JP2010537974A - １，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、それを含む薬学組成物 - Google Patents

Abstract

本発明は、１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、その製造方法及びそれを含む代謝性症侯群、糖尿病、または遺伝子Ｐ５３が欠如した癌の予防及び治療用組成物に関する。

Description

本発明は、代謝性症侯群、糖尿病、または遺伝子Ｐ５３が欠如した癌の予防及び治療用物質に関し、さらに詳細には、１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、その製造方法及びそれを担体とともに含む代謝性症侯群、糖尿病、または遺伝子Ｐ５３が欠如した癌の予防及び治療用組成物に関する。

糖尿病は、持続的な高血糖症状を特徴とする疾患である。炭水化物代謝異常と脂質代謝異常が主要病態であり、高血糖による血流障害と糖利用低下によって全身的な余病が悪化する。このような糖尿病の病態は、炭水化物と脂質を調節するホルモンであるインスリンの欠乏またはインスリン耐性に起因して誘発される。

インスリン分泌機能の障害によって発生する糖尿病を１型糖尿病と言い、インスリン耐性によって発生する糖尿病を２型糖尿病と言う。

韓国においては、人口の約１０％が糖尿病患者であると報告されており、これらのうち９０％以上が２型糖尿病患者である。米国では、約２千万人に近い糖尿病患者が存在し、これらのうち約９５％が２型糖尿病患者であり、４５歳以後の肥満型の人々から多く発現されている。２型糖尿病は、全世界的に急速に増加しており、年令層も低くなっている。しかも、韓国は、ＯＥＣＤ国家のうち糖尿病による死亡者の数が最も高い国である（２００７年３月、韓国の医師協会）。

インスリンは、膵膓内のランゲルハンス島のβ−細胞によって分泌するホルモンであり、葡萄糖代謝を調節し、葡萄糖が血液から骨格筋、肝、脂肪組職及びその他の組職内に運搬されることを促進させて、エネルギー源として利用されるか、グリコゲンまたは脂肪に生合成されて貯蔵されることができるようにする。

２型糖尿病は、膵膓で分泌したインスリンが耐性を起こした状態であり、インスリンの主要機能が発揮されないと共に、高インスリン血症による直接的な血管破壊と代謝症侯群を悪化させる病気であって、糖尿病の余病による死亡率は、全世界的に急速に増加している。

インスリン耐性というのは、インスリン受容体が減少するか、または、受容体や受容を通じた信号伝達体系の欠陥によってインスリンが糖を細胞内に運搬する機能を発揮しなくなった状態を言う。このようなインスリン耐性は、糖尿病になる前の肥満者や糖不耐性者にも現われる。これらは、膵膓でインスリンが正常に分泌されるにもかかわらず、血糖が上がる者であり、これを治療しなければ、数年経って糖尿病になる者である。２型糖尿病の発生段階を見れば、最初の段階は、脂肪組職に対するインスリン耐性から始まる。この段階では、まだ糖尿病ではないが、インスリン耐性に起因して脂質代謝異常が現われる状態である。この段階が糖尿病になる前の肥満者や、糖を摂取すれば、血糖が正常以上に上がる糖不耐性者の病態である。したがって、これらは、糖尿病ではないとしても、インスリン耐性を治療することによって、糖尿病の発生を予防することができる。本発明は、糖尿病の治療だけでなく、非糖尿病者の糖尿病発生の予防にも同時に使用することができる化合物を発明することを目的にしている。

次の段階は、脂肪組職のみならず、肝組職と筋肉組職に対するインスリン耐性段階であり、これは、２型糖尿病者の病態である。本発明の化合物は、脂肪組職と肝干職及び筋肉組職でインスリン耐性をすべて解決する物質である。

このような２型糖尿病を治療するために様々な種類の糖尿病薬物が使用されて来た。しかし、ビグアニド系メトホルミンを除いた薬物は、血糖降下作用には一次的に成功しているが、視力喪失、心臓まひ、脳卒中、腎不全、末梢神経障害、足部潰瘍などの重大な余病の予防には、満足するに値する作用を発揮しない。したがって、米国糖尿病学会とヨーロッパ糖尿病学会は、共同で糖尿病薬の使用指針（２００６年８月Diabete Care発表）を通じてすべての２型糖尿病には無条件にメトホルミンから治療を始めてくださいと述べられている。韓国糖尿病学会においても、既にメトホルミンを一次選択薬として勧奨し始めた（２００７年３月医療政策研究所報告）。

メトホルミンは、インスリンと同一の作用を有する唯一の薬物である。しかし、インスリンが有している低血糖問題を誘発しない経口用薬物である。メトホルミンは、脂肪組職と肝干職及び筋肉細胞でインスリン耐性問題を解決する薬物である。また、血糖降下作用とヘモグロビン糖化数値低下作用が、すべての経口用糖尿病薬物のうち最も強力であり、副作用もほとんどない。

今まで多く使用されて来たスルホニル尿素系薬物は、膵膓でインスリンを強制に分泌させて血糖を降下させる薬物であって、既にインスリン分泌が減少した２型糖尿病者のインスリン分泌を加速化させるので、膵膓の分泌機能が加速的に退化し、薬物効果がなくなり、インスリン注射を打たなければならない状態になるようにする。さらに、脂質代謝を非正常化させて動脈硬化を助長し、体重を増加させて低血糖を誘発することによって、脳損傷を起こすことができる薬物である。

また、グリタゾン系薬物は、インスリン耐性を解決する薬として登場したが、主に脂肪組職に対するインスリン耐性を解決することによって、血糖降下作用が十分でないため、メトホルミンと併用療法を実施しなければならない場合が大部分である。さらに重大な問題は、網膜血管の破壊などの副作用に対する機作が明確に明かされていて、使用上非常に注意を要するという点である。その他、経口用糖尿病薬は、食後血糖にのみ制限される血糖降下剤である。

すべての経口用糖尿病薬のうちメトホルミンのみが１次選択薬として特徴を有しているという事実は、多くの論文から捜してみることができる。特にメトホルミンの薬効がＡＭＰＫを活性化させるという事実が立証されることによって、その臨床効果の正当性を立証するようになった。ＡＭＰＫは、炭水化物代謝と脂質代謝を生理的に調節する核心酵素であり、メトホルミンは、この酵素を活性化させることによって、高血糖を正常化させ、脂質状態を改善させ、月経不順と排卵及び姙娠を正常化させ、脂肪肝を治療し、遺伝子Ｐ５３が欠如した癌の予防及び治療が報告された。

ペンシルバニア医大癌研究所（Abramson Cancer Center）が癌専門誌（２００７年７月Cancer search発表）を通じて発表した内容によれば、遺伝子Ｐ５３が欠如した癌の予防と治療にＡＭＰＫ活性化剤であるメトホルミンが効果がある。したがって、ＡＭＰＫ活性を有する本発明による化学式１の化合物も遺伝子Ｐ５３が欠如した癌の予防と治療効果があることを期待することができる。

メトホルミンは、１日に３回用であり、１回用量が５００ｍｇ以上を超過するので、これを１日に１回用で徐放錠化するためには、略１５００ｍｇ〜２２５０ｍｇを含有する錠剤を作らなければならない。これは、大きさが非常に大きいため、服用しにくい製剤になる。したがって、現在２４時間に１回服用する持続性製剤は、１錠に７５０ｍｇ程度のみを含有する製剤が販売されている。

したがって、本発明の目的は、メトホルミンが薬効を発揮する骨格分子構造であるビグアニド構造を維持しつつ、ＡＭＰＫの主作用である血糖降下と脂質低下作用を発揮すると共に、メトホルミンより改善された長所を有する新しい物質を提供することにある。

また、本発明は、メトホルミンの骨格分子構造であるビグアニド構造を維持しつつ、優れた血糖降下及び脂質低下作用を発揮することによって、できるだけその用量を減少させた薬物を開発することにある。現在発売される持続性製剤の場合、７５０ｍｇのみを含有するので、投薬時に２錠以上を服用しなければならないが、本発明による化合物を利用する場合、優れた効力によって１日に必要な用量が減少し、これにより、服用すべき錠剤の数を低減することができるという利点がある。

本発明は、下記化学式１の１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、その製造方法及びそれを含む薬学組成物を提供する。

上記式中、
Ｒ_１及びＲ_２は、各々独立的に水素または（Ｃ１−Ｃ５）アルキルを示し；
Ｒ３及びＲ_４は、各々独立的に水素、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、フェニル基、フェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、ナフチル基、ナフチル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを示すか、Ｒ_３及びＲ_４は、これらが連結された窒素とともに（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキルを形成し；上記で、フェニルまたはナフタレンは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール基、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルオキシ基、（Ｃ１−Ｃ７）アルカノイル基、カルボキシル基、カルバモイル基、アルキルアミノ基、（Ｃ２−Ｃ７）スルホン酸基、スルホンアミド基及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基よりなる群から選択された置換基で置換されることができる。

上記で、化学式１は、好ましくは、
上記Ｒ３及び上記Ｒ４が各々独立的に水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル；シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル；ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、１−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、３−フェニルプロピル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、１−ナフチルエチル、２−ナフチルエチル（上記で、フェニル基またはナフタリンは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール基、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルオキシ基、（Ｃ１−Ｃ７）アルカノイル基、カルボキシル基、カルバモイル基、アルキルアミノ基、（Ｃ２−Ｃ７）スルホン酸基、スルホンアミド基及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基よりなる群から選択された置換基で置換されることができる。）；１−ピペリジルメチル、１−ピペリジルエチル、４−ピペリジルメチル、４−ピペリジルエチル、１−モルホリニルメチル、１−モルホリニルエチル、１−ピロリジン−２−オン−プロピル基；２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、４−ピリジルメチル、２−フリルメチル、２−フリルエチル、２−チアゾリルメチルまたは２−チアゾリルエチル基であることを特徴とする１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン化合物である。

本発明によって化学式１で示される１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分とする代謝性症侯群、糖尿病、または遺伝子Ｐ５３が欠如した癌の予防及び治療用医薬組成物が提供される。

本発明による上記化学式１の化合物の薬学的に許容される塩は、有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酪酸、イソ酪酸、トリフルオロ酢酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、フマル酸、コハク酸、コハク酸モノアミド、グルタミン酸、酒石酸、シュウ酸、クエン酸、グリコール酸、グルクロン酸、アスコルビン酸、安息香酸、フタル酸、サリチル酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びメタンスルホン酸との塩；無機酸、例えば、塩酸、臭素酸、硫酸、リン酸、硝酸、炭酸及びホウ酸との塩が含まれる。前述した酸付加塩は、（ａ）前述した化学式１の化合物及び酸を直接混合するか、（ｂ）これらのうち１つを溶媒または含水溶媒中に溶解させ混合させるか、または（ｃ）化学式１の化合物を溶媒または含水溶媒中の酸に位置させ、これらを混合する一般的な塩の製造方法で製造される。

前述した化学式１の化合物が酸性基、例えば、カルボキシル基及びスルホン酸基を有する場合、化学式１の化合物は、両イオン性塩になり、このような塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩及びカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩及びマグネシウム塩及び無機酸との塩、例えば、アルミニウム塩及びアムモニウム塩であることができ；塩基性付加塩、例えば、有機酸、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン及びＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンとの塩であることがある。また、前述した化学式１の化合物の塩は、塩基性アミノ酸、例えば、アルギニン、リジン及びオルニチンとの塩；酸性アミノ酸、例えば、アスパルト酸との塩であることがある。前述した化学式１の化合物の塩は、好ましくは、薬学的に許容される塩であり、さらに好ましくは、酸付加塩、より一層好ましくは、アセテート、ヒドロクロライド、ヒドロブロマイド、メタンスルホネート、マロネートまたはオキサレートである。

本発明の活性成分である化学式１の化合物またはその塩は、次のように製造されることができる。

下記反応式（製法１）において、ＮＲ_３Ｒ_４がフェニルアルキル基である化学式１の化合物の製造方法は、製法１に示された通りである。まず、ジメチルシアノカルボノジチオイミデート（化学式２の化合物）とＮＲ_３Ｒ_４誘導体を溶媒（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルアセテート、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中で反応し、シアノカルバイミドチオ酸誘導体（化学式３の化合物）を製造する。使用されるＮＲ_３Ｒ_４の量は、化学式２の化合物に対して約１乃至２モル当量であり、反応温度は、一般的に室温で溶媒の還流温度範囲である。

次に、化学式３の化合物は、グアニジン誘導体（化学式４の化合物）と溶媒（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルアセテート、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水及びこれらの混合溶媒）の中で塩基の存在の下に反応させて、目的する化学式１の化合物を製造する。塩基（例えば、ピペリジン、ピリジン、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ポタシウムカーボネートなど）及びグアニジン誘導体は、化学式３の化合物の１モル当たり約１乃至２モル当量使用し、反応温度は、常温で溶媒の還流温度範囲である。

本発明において、ＮＲ_３Ｒ_４がフェニルアルキル基を除いた化学式１の化合物で示される化合物は、製法１に示された方法のうち、ジメチルシアノカルボノジチオイミデート（化学式２の化合物）を出発物質として化合物５、６を中間体とする製造方法を利用した。すなわち、ジメチルシアノカルボノジチオイミデート（化学式２の化合物）をグアニジン誘導体（化学式４の化合物）と溶媒（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルアセテート、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水及びこれらの混合溶媒）の中で塩基の存在の下に反応させて、目的する化学式５の化合物を製造する。塩基（例えば、ピペリジン、ピリジン、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ポタシウムカーボネートなど）及びグアニジン誘導体は、化学式３の化合物の１モル当たり約１乃至２モル当量を使用し、反応温度は、常温で溶媒の還流温度範囲である。

化学式５の化合物を溶媒（例えば、メチレンクロライド、ジクロロエタン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルアセテート、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水及びこれらの混合溶媒）の中で酸化剤（ｍ−クロロ過安息香酸、過酸化水素水、オキソンなど）と反応させて、化学式６の化合物を製造する。化学式５の化合物に対して酸化剤は、約１乃至３モル当量を使用し、反応温度は、０℃で溶媒の還流温度範囲である。

次に、化学式６の化合物を溶媒（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルアセテート、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水及びこれらの混合溶媒）の中でアミンＮＲ_３Ｒ_４誘導体と反応させて、目的する化学式１の化合物を製造する。アミンＮＲ_３Ｒ_４誘導体は、化合物６の１モル当たり約１乃至３モル当量を使用し、反応温度は、常温で溶媒の還流温度範囲である。

本発明によって製造される化学式１の化合物で表示される１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン誘導体の代表的な例を挙げれば、次の表１に示された通りである。

以下、本発明を実施例によりさらに詳細に説明するが、これは、本発明の構成及び作用の理解を助けるためのものに過ぎず、本発明の範囲がこれらの実施例に限定されるものではない。

実施例１：Ｎ２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル−メチル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミンの製造
（段階１−１）１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル−メチル）−３−シアノ−２−メチルイソチオ尿素の製造
ジメチルシアノカルボノジチオイミデート（１．６ｇ、１０．９４ｍｍｏｌ）とピペロニルアミン（２．０ｇ、１３．２３ｍｍｏｌ）をメチルアルコールに溶解させた後、３０分間撹拌させる。反応が終われば、生成された固体を濾過した後、水とメチルアルコールで洗浄すれば、所望の化合物３（２．４ｇ、９５％）を得ることができる。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ２．５２（ｓ，３Ｈ），４．４３（ｍ，２Ｈ），５．９３（ｓ，２Ｈ），６．７８（ｓ，３Ｈ）

（段階１−２）Ｎ２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イルメチル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミンの製造
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル−メチル）−３−シアノ−２−メチルイソチオ尿素（３００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２ｍＬ）と４０％ポタシウムカーボネート水溶液（１ｍＬ）にジメチルグアニジンサルフェート（３２８ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を溶解した混合溶液に加える。反応溶液を１２０℃で５時間還流させた後に冷却させる。エチルアセテートを利用して生成物を抽出した後、濃縮した残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メチレンクロライド：メチルアルコール＝９５：５）で精製し、目的化合物１（９５ｍｇ、収率５３％）を得た。得られた化合物１をメチレンクロライドとメタノール混合溶媒に溶解した後、２Ｍ ＨＣｌ（水溶液、ジエチルエーテル、ジオキサンなどの溶液）を１．５当量添加し、１時間撹拌した後、減圧濃縮し、乾燥させることによって、目的化合物１のＨＣｌ塩を得ることができる。
ｍｐ １９３．７℃−２１９．６℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ３．０６（ｓ，６Ｈ），４．４５（ｄ，２Ｈ），５．０３（ｍ，２Ｈ），５．５２（ｍ，１Ｈ），５．９１（ｓ，２Ｈ），６．７３（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）２８８［Ｍ＋１］^＋

実施例２：Ｎ２−（３−ブロモフェニル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミンの製造
（段階２−１）Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−６−メチルチオ−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミンの製造
ジメチルシアノカルボノジチオイミデート１（０．５１ｇ、１． ８８ｍｍｏｌ）と１、１−ジメチルグアニジンサルフェート４（０．５０ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を４０％ポタシウムカーボネート水溶液（３．５５ｍＬ、１０．２６ｍｍｏｌ）とジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）の混合溶液に加える。反応溶液を６０〜７０℃で７〜８時間撹拌する。反応溶液を冷却させた後、蒸留水を加えれば、薄い黄色の沈殿を得る。生成された固体を濾過した後、メチルアルコールで洗浄すれば、所望の化合物５を白色固体（０．３４ｇ、５４％）で得ることができる。
ｍｐ ２０７〜２１２℃；ＩＲ（ｃｍ^−１）３３６４，３３０５，３１４１，２９３１，１６４０，１４９９，１３９１，１２９７，９９０，９７６，８０３：^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ６．７４（ｓ，２Ｈ），３．０３（ｓ，６Ｈ），２．３７（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ １８４．９（Ｍ^＋，１００）

（段階２−２）Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−６−メチルスルフィニル−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミンの製造
化学式５の化合物（０．５０ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）をメチレンクロライド（２０ｍＬ）に溶解した溶液に０℃、アムゴン気体の条件下でｍ−クロロ過安息香酸（０．８０ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を加える。反応温度を室温に上げた後、２時間撹拌する。反応が終了し、生成された白色固体を濾過し、メチレンクロライドとメチルアルコールで洗浄すれば、所望の化学式６の化合物を白色固体で得ることができる。
ｍｐ ２３２〜２３５℃；ＩＲ（ｃｍ^−１）３３６４，３３０５，３１４１，２９３１，１６４０，１４９９，１３９１，１２９７，９９０，９７６，８０３：^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ６．７４（ｓ，２Ｈ）、３．０３（ｓ，６Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ１８４．９（Ｍ^＋，１００）

（段階２−３）Ｎ２−（３−ブロモフェニル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミンの製造
化学式６の化合物（０．１２ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）と３−ブロモアニリン（０．１１ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）をジオキサン溶媒（１０ｍＬ）に溶解させた後、１４０℃で８時間還流させる。反応溶液を冷却させた後、濃縮した溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メチレンクロライド：メチルアルコール＝９５：５）で精製し、目的化学式１の化合物（１３０ｍｇ、収率６４％）を得た。得られた化学式１の化合物をメチレンクロライドとメタノールの混合溶媒に溶解した後、２Ｍ ＨＣｌ（水溶液、ジエチルエーテル、ジオキサンなどの溶液）を１．５当量添加した後、１時間撹拌し、減圧濃縮し乾燥させることによって、目的化学式１の化合物のＨＣｌ塩を得る。
ｍｐ ８９〜９２℃；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０６−７．０５（ｍ、４Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），４．９３（ｂｒｓ，２Ｈ），３．１５（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ３０９

下記実施例のすべての化合物は、前述の実施例１〜２の方法によって合成した。

実施例３
Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−Ｎ４−（２−モルホリノエチル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン
ｍｐ １３８．２℃−１４１．６℃；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．４７（ｍ，４Ｈ），２．５３（ｔ，２Ｈ），３．１０（ｓ，６Ｈ），３．４７（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｍ，４Ｈ），４．６７（ｍ，２Ｈ），５．２７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２６８［Ｍ＋１］^＋

実施例４
Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−Ｎ４−（２−ピリジン−３−イル−メチル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ３．０５（ｓ，６Ｈ），４．６０（ｍ，２Ｈ），４．９９（ｍ，２Ｈ），５．６１（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），８．４７（ｍ，１Ｈ），８．５５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２４６［Ｍ＋１］^＋

実施例５
Ｎ２−（フラン−２−イル−メチル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン
ｍｐ １５１．６℃−１５２．０℃；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ３．１０（ｓ，６Ｈ），４．４２（ｄ，２Ｈ），４．６５（ｍ，２Ｈ），４．８８（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２３５［Ｍ＋１］＋

実施例６
Ｎ２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル−メチル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン
ｍｐ １４０．８℃−１４２．９℃；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ４．４７（ｄ，２Ｈ），４．７８（ｍ，３Ｈ），５．１３（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｍ，１Ｈ），５．９４（ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，２Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２６１［Ｍ＋１］＋

実施例７
Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−Ｎ４−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン
ｍｐ １１６．６℃−１１７．２℃；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．４４（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｍ，４Ｈ），２．４２（ｍ，４Ｈ），２．５０（ｔ，２Ｈ），３．０９（ｓ，６Ｈ），３．４７（ｍ，２Ｈ）

実施例８
５−（（４−アミノ−６−（ジメチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル−アミノ）メチル）−２−メトキシフェノール
ｍｐ １４１．４℃−１４２．０℃；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ３．０９（ｓ，６Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．４８（ｄ２Ｈ），４．７０（ｍ，２Ｈ），５．０８（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２９１［Ｍ＋１］＋

実施例９
１−（３−（４−アミノ−６−（ジメチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル−アミノ）プロピル）ピロリジン−２−オン
ｍｐ １７６．５℃−１７７．０℃；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．７７（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｓ，６Ｈ），３．３７（ｍ，６Ｈ），４．６７（ｍ，２Ｈ），５．１８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２８０［Ｍ＋１］＋

実施例１０
Ｎ２，Ｎ２，Ｎ４，Ｎ４−テトラメチル−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン
ｍｐ ２２７．０℃−２２８．０℃；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ３．１０（ｓ，１２Ｈ），４．６０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１８３［Ｍ＋１］＋

実施例１１
Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン
ｍｐ ２７１．８℃−２７２．８℃；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ３．０８（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１５５［Ｍ＋１］＋

実施例１２
Ｎ２−（フラン−３−イル−メチル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン
ｍｐ １５１．６℃−１５２．０℃；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ３．１０（ｓ，６Ｈ），４．４２（ｄ，２Ｈ），４．６５（ｍ，２Ｈ），４．８８（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２３５［Ｍ＋１］＋

実施例１３
Ｎ２−フェネチル−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン
ｍｐ １６９．９℃−１７１．８℃；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．８６（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｍ，２Ｈ），４．７７−４．９０（ｍ，５Ｈ），７．２６（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２３１［Ｍ＋１］＋

実施例１４
Ｎ２−（４−メチルベンジル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン
ｍｐ １３９−１４３℃；ＩＲ（ｃｍ−１）３５０１，３３４９，３２５４，２９５０，１５９７，１５１０，１４０７，１３９１，１３４０，８０３；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．３２（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｓ，６Ｈ），４．５４−４．５２（ｄ，２Ｈ），４．７２（ｂｒｓ，２Ｈ），５．１４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２２−７．１０（ｄｄ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ２５８．０［Ｍ］^＋

実施例１５
Ｎ２−（４−メトキシフェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン
ｍｐ １７３−１７６℃；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ３．１２（ｓ，６Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．８０（ｂｒｓ，２Ｈ），６．７２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４９−６．８２（ｄｄ，４Ｈ）

実施例１６
Ｎ２−（３，５−ジメトキシ）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン
ｍｐ １４８−１５０℃；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ３．１５（ｓ，６Ｈ），３．７７（ｓ，６Ｈ），４．８８（ｂｒｓ，２Ｈ），６．１５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０３−６．８６（ｍ，３Ｈ）

実施例１７
Ｎ２−（３，４−ジクロロ）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ３．１４（ｓ，６Ｈ），４．９４（ｂｒｓ，２Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），８．０２−７．２３（ｍ，３Ｈ）

実施例１８
Ｎ２−（４−ブロモフェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン
ｍｐ １０５−１０８℃；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ３．１３（ｓ，６Ｈ），４．９５（ｂｒｓ，２Ｈ），７．１６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４９−７．２６（ｄｄ，４Ｈ）

実施例１９
Ｎ２−（２，５−ジメトキシフェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン
ｍｐ ２１３−２１５℃；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ３．１７（ｓ，６Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．７７（ｂｒｓ，２Ｈ），７．３７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２８−６．４５（ｍ，３Ｈ）

実施例２０
Ｎ２−（４−クロロフェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン
ｍｐ １６４−１６７℃；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ３．１２（ｓ，６Ｈ），４．８６（ｂｓ，２Ｈ），６．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５６−７．２３（ｄｄ，４Ｈ）

実施例２１
Ｎ２−（１−（ナフタリン−１−イル）エチル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン
ｍｐ７３−７６℃；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．６６−１．６３（ｄ３Ｈ），３．００（ｓ，６Ｈ），４．７０（ｂｒｓ，２Ｈ），５．２０−５．２８（ｄ，１Ｈ），６．０５−６．０（ｍ，１Ｈ），８．２１−７．４０（ｍ，７Ｈ）

実施例２２
Ｎ２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン
ｍｐ ２５３−２６３℃；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．２６（ｓ，９Ｈ），３．１５（ｓ，６Ｈ），７．３７−７．５２（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２８６．３［Ｍ］^＋

実施例２３
Ｎ２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン
ｍｐ ２４５−２５５℃；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．９８−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．８６（ｍ，４Ｈ），３．１３（ｓ，６Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４８（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２７０．２［Ｍ］^＋

実施例２４
Ｎ２−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン
ｍｐ ２４０−２６４℃；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ３．０６（ｓ，６Ｈ），６．３５（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２９９．１［Ｍ］^＋

実施例２５
Ｎ２−（９Ｈ−フルオレン−３−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン
ｍｐ ２８２−２９０℃；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ３．１５（ｓ，６Ｈ，３．９２（ｓ，２Ｈ），７．２７−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１８．２［Ｍ］^＋

実施例２６
Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−Ｎ４−（２−プロピルフェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン
ｍｐ １３０−１４５℃；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．８７（ｔ，３Ｈ），１．５１−１．５４（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｓ，６Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），７．０２−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２７２．３［Ｍ］^＋

実施例２７
Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−Ｎ４−（４−プロピルフェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン
ｍｐ １５５−１６５℃；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．８８（ｍ，３Ｈ），１．５３−１．５７（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．４８（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｓ，６Ｈ），６．３０（ｓ，２Ｈ），７．０３（ｄ，２Ｈ），７．６３（ｄ，２Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２７２．３［Ｍ］^＋

実施例２８
Ｎ２−（４−イソプロピル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン
ｍｐ １９３−２０１℃；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．１７（ｄ，６Ｈ），２．５４（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｓ，６Ｈ），７．７０−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．８９−７．９０（ｍ，２Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２８３．３［Ｍ］^＋

実施例２９
Ｎ２−ヘキシル−Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン
ｍｐ １４２−１４９℃；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．８５（ｔ，３Ｈ），１．２５−１．２７（ｍ，６Ｈ），１．４４（ｂｒｓ，２Ｈ），３．０９（ｓ，６Ｈ），３．１７（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２３８．３［Ｍ］^＋

実施例３０
Ｎ２−（２−フルオロフェニル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ３．０２（ｓ，６Ｈ），６．３６（ｓ，２Ｈ），７．０５−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．８８−７．９１（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２４８．２［Ｍ］^＋

実施例３１
Ｎ２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン
ｍｐ １８２−１９９℃；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ３．０５（ｓ，６Ｈ），６．３５（ｓ，２Ｈ），７．０３−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．７４−７．７７（ｍ，２Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２４８．２［Ｍ］^＋

実施例３２
Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−Ｎ４−ｍ−トリル−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン
ｍｐ １６６−１６８℃；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．０９（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｓ，６Ｈ），６．３２（ｓ，２Ｈ），６．７２（ｄ，２Ｈ），７．５６−７．６５（ｍ，２Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２４４．２［Ｍ］^＋

実施例３３
Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−Ｎ４−ｏ−トリル−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン
ｍｐ １２２−１４３℃；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．２０（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｓ，６Ｈ），６．２２（ｓ，２Ｈ），６．９９−７．００（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２４４．３［Ｍ］^＋

実施例３４
６−（アゼパン−１−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン
ｍｐ ２４０−２４９℃；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．４４−１．４７（ｍ，４Ｈ），１．６５（ｍ，４Ｈ），２．９９（ｓ，６Ｈ），３．６０（ｂｒｓ，４Ｈ），６．０８（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ２３６．０［Ｍ］^＋

実施例３５
Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−Ｎ４−（ピロリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．８６−１．９３（ｍ，４Ｈ），３．１０（ｓ，６Ｈ），３．４６−３．５０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２０８．３［Ｍ］^＋

実施例３６
Ｎ２−（２−エチルフェニル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．０８（ｔ，３Ｈ），２．５０（ｑ，２Ｈ），３．００（ｓ，６Ｈ），６．２１（ｓ，２Ｈ），７．０４−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２５８．２［Ｍ］^＋

実施例３７
Ｎ２−（ビフェニル−４−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン
ｍｐ １９０−２０１℃；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ３．１６（ｓ，６Ｈ），４．８５（ｂｒｓ，２Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），７．６８−７．２８（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０６．２［Ｍ］^＋

実施例３８
Ｎ２−（ビフェニル−２−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン
ｍｐ １９６−２１６℃；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．９９（ｓ，６Ｈ），６．３２（ｓ，２Ｈ），７．１５−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．４８（ｍ，７Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０６．２［Ｍ］^＋

実施例３９
Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−６−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン
ｍｐ １３２−１３９℃；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ３．０１（ｓ，６Ｈ），３．１２（ｔ，４Ｈ），３．７９（ｔ，４Ｈ），６．２２（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），６．８０（ｔ，１Ｈ），６．９７（ｄ，２Ｈ），７．２１−７．２４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２９９．３［Ｍ］^＋

実施例４０
Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−６−（４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン
ｍｐ １７３−１８２℃；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ３．０２（ｓ，６Ｈ），３．５１（ｍ，４Ｈ），３．８０（ｔ，４Ｈ），６．２６（ｓ，２Ｈ），７．０４（ｄ，２Ｈ），８．０７（ｄ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４４．２［Ｍ］^＋

実施例４１
Ｎ２−シクロヘキシル−Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン
ｍｐ １１９−１２０℃；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．１７−１．２５（ｍ，４Ｈ），１．５７−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．７９（ｍ，５Ｈ），３．００（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２３６．２［Ｍ］^＋

実施例４２
Ｎ２−（４−ヘキシルフェニル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン
ｍｐ １３２−１６８℃；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．８４−０．８６（ｍ，３Ｈ），１．２５−１．２８（ｍ，８Ｈ），１．５１−１．５４（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｓ，６Ｈ），６．３０（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｄ，２Ｈ），７．６３（ｄ，２Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１４．３［Ｍ］^＋

実施例４３
２−（４−アミノ−６−（ジメチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル−アミノ）フェノール
ｍｐ３０７−３１２℃；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ３．０５（ｓ，６Ｈ），６．５６（ｓ，２Ｈ），６．７４−６．７７（ｍ，１Ｈ），６．８１−６．８８（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ）；Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２４６．３［Ｍ］^＋

ＡＭＰＫ関連細胞活性測定
実験背景
２型糖尿病患者に広範囲に使用されるメトホルミンは、肝細胞で葡萄糖形成抑制、コレステロール及び中性脂肪合成を抑制し、筋肉細胞では血管から糖の吸収を促進する役目をする。このすべての過程は、メトホルミンがＡＭＰＫを活性化させることによって行われ、代表的なＡＭＰＫ活性の指標として葡萄糖形成抑制（gluconeogenesis）、コレステロール及び中性脂肪合成抑制、そして細胞の糖吸収能力を測定することによって、糖尿病の治療剤としての役目を糾明した。コレステロール、中性脂肪、葡萄糖形成能力の場合、数値が低いほど効力が良く、対照群の数値が基準になる数値である。葡萄糖吸収能力の場合、インスリンと対照群を同時に使用して測定し、細胞基盤実験を基準にして偏差を考慮して２００％以上の場合、葡萄糖吸収能力があるものと判断する。

実験例１：コレステロール合成能力測定
ＡＭＰＫの重要機能であるコレステロール合成抑制能力を測定するために、肝細胞モデルであるＨｅｐＧ２細胞を使用する。肝細胞モデルであるＨｅｐＧ２細胞を使用して１％血清が入っている培地で２４時間培養した後、各々の化合物を２４時間処理し、細胞を破砕溶液（０．１Ｍリン酸カリウム、ｐＨ７．４、０．０５Ｍ ＮａＣｌ、５ｍＭコール酸、０．１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００）で破砕する。破砕された細胞に同一用量の反応液（２Ｕ／ｍＬコレステロール酸化剤、２Ｕ／ｍＬペルオキシダーゼ、０．２Ｕ／ｍＬコレステロールエステラーゼ、蛍光因子である３００μＭ Ａｍｐｌｅｘ ｒｅｄ）を添加し、３７℃で３０分間反応させる。反応後、蛍光測定器で５６０／５９０ｎｍ（ｅｘ／ｅｍ）波長で測定し、形成された中性脂肪酸の量を定量する。数値が少ないほど、脂質生成抑制力があることを意味する。対照群の場合、２ｍＭ濃度で平均８３．５３％の合成能力を示した。本発明の化合物の場合、８３．５３％以下の場合、対照群の使用濃度に比べて優れたものと判断する。例えば、実施例２５の場合、使用濃度が１００μＭで対照群より低いコレステロール合成量を示し、少なくとも２０倍以上効果が良いものと判断することができる。

実施例１、５、２、８、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１，３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３の場合、対照群に比べて２０倍以上効果が良い。

実験例２：中性脂肪酸測定
肝細胞モデルであるＨｅｐＧ２細胞を使用して１％血清が入っている培地で２４時間培養した後、各々の化合物を２４時間処理し、細胞を破砕溶液（０．１Ｍリン酸カリウム、ｐＨ７．４、０．０５Ｍ ＮａＣｌ、５ｍＭコール酸、０．１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００）で破砕する。破砕された細胞に同一用量の反応液（０．７６Ｕ／ｍＬグリセロールキナーゼ、１５１３３３Ｕ／ｍＬペルオキシダーゼ、２２．２Ｕ／ｍＬグリセロール酸化剤、蛍光因子である３００ｕＭ Ａｍｐｌｅｘ ｒｅｄ）を添加し、３７℃で３０分間反応させる。反応後、蛍光測定器で５６０／５９０ｎｍ（ｅｘ／ｅｍ）波長で測定し、形成された中性脂肪酸の量を定量する。数値が少ないほど、脂質生成抑制力があることを意味する。対照群の場合、２ｍＭ濃度で平均７０．５７％の中性脂肪を合成した。本発明の化合物のコレステロールと同様に、７０．５７％以下で濃度を比較し、優秀性を判別する。

実施例２、１５、１７、１８、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３１，３２、３４、３８、４２の場合、対照群に比べて２０倍以上能力が優れている。

実験例３：葡萄糖形成測定
肝細胞モデルであるＨｅｐＧ２細胞を１０％血清の高血糖培地に培養した後、各々の化合物を無血清の低血糖培地に２４時間処理した後、これに０．５ ｕＣｉ １４Ｃ−ラクテートと１０ｍＭ Ｌ−ラクテートを処理した後、４時間細胞を培養する。培養後、細胞の培地を除去し、ＰＢＳで洗浄した後、０．１Ｎ ＮａＯＨを添加し、１時間室温に放置する。その後、１Ｎ ＨＣｌで中和させた後、細胞内で形成された葡萄糖の量を液体シンチレーションカウンター（liquid scintillation counter）で測定する。対照群の場合、２ｍＭ濃度で約５２．７３％程度の合成能力を示す。本発明の化合物の場合、５２．７３％以下の合成能力でコレステロール合成能力と同様に濃度を換算し、優秀性を判断する。数値が少ないほど、血糖降下作用が強いことを意味する。

実施例２、１７、２１、２３、２４、２５、２６、２７、２８、３４、３６、３８、４０の場合、対照群に比べて２０倍以上効果が良い。

実験例４：葡萄糖吸収測定
筋肉細胞モデルであるＣ２Ｃ１２を使用して、まず６日間２％子牛血清で筋肉細胞に分化を誘導する。筋肉細胞に分化されたＣ２Ｃ１２細胞に各々の化合物を無血清の低血糖培地に処理した後、１ｕＭのインスリンとともに２４時間培養する。培養後、１ｕＣｉ ３Ｈ−デオキシ−グルコースと１０ｕＭデオキシ−グルコースを３７℃で１５分間処理する。処理後、培地を除去し、ＰＢＳで２回洗浄する。洗浄された細胞に０．１Ｎ ＮａＯＨを処理し、１Ｎ ＨＣｌで中和する。細胞内に吸収された葡萄糖の量をシンチレーションカウンターで測定する。２００％以上吸収効果を示す化合物を選別し、対照群の平均％で分けた後、２０を乗じた数が化合物の効果である。数値が大きいほど、インスリン耐性を減少化する能力が強いことを意味する。

実施例３４の場合、対照群より約１２倍、３５の場合、１７倍、４０の場合、１４倍、４１の場合、１６倍効果が良い。

Claims (11)

1. 下記化学式１で示される１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
   

   

   ［上記式中、
   Ｒ_１及びＲ_２は、各々独立的に水素または（Ｃ１−Ｃ５）アルキルを示し；
   Ｒ_３及びＲ_４は、各々独立的に水素、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、フェニル基、フェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、ナフチル基、ナフチル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを示すか、Ｒ_３及びＲ_４は、これらと連結された窒素とともに（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキルを形成し；上記で、フェニルまたはナフタレンは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール基、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルオキシ基、（Ｃ１−Ｃ７）アルカノイル基、カルボキシル基、カルバモイル基、アルキルアミノ基、（Ｃ２−Ｃ７）スルホン酸基、スルホンアミド基及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基よりなる群から選択された置換基で置換されることができる］
2. 上記Ｒ_３及び上記Ｒ_４が各々独立的に水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル；シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル；ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、１−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、３−フェニルプロピル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、１−ナフチルエチル、２−ナフチルエチル（上記で、フェニル基またはナフタリンは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール基、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルオキシ基、（Ｃ１−Ｃ７）アルカノイル基、カルボキシル基、カルバモイル基、アルキルアミノ基、（Ｃ２−Ｃ７）スルホン酸基、スルホンアミド基及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基よりなる群から選択された置換基で置換されることができる）；１−ピペリジルメチル、１−ピペリジルエチル、４−ピペリジルメチル、４−ピペリジルエチル、１−モルホリニルメチル、１−モルホリニルエチル、１−ピロリジン−２−オン−プロピル基；２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、４−ピリジルメチル、２−フリルメチル、２−フリルエチル、２−チアゾリルメチルまたは２−チアゾリルエチルギであることを特徴とする請求項１に記載の１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
3. 薬学的に許容可能な塩は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酪酸、イソ酪酸、トリフルオロ酢酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、フマル酸、コハク酸、コハク酸モノアミド、グルタミン酸、酒石酸、シュウ酸、クエン酸、グリコール酸、グルクロン酸、アスコルビン酸、安息香酸、フタル酸、サリチル酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びメタンスルホン酸との塩、塩酸、臭素酸、硫酸、リン酸、硝酸、炭酸またはホウ酸との塩であることを特徴とする請求項１に記載の１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
4. 請求項１乃至３のいずれかに記載の１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む代謝性症侯群の予防または治療用薬学組成物。
5. 代謝性症侯群が、高血糖、肥満、高脂血症または高コレステロール血症であることを特徴とする請求項４に記載の薬学組成物。
6. 請求項１乃至３のいずれかに記載の１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む糖尿病の予防または治療用薬学組成物。
7. 請求項１乃至３のいずれかに記載の１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む遺伝子Ｐ５３が欠如した癌の予防または治療用薬学組成物。
8. 請求項１乃至３のいずれかに記載の１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む薬学組成物を投与することを特徴とする代謝性症侯群の予防または治療方法。
9. 代謝性症侯群が、高血糖、肥満、高脂血症または高コレステロール血症であることを特徴とする請求項８に記載の方法。
10. 請求項１乃至３のいずれかに記載の１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む薬学組成物を投与することを特徴とする糖尿病の予防または治療方法。
11. 請求項１乃至３のいずれかに記載の１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む薬学組成物を投与することを特徴とする遺伝子Ｐ５３が欠如した癌の予防または治療方法。