CN110016004A - 一种盐酸吗啉胍的合成方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种盐酸吗啉胍的合成方法，包括如下步骤：（1）成盐反应，向反应器中加入吗啉，搅拌，滴加浓盐酸开始成盐反应；待pH值为1～2时，停止滴加浓盐酸，反应结束，真空浓缩除水，制得吗啉盐酸盐；（2）加成反应，向吗啉盐酸盐中加入有机溶剂S1和双氰胺，开始加成反应；结束后降至室温，搅拌，抽滤，滤饼用有机溶剂S2洗涤，干燥后制得盐酸吗啉胍粗品；（3）精制，将盐酸吗啉胍粗品用乙醇重结晶，制得盐酸吗啉胍精品。本发明所用溶剂是GB 2760允许使用的食用香料，该溶剂的沸点是最佳反应温度，且在该温度下反应物都溶解于该溶剂，为均相反应，而反应产物不溶于溶剂，直接过滤得到产物粗品，后处理简单。
Description
技术领域
本发明涉及化工有机合成领域，具体涉及一种盐酸吗啉胍的合成方法及其应用。
背景技术
吗啉脒胍，又称吗啉胍，俗称“病毒灵”，作为一种抗病毒化学原料药，能够抑制细胞内某些病毒的繁殖。作为药物时该化合物通常以盐酸吗啉脒胍（C6H13N5O·HCl）的形式生产，能够通过抑制细胞内某些病毒的DNA和RNA聚合酶的合成，来抑制病毒的繁殖，对包括甲型H1N1流感、流感病毒、副流感病毒、冠状病毒、等均有抑制作用。也可用于畜牧水产及农药行业，七十年代，德国首先将盐酸吗啉脒胍用作植物杀虫剂，研究表明化合物的活性高低与添加的农药和植物生长调节激素有关。随着社会及科技的不断发展，盐酸吗啉脒胍的用途越来越广泛，需求量也越来越大。因此，有必要对其合成进行研究。
目前，盐酸吗啉胍合成的主要工艺路线有以下三种：
（1）溶剂合成法，通常采用吗啉盐酸盐和双氰胺在不同溶剂（甲苯，二甲苯，四氢呋喃）下反应，直接获得盐酸吗啉胍（Feichtinger R, Heather CE, Sings L, et al. Journalof Org. Chem. [J]. 1998, 63: 3804-3805.）。该方法的缺点是，甲苯、二甲苯和四氢呋喃均为有毒性溶剂，对环境不友好；另外，双氰胺几乎不溶于甲苯和二甲苯，与溶剂是两相，不容易反应，收率不太高。
（2）熔融反应法，以吗啉和盐酸为原料合成吗啉盐酸盐，使其与双氰胺在熔融状态下反应制得盐酸吗啉脒胍（方文彦. 吗啉脒胍盐酸盐生产工艺的对比及改进[J]. 化学工程师, 2006. 2(125): 51-54.）。该方法虽然省去了溶剂和溶剂回收的步骤，缩短了工艺路线和反应时间，但由于在熔融状态下反应，物料对搅拌的阻力较大，反应剧烈放热，对控制反应温度技术要求较高，不便于控制。
（3）脒基硫脲工艺，利用双氧水在钼酸钠存在条件下氧化脒基硫脲后与吗啉盐酸盐反应直接获得盐酸吗啉胍。该方法由于双氧水氧化放热量大，且收率低，所以难以工业化应用。
因此，需要提供一种反应易于控制且后处理简单的盐酸吗啉胍的合成方法。
发明内容
（一）解决的技术问题
针对现有技术的不足，本发明提供了一种盐酸吗啉胍的合成方法及其应用，使得收率高，且能够实现工业化生产。
（二）技术方案
为实现以上目的，本发明通过以下技术方案予以实现：
一种盐酸吗啉胍的合成方法，包括如下步骤：
（1）成盐反应，向反应器中加入吗啉，开启搅拌并使温度在40℃以下，向反应器中滴加浓盐酸开始成盐反应；待pH值为1～2时，停止滴加浓盐酸，反应结束，然后真空浓缩除水，制得含水率在5%以下的吗啉盐酸盐；
（2）加成反应，向上述吗啉盐酸盐中依次加入有机溶剂S1和双氰胺，将温度升高至120℃～150℃开始加成反应；反应结束后降至室温，搅拌0.5h，抽滤，滤饼用有机溶剂S2洗涤，干燥后制得盐酸吗啉胍粗品；
（3）精制，将上述盐酸吗啉胍粗品用乙醇重结晶，制得盐酸吗啉胍精品。
优选地，步骤（1）中，吗啉和浓盐酸的摩尔比为1：（1.05～1.35）。
优选地，步骤（2）中，吗啉和双氰胺的摩尔比为1：（1.05～1.35）。
优选地，步骤（2）中，有机溶剂S1为异戊醇或环己醇，有机溶剂S2为异戊醇或环己醇。
优选地，步骤（2）中，加成反应的温度为130℃～140℃。
优选地，步骤（2）中，盐酸吗啉胍粗品中吗啉收率的为85～95％；步骤（3）中，盐酸吗啉胍精品中吗啉的收率为75～85％。
优选地，步骤（2）中，加成反应的温度为132.5～135℃。
优选地，吗啉、浓盐酸、有机溶剂S1、双氰胺、有机溶剂S2和乙醇均为分析纯。
优选地，步骤（2）中，加成反应先溶清，再浑浊，浑浊后继续反应2～5h，反应结束。
一种如上所述的盐酸吗啉胍的应用，用于防止流感病毒或疱疹病毒感染。
（三）有益效果
（1）本发明所采用的溶剂异戊醇或环己醇是GB 2760规定允许使用的食用香料，属于环境友好型溶剂，较溶剂合成法中所用的甲苯、二甲苯和四氢呋喃毒性小且对人体伤害小。
（2）本发明所采用溶剂异戊醇主要用以配制苹果和香蕉型香精，它的沸点（132.5）正好是吗啉盐酸盐与双氰胺加成反应的最佳温度，且在该反应温度下反应物都溶于该溶剂，为均相反应，不存在相界面；与溶剂合成法的两相反应相比，本发明的均相反应速度更快且易于控制。
（3）本发明的加成产物盐酸吗啉胍不溶于溶剂异戊醇，因此可直接过滤得到盐酸吗啉胍粗品，后处理简单、方便。
（4）该盐酸吗啉胍能抑制病毒的DNA和RNA聚合酶，从而抑制病毒繁殖；在人胚肾细胞上，1%浓度对DNA病毒（腺病毒，疱疹病毒）和RNA病毒（埃可病毒）都有明显抑制作用，对病毒增殖周期各个阶段均有抑制作用；对游离病毒颗粒无直接作用；可用于流感病毒及疱疹病毒感染，亦用于畜牧水产及农药等行业，用途广泛。
附图说明
图1是实施例1中盐酸吗啉胍的1H核磁共振谱图；
图2是标有质子种类的盐酸吗啉胍结构式；
图3是实施例1中盐酸吗啉胍的13C核磁共振谱图；
图4是标有碳种类的盐酸吗啉胍结构式。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
一种盐酸吗啉胍的合成方法，包括如下步骤：
（1）成盐反应，向三口烧瓶中加入吗啉，开启搅拌并使温度为18℃，然后用恒压滴液漏斗向反应器中滴加浓盐酸开始成盐反应；待三口烧瓶中的pH值为1～2且不变时，停止滴加浓盐酸，反应结束，然后真空浓缩除水，制得含水率在5%以下的吗啉盐酸盐；其中，吗啉与浓盐酸的摩尔比为1：1.05；
（2）加成反应，向上述吗啉盐酸盐中依次加入异戊醇和双氰胺，使温度升至122℃开始加成反应；反应开始后，三口烧瓶内先溶清，再浑浊，浑浊后继续反应3h，反应结束；然后降至室温25℃，搅拌0.5h，抽滤，滤饼用异戊醇洗涤，干燥后制得吗啉收率为85％的盐酸吗啉胍粗品；吗啉与双氰胺的摩尔比为1：1.05；
（3）精制，将上述盐酸吗啉胍粗品用乙醇重结晶，制得吗啉收率为75％的盐酸吗啉胍精品；
上述吗啉、浓盐酸、有机溶剂S1、双氰胺、有机溶剂S2和乙醇均为分析纯。
通过上述方法制备的盐酸吗啉胍，用于防止流感病毒或疱疹病毒感染。
实施例2
一种盐酸吗啉胍的合成方法，包括如下步骤：
（1）成盐反应，向反应器中加入吗啉，搅拌并使温度为21℃，再滴加浓盐酸；待反应器中的pH值为1～2且不变时，停止滴加，反应结束后，真空浓缩除水，制得含水率在5%以下的吗啉盐酸盐；吗啉与浓盐酸的摩尔比为1：1.09；
（2）加成反应，向吗啉盐酸盐中加入异戊醇和双氰胺，使温度升至127℃开始加成反应；反应开始后，反应器内先溶清，再浑浊，浑浊后继续反应3h，反应结束；然后降至室温，搅拌0.5h，抽滤，滤饼用异戊醇洗涤，干燥后制得吗啉收率为89％的盐酸吗啉胍粗品；吗啉与双氰胺的摩尔比为1：1.09；
（3）精制，参照实施例1，制得吗啉收率为77％的盐酸吗啉胍精品。
实施例3
一种盐酸吗啉胍的合成方法，包括如下步骤：
（1）成盐反应，向反应器中加入吗啉，搅拌并使温度为25℃，再滴加浓盐酸；待反应器中的pH值为1～2且不变时，停止滴加，反应结束后，真空浓缩除水，制得含水率在5%以下的吗啉盐酸盐；吗啉与浓盐酸的摩尔比为1：1.12；
（2）加成反应，向吗啉盐酸盐中加入异戊醇和双氰胺，使温度升至132.5℃开始加成反应；反应开始后，反应器内先溶清，再浑浊，浑浊后继续反应3h，反应结束；然后降至室温，搅拌0.5h，抽滤，滤饼用异戊醇洗涤，干燥后制得吗啉收率为92％的盐酸吗啉胍粗品；吗啉与双氰胺的摩尔比为1：1.12；
（3）精制，参照实施例1，制得吗啉收率为83％的盐酸吗啉胍精品。
实施例4
一种盐酸吗啉胍的合成方法，包括如下步骤：
（1）成盐反应，向反应器中加入吗啉，搅拌并使温度为29℃，再滴加浓盐酸；待反应器中的pH值为1～2且不变时，停止滴加，反应结束后，真空浓缩除水，制得含水率在5%以下的吗啉盐酸盐；吗啉与浓盐酸的摩尔比为1：1.15；
（2）加成反应，向上述吗啉盐酸盐中依次加入异戊醇和双氰胺，使温度升至135℃开始加成反应；反应开始后，反应器内先溶清，再浑浊，浑浊后继续反应3h，反应结束；然后降至室温，搅拌0.5h，抽滤，滤饼用异戊醇洗涤，干燥后制得吗啉收率为95％的盐酸吗啉胍粗品；吗啉与双氰胺的摩尔比为1：1.15；
（3）精制，参照实施例1，制得吗啉收率为85％的盐酸吗啉胍精品。
实施例5
一种盐酸吗啉胍的合成方法，包括如下步骤：
（1）成盐反应，向反应器中加入吗啉，搅拌并使温度为33℃，再滴加浓盐酸；待反应器中的pH值为1～2且不变时，停止滴加，反应结束后，真空浓缩除水，制得含水率在5%以下的吗啉盐酸盐；吗啉与浓盐酸的摩尔比为1：1.20；
（2）加成反应，向上述吗啉盐酸盐中加入环己醇和双氰胺，使温度升至140℃开始加成反应；反应开始后，反应器内先溶清，再浑浊，浑浊后继续反应3h，反应结束；然后降至室温，搅拌0.5h，抽滤，滤饼用环己醇洗涤，干燥后制得吗啉收率为85％的盐酸吗啉胍粗品；其中，吗啉与双氰胺的摩尔比为1：1.20；
（3）精制，参照实施例1，制得吗啉收率为75％的盐酸吗啉胍精品。
实施例6
一种盐酸吗啉胍的合成方法，包括如下步骤：
（1）成盐反应，向反应器中加入吗啉，搅拌并使温度为38℃，再滴加浓盐酸；待反应器中的pH值为1～2且不变时，停止滴加，反应结束后，真空浓缩除水，制得含水率在5%以下的吗啉盐酸盐；吗啉与浓盐酸的摩尔比为1：1.30；
（2）加成反应，向上述吗啉盐酸盐中依次加入环己醇和双氰胺，使温度升至145℃开始加成反应；反应开始后，反应器内先溶清，再浑浊，浑浊后继续反应3h，反应结束；然后降至室温，搅拌0.5h，抽滤，滤饼用环己醇洗涤，干燥后制得吗啉收率为86％的盐酸吗啉胍粗品；其中，吗啉与双氰胺的摩尔比为1：1.30；
（3）精制，参照实施例1，制得吗啉收率为77％的盐酸吗啉胍精品。
盐酸吗啉胍的化学结构式确证与分析
（1）1H核磁共振谱测试与分析
将实施例1精制后的盐酸吗啉胍精品作为样品，用Bruker Avance-300超导核磁共振仪测试；溶剂为DMSO；
由图1可知，① δ3.44ppm为三重峰，相当于4个质子，为图2盐酸吗啉胍结构式中1位两个碳上的四个氢；
② δ3.60ppm 为三重峰，相当于4个质子，为图2中2位两个碳上的四个氢；由于氧的电负性比氮的电负性强，故2位上峰的化学位移比1位上峰的化学位移靠左；
③ δ6.97ppm为单峰，相当于4个质子，为图2中3位两个氮上的4个氢，因受胍基共轭效应和NH离域作用，使得这两个氮上的NH峰重合，且处在较高的化学位移上；
④ δ7.37ppm为单峰，相当于2个质子，图2中4位两个氮上的2个氢，受碳氮双键共轭效应和NH离域作用影响。
由图1可知，氢谱中积分面积总和相当于14个质子，该样品与盐酸吗啉胍结构式中的氢数相同且氢的位置分别对应，符合盐酸吗啉胍的结构式。
（2）13C核磁共振谱
将实施例1精制后的盐酸吗啉胍精品作为样品，用Bruker Avance-300超导核磁共振仪测试；
由图3可知，① δ65.72ppm为图4中1和1'位上两个碳的共振峰，此处重叠因这两个碳对称；
② δ45.18ppm为图4中2和2'位上两个碳的共振峰，因这两个碳对称，固重叠；由于氮对碳的诱导效应比氧对碳的诱导效应小，故1和1'位上的CH峰小于2和2'位上的CH峰；
③ δ157.97ppm为图4中3位碳的碳峰，这是由于碳氮双键的共轭效应引起；
④ δ159.84ppm为图4中4位碳的碳峰，这是由于碳氮双键的共轭效应引起。
由此可知，图3中共有4组峰，包含6个碳，均为单峰，其中两处为2个碳的重叠峰；该样品与盐酸吗啉胍分子式中的碳数相等且位置分别对应；进一步验证了本发明所制得的样品符合盐酸吗啉胍的结构式。
由上述实施例1～6可知，该合成方法可制得吗啉收率高达85～95％的盐酸吗啉胍粗品以及吗啉收率在75～85％的盐酸吗啉胍精品；这是因为异戊醇能够溶解反应物双氰胺，即使双氰胺在反应不完全的情况下，产物与溶剂分离时双氰胺也不会被分离出来；并且反应产物不溶于溶剂异戊醇，可通过直接过滤得到盐酸吗啉胍粗品，操作更方便且产物不易损失；因此，最终产品盐酸吗啉胍的纯度非常高，并且收率也高。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。
Claims (10)
1.一种盐酸吗啉胍的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
成盐反应，向反应器中加入吗啉，开启搅拌并使温度在40℃以下，向反应器中滴加浓盐酸开始成盐反应；待pH值为1～2时，停止滴加浓盐酸，反应结束，然后真空浓缩除水，制得含水率在5%以下的吗啉盐酸盐；
加成反应，向上述吗啉盐酸盐中依次加入有机溶剂S1和双氰胺，将温度升高至120℃～150℃开始加成反应；反应结束后降至室温，搅拌0.5h，抽滤，滤饼用有机溶剂S2洗涤，干燥后制得盐酸吗啉胍粗品；
精制，将上述盐酸吗啉胍粗品用乙醇重结晶，制得盐酸吗啉胍精品。
2.根据权利要求1所述的盐酸吗啉胍的合成方法，其特征在于，步骤（1）中，所述吗啉和浓盐酸的摩尔比为1：（1.05～1.35）。
3.根据权利要求2所述的盐酸吗啉胍的合成方法，其特征在于，步骤（2）中，所述吗啉和双氰胺的摩尔比为1：（1.05～1.35）。
4.根据权利要求3所述的盐酸吗啉胍的合成方法，其特征在于，步骤（2）中，所述有机溶剂S1为异戊醇或环己醇，所述有机溶剂S2为异戊醇或环己醇。
5.根据权利要求4所述的盐酸吗啉胍的合成方法，其特征在于，步骤（2）中，所述加成反应的温度为130℃～140℃。
6.根据权利要求4或5所述的盐酸吗啉胍的合成方法，其特征在于，步骤（2）中，所述盐酸吗啉胍粗品中吗啉收率的为85～95％；步骤（3）中，所述盐酸吗啉胍精品中吗啉的收率为75～85％。
7.根据权利要求6所述的盐酸吗啉胍的合成方法，其特征在于，步骤（2）中，所述加成反应的温度为132.5～135℃。
8.根据权利要求3所述的盐酸吗啉胍的合成方法，其特征在于，所述吗啉、浓盐酸、有机溶剂S1、双氰胺、有机溶剂S2和乙醇均为分析纯。
9.根据权利要求8所述的盐酸吗啉胍的合成方法，其特征在于，步骤（2）中，加成反应先溶清，再浑浊，浑浊后继续反应2～5h，反应结束。
10.一种如权利要求1或3或4或8所述的盐酸吗啉胍的应用，用于防止流感病毒或疱疹病毒感染。
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Non-Patent Citations (2)
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|---|
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