨 알기네이트를 포함한다. 일반적으로, 붕해제는 투여 형태의 약 1 중량% 내지 약 25 중량%, 바람직하게는 투여 형태의 약 5 중량% 내지 약 20 중량%를 포함할 것이나, 이에 제한되는 것은 아니다.
결합제는 일반적으로 정제 제제에 점착성을 부여하기 위해 사용된다. 적합한 결합제는 미정질 셀룰로스, 젤라틴, 당(sugar), 폴리에틸렌 글리콜, 천연 및 합성 검(gum), 폴리비닐피롤리돈, 예비젤라틴화된 전분, 하이드록시프로필 셀룰로스 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함한다. 또한 정제는 희석제, 예를 들어 락토스(일수화물, 분무-건조된 일수화물, 무수물 등), 만니톨, 자일리톨, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 미정질 셀룰로스, 전분 및 이염기성(dibasic) 인산칼슘 이수화물을 포함할 수 있다.
정제는 또한 계면활성제, 예컨대 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리솔베이트 80, 및 활택제(glidant), 예컨대 이산화규소 및 활석을 선택적으로 포함할 수 있다. 존재하는 경우, 계면활성제는 정제의 약 0.2 중량% 내지 약 5 중량%를 포함할 수 있고, 활택제는 정제의 약 0.2 중량% 내지 약 1 중량%를 포함할 수 있다.
또한 정제는 일반적으로 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 및 마그네슘 스테아레이트와 나트륨 라우릴 설페이트와의 혼합물을 함유한다. 윤활제는 일반적으로 정제의 약 0.25 중량% 내지 약 10 중량%, 바람직하게는 약 0.5 중량% 내지 약 3 중량%를 포함한다.
그밖의 다른 가능한 성분은 산화방지제, 착색제, 향미제, 보존제 및 맛-차단제를 포함한다.
정제 배합물은 직접적으로 압착되거나 롤러로 압착되어 정제를 형성할 수 있다. 다른 방법으로 정제 배합물 또는 그 배합물의 일부는 정제화되기 전에 습식-, 건식-, 용융-과립화(granulated)되거나, 용융 응고(melt congealed)되거나, 또는 압출될 수 있다. 최종 제제는 하나 이상의 층을 포함할 수 있고, 코팅되거나 코팅되지 않을 수 있으며, 캡슐화될 수 있다.
정제 제제는 문헌["Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1", H. Lieberman 및 L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X)]에 논의되어 있다.
경구 투여용 고체 제제는 즉시(immediate) 방출형 및/또는 변형(modified) 방출형으로 제제화될 수 있다. 변형 방출형 제제는 지연(delayed)-, 지속(sustained)-, 펄스(pulsed)-, 제어(controlled)-, 표적(targeted) 및 프로그램(programmed) 방출형을 포함한다.
약학 조성물의 제형 및 약제학적으로 허용되는 담체는 당업계에 공지된 기술에 따라 적절히 선택할 수 있으며, 예를 들어, 하기 문헌을 참조할 수 있다: [Urquhart et al., Lancet, 16:367, 1980]; [Lieberman et al., PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS-DISPERSE SYSTEMS, 2nd ed., vol. 3, 1998]; [Ansel et al., PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS & DRUG DELIVERY SYSTEMS, 7th ed., 2000]; [Martindale, THE EXTRA PHARMACOPEIA, 31st ed.]; [Remington's PHARMACEUTICAL SCIENCES, 16th-20th editions]; [THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS, Goodman and Gilman, eds., 9th ed., 1996]; [Wilson and Gisvolds' TEXTBOOK OF ORGANIC MEDICINAL AND PHARMACEUTICAL CHEMISTRY, Delgado and Remers, eds., 10th ed., 1998]. 또한 약학 조성물을 제제화하는 원리는 또한 예를 들어, 하기 문헌[Platt, Clin Lab Med, 7:289-99, 1987]; [Aulton, PHARMACEUTICS: THE SCIENCE OF DOSAGE FORM DESIGN, Churchill Livingstone, NY, 1988]; [EXTEMPORANEOUS ORAL LIQUID DOSAGE PREPARATIONS, CSHP, 1998], ["Drug Dosage," J Kans Med Soc, 70(1):30-32, 1969] 등을 참조할 수 있다.
한 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 정제일 수 있다. 정제는 임의적으로 필름 코팅될 수 있다. 복용 단위당 약의 총량은 환자에게 편리한 크기의 복용 형태를 제공하는 양일 수 있다.
한 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 서방성 정제의 형태로 제제화될 수 있다.
서방성 정제의 제조를 위해서는, 메트릭스 기제로서 장용 중합체, 소수성 물질, 친수성 고분자 등 중에서 선택된 성분을 사용할 수 있다.
상기 장용 중합체로서는 폴리비닐아세테이트프탈레이트, 메타크릴산 공중합체, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 쉘락, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 셀룰로오스프로피오네이트프탈레이트, 유드라짓L 및 유드라짓S 등 중에서 선택된 1 종 이상의 혼합물을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트를 사용할 수 있다.
상기 소수성 물질은 약학적으로 허용 가능한 것으로 폴리비닐 아세테이트, 폴리메타크릴레이트 공중합체로서 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 트리메틸아미노에틸메타크릴레이트)공중합체, 에틸셀룰로오스 및 셀룰로오스아세테이트, 지방산 및 지방산 에스테르류, 지방산 알코올류, 왁스류 및 무기물질 등을 선택 사용할 수 있으며, 구체적으로, 지방산 및 지방산 에스테르류로서 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 글리세릴 비헤네이트, 세틸 팔미테이트, 글리세릴 모노 올레이트 및 스테아린산 등 지방산 알코올류로서 세토스테아릴 알코올, 세틸알코올 및 스테아릴알코올 등 왁스류로서 카르나우바왁스, 밀납 및 미결정왁스 등 무기물질로서 탈크, 침강탄산칼슘, 인산일수소칼슘, 산화아연, 산화티탄, 카올린, 벤토나이트, 몬모릴로나이트 및 비검 등 중에서 선택된 1 종 또는 2 종을 선택하여 사용할 수 있다.
상기 친수성 고분자는 당류, 셀룰로오스 유도체, 검류, 단백질류, 폴리비닐 유도체, 폴리메타크릴레이트 공중합체, 폴리에틸렌 유도체 및 카르복시비닐중합체 등을 선택 사용할 수 있으며, 구체적으로 당류로서 덱스트린, 폴리덱스트린, 덱스트란, 펙틴 및 펙틴 유도체, 알긴산염, 폴리갈락투론산, 자일란, 아라비노자일란, 아라비노갈락탄, 전분, 히드록시프로필스타치, 아밀로오스, 아밀로펙틴 등을 선택 사용할 수 있고, 셀룰로오스 유도체로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시에틸메틸셀룰로오스 등을 선택하여 사용할 수 있으며, 검류로서 구아검, 로커스트 콩 검, 트라가칸타, 카라기난, 아카시아검, 아라비아검, 젤란검, 잔탄검 등을 선택 사용할 수 있으며, 단백질류로서 젤라틴, 카제인, 및 제인 등을 선택 사용할 수 있고, 폴리비닐 유도체로서 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈 및 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트 등을 선택 사용할 수 있으며, 폴리 메타크릴레이트 공중합체로서 폴리(부틸 메타크릴레이트,(2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트, 메틸메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(메타크릴산, 메틸메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(메타크릴산, 에틸아크릴레이트) 공중합체 등을 선택하여 사용할 수 있으며, 폴리에틸렌 유도체로서 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드 등을 선택 사용할 수 있으며, 카르복시비닐폴리머로서 카보머를 사용할 수 있다.
한 구체예에서, 상기 약학 조성물은 제2의 약물과의 병용 사용을 위한 것일 수 있다.
본 발명에 있어서, “제 2 의 약물”이라 함은 본 발명의 메트포르민 산 부가염 이외의 또다른 약제학적 유효성분을 의미한다. 본 발명의 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 상기한 바와 같이 다양한 질환의 치료를 위해 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 각각의 질환의 효율적인 치료를 위한 제2의 약물과 함께 병용사용될 수 있다. 예를 들어, 상기 제2의 약물은 항고혈당제, 항비만제, 항암제 등일 수 있다.
한 구체예에서, 상기 제2의 약물은 항고혈당제일 수 있다. 이러한 항고혈당제로는 현재 메트포르민과 병용하여 사용되고 있는 설포닐우레아계 약물, 티아졸리디온계 약물 및 알파-글루코시다제 억제제로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약물일 수 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 제2의 약물을 포함하는 복합제제를 제공한다.
복약의 편의를 위해, 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 제2의 약물과 함께 제제화되어 있는 복합 제제의 형태로 제공될 수 있다.
예를 들어, 상기 제2의 약물은 항고혈당제일 수 있으며, 상기 항고혈당제는 설포닐우레아계 약물, 티아졸리디온계 약물 및 알파-글루코시다제 억제제로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약물일 수 있다.
한편, 본 발명에 있어서, '대상체'는 특정 질병, 장애 또는 질환에 걸린 포유동물과 같은 온혈 동물을 의미하며, 예를 들어, 인간, 오랑우탄, 침팬지, 마우스, 랫트, 개, 소, 닭, 돼지, 염소, 양 등을 포함하나, 이들 예에 한정되는 것은 아니다.
또한 '치료'는 증상을 경감시키거나, 증상의 원인을 일시적 또는 영구적으로 제거하거나 증상의 출현 및 상기한 질병, 장애 또는 질환의 진행을 예방 또는 둔화시키는 것을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 약학 조성물의 유효성분의 유효량은 질환의 치료를 이루는데 요구되는 양을 의미한다. 따라서, 질환의 종류, 질환의 중증도, 조성물에 함유된 유효 성분 및 다른 성분의 종류 및 함량, 제형의 종류 및 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자에 따라 조절될 수 있다. 예컨대, 성인의 경우, 메트포르민 산 부가염은 1일 1회 내지 수회 투여시, 총 50 내지 3000 mg/kg의 용량으로 투여할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 N1-(펜에틸)-N2-치환된 바이구아나이드 유도체는 기존 약물에 비해 적은 복용량으로도 우수한 혈당강하 작용과 지질저하 작용을 나타내어 당뇨, 비만, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 지방간, 관상동맥질환, 골다공증, 다낭성 난소증후군, 대사성 증후군, 암 등의 치료를 위해 유용하게 이용될 수 있다.
본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 상세하게 후술되어 있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 것이며, 단지 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하고, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다.
[실시예]　
실시예 1(KL00369): N1-(펜에틸)-N2-시클로헥실 바이구아나이드 염산염의 제조
(1-1) 1-시클로헥실-3-펜에틸티오우레아의 합성
아이소티오시아네이토시클로헥산(1.3 g, 15.0 mmol)를 2-페닐에틸아민(1.3 g, 10.2 mmol)-함유 다이클로로메탄(150 mL) 용액에 천천히 적가하였다.　 상기 혼합물에 트리에틸아민(3.8 mL, 20.4 mmol)을 적가한 후 상온에서 2시간 동안 교반하였다.　 반응이 종결된 후, 1N HCl을 이용하여 반응용액의 pH를 약 7로 조절한 후 물을 첨가하여 다이메틸렌클로라이드로 추출하였다.　 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산=1:3)를 이용하여 1-에틸-3-(2-(티오펜-2일)에틸)티오우레아를 회수하였다(1.6 g, 86%).
(1-2) N1-(펜에틸)-N2-시클로헥실 바이구아나이드 염산염의 합성
산화수은(Mercuric oxide(II), 2.2 g, 10.2 mmol)을 상기 단계 1-1에서 제조한 1-시클로헥실-3-펜에틸티오우레아(1.1g, 5.10 mmol)-함유 에탄올(15 mL) 용액에 첨가하였다.　 상기 반응용액에 1M 구아니딘 에탄올 용액(15 mL, 15.3 mmol)을 천천히 적가한 후, 12-24시간 환류시켰다.　 반응용액을 냉각시킨 후, 셀라이트 필터를 이용하여 반응용액을 여과시킨 후, 여액에 2N HCl을 가하여 pH 4-5 사이로 적정하였다.　 용액을 농축한 후　플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄:메탄올 = 9:1)를 이용하여　 N1-(티오펜-2-일에틸)-N2-에틸 바이구아나이드 염산염을 회수하였다(0.20 g, 14%).
　　　　　　 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.33-8.21 (m, 5H, Ph), 3.28 (t, 2H, J = 7.5 Hz, CH2), 2.78 (t, 2H, J = 7.5 Hz, CH2), 1.77-1.51 (m, 4H, cyclohexyl), 1.26-1.05 (m, 6H, cyclohexyl) ; mp 184-186 ℃
실시예 2(KL00370): N1-(펜에틸)-N2-헥실 바이구아나이드 염산염의 제조
(2-1) 2-(2-아이소티오시아네이토에틸)벤젠의 합성
2-페닐에틸아민(4.60 mL, 39.31 mmol) 및 트리에틸아민(5.00 mL, 39.31 mmol)-함유 1,2-다이클로로에탄(25 mL)용액을 0℃로 냉각한 후, 1,2-다이클로로에탄 (50 mL)에 카본다이설파이드(2.36 mL, 39.31 mmol)를 녹인 용액을 15분에 걸쳐 적가하였다.　 상기 반응용액을 실온으로 올린 후, 다시 0℃로 냉각하여 에틸클로로포메이트(4.27 mL, 31.39 mmol)를 적가하였다.　 이어, 상온에서 약 1-2시간 교반시킨후 물(150 mL) 및 2N 소듐하이드록사이드 용액(75 mL)을 가한 후 다이클로로메탄으로 추출하였다.　 추출액들을 합한뒤 물과 염수로 씻어주고 소듐 설페이트로 건조시키고 농축하여 노란색 액체의 2-(2-아이소티오시아네이토에틸)벤젠을 회수하였다(5.37 g, 수율: 80.75 %).
(2-2) 1-헥실-3-펜에틸티오우레아의 합성
2-(2-아이소티오시아네이토에틸)벤젠(2.5 g, 15.0 mmol) 및 헥산-1-아민(1.6 mL, 10.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고 상기 단계 1-1과 동일한 방법으로 수행하여 1-헥실-3-펜에틸티오우레아를 합성하였다(2.5 g, 83%).
(2-3) N1-(펜에틸)-N2-헥실 바이구아나이드 염산염의 합성
상기 단계 (2-2)에서 제조한 1-헥실-3-펜에틸티오우레아(1.5g, 5.10 mmol)를 사용한 것을 제외하고 상기 단계 (1-2)와 동일한 방법으로 수행하여 N1-(펜에틸)-N2-헥실 바이구아나이드 염산염을 회수하였다(0.31 g, 17%).
　　　 　　 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.34-7.20 (m, 5H, Ph), 3.30 (t, 2H, J = 7.6 Hz, CH2), 3.04 (t, 2H, J = 7.6 Hz, NCH2), 2.79 (t, 2H, J = 7.6 Hz, CH2), 1.46-1.41 (m, 2H, CH2), 1.25 (m, 6H, CH2), 0.87 (t, 3H, J = 7.6 Hz, CH3) ; mp 144-145 ℃
　
실시예 3(KL00371):　 N1-(펜에틸)-N2-벤질 바이구아나이드 염산염
상기 실시예 2(KL00370)의 단계 (2-2)에서 헥산-1-아민 대신에 목적 화합물에 상응하는 아민 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 2(KL00370)와 동일한 방법에 의해 실시예 3(KL00371)의 화합물을 제조하였다.
　　　　　 　1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.36-7.20 (m, 10H, Ph), 4.31 (s, 2H, CH2), 3.33 (t, 2H, J = 7.3 Hz, CH2), 2.79 (t, 2H, J = 7.3 Hz, CH2) ; mp 148-151 ℃
　
실시예 4(KL00372):　 N1-(펜에틸)-N2- t -부틸 바이구아나이드 염산염
상기 실시예 2(KL00370)의 단계 (2-2)에서 헥산-1-아민 대신에 목적 화합물에 상응하는 아민 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 2(KL00370)와 동일한 방법에 의해 실시예 4(KL00372)의 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.34-7.23 (m, 5H, Ph), 7.12 (d, 2H, J = 8.0 Hz, Ph), 7.03 (d, 2H, J = 8.0 Hz, Ph), 3.38 (t, 2H, J = 7.5 Hz, CH2), 2.83 (t, 2H, J = 7.5 Hz, CH2), 2.25 (s, 3H, CH3) ; mp 223-225 ℃
실시예 5(KL00373): N1-(펜에틸)-N2-(2,4-디클로로페닐) 바이구아나이드 염산염
상기 실시예 1의 단계 (1-1)에서 에틸 아이소티오시아네이트 대신에 목적 화합물에 상응하는 아이소티오시아네이트 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1(KL00369)과 동일한 방법에 의해 실시예 5(KL00373)의 화합물을 제조하였다.
　　　　　　　1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.37-7.18 (m, 8H, Ph), 3.38 (t, 2H, J = 7.1 Hz, CH2), 2.81 (t, 2H, J = 7.1 Hz, CH2) ; mp 205-206 ℃
시험예 1 : 콜레스테롤 합성 억제 능력 측정
본 발명의 화합물에 의해 활성화된 AMPK의 중요 기능인 콜레스테롤 합성억제 능력을 측정하기 위하여 간세포모델인 HepG2세포를 사용하였다. 간세포모델인 HepG2세포를 사용하여 1% 혈청이 들어있는 배지에서 24시간 배양 한 다음 각각의 화합물을 24시간 처리 후 세포를 파쇄용액(0.1M potassium phosphate, pH7.4, 0.05 M NaCl, 5 mM cholic acid, 0.1% Triton X-100)으로 파쇄하였다. 파쇄된 세포에 동일용량의 반응액(2 U/ml 콜레스테롤 산화제, 2 U/ml 퍼옥시다제, 0.2 U/ml 콜레스테롤 에스테라제, 형광인자인 300uM Amplex red)를 첨가하여 37℃에서 30분간 반응시켰다. 반응 후 형광측정기로 560/590 nm (ex/em)파장에서 측정하여 형성된 콜레스테롤의 양을 정량하였다.
화합물 % 저해
Metformin(2mM) 80.37±0.78
콜레스테롤 (100 uM) 콜레스테롤 (500 uM)
실시예 1 62.1 ± 3.0 39.2 ± 3.0
실시예 2 52.9 ± 3.2 24.5 ± 1.6
실시예 3 72.3 ± 6.8 41.0 ± 2.0
실시예 4 37.6 ± 0.4 29.7 ± 1.2
실시예 5 28.9 ± 0.8 25.6 ± 0.8
시험예 2 : 중성 지방산 합성 억제 능력 측정
간세포모델인 HepG2세포를 사용하여 1% 혈청이 들어있는 배지에서 24시간 배양 한 다음 각각의 화합물을 24시간 처리 후 세포를 파쇄용액(0.1M potassium phosphate, pH7.4, 0.05 M NaCl, 5 mM cholic acid, 0.1% Triton X-100)으로 파쇄하였다. 파쇄된 세포에 동일용량의 반응액(0.76 U/ml 글리세롤 키나제, 151333 U/ml퍼옥시다제, 22.2 U/ml 글리세롤 산화제, 형광인자인 300uM Amplex red)를 첨가하여 37℃에서 30분간 반응시켰다. 반응 후 형광측정기로 560/590 nm (ex/em)파장에서 측정하여 형성된 중성지방산의 양을 정량하였다.
화합물 % 저해
Metformin(2mM) 63.74±1.09
중성지방산 (100 uM) 중성지방산 (500 uM)
실시예 1 91.3 ± 5.6 68.4 ± 2.8
실시예 2 85.0 ± 10.9 54.1 ± 2.8
실시예 3 97.4 ± 5.2 70.3 ± 1.6
실시예 4 76.4 ± 4.3 58.0 ± 2.0
실시예 5 57.5 ± 1.2 49.0 ± 0.6
시험예 3 : 포도당 형성 측정
간세포모델인 HepG2세포를 10%혈청 고혈당배지에 배양한 다음　각각의 화합물을 무혈청 저혈당 배지에 24시간 처리한 후, 여기에 0.5 uCi 14C-lactate와 10 mM L-lactate를 처리한 후 4시간 동안 세포를 배양하였다. 배양 후 세포의 배지를 제거하고 PBS로 세척한 다음 0.1N NaOH를 첨가하고 1시간동안 실온에 두었다. 그 후 1N HCl로 중화시킨 다음 세포내에서 형성된 포도당의 양을 liquid scintillation counter로 측정하였다.
화합물 % 저해
Metformin(2mM) 38.32±1.06
글루코스생합성 (100 uM)
실시예 1 100.2 ± 10.8
실시예 2 55.4 ± 16.3
실시예 3 94.5 ± 3.8
실시예 4 66.9 ± 2.6
실시예 5 8.3 ± 0.0
시험예 4 : 포도당 흡수 능력 측정
근육세포모델인 C2C12를 사용하여 우선 6일간 2 % 송아지혈청에서 근육세포로 분화를 유도하였다. 근육세포로 분화된 C2C12세포에 각각의 화합물을 무혈청 저혈당배지에 처리한 다음 1uM의 인슐린과 함께 24시간 동안 배양하였다. 배양 후 1uCi 3H-Deoxy-glucose와 10 uM deoxy-glucose를 37℃에서 15분간 처리하였다. 처리 후 배지를 제거하고 PBS로 2회 세척하였다. 세척된 세포에 0.1 N NaOH를 처리하고 1N HCl로 중화하였다. 세포내로 흡수된 포도당의 양을 liquid scintillation counter로 측정하였다.
화합물 % 활성화
Metformin(2mM) 347.83±13.13
글루코스 흡수(100 uM)
실시예 1 267.0 ± 55.8
실시예 2 243.6 ± 21.1
실시예 3 339.3 ± 27.4
실시예 4 121.5 ± 20.6
실시예 5 25.9 ± 5.2

Claims (20)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure 112009070288806-PAT00010
    상기 식에서,
    R은 C3-8사이클로알킬 및 C5-12아릴로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 C1-12알킬, C1-12알케닐 또는 C1-12알키닐; 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알케닐, C1-6알키닐, C1-6알콕시 및 C5-12아릴로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 C3-8사이클로알킬; 또는 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알케닐, C1-6알키닐, C1-6알콕시 및 C3-8사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 C5-12아릴이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R은 하나 이상의 치환기가 C5-12아릴로 치환 또는 비치환된 C1-12알킬; 할로겐, 하이드록시 및 C1-6알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 C3-8사이클로알킬; 또는 할로겐, 하이드록시 및 C1-6알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 C5-12아릴인 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R은 페닐, 피리딘일 및 나프틸로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 C1-12알킬; 할로겐, 하이드록시 및 C1-6알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 C3-8사이클로알킬; 또는 할로겐, 하이드록시 및 C1-6알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 페닐, 피리딘일 또는 나프틸인 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    R은 페닐, 피리딘일 및 나프틸로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 C1-12알킬; 비치환된 C3-8사이클로알킬; 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 페닐 또는 나프틸인
    화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항에 있어서,
    하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:
    N1-(펜에틸)-N2-사이클로헥실 바이구아나이드;
    N1-(펜에틸)-N2-헥실 바이구아나이드;
    N1-(펜에틸)-N2-벤질 바이구아나이드;
    N1-(펜에틸)-N2-t-부틸 바이구아나이드; 또는
    N1-(펜에틸)-N2-(2,4-디클로로페닐) 바이구아나이드.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용가능한 염이 포름산, 아세트산, 프로피온산, 락트산, 부티르산, 이소부티르산, 트리플루오로아세트산, 말산, 말레산, 말론산, 푸마르산, 숙신산, 숙신산 모노아미드, 글루탐산, 타르타르산, 옥살산, 시트르산, 글리콜산, 글루쿠론산, 아스코르브산, 벤조산, 프탈산, 살리실산, 안트라닐산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 디클로로아세트산, 아미노옥시 아세트산, 염산, 브롬산, 황산, 인산, 질산, 탄산 및 붕산으로 구성된 군으로부터 선택된 산과의 염인
    상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  7. 하기 화학식 2의 화합물을 염기의 존재 하에 치환체 R기를 보유한 이소티오시아네이트(RNCS)와 유기용매 중에서 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 얻는 단계; 및
    하기 화학식 4의 화합물을 산화수은의 존재하에 구아니딘 용액 중에서 반응시키는 단계
    를 포함하는 하기 화학식 1의 화합물의 제조방법:
    [화학식 1]
    Figure 112009070288806-PAT00011
    [화학식 2]
    Figure 112009070288806-PAT00012
    [화학식 4]
    Figure 112009070288806-PAT00013
    상기 식에서,
    R은 C3-8사이클로알킬 및 C5-12아릴로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 C1-12알킬, C1-12알케닐 또는 C1-12알키닐; 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알케닐, C1-6알키닐, C1-6알콕시 및 C5-12아릴로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 C3-8사이클로알킬; 또는 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알케닐, C1-6알키닐, C1-6알콕시 및 C3-8사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 C5-12아릴이다.
  8. 하기 화학식 2의 화합물을 카본다이설파이드와 염기의 존재 하에 유기용매 중에서 에틸클로로포메이트와 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 얻는 단계;
    하기 화학식 3의 화합물을 염기의 존재 하에 NH2R과 용매 중에서 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 얻는 단계; 및
    하기 화학식 4의 화합물을 산화수은의 존재 하에 구아니딘 용액 중에서 반응시키는 단계
    를 포함하는 하기 화학식 1의 화합물의 제조방법:
    [화학식 1]
    Figure 112009070288806-PAT00014
    [화학식 2]
    Figure 112009070288806-PAT00015
    [화학식 3]
    Figure 112009070288806-PAT00016
    [화학식 4]
    Figure 112009070288806-PAT00017
    상기 식에서,
    R은 C3-8사이클로알킬 및 C5-12아릴로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 C1-12알킬, C1-12알케닐 또는 C1-12알키닐; 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알케닐, C1-6알키닐, C1-6알콕시 및 C5-12아릴로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 C3-8사이클로알킬; 또는 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알케닐, C1-6알키닐, C1-6알콕시 및 C3-8사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 C5-12아릴이고,상기 NCS는 이소티오시아네이트를 나타낸다.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서,
    상기 염기가 트리에틸아민, 트리메틸아민 및 다이아이소프로필에틸아민으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 유기용매가 다이클로로메탄, 다이클로로에탄 및 다 이메틸포름아마이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  10. 제1항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 의약.
  11. 제1항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 당뇨, 비만, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 지방간, 관상동맥질환, 골다공증, 다낭성 난소증후군, 대사성 증후군, 암, 근육통, 근육세포 손상 및 횡문근 융해로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 치료용 약학 조성물.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 당뇨병이 인슐린 비의존성 당뇨병인 약학 조성물.
  13. 제11항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 정제, 캅셀제, 환제, 과립제, 산제, 주사제 또는 액제의 형태로 제제화되는 것인 약학 조성물.
  14. 제11항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 서방성 정제의 형태로 제제화되는 것인 약학 조성물.
  15. 제11항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 제2의 약물과의 병용 사용을 위한 것인 약학 조성물.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 제2의 약물은 항고혈당제인 약학 조성물.
  17. 제16항에 있어서,
    상기 항고혈당제는 설포닐우레아계 약물, 티아졸리디온계 약물 및 알파-글루코시다제 억제제로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약물인 약학 조성물.
  18. 제1항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 제2의 약물을 포함 하는 복합제제:
  19. 제18항에 있어서,
    상기 제2의 약물은 항고혈당제인 복합제제.
  20. 제19항에 있어서,
    상기 항고혈당제는 설포닐우레아계 약물, 티아졸리디온계 약물 및 알파-글루코시다제 억제제인 복합제제.
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