KR100423272B1 - 신경전달물질의방출을조절하는화합물,이의약학적으로허용가능한염및이를포함하는약학조성물 - Google Patents

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엠. 골딘 스탠리
비. 피셔 제임스
가넷 크나프 앤드류
락스마 레디 엔.
벌러브 데이비드
제이. 듀랜트 그레이엄
카트라가다 수바라오
후 라인-옌
마가 샤라드
판 웬홍
요스트 엘리자베스
큉 구오 준
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캠브리지 뉴로사이언스, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 치료적으로 유용한 치환된 구아니딘, 하나 이상의 상기 구아니딘을 이용하거나 포함하는 치료방법 및 약학 조성물에 관한 것이다.

Description

신경전달물질의 방출을 조절하는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이를 포함하는 약학 조성물
성숙한 중추 신경계("CNS")의 뉴우론은 고도로 분화되어 있으며, 일반적으로 스스로 대체하지 않는다. 결국, 신경계 내에서 세포의 사멸 또는 퇴화는 기타 기관에서의 세포 사멸 또는 퇴화 보다 훨씬 더 심각한 결과를 초래할 수 있다. 비정상적인 뉴우론 사멸은 외상성 뇌 손상에서와 같이 신속하고 확산 속도가 빠르거나 만성 신경퇴화성 질병에서와 같이 수년에 걸쳐 매우 특이적인 뉴우론 집단에서 발생할 수 있다.
현재 실질적인 증거로는 병리학적 뉴우론 퇴화의 여러 경우에서 기여 메카니즘으로서 정상적인 신경전달계의 유해한 초과활성을 지적할 수 있다. 구체적으로, 뇌에서 가장 흔한 흥분성 아미노산("EAA") 신경전달물질인 L-글루타메이트에 대한 뉴우론 수용체의 초과자극은 몇몇 급성 신경학적 장애의 원인 또는 악화 인자로 인식되어 왔으며, 다수의 만성 신경퇴화성 질병의 기초를 제공하기 위해 제안되어 왔다(참조: Choi, D.W.,Neuron., 1:623 (1988); Choi, D.W.,Cerebrov. and BrainMetab. Rev., 2:105 (1990); Albers, G.W.등,Ann. Neurol., 25:398 (1989)). 실제로, 글루타메이트 신경독성은 발작, 저산소증, 저혈당증 및 외상 뿐만 아니라, 만성 퇴행성 질병, 예컨대, 헌팅톤병, 글루타메이트 디하이드로게나아제 결핍 및 감소된 글루타메이트 이화작용이 관련된 올리브교소뇌피질 위축증, 근위축성 측삭 경화증/파킨소늄-치매, 파킨슨병 및 알쯔하이머병에서 관찰되는 바와 같이 신경계에 미치는 급작스러운 손상과 관련이 있는 것으로 생각된다(참조: Choi, D.W.,Neuron., 1:623-634 (1988); Choi, D.W.,Cereb. Brain Met., Rev., 2:105-147 (1990); Courier 등,Lancet, 341:265-268 (1993); Appel, S. H.,Trends Neurosci., 16:3-5 (1993)].
포유동물의 뇌에서, 글루타메이트는 주된 세가지 부류의 수용체, 즉 N-메틸-D-아스파테이트("NMDA") 수용체, 비-NMDA 수용체 및 메타보트로픽(metabotropic) 수용체와 상호작용한다(참조: Watkins, J.D.등,Trends Neurosci., 10:265 (1987);및 Seeburg, TIPS, 141:297 (1993)). 확연한 후시냅스성 반응을 유발하면서, 상기한 세가지의 글루타메이트 수용체 부류 모두는 신경 세포 내의 유리 Ca2+의 세포내 농도를 증가시키는 작용을 할 수 있다(참조: A.B. MacDermott,Nature 321:519 (1986)). 따라서, NMDA 수용체에 대한 글루타메이트의 결합은 Ca2+에 현저하게 투과성인 양이온-선택성 채널을 개방하여 세포내 Ca2+의 신속하고, 대량의 증가를 유도한다. 비-NMDA 수용체의 아부류는 Ca-투과성 양이온 채널에 결합되어 있는 것으로 밝혀져 왔다(참조: Sommer, B. 및 Seeburg, P.H.,Trends Pharmacol. Sci. 13:291-296 (1992)). 비-NMDA 수용체는 다른 대부분의 경우에서도 주로 칼슘을 배제시키는 양이온 채널에 결합되지만, 이들 수용체는 세포막을 탈분극한 후, 전압-활성화된 Ca2+-채널을 개방시키므로써 뉴우론 내부로 Ca2+의 진입을 간접적으로 촉진할 수 있다. 다른 한편으로 소위 "메타보트로픽 수용체"는 이온 채널에 관여하지 않으나, 제 2 메신저인 이노시톨 트리포스페이트에 의해 세포내 저장소로부터 Ca2+의 방출을 촉진할 수 있다.
메카니즘 유발과는 별개로 연장된 세포질 Ca2+의 상승은 뉴우론 퇴화의 시작을 암시하는 결정적인 단서로 생각된다. 증가된 세포내 Ca2+의 역효과는 미토콘드리아 호흡의 혼란, Ca2+-의존성 프로테아제, 리파아제 및 엔도뉴클레아제의 활성화, 유리 라디칼의 형성 및 세포 막의 지질 과산화를 포함한다(참조: Choi, D.W.,Neuron., 1:623-624 (1988)).
흥분성 아미노산 수용체의 NMDA 아형은 뇌 또는 척수 허혈을 수반하는 신경 세포 사멸과 깊은 연관이 있다. 발작, 심장마비 또는 외상성 뇌 손상과 같은 허혈성 뇌 손상이 발생하면, 곧 내인성 글루타메이트가 대량 방출되며, 이는 NMDA 수용체의 초과자극을 초래한다. NMDA 수용체와 관련된 것은 이온 채널이다. 인식 부위, 즉 NMDA 수용체는 이온 채널 외부에 존재한다. 글루타메이트가 NMDA 수용체와 상호작용하는 경우, 이온 채널을 개방시키므로써 세포 막을 통한 양이온의 유동을가능하게 하는데, 예를 들어 Ca2+및 Na+는 세포 내부로, K+는 세포 외부로 이동할 수 있다. 상기한 이온의 유동, 특히 Ca2+의 유입은 글루타메이트와 NMDA 수용체의 상호작용에 기인하는 것으로 신경 세포 사멸에서 중요한 역할을 수행한다(참조: 예를 들어, Rothman, S.M. 및 Olney, J.W.,Trends in Neurosci., 10(7):299-302 (1987)). 또한, 뉴우론의 과다 흥분은 간질성 발작에서 발생하며, NMDA 수용체의 초과 활성화가 간질의 병태생리에 기여하는 것으로 확인되어 왔다(참조: Porter, R.J.,Epilepsia, 30(Suppl. 1):S29-S34 (1989);및 Rogawski, M.A.등,Pharmacol. Rev., 42:224-286 (1990)).
비-NMDA 수용체는 NMDA 수용체의 경우에서와 같이 이온 채널에 직접 결합되어 있는 후시냅스성 수용체 부위의 광범위한 카테고리를 구성한다. 구체적으로, 수용체 부위는 물리적으로 특정 이온 채널 단백질과 이격되어 있다. 비-NMDA 수용체는 그들에 대해 선택적인 화합물에 기초하여 두개의 주된 아부류, 즉 카이네이트 수용체 및 AMPA/퀴스쿠알레이트 수용체로 분류되는 것이 일반적인 특징이었다(참조: J.C. Watkins 등,Trends Neurosci., 10:265 (1987)). AMPA는 알파-아미노-3-히드록실-5-메틸-4-이소아졸 프로피온산의 약자이다. 이들 아부류는 "비-NMDA" 수용체로 분류된다.
NMDA 수용체와 비교하여, 비-NMDA 수용체는 약리학적 조사 대상으로 관심이 덜 집중되고 있으며- 기존의 길항물질은 모두 경쟁적이다-이 분야의 생체내 연구는 혈액-뇌 장벽을 횡단하는 약제의 부족으로 장애를 받아왔다. 그럼에도 불구하고,시험관내 연구는 더 긴 노출이 필요할 수 있지만, 비-NMDA 수용체 작용물질이 흥분성으로 될 수 있음을 명백하게 입증하였다. 또한, 동물 연구 및 인간 피부학 연구를 통해 획득한 증거는 비-NMDA 수용체에 의해 매개된 흥분독성이 특정 병리학에서 임상적으로 중요할 수 있음을 제안한다(참조: M.D. Ginsberg 등,Stroke, 20:1627 (1989)).
이러한 질병중 일례는 심장 마비, 익사 및 이산화탄소 중독 이후에 발생하는 바와 같은 전체적인 대뇌 허혈 또는 저산소증이다. 대뇌 혈액 공급의 심한 일과성 단절 및/또는 동물 뇌로의 산소 전달의 단절은 선택적인 뉴우론 괴사 증후군의 원인이 되며, 상기 증후군에서는 퇴화가 이손성(vulnerable) 뉴우론의 특정 집단(괴사성 층 3, 5 및 6; 해마 구역 CA1 및 CA3 내의 피라미드형 세포; 및 작은 크기 및 중간 크기의 선조체 뉴우론을 포함한다) 사이에서 발생한다. 또한, 상기 퇴화의 시간 과정은 부위별로 가변적이며, 수시간(선조체)에서 수일(해마)의 범위일 수 있다.
일반적으로, NMDA 길항물질은 전체성 허혈의 동물 모델에서 매유 유효한 효과를 나타내지 않았다; 실제로, NMDA 길항물질을 이용하여 얻은 긍정적인 결과는 뇌 뉴우론 내로의 NMDA 수용체-관련된 Ca 유입의 직접적인 억제에 기인한 것 보다 주로 저체온증 유도의 인위적인 결과일 수 있다는 것을 시사하였다(참조: Buchan, A.등,J. Neurosci., 11(1991) 1049-1056). 대조적으로, 경쟁적인 비-NMDA 수용체 길항물질 2,3-디히드록시-6-니트로-7-설파모일벤조(F)퀴녹살린("NBQX")은 저빌(gerbils) 및 래트 둘 다에서 일과성 전뇌 허혈을 수반하는 지연된 뉴우론 퇴화를 예방하는데 탁월한 효과를 발휘한다(참조: M.J. Sheardown 등,Science, 247;571-574 (1990)).
현재, 발작 또는 외상성 뇌 손상 이후의 신경 세포 사멸의 정도를 제한하는 유효한 치료가 결정적으로 요구되고 있다. 상기 신경 세포 사멸에 기초한 메카니즘의 이해에 대한 현재까지의 진보는 약물 치료법이 개발될 수 있는 희망을 갖게하였다. 이 분야의 연구 개발 노력은 NMDA 수용체-채널 복합체에 의해 매개되는 글루타메이트의 작용을 차단하는 것에 집중되었다. 하기 두가지 접근법이 개발되었다: 경쟁적 NMDA 수용체 길항물질(참조: Choi D.W.,Cerebrov. Brain Metab. Rev. 1:165-211 (1990); Watkins, J.C. 및 Olverman, H.J.,Trends Neurosci., 10:265-272 (1987)) 및 NMDA 수용체-채널 복합체의 이온 채널의 차단제(참조: Meldrum, B.,Cerebrovascular Brain Metab. Rev. 2:27-57 (1987); Choi, D.W.,Cerebrovascular Brain Metab. Rev. 2:105-147(1987); 및 Kemp, J.A. 등,Trends Neurosci. 10:265-272 (1987)). 그러나, 상기 제제들의 몇몇 독성이 보고되어 왔다(참조: Olney, J.W. 등,Science, 244:1360-1362 (1989); Koek, W. 및 Colpaert, J. 등,J. Pharmacol. Exp. Ther., 252: 349-357 (1990)).
신경 전달 물질 방출의 차단제, 구체적으로 글루타메이트 방출의 차단제는 유력한 신경 보호제로 관심을 끌어왔다(참조: Meldrum, B.,Cerebrovacular and Brain Metab., Rev. 2:27-57 (1990); Dolphin, A.C.Nature, 316:148-150 (1985); Evans, M.C. 등,Neurosci. Lett., 83:287-292 (1987); Ault, B. 및 Wang, C.M.,Br.J. Pharmacol., 87:695-703 (1986); Kaneko, T. 등,Arzneim-Forsch./DrugRes., 39:445-450 (1989); Malgouris, C. 등,J. Neurosci., 9:3720-3727 (1989); Jimonet, P. 등,BioOrgan. and Med. Chem. Lett., 983-988 (1993); Wahl, F. 등,Eur. J. Pharmacol., 230:209-214 (1993); Koek, J.W. 및 Colpaert, F.C.,J.Pharmacol. Exp. Ther., 252:349-357 (1990); Kaneto, T.등,Arzneim-Forsch./Drug Res., 39:445-450 (1989)). 또한, 글루타메이트 방출을 억제하는 특정 화합물은 경련 방지 활성을 나타내는 것으로 보고되어 왔다(참조: Malgouris, C. 등,J. Neurosci., 9:3720-3727 (1989); Miller, A.A. 등, inNew Anticonvulsant Drugs, Meldrum, B.S. 및 Porter R.J.(eds), London: John Libbey, 165-177 (1986)).
니모디핀 같은 L-형 Ca 채널에서 작용하는 칼슘 길항물질은 대뇌 혈관확장제로의 작용(참조: Wong, M.C.W.등,Stroke, 24:31-36 (1989)) 및 뉴우론 내로의 칼슘 진입을 차단하는 작용(참조: Scriabinee,A., Adv. Neurosurg., pp. 173-179 (1990))을 하는 것으로 보고되어 왔다. 발작의 결과에 관한 적당한 개선이 임상 시험에서 관찰되어 왔다(참조: Gelmers, H.J. 등,N. Eng. J. Med., 318:203-207 (1988)). 현저한 심혈관 부작용이 존재하는 반면, 니모디핀은 다른 관점에서는 특정 NMDA 길항물질 보다 독성이 더 적은 것으로 보인다.
전압-개폐(gated) Na 채널의 길항물질은 신경 보호 특성을 나타낼 수 있다(참조: Graham, S.H. 등,J. Cereb. Blood Flow and Metab., 13:88-97 (1993); Meldrum, B.S.등,Brain Res., 593:1-6; 및 Stys, P.K.등,J. Neurosci., 12:430-439 (1992)). 발작에서, "중심 영역"에서 지속되는 저산소증은 응혈에 의한 혈액공급의 폐색에 기인한다. 저산소증이 진행됨에 따라, ATP 감손은 Na, K-ATP아제가 휴지 신경 세포의 정상적인 막 전위를 생성하는 이온 구배를 유지할 수 없도록 만든다. 세포가 탈분극되고, 작동 전위 개시(firing)를 위한 역치에 도달함에 따라, Na 채널은 활성화된다. Stys 등은 최근, 문헌(참조: Stys 등,J. Neurosci., 12:430-439 (1992))에 중앙 회백질의 산소 결핍증에서 Na 채널 고활성화의 진행을 보고하였으며, 시험관 내에서 Na 채널 차단제인 테트로도톡신(TTX) 및 삭시톡신(STX)의 신경 보호 효과를 입증하였다.
본 발명은 임의의 치환된 구아니딘, 하나 이상의 상기 구아니딘을 이용하는 치료 방법 및 상기 구아니딘을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
발명의 개요
본 발명은 치료용으로 유용한 치환된 구아니딘 화합물 및 이 화합물을 포함하는 치료 방법을 제공하는데, 상기 화합물은 글루타메이트 같은 신경 전달 물질의 방출을 조절, 구체적으로 억제하는 화합물을 포함한다. 본 발명의 바람직한 화합물은 허혈성 뉴우론 세포, 구체적으로 인간 뉴우론 세포 같은 포유동물 세포로부터 신경 전달물질(예를 들어, 글루타메이트)의 방출을 조절, 구체적으로 억제한다. 본 발명의 화합물은 특정 신경전달물질계의 조절에 기인하고, 동일하거나 다른 신경전달물질에 작용하는 본 발명의 하나 이상의 치환된 구아니딘에 의해 저지될 수 있는 질병의 치료, 및 신경계 및 심혈관계의 여러 가지 기능의 치료 및 엔도크린 기능의 치료를 포함하는 다수의 치료적 용도로 적합하다.
제1의 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 1의 N,N-이치환된 구아니딘 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
상기 식에서, R 및 R1은 각각 개별적으로 1 내지 약 20개의 탄소 원자를 보유하는 치환된 또는 비치환된 알킬, 2 내지 약 20 개의 탄소 원자를 보유하는 치환된 또는 비치환된 알케닐, 2 내지 약 20개의 탄소 원자를 보유하는 치환된 또는 비치환된 알키닐, 1 내지 약 20개의 탄소 원자를 보유하는 치환된 또는 비치환된 알콕시, 1 내지 약 20개의 탄소 원자를 보유하는 치환된 또는 비치환된 아미노알킬, 1 내지 약 20개의 탄소 원자를 보유하는 치환된 또는 비치환된 알킬티오, 1 내지 약 20개의 탄소 원자를 보유하는 치환된 또는 비치환된 알킬설피닐, 약 5개 이상의 고리 원자를 보유하는 치환된 또는 비치환된 카르보시클릭 아릴, 약 5개 이상의 고리 원자를 보유하는 치환된 또는 비치환된 아르알킬, 또는 각각의 고리내에 3 내지 8 개의 고리원 및 1 내지 3개의 이종 원자를 포함하는 1 내지 3개의 고리를 보유하는 치환된 또는 비치환된 헤테로방향족기 또는 헤테로알리시클릭기를 포함하며, R 및 R1중 적어도 하나는 카르보시클릭 아릴, 아르알킬, 헤테로방향족기 또는 헤테로시클릭기이며;
R2및 R3는 각각 개별적으로 수소, 1 내지 약 20 개의 탄소 원자를 보유하는치환된 및 비치환된 알킬, 1 내지 약 20 개의 탄소 원자를 보유하는 치환된 및 비치환된 알콕시, 1 내지 약 20개의 탄소 원자를 보유하는 치환된 및 비치환된 알킬티오, 1 내지 약 20개의 탄소 원자를 보유하는 치환된 및 비치환된 알킬설피닐, 1 내지 약 20개의 탄소 원자를 보유하는 치환된 및 비치환된 알킬설포닐 및 치환된 및 비치환된 아미노알킬로 구성되는 군으로부터 선택된다.
상기 화학식 1의 바람직한 그룹은 하기 화학식 1a의 N,N-이치환된 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
상기 식에서, R 및 R1은 화학식 1에서 정의한 것과 동일하다.
상기 화학식 1의 추가로 바람직한 군은 하기 화학식 1b의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
상기 식에서, R 및 R1은 화학식 1에서 정의한 것과 동일하며, R2및 R3은각각 개별적으로 수소, 1 내지 약 20 개의 탄소 원자를 보유하는 치환된 및 비치환된 알킬, 1 내지 약 20 개의 탄소 원자를 보유하는 치환된 및 비치환된 알콕시, 1 내지 약 20개의 탄소 원자를 보유하는 치환된 및 비치환된 알킬티오, 1 내지 약 20개의 탄소 원자를 보유하는 치환된 및 비치환된 알킬설피닐, 1 내지 약 20개의 탄소 원자를 보유하는 치환된 및 비치환된 알킬설포닐, 및 치환된 및 비치환된 아미노알킬로 구성되는 군으로부터 선택되며, R2및 R3중 적어도 하나는 수소 이외의 것이다.
화학식 1, 1a 또는 1b의 바람직한 화합물은 R 및 R1중 하나 이상, 더 바람직하게는 둘 다가 치환된 또는 비치환된 카르보시클릭 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 아르알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 알크아릴인 화합물을 포함한다. 화학식 1, 1a 또는 1b의 바람직한 화합물은 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 보유하는 치환체, 구체적으로 1 내지 6개의 탄소 원자를 보유하는 R2및/또는 R3기를 가진 화합물을 포함한다. 화학식 1, 1a 또는 1b의 화합물의 특히 바람직한 R2및 R3치환체는 알콕시, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐 및 아미노알킬 같은 비치환된 알킬 및 헤테로알킬을 포함한다. 바람직한 R 및 R1기는 치환된 및 비치환된 아세나프틸, 페닐, 비페닐, 나프틸, 플루오레닐 및 벤질을 포함하고, 특히 알킬-치환된 및 알콕시-치환된 페닐 및 벤질을 포함한다. 특히 바람직한 R 및 R1기는 3차-부틸페닐, 3차-부틸벤질, 2차-부틸페닐, 2차-부틸벤질, n-부틸페닐, n-부틸벤질, 이소-부틸페닐, 이소-부틸벤질, 펜틸페닐, 펜틸벤질, 헥실페닐, 헥실벤질 등과 같은 직쇄 및 분지쇄 C1-8알킬 치환된 페닐 및 벤질; 부톡시페닐, 부톡시벤질, 펜톡시페닐, 펜톡시벤질, 헥속시페닐, 헥속시벤질, 트리플루오로메톡시페닐, 트리플루오로벤질, 플루오로 등과 같은 직쇄 및 분지쇄 C1-8알콕시(할로알콕시, 즉 F, Cl, Br 및/또는 I로 치환된 알콕시를 포함함) 치환된 페닐 및 벤질; 알크아릴(알콕시아릴을 포함함) 치환된 페닐 및 벤질, 특히 치환된 및 비치환된 벤질 및 벤질옥시(특히, -OCH2C6H5)를 포함한다. 또한, 치환된 페닐, 벤질 및 나프틸 같은 시클로알킬 및 아릴(특히, 카르보시클릭 아릴)은 비페닐, 페닐벤질(즉, -CH2C6H4C6H5), 시클로헥실페닐, 시크로헥실벤질 등과 같은 바람직한 R 및 R1기이다. 또한, 할로(즉, F, Cl, Br 및/또는 I) 치환된 R 및 R1기는 할로-치환된 페닐, 나프틸 및 벤질을 포함하는 것이 바람직하다.
제2의 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 2의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
상기 식에서, R은 플루오레닐, 페난트라세닐, 안트라세닐 및 플루오로안테닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R1은 1 내지 약 20 개의 탄소 원자를 보유하는 치환된 또는 비치환된 알킬, 2 내지 약 20 개의 탄소 원자를 보유하는 치환된 또는 비치환된 알케닐, 2 내지 약 20 개의 탄소 원자를 보유하는 치환된 또는 비치환된 알키닐, 1 내지 약 20 개의 탄소 원자를 보유하는 치환된 또는 비치환된 알콕시, 1 내지 약 20 개의 탄소 원자를 보유하는 치환된 또는 비치환된 아미노알킬, 1 내지 약 20 개의 탄소 원자를 보유하는 치환된 또는 비치환된 알킬티오, 1 내지 약 20 개의 탄소 원자를 보유하는 치환된 또는 비치환된 알킬설피닐, 1 내지 약 20 개의 탄소 원자를 보유하는 치환된 또는 비치환된 알킬설포닐, 약 5개 이상의 고리 원자를 보유하는 치환된 또는 비치환된 카르보시클릭 아릴, 약 5개 이상의 고리 원자를 보유하는 치환된 또는 비치환된 아르알킬, 또는 각각의 고리내에 3 내지 8개의 고리원 및 1 내지 3개의 이종 원자를 포함하는 1 내지 3개의 고리를 보유하는 치환된 또는 비치환된 헤테로방향족기 또는 헤테로알리시클릭기이며;
R2및 R3는 각각 개별적으로 수소 또는 상기 R1에 대해 정의한 바와 같다.
상기 화학식 2의 바람직한 화합물은 N,N'-이치환된 화합물, 즉 R2및 R3이 각각 수소인 화합물 뿐만 아니라 R2및 R3중 하나 또는 둘 다가 수소 이외의 기인 트리 치환된 및 테트라 치환된 화합물을 포함한다. 바람직한 R1기로는 시클로알킬,특히 아다만트릴 및 카르보시클릭 아릴, 특히 치환된 또는 비치환된 페닐, 나프틸 또는 아세나프틸, 더 바람직하게는 알킬 또는 알콕시 치환된 페닐 또는 나프틸 같은 치환된 또는 비치환된 페닐 또는 나프틸을 포함한다. 메틸, 에틸 또는 프로필 같은 알킬은 바람직한 R2및 R3기이다.
제3의 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 3의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
상기 식에서, R 및 R1은 각각 개별적으로 1 내지 약 20 개의 탄소 원자를 보유하는 치환된 또는 비치환된 알킬, 2 내지 약 20 개의 탄소 원자를 보유하는 치환된 또는 비치환된 알케닐, 2 내지 약 20 개의 탄소 원자를 보유하는 치환된 또는 비치환된 알키닐, 1 내지 약 20 개의 탄소 원자를 보유하는 치환된 또는 비치환된 알콕시, 6 내지 약 20개의 탄소 원자를 보유하는 치환된 또는 비치환된 아릴옥시, 6 내지 약 20 개의 탄소 원자를 보유하는 치환된 또는 비치환된 아르알콕시, 1 내지 약 20 개의 탄소 원자를 보유하는 치환된 또는 비치환된 아미노알킬, 1 내지 약 20 개의 탄소 원자를 보유하는 치환된 또는 비치환된 알킬티오, 1 내지 약 20 개의 탄소 원자를 보유하는 치환된 또는 비치환된 알킬설피닐, 1 내지 약 20 개의 탄소원자를 보유하는 치환된 또는 비치환된 알킬설포닐, 약 5개 이상의 고리 원자를 보유하는 치환된 또는 비치환된 카르보시클릭 아릴, 약 5개 이상의 고리 원자를 보유하는 치환된 또는 비치환된 아르알킬, 또는 각각의 고리내에 3 내지 8개의 고리원 및 1 내지 3개의 이종 원자를 포함하는 1 내지 3개의 고리를 보유하는 치환된 또는 비치환된 헤테로방향족기 또는 헤테로알리시클릭기이며;
R2및 R3는 각각 개별적으로 수소 또는 상기 R 및 R1에 대해 정의한 바와 동일하며, 바람직하게는 각각 치환된 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아미노알킬, 알킬티오 또는 알킬설피닐이거나; R1및 R3은 함께 5개 이상의 고리원을 보유하는 고리를 형성하며;
n 및 n'은 각각 개별적으로 1, 2 또는 3이며;
X 및 X'은 각각 개별적으로 화학 결합(즉, 구아니딘 질소와 R 또는 R1사이의 결합), 1 내지 약 8 개의 탄소 원자를 보유하는 치환된 또는 비치환된 알킬렌, 2 내지 약 8개의 탄소 원자를 보유하는 치환 또는 비치환된 알케닐렌, 2 내지 약 8개의 탄소 원자를 보유하는 치환 또는 비치환된 알키닐렌, 1 내지 약 8개의 탄소 원자를 보유하는 치환 또는 비치환된 헤테로알킬렌, 2 내지 약 8개의 탄소 원자를 보유하는 치환 또는 비치환된 헤테로알케닐렌, 및 2 내지 약 8개의 탄소 원자를 보유하는 치환 또는 비치환된 헤테로알키닐렌이며, X 및 X'중 적어도 하나는 결합 이외의 것이다.
화학식 3의 바람직한 화합물은 하기 화학식 3a에 나타낸 바와 같이 X가 1 내지 약 3개의 탄소 원자를 보유하는 치환된 또는 비치환된 알킬렌 또는 알케닐렌, 특히 X가 1 내지 약 6개, 더 바람직하게는 1 내지 약 4개의 탄소 원자를 보유하는 치환된 또는 비치환된 알킬렌인 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
상기 식에서, R, R1, R2및 R3는 화학식 3에 대해 정의한 바와 동일하며, n은 1, 2 또는 3이다.
화학식 3의 바람직한 화합물은 R 및 R1이 함께 5개 이상의 고리원자를 보유하는 고리를 형성하는 화합물인데, 이때, 상기 고리는 단독 이종 원자로서 구아니딘 질소 또는 고리원으로서 하나 이상의 기타 N, O 또는 S 원자를, 통상 구아니딘 질소 이외에 단지 하나의 기타 N, O 또는 S 고리 원자를 보유한다. 일반적으로 바람직한 것은 R 및 R1이 함께 5-7개의 고리 원자를 보유하는 고리, 예를 들어 하기하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하는 화합물이다: 모르폴리닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 티오모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 및 테트라히드로퀴놀리닐. 상기 고리의 바람직한 치환체는 예를 들어, C1-8알킬, C1-8알콕시 및 치환된 및 비치환된 알크아릴, 특히 치환된 및 비치환된 벤질을 포함한다.
특히 바람직한 화학식 3의 화합물은 하기 화학식 3b의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
상기 식에서, R 및 R2는 1 내지 약 20 개의 탄소 원자를 보유하는 치환된 또는 비치환된 알킬, 2 내지 약 20 개의 탄소 원자를 보유하는 치환된 또는 비치환된 알케닐, 2 내지 약 20 개의 탄소 원자를 보유하는 치환된 또는 비치환된 알키닐, 1 내지 약 20 개의 탄소 원자를 보유하는 치환된 또는 비치환된 알콕시, 6 내지 약 20개의 탄소 원자를 보유하는 치환된 또는 비치환된 아릴옥시, 6 내지 약 20개의 탄소 원자를 보유하는 치환된 또는 비치환된 아르알콕시, 1 내지 약 20 개의 탄소 원자를 보유하는 치환된 또는 비치환된 아미노알킬, 1 내지 약 20 개의 탄소 원자를 보유하는 치환된 또는 비치환된 알킬티오, 1 내지 약 20 개의 탄소 원자를 보유하는 치환된 또는 비치환된 알킬설피닐, 1 내지 약 20 개의 탄소 원자를 보유하는 치환된 또는 비치환된 알킬설포닐, 약 5개 이상의 고리 원자를 보유하는 치환된 또는 비치환된 카르보시클릭 아릴, 약 5개 이상의 고리 원자를 보유하는 치환된 또는 비치환된 아르알킬, 또는 각각의 고리내에 3 내지 8개의 고리원 및 1 내지 3개의 이종 원자를 포함하는 1 내지 3개의 고리를 보유하는 치환된 또는 비치환된 헤테로방향족기 또는 헤테로알리시클릭기이며;
n은 1, 2 또는 3, 바람직하게는 1 또는 2, 더 바람직하게는 1이며;
W는 탄소 원자, 또는 N, O 또는 S이고;
m은 정수 0 내지 5, 바람직하게는 1, 2 또는 3, 더 바람직하게는 0, 1 또는 2이며;
X는 1 내지 약 8 개의 탄소 원자를 보유하는 치환된 또는 비치환된 알킬렌, 2 내지 약 8개의 탄소 원자를 보유하는 치환 또는 비치환된 알케닐렌, 2 내지 약 8개의 탄소 원자를 보유하는 치환 또는 비치환된 알키닐렌, 1 내지 약 8개의 탄소 원자를 보유하는 치환 또는 비치환된 헤테로알킬렌, 2 내지 약 8개의 탄소 원자를 보유하는 치환 또는 비치환된 헤테로알케닐렌, 2 내지 약 8개의 탄소 원자를 보유하는 치환 또는 비치환된 헤테로알키닐렌이고, 치환된 또는 비치환된 알킬렌, 특히 1 또는 2개의 탄소 원자를 보유하는 알킬렌이 바람직하며;
각각의 Y 치환체는 개별적으로 할로겐, 1 내지 약 10개의 탄소 원자를 보유하는 치환된 또는 비치환된 알킬, 2 내지 약 10 개의 탄소 원자를 보유하는 치환된 또는 비치환된 알케닐, 2 내지 약 10 개의 탄소 원자를 보유하는 치환된 또는 비치환된 알키닐, 1 내지 약 10 개의 탄소 원자를 보유하는 치환된 또는 비치환된 알콕시, 1 내지 약 10 개의 탄소 원자를 보유하는 치환된 또는 비치환된 알킬티오, 1 내지 약 10 개의 탄소 원자를 보유하는 치환된 또는 비치환된 아미노알킬, 또는 약 6개 이상의 고리원을 보유하는 치환된 또는 비치환된 카르보시클릭 아릴이다.
특히 바람직한 화학식 3b의 화합물은 R 및 R2가 각각 개별적으로 아릴, 특히 치환된 또는 비치환된 페닐, 치환된 또는 비치환된 나프틸 또는 치환된 또는 비치환된 아세나프틸 같은 치환된 또는 비치환된 카르보시클릭 아릴인 화합물이다.
특히 바람직한 화학식 3b의 화합물은 R 및 R2가 각각 2차-부틸페닐 또는 3차-부틸페닐, 특히 파라-2차-부틸페닐 또는 파라-3차-부틸페닐 같은 치환된 또는 비치환된 페닐이고, n은 1이며, X는 하나 또는 두개의 탄소로 이루어진 알킬렌인 화합물이다. 특히 바람직한 화합물은 하기 화학식 3bb의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
상기 식에서, W는 탄소 원자, 또는 N, O 또는 S 이고;
Y, Y' 및 Y''는 각각 개별적으로 할로겐, 1 내지 약 10개의 탄소 원자를 보유하는 치환된 또는 비치환된 알킬, 2 내지 약 10 개의 탄소 원자를 보유하는 치환된 또는 비치환된 알케닐, 2 내지 약 10 개의 탄소 원자를 보유하는 치환된 또는 비치환된 알키닐, 1 내지 약 10 개의 탄소 원자를 보유하는 치환된 또는 비치환된 알콕시, 1 내지 약 10 개의 탄소 원자를 보유하는 치환된 또는 비치환된 알킬티오, 1 내지 약 10 개의 탄소 원자를 보유하는 치환된 또는 비치환된 아미노알킬, 또는 약 6개 이상의 고리원을 보유하는 치환된 또는 비치환된 카르보시클릭 아릴이며;
n은 1 또는 2 이고, m, m' 및 m''는 각각 개별적으로 0 내지 5의 정수이고, 바람직하게는 각각 개별적으로 0, 1, 2 또는 3, 더 바람직하게는 0, 1 또는 2 이다. 상기 화학식 3b 및 3bb의 일반적으로 바람직한 화합물은 Y 기가 W 고리원에 결합되어 있고, 특히 W 및 Y가 함께 C1-8알킬 또는 C1-8알콕시 치환된 탄소 또는 질소 고리 원자 같은 치환된 탄소 원자 또는 질소 원자를 형성하는 화합물이다. 당업자에게 공지되어 있는 바와 같이, m, m' 및 m''이 0 인 경우, 상응하는 고리는 "완전히" 수소-치환된다. 특히 바람직한 화학식 3bb의 화합물은 N-(4-부톡시페닐)-N-(4-3차-부틸벤질)-N'-(4-피페리디닐)구아니딘; N-(4-부톡시페닐)-N-(4-3차-부틸벤질)-N'-(4-벤질피페리디닐)구아니딘; N-(4-부톡시페닐)-N-(4-3차-부틸벤질)-N'-(4-모르폴리닐)구아니딘; 및 N-(4-부톡시페닐)-N-(4-3차-부틸벤질)-N'-(3,5-디메틸-4-모르폴리닐)구아니딘을 포함한다.
화학식 3의 바람직한 화합물의 추가 그룹은 상기한 화학식 3b, 3bb에서 정의한 바와 동일하지만, 두개의 Y 치환체가 함께 아릴 또는 알리시클릭 융합된 고리를 형성하는 화합물이다. 일반적으로 바람직한 화합물은 상기 융합된 고리가 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 아릴, 특히 페닐, 나프틸, 1,2,3,6-테트라히드로퀴놀리닐, 티오모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐등, 또는 시클로헥실 같은 시클로알킬인화합물이다. 특히 바람직한 화합물은 N-(4-2차-부틸페닐)-N-(4-3차-부틸벤질)-N'-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐)구아니딘이다.
상기 화학식 3, 3a 및 3b의 바람직한 화합물은 R 및/ 또는 R1이 치환된 또는 비치환된 카르보시클릭 아릴, 특히 치환된 또는 비치환된 페닐, 치환된 또는 비치환된 나프틸 또는 치환된 또는 비치환된 아세나프틸인 화합물이다. 상기 화학식 3 및 3a의 특히 바람직한 화합물은 R, R1및 R2가 각각 치환된 또는 비치환된 카르보시클릭아릴, 특히 치환된 또는 비치환된 페닐, 치환된 또는 비치환된 나프틸 또는 치환된 또는 비치환된 아세나프틸인 화합물이다. 상기 화학식 3a의 특히 바람직한 화합물은 R, R1및 R2가 각각 치환된 또는 비치환된 카르보시클릭 아릴이고, R3가 수소 또는 메틸 또는 에틸 같은 C1-4알킬이며, n은 1 또는 2인 화합물이다. 이들 특히 바람직한 화합물에서, R, R1및 R2중 하나 이상은 치환된 또는 비치환된 페닐, 예를 들어 2차-부틸페닐, 3차-부틸페닐 등과 같은 C1-8알킬-치환된 페닐, 할로 치환된 페닐, 부톡시페닐 또는 펜톡시페닐 같은 C1-8알콕시 치환된 페닐 또는 벤질옥시페닐 같은 카르보시클릭 알크아릴옥시 치환된 페닐이 바람직하다.
또한, 상기 화학식 3 및 3a의 바람직한 화합물은 N,N'-이치환된 화합물, 즉 R2및 R3가 각각 수소인 화합물 뿐만 아니라 R2및 R3중 하나 또는 둘 다가 수소 이외의 것인 트리-치환된 및 테트라-치환된 화합물을 포함한다. 바람직한 R2및 R3기는 메틸, 에틸 또는 프로필 같은 알킬, 및 치환된 알킬, 특히 하나 이상의 F, Cl 또는 Br에 의해 치환된 C1-6또는 C1-4알킬 같은 할로 알킬을 포함한다. 알킬렌 및 헤테로알킬렌은 바람직한 X 또는 X' 기이며, 쇄 원(member)으로서 1 또는 2개의 N, O 또는 S 원자를 보유하는 헤테로알킬렌기를 포함한다. 화학식 3, 3a 및 3b의 화합물의 특히 바람직한 X 및 X' 기는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)CH2- 및 -CH2CH(CH3)-를 포함한다. 화학식 3 및 3a의 바람직한 화합물은 화합물의 R 및 R1가 각각 X 또는 X'쇄의 동일한 탄소 원자에 결합되어 있는 화합물이다.
제4의 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 4의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
상기 식에서, R은 각각 개별적으로 할로, 히드록시, 아미노, 니트로, 3 내지 약 10개, 바람직하게는 4 내지 약 10개의 탄소 원자를 보유하는 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알콕시, 치환된 또는 비치환된 아릴옥시, 치환된 또는 비치환된 아르알콕시, 치환된 또는 비치환된 아미노알킬, 치환된 또는 비치환된 알킬티오, 치환된 또는 비치환된 알킬설피닐, 치환된 또는 비치환된 알킬설포닐, 3 내지 약 10개의 탄소 원자를 보유하는 치환된 또는 비치환된 알케닐 또는 3 내지 약 10개의 탄소 원자를 보유하는 치환된 또는 비치환된 알키닐이며;
n은 정수 1 내지 5, 바람직하게는 1 내지 3이고;
R1은 1 내지 약 20 개의 탄소 원자를 보유하는 치환된 또는 비치환된 알킬, 2 내지 약 20 개의 탄소 원자를 보유하는 치환된 또는 비치환된 알케닐, 2 내지 약 20 개의 탄소 원자를 보유하는 치환된 또는 비치환된 알키닐, 1 내지 약 20 개의 탄소 원자를 보유하는 치환된 또는 비치환된 알콕시, 1 내지 약 20 개의 탄소 원자를 보유하는 치환된 또는 비치환된 아미노알킬, 6 내지 약 20개의 탄소 원자를 보유하는 치환된 또는 비치환된 아릴옥시, 1 내지 약 20 개의 탄소 원자를 보유하는 치환된 또는 비치환된 알킬티오, 1 내지 약 20 개의 탄소 원자를 보유하는 치환된 또는 비치환된 알킬설피닐, 1 내지 약 20 개의 탄소 원자를 보유하는 치환된 또는 비치환된 알킬설포닐, 약 5개 이상의 고리 원자를 보유하는 치환된 또는 비치환된 카르보시클릭 아릴, 약 5개 이상의 고리 원자를 보유하는 치환된 또는 비치환된 아르알킬, 또는 각각의 고리내에 3 내지 8개의 고리원 및 1 내지 3개의 이종 원자를 보유하는 1 내지 3개의 고리를 보유하는 치환된 또는 비치환된 헤테로방향족기 또는 헤테로알리시클릭기이며;
R2및 R3는 각각 개별적으로 수소 또는 상기 R1에 대해 정의한 바와 동일하거나; 또는 R2및 R3는 함께 2 내지 약 6개의 탄소 원자로 이루어진 치환된 또는 비치환된 알킬렌 결합을 형성한다.
상기 화학식 4의 바람직한 화합물은 하나 이상의 R 치환체가 2차-부틸 또는 3차-부틸 같은 분지된 기이거나, 하나 이상의 R 치환체가 치환된 또는 비치환된 아르알콕시, 특히 치환된 또는 비치환된 벤질옥시인 화합물을 포함한다. n은 1, 2 또는 3이 바람직하다. R 치환체(들)에 의한 페닐기의 파라-치환 및 메타-치환이 바람직하다. 화학식 4의 바람직한 화합물은 N,N'-이치환된 화합물, 즉 R2및 R3가 각각 수소인 화합물 뿐만 아니라 R2및 R3중 하나 또는 둘 다가 수소 이외의 것인 트리 치환된 및 테트라 치환된 화합물을 포함한다. 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 알킬이 바람직한 R2기 또는 R3기이다. 치환된 또는 비치환된 페닐 또는 벤질 같은 치환된 또는 비치환된 아릴은 바람직한 R1기이다.
상기 화학식 4의 화합물의 특히 바람직한 그룹은 하기 식 4a의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
싱기 식에서, R' 및 R''은 각각 개별적으로 상기 화학식 4의 R에 대해 정의한 것과 동일한 기로부터 선택되며; R2및 R3은 상기 화학식 4와 동일하며; n' 및 n''는 정수 1 내지 5, 바람직하게는 각각 1 또는 2 이다. n' 및 n''는 각각 1 이고, R' 및 R''은 각각 메타 또는 파라 치환체가 바람직하고, 더 바람직하게는 각각 파라 치환체인 것이 바람직하다. 또한, R' 및 R''은 각각 3차-부틸, 2차-부틸, 이소-부틸, 이소-펜틸 등과 같은 분지된 치환체가 바람직하다. 바람직하게는, R2및 R3은 수소, 또는 메틸 또는 에틸같은 C1-4알킬이다. 특히 바람직한 화학식 4a의 화합물은 N,N'-비스(3-2차-부틸페닐)구아니딘 및 N,N'-비스(4-3차-부틸페닐)구아니딘을 포함한다.
화학식 4의 바람직한 화합물, 특히 본 발명의 치료 방법에 유용한 화합물은 R2및 R3이 함께 3 내지 약 6 개의 탄소 원자로 이루어진 치환된 또는 비치환된 알킬렌 결합을 형성하는 화합물이며, 특히 하기 화학식 4b로 나타낸 바와 같은 3개의 탄소 원자로 이루어진 알킬렌 결합을 가진 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
상기 식에서, R, R' 및 n은 각각 상기 화학식 4에 대해 정의한 바와 동일하다.
상기 화학식 4b의 화합물의 바람직한 R1기는 치환된 또는 비치환된 알크아릴, 특히 치환된 또는 비치환된 벤질 및 치환된 또는 비치환된 카르보시클릭 아릴, 특히 치환된 또는 비치환된 페닐, 치환된 또는 비치환된 나프틸 및 치환된 또는 비치환된 아세나프틸을 포함한다. 상기 치환된 페닐, 나프틸 또는 아세나프틸 R1기의 바람직한 치환체는 2차-부틸, 3차-부틸, 헥실, 부틸옥시, 페녹시, 벤질옥시 등과 같은 C1-8알킬, C1-8알콕시, C1-8(모노- 또는 디알킬)아민, 알콕시아릴 및 카르보시클릭 아릴옥시를 포함한다.
특히, 본 발명의 치료 방법에 유용한 화합물은 R1이 하기 화학식 4bb로 나타낸 바와 같은 치환된 또는 비치환된 페닐인 상기 화학식 4b의 화합물이다:
상기 식에서, R 및 R'은 각각 개별적으로 할로, 히드록시, 아미노, 니트로, 3 내지 약 10개, 바람직하게는 4 내지 약 10개의 탄소 원자를 보유하는 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알콕시, 치환된 또는 비치환된 아릴옥시, 치환된 또는 비치환된 아르알콕시, 치환된 또는 비치환된 아미노알킬, 치환된 또는 비치환된 알킬티오, 치환된 또는 비치환된 알킬설피닐, 치환된 또는 비치환된 알킬설포닐, 3 내지 약 10개의 탄소 원자를 보유하는 치환된 또는 비치환된 알케닐 또는 3 내지 약 10개의 탄소 원자를 보유하는 치환된 또는 비치환된 알키닐이며;
n 및 n'은 각각 개별적으로 정수 0 내지 5, 바람직하게는 1 내지 5, 더 바람직하게는 1, 2 또는 3이다. n 및 n'이 각각 1인 화합물이 특히 바람직하다. 화학식 4bb의 바람직한 화합물은 R 또는 R' 치환체중 하나 이상이 분지된 알킬기, 예를 들어 2차-부틸, 3차-부틸 같은 분지된 기인 화합물, 또는 하나 이상의 R 치환체가 치환된 또는 비치환된 아르알콕시, 특히 치환된 또는 비치환된 벤질옥시인 화합물을 포함한다. 전형적으로 R 및 R' 치환체(들)에 의한 파라-치환 및 메타-치환이 바람직하다. 특히 바람직한 화합물은 n 및 n'이 각각 1 이고, R 및 R'이 각각 파라-치환체인 화합물이다. 바람직한 R 및 R' 치환체는 부톡시, 펜톡시, 헥속시, 치환된 또는 비치환된 벤질옥시 등과 같은 알콕시 및 알콕시아릴을 포함한다. 특히 바람직한 화학식 4bb의 화합물은 N,N'-비스-(부틸페닐)-2-이미노피리미다졸리딘, N,N'-비스-(펜틸페닐)-2-이미노피리미다졸리딘 및 N,N'-비스-(헥실페닐)-2-이미노피리미다졸리딘을 포함하는 N,N'-비스-(알킬페닐)-2-이미노피리미다졸리딘이다.
또한, 본 발명은 2개의 R 치환체 또는 두개의 R' 치환체가 함께 페닐 고리로융합된 고리를 형성하는 화학식 4b 또는 4bb의 화합물을 포함한다. 바람직한 융합된 고리는 5 내지 약 7개 또는 8개의 고리원을 보유하며, 카르보시클릭 아릴 또는 포화된 탄소 고리, 또는 1 또는 2 개의 N, O 또는 S 원자를 보유하는 헤테로방향족 또는 헤테로시클릭 고리일 수 있다. 예를 들어, 융합된 고리는 테트랄리닐, 인단, 또는 포화된 6개의 탄소 고리를 포함하여 테트랄리닐 융합된 고리를 형성한다.
제5의 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 5의 아세나프틸-치환된 구아니딘 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
상기 식에서, R은 1 내지 3개의 고리를 보유하는 치환된 또는 비치환된 헤테로방향족기이고, 각각의 고리내에 3 내지 8 개의 고리원이 있으며, 1 내지 3개의 이종원자를 보유하며;
R1및 R2는 각각 개별적으로 수소, 1 내지 약 20 개의 탄소 원자를 보유하는 치환된 또는 비치환된 알킬, 2 내지 약 20 개의 탄소 원자를 보유하는 치환된 또는 비치환된 알케닐, 2 내지 약 20 개의 탄소 원자를 보유하는 치환된 또는 비치환된 알키닐, 1 내지 약 20 개의 탄소 원자를 보유하는 치환된 또는 비치환된 알콕시, 1 내지 약 20 개의 탄소 원자를 보유하는 치환된 또는 비치환된 아미노알킬, 1 내지약 20 개의 탄소 원자를 보유하는 치환된 또는 비치환된 알킬티오, 1 내지 약 20 개의 탄소 원자를 보유하는 치환된 또는 비치환된 알킬설피닐, 1 내지 약 20 개의 탄소 원자를 보유하는 치환된 또는 비치환된 알킬설포닐, 약 5개 이상의 고리 원자를 보유하는 치환된 또는 비치환된 카르보시클릭 아릴, 약 5개 이상의 고리 원자를 보유하는 치환된 또는 비치환된 아르알킬, 또는 각각의 고리내에 3 내지 8개의 고리원 및 1 내지 3개의 이종 원자를 보유하는 1 내지 3개의 고리를 보유하는 치환된 또는 비치환된 헤테로방향족기 또는 헤테로알리시클릭기이다.
상기 화학식 5의 바람직한 R기로는 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 인돌리닐, 피페로닐, 벤즈[cd]인돌리닐 및 벤즈[cd]인도-2[1H]-온을 포함한다. 상기한 아세나프틸기는 3-위치 또는 5-위치에서 구아니딘 질소에 의해 치환되는 것이 바람직하다. 바람직한 화학식 5의 화합물은 N,N'-이치환된 화합물, 즉 R1및 R2가 각각 수소인 화합물 뿐만 아니라 R1및 R2중 하나 이상 또는 둘 다가 수소 이외의 기인 트리 치환된 및 테트라 치환된 화합물을 포함한다. 메틸, 에틸 또는 프로필 같은 알킬이 화학식 5의 화합물의 바람직한 R1및 R2기이다.
적어도 본 발명의 몇몇 화합물은 다수의 호변이성질체 형태중 임의의 하나로 존재할 수 있다. 이들 각각의 호변이성질체 형태는 본 명세서에서 기술한 화학식들에 의해 정의되는 바와 같이 본 발명의 범위내에 있다.
본 발명은 신경학적 증상, 예를 들어 저산소증, 저혈당증, 뇌 또는 척수 허혈, 뇌 또는 척수 외상, 발작, 심장마비, 익사 또는 일산화탄소 중독에 기인한 간질, 신경퇴화성 증상 및/또는 신경 세포 사멸의 치료 및/또는 예방을 위한 방법을 포함한다. 이 점을 고려하면, 본 발명의 화합물은 발작 또는 심장 마비에 민감하거나 그러한 질병으로 고생하고 있는 포유동물, 특히 인간에게 투여하는 것이 특히 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 파킨슨병, 헌팅톤병, 근위축성 측삭 경화증, 알쯔하이머병, 다운증후군, 코르사코프병, 올리브교소뇌 위축증, HIV-유도된 치매 및 실명 또는 다중 경색 치매 같은 여러 가지 신경퇴화성 질병을 치료 및/또는 예방하는데 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물을 일반화된 불안 장애에 민감한 환자에게 투여하므로써 불안을 치료하는데 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 심장 마비, 익사 및 일산화탄소 중독 이후에 발생할 수 있는 전체적인 대뇌 허혈의 치료에 특히 유용하게 사용할 수 있다. 또한 본 발명의 화합물은 신경계의 기타 장애, 고혈압, 심장 부정맥 또는 협심증 같은 심혈관 장애, 말단 거대증 및 요붕증(diabetes insipidus) 같은 내분비선 장애의 치료 뿐만 아니라 만성적인 통증 및 국부 감각 소실의 치료에도 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 장애의 병태생리가 초과, 다르게 표현하면 부적절한(예를 들어, 과다분비) 세포성 분비, 예를 들어 카테콜아민, 호르몬 또는 성장 인자 같은 내인성 물질의 분비와 관련된 질병의 치료에도 사용할 수 있다. 이와 같은 질병은 아래에서 구체적으로 논의한다. 또한, 본 발명의 치료 방법(예방 방법을 포함함)은 포유동물을 포함하는 동물, 특히 인간에게 본 발명의 화합물중 하나 이상의 화합물을 치료 유효량으로 투여하는 단계를 일반적으로 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물을 이용하는 진단 방법이 제공된다. 구체적으로, 본발명의 화합물은125I, 트리튬,32P,99Tc 등, 바람직하게는125I를 이용하여 화합물을 방사능 표지하므로써 적절하게 표지화할 수 있다. 이러한 표지된 화합물을 인간과 같은 환자에 투여하여, 상기 환자를 발작과 같은 이온-채널 활성과 관련이 있는 질병 또는 장애에 대해 상분석할 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물 하나 이상과 적합한 담체를 함유하는 약학 조성물을 제공한다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 화합물은 뉴우론 조직으로부터 신경전달물질(들)의 방출을 조절, 즉 억제 또는 강화하거나, 신경전달물질(들)의 방출 시간을 감소 또는 연장시킬 수 있는 능력을 보유한 것으로 확인되었다. 따라서, 상기 화합물들은 신경전달물질의 과량 또는 불충분한 방출에 기인한 병태생리적 증상들을 치료 또는 예방하는 용도를 보유하는 것으로 밝혀졌다. 본 발명의 치환된 구아니딘은 전시냅스성 칼슘 채널 및/또는 나트륨 채널을 차단하므로써 신경전달물질 방출의 억제를 조절하는 것으로 생각된다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 유효량을 세포, 특히 상기 치료가 필요한 포유동물 세포에게 투여하는 단계를 포함하여 뉴우론 세포, 특히 인간 뉴우론 세포 같은 포유동물 세포의 전압-활성화된 칼슘 채널 또는 나트륨 채널을 차단하는 방법을 제공한다. 뉴우론 세포의 칼슘 채널 및/또는 나트륨 채널을 차단하므로써 초과량의 내인성 신경전달물질 방출과 관련된 증상을 치료할 수 있다.
구체적으로, 발작에서 뉴우론 손상과 같은 몇몇 장애는 글루타메이트 같은흥분성 아미노산의 방출을 억제하므로써 경감시킬 수 있다. 우울증과 같은 몇몇 장애는 감마-아미노부티르산 같은 억제성 신경전달물질의 방출을 억제하므로써 경감시킬 수 있다. 또한, 이론에 의해 제한받지 않기를 바라면서, 본 발명의 화합물을 투여하므로써 글루타메이트 같은 흥분성 신경전달물질의 방출을 억제시키는 것은 감마-아미노부티르산 같은 억제성 전달물질의 방출 또는 후속작용을 간접적으로 강화할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 불안 또는 불면증과 같은 억제성 신경전달의 더 직접적인 강화에 의해 경감되는 것으로 알려진 장애를 치료할 수 있다.
본 발명의 화합물은 상기 화합물이 하기 실시예 146에 기술된 방법에 따라 약 100 μM의 농도에서 글루타메이트의 방출과 같은 신경전달물질의 방출을 50% 이상 억제한다면, 신경전달물질 방출의 유효한 억제제로 생각될 것이다. 상기 화합물은 하기 실시예 146의 방법에 따라 약 30 μM의 농도에서 글루타메이트 같은 신경전달물질의 방출을 약 5개0% 이상 억제하는 것이 보다 더 바람직하다. 본 명세서에서 "글루타메이트 방출의 높은 억제"라는 어구는 특정 화합물(들)이 하기 실시예 146에 기술된 방법에 따라 약 100 μM의 농도에서 글루타메이트의 방출을 50% 이상 억제한다는 의미이다.
본 발명의 화합물은 글루타메이트, 도파민, GABA(δ-아미노 부티르산), 노르에피네프린, 글리신, 아스파테이트, 세로토닌, 아세틸콜린, 아데노신 트리포스페이트 및 에피네프린, 특히 글루타메이트를 포함하는 신경전달물질의 방출을 조절할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 물질 P 및 물질 k를 포함하는 타키키닌, 엔케팔린, 황체형성 호르몬 방출 호르몬(LHRH) 또는 이의 유도체(참조: Harrington'sPrinciples of Internal Medicine, 1705 (McGraw Hill 1987)), 봄베신, 콜레시스토키닌, 뉴로펩티드 Y, 다이노르핀, 가스트린 방출 호르몬(GRH), 뉴로텐신, 소마토스타틴 및 혈관작용성 장 펩티드(VIP)와 같은 펩티드의 방출을 조절할 수 있다.
특히, 본 발명의 화합물은 하기 실시예 146에 기술된 고속 초융합법에 따라 시험하는 경우, 뇌 시냅토좀으로부터 탈분극-자극된, 칼슘-의존성 글루타메이트 방출을 차단시킬수 있는 현저한 능력을 나타낸다. 상기 방법은 신경 말단에서 전압-활성화된 전시냅스성 Ca 채널을 차단하는 작용을 하는 화합물을 확인하나, Ca-의존성 글루타메이트 방출의 조절과 관련된 기타 과정을 방해하므로써 글루타메이트 방출을 차단하는 화합물을 확인할 수도 있다. 본 발명의 화합물은 10 μM 이하의 농도에서 글루타메이트 방출을 현저하게(≥50%) 감쇄시키는 것으로 입증되었으며, 많은 화합물은 3 μM 이하의 농도에서도 효과적이었다. 하기하는 실시예 146의 표 1을 참조하라. 또한, 본 발명의 화합물은 글루타메이트 수용체의 NMDA 아부류의 이온 채널 및 시그마 수용체와 관련된 디-톨릴 구아니딘(DTG) 결합 부위에 대해 비교적 낮은 결합 친화성을 나타낸다. 이는 본 발명의 화합물이 글루타메이트 수용체의 NMDA 아부류의 이온 채널 및/또는 시그마 수용체 DTG 결합 부위에 대해 높은 친화성을 나타내는 공지 화합물의 작용에 비해 명백히 뚜렷한 치료 기작을 보유하고 있음을 의미한다.
구체적으로, 화학식 4 및 4a의 화합물을 포함하는 본 발명의 다수의 바람직한 화합물은 글루타메이트 방출의 높은 억제(이는 상기한 의미로 정의한다)를 나타낼 것이나, PCP 수용체, 구체적으로 미국 특허 제 4906779 호(참조: 10-11 컬럼)에기술된 바와 같은 전형적인 PCP 수용체 분석에서 PCP 수용체에 대한 낮은 친화성, 구체적으로 5 내지 100 μM 또는 그 이상의 IC50를 나타낼 것이다. 또한, 본 발명의 다수의 화합물은 글루타메이트 방출의 높은 억제를 나타낼 것이나, 상대적으로 문헌(참조: Weber 등, Proc. Natl. Acad. Sci.(USA), 83: 8784-8788 (1986))에 기술된 분석과 같은 전형적인 시그마 수용체 결합 분석에서 시그마 수용체에 대한 비교적 낮은 친화성, 구체적으로 상기한 Weber 등의 문헌에 기술된 DTG 시그마 결합 분석에서 10 내지 200 μM의 IC50을 나타낼 것이다. 본 명세서에 사용한 문구 "NMDA 수용체에 대한 낮은 친화성"은 특정 화합물(들)이 미국 특허 제 4906779 호에 기술된 상기 PCP 수용체 분석에서 5 내지 100 μM 또는 그 이상의 IC50을 나타낸다는 의미이며; 문구 "시그마 수용체에 대한 낮은 친화성"은 상기한 Weber 등의 문헌에 기술된 DTG 시그마 결합 분석에서 10 내지 200 μM 또는 그 이상의 IC50을 나타낸다는 의미이다.
생체내에서 신경전달물질 방출을 차단하는 본 발명의 화합물의 능력에 기초한 바람직한 기작은 신경전달물질 방출을 조절하는 전압-활성화된 나트륨 채널 및/또는 칼슘 채널을 차단시키는 것이다(참조: McBurney 등, J. Neurotrauma, 9, Spppl. 2:S531-S543 (1992); Kattragadda, S.등, Abs. Soc. for NeuroSci. Abs., 18:436 (1992)). 하기 실시예 146-148은 상기 전압-활성화된 나트륨 채널 및/또는 칼슘 채널을 차단시키는 본 발명의 화합물의 능력을 기술하고 있는데, 이는 인간을 포함하는 포유동물에게 본 발명의 화합물을 투여하는 경우, 여러 가지 신경전달물질의 방출을 효과적으로 차단할 것임을 추가로 지적하고 있다.
비-뉴우론성 분비 세포로부터 여러가지 물질의 분비는 칼슘-의존성 신경전달물질 방출 기작과 매우 유사한 칼슘-의존성 세포외 유출작용에 의해 발생한다(참조: Rubin, R.P., Pharmacol. Rev., 22: 389-428 (1970)). 이의 한 예로는 아드레날 크로마핀 세포로부터 노르에피네프린의 방출(참조: Landsberg, L. 등, Harrington's Principles of Internal Medicine, 11판, New York, McGraw-Hill, pp.358-370 (1987); Neher, E. 등, Neuron, 10:21-30 (1993)); 뇌하수체로부터 펩티드 호르몬의 분비(참조: Tse 등, Science, 260:82-84 (1993); Chang, J.P. 등, Endocrinology, 123:87-94 (1988)); 췌장의 포상 세포로부터 소화 효소의 분비(참조: Muallem, S., Ann. Rev. Physiol., 51:83-105 (1989)); 및 췌장 베타 세포로부터 인슐린의 분비(참조: Larner, J., The Pharmacological Basis of Therapeutics, 7판, New York, MacMillan, pp. 1490-1503 (1985))를 들 수 있다. 상기 과정의 관할하는데 있어서 중요한 역할을 수행하는 전압-활성화된 칼슘 채널은 구조, 약리학 및 기작 면에서 신경전달물질 방출을 관할하는 그것과 유사하다(참조: Bean, B.P., Ann. Rev. Physiol. 51:367-384 (1989); Hess, P., Ann. Rev. Neurosci. 13:337-56 (1989); Cohen, C.J. 등, J. Physiol., 387: 195-225 (1987)). 본 발명의 화합물이 하기 실시예 146에 기술된 바와 같은 신경전달물질 방출을 차단하는 능력 및 본 발명의 화합물이 하기 실시예 147과 148에 기술된 전압-활성화된 칼슘 채널의 활성화를 차단하는 능력은 본 발명의 화합물이 여러 가지 비-뉴우론 세포로부터 여러 가지 물질의 세포외 분비를 효과적으로 억제한다는 유력한 증거를 구성한다. 특히,실시예 148은 본 발명의 화합물이 GH4C1 클론 뇌하수체 세포에서 칼슘 채널을 차단시키는 능력을 입증한다. 상기 뇌하수체 세포는 프로락틴 및 성장 호르몬을 분비한다(참조: Tashjian, A.H. Meth. Enzymol., 58:527-535, Acad. Press, N.Y. (1979)). 뇌하수체 GH4C1 세포의 전압-활성화된 칼슘 채널의 차단은 상기 펩티드의 분비를 억제한다(참조: Tan, K.N. 등, J. Biol. Chem., 259;418-426 (1984)). 따라서, 실시예148에 기술된 결과는 본 발명의 화합물이 효과적인 분비억제제로서 작용할 수 있음을 의미한다.
하기 실시예 147은 본 발명의 일부 화합물이 포유동물 뇌 시냅토좀으로부터 신경전달물질의 방출을 조절하는 전시냅스성 전압-활성화된 칼슘 채널을 차단하는 능력을 기술한다. 상기 전시냅스성 칼슘 채널은 뇌의 뉴우론의 세포체; 다른 경우 중추신경계 또는 말초신경계에서 발견되는 칼슘 채널과 구조적으로 및 기능적으로 관련이 있으며, 일부 예에서는 동일하다(참조: Zhang, J.F.등, Neuropharmacol., 32:1075-1088 (1993); Snutch, T.P.등, Curr. Opin. Neurobiol., 2:247-253 (1992)). 따라서, 실시예 147에 기술한 결과는 본 발명의 화합물이 뉴우론성 칼슘 채널을 차단하는 일반적인 능력을 의미하고 있다.
하기 실시예 149는 본 발명의 화합물이 타입 II(RII라고도 함) 전압-활성화된 나트륨 채널을 차단하는 능력을 기술하고 있는데, 이는 포유동물 뇌 시냅토좀으로부터 신경전달물질 방출을 관할하는 전시냅스성 및 축삭(axon)성 전압-활성화된 나트륨 채널과 동일하거나 매우 유사하다(참조: Westenbrook 등, Neuron, 3:695-704 (1989); Catterall, W.A., Physiolog. Rev., 72:S15-S48 (1992)). 상기 전시냅스성 및 축삭성 타입 II 나트륨 채널은 뇌의 뉴우론 세포체; 다른 경우 중추신경계; 말초신경계; 푸르킨제 세포 네트웍(Purkinje cell network) 및 심방 다발 가지를 포함하는 심전도계; 및 심근 세포, 골격근 세포 및 평활근 세포 내에서 발견되는 나트륨 채널과 구조적으로 및 기능적으로 유사하며, 몇몇 경우에는 동일하다(참조: Catterall, W.A., 상기 문헌; Trimmer, J.S.등, Ann. Rev. Physiol., 51:401-418 (1989)).
하기 실시예 148은 본 발명의 일부 화합물이 L-타입 전압-활성화된 칼슘 채널을 차단하는 능력을 기술한다. L-타입 칼슘 채널은 포유동물 뇌 신경 말단으로부터 특정 펩티드 신경전달물질의 방출(참조: Rane 등, Pflugers Arch., 409:361-366) 및 뇌하수체의 펩티드 호르몬 같은 여러 가지 물질의 분비(참조; DeRiemer, S.A. 등, Exp. Brain Res. Suppl. 14:139-154 (1986))를 조절한다. 상기 L-타입 칼슘 채널은 뇌의 뉴우론 세포체; 다른 경우 중추신경계; 말초신경계; 푸르킨제 세포 네트웍 및 심방 다발 가지를 포함하는 심전도계; 및 심근 세포, 골격근 세포 및 평활근 세포내에서 발견되는 L-타입 칼슘 채널과 구조적으로 및 기능적으로 유사하며, 몇몇 경우에는 동일하다(참조: Bean, B.P., Ann. Rev. Physiol. 51:367-384 (1989); Snutch, T.P.등, Curr. Opin. Neurobiol. 2:247-253 (1992)). 따라서, 실시예 148에 기술한 결과는 본 발명의 화합물이 상기한 조직에서 상기 채널을 차단하는 능력을 의미하고 있다.
본 발명의 화합물은 상기 화합물이 실시예 146-148에 기술된 방법에 따라 약100 μM의 농도에서 전압-활성화된 나트륨 및 칼슘 채널을 통해 양이온의 흐름을 50% 이상 감소시킬 수 있다면, 상기 채널의 유효한 차단제로서 간주될 수 있다. 더 바람직하게는 상기 화합물은 하기 실시예 146-148의 방법에 따라 약 10 μM의 농도에서 상기 채널을 통한 양이온의 흐름을 50% 이상 억제할 것이다.
또한, 본 발명의 화합물은 실시예 150에 기술된 바와 같이 생체 내에서 항경련 활성이 있는 것으로 입증되었다.
본 발명의 화합물(화학식 1, 1a, 1b, 2, 3, 3a, 3b, 3bb, 4, 4a, 4b, 4bb 및 5의 화합물을 포함한다)의 적합한 할로겐 기는 F, Cl, Br 및 I 이다. 바람직한 알킬기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 3차-부틸, 이소-부틸, 2차-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸등과 같은 1 내지 약 12 개의 탄소원자, 바람직하게는 1 내지 약 10개의 탄소원자를 보유하는 기를 포함한다. 바람직한 알케닐 및 알키닐 기는 하나 이상의 비치환된 결합을 보유하는 기, 바람직하게는 2 내지 약 12 개의 탄소원자, 더 바람직하게는 2 내지 약 8개의 탄소원자를 보유하는 하나 또는 두개의 비치환된 결합을 보유하는 기를 포함한다. 전형적으로 직쇄 또는 분지된 쇄의 비환형기가 일반적으로 더 바람직하지만, 본 명세서에 사용한 용어인 알킬, 알케닐 및 알키닐 각각은 환형 및 비환형 기 둘 다를 의미한다. 본 발명의 화합물의 바람직한 알콕시기는 하나 이상의 산소 결합 및 1 내지 약 12개, 바람직하게는 1 내지 약 8개, 더 바람직하게는 1 내지 약 6개의 탄소원자를 보유하는 기를 포함한다. 직쇄 및 분지된 쇄의 부톡시, 펜톡시 및 헥속시가 특히 바람직하다. 바람직한 아릴옥시기는 6 내지 약 20개 또는 6 내지 약 12개의 탄소원자를 보유하며, 산소 원자를 포함한다. 치환된 또는 비치환된 페녹시 및 나프톡시는 바람직한 아릴옥시기이다. 바람직한 아르알콕시기는 6 내지 약 20개의 탄소원자를 보유하며, 상기 특정한 바와 같이 하나 이상의 아릴 치환체, 특히 하나 이상의 카르보시클릭 아릴 치환체를 함유하는 알콕시기를 포함한다. 전형적으로 산소는 상기 치환체의 말단기일 것이다. 치환된 또는 비치환된 벤질옥시(즉, C6H5CH2O-)는 바람직한 아르알콕시기이다. 바람직한 티오알킬기는 하나 이상의 티오에테르 결합과 1 내지 약 12 개의 탄소원자, 바람직하게는 1 내지 8개, 더 바람직하게는 1 내지 약 6개의 탄소원자를 보유하는 기를 포함한다. 바람직한 아미노알킬 기는 하나 이상의 일차, 이차 및/또는 삼차 아민기와 1 내지 약 12 개, 바람직하게는 1 내지 약 8 개, 더 바람직하게는 1 내지 약 6 개의 탄소원자를 보유하는 기를 포함한다. 이차 및 삼차 아민기는 일반적으로 일차 아민기보다 더 바람직하다. 바람직한 알킬설피닐기는 하나 이상의 설피닐(SO)기, 더 전형적으로는 한개의 설피닐기와 1 내지 약 12개, 바람직하게는 1 내지 약 6개, 더 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소원자를 보유한다. 바람직한 알킬설포닐기는 하나 이상의 설포노(SO2)기, 전형적으로는 하나의 설포노기와 1 내지 약 12개, 바람직하게는 1 내지 약 6개, 더 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소원자를 보유한다. 화학식 3 및 3a의 화합물의 바람직한 알케닐렌 및 알키닐렌 X 및 X' 기는 하나 또는 두개의 탄소-탄소 다중 결합을 보유한다. 화학식 3 및 3a의 화합물의 바람직한 헤테로알킬렌, 헤테로알케닐렌 및 헤테로알키닐렌 X 및 X' 기는 N, O 및/또는 S 원자로 구성되는 1 내지 약 3 개의 이종 원자를 보유하며, 상기 이종 원자중 하나 이상은 X 또는 X'기의 쇄 원이며, 더 바람직하게는 상기 이종 원자 이외에 약 1-3개의 탄소원자를 보유한다. 본 발명의 화합물의 적합한 헤테로방향족기 및 헤테로알리시클릭기는 하나 이상의 N, O 또는 S 원자를 함유하며, 예를 들어 8-퀴놀리닐을 포함하는 퀴놀리닐, 5-인돌리닐을 포함하는 인돌리닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴 및 프탈이미도기를 포함하며, 상기 모두는 임의로 개별적으로 하나 이상의 가용한 위치에서 치환되고/되거나, 벤젠 고리에 융합되며; 치환된 또는 비치환된 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리노, 피롤리디닐기, 피라지닐, 쿠마리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴 및 벤즈이미다졸릴을 포함한다. 바람직한 카르보시클릭 아릴기는 약 6 내지 약 20개의 탄소, 더 바람직하게는 약 1 내지 3개의 분리 또는 융합된 고리 및 6 내지 약 18개의 탄소원자를 보유하는, 페닐, 나프틸, 아세나프틸, 페난트릴, 안트라실 및 플루오렌기 같은 기를 포함한다.
본 발명의 화합물의 상기 치환된 부분은 하나 이상의 가용한 위치에서 하나 이상의 적합한 기, 예를 들어 F, Cl, Br 또는 I 같은 할로겐; 시아노; 히드록실; 니트로; 아지도; 카르복시; 카르보시클릭 아릴; 1 내지 약 12개 또는 1 내지 약 6개의 탄소원자를 보유하는 알킬기를 포함하는 알킬기; 하나 이상의 비치환된 결합과 2 내지 약 12개의 탄소원자 또는 2 내지 약 6개의 탄소원자를 보유하는 기를 포함하는 알케닐 및 알키닐기; 하나 이상의 산소 결합과 1 내지 약 12 개의 탄소원자 또는 1 내지 약 6 개의 탄소원자를 보유하는 기와 같은 알콕시기; 하나 이상의 티오에테르 결합과 1 내지 약 12 개의 탄소원자 또는 1 내지 약 6개의 탄소원자를 보유하는 기와 같은 티오알킬기; 하나 이상의 N 원자와 1 내지 약 12 개의 탄소원자 또는 1 내지 약 6 개의 탄소원자를 보유하는 기와 같은 아미노알킬기; 하나 이상의 설피닐기와 1 내지 약 12 개의 탄소원자 또는 1 내지 약 6 개의 탄소원자를 보유하는 기와 같은 알킬설피닐; 하나 이상의 설포노기와 1 내지 약 12 개의 탄소원자 또는 1 내지 약 6 개의 탄소원자를 보유하는 기와 같은 알킬설포닐로 치환될 수 있다.
특히 바람직한 치환된 기는 카르복실릭 아실기, 바람직하게는 1 내지 약 12 개 또는 1 내지 약 6 개의 탄소원자를 보유하는, 아세틸, 프로파노일, 이소-프로파노일, 부타노일, 2차-부타노일, 펜타노일 및 헥사노일 기를 포함한다. 또한, 바람직한 치환된 부분은 단일 또는 다중 고리 화합물을 포함하는 알크아릴기인데, 여기에는 상기한 페닐프로필, 페닐부틸, 페닐펜틸 및 페닐헥실 같은 하나 이상의 C3-10알킬기에 의해 치환된 아릴기 뿐만 아니라 3차-부틸페닐, 2차-부틸페닐 등과 같은 이의 분지된 쇄 이성질체 같은 분리 및/또는 융합된 아릴기를 보유하는 다중 고리 화합물을 포함한다. 또한, 할로알킬 및 할로알콕시가 바람직한데, 특히 트리플루오로메틸 및 트리플루오로알콕시 같은 플루오로알킬 및 플루오로앝콕시가 바람직하다. 또한, 아로일기는 페닐, 나프틸, 아세나프틸, 페난트릴 및 안트라실기에 의해 치환된 카르보닐 및 하나 이상의 아릴기, 예를 들어 디페닐아세톡시 및 플루오렌카르복시기에 의해 치환된 카르복실릭 아실기 같은 치환된 기가 바람직하다. 또한,아르알카노일기도 바람직하며, 상기한 아르알킬기에 의해 치환된 카르보닐을 포함한다. 또한, 아르알콕시기도 바람직한 치환된 기이며, 페닐, 나프틸, 아세나프틸, 페난트릴 및 안트라실기에 의해 치환된 알콕시기를 포함한다. 바람직한 치환된 아릴기는 상기한 할로, 히드록시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아미노, 아미노알킬, 티오알킬등에 의해 치환된 것을 포함한다.
화학식 1의 화합물의 특히 바람직한 R 및 R1치환기는 상기한 바와 같으며, 페닐, 3차-부틸페닐을 포함하는 부틸페닐, 시클로헥실페닐, 부톡시페닐, 트리플루오로메톡시페닐, 할로페닐, 메틸티오페닐, 아세나프틸, 메톡시-1-나프틸 같은 치환된 나프틸을 포함하는 나프틸 등과 같은 치환된 및 비치환된 카르보시클릭 아릴; 및 3차-부틸벤질, 이소프로필벤질, 할로벤질, 트리플루오로메톡시벤질 같은 치환된 및 비치환된 벤질기, 신나밀메틸렌, 나프틸메틸렌, 벤질옥시 등을 포함하는 아르알킬기를 포함한다.
특히 바람직한 화학식 1의 화합물은 하기 화합물 및 하기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
N-(4-2차-부틸페닐)-N-벤질구아니딘;
N-(5-아세나프틸)-N-벤질구아니딘;
N-(3-아세나프틸)-N-벤질구아니딘;
N-(5-아세나프틸)-N-(4-이소프로필벤질)구아니딘;
N-(3-아세나프틸)-N-(4-이소프로필벤질)구아니딘;
N-(4-시클로헥실페닐)-N-(4-이소프로필벤질)구아니딘;
N-(4-시클로헥실페닐)-N-(4-3차-부틸벤질)구아니딘;
N-(2-플루오레닐)-N-(4-3차-부틸벤질)구아니딘;
N-(4-2차-부틸페닐)-N-(신나밀메틸렌)구아니딘;
N-(4-n-부톡시페닐)-N-(4-3차-부틸벤질)구아니딘;
N-(3-비페닐)-N-(4-3차-부틸벤질)구아니딘;
N-(5-인다닐)-N-(4-3차-부틸벤질)구아니딘;
N-(3-트리플루오로메톡시페닐)-N-(4-3차-부틸벤질)구아니딘;
N-(4-2차-부틸페닐)-N-(4-3차-부틸벤질)구아니딘;
N-(5-아세나프틸)-N-(4-3차-부틸벤질)구아니딘;
N-(3-아세나프틸)-N-(4-3차-부틸벤질)구아니딘;
N-(메톡시-1-나프틸)-N-(4-3차-부틸벤질)구아니딘;
N-(1-나프틸)-N-(4-3차-부틸벤질)구아니딘;
N-(3-요오도페닐)-N-(4-3차-부틸벤질)구아니딘;
N-(4-클로로-1-나프틸)-N-(4-3차-벤질)구아니딘;
N-(4-3차-부틸페닐)-N-(4-3차-부틸벤질)구아니딘;
N-(4-요오도페닐)-N-(4-3차-부틸벤질)구아니딘;
N-(1-나프틸메틸)-N-(4-3차-부틸벤질)구아니딘;
N-(5-아세나프틸)-N-(3-페녹시벤질)구아니딘;
N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N-(4-3차-부틸벤질)구아니딘;
N-(3-메틸티오페닐)-N-(4-3차-부틸벤질)구아니딘;
N-(5-아세나프틸)-N-(3-요오도벤질)구아니딘;
N-(5-아세나프틸)-N-(신나밀)구아니딘;
N-(5-아세나프틸)-N-(4-요오도벤질)구아니딘;및
N-(5-아세나프틸)-N-(4-트리플루오로메톡시벤질)구아니딘.
화학식 2의 특히 바람직한 화합물은 하기 화합물 및 하기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
N,N'-비스(2-플루오레닐)구아니딘;
N,N'-비스(2-플루오레닐)-N-메틸구아니딘;
N,N'-비스(2-플루오레닐)-N,N'-디메틸구아니딘;
N,N'-비스(안트라세닐)구아니딘;
N,N'-비스(안트라세닐)-N-메틸구아니딘;
N,N'-비스(안트라세닐)-N,N'-디메틸구아니딘;
N,N'-비스(페난트라세닐)구아니딘;
N,N'-비스(페난트라세닐)-N-메틸구아니딘;
N,N'-비스(페난트라세닐)-N,N'-디메틸구아니딘;
N,N'-비스(플루오로안테닐)구아니딘;
N,N'-비스(플루오로안테닐)-N-메틸구아니딘;
N,N'-비스(플루오로안테닐)-N,N'-디메틸구아니딘;
N-(안트라세닐)-N'-(1-아다만틸)구아니딘;
N-(안트라세닐)-N'-(1-아다만틸)-N-메틸구아니딘;
N-(안트라세닐)-N'-(1-아다만틸)-N'-메틸구아니딘;
N-(안트라세닐)-N'-(1-아다만틸)-N,N'-디메틸구아니딘;
N-(안트라세닐)-N'-(2-아다만틸)구아니딘;
N-(안트라세닐)-N'-(2-아다만틸)-N-메틸구아니딘;
N-(안트라세닐)-N'-(2-아다만틸)-N'-메틸구아니딘;
N-(안트라세닐)-N'-(2-아다만틸)-N,N'-디메틸구아니딘;
N-(페난트라세닐)-N'-(1-아다만틸)구아니딘;
N-(페난트라세닐)-N'-(1-아다만틸)-N-메틸구아니딘;
N-(페난트라세닐)-N'-(1-아다만틸)-N'-메틸구아니딘;
N-(페난트라세닐)-N'-(1-아다만틸)-N,N'-디메틸구아니딘;
N-(페난트라세닐)-N'-(2-아다만틸)구아니딘;
N-(페난트라세닐)-N'-(2-아다만틸)-N-메틸구아니딘;
N-(페난트라세닐)-N'-(2-아다만틸)-N'-메틸구아니딘;
N-(페난트라세닐)-N'-(2-아다만틸)-N,N'-디메틸구아니딘;
N-(플루오레닐)-N'-(1-아다만틸)구아니딘;
N-(플루오레닐)-N'-(1-아다만틸)-N-메틸구아니딘;
N-(플루오레닐)-N'-(1-아다만틸)-N'-메틸구아니딘;
N-(플루오레닐)-N'-(1-아다만틸)-N,N'-디메틸구아니딘;
N-(플루오레닐)-N'-(2-아다만틸)구아니딘;
N-(플루오레닐)-N'-(2-아다만틸)-N-메틸구아니딘;
N-(플루오레닐)-N'-(2-아다만틸)-N'-메틸구아니딘;
N-(플루오레닐)-N'-(2-아다만틸)-N,N'-디메틸구아니딘;
N-(플루오레닐)-N'-(메톡시나프틸)구아니딘;
N-(플루오레닐)-N'-(메톡시나프틸)-N-메틸구아니딘;
N-(플루오레닐)-N'-(메톡시나프틸)-N'-메틸구아니딘;및
N-(플루오레닐)-N'-(메톡시나프틸)-N,N'-디메틸구아니딘.
상기한 바와 같이 화학식 3 및 3a의 화합물의 특히 바람직한 R 치환기는 페닐 및 나프틸을 포함한다. 화학식 3 및 3a의 화합물의 바람직한 n, n' 및 m은 1 및 2 이다. R 기들은 n 이 1 보다 큰 경우, 동일한 것이 적합하다. 화학식 3 및 3a의 화합물의 카르보시클릭 아릴기는 바람직한 R1기이고, 특히 치환된 및 비치환된 페닐, 나프틸 및 아세나프틸이다. 화학식 3 및 3a의 화합물의 바람직한 X 기는 F, Cl, Br 및 I 같은 할로겐; 치환된 및 비치환된 페녹시 같은 아릴옥시; C1-6알킬, C1-6알콕시, F, Cl, Br 또는 I 같은 할로겐으로 치환된 페닐을 포함하는 치환된 및 비치환된 페닐 같은 아릴을 포함한다.
화학식 3 및 3a의 특히 바람직한 화합물은 하기 화합물 및 하기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
N-5-아세나프틸-N'-벤즈히드릴구아니딘;
N-5-아세나프틸-N'-벤즈히드릴-N-메틸구아니딘;
N-5-아세나프틸-N'-벤즈히드릴-N'-메틸구아니딘;
N-5-아세나프틸-N'-벤즈히드릴-N,N'-디메틸구아니딘;
N-3-아세나프틸-N'-벤즈히드릴구아니딘;
N-3-아세나프틸-N'-벤즈히드릴-N-메틸구아니딘;
N-3-아세나프틸-N'-벤즈히드릴-N'-메틸구아니딘;
N-3-아세나프틸-N'-벤즈히드릴-N,N'-디메틸구아니딘;
N-(5-아세나프틸)-N'-[(1-나프틸)-메틸]구아니딘;
N-(5-아세나프틸)-N'-[(1-나프틸)-메틸]-N-메틸구아니딘;
N-(5-아세나프틸)-N'-[(1-나프틸)-메틸]-N'-메틸구아니딘;
N-(5-아세나프틸)-N'-[(1-나프틸)-메틸]-N,N'-디메틸구아니딘;
N-(5-아세나프틸)-N'-(1-메틸-2-페녹시에틸)구아니딘;
N-(5-아세나프틸)-N'-(1-메틸-2-페녹시에틸)-N-메틸구아니딘;
N-(5-아세나프틸)-N'-(1-메틸-2-페녹시에틸)-N'-메틸구아니딘;
N-(5-아세나프틸)-N'-(1-메틸-2-페녹시에틸)-N,N'-디메틸구아니딘;
N-(5-아세나프틸)-N'-(1-메틸-2-(4-클로로페닐)에틸)구아니딘;
N-(5-아세나프틸)-N'-(1-메틸-2-(4-클로로페닐)에틸)-N-메틸구아니딘;
N-(5-아세나프틸)-N'-(1-메틸-2-(4-클로로페닐)에틸)-N'-메틸구아니딘;
N-(5-아세나프틸)-N'-(1-메틸-2-(4-클로로페닐)에틸)-N,N'-디메틸구아니딘;
N-(5-아세나프틸)-N'-(1,2-디페닐에틸)구아니딘;
N-(5-아세나프틸)-N'-(1,2-디페닐에틸)-N-메틸구아니딘;
N-(5-아세나프틸)-N'-(1,2-디페닐에틸)-N'-메틸구아니딘;
N-(5-아세나프틸)-N'-(1,2-디페닐에틸)-N,N'-디메틸구아니딘;
N-(5-아세나프틸)-N'-(3-페닐프로필)구아니딘;
N-(5-아세나프틸)-N'-(3-페닐프로필)-N-메틸구아니딘;
N-(5-아세나프틸)-N'-(2-메틸-2-페닐에틸)-N'-메틸구아니딘;
N,N'-(2차-부틸페닐)-N'-(2-페녹시에틸)구아니딘;
N,N'-(2차-부틸페닐)-N'-(2-페녹시에틸)-N-메틸구아니딘;
N,N'-(2차-부틸페닐)-N'-(2-페녹시에틸)-N'-메틸구아니딘;
N,N'-(2차-부틸페닐)-N'-(2-페녹시에틸)-N,N'-디메틸구아니딘;
N-(5-아세나프틸)-N'-((4-3차-부틸페닐)-(4-2차-부틸페닐)-메틸)구아니딘;
N-(5-아세나프틸)-N'-((4-3차-부틸페닐)-(4-2차-부틸페닐)-메틸)-N-메틸구
아니딘;
N-(5-아세나프틸)-N'-((4-3차-부틸페닐)-(4-2차-부틸페닐)-메틸)-N'-메틸구아니딘;
N-(5-아세나프틸)-N'-((4-3차-부틸페닐)-(4-2차-부틸페닐)-메틸)-N,N'-디메틸구아니딘;
N-(4-부톡시페닐)-N,N'-비스(4-3차-부틸벤질)구아니딘;
N-(4-부톡시페닐)-N,N'-비스(4-3차-부틸벤질)-N-메틸구아니딘;
N-(4-부톡시페닐)-N,N'-비스(4-3차-부틸벤질)-N'-메틸구아니딘; 및
N-(4-부톡시페닐)-N,N'-비스(4-3차-부틸벤질)-N,N'-디메틸구아니딘.
상기한 바와 같이 화학식 4의 화합물의 특히 바람직한 R 치환기는 할로, 알킬, 알콕시, 벤질옥시, 아미노알킬, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포노, 알케닐 및 알키닐을 포함한다. 추가로 바람직한 것은 R1이 카르보시클릭 아릴, 특히 치환된 또는 비치환된 페닐, 나프틸 또는 아세나프틸인 것이다. 바람직한 R2또는 R3기는 메틸, 에틸 및 프로필을 포함하는 알킬이다.
화학식 4의 특히 바람직한 화합물은 하기 화합물 및 하기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
N,N'-디-(4-2차-부틸페닐)구아니딘;
N,N'-디-(4-2차-부틸페닐)-N-메틸구아니딘;
N,N'-디-(4-2차-부틸페닐)-N,N'-디메틸구아니딘;
N-(2-나프틸)-N'-(4-이소프로필페닐)구아니딘;
N-(2-나프틸)-N'-(4-이소프로필페닐)-N-메틸구아니딘;
N-(2-나프틸)-N'-(4-이소프로필페닐)-N'-메틸구아니딘;
N-(2-나프틸)-N'-(4-이소프로필페닐)-N,N'-디메틸구아니딘;
N,N'-비스(4-3차-부틸페닐)구아니딘;
N,N'-비스(4-3차-부틸페닐)-N-메틸구아니딘;
N,N'-비스(4-3차-부틸페닐)-N'-메틸구아니딘;
N,N'-비스(4-3차-부틸페닐)-N,N'-디메틸구아니딘;
N-(4-2차-부틸페닐)-N'-(2,3,4-트리클로로페닐)구아니딘;
N-(4-2차-부틸페닐)-N'-(2,3,4-트리클로로페닐)-N-메틸구아니딘;
N-(4-2차-부틸페닐)-N'-(2,3,4-트리클로로페닐)-N'-메틸구아니딘;
N-(4-2차-부틸페닐)-N'-(2,3,4-트리클로로페닐)-N,N'-디메틸구아니딘;
N-(4-메톡시-1-나프틸)-N'-(2,3,4-트리클로로페닐)구아니딘;
N-(4-메톡시-1-나프틸)-N'-(2,3,4-트리클로로페닐)-N-메틸구아니딘;
N-(4-메톡시-1-나프틸)-N'-(2,3,4-트리클로로페닐)-N'-메틸구아니딘;
N-(4-메톡시-1-나프틸)-N'-(2,3,4-트리클로로페닐)-N,N'-디메틸구아니딘;
N,N'-비스-(4-2차-부틸페닐)-2-이미노피리미다졸리딘;
N,N'-비스-(3-비페닐)구아니딘;
N,N'-비스-(3-비페닐)-N-메틸구아니딘;
N,N'-비스-(3-비페닐)-N'-메틸구아니딘;
N,N'-비스-(3-비페닐)-N,N'-메틸구아니딘;
N,N'-디-(3-3차-부틸페닐)구아니딘;
N,N'-디-(3-3차-부틸페닐)-N-메틸구아니딘;
N,N'-디-(3-3차-부틸페닐)-N'-메틸구아니딘;
N,N'-디-(3-3차-부틸페닐)-N,N'-디메틸구아니딘;
N,N'-비스-(4-메톡시-1-나프틸)구아니딘;
N,N'-비스-(4-메톡시-1-나프틸)-N-메틸구아니딘;
N,N'-비스-(4-메톡시-1-나프틸)-N'-메틸구아니딘;
N,N'-비스-(4-메톡시-1-나프틸)-N,N'-디메틸구아니딘;
N,N'-비스-(3-2차-부틸페닐)구아니딘;
N,N'-비스-(3-2차-부틸페닐)-N-메틸구아니딘;
N,N'-비스-(3-2차-부틸페닐)-N'-메틸구아니딘;
N,N'-비스-(3-2차-부틸페닐)-N,N'-디메틸구아니딘;
N,N'-비스-(4-n-부틸페닐)구아니딘;
N,N'-비스-(4-n-부틸페닐)-N-메틸구아니딘;
N,N'-비스-(4-n-부틸페닐)-N'-메틸구아니딘;
N,N'-비스-(4-n-부틸페닐)-N,N'-디메틸구아니딘;
N,N'-(2차-부틸페닐)-N'-(n-펜틸)구아니딘;
N,N'-비스-(3-벤질옥시페닐)구아니딘;
N,N'-비스-(3-벤질옥시페닐)-N-메틸구아니딘;
N,N'-비스-(3-벤질옥시페닐)-N,N'-디메틸구아니딘;
N,N'-비스-(4-벤질옥시페닐)구아니딘;
N,N'-비스-(4-벤질옥시페닐)-N-메틸구아니딘;
N,N'-비스-(4-벤질옥시페닐)-N,N'-디메틸구아니딘;
N-(3-벤질옥시페닐)-N'-(4-벤질옥시페닐)구아니딘;
N-(3-벤질옥시페닐)-N'-(4-벤질옥시페닐)-N-메틸구아니딘;
N-(3-벤질옥시페닐)-N'-(4-벤질옥시페닐)-N'-메틸구아니딘;
N-(3-벤질옥시페닐)-N'-(4-벤질옥시페닐)-N,N'-디메틸구아니딘;
N,N'-비스-(4-3차-부틸페닐)-2-이미노피리미다졸리딘;
N,N'-비스-(4-펜틸페닐)-2-이미노피리미다졸리딘;
N,N'-비스-(4-헥실페닐)-2-이미노피리미다졸리딘;
N,N'-비스-(나프틸)-2-이미노피리미다졸리딘;
N,N'-비스-(5-아세나프틸)-2-이미노피리미다졸리딘;및
N,N'-비스-(테트랄리닐)-2-이미노피리미다졸리딘.
상기한 바와 같이 화학식 5의 특히 바람직한 화합물은 하기 화합물 및 하기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
N-(5-아세나프틸)-N'-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)구아니딘;
N-(5-아세나프틸)-N'-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)-N-메틸구아니딘;
N-(5-아세나프틸)-N'-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)-N'-메틸구아니딘;
N-(5-아세나프틸)-N'-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)-N,N'-디메틸구아니딘;
N-(3-아세나프틸)-N'-(인돌리닐)구아니딘;
N-(3-아세나프틸)-N'-(인돌리닐)-N-메틸구아니딘;
N-(3-아세나프틸)-N'-(인돌리닐)-N'-메틸구아니딘;
N-(3-아세나프틸)-N'-(인돌리닐)-N,N'-디메틸구아니딘;
N-(5-아세나프틸)-N'-(피페로닐)구아니딘;
N-(5-아세나프틸)-N'-(피페로닐)-N-메틸구아니딘;
N-(5-아세나프틸)-N'-(피페로닐)-N'-메틸구아니딘;및
N-(5-아세나프틸)-N'-(피페로닐)-N,N'-디메틸구아니딘.
또한, 본 발명은 본 명세서에 개시한 치료 방법에 특히 유용한 하기 화합물및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
N-(2-나프틸)-N'-(2-아다만틸)구아니딘;
N-(2-나프틸)-N'-(2-아다만틸)-N-메틸구아니딘;
N-(2-나프틸)-N'-(2-아다만틸)-N'-메틸구아니딘;
N-(2-나프틸)-N'-(2-아다만틸)-N,N'-디메틸구아니딘;
N,N'-비스-(5-인다닐)구아니딘;및
N,N'-비스-(6-벤즈[cd]인돌리닐-2[1H]-온)구아니딘.
상기한 화학식 1 내지 5의 화합물을 포함하는 본 발명의 특히 바람직한 기타 화합물로는 하기 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 본 명세서에 개시한 치료 방법에 사용하기에 특히 바람직하다:
N-(3-2차-부틸페닐)-N-(4-3차-부틸벤질)구아니딘:
N-(3-3차-부틸페닐)-N-(4-3차-부틸벤질)구아니딘:
N-(3-페녹시페닐)-N-(4-3차-부틸벤질)구아니딘:
N-(5-아세나프틸)-N-(4-벤질옥시벤질)구아니딘;
N-(4-2차-부틸페닐)-N-(4-벤질옥시벤질)구아니딘;
N-(4-벤질옥시페닐)-N-(4-벤질옥시벤질)구아니딘;
N-(5-아세나프틸)-N-(3-벤질옥시벤질)구아니딘;
N-(4-이소프로필페닐)-N-(4-3차-부틸벤질)구아니딘;
N-(4-벤질옥시페닐)-N-(4-3차-부틸벤질)구아니딘;
N-(4-헥실페닐)-N-(4-3차-헥실벤질)구아니딘;
N-(4-2차-부틸페닐)-N-(4-3차-부틸벤질)-N'-피롤리디닐구아니딘;
N-(4-2차-부틸페닐)-N-(4-3차-부틸벤질)-N'-(4-티오모르폴리닐)구아니딘;
N-(4-2차-부틸페닐)-N-(4-3차-부틸벤질)-N'-피페리디닐구아니딘;
N-(4-2차-부틸페닐)-N-(4-3차-부틸벤질)-N'-(4-모르폴리닐)구아니딘;
N-(4-2차-부틸페닐)-N-(4-3차-부틸벤질)-N'-(4-프로필피페리디닐)구아니딘;
N-(4-부톡시페닐)-N-(4-3차-부틸벤질)-N'-(4-피페리디닐)구아니딘;
N-(4-2차-부틸페닐)-N-(4-3차-부틸벤질)-N'-(4-벤질피페리디닐)구아니딘;
N-(4-벤질옥시페닐)-N-(4-3차-부틸벤질)-N'-(4-모르폴리닐)구아니딘;
N-(4-2차-부틸페닐)-N-(4-3차-부틸벤질)-N'-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐)구아니딘;
N-(3-부톡시-4-메톡시페닐)-N-(4-3차-부틸벤질)-N'-(4-모르폴리닐)구아니딘;
N-(4-2차-부틸페닐)-N-(4-3차-부틸벤질)-N'-(3,5-디메틸-4-모르폴리닐)구아니딘;
N-(4-3차-부틸페닐)-N-(4-3차-부틸벤질)-N'-(4-2차-부틸페닐)-N'-(메틸)
구아니딘;
N-(4-2차-부틸페닐)-N-(4-3차-부틸벤질)-N'-(4-2차-부틸페닐)-N'-(메틸)
구아니딘;
N-(4-2차-부틸페닐)-N-(4-3차-부틸벤질)-N'-(페닐)구아니딘;
N-(4-2차-부틸페닐)-N-(4-3차-부틸벤질)-N'-(4-클로로페닐)구아니딘;
N-(4-부톡시페닐)-N-(4-3차-부틸벤질)-N'-(페닐)구아니딘;
N-(4-2차-부틸페닐)-N-(4-3차-부틸벤질)-N'-(페닐)-N'-메틸구아니딘;
N-(4-2차-부틸페닐)-N-(4-3차-부틸벤질)-N'-(3,4-디클로로페닐)구아니딘;
N-(4-헥실페닐)-N-(4-3차-부틸벤질)-N'-페닐구아니딘;
N-(4-2차-부틸페닐)-N-(4-3차-부틸벤질)-N'-(벤질옥시페닐)구아니딘;
N,N'-비스-(4-3차-벤질페닐)-N,N'-디메틸구아니딘;
N-(4-벤질옥시페닐)-N'-(4-3차-부틸페닐)구아니딘;
N,N'-비스-(3-(1'-메틸-2'-페닐)에틸)구아니딘;
N-메틸-N-4-벤질옥시페닐-N'-(4-3차-부틸페닐)구아니딘;
N,N'-비스-(4-헥실페닐)구아니딘;
N-(3-(1-(4'-에톡시)벤질)페네틸)-N'-(4-3차-부틸페닐)구아니딘;
N-(4-벤질옥시페닐)-N'-메틸-N-(4-3차-부틸페닐)구아니딘;
N-(3-(4-3차-부틸벤질옥시)페닐)-N'-(4-3차-부틸페닐)구아니딘;
N-(3-(1'-벤질부틸)페닐)-N'-(4-3차-부틸페닐)구아니딘;
N,N'-비스-(4-부틸페닐)-N-메틸구아니딘;
N,N'-비스-(4-3차-부틸페닐)-N,N'-디메틸구아니딘;
N-(3-나프탈옥시페닐)-N'-(4-3차-부틸페닐)구아니딘;
N-(4-벤질옥시페닐)-N'-(4-부틸페닐)구아니딘;
N,N'-비스-(4-부틸페닐)-N-부틸구아니딘;
N-3-(벤질옥시메틸)페닐-N'-(4-3차-부틸페닐)구아니딘;
N-(3,4-비스-부틸옥시페닐)-N'-(4-3차-부틸페닐)구아니딘;
N-(3-벤질옥시)페닐-N'-(4-3차-부틸페닐)구아니딘;
N,N'-비스-(3-부톡시-4-메톡시)페닐구아니딘;
N-(4-벤질옥시페닐)-N-메틸-N'-(4-부틸페닐)구아니딘;
N-(4-벤질옥시페닐)-N'-메틸-N'-(4-부틸페닐)구아니딘;
N,N'-비스-(6-테트랄리닐)구아니딘;
N-(6-테트랄리닐)-N'-(4-3차-부틸페닐)구아니딘;
N-(5-아세나프틸)-N'-(6-벤조티오졸릴)구아니딘;
N-(5-아세나프틸)-N'-(6-N-벤질인돌리닐)구아니딘;
N-(5-아세나프틸)-N'-(4-벤조-2,1,3-티아디아졸)구아니딘;
N-(5-아세나프틸)-N'-4-(6-메틸-벤조티아졸)페닐구아니딘;
N-(5-아세나프틸)-N'-(1-벤즈[cd]인돌리닐)구아니딘;
N-(5-아세나프틸)-N'-(6-벤즈[cd]인도-2[1H]-온)구아니딘;
N-(4-부톡시페닐)-N'-(4-클로로페닐에틸)구아니딘;
N-(4-벤질옥시페닐)-N,N'-디페닐구아니딘;
N-(4-벤질옥시페닐)-N'-벤질-N'-페닐구아니딘;
N-(3-벤질옥시페닐)-N'-(4-티오벤질페닐)구아니딘;
N,N'-비스-(4-(페닐티오)페닐)구아니딘;
N,N'-비스-(3-(페닐티오)페닐)구아니딘;
N-(5-아세나프틸)-N'-(2-페닐에틸)구아니딘;
N-(5-아세나프틸)-N'-(3-부톡시프로필)구아니딘;
N,N'-비스-(2,2-디페닐에틸)구아니딘;
N-(4-부톡시페닐)-N'-(4-클로로페닐에틸)구아니딘;
N-(4-부톡시페닐)-N-(4-클로로벤즈히드릴)구아니딘;
(5-아세나트릴)-N'-(페네틸)-N'-벤질구아니딘;
N-4-(벤질옥시페닐)-N'-(3-벤질옥시페닐)-N'-(4-클로로벤질)구아니딘;
N.N'-비스(4-벤질옥시페닐)-N'-메틸구아니딘;
N-(4-벤질옥시페닐)-N'-(3-벤질옥시페닐)-N'-(4-클로로벤질)구아니딘;
N-(3-벤질옥시페닐)-N'-(4-벤질옥시페닐)-N'-페닐구아니딘;
N-(4-2차-부틸페닐)-N'-(4-이소프로폭시페닐)-N'-페닐구아니딘;
N-(4-벤질옥시페닐)-N'-(4-벤질옥시페닐)-N'-페닐구아니딘;
N,N'-비스-(3-옥틸옥시페닐)구아니딘;
N,N'-비스-(4-부톡시페닐)구아니딘;
N,N'-비스-(4-페녹시페닐)구아니딘;
N-(3-벤질옥시페닐)-N'-(4-페녹시페닐)구아니딘;
N-(3-벤질옥시페닐)-N'-(4-페닐아조페닐)구아니딘;
N,N'-비스-(3-벤질옥시페닐)-N'-메틸구아니딘;
N-(4-벤질옥시페닐)-N'-(4-벤질옥시페닐)-N'-메틸구아니딘;
N-(4-부톡시페닐)-N'-(4-이소프로폭시페닐)구아니딘;
N,N'-비스-(4-(1-히드록시부틸)페닐)구아니딘;
N-(4-부톡시페닐)-N'-(3-메톡시페닐)-N'페닐구아니딘;
N-(4-이차부틸페닐)-N'-페닐-N'-(4-(2-이소프로폭시)페닐)구아니딘;및
N-(4-n-부톡시페닐)-N'-(2-(4-클로로페닐)에틸)구아니딘.
본 발명의 화합물은 아민, 전형적으로 아민 히드로클로라이드와 같은 아민 염과 미리 형성한 알킬 또는 아릴 시안아미드(참조: S.R. Safer 등,J. Org. Chem., 13:924 (1948) 또는 상응하는 N-치환된 알킬 또는 아릴 시안아미드와의 반응으로 제조할 수 있다(참조: G.J.Durant 등,J. Med. Chem., 28:1414(1985); C. A. Maryanoff 등,J. Org. Chem., 51: 1882 (1986); M.P.Kavanaugh 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85:2844-2848 (1988); E. Weber 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 83:8784-8788 (1986); H.W.J. Cressman, Org. Syn. Coll., 3: 608-609 (1995); 국제 출원 WO 91/12797 및 PCT/US92/01050).
구체적으로, 화학식 1의 N,N-이치환된 화합물의 합성은 이치환된 아민과 시안아미드의 축합에 의해 수행할 수 있다. 예를 들어, 목적하는 이치환된 R 및 R1(상기 화학식 1에서 정의한 바와 동일하다)을 보유하는 이치환된 아민은, 예를 들어 화학식이 R-NH2인 일차 아민과 화학식 R1의 화합물을 축합반응시키므로써 제조할 수 있는데, 이때 L은 이탈기이고, R 및 R1은 화학시 1에서 정의한 바와 같다. 적합한 반응 조건은 사용한 구성 성분에 기초하여 용이하게 결정할 수 있다. 예를 들어, 벤질할라이드를 트리에틸아민 같은 삼차 아민 존재하의 감온에서 아릴아민에 적절히 첨가할 수 있으며, 첨가가 완료된 후, 상기 혼합물은 실온에서 15 시간 동안 교반한다. 이어서 생성된 이차 아민은 크로마토그래피와 같은 종래의 방법으로 정제한 후, 메탄설폰산 같은 적합한 산과 반응시켜 아민염을 형성할 수 있다. 아민염은 N,N-이치환된 구아니딘을 형성하기에 충분한 시간과 온도에서 메탄올 같은 적합한 용매내에서 다량의 몰 초과량의 시안아미드와 반응시킨다.
본 발명의 대칭적인 N,N'-이치환된 구아니딘의 합성은 전형적으로 하기 반응식 1의 방법 A에 따라 2 당량의 아민과 1 당량의 시아노겐 브로마이드를 에탄올 같은 적합한 용매 내에서 직접 반응시키므로써 수행할 수 있다. 비대칭적 N,N'-이치환된 구아니딘은 하기 반응식 1의 방법 B에 따라 아릴 시안아미드와 같은 치환된 시안아미드와 적합한 아민 히드로할라이드 염을 환류용 클로로벤젠 또는 톨루엔 같은 적합한 용매 내에서 반응시키므로써 제조할 수 있다. 필수 시안아미드는 에테르 같은 적합한 용매 내에서 시아노겐 브로마이드로 처리하여 상응하는 아민으로부터 합성할 수 있다.
N,N,N'-트리치환된 또는 N,N,N',N'-테트라치환된 본 발명의 구아니딘은 N-알킬-N-아릴시안아미드 같은 치환된 시안아미드와 적합한 아민 히드로할라이드 염을환류용 클로로벤젠 또는 톨루엔 같은 적합한 용매 내에서 반응시키므로써 합성할 수 있다(참조: 하기 반응식 2, 방법 C 및 D). 출발 시안아미드는 예를 들어, 테트라히드로푸란 같은 적합한 용매 내에서 나트륨 히드라이드/알킬 할라이드로 아릴시안아미드를 알킬화하여 합성할 수 있다.
적합한 치환된 아민 및 시안아미드 시약은 시판되고 있는 것을 구입하거나 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 하나 이상의 추가 고리 치환체를 보유하는 니트로 아세나프틸 유도체는 문헌(참조: M.D. Varney 등,J. Med. Chem., 35:671 (1992))에 기술된 방법으로 제조할 수 있다. 상기 치환된 니트로 아세나프틸 유도체는 수소화에 의해 상응하는 아민으로 환원시킬 수 있으며, 상기 아민은 상기한 바와 같이 BrCN과 반응시킬 수 있다. 아민 또는 아민 전구체 및 하나 이상의 추가 고리 치환체를 보유하는 기타 아세나프틸 유도체의 제조는 하기 문헌들을 참조하여 제조할 수 있다:
V.N. Komissarov,Zh. Org. Khim., 26(5): 1106-10 (1990); L.Skulski 등, Pol.J. Chem., 55(9):1809-24 (1981); A. F. Pozharskii,Isobret. Prom.Obraztsy, Tovarnye Znaki, (3), 96-7 (1982); J.P. Li 등, US 78-890736 (1978); N.S.Vorozhtsov,Zh. Org. Khim., 8(2):353-7 (1972); J. Wolinski 등,Rocz. Chem., 44(9):1721-31 (1970); A.P. Karishin 등,Zh. Obshch. Khim., 39(9):2098-101 (1969); 및 V.V. Mezheritskii 등,Zh. Org. Khim., 27(10):2198-204 (1991).
R2및 R3가 함께 2 내지 약 6 개의 탄소원자를 보유하는 치환된 또는 비치환된 알킬렌 결합을 형성하는 경우의 화학식 4의 화합물은 하기 실시예 8에 기술한 방법으로 제조할 수 있다. 따라서, 합성 분야의 당업자에게 명백한 바와 같이, 적합한 N-치환된 디아민알킬렌은 알콜 같은 적합한 용매 내에서 시아노겐 브로마이드와 적절히 반응시키며, 이 반응은 반응을 수행하기에 충분한 온도와 시간에서 수행할 수 있다. 시클릭 반응 생성물은 크로마토그래피 같은 종래의 정제 기법을 이용하여 적절히 정제할 수 있다.
상기한 바와 같이, 본 발명의 치환된 구아니딘은 본 발명의 하나 이상의 치환된 구아니딘에 의해 저지될 수 있는 특정 신경전달물질계의 조절에 기인하는 질병치료를 포함하는 다수의 치료적 용도에 유용하다. 상기한 바와 같이, 신경전달물질 방출의 조절은 신경전달물질 방출의 억제, 신경전달물질 방출의 강화, 또는 뉴우론 조직으로부터 신경전달물질 방출 시간의 증가 또는 감소와 관련되어 있다. 본 발명의 화합물에 의해 조절될 수 있는 신경전달물질은 상기한 것을 포함하나, 이로 제한되지 않는다. 당업자는 본 명세서 및 PCT/US92/01050에 기술된 방법을 이용하여 통상적인 실험만으로도 신경전달물질 방출의 효과적인 또는 특히 효과적인 조절제인 이들 화합물을 선택할 수 있다. 예를 들어, 뇌 허혈에서 뉴우론 사멸의 예방용 화합물은 쥐 중뇌 동맥 경색 모델을 하나 이상 변형하여 생체 내에서 평가할 수 있다. 일반적으로 상기 모델은 발작에서 신경보호성 효과가 구체적으로 예측되는 것으로 생각된다(참조: Ginsberg 등,Stroke, 20:1627-1642 (1989)). 또한, 본 발명의 화합물의 효과는 전체성 허혈의 4-혈관 경색 모델에서 평가할 수 있다(참조: Pulsinelli 등,Stroke: 19:913-941 (1988)).
구체적으로, 본 발명은 간질, 신경퇴화성 증상 및/또는 예를 들어, 저산소증, 저혈당증, 뇌 또는 척수 허혈, 뇌 또는 척수 외상, 발작, 심장 마비 또는 익사에 기인한 신경 세포 사멸 같은 신경학적 증상의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다. 치료 대상으로 전형적인 후보자는 심장 마비, 발작, 뇌 또는 척수 손상 환자, 뇌 허혈이 합병증으로 나타나는 대수술을 받은 환자 및 혈류내의 기체 색전에 기인하는 감압병(decompression sickness)으로 고생하는 잠수부 같은 환자를 들 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명의 하나 이상의 화합물의 치료 유효량을 동물, 특히 인간 같은 환자에게 투여하므로써 여러 가지 신경퇴화성 질병을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다. 치료 및/또는 예방할 수 있는 전형적인 신경퇴화성 질병으로는 파킨슨병, 헌팅톤병, 근위축성 측삭 경화증, 알쯔하이머병, 다운증후군, 코르사코프병, 올리브교소뇌피질 위축증, HIV-유도된 치매 및 실명, 또는 다중 경색 치매 또는 당뇨성 신경장애를 들 수 있다. 문헌(참조: Dreyer 등,Science, 248:364-367 (1990))에 기술되어 있는 바와 같이, gp120 신경독성은 칼슘 채널에 의해 명백히 매개되고, 디히드로피리딘 칼슘 채널 길항물질에 의해 차단되는 Ca2+의 증가된 수준에 관련되어 있다. 재차 이론에 의해 제한되기를 원하지 않으면서, 본 발명의 화합물은 초과량의 글루타메이트의 방출을 예방하는 수단에 의해 HIV-유도된 치매 및 실명의 치료에 유용하다.
상기한 바와 같이, 본 발명은 포유동물, 특히 인간을 포함하는 환자에게 본 발명의 화합물중 하나 이상의 화합물을 질병 치료를 위한 유효량으로 투여하는 단계를 포함하여 코르사코프병, 만성 알콜중독-유도된 증상을 치료하는 방법을 제공한다. NMDA 길항물질인 MK-801을 사용하는 동물의 사전 치료(참조: Merck Index, monograph 3392, 11판, 1989)는 코르사코프병의 래트 모델에서 세포 상실, 출혈 및 아미노산 변화를 현저히 약화시킨다(참조: P.J.Langlais 등,Soc. Neurosci. Abstr., 14: 774 (1988)). 따라서, 본 발명의 화합물은 코르사코프병과 관련된 세포 상실, 출혈 및 아미노산 변화를 약화시키는데 유용하다.
적어도 본 발명의 몇몇 화합물은 전압-활성화된 나트륨 이온 채널의 차단에 의해 치료할 수 있는 증상을 치료 또는 예방하는데 유용할 것이다. 따라서, 본 발명은 뉴우론 세포, 특히 인간 뉴우론 세포 같은 포유동물 세포의 전압-활성화된 나트륨 채널을 차단하는 방법을 제공하는데, 이 차단 방법은 본 발명의 화합물의 치료 유효량을 상기 세포에 투여하는 단계, 구체적으로 그러한 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 단계를 포함한다. 나트륨 채널의 차단에 의해 치료할 수 있는 증상으로는 간질을 들 수 있다. 또한, 본 발명은 포유동물 평활근 세포 또는 골격근세포의 나트륨 채널을 차단하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 본 발명의 화합물의 치료 유효량을 상기 세포에게 투여하는 단계를 포함한다. 또한, 상기 방법들은 이상근긴장증 또는 고칼륨혈증성 주기성 마비 증상이 있거나 상기 질병에 민감한 인간 같은 포유동물의 치료에 유용하다.
또한, 본 발명의 몇몇 화합물은 나트륨 채널 뿐만 아니라 전시냅스성 칼슘 채널 둘 다를 차단할 것이다. 이 이중 작용은 신경보호성 치료법에 특히 유용할 것이다(참조:Kucharczyk, J.등,Radiology, 179:221-227 (1991)).
혈액/뇌 장벽을 통과하지 못하는 NMDA 길항물질은 암 화학치료의 바람직하지 않은 임의의 부작용, 예를 들어 욕지기 및 구토를 경감시키는데 사용할 수 있다(참조: A.Fink-Jensen 등, Neurosci. Lett., 137(2):173 (1992)). 또한, 문헌(Price, M.T. 등, Soc. Neurosci. Abstr., 16:377, abstr. 161.16 (1990))을 참조하라. 이들 NMDA 길항물질의 작용은 말초신경계의 뉴우론으로부터 방출된 글루타메이트의 후시냅스성 활성의 차단에 의해 중재되는 것으로 보인다. 재차 이론에 의해 제한되지를 바라지 않으면서, 이는 글루타메이트 방출을 차단하는 화합물이 상기 치료에 유용함을 의미한다. 본 발명의 화합물, 특히 약학적으로 허용가능한 염의 형태 같은 하전된 화합물 및 하나 이상의 극성 작용기, 예를 들어 카르복시, 아미노, 히드록시등을 포함하는 화합물 같은 친수성 화합물은 혈액/뇌 장벽을 횡단할 수 있는 능력이 비교적 제한된다. 따라서, 본 발명의 화합물, 특히 혈액 뇌 장벽 침투성이 제한된 하전되거나 친수성인 화합물은 포유동물, 특히 암 화학요법을 받고 있는 인간이 경험할 수 있는 그 요법과 관련된 부작용을 개선하는데 용이할 것으로 생각된다. 본 발명의 화합물은 전형적으로 화학요법과 연합하여 환자에게 투여된다.
본 발명의 화합물은 기타 약제와 병행하여 치료에 사용할 수 있다. 예를 들어, 발작 환자의 치료를 위해서는 하나 이상의 본 발명의 화합물은 혈액 응고 기작에서 스트렙토키나아제, TPA 및 유로키나아제 같은 상호작용을 위해 표적화된 약제와 함께 투여할 수 있다(참조: VonKummer, R.등,Stroke, 23:646-652 (1992); Sereghy, T.등,Stroke, 24:1702-1708 (1993)).
본 발명의 화합물은 특히, 이들 화합물이 분비를 조절하는 화합물과 동일하거나 매우 관련이 깊은 칼슘 채널을 차단하는 입증된 능력의 관점에서 분비 장애의 치료에 유용할 것이다. 따라서, 본 발명은 포유동물 분비 세포의 전압-활성화된 칼슘 채널을 차단하는 방법을 포함하는데, 상기 방법은 상기 세포에게 본 발명의 화합물의 차단 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 또한, 본 발명은 병태생리가 카테콜아민, 성장 인자 또는 이의 전구물질(하기하는 성장 인자를 포함함), 호르몬 또는 이의 전구물질(하기하는 호르몬을 포함함) 또는 신경교 성장 인자, 헤레굴린 및 신경 분화 인자를 포함하는 단백질의 뉴레굴린군의 한 구성원의 부적절하거나 초과량의 세포성 분비와 관련된 질병의 치료 방법을 제공한다. 상기 방법은 하기하는 과다분비 장애를 앓고 있거나, 상기 장애에 민감한 인간 같은 포유동물을 치료하는데 특히 유용할 것이다.
보다 구체적으로, 본 발명의 화합물은 부신수질의 크로마핀 세포의 종양의 존재에 기인하는 장애인 크롬친화성세포종 같은 과다분비장애의 치료에 사용할 수 있다(참조: Bravo, E.L. 및 Gifford, R.W. (1984)New Eng. J. Med. 3111298-1300). 상기 장애는 카테콜아민을 과다분비하여 발작을 일으킬 수 있는 고혈압을 초래하는 것을 특징으로 하며, 동계(palpitation, 動悸), 두통, 욕지기, 호흡곤란 및 불안의 발증과 관련되어 있다. 또한, 본 발명의 화합물(들)은 췌장염, 즉 췌장의 포상(胞狀) 세포로부터 호르몬과 효소의 과다분비를 유도하는 췌장의 염증을 치료하는데 사용할 수 있는데, 상기 호르몬 중에는 혈관작용성 장 펩티드(VIP) 및 인슐린이 포함되어 있으며; 상기 효소는 소화 효소 및 그들의 불활성 전구물질, 예를 들어 리파아제와 프로테아제, 데옥시리보뉴클레아제, 리보뉴클레아제 및 아밀라아제를 포함한다(참조: Greenberger, N.J.등,Harrison's Principles of Internal Medicine, 11판, N.Y., McGraw-Hill, pp.1372-1380 (1987)). 중증 췌장염의 경우, 과다분비 및 상기 소화효소의 후속 활성화에 의한 췌장의 자기소화는 치명적일 수 있다(참조:Greenberger, N.J.등의 상기 문헌). 중추신경계 이외에서 과다분비 활성에 의해 매개되는 이들 및 기타 현상에 대해, 본 발명의 화합물, 특히 하전되고/되거나 친수성인 화합물 또는 제한된 혈액/뇌 장벽 투과성을 보유하는 화합물은 전신성 및/또는 국부 투여시 임상적으로 유용하다.
특정 과다분비장애는 중추신경계내 세포의 비이상적 활성에 기인할 수 있다. 상기 세포들 중에는 뇌의 하부에 위치하는 뇌하수체라 칭하는 말초 분비선의 세포를 포함한다. 선하수체의 세포로부터의 호르몬과 관련 물질의 분비는 방출인자, 주로 해마에 의해 분비되는 방출인자에 의해 조절된다(참조: Cooper, P.E. 등,Diseases of the Nervous System; Clinical Neurobiology, pp. 567-583 (1992), 필라델피아의 사운더스에서 출판). 선하수체로부터 분비되는 물질은 성장 호르몬, 프로락틴, 갑상선 자극 호르몬(TSH), 및 부신피질 자극 호르몬(ACTH)을 포함한다. 뇌하수체로부터 이들 물질의 과다분비는 여러 가지 성장 장애(예를 들어, 성장 호르몬의 과다분비에 기인한 말단비대증) 및 대사 장애(예를 들어, TSH의 과다분비에 의해 촉발되는 2차 갑상선 항진증 및 ACTH를 함유하는 전구 펩티드의 뇌하수체에 의한 과다분비에 기인하는 쿠싱병)를 유도할 수 있다(참조: Cooper, P.E.등의 상기 문헌). 종종 이들 장애는 뇌하수체 분비 세포의 양성 종양에 기인한다. 본 발명의 화합물, 특히 비교적 소수성인 화합물 및/또는 몇몇 수단에 의해 혈액/뇌 장벽을 투과하는 화합물은 환자, 특히 인간에게 적절히 투여하므로써 상기 장애를 치료하는데 유용하게 사용할 수 있다. 몇몇 경우에서, 본 발명의 화합물을 이용하는 약리요법은 이러한 양성 종양을 제거하기 위해 수행하는 신경수술의 필요성과 위험성을 미연에 방지할 수 있다. 상기한 바와 같이, 본 발명의 소수성 화합물은 카르복시 등과 같은 매우 극성인 부분을 함유하지 않는 화합물을 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 AVP에 대한 과민감성 또는 초과 방출에 기인할 수 있는 요붕증 같은 해마에 의해 생성된 물질의 과다분비에 관련된 장애의 치료에 유용하다. AVP는 해마의 초시각적(supraoptic) 및 심실주위 핵으로부터 합성 및 방출된 펩티드이다(참조: Cooper, P.E.등,Diseases of the Nervous System: Clinical Neurobiology, pp. 567-583 (1992) 필라델피아의 사운더스에서 출판함). 요붕증을 치료하기 위한 현재까지의 수단은 초시각적 핵내에서 대부분의 세포를 수술로 파괴시키는 것이다. 본 발명의 화합물을 이용하는 약리요법은 적어도 몇몇 경우에서 상기 신경수술의 필요성을 미연에 방지한다.
뇌하수체는 성장 인자를 분비하는 것으로 밝혀져 왔다. 신경교 성장 인자("GGF")라 불리는 일군의 단백질이 뇌하수체에 의해 분비되는 일군의 성장 인자임을 나타내는 증거가 있다. GGF는 미엘린-형성 쉬반(Schwann) 세포에 대해 유사분열촉진성이며, 신경계의 발달 및 재생에 중요한 역할을 수행할 수 있다(참조: Marchionni 등, Nature, 362:312-318 (1993)). 소의 뇌하수체 분비선은 풍부한 GGF원으로 확인되었으며, Mr31,000의 GGF를 소의 뇌하수체로부터 정제하였다(참조: Lemke, G.E.등,J.Neurosci., 4:75-83 (1984)). GGF의 다중 분자 형태는 뇌하수체로부터 활성형 또는 전구물질로서 분비될 수 있다. 소의 뇌하수체 추출물로부터 취한 GGF는 분자량이 상이한 3가지 이상의 활성형으로 분리할 수 있다: GGF-I(34,000), GGFII(59,000) 및 GGFIII(45,000)(참조: Goodearl 등,J.Biol Chem., 268:18095-18102 (1993)). GGf는 헤레굴린(heregulins)(참조: Holmes, W.E.등, Science, 256:1205-1210 (1992)) 및 신경 분화 인자(참조: Wen, D.등,Cell, 69:559-572 (1992))를 포함하는 p185erB2수용체 키나아제를 활성화하는 것으로 알려진 일군의 단백질 구성원과 구조적으로 관련이 있다.
신경계 및 근육의 발달, 유지 및/또는 수리에서 GGF 및 상기한 관련 단백질의 정확한 역할은 아직 규명되지 않았고, GGF 및 관련 분자의 분비 기작도 밝혀지지 않았으나, 현재 존재하는 증거는 병리생리적인 환경이 발생하여 뇌하수체 및/또는 기타 분비 위치로부터 GGF 및 관련 단백질의 분비를 조절할 수 있는 것이 바람직할 수 있다는 것이다. 이러한 환경은 신경퇴화와 관련된 질병, 예를 들어 당뇨성신경장애(참조: Duchen, L.W. (1993) inAutonomic Failure: A Textbook of Clinical Disorders of the Nervous System, Bannister, R., ed., N.Y., Oxford Univ. Press; Foster, D.W.(1987) inHarrison's Principles of Internal Medicine, 11판, N.Y., McGraw-Hill, pp.1788-1795) 또는 근육 이상형성을 포함하는 근육의 퇴화(참조: Brooke, M.H. (1985) A Clinician's View of Neuromuscular Disease, 2판, 볼티모어, 윌리암스 앤드 윌킨스에서 출판함; Huges, S.M., 및 Blau, H.M. (1990) Nature 345: 350-352)일 수 있다. 본 발명의 화합물은 근육 또는 신경의 퇴화와 관련된 질병의 치료에 유용할 수 있다. 이론에 의해 제한되기를 원하지 않으면서, 본 발명의 화합물은 신경 및/또는 근육의 발달, 유지 또는 수선과 관련된 GGF, 기타 뉴레굴린 군의 구성원 및 혈액내로 분비되는 기타 인자를 합성하는 세포로부터 상기 인자의 세포외 유출을 조절하므로써 상기 장애를 치료하는데 유용하다.
하기 실시예에서 입증되는 바와 같이 심혈관 작용을 조절하는 화합물과 동일하거나 매우 관련이 깊은 칼슘 채널을 차단하는 본 발명의 화합물의 전술한 능력은 본 발명의 화합물이 심혈관 장애의 치료에 유용하다는 것을 의미한다. 현재 베라파밀, 딜티아젬 및 니페디핀 같은 L-타입 칼슘 채널의 억제제로 치료할 수 있는 것으로 현재 알려져 있는 장애로는 고혈압, 협심증, 심장 부정맥이 있다. 실시예 148에 나타낸 바와 같이, 동일한 분석 방법을 이용하여 베라파밀 또는 딜티아젬이 L-타입 칼슘 채널을 차단하는 능력을 비교하는 경우, 본 발명의 일부 화합물은 L-타입 Ca 채널의 차단에 대해 동일하거나 그 이상의 효력을 나타낸다.
하기 실시예 149에 기술한 바와 같이, 본 발명의 화합물이 심혈관 기능을 조절하는 화합물과 매우 관련이 깊은 나트륨 채널을 차단하는 능력은 본 발명의 화합물이 나트륨 채널의 차단제에 의해 치료 가능한 심혈관 장애의 치료에 사용할 수 있음을 의미한다. 따라서, 본 발명은 포유동물 심장세포의 전압-활성화된 나트륨 채널을 차단하는 방법을 포함하는데, 상기 방법은 본 발명의 화합물중 하나 이상의 화합물의 차단-유효량을 상기 세포에게 투여하는 단계를 포함한다. 그러한 나트륨 채널 차단제에 대한 주 증상은 심장 부정맥이며, 이 증상은 현재 퀴니딘, 프로카인아미드, 리도카인 및 디페닐하이단토인(페니토인)을 포함하는 나트륨 채널 차단제에 의해 치료하고 있다. 상기 나트륨 채널 차단제에 의해 성공적으로 치료가능한 심장 부정맥은 심실성 빈박; 심실성 미성숙 탈분극; 디지탈리스-유도된 심방성 빈박; 심방 및 심실 부정맥; 발작성 심실상 빈박; 심방 세동(細動);및 심실상 부정맥 진행에 대한 예방이다(참조: Bigger, J.T. 등,The Pharmacological Basis of Therapeutics, 7판, N.Y. MacMillan, pp.748-783 (1985)). 따라서, 본 발명의 화합물은 심장 Na 채널의 차단제에 의해 치료 가능한 부정맥의 치료에 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 심장 나트륨 채널의 차단제에 의해 치료가능한 고혈압 및/또는 협심증의 치료에 유용하다. 심장 나트륨 채널 활성을 차단하므로써 이들 및 기타 증상을 치료하기 위해서는, 본 발명의 화합물, 특히 하전된 화합물 및/또는 친수성 화합물 및 혈관/뇌 장벽을 횡단하지 않는 화합물은 전신 및/또는 국소 투여시에 임상적으로 유용할 것으로 생각된다.
발작성 심실상 빈박 및 기타 심실상 부정맥을 포함하는 몇몇 심장 부정맥은심혈관성 L-타입 채널의 차단제 및 심장 나트륨 채널의 차단제 둘 다에 의해 치료할 수 있다. 따라서, 나트륨 채널 및 칼슘 채널에 대한 이중 작용을 보유하는 본 발명의 화합물(예를 들어, N-(5-아세나프틸)-N-(4-이소프로필벤질)구아니딘 및 N-(4-메톡시나프틸)-N'-(2,3,4-트리클로로페닐)구아니딘)은 상기 부정맥 치료에 특히 유용하다.
상기한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 만성적인 통증의 치료용으로 및 국소 마취제로 유용하다.
본 발명의 화합물은 인간과 같은 환자에게 비강내, 경구 또는 근육내 주사, 복강내 주사, 피하 주사 또는 정맥내 주사와 같은 주사, 또는 경피, 안내 또는 장내 수단으로 투여할 수 있다. 최적 투여량은 하기 실시예에 기술된 분석법을 포함하는 통상적인 방법으로 결정할 수 있다. 본 발명의 구아니딘은 하기 실시예에 기술된 것과 같은 방법으로 제조된, 양성자화된 형태 또는 수용성 형태, 예를 들어 유기 또는 무기산의 약학적으로 허용가능한 염, 예를 들어 염화수소, 브롬화수소, 설페이트, 헤미-설페이트, 메실레이트, 글루코네이트, 포스페이트, 니트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 시트레이트, 말리에이트 등으로서 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물은 단독 또는 상기한 바와 같은 하나 이상의 기타 치료제와 함께 통상적인 부형제, 즉 비경구, 장내, 또는 비강내 투여에 적합하고, 활성 화합물과 유해한 반응을 하지 않으며, 이의 수용체에 무해한 약학적으로 허용가능한 유기 또는 무기 담체 물질과 혼합하여 약학조성물로 사용한다. 적합한 약학적으로허용가능한 담체는 물, 염용액, 알콜, 식물성기름, 폴리에틸렌글리콜, 겔라틴, 락토오즈, 아밀로오즈, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 규산, 점성 파라핀, 향유, 지방산 모노글리세라이드, 지방산 디글리세라이드, 페트로에트랄 지방산 에스테르, 히드록시메틸-셀룰로오즈, 폴리비닐피롤리돈등을 포함하나, 이에 국한되지 않는다. 상기 약학조성물은 멸균할 수 있으며, 필요에 따라 보조제, 예를 들어 활제, 방부제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 삼투압 조절용 염, 완충액, 착색제, 향미 및/또는 방향물질 등과 같은, 활성 화합물과 유해한 반응을 하지 않는 보조제와 혼합할 수 있다.
비경구 투여로, 특히 적합한 것은 용액이며, 바람직하게는 유성 또는 수성 용액 뿐만 아니라 현탁액, 유탁액 또는 좌약을 포함하는 이식물이다. 앰플이 통상적인 단위 투여형태이다.
장내 투여용으로, 특히 바람직한 것은 활석 및/또는 탄수화물 담체 결합제 등을 보유하는 정제, 당제 또는 캡슐이며, 담체는 락토오즈 및/또는 옥수수 전분 및/또는 감자 전분이 바람직하다. 시럽, 엘릭시르 등을 사용할 수 있으며, 이때 감미된 비히클이 사용된다. 서방형 조성물을 제조할 수 있으며, 이때 활성성분은 시간에 따라 분해가능한 피막, 예를 들어 미세캡슐화 , 다중 피막 등에 의해 보호된다.
정맥내 또는 비경구 투여, 예를 들어 피하, 복강내 또는 근육내 투여가 일반적으로 바람직하다.
부위-특이적 약물-전달 방법이 치료가 필요한 조직에 본 발명의 화합물을 전달하는 바람직한 방법을 이루는 예도 있을 수 있다(참조: Tomlinson, E.,Advanced Drug Delivery Reviews, 1:87-198 (1987)). 예를 들어, 과칼륨혈증성 주기성 마비를 포함하는 골격근의 나트륨 채널의 병태생리적 증상에 기인하는 근육 기능 장애의 경우, 리포좀 같은 전달 비히클 내에 본 발명의 화합물을 미세캡슐화하는 것이 바람직할 수 있다(참조: Yagi,K.,Medical Applications of Liposomes, Japan Soc. Press, Tokyo (1986); Gregoriadis, G., ed. Liposome Technology, Vol. I-III(1984), 클리블랜드의 CRC 프레스 인코오포레이티드에서 출판). 상기 리포좀은 병든 근육 세포의 표면상 또는 주변의 특정 항원에 대해 표적화된 단일클론 항체를 보유한다. 상기 약물 전달 방법은 표적 조직에 대한 상기 리포좀의 선택적인 결합 및 비정상적으로 작용하는 골격근 나트륨 채널 근처에 본 발명의 화합물의 유리를 초래하는데, 상기 화합물은 질병을 일으키는 분자 비이상성을 구성하는 근육 나트륨 채널의 지속적인 활성화를 억제할 것이다.
또한, 본 발명의 하나 이상의 화합물의 표적화 전달 방법은 혈액내로 카테콜아민의 과다분비를 초래하는 크롬친화성세포종 또는 다른 비이상 증상의 치료에 바람직할 수 있다. 크로마핀 세포의 칼슘 채널은 신경세포, 심장세포 및 근육세포의 그것과 매우 관련이 깊기 때문에(참조: Neher, E.등,Neuron, 10:21-30 (1993); Bean, B.P.Ann. Rev. Physiol., 51:367-384(1989); Hess, P.,Ann. Rev. Neurosci., 13:337-56 (1990)), 크로마핀 세포로부터 카테콜아민의 방출을 차단하기에 충분한 농도로 본 발명의 화합물을 전신성으로 투여하면, 예를 들어 뉴우론 및 심혈관 칼슘 채널의 차단에 기인하는 특정의 부작용을 발생시킬 수 있다. 따라서, 과다분비성 부신수질의 크로마핀 세포의 표면상 또는 근처의 특이성 항원에 대해 표적화된 단일클론 항체를 함유하는 리포좀내로 본 발명의 화합물을 혼입시키므로써 크로마핀 세포에 대한 본 발명의 화합물의 전달은 증강될 수 있으며, 부작용은 감소된다.
상기한 리포좀-매개된 약물 표적화 방법은 암 화학요법 및 종양 파괴와 같은 증상에 사용되는 여러가지 시약의 전달에 대해 보고되어 왔다(참조: Bassett, J.B.등,J. Urol., 135: 612-615 (1986)). 상기 방법 뿐만 아니라 부위-특이적 약물 전달을 위한 방법은 환자에게 본 발명의 화합물을 투여하는데도 유용할 것이다. 구체적으로, 본 발명의 화합물의 부위-특이적 약물 전달을 위한 적합한 방법은 상기 화합물을 부위-특이적 방출이 가능한 중합체 비드내로 혼입시키는 것(참조: Mathiowitz, E. 등,J. Controlled Release, 5:13-18 (1987)) 및 외과적으로 이식된 펌프에 의해 표적 조직에 전달하는 것을 포함한다.
상기 치료법에 사용되는 활성 화합물의 실제 바람직한 양이 사용한 특이 화합물, 제형화된 특정 조성물, 투여방법, 특정 투여 부위 등에 따라 달라진다는 것은 이해할 수 있다. 주어진 투여 방법에 대한 최적 투여 속도는 전술한 지침에 관해 수행한 통상적인 투여량 결정 테스트를 이용하여 당업자가 용이하게 확인할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 하나 이상의 화합물, 특히 더 강력한 본 발명의 화합물(들)의 적합한 유효 투여량은 1 일당 수용자 체중 1 kg당 0.5 내지 500 mg이며, 1 일당 수용체 체중 1 kg당 1 내지 100 mg이 바람직하다. 목적하는 투여량은 1일 1회 투여가 적합하거나, 수차례의 분할 투여, 예컨대, 1일 동안 적합한 간격으로 또는 기타 적합한 투여 계획에 따라 2 내지 4 회로 나누어 투여할 수 있다. 그러한 분할 투여는 예를 들어, 1 단위 투여당 본 발명의 화합물(들) 0.25 내지 25 mg, 바람직하게는 0.5 내지 5 mg을 함유하는 단위 투여형태로 투여할 수 있다.
대안으로, 본 발명의 화합물은 일정기간 동안 계속 투여할 수 있는데, 이 방법은 정맥내 주입 또는 본 발명의 화합물을 혼입 및 방출하는 적절히 위치된 경피성 패치에 의해 이루어진다.
상기한 바와 같이, 적절히 표지된 본 발명의 화합물은 이온 채널(예를 들어, 칼슘 및 나트륨 채널) 활성을 검출하는데 사용할 수 있으며, 이는 본 명세서에서 개시한 인간의 특정 질병을 진단하는데 기여할 수 있다. 본 발명의 화합물은 상기 화합물의 아릴 고리상에서와 같이 예컨대,125I를 이용하여 적절히 방사성 표지될 수 있으며, 표지된 화합물을 환자에게 투여하고, 적합한 검사(scanning) 수단을 이용하여 상기 화합물이 이온 채널에 결합하는 지에 대해 환자를 검사한다. 예를 들어, 단일 광자 방출 전산화 국소해부법("SPECT")을 적절히 사용하여 상기 결합을 검출할 수 있다. 본 발명의 적합한 방사능 표지된 화합물은 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 브로모 또는 클로로 고리 치환체를 보유하는 페닐 같은 방향족기를 보유하는 본 발명의 화합물은125I 고리 치환체를 보유하는 상응하는 화합물을 제공하도록 상호교환 표지화 반응에 이용할 수 있다.
미국 특허 제 1,411,713 호에 개시된 것과 같은 종래의 구아니딘과 같이, 본 발명의 구아니딘은 고무 가속제로 사용할 수 있다.
본원에 언급한 모든 문헌은 전적으로 참고로 인용한 것이다.
본 발명에 대한 이해를 돕기 위해 비제한적인 하기 실시예를 참조하여 본 발명을 추가로 설명하고자 한다.
일반 설명
하기 실시예에서, 모든 %는 특별한 언급이 없으면 중량을 기준으로 한 것이다. 모든 온도는 섭씨온도(℃)이다.
융점은 토마스-후버 장치의 개방 모세관에서 측정하였으며, 보정은 하지 않았다. 박층 크로마토그래피는 베이커-플렉스 1B2-F 실리카 겔 플레이트 상에서 수행하였다. 구아니딘은 TLC 상에서 254 nM의 자외광으로 가시화하거나, 브롬 크레졸 분무 시약(시그마 케미칼 컴퍼니)을 이용하여 청색점으로 가시화하였다. 제조용 TLC는 아날테크 GF 예비피복된 실리카겔(1000 ㎛) 유리-지지 플레이트(20 x 20 cm) 상에서 수행하였다. 모든 화합물의 IR,1H 및13C NMR 스펙트럼은 그들의 할당된 구조와 일치하였다. NMR 스펙트럼은 바리안 제미니 300 상에 기록하였으며, 화학이동은 중수소화된 용매(CHCl3, δ7.26; CHD2OD, δ3.30)에 대해 ppm(δ)으로 기록하였다. 적외선 스펙트럼은 퍼킨-엘머 모델 1420 상에서 CHCl3(특별한 언급이 없으면) 내에서 기록하였다. 모든 신규 화합물들은 C, H 및 N 원소 분석이나 정확한 질량에 대해 분석하였다. 원소분석은 갈브레이스 래보러토리즈(미국, 테네시, 녹스빌) 또는 MHW 래보러토리즈(미국, 아리조나, 투스콘)에서 실행하였다. 고 해상도 질량 스펙트럼(HRMS)은 피네간 MAT 90 상에 기록하였다. HPLC는 이동상으로 0.1% TFA를 보유하는 50:50 물:아세토니트릴을 이용하는 C18 역상 컬럼상에서 수행하였다. BrCN은 알드리찌 케미칼 컴퍼니에서 구입한 것을 그대로 사용하였다. 모든 출발 아민은 시판되는 것을 구입하여 사용전에 표준 방법으로 정제하거나, 공지된 방법으로 제조하였다. 클로로벤젠, 에테르(Et2O) 및 테트라히드로푸란(THF)은 알드리찌에서 제공되는 무수 용매(슈어 실)였다. 모든 기타 용매는 시약 등급이었다. 알킬시안아미드 및 아릴시안아미드는 상기한 바와 같이 아민과 BrCN을 에테르 내에서 반응시키는 공지된 방법(예를 들어, PCT/US92/01050)으로 제조하였다.
실시예 1: N-(4-2차-부틸페닐)-N-(4-3차-부틸벤질)구아니딘·HCl의 제조
파트 1: N-(4-2차-부틸페닐)-4-3차-부틸벤질아민의 제조
톨루엔(100 ml) 중의 4-2차-부틸아닐린(2.89 g, 20 mmol) 및 트리에틸아민(2.5 g, 25 mmol)의 혼합물을 4℃에서 15시간 동안 교반하고, 침전물을 형성시켰다. 상기 침전물(트리에틸아민·HBr)을 여과하고; 여과물을 농축하여 건조 상태로 만들었다. 그후, 미정제 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 헥산/CH2Cl2=5/1)로 정제하였다. N-(4-2차-부틸페닐)-4-3차-부틸벤질아민(4.5 g, 유상물질)을 얻었다.
파트 2: N-(4-2차-부틸페닐)-4-3차-부틸벤질아민·HCl의 제조
디에틸에테르(10 ml)에 N-(4-2차-부틸페닐)-4-3차-부틸벤질아민(4.5 g)을 용해시켜 제조한 용액에 4℃에서 HCl 용액에서 에테르를 첨가한 후, 반응 혼합물을25℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서 생성된 용액을 증발시키고, 감압하에서 건조하여 N-(4-2차-부틸페닐)-4-3차-부틸벤질아민·HCl 4.7 g을 얻었다.
파트 3: N-(4-2차-부틸페닐)-N-(4-3차-부틸벤질)구아니딘·HCl의 제조
메탄올 내에서 N-(4-2차-부틸페닐)-4-3차-부틸벤질아민·HCl(0.8 g, 2.7 mmol)과 시안아미드(2 g)의 혼합물을 70℃에서 40 시간 동안 가열하였다. 40 시간 동안 가열하는 중에, 또 다른 2 회분의 시안아미드(매번 0.5 g씩)를 첨가하였다. 반응은 완료시키지 않았으며; 소량의 N-(4-2차-부틸페닐)-4-3차-부틸벤질아민·HCl을 혼합물 내에 잔류시켰다. 미정제 생성물은 컬럼 크로마토그래피((SiO2, CH2Cl2/ MeOH=9/1)로 정제하였다. 그후, 수(20 ml)중에 용해된 정제된 화합물(구아니딘과 몇몇 시안아미드의 혼합물)을 pH 14로 염기성화하였다. 구아니딘·유리염기는 CH2Cl2(20 ml, 2회)로 추출하고, 연합 추출물은 농축하였다. 최종적으로, 순수한 N-(4-2차-부틸페닐)-N-(4-3차-부틸벤질)구아니딘은 메탄올성 HCl 처리로 HCl 염으로 전환하였다. 진공하에서 15 시간 동안 건조한 후, 순수한 생성물(0.6 g)을 백색 고체로 얻었다. mp: 177-l78℃; TLC: Rf=0.4 (SiO2, CH2Cl2/MeOH = 9/1);1H NMR (CD3OD): δ ppm 7.39-7.12(m, ArH, 8H), 4.90 (s, CH2, 1H), 4.88 (s, CH2, 1H), 2.63 (m,CH, 1H), 1.57(m, CH2, 2H), 1.29 (s, CH3, 9H), 1.21 (d, CH3, 3H), 0.80 (t,CH3, 3H); HRMS: 337.2524 (C22H31N3에 대한 이론치: 337.2518); HPLC: 순도 99%.
실시예 2: N-(5-아세나프틸)-N-(4-3차-부틸벤질)구아니딘의 제조
파트 1: 5-아세나프틸아민의 제조
5-니트로아세나프텐 및 3-니트로아세나프텐의 혼합물을 압력이 40 psi인 수소하의 에틸아세테이트내에서 Pd/C로 환원시키고, 이어서 생성된 아민을 시클로헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 분리하였다.
파트 2: N-(5-아세나프틸)-4-3차-부틸벤질아민의 제조
톨루엔(50 ml) 중에서 5-아세나프틸아민(1.0 g, 6 mmol) 및 트리에틸아민(0.76 g, 7.5 mmol)의 혼합물을 4℃에서 교반하고, 4-3차-부틸벤질-브로마이드(1.36 g, 6 mmol)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 15시간 동안 교반하고, 침전물을 형성시켰다. 침전물(트리에틸아민·HBr)을 여과분리하고; 여과물은 농축하여 건조 상태로 만들었다. 그후, 미정제 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 헥산/CH2Cl2=5/1)로 정제하였다. N-(5-아세나프틸)-4-3차-부틸벤질아민(1.67 g, 유상물질)을 얻었다.
파트 3: N-(5-아세나프틸)-4-3차-부틸벤질아민·메실레이트의 제조
디에틸에테르(10 ml)내에 N-(5-아세나프틸)-4-3차-부틸벤질아민(1.1 g)을 용해시켜 제조한 용액에 4℃에서 메탄설폰산(0.8 g)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 25℃에서 10 분동안 교반하였다. 이어서 생성된 용액을 증발시키고, 진공하에서 건조하여 N-(5-아세나프틸)-4-3차-부틸벤질아민·메실레이트를 얻었다.
파트 4: N-(5-아세나프틸)-N-(4-3차-부틸벤질)구아니딘의 제조
메탄올 중에 N-(5-아세나프틸)-4-3차-부틸벤질아민·메실레이트(3.5 mmol)및 시안아미드(0.4 g)의 혼합물을 70℃에서 40 시간 동안 가열하였다. 40 시간 중에 다른 두 부분의 시안아미드(0.5 g, 매회)를 첨가하였다. 반응은 완료하지 않았으며; 소량의 N-(5-아세나프틸)-4-3차-부틸벤질아민·HCl은 혼합물 내에 잔류시켰다. 미정제 생성물은 컬럼 크로마토그래피(SiO2, MeOH/CH2Cl2=0 내지 10%)로 정제하였다. 수(20 ml)중 용해된 정제된 화합물(구아니딘과 몇몇 시안아미드의 혼합물)을 pH 14로 염기성화하였다. 구아니딘·유리염기는 CH2Cl2(20 ml, 2회)로 추출하고, 연합 추출물은 농축하였다. 최종적으로, 순수한 N-(5-아세나프틸)-N-(4-3차-부틸벤질)구아니딘을 진공하에서 15 시간 동안 건조하여 순수한 생성물(0.6 g)을 백색 고체로 얻었다. mp:85-86℃; TLC: Rf=0.4 (SiO2, CH2Cl2/MeOH = 9/1);1H NMR (CD3OD): δppm 7.60-7.20 (m, ArH, 9H), 4.90 (s, CH2, 2H), 3.41-3.31 (m, CH2, 4H), 1.26 (s, CH3, 9H); MS(EI): m/e 357.2 (M+: C24H27N3·1/4 H2O); 이론치 (%): C, 79.62, H, 7.66, N, 11.60; 실험치 (%): C, 79.47; H, 7.48, N, 11.79.
실시예 3: N-(5-아세나프틸)-N'-벤즈히드릴구아니딘·HCl의 제조
단계 1: 5-아세나프틸 시안아미드의 제조
5-아미노아세나프텐(7.0 g, 41.4 mmol)을 에테르(100 ml) 및 에틸 아세테이트(25 ml)의 혼합물에 용해시켰다. 상기 용액에 아세토니트릴(25.6 ml의 시아노겐 브로마이드)중의 시아노겐 브로마이드 5 M 용액 5.2 ml를 첨가하였다. 상기 용액을 밤새 교반하여 회색 침전이 점차 나타나도록 하였다. 상기 고체를 여과로 제거하고(5-아미노아세나프텐의 히드로브로마이드), 이어서 여과물을 진공하에서 농축하여 반 고체의 잔류물을 얻었다. 상기 잔류물에 에테르(60 ml)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 상기 고체를 제거하고(더 많은 5-아미노아세나프텐의 히드로브로마이드), 상기 여과물을 약 20 ml로 농축한 후, 가온한 시클로헥산(15 ml)을 첨가하였다. 실온에서 정치시켜 회백색 결정을 침착시켰다. 상기 침착물을 수거하고, 시클로헥산-에테르(1:1)로 세척하고, 진공하에서 건조하여 융점이 163 내지 165℃인 순수한 생성물 1.5 g을 얻었다.
단계 2: N-(5-아세나프틸)-N'-벤즈히드릴구아니딘·HCl의 제조
5-아세나프틸 시안아미드(0.194 g, 1 mmol)와 벤즈히드릴 아민 히드로클로라이드(0.209 g, 0.95 mmol; 벤즈히드릴 아민과 1.0 N HCl-에테르로부터 제조함)의 혼합물을 10 ml의 클로로벤젠 중에서 환류시키면서 가열하였다. 6 시간 동안 환류한 후, 상기 혼합물은 맑은 용액으로 변화하였으며, 추가로 12 시간 동안 환류하였다. 상기 혼합물을 20℃로 냉각하고, 로타베이퍼 상에서 농축하여 갈색 시럽을 생성하였다. 상기 시럽을 비등하는 에탄올 내에서 노라이트-A로 20분 동안 처리하여 무색 유리질 물질을 생성하였다. 상기 유리질 물질을 실온의 무수 에테르 내에서 10 시간 동안 교반하여 밝은 백색 고체를 얻었다. 상기 고체를 여과로 수집하고, 과량의 에테르로 세척하고, 40℃의 진공하에서 건조하여 백색 고체로 생성물(0.326 g, 79%)을 얻었다. mp: 225-27℃; TLC: Rf=0.4 (CH2Cl2: MeOH; 9:1);1H NMR (CD3OD): δ7.47-7.33 (m, 15H, ArH), 6.14 (s,1H), 3.41 (bs, 4H, 2 X-CH2);MS(EI): m/e 378 (M+1).
실시예 4: N,N'-비스(4-2차-부틸페닐)구아니딘·HCl의 제조
실온에서 교반된 4-2차-부틸아닐린(0.746 g, 5 mmol)에 시아노겐 브로마이드(0.390 g, 3.7 mmol)을 분할 첨가하였다. 에탄올(무수)(4 ml)을 첨가하고, 이어서 생성된 투명한 반응 혼합물을 아르곤 가스하의 유조(조 온도: 80-85℃)에서 약 30분 동안 환류하면서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에탄올(15 ml)로 희석하고, 노라이트-A(목탄)로 처리한 후, 10% 수산화나트륨 용액(4-5 ml)을 첨가하였다(pH>10). 이어서 생성된 백색 고체를 여과하고, 에탄올-물로부터 결정화하여 밝은 백색 고체로 표제의 화합물(0.204 g, 13%)을 얻었다.
mp: 113-15℃; TLC:Rf=0.4 (CH2Cl2:MeOH:NH4OH; 9:1:2 방울);1H NMR (CDCl3): δ 7.12 (d, 4H, J=8.48Hz, ArH), 7.03 (d, 4H, J=8.45Hz, ArH), 2.56 (m, 2H, 1 X -CH-), 1.57 (m, 4H, 2 X -CH2-), 1.21 (d, 6H, J=6.99Hz, 2 X-CH3), 0.82 (t, 6H, J=7.23Hz, 2 X-CH3); MS(EI): m/e 324 (M+1); C21H29N3(323.46)에 대한 분석; 이론치 (%): C, 77.97, H, 9.04, N, 12.99; 실험치 (%): C,77.51, H, 9.08, N, 13.16.
실시예 5: N,N'-비스(4-2차-부틸페닐)-N-메틸구아니딘·HCl의 제조
단계 1. N-메틸-N-4-2차-부틸페닐시안아미드의 제조
THF(12 mL) 중의 수소화나트륨(1.08 g, 27 mmol)을 현탁시켜 제조한 교반된 현탁액에 THF(33 mL)에 4-2차-부틸시안아미드(2.3 g, 13.56 mmol)를 용해시켜 제조한 용액을 서서히 첨가하였다. 2 시간 동안 환류한 후, 반응 혼합물을 20℃로 냉각하고, 메틸 요오다이드(7.04 g, 49.6 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 20℃에서 교반하였다. 19 시간 후에, 메탄올(45 ml)에 이어서 물(100 ml)을 조심스럽게 첨가하므로써 반응을 정지시켰다. 수성 혼합물을 염화메틸렌(3 x 90 ml)로 추출하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 잔류물은 플래시 크로마토그래피하여 오렌지색 시럽으로 생성물(2.0 g, 79%)을 얻었다. TLC (CHCl3:CH3OH; 10:1); Rf=0.76.
단계 2. N.N'-비스(4-2차-부틸페닐)-N-메틸구아니딘·HCl의 제조
클로로벤젠(15 ml)에 N-4-2차-부틸페닐-N-메틸 시안아미드(0.534 g, 2.84 mmol)를 용해시켜 제조한 교반 용액에 염화알루미늄(0.42 g, 3.1 mmol)를 145℃에서 첨가하였다. 10분 후에, 4-2차-부틸페닐 아민 히드로클로라이드(0.474 g, 2.56 mmol, 4-2차-부틸 아닐린과 1.0 M HCl-에테르로부터 제조함)를 첨가하고, 계속 환류하였다. 2 시간후, 반응 혼합물을 증발시키고, 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 시럽으로 표제의 화합물(0.45 g, 65%)을 얻었다. TLC: Rf=0.22 (CH2Cl2:CH3OH; 10:1);1H NMR (CD3OD): δ 7.27 (d, 4H, J=8.18Hz, ArH), 7.20 (d, 4H, J=8.36Hz, ArH), 3.46 (s, 3H, -NCH3), 2.69-2.58 (m, 2H, 2 X-CH), 1.68-1.57 (m, 4H, 2 X-CH2), 1.25 (d, 6H, 2 X -CH3), 0.85 (t, 6H, 2 X-CH3); HRMS: 337.2484 (C22H31N3에 대한 이론치:337.2528); HPLC: (CH3CN:H2O; 50:50 0.1% TFA를 보유함): 순도: 98%.
실시예 6: N,N'-비스(4-2차-부틸페닐-N,N'-비스-메틸구아니딘·HCl의 제조
단계 1. N-메틸-N-4-2차-부틸페닐 시안아미드의 제조
상기 실시예 5의 단계 1과 동일함.
단계 2. N-메틸-N-4-2차-부틸 아닐린의 제조
4-2차-부틸 아닐린(4.28 g, 28.7 mmol)을 포름산(97%, 1.85 g, 40.2 mmol) 내에 용해시키고, 아르곤하의 100-105℃에서 자석막대를 이용하여 교반하였다. 6 시간후, 반응 혼합물을 25℃로 냉각하고, 디클로로메탄(40 ml)으로 희석하였다. 상기 혼합물을 포화 중탄산 나트륨(3 x 30 ml)과 염수(3 x 30 ml)로 세척하고, 유기상을 황산 마그네슘으로 건조한 후, 증발시켜 호박색 시럽으로 포름아미드(3.85 g, 76%)를 얻었으며, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
빙조 온도에서 THF(23 ml) 중의 LiAlH4-THF 용액(1.0 M, 1.0 g, 26 mmol)을 제조하였다. 25℃에서 20 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 황산나트륨 포화 용액(150 ml)과 혼합한 후, 여과하고, THF 로 세척하였다. 여과물은 증발시키고, 잔류물은 헥산/에틸아세테이트(8:2)를 용출제로 이용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피를 수행하여 표제의 화합물(1.76 g, 50%)을 액체로 얻었다.
단계 3. N,N'-비스(4-2차-부틸페닐)-N,N'-비스-메틸구아니딘·HCl의 제조
클로로벤젠(14 ml)에 4-2차-부틸페닐-N-메틸 시안아미드(0.5 g, 2.66 mmol)를 용해시켜 제조한 교반 용액에 염화알루미늄(0.39 g, 2.93 mmol)을 145℃에서 첨가하였다. 10분 후에, 4-2차-부틸페닐-N-메틸 아민 히드로클로라이드(0.466 g,2.34 mmol; 4-2차-부틸페닐-N-메틸아민과 1.0 M HCl-에테르로부터 제조함)를 첨가하고, 계속 환류하였다. 5 시간후, 반응 혼합물을 로타베이퍼상에서 증발시키고, 생성물은 클로로포름/메탄올(10:1)을 이용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 매우 흡습성인 고체로 표제의 화합물(0.34 g, 38%)을 얻었다. mp: 65-66℃; TLC: Rf=0.13(CHCl3:CH3OH; 10:1);1H NMR (CD3OD): δ6.99 (d, 4H, J=8.46Hz, ArH), 6.80 (d, 4H, J=8.34Hz, ArH), 3.36 (s, 6H, 2 X -NCH3), 2.50 (m, 2H, 2 X -CH), 1.58-1.53 (m, 4H, 2 X -CH2), 1.16 (d, 6H, 2 X -CH3), 0.79 (t, 6H, J=7.35Hz, 2 X -CH3); HRMS: 351.2660 (C23H33N3에 대한 이론치: 351.2674); C23H33N3·HCl에 대한 분석 ; 1.75 H2O (418.74); 이론치 (%): C, 66.19, H, 8.64, N, 10.07; 실험치 (%): C, 66.56, H, 8.55, N, 11.27; HPLC: (CH3CN:H2O 50:50 with 0.1 % TFA): 순도 99 %.
실시예 7: N-(5-아세나프틸)-N'-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)구아니딘·메 실레이트의 제조
파트 1. 5-아세나프틸 시안아미드의 제조
5-니트로아세나프텐 및 3-니트로아세나프텐의 혼합물을 압력이 40 psi인 수소하의 에틸아세테이트내에서 Pd/C로 환원시키고, 이어서 생성된 아민을 시클로헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 분리하였다. 5-아세나프틸 아민을 시아노겐 브로마이드와 추가로 반응시켜 5-아세나프틸 시안아미드를 얻었다.
파트 2. N-(5-아세나프틸)-N'-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)구아니딘·메실레이트의 제조
둥근 바닥 플라스크 내의 5-아세나프틸 시안아미드(582 mg, 3 mmol), 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐·메실레이트(688 mg, 3 mmol) 및 클로로벤젠(2 ml)의 혼합물을 150-160℃에서 1 시간 동안 가열하고, 침전을 형성시켰다. 상기 침전물을 여과로 수거하고, 에테르로 세척하고, 진공 하에서 건조하여 백색 고체로 표제의 화합물(1.25 g)을 얻었다. mp: 203-204℃; TLC: Rf=0.3 (SiO2, CH2Cl2/MeOH = 9/1);1H NMR(CD3OD): δ ppm 7.70-7.15 (m, ArH, 9H), 3.90 (t, CH2, 2H), 3.44-3.35 (m, CH2, 4H), 2.87 (t, CH2, 2H), 2.69 (s, CH3, 3H), 2.15 (m, CH2, 2H); MS(EI): m/e 327.2 (M+: C22H21N3);(C23H25N3O3S)에 대한 분석; 이론치 (%): C, 65.23, H, 5.95, N, 9.92; 실험치 (%): C, 64.81, H, 6.00, N, 9.74.
실시예 8: N,N'-비스-(4-2차-부틸페닐)-2-이미노피리미다졸리딘·HBr의 제조
파트 1. N,N'-비스-(4-2차-부틸페닐)멜로닐디아미드의 제조
염화메틸렌(10 ml)중의 말로닐디클로라이드(10 mmol)를 염화메틸렌(30 ml)에 4-2차-부틸아닐린(52 mmol)을 용해시켜 제조한 용액에 4℃에서 10분에 걸쳐 적가하였다. 발열이 정지된 후에, 상기 용액을 빙조로부터 제거하고, 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 염화메틸렌 용액을 무수물로 농축하였다. 미정제 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/EtOAc=2/1)로 정제하여 순수한 N,N'-비스-(4-2차-부틸페닐)멜로닐디아미드를 얻었다(수율 75%).
파트 2. N,N'-비스-(4-2차-부틸페닐)-1,3-디아미노프로판의 제조
THF 중의 디보란(38.24 mmol, 38.24 ml, 1M)을 N,N'-비스-(4-2차-부틸페닐)멜로닐디아미드(9.56 mmol)의 무수 THF 용액에 4℃에서 4분에 걸쳐 적가하였다. 15분 후에, 반응 혼합물을 환류 온도에서 16 시간 동안 가열하였다. 그후, 반응 혼합물을 0℃에서 수성 HCl(1M)로 급랭시켰다. 그후, THF를 증발시키고, 이 용액을 pH 14로 염기성화하고, CH2Cl2로 추출하였다. 연합된 유기 추출물은 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 농축하여 순수한 N,N'-비스-(4-2차-부틸페닐)-1,3-디아미노프로판을 황색 고체로 얻었다(수율 78%).
파트 3. N,N'-비스-(4-2차-부틸페닐-2-이미노-피리미다졸리딘·HBr의 제조
에탄올(15 ml)중의 N,N'-비스-(4-2차-부틸페닐)-1,3-디아미노프로판(1.69 g, 5 mmol)을 시아노겐 브로마이드에 첨가한후, 상기 용액을 16 시간 동안 환류하였다. 반응후, 상기 혼합물을 농축하고, 칼럼 크로마토그래피(SiO2, MeOH/ CH2Cl2=0% 내지 10%)로 정제하였다. 순수한 N,N'-비스-(4-2차-부틸페닐)-2-이미노-피리미다졸리딘·HBr은 백색 고체로 얻었다(수율 75%). mp:>250℃; TLC: Rf=0.5 (SiO2, CH2Cl2/MeOH = 9/1); MS(EI): m/e 363.2 (M+: C24H33N3);(C24H33N3·HBr·1/4 H2O)에 대한 분석; 이론치 (%): C, 64.17, H, 7.74, N, 9.40; 실험치 (%): C, 64.18, H, 7.82, N, 9.19.
실시예 9: N,N'-비스(3-플루오로안테닐)구아니딘하이드로브로마이드의 제조
정적 아르곤하에서 플라스크를 빙조로 둘러싸면서 에탄올(100.0 ml)에 3-아미노플루오로안텐(1.95 g, 8.98 mmol)을 용해시켜 제조한 용액에 시아노겐 브로마이드(0.922 g, 8.7 mmol)을 서서히 첨가하였다. 상기 용액을 9.5 시간 동안 환류한 후, 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 황색 혼합물을 흡입 여과하고, 황색 고체를 에테르와 소량의 에틸 아세테이트로 세척하여 황색 고체로서 표제의 화합물(1.53 g, 수율:63.0%)을 얻었다.
황색 고체; mp: >300℃; Rf=0.24 (10:1 CHCl3/MeOH);1H NMR (300MHz, CD3OD) d 8.10-8.55 (m, 6H, Ar-H), 7.94-8.00 (m, 4H, ArH), 7.73-7.85 (m, 4H, ArH), 7.39-7.42 (m, 4H, ArH); MS(EI): m/e 459 (유리 염기용 M+); C33H27N3·HBr에 대한 분석; 이론치 : C, 73.34, H, 4.1, N, 7.77; 실험치: C, 73.34, H, 4.48, N, 6.94, 6.76.
실시예 10 - 145
상기한 방법 및 적합한 치환된 시약을 이용하여 하기 물리적 특성을 보유하는 하기 화합물을 제조하였다.
실시예 10: N-(5-아세나프틸)-N'-[(1-나프틸)-메틸렌]구아니딘·CH 3 SO 3 H
백색 고체; mp: 262℃.
실시예 11: N-(2-나프틸)-N'-(4-이소프로필페닐)구아니딘·HCl
백색 고체; mp: 208-10℃;1H NMR (CDCl3): δ7.82-7.15 (m, 11H, ArH), 2.90- 2.75 (m, 1H, -CH), 1.16 (d, 6H, J=6.84Hz, 2 X -CH3); HRMS: 303.1738 (C20H21N3에 대한 이론치 : 303.1735).
실시예 12: N,N'-비스(2-플루오레닐)구아니딘·HBr
백색 고체; mp: 281℃.
실시예 13: N,N'-비스(4-3차-부틸페닐)구아니딘
백색 고체; mp: 161-62℃; TLC (CHCl3:CH3OH; 9:1): Rf=0.54;1H NMR (CDCl3): δ7.34 (d, 4H, J=8.57Hz, ArH), 7.05 (d, 4H, J=8.52Hz, ArH), 1.28 (s, 18H, 2 X -CH3); HRMS: 323.2372 (C21H29N3에 대한 이론치:323.2362).
실시예 14: N-(4-3차-부틸페닐)-N'-(2,3,4-트리클로로페닐)구아니딘·HCl
백색 고체; mp: 227-29℃; TLC (CH2Cl2:CH3OH; 9:1): Rf=0.43;1H NMR (CD3OD): δ 7.63 (d, 1 H, J = 8.7Hz, ArH), 7.52 (d, 2H, J = 8.67Hz, ArH), 7.44 (d, 1H, J=8.67Hz, ArH), 7.27 (d, 2H, J=8.66Hz, ArH), 1.33(s, 9H, 3 X -CH3); C17H18N3Cl·HCl(414.17)에 대한 분석:이론치: C, 50.15; H, 4.7; N, 10.32. 실험치: C, 49.97; H, 4.57; N, 10.22.
실시예 15: N-(4-메톡시-1-나프틸)-N'-(2,3,4-트리클로로페닐)구아니딘·
HCl
백색 고체; mp: 238-40℃; TLC (CH2Cl2:CH3OH; 9:1): Rf=0.48;1H NMR (CD3OD): δ 8.45 (d, 1H, J=8.43Hz, ArH), 8.08 (d, 1H, J=8.24Hz, ArH), 7.82-7.63 (m, 5H, ArH), 7.13 Id, 1H, J=8.27Hz, ArH), 4.19 (s, 3H, - OCH3); C18H14N3Cl3·HCl (431.14)에 대한 분석:이론치: C, 50.14; H, 3.51; N, 9.75.; 실험치: C, 49.38; H, 3.59; N, 9.57.
실시예 16: N-(2-나프틸)-N'-(2-아다만틸)구아니딘·HCl
백색 고체; mp: 219-20℃;1H NMR (CDCl3): δ 7.81-7.22 (m, 7H, ArH), 1.97- 1.51 (m, 15H, ArH); C21H25N3·HCl(355.45)에 대한 분석:이론치: C, 70.90; H, 7.31; N, 11.82; 실험치: C, 70.90, H, 7.34; H, 11.73.
실시예 17: N-(4-2차-부틸페닐)-N-벤질구아니딘
mp: 65-67℃; TLC: Rf=0.5 (SiO2, CH2Cl2/MeOH = 9/1);1H NMR(CD3OD): δ 7.30- 6.90 (m, ArH, 9H), 4.98 (s, CH2, 2H), 2.58 (m, CH, 1H), 1.55 (m, CH2, 2H), 1.20 (d, CH3, 3H), 0.79 (t, CH3, 3H); HRMS: 281.1891 (C18H23N3에 대한 이론치:281.1891).
실시예 18: N-(5-아세나프틸)-N-벤질구아니딘
mp: 138-140℃; TLC: Rf=0.5 (SiO2, CH2Cl2/MeOH = 9/1);1H NMR(CD3OD): δ 7.45- 6.93 (m, ArH, 10H), 5.54 (d, CH2, J=15.8Hz, 1H), 4.63(d, CH2, J=15.6Hz, 1H), 3.45-3.40 (m, CH2, 4H); HRMS: 301.1559 (C20H19N3에 대한 이론치: 301.1589).
실시예 19: N-(5-아세나프틸)-N-(4-이소프로필벤질)구아니딘
mp: 153-155℃; TLC: Rf=0.3 (SiO2, CH2Cl2/MeOH = 9/1);1H NMR(CD3OD): δ ppm 7.60-7.10 (m, ArH, 9H), 5.17 (d, CH2, J=16.2Hz, 1H), 4.57 (d, CH2, J=16.1Hz, 1H), 3.45-3.40 (m, CH2, 4H), 2.85 (m, CH, 1H), 1.20 (d, CH3, 6H); HRMS: 343.2048 (C23H25N3에 대한 이론치:343.2067); HPLC: 순도 92%.
실시예 20: N-(4-시클로헥실페닐)-N-(4-이소프로필벤질)구아니딘·HCl
mp: 130-131℃; TLC: Rf=0.4 (SiO2, CH2Cl2/MeOH = 9/1);1H NMR(CD3OD): δ ppm 7.35-7.12 (m, ArH, 8H), 4.92 (s, CH2, 2H), 2.90 (m, CH, 1H), 2.53 (m, CH, 1H), 1.87-1.25 (m, CH2, 10H), 1.12 (d, CH3, 6H); HRMS: 349.2512 (C23H31N3에 대한 이론치:349.2518); HPLC: 순도 99%.
실시예 21: N-(4-시클로헥실페닐)-N-(4-3차-부틸벤질)구아니딘·HCl
mp: 219-220℃; TLC: Rf=0.4 (SiO2, CH2Cl2/MeOH = 9/1);1H NMR(CDCl3): δppm 7.45-7.18 (m, ArH, 8H), 4.88 (s, CH2, 2H), 2.55 (s, CH, 1H), 1.90-1.30 (m, CH2, 10H), 1.32 (s, CH3, 9H); MS(EI): m/e 363.2 (M+: C24H33N3); (C24H33N3·HCl)에 대한 분석; 이론치 (%): C, 72.06, H, 8.57, N, 10.50; 실험치 (%): C, 71.97, H, 8.32, N, 10.33.
실시예 22: N-(2-플루오레닐)-N-(4-3차-부틸벤질)구아니딘·HCl
mp: 155-157℃; TLC: Rf=0.6 (SiO2, CH2Cl2/MeOH = 9/1);1H NMR(CDCl3): δ 7.90-7.20 (m, ArH, 11H), 4.95 (s, CH2, 2H), 3.95 (s, CH2, 2H), 1.32 (s, CH3, 9H); MS(EI): m/e 369.2 (M+: C25H27N3); (C25H27N3·HCl·H2O)에 대한 분석; 이론치 (%): C, 70.89, H, 7.14, N, 9.93; 실험치 (%): C, 71.14, H, 6.88, N, 9.77.
실시예 23: N-(4-2차-부틸페닐)-N-(트랜스-신나밀)구아니딘·HCl
mp: 169-170℃; TLC: Rf=0.2 (SiO2, CH2Cl2/MeOH = 9/1);1H NMR(CDCl3): δ ppm 7.40-7.20 (m, ArH, 9H), 6.68 (d, CH, J = 16Hz, 1H), 6.25(dt, CH, J=16Hz, 1H), 4.55 (d, CH2, 2H), 2.66 (m, CH, 1H), 1.60 (m, CH2, 2H), 1.25 (d, CH3, 3H), 0.83 (t, CH3, 3H); (C20H25N3·HCl)에 대한 분석; 이론치(%): C, 69.93, H, 7.64, N, 12.24; 실험치 (%): C, 69.79, H, 7.45, N, 12.29.
실시예 24: N-(4-n-부톡시페닐)-N-(4-3차-부틸벤질)구아니딘·HCl
mp: 188-189℃; TLC: Rf=0.5 (SiO2, CH2Cl2/MeOH = 9/1);1H NMR(CDCl3): δ ppm 7.44-6.90 (m, ArH, 8H), 4.84 (s, CH2, 2H), 3.97 (t, CH2, 2H), 1.73 (p, CH2, 2H), 1.49 (p, CH2, 2H), 1.32 (s, CH3, 9H), 0.94 (t, CH3, 3H); MS(EI): m/e 353.3 (M+: C22, H31N3O); (C22H31N3O·HCl)에 대한 분석; 이론치(%): C, 67.83, H, 8.29, N, 10.79; 실험치 (%): C, 68.00, H, 8.18, N, 11.04.
실시예 25: N-(3-비페닐)-N-(4-3차-부틸벤질)구아니딘·HCl
mp: 255-256℃; TLC: Rf=0.5 (SiO, CH2Cl2/MeOH = 9/1);1H NMR(CDCl3): δ 7;70- 7.15 (m, ArH, 13H), 4.93 (s, CH2, 2H), 1.30 (s, CH3, 9H); MS(EI): m/e 357.3 (M+: C24H27N3); (C24H27N3·HCl)에 대한 분석; 이론치 (%): C, 73.25, H, 7.18, N, 10.68; 실험치 (%): C, 73.41, H, 7.18, N, 10.86.
실시예 26: N-(5-인다닐)-N-(4-3차-부틸벤질)구아니딘·HCl
TLC: Rf=0.5 (SiO2, CH2Cl2/MeOH = 9/1);1H NMR (CDCl3): δ ppm 7.45-6.90 (m, ArH, 7H), 4.86 (s, CH2, 2H), 2.87 (m, CH2, 4H), 2.08 (m, CH2, 2H), 1.29 (s, CH3, 9H); MS(EI): m/e 321.2 (M+: C21H27N3).
실시예 27: N-(3-트리플루오로메톡시페닐)-N-(4-3차-부틸벤질)구아니딘·HCl
TLC: Rf=0.5 (SiO2, CH2Cl2/MeOH = 9/1);1H NMR (CDCl3): δ ppm 7.65-7.10 (m, ArH, 8H), 4.94 (s, CH2, 2H), 1.29 (s, CH3, 9H); MS(EI): m/e 365.1 (M+: C19H22F3N3O).
실시예 28: N-(메톡시-1-나프틸)-N-(4-3차-부틸벤질)구아니딘·HCl
TLC: Rf=0.5 (SiO2, CH2Cl2;MeOH = 9/1);1H NMR (CDCl3: δ ppm 8.35-6.80 (m, ArH, 10H), 5.25 (d, CH2, J=15.6Hz, 1H), 4.59 (d, CH2, J=15.6Hz, 1H), 1.29 (s, CH3, 9H); MS(EI): m/e 361.5 (M+: C23H27N3O).
실시예 29: N-(5-아세나프틸)-N'-(인돌리닐)구아니딘·메실레이트
mp: 249-250℃; TLC: Rf=0.3 (SiO2, CH2Cl2/MeOH = 9/1);1H NMR (CD3OD): δ ppm 7.70-7.15 (m, ArH, 9H), 4.27 (t, CH2, 2H), 3.44-3.35 (m, CH2, 4H), 3.30 (t, CH2, 2H), 2.69 (s, CH3, 3H); MS(EI): m/e 313.2 (M+: C21H19N3); (C22H23N303S·1/2 H2O)에 대한 분석; 이론치 (%): C, 63.13, H, 5.78, N, 10.04; 실험치 (%): C, 63.13, H, 5.70, N, 10.06.
실시예 30: N,N'-비스(3-비페닐)구아니딘·HBr
백색 고체; mp: 176-178℃; TLC(CH2Cl2:CH3OH; 15:1): Rf= 0.50;1H NMR (CD3OD): 7.66-7.33 (m, ArH). C25H33N3·HBr(444.37)에 대한 분석: 이론치 C, 67.27; H, 5.42; N, 9.41.; 실험치: C, 67.01, H, 4.86, N, 9.29.
실시예 31: N,N'-디-(3-3차-부틸페닐)구아니딘·HBr
백색 고체; mp: 206-208℃; TLC (CH2Cl2:MeOH; 15:1): Rf=0.50;1H NMR (CD3OD): 7.53-7.23 (m, 8H, ArH), 1.34 (s, 18H, -C(CH3)3); C21H29N32·HBr(404.39)에 대한 분석;이론치: C, 62.3.7, H,7.48, N, 10.39; 실험치: C,62.49, H, 7.45, N, 10.52.
실시예 32: N,N'-비스-(4-메톡시-1-나프틸)구아니딘·HBr
연녹색 고체; mp: 236-238℃; TLC (CH2Cl2:MeOH; 15:1): Rf=0.48;1H NMR (CD3OD): 8.32 (d, 2H, J=7.72Hz, ArH), 7.97 (d, 2H, J=8.18Hz, ArH), 7.69 (t, 2H, J=7.52Hz, ArH), 7.57 (q, 4H, J=7.52Hz, ArH), 7.00 (d, 2H, J=8.18Hz, ArH), 4.05 (s, 3H, -OCH3); C23H21N302·HBr(452.35)에 대한 분석;이론치: C, 61.07, H, 4.90, N, 9.29; 실험치: C, 60.98, H, 4.99, N, 9.50.
실시예 33: N,N'-비스-(5-인다닐)구아니딘·HBr
백색 고체; mp: 118-120 ℃; TLC (CH2Cl2:MeOH; 15:1): Rf= 0.31;1H NMR(CD3OD): 7.30 (d, J=8.25Hz, 2H, ArH), 7.18 (s, 2H, ArH), 7.07(d, 2H, J=7.27Hz, ArH), 2.93 (q, J=7.10Hz, 8H, -CH2), 2.11 (p, 4H, -CH2, J=7.42Hz); C19H21N3·HBr(372.31)에 대한 분석; 이론치: C, 61.30, H, 5.96, N, 11.29; 실험치: C, 61.12; H, 5.81; N, 11.11.
실시예 34: N,N'-비스-(3-2차-부틸페닐)구아니딘·HBr
백색 고체; mp: 85-87℃; TLC(CH2Cl2:MeOH; 15:1): Rf=0.31;1H NMR (CD3OD): 7.39 (t, J=7.57Hz, 2H, ArH), 7.17 (t, J=7.15Hz, 4H, ArH), 2.65 (m, 2H, -CH), 1.64 (m, 4H, -CH2), 1.58 (d, J=0.82Hz, 6H, -CH3), 0.84 (t, J=1.9OHz, 611, -CH3); C21H29N3·HBr(404.39)에 대한 분석; 이론치: 62.37, H, 7.29, N, 10.39; 실험치: C, 62.58, H, 7.29, N, 10.61.
실시예 35: N,N'-비스(4-3차-부틸페닐)-N-메틸구아니딘·HBr
백색 고체; mp: 194-196℃; TLC (CH2Cl2: MeOH; 10:1): Rf=0.35;1H NMR (CD3OD): 7.60-7.57 (d, J=8.39Hz, 2H, ArH), 7.51-7.48 (d, J=8.24Hz, 2H, ArH), 7.38-7.35 (d, J=8.52Hz, 2H, ArH), 7.22-7.20 (d, J=8.24Hz, 2H, ArH), 3.46 (s, 1H, -CH3), 1.35 (s, 9H, -C(CH3)3), 1.33 (s, 9H, -C(CH3)3); C22H31N3·HCl (373.97)에 대한 분석; 이론치: C, 70.66, H, 8.62, N, 11.29; 실험치: C, 70.69, H, 8.31, N, 11.39.
실시예 36: N,N'-비스(4-3차-부틸페닐)-N,N'-메틸구아니딘·HBr
백색 고체; mp: 175-177℃; TLC(CH2C12:MEOH; 10:1): Rf=0.39;1H NMR (CD3OD): 7.21-7.18 (d, J=8.52Hz, 4H, ArH), 6.80-6.78 (d, J=8.51Hz, 4H, ArH), 3.35 (s, 6H, -CH3), 1.26 (s, 18H, -C(CH3)3); C23H33N3·HCl(388.0O)에 대한 분석; 이론치: C, 71.20, H, 8.83, N, 10.83; 실험치: C, 70.88, H, 8.61, N, 10.75.
실시예 37: N,N'-비스(4-n-부틸페닐)구아니딘·메실레이트
백색 고체: mp: 120-22℃;1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.28(dd, 4H, J=8.5Hz and J=2.2Hz, ArH); 7.23 (dd, 4H, J=8.5Hz and J=2.2Hz, ArH); 2.69 (s, 3H, -SO3H-CH3); 2.64 (t, 4H, J=7.69Hz, 2 X ArCH2-); 1.65-1.55 (m, 4H, 2 X -CH2-CH2CH3); 1.43-1.30 (m, 4H, 2 X -CH2-CH3); 0.94 (t, 6H, J=7.35Hz, 2 X -CH3); C21H29N3·CH4SO3(419.56)에 대한 분석; 이론치: C, 62.98, H, 7.93, N, 10.01; 실험치 C, 62.96, H, 7.69, N, 9.93.
실시예 38: N-(5-아세나프틸)-N'-(1-메틸-2-페녹시에틸)구아니딘·HCl
((5-C12H9)NHC(=NH)NHCH(CH3)CHOC6H5·HCl)
발포성 백색 고체: mp: 107-110℃; Rf=0.24 (10:1 CHCl3/MeOH);1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.29-7.56 (m, 7H, ArH), 6.96-7.01 (t, 3H, J=16Hz, ArH), 4.20-4.32 (m, 1H, CH), 4.11-4.89 (m, 1H, CH), 3.90-4.00(m, 1H, CH), 3.40-3.50 (m, 4H, CH2); MS(EI): m/e 345 (유리 염기에 대한 M+); C22H23N3O·HCl: C, 69.19, H, 6.33, N, 11.00; 실험치: C, 69.07, H, 6.40, N, 10.87.
실시예 39: N-(5-아세나프틸)-N'-(피페로닐)구아니딘·HCl
황갈색 고체: mp: 142-144℃; Rf=0.20 (10:1 CHCl3/MeOH);1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.34-7.54 (m, 5H, ArH), 6.84 (s, 3H, ArH), 5.98 (s, 2H, CH2), 4.41 (s, 2H, CH2), 3.43-3.50 (m, 4H, 2-CH2); MS(EI): m/e 345(유리 염기에 대한 M+); C21H19N3O2·HCl·0.5C4H802에 대한 분석; 이론치: C, 64.92, H, 5.69, N, 9.88; 실험치: C, 64.37, H, 5.93, N, 10.25.
실시예 40: N-(5-아세나프틸)-N'-(1-메틸-2-(4-클로로페닐)에틸)구아니딘·
HCl((5-C12H9)NHC(=NH)NHCH(CH3)CH(4-ClC6H4)·HCl)
발포성 호박색 고체: mp: 123-125℃; Rf=0.22 (10:1 CHCl3/MeOH);1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.51-7.54 (m, 1H, ArH), 7.18-7.37 (m, 8H, ArH), 4.00-4.12 (m, 1H, CH), 3.41-3.51 (m, 4H, 2-CH2), 2.90-3.00 (dd, 1H, CH), 2.71-2.82 (dd, 1H, CH) 1.33-1.35 (d, 3H, J=6.53Hz, CH3); MS(EI): m/e 363 (유리 염기에 대한M+); C22H22N3Cl·HCl에 대한 분석; 이론치: C, 66.00, H, 5.79, N, 10.50; 실험치: C, 65.94, H, 5.91, N, 10.30.
실시예 41: N-(5-아세나프틸)-N'-(1,2-디페닐에틸)구아니딘·HCl
크림색 고체: mp: 167-170℃; Rf=0.18 (10:1 CHCl3/MeOH);1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.16-7.44 (m, 15H, ArH), 5.1-5.2 (m, 1H, CH) 3.30-3.41(m, 4H, 2-CH2), 3.13-3.30 (m, 2H, CH2); MS(EI): m/e 391(유리 염기에 대한 M+); C27H25N3·HCl에 대한 분석; 이론치: C, 75.77, H, 6.12, N, 9.82; 실험치: C, 75.60, H, 6.00, N, 9.71.
실시예 42: N-(3-벤질옥시페닐)-N'-(4-벤질옥시페닐)구아니딘·HCl
발포성 분홍색 고체: mp: 59-62℃; Rf=0.19 (10:1 CHCl3/MeOH);1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.24-7.45 (m, 13H, ArH), 6.90-7.10 (m, 5H, ArH), 5.12 (brs, 4H, 2-CH2); MS(EI): m/e 423 (유리 염기에 대한 M+); C27H25N3O2·HCl·1.5H2O에 대한 분석; 이론치 : C, 66.64, H, 6.01, N, 8.64; 실험치: C, 67.21, 66.95, H, 6.12, 6.01, N, 8.25, 7.98.
실시예 43: N-(5-아세나프틸)-N'-(3-페닐프로필)구아니딘·HCl
백색 고체: mp: 84℃; Rf=0.28 (1 :5 MeOH:EtOAc);1H NMR (300MHz, CD3OD): δ 7.54-7.57 (lm, 2H, ArH), 7.35-7.41 (m, 3H, ArH), 7.25-7.35 (m, 2H, ArH), 7.18-7.24 (m, 3H, ArH), 3.40-3.48 (brs, 4H, 2-CH2), 3.29-3.34 (t, J=7Hz, 2H, CH2-N), 2.66-2.71 (t, J=8Hz, 2H, CH2), 1.91-2.00 (m, 2H, CH2-Ar); MS(EI): m/e 329 (유리 염기에 대한 M+); C24H21N3·HCl·0.5H2O에 대한 분석; 이론치: C, 70.48, H, 6.72, N, 11.26; 실험치: C, 70.52, H, 6.65, N, 11.18.
실시예 44: N-(5-아세나프틸)-N'-(2-메틸-2-페닐에틸)구아니딘·HCl
백색 고체: mp: 110℃; Rf=0.26 (1:5 MeOH:EtOAc);1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.49-7.54 (t, J=7Hz, 1H, ArH), 7.24-7.38 (m, 8H, ArH), 7.15-7.18 (m, 1H, ArH), 3.51-3.53 (d, J=6Hz, 2H, CH2-Ar), 3.38-3.48 (m, 4H, 2-CH2), 3.03-3.10 (m, 1H, CH), 1.30-1.33 (d, J=7Hz, 3H, CH3); MS(EI): m/e 329 (유리 염기에 대한 M+); C24H21N3·HC1·0.5H2O에 대한 분석; 이론치: C, 70.48, H, 6.72, N, 11.26; 실험치: C, 70.62, H, 6.58, N, 11 17.
실시예 45: N,N'-(2차-부틸페닐)-N'-(2-페녹시에틸)구아니딘·HCl
반고체: Rf=0.20 (1:5 MeOH:EtOAc);1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.22-7.34(m, 6, ArH), 7.16-7.22 (d, J=7Hz, 2, ArH), 7.00-7.07 (d, J=7Hz, 2H, ArH), 6.87- 6.98 (m, 3H, ArH), 4.20 (brs, 4H, 2-CH2), 2.51-2.70 (m, 2H, 2-CH), 1.53-1.68 (m, 4H, 2-CH2), 1.20-1.27 (2d, J=6Hz, 6H, 2-CH3); MS(EI): m/e 444 (유리 염기에 대한 M+); C29H37N3O·0.75HCl에 대한 분석; 이론치 : C, 73.96, H, 8.08, N, 8.92; 실험치: C, 74.21, H, 8.26, N, 9.21.
실시예 46: N,N'-(2차-부틸페닐)-N'-(n-펜틸)구아니딘·HCl
백색 고체: Rf=0.17 (1:5 MeOH:EtOAc);1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.31-7.38 (m, 4H, ArH), 7.25-7.28 (d, J =8.5Hz, 2H, ArH), 7.16-7.19 (d, J=8.5Hz, 2H, ArH), 3.75-3.80 (t, J=8Hz, 2H, N-CH2), 2.59-2.71 (m, 2H, 2-CH), 1.56-1.68 (m, 6H, 3-CH2), 1.30-1.34 (m, 4H, 2-CH2), 1.22-1.26 (2d, J=7Hz, 6H, 2-CH3), 0.80-0.91 (m, 9H, 3-CH3); MS(EI): m/e 394 (유리 염기에 대한 M+); C26H39N3·HCl·H2O에 대한 분석; 이론치: 69.69, H, 9.45, N, 9.38; 실험치: C, 69.89, H, 8.88, N, 10.09.
실시예 47: N-(1-나프틸)-N-(4-3차-부틸벤질)구아니딘·HCl
1H NMR (CDCl3): δ ppm 8.35-7.10 (m, ArH, 11 H), 5.25 (d, CH2, J = 15.6Hz, 1 H), 4.67 (d, CH2, J = 15.6Hz, 1 H), 1.29 (s, CH3, 9H). MS(EI): m/e331 (M+: C22H25N3); (C22H25N3·HCl)에 대한 분석: 이론치 (%): C, 71.82, H, 7.12, N, 11.42; 실험치 (%): C, 71.79, H, 7.12, N, 11.43; TLC: Rf=0.50 (SiO2, CH2Cl2/MeOH = 9/1); mp: 241-242℃.
실시예 48: N-(3-요오도페닐)-N-(4-3차-부틸벤질)구아니딘·HCl
1H NMR (CD3OD): δ ppm 7.78-7.13 (m, ArH, 8H), 4.87 (s, ArCH2, 2H), 1.30 (s, CH3, 9H); MS(EI): m/e 407.3 (M+: C18H22N3I); (C18H22IN3·HCl)에 대한 분석: 이론치 (%): C, 48.72, H, 5.22, N, 9.47; 실험치 (%): C, 48.90, H, 5.46, N, 9.52; TLC: Rf=0.42 (SiO2, CH2Cl2/MeOH = 10/1); mp:271 -272 ℃.
실시예 49: N-(4-클로로-1-나프틸)-N-(4-3차-벤질)구아니딘·HCl
1H NMR (CD3OD): δ ppm 8.37-7.13 (m, ArH, 10H), 5.25 (d, CH2, J=15.5Hz, 1H), 4.69 (d, CH2, J=15.4Hz, 1H), 1.26 (s, CH3, 9H); MS(EI): m/e 365.1 (M+: C22H21ClN3); (C22H24ClN3·HCl·H2O)에 대한 분석; 이론치(%): C, 62.86, H, 6.47, N, 10.03; 실험치 (%): C, 63.19, H, 6.27, N, 9.69; TLC: Rf= 0.52 (SiO2, CH2Cl2/MeOH = 10/1); mp: 115-117℃.
실시예 50: N-(4-3차-부틸페닐)-N-(4-3차-부틸벤질)구아니딘·HCl
1H NMR (CDCl3): δ ppm 7.51-7.18 (m, ArH, 8H), 4.93 (s, ArCH2, 2H), 1.33 (s, CH3, 9H), 1.31 (s, CH3, 9H); MS(EI): m/e 338 (M+: C22H31N3); (C22H31N3·HCl)에 대한 분석: 이론치 (%): C, 70.66, H, 8.62, N, 11.24; 실험치 (%): C, 70.43, H, 8.42, N, 11.17; TLC: Rf=0.45 (SiO2, CH2Cl2/MeOH = 10/1); mp: 290-291℃.
실시예 51: N-(4-요오도페닐)-N-(4-3차-부틸벤질)구아니딘·HCl
1H NMR (CD3OD): δ ppm 7.81-7.02 (m, ArH, 8H), 4.89 (s, ArCH2, 2H), 1.30 (s, CH3, 9H); MS(EI): m/e 408 (M+: C18H22N3I); (C18H22IN3·HCl)에 대한 분석: 이론치 (%): C, 48.72, H, 5.22, N, 9.47; 실험치 (%): 48.72, H, 5.26, N, 9.28; TLC: Rf=0.45 (SiO2, CH2Cl2/MeOH = 10/1); mp:219-220℃.
실시예 52: N-(1-나프틸메틸)-N-(4-3차-부틸벤질)구아니딘·HCl
((1-C10H7CH2)(4-(C(CH3)3C6H4CH2)NC(=NH)NH2)·HCl)
1H NMR (CDCl3): δ ppm 7.95-7.10 (m, ArH, 11H), 5.10 (s, CH2, 2H), 4.58 (s, CH2, 2H), 1.32 (s, CH3, 9H); MS(EI): m/e 346 (M+: C23H27N3); (C23H27N3·HCl·H2O)에 대한 분석; 이론치(%): C, 69.07, H, 7.56, N, 10.51;실험치(%): C, 68.70, H, 7.71, N, 10.19; TLC: Rf=0.50 (SiO2, CH2Cl2/MeOH =9/1); mp: 134-135℃.
실시예 53: N-(5-아세나프틸)-N-(3-페녹시벤질)구아니딘·HCl
1H NMR (CD3OD): δ ppm 7.62-6.80 (m, ArH, 14H), 5.20 (d, CH2, J = 15.7Hz, 1 H), 4.70 (d, CH2, J = 15.9Hz, 1 H), 3.46-3.40 (m, CH2, 4H); MS(EI): m/e 393.5 (M+: C26H230N3); (C26H230N3·HCl)에 대한 분석: 이론치 (%): C, 72.63, H, 5.63, N, 9.77; 실험치 (%): C, 72.77, H, 5.57, N, 9.67; TLC: Rf=0.45(SiO2, CH2Cl2/MeOH = 10/1); mp: 100-101℃.
실시예 54: N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N-(4-3차-부틸벤질)구아니딘·HCl
1H NMR (CD3OD): δ ppm 7.63-7.13 (m, ArH, 8H), 4.92 (s, ArCH2, 2H), 1.29 (s, CH3, 9H); MS(EI): m/e 349.1 (M+: C19H22F3N3); (C19H22F3N3·HCl)에 대한 분석: 이론치 (%): C, 59.14, H, 6.01, N, 10.89; 실험치 (%): C, 59.14, H, 6.12, N, 10.88; TLC: Rf=0.49 (SiO2, CH2Cl2/MeOH = 10/1); mp: 281-282℃.
실시예 55: N-(3-메틸티오페닐)-N-(4-3차-부틸벤질)구아니딘·HCl
1H NMR (CD3OD): δ ppm 7.42-7.15 (m, ArH, 8H), 4.87 (s, ArCH2, 2H), 235(s, SCH3, 3H), 1.30 (s, CH3, 9H); MS(EI): m/e 327.3 (M+: C19H25SN3); (C19H25SN3· HCl)에 대한 분석; 이론치(%): C, 62.70, H, 7.20, N, 11.55; 실험치 (%): C, 62.81, H, 7.27, N, 11.57; TLC: Rf=0.37 (SiO2, CH2Cl2/MeOH = 10/1); mp: 247-248℃.
실시예 56: N-(5-아세나프틸)-N-(3-요오도벤질)구아니딘·HCl
1H NMR (CDC13): δ ppm 7.62-7.00 (m, ArH, 9H), 5.46 (d, CH2, J=0.55Hz, 1H), 4.75 (d, CH2, J=1.98Hz, 1H), 3.49-3.42 (m, CH2, 4H); MS(EI): m/e 427.1 (M+: C20H18IN3); (C20H18IN3·HCl)에 대한 분석: 이론치 (%): C, 51.80, H, 4.13, N, 9.06; 실험치 (%): C, 52.00, H, 4.14, N, 9.00; TLC: Rf=0.46 (SiO2, CH2Cl2/MeOH = 10/1); mp: 249-250℃.
실시예 57: N-(5-아세나프틸)-N-(신나밀)구아니딘·HCl
1H NMR (CDCl3): δ ppm 7.62-7.18 (m, ArH, 10H), 6.65 (d, CH2, J = 15.66Hz, 1 H), 6.30 (dd, CH2, J = 15.5Hz, 1 H), 5.27 (m, = CH, 0.5H), 4.92 (m, =CH, 0.5H), 4.40 (m, =CH, 1H), 3.57-3.41 (m, CH2, 4H); MS(EI): m/e 327.2 (M+: C22H21N3); (C22H21N3·HCl·3/4H2O)에 대한 분석: 이론치(%): C, 70.01, H, 6.27, N,11.13; 실험치 (%): C, 70.21, H, 6.31, N, 11.10; TLC: Rf=0.46 (SiO2, CH2Cl2/MeOH = 10/1); mp: 205-206.5℃.
실시예 58: N-(5-아세나프틸)-N-(4-요오도벤질)구아니딘·HCl
1H NMR (CD3OD): δ ppm 7.65-7.00 (m, ArH, 9H), 5.20 (d, CH2, J = 15.7Hz, 1 H), 4.70 (d, CH2, J = 15.9Hz, 1 H), 3.46-3.40 (m, CH2, 4H); MS(EI): m/e 427.2 (M+: C20H18IN3); (C20H18IN3·HCl·3/2H2O)에 대한 분석: 이론치(%): C, 48.95, H, 4.52, N, 8.56; 실험치 (%): C, 48.62, H, 4.42, N, 8.39; TLC: Rf=0.43 (SiO2, CH2Cl2/MeOH = 10/1); mp: 269-270℃.
실시예 59: N-(5-아세나프틸)-N-(4-트리플루오로메톡시벤질)구아니딘·HCl
1H NMR (CD3OD): δ ppm 7.56-7.17 (m, ArH, 9H), 5.25 (d, CH2, J=15.9Hz, 1H), 4.82 (d, CH2, J = 15.7Hz, 1H), 3.43-3.41 (m, CH2, 4H); MS(EI): m/e 385.3 (M+: C21H18F3ON3); (C21H18F3ON3·HCl·2H2O)에 대한 분석: 이론치 (%): C, 55.09, H, 5.06, N, 9.18; 실험치 (%): C, 55.33, H, 4.78, N, 9.08; TLC: Rf=0.53 (SiO2, CH2Cl2/MeOH = 10/1); mp: 120-122℃.
실시예 60: N-(5-아세나프틸)-N'-((4-3차-부틸페닐)-(4-2차-부틸페닐)-N'- 메틸구아니딘·HCl
1H NMR (CD3OD): δ ppm 8.20-7.15 (m, ArH, 13H), 6.10 (d, CH, 1H), 3.43-3.41 (m, CH2, 4H), 2.62 (m, CH, 1H), 1.59 (m, CH2, 2H), 1.29 (s, CH3, 9H), 1.21 (d, CH3, J=7.0Hz, 3H), 0.8 (t, CH3, J=7.0Hz, 3H); MS(EI): m/e 489.4 (M+: C34H39N3); (C34H39N3·HCl)에 대한 분석: 이론치 (%): C, 77.61, H, 7.66, N, 7.99; 실험치 (%): C, 77.43, H, 7.45, N, 7.97; TLC: Rf=0.5 (SiO2, CH2Cl2/MeOH = 10/1); mp: 173-174℃.
실시예 61: N-(4-부톡시페닐)-N,N'-비스(4-3차-부틸벤질)구아니딘·HCl
1H NMR (CD3OD): δ ppm 7.50-6.60 (m, ArH, 12H), 4.90 (s, CH2, 2H), 4.43 (s, CH2, 2H), 3.97 (t, CH2, J=6.4Hz, 2H), 1.73 (m, CH2, 2H), 1.49(m, CH2, 2H), 1.31 (s, CH3, 18H), 0.94 (t, CH3, J=7.4Hz, 3H); MS(EI): m/e 499.3 (M+: C33H45N3O1); (C33H45N3O1·HCl)에 대한 분석: 이론치 (%): C, 73.92, H, 8.65, N, 7.84; 실험치 (%): C, 73.87, H, 8.46, N, 7.91; TLC: Rf=0.4 (SiO2, CH2Cl2/MeOH = 10/1 ); mp: 112-113℃.
실시예 62: N-(3-2차-부틸페닐)-N-(4-3차-부틸벤질)구아니딘·HCl
1H NMR (CD3OD): δ ppm 7.38-6.81 (m, ArH, 8H), 4.86 (s, ArCH2, 2H), 2.53 (m, CH, 1H), 1.45 (m, CH2, 2H), 1.29 (s, CH3, 9H), 1.12 (d, CH3, J=6.93Hz, 3H), 0.71 (t, CH3, J=7.37Hz, 3H); MS(EI): m/e 337.4 (M+: C22H31N3); (C, H, N; C22H31N3·HCl·0.5H2O)에 대한 분석: 이론치 (%): C, 68.79, H, 8.68, N, 10.97; 실험치 (%): C, 69.23, H, 8.35, N, 10.92; TLC: Rf=0.46 (SiO2, CH2Cl2/MeOH = 10/1 ); mp: 190-191℃.
실시예 63: N-(3-3차-부틸페닐)-N-(4-3차-부틸벤질)구아니딘·HCl
1H NMR (CDCl3): δ ppm 7.51-7.19 (m, ArH, 8H), 4.92 (s, ArCH2, 2H), 1.34 (s, CH3, 9H), 1.31 (s, CH3, 9H); MS(EI): m/e 337.4 (M+: C22H31N3); (C, H, N; C22H31N3·HCl)에 대한 분석; 이론치 (%): C, 70.66, H, 8.62, N, 11.24; 실험치 (%): C, 70.50, H, 8.55, N, 11.29; TLC: Rf=0.45 (SiO2, CH2Cl2/MeOH = 10/1); mp: 291-292℃.
실시예 64: N-(3-펜톡시페닐)-N-(4-3차-부틸벤질)구아니딘·HCl
1H NMR (CD3OD): δ ppm 7.41-7.20 (m, ArH, 8H), 4.93 (s, ArCH2, 2H), 3.90 (t, OCH2, J=6.49Hz, 2H), 1.78-1.60 (m, CH2, 2H), 1.44-1.40(m, 2CH2, 4H), 1.31(s, CH3, 9H), 0.94 (t, CH3, J=6.98Hz, 3H); MS(EI): m/e 367.3 (M+: C23H33N3O); (C, H, N; C23H33N3O·HCl·0.5H2O)에 대한 분석; 이론치 (%): C, 66.89, H, 8.54, N, 10.17; 실험치 (%): C, 66.98, H, 8.33, N, 10.05; TLC: Rf=0.51 (SiO2, CH2Cl2/MeOH = 10/1); mp: 198-199℃.
실시예 65: N-(5-아세나프틸)-N-(4-벤질옥시벤질)구아니딘·HCl
((5-C12H9)(4-(C6H5CH2O)C6H4CH2)NC(=NH)NH2)·HCl)
1H NMR (CDCl3): δ ppm 7.56-6.86 (m, ArH, 14H), 5.31 (d, CH2, J=15.02Hz, 1H), 5.02 (s, CH2, 2H), 4.70 (d, CH2, J=15.41 Hz, 1H), 3.50-3.41 (m, 2CH2, 4H); MS(EI): m/e 407.3 (M+: C27H25N3O); (C, H, N; C27H25N3O·HCl)에 대한 분석; 이론치 (%): C, 73.04, H, 5.90, N, 9.46; 실험치 (%): C, 72.93, H, 5.68, N, 9.30; TLC: Rf=0.51 (SiO2, CH2Cl2/MeOH = 10/1); mp:118-119℃.
실시예 66: N-(4-2차-부틸페닐)-N-(4-벤질옥시벤질)구아니딘·HCl
1H NMR (CD3OD): δ ppm 7.39-6.92 (m, ArH, 13H), 5.05 (s, OCH2, 2H), 4.82 (s, CH2, 2H), 2.62 (m, CH, 1H), 1.60 (m, CH2, 2H), 1.21 (d, CH3, J=6.96Hz, 3H), 0.81 (t, CH3, J=7.4Hz, 3H); MS(EI): m/e 387.3 (M+: C25H29N3O); (C, H, N;C25H29N3O·HCl·0.6H2O)에 대한 분석; 이론치(%): C, 69.06, H, 7.23, N, 9.66; 실험치 (%): C, 68.86, H, 6.83, N, 9.80; TLC: Rf=0.48 (SiO2, CH2Cl2/MeOH = 10/1); mp: 84-85℃.
실시예 67: N-(4-벤질옥시페닐)-N-(4-벤질옥시벤질)구아니딘·HCl
1H NMR (CD3OD): δ ppm 7.40-6.93 (m, ArH, 18H), 5.08 (s, OCH2, 2H), 5.06 (s, OCH2, 2H), 4.79 (s, CH2, 2H); MS(EI): m/e 437.2 (M+: C28H27N302); (C, H, N; C28H27N302·HCl)에 대한 분석; 이론치(%): C, 70.95, H, 5.95, N, 8.86; 실험치 (%): C, 70.81, H, 5.71, N, 8.71; TLC: Rf=0.44 (SiO2, CH2Cl2/MeOH = 10/1); mp: 193-194℃.
실시예 68: N-(5-아세나프틸)-N-(3-벤질옥시벤질)구아니딘·HCl
1H NMR (CDCl3): δ ppm 7.45-6.55 (m, ArH, 14H), 5.25-5.45 (m, CH2, 1H), 4.86 (s, CH2: 2H), 4.45-4.65 (d, CH2, 1H), 3.25-3.50 (m, 2CH2,4H); MS(EI): m/e 407.4 (M+: C27H25N3O); (C, H, N; C27H25N3O·HCl·H2O)에 대한 분석; 이론치 (%): C, 70.20, H, 6.11, N, 9.10; 실험치 (%):C, 70.42, H, 6.00, N, 9.18; TLC: Rf=0.38 (SiO2, CHCl3/MeOH = 10/1); mp: 140-141℃.
실시예 69: N-(4-이소프로필페닐)-N-(4-3차-부틸벤질)구아니딘·HCl
1H NMR (CD3OD): δ ppm 7.12-7.41 (m, ArH, 8H), 4.88 (s, CH2, 2H), 2.80-3.00 (m, CH, 1H), 1.30 (s, CMe3, 9H), 1.23 (d, CH3, J=6.9Hz, 3H); MS(EI): m/e 324 (M+: C21H29N3); HRMS: 323.2366 (이론치: 323.2361); (C, H, N; C21H29N3·HCl)에 대한 분석; 이론치 (%): C, 70.08, H, 8.40, N, 11.67; 실험치 (%): C, 69.85, H, 8.24, N, 11.90; TLC: Rf=0.64 (SiO2, CHCl3/MeOH = 10/1); HPLC: 100%; mp: 260-261℃.
실시예 70: N-(4-벤질옥시페닐)-N-(4-3차-부틸벤질)구아니딘·HCl
1H NMR (CD3OD): δ ppm 7.00-7.50 (m, ArH, 13H), 5.08 (s, OCH2, 2H), 4.84 (s, CH2, 2H), 1.30 (s, CMe3, 9H); MS(EI): m/e 388 (M+: C25H29N3O); HRMS: 387.2315 (이론치: 387.2311); TLC: Rf=0.49 (SiO2, CHCl3/MeOH = 10/1); HPLC: 99.8%; mp: 178-179℃.
실시예 71: N-(4-헥실페닐)-N-(4-헥실벤질)구아니딘·메실레이트
1H NMR (CD3OD): δ ppm 7.05-7.30 (m, ArH, 8H), 4.86 (s, CH2, 2H), 2.69 (s, CH3SO3H, 3H), 2.55-2.64 (m, 2CH2, 4H), 1.50-1.70 (m, 2CH2, 4H), 1.25-1.40(m, 6CH2, 12H), 0.80-1.00 (m, CH3, 6H); MS(EI): m/e 493.4 (M+: C26H39N3); HRMS: 393.3166 (이론치: 393.3160); TLC: Rf=0.52(SiO2, CHCl3/MeOH = 10/1); HPLC: 99.7%; mp: 유상물질.
실시예 72: N-(4-2차-부틸페닐)-N-(4-t-부틸벤질)-N'-피롤리디닐구아니
딘·HCl
1H NMR (CD3OD): δ ppm 7.50-7.15 (m, ArH, 8H), 4.95 (s, CH2, 2H), 3.25-3.15 (m, CH2, 4H), 2.65-2.50 (m, CH, 1H), 1.80-1.90 (m, CH2, 4H), 1.6B-1.55 (m, CH2, 2H), 1.31 (s, t-부틸, 9H), 1.23 (d, CH3, J=7.0Hz, 3H), 0.79 (t, CH3, J=7.4Hz, 3H); HRMS(EI): m/e 391.2991 (C26H37N3에 대한 이론치: 391.2987); TLC: Rf=0.4 (SiO2, CHCl3/MeOH = 10/1); HPLC: 순도 96%; mp: 93-100℃.
실시예 73: N-(4-2차-부틸페닐)-N-(4-t-부틸벤질)-N'-(4-티오모르폴리닐)구
아니딘·HCl
1H NMR (CD3OD): δ ppm 7.50-7.18 (m, ArH, 8H), 4.97 (s, CH2, 2H), 3.15-3.05 (m, CH2, 4H), 2.70-2.60 (m, CH, 1H), 2.40-2.25 (m, CH2, 4H), 1.68-1.56 (m, CH2, 2H), 1.31 (s, t-부틸, 9H), 1.23 (d, CH3, J=7.0Hz, 3H), 0.79 (t, CH3, J=7.4Hz, 3H); HRMS(EI): m/e 423.2722 (C20H37S1N3에 대한 이론치: 423.2708);(C26H37S1N3·HCl)에 대한 분석; 이론치 (%): C, 67.87, H, 8.32, N, 9.13; 실험치 (%): C, 67.85, H, 8.11, N, 9.36; TLC: Rf=0.4 (SiO2, CHCl3/MeOH = 10/1); HPLC: 순도 98.6%; mp: 70-72℃.
실시예 74: N-(4-2차-부틸페닐)-N-(4-3차-부틸벤질)-N'-피페리디닐구아니
딘·HCl
1H NMR (CD3OD): δ ppm 7.50-7.16 (m, ArH, 8H), 4.96 (s, CH2, 2H), 2.62 (m, CH, 1H), 1.70-1.40 (m, 6CH2, 12H), 1.31 (s, CH3, 9H), 1.22 (d, CH3, J=6.93Hz, 3H), 0.79 (t, CH3, J=7.39Hz, 3H); HRMS: 405.3138 (C27H39N3)에 대한 이론치:405.3144); HPLC: 99.80%; TLC: Rf=0.47 (SiO2, CH2Cl2/MeOH = 10/1); mp: 217-218℃.
실시예 75: N-(4-2차-부틸페닐)-N-(4-3차-부틸벤질)-N'-(4-모르폴리닐)구아 니딘·HCl
1H NMR (CD3OD): δ ppm 7.21-7.46 (m, ArH, 8H), 4.99 (s, CH2, 2H), 3.41-3.45 (m, 20CH2, 4H), 3.30-3.31 (m, NCH2, 4H), 2.55-2.70 (m, CH,1H), 1.59-1.62 (m, CH2, 2H), 1.31 (s, CMe3, 9H), 1.23 (d, CH3, J=7.0Hz, 3H), 0.79 (t, CH3, J=7.4Hz, 3H); MS(EI): m/e 408 (M+: C26H37N3O); (C, H, N ; C26H37N3O·HCl·0.75H2O)에 대한 분석; 이론치 (%): C, 68.24, H, 8.70, N, 9.18; 실험치 (%): C, 67.76, H, 8.56, N, 9.08; TLC: Rf=0.43 (SiO2, CHCl3/MeOH = 10/1); HPLC: 98.57%; mp: 220-221℃.
실시예 76: N-(4-2차-부틸페닐)-N-(4-3차-부틸벤질)-N'-(4-프로필피페리디
닐)구아니딘·HCl
1H NMR (CD3OD): δ ppm 7.16-7.46 (m, ArH, 8H), 4.94 (s, CH2, 2H), 3.70-3.90 (m, 고리-H, 2H), 2.80-2.95 (m, 고리-H, 3H), 2.55-2.70 (m, CH, 1H), 0.59-2.70 (m, 고리-4H; CMe3, 9H; 3CH3, 9H; 3CH2, 6H); MS(EI): m/e 448 (M+: C30H45N3); (C, H, N; C30H45N3·HCl·1.25H2O)에 대한 분석; 이론치 (%): C, 71.11, H, 9.65, N, 8.29; 실험치 (%): C, 71.13, H, 9.50, N, 8.53; TLC: Rf=0.64 (SiO2, CHCl3/MeOH = 10/1); HPLC: 93.1%; mp: 109-110℃.
실시예 77: N-(4-부톡시페닐)-N-(4-3차-부틸벤질 )-N'-(4-피페리디닐)구아
니딘·HCl
1H NMR (CD3OD): δ ppm 6.94-7.45 (m, ArH, 8H), 4.91 (s, CH2, 2H), 3.97 (t, OCH2, J=6.36Hz, 2H), 1.70-1.85 (m, CH2, 2H), 1.25-1.60 (m, 고리-H, 10H; CMe3, 9H; CH2, 2H), 0.98 (t, CH3, J=7.4Hz, 3H); MS(EI): m/e 422.3 (M+:C27H39N3O); HRMS: 421.3110 (이론치: 421.3093); TLC: Rf=0.28 (SiO2, CHCl3/MeOH = 10/1); HPLC: 93.7%; mp: 99-100℃.
실시예 78: N-(4-2차-부틸페닐)-N-(4-3차-부틸벤질)-N'-(4-벤질피페리디
닐)구아니딘·메실레이트
1H NMR (CD3OD): δ ppm 7.03-7.46 (m, ArH, 13H), 4.94 (s, CH2, 2H), 3.70-3.90 (m, 고리-H, 3H), 2.77-2.95 (m, 고리-H, 3H), 2.70 (s, CH3SO3H, 3H), 2.60-2.70 (m, CH, 1H), 2.40 (d, CH2, J=7.15Hz, 2H), 1.55-1.75 (m, CH2, 2H), 1.40-1.55 (m, 고리-H, 3H), 1.31 (m, CMe3, 9H), 1.24 (d, CH3, J=6.93Hz, 3H), 0.82 (t, CH3, J=7.4Hz, 3H); MS(EI): m/e 495.3 (M+: C34H45N3); HRMS: 495.3604 (이론치: 495.3613); TLC: Rf=0.55(SiO2, CHCl3/MeOH =10/1); HPLC: 94.7%; mp: 85-86℃.
실시예 79: N-(4-벤질옥시페닐)-N-(4-3차-부틸벤질)-N'-(4-모르폴리닐)구아
니딘·HCl
1H NMR (CD3OD): δ ppm 7.00-7.50 (m, ArH, 13H), 5.10 (s, OCH2, 2H), 4.94 (s, CH2, 2H), 3.41-3.50 (m, 20CH2, 4H), 3.25-3.35 (m, NCH2, 4H), 1.31 (s, CMe3, 9H); MS(EI): m/e 457.4 (M+: C29H35N3O2): (C, H, N; C29H35N302·HCl)에 대한 분석; 이론치 (%): C, 70.50, H, 7.34, N, 8.50; 실험치 (%): C, 70.29, H, 7.15, N,8.36; TLC: Rf=0.50 (SiO2, CHCl3/MeOH = 10/1); HPLC: 95%; mp: 75-77℃.
실시예 80: N-(4-2차-부틸페닐)-N-(4-3차-부틸벤질)-N'-(1,2,3,4-테트라히
드로이소퀴놀리닐)구아니딘·HCl
1H NMR (CD3OD): δ ppm 6.95-7.50 (m, ArH, 12H), 5.01 (s, 벤질-CH2, 2H), 4.46 (s, 벤질-CH2N, 2H), 3.60 (t, CH2, J=6Hz, 2H), 2.55-2.70 (m, CH, 1H), 2.48 (t, CH2, J=6.0Hz, 2H), 1.50-1.65 (m, CH2, 2H), 1.30 (s, CMe3, 9H), 1.20 (d, CH3, J=6.93Hz, 3H), 0.77 (t, CH3, J=7.4Hz, 3H); MS(EI): m/e 454.4 (M+: C31H39N3); HRMS: 453.3165 (이론치: 453.3144); TLC: Rf=0.51 (SiO2, CHCl3/MeOH = 10/1); HPLC: 100%; mp:217-218℃.
실시예 81: N-(3-부톡시-4-메톡시페닐)-N-(4-3차-부틸벤질)-N'-(4-모르폴리
닐)구아니딘·HCl
1H NMR (CD3OD): δ ppm 6.55-7.50 (m, ArH, 7H), 4.93 (s, CH2, 2H), 3.80-3.90 (m, OCH2+0CH3,5H), 3.45-3.55 (m, 20CH2, 4H), 3.30-3.40 (m, NCH2, 4H), 1.65-1.80 (m, CH2, 2H), 1.40-1.55 (m, CH2, 2H), 1.31 (s, CMe3, 9H), 0.97 (t, CH3, J=7.4Hz, 3H); MS(EI): m/e 453.4 (M+:C27H39N3O3); HRMS: 453.3010 (이론치:453.299l); TLC: Rf=0.39 (SiO2, CHCl3/MeOH = 10/1); HPLC: 98%; mp: 197-199℃.
실시예 82: N-(4-2차-부틸페닐)-N-(4-3차-부틸벤질)-N'-(3,5-디메틸-4-모르
폴리닐)구아니딘·HCl
1H NMR (CD3OD): δ ppm 7.20-7.50 (m, ArH, 8H), 4.99 (s, CH2, 2H), 3.55-3.70 (m, 20CH, 2H), 3.15-3.25 (m, NCH2, 2H), 2.50-2.70 (m, CH+NCH2, 3H), 1.55- 1.70 (m, CH2, 2H), 1.30 (s, CMe3, 9H), 1.23 (d, CH3, J=6.93Hz, 3H), 0.99 (m, 2CH3, 6H), 0.79 (m, CH3, 3H); MS(EI): m/e 435.5 (M+: C28H41N3O); TLC: Rf=0.51 (SiO2, CHCl3/MeOH = 10/1); HPLC: 98.7%; mp: 98-99℃.
실시예 83: N-(4-3차-부틸페닐)-N-(4-3차-부틸벤질)-N'-(4-2차-부틸페
닐)-N'-(메틸)구아니딘·HCl
1H NMR (CDCl3): δ ppm 7.42-6.60 (m, ArH, 12H), 4.92 (s, CH2, 2H), 3.56 (s, CH3, 3H), 2.52 (m, CH, 1H), 1.54 (m, CH2, 2H), 1.33 (s, CH3, 9H), 1.26 (s, CH3, 9H), 1.17 (d, CH3, J=7.14Hz, 3H), 0.80 (t, CH3, J=7.28Hz, 3H); MS(EI): m/e 483.5 (M+: C33H45N3); (C, H, N: C33H45N3·HCl)에 대한 분석; 이론치 (%): C, 76.19, H, 8.91, N, 8.08; 실험치 (%): C, 76.12, H, 8.87, N, 8.03; TLC: Rf=0.53(SiO2, CH2Cl2/MeOH = 10/1); mp: 111-112℃.
실시예 84: N-(4-2차-부틸페닐)-N-(4-3차-부틸벤질)-N'-(4-2차-부틸페닐) -N'-(메틸)구아니딘·HCl
1H NMR (CD3OD): δ ppm 7.50-6.70 (m, ArH, 12H), 4.88 (s, CH2, 2H), 3.35 (s, CH3, 3H), 2.50 (m, 2CH, 2H), 1.54 (m, 2CH2, 4H), 1.30 (s, CH3, 9H), 1.15 (m, 2CH3, 6H), 0.80 (m, 2CH3, 6H); MS(EI): m/e 483.5 (M+: C33H45N3); (C, H, N; C33H45N3·HCl)에 대한 분석; 이론치 (%): C, 76.19, H, 8.91, N, 8.08; 실험치 (%): C, 75.94, H, 9.07, N, 7.86; TLC: Rf=0.30 (SiO2, CH2Cl2/MeOH = 10/1); mp: 106-107℃.
실시예 85: N-(4-2차-부틸페닐)-N-(4-3차-부틸벤질)-N'-(페닐)구아니딘·
HCl
1H NMR (CD3OD): δ ppm 7.50-7.23 (m, ArH, 13H), 5.03 (s, CH2, 2H) 2.62 (m, CH, 1H), 1.60 (m, CH2, 2H), 1.30 (s, CH3, 9H), 1.15 (d, CH3, J = 6.96Hz, 3H), 0.80 (t, CH3, J = 7.37Hz, 3H); HRMS: 413.2818(C28H35N3에 대한 이론치: 413.2831); HPLC: 96.80%; TLC: Rf=0.58 (SiO2, CH2Cl2/MeOH = 10/1); mp: 204-205℃.
실시예 86: N-(4-2차-부틸페닐)-N-(4-3차-부틸벤질)-N'-(4-클로로페닐)구아
니딘·HCl
1H NMR (CD3OD): δ ppm 7.22-7.46 (m, ArH, 12H), 5.02 (s, CH2, 2H), 2.55-2.70 (M, CH, 1H), 1.59-1.62 (m, CH2, 2H), 1.30 (s, CMe3, 9H), 1.20 (d, CH3, J=6.9Hz, 3H), 0.80 (t, CH3, J=7.4Hz, 3H); MS(EI): m/e 447.7 (M+: C28H34N3ClC); HRMS: 447.2412 (이론치: 447.2441); (C, H, N; C28H34N3Cl·HCl· 0.5H2O)에 대한 분석; 이론치 (%): C, 68.15, H, 7.35, N, 8.51; 실험치 (%) C, 68.15, H, 7.44, N, 8.50; TLC: Rf=0.40 (SiO2, CHCl3/MeOH = 10/1); mp: 98-99℃.
실시예 87: N-(4-부톡시페닐)-N-(4-3차-부틸벤질)-N'-(페닐)구아니딘·HCl
1H NMR (CD3OD): δ ppm 6.94-7.47 (m, ArH, 13H), 4.99 (s, CH2, 2H), 3.97 (t, OCH2, J=6.43Hz, 2H), 2.55-2.70 (m, CH, 1H), 1.65-1.80 (m, CH2, 2H), 1.40-1.55 (m, CH2, 2H), 1.31 (s, CMe3, 9H), 0.96 (t, CH3, J=7.4Hz, 3H); MS(EI): m/e 430 (M+: C28H35N3O); (C, H, N; C28H35N3O·HCl·0.75H2O)에 대한 분석; 이론치 (%): C, 70.13, H, 7.88, N, 8.76; 실험치 (%): C, 70.29, H, 7.53, N, 9.12; TLC: Rf=0.26 (SiO2, CHCl3/MeOH = 10/1); HPLC: 97.1%; mp: 95-96℃.
실시예 88: N-(4-2차-부틸페닐)-N-(4-3차-부틸벤질)-N'-(페닐)-N'-메틸구아
니딘·HCl
1H NMR (CD3OD): δ ppm 6.79-7.44 (m, ArH, 13H), 4.88 (s, CH2, 2H), 3.35 (s, CH3, 3H), 2.45-2.60 (m, CH, 1H), 1.45-1.62 (m, CH2, 2H), 1.30 (s, CMe3, 9H), 1.15 (d, CH3, J=6.9Hz, 3H), 0.77 (t, CH3, J=7.4Hz, 3H); MS(EI): m/e 427.1 (M+: C29H37N3); HRMS: 427.2987 (이론치: 427.2954); (C, H, N; C29H37N3·HCl)에 대한 분석; 이론치 (%): C, 75.05, H, 8.25, N, 9.05; 실험치 (%): C, 74.91, H, 8.12, N, 9.11; TLC: Rf=O.56(SiO2, CHCl3/MeOH = 10/:l); mp: 80-82℃.
실시예 89: N-(4-2차-부틸페닐)-N-(4-3차-부틸벤질)-N'-(3,4-디클로로페닐)
구아니딘·HCl
1H NMR (CD3OD): δ ppm 7.21-7.57 (m, ArH, 11H), 5.04 (s, CH2,2H), 2.55-2.70 (m, CH, 1H), 1.50-1.65 (m, CH2, 2H), 1.30 (s, CMe3, 9H), 1.20 (d, CH3, J=6.9Hz, 3H), 0.79 (t, CH3, J=7.4Hz, 3H); MS(EI): m/e 482.1 (M+: C28H33N3C12); HRMS: 481.2025 (이론치: 481.2052); (C, H, N; C28H33N3Cl2·HCl)에 대한 분석; 이론치 (%): C, 64.80, H, 6.60, N, 8.10; 실험치 (%): C, 64.78, H, 6.58, N, 8.14; TLC: Rf,=0.71 (SiO2, CHCl3/MeOH = 10/1);mp: 168-169℃.
실시예 90: N-(4-헥실페닐)-N-(4-3차-헥실벤질)-N'-페닐구아니딘·HCl
1H NMR (CD3OD): δ ppm 7.15-7.70 (m, ArH, 13H), 5.01 (s, CH2, 2H), 2.55-2.70 (m, 2CH2, 4H), 1.50-1.70 (m, 2CH2, 4H), 1.25-1.40 (m, 6CH2, 12H), 0.80-1.00 (m, CH3, 6H); MS(EI): m/e 469.4 (M+: C32H43N3); HRMS: 469.3476 (이론치: 469.3457); TLC: Rf=0.56 (SiO2, CHCl3/MeOH = 10/1); HPLC: 100%; mp: 유상물질.
실시예 91: N-(4-2차-부틸페닐)-N-(4-3차-부틸벤질)-N'-(4-벤질옥시페닐)구아 니딘·메실레이트
1H NMR (CD3OD): δ ppm 7.05-7.50 (m, ArH, 17H), 5.11 (s, OCH2, 2H), 5.00 (s, CH2, 2H), 2.69 (s, CH3SO3H, 3H), 2.55-2.70 (m, CH, 1H), 1.50-1.70 (m, CH2, 2H), 1.30 (s, CMe3, 9H), 1.20 (d, CH3, J=6.9Hz, 3H), 0.80 (t, CH3, J=7.4Hz, 3H); MS(EI): m/e 519.5 (M+: C35H41N3O); (C, H, N; C35H41N3O·CH3SO3H)에 대한 분석; 이론치 (%): C, 70.21, H, 7.37, N, 6.82; 실험치 (%): C, 70.12, H, 7.16, N, 6.69; TLC: Rf=0.53 (SiO2, CHCl3/MeOH = 10/1); HPLC: 96.9%; mp: 142-143℃.
실시예 92: N,N'-비스-(4-3차-부틸페닐)-N,N'-디메틸구아니딘·HBr
백색 고체; mp: 175-177℃; TLC (CH2Cl2:MeOH; 10:1); Rf= 0.39;1H NMR (CD3OD): 7.21-7.18(d, J=8.52Hz, 4H, ArH), 6.80-6.78 (d, J=8.51Hz, 4H, ArH),3.35(s, 6H, -CH3), 1.26 (s, 18H, -C(CH3)3); C23H33N3·HCl(388.00)에 대한 분석; 이론치: C, 71.20, H, 8.83, N, 10.83; 실험치: C, 70.88, H, 8.61, N, 10.75.
실시예 93: N-(4-벤질옥시페닐)-N'-(4-3차-부틸페닐)구아니딘·HCl
백색 고체; mp: 143-144℃; TLC (CH2Cl2:MeOH; 15:1); Rf=0.35;1H NMR (CD3OD): 7.547-7.089 (m, 13H, ArH), 5.135 (s, CH2, 2H), 1.346 (s, t-부틸, 9H); C24H28N3ClO(409.96)에 대한 분석; 이론치: C, 70.32, H, 6.88, N, 10.25; 실험치: C, 70.49, H, 6.94, N, 10.09.
실시예 94: N,N'-비스-(3-(1'-메틸-2'-페닐)에틸)구아니딘·HCl
백색 고체; mp: 93-95℃; TLC (CH2Cl2:MeOH; 15:1); Rf,=0.41;1H NMR (CD3OD): 7.395-7.344 (t, J=8.69Hz, 2H, ArH), 7.225-7.077 (m, 16H, ArH), 3.092-3.045 (m, CH, 2H), 2.952-2.827(m, CH2, 4H), 1.273-1.250(d, J=6.87Hz, 6H); C31H34N3Br·1/2H2O(537.55)에 대한 분석; 이론치: C, 69.27, H, 6.51, N, 7.81; 실험치: C, 69.61, H, 6.63, N, 7.87.
실시예 95: N-메틸-N-4-벤질옥시페닐-N'-(4-3차-부틸페닐)구아니딘·메실레
이트
백색 고체; mp: 230-232℃; TLC (AcOEt.MeOH; 10:1): Rf=0.45;1H NMR:7.421- 6.961 (m, ArH, 13H), 5.059 (s, OCH2, 2H), 3.413 (s, N-CH3, 3H), 2.770 (s, CH3, 3H), 1.286 (s, t-부틸, 9H); C25H33N303S·1/2H2O(492.63)에 대한 분석; 이론치: C, 63.33, H, 6.90, N, 8.53; 실험치: C, 63.48, H, 6.40, N, 8.48.
실시예 96: N,N'-비스-(4-헥실페닐)구아니딘·메실레이트
백색 고체; mp: 92-94℃; TLC (AcOEt:MeOH; 10:1): Rf=0.49;1H NMR: 7.265- 7.172 (m, ArH, 8H), 2.823 (s, CH3, 3H), 2.627-2.575 (t, CH2, J=7.695Hz, 4H), 1.583-1.558 (m, CH2, 4H), 1.336-1.261 (m, CH2CH2, 8H), 0.905-0.861 (t, CH3, J=6.59Hz, 6H); C26H41N303S(475.69)에 대한 분석; 이론치: C, 65.65, H, 8.69, N, 8.83; 실험치: C, 65.17, H, 8.63, N, 8.70.
실시예 97: N-(3-l-(4'-에톡시)벤질)페네틸)-N'-(4-3차-부틸페닐)구아 니딘·메실레이트
(3-(4-(CH3CH2O)C6H4CH2)C6H4)(CH3)CHNHC(=NH)NH
(4-(CH3)3C)C6H4·메실레이트)
백색 고체; mp: 83-85℃; TLC (AcOEt:MeOH; 10:1): Rf=0.49;1H NMR: 7.465- 6.680 (m, ArH, 12H), 3.957-3.888 (m, CH2, 2H), 2.961 (m, CH, 1H), 2.836 (s, CH3, 2H), 2.825-2.727 (m, CH2, 2H), 1.322 (s, 3차-부틸, 9H), 1.361-1.268 (m,CH2, CH3, 5H); HRMS: 429.2749 (C28H35ON3에 대한 이론치: 429.2780).
실시예 98: N-(4-벤질옥시페닐)-N'-메틸-N'-(4-3차-부틸페닐)구아니딘·메실 레이트
백색 고체; mp: 100-101℃; TLC (AcOEt:MeOH; 10:1): Rf=0.46;1H NMR: 7.457- 7.371 (m, ArH, 7H), 7.199-7.170 (d, ArH, J=8.58Hz, 2H), 7.081-7.052 (d, ArH, J=8.85Hz, 2H), 6.924-6.894 (d, ArH, J=9.01Hz, 2H), 5.034 (s, CH2, 2H), 3.456 (s, CH3, 3H), 3.456 (s, CH3, 3H), 1.323 (s, 3차-부틸, 9H); HRMS: 387.2292 (C25H29ON3에 대한 이론치: 387.2311).
실시예 99: N-(3-(4-3차-부틸벤질옥시)페닐)-N'-(4-3차-부틸페닐)구아니딘·메실레이트
백색 고체; mp: 88-92℃; TLC (AcOEt:MeOH; 10:1): Rf=0.48;1H NMR (CDCl3): 7.479-7.199 (m, ArH, 10H), 6.909-6.878 (d, ArH, J=8.94Hz, 2H), 5.071 (s, CH2, 2H), 2.856 (s, -CH3, 통합은 3H 대신에 1.5H), 1.329 (s, t-부틸, 9H), 1.292 (s, t-부틸, 9H); HRMS:429.2783 (C30H31N3에 대한 이론치:429.2780).
실시예 100: N-(3-(1'-벤질부틸)페닐)-N'-(4-3차-부틸페닐)구아니딘·메실 레이트
백색 고체; mp: 70-73℃; TLC (AcOEt:MeOH; 10:1): Rf=0.78;1H NMR (CDCl3): 7.494-6.759 (m, ArH, 17H), 3.014-2.691 (m, -CH2, -CH, -CH3, 6H), 1.755- 1.168 (m, CH2CH2, 4H), 1.331 (s, t-부틸, 9H), 0.896-0.847 (t, CH3, J=7.28Hz, 3H); HRMS: 413.2840 (C28H35N3에 대한 이론치: 413.2831).
실시예 101: N,N'-비스-(4-부틸페닐)-N-메틸구아니딘·HCl
백색 고체; mp: 137-138℃; TLC (CHCl3:MeOH; 10:1): Rf=0.40;1H NMR (CDCl3): 7.234-7.026 (m, ArH, 8H), 3.618 (s, CH3, 3H), 2.628-2.535(m, CH2, 4H), 1.600-1.493 (m, CH2, 4H), 1.382-1.280 (m, CH2, 4H), 0.963-0.900 (m, CH3, 6H); C22H32N3Cl에 대한 분석; 이론치: C, 70.66, H, 8.62, N, 11.24; 실험치 : C, 70.47, H, 8.04, N, 11.31.
실시예 102: N,N'-비스-(4-3차-부틸페닐)-N,N'-디메틸구아니딘·HCl
백색 고체; mp: 134℃; TLC (CHCl3:MeOH; 10:1): Rf=0.33;1H NMR (CDCl3): 9.460 (s, 2H), 6.923-6.895 (d, ArH, J=6.37Hz, 4H), 6.668-6.640(d, ArH, J=8.45Hz, 4H), 3.557 (s, -CH3, 3H), 2.529-2.479 (t, CH2, J-7.525Hz), 1.570-1.470 (m, CH2, 4H), 1.358-1.283 (m, CH2, 4H), 0.972-0.924 (t, CH3, J=7.265Hz,6H); C23H34N3Cl·1/2H2O에 대한 분석; 이론치 : C, 69.52, H, 8.82, N, 10.58; 실험치: C, 69.38, H, 8.52, N, 10.56.
실시예 103: N-(3-나프틸메틸렌옥시페닐)-N'-(4-3차-부틸페닐)구아니딘·메실
레이트(3-(C 10 H 7 CH 2 O)C 6 H 4 NHC(=NH)NH(4-(CH 3 ) 3 C)C 6 H 5 메실레이트)
백색 고체; mp: 138-146℃; TLC (CHCl3:MeOH; 10:1): Rf=0.52;1H NMR (CDCl3): 7.861-7.803 (m, ArH, 4H), 7.516-7.113 (m, ArH, 8H), 6.936-6.881 (m, ArH, 3H), 5.222 (s, CH2, 2H), 2.814 (s, CH3, 3H), 1.291(s, t-부틸, 9H); C29H33N3O4S에 대한 분석; 이론치:C, 67.03, H, 6.40, N, 8.09; 실험치: C, 67.26, H, 6.64, N, 8.29.
실시예 104: N-(4-벤질옥시페닐)-N'-(4-부틸페닐)구아니딘·HCl
백색 고체; mp: 112℃; TLC (CHCl3:MeOH; 10:1): Rf=0.50;1H NMR (CDCl3): 7.403-7.206 (m, ArH, 11H), 7.009-7.039 (d, J=8.91Hz, ArH, 2H), 5.068 (s, Ar-CH2, 2H), 2.638-2.587 (t, J=7.42Hz, CH2, 2H), 1.576-1.560 (m, CH2, 2H), 1.371-1.321 (m, CH2, 2H), 0.938-0.890 (t,CH3, J=7.36Hz, 3H); C24H28ClN3O에 대한 분석; 이론치: C, 70.32, H, 6.88, N, 10.25; 실험치: C, 70.42, H, 7.00, N, 10.07.
실시예 105: N,N'-비스-(4-부틸페닐)-N-부틸구아니딘·HCl
백색 고체; mp: 118-119 ℃; TLC (CHCl3:MeOH; 10:1 ): Rf= 0.43;1H NMR: 7.235, 7.207, 7.033, 7.005 (q, ArH, 4H), 7.127-7.095 (d, J=9.63Hz, ArH, 4H); C27H39N3O4(469.62)에 대한 분석; 이론치 : C, 69.05, H, 8.37, N, 8.95; 실험치: C, 69.25, H, 8.38, N, 9.03.
실시예 106: N-3-(벤질옥시메틸)페닐-N'-(4-3차-부틸페닐)구아니딘·메실레
이트
백색 고체; mp: 66-68℃; TLC (CHCl3:MeOH; 10:1): Rf=0.56;1H NMR (CDCl3: 7.456-7.170 (m, ArH, 13H), 4.580 (s, CH2, 2H), 4.529 (s, CH2, 2H), 2.821 (s, CH3, 3H), 1.303 (s, C(CH3)3, 9H); HRMS: 387.2299(C25H29N2O2에 대한 이론치:387.2229).
실시예 107: N-(3,4-비스-부틸옥시페닐)-N'-(4-3차-부틸페닐)구아니딘·옥
살레이트
백색 고체; mp: 100-101 ℃; TLC (CHCl3:MeOH; 10:1): Rf=0.58;1H NMR (CD3OD): 7.5251-7.5027 (m, ArH, 2H), 7.2692-7.2402 (m, ArH, 2H), 7.0079-6.8720 (m, ArH, 3H), 4.0306-3.9880 (t, OCH2, 4H), 1.7990-1.7404 (m, CH2, 4H), 1.5580- 1.5296 (m, CH2, 4H), 1.3275 (s, C(CH3)3,9H), 1.0243-1.9558 (t, CH3, 6H); HRMS:411.2886 (C25H37N3O2에 대한 이론치:411.2886).
실시예 108: N-(3-벤질옥시)페닐-N'-(4-3차-부틸페닐)구아니딘·메실레이트
백색 고체; mp: 140℃; TLC (CHCl3:MeOH; 10:1): Rf=0.50;1H NMR (CDCl3): 7.483-7.203 (m, 9H, ArH), 6.920-6.910 (m, 4H, ArH), 5.080(s, CH2, 2H), 2.849 (s, CH3, 3H), 1.585-1.511 (m, NHs), 1.320 (s, -C(CH3)3, 9H); HRMS: 373.2158 (C24H27N3O에 대한 이론치: 373.2154).
실시예 109: N,N'-비스-((3-부톡시-4-메톡시)페닐)구아니딘·HBr
백색 고체; mp: 174℃; TLC (CHCl3:MeOH; 10:1): Rf=0.43;1H NMR (CDCl3): 6.924-6.852 (m, 6H, ArH), 4.028-3.984 (t, CH2, J=6.59Hz,4H), 3.892(s, CH3, 6H), 1.872-1.798 (m, CH2, 4H), 1.594-1.472 (m, -CH2, 4H), 1.021-0.972 (t, CH3, J=7.28Hz, 6H); HRMS: 415.2470 (C23H33N304에 대한 이론치: 415.2471).
실시예 110: N-(4-벤질옥시페닐)-N-메틸-N'-(4-부틸페닐)구아니딘·메실레
이트
백색 고체; mp: 178.4-178.8℃; TLC (CHCl3:MeOH; 10:1): Rf=0.34;1H NMR (CDCl3): 7.390-6.919 (m, ArH, 13H), 5.029 (s, Ar-CH2, 2H), 3.389 (s, CH3, 3H),2.717 (s, CH3, 3H), 2.552-2.501 (t, J=7.48Hz, CH2, 2H), 1.544-1.493 (m, CH2, 2H), 1.328-1.254 (m, CH2, 2H), 0.916-0.867 (t, CH3, J=7.33Hz, 3H); HRMS: 387.2311 (C25H29N3O에 대한 이론치: 387.2285).
실시예 111: N,N'-비스-(6-테트랄리닐)구아니딘·HBr
백색 고체; mp: 너무 불분명하여 측정할 수 없음; TLC (CHCl3:MeOH; 10:1): Rf=0.50;1H NMR (CDCl3): 7.273-7.002 (m, ArH, 6H), 2.765 (s, 2CH2, 4H), 1.824-1.780 (p, 2CH2, 4H); C21H26N3Br(400.36)에 대한 분석; 이론치 : C, 63.00; H, 6.55, N, 10.50; 실험치: C, 62.85, H, 6.62, N, 10.53.
실시예 112: N-(6-테트랄리닐)-N'-(4-3차-부틸페닐)구아니딘·메실레이트
무색 결정; mp: 53-55℃; TLC (CHCl3:MeOH; 10:1): Rf=0.45;1H NMR (CDCl3): 7.240-6.967 (m, 7H, ArH), 2.798 (s, CH3, 3H), 2.736 (s, CH2, 4H), 2.628-2.577(t, J=7.47Hz, CH2, 2H), 1.790-1.770 (t, 2CH2, 4H), 1.597-1.546 (m, CH2, 2H), 1.374-1.300 (m, CH2, 2H), 0.949-0.901(t, CH3, J=7.30Hz, 3H); HRMS: 321.2184 (C21H27N3에 대한 이론치: 321.2205).
실시예 113: N-(5-아세나프틸)-N'-(6-벤조티아졸릴)구아니딘·HCl
연녹색 고체; mp: ℃; TLC (CH2Cl2:MeOH; 15:1): Rf=0.25;1H NMR(CD3OD): 7.639-7.289 (m, ArH, 9H), 3.443-3.403 (m, CH2CH2, 4H), 2.086-1.756 (m, CH's, 13H); C29H32N3Cl(458.08)에 대한 분석; 이론치: C, 76.04, H, 7.04, N, 9.17; 실험치: C, 75.97, H, 6.88, N, 9.06.
실시예 114: N-(5-아세나프틸)-N'-(6-N-벤질인돌리닐)구아니딘·메실레이트
백색 고체; mp: 115-125℃; TLC (AcOEt:MeOH; 10:1): Rf=0.27;1H NMR: 7.709- 7.260 (m, ArH, 13H), 3.469-3.377 (s, CH2CH2, 4H), 2.842 (s, CH3, 3H); C29H30N4O3S(514.64)에 대한 분석; 이론치: C, 67.68, H, 5.88, N,10.89; 실험치: C, 67.51, H, 5.58, N, 10.88.
실시예 115: N-(5-아세나프틸)-N'-(4-벤조-2,1,3-티아디아졸)구아니딘·HCl
1H NMR (CD3OD): δ ppm 7.33-8.05 (m, ArH, 8H), 3.43-3.50 (m, 4H, CH2); MS(EI): m/e 345.1 (M+: C19H15N5S); (C, H, N; C19H15N5S·HCl·1/2 H2O)에 대한 분석; 이론치(%): C, 58.45, H, 4.39, N, 17.95; 실험치 (%): C, 58.62, H, 4.29, N, 17.47; TLC: Rf=0.13 (SiO2, CHCl3/MeOH) = 10:1; mp: 173-174℃.
실시예 116: N-(5-아세나프틸)-N'-[4-(6-메틸-벤조티아졸)페닐구아니딘]·HCl
1H NMR (CD3OD): δ ppm 8.15-8.17 (m, ArH, 2H), 7.36-7.91 (m, ArH, 10H), 3.40-3.50 (m, CH2, 4H), 2.50 (s, CH3, 1H); MS(EI): m/e 434.1(M+: C27H22N4S); (C, H, N; C27H22N4S·HCl)에 대한 분석; 이론치(%): C, 68.85, H, 4.92, N, 11.89; 실험치 (%): C, 68.66, H, 4.91, N, 11.86; TLC: Rf=0.23(SiO2, CHCl3/MeOH) = 10:1; mp: 244.5-246℃.
실시예 117: N-(5-아세나프틸)-N'-(1-벤즈[cd]인돌리닐)구아니딘·HCl
1H NMR (CD3OD): δ ppm 7.90-7.40 (m, ArH, 11 H), 5.66 (s, NCH2, 2H), 3.49 (m, 2CH2, 4H); MS(EI): m/e 349.2 (M+: C24H19N3); (C, H, N; C24H19N3·HCl)에 대한 분석: 이론치 (%): C, 74.70, H, 5.22, N, 10.89; 실험치 (%): C,74.61, H, 5.08, N, 10.63; TLC: Rf=0.51 (SiO2, CH2Cl2/MeOH = 10/1); mp: 245-246℃.
실시예 118: N-(5-아세나프틸)-N'-(6-벤즈[cd]인도-2[1H]-온)구아니딘·HCl
1H NMR (CD3OD): δ ppm 8.25-7.04 (m, ArH, 10H), 3.45-3.43 (m, CH2, 4H); MS(EI): m/e 378.3 (M+: C24H180N4); (C, H, N; C24H180N4·HCl)에 대한 분석; 이론치(%): C, 69.48, H, 4.62, N, 13.50; 실험치 (%): C, 69.36, H, 4.72, N, 13.27; TLC: Rf=0.26 (SiO2, CH2Cl2/MeOH = 10/1); mp: 327-328℃.
실시예 119: N,N'-비스(6-벤즈[cd]인돌리닐-2[1H]-온)구아니딘·HBr
1H NMR (DMSO): δ ppm 11.00-7.00 (m, ArH, 10H); MS(EI): m/e 393.2 (M+: C23H15N5O2); (C, H, N; C24H18N4O·HCl)에 대한 분석; 이론치(%): C, 58.24, H, 3.40, N, 14.77; 실험치(%): C, 58.25, H, 3.25, N 14.80 TLC Rf=0.25 (SiO2, CH2Cl2/NleOH = 10/1 ); mp: 390-391℃.
실시예 120: N-(4-부톡시페닐)-N'-(클로로페닐에틸)구아니딘·HCl
(4-(CH3CH2CH2CH2O)C6H4NHC(=NH)NH((4-(Cl)C6H4)CH2CH
2)·HCl)
자주색 고체: mp: 163-164℃; Rf=0.026 (9:1 EtOAc:MeOH);1H NMR(300 MHz, CD3OD): δ 7.23-7.38 (m, 4H, ArH), 6.92-7.10(m, 4H, ArH), 3.95-4.15 (t, 2H, CH2), 3.50-3.58 (t, 2H, CH2), 2.88-2.93 (m, 2H, CH2), 1.72-1.81 (m, 2H, CH2); 1.71-1.81 (m, 2H, CH2), 1.44-1.58 (m, 2H, CH2), 0.95-1.20 (m, 2H, CH3); MS(CI): m/e 346 (유리 염기에 대한 M+); C19H24N3ClO·HCl·0.10H2O에 대한 분석; 이론치: C, 59.40, H, 6.61, N, 10.93; 실험치: C, 59.15, H, 6.31, N, 10.84.
실시예 121: N-(4-벤질옥시페닐)-N,N'-디페닐구아니딘·옥살레이트
백색 고체: mp: 145℃.1H NMR(300 MHz, CD3OD): δ 7.30-7.50 (m, 15H,ArH), 7.20-7.25 (d, J=9Hz, 2H, ArH), 7.02-7.07 (d, 2H, ArH), 5.10 (s, 2H, ArCH2O-); HPLC: 순도 97.6%; MS(EI) m/e 393 (유리염기에 대한 M); C26H23N3O·0.8C2H2O4에 대한 분석; 이론치: C, 71.21, H, 5.33, N, 9.03; 실험치: C, 70.87, H, 5.11, N, 9.05.
실시예 122: N-(4-벤질옥시페닐)-N'-벤질-N'-페닐구아니딘·옥살레이트
백색 고체: mp: 180℃;1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.30-7.50 (m, 15H, ArH), 7.20-7.25 (d, J=9Hz, 2H, ArH), 7.05-7.10 (d, J=9Hz, 2H, ArH), 5.13 (s, 2H, Ph-CH2O-), 5.08 (s, 2H, Ph-CH2N-); HPLC: 순도 99.4%; MS(EI): m/e 407 (유리 염기에 대한 M+); C27H25N3O·C2H2O4·0.5H2O에 대한 분석; 이론치: C, 68.76, H, 5.57, N, 8.30; 실험치: C, 68.96, H, 5.36, N, 8.47.
실시예 123: N-(3-벤질옥시페닐)-N'-(4-벤질티오페닐)구아니딘·메실레이트
((3-(C6H4CH2O)C6H4)NHC(=NH)NH(4-(C6H4CH2S)C6H4)메실레 이트)
백색 고체: mp: 142-143℃;1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.19-7.45 (m, 15H, ArH), 6.88-7.00 (m, 18H, ArH), 5.12 (s, 2H, S-CH2), 4.20(s, 2H, O-CH2) 2.70 (s, 3H, 메실레이트 CH3); HPLC: 순도 96.6%; MS(EI): m/e 440 (유리 염기에대한 M+); C27H25N3OS·CH3SO3H에 대한 분석:이론치: C, 62.78, H, 5.46, N, 7.84; 실험치: C, 62.83, H, 5.49, N, 7.83.
실시예 124: N,N'-비스(4-(펜틸티오)페닐)구아니딘·HBr
백색 고체: mp: 153℃;1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.41-7.90 (m, 18H, ArH); MS(EI): m/e 427 (유리 염기에 대한 M+); C25H21N3S2·HBr·0.5H2O에 대한 분석; 이론치: C, 58.02, H, 4.48, N, 8.12; 실험치: C, 57.94, H, 4.27, N, 8.09.
실시예 125: N,N'-비스(3-(페닐티오)페닐)구아니딘·옥살레이트
백색 고체: mp: 108℃; MS(EI): m/e 415 (유리 염기에 대한 M+); C25H35N3O4S2·0.75H2O에 대한 분석; 이론치: C, 57.83, H, 7.09, N, 8.09; 실험치: C, 57.94, H, 6.71, N, 8.34.
실시예 126: N-(5-아세나프틸)-N'-(2-페닐에틸)구아니딘·HCl
황색 고체: mp: 98-101℃; Rf=0.13 (10:1; CHCl3/MeOH):1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.25-7.57 (m, 10H, ArH), 3.56-3.59 (Brs, 2H, CH2), 3.40-3.49 (m, 4H, CH2), 2.90-2.94 (t, 2H, J=14Hz, CH2); MS(EI): m/e 315 (유리 염기에 대한 M+); C21H21N3·HCl에 대한 분석; 이론치: C, 71.68, H, 6,30, N, 11.94; 실험치: C,71.44, H, 6.26, N, 11.77.
실시예 127: N-(5-아세나프틸)-N'-(3-부톡시프로필)구아니딘·HCl
갈색 반결정성 고체: Rf=0.19 (10:1; CHCl3/MeOH):1H NMR (300 MHz, CD3OD): 6.62-7.57 (m, 5H, ArH), 3.31-3.49 (m, 10H, CH2), 1.61-1.65 (m, 2H, CH2), 1.31-1.44 (m, 2H, CH2), 1.25-1.31 (m, 2H, CH2) 1.20-1.25 (m, 3H, CH3); MS(EI): m/e 325 (유리 염기에 대한 M+); C20H27N3O·HCl에 대한 분석; 이론치: C, 66.37, H, 7.80, N, 11.61; 실험치: C, 71.80, H, 7.27, N, 8.71.
실시예 128: N,N'-비스(2,2-디페닐에틸)구아니딘·HRr
백색 고체: mp: 179-180 ｏ C, Rf=0.20 (10:1; CHCl3/MeOH):1H NMR (300MHz, CD3OD): δ 7.21-7.36 (m, 20H, ArH), 3.76-3.79 (m, 4H, CH2); MS(EI): m/e 420 (유리 염기에 대한 M+); C29H29N3·HBr에 대한 분석; 이론치: C, 69.6, H, 6.04, N, 8.4; 실험치: C, 69.43, H, 5.96, N, 8.27.
실시예 129: N-(4-부톡시페닐)-N-(4-클로로벤즈히드릴)구아니딘·HCl
자주색 고체: mp: 81-82℃; Rf=0.53 (10:2; CHC13/MeOH);1H NMR (300MHz, CD3OD): δ 6.15-7.40 (m, 13H, ArH), 3.94-3.99 (m, 2H, CH2), 1.69-1.81 (m, 2H,CH2), 1.42-1.55 (m, 2H, CH2), 0.95-1.0 (m, 3H, CH3); MS(CI): m/e 408 (유리 염기에 대한 M+); C24H26N3OCl·HCl·1/3H2O에 대한 분석; 이론치: C, 63.85, H, 6.61, N, 4.73; 실험치: C, 63.80, H, 6.33, N, 9.59.
실시예 130: (5-아세나프틸)-N'-(페네틸)-N'-벤질구아니딘·말레에이트
백색 고체: mp: 160℃;1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.30-7.52 (m, 14H, ArH), 7.13-7.19 (m, 2H, ArH), 6.23 (s, 2H, 말레에이트 H), 4.83 (s, 2H, N-벤질), 3.84-3.91 (t, 2H, N-CH2), 3.40-3-47 (Brs, 4H, 아세나프틸 CH2), 3.06-3.12 (t, J=7Hz, 2H, Ph-CH2-); MS(EI): m/e 406 (유리 염기에 대한 M+); C28H27N3C4O4에 대한 분석; 이론치: C, 73.68, H, 5.99, N, 8.06; 실험치: C, 73.80, H, 6.09, N, 8.10.
실시예 131: N-(4-벤질옥시페닐)-N'-(3-벤질옥시페닐)-N'-(4-클로로벤질)구 아니딘·메실레이트
백색 고체: mp: 145-147°; Rf=0.30 (10:1; CHCl3/MeOH);1H NMR (300MHz, CD3OD): δ 6.91-7.45 (m, 22H, ArH), 5.12 (s, 2H, CH2), 5.06 (s, 2H, CH2), 5.01 (s, 2H, CH2), 2.70 (s, 3H, CH3); MS(EI): m/e 548 (유리 염기에 대한 M+);C34H30N3O2Cl·CH3SO3H에 대한 분석; 이론치: C, 62.67, H, 5.56, N, 6.27; 실험치: C, 62.82, H, 5.42, N, 6.73.
실시예 132: N,N'-비스(4-벤질옥시페닐)-N'-메틸구아니딘·메실레이트
백색 고체: mp: 168-171℃; Rf=0.14 (10:1; CHCl3/MeOH);1H NMR (300MHz, CD3OD): δ 7.32-7.45 (m, 12H, ArH), 7.06-7.22 (m, 6H, ArH), 5.11-5.14 (d, 4H, J =8Hz, CH2), 3.42 (s, 3H, CH3), 2.69 (s. 3H, CH3); MS(EI): m/e 437 (유리 염기에 대한 M+); C28H27N302·CH3SO3H·1/4H2O에 대한 분석; 이론치: C, 64.72, H, 5.90, N, 7.81; 실험치: C, 64.56, H, 5.87, N, 7.80.
실시예 133: N-(3-벤질옥시페닐)-N'-(4-벤질옥시페닐)-N'-페닐구아니딘·
HCl
백색, 회색 고체: mp: 72-74℃; Rf=0.20; (10:1; CHCl3/MeOH);1H NMR (300MHz, CD3OD): δ 7.21-7.43 (m, 18H, ArH), 7.00-7.03 (d, 2H, J=9Hz, ArH), 6.70-6.79 (m, 3H, ArH), 5.08 (s, 4H, CH2); MS(CI): m/e 500 (유리 염기에 대한 M+); C33H29N3O2·HCl에 대한 분석; 이론치: C, 73.94, H, 5.64, N, 7.84; 실험치: C, 74.09, H, 5.41, N, 7.96.
실시예 134: N-(4-2차-부틸페닐)-N'-(4-이소프로폭시페닐)-N'-페닐구아니
딘·HCl
백색 고체: mp: 190-192℃; Rf=0.59 (10:2; CHCl3/MeOH);1H NMR (300MHz, CD3OD): 6.97-7.51 (m, 13H, ArH), 4.59-4.89 (m, 1H, CH), 2.58-2.68 (m, 1H, CH), 1.53-1.66 (m, 2H, CH2) 1.28-1.32 (m, 6H, CH3), 1.20-1.25 (m, 3H, CH3), 0.79-0.84 (m, 3H, CH3); MS(CI): m/e 402 (유리 염기에 대한 M+); C26H31N3O·HCl·1/2H2O에 대한 분석; 이론치: C, 68.48, H, 7.51, N, 9.21; 실험치: C, 69.81, H, 7.30, N, 9.89.
실시예 135: N-(4-벤질옥시페닐)-N'-(4-벤질옥시페닐)-N'-페닐구아니딘·메
실레이트
백색 고체: mp: 168-170℃; Rf=0.59 (9:3; EtOAc/MeOH);1H NMR (300MHz, CD3OD): δ 7.21-7.46(m, 19H, ArH), 7.04-7.11(m, 4H, ArH), 5.10-5.11(m, 4H, CH2), 2.69 (s, 3H, CH3); MS(EI): m/e 499 (유리 염기에 대한 M+);C33H29N3O2·1.5CH3SO3H 에 대한 분석; 이론치: C, 63.97, H, 5.24, N,6.51; 실험치: C, 63.97, H, 5.09, N, 6.57.
실시예 136: N,N'-비스(3-옥틸옥시페닐)구아니딘·HCl
연자주색 고체: mp: 107-108℃; Rf=0.196 (10:1; CHCl3/MeOH);1H NMR (300MHz, CD3OD): δ 7.32-7.38 (t, 2H, J=10Hz, ArH), 6.88-6.91 (m, 6H, ArH), 4.01-4.89 (m, 4H, CH2), 1.75-1.80 (m, 4H, CH2), 1.40-1.47 (m, 4H, CH2), 1.31-1.40 (m, 16H, CH2), 0.88-0.93 (t, 6H, J=8Hz, CH3) MS(EI): m/e 467 (유리 염기에 대한 M+); C29H45N302·HBr·1/2H2O에 대한 분석; 이론치: C, 62.56, H, 8.52, N, 7.55; 실험치: C, 62.80, H, 8.18, N, 7.63.
실시예 137: N,N'-비스(4-부톡시페닐)구아니딘·HBr
크림형 고체: mp: 88℃; Rf=0.11 (10:1; CHCl3/MeOH);1H NMR (300MHz, CD3OD): δ7.23-7.26 (d, 4H, ArH), 6.99-7.02 (d, 4H, J =9Hz, ArH), 3.98-4.02 (t, 4H, J=13Hz, CH2), 1.74-1.79 (m, 4H, CH2), 1.47-1.54 (m, 4H, CH2), 0.96-1.01 (t, 6H, J=13Hz, CH3); MS(EI): m/e 355 (유리 염기에 대한 M+); C21H29N3O2·HBr·1.0H2O에 대한 분석; 이론치: C, 57.80, H, 6.93, N, 9.63; 실험치: C, 55.17, H, 6.77, N, 10.36.
실시예 138: N,N'-비스(4-페녹시페닐)구아니딘·HBr
백색 고체: mp: 127-128℃; Rf=0.18 (10:1; CHCl3/MeOH);1H NMR (300MHz,CD3OD): δ 7.31-7.41 (m, 8H, ArH), 7.02-7-18 (m, 10H, ArH); MS(EI): m/e 395 (유리 염기에 대한 M+); C25H21N3O2·HBr에 대한 분석; 이론치: C, 63.03, H, 4.65, N, 8.82; 실험치: C, 62.77, H, 4.66, N, 8.84.
실시예 139: N-(3-벤질옥시페닐)-N'-(4-페녹시페닐)구아니딘·메실레이트
백색 고체: mp: 89-90℃; Rf=0.18 (10:1; CHCl3:MeOH);1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.30-7.45 (m, 10H, ArH), 7.15-7.30 (t, 1H, J=10Hz, ArH), 6.91-7.07 (m, 7H, ArH), 5.12 (s, 2H, CH2), 2.69 (s, 3H, CH3); MS(EI): m/e 409 (유리 염기에 대한 M+); C26H32N3O2·CH3SO3H에 대한 분석; 이론치: C, 64.14, H, 5.38, N, 8.31; 실험치: C, 53.85, H, 5.38, N, 8.30.
실시예 140: N-(3-벤질옥시페닐)-N'-(4-페닐아조페닐)구아니딘·메실레이트
황오렌지색 고체: mp: 206-208℃; Rf=O.12 (10:1; CHCl3:MeOH);1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.00-8.03 (m, 2H, ArH), 7.91-7.94 (m, 2H, ArH), 7.33-7.56 (m, 11H, ArH), 6.94-7.01 (m, 3H, ArH), 5.13 (s, 2H, CH2) 2.69 (s, 3H, CH3); MS(EI): m/e 421 (유리 염기에 대한 M+); C26H23N5O·CH3SO3H·0.25H2O에 대한 분석; 이론치: C, 62.11, H, 5.31, N, 13.42; 실험치: C, 61.86, H, 5.34, N, 13.25.
실시예 141: N,N'-비스(3-벤질옥시페닐 )-N'-메틸구아니딘·HCl
백색 고체: mp: 41-42℃; Rf=0.44 (10:2; CHCl3:MeOH);1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.29-7.45 (m, 12H, ArH), 6.80-7.08 (m, 6H, ArH), 5.10-5.12 (d, 4H, J=8Hz, CH2), 3.42 (s, 3H, CH3); MS(EI): m/e 437 (유리 염기에 대한 M+); C28H27N3O2·HCl·CH3OH에 대한 분석; 이론치: C, 68.83, H, 6.37, N, 8.30; 실험치: C, 69.13, H, 5.95, N, 8.09.
실시예 142: N-(4-벤질옥시페닐)-N'-(4-벤질옥시페닐)-N'-메틸구아니딘·메실 레이트
자-백색 고체: mp: 138-140℃; Rf=0.09 (10:1; CHCl3:MeOH);1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.31-7.45 (m, 13H, ArH), 7.11-7.14 (m, 2H, ArH), 6.86-7.00 (m, 3H, ArH), 5.10-5.14 (d, 4H, J=10Hz, CH2), 3.43 (s, 3H, CH3), 2.68 (s, 3H, CH3); MS(EI): m/e 437 (유리 염기에 대한 M+); C28H27N3O2·CH3SO3H·0.25H2O에 대한 분석; 이론치: C, 64.72, H, 5.90, N, 7.81; 실험치: C, 64.73, H, 5.96, N, 7.74.
실시예 143: N-(4-부톡시페닐)-N'-(4-이소프로폭시페닐)-N'-페닐구아니
딘·HCl(4-(CH3CH2CH2CH2O)C6H4)NHC(=NH)N[4-
((CH3)2CHO)C6H4][C6H5]·HCl
자주색 고체: mp: 161-164℃;1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 6.93-7.47 (m, 13H, ArH), 4.58-4.62 (m, 1H, CH), 3.94-3.98 (t, 2H, J=13Hz, CH2), 1.68-1.79 (m, 2H, CH2), 1.42-1.57 (m, 2H, CH2), 0.93-1.00 (t, J=15Hz, 3H, CH3); MS(EI): m/e 418 (유리 염기에 대한 M+); C26H31N3O2·HCl에 대한 분석; 이론치: C, 68.78, H, 7.10, N, 9.26; 실험치: C, 68.79, H, 7.22, N,9.36.
실시예 144: N,N'-비스(4-(4-히드록시부틸)페닐)구아니딘·HBr
연황색 고체: mp: 143-44℃; Rf=0.16 (10:2; CHCl3:MeOH);1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.23-7.33 (m, 8H, ArH), 3.55-3.59 (m, 4H, CH2), 2.65-2.69 (m, 4H, CH2), 1.62-1.70 (m, 4H, CH2), 1.56-1.62 (m, 4H, CH2); MS(CI): m/e 356 (유리 염기에 대한 M+); C21H29N302·HBr·0.5H2O에 대한 분석; 이론치: C, 56.62, H, 7.01, N,9.43; 실험치: C, 56.39, H, 6.67, N, 9.34.
실시예 145: N-(4-부톡시페닐)-N'-(3-메톡시페닐)-N'-페닐구아니딘·HCl
황갈색 고체: mp: 79-81℃: Rf=0.043 (10:1; CHCl3:MEOH);1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.23-7.51 (m, 6H, ArH), 7.23-7.26 (m, 2H, ArH), 6.96-7.02 (m, 5H, ArH), 3.95-4.20 (t, 2H, CH2), 3.80 (s, 3H, CH2), 1.70-1.80 (m, 2H, CH2), 1.45-1.56 (m, 2H, CH2), 0.94-1.10 (m, 3H, CH3); MS(CI): m/e 390 (유리 염기에 대한 M+); C24H27N3O2·HC1·0.5H2O에 대한 분석; 이론치: C, 66.27, H, 6.72, N, 9.60; 실험치: C, 65.97, H, 6.69, N, 9.76.
실시예 146: 글루타메이트 방출의 억제
본 발명의 화합물을 글루타메이트 방출의 억제에 대해 테스트하였다. 하기 자료에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물은 글루타메이트 방출의 유효한 차단제이다. 분석법은 뇌 신경 말단으로부터 탈분극-유도된3H-글루타메이트 방출을 측정하는 신속한 초융합 시스템(참조: S. Goldin의 미국 특허 제 4,891,185 호(1990); Turner, T.J.등, Anal. Biochem., 178:8-16 (1989)에 개시된 시스템)을 개조한 것이다. 자극의 탈분극은 글루타메이트 작용성 시냅스 소포의 칼슘-의존성 세포외 유출을 개시하기 위해 필요한 중요한 단계로서 전시냅스성 전압-활성화된 이온 채널을 개방시킨다. 상기 방법은 나트륨-의존성 글루타메이트 흡수 시스템에 의해3H-글루타메이트를 이용하여 래트의 뇌 시냅토좀을 선로딩하는(preloading) 단계를 포함한다. 상기 선로딩된 신경 말단은 고속의 솔레노이드-구동된 밸브에 의해 출입이 가능한 초융합 챔버내에 유지시킨다. 마이크로컴퓨터로 작동되는 회로는 밸브 운용 시기를 조절하며; 상기 밸브는 질소압하에서 시냅토좀에 대한 탈분극 완충제, 칼슘, 및/또는 약제의 전달을 조절한다.3H-글루타메이트 함유 용출액은 300 msec 만큼 짧은 초단위 이하의 시간 간격으로 고속 분획 수거기로 연속적으로 수거한다(본발명에서는 30 msec 분획을 사용하였다). 높은 용액 유속 및 초융합 챔버의 최소 부동(不動, dead) 부피는 신속한 용액 변화 및 신경 말단 제제의 화학적 미세환경의 정확한 조절을 가능하게 한다.
구체적으로, 상기 분석법은 Goldin 등의 PCT/US92/01050 에 개시되어 있으며, 하기하는 약간의 변형을 가미하였다. 높은 [K+]를 함유하는 완충제의 투입은 탈분극을 생성하기 위해 사용한 수단이다. 상기 탈분극 모드는 글루타메이트 방출을 촉발시키는 전시냅스성 전압-활성화된 칼슘 채널을 개방시키는 바람직한 방법이다. 또한, 다른 탈분극 방법, 주로 베라트리딘을 투입하는 방법을 사용할 수 있으며, 상기한 베라트리딘에 기초한 실험과 병행하여 수행할 수 있다. 베라트리딘은 전압-활성화된 나트륨 채널을 개방시키므로써 신경전달물질 방출을 자극하는 것으로 공지되어 있는데, 이는 결국 신경 말단 플라즈마 막의 탈분극을 초래하며, 이어서 이차적으로 전시냅스성 칼슘 채널을 개방시켜 칼슘-의존성 세포외 유출에 의한3H-글루타메이트 방출을 직접적으로 촉발시킨다. 베라트리딘-유도된 글루타메이트 방출의 이용은 전압-활성화된 전시냅스성 나트륨 채널을 차단하므로써 신경전달물질 방출을 차단할 수 있는 본 발명의 화합물을 검출하는데 사용하였다. 타입 I 및 타입 II 뉴우론성 나트륨 채널에 대해 매우 특이적인 차단제인 테트로도톡신은 높은 [K+]-유도된3H-글루타메이트 방출에 영향을 미치지 않으면서, 베라트리딘-유도된3H-글루타메이트 방출을 차단하는 것으로 알려져 왔다(참조: Katragadda 등,Abs.Soc. for Neurosci. 19: 1750 (1993)). 베라트리딘-유도된 글루타메이트 방출을 측정하는 실험에서, "기본적인" 완충제 내의 베라트리딘 50 μM은 PCT/US92/01050에 기술된 대로 이용되는 "높은-K 완충액"을 대체하였다. 상기 방법은 상기 PCT 출원에 기술된 것과 동일하다. 테스트하려는 화합물을 함유하는 초융합 용액내에서, 화합물은 메탄올 내에서 원액 용액으로 제조 및 희석되어 메탄올의 최종 농도가 0.3%(부피/부피)를 초과하지 않도록 한다. 유리 대조용 화합물을 함유하는 모든 용액은 동일한 용매(메탄올)를 함유하였다. 결과는 하기 표 1(표 1a-1f)에 나타냈다. 하기 표에서 사용한 "FB"는 기술한 화합물의 유리 염기 형태를 의미한다.
* 베라트리딘-유도된 글루타메이트 방출 분석 결과는 상술한 바와 같다.
실시예 147: 전시냅스성 칼슘 채널을 통한 45 Ca 흡수의 억제
본 발명의 화합물은 포유동물 뇌의 신경 말단에서 전압-활성화된 칼슘 채널을 억제하는 능력을 측정하기 위해 테스트하였다. 상기 전압-활성화된 칼슘 채널은 신경전달물질 방출을 직접 억제한다(참조: Nachsen, D.A.등,J. Gen Physiol., 79:1065-1087 (1982)). 뇌 시냅토좀 내로의45Ca의 흡수는 이미 기술한 바와 같이(참조: Goldin 등, PCT/US92/01050), Nachsen 및 Blaustein(참조:J. Physiol., 361:251-258 (1985))의 방법으로 수행하였다. 상기 방법의 원리는 시냅토좀 제조물의 높은 K+-유도된 탈분극에 의해 시냅토좀 칼슘 채널을 통한 이온 투과의 개방과 관련이 있다. 상기 방법으로 측정된45Ca 흡수의 신속한 성분은 전시냅스성 칼슘 채널에 의해 매개되었다.
간략히 설명하면, 시냅토좀은 Hajos(참조:Brain Res., 93:485-489 (1975))의 방법으로 제조하였다. 새롭게 제조된 시냅토좀(8 ㎕)를 저 칼륨 "LK" 완충액(3 mM의 KCl을 함유함)내에 현탁시켰다. 8 ㎕의 LK중의 테스트 화합물을 시냅토좀에 첨가하여 최종 농도를 0.3 μM 내지 100 μM로 만들고, 상기 혼합물을 실온에서 5 분 동안 사전 배양하였다. 그후,45Ca 흡수는 LK 또는 고농도의 [칼륨](150 mM KCl)을 함유하는 완충액("HK")내에 동위원소를 첨가하므로써 개시되었다. 5초후, 0.9 ml의 급랭 완충액(LK + 10 mM EGTA)을 첨가하므로써45Ca 흡수를 정지시켰다. 그후, 상기 용액을 진공하에서 여과하고, 상기 필터를 15 ml의 급랭 완충액으로 세척하였다.
세척된 필터를 대상으로 섬광 분광광도법을 수행하여45Ca 흡수량을 측정하였다. 알짜 탈분극-유도된45Ca 흡수는 각각의 테스트한 화합물의 각각의 농도에 대해 측정하였으며, HK와 LK 완충액 사에에45Ca 흡수량의 차이가 존재하였다. 결과는 테스트한 각각의 화합물에 대해 탈분극-유도된45Ca 흡수의 억제율(%) 대 [화합물]로 플롯하였다. 탈분극-유도된45Ca 흡수의 억제에 대한 대표적인 IC50은 하기 표 2(2a-2d)에 나타냈다.
실시예 148: L-타입(디히드로피리딘-민감성) 칼슘 채널을 통한 45 Ca 흡수의 억제
본 명세서에서 청구한 각각의 주부류의 시약의 대표적인 본 발명의 화합물은 클론성 GH4C1 뇌하수체 세포 내에서 전압-활성화된, 디히드로피리딘-민감성 L-타입 칼슘 채널을 억제하는 능력을 측정하기 위해 테스트하였다. 상기 전압-활성화된 L-타입 칼슘 채널은 심장 근육, 도관 평활근 및 심장 푸르키제(Purkije) 세포 전도 시스템에서 발견된다. 그들은 고혈압, 앙기나, 심장 부정맥 및 관련 장애를 치료하기 위해 사용된 주부류의 칼슘 길항물질의 작용부위이다. 또한, L-타입 칼슘 채널은 니모디핀 같은 신경보호성 디히드로피리딘 칼슘 길항물질의 작용부위이다.
GH4C1 세포내로45Ca의 흡수는 Tan, K.등(참조:J. Biol. Chem., 259: 418-426 (1984))의 방법으로 수행하였다. 상기 방법의 원리는 시냅토좀 제조물의 높은 K+-유도된 탈분극에 의해 시냅토좀 칼슘 채널을 통한 이온 투과를 활성화시키는 것과 관련이 있다. 상기 방법으로 측정된45Ca 흡수의 신속한 흡수는 전시냅스성 L-타입 칼슘 채널에 의해 매개되었으며, 치료적으로 관련있는 농도에서 디히드로피리딘, 페닐알킬아민 및 벤조티아지핀 칼슘 길항물질에 민감하였다(참조: Tashjian 등, 상기문헌). 상기 방법의 변형은 96-웰 배양판에서 GH4C1 세포를 성장시키는 단계를 포함하며, 적합한 구성으로 L-타입 칼슘 채널을 통한45Ca 흡수를 억제시키는 여러 가지 화합물의 능력에 대한 신속하고 정량적인 측정을 가능하게 한다.
상기 방법의 상세한 설명
액체 질소 내에 저장된 GH4 세포를 15 ml의 성장 배지(햄의 F-10 배지 + 15%열-불활성화된 말 혈청 및 2.5% 열-불활성화된 태아 소 혈청)에 현탁시켰다. 상기 세포를 원심분리하고, 재현탁한 후, 12-15 ml의 성장 배지를 함유하는 T-75 플라스크에 첨가하고, 37℃에서 약 1주일 동안 배양하였다. 비오케이스(Viocase) 1 mg/ml를 이용하여 37℃에서 5분 동안 처리하므로써 상기 세포를 플라스크의 벽으로부터 분리한후, T-75 플라스크로부터 제거하였다. 비오케이스를 경사분리하고, 상기 세포를 ∼200 ml의 성장 배지 내에 재현탁시켰다. 그후, 상기 세포를 수개의 96-웰 평판의 각웰에 적적량(200㎕/웰)으로 분배하였다. 이어서 상기한 조건하에서 1주일에 2회 정도 새로운 성장 배지로 교체하면서 3-4주 동안 배양하였다. 세포는45Ca 흡수 측정에 사용하기 24시간 전에 성장배지에 공급하였다.
분석시, 배지는 각각의 웰에 50 ㎕의 액체를 잔류시키도록 구성된 매니폴드를 이용하여 각각의 96-웰 평판으로부터 흡출시켰다. 각각의 평판은 1 웰당 200 ㎕의 저 K+완충용액 "LKHBBS"(5 KCl, 145 NaCl, 10 Hepes, 1 MgCl2, 0.5 MgCl2, 10 글루코오즈; 단위는 mM이고, 용액의 pH는 7.4임)으로 2회 세척 및 흡출하였다. 각각의 평판은 37℃에서 10분동안 배양하였으며, 상기한 바와 같이 흡출시켰다. 각각의 평판의 각각의 웰에 최종 농도의 두배 농도로 테스트하려는 약제를 함유하는 HBBS 50 ㎕를 첨가하였다. 상기 평판을 실온에서 10분 동안 배양하였다. 각각의 평판의 각각의 웰에 하기하는 두개의 용액중 임의의 용액 50 ㎕를 첨가하였다:
(a) 1 μCl의 무담체45Ca를 함유하는 LKHBBS 또는
(b) HKHBBS(150 mM의 KCl을 함유하며, NaCl은 함유하지 않는 고 K+완충액이나, 다른면에서는 LKHBBS와 동일함).
그후, 각각의 평판은 실온에서 5 분 동안 배양하고, 상기한 바와 같이 흡출하고, 1 웰당 200 ㎕의 급랭 완충액(10 mM의 트리스-ETGA를 함유하는 무칼슘 LKHBBS)을 이용하여 급랭시켰다. 각 평판을 흡출시키고, 급랭 완충액으로 2회 세정한 후, 조심스럽게 흡출하여 건조하였다. 각각의 평판의 각각의 웰에 하이 세이프 II 섬광 유체 100 ㎕를 첨가하였다. 상기 평판을 밀봉하고, 진탕하고, 마이크로베타 96-웰 섬광 계수기(미국, 메릴랜드, 게이더스버그에 소재하는 웰락에서 제조함)를 이용하여 섬광 분광광도법을 수행하였다,
알짜 탈분극-유도된45Ca 흡수는 각각의 테스트한 화합물의 각각의 농도에 대해 측정하였으며, HKBBS와 LK 완충액 사에에45Ca 흡수량이 차이가 존재하였다. 결과는 테스트한 각각의 화합물에 대해 탈분극-유도된45Ca 흡수의 억제율(%) 대 [화합물]로 플롯하였다. 탈분극-유도된45Ca 흡수의 억제에 대한 대표적인 IC50은 하기 표 3(3a-3c)에 나타냈다. 또한, 베라파밀 및 딜티아젬 같은 공지 화합물도 상기한 동일한 방법에 따라 테스트하였으며, 그 결과 L-타입 칼슘 채널에 대한 하기 활성을 관찰하였다: 베라파밀:IC50(45Ca 흡수의 차단, μM) 8.0 +/- 4 (n=3); 딜티아젬:IC50(45Ca 흡수의 차단, μM) 19.7 +/- 6 (n=3).
실시예 149: 타입 II 뉴우론성 전압-활성화된 나트륨 채널을 통한 14 C-구아니딘
흡수의 억제
전압-활성화된 나트륨 채널의 뉴우론-특이성 타입 II 아부류의 길항물질은 신경보호성이다(참조: Stys, P.K. 등,J. Neurosci., 12:430-439 (1992)). 본 발명의 화합물이 전압-활성화된 타입 II 나트륨 채널을 차단하는 능력은 래트의 뇌로부터 유도된 클론된 타입 II 나트륨 채널을 발현하는 중국 햄스터 난소("CHO") 세포주를 사용하는 기능 분석법으로 측정하였다(참조: West, J.W.등,Neuron 8: 59-70 (1992)). 상기 분석법은 알칼로이드 신경독소인 베라트리딘이 나트륨 채널의 지속적인 활성화를 일으키고, 복어로부터 유도된 헤테로시클릭제제인 테트로도톡신이 상기 타입 II 아부류를 포함하는 전압-민감성 나트륨 채널의 몇몇 주 아부류의 강력하고, 매우 특이적인 차단제라는 사실에 기초한다. 추가로, 이로운 점은 테르로도톡신-민감성 나트륨 채널이 막 탈분극(참조: Hille, B.,Ionic Channels of Excitable Membranes, 2판, 미국, 메사추세츠, 선더랜드에 소재하는 시나우르 어소시에이츠, pp. 349-353 (1992)) 또는 베라트리딘에 대한 노출(참조: Reith, M.E.A.,Eur. J. Pharmacol., 188:33-41 (1990))에 의해 개방되는 경우, 구아니디늄 양이온이 상기 채널을 통해 투과된다는 점이다. 따라서, 상기 분석법은 CHO 세포 내에서 발현된 클론된 타입 II 나트륨 채널을 통해 베라트리딘-자극된, 테트로도톡신-민감성인 [14C]-구아니디늄 이온의 유입을 측정하는 단계를 수반한다. 이하 상기 분석법을 기술한다.
분석법:
상기한 CHO 세포주는 표준 세포 배양 기법에 따라 5% 태아소혈청(하이클론), 200 ㎍/ml의 G418(시그마) 및 5.75 mg/ml의 프롤린(시그마)으로 보충된 RPMI 1640 배지(메디아 테크)내에서 성장시켰다. 세포는 보통 시험관 내에서 3-4일 동안 성장시켰다.
배양액을 200 ㎕의 "사전 배양 완충액"(5.4 mM KCl, 0.8 mM MgSO4, 50 mM Hepes, 130 mM 콜린 클로라이드, 0.1 mg/ml BSA, 1 mM 구아니딘 HCl, 5.5 mM D-글루코오즈, pH 7.4)으로 3회 세정하고, 200 ㎕ 사전 배양 완충액과 함께 37℃에서 10분 동안 배양하였다. 상기 세정 단계 사이사이에 96-채널 매니폴드 커넥터를 이용하여 상기 웰로부터 완충액을 진공-흡출하였다.
다른 농도의 테스트한 화합물을 베라트리딘(100 μM)을 함유하는 "흡수 완충액"(사전 배양 완충액 + ∼2.5 mCi/ml[14C]-구아니디늄 HCl, ∼40 mCi/mmol) 내로 희석하므로써 제조하였다. 이들 작업 모액의 소부분(50 ㎕)을 96-웰 평판에 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 배양하였다. 베라트리딘-유도된 [14C]-구아니디늄 흡수는 시간에 대한 선형함수이며, 양호한 신호(기본 흡수의 4-8배)는 1 시간 배양후에 관찰되었다. 또한, 각각의 96-웰 평판에서 하기하는 대조 실험을 수행하였다: 기본 흡수(CNS 화합물 및 베라트리딘 부재하에 얻음), 베라트리딘만에 기인한 흡수 및 10 μM 테트로도톡신의 존재하에서 베라트리딘 기인한 흡수(후자는 나트륨 채널 활성화와 무관하게 비-특이성 흡수를 측정한 것이다).
유동 분석은 96-웰 평판을 200 ㎕/웰의 빙냉 "세척 완충액"(163 mM 콜린 클로라이드, 0.8 mM MgSO4, 1.8 mM CaCl2, 5 mM Hepes, 1 mg/ml BSA)으로 3회 세척하므로써 배양기간의 말미에 종료하였다. (세정후) 웰에 잔류하는 50 ㎕의 세척 완충액은 8-채널 드럼몬드 흡입기로 진공 흡출에 의해 제거하였다. 하이 세이프 II 섬광 유체 100 ㎕을 각각의 웰에 첨가하였다. 평판을 밀봉한후, 15분 동안 진탕하였다. 이어서, 상기 평판을 45분 동안 정치시키고, 96-웰 섬광 계수기로 계수하였다.
알짜 베라트리딘-유도된 [14C]-구아니디늄 흡수는 테르로도톡신의 존재하는 경우와 부재하는 경우에 [14C]-구아니디늄 흡수량의 차이로서 각각의 테스트한 화합물의 각각의 농도에 대해 측정하였다.
결과는 각각의 테스트한 화합물에 대해 베라트리딘-유도된 [14C]-구아니디늄 흡수의 억제율(%) 대 [화합물]로 플롯하였다. 베라트리딘-유도된 [14C]-구아니디늄 흡수의 억제에 대한 대표적인 IC50은 하기 표 4(4a-4d)에 나타냈다.
실시예 150: DBA/2 마우스 모델에서 생체내 발작 방지 활성
본 발명의 화합물의 생체내 효능은 하기 방법에 따라 수득한 하기 표 5에 요약된 자료에 의해 예시된다.
화합물은 청각 자극에 대한 고유의 민감성을 보유하는 DBA/2 마우스에서 발작 방지에 대한 효율성에 대해 테스트하였다. 큰 고-진동수의 소리에 대한 노출은 상기 동물에서 발작 활성을 촉발시킬 수 있다. 상기 민감성은 생후 12일부터 발달하며, 생후 21일에 최고점에 도달하고, 성장함에 따라 서서히 감소된다. 상기 마우스 종에서 청각 자극에 대한 이상 반응은 초기 미엘린화(비이상적으로 낮은 흥분 한계치에 기인함) 및 억제 기작의 지연된 발달의 연합 효과에 기인하는 것으로 생각된다. 현저한 흥분성 신경전달물질인 글루타메이트가 상기 반응에 관여한다. NMDA 및 AMPA 아형의 글루타메이트 수용체의 차단은 이들 마우스에서 청각성 발작을 예방한다. 글루타메이트 방출을 차단하는 화합물은 발작 활성을 예방하기 위해 유사하게 작용하여야 하며, 글루타메이트-매개된 손상을 포함하는 발작과 같은 기타 신경학적 장애에 치료제로 사용할 수 있다.
마우스를 종모양의 유리그릇에 위치시키고, 청각 자극(110-120 db에서 12 KHz의 사인파)에 노출시키기 30분 전에 하기 표 5에 기술한 화합물 또는 대조용 비히클을 마우스에게 복강내 주사하였다. 투여한 투여량은 마우스 체중 1 kg당 화합물 mg으로 표 5에 기재하였다. 마우스는 청각 자극에 60초 동안 노출시켰으며, 마우스의 반응 시간을 측정하고, 기록하였다.
억제율은 대조용 비히클을 기준으로 측정하였다. 결과는 하기 표 5에 제시하였다.
이상과 같이 본 발명을 바람직한 실시예를 참고로 하여 상세히 기술하였다. 그러나, 당업자라면 상기한 내용을 기초로 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않는 범위 내에서 변형 및 개조도 가능하다는 것을 이해할 수 있다.
본 발명의 화합물은 뉴우론 조직으로부터 신경전달물질(들)의 방출을 조절, 즉 억제 또는 가능하게 하거나, 신경전달물질(들)의 방출 시간을 감소 또는 연장시킬 수 있는 능력을 보유하므로써 신경전달물질의 과다 방출 또는 부적절한 방출에 기인한 병태생리적 증상들의 치료 또는 예방에 사용할 수 있다.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 1a의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염;
    상기 식에서, R 및 R1은 각각 개별적으로 1 내지 20개의 탄소 원자를 보유하는 알킬, 2 내지 20 개의 탄소 원자를 보유하는 알케닐, 2 내지 20개의 탄소 원자를 보유하는 알키닐, 5개 이상의 고리 원자를 보유하는 카르보시클릭 아릴, 1 내지 20개의 탄소 원자를 보유하는 알콕시, 1 내지 20개의 탄소 원자를 보유하는 아미노알킬, 1 내지 20개의 탄소 원자를 보유하는 알킬티오, 1 내지 20개의 탄소 원자를 보유하는 알킬설피닐, 5개 이상의 고리 원자를 보유하는 아르알킬, 또는 각각의 고리내에 3 내지 8 개의 고리원 및 1 내지 3개의 헤테로 원자를 보유하는 1 내지 3개의 고리를 보유하는 헤테로방향족기 또는 헤테로알리시클릭기; 상기 기들은 각각 F, Cl, Br 또는 I 같은 할로겐; 시아노; 히드록실; 니트로; 아지도; 카르복시; 카르보시클릭 아릴; 1 내지 12개 또는 1 내지 6개의 탄소원자를 보유하는 알킬기를 포함하는 알킬기; 하나 이상의 비치환된 결합과 2 내지 12개의 탄소원자 또는 2 내지 6개의 탄소원자를 보유하는 기를 포함하는 알케닐 및 알키닐기; 하나 아상의 산소 결합과 1 내지 12개의 탄소원자 또는 1 내지 6개의 탄소원자를 보유하는 기와 같은 알콕시기; 하나 이상의 티오에테르 결합과 1 내지 12 개의 탄소원자 또는 1 내지 6개의 탄소원자를 보유하는 기와 같은 티오알킬기; 하나 이상의 N 원자와 1 내지 12개의 탄소원자 또는 1 내지 6개의 탄소원자를 보유하는 기와 같는 아미노알킬기; 하나 이상의 설피닐기와 1 내지 12개의 탄소원자 또는 1 내지 6 개의 탄소원자를 보유하는 기와 같은 알킬설피닐; 하나 이상의 설포노기와 1 내지 12개의 탄소원자 또는 1 내지 6개의 탄소원자를 보유하는 기와 같은 알킬설포닐 중에서 선택된 하나 이상의 적합한 기로 치환된 수 있으며, 단 R 및 R1가 동시에 메틸인 경우는 제외한다.
  2. 제1항에 있어서, R 및 R1중 하나 또는 모두가 5개 이상의 고리 원자를 보유하는 카르보시클릭 아릴 또는 5개 이상의 고리 원자를 보유하는 아르알킬이며; 이들 기들은 각각 F, Cl, Br 또는 I 같은 할로겐; 시아노; 히드록실; 니트로; 아지도; 카르보시클릭 아릴; 1 내지 12개 또는 1 내지 6개의 탄소원자를 보유하는 알킬기를 포함하는 알킬기; 하나 이상의 비치환된 결합과 2 내지 12개의 탄소원자 또는 2 내지 개의 탄소원자를 보유하는 기를 포함하는 알케닐 및 알키닐기; 하나 이상의 탄소 결합과 1 내지 12 개의 탄소원자 또는 1 내지 6 개의 탄소원자를 보유하는 기와 같은 알콕시기; 하나 이상의 티오에테르 결합과 1 내지 12 개의 탄소원자 또는 1 내지 6개의 탄소원자를 보유하는 기와 같은 티오알킬기; 하나 이상의 N 원자와 1내지 12 개의 탄소원자 또는 1 내지 6 개의 탄소원자를 보유하는 기와 같은 아미노알킬기; 하나 이상의 설피닐기와 1 내지 12 개의 탄소원자 또는 1 내지 6개의 탄소원자를 보유하는 기와 같은 알킬설피닐; 하나 이상의 설포노기와 1 내지 12 개의 탄소원자 또는 1 내재 6개의 탄소원자를 보유하는 기와 같은 알킬설포닐 중에서 선택된 하나 이상의 적합한 기로 치환될 수 있는 화학식 1a의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서, N-(4-2차-부틸페닐)-N-벤질구아니딘;
    N-(5-아세나프틸)-N-벤질구아니딘;
    N-(3-아세나프틸)-N-벤질구아니딘;
    N-(5-아세나프틸)-N-(4-이소프로필벤질)구아니딘;
    N-(3-아세나프틸)-N-(4-이소프로필벤질)구아니딘;
    N-(4-시클로헥실페닐)-N-(4-이소프로필벤질)구아니딘;
    N-(4-시클로헥실페닐)-N-(4-3차-부틸벤질)구아니딘;
    N-(2-플루오레닐)-N-(4-3차-부틸벤질)구아니딘;
    N-(4-2차-부틸페닐)-N-(신나밀메틸렌)구아니딘;
    N-(4-n-부톡시페닐)-N-(4-3차-부틸벤질)구아니딘;
    N-(3-비페닐)-N-(4-3차-부틸벤질)구아니딘;
    N-(5-인다닐)-N-(4-3차-부틸벤질)구아니딘;
    N-(3-트리플루오로메톡시페닐)-N-(4-3차-부틸벤질)구아니딘;
    N-(4-2차-부틸페닐)-N-(4-3차-부틸벤질)구아니딘;
    N-(5-아세나프틸)-N-(4-3차-부틸벤질)구아니딘;
    N-(3-아세나프틸)-N-(4-3차-부틸벤질)구아니딘;
    N-(메톡시-1-나프틸)-N-(4-3차-부틸벤질)구아니딘;
    N-(1-나프틸)-N-(4-3차-부틸벤질)구아니딘;
    N-(3-요오도페닐)-N-(4-3차-부틸벤질)구아니딘;
    N-(4-클로로-1-나프틸)-N-(4-3차-벤질)구아니딘;
    N-(4-3차-부틸페닐)-N-(4-3차-부틸벤질)구아니딘;
    N-(4-요오도페닐)-N-(4-3차-부틸벤질)구아니딘;
    N-(1-나프틸메틸)-N-(4-3차-부틸벤질)구아니딘;
    N-(5-아세나프틸)-N-(3-페녹시벤질)구아니딘;
    N-(3-트리프루오로메틸페닐)-N-(4-3차-부틸벤질)구아니딘;
    N-(3-메틸티오페닐)-N-(4-3차-부틸벤질)구아니딘;
    N-(5-아세나프틸)-N-(3-요오도벤질)구아니딘;
    N-(5-아세나프틸)-N-(신나밀)구아니딘;
    N-(5-아세나프틸)-N-(4-요오도벤질)구아니딘;
    N-(5-아세나프틸)-N-(4-트리플루오로메톡시벤질)구아니딘으로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 하기 화학식 2의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염;
    상기 식에서, R은 플루오레닐, 페난트라세닐, 안트라세닐 및 플루오로안테닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R1은 1 내지 20개의 탄소 원자를 보유하는 알킬, 2 내지 20 개의 탄소 원자를 보유하는 알케닐, 2 내지 20개의 탄소원자를 보유하는 알키닐, 1 내지 20 개의 탄소원자를 보유하는 알콕시, 1 내지 20개의 탄소원자를 보유하는 아미노알킬, 1 내지 20개의 탄소원자를 보유하는 알킬티오, 1 내지 20개의 탄소원자를 포함하는 알킬설피닐, 1 내지 20 개의 탄소원자를 보유하는 알킬설포닐, 5개 이상의 고리 원자를 보유하는 카르보시클릭 아릴, 5개 이상의 고리 원자를 보유하는 아르알킬, 또는 각각의 고리내에 3 내지 8 개의 고리원 및 1 내지 3개의 헤테로 원자를 보유하는 1 내지 3개의 고리를 보유하는 헤테로방향족기 또는 헤테로알리시클릭 기이며; 상기 기들은 각각 F, Cl, Br 또는 I 같은 할로겐; 시아노; 히드록실; 니트로; 아지도; 카르복시; 카르보시클릭 아릴; 12개 또는 1 내지 6개의 탄소원자를 보유하는 알킬기를 포함하는 알킬기; 하나 이상의 비치환된 결합과 2 내지 12개의 탄소원자 또는 2 내지 6개의 탄소원자를 보유하는 기를 포함하는 알케닐 및 알키닐기; 하나 아상의 산소 결합과 1 내지 12개의 탄소원자 또는 1 내지 6개의 탄소원자를 보유하는 기와 같은 알콕시기; 하나 이상의 티오에테르 결합과 1 내지 12 개의 탄소원자 또는 1 내지 6개의 탄소원자를 보유하는 기와 같은 티오알킬기; 하나 이상의 N 원자와 1 내지 12개의 탄소원자 또는 1 내지 6개의 탄소원자를 보유하는 기와 같는 아미노알킬기; 하나 이상의 설피닐기와 1 내지 12개의 탄소원자 또는 1 내지 6 개의 탄소원자를 보유하는 기와 같은 알킬설피닐; 하나 이상의 설포노기와 1 내지 12개의 탄소원자 또는 1 내지 6개의 탄소원자를 보유하는 기와 같은 알킬설포닐 중에서 선택된 하나 이상의 적합한 기로 치환된 수 있으며,
    R2및 R3가 각각 개별적으로 수소 또는 상기 R1에 대해 정의한 바와 같다.
  5. 제4항에 있어서, 상기 R1이 5개 이상의 고리 원자를 보유하는 카르보시클릭 아릴이며; 이 기는 F, Cl, Br 또는 I 같은 할로겐; 시아노; 히드록실; 니트로; 아지 카르복시; 카르보시클릭 아릴; 1 내지 12개 또는 1 내지 6개의 탄소원자를 보유하는 알킬기를 포함하는 알킬기; 하나 이상의 비치환된 결합과 2 내지 12개의 탄소원자 또는 2 내지 6개의 탄소원자를 보유하는 기를 포함하는 알케닐 및 알키닐기; 하나 이상의 산소 결합과 1 내지 12 개의 탄소원자 또는 1 내지 6 개의 탄소원자를 보유하는 기와 같은 알콕시기; 하나 이상의 티오에테르 결합과 1 내지 12 개의 탄소원자 또는 1 내지 6개의 탄소원자를 보유하는 기와 같은 티오알킬기; 하나 이상의 N 원자와 1 내지 12 개의 탄소원자 또는 1 내지 6 개의 탄소원자를 보유하는 기와 같은 아미노알킬기; 하나 이상의 설피닐기와 1 내지 12 개의 탄소원자 또는 1내지 6개의 탄소원자를 보유하는 기와 같은 알킬설피닐; 하나 이상의 설포노기와 1 내지 12 개의 탄소원자 또는 1 내재 6개의 탄소원자를 보유하는 기와 같은 알킬설포닐 중에서 선택된 하나 이상의 적합한 기로 치환될 수 있는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제4항에 있어서, N,N'-비스(2-플루오레닐)구아니딘;
    N,N'-비스(2-플루오레닐)-N-메틸구아니딘;
    N,N'-비스(2-플루오레닐)-N,N'-디메틸구아니딘;
    N,N'-비스(안트라세닐)구아니딘;
    N,N'-비스(안트라세닐)-N-메틸구아니딘;
    N,N'-비스(안트라세닐)-N,N'-디메틸구아니딘;
    N,N'-비스(페난트라세닐)구아니딘;
    N,N'-비스(페난트라세닐)-N-메틸구아니딘;
    N,N'-비스(페난트라세닐)-N,N'-디메틸구아니딘;
    N,N'-비스(플루오로안테닐)구아니딘;
    N,N'-비스(플루오로안테닐)-N-메틸구아니딘;
    N,N'-비스(플루오로안테닐)-N,N'-디메틸구아니딘;
    N-(안트라세닐)-N'-(1-아다만틸)구아니딘;
    N-(안트라세닐)-N'-(1-아다만틸)-N-메틸구아니딘;
    N-(안트라세닐)-N'-(1-아다만틸)-N'-메틸구아니딘;
    N-(안트라세닐)-N'-(1-아다만틸)-N,N'-디메틸구아니딘;
    N-(안트라세닐)-N'-(2-아다만틸)구아니딘;
    N-(안트라세닐)-N'-(2-아다만틸)-N-메틸구아니딘;
    N-(안트라세닐)-N'-(2-아다만틸)-N'-메틸구아니딘;
    N-(안트라세닐)-N'-(2-아다만틸)-N,N'-디메틸구아니딘;
    N-(페난트라세닐)-N'-(1-아다만틸)구아니딘;
    N-(페난트라세닐)-N'-(1-아다만틸)-N-메틸구아니딘;
    N-(페난트라세닐)-N'-(1-아다만틸)-N'-메틸구아니딘;
    N-(페난트라세닐)-N'-(1-아다만틸)-N,N'-디메틸구아니딘;
    N-(페난트라세닐)-N'-(2-아다만틸)구아니딘;
    N-(페난트라세닐)-N'-(2-아다만틸)-N-메틸구아니딘;
    N-(페난트라세닐)-N'-(2-아다만틸)-N'-메틸구아니딘;
    N-(페난트라세닐)-N'-(2-아다만틸)-N,N'-디메틸구아니딘;
    N-(플루오레닐)-N'-(1-아다만틸)구아니딘;
    N-(플루오레닐)-N'-(1-아다만틸)-N-메틸구아니딘;
    N-(플루오레닐)-N'-(1-아다만틸)-N'-메틸구아니딘;
    N-(플루오레닐)-N'-(1-아다만틸)-N,N'-디메틸구아니딘;
    N-(플루오레닐)-N'-(2-아다만틸)구아니딘;
    N-(플루오레닐)-N'-(2-아다만틸)-N-메틸구아니딘;
    N-(플루오레닐)-N'-(2-아다만틸)-N'-메틸구아니딘;
    N-(플루오레닐)-N'-(2-아다만틸)-N,N'-디메틸구아니딘으로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물 이들 화합물의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 하기 화학식 3a의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    상기 식에서, R 및 R1은 각각 개별적으로 1 내지 20 개의 탄소원자를 보유하는 알킬, 2 내지 20 개의 탄소원자를 보유하는 알케닐, 2 내지 20 개의 탄소원자를 보유하는 알키닐, 1 내지 20 개의 탄소원자를 보유하는 알콕시, 6 내지 20개의 탄소 원자를 보유하는 아릴옥시, 6 내지 20개의 탄소 원자를 보유하는 아르알콕시, 1 내지 20 개의 탄소원자를 보유하는 아미노알킬, 1 내지 20 개의 탄소원자를 보유하는 알킬티오, 1 내지 20 개의 탄소원자를 보유하는 알킬설피닐, 1 내지 20 개의 탄소원자를 보유하는 알킬설포닐, 5개 이상의 고리 원자를 보유하는 카르보시클릭 아릴, 5개 이상의 고리 원자를 보유하는 아르알킬, 또는 각각의 고리내에 3 내지 8개의 고리원 및 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 1 내지 3개의 고리를 보유하는 헤테로방향족기 또는 헤테로알리시클릭기이며; 상기 기들은 각각 F, Cl, Br 또는 I 같은 할로겐; 시아노; 히드록실; 니트로; 아지도; 카르복시; 카르보시클릭 아릴; 1내지 12개 또는 1 내지 6개의 탄소원자를 보유하는 알킬기를 포함하는 알킬기; 하나 이상의 비치환된 결합과 2 내지 12개의 탄소원자 또는 2 내지 6개의 탄소원자를 보유하는 기를 포함하는 알케닐 및 알키닐기; 하나 아상의 산소 결합과 1 내지 12개의 탄소원자 또는 1 내지 6개의 탄소원자를 보유하는 기와 같은 알콕시기; 하나 이상의 티오에테르 결합과 1 내지 12 개의 탄소원자 또는 1 내지 6개의 탄소원자를 보유하는 기와 같은 티오알킬기; 하나 이상의 N 원자와 1 내지 12개의 탄소원자 또는 1 내지 6개의 탄소원자를 보유하는 기와 같는 아미노알킬기; 하나 이상의 설피닐기와 1 내지 12개의 탄소원자 또는 1 내지 6 개의 탄소원자를 보유하는 기와 같은 알킬설피닐; 하나 이상의 설포노기와 1 내지 12개의 탄소원자 또는 1 내지 6개의 탄소원자를 보유하는 기와 같은 알킬설포닐 중에서 선택된 하나 이상의 적합한 기로 치환될 수 있으며,
    R2및 R3는 각각 개별적으로 수소 또는 상기 R 및 R1에 대해 정의한 바와 동일하거나; R1및 R3은 함께 5개 이상의 고리원을 보유하는 고리를 형성하고;
    n은 1, 2 또는 3이며;
    X는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 보유하는 치환된 또는 비치환된 알킬렌이다.
  8. 제7항에 있어서, N-5-아세나프틸-N'-벤즈히드릴구아니딘;
    N-5-아세나프틸-N'-벤즈히드릴-N-메틸구아니딘;
    N-5-아세나프틸-N'-벤즈히드릴-N'-메틸구아니딘;
    N-5-아세나프틸-N'-벤즈히드릴-N,N'-디메틸구아니딘;
    N-3-아세나프틸-N'-벤즈히드릴구아니딘;
    N-3-아세나프틸-N'-벤즈히드릴-N-메틸구아니딘;
    N-3-아세나프틸-N'-벤즈히드릴-N'-메틸구아니딘;
    N-3-아세나프틸-N'-벤즈히드릴-N,N'-디메틸구아니딘;
    N-(5-아세나프틸)-N'-[(1-나프틸)-메틸]구아니딘;
    N-(5-아세나프틸)-N'-[(1-나프틸)-메틸]-N-메틸구아니딘;
    N-(5-아세나프틸)-N'-[(1-나프틸)-메틸]-N'-메틸구아니딘;
    N-(5-아세나프틸)-N'-[(1-나프틸)-메틸]-N,N'-디메틸구아니딘;
    N-(5-아세나프틸)-N'-(1-메틸-2-페녹시에틸)구아니딘;
    N-(5-아세나프틸)-N'-(1-메틸-2-페녹시에틸)-N-메틸구아니딘;
    N-(5-아세나프틸)-N'-(1-메틸-2-페녹시에틸)-N'-메틸구아니딘;
    N-(5-아세나프틸)-N'-(1-메틸-2-페녹시에틸)-N,N'-디메틸구아니딘;
    N-(5-아세나프틸)-N'-(1-메틸-2-(4-클로로페닐)에틸)구아니딘;
    N-(5-아세나프틸)-N'-(1-메틸-2-(4-클로로페닐)에틸)-N-메틸구아니딘;
    N-(5-아세나프틸)-N'-(1-메틸-2-(4-클로로페닐)에틸)-N'-메틸구아니딘;
    N-(5-아세나프틸)-N'-(1-메틸-2-(4-클로로페닐)에틸)-N,N'-디메틸구아니딘;
    N-(5-아세나프틸)-N'-(1,2-디페닐에틸)구아니딘;
    N-(5-아세나프틸)-N'-(1,2-디페닐에틸)-N-메틸구아니딘;
    N-(5-아세나프틸)-N'-(1,2-디페닐에틸)-N'-메틸구아니딘;
    N-(5-아세나프틸)-N'-(1,2-디페닐에틸)-N,N'-디메틸구아니딘;
    N-(5-아세나프틸)-N'-(3-페닐프로필)구아니딘;
    N-(5-아세나프틸)-N'-(3-페닐프로필)-N-메틸구아니딘;
    N-(5-아세나프틸)-N'-(2-메틸-2-페닐에틸)-N'-메틸구아니딘;
    N,N'-(2차-부틸페닐)-N'-(2-페녹시에틸)구아니딘;
    N,N'-(2차-부틸페닐)-N'-(2-페녹시에틸)-N-메틸구아니딘;
    N,N'-(2차-부틸페닐)-N'-(2-페녹시에틸)-N'-메틸구아니딘;
    N,N'-(2차-부틸페닐)-N'-(2-페녹시에틸)-N,N'-디메틸구아니딘;
    N-(5-아세나프틸)-N'-((4-3차-부틸페닐)-(4-2차-부틸페닐)-메틸)구아니딘;
    N-(5-아세나프틸)-N'-((4-3차-부틸페닐)-(4-2차-부틸페닐)-메틸)-N-메틸구아니딘;
    N-(5-아세나프틸)-N'-((4-3차-부틸페닐)-(4-2차-부틸페닐)-메틸)-N'-메틸구아니딘;
    N-(5-아세나프틸)-N'-((4-3차-부틸페닐)-(4-2차-부틸페닐)-메틸)-N,N'-디메틸구아니딘;
    N-(4-부톡시페닐)-N,N'-비스(4-3차-부틸벤질)구아니딘;
    N-(4-부톡시페닐)-N,N'-비스(4-3차-부틸벤질)-N-메틸구아니딘;
    N-(4-부톡시페닐)-N,N'-비스(4-3차-부틸벤질)-N'-메틸구아니딘;
    N-(4-부톡시페닐)-N,N'-비스(4-3차-부틸벤질)-N,N'-디메틸구아니딘으로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물 및 이들 화합물의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. N,N'-디-(4-2차-부틸페닐)구아니딘;
    N,N'-디-(4-2차-부틸페닐)-N-메틸구아니딘;
    N,N'-디-(4-2차-부틸페닐)-N,N'-디메틸구아니딘;
    N-(2-나프틸)-N'-(4-이소프로필페닐)구아니딘;
    N-(2-나프틸)-N'-(4-이소프로필페닐)-N-메틸구아니딘;
    N-(2-나프틸)-N'-(4-이소프로필페닐)-N'-메틸구아니딘;
    N-(2-나프틸)-N'-(4-이소프로필페닐)-N,N'-디메틸구아니딘;
    N,N'-비스-(4-3차-부틸페닐)구아니딘;
    N,N'-비스(4-3차-부틸페닐)-N-메틸구아니딘;
    N,N'-비스(4-3차-부틸페닐)-N'-메틸구아니딘;
    N,N'-비스(4-3차-부틸페닐)-N,N'-디메틸구아니딘;
    N-(4-2차-부틸페닐)-N'-(2,3,4-트리클로로페닐)구아니딘;
    N-(4-2차-부틸페닐)-N'-(2,3,4-트리클로로페닐)-N-메틸구아니딘;
    N-(4-2차-부틸페닐)-N'-(2,3,4-트리클로로페닐)-N'-메틸구아니딘;
    N-(4-2차-부틸페닐)-N'-(2,3,4-트리클로로페닐)-N,N'-디메틸구아니딘;
    N-(4-메톡시-1-나프틸)-N'-(2,3,4-트리클로로페닐)구아니딘;
    N-(4-메톡시-1-나프틸)-N'-(2,3,4-트리클로로페닐)-N-메틸구아니딘;
    N-(4-메톡시-1-나프틸)-N'-(2,3,4-트리클로로페닐)-N'-메틸구아니딘;
    N-(4-메톡시-1-나프틸)-N'-(2,3,4-트리클로로페닐)-N,N'-디메틸구아니딘;
    N,N'-비스-(4-2차-부틸페닐)-2-이미노피리미다졸리딘;
    N,N'-비스-(3-비페닐)구아니딘;
    N,N'-비스-(3-비페닐)-N-메틸구아니딘;
    N,N'-비스-(3-비페닐)-N'-메틸구아니딘;
    N,N'-비스-(3-비페닐)-N,N'-디메틸구아니딘;
    N,N'-디-(3-3차-부틸페닐)구아니딘;
    N,N'-디-(3-3차-부틸페닐)-N-메틸구아니딘;
    N,N'-디-(3-3차-부틸페닐)-N'-메틸구아니딘;
    N,N'-디-(3-3차-부틸페닐)-N,N'-디메틸구아니딘;
    N,N'-비스-(4-메톡시-1-나프틸)구아니딘;
    N,N'-비스-(4-메톡시-1-나프틸)-N-메틸구아니딘;
    N,N'-비스-(4-메톡시-1-나프틸)-N'-메틸구아니딘;
    N,N'-비스-(4-메톡시-1-나프틸)-N,N'-디메틸구아니딘;
    N,N'-비스-(3-2차-부틸페닐)구아니딘;
    N,N'-비스-(3-2차-부틸페닐)-N-메틸구아니딘;
    N,N'-비스-(3-2차-부틸페닐)-N'-메틸구아니딘;
    N,N'-비스-(3-2차-부틸페닐)-N,N'-디메틸구아니딘;
    N,N'-비스-(4-n-부틸페닐)-N-메틸구아니딘;
    N,N'-비스-(4-n-부틸페닐)-N'-메틸구아니딘;
    N,N'-비스-(4-n-부틸페닐)-N,N'-디메틸구아니딘;
    N,N'-(2차-부틸페닐)-N'-(n-펜틸)구아니딘;
    N,N'-비스-(3-벤질옥시페닐)구아니딘;
    N,N'-비스-(3-벤질옥시페닐)-N-메틸구아니딘;
    N,N'-비스-(3-벤질옥시페닐)-N,N'-디메틸구아니딘;
    N,N'-비스-(4-벤질옥시페닐)구아니딘;
    N,N'-비스-(4-벤질옥시페닐)-N-메틸구아니딘;
    N,N'-비스-(4-벤질옥시페닐)-N,N'-디메틸구아니딘;
    N-(3-벤질옥시페닐)-N'-(4-벤질옥시페닐)구아니딘;
    N-(3-벤질옥시페닐)-N'-(4-벤질옥시페닐)-N-메틸구아니딘;
    N-(3-벤질옥시페닐)-N'-(4-벤질옥시페닐)-N'-메틸구아니딘;
    N-(3-벤질옥시페닐)-N'-(4-벤질옥시페닐)-N,N'-디메틸구아니딘으로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물 및 이들 화합물의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 하기 화학식 5의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    상기 식에서, R은 테트라히드로퀴놀리닐, 인돌리닐 또는 피페로닐이고;
    R1및 R2는 각각 개별적으로 수소, 1 내지 20 개의 탄소원자를 보유하는 알킬, 2 내지 20 개의 탄소원자를 보유하는 알케닐, 2 내지 20 개의 탄소원자를 보유하는 알키닐, 1 내지 20 개의 탄소원자를 보유하는 알콕시, 1 내지 20 개의 탄소원자를 보유하는 아미노알킬, 1 내지 20 개의 탄소원자를 보유하는 알킬티오, 1 내지 20 개의 탄소원자를 보유하는 알킬설피닐, 1 내지 20 개의 탄소원자를 보유하는 알킬설포닐, 5개 이상의 고리 원자를 보유하는 카르보시클릭 아릴, 5개 이상의 고리 원자를 보유하는 아르알킬, 또는 각각의 고리내에 3 내지 8개의 고리원 및 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 1 내지 3개의 고리를 보유하는 헤테로방향족기 또는 헤테로알리시클릭기이며; 상기 R, R1및 R2의 기들은 각각 F, Cl, Br 또는 I 같은 할로겐; 시아노;히드록실; 니트로; 아지도; 카르복시; 카르보시클릭 아릴; 1 내지 12개 또는 1 내지 6개의 탄소원자를 보유하는 알킬기를 포함하는 알킬기; 하나 이상의 비치환된 결합과 2 내지 12개의 탄소원자 또는 2 내지 6개의 탄소원자를 보유하는 기를 포함하는 알케닐 및 알키닐기; 하나 아상의 산소 결합과 1 내지 12개의 탄소원자 또는 1 내지 6개의 탄소원자를 보유하는 기와 같은 알콕시기; 하나 이상의 티오에테르 결합과 1 내지 12 개의 탄소원자 또는 1 내지 6개의 탄소원자를 보유하는 기와 같은 티오알킬기; 하나 이상의 N 원자와 1 내지 12개의 탄소원자 또는 1 내지 6개의 탄소원자를 보유하는 기와 같는 아미노알킬기; 하나 이상의 설피닐기와 1 내지 12개의 탄소원자 또는 1 내지 6 개의 탄소원자를 보유하는 기와 같은 알킬설피닐; 하나 이상의 설포노기와 1 내지 12개의 탄소원자 또는 1 내지 6개의 탄소원자를 보유하는 기와 같은 알킬설포닐 중에서 선택된 하나 이상의 적합한 기로 치환될 수 있다.
  11. 제10항에 있어서,
    N-(5-아세나프틸)-N'-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)구아니딘;
    N-(5-아세나프틸)-N'-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)-N-메틸구아니딘;
    N-(5-아세나프틸)-N'-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)-N'-메틸구아니딘;
    N-(5-아세나프틸)-N'-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)-N,N'-디메틸구아니딘;
    N-(3-아세나프틸)-N'-(인돌리닐)구아니딘;
    N-(3-아세나프틸)-N'-(인돌리닐)-N-메틸구아니딘;
    N-(3-아세나프틸)-N'-(인돌리닐)-N'-메틸구아니딘;
    N-(3-아세나프틸)-N'-(인돌리닐)-N,N'-메틸구아니딘;
    N-(5-아세나프틸)-N'-(피페로닐)구아니딘;
    N-(5-아세나프틸)-N'-(피페로닐)-N-메틸구아니딘;
    N-(5-아세나프틸)-N'-(피페로닐)-N'-메틸구아니딘;
    N-(5-아세나프틸)-N'-(피페로닐)-N,N'-디메틸구아니딘으로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물 및 이들 화합물의 약학적으로 허용가능한 염.
  12. N-(3-2차-부틸페닐)-N-(4-3차-부틸벤질)구아니딘:
    N-(3-3차-부틸페닐)-N-(4-3차-부틸벤질)구아니딘:
    N-(3-펜톡시페닐)-N-(4-3차-부틸벤질)구아니딘:
    N-(5-아세나프틸)-N-(4-벤질옥시벤질)구아니딘;
    N-(4-2차-부틸페닐)-N-(4-벤질옥시벤질)구아니딘;
    N-(4-벤질옥시페닐)-N-(4-벤질옥시벤질)구아니딘;
    N-(5-아세나프틸)-N-(3-벤질옥시벤질)구아니딘;
    N-(4-이소프로필페닐)-N-(4-3차-부틸벤질)구아니딘;
    N-(4-벤질옥시페닐)-N-(4-3차-부틸벤질)구아니딘;
    N-(4-헥실페닐)-N-(4-헥실벤질)구아니딘;
    N-(4-2차-부틸페닐)-N-(4-3차-부틸벤질)-N'-피롤리디닐구아니딘;
    N-(4-2차-부틸페닐)-N-(4-3차-부틸벤질)-N'-(4-티오모르폴리닐)구아니딘;
    N-(4-2차-부틸페닐)-N-(4-3차-부틸벤질)-N'-피페리디닐구아니딘;
    N-(4-2차-부틸페닐)-N-(4-3차-부틸벤질)-N'-(4-모르폴리닐)구아니딘;
    N-(4-2차-부틸페닐)-N-(4-3차-부틸벤질)-N'-(4-프로필피페리디닐)구아니딘;
    N-(4-부톡시페닐)-N-(4-3차-부틸벤질)-N'-(4-피페리디닐)구아니딘;
    N-(4-2차-부틸페닐)-N-(4-3차-부틸벤질)-N'-(4-벤질피페리디닐)구아니딘;
    N-(4-벤질옥시페닐)-N-(4-3차-부틸벤질)-N'-(4-모르폴리닐)구아니딘;
    N-(4-2차-부틸페닐)-N-(4-3차-부틸벤질)-N'-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐)구아니딘;
    N-(3-부톡시-4-메톡시페닐)-N-(4-3차-부틸벤질)-N'-(4-모르폴리닐)구아니딘;
    N-(4-2차-부틸페닐)-N-(4-3차-부틸벤질)-N'-(3,5-디메틸-4-모르폴리닐)구아니딘;
    N-(4-3차-부틸페닐)-N-(4-3차-부틸벤질)-N'-(4-2차-부틸페닐)-N'-(메틸)
    구아니딘;
    N-(4-2차-부틸페닐)-N-(4-3차-부틸벤질)-N'-(4-2차-부틸페닐)-N'-(메틸)
    구아니딘;
    N-(4-2차-부틸페닐)-N-(4-3차-부틸벤질)-N'-(페닐)구아니딘;
    N-(4-2차-부틸페닐)-N-(4-3차-부틸벤질)-N'-(4-클로로페닐)구아니딘;
    N-(4-부톡시페닐)-N-(4-3차-부틸벤질)-N'-(페닐)구아니딘;
    N-(4-2차-부틸페닐)-N-(4-3차-부틸벤질)-N'-(페닐)-N'-메틸구아니딘;
    N-(4-2차-부틸페닐)-N-(4-3차-부틸벤질)-N'-(3,4-디클로로페닐)구아니딘;
    N-(4-헥실페닐)-N-(4-헥실벤질)-N'-페닐구아니딘;
    N-(4-2차-부틸페닐)-N-(4-3차-부틸벤질)-N'-(벤질옥시페닐)구아니딘;
    N,N'-비스-(4-3차-부틸페닐)-N,N'-디메틸구아니딘;
    N-(4-벤질옥시페닐)-N'-(4-3차-부틸페닐)구아니딘;
    N,N'-비스-(3-(1'-메틸-2'-페닐)에틸)구아니딘;
    N-메틸-N-4-벤질옥시페닐-N'-(4-3차-부틸페닐)구아니딘;
    N,N'-비스-(4-헥실페닐)구아니딘;
    N-(3-(1-(4'-에톡시)벤질)페네틸)-N'-(4-3차-부틸페닐)구아니딘;
    N-(4-벤질옥시페닐)-N'-메틸-N-(4-3차-부틸페닐)구아니딘;
    N-(3-(4-3차-부틸벤질옥시)페닐)-N'-(4-3차-부틸페닐)구아니딘;
    N-(3-(1'-벤질부틸)페닐)-N'-(4-3차-부틸페닐)구아니딘;
    N,N'-비스-(4-부틸페닐)-N-메틸구아니딘;
    N,N'-비스-(4-3차-부틸페닐)-N,N'-디메틸구아니딘;
    N-(3-나프틸메틸렌옥시페닐)-N'-(4-3차-부틸페닐)구아니딘;
    N-(4-벤질옥시페닐)-N'-(4-부틸페닐)구아니딘;
    N,N'-비스-(4-부틸페닐)-N-부틸구아니딘;
    N-3-(벤질옥시메틸)페닐-N'-(4-3차-부틸페닐)구아니딘;
    N-(3,4-비스-부틸옥시페닐)-N'-(4-3차-부틸페닐)구아니딘;
    N-(3-벤질옥시)페닐-N'-(4-3차-부틸페닐)구아니딘;
    N,N'-비스-(3-부톡시-4-메톡시)페닐구아니딘;
    N-(4-벤질옥시페닐)-N-메틸-N'-(4-부틸페닐)구아니딘;
    N,N'-비스-(6-테트랄리닐)구아니딘;
    N-(6-테트랄리닐)-N'-(4-3차-부틸페닐)구아니딘;
    N-(5-아세나프틸)-N'-(6-벤조티오졸릴)구아니딘;
    N-(5-아세나프틸)-N'-(6-N-벤질인돌리닐)구아니딘;
    N-(5-아세나프틸)-N'-(4-벤조-2,1,3-티아디아졸)구아니딘;
    N-(5-아세나프틸)-N'-4-(6-메틸-벤조티아졸)페닐구아니딘;
    N-(5-아세나프틸)-N'-(1-벤즈[cd]인돌리닐)구아니딘;
    N-(5-아세나프틸)-N'-(6-벤즈[cd]인도-2[1H]-온)구아니딘;
    N,N'-비스(6-벤즈[cd]인돌리닐-2[1H]-온)구아니딘;
    N-(4-부톡시페닐)-N'-(4-클로로페닐에틸)구아니딘;
    N-(4-벤질옥시페닐)-N,N'-(디페닐)구아니딘;
    N-(4-벤질옥시페닐)-N'-벤질-N'-페닐구아니딘;
    N-(3-벤질옥시페닐)-N'-(4-티오벤질페닐)구아니딘;
    N,N'-비스-(4-(페닐티오)페닐)구아니딘;
    N,N'-비스-(3-(페닐티오)페닐)구아니딘;
    N-(5-아세나프틸)-N'-(2-페닐에틸)구아니딘;
    N-(5-아세나프틸)-N'-(3-부톡시프로필)구아니딘;
    N,N'-비스-(2,2-디페닐에틸)구아니딘;
    N-(4-부톡시페닐)-N'-(4-클로로페닐에틸)구아니딘;
    N-(4-부톡시페닐)-N-(4-클로로벤즈히드릴)구아니딘;
    (5-아세나프틸)-N'-(페네틸)-N'-벤질구아니딘;
    N-(4-벤질옥시페닐)-N'-(3-벤질옥시페닐)-N'-(4-클로로벤질)구아니딘;
    N,N'-비스(4-벤질옥시페닐)-N'-메틸구아니딘;
    N-(4-벤질옥시페닐)-N'-(3-벤질옥시페닐)-N'-(4-클로로벤질)구아니딘;
    N-(3-벤질옥시페닐)-N'-(4-벤질옥시페닐)-N'-페닐구아니딘;
    N-(4-2차-부틸페닐)-N'-(4-이소프로폭시페닐)-N'-페닐구아니딘;
    N-(4-벤질옥시페닐)-N'-(4-벤질옥시페닐)-N'-페닐구아니딘;
    N,N'-비스-(3-옥틸옥시페닐)구아니딘;
    N,N'-비스-(4-부톡시페닐)구아니딘;
    N,N'-비스-(4-페녹시페닐)구아니딘;
    N-(3-벤질옥시페닐)-N'-(4-페녹시페닐)구아니딘;
    N-(3-벤질옥시페닐)-N'-(4-페닐아조페닐)구아니딘;
    N,N'-비스-(3-벤질옥시페닐)-N'-메틸구아니딘;
    N-(4-벤질옥시페닐)-N'-(4-벤질옥시페닐)-N'-메틸구아니딘;
    N-(4-부톡시페닐)-N'-(4-이소프로폭시페닐)구아니딘;
    N,N'-비스(4-(1-히드록시부틸)페닐)구아니딘;
    N-(4-부톡시페닐)-N'-(3-메톡시페닐)-N'-페닐구아니딘;
    N-(4-이차부틸페닐)-N'-페닐-N'-(4-(2-이소프로폭시)페닐)구아니딘;
    N-(4-n-부톡시페닐)-N'-(2-(4-클로로페닐)에틸)구아니딘으로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  13. 제1항 내지 제6항, 제7항, 제8항 및 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화합물 및 약학적 허용 담체를 포함하고, 장애의 병태생리가 뉴우론 세포로부터 신경전달물질의 과다 방출 또는 부적절한 방출과 관련되어 있는 신경계 장애를 치료하기 위한 약학 조성물.
  14. 제1항 내지 제6항, 제7항, 제8항 및 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하고, 신경 세포 사멸을 치료하기 위한 약학 조성물.
  15. 제1항 내지 제6항, 제7항, 제8항 및 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하고, 졸증을 치료하기 위한 약학 조성물.
  16. 제1항 내지 제6항, 제7항, 제8항 및 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하고, 심혈관계 질환을 치료하기 위한 약학 조성물.
  17. 제1항 내지 제6항, 제7항, 제8항 및 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하고, 내인성 신경전달물질의 과다 방출을 조절하기 위한 약학 조성물.
KR1019960704199A 1994-02-03 1995-02-03 신경전달물질의방출을조절하는화합물,이의약학적으로허용가능한염및이를포함하는약학조성물 KR100423272B1 (ko)

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