JP2020114831A - ビグアニド化合物及びその使用 - Google Patents

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Abstract

【課題】既存の薬剤と比べて低用量であっても、癌細胞増殖、癌転移及び癌再発を抑制する優れた効果を示す新規のグアニジン誘導体又はその薬学的に許容される塩及びその調製方法を提供する。【解決手段】N1-フェネチルN2-(4-ブロモ)フェニルビグアニド、N1-(4-クロロ)ベンジル-N2-シクロヘプチルビグアニド、N1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)メチル-N2-エチルビグアニド等のグアニジン誘導体。子宮癌、乳癌、胃癌、脳癌、直腸癌、大腸癌、肺癌、皮膚癌、血液癌、肝臓癌等の種々の癌の予防又は治療や、癌細胞増殖及び癌転移の抑制に効果的に用いることができる。【選択図】なし

Description

本発明は、グアニジン化合物及びその使用に関し、より具体的には、癌細胞増殖，癌転移及び癌再発を抑制する優れた効果を示すグアニジン誘導体、その調製方法、及びそれを有効成分として含む医薬組成物に関する。
正常細胞は酸化的リン酸化によりATPを生成し、ほとんど乳酸を生成しないのに対し、癌細胞は解糖及び乳酸発酵によりATPを生成する。そのため、正常細胞と異なり、癌細胞は多量のブドウ糖を必要とし、ブドウ糖は好気性環境下でも解糖が進む癌化促進性代謝により変換される。癌細胞はエネルギー源を生成する主要なエネルギー供給源としてそのような代謝経路を使用し、もって生存，増殖，血管新生及び転移が活発に生じ、悪性腫瘍に進行する環境を作り出す。そのため、癌細胞によるエネルギー代謝を抑制することにより、既存の癌標的薬剤の狭い治療域及びその耐性を解決する可能性を高めることができ、近年では、これらの癌細胞の代謝特性を標的にした抗癌剤の開発に関心が集まっている（Nature Review cancer；2011年11月：85〜95頁）。
フェンホルミンやメトホルミンのようなビグアニド系薬剤はミトコンドリア複合体1阻害剤として知られている。これらの薬剤は、それらの酸化的リン酸化の抑制により癌細胞のエネルギーストレスが増大することにより、癌細胞の分化及び生存を抑制することで知られている。しかし、これらの薬剤の効力は十分に強くないため、抗癌剤に発展するのは難しい。ビグアニド系薬剤のフェンホルミンの場合、重篤な乳酸アシドーシスの副作用のため、1970年代後半から使用を全面的に禁止されている。従って、フェンホルミンのように副作用を示すことなく、既存のメトホルミンと比べて優れた薬理作用を示すビグアニド系材料の理化学的性質の向上が求められている。
本発明は、既存の薬剤と比べて低用量であっても、癌細胞増殖，癌転移及び癌再発を抑制する優れた効果を示す新規のグアニジン誘導体又はその薬学的に許容される塩及びその調製方法を提供する。
さらに本発明は、上記化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、癌を予防又は治療するための医薬組成物を提供する。癌の具体例は、子宮癌，乳癌，胃癌，脳癌，直腸癌，大腸癌，肺癌，皮膚癌，血液癌及び肝臓癌からなる群から選ばれた疾患が挙げられる。
本発明の目的は、下記に記載する化合物1)〜165) からなる群から選ばれた新規のグアニジン誘導体化合物又はその薬学的に許容される塩を提供することである。
本発明の別の目的は、上記化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含むことを特徴とする癌を予防又は治療するための医薬組成物を提供することである。
本発明のさらに別の目的は、癌の治療のための薬剤の調製における上記化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供することである。
本発明のさらに別の目的は、上記化合物又はその薬学的に許容される塩を必要とする対象体に治療上有効な量投与することを特徴とする癌を予防又は治療する方法を提供することである。
既存の薬剤と比べて、本発明のグアニジン誘導体は低用量であっても癌細胞増殖，癌転移及び癌再発を抑制する優れた効果を示す。そのため、子宮癌，乳癌，胃癌，脳癌，直腸癌，大腸癌，肺癌，皮膚癌，血液癌，肝臓癌等の種々の癌の治療や、癌細胞増殖及び癌転移の抑制に効果的に用いることができる。
［ベストモード］
一態様では、本発明は下記の化合物1)〜165) からなる群から選ばれた新規のグアニジン誘導体化合物及びその薬学的に許容される塩を提供する：
1) N1，N1-ジメチル-N5-ピペリジンビグアニド，
2) N1-ピペリジン-N5-ピペリジンビグアニド，
3) N1，N1-ジメチル-N5-メチル-N5-1-(ナフタレン-1-イル)メチルビグアニド，
4) N1，N1-ジメチル-N5-(ベンゾ[d][1，3]ジオキソール-5-イル)メチルビグアニド，
5) N1-ピペリジン-N5-ピロリジンビグアニド，
6) N1-イソプロピル-N5-1-(ピリジン-3-イル)メチルビグアニド，
7) N1，N1-ジプロピル-N5-プロピル-N5-エチルビグアニド，
8) N1，N1-ジプロピル-N5-ピペリジンビグアニド，
9) N1-ピペリジン-N5-(ベンゾ[d][1，3]ジオキソール-5-イル)メチルビグアニド，
10) N1-(4-クロロ)フェニル-N5-t-ブチル-N5-ベンジルビグアニド，
11) N1-(3-ブロモ)フェニル-N5-(3-ブロモ)フェニルビグアニド，
12) N1-ピペリジン-N5-(2-クロロ)ベンジルビグアニド，
13) N1-ピペリジン-N5-(4-クロロ)フェネチルビグアニド，
14) N1-ピペリジン-N5-(2-クロロ)フェネチルビグアニド，
15) N1，N1-ジプロピル-N5，N5-ジシクロヘキシルビグアニド，
16) N1，N1-ジプロピル-N5，N5-ジプロピルビグアニド，
17) N1-イソプロピル-N5-(4-クロロ)フェニルビグアニド，
18) N1-(4-メチル)ピペラジン-N5-(4-トリフルオロメチル)ベンジルビグアニド，
19) N1-(4-メチル)ピペラジン-N5-(4-トリフルオロメチル)フェニルビグアニド，
20) N1-(4-メチル)ピペラジン-N5-(3-トリフルオロメチル)ベンジルビグアニド，
21) N1-(4-メチル)ピペラジン-N5-(3-トリフルオロメチル)フェニルビグアニド，
22) N1-(4-メチル)ピペラジン-N5-(3-トリフルオロメトキシ)フェニルビグアニド，
23) N1-(4-エトキシ)ピペリジン-N5-(4-トリフルオロメチル)フェニルビグアニド，
24) N1-(4-エトキシ)ピペリジン-N5-(3-トリフルオロメチル)フェニルビグアニド，
25) N1-(4-エトキシ)ピペリジン-N5-(3-トリフルオロメトキシ)フェニルビグアニド，
26) N1-(4-エトキシ)ピペリジン-N5-(4-トリフルオロメトキシ)フェニルビグアニド，
27) N1-(4-メチル)ピペラジン-N5-(4-クロロ)フェニルビグアニド，
28) N1-(4-メチル)ピペラジン-N5-(3-フルオロ)フェニルビグアニド，
29) N1-(4-メチル)ピペラジン-N5-(3-クロロ)フェニルビグアニド，
30) N1-(4-メチル)ピペラジン-N5-(2-クロロ)フェニルビグアニド，
31) N1-(4-メチル)ピペラジン-N5-(4-クロロ)ベンジルビグアニド，
32) N1-(4-メチル)ピペラジン-N5-(2-クロロ)ベンジルビグアニド，
33) N1-(4-メチル)ピペラジン-N5-(4-フルオロ)フェニルビグアニド，
34) N1-(4-メチル)ピペラジン-N5-(2-フルオロ)フェニルビグアニド，
35) N1-(4-メチル)ピペラジン-N5-(3-クロロ)ベンジルビグアニド，
36) N1-(4-メチル)ピペラジン-N5-ブチルビグアニド，
37) N1-(4-メチル)ピペラジン-N5-(3,4-ジクロロ)フェニルビグアニド，
38) N1-(4-メチル)ピペラジン-N5-(3,4-ジフルオロ)フェニルビグアニド，
39) N1-(4-メチル)ピペラジン-N5-(3,5-ジフルオロ)フェニルビグアニド，
40) N1-(4-メチル)ピペラジン-N5-(3,4,5-トリフルオロ)フェニルビグアニド，
41) N1-(3-ピリジン)-N5-(3-トリフルオロメチル)フェニルビグアニド，
42) N1-3-ピリジン-N5-(3-トリフルオロメトキシ)ベンジルビグアニド，
43) N1-3-ピリジン-N5-(3-トリフルオロメチル)ベンジルビグアニド，
44) N1-(3-メチル)ピペリジン-N5-シクロペンチルビグアニド，
45) N1-(3-メチル)ピペリジン-N5-(4-メトキシ)ピペリジンビグアニド，
46) N1-(3-メチル)ピペリジン-N5-(4-エトキシ)ピペリジンビグアニド，
47) N1-(3-メチル)ピペリジン-N5-ピラジン-2-イルビグアニド，
48) N1-(4-メチル)ピペリジン-N5-(4-ブロモ)フェニルビグアニド塩酸塩，
49) N1-(4-メチル)ピペリジン-N5-(3-トリフルオロメトキシ)フェニルビグアニド，
50) N1-(4-メチル)ピペリジン-N5-(3-トリフルオロメチル)フェニルビグアニド，
51) N1-(3-メチル)ピペリジン-N5-(3-トリフルオロメチル)フェニルビグアニド，
52) N1-(4-メチル)ピペリジン-N5-(4-トリフルオロメトキシ)フェニルビグアニド，
53) N1-(4-メチル)ピペリジン-N5-(4-トリフルオロメチル)フェニルビグアニド，
54) N1-(4-メチル)ピペリジン-N5-(3-トリフルオロメチル-4-フルオロ)フェニルビグアニド，
55) N1-(4-メチル)ピペリジン-N5-(4-クロロ)フェニルビグアニド，
56) N1-(4-メチル)ピペリジン-N5-(4-フルオロ)フェニルビグアニド，
57) N1-(4-メチル)ピペリジン-N5-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチル)フェニルビグアニド，
58) N1-(4-メチル)ピペリジン-N5-(3-トリフルオロメチル-4-クロロ)フェニルビグアニド，
59) N1-(4-メチル)ピペリジン-N5-(3-フルオロ-4-トリフルオロメトキシ)フェニルビグアニド，
60) N1-(4-メチル)ピペリジン-N5-(3-トリフルオロメチル)ベンジルビグアニド，
61) N1-(4-メチル)ピペリジン-N5-(4-トリフルオロメチル)ベンジルビグアニド，
62) N1-(3,5-ジメチル)ピペリジン-N5-(4-トリフルオロメトキシ)フェニルビグアニド，
63) N1-(3,5-ジメチル)ピペリジン-N5-(4-トリフルオロメチル)フェニルビグアニド，
64) N1-(3,5-ジメチル)ピペリジン-N5-(4-フルオロ)フェニルビグアニド，
65) N1-(3,5-ジメチル)ピペリジン-N5-(3-トリフルオロメチル-4-フルオロ)フェニルビグアニド，
66) N1-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-N5-ピリジン-3-イルビグアニド，
67) N1-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-N5-2,5-ジヒドロ-1H-ピロールビグアニド，
68) N1-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-N5-1,2,3,6-テトラヒドロピリジンビグアニド，
69) N1-(4-メチル)ピペリジン-N5-(4-アミノエチル)フェニルビグアニド，
70) N1-ピロリジン-N5-(4-アセチル)フェニルビグアニド，
71) N1-ピペリジン-N5-(4-モルホリン-4-イル)フェニルビグアニド，
72) N1-ピロリジン-N5-(4-ブロモ)フェニルビグアニド，
73) N1-ピペリジン-N5-(4-メトキシ)フェニルビグアニド，
74) N1-ピペリジン-N5-(2-プロピル)フェニルビグアニド，
75) N1-ピロリジン-N5-(2-トリフルオロメチル)フェニルビグアニド，
76) N1-ピロリジン-N5-(2-クロロ-5-トリフルオロメチル)フェニルビグアニド，
77) N1-ピロリジン-N5-(3-クロロ-4-フルオロ)フェニルビグアニド，
78) N1-ピロリジン-N5-(2,3-ジクロロ)フェニルビグアニド，
79) N1-ピロリジン-N5-(4-トリフルオロメチルチオ)フェニルビグアニド，
80) N1-ピロリジン-N5-(2,6-ジフルオロ)フェニルビグアニド，
81) (3-(3-(イミノ(ピペリジン-1-イル)メチル)グアニジノ)ベンジル)トリフェニルホスホニウムクロリド，
82) N1-ピロリジン-N5-メチル-N5-(4-トリフルオロメトキシ)フェニルビグアニド，
83) N1-ピロリジン-N5-(4-フェノキシ)フェニルビグアニド，
84) N1,N1-ジメチル-N5-(4-トリフルオロメトキシ)フェニルビグアニド，
85) N1,N1-ジメチル-N5-メチル-N5-(4-トリフルオロメトキシ)フェニルビグアニド，
86) N1-2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)エチル-N5-(2-チオフェン-2-イル)エチルビグアニド，
87) N1-(N-アセチル)ピペラジン-N5-(4-トリフルオロメトキシ)フェニルビグアニド，
88) N1-2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)エチル-N5-ブチルビグアニド，
89) N1-2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)エチル-N5-フェネチルビグアニド，
90) N1-(4,4-ジフルオロ)ピペリジン-N5-(3,4-ジクロロ)フェニルビグアニド，
91) N1-(4,4-ジフルオロ)ピペリジン-N5-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イルビグアニド，
92) N1-ブチル-N2-シクロヘプチルビグアニド，
93) N1,N1-ジメチル-N2-(4-フルオロ)ベンジル-N5-ピペリジンビグアニド，
94) N1-フェニル-N2-フェネチルビグアニド，
95) N1-フェネチルN2-(4-ブロモ)フェニルビグアニド，
96) N1-ベンジル-N2-メチル-N5,N5-ジメチルビグアニド，
97) N1-フェネチルN2-メチル-N5,N5-ジメチルビグアニド，
98) N1-(4-クロロ)ベンジル-N2-シクロヘプチルビグアニド，
99) N1-ピペリジン-N2-(2-チオフェン-2-イル)エチルビグアニド，
100) N1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)メチル-N2-エチルビグアニド，
101) N1-2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)エチル-N2-エチルビグアニド，
102) N1-2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)エチル-N2-メチルビグアニド，
103) N1-(2-チオフェン-2-イル)エチル-N2-フェネチルビグアニド，
104) N1-(2-チオフェン-2-イル)エチル-N2-2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)エチルビグアニド，
105) N1-(4-トリフルオロメトキシ)フェニル-N2-メチル-N5-ピロリジンビグアニド，
106) N1-メチル-N1-(4-トリフルオロメトキシ)フェニル-N2-メチル-N5-ピロリジンビグアニド，
107) N1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)メチル-N2-シクロペンチルビグアニド，
108) N1-メチルビグアニド，
109) N1-ヘキシルビグアニド，
110) N1-(4-クロロ)フェニルビグアニド，
111) N1-(2-プロペン)ビグアニド，
112) N1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)メチルビグアニド，
113) N1-フェニルビグアニド，
114) N1-プロピルビグアニド，
115) N1,N1-ジイソプロピルビグアニド，
116) N1-(4-ブロモ)フェニルビグアニド，
117) N1-(4-アセチル)フェニルビグアニド，
118) N1-モルホリン-4-イルビグアニド，
119) N1-(2-トリフルオロメチル)フェニルビグアニド，
120) N1-(4-メトキシ)フェニルビグアニド，
121) N1-(2-プロピル)フェニルビグアニド，
122) N1-(4-モルホリン-4-イル)フェニルビグアニド，
123) N1-ピペリジンビグアニド，
124) N1-ベンジルビグアニド，
125) N1-4-(N-アセチルアミノ)フェニルビグアニド，
126) N1-ピロリジンビグアニド，
127) N1-4-(ピリジン-2-イル)ピペラジンビグアニド，
128) N1-(4-トリフルオロメチル)フェニルビグアニド，
129) N1-(4-クロロ)ベンジルビグアニド，
130) N1,N1-ジベンジルビグアニド，
131) N1-(4-メトキシ)ベンジルビグアニド，
132) N1-(4-フルオロ)ベンジルビグアニド，
133) N1,N1-ジヘキシルビグアニド，
134) N1-メチル-N1-ブチルビグアニド，
135) N1-メチル-N1-シクロヘキシルビグアニド，
136) N1,N1-ジシクロヘキシルビグアニド，
137) N1-(4-クロロ)フェネチルビグアニド，
138) N1-(4-ヒドロキシ)フェネチルビグアニド，
139) N1-アゼパンビグアニド，
140) N1-(4-トリフルオロメトキシ)フェニルビグアニド，
141) N1-(4-トリフルオロメチル)ベンジルビグアニド，
142) N1-(4-トリフルオロメトキシ)ベンジルビグアニド，
143) N1-2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)エチルビグアニド，
144) N1-(フラン-2-y)メチルビグアニド，
145) N1-(2-チオフェン-2-イル)エチルビグアニド，
146) N1-(2-フルオロ-4-ヒドロキシ)ベンジルビグアニド，
147) N1-(4-フルオロ)フェニルプロピルビグアニド，
148) N1-(4-メトキシ)フェニルプロピルビグアニド，
149) N1-(2-ヨード)ベンジルビグアニド，
150) N1-(3-ヨード)ベンジルビグアニド，
151) N-(6,6-ジメチル-4-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド，
152) 1-(6,6-ジメチル-4-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-3-イル)グアニジン，
153) N-(1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド，
154) N-(6-メチル-4-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド，
155) N-(5-メチル-4-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド，
156) N-(4-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド，
157) N-(6-シクロプロピル-4-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド塩酸塩，
158) N-(5-メチル-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド，
159) N-(6-イソプロピル-4-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド，
160) 1-(5-メチル-4-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-3-イル)グアニジン，
161) N-(6-isoブチル-4-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド，
162) N-(4-メチル-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド，
163) N-(6-プロピル-4-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド，
164) 1-(6-メチル-4-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-3-イル)グアニジン，及び
165) N-(4-エチル-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド。
本発明によるN1,N1-ジメチル-N5-ピペリジンビグアニド化合物は、下記反応式1に示す例示的な方法により作製しても良い。さらに、本発明の化合物のうちN1位及びN5位に置換基を有するビグアニド構造を備えた化合物は、下記反応式1においてシアノグアニジン及びアミン化合物のみを変化させる方法により作製しても良い。
Figure 2020114831
具体例には、ピペリジンをn-ブタノールに溶解し、1当量のシアノグアニジン化合物及び1当量の濃塩酸を添加し、混合物を還流下で15時間撹拌した。反応が終了すると、減圧下での溶剤の蒸発及び精製により化合物が得られる。
本発明によるN1-ブチル-N2-シクロヘプチルビグアニド塩酸塩化合物は、下記反応式2に示す例示的な方法により作製しても良い。さらに、本発明の化合物のうちN1位及びN2位に置換基を有するビグアニド構造を備えた化合物は、下記反応式2においてチオ尿素及びグアニジン化合物のみを変化させる方法により作製しても良い。
Figure 2020114831
具体例には、チオ尿素化合物をエタノールに溶解し、3当量のグアニジン塩酸塩及び2当量の酸化水銀を添加し、混合物を還流下で1時間撹拌した。反応が終了すると、濾過，減圧下での溶剤の蒸発及び精製により化合物が得られる。
本発明によるN1-メチルビグアニド塩酸塩化合物は、下記反応式3に示す例示的な方法により作製しても良い。さらに、本発明の化合物のうちN1位に置換基を有するビグアニド化合物は、下記反応式3においてアミン化合物のみを変化させる方法により作製しても良い。
Figure 2020114831
具体例には、アミン化合物をn-ブタノールに溶解し、1当量のシアノグアニジン化合物及び1当量の濃塩酸を添加し、混合物を還流下で15時間撹拌した。反応が終了すると、減圧下での溶剤の蒸発及び精製により化合物が得られる。
本発明によるN-(6,6-ジメチル-4-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド塩酸塩化合物は、下記反応式4に示す例示的な方法により作製しても良い。さらに、本発明の化合物のうちテトラヒドロピリミジンの構造を有するビグアニド化合物は、下記反応式4においてシアノグアニジン及びアミン化合物のみを変化させる方法により作製しても良い。
Figure 2020114831
具体例には、アミノブタン酸化合物をエタノールに溶解し、1当量のシアノグアニジン化合物を添加し、混合物を還流下で15時間撹拌した。反応が終了すると、減圧下での溶剤の蒸発及び精製により化合物が得られる。
一方、本発明による上記化合物の薬学的に許容される塩は、有機酸又は無機酸を用いて生成した酸付加塩でも良い。有機酸の例として、ギ酸，酢酸，プロピオン酸，乳酸，酪酸，イソ酪酸，トリフルオロ酢酸，リンゴ酸，マイレン酸，マロン酸，フマル酸，コハク酸，コハク酸モノアミド，グルタミン酸，酒石酸，シュウ酸，クエン酸，グリコール酸，グルクロン酸，アスコルビン酸，安息香酸，フタル酸，サルチル酸，アントラニル酸，ジクロロ酢酸，アミノオキシ酢酸，ベンゼンスルホン酸，4-トルエンスルホン酸，及びメタンスルホン酸が挙げられる。無機酸の例として、塩酸，臭化水素酸，硫酸，リン酸，硝酸，炭酸，及びホウ酸が挙げられる。上記の酸付加塩は従来の塩の調製方法を用いて生成でき、例えば、a) 上記化合物に酸を直接混合するか、b) 溶剤又は含水溶剤に溶解することにより混合するか、又はc) 溶剤又は含水溶剤の存在下で上記化合物に酸を混合することにより生成できる。
具体的な実施態様では、化合物の薬学的に許容される塩は、ギ酸，酢酸，プロピオン酸，乳酸，酪酸，イソ酪酸，トリフルオロ酢酸，リンゴ酸，マイレン酸，マロン酸，フマル酸，コハク酸，コハク酸モノアミド，グルタミン酸，酒石酸，シュウ酸，クエン酸，グリコール酸，グルクロン酸，アスコルビン酸，安息香酸，フタル酸，サルチル酸，アントラニル酸，ベンゼンスルホン酸，p-トルエンスルホン酸，メタンスルホン酸，ジクロロ酢酸，アミノオキシ酢酸，塩酸，臭化水素酸，硫酸，リン酸，硝酸，炭酸，及びホウ酸からなる群から選ばれた酸を有する塩でも良い。
本発明の別の態様は、グアニジン誘導体化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む医薬組成物を提供する。本発明による医薬組成物は癌細胞の増殖を抑制する優れた効果を有し、種々の癌の予防又は治療に用いることができる。従って本発明は、癌を予防又は治療するためのグアニジン誘導体化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供し、化合物又はその薬学的に許容される塩を必要とする対象体に治療上有効な量投与することを含む癌を予防又は治療する方法を提供する。
具体的な実施態様では、癌は子宮癌，乳癌，胃癌，脳癌，直腸癌，大腸癌，肺癌，皮膚癌，血液癌及び肝臓癌を含むが、これらに限定されない。
本発明の医薬組成物は、有効成分に加えて、少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含んでも良い。本明細書に用いられる用語「薬学的に許容される担体」とは、投与のために薬学的に活性な化合物を製剤化するのに有用であり、使用条件下で実質的に無毒かつ感受性のないことで知られている医薬的付形剤を意味する。付形剤の正確な割合は、溶解度，化学的性質，活性な化合物の投与ルートのみならず、標準的な医薬実務により決めても良い。
本発明の医薬組成物は、適切かつ生理的に許容される付形剤，崩壊剤，甘味料，結合剤，塗工剤，膨潤剤，潤滑油，滑剤，着香料等の添加物を用いて、所望の投与方法に好適な形状になるように製剤化しても良い。
医薬組成物は錠剤，カプセル剤，丸剤，粒剤，顆粒剤，注射剤及び液剤に製剤化できるが、これらに限定されない。
医薬組成物の製剤化及び薬学的に許容される担体は公知技術に基づき適宜選択できる。
一方、本明細書に用いられる用語「対象体」とは、特定の疾患，障害又は病気を有する哺乳動物等の温血動物、例えば、人間，オランウータン，チンパンジー，マウス，ラット，犬，牛，鶏，豚，ヤギ，ヒツジ等を意味するが、動物はこれらに限定されない。
本明細書に用いられる用語「治療」とは、症状を緩和し、一時的又は永続的に症状の原因を除去し、症状の発生及び上述した疾患，障害及び病気の進展を防ぐ又は遅らせるためのあらゆる行為を意味する。
本明細書に用いられる用語、本発明の医薬組成物の有効成分の「有効な量」とは、特定の疾患の治療を完遂するために必要な量を意味する。従って、有効な量は、疾患の類型，病気の重症度，組成に含まれる有効成分及びその他の成分の種類及び量，製剤化の種類，患者の年齢，体重，一般的な健康状態，性別及び食事，投与の期間及びルート，組成の放出速度，治療の期間，及び併用する薬剤を含む種々の要因に応じて調節することができる。大人の場合、例えば、本発明による化合物又はその薬学的に許容される塩を一日に一回又は数回、合計で50 mg/kg〜3000 mg/kgの量を投与しても良い。しかし、投与量は上述した種々の要因により変わり、状況に応じて上記範囲の投与量と比べて少量又は多量を投与しても良い。
［発明の詳細な説明］
以下の実施例を参照して本発明を以下詳細に説明するが、これらの実施例は例示的な目的にすぎず、本発明をこれらの実施例に限定する意図はない。
実施例1：N1,N1-ジメチル-N5-ピペリジンビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
ピペリジン(0.85 g，9.98 mmol)をn-ブタノール(20 mL)に室温で溶解した。N,N-ジメチルシアノグアニジン(1.12 g，9.98 mmol)及び濃塩酸(0.9 mL，9.98 mmol)を添加し、還流下で15時間撹拌した。塩化メチレン(MC)のメチルアルコール(MeOH)に対する比を9:1とし、反応混合物を減圧濃縮し、クロマトグラフィを用いて分離精製し、白色固体の目的化合物(1.5 g，64.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ2.90 (t，J = 6 Hz，4H)，2.82 (s，6H)，1.64 (m，4H)，1.49 (m，2H)
LCMS: 198.0 [M+H]+
実施例2：N1-ピペリジン-N5-ピペリジンビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
N,N-ジメチルシアノグアニジンの代わりにピペリジンシアノグアニジンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(1.28 g，47.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ2.93 (t，J = 6 Hz，8H)，1.62 (m，8H)，1.47 (m，4H)
LCMS: 238.0 [M+H]+
実施例3：N1,N1-ジメチル-N5-メチル-N5-1-(ナフタレン-1-イル)メチルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
ピペリジンの代わりにN-メチル-1-(ナフタレン-1-イル)メタンアミンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.62 g，70.7%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ 8.26 (d，J = 8.4 Hz)，8.02 (d，J = 8.4 Hz，1H)，7.79 (d，J = 8.4 Hz，1H)，7.57 (m，4 H)，4.61 (s，2H)，3.05 (s，9H)
LCMS: 284.0 [M+H]+
実施例4：N1,N1-ジメチル-N5-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)メチルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
ピペリジンの代わりにベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルメタンアミンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(1.8 g，60.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ7.06 (s，1H)，6.90 (s，2H)，5.99 (s，2H)，3.87 (s，2H)，3.32 (s，6H)
LCMS: 264.0 [M+H]+
実施例5：N1-ピペリジン-N5-ピロリジンビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりにピペリジンシアノグアニジン及びピロリジンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.65 g，50.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ3.07 (m，2H)，2.97 (t，J = 6 Hz，6H)，1.83 (m，2H)，1.69 (m，6H)，1.54 (m，2H)
LCMS: 224.1 [M+H]+
実施例6：N1-イソプロピル-N5-1-(ピリジン-3-イル)メチルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりにイソプロピルシアノグアニジン及び1-(ピリジン-3-イル)メタンアミンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.11 g，15.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ8.52 (s，1H)，8.46 (m，1H)，7.72 (m，1H)，7.37 (m，1H)，4.37 (s，2H)，3.65 (m，1H)，1.04 (s，6H)
LCMS: 235.1 [M+H]+
実施例7：N1,N1-ジプロピル-N5-プロピル-N5-エチルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりにN,N-ジイソプロピルシアノグアニジン及びN-エチルプロパン-1-アミンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.52 g，30.2%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ2.86 (m，4H)，2.77 (m，4H)，1.57 (m，6H)，1.15 (m，6H)，0.87 (m，6H)
LCMS: 256.1 [M+H]+
実施例8：N1,N1-ジプロピル-N5-ピペリジンビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
N,N-ジメチルシアノグアニジンの代わりにN,N-ジプロピルシアノグアニジンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.60 g，31.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ3.22 (m，8H)，1.53 (m，8H)，0.91 (m，8H)
LCMS: 254.1 [M+H]+
実施例9：N1-ピペリジン-N5-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)メチルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりにピペリジンシアノグアニジン及びベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルメタンアミンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(1.00 g，40.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ7.04 (s，1H)，6.93 (s，2H)，5.97 (s，2H)，3.87 (s，2H)，3.33 (m，4H)，1.62 (m，4H)，1.47 (m，2H)
LCMS: 304.1 [M+H]+
実施例10：N1-(4-クロロ)フェニル-N5-t-ブチル-N5-ベンジルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりに4-クロロフェニルシアノグアニジン及びN-ベンジル-2-メチルプロパン-2-アミンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.56 g，57.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ7.66 (m，4H)，7.38 (m，5H)，4.07 (s，2H)，1.42 (s，9H)
LCMS: 358.1 [M+H]+
実施例11：N1-(3-ブロモ)フェニル-N5-(3-ブロモ)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりに3-ブロモフェニルシアノグアニジン及び3-ブロモアニリンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.58 g，26.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ7.58 (s，2H)，7.29 (m，6H)
LCMS: 411.1 [M+H]+
実施例12：N1-ピペリジン-N5-(2-クロロ)ベンジルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりにピペリジンシアノグアニジン及び2-クロロベンジルアミンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.43 g，41.3%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ7.60 (m，1H)，7.42 (m，1H)，7.25 (m，2H)，4.00 (s，2H)，2.93 (m，4H)，1.65 (m，4H)，1.52 (m，2H)
LCMS: 294.1 [M+H]+
実施例13：N1-ピペリジン-N5-(4-クロロ)フェネチルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりにピペリジンシアノグアニジン及び4-クロロフェネチルアミンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.42 g，36.8%)を得た。
1H NMR (600 MHz，CD3OD) δ7.40 (m，2H)，3.01 (m，8H)，1.70 (m，4H)，1.55 (m，2H)
LCMS: 308.1 [M+H]+
実施例14：N1-ピペリジン-N5-(2-クロロ)フェネチルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりにピペリジンシアノグアニジン及び2-クロロフェネチルアミンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.42 g，36.8%)を得た。
1H NMR (600 MHz，CD3OD) δ7.38 (m，2H)，3.03 (m，8H)，1.68 (m，4H)，1.53 (m，2H)
LCMS: 308.1 [M+H]+
実施例15：N1,N1-ジプロピル-N5,N5-ジシクロヘキシルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりにN,N-プロピルシアノグアニジン及びジシクロヘキシルアミンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.27 g，21.1%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ2.55 (m，6H)，1.49 (m，20H)，1.44 (m，4H)，0.96 (m，6H)
LCMS: 350.1[M+H]+
実施例16：N1,N1-ジプロピル-N5,N5-ジプロピルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりにN,N-ジプロピルシアノグアニジン及びジプロピルアミンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.36 g，25.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ3.30 (m，8H)，1.48 (m，8H)，0.80 (m，12H)
LCMS: 270.2 [M+H]+
実施例17：N1-イソプロピル-N5-(4-クロロ)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりにイソプロピルシアノグアニジン及び2-クロロアニリンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(3.00 g，45.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ7.17 (d，J = 7.8 Hz，2H)，6.40 (d，J = 7.8 Hz，2H)，2.97 (m，1H)，1.05 (m，6H)
LCMS: 254.1 [M+H]+
実施例18：N1-(4-メチル)ピペラジン-N5-(4-トリフルオロメチル)ベンジルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりに4-メチルピペラジンシアノグアニジン及び4-トリフルオロメチルベンジルアミンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.29 g，40.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ7.70 (d，J = 7.8 Hz，2H)，7.52 (d，J = 7.8 Hz，2H)，4.40 (d，J = 5.4 Hz，2H)，3.33 (m，4H)，2.25 (m，4H)，2.16 (s，3H)
LCMS: 343.2 [M+H]+
実施例19：N1-(4-メチル)ピペラジン-N5-(4-トリフルオロメチル)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりに4-メチルピペラジンシアノグアニジン及び4-トリフルオロメチルアニリンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.18 g，10.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ7.64 (m，4H)，3.30 (m，4H)，2.25 (m，4H)，2.19 (s，3H)
LCMS: 329.2 [M+H]+
実施例20：N1-(4-メチル)ピペラジン-N5-(3-トリフルオロメチル)ベンジルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりに4-メチルピペラジンシアノグアニジン及び3-トリフルオロメチルベンジルアミンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.15 g，23.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ7.62 (m，4H)，4.41 (d，J = 6 Hz，2H)，3.48 (m，4H)，2.60 (m，4H)，2.36 (s，3H)
LCMS: 343.2 [M+H]+
実施例21：N1-(4-メチル)ピペラジン-N5-(3-トリフルオロメチル)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりに4-メチルピペラジンシアノグアニジン及び3-トリフルオロメチルアニリンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.51 g，52.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ7.82 (s，1H)，7.59 (d，J = 8.4 Hz，1H)，7.54 (t，J = 8.4 Hz，1H)，7.37 (d，J = 8.4 Hz，1H)，3.47 (m，4H)，2.34 (m，4H)，2.19 (s，3H)
LCMS: 329.2 [M+H]+
実施例22：N1-(4-メチル)ピペラジン-N5-(3-トリフルオロメトキシ)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりに4-メチルピペラジンシアノグアニジン及び3-トリフルオロメトキシアニリンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.10 g，15.5%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ7.52 (s，1H)，7.42 (t，J = 8.4 Hz，1H)，7.30 (d，J = 8.4 Hz，1H)，7.00 (d，J = 8.4 Hz，1H)，3.47 (m，4H)，2.35 (m，4H)，2.19 (s，3H)
LCMS: 345.2 [M+H]+
実施例23：N1-(4-エトキシ)ピペリジン-N5-(4-トリフルオロメチル)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりに4-エトキシピペリジンシアノグアニジン及び3-トリフルオロメチルアニリンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.04 g，47.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ7.64 (m，4H)，3.70 (m，3H)，3.48 (m，2H)，3.28 (m，2H)，1.86 (m，2H)，1.52 (m，2H)，1.12 (m，3H)
LCMS: 358.2 [M+H]+
実施例24：N1-(4-エトキシ)ピペリジン-N5-(3-トリフルオロメチル)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジン代わりに4-エトキシピペリジンシアノグアニジン及び3-トリフルオロメチルアニリンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.12 g，60.6%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ7.60 (d，J = 7.8 Hz，1H)，7.53 (t，J = 7.8 Hz，1H)，7.36 (d，J = 7.8 Hz，1H)，7.00 (s，1H)，3.71 (m，2H)，3.53 (m，2H)，3.28 (m，2H)，1.85 (m，2H)，1.50 (m，2H)，1.10 (m，3H)
LCMS: 358.2 [M+H]+
実施例25：N1-(4-エトキシ)ピペリジン-N5-(3-トリフルオロメトキシ)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりに4-エトキシピペリジンシアノグアニジン及び3-トリフルオロメトキシアニリンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.10 g，48.3%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ7.52 (s，1H)，7.42 (t，J = 8.4 Hz，1H)，7.30 (d，J = 8.4 Hz，1H)，7.00 (d，J = 8.4 Hz，1H)，3.71 (m，2H)，3.67 (m，2H)，3.28 (m，2H)，1.84 (m，2H)，1.50 (m，2H)，1.11 (m，3H)
LCMS: 374.2 [M+H]+
実施例26：N1-(4-エトキシ)ピペリジン-N5-(4-トリフルオロメトキシ)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりに4-エトキシピペリジンシアノグアニジン及び4-トリフルオロメチルアニリンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.09 g，44.7%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ7.47 (m，2H)，7.30 (m，2H)，3.66 (m，2H)，3.53 (m，2H)，3.24 (m，2H)，1.83 (m，2H)，1.49 (m，2H)，1.12 (m，3H)
LCMS: 374.2 [M+H]+
実施例27：N1-(4-メチル)ピペラジン-N5-(4-クロロ)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりに4-メチルピペラジンシアノグアニジン及び4-クロロアニリンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.09 g，27.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ7.39 (m，4H)，3.45 (m，4H)，2.34 (m，4H)，2.19 (s，3H)
LCMS: 295.2 [M+H]+
実施例28：N1-(4-メチル)ピペラジン-N5-(3-フルオロ)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりに4-メチルピペラジンシアノグアニジン及び3-フルオロアニリンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.12 g，44.3%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ7.36 (d，J = 12 Hz，1H)，7.31 (m，1H)，7.11 (d，J = 7.8 Hz，1H)，6.85 (t，J = 7.8 Hz，1H)，3.34 (m，4H)，2.83 (m，4H)，2.19 (s，3H)
LCMS: 279.2 [M+H]+
実施例29：N1-(4-メチル)ピペラジン-N5-(3-クロロ)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりに4-メチルピペラジンシアノグアニジン及び3-フルオロアニリンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.02 g，6.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ7.29 (m，1H)，7.09 (m，1H)，7.02 (m，1H)，6.89 (m，1H)，3.39 (m，4H)，2.31 (m，4H)，2.13 (s，3H)
LCMS: 295.4 [M+H]+
実施例30：N1-(4-メチル)ピペラジン-N5-(2-クロロ)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりに4-メチルピペラジンシアノグアニジン及び2-クロロアニリンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.04 g，1.0%)を得た。
1H NMR (600 Hz，CD3OD) δ7.43 (m，1H)，7.25 (m，1H)，7.08 (m，1H)，6.98 (m，1H)，3.34 (s，4H)，2.37 (s，4H)，2.17 (s，3H)
LCMS: 295.4 [M+H]+
実施例31：N1-(4-メチル)ピペラジン-N5-(4-クロロ)ベンジルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりに4-メチルピペラジンシアノグアニジン及び4-クロロベンジルアミンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.02 g，7.0%)を得た。
1H NMR (600 Hz，CD3OD) δ7.12 (m，4H)，4.17 (s，2H)，3.27 (s，4H)，2.25 (s，4H)，2.14 (s，3H)
LCMS: 309.4 [M+H]+
実施例32：N1-(4-メチル)ピペラジン-N5-(2-クロロ)ベンジルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりに4-メチルピペラジンシアノグアニジン及び2-クロロベンジルアミンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.02 g，6.0%)を得た。
1H NMR (600 Hz，CD3OD) δ7.42 (m，2H)，7.31 (m，2H)，4.52 (s，2H)，3.76 (s，4H)，3.07 (s，4H)，2.70 (s. 3H)
LCMS: 309.4 [M+H]+
実施例33：N1-(4-メチル)ピペラジン-N5-(4-フルオロ)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりに4-メチルピペラジンシアノグアニジン及び4-フルオロアニリンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.10 g，36.1%)を得た。
1H NMR (600 Hz，DMSO-d6) δ7.76 (s，1H)，7.37 (m，1H)，7.12 (t，1H)，7.02 (s，1H) 3.46 (m，4H)，2.33 (m，4H)，2.19 (s，3H)
LCMS: 279.4 [M+H]+
実施例34：N1-(4-メチル)ピペラジン-N5-(2-フルオロ)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりに4-メチルピペラジンシアノグアニジン及び2-フルオロアニリンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.10 g，35.9%)を得た。
1H NMR (600 Hz，DMSO-d6) δ7.75 (s，1H)，7.15 (m，2H)，7.13 (s，1H)，3.43 (s，4H)，2.38 (s，4H)，2.19 (s，3H)
LCMS: 279.4 [M+H]+
実施例35：N1-(4-メチル)ピペラジン-N5-(3-クロロ)ベンジルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりに4-メチルピペラジンシアノグアニジン及び3-クロロベンジルアミンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.03 g，0.8%)を得た。
1H NMR (600 Hz，CD3OD) δ7.31 (m，4H)，4.18 (s，2H)，3.47 (s，4H)，2.44 (s，4H)，2.31 (s，3H)
LCMS: 309.4 [M+H]+
実施例36：N1-(4-メチル)ピペラジン-N5-ブチルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりに4-メチルピペラジンシアノグアニジン及び1-ブチルアミンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.22 g，41.0%)を得た。
1H NMR (600 Hz，CD3OD) δ4.29 (m，2H)，3.71 (s，4H)，3.50 (m，3H)，2.98 (m，4H)，1.68 (m，2H)，1.45 (m，2H)，0.98 (m，3H)
LCMS: 241.2 [M+H]+
実施例37：N1-(4-メチル)ピペラジン-N5-(3,4-ジクロロ)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりに4-メチルピペラジンシアノグアニジン及び3,4-ジクロロアニリンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.06 g，12.0%)を得た。
1H NMR (600 Hz，CD3OD) δ7.38 (s，2H)，7.19 (s，1H)，3.69 (m，4H)，3.52 (t，3H)，2.97 (s，4H)
LCMS: 329.1，331.1 [M，M+2]+
実施例38：N1-(4-メチル)ピペラジン-N5-(3,4-ジフルオロ)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりに4-メチルピペラジンシアノグアニジン及び3,4-ジフルオロアニリンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.06 g，18.0%)を得た。
1H NMR (600 Hz，CD3OD) δ7.43 (m，1H)，7.22 (q，1H)，7.07 (m，1H)，3.57 (t，4H)，2.50 (t，4H)，2.34 (s，3H)
LCMS: 297.2 [M+H]+
実施例39：N1-(4-メチル)ピペラジン-N5-(3,5-ジフルオロ)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりに4-メチルピペラジンシアノグアニジン及び3,5-ジフルオロアニリンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.49 g，13.0%)を得た。
1H NMR (600 Hz，CD3OD) δ7.04 (m，2H)，6.65 (m，1H)，3.61 (m，4H)，2.53 (m，4H)，2.34 (s，3H)
LCMS: 297.2 [M+H]+
実施例40：N1-(4-メチル)ピペラジン-N5-(3,4,5-トリフルオロ)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりに4-メチルピペラジンシアノグアニジン及び3,4,5-トリフルオロアニリンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.12 g，40.0%)を得た。
1H NMR (600 Hz，CD3OD) δ7.20 (m，2H)，3.58 (m，4H)，2.52 (m，4H)，2.34 (s，3H)
LCMS: 315.2 [M+H]+
実施例41：N1-3-ピリジン-N5-(3-トリフルオロメチル)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりに3-ピリジンシアノグアニジン及び3-トリフルオロアニリンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.25 g，43.0%)を得た。
1H NMR (600 Hz，CD3OD) δ8.56 (m，2H)，8.33 (s，1H)，7.85 (d，1H)，7.67 (s，1H)，7.52 (m，2H)，7.45 (m，1H)
LCMS: 323.2 [M+H]+
実施例42：N1-3-ピリジン-N5-(3-トリフルオロメトキシ)ベンジルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりに3-ピリジンシアノグアニジン及び4-トリフルオロメトキシベンジルアミンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.20 g，37.0%)を得た。
1H NMR (600 Hz，CD3OD) δ8.48 (s，1H)，8.00 (d，1H)，7.82 (s，1H)，7.75 (s，1H)，7.51 (s，1H)，7.31 (m，4H)，4.50 (m，2H)
LCMS: 353.2 [M+H]+
実施例43：N1-3-ピリジン-N5-(3-トリフルオロメチル)ベンジルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりに3-ピリジンシアノグアニジン及び3-トリフルオロメチルベンジルアミンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.05 g，8.0%)を得た。
1H NMR (600 Hz，CD3OD) δ9.01 (m，H)，8.87 (s，1H)，8.49 (m，2H)，8.08 (m，1H)，7.65 (3H)，4.69 (m，2H)
LCMS: 337.2 [M+H]+
実施例44：N1-(3-メチル)ピペリジン-N5-シクロペンチルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりに3-メチルピペリジンシアノグアニジン及びシクロペンチルアミンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.05 g，14.6%)を得た。
1H NMR (400 Hz，CD3OD) δ4.05 (m，4H)，2.96 (m，1H)，2.68 (m，1H)，1.98 (m，3H)，1.65 (m，9H)，1.32 (m，1H)，0.95 (m，4H)
LCMS: 252.2 [M+H]+
実施例45：N1-(3-メチル)ピペリジン-N5-(4-メトキシ)ピペリジンビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりに3-メチルピペリジンシアノグアニジン及び4-メトキシピペリジンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.03 g，8.5%)を得た。
1H NMR (600 Hz，CD3OD) δ3.96 (m，2H)，3.75 (m，2H)，3.48 (m，1H)，3.34 (s，3H)，3.30 (m，1H)，2.80 (m，1H)，2.59 (m，1H)，1.88 (m，3H)，1.66 (m，2H)，1.58 (m，3H)，1.23 (m，1H)，0.95 (d，3H)
LCMS: 282.2 [M+H]+
実施例46：N1-(3-メチル)ピペリジン-N5-(4-エトキシ)ピペリジンビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりに3-メチルピペリジンシアノグアニジン及び4-エトキシピペリジンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.04 g，12.2%)を得た。
1H NMR (600 Hz，CD3OD) δ4.01 (m，2H)，3.82 (m，2H)，3.58 (m，4H)，3.31 (m，4H)，2.80 (m，1H)，2.58 (m，1H)，2.01 (m，3H)，1.56 (m，5H)，1.28 (m，1H)，0.95 (d，3H)
LCMS: 292.2 [M+H]+
実施例47：N1-(3-メチル)ピペリジン-N5-ピラジン-2-イルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりに3-メチルピペリジンシアノグアニジン及びピラジン-2-アミンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.01 g，4.7%)を得た。
1H NMR (600 Hz，CD3OD) δ8.48 (s，1H)，8.27 (s，1H)，8.22 (s，1H)，3.73 (m，2H)，3.12 (m，1H)，2.75 (m，1H)，1.80 (m，4H)，1.23 (m，1H)，0.92 (d，3H)
LCMS: 262.1 [M+H]+
実施例48：N1-(4-メチル)ピペリジン-N5-(4-ブロモ)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりに4-メチルピペリジンシアノグアニジン及び4-ブロモアニリンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.32 g，49.3%)を得た。
1H NMR (600 Hz，CD3OD) δ7.45 (m，2H)，7.30 (m，2H)，4.07 (s，2H)，2.99 (t，2H)，1.72 (m，2H)，1.68 (m，1H)，1.19 (m，2H)，0.98 (d，3H)
LCMS: 338.0，340.2 [M，M+2]+
実施例49：N1-(4-メチル)ピペリジン-N5-(3-トリフルオロメトキシ)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりに4-メチルピペリジンシアノグアニジン及び3-トリフルオロメトキシアニリンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.49 g，71.9%)を得た。
1H NMR (600 Hz，CD3OD) δ7.53 (s，1H)，7.37 (t，1H)，7.26 (m，1H)，6.97 (m，1H)，4.07 (s，2H)，3.02 (t，2H)，1.74 (m，2H)，1.70 (m，1H)，1.23 (m，2H)，1.00 (d，3H)
LCMS: 344.2 [M+H]+
実施例50：N1-(4-メチル)ピペリジン-N5-(3-トリフルオロメチル)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりに4-メチルピペリジンシアノグアニジン及び3-トリフルオロメチルアニリンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.50 g，77.0%)を得た。
1H NMR (600 Hz，CD3OD) δ7.84 (s，1H)，7.55 (d，1H)，7.48 (t，1H)，7.31 (d，1H)，4.07 (s，2H)，3.02 (t，2H)，1.76 (m，2H)，1.70 (m，1H)，1.23 (m，2H)，0.99 (d，3H)
LCMS: 328.2 [M+H]+
実施例51：N1-(3-メチル)ピペリジン-N5-(3-トリフルオロメチル)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりに3-メチルピペリジンシアノグアニジン及び3-トリフルオロメチルアニリンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.49 g，75.4%)を得た。
1H NMR (600 Hz，CD3OD) δ7.86 (s，1H)，7.55 (d，1H)，7.48 (t，1H)，7.31 (d，1H)，3.97 (s，2H)，3.01 (t，1H)，2.71 (t，1H)，1.89 (m，1H)，1.77 (m，1H)，1.70 (m，1H)，1.59 (m，1H)，1.23 (m，1H)，0.94 (d，3H)
LCMS: 328.2 [M+H]+
実施例52：N1-(4-メチル)ピペリジン-N5-(4-トリフルオロメトキシ)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりに4-メチルピペリジンシアノグアニジン及び4-トリフルオロメトキシアニリンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.68 g，60.0%)を得た。
1H NMR (600 Hz，CD3OD) δ7.45 (d，2H)，7.23 (d，2H)，4.07 (d，2H)，2.99 (t，2H)，1.75 (d，2H)，1.69 (m，1H)，1.21 (m，2H)，0.99 (d，3H)
LCMS: 344.2 [M+H]+
実施例53：N1-(4-メチル)ピペリジン-N5-(4-トリフルオロメチル)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりに4-メチルピペリジンシアノグアニジン及び4-トリフルオロメチルアニリンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.66 g，61.0%)を得た。
1H NMR (600 Hz，CD3OD) δ7.58 (s，4H)，4.06 (s，2H)，3.04 (t，2H)，1.76 (m，2H)，1.70 (m，1H)，1.23 (m，2H)，1.00 (d，3H)
LCMS: 328.2 [M+H]+
実施例54：N1-(4-メチル)ピペリジン-N5-(3-トリフルオロメチル-4-フルオロ)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりに4-メチルピペリジンシアノグアニジン及び3-トリフルオロメチル-4-フルオロアニリンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.76 g，66.7%)を得た。
1H NMR (600 Hz，CD3OD) δ7.83 (d，1H)，7.58 (m，1H)，7.28 (t，1H)，3.01 (t，2H)，1.75 (m，2H)，1.56 (m，1H)，1.21 (m，2H)，0.99 (d，3H)
LCMS: 3.46.2 [M+H]+
実施例55：N1-(4-メチル)ピペリジン-N5-(4-クロロ)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりに4-メチルピペリジンシアノグアニジン及び4-クロロアニリンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物を得た(0.30 g，50.3%)。
1H NMR (600 Hz，CD33OD) δ7.36 (d，2H)，7.31 (d，2H)，4.07 (d，2H)，2.99 (t，2H)，1.75 (m，2H)，1.69 (m，1H)，1.21 (m，2H)，0.99 (d，3H)
LCMS: 294.2 [M+H]+
実施例56：N1-(4-メチル)ピペリジン-N5-(4-フルオロ)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりに4-メチルピペリジンシアノグアニジン及び4-フルオロアニリンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.44 g，7.1%)を得た。
1H NMR (600 Hz，CD3OD) δ7.35 (m，2H)，7.06 (m，2H)，4.07 (d，2H)，2.97 (t，2H)，1.74 (d，2H)，1.67 (m，1H)，1.98 (m，2H)，0.99 (d，3H)
LCMS: 278.2 [M+H]+
実施例57：N1-(4-メチル)ピペリジン-N5-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチル)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりに4-メチルピペリジンシアノグアニジン及び3-フルオロ-4-トリフルオロメチルアニリンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.29 g，42.7%)を得た。
1H NMR (600 Hz，CD3OD) δ7.62 (m，2H)，7.24 (d，2H)，4.07 (s，2H)，3.06 (s，2H)，1.78 (d，2H)，1.72 (m，1H)，1.26 (d，2H)，0.98 (d，3H)
LCMS: 346.2 [M+H]+
実施例58：N1-(4-メチル)ピペリジン-N5-(3-トリフルオロメチル-4-クロロ)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりに4-メチルピペリジンシアノグアニジン及び3-トリフルオロメチル-4-クロロアニリンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.50 g，70.1%)を得た。
1H NMR (600 Hz，CD3OD) δ7.95 (s，1H)，7.53 (q，2H)，4.07 (s，2H)，3.04 (t，2H)，1.76 (m，2H)，1.72 (m，1H)，1.24 (m，2H)，1.00 (d，3H)
LCMS: 362.2 [M+H]+
実施例59：N1-(4-メチル)ピペリジン-N5-(3-フルオロ-4-トリフルオロメトキシ)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりに4-メチルピペリジンシアノグアニジン及び3-フルオロ-4-トリフルオロメトキシアニリンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.35 g，49.7%)を得た。
1H NMR (600 Hz，CD3OD) δ7.56 (d，1H)，7.33 (t，1H)，7.15 (d，1H)，4.06 (s，2H)，3.03 (t，2H)，1.77 (d，2H)，1.70 (m，1H)，1.24 (m，2H)，1.00 (d，3H)
LCMS: 362.2 [M+H]+
実施例60：N1-(4-メチル)ピペリジン-N5-(3-トリフルオロメチル)ベンジルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりに4-メチルピペリジンシアノグアニジン及び3-トリフルオロメチルベンジルアミンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.11 g，17.2%)を得た。
1H NMR (600 Hz，CD3OD) δ7.63 (s，1H)，7.54 (m，3H)，4.46 (s，2H)，3.95 (d，2H)，2.88 (t，2H)，1.67 (m，3H)，1.13 (m，2H)，0.95 (d，3H)
LCMS: 342.2 [M+H]+
実施例61：N1-(4-メチル)ピペリジン-N5-(4-トリフルオロメチル)ベンジルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりに4-メチルピペリジンシアノグアニジン及び4-トリフルオロメチルベンジルアミンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.07 g，10.8%)を得た。
1H NMR (600 Hz，CD3OD) δ7.64 (d，2H)，7.51 (d，2H)，4.47 (s，2H)，3.98 (d，2H)，2.89 (t，2H)，1.65 (m，3H)，1.10 (m，2H)，0.94 (d，3H)
LCMS: 342.2 [M+H]+
実施例62：N1-(3,5-ジメチル)ピペリジン-N5-(4-トリフルオロメトキシ)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりに3,5-ジメチルピペリジンシアノグアニジン及び4-トリフルオロメトキシアニリンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.21 g，30.0%)を得た。
1H NMR (600 Hz，DMSO-d6) δ7.77 (s，2H)，7.49 (m，2H)，7.30 (m，2H)，6.98 (s，2H)，3.95 (d，2H)，2.48 (t，2H)，1.77 (d，1H)，1.64 (s，2H)，0.88 (s，6H)，0.87 (m，1H)
LCMS: 358.2 [M+H]+
実施例63：N1-(3,5-ジメチル)ピペリジン-N5-(4-トリフルオロメチル)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりに3,5-ジメチルピペリジンシアノグアニジン及び4-トリフルオロメチルアニリンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.25 g，31.2%)を得た。
1H NMR (600 MHz，CD3OD) δ 8.90 (m，1H)，8.56 (m，1H)，8.43 (m，1H)，8.39 (m，1H)，7.91 (m，1H)，7.76 (m，2H)，7.41 (m，1H)
LC-MS m/z 339.2 [M+1]+
実施例64：N1-(3,5-ジメチル)ピペリジン-N5-(4-フルオロ)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりに3,5-ジメチルピペリジンシアノグアニジン及び4-フルオロアニリンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.30 g，29.8%)を得た。
1H NMR (600 Hz，DMSO-d6) δ 7.69 (s，1H)，7.45 (m，1H)，7. 39 (m，2H)，7.32 (m，1H)，6.95 (s，1H)，3.95 (d，2H)，2.40 (t，2H)，1.68 (d，1H)，1.62 (s，2H)，0.88 (s，6H)，089 (m，1H)
LCMS: 292.2 [M+H]+
実施例65：N1-(3,5-ジメチル)ピペリジン-N5-(3-トリフルオロメチル-4-フルオロ)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりに3,5-ジメチルピペリジンシアノグアニジン及び3-トリフルオロメチル-4-フルオロアニリンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.15 g，15.0%)を得た。
1H NMR (600 Hz，DMSO-d6) δ 7.89 (m，1H)，7.80 (s，1H)，7.65 (m，1H)，7.44 (m，1H)，7.04 (m，1H)，3.98 (d，2H)，2.43 (m，2H)，1.77 (d，1H)，1.62 (s，2H)，0.83 (s，6H)，0.84 (m，1H)
LCMS: [M+H]+
実施例66：N1-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-N5-ピリジン-3-イルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりに2,5-ジヒドロ-1H-ピロールシアノグアニジン及びピラジン-2-アミンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.18 g，31.3%)を得た。
1H NMR (600 Hz，CD3OD) δ8.57 (s，1H)，8.23 (s，1H)，7.91 (s，1H)，7.36 (s，1H)，5.91 (s，2H)，4.24 (d，4H)
LCMS: 231.2 [M+H]+
実施例67：N1-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-N5-2,5-ジヒドロ-1H-ピロールビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりに2,5-ジヒドロ-1H-ピロールシアノグアニジン及び2,5-ジヒドロ-1H-ピロールを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.40 g，28.8%)を得た。
1H NMR (600 Hz，CD3OD) δ5.99 (s，4H)，4.39 (m，8H)
LCMS: 206.2 [M+H]+
実施例68：N1-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-N5-1,2,3,6-テトラヒドロピリジンビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりに1,2,3,6-テトラヒドロピリジンシアノグアニジン及び1,2,3,6-テトラヒドロピリジンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.59 g，16.3%)を得た。
1H NMR (600 Hz，CD3OD) δ5.97 (s，2H)，5.75 (d，2H)，3.98 (s，4H)，2.25 (s，4H)
LCMS: 234.2 [M+H]+
実施例69：N1-(4-メチル)ピペリジン-N5-(4-アミノエチル)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりに4-メチルピペリジンシアノグアニジン及び4-アミノエチルアニリンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.06 g，16.9%)を得た。
1H NMR (600 Hz，CD3OD) δ7.37 (d，2H)，7.25 (d，2H)，4.09 (d，2H)，3.2 (m，2H)，3.01 (m，4H)，1.75 (m，3H)，1.21 (m，2H)，0.98 (m，3H)
LCMS: 303.2 [M+H]+
実施例70：N1-ピロリジン-N5-(4-アセチル)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりにピロリジンシアノグアニジン及び4-アセチルアニリンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.49 g，44.1%)を得た。
1H NMR (600 Hz，CD3OD) δ7.95 (d，2H)，7.56 (d，2H)，3.31 (d，4H)，2.56 (s，3H)，2.10 (d，4H)
LCMS: 274.2 [M+H]+
実施例71：N1-ピペリジン-N5-(4-モルホリン-4-イル)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりにピペリジンシアノグアニジン及び4-モルホリン-4-イルアニリンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.93 g，69.1%)を得た。
1H NMR (600 Hz，CD3OD) δ7.22 (d，2H)，6.96 (d，2H)，3.83 (m，4H)，3.50 (m，4H)，3.12 (m，4H)，1.69 (m，2H)，1.63 (s，4H)
LCMS: 331.2 [M+H]+
実施例72：N1-ピロリジン-N5-(4-ブロモ)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりにピロリジンシアノグアニジン及び4-ブロモアニリンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.91 g，73.2%)を得た。
1H NMR (600 Hz，CD3OD) δ7.43 (d，2H)，7.35 (d，2H)，3.48 (d，4H)，2.06 (d，4H)
LCMS: 310.0，312.0 [M，M+2]+
実施例73：N1-ピペリジン-N5-(4-メトキシ)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりにピペリジンシアノグアニジン及び4-メトキシアニリンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.31 g，30.4%)を得た。
1H NMR (600 Hz，CD3OD) δ7.24 (d，2H)，6.91 (d，2H)，3.78 (s，3)，3.50 (s，4H)，1.69 (m，2H)，1.62 (s，4H)
LCMS: 276.2 [M+H]+
実施例74：N1-ピペリジン-N5-(2-プロピル)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりにピペリジンシアノグアニジン及び2-プロピルアニリンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.67 g，63.6%)を得た。
1H NMR (600 Hz，CD3OD) δ7.31 (m，1H)，7.27 (m，1H)，7.21 (m，2H)，3.47 (m，4H)，2.65 (t，2H)，1.63 (m，8H)，0.97 (m，3H)
LCMS: 288.2 [M+H]+
実施例75：N1-ピロリジン-N5-(2-トリフルオロメチル)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりにピロリジンシアノグアニジン及び2-トリフルオロメチルアニリンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.53 g，44.4%)を得た。
1H NMR (600 Hz，CD3OD) δ7.70 (m，3H)，7.60 (s，1H)，3.04 (d，4H)，2.08 (d，4H)
LCMS: 300.2 [M+H]+
実施例76：N1-ピロリジン-N5-(2-クロロ-5-トリフルオロメチル)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりにピロリジンシアノグアニジン及び2-クロロ-5-トリフルオロメチルアニリンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.36 g，32.3%)を得た。
1H NMR (600 Hz，CD3OD) δ7.58 (s，1H)，7.32 (m，2H)，3.24 (d，4H)，2.21 (d，4H)
LCMS: 334.2 [M+H]+
実施例77：N1-ピロリジン-N5-(3-クロロ-4-フルオロ)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりにピロリジンシアノグアニジン及び3-クロロ-4-フルオロアニリンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.72 g，54.3%)を得た。
1H NMR (600 Hz，CD3OD) δ7.64 (m，1H)，7.29 (m，1H)，7.21 (m，1H)，3.49 (d，4H)，2.07 (d，4H)
LCMS: 284.2 [M+H]+
実施例78：N1-ピロリジン-N5-(2,3-ジクロロ)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりにピロリジンシアノグアニジン及び2,3-ジクロロアニリンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.74 g，60.8%)を得た。
1H NMR (600 Hz，CD3OD) δ7.77 (m，1H)，7.22 (m，1H)，7.25 (m，1H)，3.46 (d，4H)，2.05 (4H)
LCMS: 300.1 [M+H]+
実施例79：N1-ピロリジン-N5-(4-トリフルオロメチルチオ)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりにピロリジンシアノグアニジン及び4-トリフルオロメチルチオアニリンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.94 g，71.2%)を得た。
1H NMR (600 Hz，CD3OD) δ7.59 (m，4H)，3.52 (d，4H)，2.08 (d，4H)
LCMS: 332.2 [M+H]+
実施例80：N1-ピロリジン-N5-(2,6-ジフルオロ)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりにピロリジンシアノグアニジン及び2,6-ジフルオロアニリンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.09 g，48.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ7.47 (s，2H)，7.34 (m，1H)，7.14 (t，2H)，7.01 (s，2H) 3.27 (d，4H)，1.94 (d，4H)
LCMS: 268.2 [M+H]+
実施例81：(3-(3-(イミノ(ピペリジン-1-イル)メチル)グアニジノ)ベンジル)トリフェニルホスホニウムクロリドの合成
Figure 2020114831
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりにピペリジンシアノグアニジン及び(3-アミノベンジル)トリフェニルホスホニウムクロリドを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.01 g，5.0%)を得た。
1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ7.82 (m，6H)，7.77 (m，3H)，7.50 (m，6H)，7.38 (m，2H)，7.17 (m，1H)，4.65 (s，2H)，3.11 (t，4H)，1.30 (m，4H)
LCMS: 554.2 [M+H]+
実施例82：N1-ピロリジン-N5-メチル-N5-(4-トリフルオロメトキシ)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりにピロリジンシアノグアニジン及びN-メチル-4-トリフルオロメトキシアニリンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(1.32 g，76.7%)を得た。
1H NMR (600 MHz，CD3OD) δ7.41 (d，2H)，7.20 (d，2H)，3.20 (d，4H)，2.84 (s，3H)，1.98 (d，4H)
LCMS: 330.1 [M+H]+
実施例83：N1-ピロリジン-N5-(4-フェノキシ)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりにピロリジンシアノグアニジン及び4-フェノキシアニリンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.09 g，8.3%)を得た。
1H NMR (400 MHz，CD3OD) δ7.31 (m，4H)，7.03 (m，1H)，6.89 (m，4H)，3.43 (d，4H)，1.98 (d，4H)
LCMS: 324.2 [M+H]+
実施例84：N1,N1-ジメチル-N5-(4-トリフルオロメトキシ)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
ピペリジンの代わりに4-トリフルオロメトキシアニリンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.30 g，34.5%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ7.41 (d，J = 8 Hz，2H)，7.20 (d，J = 8 Hz，2H)，3.20 (s，6H)
LCMS: 290.1 [M+H]+
実施例85：N1,N1-ジメチル-N5-メチル-N5-(4-トリフルオロメトキシ)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
ピペリジンの代わりにN-メチル-4-トリフルオロメトキシアニリンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.70 g，77.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ7.39 (d，J = 8 Hz，2H)，7.18 (d，J = 8 Hz，2H)，3.23 (s，6H)，2.86 (s，3H)
LCMS: 304.2 [M+H]+
実施例86：N1-2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)エチル-N5-チオフェネチルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりに2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)エチルシアノグアニジン及びチオフェネチルを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.09 g，10.0%)を得た。
1H NMR (600 Hz，CD3OD) δ6.91 (m，3H)，6.70 (m，3H)，5.83 (s，2H)，3.10 (m，4H)，2.99 (m，2H)，2.70 (m，2H)
LCMS: 360.1 [M+H]+
実施例87：N1-(N-アセチル)ピペラジン-N5-(4-トリフルオロメトキシ)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりにN-アセチルピペラジンシアノグアニジン及び4-トリフルオロメトキシアニリンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.40 g，40.6%)を得た。
1H NMR (600 MHz，CD3OD) δ7.47 (d，2H)，7.23 (d，2H)，3.69 (m，3H)，3.79 (m，4H)，2.13 (s，4H)
LCMS: 373.1 [M+H]+
実施例88：N1-2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)エチル-N5-ブチルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりに2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)エチルシアノグアニジン及び1-ブチルアミンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.01 g，22.0%)を得た。
1H NMR (600 Hz，CD3OD) δ6.70 (m，3H)，5.83 (s，2H)，3.10 (t，4H)，2.99 (m，2H)，2.70 (t，2H)，1.5 (m，2H)，0.99 (m，3H)
LCMS: 306.2 [M+H]+
実施例89：N1-2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)エチル-N5-フェネチルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりに2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)エチルシアノグアニジン及びフェネチルを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.50 g，28.0%)を得た。
1H NMR (600 Hz，CD3OD) δ7.21 (m，5H)，6.78 (m，3H)，5.99 (s，2H)，3.13 (t，4H)，2.99 (m，2H)，2.87 (t，2H)
LCMS: 354.2 [M+H]+
実施例90：N1-(4,4-ジフルオロ)ピペリジン-N5-(3,4-ジクロロ)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりに4,4-ジフルオロピペリジンシアノグアニジン及び3,4-ジクロロアニリンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.20 g，50.0%)を得た。
実施例91：N1-(4,4-ジフルオロ)ピペリジン-N5-(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレンe)ビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりに4,4-ジフルオロピペリジンシアノグアニジン及び5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-アミンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.30 g，60.0%)を得た。
実施例92：N1-ブチル-N2-シクロヘプチルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
1-ブチル-3-シクロヘプチルチオ尿素(4.1 g，18.0 mmol)をエタノール(150 mL)に室温で溶解した。酸化水銀(7.8 g，30.1 mmol)及びグアニジン塩酸塩(5.1 g，54.0 mmol)を添加し、混合物を還流下で15時間撹拌した。塩化メチレンのメチルアルコールに対する比を9:1とし、反応混合物を減圧濃縮し、クロマトグラフィを用いて分離精製し、白色固体の目的化合物(2.00 g，38.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ3.55 (m，1H)，3.01 (m，2H)，1.77 (m，2H)，1.58 (s，2H)，1.49 (m，8H)，1.37 (m，2H)，1.28 (m，2H)，0.84 (m，3H)
LCMS: 254.4 [M+H]+
実施例93：N1,N1-ジメチル-N2-(4-フルオロ)ベンジル-N5-ピペリジンビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
1-ブチル-3-シクロヘプチルチオ尿素及びグアニジン塩酸塩の代わりに1-(1,1-ジメチル)-3-(4-フルオロ)ベンジルチオ尿素及びピペリジングアニジンを用いた以外は実施例92と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.15 g，42.3%)を得た。
1H NMR (600 MHz，CDCl3) δ7.34 (m，1H)，6.96 (m，2H)，3.57 (s，2H)，2.84 (m，6H)，1.64 (m，4H)，1.42 (m，4H)，1.19 (m，2H)
LCMS: 306.1 [M+H]+
実施例94：N1-フェニル-N2-フェネチルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
1-ブチル-3-シクロヘプチルチオ尿素の代わりに1-フェニル-3-フェネチルチオ尿素を用いた以外は実施例92と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.02 g，2.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ7.32 (m，7H)，7.17 (d，J = 8.4 Hz，2H)，7.17 (t，J = 8.4 Hz，1H)，3.38 (m，2H)，2.86 (t，J = 7.2 Hz，2H)
LCMS: 282.1 [M+H]+
実施例95：N1-フェネチルN2-(4-ブロモ)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
1-ブチル-3-シクロヘプチルチオ尿素の代わりに1-フェネチル3-(4-ブロモ)フェニルチオ尿素を用いた以外は実施例92と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.15 g，31.5%)を得た。
1H NMR (400MHz，DMSO) δ8.01 (s，1H)，7.86 (d，J = 7.6 Hz，1H)，7.46 (d，J = 7.6 Hz，1H)，7.32 (t，J = 7.6 Hz，2H)，7.23 (m，3H)，7.14 (t，J = 7.6 Hz，1H)，3.44 (m，2H)，2.77 (t，J = 7.2 Hz，2H)
LCMS: 360.0 [M+H]+
実施例96：N1-ベンジル-N2-メチル-N5,N5-ジメチルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
1-ブチル-3-シクロヘプチルチオ尿素及びグアニジン塩酸塩の代わりに1-ベンジル-3-メチルチオ尿素及びN,N-ジメチルグアニジンを用いた以外は実施例92と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.03 g，2.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ7.35 (d，J = 7.2 Hz，2H)，7.29 (t，J = 7.2 Hz，2H)，7.20 (t，J = 7.2 Hz，1H)，4.52 (s，2H)，3.45 (s，3H)，3.29 (s，3H)，2.97 (s，6H)
LCMS: 234.1 [M+H]+
実施例97：N1-フェネチルN2-メチル-N5,N5-ジメチルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
1-ブチル-3-シクロヘプチルチオ尿素及びグアニジン塩酸塩の代わりに1-フェネチル3-メチルチオ尿素及びN,N-ジメチルグアニジンを用いた以外は実施例92と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.35 g，24.8%)を得た。
1H NMR (600 MHz，CD3OD) δ7.28 (m，2H)，7.20 (m，3H)，3.53 (m，2H)，3.30 (m，8H)，3.13 (s，3H)
LCMS: 248.1 [M+H]+
実施例98：N1-(4-クロロ)ベンジル-N2-シクロヘプチルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
1-ブチル-3-シクロヘプチルチオ尿素の代わりに1-(4-クロロ)ベンジル-3-シクロヘプチルチオ尿素を用いた以外は実施例92と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.18 g，27.0%)を得た。
1H NMR (400 MHz，DMSO) δ 7.37 (q，J = 7.2 Hz，4H)，4.26 (s，2H)，3.53 (m，1H)，1.48 (m，12H)
LCMS: 322.2 [M+H]+
実施例99：N1-ピペリジン-N2-(2-チオフェン-2-イル)エチルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
1-ブチル-3-シクロヘプチルチオ尿素の代わりに1-ピペリジン-3-チオフェネチルチオ尿素を用いた以外は実施例92と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.06 g，22.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ7.36 (d，J = 7.8 Hz，1H)，6.97 (d，J = 7.8 Hz，1H)，6.89 (m，1H)，3.29 (m，4H)，3.04 (m，4H)，1.57 (m，6H)
LCMS: 280.2 [M+H]+
実施例100：N1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)メチル-N2-エチルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
1-ブチル-3-シクロヘプチルチオ尿素の代わりに1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)メチル-3-エチルチオ尿素を用いた以外は実施例92と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.33 g，34.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ6.91 (s，1H)，6.86 (d，J = 7.8 Hz，1H)，6.78 (m，1H)，5.99 (s，2H)，3.11 (m，2H)，1.09 (t，J = 7.2 Hz，3H)
LCMS: 264.1 [M+H]+
実施例101：N1-2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)エチル-N2-エチルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
1-ブチル-3-シクロヘプチルチオ尿素の代わりに1-(2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)エチル)-3-エチルチオ尿素を用いた以外は実施例92と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.17 g，48.0%)を得た。
1H NMR (600 Hz，CD3OD) δ 6.75 (m，2H)，6.69 (m，1H)，4.85 (s，2H)，3.39 (t，2H)，3.20 (q，2H)，2.77 (t，2H)，1.15 (t，3H)
LCMS: 278.1 [M+H]+
実施例102：N1-2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)エチル-N2-メチルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
1-ブチル-3-シクロヘプチルチオ尿素の代わりに1-(2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)エチル)-3-メチルチオ尿素を用いた以外は実施例92と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.12 g，30.1%)を得た。
1H NMR (600 Hz，DMSO-d6) δ6.79 (m，2H)，6.64 (m，1H)，5.91 (s，2H)，3.24 (s，3H)，2.66 (s，4H)
LCMS: 264.2 [M+H]+
実施例103：N1-(2-チオフェン-2-イル)エチル-N2-フェネチルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
1-ブチル-3-シクロヘプチルチオ尿素の代わりに1-チオフェネチル3-フェネチルチオ尿素を用いた以外は実施例92と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.58 g，95.1%)を得た。
1H NMR (600 Hz，CD3OD) δ7.42 (m，5H)，6.70 (m，3H)，3.10 (m，4H)，2.90 (m，4H)
LCMS: 360.1 [M+H]+
実施例104：N1-(2-チオフェン-2-イル)エチル-N2-2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)エチルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
1-ブチル-3-シクロヘプチルチオ尿素の代わりに1-チオフェネチル3-(2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)エチル)チオ尿素を用いた以外は実施例92と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.06 g，26.7%)を得た。
1H NMR (600 Hz，CD3OD) δ7.01 (m，1H)，6.98 (m，2H)，6.70 (m，3H)，5.83 (s，2H)，3.10 (m，4H)，2.99 (m，2H)，2.70 (m，2H)
LCMS: 316.2 [M+H]+
実施例105：N1-(4-トリフルオロメトキシ)フェニル-N2-メチル-N5-ピロリジンビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
1-ブチル-3-シクロヘプチルチオ尿素及びグアニジン塩酸塩の代わりに1-(4-トリフルオロメトキシ)フェニル-3-メチルチオ尿素及びピロリジングアニジンを用いた以外は実施例92と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.04 g，8.6%)を得た。
1H NMR (600 MHz，CD3OD) δ7.32 (d，2H)，7.25 (d，2H)，3.20 (d，4H)，2.98 (s，3H)，1.99 (d，4H)
LCMS: 330.1 [M+H]+
実施例106：N1-メチル-N1-(4-トリフルオロメトキシ)フェニル-N2-メチル-N5-ピロリジンビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
1-ブチル-3-シクロヘプチルチオ尿素及びグアニジン塩酸塩の代わりに1-(N-メチル-4-トリフルオロメトキシ)フェニル-3-メチルチオ尿素及びピロリジングアニジンを用いた以外は実施例92と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.01 g，5.6%)を得た。
1H NMR (600 MHz，CD3OD) δ7.40 (d，2H)，7.34 (d，2H)，3.34 (s，3H)，3.30 (m，4H)，3.20 (s，3H)，1.86 (s，4H)
LCMS: 344.1 [M+H]+
実施例107：N1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)メチル-N2-シクロペンチルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
1-ブチル-3-シクロヘプチルチオ尿素の代わりに1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)メチル-3-シクロペンチルチオ尿素を用いた以外は実施例92と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.65 g，53.3%)を得た。
1H NMR (600 MHz，CD3OD) δ6.93 (m，1H)，6.88 (m，1H)，6.83 (m，1H)，5.98 (s，2H)，4.51 (s，2H)，3.34 (s，1H)，2.12 (s，2H)，1.80 (s，2H)，1.66 (s，4H)
LCMS: 304.4 [M+H]+
実施例108：N1-メチルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
メチルアミン塩酸塩(1.3 g，19.84 mmol)をn-ブタノール(30 mL)に室温で溶解した。シアノグアニジン(1.68 g，19.98 mmol)を添加し、混合物を還流下で15時間撹拌した。塩化メチレンのメチルアルコールに対する比を9:1とし、反応混合物を減圧濃縮し、クロマトグラフィを用いて分離精製し、白色固体の目的化合物(0.90 g，61.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ2.86 (s，3H)
LCMS: 116.1 [M+H]+
実施例109：N1-ヘキシルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
メチルアミン塩酸塩の代わりに1-ヘキシルアミンを用いた以外は実施例108と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.60 g，23.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ3.24 (q，J = 6.6 Hz，2H)，1.52 (m，2H)，1.31 (m，6H)，0.85 (t，J = 6.6 Hz，3H)
LCMS: 186.2 [M+H]+
実施例110：N1-(4-クロロ)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
メチルアミン塩酸塩の代わりに4-クロロアニリンを用いた以外は実施例108と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.75 g，30.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ7.42 (d，J = 8.4 Hz，2H)，7.30 (d，J = 8.4 Hz，2H)
LCMS: 212.0 [M+H]+
実施例111：N1-(2-prophene)ビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
メチルアミン塩酸塩の代わりに2-プロパンアミンを用いた以外は実施例108と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.52 g，24.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ5.75 (m，1H)，5.17 (d，J = 16.8 Hz，2H)，3.70 (m，2H)
LCMS: 142.2 [M+H]+
実施例112：N1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)メチルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
メチルアミン塩酸塩の代わりに(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)メタンアミンを用いた以外は実施例108と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.90 g，18.4%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ7.00 (s，1H)，6.68 (s，2H)，5.97 (s，2H)，4.36 (s，2H)
LCMS: 236.0 [M+H]+
実施例113：N1-フェニルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
メチルアミン塩酸塩の代わりにアニリンを用いた以外は実施例108と同じ方法で白色固体の目的化合物(1.51 g，71.4%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ7.33 (m，2H)，7.25 (m，2H)，6.99 (m，1H)
LCMS: 178.2 [M+H]+
実施例114：N1-プロピルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
メチルアミン塩酸塩の代わりに1-プロピルアミンを用いた以外は実施例108と同じ方法で白色固体の目的化合物(1.91 g，53.3%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ3.01 (m，2H)，1.43 (m，2H)，0.84 (m，3H)
LCMS: 144.3 [M+H]+
実施例115：N1,N1-ジイソプロピルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
メチルアミン塩酸塩の代わりにN,N-ジイソプロピルアミンを用いた以外は実施例108と同じ方法で白色固体の目的化合物(1.62 g，36.6%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ3.27 (m，2H)，1.19 (m，12H)
LCMS: 186.2 [M+H]+
実施例116：N1-(4-ブロモ)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
メチルアミン塩酸塩の代わりに4-ブロモアニリンを用いた以外は実施例108と同じ方法で白色固体の目的化合物(1.91 g，74.6%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ7.45 (m，2H)，7.35 (m，2H)
LCMS: 257.1 [M+H]+
実施例117：N1-(4-アセチル)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
メチルアミン塩酸塩の代わりに4-アセチルアニリンを用いた以外は実施例108と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.61 g，27.8%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ7.88 (d，J = 8.4 Hz，2H)，7.52 (d，J = 8.4 Hz，2H)，2.50 (s，3H)
LCMS: 220.2 [M+H]+
実施例118：N1-モルホリン-4-イルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
メチルアミン塩酸塩の代わりにモルホリン-4-イルを用いた以外は実施例108と同じ方法で白色固体の目的化合物(1.36 g，79.5%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ3.58 (m，4H)，3.43 (m，4H)
LCMS: 172.1 [M+H]+
実施例119：N1-(2-トリフルオロメチル)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
メチルアミン塩酸塩の代わりに2-トリフルオロメチルアニリンを用いた以外は実施例108と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.05 g，2.0%)を得た。
1H NMR (400 MHz，DMSO) δ8.17 (s，1H)，8.03 (d，J = 8 Hz，1H)，7.53 (t，J = 8 Hz，2H)，7.79 (d，J = 8 Hz，1H)
LCMS: 246.0 [M+H]+
実施例120：N1-(4-メトキシ)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
メチルアミン塩酸塩の代わりに4-メトキシアニリンを用いた以外は実施例108と同じ方法で白色固体の目的化合物(1.85 g，89.3%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ7.23 (d，J = 7.2 Hz，2H)，6.87 (d，J =7.2 Hz，2H)，3.70 (s，3H)
LCMS: 208.1 [M+H]+
実施例121：N1-(2-プロピル)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
メチルアミン塩酸塩の代わりに2-プロピルアニリンを用いた以外は実施例108と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.75 g，25.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ7.16 (m，4H)，2.59 (m，2H)，1.55 (m，2H)，0.93 (m，3H)
LCMS: 220.2 [M+H]+
実施例122：N1-(4-モルホリン-4-イル)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
メチルアミン塩酸塩の代わりに4-モルホリン-4-イルアニリンを用いた以外は実施例108と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.96 g，36.6%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ7.18 (d，J = 8.4 Hz，2H)，6.88 (d，J = 8.4 Hz)，3.71 (m，4H)，3.03 (m，4H)
LCMS: 263.1 [M+H]+
実施例123：N1-ピペリジンビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
メチルアミン塩酸塩の代わりにピペリジンを用いた以外は実施例108と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.20 g，8.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ 3.42 (m，4H)，1.57 (m，2H)，1.49 (m，4H)
LCMS: 170.2 [M+H]+
実施例124：N1-ベンジルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
メチルアミン塩酸塩の代わりにベンジルアミンを用いた以外は実施例108と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.70 g，20.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ7.33 (m，5H)，4.35 (d，J = 6 Hz，2H)
LCMS: 192.3 [M+H]+
実施例125：N1-4-(N-アセチルアミノ)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
メチルアミン塩酸塩の代わりに4-(N-アセチルアミノ)アニリンを用いた以外は実施例108と同じ方法で白色固体の目的化合物(1.97 g，61.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ7.46 (m，2H)，6.97 (m，2H)，1.97 (s，3H)
LCMS: 235.0 [M+H]+
実施例126：N1-ピロリジンビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
メチルアミン塩酸塩の代わりにピロリジンを用いた以外は実施例108と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.42 g，27.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ3.31 (m，4H)，1.87 (m，4H)
LCMS: 156.2 [M+H]+
実施例127：N1-4-(ピリジン-2-イル)ピペラジンビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
メチルアミン塩酸塩の代わりに1-(ピリジン-2-イル)ピペラジンを用いた以外は実施例108と同じ方法で白色固体の目的化合物(1.74 g，51.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，D2O) δ7.95 (d，J = 7.8 Hz，1H)，7.55 (t，J = 7.8 Hz，1H)，6.76 (d，J = 7.8 Hz，1H)，6.69 (t，J = 7.8 Hz，1H)，3.54 (m，4H)，3.43 (m，4H)
LCMS: 248.3 [M+H]+
実施例128：N1-(4-トリフルオロメチル)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
メチルアミン塩酸塩の代わりに4-トリフルオロメチルアニリンを用いた以外は実施例108と同じ方法で白色固体の目的化合物(1.27 g，38.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ7.60 (q，J = 8.4 Hz，4H)
LCMS: 246.0 [M+H]+
実施例129：N1-(4-クロロ)ベンジルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
メチルアミン塩酸塩の代わりに4-クロロベンジルアミンを用いた以外は実施例108と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.39 g，12.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ7.41 (q，J = 7.8 Hz，4H)，4.36 (d，J = 4.8 Hz，2H)
LCMS: 226.0 [M+H]+
実施例130：N1,N1-ジベンジルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
メチルアミン塩酸塩の代わりにN,N-ジベンジルアミンを用いた以外は実施例108と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.17 g，4.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ7.35 (t，J = 7.8 Hz，4H)，7.30 (d，J = 7.8 Hz，2H)，7.26 (d，J = 7.8 Hz，4H)，4.54 (s，4H)
LCMS: 282.3 [M+H]+
実施例131：N1-(4-メトキシ)ベンジルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
メチルアミン塩酸塩の代わりに4-メトキシベンジルアミンを用いた以外は実施例108と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.28 g，9.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ7.24 (d，J = 7.8 Hz，2H)，6.90 (d，J = 7.8 Hz，2H)，4.29 (d，J = 6 Hz，2H)
LCMS: 220.0 [M+H]+
実施例132：N1-(4-フルオロ)ベンジルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
メチルアミン塩酸塩の代わりに4-フルオロベンジルアミンを用いた以外は実施例108と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.17 g，6.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ7.36 (m，2H)，7.17 (m，2H)，4.32 (d，J = 6 Hz，2H)
LCMS: 210.0 [M+H]+
実施例133：N1,N1-ジヘキシルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
メチルアミン塩酸塩の代わりにN,N-ジヘキシルアミンを用いた以外は実施例108と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.73 g，30.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ2.82 (t，J = 7.8 Hz，4H)，1.58 (m，4H)，1.29 (m，12H)，0.86 (t，J =7.8 Hz，6H)
LCMS: 270.2 [M+H]+
実施例134：N1-メチル-N1-ブチルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
メチルアミン塩酸塩の代わりにN-メチル-N-ブチルアミンを用いた以外は実施例108と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.71 g，34.3%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ3.27 (t，J = 7.2 Hz，2H)，2.86 (s，3H)，1.43 (m，2H)，1.22 (m，2H)，0.84 (t，J = 7.2 Hz，3H)
LCMS: 172.1 [M+H]+
実施例135：N1-メチル-N1-シクロヘキシルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
メチルアミン塩酸塩の代わりにN-メチル-N-シクロヘキシルアミンを用いた以外は実施例108と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.08 g，5.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ2.46 (m，1H)，1.70 (m，2H)，1.53 (m，3H)，1.42 (m，2H)，1.22 (m，2H)，1.04 (m，1H)
LCMS: 198.1 [M+H]+
実施例136：N1,N1-ジシクロヘキシルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
メチルアミン塩酸塩の代わりにN,N-ジシクロヘキシルアミンを用いた以外は実施例108と同じ方法で白色固体の目的化合物(2.32 g，70.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ3.03 (m，2H)，1.96 (m，4H)，1.71 (m，4H)，1.57 (m，2H)，1.26 (m，8H)，1.05 (m，2H)
LCMS: 266.1 [M+H]+
実施例137：N1-(4-クロロ)フェネチルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
メチルアミン塩酸塩の代わりに4-クロロフェネチルアミンを用いた以外は実施例108と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.37 g，13.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ7.37 (s，4H)，3.47 (s，2H)，2.85 (s，2H)
LCMS: 240.1 [M+H]+
実施例138：N1-(4-ヒドロキシ)フェネチルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
メチルアミン塩酸塩の代わりに4-ヒドロキシフェネチルアミンを用いた以外は実施例108と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.15 g，10.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ7.07 (d，J = 8.4 Hz，2H)，6.71 (d，J = 8.4 Hz，2H)，3.38 (s，2H)，2.72 (s，2H)
LCMS: 222.2 [M+H]+
実施例139：N1-アゼパンビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
メチルアミン塩酸塩の代わりにアゼパンを用いた以外は実施例108と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.18 g，8.0%)を得た。
1H NMR (400 MHz，DMSO) δ3.44 (m，4H)，1.64 (m，4H)，1.49 (m，4H)
LCMS: 184.2 [M+H]+
実施例140：N1-(4-トリフルオロメトキシ)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
メチルアミン塩酸塩の代わりに4-トリフルオロメトキシアニリンを用いた以外は実施例108と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.06 g，15.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ7.46 (d，J = 8.4 Hz，2H)，7.31 (d，J = 8.4 Hz，2H)
LCMS: 262.1 [M+H]+
実施例141：N1-(4-トリフルオロメチル)ベンジルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
メチルアミン塩酸塩の代わりに4-トリフルオロメチルアニリンを用いた以外は実施例108と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.02 g，6.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ7.71 (d，J = 8.4 Hz，2H)，7.52 (d，J = 8.4 Hz，2H)，4.49 (s，2H)
LCMS: 260.0 [M+H]+
実施例142：N1-(4-トリフルオロメトキシ)ベンジルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
メチルアミン塩酸塩の代わりに4-トリフルオロメトキシベンジルアミンを用いた以外は実施例108と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.01 g，6.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ7.51 (d，J = 8.4 Hz，2H)，7.32 (d，J = 8.4 Hz，2H)，4.39 (s，2H)
LCMS: 276.1 [M+H]+
実施例143：N1-2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)エチルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
メチルアミン塩酸塩の代わりに2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)エタンアミンを用いた以外は実施例108と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.03 g，40.0%)を得た。
1H NMR (600 Hz，CD3OD) δ 6.78 (m，3H)，5.93 (s，2H)，3.13 (t，2H)，2.87 (t，2H)
LCMS: 250.1 [M+H]+
実施例144：N1-(フラン-2-イル)メチルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
メチルアミン塩酸塩の代わりにフラン-2-イルメタンアミンを用いた以外は実施例108と同じ方法で白色固体の目的化合物(7.70 g，22.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ7.87 (m，1H)，7.55 (s，1H)，7.15 (m，4H)，6.35 (m，1H)，4.32 (s，2H)
LCMS: 182.0 [M+H]+
実施例145：N1-(2-チオフェン-2-イル)エチルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
メチルアミン塩酸塩の代わりにチオフェネチルアミンを用いた以外は実施例108と同じ方法で白色固体の目的化合物(10.21 g，35.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ9.73 (s，1H)，9.28 (s，2H)，8.62 (s，3H)，7.34 (m，1H)，6.94 (m，1H)，6.92 (m，1H)，3.52 (s，2H)，3.08 (s，2H)
LCMS: 212.0 [M+H]+
実施例146：N1-(2-フルオロ-4-ヒドロキシ)ベンジルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
メチルアミン塩酸塩の代わりに2-フルオロ-4-ヒドロキシベンジルアミンを用いた以外は実施例108と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.01 g，12.2%)を得た。
1H NMR (600 MHz，CD3OD) δ7.19 (m，1H)，6.58 (m，1H)，6.50 (m，1H)，4.34 (s，2H)
LCMS: 226.1 [M+H]+
実施例147：N1-(4-フルオロ)フェニルプロピルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
メチルアミン塩酸塩の代わりに3-(4-フルオロフェニル)プロパン-1-アミンを用いた以外は実施例108と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.01 g，22.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，CD3OD) δ7.23 (m，2H)，7.01 (m，2H)，3.18 (t，2H)，2.68 (t，2H)，1.88 (q，2H)
LCMS: 238.2 [M+H]+
実施例148：N1-(4-メトキシ)フェニルプロピルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
メチルアミン塩酸塩の代わりに3-(4-メトキシフェニル)プロパン-1-アミンを用いた以外は実施例108と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.09 g，10.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，CD3OD) δ7.14 (d，2H)，6.85 (d，2H)，3.18 (s，2H)，2.57 (s，2H)，2.50 (s，3H)，1.98 (s，2H)
LCMS: 250.1 [M+H]+
実施例149：N1-(2-ヨード)ベンジルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
メチルアミン塩酸塩の代わりに2-ヨードベンジルアミンを用いた以外は実施例108と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.10 g，33.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，CD3OD) δ7.88 (m，1H)，7.43 (s，1H)，7.40 (s，1H)，7.06 (s，1H)，4.33 (s，2H)
LCMS: 318.0 [M+H]+
実施例150：N1-(3-ヨード)ベンジルビグアニド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
メチルアミン塩酸塩の代わりに3-ヨードベンジルアミンを用いた以外は実施例108と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.11 g，25.5%)を得た。
1H NMR (600 MHz，CD3OD) δ7.78 (s，1H)，7.67 (s，1H)，7.19 (s，1H)，7.18 (s，1H)，4.45 (s，2H)
LCMS: 318.0 [M+H]+
実施例151：N-(6,6-ジメチル-4-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
エチル-3-アミノ-3-メチルブタン酸塩酸塩(0.20 g，1.12 mmol)をエタノール(20 mL)に室温で溶解した。ピペリジンシアノグアニジン(0.17 g，1.12 mmol)を添加し、還流下で15時間撹拌した。塩化メチレンのメチルアルコールに対する比を9:1とし、反応混合物を減圧濃縮し、クロマトグラフィを用いて分離精製し、白色固体の目的化合物(0.32 g，10.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，CD3OD) δ3.16 (m，4H)，2.51 (m，2H)，1.58 (m，6H)，1.29 (s，6H)
LCMS: 252.2 [M+H]+
実施例152：1-(6,6-ジメチル-4-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-3-イル)グアニジン塩酸塩の合成
Figure 2020114831
ピペリジンシアノグアニジンの代わりにシアノグアニジンを用いた以外は実施例151と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.02 g，11.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，CD3OD) δ2.51 (m，2H)，1.29 (s，6H)
LCMS: 184.2 [M+H]+
実施例153：N-(1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
ピペリジンシアノグアニジン及びエチル-3-アミノ-3-メチルブタン酸塩酸塩の代わりにピペリジン-1-シアン化カルバムイミドイル及びプロパン-1,3-ジアミンを用いた以外は実施例151と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.01 g，6.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，CD3OD) δ3.15 (m，4H)，3.04 (m，4H)，1.73 (m，4H)，1.64 (m，4H)
LCMS: 210.2 [M+H]+
実施例154：N-(6-メチル-4-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
エチル-3-アミノ-3-メチルブタン酸塩酸塩の代わりにエチル-3-アミノブタン酸塩酸塩を用いた以外は実施例151と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.01 g，5.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，CD3OD) δ3.14 (m，4H)，3.00 (m，1H)，2.51 (m，2H)，1.58 (m，6H)，1.29 (s，3H)
LCMS: 238.1 [M+H]+
実施例155：N-(5-メチル-4-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
エチル-3-アミノ-3-メチルブタン酸塩酸塩の代わりにエチル-3-アミノ-2-メチルブタン酸塩酸塩を用いた以外は実施例151と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.01 g，5.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，CD3OD) δ3.13 (m，4H)，3.01 (m，2H)，2.50 (m，1H)，1.58 (m，6H)，1.29 (s，3H)
LCMS: 238.1 [M+H]+
実施例156：N-(4-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
エチル-3-アミノ-3-メチルブタン酸塩酸塩の代わりにエチル-3-アミノプロパノエート塩酸塩を用いた以外は実施例151と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.04 g，10.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，CD3OD) δ3.15 (m，4H)，3.03 (m，2H)，2.52 (m，2H)，1.58 (m，6H)
LCMS: 224.2 [M+H]+
実施例157：N-(6-シクロプロピル-4-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
エチル-3-アミノ-3-メチルブタン酸塩酸塩の代わりにエチル-3-アミノ-3-シクロプロピルプロパノエート塩酸塩を用いた以外は実施例151と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.12 g，8.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ3.73 (m，1H)，3.48 (m，4H)，2.76 (m，1H)，2.43 (m，1H)，1.68 (m，6H)，1.52 (m，1H)，0.90 (m，4H)
LCMS: 264.2 [M+H]+
実施例158：N-(5-メチル-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
ピペリジンシアノグアニジン及びエチル-3-アミノ-3-メチルブタン酸塩酸塩の代わりにピペリジン-1-シアン化カルバムイミドイル及び2-メチルプロパン-1,3-ジアミンを用いた以外は実施例151と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.01 g，3.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，CD3OD) δ3.49 (m，8H)，1.67 (m，6H)，1.59 (m，1H)，0.98 (m，3H)
LCMS: 224.2 [M+H]+
実施例159：N-(6-イソプロピル-4-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
エチル-3-アミノ-3-メチルブタン酸塩酸塩の代わりにエチル-3-アミノ-4-メチルペンタノエート塩酸塩を用いた以外は実施例151と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.02 g，3.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，CD3OD) δ 3.72 (m，1H)，3.49 (m，4H)，2.74 (m，1H)，2.41 (m，1H)，1.67 (m，6H)，1.53 (m，1H)，0.92 (m，6H)
LCMS: 266.2 [M+H]+
実施例160：1-(5-メチル-4-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-3-イル)グアニジン塩酸塩の合成
Figure 2020114831
ピペリジンシアノグアニジン及びエチル-3-アミノ-3-メチルブタン酸塩酸塩の代わりにシアノグアニジン及びエチル-3-アミノ-2-メチルブタン酸塩酸塩を用いた以外は実施例151と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.02 g，4.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，CD3OD) δ3.02 (m，2H)，2.52 (m，1H)，1.29 (s，3H)
LCMS: 170.2 [M+H]+
実施例161：N-(6-isoブチル-4-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
エチル-3-アミノ-3-メチルブタン酸塩酸塩の代わりにエチル-3-アミノ-5-メチルヘキサノエート塩酸塩を用いた以外は実施例151と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.10 g，8.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，CD3OD) δ3.72 (m，1H)，3.49 (m，4H)，2.74 (m，1H)，2.41 (m，1H)，1.67 (m，7H)，1.53 (m，1H)，1.35 (m，1H)，0.92 (m，6H)
LCMS: 266.2 [M+H]+
実施例162：N-(4-メチル-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
ピペリジンシアノグアニジン及びエチル-3-アミノ-3-メチルブタン酸塩酸塩の代わりにピペリジン-1-シアン化カルバムイミドイル及びブタン-1,3-ジアミンを用いた以外は実施例151と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.01 g，2.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ3.43 (m，7H)，1.65 (m，6H)，1.56 (m，2H)，0.99 (m，3H)
LCMS: 224.1 [M+H]+
実施例163：N-(6-プロピル-4-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
エチル-3-アミノ-3-メチルブタン酸塩酸塩の代わりにエチル-3-アミノヘキサノエート塩酸塩を用いた以外は実施例151と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.01 g，2.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，CD3OD) δ3.73 (m，1H)，3.50 (m，4H)，2.72 (m，1H)，2.40 (m，1H)，1.68 (m，8H)，1.50 (m，1H)，1.33 (m，1H)，0.95 (m，3H)
LCMS: 266.2 [M+H]+
実施例164：1-(6-メチル-4-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-3-イル)グアニジン塩酸塩の合成
Figure 2020114831
ピペリジンシアノグアニジン及びエチル-3-アミノ-3-メチルブタン酸塩酸塩の代わりにシアノグアニジン及びエチル-3-アミノブタン酸塩酸塩を用いた以外は実施例151と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.02 g，4.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，CD3OD) δ3.00 (m，1H)，2.51 (m，2H)，1.29 (s，3H)
LCMS: 170.1 [M+H]+
実施例165：N-(4-エチル-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド塩酸塩の合成
Figure 2020114831
エチル-3-アミノ-3-メチルブタン酸塩酸塩の代わりにペンタン-3,5-ジアミンを用いた以外は実施例151と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.01 g，5.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，CD3OD) δ3.45 (m，7H)，1.66 (m，6H)，1.58 (m，2H)，1.36 (m，2H)，0.99 (m，3H)
LCMS: 238.2 [M+H]+
［実験例］
以下の実験例に記載の方法に従って、実施例に記載の方法により合成した化合物の癌細胞の増殖を抑制する効果を評価した。
実験例1：癌細胞増殖の抑制効果の測定
人間の大腸癌に由来したHCT116細胞（韓国細胞株バンク(KCLB)製）を使用し、3-(4,5-ジメチルチアゾル-2-イル)-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロミド(MTT)試剤を用いて細胞増殖の50%が抑制される濃度値（細胞増殖抑制濃度，IC50）を測定し、ビグアニド誘導体の癌細胞増殖の抑制効果を確認した。
HCT116細胞を96ウェルプレートに置き、10%子牛血清を含むRPMI-1640培地で各ウェルの細胞数が約5,000となるように16時間培養した。次に、各化合物のIC50値を得るために、100 mMのPBS原料化合物を10 mM，1 mM，200μM，40μM，8μM，1.6μM，0.32μM及び0.064μMの濃度で細胞培地に処理し、48時間培養し；50 mMのPBS，EtOH原料化合物を1 mM，200μM，40μM，8μM，1.6μM，0.32μM及び0.064μMの濃度で細胞培地に処理し、48時間培養し；50 mMのDMSO原料化合物を100μM，25μM，6.25μM，1.56μM，0.39μM，0.10μM及び0.02μMの濃度で細胞培地に処理し、48時間培養した。上記化合物で治療した後、細胞が生きているかどうか確認するために、MTTを各細胞培地に添加し、２時間さらに培養した。生成されたホルマザン結晶をジメチルスルホキシド（DMSO）を用いて溶解し、得られた溶液の560 nmの吸光度を測定した。48時間培養した後、実施例で合成した化合物で処理したウェルプレート上の細胞数に対する化合物処理をしないウェルプレートで培養した細胞数の比率を各処理濃度による細胞生存率(%)として示した。細胞生存率(%)を用いて細胞生存率の曲線をプロットし、増殖の50%が抑制される化合物の濃度(IC50)値を算出し、癌細胞増殖の抑制効果を確認した。
以下の実験例に記載の方法に従って、本発明の実施例に記載の方法により合成した化合物の酸素消費速度(OCR)及び細胞外酸性化速度(ECAR)を評価した。
実験例2：酸素消費速度(OCR)及び細胞外酸性化速度(ECAR)の抑制効果の測定
ビグアニド系薬剤は酸化的リン酸化を抑制することにより抗癌効果を示すので、上記化合物の酸素消費速度(OCR)，細胞外酸性化速度(ECAR)等の細胞の代謝作用を測定した。
A549細胞株(米国培養細胞系統保存機関(ATCC)製，肺癌細胞株)を上記化合物で処理し、細胞のOCR及びECARを測定し、もってフェンホルミンと比べて向上した効果を示す化合物を選択する。
RPMI1640培地を有するXF96細胞培養プレートに細胞を5 × 103の濃度で載置し、37°C，5% CO2条件下で培養し、細胞をプレートに固定する。
24時間後、細胞を10μMの濃度で2時間薬剤処理し、現行の培地をXF分析用の培地(15 mM D-ブドウ糖，15 mMピルビン酸ナトリウム，4 mM L-グルタミン，pH 7.4)で洗浄し、プレップステーションを用いて培地を除去し、薬剤で再処理し、プレップステーション内の37°C，非CO2条件下で1時間培養する。プレップステーションで培養している間、センサカートリッジを1時間較正して細胞を含むプレートに添加し、OCR及びECARの分析を行う。
化合物のOCR及びECARの測定値は、0%にセットした対照群のOCR及びECARの測定値及び100%にセットした関連作用薬として用いるフェンホルミンのOCR及びECARの値を参照して算出する。フェンホルミンと比べて向上した効果を示す化合物を選択する。一次選択された化合物から、向上した効果を示す化合物を種々の濃度(0μM，0.5μM，1μM，5μM，10μM，及び20μM)で処理し、濃度による反応性が得られた。
化合物の癌細胞増殖の抑制効果の結果を以下の表１に示す。
Figure 2020114831
表１（続き）
Figure 2020114831
表１（続き）
Figure 2020114831
表１（続き）
Figure 2020114831

Claims (7)

  1. 以下の化合物からなる群から選ばれたグアニジン誘導体化合物：
    95) N1-フェネチルN2-(4-ブロモ)フェニルビグアニド，
    98) N1-(4-クロロ)ベンジル-N2-シクロヘプチルビグアニド，
    100) N1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)メチル-N2-エチルビグアニド，
    101) N1-2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)エチル-N2-エチルビグアニド，
    102) N1-2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)エチル-N2-メチルビグアニド，
    104) N1-(2-チオフェン-2-イル)エチル-N2-2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)エチルビグアニド，
    107) N1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)メチル-N2-シクロペンチルビグアニド，
    108) N1-メチルビグアニド，
    109) N1-ヘキシルビグアニド，
    110) N1-(4-クロロ)フェニルビグアニド，
    111) N1-(2-プロペン)ビグアニド，
    112) N1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)メチルビグアニド，
    113) N1-フェニルビグアニド，
    114) N1-プロピルビグアニド，
    115) N1,N1-ジイソプロピルビグアニド，
    116) N1-(4-ブロモ)フェニルビグアニド，
    117) N1-(4-アセチル)フェニルビグアニド，
    119) N1-(2-トリフルオロメチル)フェニルビグアニド，
    120) N1-(4-メトキシ)フェニルビグアニド，
    121) N1-(2-プロピル)フェニルビグアニド，
    122) N1-(4-モルホリン-4-イル)フェニルビグアニド，
    124) N1-ベンジルビグアニド，
    125) N1-4-(N-アセチルアミノ)フェニルビグアニド，
    128) N1-(4-トリフルオロメチル)フェニルビグアニド，
    129) N1-(4-クロロ)ベンジルビグアニド，
    130) N1,N1-ジベンジルビグアニド，
    131) N1-(4-メトキシ)ベンジルビグアニド，
    132) N1-(4-フルオロ)ベンジルビグアニド，
    133) N1,N1-ジヘキシルビグアニド，
    134) N1-メチル-N1-ブチルビグアニド，
    135) N1-メチル-N1-シクロヘキシルビグアニド，
    136) N1,N1-ジシクロヘキシルビグアニド，
    137) N1-(4-クロロ)フェネチルビグアニド，
    138) N1-(4-ヒドロキシ)フェネチルビグアニド，
    141) N1-(4-トリフルオロメチル)ベンジルビグアニド，
    142) N1-(4-トリフルオロメトキシ)ベンジルビグアニド，
    143) N1-2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)エチルビグアニド，
    144) N1-(フラン-2-イル)メチルビグアニド，
    146) N1-(2-フルオロ-4-ヒドロキシ)ベンジルビグアニド，
    147) N1-(4-フルオロ)フェニルプロピルビグアニド，
    148) N1-(4-メトキシ)フェニルプロピルビグアニド，
    149) N1-(2-ヨード)ベンジルビグアニド，及び
    150) N1-(3-ヨード)ベンジルビグアニド;
    又はその薬学的に許容される塩。
  2. 前記薬学的に許容される塩はギ酸，酢酸，プロピオン酸，乳酸，酪酸，イソ酪酸，トリフルオロ酢酸，リンゴ酸，マイレン酸，マロン酸，フマル酸，コハク酸，コハク酸モノアミド，グルタミン酸，酒石酸，シュウ酸，クエン酸，グリコール酸，グルクロン酸，アスコルビン酸，安息香酸，フタル酸，サルチル酸，アントラニル酸，ベンゼンスルホン酸，p-トルエンスルホン酸，メタンスルホン酸，ジクロロ酢酸，アミノオキシ酢酸，塩酸，臭化水素酸，硫酸，リン酸，硝酸，炭酸及びホウ酸からなる群から選ばれた酸の塩であることを特徴とする請求項１に記載のグアニジン誘導体化合物又はその薬学的に許容される塩。
  3. 請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、癌を予防又は治療するための医薬組成物。
  4. 前記癌は子宮癌，乳癌，胃癌，脳癌，直腸癌，大腸癌，肺癌，皮膚癌，血液癌及び肝臓癌からなる群から選ばれた疾患であることを特徴とする請求項３に記載の医薬組成物。
  5. 前記医薬組成物は錠剤，カプセル剤，丸剤，粒剤，顆粒剤，注射剤又は液剤に製剤化されることを特徴とする請求項３に記載の医薬組成物。
  6. 癌の治療のために薬剤を調製するための、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
  7. 前記癌は子宮癌，乳癌，胃癌，脳癌，直腸癌，大腸癌，肺癌，皮膚癌，血液癌及び肝臓癌からなる群から選ばれた疾患であることを特徴とする請求項６に記載の使用。
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