KR101085157B1 - 1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 이를 포함하는 약학적 조성물 - Google Patents

1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 이를 포함하는 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표현되는 1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 대사성 증후군, 당뇨병, 또는 유전자 P53이 결여된 암의 예방 및 치료용 조성물에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112008061536621-pat00001
대사성 증후군, 당뇨병 치료제, 암 치료제

Description

1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 이를 포함하는 약학적 조성물{1,3,5-triazine-2,4,6-triamine compound or pharmaceutical acceptable salt thereof, and pharmaceutical composition comprising the same}
본 발명은 대사성 증후군, 당뇨병, 또는 유전자 P53이 결여된 암의 예방 및 치료용 물질에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 담체와 함께 포함하는 대사성 증후군, 당뇨병, 또는 유전자 P53이 결여된 암의 예방 및 치료용 조성물에 관한 것이다.
당뇨병은 지속적인 고혈당 증상을 특징으로 하는 질환이다. 탄수화물 대사 이상과 지질 대사 이상이 주요 병태이며 고혈당으로 인한 혈류 장애와 당 이용 저하로 인해 전신적인 합병증이 악화된다. 이러한 당뇨병 병태는 탄수화물과 지질을 조절하는 호르몬 인슐린의 결핍 또는 인슐린의 내성 때문에 유발된다.
인슐린 분비 기능 장애로 인해 발생되는 당뇨병을 1형 당뇨병이라 하며 인슐린 내성으로 인해 발생되는 당뇨병을 2형 당뇨병이라 한다.
국내에서는 인구의 약 10%가 당뇨병 환자로 보고되어 있으며, 이들 중 90% 이상이 제2형 당뇨병 환자이다. 미국에서는 약 2천만 명 가까운 당뇨병환자가 있으며, 이중 95% 정도가 제2형 당뇨병이고, 45세 이후 비만형의 사람들에게서 많이 나타나고 있다. 2형 당뇨병은 전 세계적으로 급속 증가 하고 있으며 연령층도 낮아지고 있다. 더구나 한국은 OECD 국가 중에서 당뇨병 기인 사망자 수가 가장 높은 나라이다 (2007년 3월, 의협).
인슐린은 췌장 내 랑게르한스섬의 β-세포에 의해 분비되는 호르몬이며 포도당 대사를 조절하고, 포도당이 혈액으로부터 골격근, 간, 지방조직 및 기타조직 속으로 운반되는 것을 촉진시켜 에너지원으로서 이용되거나 글리코겐 또는 지방으로 생합성 되어 저장될 수 있도록 한다.
제 2형 당뇨병은 췌장에서 분비된 인슐린이 내성을 일으킨 상태이며 인슐린의 주요 기능이 발휘되지 못할 뿐 아니라, 고인슐린혈증(Hyperinsulinemia)으로 인한 직접적인 혈관 파괴와 대사 증후군 (Metabolic syndrome) 을 악화시키는 병으로서 당뇨병 합병증으로 인한 사망률은 전 세계적으로 급속 증가하고 있다.
인슐린 내성이란 인슐린 수용체가 감소하거나 수용체 또는 수용을 통한 신호 전달체계의 결함으로 인해 인슐린이 당을 세포 속으로 운반해주는 기능을 발휘하지 못하게 된 상태를 말한다. 이러한 인슐린 내성은 당뇨병이 되기 전인 비만자나 당 불내성자들에게서도 나타난다. 이들은 췌장에서 인슐린은 정상적으로 분비 됨에도 불구하고 혈당이 올라가는 자들이며 이를 치료하지 않으면 수년 지나 당뇨병이 되는 자들이다. 2형 당뇨병의 발생 단계를 보면 최초의 단계는 지방 조직에 대한 인슐린 내성부터 시작된다. 이 단계에서는 아직 당뇨병은 아니지만 인슐린 내성으로 인해 지질 대사 이상이 나타나는 상태이다. 이 단계가 당뇨병이 되기 전의 비만자나 당 만 섭취하면 혈당이 정상 이상으로 올라가는 당 불내성자들의 병태이다. 따라서 이들은 당뇨병이 아니라 할지라도 인슐린 내성을 치유해 줌으로서 당뇨병 발생을 예방해 줄 수가 있다. 본 발명은 당뇨병 치료뿐 아니라 비당뇨병자의 당뇨병 발생 예방에도 동시에 사용할 수 있는 화합물을 발명하는 것을 목적으로 하고 있다.
다음 단계는 지방 조직뿐 아니라 간 조직과 근육 조직에 대한 인슐린 내성 단계이며 이는 2형 당뇨병자들의 병태이다. 본 발명의 화합물은 지방 조직과 간조직과 근육조직에서 인슐린 내성을 모두 해결해 주는 물질이다.
이러한 2형 당뇨병을 치료하기 위하여 많은 종류의 당뇨병 약물이 사용되어 왔다. 그러나 비구아나이드계 메트포르민을 제외한 약물은 혈당 강하 작용에는 일차적으로 성공하고 있으나, 시력 상실, 심장 마비, 뇌졸중, 신부전, 말초신경 장애, 족부 궤양 등의 중대한 합병증 예방에는 만족할 만한 작용을 발휘하지 못한다. 따라서 미국 당뇨병 학회와 유럽 당뇨병 학회는 공동으로 당뇨병 약 사용 지침(2006년 8월 Diabete Care발표)을 통해 모든 2형 당뇨병에는 무조건 메트포르민으로부터 치료를 시작하라고 하였다. 한국 당뇨병 학회에서도 이미 메트포르민을 일차 선택약으로 권장하기 시작했다(2007년 3월 의료 정책 연구소 보고).
메트포르민은 인슐린과 동일한 작용을 지닌 유일한 약물이다. 그러나 인슐린 이 지니고 있는 저혈당 문제를 유발치 않는 경구용 약물이다. 메트포르민은 지방조직과 간조직 및 근육 세포에서 인슐린 내성 문제를 해결해 주는 약물이다. 뿐만 아니라 혈당 강하 작용과 헤모글로빈 당화 수치 저하 작용도 모든 경구용 당뇨병 악물 중에서 가장 강력할 뿐만 아니라 부작용이 거의 없다.
지금까지 많이 사용되어온 설포닐우레아계 약물은 췌장에서 인슐린을 강제로 분비시켜 혈당을 강하시키는 약물로서 이미 인슐린 분비가 감소된 2형 당뇨병자의 인슐린 분비를 가속화시키므로 췌장의 분비 기능이 가속적으로 퇴화하여 약물 효과가 사라지며 인슐린 주사를 맞아야하는 상태가 되게 한다. 그뿐만 아니라 지질 대사를 비정상화시켜 동맥 경화를 조장하며 체중을 증가시켜 저혈당을 유발함으로써 뇌손상을 일으킬 수 있는 약물이다.
또한 글리타존(Glitazone) 계 약물은 인슐린 내성을 해결해주는 약으로 등장했으나 주로 지방 조직에 대한 인슐린 내성을 해결함으로써 혈당 강하작용이 충분치 못함으로 인해 메트포르민과 병용요법을 실시해야만 하는 경우가 대부분이다. 더욱 중대한 문제는 망막혈관 파괴 등의 부작용에 대한 기전이 명확히 밝혀져 있어 사용상 매우 주의를 요한다는 점이다. 기타 경구용 당뇨병 약은 식후 혈당에만 국한되는 혈당 강하제들이다.
모든 경구용 당뇨병 약 중에서 메트포르민만이 1차 선택약으로서 특징을 지니고 있다는 사실은 여러 논문에서 찾아 볼 수가 있다. 특히 메트포르민의 약효가 AMPK를 활성화 시킨다는 사실이 입증됨으로써 그 임상 효과의 정당성을 입증해주게 된 것이다. AMPK는 탄수화물 대사와 지질 대사를 생리적으로 조절하는 핵심 효소이 며 메트포르민은 이 효소를 활성화 시켜줌으로써 고혈당을 정상화시키고 지질 상태를 개선시키며 월경 불순과 배란 및 임신을 정상화시키고, 지방간을 치료하며 유전자 P53이 결여된 암의 예방 및 치료가 보고되었다.
펜실바니아 의대 암 연구소(Abramson Cancer Center)가 암 전문지 (2007년 7월 Cancer research 발표)를 통해 발표한 바에 따르면 유전자 P53이 결여된 암의 예방과 치료에 AMPK 활성화제인 메트포르민이 효과가 있다. 따라서 AMPK 활성을 지닌 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물도 유전자 P53이 결여된 암의 예방과 치료 효과가 있음을 기대할 수 있다.
메트포르민은 1일 3회용이며 1회 용량이 500mg 이상을 초과하기 때문에 이를 1일 1회용으로 서방정화 하려면 무려 1500mg-2250mg를 함유한 정제를 만들어야한다. 이는 크기가 매우 커서 복용키 어려운 제제가 된다. 따라서 현재 24시간 1회 복용하는 지속성 제제는 1정에 750mg 정도만을 함유하는 제제가 판매되고 있다.
따라서 본 발명은 메트포르민이 약효를 발휘하는 골격 분자 구조인 비구아나이드 구조를 유지시키면서 AMPK의 주작용인 혈당 강하와 지질 저하 작용을 발휘하면서 메트포르민보다 개선된 장점을 지닌 새로운 물질을 발명하는데 목적을 두고 있다.
또한 본 발명은 메트포르민의 골격 분자 구조인 비구아나이드 구조를 유지하면서도 우수한 혈당강하 및 지질저하 작용을 발휘하여 가능한 그 용량을 감소시킨 약물을 개발하고자 한다. 현재 발매되는 지속성 제제의 경우 750mg 만을 함유하기 때문에 투약 시 2 정 이상을 복용해야 하지만, 본 발명에 의한 화합물을 이용할 경우 우수한 효력으로 인해 1 일 필요한 용량이 감소하며 이에 따라 복용해야 하는 정제의 수를 줄일 수 있는 이점이 있다.
본 발명은 하기 화학식 1의 1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
Figure 112008061536621-pat00002
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C5)알킬을 나타내며;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, (C1-C7)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 페닐기, 페닐(C1-C3)알킬기, 나프틸기, 나프틸(C1-C3)알킬기, (C3-C7)헤테로사이클로알킬(C1-C6)알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴(C1-C6)알킬을 나타내거나, R3 및 R4는 이들이 연결된 질소와 함께 (C3-C8)헤테로사이클로알킬을 형성하며; 상기에서 페닐 또는 나프탈렌은 할로겐원자, 히드록시기, 니트로기, 시아노기, (C1-C6)알킬기, (C1-C6)할로알킬기, (C3-C6)사이클로알킬기, (C6-C10)아릴기, (C6-C10)아릴옥시기, (C1-C6)알콕시기, (C1-C6)할로알콕시기, (C3-C6)사이클로알킬옥시기, (C1-C7)알카노일기, 카르복실기, 카르바모일기, 알킬아미노기, (C2-C7)술폰산기, 술폰아미도기 및 (C1-C6)알킬티오기로 이루어진 군에서 선택된 치환기로 치환될 수 있다.
상기에서 화학식 1은 바람직하게는,
상기 R3 및 상기 R4가 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-헥실, n-헵틸; 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸; 벤질, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸, 1-페닐프로필, 2-페닐프로필, 3-페닐프로필, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸, 1-나프틸에틸, 2-나프틸에틸(상기에서 페닐기 또는 나프탈렌은 할로겐원자, 히드록시기, 니트로기, 시아노기, (C1-C6)알킬기, (C1-C6)할로알킬기, (C3-C6)사이클로알킬기, (C6-C10)아릴기, (C6-C10)아릴옥시기, (C1-C6)알콕시기, (C1-C6)할로알콕시기, (C3-C6)사이클로알킬옥시기, (C1-C7)알카노일기, 카르복실기, 카르바모일기, 알킬아미노기, (C2-C7)술폰산기, 술폰아미도기 및 (C1-C6)알킬티오기로 이루어진 군에서 선택된 치환기로 치환될 수 있다.); 1-피페리딜메틸, 1-피페리딜에틸, 4-피페리딜메틸, 4-피페리딜에틸, 1-모르폴리닐메틸, 1-모르폴리닐에틸, 1-피롤리딘-2-온프로필기; 2-피리딜메틸, 3-피리딜메틸, 4-피리딜메틸, 2-푸릴메틸, 2-푸릴에틸, 2-티아졸릴메틸 또는 2-티아졸릴에틸기인 것을 특징으로 하는 1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민 화합물이다.
본 발명에 따라 화학식 1로 나타내어지는 1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 하는 대사성 증후군, 당뇨병, 또는 유전자 P53이 결여된 암의 예방 및 치료용 약학 조성물이 제공된다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 유기산, 예를 들면 포름산, 아세트산, 프로피온산, 락트산, 부티르산, 이소부티르산, 트리플루오로아세트산, 말산, 말레산, 말론산, 푸마르산, 숙신산, 숙신산 모노아미 드, 글루탐산, 타르타르산, 옥살산, 시트르산, 글리콜산, 글루쿠론산, 아스코르브산, 벤조산, 프탈산, 살리실산, 안트라닐산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 및 메탄술폰산과의 염; 무기산, 예를 들면 염산, 브롬산, 황산, 인산, 질산, 탄산 및 붕산과의 염이 포함된다. 상기 언급된 산 부가염은 a)상기 언급된 화학식 1의 화합물 및 산을 직접 혼합하거나, b)이들 중 한 가지를 용매 또는 함수 용매 중에 용해시키고 혼합시키거나, 또는 c) 화학식 1의 화합물을 용매 또는 수하 용매 중의 산에 위치시키고 이들을 혼합하는 일반적인 염 제조방법으로 제조된다.
상기 언급된 화학식 1의 화합물이 산성 기, 예컨대 카르복실기 및 술폰산기를 갖는 경우, 화학식 1의 화합물은 양쪽이온성 염이 되며, 그러한 염은 알칼리 금속염, 예컨대 나트륨 염 및 칼륨 염, 알칼리 토금속염, 예컨대 칼슘염 및 마그네슘염, 및 무기산과의 염, 예컨대 알루미늄염 및 암모늄염일 수 있으며; 염기성 부가염, 예컨대 유기산, 예컨대 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민 및 N,N'-디벤질에틸렌디아민과의 염일 수 있다. 또한, 상기 언급된 화학식 1의 화합물의 염은 염기성 아미노산, 예컨대 아르기닌, 라이신 및 오르니틴과의 염; 산성 아미노산, 예컨대 아스파르트산과의 염일 수 있다. 상기 언급된 화학식 1의 화합물의 염은 바람직하게는 약학적으로 허용되는 염이며, 더욱 바람직하게는 산 부가염, 더욱더 바람직하게는 아세테이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 메탄술포네이트, 말로네이트 또는 옥살레이트이다.
본 발명의 활성 성분인 화학식 1의 화합물 또는 그의 염은 다음과 같이 제조 될 수 있다.
하기 식(제법 1)에서 NR3R4 이 페닐알킬기 인 화학식 1의 화합물의 제조방법은 제법 1에 나타난 바와 같다. 먼저 디메틸 시아노카르보노디티오이미데이트 (화학식 2의 화합물) 와 NR3R4 유도체를 용매(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 에틸 아세테이트, 테트라히드로퓨란, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드)중에서 반응하여 시아노카바이미도티오에이트 유도체(화학식 3의 화합물)를 제조한다. 사용되는 NR3R4 양은 화학식 2의 화합물에 대해 약 1 내지 2 몰 당량이며, 반응온도는 일반적으로 실온에서 용매의 환류 온도범위이다.
[제법 1]
Figure 112008061536621-pat00003
이어서 화학식 3의 화합물은 구아니딘 유도체 (화학식 4의 화합물)와 용매(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 에틸 아세테이트, 테트라히드로퓨란, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 물 및 이들의 혼합용매) 중 염기의 존재 하에 반응시켜 목적하는 화학식 1의 화합물을 제조한다. 염기(예를 들어, 피페리딘, 피리딘, 트리에틸아민, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 포타슘카보네이트 등) 및 구아니딘 유도체는 화학식 3의 화합물의 1몰 당 약 1 내지 2 몰 당량 사용하며 반응온도는 상온에서 용매 의 환류 온도범위이다.
본 발명의 내용 중 NR3R4 이 페닐알킬기를 제외한 화학식 1의 화합물로 나타내는 화합물들은 제법 1에 나타낸 방법 중 디메틸 시아노카르보노디티오이미데이트 (화학식 2의 화합물)을 출발물질로 하여 화합물 5, 6을 중간체로 하는 제조방법을 이용하였다. 즉, 디메틸 시아노카르보노디티오이미데이트 (화학식 2의 화합물)를 구아니딘 유도체(화학식 4의 화합물)와 용매(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 에틸 아세테이트, 테트라히드로퓨란, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 물 및 이들의 혼합용매) 중 염기의 존재 하에 반응시켜 목적하는 화학식 5의 화합물을 제조한다. 염기(예를 들어, 피페리딘, 피리딘, 트리에틸아민, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 포타슘카보네이트 등) 및 구아니딘 유도체는 화학식 3의 화합물의 1몰 당 약 1 내지 2 몰 당량 사용하며 반응온도는 상온에서 용매의 환류 온도범위이다.
화학식 5의 화합물을 용매(예를 들어, 메틸렌클로라이드, 디클로로에탄, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 에틸 아세테이트, 테트라히드로퓨란, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 물 및 이들의 혼합용매)중에서 산화제(m-클로로퍼벤조산, 과산화수소수, 옥손 등)와 반응시켜 화학식 6의 화합물을 제조한다. 화학식 5의 화합물에 대해 산화제는 약 1 내지 3 몰 당량 사용하며 반응온도는 0℃에서 용매의 환류 온도범위이다.
이어서 화학식 6의 화합물을 용매(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이 소프로판올, 부탄올, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 에틸 아세테이트, 테트라히드로퓨란, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 물 및 이들의 혼합용매) 중 아민 NR3R4 유도체와 반응시켜 목적하는 화학식 1의 화합물을 제조한다. 아민 NR3R4 유도체는 화합물 6의 1몰 당 약 1 내지 3 몰 당량 사용하며 반응온도는 상온에서 용매의 환류 온도범위이다.
본 발명에 따라 제조되는 화학식 1의 화합물로 표시되는 1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민 유도체의 대표적인 예를 들어보면 다음 표 1과 같다.
Figure 112008061536621-pat00004
Figure 112008061536621-pat00005
이하, 본 발명을 실시예에 의거하여 보다 상세하게 설명하고자 하나, 이는 본 발명의 구성 및 작용의 이해를 돕기 위한 것일 뿐이며 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 : N2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸)-N4,N4-디메틸-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민의 제조
(단계 1-1) 1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸)-3-시아노-2-메틸이소
티오우레아의 제조
디메틸 시아노카르보노디티오이미데이트(1.6 g, 10.94 mmol)와 피페로닐 아민(2.0 g, 13.23mmol)을 메틸알콜에 용해시킨 후 30분동안 교반시킨다. 반응이 끝나면 생성된 고체를 여과한 다음 물과 메틸알콜로 씻어주면 원하는 화합물 3(2.4 g, 95%)을 얻을 수 있다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.52 (s, 3H), 4.43 (m, 2H), 5.93 (s, 2H), 6.78 (s, 3H)
(단계 1-2) N2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸)-N4,N4-디메틸-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민의 제조
1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸)-3-시아노-2-메틸이소티오우레아 (300 mg, 1.20 mmol)를 디메틸설폭사이드 (2 mL) 와 40% 포타슘카보네이트수용액(1 mL) 에 디메틸 구아니딘설페이트 (328 mg, 1.20 mmol)를 녹인 혼합용액에 더한다. 반응용액을 120℃에서 5시간 환류시킨 후 냉각시킨다. 에틸아세테이트를 이용하여 생성물을 추출한 후 농축한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 (메틸렌클로라이드:메틸알콜 = 95:5) 정제하여 목적 화합물 1(95 mg, 수율 53%)을 얻었다. 얻어진 화합물 1을 메틸렌클로라이드와 메탄올 혼합 용매에 녹인 후 2M HCl(수용액, 디에틸에테르, 다이옥세인등의 용액)을 1.5당량 첨가한뒤 1시간 교반한 뒤 감압 농축하고 건조 시키면 목적 화합물 1의 HCl 염을 얻을 수 있다.
mp 193.7C-219.6 ℃; 1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 3.06 (s, 6H,), 4.45 (d, 2H), 5.03 (m, 2H), 5.52 (m, 1H), 5.91 (s, 2H), 6.73 (m, 2H), 6.81 (s, 1H); MS (ESI) 288[M+1]+
실시예 2 : N2-(3-브로모페닐)-N4,N4-디메틸-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민의 제조
(단계 2-1) N4,N4-디메틸-6-메틸티오-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민의 제조
디메틸 시아노카르보노디티오이미데이트 1 (0.51 g, 1.88 mmol) 와 1,1-디메틸구아니딘 설페이트 4(0.50 g, 3.42 mmol)를 40% 포타슘카보네이트 수용액(3.55 mL, 10.26 mmol)과 디메틸설폭사이드(10 mL) 혼합용액에 가한다. 반응용액을 60~70 ℃에서 7-8시간동안 교반한다. 반응용액을 냉각시킨 후 증류수를 가하면 옅은 노란색의 침전을 얻는다. 생성된 고체를 여과한 후 메틸알콜로 씻어주면 원하는 화합물 5를 흰색고체(0.34 g, 54%)로 얻을 수 있다.
mp 207~212 ℃ ; IR (cm-1) 3364, 3305, 3141, 2931, 1640, 1499, 1391, 1297, 990, 976, 803 : 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ6.74 (s, 2H), 3.03 (s, 6H), 2.37 (s, 3H) ; MS(EI) m/z 184.9 (M+, 100)
(단계 2-2) N4,N4-디메틸-6-메틸설피닐-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민의 제조
화학식 5의 화합물(0.50 g, 2.70 mmol)를 메틸렌클로라이드(20 mL)에 녹인 용액에 0℃, 아르곤기체하 조건에서 m-클로로퍼벤조산(0.80 g, 3.24 mmol)을 가한다. 반응온도를 실온으로 올린 다음 2시간 동안 교반한다. 반응이 종료되고 생긴 흰색 고체를 여과하고 메틸렌클로라이드와 메틸알콜로 씻어주면 원하는 화학식 6의 화합물을 흰색 고체로 얻을 수 있다.
mp 232 ~ 235 ℃; IR (cm-1) 3364, 3305, 3141, 2931, 1640, 1499, 1391, 1297, 990, 976, 803 : 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ6.74 (s, 2H), 3.03 (s, 6H), 2.37 (s, 3H) ; MS(EI) m/z 184.9 (M+, 100)
(단계 2-3) N2-(3-브로모페닐)-N4,N4-디메틸-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민의 제조
화학식 6의 화합물(0.12 g, 0.60 mmol)과 3-브로모아닐린(0.11 g, 0.66 mmol)을 다이옥세인 용매(10 mL)에 용해시킨 후 140 ℃에서 8시간 환류시킨다. 반응용액을 냉각시킨 후 농축한 용액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 (메틸렌클로라이드:메틸알콜 = 95:5) 정제하여 목적 화학식 1의 화합물(130 mg, 수율 64%)을 얻었다. 얻어진 화학식 1의 화합물을 메틸렌클로라이드와 메탄올 혼합 용매에 녹인 후 2M HCl(수용액, 디에틸에테르, 다이옥세인등의 용액)을 1.5당량 첨가한 뒤 1시간 교반한 뒤 감압 농축하고 건조시키면 목적 화학식 1의 화합물의 HCl 염을 얻는다.
mp 89 ~ 92 ℃ ; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ8.06-7.05(m, 4H), 7.04(s, 1H), 4.93(br s, 2H,), 3.15(s, 6H); MS(EI) m/z 309.
하기 실시예의 모든 화합물들은 전술한 실시예 1~2의 방법에 의하여 합성하였다.
실시예 3
N2,N2-디메틸-N4-(2-모르포리노에틸)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민
mp 138.2℃-141.6℃; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.47 (m, 4H), 2.53 (t, 2H), 3.10(s, 6H), 3.47 (m, 2H), 3.71 (m, 4H), 4.67 (m, 2H), 5.27 (m, 1H); MS (ESI) m/z 268 [M+1]+
실시예 4
N2,N2-디메틸-N4-(2-피리딘-3-일메틸)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민
1H NMR (DMSO-d6) δ 3.05 (s, 6H), 4.60 (m, 2H), 4.99 (m, 2H), 5.61 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 8.47 (m, 1H), 8.55 (m, 1H); MS (ESI) m/z 246[M+1]+
실시예 5
N2-(퓨란-2-일메틸)-N4,N4-디메틸-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민
mp 151.6℃-152.0℃; 1H NMR (DMSO-d6) δ 3.10 (s, 6H), 4.42 (d, 2H), 4.65 (m, 2H), 4.88 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 7.37 (m, 2H); MS (ESI) m/z 235 [M+1]+
실시예 6
N2-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일메틸)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민
mp 140.8℃-142.9℃; 1H NMR (DMSO-d6) δ 4.47 (d, 2H), 4.78 (m, 3H), 5.13 (m, 1H), 5.30 (m, 1H), 5.94 (s, 2H), 6.76 (s, 2H), 6.81 (s, 1H); MS (ESI) m/z 261 [M+1]+
실시예 7
N2,N2-디메틸-N4-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민
mp 116.6℃-117.2℃; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.44 (m, 2H), 1.58 (m, 4H), 2.42 (m, 4H), 2.50 (t, 2H), 3.09 (s, 6H), 3.47 (m, 2H)
실시예 8
5-((4-아미노-6-(디메틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일아미노)메틸)-2-메톡시페놀
mp 141.4℃-142.0℃; 1H NMR (DMSO-d6) δ 3.09 (s, 6H), 3.86 (s, 3H), 4.48 (d 2H), 4.70 (m, 2H), 5.08 (m, 1H), 6.79 (m, 2H), 6.91 (s, 1H); MS (ESI) m/z 291 [M+1]+
실시예 9
1-(3-(4-아미노-6-(디메틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일아미노)프로필)피롤리딘-2-온
mp 176.5℃-177.0℃; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.77 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 3.08 (s, 6H), 3.37 (m, 6H), 4.67 (m, 2H), 5.18 (m, 1H); MS (ESI) m/z 280[M+1]+
실시예 10
N2,N2,N4,N4-테트라메틸-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민
mp 227.0℃-228.0℃; 1H NMR (DMSO-d6) δ 3.10 (s, 12H), 4.60 (m, 2H); MS (ESI) m/z 183 [M+1]+
실시예 11
N2,N2-디메틸-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민
mp 271.8℃-272.8℃; 1H NMR (DMSO-d6) δ 3.08 (s, 6H); MS (ESI) m/z 155 [M+1]+
실시예 12
N2-(퓨란-3-일메틸)-N4,N4-디메틸-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민
mp 151.6℃-152.0℃; 1H NMR (DMSO-d6) δ 3.10 (s, 6H), 4.42 (d, 2H), 4.65 (m, 2H), 4.88 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 7.37 (m, 2H); MS (ESI) m/z 235 [M+1]+
실시예 13
N2-펜에틸-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민
mp 169.9℃-171.8℃; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.86 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 4.77-4.90 (m, 5H), 7.26 (m, 5H); MS (ESI) m/z 231[M+1]+
실시예 14
N2-(4-메틸벤질)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민
mp 139-143℃; IR (cm-1) 3501, 3349, 3254, 2950, 1597, 1510, 1407, 1391, 1340, 803; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.32 (s, 3H), 3.07 (s, 6H), 4.54-4.52 (d, 2H), 4.72 (br s, 2H), 5.14 (br s, 1H), 7.22-7.10 (dd, 4H); MS(EI) m/z 258.0 [M]+
실시예 15
N2-(4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민
mp 173-176℃; 1H NMR (DMSO-d6): δ 3.12(s, 6H), 3.79(s, 3H), 4.80(br s, 2H), 6.72(br s, 1H), 7.49-6.82(dd, 4H)
실시예 16
N2-(3,5-다이메톡시)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민
mp 148-150℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.15(s, 6H), 3.77(s, 6H), 4.88(br s, 2H), 6.15(br s, 1H), 7.03-6.86(m, 3H)
실시예 17
N2-(3,4-디클로로)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민
1H NMR (DMSO-d6) δ 3.14(s, 6H), 4.94(br s, 2H), 7.07(s, 1H), 8.02-7.23(m, 3H)
실시예 18
N2-(4-브로모페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민
mp 105-108℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 3.13(s, 6H), 4.95(br s, 2H), 7.16(br s, 1H), 7.49-7.26(dd, 4H)
실시예 19
N2-(2,5-디메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민
mp 213-215℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.17(s, 6H), 3.79(s, 3H), 3.83(s, 3H), 4.77(br s, 2H), 7.37(br s, 1H), 8.28-6.45(m, 3H)
실시예 20
N2-(4-클로로페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민
mp 164-167℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.12(s, 6H), 4.86(bs, 2H), 6.95(br s, 1H), 7.56-7.23(dd, 4H)
실시예 21
N2-(1-(나프탈렌-1-일)에틸)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민
mp 73-76℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.66-1.63(d 3H), 3.00(s, 6H), 4.70(br s, 2H), 5.20-5.28(d, 1H), 6.05-6.0(m, 1H), 8.21-7.40(m, 7H)
실시예 22
N2-(4-tert-부틸페닐)-N4,N4-디메틸-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민
mp 253-263℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (s, 9H), 3.15 (s, 6H), 7.37-7.52 (m, 4H); MS (ESI) m/z 286.3 [M]+
실시예 23
N2-(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)-N4,N4-디메틸-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민
mp 245-255℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.98-2.02 (m, 2H), 2.80-2.86 (m, 4H), 3.13 (s, 6H), 7.17 (d, 1H), 7.34 (br s, 1H), 7.48 (br s, 1H); MS (ESI) m/z 270.2 [M]+
실시예 24
N2-(3,5-디클로로페닐)-N4,N4-디메틸-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민
mp 240-264℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.06 (s, 6H), 6.35 (s, 2H), 7.05 (s, 1H), 9.32 (s, 1H); MS (ESI) m/z 299.1 [M]+
실시예 25
N2-(9H-플로렌-3-일)-N4,N4-디메틸-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민
mp 282-290℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.15 (s, 6H, 3.92 (s, 2H), 7.27-7.37 (m, 2H), 7.55-7.66 (m, 2H), 7.87 (m, 3H); MS (ESI) m/z 318.2 [M]+
실시예 26
N2,N2-디메틸-N4-(2-프로필페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민
mp 130-145℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.87 (t, 3H), 1.51-1.54 (m, 2H), 2.54-2.57 (m, 2H), 2.98 (s, 6H), 6.20 (s, 1H), 7.02-7.05 (m, 1H), 7.11-7.16 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.95 (s, 1H); MS (ESI) m/z 272.3 [M]+
실시예 27
N2,N2-디메틸-N4-(4-프로필페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민
mp 155-165℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.88 (m, 3H), 1.53-1.57 (m, 2H), 2.45-2.48 (m, 2H), 3.05 (s, 6H), 6.30 (s, 2H), 7.03 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 8.77 (s, 1H); MS (ESI) m/z 272.3 [M]+
실시예 28
N2-(4-아이소프로필)-N4,N4-디메틸-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민
mp 193-201℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.17 (d, 6H), 2.54 (m, 1H), 3.11 (s, 6H), 7.70-7.72 (m, 2H), 7.89-7.90 (m, 2H), 8.77 (s, 1H); MS (ESI) m/z 283.3 [M]+
실시예 29
N2-헥실-N4,N4-디메틸-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민
mp 142-149℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.85 (t, 3H), 1.25-1.27 (m, 6H), 1.44 (br s, 2H), 3.09 (s, 6H), 3.17 (br s, 2H); MS (ESI) m/z 238.3 [M]+
실시예 30
N2-(2-플루오로페닐)-N4,N4-디메틸-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.02 (s, 6H), 6.36 (s, 2H), 7.05-7.20 (m, 3H), 7.88-7.91 (m, 1H), 8.17 (s, 1H); MS (ESI) m/z 248.2 [M]+
실시예 31
N2-(4-플루오로페닐)-N4,N4-디메틸-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민
mp 182-199℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.05 (s, 6H), 6.35 (s, 2H), 7.03-7.07 (m, 2H), 7.74-7.77 (m, 2H), 8.92 (s, 1H); MS (ESI) m/z 248.2 [M]+
실시예 32
N2,N2-디메틸-N4-m-톨일-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민
mp 166-168℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.09 (s, 3H), 3.07 (s, 6H), 6.32 (s, 2H), 6.72 (d, 2H), 7.56-7.65 (m, 2H), 8.76 (s, 1H); MS (ESI) m/z 244.2 [M]+
실시예 33
N2,N2-디메틸-N4-o-톨일-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민
mp 122-143℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.20 (s, 3H), 2.99 (s, 6H), 6.22 (s, 2H), 6.99-7.00 (m, 1H), 7.10-7.16 (m, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.98 (s, 1H); MS (ESI) m/z 244.3 [M]+
실시예 34
6-(아제판-1-일)-N2,N2-디메틸-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
mp 240-249℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.44-1.47 (m, 4H), 1.65 (m, 4H), 2.99 (s, 6H), 3.60 (br s, 4H), 6.08 (s, 2H); MS (EI) m/z 236.0 [M]+
실시예 35
N2,N2-디메틸-N4-(피롤리딘-1-일)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.86-1.93 (m, 4H), 3.10 (s, 6H), 3.46-3.50 (m, 4H); MS (ESI) m/z 208.3 [M]+
실시예 36
N2-(2-에틸페닐)-N4,N4-디메틸-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (t, 3H), 2.50 (q, 2H), 3.00 (s, 6H), 6.21 (s, 2H), 7.04-7.07 (m, 1H), 7.11-7.14 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.99 (s, 1H); MS (ESI) m/z 258.2 [M]+
실시예 37
N2-(비페닐-4-일)-N4,N4-디메틸-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민
mp 190-201℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.16(s, 6H), 4.85(br s, 2H), 6.90(s, 1H), 7.68-7.28 (m, 9H); MS (ESI) m/z 306.2 [M]+
실시예 38
N2-(비페닐-2-일)-N4,N4-디메틸-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민
mp 196-216℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.99 (s, 6H), 6.32 (s, 2H), 7.15-7.25 (m, 2H), 7.34-7.48 (m, 7H), 8.00 (s, 1H); MS (ESI) m/z 306.2 [M]+
실시예 39
N2,N2-디메틸-6-(4-페닐피페라진-1-일)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민
mp 132-139℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.01 (s, 6H), 3.12 (t, 4H), 3.79 (t, 4H), 6.22 (s, 2H, NH2), 6.80 (t, 1H), 6.97 (d, 2H), 7.21-7.24 (m, 2H); MS (ESI) m/z 299.3 [M]+
실시예 40
N2,N2-디메틸-6-(4-(4-나이트로페닐)피페라진-1-일)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민
mp 173-182℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.02 (s, 6H), 3.51 (m, 4H), 3.80 (t, 4H), 6.26 (s, 2H), 7.04 (d, 2H), 8.07 (d, 2H); MS (ESI) m/z 344.2 [M]+
실시예 41
N2-사이클로헥실-N4,N4-디메틸-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민
mp 119-120℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.17-1.25 (m, 4H), 1.57-1.58 (m, 2H), 1.68-1.79 (m, 5H), 3.00 (s, 6H); MS (ESI) m/z 236.2 [M]+
실시예 42
N2-(4-헥실페닐)-N4,N4-디메틸-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민
mp 132-168℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.84-0.86 (m, 3H), 1.25-1.28 (m, 8H), 1.51-1.54 (m, 2H), 3.05 (s, 6H), 6.30 (s, 2H), 7.02 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 8.76 (s, 1H); MS (ESI) m/z 314.3 [M]+
실시예 43
2-(4-아미노-6-(디메틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일아미노)페놀
mp 307-312℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.05 (s, 6H), 6.56 (s, 2H), 6.74-6.77 (m, 1H), 6.81-6.88 (m, 2H), 7.74 (d, 1H), 8.04 (s, 1H); Mass (ESI) m/z 246.3 [M]+
AMPK관련 세포활성 측정
실험배경
2형 당뇨병 환자에게 광범위하게 사용되는 메트포르민은 간세포에서 포도당형성 억제, 콜레스테롤 및 중성지방 합성을 억제하며 근육세포에서는 혈관으로부터 당의 흡수를 촉진하는 역할을 한다. 이 모든 과정은 메트포르민이 AMPK를 활성화시킴으로써 일어나며 대표적인 AMPK활성의 지표로서 포도당형성억제(gluconeognesis), 콜레스테롤 및 중성지방 합성 억제 그리고 세포의 당 흡수 능력을 측정함으로써 당뇨병 치료제로서의 역할을 규명하였다. 콜레스테롤, 중성지방, 포도당 형성능력의 경우 수치가 낮을수록 효력이 좋으며 대조군의 수치가 기준이 되는 수치이다. 포도당 흡수 능력의 경우 인슐린과 대조군을 동시에 사용하여 측정하며 세포기반 실험을 기준으로 편차를 고려하여 200% 이상일 경우 포도당 흡수 능력이 있는 것으로 판단한다.
실험예 1 : 콜레스테롤 합성 능력 측정
AMPK의 중요 기능인 콜레스테롤 합성 억제 능력을 측정하기 위하여 간세포모델인 HepG2세포를 사용한다. 간세포모델인 HepG2세포를 사용하여 1% 혈청이 들어있는 배지에서 24시간 배양 한 다음 각각의 화합물을 24시간 처리 후 세포를 파쇄용액(0.1M potassiμM phosphate, pH7.4, 0.05 M NaCl, 5 mM cholic acid, 0.1% Triton X-100)으로 파쇄한다. 파쇄된 세포에 동일용량의 반응액(2 U/ml 콜레스테롤 산화제, 2 U/ml 퍼옥시다제, 0.2 U/ml 콜레스테롤 에스테라제, 형광인자인 300μM Amplex red)을 첨가하여 37℃에서 30분간 반응시킨다. 반응 후 형광측정기로 560/590 nm (ex/em)파장에서 측정하여 형성된 중성지방산의 양을 정량한다. 수치가 적을수록 지질 생성 억제력이 있음을 의미한다. 대조군의 경우 2mM 농도에서 평균 83.53%의 합성능력을 보였다. 본 발명의 화합물의 경우 83.53% 이하일 경우 대조군 사용 농도 대비 우수한 것으로 판단한다. 예를 들면 실시예 25의 경우 사용 농도가 100μM에서 대조군 보다 낮은 콜레스테롤 합성양을 보여 적어도 20 배 이상 효과가 좋은 것으로 판단할 수 있다.
화합물 % control (2mM)
메트포르민 83.53
화합물 % control (250μM) 화합물 % control (250μM)
실시예 1 81.11 실시예 5 77.45
실시예 3 112.98 실시예 6 92.68
실시예 4 93.66
화합물 % control (100μM) 화합물 % control (100μM)
실시예 2 23.15 실시예 25 76.77
실시예 7 97.4 실시예 26 62.89
실시예 8 59.1 실시예 27 63.48
실시예 9 93.5 실시예 28 65.88
실시예 10 98.9 실시예 29 63.54
실시예 11 97.7 실시예 30 75.72
실시예 12 92.4 실시예 31 67.21
실시예 13 92.3 실시예 32 34.22
실시예 14 87.8 실시예 33 65.84
실시예 15 57.10 실시예 34 52.60
실시예 16 66.91 실시예 35 69.03
실시예 17 11.30 실시예 36 51.01
실시예 18 66.36 실시예 37 66.75
실시예 19 69.15 실시예 38 55.10
실시예 20 56.33 실시예 39 55.84
실시예 21 56.57 실시예 40 62.24
실시예 22 53.01 실시예 41 70.84
실시예 23 62.98 실시예 42 39.02
실시예 24 55.84 실시예 43 41.14
(실시예 1, 5, 2, 8, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43의 경우 대조군에 비해 20배 이상 효과가 좋음)
실험예 2 : 중성지방산 측정
간세포모델인 HepG2세포를 사용하여 1% 혈청이 들어있는 배지에서 24시간 배양 한 다음, 각각의 화합물을 24시간 처리 후 세포를 파쇄용액(0.1M potassium phosphate, pH7.4, 0.05 M NaCl, 5 mM cholic acid, 0.1% Triton X-100)으로 파쇄한다. 파쇄된 세포에 동일용량의 반응액(0.76 U/ml 글리세롤 키나제, 151333 U/ml퍼옥시다제, 22.2 U/ml 글리세롤 산화제, 형광인자인 300uM Amplex red)를 첨가하여 37에서 30분간 반응시킨다. 반응 후 형광측정기로 560/590 nm (ex/em)파장에서 측정하여 형성된 중성지방산의 양을 정량한다. 수치가 적을수록 지질 생성 억제력이 있음을 의미한다. 대조군의 경우 2mM 농도에서 평균 70.57%의 중성 지방을 합성하였다. 본 발명의 화합물의 콜레스테롤과 마찬가지로 70.57% 이하에서 농도를 비교하여 우수성을 판별한다.
화합물 % control (2mM)
메트포르민 70.57
화합물 % control (250μM) 화합물 % control (250μM)
실시예 1 103.34 실시예 5 90.23
실시예 3 98.02 실시예 6 108.09
실시예 4 99.48
화합물 % control (100μM) 화합물 % control (100μM)
실시예 2 19.11 실시예 25 30.23
실시예 7 95.8 실시예 26 38.59
실시예 8 106.3 실시예 27 67.38
실시예 9 95.2 실시예 28 43.17
실시예 10 97.0 실시예 29 41.20
실시예 11 97.6 실시예 30 81.10
실시예 12 87.7 실시예 31 69.84
실시예 13 103.4 실시예 32 66.59
실시예 14 92.0 실시예 33 91.92
실시예 15 53.65 실시예 34 70.88
실시예 16 79.54 실시예 35 99.90
실시예 17 -12.14 실시예 36 75.08
실시예 18 44.59 실시예 37 80.62
실시예 19 74.51 실시예 38 63.26
실시예 20 41.37 실시예 39 95.32
실시예 21 71.02 실시예 40 110.12
실시예 22 34.35 실시예 41 90.93
실시예 23 37.23 실시예 42 34.29
실시예 24 41.71 실시예 43 77.03
(실시예 2, 15, 17, 18, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 31, 32, 34, 38, 42의 경우 대조군에 비해 20배 이상 능력이 우수함)
실험예 3 : 포도당형성 측정
간세포모델인 HepG2세포를 10%혈청 고혈당배지에 배양한 다음 각각의 화합물을 무혈청 저혈당 배지에 24시간 처리한 후, 여기에 0.5 uCi 14C-lactate와 10 mM L-lactate를 처리한 후 4시간 동안 세포를 배양한다. 배양 후 세포의 배지를 제거하고 PBS로 세척한 다음 0.1N NaOH를 첨가한고 1시간동안 실온에 둔다. 그 후 1N HCl로 중화시킨 다음 세포내에서 형성된 포도당의 양을 liquid scintillation counter로 측정한다. 대조군의 경우 2 mM 농도에서 52.73% 정도의 합성능력을 나타낸다. 본 발명의 화합물의 경우 52.73% 이하의 합성능력에서 콜레스테롤합성 능력과 마찬가지로 농도를 환산하여 우수성을 판단한다. 수치가 적을수록 혈당 강하 작용이 강함을 의미한다.
화합물 % control (2mM)
메트포르민 52.73
화합물 % control (500μM) 화합물 % control (500μM)
실시예 1 104.81 실시예 5 68.54
실시예 3 67.57 실시예 6 82.32
실시예 4 92.14
화합물 % control (200μM) 화합물 % control (200μM)
실시예 7 100.63 실시예 11 70.43
실시예 8 94.77 실시예 12 78.60
실시예 9 109.72 실시예 13 99.59
실시예 10 87.18
화합물 % control (100μM) 화합물 % control (100μM)
실시예 2 51.89 실시예 29 16.31
실시예 14 75.4 실시예 30 85.47
실시예 15 114.18 실시예 31 80.71
실시예 16 87.61 실시예 32 66.81
실시예 17 15.16 실시예 33 95.59
실시예 18 66.97 실시예 34 39.44
실시예 19 115.57 실시예 35 91.39
실시예 20 84.89 실시예 36 42.10
실시예 21 42.15 실시예 37 85.68
실시예 22 - 실시예 38 13.79
실시예 23 10.73 실시예 39 77.43
실시예 24 49.89 실시예 40 39.83
실시예 25 49.51 실시예 41 90.56
실시예 26 24.72 실시예 42 -
실시예 27 30.90 실시예 43 83.50
실시예 28 45.41
(실시예 2, 17, 21, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 34, 36, 38, 40의 경우 대조군에 비해 20배 이상 효과가 좋음)
실험예 4 : 포도당 흡수 측정
근육세포모델인 C2C12를 사용하여 우선 6일간 2 % 송아지혈청에서 근육세포로 분화를 유도한다. 근육세포로 분화된 C2C12세포에 각각의 화합물을 무혈청 저혈당배지에 처리한 다음 1uM의 인슐린과 함께 24시간 동안 배양한다. 배양 후 1uCi 3H-Deoxy-glucose와 10 uM deoxy-glucose를 37도에서 15분간 처리한다. 처리 후 배지를 제거하고 PBS로 2회 세척한다. 세척된 세포에 0.1 N NaOH를 처리하고 1N HCl로 중화한다. 세포내로 흡수된 포도당의 양을 liquid scintillation counter로 측정한다. 200% 이상 흡수효과를 보이는 화합물을 선별하여 대조군 평균 %로 나눈 다음 20을 곱한 수가 화합물의 효과이다. 수치가 클수록 인술린 내성을 감소성화하는 능력이 강함을 의미한다.
화합물 % control (2mM)
메트포르민 329.39
화합물 % control (250μM) 화합물 % control (250μM)
실시예 1 133.24 실시예 5 142.38
실시예 3 131.90 실시예 6 113.97
실시예 4 143.92
화합물 % control (200μM) 화합물 % control (200μM)
실시예 7 131.05 실시예 11 106.29
실시예 8 126.17 실시예 12 180.41
실시예 9 119.95 실시예 13 115.04
실시예 10 101.86
화합물 % control (100μM) 화합물 % control (100μM)
실시예 2 35.23 실시예 29 94.48
실시예 14 113.1 실시예 30 132.67
실시예 15 91.06 실시예 31 131.08
실시예 16 63.25 실시예 32 118.14
실시예 17 7.29 실시예 33 148.04
실시예 18 91.45 실시예 34 202.59
실시예 19 130.71 실시예 35 285.09
실시예 20 132.27 실시예 36 100.32
실시예 21 140.06 실시예 37 151.21
실시예 22 - 실시예 38 92.14
실시예 23 1.91 실시예 39 115.19
실시예 24 136.44 실시예 40 244.51
실시예 25 106.66 실시예 41 263.44
실시예 26 170.06 실시예 42 -
실시예 27 4.05 실시예 43 186.21
실시예 28 173.00
(실시예 34의 경우 약 12배, 35의 경우 17배, 40의 경우 14배, 41의 경우 16배 대조군 보다 효과가 좋음)

Claims (7)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure 112010069386377-PAT00006
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C5)알킬을 나타내며;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, (C3-C5)헤테로사이클로알킬, 피롤리딘온, 페닐기, 페닐(C1-C3)알킬기, 나프틸(C1-C3)알킬기, 인데닐기, 플루오레닐기, 모폴리노(C1-C3)알킬기, 피페리딘(C1-C3)알킬기, 피페로닐기, 피리디닐(C1-C3)알킬기, 또는 퓨릴(C1-C3)알킬기를 나타내거나, R3 및 R4는 이들과 연결된 질소와 함께 (C3-C8)헤테로사이클로알킬을 형성하며; 상기에서 페닐 또는 나프틸은 할로겐원자, 히드록시기, (C1-C6)알킬기, 페닐기, 나이트로기 및 (C1-C3)알콕시기로 이루어진 군에서 선택된 치환기로 치환될 수 있으며,
    단, R1 및 R2가 수소일 때, R3나 R4 중 어느 것도 (C1-C6)알킬 또는 (C3-C6)사이클로알킬이 아니다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1 및 R2는 수소 또는 메틸을 나타내고;
    R3는 수소 또는 메틸을 나타내며;
    R4는 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, (C3-C5)헤테로사이클로알킬, 피롤리딘온, 페닐기, 페닐(C1-C3)알킬기, 나프틸(C1-C3)알킬기, 인데닐기, 플루오레닐기, 모폴리노(C1-C3)알킬기, 피페리딘(C1-C3)알킬기, 피페로닐기, 피리디닐(C1-C3)알킬기, 또는 퓨릴(C1-C3)알킬기를 나타내거나, R3 및 R4는 이들과 연결된 질소와 함께 아제핀, 피롤리딘 또는 페닐피페라진을 형성하며; 상기에서 페닐 또는 나프틸은 할로겐원자, 히드록시기, (C1-C6)알킬기, 페닐기, 나이트로기 및 (C1-C3)알콕시기로 이루어진 군에서 선택된 치환기로 치환될 수 있으며,
    단, R1 및 R2가 수소일 때, R3나 R4 중 어느 것도 (C1-C6)알킬 또는 (C3-C6)사이클로알킬이 아닌,
    화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    N2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸)-N4,N4-디메틸-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민;
    N2-(3-브로모페닐)-N4,N4-디메틸-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민;
    N2,N2-디메틸-N4-(2-모르포리노에틸)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민;
    N2,N2-디메틸-N4-(2-피리딘-3-일메틸)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민;
    N2-(퓨란-2-일메틸)-N4,N4-디메틸-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민;
    N2-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일메틸)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민;
    N2,N2-디메틸-N4-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민;
    5-((4-아미노-6-(디메틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일아미노)메틸)-2-메톡시페놀;
    1-(3-(4-아미노-6-(디메틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일아미노)프로필)피롤리딘-2-온;
    N2,N2,N4,N4-테트라메틸-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민;
    N2-(퓨란-3-일메틸)-N4,N4-디메틸-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민;
    N2-펜에틸-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민;
    N2-(4-메틸벤질)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민;
    N2-(4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민;
    N2-(3,5-다이메톡시)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민;
    N2-(3,4-디클로로)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민;
    N2-(4-브로모페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민;
    N2-(2,5-디메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민;
    N2-(4-클로로페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민;
    N2-(1-(나프탈렌-1-일)에틸)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민;
    N2-(4-tert-부틸페닐)-N4,N4-디메틸-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민;
    N2-(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)-N4,N4-디메틸-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민;
    N2-(3,5-디클로로페닐)-N4,N4-디메틸-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민;
    N2-(9H-플로렌-3-일)-N4,N4-디메틸-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민;
    N2,N2-디메틸-N4-(2-프로필페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민;
    N2,N2-디메틸-N4-(4-프로필페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민;
    N2-(4-아이소프로필)-N4,N4-디메틸-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민;
    N2-헥실-N4,N4-디메틸-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민;
    N2-(2-플루오로페닐)-N4,N4-디메틸-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민;
    N2-(4-플루오로페닐)-N4,N4-디메틸-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민;
    N2,N2-디메틸-N4-m-톨일-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민;
    N2,N2-디메틸-N4-o-톨일-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민;
    6-(아제판-1-일)-N2,N2-디메틸-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
    N2,N2-디메틸-N4-(피롤리딘-1-일)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민;
    N2-(2-에틸페닐)-N4,N4-디메틸-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민;
    N2-(비페닐-4-일)-N4,N4-디메틸-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민;
    N2-(비페닐-2-일)-N4,N4-디메틸-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민;
    N2,N2-디메틸-6-(4-페닐피페라진-1-일)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민;
    N2,N2-디메틸-6-(4-(4-나이트로페닐)피페라진-1-일)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민;
    N2-사이클로헥실-N4,N4-디메틸-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민;
    N2-(4-헥실페닐)-N4,N4-디메틸-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민; 또는
    2-(4-아미노-6-(디메틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일아미노)페놀인
    화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용 가능한 염이 포름산, 아세트산, 프로피온산, 락트산, 부티르산, 이소부티르산, 트리플루오로아세트산, 말산, 말레산, 말론산, 푸마르산, 숙신산, 숙신산 모노아미드, 글루탐산, 타르타르산, 옥살산, 시트르산, 글리콜산, 글루쿠론산, 아스코르브산, 벤조산, 프탈산, 살리실산, 안트라닐산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산과의 염, 염산, 브롬산, 황산, 인산, 질산, 탄산 또는 붕산과의 염인 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 고혈당, 비만, 고지혈증 또는 고콜레스테롤혈증의 예방 또는 치료용 약학 조성물:
    [화학식 1]
    Figure 112010069386377-pat00007
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C5)알킬을 나타내며;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, (C3-C5)헤테로사이클로알킬, 피롤리딘온, 페닐기, 페닐(C1-C3)알킬기, 나프틸(C1-C3)알킬기, 인데닐기, 플루오레닐기, 모폴리노(C1-C3)알킬기, 피페리딘(C1-C3)알킬기, 피페로닐기, 피리디닐(C1-C3)알킬기, 또는 퓨릴(C1-C3)알킬기를 나타내거나, R3 및 R4는 이들과 연결된 질소와 함께 (C3-C8)헤테로사이클로알킬을 형성하며; 상기에서 페닐 또는 나프틸은 할로겐원자, 히드록시기, (C1-C6)알킬기, 페닐기, 나이트로기 및 (C1-C3)알콕시기로 이루어진 군에서 선택된 치환기로 치환될 수 있다.
  6. 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 당뇨병의 예방 또는 치료용 약학 조성물:
    [화학식 1]
    Figure 112010069386377-pat00008
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C5)알킬을 나타내며;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, (C3-C5)헤테로사이클로알킬, 피롤리딘온, 페닐기, 페닐(C1-C3)알킬기, 나프틸(C1-C3)알킬기, 인데닐기, 플루오레닐기, 모폴리노(C1-C3)알킬기, 피페리딘(C1-C3)알킬기, 피페로닐기, 피리디닐(C1-C3)알킬기, 또는 퓨릴(C1-C3)알킬기를 나타내거나, R3 및 R4는 이들과 연결된 질소와 함께 (C3-C8)헤테로사이클로알킬을 형성하며; 상기에서 페닐 또는 나프틸은 할로겐원자, 히드록시기, (C1-C6)알킬기, 페닐기, 나이트로기 및 (C1-C3)알콕시기로 이루어진 군에서 선택된 치환기로 치환될 수 있다.
  7. 삭제
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