KR20160060512A - 바이구아나이드 화합물 및 이의 용도 - Google Patents

바이구아나이드 화합물 및 이의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20160060512A
KR20160060512A KR1020140162966A KR20140162966A KR20160060512A KR 20160060512 A KR20160060512 A KR 20160060512A KR 1020140162966 A KR1020140162966 A KR 1020140162966A KR 20140162966 A KR20140162966 A KR 20140162966A KR 20160060512 A KR20160060512 A KR 20160060512A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
hydrochloride
piperidine
methyl
phenylbaiguanide
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
KR1020140162966A
Other languages
English (en)
Other versions
KR102216701B1 (ko
Inventor
김성욱
김홍우
정재갑
이지선
허혜진
이홍범
국지애
Original Assignee
이뮤노메트테라퓨틱스 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to KR1020140162966A priority Critical patent/KR102216701B1/ko
Application filed by 이뮤노메트테라퓨틱스 인코포레이티드 filed Critical 이뮤노메트테라퓨틱스 인코포레이티드
Priority to EP15860894.3A priority patent/EP3222614B1/en
Priority to PCT/KR2015/012561 priority patent/WO2016080810A2/ko
Priority to CA2973193A priority patent/CA2973193A1/en
Priority to JP2017545842A priority patent/JP6677739B2/ja
Priority to US15/527,621 priority patent/US10626085B2/en
Priority to CN201580070763.6A priority patent/CN107108536A/zh
Publication of KR20160060512A publication Critical patent/KR20160060512A/ko
Priority to HK18104044.8A priority patent/HK1244488A1/zh
Priority to JP2020044497A priority patent/JP7026716B2/ja
Priority to US16/820,860 priority patent/US11572341B2/en
Application granted granted Critical
Publication of KR102216701B1 publication Critical patent/KR102216701B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
    • C07C279/24—Y being a hetero atom
    • C07C279/26—X and Y being nitrogen atoms, i.e. biguanides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/20—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/16—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Abstract

본 발명은 구아니딘 화합물 및 이의 용도에 관한 것으로서, 더욱 자세하게는 암세포 증식 억제, 암 전이와 암 재발을 억제에 우수한 효과를 나타내는 구아니딘 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 유효 성분으로 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 구아니딘 유도체는 기존 약물에 비해 적은 복용량으로도 우수한 암 세포 증식 억제 및 암 전이와 재발 억제 효과를 나타내며, 따라서 자궁암, 유방암, 위암, 뇌암, 직장암, 대장암, 폐암, 피부암, 혈액암 및 간암 등의 다양한 암의 치료, 암세포의 증식 억제, 및 암전이 억제에 유용하게 이용될 수 있다.

Description

바이구아나이드 화합물 및 이의 용도{BIGUANIDE COMPOUNDS AND USE THEREOF}
본 발명은 바이구아나이드 화합물 및 이의 용도에 관한 것으로서, 더욱 자세하게는 암세포 증식 억제, 암 전이와 암 재발을 억제에 우수한 효과를 나타내는 바이구아나이드 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 유효 성분으로 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
정상세포에서는 산화적 인산화 과정을 통해 ATP를 생성하고 젖산(lactic acid)은 거의 생산하지 않는 반면, 암세포의 경우에는 해당과정(glycolysis)과 젖산발효를 통해 ATP를 생산한다. 따라서 암세포는 정상세포와는 달리 더 많은 포도당을 필요로 하고, 또한 유산소 환경에서도 포도당(glucose)이 해당과정을 선호하는 암 유발 대사작용(pro-oncogenic metabolism)으로 전환된다(Warburg effect). 암세포는 이러한 에너지원 생산을 위한 대사적 경로를 주요 에너지 공급원으로 이용하게 되고, 이로써 암세포는 생존, 증식, 혈관신생 및 전이가 활발히 진행될 수 있는 환경을 만들어 악성 종양으로 진행된다. 따라서 이러한 암세포의 에너지 대사를 저해할 경우 기존 표적 항암제의 좁은 치료 영역 및 내성 문제를 해결할 가능성이 높아질 것이며, 최근 이러한 암세포의 대사적 특징에 표적하는 항암제 개발에 관심이 집중되고 있다(Nature Review cancer 2011; 11: 85-95).
펜포르민(Phenformin)과 메트포르민(Metformin)과 같은 바이구아나이드 계열 약물은 미토콘트리아 complex 1 억제제로 알려져 있고, 산화적 인산화를 저해함으로써 암세포의 에너지 스트레스를 증가시켜 암세포의 분화 및 생존을 저해하는 것으로 알려져 있다. 하지만 이들의 효능은 항암제로 개발하기에는 아직 미약하여 항암제로서의 개발에 어려움이 있다. 동일 바이구아나이드 계열인 펜포르민의 경우 심각한 유산산증(Lactic acidosis)이라는 부작용으로 인해 1970년대 후반 사용이 전면 금지되었다. 따라서 기존의 메트포르민보다 우수한 약리작용을 나타내며 펜포르민과 같은 부작용을 나타내지 않는 물리화학적 성질이 개선된 바이구아나이드계 물질이 필요한 실정이다.
본 발명은 기존 약물에 비해 적은 양으로도 우수한 암세포 증식 억제 효과 및 암 전이와 암 재발 억제 효과를 나타내는 신규 바이구아나이드 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 항암용 약학 조성물을 제공하는 것을 목적으로 하며, 구체적으로는 상기 암은 자궁암, 유방암, 위암, 뇌암, 직장암, 대장암, 폐암, 피부암, 혈액암 및 간암으로 이루어진 군에서 선택되는 질환일 수 있다.
상기와 같은 과제를 달성하기 위하여, 본 발명은 기존 약물에 비해 적은 양으로도 우수한 암세포 증식 억제 효과 및 암 전이와 암 재발 억제 효과를 나타내는 신규 구아니딘 유도체 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 제조방법, 및 항암용 약학 조성물을 제공한다.
하나의 양태로서, 본 발명은 하기 구아니딘 유도체 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
1) N1,N1-디메틸-N5-피페리딘 바이구아나이드 염산염,
2) N1-피페리딘-N5-피페리딘 바이구아나이드 염산염,
3) N1,N1-디메틸-N5-메틸-N5-1-(나프탈렌-1-일)메틸 바이구아나이드 염산염,
4) N1,N1-디메틸-N5-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)메틸 바이구아나이드 염산염,
5) N1-피페리딘-N5-피롤리딘 바이구아나이드 염산염,
6) N1-이소프로필-N5-1-(피리딘-3-일)메틸 바이구아나이드 염산염,
7) N1,N1-디프로필-N5-프로필-N5-에틸 바이구아나이드 염산염,
8) N1,N1-디프로필-N5-피페리딘 바이구아나이드 염산염,
9) N1-피페리딘-N5-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)메틸 바이구아나이드 염산염,
10) N1-(4-클로로)페닐-N5-t-부틸-N5-벤질 바이구아나이드 염산염,
11) N1-(3-브로모)페닐-N5-(3-브로모)페닐 바이구아나이드 염산염,
12) N1-피페리딘-N5-(2-클로로)벤질 바이구아나이드 염산염,
13) N1-피페리딘-N5-(4-클로로)펜에틸 바이구아나이드 염산염,
14) N1-피페리딘-N5-(2-클로로)펜에틸 바이구아나이드 염산염,
15) N1,N1-디프로필-N5,N5-디사이클로헥실 바이구아나이드 염산염,
16) N1,N1-디프로필-N5,N5-디프로필 바이구아나이드 염산염,
17) N1-이소프로필-N5-(4-클로로)페닐 바이구아나이드 염산염,
18) N1-(4-메틸)피페라진-N5-(4-트리플로로메틸)벤질 바이구아나이드 염산염,
19) N1-(4-메틸)피페라진-N5-(4-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드 염산염,
20) N1-(4-메틸)피페라진-N5-(3-트리플로로메틸)벤질 바이구아나이드 염산염,
21) N1-(4-메틸)피페라진-N5-(3-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드 염산염,
22) N1-(4-메틸)피페라진-N5-(3-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염,
23) N1-(4-에톡시)피페리딘-N5-(4-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드 염산염,
24) N1-(4-에톡시)피페리딘-N5-(3-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드 염산염,
25) N1-(4-에톡시)피페리딘-N5-(3-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염,
26) N1-(4-에톡시)피페리딘-N5-(4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염,
27) N1-(4-메틸)피페라진-N5-(4-클로로)페닐 바이구아나이드 염산염,
28) N1-(4-메틸)피페라진-N5-(3-플로로)페닐 바이구아나이드 염산염,
29) N1-(4-메틸)피페라진-N5-(3-클로로)페닐 바이구아나이드 염산염,
30) N1-(4-메틸)피페라진-N5-(2-클로로)페닐 바이구아나이드 염산염,
31) N1-(4-메틸)피페라진-N5-(4-클로로)벤질 바이구아나이드 염산염,
32) N1-(4-메틸)피페라진-N5-(2-클로로)벤질 바이구아나이드 염산염,
33) N1-(4-메틸)피페라진-N5-(4-플로로)페닐 바이구아나이드 염산염,
34) N1-(4-메틸)피페라진-N5-(2-플로로)페닐 바이구아나이드 염산염,
35) N1-(4-메틸)피페라진-N5-(3-클로로)벤질 바이구아나이드 염산염,
36) N1-(4-메틸)피페라진-N5-부틸 바이구아나이드 염산염,
37) N1-(4-메틸)피페라진-N5-(3,4-디클로로)페닐 바이구아나이드 염산염,
38) N1-(4-메틸)피페라진-N5-(3,4-디플로로)페닐 바이구아나이드 염산염,
39) N1-(4-메틸)피페라진-N5-(3,5-디플로로)페닐 바이구아나이드 염산염,
40) N1-(4-메틸)피페라진-N5-(3,4,5-트리플로로)페닐 바이구아나이드 염산염,
41) N1-(3-피리딘)-N5-(3-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드 염산염,
42) N1-3-피리딘-N5-(3-트리플로로메톡시)벤질 바이구아나이드 염산염,
43) N1-3-피리딘-N5-(3-트리플로로메틸)벤질 바이구아나이드 염산염,
44) N1-(3-메틸)피페리딘-N5-사이클로펜틸 바이구아나이드 염산염,
45) N1-(3-메틸)피페리딘-N5-(4-메톡시)피페리딘 바이구아나이드 염산염,
46) N1-(3-메틸)피페리딘-N5-(4-에톡시)피페리딘 바이구아나이드 염산염,
47) N1-(3-메틸)피페리딘-N5-피라진-2일 바이구아나이드 염산염,
48) N1-(4-메틸)피페리딘-N5-(4-브로모)페닐 바이구아나이드 염산염,
49) N1-(4-메틸)피페리딘-N5-(3-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염,
50) N1-(4-메틸)피페리딘-N5-(3-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드 염산염,
51) N1-(3-메틸)피페리딘-N5-(3-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드 염산염,
52) N1-(4-메틸)피페리딘-N5-(4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염,
53) N1-(4-메틸)피페리딘-N5-(4-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드 염산염,
54) N1-(4-메틸)피페리딘-N5-(3-트리플로로메틸-4-플로로)페닐 바이구아나이드 염산염,
55) N1-(4-메틸)피페리딘-N5-(4-클로로)페닐 바이구아나이드 염산염,
56) N1-(4-메틸)피페리딘-N5-(4-플로로)페닐 바이구아나이드 염산염,
57) N1-(4-메틸)피페리딘-N5-(3-플로로-4-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드 염산염,
58) N1-(4-메틸)피페리딘-N5-(3-트리플로로메틸-4-클로로)페닐 바이구아나이드 염산염,
59) N1-(4-메틸)피페리딘-N5-(3-플로로-4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염,
60) N1-(4-메틸)피페리딘-N5-(3-트리플로로메틸)벤질 바이구아나이드 염산염,
61) N1-(4-메틸)피페리딘-N5-(4-트리플로로메틸)벤질 바이구아나이드 염산염,
62) N1-(3,5-디메틸)피페리딘-N5-(4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염,
63) N1-(3,5-디메틸)피페리딘-N5-(4-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드 염산염,
64) N1-(3,5-디메틸)피페리딘-N5-(4-플로로)페닐 바이구아나이드 염산염,
65) N1-(3,5-디메틸)피페리딘-N5-(3-트리플로로메틸-4-플로로)페닐 바이구아나이드 염산염,
66) N1-2,5-디하이드로-1H-피롤-N5-피리딘-3-일 바이구아나이드 염산염,
67) N1-2,5-디하이드로-1H-피롤-N5-2,5-디하이드로-1H-피롤 바이구아나이드 염산염,
68) N1-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-N5-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 바이구아나이드 염산염,
69) N1-(4-메틸)피페리딘-N5-(4-아미노에틸)페닐 바이구아나이드 염산염,
70) N1-피롤리딘-N5-(4-아세틸)페닐 바이구아나이드 염산염,
71) N1-피페리딘-N5-(4-몰포린-4-일)페닐 바이구아나이드 염산염,
72) N1-피롤리딘-N5-(4-브로모)페닐 바이구아나이드 염산염,
73) N1-피페리딘-N5-(4-메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염,
74) N1-피페리딘-N5-(2-프로필)페닐 바이구아나이드 염산염,
75) N1-피롤리딘-N5-(2-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드 염산염,
76) N1-피롤리딘-N5-(2-클로로-5-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드 염산염,
77) N1-피롤리딘-N5-(3-클로로-4-플로로)페닐 바이구아나이드 염산염,
78) N1-피롤리딘-N5-(2,3-디클로로)페닐 바이구아나이드 염산염,
79) N1-피롤리딘-N5-(4-트리플로로메틸티오)페닐 바이구아나이드 염산염,
80) N1-피롤리딘-N5-(2,6-디플로로)페닐 바이구아나이드 염산염,
81) (3-(3-(이미노(피페리딘-1-일)메틸)구아니디노)벤질)트리페닐포스포니윰 클로라이드,
82) N1-피롤리딘-N5-메틸-N5-(4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염,
83) N1-피롤리딘-N5-(4-페녹시)페닐 바이구아나이드 염산염,
84) N1,N1-디메틸-N5-(4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염,
85) N1,N1-디메틸-N5-메틸-N5-(4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염,
86) N1-2-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)에틸-N5-(2-티오펜-2-일)에틸 바이구아나이드 염산염,
87) N1-(N-아세틸)피페라진-N5-(4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염,
88) N1-2-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)에틸-N5-부틸 바이구아나이드 염산염,
89) N1-2-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)에틸-N5-펜에틸 바이구아나이드 염산염,
90) N1-(4,4-디플로로)피페리딘-N5-(3,4-디클로로)페닐 바이구아나이드 염산염,
91) N1-(4,4-디플로로)피페리딘-N5-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일 바이구아나이드 염산염,
92) N1-부틸-N2-사이클로헵틸 바이구아나이드 염산염,
93) N1,N1-디메틸-N2-(4-플로로)벤질-N5-피페리딘 바이구아나이드 염산염
94) N1-페닐-N2-펜에틸 바이구아나이드 염산염,
95) N1-펜에틸-N2-(4-브로모)페닐 바이구아나이드 염산염,
96) N1-벤질-N2-메틸-N5,N5-디메틸 바이구아나이드 염산염,
97) N1-펜에틸-N2-메틸-N5,N5-디메틸 바이구아나이드 염산염,
98) N1-(4-클로로)벤질-N2-사이클로헵틸 바이구아나이드 염산염,
99) N1-피페리딘-N2-(2-티오펜-2-일)에틸 바이구아나이드 염산염,
100) N1-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)메틸-N2-에틸 바이구아나이드 염산염,
101) N1-2-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)에틸-N2-에틸 바이구아나이드 염산염,
102) N1-2-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)에틸-N2-메틸 바이구아나이드 염산염,
103) N1-(2-티오펜-2-일)에틸-N2-펜에틸 바이구아나이드 염산염,
104) N1-(2-티오펜-2-일)에틸-N2-2-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)에틸 바이구아나이드 염산염,
105) N1-(4-트리플로로메톡시)페닐-N2-메틸-N5-피롤리딘 바이구아나이드 염산염,
106) N1-메틸-N1-(4-트리플로로메톡시)페닐-N2-메틸-N5-피롤리딘 바이구아나이드 염산염,
107) N1-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)메틸-N2-사이클로펜틸 바이구아나이드 염산염,
108) N1-메틸 바이구아나이드 염산염,
109) N1-헥실 바이구아나이드 염산염,
110) N1-(4-클로로)페닐 바이구아나이드 염산염,
111) N1-(2-프로펜) 바이구아나이드 염산염,
112) N1-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)메틸 바이구아나이드 염산염,
113) N1-페닐 바이구아나이드 염산염,
114) N1-프로필 바이구아나이드 염산염,
115) N1,N1-디이소프로필 바이구아나이드 염산염,
116) N1-(4-브로모)페닐 바이구아나이드 염산염,
117) N1-(4-아세틸)페닐 바이구아나이드 염산염,
118) N1-몰포린-4일 바이구아나이드 염산염,
119) N1-(2-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드 염산염,
120) N1-(4-메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염,
121) N1-(2-프로필)페닐 바이구아나이드 염산염,
122) N1-(4-몰포린-4-일)페닐 바이구아나이드 염산염,
123) N1-피페리딘 바이구아나이드 염산염,
124) N1-벤질 바이구아나이드 염산염,
125) N1-4-(N-아세틸아미노)페닐 바이구아나이드 염산염,
126) N1-피롤리딘 바이구아나이드 염산염,
127) N1-4-(피리딘-2-일)피페라진 바이구아나이드 염산염,
128) N1-(4-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드 염산염,
129) N1-(4-클로로)벤질 바이구아나이드 염산염,
130) N1,N1-디벤질 바이구아나이드 염산염,
131) N1-(4-메톡시)벤질 바이구아나이드 염산염,
132) N1-(4-플로로)벤질 바이구아나이드 염산염,
133) N1,N1-디헥실 바이구아나이드 염산염,
134) N1-메틸-N1-부틸 바이구아나이드 염산염,
135) N1-메틸-N1-사이클로헥실 바이구아나이드 염산염,
136) N1,N1-디사이클로헥실 바이구아나이드 염산염,
137) N1-(4-클로로)펜에틸 바이구아나이드 염산염,
138) N1-(4-하이드록시)펜에틸 바이구아나이드 염산염,
139) N1-아제판 바이구아나이드 염산염,
140) N1-(4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염,
141) N1-(4-트리플로로메틸)벤질 바이구아나이드 염산염,
142) N1-(4-트리플로로메톡시)벤질 바이구아나이드 염산염,
143) N1-2-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)에틸 바이구아나이드 염산염,
144) N1-(퓨란-2-일)메틸 바이구아나이드 염산염,
145) N1-(2-티오펜-2-일)에틸 바이구아나이드 염산염,
146) N1-(2-플로로-4-하이드록시)벤질 바이구아나이드 염산염,
147) N1-(4-플로로)페닐프로필 바이구아나이드 염산염,
148) N1-(4-메톡시)페닐프로필 바이구아나이드 염산염,
149) N1-(2-요오도)벤질 바이구아나이드 염산염,
150) N1-(3-요오도)벤질 바이구아나이드 염산염,
151) N-(6,6-디메틸-4-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)피페리딘-1-카복시미드아마이드 염산염,
152) 1-(6,6-디메틸-4-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-3-일)구아니딘 염산염,
153) N-(1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)피페리딘-1-카복시미드아마이드 염산염,
154) N-(6-메틸-4-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2일)피페리딘-1-카복시미드아마이드 염산염,
155) N-(5-메틸-4-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2일)피페리딘-1-카복시미드아마이드 염산염,
156) N-(4-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2일)피페리딘-1-카복시미드아마이드 염산염,
157) N-(6-사이클로프로필-4-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2일)피페리딘-1-카복시미드아마이드 염산염,
158) N-(5-메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2일)피페리딘-1-카복시미드아마이드 염산염,
159) N-(6-이소프로필-4-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2일)피페리딘-1-카복시미드아마이드 염산염,
160) 1-(5-메틸-4-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-3-일)구아니딘 염산염,
161) N-(6-이소부틸-4-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2일)피페리딘-1-카복시미드아마이드 염산염,
162) N-(4-메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)피페리딘-1-카복시미드아마이드 염산염,
163) N-(6-프로필 -4-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)피페리딘-1-카복시미드아마이드 염산염,
164) 1-(6-메틸-4-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-3-일)구아니딘 염산염, 및
165) N-(4-에틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)피페리딘-1-카복시미드아마이드 염산염.
본 발명에 따른 N1,N1-디메틸-N5-피페리딘 바이구아나이드 염산염 화합물은 하기 반응식 1과 같은 예시적인 방법으로 제조될 수 있다. 나아가, 본 발명에 따른 화합물들 중 N1, N5에 치환체를 갖는 바이구아나이드 구조의 화합물들은 하기 반응식 1에서 시아노구아니딘 화합물과 아민 화합물만을 달리하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
[반응식 1]
Figure pat00001
구체적으로, 피페리딘을 노말 부탄올에 용해한 후 시아노구아니딘 화합물 1당량, 진한 염산 1당량을 가하고, 이후 15시간 동안 환류 교반한다. 반응이 완결되면 용매를 감압하여 정제함으로써 화합물을 얻을 수 있다
본 발명에 따른 N1-부틸-N2-사이클로헵틸 바이구아나이드 염산염 화합물은 하기 반응식 2와 같은 예시적인 방법으로 제조될 수 있다. 나아가, 본 발명에 따른 화합물들 중 N1, N2에 치환체를 갖는 바이구아나이드 구조의 화합물들은 하기 반응식 2에서 티오우레아 화합물과 구아니딘 화합물만을 달리하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
[반응식 2]
Figure pat00002
구체적으로, 티오우레아 화합물을 에탄올에 용해한 후 구아니딘 염산염 3당량과 머큐리옥사이드 2당량을 가하고, 이후 1시간 동안 환류 교반한다. 반응이 완결되면 필터 후 용매를 감압하여 정제함으로써 화합물을 얻을 수 있다
본 발명에 따른 N1-메틸 바이구아나이드 염산염 화합물은 하기 반응식 3과 같은 예시적인 방법으로 제조될 수 있다. 나아가, 본 발명에 따른 화합물들 중 N1에 치환체를 갖는 바이구아나이드 화합물들은 하기 반응식 3에서 아민 화합물만을 달리하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
[반응식 3]
Figure pat00003
구체적으로, 아민 화합물을 노말 부탄올에 용해한 후 시아노구아니딘 1당량, 진한 염산 1당량을 가하고, 이후 15시간 동안 환류 교반한다. 반응이 완결되면 용매를 감압하여 정제함으로써 화합물을 얻을 수 있다
본 발명에 따른 N-(6,6-디메틸-4-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)피페리딘-1-카복시미드아마이드 염산염 화합물은 하기 반응식 4와 같은 예시적인 방법으로 제조될 수 있다. 나아가, 본 발명에 따른 화합물들 중 테트라하이드로피리미딘 구조를 갖는 구아나이드 화합물들은 하기 반응식 3에서 시아노구아니딘 화합물과 아민 화합물만을 달리하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
[반응식 4]
Figure pat00004
구체적으로, 아미노부탄올에이트를 에탄올에 용해한 후 시아노구아니딘 1당량을 가한 후, 15시간 동안 환류 교반한다. 반응이 완결되면 용매를 감압하여 정제함으로써 화합물을 얻을 수 있다
한편, 본 발명에 따른 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 유기산 또는 무기산을 이용하여 형성된 산 부가염일 수 있다. 상기 유기산은, 예를 들면 포름산, 아세트산, 프로피온산, 락트산, 부티르산, 이소부티르산, 트리플로로아세트산, 말산, 말레산, 말론산, 푸마르산, 숙신산, 숙신산 모노아미드, 글루탐산, 타르타르산, 옥살산, 시트르산, 글리콜산, 글루쿠론산, 아스코르브산, 벤조산, 프탈산, 살리실산, 안트라닐산, 디클로로아세트산, 아미노옥시 아세트산, 벤젠술폰산, 4-톨루엔설폰산 및 메탄설폰산계 염을 포함하며; 무기산은, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 탄산 및 붕산계 염을 포함한다. 상기 언급된 산 부가염은 예를 들어, a) 상기 화학식 1의 화합물 및 산을 직접 혼합하거나, b) 이들 중 하나를 용매 또는 함수 용매 중에 용해시켜 혼합하거나, 또는 c) 화학식 1의 화합물 및 산을 용매 또는 수화 용매 하에서 이들을 혼합하는 일반적인 염의 제조방법에 적용하여 제조할 수 있다.
구체예에서, 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 포름산, 아세트산, 프로피온산, 락트산, 부티르산, 이소부티르산, 트리플루오로아세트산, 말산, 말레산, 말론산, 푸마르산, 숙신산, 숙신산 모노아미드, 글루탐산, 타르타르산, 옥살산, 시트르산, 글리콜산, 글루쿠론산, 아스코르브산, 벤조산, 프탈산, 살리실산, 안트라닐산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 디클로로아세트산, 아미노옥시 아세트산, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 탄산 및 붕산으로 구성된 군으로부터 선택된 산과의 염일 수 있다.
나아가, 또 다른 하나의 양태로서, 본 발명은 상기 구아니딘 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 본 발명에 따른 약학 조성물은 우수한 암세포 증식효과를 가져 다양한 암에 항암제로 사용될 수 있으며, 구체적인 예로 자궁암, 유방암, 위암, 뇌암, 직장암, 대장암, 폐암, 피부암, 혈액암 및 간암 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 약학적 조성물은 유효 성분 이외에 약제학적으로 허용가능한 담체를 1종 이상 포함한다. 본 발명에 있어서, '약제학적으로 허용가능한 담체'는 투여용 약제학적 활성 화합물을 제형화할 경우에 유용하고 사용 조건하에 사실상 비독성 및 비민감성인 공지된 약제학적 부형제를 의미한다. 이러한 부형제의 정확한 비율은 활성 화합물의 용해도와 화학적 특성, 선택된 투여 경로뿐만 아니라, 표준 약제학적 관행에 의해 결정된다.
본 발명의 약학적 조성물은 적합하고 생리학적으로 허용되는 부형제, 붕해제, 감미제, 결합제, 피복제, 팽창제, 윤활제, 활택제, 향미제 등과 같은 보조제를 사용하여 원하는 투여 방법에 적합한 형태로 제제화될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 이에 제한되는 것은 아니나, 정제, 캅셀제, 환제, 과립제, 산제, 주사제 또는 액제의 형태로 제제화될 수 있다.
약학 조성물의 제형 및 약제학적으로 허용되는 담체는 당업계에 공지된 기술에 따라 적절히 선택할 수 있다.
한편, 본 발명에 있어서, '대상체'는 특정 질병, 장애 또는 질환에 걸린 포유동물과 같은 온혈 동물을 의미하며, 예를 들어, 인간, 오랑우탄, 침팬지, 마우스, 랫트, 개, 소, 닭, 돼지, 염소, 양 등을 포함하나, 이들 예에 한정되는 것은 아니다.
또한 '치료'는 증상을 경감시키거나, 증상의 원인을 일시적 또는 영구적으로 제거하거나 증상의 출현 및 상기한 질병, 장애 또는 질환의 진행을 예방 또는 둔화시키는 것을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 약학 조성물 중 유효성분의 유효량은 질환의 치료를 이루는데 요구되는 양을 의미한다. 따라서, 질환의 종류, 질환의 중증도, 조성물에 함유된 유효 성분 및 다른 성분의 종류 및 함량, 제형의 종류 및 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자에 따라 조절될 수 있다. 예컨대, 성인의 경우, 화학식 1의 화합물은 1일 1회 내지 수회 투여시, 총 50 내지 3000 mg/kg의 용량으로 투여할 수 있다.
본 발명에 따른 구아니딘 유도체는 기존 약물에 비해 적은 복용량으로도 우수한 암 세포 증식 억제 및 암 전이와 재발 억제 효과를 나타내며, 따라서 자궁암, 유방암, 위암, 뇌암, 직장암, 대장암, 폐암, 피부암, 혈액암 및 간암 등의 다양한 암의 치료, 암세포의 증식 억제, 및 암전이 억제에 유용하게 이용될 수 있다.
이하, 실시예 및 비교예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 다만, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이며, 이들에 의하여 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: N1 , N1 -디메틸- N5 -피페리딘 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00005
실온에서 피페리딘 (0.85g, 9.98mmol)을 노말 부탄올 (20 mL) 용액에 녹인다. N,N-디메틸시아노구아니딘 (1.12g, 9.98mmol)과 진한 염산 (0.9 mL, 9.98mmol)을 가하고 15시간 동안 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축한 후, 메틸렌클로라이드(MC):메틸알코올(MeOH)=9:1 조건에서 크로마토그램을 이용해서 분리 정제 하였다. 흰색 고체의 목적 화합물 (1.5g, 64.0%)을 얻었다.
1H NMR (600MHz, DMSO) δ2.90 (t, J=6Hz, 4H), 2.82 (s, 6H), 1.64(m, 4H), 1.49 (m, 2H) LCMS: 198.0 [M+H]+
실시예 2: N1 -피페리딘- N5 -피페리딘 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00006
실시예 1에서 N,N-디메틸시아노구아니딘 대신에 피페리딘시아노구아니딘을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (1.28g, 47.0%)을 얻었다.
1H NMR (600MHz, DMSO) δ2.93 (t, J=6Hz, 8H), 1.62 (m, 8H), 1.47 (m, 4H) LCMS: 238.0 [M+H]+
실시예 3: N1 , N1 -디메틸- N5 - 메틸 - N5 -1-(나프탈렌-1-일) 메틸 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00007
실시예 1에서 피페리딘 대신에 N-메틸-1-(나프탈렌-1-일)메탄아민을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.62g, 70.7%)을 얻었다.
1H NMR (600MHz, DMSO) δ 8.26 (d, J= 8.4Hz), 8.02 (d, J= 8.4Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.57 (m, 4 H), 4.61 (s, 2H), 3.05 (s, 9H)
LCMS: 284.0 [M+H]+
실시예 4: N1 , N1 -디메틸- N5 -( 벤조[d][1,3]다이옥솔 -5일) 메틸 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00008
실시예 1에서 피페리딘 대신에 벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일 메탄아민을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (1.8 g, 60.0%) 을 얻었다.
1H NMR (600MHz, DMSOD) δ7.06 (s, 1H), 6.90 (s, 2H), 5.99 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.32 (s, 6H) LCMS: 264.0 [M+H]+
실시예 5: N1 -피페리딘- N5 - 피롤리딘 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00009
실시예 1에서 N,N-디메틸시아노구아니딘과 피페리딘 대신에 피페리딘시아노구아니딘과 피롤리딘을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.65g, 50.0%)을 얻었다.
1H NMR (600MHz, DMSO) δ3.07 (m, 2H), 2.97 (t, J= 6Hz, 6H), 1.83 (m, 2H), 1.69 (m, 6H), 1.54 (m, 2H) LCMS: 224.1 [M+H]+
실시예 6: N1 -이소프로필- N5 -1-(피리딘-3-일) 메틸 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00010
실시예 1에서 N,N-디메틸시아노구아니딘과 피페리딘 대신에 이소프로필시아노구아니딘과 1-(피리딘-3-일)메탄아민을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.11g, 15.0%)을 얻었다.
1H NMR (600MHz, DMSO) δ8.52 (s, 1H), 8.46 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.65 (m, 1H), 1.04 (s, 6H)
LCMS: 235.1 [M+H]+
실시예 7: N1 , N1 - 디프로필 - N5 -프로필- N5 -에틸 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00011
실시예 1에서 N,N-디메틸시아노구아니딘과 피페리딘 대신에 N,N-디이소프로필시아노구아니딘과 N-에틸프로판-1-아민을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.52g, 30.2%)을 얻었다.
1H NMR (600MHz, DMSO) δ2.86 (m, 4H), 2.77 (m, 4H), 1.57 (m, 6H), 1.15 (m, 6H), 0.87 (m ,6H) LCMS: 256.1 [M+H]+
실시예 8: N1 , N1 - 디프로필 - N5 -피페리딘 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00012
실시예 1에서 N,N-디메틸시아노구아니딘 대신에 N,N-디프로필시아노구아니딘을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.60g, 31.0%)을 얻었다.
1H NMR (600MHz, DMSO) δ3.22 (m , 8H), 1.53 (m ,8H), 0.91 (m ,8H)
LCMS: 254.1 [M+H]+
실시예 9: N1 -피페리딘- N5 -( 벤조[d][1,3]다이옥솔 -5-일) 메틸 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00013
실시예 1에서 N,N-디메틸시아노구아니딘과 피페리딘 대신에 피페리딘시아노구아니딘과 벤조[d][1,3]다이옥솔-5일메탄아민을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (1.00g, 40.0%)을 얻었다.
1H NMR (600MHz, DMSOD) δ7.04 (s, 1H), 6.93 (s, 2H), 5.97(s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.33 (m, 4H), 1.62 (m, 4H), 1.47 (m, 2H)
LCMS: 304.1 [M+H]+
실시예 10: N1 -(4- 클로로 ) 페닐 - N5 -t-부틸- N5 -벤질 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00014
실시예 1에서 N,N-디메틸시아노구아니딘과 피페리딘 대신에 4-클로로페닐시아노구아니딘과 N-벤질-2-메틸프로판-2-아민을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.56g, 57.0%)을 얻었다.
1H NMR (600MHz, DMSO) δ7.66 (m, 4H), 7.38 (m, 5H), 4.07 (s, 2H), 1.42 ( s, 9H) LCMS: 358.1 [M+H]+
실시예 11: N1 -(3- 브로모 ) 페닐 - N5 -(3- 브로모 ) 페닐 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00015
실시예 1에서 N,N-디메틸시아노구아니딘과 피페리딘 대신에 3-브로모페닐시아노구아니딘과 3-브로모아닐린을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.58g, 26.0%)을 얻었다.
1H NMR (600MHz, DMSO) δ7.58 (s, 2H), 7.29 (m, 6H)
LCMS: 411.1 [M+H]+
실시예 12: N1 -피페리딘- N5 -(2- 클로로 )벤질 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00016
실시예 1에서 N,N-디메틸시아노구아니딘과 피페리딘 대신에 피페리딘시아노구아니딘과 2-클로로벤질아민을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.43g, 41.3%)을 얻었다.
1H NMR (600MHz, DMSO) δ7.60 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 4.00 (s, 2H), 2.93 (m, 4H), 1.65 (m, 4H), 1.52 (m, 2H)
LCMS: 294.1 [M+H]+
실시예 13: N1 -피페리딘- N5 -(4- 클로로 ) 펜에틸 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00017
실시예 1에서 N,N-디메틸시아노구아니딘과 피페리딘 대신에 피페리딘시아노구아니딘과 4-클로로펜에틸아민을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.42g, 36.8%)을 얻었다.
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ7.40 (m, 2H), 3.01 (m, 8H), 1.70 (m, 4H), 1.55 (m , 2H) LCMS: 308.1 [M+H]+
실시예 14: N1 -피페리딘- N5 -(2- 클로로 ) 펜에틸 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00018
실시예 1에서 N,N-디메틸시아노구아니딘과 피페리딘 대신에 피페리딘시아노구아니딘과 2-클로로펜에틸아민을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.42g, 36.8%)을 얻었다.
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 7.38 (m, 2H), 3.03 (m, 8H), 1.68 (m , 4H), 1.53 (m , 2H) LCMS: 308.1 [M+H]+
실시예 15: N1 , N1 - 디프로필 - N5 , N5 - 디사이클로헥실 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00019
실시예 1에서 N,N-디메틸시아노구아니딘과 피페리딘 대신에 N,N-프로필시아노구아니딘과 디사이클로헥실아민을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.27g, 21.1%)을 얻었다.
1H NMR (600MHz, DMSO)δ2.55 (m, 6H), 1.49 (m, 20H), 1.44 (m ,4H), 0.96 (m 6H) LCMS: 350.1[M+H]+
실시예 16: N1 , N1 - 디프로필 - N5 , N5 - 디프로필 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00020
실시예 1에서 N,N-디메틸시아노구아니딘과 피페리딘 대신에 N,N-디프로필시아노구아니딘과 디프로필아민을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.36g, 25.0%)을 얻었다.
1H NMR (600MHz, DMSO) δ 3.30 (m, 8H), 1.48 (m, 8H), 0.80 (m, 12H)
LCMS: 270.2 [M+H]+
실시예 17: N1 -이소프로필- N5 -(4- 클로로 ) 페닐 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00021
실시예 1에서 N,N-디메틸시아노구아니딘과 피페리딘 대신에 이소프로필시아노구아니딘과 2-클로로아닐린을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (3.00g, 45.0%)을 얻었다.
1H NMR (600MHz, DMSO) δ7.17 (d, J= 7.8Hz, 2H), 6.40 (d, J= 7.8Hz, 2H), 2.97 (m, 1H), 1.05 (m, 6H) LCMS: 254.1 [M+H]+
실시예 18: N1 -(4- 메틸 )피페라진- N5 -(4- 트리플로로메틸 )벤질 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00022
실시예 1에서 N,N-디메틸시아노구아니딘과 피페리딘 대신에 4-메틸피페라진시아노구아니딘과 4-트리플로롬메틸벤질아민을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.29g, 40.0%)을 얻었다.
1H NMR (600MHz, DMSO) δ7.70 (d, J= 7.8Hz, 2H), 7.52 (d, J= 7.8Hz, 2H), 4.40 (d, J= 5.4Hz, 2H), 3.33 (m, 4H), 2.25 (m, 4H), 2.16 (s, 3H)
LCMS: 343.2 [M+H]+
실시예 19: N1 -(4- 메틸 )피페라진- N5 -(4- 트리플로로메틸 ) 페닐 바이구아나이 염산염의 합성
Figure pat00023
실시예 1에서 N,N-디메틸시아노구아니딘과 피페리딘 대신에 4-메틸피페라진시아노구아니딘과 4-트리플로로메틸아닐린을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.18g, 10.0%)을 얻었다
1H NMR (600MHz, DMSO) δ7.64 (m, 4H), 3.30 (m, 4H), 2.25 (m, 4H), 2.19 (s, 3H) LCMS: 329.2 [M+H]+
실시예 20: N1 -(4- 메틸 )피페라진- N5 -(3- 트리플로로메틸 )벤질 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00024
실시예 1에서 N,N-디메틸시아노구아니딘과 피페리딘 대신에 4-메틸피페라진시아노구아니딘과 3-트리플로로메틸벤질아민을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.15g, 23.0%)을 얻었다.
1H NMR (600MHz, DMSO)δ7.62 (m, 4H), 4.41 (d, J= 6 Hz, 2H), 3.48 (m, 4H), 2.60 (m, 4H), 2.36 (s, 3H) LCMS: 343.2 [M+H]+
실시예 21: N1 -(4- 메틸 )피페라진- N5 -(3- 트리플로로메틸 ) 페닐 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00025
실시예 1에서 N,N-디메틸시아노구아니딘과 피페리딘 대신에 4-메틸피페라진시아노구아니딘과 3-트리플로로메틸아닐린을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.51g, 52.0%)을 얻었다
1H NMR (600MHz, DMSO) δ7.82 (s, 1H), 7.59 (d, J= 8.4Hz, 1H), 7.54 (t, J= 8.4Hz, 1H), 7.37 (d, J= 8.4Hz, 1H), 3.47 (m, 4H), 2.34 (m, 4H), 2.19 (s, 3H) LCMS: 329.2 [M+H]+
실시예 22: N1 -(4- 메틸 )피페라진- N5 -(3- 트리플로로메톡시 ) 페닐 바이구아나이 염산염의 합성
Figure pat00026
실시예 1에서 N,N-디메틸시아노구아니딘과 피페리딘 대신에 4-메틸피페라진시아노구아니딘과 3-트리플로로메톡시아닐린을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.10g, 15.5%)을 얻었다.
1H NMR (600MHz, DMSO) δ7.52 (s, 1H), 7.42 (t, J= 8.4Hz, 1H), 7.30 (d, J= 8.4Hz, 1H), 7.00 (d, J= 8.4Hz, 1H), 3.47 (m, 4H), 2.35 (m, 4H), 2.19 (s, 3H)
LCMS: 345.2 [M+H]+
실시예 23: N1 -(4- 에톡시 )피페리딘- N5 -(4- 트리플로로메틸 ) 페닐 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00027
실시예 1에서 N,N-디메틸시아노구아니딘과 피페리딘 대신에 4-에톡시피페리딘시아노구아니딘과 3-트리플로로메틸아닐린을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.04g, 47.0%)을 얻었다.
1H NMR (600MHz, DMSO) δ7.64 (m, 4H), 3.70 (m, 3H), 3.48 (m ,2H), 3.28 (m , 2H), 1.86 (m ,2H), 1.52 (m, 2H), 1.12 (m ,3H) LCMS: 358.2 [M+H]+
실시예 24: N1 -(4- 에톡시 )피페리딘- N5 -(3- 트리플로로메틸 ) 페닐 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00028
실시예 1에서 N,N-디메틸시아노구아니딘과 피페리딘 대신에 4-에톡시피페리딘시아노구아니딘과 3-트리플로로메틸아닐린을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.12g, 60.6%)을 얻었다
1H NMR (600MHz, DMSO) δ7.60(d, J= 7.8Hz, 1H), 7.53 (t, J= 7.8Hz, 1H), 7.36 (d, J= 7.8Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 3.71 (m ,2H) 3.53 (m ,2H), 3.28 (m ,2H), 1.85 (m ,2H), 1.50 (m, 2H), 1.10 (m ,3H) LCMS: 358.2 [M+H]+
실시예 25: N1 -(4- 에톡시 )피페리딘- N5 -(3- 트리플로로메톡시 ) 페닐 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00029
실시예 1에서 N,N-디메틸시아노구아니딘과 피페리딘 대신에 4-에톡시피페리딘시아노구아니딘과 3-트리플로로메톡시아닐린을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.10g, 48.3%)을 얻었다
1H NMR (600MHz, DMSO) δ7.52 (s, 1H), 7.42 (t , J= 8.4Hz, 1H), 7.30 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J= 8.4Hz, 1H), 3.71 (m ,2H) 3.67 (m ,2H), 3.28 (m ,2H), 1.84 (m ,2H), 1.50 (m, 2H), 1.11 (m ,3H) LCMS: 374.2 [M+H]+
실시예 26: N1 -(4- 에톡시 )피페리딘- N5 -(4- 트리플로로메톡시 ) 페닐 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00030
실시예 1에서 N,N-디메틸시아노구아니딘과 피페리딘 대신에 4-에톡시피페리딘시아노구아니딘과 4-트리플로로메틸아닐린을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.09g, 44.7%)을 얻었다
1H NMR (600MHz, DMSO δ7.47 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 3.66 (m, 2H) 3.53 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 1.12 (m, 3H)
LCMS: 374.2 [M+H]+
실시예 27: N1 -(4- 메틸 )피페라진- N5 -(4- 클로로 ) 페닐 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00031
실시예 1에서 N,N-디메틸시아노구아니딘과 피페리딘 대신에 4-메틸피페라진시아노구아니딘과 4-클로로아닐린을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.09g, 27.0%)을 얻었다
1H NMR (600MHz, DMSO) δ7.39 (m, 4H), 3.45 (m, 4H), 2.34 (m, 4H), 2.19 (s, 3H) LCMS: 295.2 [M+H]+
실시예 28: N1 -(4- 메틸 )피페라진- N5 -(3- 플로로 ) 페닐 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00032
실시예 1에서 N,N-디메틸시아노구아니딘과 피페리딘 대신에 4-메틸피페라진시아노구아니딘과 3-플로로아닐린을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.12g, 44.3%)을 얻었다.
H NMR (600MHz, DMSO) δ7.36 (d, J= 12Hz, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.11 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.85 (t, J= 7.8Hz, 1H), 3.34 (m, 4H), 2.83 (m, 4H), 2.19 (s, 3H)
LCMS: 279.2 [M+H]+
실시예 29: N1 -(4- 메틸 )피페라진- N5 -(3- 클로로 ) 페닐 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00033
실시예 1에서 N,N-디메틸시아노구아니딘과 피페리딘 대신에 4-메틸피페라진시아노구아니딘과 3-플로로아닐린을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.02g, 6.0%)을 얻었다.
1H NMR (600MHz, DMSO) δ7.29 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 3.39 (m, 4H), 2.31 (m, 4H), 2.13 (s, 3H)
LCMS: 295.4 [M+H]+
실시예 30: N1 -(4- 메틸 )피페라진- N5 -(2- 클로로 ) 페닐 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00034
실시예 1에서 N,N-디메틸시아노구아니딘과 피페리딘 대신에 4-메틸피페라진시아노구아니딘과 2-클로로아닐린을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.04g, 1.0%)을 얻었다.
1H NMR (600Hz, CD3OD) δ7.43 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.98 (m, 1H) 3.34 (s, 4H), 2.37 (s, 4H) 2.17 (s, 3H) LCMS: 295.4 [M+H]+
실시예 31: N1 -(4- 메틸 )피페라진- N5 -(4- 클로로 )벤질 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00035
실시예 1에서 N,N-디메틸시아노구아니딘과 피페리딘 대신에 4-메틸피페라진시아노구아니딘과 4-클로로벤질아민을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.02g, 7.0%)을 얻었다.
1H NMR (600Hz, CD3OD) δ7.12 (m, 4H), 4.17 (s, 2H), 3.27 (s, 4H), 2.25 (s, 4H), 2.14 (s, 3H) LCMS: 309.4 [M+H]+
실시예 32: N1 -(4- 메틸 )피페라진- N5 -(2- 클로로 )벤질 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00036
실시예 1에서 N,N-디메틸시아노구아니딘과 피페리딘 대신에 4-메틸피페라진시아노구아니딘과 2-클로로벤질아민 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.02g, 6.0%)을 얻었다.
1H NMR (600Hz, CD3OD) δ 7.42 (m, 2H), 7.31 (m, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.76 (s, 4H), 3.07 (s, 4H), 2.70 (s. 3H) LCMS: 309.4 [M+H]+
실시예 33: N1 -(4- 메틸 )피페라진- N5 -(4- 플로로 ) 페닐 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00037
실시예 1에서 N,N-디메틸시아노구아니딘과 피페리딘 대신에 4-메틸피페라진시아노구아니딘과 4-플로로아닐린을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.10g, 36.1%)을 얻었다.
1H NMR (600Hz, DMSO-d6) δ 7.76 (s, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.02 (s, 1H) 3.46 (m, 4H), 2.33 (m, 4H), 2.19 (s, 3H) LCMS: 279.4 [M+H]+
실시예 34: N1 -(4- 메틸 )피페라진- N5 -(2- 플로로 ) 페닐 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00038
실시예 1에서 N,N-디메틸시아노구아니딘과 피페리딘 대신에 4-메틸피페라진시아노구아니딘과 2-플로로아닐린을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.10g, 35.9%)을 얻었다.
1H NMR (600Hz, DMSO-d6) δ7.75 (s, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 3.43 (s, 4H), 2.38 (s, 4H), 2.19 (s, 3H) LCMS: 279.4 [M+H]+
실시예 35: N1 -(4- 메틸 )피페라진- N5 -(3- 클로로 )벤질 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00039
실시예 1에서 N,N-디메틸시아노구아니딘과 피페리딘 대신에 4-메틸피페라진시아노구아니딘과 3-클로로벤질아민을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.03g, 0.8%)을 얻었다.
1H NMR (600Hz, CD3OD) δ7.31 (m, 4H), 4.18 (s, 2H), 3.47 (s, 4H), 2.44 (s, 4H), 2.31 (s, 3H) LCMS: 309.4 [M+H]+
실시예 36: N1 -(4- 메틸 )피페라진- N5 -부틸 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00040
실시예 1에서 N,N-디메틸시아노구아니딘과 피페리딘 대신에 4-메틸피페라진시아노구아니딘과 1-부틸아민을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.22g, 41.0%)을 얻었다.
1H NMR (600Hz, CD3OD) δ4.29 (m, 2H), 3.71 (s, 4H), 3.50 (m, 3H), 2.98 (m, 4H), 1.68 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 0.98 (m, 3H) LCMS: 241.2 [M+H]+
실시예 37: N1 -(4- 메틸 )피페라진- N5 -(3,4- 디클로로 ) 페닐 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00041
실시예 1에서 N,N-디메틸시아노구아니딘과 피페리딘 대신에 4-메틸피페라진시아노구아니딘과 3,4-디클로로아닐린을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.06g, 12.0%)을 얻었다.
1H NMR (600Hz, CD3OD) δ7.38 (s, 2H), 7.19 (s, 1H), 3.69 (m, 4H), 3.52 (t, 3H), 2.97 (s, 4H) LCMS: 329.1, 331.1 [M, M+2]+
실시예 38: N1 -(4- 메틸 )피페라진- N5 -(3,4- 디플로로 ) 페닐 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00042
실시예 1에서 N,N-디메틸시아노구아니딘과 피페리딘 대신에 4-메틸피페라진시아노구아니딘과 3,4-디플로로아닐린을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.06g, 18.0%)을 얻었다.
1H NMR (600Hz, CD3OD) δ7.43 (m, 1H), 7.22 (q, 1H), 7.07 (m, 1H), 3.57 (t, 4H), 2.50 (t, 4H), 2.34 (s, 3H) LCMS: 297.2 [M+H]+
실시예 39: N1 -(4- 메틸 )피페라진- N5 -(3,5- 디플로로 ) 페닐 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00043
실시예 1에서 N,N-디메틸시아노구아니딘과 피페리딘 대신에 4-메틸피페라진시아노구아니딘과 3,5-디플로로아닐린을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.49g, 13.0%)을 얻었다.
1H NMR (600Hz, CD3OD) δ7.04 (m, 2H), 6.65 (m, 1H), 3.61 (m, 4H), 2.53 (m, 4H), 2.34 (s, 3H) LCMS: 297.2 [M+H]+
실시예 40: N1 -(4- 메틸 )피페라진- N5 -(3,4,5- 트리플로로 ) 페닐 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00044
실시예 1에서 N,N-디메틸시아노구아니딘과 피페리딘 대신에 4-메틸피페라진시아노구아니딘과 3,4,5-트리플로로아닐린을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.12g, 40.0%)을 얻었다.
1H NMR (600Hz, CD3OD) δ7.20 (m, 2H), 3.58 (m, 4H), 2.52 (m, 4H), 2.34 (s, 3H) LCMS: 315.2 [M+H]+
실시예 41: N1 -3-피리딘- N5 -(3- 트리플로로메틸 ) 페닐 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00045
실시예 1에서 N,N-디메틸시아노구아니딘과 피페리딘 대신에 3-피리딘시아노구아니딘과 3-트리플로로아닐린을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.25g, 43.0%)을 얻었다
1H NMR (600Hz, CD3OD) δ8.56 (m, 2H), 8.33 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.45 (m, 1H) LCMS: 323.2 [M+H]+
실시예 42: N1 -3-피리딘- N5 -(3- 트리플로로메톡시 )벤질 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00046
실시예 1에서 N,N-디메틸시아노구아니딘과 피페리딘 대신에 3-피리딘시아노구아니딘과 4-트리플로로메톡시벤질아민을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.20g, 37.0%)을 얻었다
1H NMR (600Hz, CD3OD) δ8.48 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.51 (s, 1H) 7.31 (m, 4H), 4.50 (m, 2H) LCMS: 353.2 [M+H]+
실시예 43: N1 -3-피리딘- N5 -(3- 트리플로로메틸 )벤질 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00047
실시예 1에서 N,N-디메틸시아노구아니딘과 피페리딘 대신에 3-피리딘시아노구아니딘과 3-트리플로로메틸벤질아민을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.05g, 8.0%)을 얻었다
1H NMR (600Hz, CD3OD) δ9.01 (m, H), 8.87 (s, 1H), 8.49 (m, 2H), 8.08 (m, 1H, 7.65 (3H), 4.69 (m, 2H) LCMS: 337.2 [M+H]+
실시예 44: N1 -(3- 메틸 )피페리딘- N5 - 사이클로펜틸 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00048
실시예 1에서 N,N-디메틸시아노구아니딘과 피페리딘 대신에 3-메틸피페리딘시아노구아니딘과 사이클로펜틸아민을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.05g, 14.6%)을 얻었다.
1H NMR (400Hz, CD3OD) δ4.05 (m, 4H), 2.96 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 1.98 (m, 3H), 1.65 (m, 9H), 1.32 (m, 1H), 0.95 (m, 4H) LCMS: 252.2 [M+H]+
실시예 45: N1 -(3- 메틸 )피페리딘- N5 -(4- 메톡시 )피페리딘 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00049
실시예 1에서 N,N-디메틸시아노구아니딘과 피페리딘 대신에 3-메틸피페리딘시아노구아니딘과 4-메톡시피페리딘을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.03g, 8.5%)을 얻었다.
1H NMR (600Hz, CD3OD) δ3.96 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.30 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 1.88 (m, 3H), 1.66 (m, 2H), 1.58 (m, 3H), 1.23 (m, 1H), 0.95 (d, 3H) LCMS: 282.2 [M+H]+
실시예 46: N1 -(3- 메틸 )피페리딘- N5 -(4- 에톡시 )피페리딘 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00050
실시예 1에서 N,N-디메틸시아노구아니딘과 피페리딘 대신에 3-메틸피페리딘시아노구아니딘과 4-에톡시피페리딘 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.04g, 12.2%)을 얻었다.
1H NMR (600Hz, CD3OD) δ4.01 (m, 2H), 3.82 (m, 2H), 3.58 (m, 4H), 3.31 (m, 4H), 2.80 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.01 (m, 3H), 1.56 (m, 5H), 1.28 (m, 1H), 0.95 (d, 3H) LCMS: 292.2 [M+H]+
실시예 47: N1 -(3- 메틸 )피페리딘- N5 -피라진-2-일 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00051
실시예 1에서 N,N-디메틸시아노구아니딘과 피페리딘 대신에 3-메틸피페리딘시아노구아니딘과 피라진-2-아민을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.01g, 4.7%)을 얻었다.
1H NMR (600Hz, CD3OD) δ8.48 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 3.73 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 1.80 (m, 4H), 1.23 (m, 1H), 0.92 (d, 3H) LCMS: 262.1 [M+H]+
실시예 48: N1 -(4- 메틸 )피페리딘- N5 -(4- 브로모 ) 페닐 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00052
실시예 1에서 N,N-디메틸시아노구아니딘과 피페리딘 대신에 4-메틸피페리딘시아노구아니딘과 4-브로모아닐린을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.32g, 49.3%)을 얻었다.
1H NMR (600Hz, CD3OD) δ7.45 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 4.07(s, 2H), 2.99 (t, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.19 (m, 2H), 0.98 (d, 3H)
LCMS: 338.0, 340.2 [M, M+2]+
실시예 49: N1 -(4- 메틸 )피페리딘- N5 -(3- 트리플로로메톡시 ) 페닐 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00053
실시예 1에서 N,N-디메틸시아노구아니딘과 피페리딘 대신에 4-메틸피페리딘시아노구아니딘과 3-트리플로로메톡시아닐린을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.49g, 71.9%)을 얻었다.
1H NMR (600Hz, CD3OD) δ7.53 (s, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.26 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.02 (t, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.70 (m, 1H) 1.23 (m, 2H), 1.00 (d, 3H) LCMS: 344.2 [M+H]+
실시예 50: N1 -(4- 메틸 )피페리딘- N5 -(3- 트리플로로메틸 ) 페닐 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00054
실시예 1에서 N,N-디메틸시아노구아니딘과 피페리딘 대신에 4-메틸피페리딘시아노구아니딘과 3-트리플로로메틸아닐린을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.50g, 77.0%)을 얻었다.
1H NMR (600Hz, CD3OD) δ7.84 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.31 (d, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.02 (t, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.70 (m, 1H), 1.23 (m, 2H), 0.99 (d, 3H) LCMS: 328.2 [M+H]+
실시예 51: N1 -(3- 메틸 )피페리딘- N5 -(3- 트리플로로메틸 ) 페닐 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00055
실시예 1에서 N,N-디메틸시아노구아니딘과 피페리딘 대신에 3-메틸피페리딘시아노구아니딘과 3-트리플로로메틸아닐린을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.49g, 75.4%)을 얻었다.
1H NMR (600Hz, CD3OD) δ7.86 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.31 (d, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.01 (t, 1H), 2.71 (t, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.59 (m, 1H), 1.23 (m, 1H), 0.94 (d, 3H) LCMS: 328.2 [M+H]+
실시예 52: N1 -(4- 메틸 )피페리딘- N5 -(4- 트리플로로메톡시 ) 페닐 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00056
실시예 1에서 N,N-디메틸시아노구아니딘과 피페리딘 대신에 4-메틸피페리딘시아노구아니딘과 4-트리플로로메톡시아닐린을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.68g, 60.0%)을 얻었다.
1H NMR (600Hz, CD3OD) δ7.45 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 4.07 (d, 2H), 2.99 (t, 2H), 1.75 (d, 2H), 1.69 (m, 1H), 1.21 (m, 2H), 0.99 (d, 3H)
LCMS: 344.2 [M+H]+
실시예 53: N1 -(4- 메틸 )피페리딘- N5 -(4- 트리플로로메틸 ) 페닐 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00057
실시예 1에서 N,N-디메틸시아노구아니딘과 피페리딘 대신에 4-메틸피페리딘시아노구아니딘과 4-트리플로로메틸아닐린을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.66g, 61.0%)을 얻었다.
1H NMR (600Hz, CD3OD) δ7.58 (s, 4H), 4.06 (s, 2H), 3.04 (t, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.70 (m, 1H), 1.23 (m, 2H), 1.00 (d, 3H) LCMS: 328.2 [M+H]+
실시예 54: N1 -(4- 메틸 )피페리딘- N5 -(3- 트리플로로메틸 -4- 플로로 ) 페닐 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00058
실시예 1에서 N,N-디메틸시아노구아니딘과 피페리딘 대신에 4-메틸피페리딘시아노구아니딘과 3-트리플로로메틸-4-플로로아닐린을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.76g, 66.7%)을 얻었다.
1H NMR (600Hz, CD3OD) δ7.83 (d, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.28 (t, 1H), 3.01 (t, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.56 (m, 1H), 1.21 (m, 2H), 0.99 (d, 3H)
LCMS: 3.46.2 [M+H]+
실시예 55: N1 -(4- 메틸 )피페리딘- N5 -(4- 클로로 ) 페닐 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00059
실시예 1에서 N,N-디메틸시아노구아니딘과 피페리딘 대신에 4-메틸피페리딘시아노구아니딘과 4-클로로아닐린을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.30g, 50.3%)을 얻었다.
1H NMR (600Hz, CD3OD) δ7.36 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 4.07 (d, 2H), 2.99 (t, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.69 (m, 1H), 1.21 (m, 2H), 0.99 (d, 3H)
LCMS: 294.2 [M+H]+
실시예 56: N1 -(4- 메틸 )피페리딘- N5 -(4- 플로로 ) 페닐 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00060
실시예 1에서 N,N-디메틸시아노구아니딘과 피페리딘 대신에 4-메틸피페리딘시아노구아니딘과 4-플로로아닐린을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.44g, 7.1%)을 얻었다.
1H NMR (600Hz, CD3OD) δ7.35 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 4.07 (d, 2H), 2.97 (t, 2H), 1.74 (d, 2H), 1.67 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 0.99 (d, 3H)
LCMS: 278.2 [M+H]+
실시예 57: N1 -(4- 메틸 )피페리딘- N5 -(3- 플로로 -4- 트리플로로메틸 ) 페닐 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00061
실시예 1에서 N,N-디메틸시아노구아니딘과 피페리딘 대신에 4-메틸피페리딘시아노구아니딘과 3-플로로-4-트리플로로메틸아닐린을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.29g, 42.7%)을 얻었다.
1H NMR (600Hz, CD3OD) δ7.62 (m, 2H), 7.24 (d, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.06 (s, 2H), 1.78 (d, 2H), 1.72 (m, 1H), 1.26 (d, 2H), 0.98 (d, 3H)
LCMS: 346.2 [M+H]+
실시예 58: N1 -(4- 메틸 )피페리딘- N5 -(3- 트리플로로메틸 -4- 클로로 ) 페닐 바이구아나 이드 염산염의 합성
Figure pat00062
실시예 1에서 N,N-디메틸시아노구아니딘과 피페리딘 대신에 4-메틸피페리딘시아노구아니딘과 3-트리플로로메틸-4-클로로아닐린을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.50g, 70.1%)을 얻었다.
1H NMR (600Hz, CD3OD) δ7.95 (s, 1H), 7.53 (q, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.04 (t, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.72 (m, 1H), 1.24 (m, 2H), 1.00 (d, 3H)
LCMS: 362.2 [M+H]+
실시예 59: N1 -(4- 메틸 )피페리딘- N5 -(3- 플로로 -4- 트리플로로메톡시 ) 페닐 바이구아 나이드 염산염의 합성
Figure pat00063
실시예 1에서 N,N-디메틸시아노구아니딘과 피페리딘 대신에 4-메틸피페리딘시아노구아니딘과 3-플로로-4-트리플로로메톡시아닐린을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.35g, 49.7%)을 얻었다.
1H NMR (600Hz, CD3OD) δ7.56 (d, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.03 (t, 2H), 1.77 (d, 2H), 1.70 (m, 1H), 1.24 (m, 2H), 1.00 (d, 3H)
LCMS: 362.2 [M+H]+
실시예 60: N1 -(4- 메틸 )피페리딘- N5 -(3- 트리플로로메틸 )벤질 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00064
실시예 1에서 N,N-디메틸시아노구아니딘과 피페리딘 대신에 4-메틸피페리딘시아노구아니딘과 3-트리플로로메틸벤질아민을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.11g, 17.2%)을 얻었다.
1H NMR (600Hz, CD3OD) δ7.63 (s, 1H), 7.54 (m, 3H), 4.46 (s, 2H), 3.95 (d, 2H), 2.88 (t, 2H), 1.67 (m, 3H), 1.13 (m, 2H), 0.95 (d, 3H)
LCMS: 342.2 [M+H]+
실시예 61: N1 -(4- 메틸 )피페리딘- N5 -(4- 트리플로로메틸 )벤질 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00065
실시예 1에서 N,N-디메틸시아노구아니딘과 피페리딘 대신에 4-메틸피페리딘시아노구아니딘과 4-트리플로로메틸벤질아민을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.07g, 10.8%)을 얻었다.
1H NMR (600Hz, CD3OD) δ7.64 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.98 (d, 2H), 2.89 (t, 2H), 1.65 (m, 3H), 1.10 (m, 2H), 0.94 (d, 3H)
LCMS: 342.2 [M+H]+
실시예 62: N1 -(3,5-디메틸)피페리딘- N5 -(4- 트리플로로메톡시 ) 페닐 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00066
실시예 1에서 N,N-디메틸시아노구아니딘과 피페리딘 대신에 3,5-디메틸피페리딘시아노구아니딘과 4-트리플로로메톡시아닐린을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.21g, 30.0%)을 얻었다.
1H NMR (600Hz, DMSO-d6) δ7.77 (s, 2H), 7.49 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 6.98 (s, 2H), 3.95 (d, 2H), 2.48 (t, 2H), 1.77 (d, 1H), 1.64 (s, 2H), 0.88 (s, 6H), 0.87 (m, 1H) LCMS: 358.2 [M+H]+
실시예 63: N1 -(3,5-디메틸)피페리딘- N5 -(4- 트리플로로메틸 ) 페닐 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00067
실시예 1에서 N,N-디메틸시아노구아니딘과 피페리딘 대신에 3,5-디메틸피페리딘시아노구아니딘과 4-트리플로로메틸아닐린을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.25g, 31.2%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.90 (m, 1H), 8.56 (m, 1H), 8.43 (m, 1H), 8.39 (m, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.41 (m, 1H)
LC-MS m/z 339.2 [M+1]+
실시예 64: N1 -(3,5-디메틸)피페리딘- N5 -(4- 플로로 ) 페닐 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00068
실시예 1에서 N,N-디메틸시아노구아니딘과 피페리딘 대신에 3,5-디메틸피페리딘시아노구아니딘과 4-플로로아닐린을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.30g, 29.8%)을 얻었다.
1H NMR (600Hz, DMSO-d6) δ 7.69 (s, 1H), 7.45 (m, 1H), 7. 39 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 3.95 (d, 2H), 2.40 (t, 2H), 1.68 (d, 1H), 1.62 (s, 2H), 0.88 (s, 6H), 089 (m, 1H) LCMS: 292.2 [M+H]+
실시예 65: N1 -(3,5-디메틸)피페리딘- N5 -(3- 트리플로로메틸 -4- 플로로 ) 페닐 바이구 아나이드 염산염의 합성
Figure pat00069
실시예 1에서 N,N-디메틸시아노구아니딘과 피페리딘 대신에 3,5-디메틸피페리딘시아노구아니딘과 3-트리플로로메틸-4-플로로아닐린을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.15g, 15.0%)을 얻었다.
1H NMR (600Hz, DMSO-d6) δ 7.89 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 3.98 (d, 2H), 2.43 (m, 2H), 1.77 (d, 1H), 1.62 (s, 2H), 0.83 (s, 6H), 0.84 (m, 1H) LCMS: [M+H]+
실시예 66: N1 -2,5- 디하이드로 -1H-피롤- N5 -피리딘-3-일 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00070
실시예 1에서 N,N-디메틸시아노구아니딘과 피페리딘 대신에 2,5-디하이드로-1H-피롤시아노구아니딘과 피라진-2-아민을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.18g, 31.3%)을 얻었다.
1H NMR (600Hz, CD3OD) δ8.57 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 5.91 (s, 2H), 4.24 (d, 4H) LCMS: 231.2 [M+H]+
실시예 67: N1 -2,5- 디하이드로 -1H-피롤- N5 -2,5- 디하이드로 -1H-피롤 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00071
실시예 1에서 N,N-디메틸시아노구아니딘과 피페리딘 대신에 2,5-디하이드로-1H-피롤시아노구아니딘과 2,5-디하이드로-1H-피롤을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.40g, 28.8%)을 얻었다.
1H NMR (600Hz, CD3OD) δ5.99 (s, 4H), 4.39 (m, 8H)
LCMS: 206.2 [M+H]+℃
실시예 68: N1 -1,2,3,6- 테트라하이드로피리딘 - N5 -1,2,3,6- 테트라하이드로피리딘 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00072
실시예 1에서 N,N-디메틸시아노구아니딘과 피페리딘 대신에 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘시아노구아니딘과 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.59g, 16.3%)을 얻었다.
1H NMR (600Hz, CD3OD) δ5.97 (s, 2H), 5.75 (d, 2H), 3.98 (s, 4H), 2.25 (s, 4H) LCMS: 234.2 [M+H]+
실시예 69: N1 -(4- 메틸 )피페리딘- N5 -(4- 아미노에틸 ) 페닐 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00073
실시예 1에서 N,N-디메틸시아노구아니딘과 피페리딘 대신에 4-메틸피페리딘시아노구아니딘과 4-아미노에틸아닐린을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.06g, 16.9%)을 얻었다.
1H NMR (600Hz, CD3OD) δ7.37 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 4.09 (d, 2H), 3.2 (m, 2H), 3.01 (m, 4H), 1.75 (m, 3H), 1.21 (m, 2H), 0.98 (m, 3H)
LCMS: 303.2 [M+H]+
실시예 70: N1 - 피롤리딘 - N5 -(4-아세틸) 페닐 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00074
실시예 1에서 N,N-디메틸시아노구아니딘과 피페리딘 대신에 피롤리딘시아노구아니딘과 4-아세틸아닐린을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.49g, 44.1%)을 얻었다.
1H NMR (600Hz, CD3OD) δ7.95 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 3.31 (d, 4H), 2.56 (s, 3H), 2.10 (d, 4H) LCMS: 274.2 [M+H]+
실시예 71: N1 -피페리딘- N5 -(4- 몰포린 -4-일) 페닐 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00075
실시예 1에서 N,N-디메틸시아노구아니딘과 피페리딘 대신에 피페리딘시아노구아니딘과 4-몰포린-4-일아닐린을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.93g, 69.1%)을 얻었다.
1H NMR (600Hz, CD3OD) δ7.22 (d, 2H), 6.96 (d, 2H), 3.83 (m, 4H), 3.50 (m, 4H), 3.12 (m, 4H), 1.69 (m, 2H), 1.63 (s, 4H) LCMS: 331.2 [M+H]+
실시예 72: N1 - 피롤리딘 - N5 -(4- 브로모 ) 페닐 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00076
실시예 1에서 N,N-디메틸시아노구아니딘과 피페리딘 대신에 피롤리딘시아노구아니딘과 사용하여 4-브로모아닐린을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.91g, 73.2%)을 얻었다.
1H NMR (600Hz, CD3OD) δ7.43 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 3.48 (d, 4H), 2.06 (d, 4H) LCMS: 310.0, 312.0 [M, M+2]+
실시예 73: N1 -피페리딘- N5 -(4- 메톡시 ) 페닐 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00077
실시예 1에서 N,N-디메틸시아노구아니딘과 피페리딘 대신에 피페리딘시아노구아니딘과 4-메톡시아닐린을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.31g, 30.4%)을 얻었다.
1H NMR (600Hz, CD3OD) δ7.24 (d, 2H), 6.91 (d, 2H), 3.78 (s, 3), 3.50 (s, 4H), 1.69 (m, 2H), 1.62 (s, 4H) LCMS: 276.2 [M+H]+
실시예 74: N1 -피페리딘- N5 -(2-프로필) 페닐 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00078
실시예 1에서 N,N-디메틸시아노구아니딘과 피페리딘 대신에 피페리딘시아노구아니딘과 2-프로필아닐린을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.67g, 63.6%)을 얻었다.
1H NMR (600Hz, CD3OD) δ7.31 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 3.47 (m, 4H0, 2.65 (t, 2H), 1.63 (m, 8H), 0.97 (m, 3H) LCMS: 288.2 [M+H]+
실시예 75: N1 - 피롤리딘 - N5 -(2- 트리플로로메틸 ) 페닐 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00079
실시예 1에서 N,N-디메틸시아노구아니딘과 피페리딘 대신에 피롤리딘시아노구아니딘과 2-트리플로로메틸아닐린을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.53g, 44.4%)을 얻었다.
1H NMR (600Hz, CD3OD) δ7.70 (m, 3H), 7.60 (s, 1H), 3.04 (d, 4H), 2.08 (d, 4H) LCMS: 300.2 [M+H]+
실시예 76: N1 - 피롤리딘 - N5 -(2- 클로로 -5- 트리플로로메틸 ) 페닐 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00080
실시예 1에서 N,N-디메틸시아노구아니딘과 피페리딘 대신에 피롤리딘시아노구아니딘과 2-클로로-5-트리플로로메틸아닐린을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.36g, 32.3%)을 얻었다.
1H NMR (600Hz, CD3OD) δ7.58 (s, 1H), 7.32 (m, 2H), 3.24 (d, 4H), 2.21 (d, 4H) LCMS: 334.2 [M+H]+
실시예 77: N1 - 피롤리딘 - N5 -(3- 클로로 -4- 플로로 ) 페닐 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00081
실시예 1에서 N,N-디메틸시아노구아니딘과 피페리딘 대신에 피롤리딘시아노구아니딘과 3-클로로-4-플로로아닐린을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.72g, 54.3%)을 얻었다.
1H NMR (600Hz, CD3OD) δ7.64 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 3.49 (d, 4H0, 2.07 (d, 4H) LCMS: 284.2 [M+H]+
실시예 78: N1 - 피롤리딘 - N5 -(2,3- 디클로로 ) 페닐 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00082
실시예 1에서 N,N-디메틸시아노구아니딘과 피페리딘 대신에 피롤리딘시아노구아니딘과 2,3-디클로로아닐린을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.74g, 60.8%)을 얻었다.
1H NMR (600Hz, CD3OD) δ7.77 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 3.46 (d, 4H), 2.05 (4H) LCMS: 300.1 [M+H]+
실시예 79: N1 - 피롤리딘 - N5 -(4- 트리플로로메틸티오 ) 페닐 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00083
실시예 1에서 N,N-디메틸시아노구아니딘과 피페리딘 대신에 피롤리딘시아노구아니딘과 4-트리플로로메틸티오아닐린을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.94g, 71.2%)을 얻었다.
1H NMR (600Hz, CD3OD) δ7.59 (m, 4H, 3.52 (d, 4H), 2.08 (d, 4H) LCMS: 332.2 [M+H]+
실시예 80: N1 - 피롤리딘 - N5 -(2,6- 디플로로 ) 페닐 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00084
실시예 1에서 N,N-디메틸시아노구아니딘과 피페리딘 대신에 피롤리딘시아노구아니딘과 2,6-다플로로아닐린을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.09g, 48.0%)을 얻었다.
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ7.47 (s, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.14 (t, 2H), 7.01 (s, 2H) 3.27 (d, 4H), 1.94 (d, 4H) LCMS: 268.2 [M+H]+
실시예 81: (3-(3-( 이미노(피페리딘-1-일)메틸 ) 구아니디노 )벤질) 트리페닐포스포니윰 클로라이드의 합성
Figure pat00085
실시예 1에서 N,N-디메틸시아노구아니딘과 피페리딘 대신에 피페리딘시아노구아니딘과 (3-아미노벤질)트리페닐포스포니윰 클로라이드를 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.01g, 5.0%)을 얻었다
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ7.82 (m, 6H), 7.77 (m, 3H), 7.50 (m, 6H), 7.38 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.11 (t, 4H), 1.30 (m, 4H)
LCMS: 554.2 [M+H]+
실시예 82: N1 - 피롤리딘 - N5 - 메틸 - N5 -(4- 트리플로로메톡시 ) 페닐 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00086
실시예 1에서 N,N-디메틸시아노구아니딘과 피페리딘 대신에 피롤리딘시아노구아니딘과 N-메틸-4-트리플로로메톡시아닐린을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (1.32g, 76.7%)을 얻었다.
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ7.41 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 3.20 (d, 4H), 2.84 (s, 3H), 1.98 (d, 4H) LCMS: 330.1 [M+H]+
실시예 83: N1 - 피롤리딘 - N5 -(4- 페녹시 ) 페닐 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00087
실시예 1에서 N,N-디메틸시아노구아니딘과 피페리딘 대신에 피롤리딘시아노구아니딘과 4-페녹시아닐린을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.09g, 8.3%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ7.31 (m, 4H), 7.03 (m, 1H), 6.89 (m, 4H), 3.43 (d, 4H), 1.98 (d, 4H) LCMS: 324.2 [M+H]+
실시예 84: N1 , N1 -디메틸- N5 -(4- 트리플로로메톡시 ) 페닐 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00088
실시예 1에서 피페리딘 대신에 4-트리플로로메톡시아닐린을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.30g, 34.5%)을 얻었다.
1H NMR (600MHz, DMSO) δ7.41 (d, J= 8Hz, 2H), 7.20 (d, J= 8Hz, 2H), 3.20 (s, 6H) LCMS: 290.1 [M+H]+
실시예 85: N1 , N1 -디메틸- N5 - 메틸 - N5 -(4- 트리플로로메톡시 ) 페닐 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00089
실시예 1에서 피페리딘 대신에 N-메틸-4-트리플로로메톡시아닐린을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.70g, 77.0%)을 얻었다.
1H NMR (600MHz, DMSO) δ 7.39 (d, J= 8Hz, 2H), 7.18 (d, J= 8Hz, 2H), 3.23 (s, 6H), 2.86 (s, 3H) LCMS: 304.2 [M+H]+
실시예 86: N1 -2-( 벤조[d][1,3]다이옥솔 -5-일)에틸- N5 - 티오펜에틸 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00090
실시예 1에서 N,N-디메틸시아노구아니딘과 피페리딘 대신에 2-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)에틸시아노구아니딘과 티오펜에틸을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.09g, 10.0%)을 얻었다.
1H NMR (600Hz, CD3OD) δ6.91 (m, 3H), 6.70 (m, 3H), 5.83 (s, 2H), 3.10 (m, 4H), 2.99 (m, 2H), 2.70 (m, 2H) LCMS: 360.1 [M+H]+
실시예 87: N1 -(N-아세틸)피페라진- N5 -(4- 트리플로로메톡시 ) 페닐 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00091
실시예 1에서 N,N-디메틸시아노구아니딘과 피페리딘 대신에 N-아세틸피페라진시아노구아니딘과 4-트리플로로메톡시아닐린을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.40g, 40.6%)을 얻었다
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ7.47 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 3.69 (m, 3H), 3.79 (m, 4H), 2.13 (s, 4H) LCMS: 373.1 [M+H]+
실시예 88: N1 -2-( 벤조[d][1,3]다이옥솔 -5-일)에틸- N5 -부틸 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00092
실시예 1에서 N,N-디메틸시아노구아니딘과 피페리딘 대신에 2-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)에틸시아노구아니딘과 1-부틸아민을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.01g, 22.0%)을 얻었다
1H NMR (600Hz, CD3OD) δ6.70 (m, 3H), 5.83 (s, 2H), 3.10 (t, 4H), 2.99 (m, 2H), 2.70 (t, 2H), 1.5 (m, 2H), 0.99 (m, 3H) LCMS: 306.2 [M+H]+
실시예 89: N1 -2-( 벤조[d][1,3]다이옥솔 -5-일)에틸- N5 - 펜에틸 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00093
실시예 1에서 N,N-디메틸시아노구아니딘과 피페리딘 대신에 2-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)에틸시아노구아니딘과 펜에틸을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.50g, 28.0%)을 얻었다.
1H NMR (600Hz, CD3OD) δ7.21 (m, 5H), 6.78 (m, 3H), 5.99 (s, 2H), 3.13 (t, 4H), 2.99 (m, 2H), 2.87 (t, 2H) LCMS: 354.2 [M+H]+
실시예 90: N1 -(4,4- 디플로로 )피페리딘- N5 -(3,4- 디클로로 ) 페닐 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00094
실시예 1에서 N,N-디메틸시아노구아니딘과 피페리딘 대신에 4,4-디플로로피페리딘시아노구아니딘과 3,4-디클로로아닐린을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.20g, 50.0%)을 얻었다.
실시예 91: N1 -(4,4- 디플로로 )피페리딘- N5 -(5,6,7,8- 테트라하이드로나프탈렌 ) 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00095
실시예 1에서 N,N-디메틸시아노구아니딘과 피페리딘 대신에 4,4-디플로로피페리딘시아노구아니딘과 5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-아민을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.30g, 60.0%)을 얻었다.
실시예 92: N1 -부틸- N2 - 사이클로헵틸 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00096
실온에서 1-부틸-3-사이클로헵틸티오우레아 (4.1g, 18.0mmol)을 에탄올 (150 mL) 용액에 녹인다. 머큐리옥사이드 (7.8g, 30.1mmol)와 구아니딘 염산염 (5.1g, 54.0mmol) 가하고 15시간 동안 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 여과, 감압 농축한 후, 메틸렌클로라이드:메틸알코올=9:1 조건에서 크로마토그램을 이용해서 분리 정제 하였다. 흰색 고체의 목적 화합물 (2.00g, 38.0%)을 얻었다.
1H NMR (600MHz, DMSO) δ 3.55 (m, 1H), 3.01( m ,2H), 1.77 ( m ,2H), 1.58 (s, 2H), 1.49 (m ,8H), 1.37 (m, 2H), 1.28 (m ,2H), 0.84 (m ,3H)
LCMS: 254.4 [M+H]+
실시예 93: N1 , N1 -디메틸- N2 -(4- 플로로 )벤질- N5 -피페리딘 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00097
실시예 92에서 1-부틸-3-사이클로헵틸티오우레아와 구아니딘염산염 대신에 1-(1,1-디메틸)-3-(4-플로로)벤질티오우레아와 피페리딘구아니딘을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.15g, 42.3%)을 얻었다.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 7.34 (m, 1H), 6.96 (m, 2H), 3.57(s, 2H), 2.84 (m , 6H), 1.64 (m, 4H) , 1.42 (m ,4H), 1,19 ( m, 2H)
LCMS: 306.1 [M+H]+
실시예 94: N1 - 페닐 - N2 - 펜에틸 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00098
실시예 92에서 1-부틸-3-사이클로헵틸티오우레아 대신에 1-페닐-3-펜에틸티오우레아를 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.02g, 2.0%)을 얻었다.
1H NMR (600MHz, DMSO) δ 7.32 (m, 7H), 7.17( d, J= 8.4Hz, 2H), 7.17 (t, J= 8.4Hz, 1H), 3.38 ( m, 2H), 2.86 ( t, J= 7.2Hz, 2H)
LCMS: 282.1 [M+H]+
실시예 95: N1 - 펜에틸 - N2 -(4- 브로모 ) 페닐 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00099
실시예 92에서 1-부틸-3-사이클로헵틸티오우레아 대신에 1-펜에틸-3-(4-브로모)페닐티오우레아를 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.15g, 31.5%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO) δ8.01 (s ,1H), 7.86 (d, J= 7.6Hz, 1H), 7.46 (d, J= 7.6Hz, 1H) , 7.32 (t, J= 7.6Hz, 2H), 7.23 (m ,3H), 7.14(t, J= 7.6Hz, 1H), 3.44 ( m, 2H), 2.77 (t, J= 7.2Hz, 2H) LCMS: 360.0[M+H]+
실시예 96: N1 -벤질- N2 - 메틸 - N5 , N5 -디메틸 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00100
실시예 92에서 1-부틸-3-사이클로헵틸티오우레아와 구아니딘 염산염 대신에 1-벤질-3-메틸티오우레아와 N,N-디메틸구아니딘을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.03g, 2.0%)을 얻었다.
1H NMR (600MHz, DMSO) δ7.35 (d, J= 7.2Hz, 2H), 7.29 (t, J= 7.2Hz, 2H), 7.20 (t, J=7.2Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 2.97 (s, 6H)
LCMS: 234.1 [M+H]+
실시예 97: N1 - 펜에틸 - N2 - 메틸 - N5 , N5 -디메틸 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00101
실시예 92에서 1-부틸-3-사이클로헵틸티오우레아와 구아니딘 염산염 대신에 1-펜에틸-3-메틸티오우레아와 N,N-디메틸구아니딘을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.35g, 24.8%)을 얻었다.
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ7.28 (m, 2H), 7.20 (m, 3H), 3.53 (m, 2H), 3.30 (m, 8H), 3.13 (s, 3H), LCMS: 248.1 [M+H]+
실시예 98: N1 -(4- 클로로 )벤질- N2 - 사이클로헵틸 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00102
실시예 92에서 1-부틸-3-사이클로헵틸티오우레아 대신에 1-(4-클로로)벤질-3-사이클로헵틸티오우레아를 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.18g, 27.0%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO) δ 7.37 (q, J= 7.2Hz, 4H) , 4.26 (s, 2H), 3.53 (m, 1H), 1.48 (m ,12H) LCMS: 322.2 [M+H]+
실시예 99: N1 -피페리딘- N2 -(2-티오펜-2-일)에틸 바이구아나이드 염산염
Figure pat00103
실시예 92에서 1-부틸-3-사이클로헵틸티오우레아 대신에 1-피페리딘-3-티오펜에틸티오우레아를 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.06g, 22.0%)을 얻었다
1H NMR (600MHz, DMSO) δ7.36 (d, J= 7.8Hz, 1H), 6.97 (d, J= 7.8Hz, 1H), 6.89 (m, 1H), 3.29 ( m, 4H), 3.04 (m, 4H), 1.57 (m ,6H)
LCMS: 280.2 [M+H]+
실시예 100: N1 -( 벤조[d][1,3]다이옥솔 -5-일) 메틸 - N2 -에틸 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00104
실시예 92에서 1-부틸-3-사이클로헵틸티오우레아 대신에 1- (벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)메틸-3-에틸티오우레아 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.33g, 34.0%)을 얻었다
1H NMR (600MHz, DMSO) δ6.91 (s, 1H), 6.86 (d, J= 7.8Hz, 1H), 6.78 (m ,1H), 5.99 (s, 2H), 3.11 (m ,2H) , 1.09 (t, J= 7.2Hz, 3H)
LCMS: 264.1 [M+H]+
실시예 101: N1 -2-( 벤조[d][1,3]다이옥솔 -5-일)에틸- N2 -에틸 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00105
실시예 92에서 1-부틸-3-사이클로헵틸티오우레아 대신에 1-(2- (벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)에틸)-3-에틸티오우레아를 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.17g, 48.0%)을 얻었다
1H NMR (600Hz, CD3OD) δ 6.75 (m, 2H), 6.69 (m, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.39 (t, 2H), 3.20 (q, 2H), 2.77 (t, 2H), 1.15 (t, 3H) LCMS: 278.1 [M+H]+
실시예 102: N1 -2-( 벤조[d][1,3]다이옥솔 -5-일)에틸- N2 - 메틸 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00106
실시예 92에서 1-부틸-3-사이클로헵틸티오우레아 대신에 1-(2- (벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)에틸)-3-메틸티오우레아를 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.12g, 30.1%)을 얻었다
1H NMR (600Hz, DMSO-d6) δ6.79 (m, 2H), 6.64 (m, 1H), 5.91 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.66 (s, 4H) LCMS: 264.2 [M+H]+
실시예 103: N1 -(2-티오펜-2-일)에틸- N2 - 펜에틸 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00107
실시예 92에서 1-부틸-3-사이클로헵틸티오우레아 대신에 1-티오펜에틸-3-펜에틸티오우레아를 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.58g, 95.1%)을 얻었다
1H NMR (600Hz, CD3OD) δ7.42 (m, 5H), 6.70 (m, 3H), 3.10 (m, 4H), 2.90 (m, 4H) LCMS: 360.1 [M+H]+
실시예 104: N1 -(2-티오펜-2-일)에틸- N2 -2-( 벤조[d][1,3]다이옥솔 -5-일)에틸 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00108
실시예 92에서 1-부틸-3-사이클로헵틸티오우레아 대신에 1-티오펜에틸-3-(2- (벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)에틸)티오우레아를 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.06g, 26.7%)을 얻었다
1H NMR (600Hz, CD3OD) δ7.01 (m, 1H), 6.98 (m, 2H), 6.70 (m, 3H), 5.83 (s, 2H), 3.10 (m, 4H), 2.99 (m, 2H), 2.70 (m, 2H) LCMS: 316.2[M+H]+
실시예 105: N1 -(4- 트리플로로메톡시 ) 페닐 - N2 - 메틸 - N5 - 피롤리딘 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00109
실시예 92에서 1-부틸-3-사이클로헵틸티오우레아와 구아니딘 염산염 대신에 1-(4-트리플로로메톡시)페닐-3-메틸티오우레아와 피롤리딘구아니딘을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.04g, 8.6%)을 얻었다
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ7.32 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 3.20 (d, 4H), 2.98 (s, 3H), 1.99 (d, 4H) LCMS: 330.1 [M+H]+
실시예 106: N1 - 메틸 - N1 -(4- 트리플로로메톡시 ) 페닐 - N2 - 메틸 - N5 - 피롤리딘 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00110
실시예 92에서 1-부틸-3-사이클로헵틸티오우레아와 구아니딘 염산염 대신에 1-(N-메틸-4-트리플로로메톡시)페닐-3-메틸티오우레아와 피롤리딘구아니딘을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.01g, 5.6%)을 얻었다
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ7.40 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.30 (m, 4H), 3.20 (s, 3H), 1.86 (s, 4H) LCMS: 344.1 [M+H]+
실시예 107: N1 -( 벤조[d][1,3]다이옥솔 -5-일) 메틸 - N2 - 사이클로펜틸 바이구아나이드 염산염의 합성
실시예 92에서 1-부틸-3-사이클로헵틸티오우레아 대신에 1-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)메틸-3-사이클로펜틸티오우레아를 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.65g, 53.3%)을 얻었다
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ6.93 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.83 (m, 1H), 5.98 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.34 (s, 1H), 2.12 (s, 2H), 1.80 (s, 2H), 1.66 (s, 4H)
LCMS: 304.4 [M+H]+
실시예 108: N1 - 메틸 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00112
실온에서 메틸아민 염산염 (1.3g, 19.84mmol)을 노말 부탄올 (30 mL) 용액에 녹인다. 시아노구아니딘 (1.68g, 19.98mmol)을 가하고 15시간 동안 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축한 후, 메틸렌클로라이드:메틸알코올=9:1 조건에서 크로마토그램을 이용해서 분리 정제 하였다. 흰색 고체의 목적 화합물 (0.90g, 61.0%)을 얻었다.
1H NMR (600MHz, DMSO) δ2.86 (s,3H) LCMS: 116.1 [M+H]+
실시예 109: N1 - 헥실 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00113
실시예 109에서 메틸아민 염산염 대신에 1-헥실아민을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.60g, 23.0%)을 얻었다
1H NMR (600MHz, DMSO) δ3.24 (q, J=6.6Hz, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.31 (m, 6H), 0.85 (t, J= 6.6Hz, 3H) LCMS: 186.2 [M+H]+
실시예 110: N1 -(4- 클로로 ) 페닐 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00114
실시예 109에서 메틸아민 염산염 대신에 4-클로로아닐린을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.75g, 30.0%)을 얻었다
1H NMR (600MHz, DMSO) δ 7.42 (d, J= 8.4Hz, 2H), 7.30 ( d, J= 8.4Hz, 2H)
LCMS: 212.0 [M+H]+
실시예 111: N1 -(2- 프로펜 ) 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00115
실시예 109에서 메틸아민 염산염 대신에 2-프로펜아민을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.52g, 24.0%)을 얻었다
1H NMR (600MHz, DMSO) δ 5.75 (m, 1H), 5.17 (d, J= 16.8Hz, 2H), 3.70 (m, 2H) LCMS: 142.2 [M+H]+
실시예 112: N1 -( 벤조[d][1,3]다이옥솔 -5-일) 메틸 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00116
실시예 109에서 메틸아민 염산염 대신에 (벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)메탄아민을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.90g, 18.4%)을 얻었다.
1H NMR (600MHz, DMSO) δ 7.00 (s, 1H), 6.68 (s, 2H), 5.97 (s, 2H), 4.36 (s, 2H) LCMS: 236.0 [M+H]+
실시예 113: N1 - 페닐 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00117
실시예 109에서 메틸아민 염산염 대신에 아닐린을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (1.51g, 71.4%)을 얻었다
1H NMR (600MHz, DMSO) δ7.33 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 6.99 (m, 1H)
LCMS: 178.2 [M+H]+
실시예 114: N1 -프로필 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00118
실시예 109에서 메틸아민 염산염 대신에 1-프로필아민을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (1.91g, 53.3%)을 얻었다
1H NMR (600MHz, DMSO) δ3.01 (m, 2H), 1.43 (m, 2H), 0.84 (m, 3H)
LCMS: 144.3 [M+H]+
실시예 115: N1 , N1 - 디이소프로필 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00119
실시예 109에서 메틸아민 염산염 대신에 N,N-디이소프로필아민을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (1.62g, 36.6%)을 얻었다
1H NMR (600MHz, DMSO) δ3.27 (m, 2H), 1.19 (m, 12H)
LCMS: 186.2 [M+H]+
실시예 116: N1 -(4- 브로모 ) 페닐 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00120
실시예 109에서 메틸아민 염산염 대신에 4-브로모아닐린을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (1.91g, 74.6%)을 얻었다
1H NMR (600MHz, DMSO) δ7.45 (m, 2H), 7.35 (m , 2H)
LCMS: 257.1 [M+H]+
실시예 117: N1 -(4-아세틸) 페닐 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00121
실시예 109에서 메틸아민 염산염 대신에 4-아세틸아닐린을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.61g, 27.8%)을 얻었다
1H NMR (600MHz, DMSO) δ7.88 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.4Hz, 2H), 2.50 (s, 3H) LCMS: 220.2 [M+H]+
실시예 118: N1 - 몰포린 -4-일 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00122
실시예 109에서 메틸아민 염산염 대신에 몰포린-4-일을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (1.36g, 79.5%)을 얻었다.
1H NMR (600MHz, DMSO) δ3.58 (m, 4H), 3.43 (m, 4H)
LCMS: 172.1 [M+H]+
실시예 119: N1 -(2- 트리플로로메틸 ) 페닐 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00123
실시예 109에서 메틸아민 염산염 대신에 2-트리플로로메틸아닐린을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.05g, 2.0%)을 얻었다
1H NMR (400MHz, DMSO) δ8.17 (s, 1H), 8.03 (d, J=8Hz, 1H), 7.53 (t, J=8Hz, 2H), 7.79 (d, J= 8Hz, 1H) LCMS: 246.0 [M+H]+
실시예 120: N1 -(4- 메톡시 ) 페닐 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00124
실시예 109에서 메틸아민 염산염 대신에 4-메톡시아닐린을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (1.85g, 89.3%)을 얻었다
1H NMR (600MHz, DMSO) δ 7.23 (d, J= 7.2Hz, 2H), 6.87(d, J=7.2Hz, 2H), 3.70( s, 3H) LCMS: 208.1 [M+H]+
실시예 121: N1 -(2-프로필) 페닐 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00125
실시예 109에서 메틸아민 염산염 대신에 2-프로필아닐린을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.75g, 25.0%)을 얻었다
1H NMR (600MHz, DMSO) δ7.16 (m, 4H), 2.59 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 0.93 (m, 3H) LCMS: 220.2 [M+H]+
실시예 122: N1 -(4- 몰포린 -4-일) 페닐 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00126
실시예 109에서 메틸아민 염산염 대신에 4-몰포린-4-일아닐린을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.96g, 36.6%)을 얻었다
1H NMR (600MHz, DMSO) δ7.18 (d, J= 8.4Hz, 2H), 6.88 (d, J= 8.4Hz), 3.71 (m ,4H), 3.03 (m ,4H) LCMS: 263.1 [M+H]+
실시예 123: N1 -피페리딘 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00127
실시예 109에서 메틸아민 염산염 대신에 피페리딘을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.20g, 8.0%)을 얻었다
1H NMR (600MHz, DMSO) δ 3.42 (m, 4H), 1.57(m, 2H), 1.49 (m, 4H)
LCMS: 170.2 [M+H]+
실시예 124: N1 -벤질 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00128
실시예 109에서 메틸아민 염산염 대신에 벤질아민을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.70g, 20.0%)을 얻었다
1H NMR (600MHz, DMSO) δ7.33 (m, 5H), 4.35 (d, J= 6Hz, 2H)
LCMS: 192.3 [M+H]+
실시예 125: N1 -4-(N- 아세틸아미노 ) 페닐 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00129
실시예 109에서 메틸아민 염산염 대신에 4-(N-아세틸아미노)아닐린을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (1.97g, 61.0%)을 얻었다
1H NMR (600MHz, DMSO) δ 7.46 (m, 2H), 6.97 (m, 2H), 1.97 (s, 3H)
LCMS: 235.0 [M+H]+
실시예 126: N1 - 피롤리딘 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00130
실시예 109에서 메틸아민 염산염 대신에 피롤리딘을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.42g, 27.0%)을 얻었다
1H NMR (600MHz, DMSO) δ 3.31 (m, 4H), 1.87 (m, 4H)
LCMS: 156.2 [M+H]+
실시예 127: N1 -4-(피리딘-2-일)피페라진 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00131
실시예 109에서 메틸아민 염산염 대신에 1-(피리딘-2-일)피페라진을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (1.74g, 51.0%)을 얻었다
1H NMR (600MHz, D2O) δ7.95 (d, J= 7.8Hz, 1H), 7.55 (t, J= 7.8Hz, 1H), 6.76 (d, J= 7.8Hz, 1H), 6.69 (t, J= 7.8Hz, 1H), 3.54 (m, 4H), 3.43 (m, 4H)
LCMS: 248.3 [M+H]+
실시예 128: N1 -(4- 트리플로로메틸 ) 페닐 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00132
실시예 109에서 메틸아민 염산염 대신에 4-트리플로로메틸아닐린을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (1.27g, 38.0%)을 얻었다
1H NMR (600MHz, DMSO) δ7.60 (q, J= 8.4Hz, 4H)
LCMS: 246.0 [M+H]+
실시예 129: N1 -(4- 클로로 )벤질 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00133
실시예 109에서 메틸아민 염산염 대신에 4-클로로벤질아민을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.39g, 12.0%)을 얻었다
1H NMR (600MHz, DMSO) δ7.41 (q, J= 7.8Hz, 4H), 4.36 (d, J= 4.8Hz, 2H)
LCMS: 226.0 [M+H]+
실시예 130: N1 , N1 - 디벤질 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00134
실시예 109에서 메틸아민 염산염 대신에 N,N-디벤질아민을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.17g, 4.0%)을 얻었다
1H NMR (600MHz, DMSO) δ7.35 (t, J= 7.8Hz, 4H), 7.30 (d, J= 7.8Hz, 2H), 7.26 (d, J= 7.8Hz, 4H), 4.54 ( s, 4H) LCMS: 282.3 [M+H]+
실시예 131: N1 -(4- 메톡시 )벤질 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00135
실시예 109에서 메틸아민 염산염 대신에 4-메톡시벤질아민을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.28g, 9.0%)을 얻었다
1H NMR (600MHz, DMSO) δ7.24 (d, J= 7.8Hz, 2H), 6.90 (d, J= 7.8Hz, 2H), 4.29 (d, J= 6Hz, 2H) LCMS: 220.0 [M+H]+
실시예 132: N1 -(4- 플로로 )벤질 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00136
실시예 109에서 메틸아민 염산염 대신에 4-플로로벤질아민을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.17g, 6.0%)을 얻었다
1H NMR (600MHz, DMSO) δ7.36 (m, 2H), 7.17 (m, 2H), 4.32 (d, J= 6Hz, 2H)
LCMS: 210.0 [M+H]+
실시예 133: N1 , N1 - 디헥실 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00137
실시예 109에서 메틸아민 염산염 대신에 N,N-디헥실아민을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.73g, 30.0%)을 얻었다
1H NMR (600MHz, DMSO) δ2.82 (t, J= 7.8Hz, 4H), 1.58 (m, 4H), 1.29 (m, 12H), 0.86 (t, J=7.8Hz, 6H) LCMS: 270.2 [M+H]+
실시예 134: N1 - 메틸 - N1 -부틸 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00138
실시예 109에서 메틸아민 염산염 대신에 N-메틸-N-부틸아민을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.71g, 34.3%)을 얻었다
1H NMR (600MHz, DMSO) δ3.27 (t, J= 7.2Hz, 2H), 2.86 (s, 3H), 1.43 (m, 2H), 1.22 (m, 2H), 0.84 (t ,J= 7.2Hz, 3H) LCMS: 172.1 [M+H]+
실시예 135: N1 - 메틸 - N1 - 사이클로헥실 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00139
실시예 109에서 메틸아민 염산염 대신에 N-메틸-N-사이클로헥실아민을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.08g, 5.0%)을 얻었다
1H NMR (600MHz, DMSO) δ2.46 (m, 1H), 1.70 ( m, 2H), 1.53 (m, 3H), 1.42 (m, 2H), 1.22 (m, 2H) , 1.04 (m,1H) LCMS: 198.1 [M+H]+
실시예 136: N1 , N1 - 디사이클로헥실 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00140
실시예 109에서 메틸아민 염산염 대신에 N,N-디사이클로헥실아민을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (2.32g, 70.0%)을 얻었다
1H NMR (600MHz, DMSO) δ3.03 (m, 2H), 1.96 (m, 4H), 1.71 (m, 4H), 1.57 (m ,2H), 1.26 ( m, 8H), 1.05 (m ,2H) LCMS: 266.1 [M+H]+
실시예 137: N1 -(4- 클로로 ) 펜에틸 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00141
실시예 109에서 메틸아민 염산염 대신에 4-클로로펜에틸아민을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.37g, 13.0%)을 얻었다
1H NMR (600MHz, DMSO) δ7.37 (s, 4H), 3.47 (s, 2H), 2.85 (s, 2H)
LCMS: 240.1 [M+H]+
실시예 138: N1 -(4- 하이드록시 ) 펜에틸 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00142
실시예 109에서 메틸아민 염산염 대신에 4-하이드록시펜에틸아민을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.15g, 10.0%)을 얻었다
1H NMR (600MHz, DMSO) δ7.07 (d, J= 8.4Hz, 2H), 6.71 (d, J= 8.4Hz, 2H), 3.38 (s, 2H), 2.72 (s, 2H) LCMS: 222.2 [M+H]+
실시예 139: N1 - 아제판 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00143
실시예 109에서 메틸아민 염산염 대신에 아제판을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.18g, 8.0%)을 얻었다
1H NMR (400MHz, DMSO) δ3.44 (m, 4H), 1.64 (m, 4H), 1.49 (m, 4H)
LCMS: 184.2 [M+H]+
실시예 140: N1 -(4- 트리플로로메톡시 ) 페닐 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00144
실시예 109에서 메틸아민 염산염 대신에 4-트리플로로메톡시아닐린을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.06g, 15.0%)을 얻었다
1H NMR (600MHz, DMSO) δ7.46 (d, J= 8.4Hz, 2H), 7.31 (d, J= 8.4Hz, 2H)
LCMS: 262.1 [M+H]+
실시예 141: N1 -(4- 트리플로로메틸 )벤질 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00145
실시예 109에서 메틸아민 염산염 대신에 4-트리플로로메틸아닐린을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.02g, 6.0%)을 얻었다
1H NMR (600MHz, DMSO) δ7.71 (d, J= 8.4Hz, 2H), 7.52 (d, J= 8.4Hz, 2H), 4.49 (s, 2H) LCMS: 260.0 [M+H]+
실시예 142: N1 -(4- 트리플로로메톡시 )벤질 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00146
실시예 109에서 메틸아민 염산염 대신에 4-트리플로로메톡시벤질아민을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.01g, 6.0%)을 얻었다
1H NMR (600MHz, DMSO) δ7.51 (d, J= 8.4Hz, 2H), 7.32 (d, J= 8.4Hz, 2H), 4.39 (s, 2H) LCMS: 276.1 [M+H]+
실시예 143: N1 -2-( 벤조[d][1,3]다이옥솔 -5-일)에틸 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00147
실시예 109에서 메틸아민 염산염 대신에 2-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)에탄아민을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.03g, 40.0%)을 얻었다
1H NMR (600Hz, CD3OD) δ 6.78 (m, 3H), 5.93 (s, 2H), 3.13 (t, 2H), 2.87 (t, 2H) LCMS: 250.1 [M+H]+
실시예 144: N1 -( 퓨란 -2-일) 메틸 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00148
실시예 109에서 메틸아민 염산염 대신에 퓨란-2-일메탄아민을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (7.70g, 22.0%)을 얻었다
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ7.87 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.15 (m, 4H), 6.35 (m, 1H), 4.32 (s, 2H) LCMS: 182.0 [M+H]+
실시예 145: N1 -(2-티오펜-2-일)에틸 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00149
실시예 109에서 메틸아민 염산염 대신에 티오펜에틸아민을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (10.21g, 35.0%)을 얻었다
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ9.73 (s, 1H), 9.28 (s, 2H), 8.62 (s, 3H), 7.34 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.08 (s, 2H)
LCMS: 212.0 [M+H]+
실시예 146: N1 -(2- 플로로 -4- 하이드록시 )벤질 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00150
실시예 109에서 메틸아민 염산염 대신에 2-플로로-4-하이드록시벤질아민을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.01g, 12.2%)을 얻었다
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ7.19 (m, 1H), 6.58 (m, 1H), 6.50 (m, 1H), 4.34 (s, 2H) LCMS: 226.1 [M+H]+
실시예 147: N1 -(4- 플로로 ) 페닐프로필 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00151
실시예 109에서 메틸아민 염산염 대신에 3-(4-플로로페닐)프로판-1-아민을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.01g, 22.0%)을 얻었다
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ7.23 (m, 2H), 7.01 (m, 2H), 3.18 (t, 2H), 2.68 (t, 2H), 1.88 (q, 2H) LCMS: 238.2 [M+H]+
실시예 148: N1 -(4- 메톡시 ) 페닐프로필 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00152
실시예 109에서 메틸아민 염산염 대신에 3-(4-메톡시페닐)프로판-1-아민을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.09g, 10.0%)을 얻었다
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ7.14 (d, 2H), 6.85 (d, 2H), 3.18 (s, 2H), 2.57 (s, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.98 (s, 2H) LCMS: 250.1 [M+H]+
실시예 149: N1 -(2- 요오도 )벤질 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00153
실시예 109에서 메틸아민 염산염 대신에 2-요오드벤질아민을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.10g, 33.0%)을 얻었다
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ7.88 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.40 (s, 1H) 7.06 (s, 1H), 4.33 (s, 2H) LCMS: 318.0 [M+H]+
실시예 150: N1 -(3- 요오도 )벤질 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00154
실시예 109에서 메틸아민 염산염 대신에 3-요오도벤질아민을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.11g, 25.5%)을 얻었다
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ7.78 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.45 (s, 2H) LCMS: 318.0 [M+H]+
실시예 151: N-(6,6-디메틸-4-옥소-1,4,5,6- 테트라하이드로피리미딘 -2-일)피페리딘-1-카 복시미드아마이 드 염산염의 합성
Figure pat00155
실온에서 에틸-3-아미노-3-메틸부타노에이트 염산염 (0.20g, 1.12mmol)을 에탄올 (20 mL) 용액에 녹인다. 피페리딘시아노구아니딘 (0.17g, 1.12mmol)을 가하고 15시간 동안 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축한 후, 메틸렌클로라이드:메틸알코올=9:1 조건에서 크로마토그램을 이용해서 분리 정제 하였다. 흰색 고체의 목적 화합물 (0.32g, 10.0%)을 얻었다.
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ3.16 (m, 4H), 2.51( m, 2H), 1.58 (m, 6H), 1.29 (s, 6H) LCMS: 252.2 [M+H]+
실시예 152: 1-(6,6-디메틸-4-옥소-1,4,5,6- 테트라하이드로피리미딘 -3-일)구아니딘 염산염의 합성
Figure pat00156
실시예 151에서 피페리딘시아노구아니딘 대신에 시아노구아니딘을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.02g, 11.0%)을 얻었다
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ2.51(m, 2H), 1.29 (s, 6H)
LCMS: 184.2 [M+H]+
실시예 153: N-(1,4,5,6- 테트라하이드로피리미딘 -2-일)피페리딘-1- 카복시미드아마이드 염산염의 합성
Figure pat00157
실시예 151에서 피페리딘시아노구아니딘과 에틸-3-아미노-3-메틸부타노에이트 염산염 대신에 피페리딘-1-카바미도일 시아나이드와 프로판-1,3-다이아민을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.01g, 6.0%)을 얻었다. 1H NMR (600MHz, CD3OD) δ3.15 (m, 4H), 3.04 (m, 4H), 1.73 (m, 4H), 1.64 (m, 4H) LCMS: 210.2 [M+H]+
실시예 154: N-(6- 메틸 -4-옥소-1,4,5,6- 테트라하이드로피리미딘 -2일)피페리딘-1- 카복시미드아마이드 염산염의 합성
Figure pat00158
실시예 151에서 에틸-3-아미노-3-메틸부타노에이트 염산염 대신에 에틸-3-아미노부타노에이트 염산염을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.01g, 5.0%)을 얻었다
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ3.14 (m, 4H), 3.00 (m, 1H), 2.51 (m, 2H), 1.58 (m, 6H), 1.29 (s, 3H) LCMS: 238.1 [M+H]+
실시예 155: N-(5- 메틸 -4-옥소-1,4,5,6- 테트라하이드로피리미딘 -2일)피페리딘-1- 카복시미드아마이드 염산염의 합성
Figure pat00159
실시예 151에서 에틸-3-아미노-3-메틸부타노에이트 염산염 대신에 에틸-3-아미노-2-메틸부타노에이트 염산염을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.01g, 5.0%)을 얻었다
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ3.13 (m, 4H), 3.01 (m, 2H), 2.50 (m, 1H), 1.58 (m, 6H), 1.29 (s, 3H) LCMS: 238.1 [M+H]+
실시예 156: N-(4-옥소-1,4,5,6- 테트라하이드로피리미딘 -2일)피페리딘-1- 카복시미드아마이드 염산염의 합성
Figure pat00160
실시예 151에서 에틸-3-아미노-3-메틸부타노에이트 염산염 대신에 에틸-3-아미노프로판오에이트 염산염을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.04g, 10.0%)을 얻었다
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ3.15 ( m , 4H), 3.03 (m ,2H), 2.52( m, 2H), 1.58 (m, 6H) LCMS: 224.2 [M+H]+
실시예 157: N-(6- 사이클로프로필 -4-옥소-1,4,5,6- 테트라하이드로피리미딘 -2일)피페리딘-1- 카복시미드아마이드 염산염의 합성
Figure pat00161
실시예 151에서 에틸-3-아미노-3-메틸부타노에이트 염산염 대신에 에틸-3-아미노-3-사이클로프로필프로판오에이트 염산염을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.12g, 8.0%)을 얻었다.
1H NMR (600MHz, DMSO) δ3.73 (m, 1H), 3.48 (m, 4H), 2.76 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 1.68 (m, 6H), 1.52 (m, 1H), 0.90 (m, 4H)
LCMS: 264.2 [M+H]+
실시예 158: N-(5- 메틸 -1,4,5,6- 테트라하이드로피리미딘 -2일)피페리딘-1- 카복시미드아마이드 염산염의 합성
Figure pat00162
실시예 151에서 피페리딘시아노구아니딘과 에틸-3-아미노-3-메틸부타노에이트 염산염 대신에 피페리딘-1-카비미도일 시아나이드와 2-메틸프로판-1,3-다이아민을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.01g, 3.0%)을 얻었다
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ3.49 (m, 8H), 1.67 (m, 6H), 1.59 (m, 1H), 0.98 (m, 3H) LCMS: 224.2 [M+H]+
실시예 159: N-(6-이소프로필-4-옥소-1,4,5,6- 테트라하이드로피리미딘 -2일)피페리딘-1- 카복시미드아마이드 염산염의 합성
Figure pat00163
실시예 151에서 에틸-3-아미노-3-메틸부타노에이트 염산염 대신에 에틸-3-아미노-4-메틸펜탄오에이트 염산염을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.02g, 3.0%)을 얻었다
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 3.72 (m, 1H), 3.49 (m, 4H), 2.74 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 1.67 (m, 6H), 1.53 (m, 1H), 0.92 (m, 6H)
LCMS: 266.2 [M+H]+
실시예 160: 1-(5- 메틸 -4-옥소-1,4,5,6- 테트라하이드로피리미딘 -3-일)구아니딘 염산염의 합성
Figure pat00164
실시예 151에서 피페리딘시아노구아니딘과 에틸-3-아미노-3-메틸부타노에이트 염산염 대신에 시아노구아니딘과 에틸-3-아미노-2-메틸부타노에이트 염산염을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.02g, 4.0%)을 얻었다
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ3.02 (m, 2H), 2.52 (m, 1H), 1.29 (s, 3H)
LCMS: 170.2 [M+H]+
실시예 161: N-(6-이소부틸-4-옥소-1,4,5,6- 테트라하이드로피리미딘 -2일)피페리딘-1-카 복시미드아마이 드 염산염의 합성
Figure pat00165
실시예 151에서 에틸-3-아미노-3-메틸부타노에이트 염산염 대신에 에틸-3-아미노-5-메틸헥산오에이트 염산염을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.10g, 8.0%)을 얻었다
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ3.72 (m, 1H), 3.49 (m, 4H), 2.74 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 1.67 (m, 7H), 1.53 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 0.92 (m, 6H)
LCMS: 266.2 [M+H]+
실시예 162: N-(4- 메틸 -1,4,5,6- 테트라하이드로피리미딘 -2-일)피페리딘-1- 카복시미드아마이드 염산염의 합성
Figure pat00166
실시예 151에서 피페리딘시아노구아니딘과 에틸-3-아미노-3-메틸부타노에이트 염산염 대신에 피페리딘-1-카비미도일 시아나이드와 부탄-1,3-다이아민을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.01g, 2.0%)을 얻었다
1H NMR (600MHz, DMSO) δ3.43 (m, 7H), 1.65 (m, 6H), 1.56 (m, 2H), 0.99 (m, 3H) LCMS: 224.1 [M+H]+
실시예 163: N-(6-프로필-4-옥소-1,4,5,6- 테트라하이드로피리미딘 -2-일)피페리딘-1-카 복시미드아마이 드 염산염의 합성
Figure pat00167
실시예 151에서 에틸-3-아미노-3-메틸부타노에이트 염산염 대신에 에틸-3-아미노헥산오에이트 염산염을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.01g, 2.0%)을 얻었다
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ3.73 (m, 1H), 3.50 (m, 4H), 2.72 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 1.68 (m, 8H), 1.50 (m, 1H) , 1.33 (m , 1H), 0.95 (m, 3H)
LCMS: 266.2 [M+H]+
실시예 164: 1-(6- 메틸 -4-옥소-1,4,5,6- 테트라하이드로피리미딘 -3-일)구아니딘 염산염의 합성
Figure pat00168
실시예 151에서 피페리딘시아노구아니딘과 에틸-3-아미노-3-메틸부타노에이트 염산염 대신에 시아노구아니딘과 에틸-3-아미노부타노에이트 염산염 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.02g, 4.0%)을 얻었다
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ3.00 (m, 1H), 2.51(m, 2H), 1.29 (s, 3H)
LCMS: 170.1 [M+H]+
실시예 165: N-(4-에틸-1,4,5,6- 테트라하이드로피리미딘 -2-일)피페리딘-1- 카복시미드아마이드 염산염의 합성
Figure pat00169
실시예 151에서 에틸-3-아미노-3-메틸부타노에이트 염산염 대신에 펜탄-3,5-다이아민을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (0.01g, 5.0%)을 얻었다.
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ3.45 (m, 7H), 1.66 (m, 6H), 1.58 (m, 2H), 1.36 (m, 2H), 0.99 (m, 3H) LCMS: 238.2 [M+H]+
[시험예]
본 발명의 실시예들에서 기술된 방식으로 합성된 화합물을 하기 시험예에 기재된 방법에 따라 암 세포 증식 억제 효과를 평가하였다.
시험예 1: 암세포 증식 억제 효과 측정
인간의 대장암에서 유래한 HCT116 세포 (구입처: 한국세포주은행)를 사용하였고, MTT(3-(4,5-디메틸사아졸-2-일)-2.5-디테트라졸리움브로마이드) 시약을 이용하여
세포생장이 50%로 억제되는 농도 (세포생장억제농도, IC50) 값을 측정하여 바이구아나이드 유도체의 암세포 증식 억제 효과를 확인하였다.
HCT116 세포는 10% 송아지 혈청이 포함된 RPMI-1640 배지에서 각각의 세포 수가 약 5000개가 되도록 96웰 플레이트에 넣고 16시간 배양하였다. 다음으로 각 화합물의 IC50값을 구하기 위해서 100 mM PBS stock 화합물의 경우는 10 mM, 1 mM, 200 uM, 40 uM, 8 uM, 1.6 uM, 0.32 uM 그리고 0.064 uM로, 50 mM PBS, EtOH stock 화합물의 경우는 1 mM, 200 uM, 40 uM, 8 uM, 1.6 uM, 0.32 uM 그리고 0.064 uM로, 50 mM DMSO stock 화합물의 경우는 100 uM, 25 uM, 6.25 uM, 1.56 uM, 0.39 uM, 0.10 uM 그리고 0.02 uM로 상기 배양액에 각각 처리하여 48시간 동안 배양하였다. 화합물의 처리 후 살아있는 세포를 확인하기 위하여 MTT를 배양액에 첨가하고 2시간 동안 더 배양하였다. 생성된 포마잔 크리스탈 (formazane crystal)은 디메틸설폭사이드를 이용하여 용해시킨 후 560nm에서 용액의 흡광도를 측정하였다. 48시간을 배양한 후 화합물을 처리하지 않은 웰 플레이트에서 배양된 세포 개수 대비 실시예에서 합성된 화합물들을 처리한 웰 플레이트에서 생존하는 세포의 개수를 각 처리 농도에 따른 세포 생존율(%)로 나타낸다. 이를 이용하여 세포 생존율 곡선 그래프를 작성하고 성장이 50%로 억제되는 화합물의 농도 (IC50) 값을 계산하여 암세포 증식 억제 효과를 확인하였다.
본 발명의 실시예들에서 기술된 방식으로 합성된 화합물을 하기 시험예에 기재된 방법에 따라 산소 소비도 및 세포외 산화도 를 평가하였다.
시험예 2: 산소 소비도( OCR ) 및 세포외 산화도 억제( ECAR ) 효과 측정
바이구아나이드계 약물이 산화적 인산화를 저해하여 항암효과를 나타내므로 화합물에 대한 산소 소비도와 세포외 산화도 등의 세포대사 작용을 측정한다.
폐암 세포주인 A549 세포주(ATCC-American Type Culture Collection에서 구매)에 화합물을 처리 후 세포의OCR 및 세포외 ECAR를 측정하여 펜포르민보다 효과적인 화합물을 선별한다.
5 x 103 cells의 세포수로 RPMI1640 배지에서 XF96 세포배양 플레이트에 세포를 깔고 37℃, 5% CO2 조건에서 배양하여 24 시간 부착하게 한다.
24 시간 후 약물을 10 μM로 2시간 약물처리 하고 Prep station을 이용해 XF 분석용 배지(15 mM D-Glucose, 15 mM Sodium pyruvate, 4 mM L-Glutamine, pH 7.4)로 기존 배지를 세척하여 제거한 후 약물을 재처리하여 Prep station내에서 37℃, Non-CO2 조건에서 1시간 동안 배양한다. Prep station에서 배양 동안 sensor cartridge를 1시간 동안 calibration 한 후 세포가 있는 플레이트를 넣어 OCR과 ECAR를 분석한다.
표준 약물로 사용한 펜포르민의 OCR와 ECAR 측정값을 100%로 구하고 대조군의 측정값을 0%로 환산했을 때의 화합물의 OCR과 ECAR 측정값을 산출하여 펜포르민 대비 더 좋은 효과를 나타내는 화합물을 선별한다. 일차적으로 선별한 화합물 중 펜포르민보다 우수한 화합물은 화합물의 농도를 0, 0.5, 1, 5, 10 과 20 μM로 처리하여 농도별 반응성을 구하였다.
암세포 성장 억제 효과의 결과는 하기 표 1에 나타내었다.
실시예 IC50 (uM) @ HCT116 AMPKa activation [pT172] (Unit/ml) @ MCF7 cell OCR (A549, 3hrs) ECAR (A549, 3hrs)
0 5 uM 10 uM 50 uM 10uM 10uM
1 ND 5.3 4.6
2 ND 5.3 4.9
3 ND 5.3 6.2
4 ND 5.3 3.8
5 ND 5.3 5.8
6 ND 5.3 4.8 16.7% 9.3%
7 >100 5.3 16.2 22.3 34.6
8 >100 4.4 10.8 12.5 19.3
9 ND 5.3 16.3
10 >100 6.8 10.4
11 4.8 4.6 cell death (8h 처리)
12 >100 6.8 3.1
13 >100 6.8 7.0 -20.0% 61.0%
14 >100 6.8 11.0 -7.0% 63.0%
15 >100 6.8 6.1
16 45.9 3.3 7.0 9.4 13.6
17 35.1 6.1 10.2 10.8 55.7
18 >100 3.9 7.1 8.6 13.3
19 41.7 3.9 3.3 4.3 15.3
20 >100 3.9 2.9 4.5 5.6
21 43.2 3.9 6.0 5.8 14.8
22 35.2 3.9 3.8 10.1 22.3
23 12.7 3.9 7.7 6.6 cell death
24 11.5 3.9 5.2 4.7 cell death
25 8.4 3.9 5.8 7.0 cell death
26 9.7 3.9 3.6 6.6 cell death
27 >100 6.5 9.8 8.7 14.3
28 >100 6.5 7.7 9.2 7.9
29 >100 3.7 4.0 5.4 6.8
30 >100 3.7 4.2 4.0 4.2
31 >100 3.7 2.5 3.6 6.1
32 >100 3.7 5.5 5.2 5.3
33 >100 3.7 3.8 3.3 4.3
34 >100 3.7 4.5 3.7 7.0
35 >100 3.7 5.0 4.2 3.4
36 >100 5.5 5.5 5.8 4.8
37 32.8 5.5 5.8 7.5 15.0
38 >100 5.5 5.9 5.1 6.4
39 >100 6.0 6.2 7.1 8.2
40 >100 6.0 7.0 5.1 7.2
41 >100 6.0 8.3 10.2 14.4
42 23.7 4.4 4.3 8.7 19.1
43 100 4.4 3.0 4.3 7.6
44 >100 4.2 4.5 5.2 14.8
45 >100 3.8 3.0 4.0 3.5
46 >100 3.8 3.8 3.6 5.4
47 130.1 3.8 2.8 3.8 5.3
48 8.6 3.8 4.3 6.8 cell death
49 5.1 3.8 9.3 13.7 cell death
50 6.7 3.8 8.3 11.5 cell death
51 6.6 3.8 12.5 15.2 cell death
52 6.8 3.8 9.4 15.0 cell death
53 6.1 3.8 9.2 13.9 cell death
54 6.7 3.8 4.9 8.9 cell death
55 10.4 3.8 3.5 5.3 cell death
56 48.8 2.6 2.7 4.8 15.4
57 2.5 2.6 6.7 12.1 cell death
58 2.3 2.6 2.5 6.0 cell death
59 2.3 2.6 9.8 13.3 cell death
60 15.4 2.7 4.6 7.8 20.9
61 12.6 2.7 6.4 11.8 12.3
62 2.8 2.7 8.5 26.6 cell death
63 2.8 2.7 15.1 22.9 cell death
64 36.1 2.7 2.2 4.4 31.4
65 2.5 2.7 15.0 20.1 cell death
66 >100 4.5 3.3 3.7 4.1
67 147.2 4.5 3.2 2.9 4.8
68 >100 4.5 4.2 4.4 4.4
69 >100 3.3 5.6 4.7 5.3
70 >100 4.1 3.5 4.0 5.4
71 >100 3.7 3.8 4.3 5.8
72 37.7 4.1 5.4 6.6 19.1
73 >100 3.7 3.9 4.5 9.1
74 48.3 3.7 4.9 5.3 8.3
75 >100 3.7 3.5 3.6 5.3
76 42.1 3.2 4.5 4.7 8.8
77 50.6 3.7 4.5 5.7 13.9
78 58.3 3.6 3.4 3.4 3.8
79 7.9 4.1 7.8 11.7 cell death
80 3% 1%
81
82 7.7% 6.3%
83
84
85 -6% 31%
86
87 3.2% -7.2%
88
89
90
91
92 ND 5.3 21.1
93 ND 5.3 6.5
94 104.7 6.8 9.0
95 14.1 8.5 4.9 6.8 23.6
96 8.2
97 7.5
98 49.2 6.1 7.2 9.6 37.5
99 >100 5.8 4.0 2.9 3.6
100 >100 6.5 7.1 9.0 8.0
101 >100 3.7 4.1 3.6 5.9
102 >100 4.3 4.8 2.8 6.8
103 36.0% -43.0%
104 31.3% -8.3%
105 25.1% -25.5%
106 -6.6% -7.5%
107 -4.4% -8.9%
108 ND 5.3 3.9
109 42.5 6.6 8.2 9.9 10.3
110 97.2 5.3 3.9
111 35.7 8.2 11.4 12.1 30.2
112 >100 6.8 10.6
113 72.7 8.2 9.9 10.1 28.6 -3.0% -24.0%
114 117.7 6.8 6.1
115 >100 6.1 4.8
116 101.4 6.8 25.9 0.0% -24.0%
117 >100 6.1 6.2
118 >100 6.1 6.0
119 3.5 6.6 6.9 8.8 8.5
120 >100 6.8 8.1
121 >100 4.4 9.0
122 >100 6.1 5.9 13.3% 15.5%
123 >100 7.1 6.6 7.5 12.6
124 56.7 4.4 8.4
125 >100 4.4 5.0
126 >100 4.4 6.1 6.4 10.7
127 >100 4.4 5.8 10.2% 7%
128 >100 6.6 7.6 7.1 8.8
129 >100 6.6 9.2 7.0 11.4
130 >100 4.4 8.8
131 >100 4.4 17.6
132 >100 6.6 6.1 6..5 8.1 39.3% 44.7%
133 >100 4.4 7.1
134 >100 4.4 16.2
135 >100 4.4 4.2
136 >100 4.4 5.9
137 >100 3.3 4.1 7.3 11.9
138 >100 3.3 3.7 3.7 4.2
139 >100 7.1 5.7 5.8 10.9
140 100.0 6.6 6.2 6.6 8.7
141 >100 6.6 5.6 6.1 10.3
142 73.6 6.6 4.7 6.0 7.2
143 123.7 5.5 5.5 5.7 7.2
144 47% 7%
145
146 109% 28%
147 74% 126%
148 1% 160%
149 20% 36%
150 105% 125%
151 6.4 9.4 7.7 11.2
152 6.4 7.9 8.1 8.6
153 6.4 8.0 6.8 6.3
154 >100 2.0 2.9 2.9 2.8
155 >100 2.0 3.3 2.8 3.9
156 >100 2.0 3.6 2.6 4.9
157 2.39 4.17 2.68 2.00
158 2.39 3.11 2.49 3.75
159 2.35 2.17 2.35 3.02
160 2.35 2.51 2.65 2.84
161 2.35 3.03 2.73 4.06
162 3.21 4.41 4.04 7.34
163 3.21 4.07 3.76 4.48
164 3.21 2.89 3.43 2.77 -1% 9%
165 3.21 3.80 4.36 9.16

Claims (1)

1) N1,N1-디메틸-N5-피페리딘 바이구아나이드 염산염,
2) N1-피페리딘-N5-피페리딘 바이구아나이드 염산염,
3) N1,N1-디메틸-N5-메틸-N5-1-(나프탈렌-1-일)메틸 바이구아나이드 염산염,
4) N1,N1-디메틸-N5-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)메틸 바이구아나이드 염산염,
5) N1-피페리딘-N5-피롤리딘 바이구아나이드 염산염,
6) N1-이소프로필-N5-1-(피리딘-3-일)메틸 바이구아나이드 염산염,
7) N1,N1-디프로필-N5-프로필-N5-에틸 바이구아나이드 염산염,
8) N1,N1-디프로필-N5-피페리딘 바이구아나이드 염산염,
9) N1-피페리딘-N5-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)메틸 바이구아나이드 염산염,
10) N1-(4-클로로)페닐-N5-t-부틸-N5-벤질 바이구아나이드 염산염,
11) N1-(3-브로모)페닐-N5-(3-브로모)페닐 바이구아나이드 염산염,
12) N1-피페리딘-N5-(2-클로로)벤질 바이구아나이드 염산염,
13) N1-피페리딘-N5-(4-클로로)펜에틸 바이구아나이드 염산염,
14) N1-피페리딘-N5-(2-클로로)펜에틸 바이구아나이드 염산염,
15) N1,N1-디프로필-N5,N5-디사이클로헥실 바이구아나이드 염산염,
16) N1,N1-디프로필-N5,N5-디프로필 바이구아나이드 염산염,
17) N1-이소프로필-N5-(4-클로로)페닐 바이구아나이드 염산염,
18) N1-(4-메틸)피페라진-N5-(4-트리플로로메틸)벤질 바이구아나이드 염산염,
19) N1-(4-메틸)피페라진-N5-(4-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드 염산염,
20) N1-(4-메틸)피페라진-N5-(3-트리플로로메틸)벤질 바이구아나이드 염산염,
21) N1-(4-메틸)피페라진-N5-(3-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드 염산염,
22) N1-(4-메틸)피페라진-N5-(3-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염,
23) N1-(4-에톡시)피페리딘-N5-(4-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드 염산염,
24) N1-(4-에톡시)피페리딘-N5-(3-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드 염산염,
25) N1-(4-에톡시)피페리딘-N5-(3-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염,
26) N1-(4-에톡시)피페리딘-N5-(4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염,
27) N1-(4-메틸)피페라진-N5-(4-클로로)페닐 바이구아나이드 염산염,
28) N1-(4-메틸)피페라진-N5-(3-플로로)페닐 바이구아나이드 염산염,
29) N1-(4-메틸)피페라진-N5-(3-클로로)페닐 바이구아나이드 염산염,
30) N1-(4-메틸)피페라진-N5-(2-클로로)페닐 바이구아나이드 염산염,
31) N1-(4-메틸)피페라진-N5-(4-클로로)벤질 바이구아나이드 염산염,
32) N1-(4-메틸)피페라진-N5-(2-클로로)벤질 바이구아나이드 염산염,
33) N1-(4-메틸)피페라진-N5-(4-플로로)페닐 바이구아나이드 염산염,
34) N1-(4-메틸)피페라진-N5-(2-플로로)페닐 바이구아나이드 염산염,
35) N1-(4-메틸)피페라진-N5-(3-클로로)벤질 바이구아나이드 염산염,
36) N1-(4-메틸)피페라진-N5-부틸 바이구아나이드 염산염,
37) N1-(4-메틸)피페라진-N5-(3,4-디클로로)페닐 바이구아나이드 염산염,
38) N1-(4-메틸)피페라진-N5-(3,4-디플로로)페닐 바이구아나이드 염산염,
39) N1-(4-메틸)피페라진-N5-(3,5-디플로로)페닐 바이구아나이드 염산염,
40) N1-(4-메틸)피페라진-N5-(3,4,5-트리플로로)페닐 바이구아나이드 염산염,
41) N1-(3-피리딘)-N5-(3-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드 염산염,
42) N1-3-피리딘-N5-(3-트리플로로메톡시)벤질 바이구아나이드 염산염,
43) N1-3-피리딘-N5-(3-트리플로로메틸)벤질 바이구아나이드 염산염,
44) N1-(3-메틸)피페리딘-N5-사이클로펜틸 바이구아나이드 염산염,
45) N1-(3-메틸)피페리딘-N5-(4-메톡시)피페리딘 바이구아나이드 염산염,
46) N1-(3-메틸)피페리딘-N5-(4-에톡시)피페리딘 바이구아나이드 염산염,
47) N1-(3-메틸)피페리딘-N5-피라진-2일 바이구아나이드 염산염,
48) N1-(4-메틸)피페리딘-N5-(4-브로모)페닐 바이구아나이드 염산염,
49) N1-(4-메틸)피페리딘-N5-(3-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염,
50) N1-(4-메틸)피페리딘-N5-(3-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드 염산염,
51) N1-(3-메틸)피페리딘-N5-(3-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드 염산염,
52) N1-(4-메틸)피페리딘-N5-(4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염,
53) N1-(4-메틸)피페리딘-N5-(4-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드 염산염,
54) N1-(4-메틸)피페리딘-N5-(3-트리플로로메틸-4-플로로)페닐 바이구아나이드 염산염,
55) N1-(4-메틸)피페리딘-N5-(4-클로로)페닐 바이구아나이드 염산염,
56) N1-(4-메틸)피페리딘-N5-(4-플로로)페닐 바이구아나이드 염산염,
57) N1-(4-메틸)피페리딘-N5-(3-플로로-4-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드 염산염,
58) N1-(4-메틸)피페리딘-N5-(3-트리플로로메틸-4-클로로)페닐 바이구아나이드 염산염,
59) N1-(4-메틸)피페리딘-N5-(3-플로로-4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염,
60) N1-(4-메틸)피페리딘-N5-(3-트리플로로메틸)벤질 바이구아나이드 염산염,
61) N1-(4-메틸)피페리딘-N5-(4-트리플로로메틸)벤질 바이구아나이드 염산염,
62) N1-(3,5-디메틸)피페리딘-N5-(4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염,
63) N1-(3,5-디메틸)피페리딘-N5-(4-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드 염산염,
64) N1-(3,5-디메틸)피페리딘-N5-(4-플로로)페닐 바이구아나이드 염산염,
65) N1-(3,5-디메틸)피페리딘-N5-(3-트리플로로메틸-4-플로로)페닐 바이구아나이드 염산염,
66) N1-2,5-디하이드로-1H-피롤-N5-피리딘-3-일 바이구아나이드 염산염,
67) N1-2,5-디하이드로-1H-피롤-N5-2,5-디하이드로-1H-피롤 바이구아나이드 염산염,
68) N1-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-N5-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 바이구아나이드 염산염,
69) N1-(4-메틸)피페리딘-N5-(4-아미노에틸)페닐 바이구아나이드 염산염,
70) N1-피롤리딘-N5-(4-아세틸)페닐 바이구아나이드 염산염,
71) N1-피페리딘-N5-(4-몰포린-4-일)페닐 바이구아나이드 염산염,
72) N1-피롤리딘-N5-(4-브로모)페닐 바이구아나이드 염산염,
73) N1-피페리딘-N5-(4-메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염,
74) N1-피페리딘-N5-(2-프로필)페닐 바이구아나이드 염산염,
75) N1-피롤리딘-N5-(2-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드 염산염,
76) N1-피롤리딘-N5-(2-클로로-5-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드 염산염,
77) N1-피롤리딘-N5-(3-클로로-4-플로로)페닐 바이구아나이드 염산염,
78) N1-피롤리딘-N5-(2,3-디클로로)페닐 바이구아나이드 염산염,
79) N1-피롤리딘-N5-(4-트리플로로메틸티오)페닐 바이구아나이드 염산염,
80) N1-피롤리딘-N5-(2,6-디플로로)페닐 바이구아나이드 염산염,
81) (3-(3-(이미노(피페리딘-1-일)메틸)구아니디노)벤질)트리페닐포스포니윰 클로라이드,
82) N1-피롤리딘-N5-메틸-N5-(4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염,
83) N1-피롤리딘-N5-(4-페녹시)페닐 바이구아나이드 염산염,
84) N1,N1-디메틸-N5-(4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염,
85) N1,N1-디메틸-N5-메틸-N5-(4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염,
86) N1-2-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)에틸-N5-(2-티오펜-2-일)에틸 바이구아나이드 염산염,
87) N1-(N-아세틸)피페라진-N5-(4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염,
88) N1-2-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)에틸-N5-부틸 바이구아나이드 염산염,
89) N1-2-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)에틸-N5-펜에틸 바이구아나이드 염산염,
90) N1-(4,4-디플로로)피페리딘-N5-(3,4-디클로로)페닐 바이구아나이드 염산염,
91) N1-(4,4-디플로로)피페리딘-N5-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일 바이구아나이드 염산염,
92) N1-부틸-N2-사이클로헵틸 바이구아나이드 염산염,
93) N1,N1-디메틸-N2-(4-플로로)벤질-N5-피페리딘 바이구아나이드 염산염,
94) N1-페닐-N2-펜에틸 바이구아나이드 염산염,
95) N1-펜에틸-N2-(4-브로모)페닐 바이구아나이드 염산염,
96) N1-벤질-N2-메틸-N5,N5-디메틸 바이구아나이드 염산염,
97) N1-펜에틸-N2-메틸-N5,N5-디메틸 바이구아나이드 염산염,
98) N1-(4-클로로)벤질-N2-사이클로헵틸 바이구아나이드 염산염,
99) N1-피페리딘-N2-(2-티오펜-2-일)에틸 바이구아나이드 염산염,
100) N1-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)메틸-N2-에틸 바이구아나이드 염산염,
101) N1-2-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)에틸-N2-에틸 바이구아나이드 염산염,
102) N1-2-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)에틸-N2-메틸 바이구아나이드 염산염,
103) N1-(2-티오펜-2-일)에틸-N2-펜에틸 바이구아나이드 염산염,
104) N1-(2-티오펜-2-일)에틸-N2-2-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)에틸 바이구아나이드 염산염,
105) N1-(4-트리플로로메톡시)페닐-N2-메틸-N5-피롤리딘 바이구아나이드 염산염,
106) N1-메틸-N1-(4-트리플로로메톡시)페닐-N2-메틸-N5-피롤리딘 바이구아나이드 염산염,
107) N1-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)메틸-N2-사이클로펜틸 바이구아나이드 염산염,
108) N1-메틸 바이구아나이드 염산염,
109) N1-헥실 바이구아나이드 염산염,
110) N1-(4-클로로)페닐 바이구아나이드 염산염,
111) N1-(2-프로펜) 바이구아나이드 염산염,
112) N1-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)메틸 바이구아나이드 염산염,
113) N1-페닐 바이구아나이드 염산염,
114) N1-프로필 바이구아나이드 염산염,
115) N1,N1-디이소프로필 바이구아나이드 염산염,
116) N1-(4-브로모)페닐 바이구아나이드 염산염,
117) N1-(4-아세틸)페닐 바이구아나이드 염산염,
118) N1-몰포린-4일 바이구아나이드 염산염,
119) N1-(2-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드 염산염,
120) N1-(4-메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염,
121) N1-(2-프로필)페닐 바이구아나이드 염산염,
122) N1-(4-몰포린-4-일)페닐 바이구아나이드 염산염,
123) N1-피페리딘 바이구아나이드 염산염,
124) N1-벤질 바이구아나이드 염산염,
125) N1-4-(N-아세틸아미노)페닐 바이구아나이드 염산염,
126) N1-피롤리딘 바이구아나이드 염산염,
127) N1-4-(피리딘-2-일)피페라진 바이구아나이드 염산염,
128) N1-(4-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드 염산염,
129) N1-(4-클로로)벤질 바이구아나이드 염산염,
130) N1,N1-디벤질 바이구아나이드 염산염,
131) N1-(4-메톡시)벤질 바이구아나이드 염산염,
132) N1-(4-플로로)벤질 바이구아나이드 염산염,
133) N1,N1-디헥실 바이구아나이드 염산염,
134) N1-메틸-N1-부틸 바이구아나이드 염산염,
135) N1-메틸-N1-사이클로헥실 바이구아나이드 염산염,
136) N1,N1-디사이클로헥실 바이구아나이드 염산염,
137) N1-(4-클로로)펜에틸 바이구아나이드 염산염,
138) N1-(4-하이드록시)펜에틸 바이구아나이드 염산염,
139) N1-아제판 바이구아나이드 염산염,
140) N1-(4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염,
141) N1-(4-트리플로로메틸)벤질 바이구아나이드 염산염,
142) N1-(4-트리플로로메톡시)벤질 바이구아나이드 염산염,
143) N1-2-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)에틸 바이구아나이드 염산염,

144) N1-(퓨란-2-일)메틸 바이구아나이드 염산염,
145) N1-(2-티오펜-2-일)에틸 바이구아나이드 염산염,
146) N1-(2-플로로-4-하이드록시)벤질 바이구아나이드 염산염,
147) N1-(4-플로로)페닐프로필 바이구아나이드 염산염,
148) N1-(4-메톡시)페닐프로필 바이구아나이드 염산염,
149) N1-(2-요오도)벤질 바이구아나이드 염산염,
150) N1-(3-요오도)벤질 바이구아나이드 염산염,
151) N-(6,6-디메틸-4-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)피페리딘-1-카복시미드아마이드 염산염,
152) 1-(6,6-디메틸-4-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-3-일)구아니딘 염산염,
153) N-(1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)피페리딘-1-카복시미드아마이드 염산염,
154) N-(6-메틸-4-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2일)피페리딘-1-카복시미드아마이드 염산염,
155) N-(5-메틸-4-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2일)피페리딘-1-카복시미드아마이드 염산염,
156) N-(4-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2일)피페리딘-1-카복시미드아마이드 염산염,
157) N-(6-사이클로프로필-4-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2일)피페리딘-1-카복시미드아마이드 염산염,
158) N-(5-메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2일)피페리딘-1-카복시미드아마이드 염산염,
159) N-(6-이소프로필-4-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2일)피페리딘-1-카복시미드아마이드 염산염,
160) 1-(5-메틸-4-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-3-일)구아니딘 염산염,
161) N-(6-이소부틸-4-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2일)피페리딘-1-카복시미드아마이드 염산염,
162) N-(4-메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)피페리딘-1-카복시미드아마이드 염산염,
163) N-(6-프로필 -4-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)피페리딘-1-카복시미드아마이드 염산염,
164) 1-(6-메틸-4-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-3-일)구아니딘 염산염, 및
165) N-(4-에틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)피페리딘-1-카복시미드아마이드 염산염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 구아니딘 유도체 화합물.
KR1020140162966A 2014-11-20 2014-11-20 바이구아나이드 화합물 및 이의 용도 KR102216701B1 (ko)

Priority Applications (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020140162966A KR102216701B1 (ko) 2014-11-20 2014-11-20 바이구아나이드 화합물 및 이의 용도
PCT/KR2015/012561 WO2016080810A2 (ko) 2014-11-20 2015-11-20 바이구아나이드 화합물 및 이의 용도
CA2973193A CA2973193A1 (en) 2014-11-20 2015-11-20 Biguanide compound and use thereof
JP2017545842A JP6677739B2 (ja) 2014-11-20 2015-11-20 ビグアニド化合物及びその使用
EP15860894.3A EP3222614B1 (en) 2014-11-20 2015-11-20 Biguanide compound and use thereof
US15/527,621 US10626085B2 (en) 2014-11-20 2015-11-20 Biguanide compound and use thereof
CN201580070763.6A CN107108536A (zh) 2014-11-20 2015-11-20 双胍化合物及其用途
HK18104044.8A HK1244488A1 (zh) 2014-11-20 2018-03-23 雙胍化合物及其用途
JP2020044497A JP7026716B2 (ja) 2014-11-20 2020-03-13 ビグアニド化合物及びその使用
US16/820,860 US11572341B2 (en) 2014-11-20 2020-03-17 Biguanide compound and use thereof

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020140162966A KR102216701B1 (ko) 2014-11-20 2014-11-20 바이구아나이드 화합물 및 이의 용도

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20160060512A true KR20160060512A (ko) 2016-05-30
KR102216701B1 KR102216701B1 (ko) 2021-02-18

Family

ID=56014659

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020140162966A KR102216701B1 (ko) 2014-11-20 2014-11-20 바이구아나이드 화합물 및 이의 용도

Country Status (8)

Country Link
US (2) US10626085B2 (ko)
EP (1) EP3222614B1 (ko)
JP (2) JP6677739B2 (ko)
KR (1) KR102216701B1 (ko)
CN (1) CN107108536A (ko)
CA (1) CA2973193A1 (ko)
HK (1) HK1244488A1 (ko)
WO (1) WO2016080810A2 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101656663B1 (ko) * 2015-07-27 2016-09-13 충남대학교산학협력단 암 예방 및 치료용 조성물

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014123364A1 (en) * 2013-02-07 2014-08-14 Hanall Biopharma Co., Ltd. N1-cyclic amine-n5-substituted biguanide derivatives, methods of preparing the same and pharmaceutical composition comprising the same
KR102216701B1 (ko) * 2014-11-20 2021-02-18 이뮤노메트테라퓨틱스 인코포레이티드 바이구아나이드 화합물 및 이의 용도
CA2984119C (en) * 2015-04-30 2022-04-26 Immunomet Therapeutics Inc. Guanidine compounds and use thereof
KR101949451B1 (ko) 2015-10-13 2019-05-10 주식회사 이노파마스크린 염증성 장 질환 및 아토피 피부염 치료용 조성물
KR20180087189A (ko) * 2017-01-24 2018-08-01 연세대학교 산학협력단 염증성 질환, 자가면역 질환, 또는 이들의 조합을 예방 또는 치료하기 위한 약학적 조성물 및 이를 이용한 방법
WO2019233982A1 (en) 2018-06-05 2019-12-12 Institut Curie Compounds with biguanidyl radical and uses thereof
WO2020176825A1 (en) * 2019-02-28 2020-09-03 Emory University Bis-biguanide compounds, pharmaceutical compositions and uses in managing cancer
CN110016004A (zh) * 2019-05-13 2019-07-16 上海金不换兰考制药有限公司 一种盐酸吗啉胍的合成方法及其应用
CN110615886A (zh) * 2019-09-05 2019-12-27 哈尔滨工程大学 一种双胍衍生物抗菌型环氧树脂固化剂及其制备方法
CN112574071A (zh) * 2019-09-30 2021-03-30 复旦大学 一种双胍基连接脂肪碳链的两亲性二甲双胍衍生物及其制药用途
CN111018748A (zh) * 2019-12-27 2020-04-17 广东省生物医药技术研究所 化合物(s)-1-(1-萘基)乙基双胍及其制备方法和应用
CN111436527B (zh) * 2020-05-06 2024-03-29 安徽省争华羊业集团有限公司 一种基于农作物秸秆制备湖羊饲料的方法
EP4247352A1 (en) 2020-11-18 2023-09-27 Institut Curie Dimers of biguanidines and their therapeutic uses

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014123364A1 (en) * 2013-02-07 2014-08-14 Hanall Biopharma Co., Ltd. N1-cyclic amine-n5-substituted biguanide derivatives, methods of preparing the same and pharmaceutical composition comprising the same

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB587907A (en) * 1944-11-03 1947-05-08 Barbara Rosamund Jacobs Improvements in the manufacture of biguanyl compounds
GB607720A (en) 1945-12-31 1948-09-03 Arthur Donald Ainley Manufacture of biguanide derivatives
DE833959C (de) 1946-01-25 1952-03-13 Ici Ltd Verfahren zur Herstellung von chemotherapeutisch wertvollen Biguanidderivaten
DE1023757B (de) * 1955-08-31 1958-02-06 Ludwig Heumann & Co Chem Pharm Verfahren zur Herstellung von monosubstituierten, aliphatischen Biguanidsalzen
US3366650A (en) 1965-10-07 1968-01-30 Squibb & Sons Inc Tetra-and penta-fluoro-phenyl- and phenylalkyl-biguanides and salts thereof
US3331499A (en) 1965-10-14 1967-07-18 Charles B Jost Package device and method of making the same
JPS445218Y1 (ko) 1966-12-27 1969-02-25
GB1215152A (en) * 1967-04-11 1970-12-09 Science Union & Cie Biguanide derivatives and pharmaceutical preparations containing them
US3960949A (en) 1971-04-02 1976-06-01 Schering Aktiengesellschaft 1,2-Biguanides
CA2064664C (en) 1991-04-05 2000-01-11 Hiroshi Ishikawa Biguanide derivatives, manufacturing method thereof, and disinfectants containing the derivatives
KR100423272B1 (ko) 1994-02-03 2004-09-01 캠브리지 뉴로사이언스, 인코포레이티드 신경전달물질의방출을조절하는화합물,이의약학적으로허용가능한염및이를포함하는약학조성물
FR2809310B1 (fr) 2000-05-26 2004-02-13 Centre Nat Rech Scient Utilisation de derives de biguanide pour fabriquer un medicament ayant un effet cicatrisant
FR2822464B1 (fr) 2001-03-21 2004-08-06 Lipha Derives biguanides et leurs applications en therapeutique
EP1574503B1 (en) * 2002-12-17 2013-03-13 Hamari Chemicals, Ltd. 2,4-Diamino-1,3,5-triazine derivative
US20060089316A1 (en) * 2004-10-25 2006-04-27 Brown Truman R Method for reducing a susceptibility to tumor formation induced by 3-deoxyglucosone and precursors thereof
CN1846694B (zh) 2005-04-12 2012-02-01 中国医学科学院血液学研究所 取代芳香基双胍类化合物及含它们的药物组合物在制备抗恶性肿瘤药物方面的应用
WO2009113092A2 (en) 2008-01-23 2009-09-17 Usv Limited Process for preparation of proguanil hydrochloride
US8835506B2 (en) 2008-06-05 2014-09-16 Stc.Unm Methods and related compositions for the treatment of cancer
KR101083300B1 (ko) 2008-10-13 2011-11-14 한국화학연구원 Ｎ1-벤조［1,3］다이옥솔-5-일메틸-ｎ2-치환된 바이구아나이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학 조성물
EP2522654A2 (en) * 2010-01-06 2012-11-14 HanAll Biopharma Co., Ltd. Biguanide derivative, preparation method thereof, and pharmaceutical composition containing same as an active ingredient
US20130059916A1 (en) 2010-05-26 2013-03-07 Stephane Rocchi Biguanide compounds and its use for treating cancer
EP2629609A4 (en) 2010-10-19 2014-08-27 Elcelyx Therapeutics Inc THERAPIES BASED ON CHEMOSOUS RECEPTOR LIGANDS
EP2629617A4 (en) 2010-10-19 2014-08-27 Elcelyx Therapeutics Inc THERAPIES BASED ON CHEMOSOUS RECEPTOR LIGANDS
US20130281394A1 (en) 2010-10-19 2013-10-24 Elcelyx Therapeutics, Inc. Chemosensory Receptor Ligand-Based Therapies
US20130303466A1 (en) 2010-10-19 2013-11-14 Elcelyx Therapeutics, Inc. Chemosensory Receptor Ligand-Based Therapies
MX2013007884A (es) 2011-01-07 2013-09-13 Elcelyx Therapeutics Inc Terapias a base de ligando del receptor quimiosensorial.
US9480663B2 (en) 2011-01-07 2016-11-01 Elcelyx Therapeutics, Inc. Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders
US8796338B2 (en) 2011-01-07 2014-08-05 Elcelyx Therapeutics, Inc Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders
US9572784B2 (en) 2011-01-07 2017-02-21 Elcelyx Therapeutics, Inc. Compositions comprising statins, biguanides and further agents for reducing cardiometabolic risk
US9211263B2 (en) 2012-01-06 2015-12-15 Elcelyx Therapeutics, Inc. Compositions and methods of treating metabolic disorders
WO2013022280A2 (en) 2011-08-08 2013-02-14 Hanall Biopharma Co., Ltd. N1-cyclic amine-n2-substituted biguanide derivatives, methods of preparing the same and pharmaceutical composition comprising the same
WO2013188452A1 (en) * 2012-06-11 2013-12-19 The Regents Of The University Of California Compounds and methods of treating cancer
US20140348749A1 (en) 2013-02-25 2014-11-27 Whitehead Institute For Biomedical Research Identification and treatment of tumors sensitive to glucose limitation
KR102216701B1 (ko) * 2014-11-20 2021-02-18 이뮤노메트테라퓨틱스 인코포레이티드 바이구아나이드 화합물 및 이의 용도
CA2984119C (en) 2015-04-30 2022-04-26 Immunomet Therapeutics Inc. Guanidine compounds and use thereof

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014123364A1 (en) * 2013-02-07 2014-08-14 Hanall Biopharma Co., Ltd. N1-cyclic amine-n5-substituted biguanide derivatives, methods of preparing the same and pharmaceutical composition comprising the same

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101656663B1 (ko) * 2015-07-27 2016-09-13 충남대학교산학협력단 암 예방 및 치료용 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
US20180044283A1 (en) 2018-02-15
CA2973193A1 (en) 2016-05-26
EP3222614A4 (en) 2018-10-17
US10626085B2 (en) 2020-04-21
CN107108536A (zh) 2017-08-29
JP6677739B2 (ja) 2020-04-08
US20200277255A1 (en) 2020-09-03
JP2020114831A (ja) 2020-07-30
EP3222614A2 (en) 2017-09-27
JP7026716B2 (ja) 2022-02-28
US11572341B2 (en) 2023-02-07
JP2018502146A (ja) 2018-01-25
WO2016080810A3 (ko) 2016-10-13
KR102216701B1 (ko) 2021-02-18
EP3222614B1 (en) 2020-07-29
HK1244488A1 (zh) 2018-08-10
WO2016080810A2 (ko) 2016-05-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7026716B2 (ja) ビグアニド化合物及びその使用
KR101425061B1 (ko) Ν1-고리아민-ν5-치환된 페닐 바이구아나이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학 조성물
US9023882B2 (en) 5-membered nitrogen containing heterocyclic derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
KR101486865B1 (ko) Ｎ1-고리아민-ｎ5-치환된 바이구아나이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학 조성물
JP5897566B2 (ja) 環式ｎ，ｎ’−ジアリールチオ尿素及びｎ，ｎ’−ジアリール尿素−アンドロゲン受容体アンタゴニスト、抗癌剤、その調製のための方法及び使用
WO2014165090A1 (en) Compounds for the treatment of tuberculosis
KR102192726B1 (ko) 바이구아나이드 화합물 및 이의 용도
KR102364358B1 (ko) 구아니딘 화합물 및 이의 용도
US20140288077A1 (en) Substituted 4-phenoxyphenol analogs as modulators of proliferating cell nuclear antigen activity
US11896591B2 (en) Compositions and methods for preparing and using mitochondrial uncouplers
KR20060080817A (ko) 시부트라민의 디카복실산염
CN104610195B (zh) 沃替西汀的天冬氨酸盐或其水合物及其制备方法和用途
KR101424667B1 (ko) Ｎ1-고리아민-ｎ2-치환된 바이구아나이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학 조성물
JP3873173B2 (ja) ビス−２−アミノピリジン類、その製造方法及び寄生虫感染を制御するためのその用途
JP7175878B2 (ja) 新規ベンズイミダゾロン化合物およびその医薬用途
JPH04134070A (ja) 新規ピリジン誘導体及びそれを有効成分として含有する制癌剤効果増強剤
KR102310185B1 (ko) 바이구아나이드 화합물 및 이의 용도
KR20150051016A (ko) 구아니딘 화합물 및 이의 용도
US20240166611A1 (en) Triazole derivative and use thereof
KR20240066904A (ko) 아릴시클로알킬아마이드 구조를 갖는 이소인돌리논 유도체 및 이의 용도
KR102072245B1 (ko) Ν１-고리아민-ν５-치환된 바이구아나이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학 조성물
KR102034899B1 (ko) Ν１-고리아민-ν５-치환된 바이구아나이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학 조성물
JPH04230361A (ja) ２−（アミノアルキル）−ピロールアルデヒド、その製造方法およびその用途

Legal Events

Date Code Title Description
N231 Notification of change of applicant
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant