JP5670338B2 - ミトコンドリアの膜透過性遷移の阻害剤として有用なアクリルアミド誘導体 - Google Patents

ミトコンドリアの膜透過性遷移の阻害剤として有用なアクリルアミド誘導体 Download PDF

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Description

本発明は、アクリルアミド(acrylamido)誘導体、ならびに特に虚血/再かん流、酸化的または変形性組織損傷を特徴とする疾患などの、ミトコンドリアの膜透過性遷移孔(MPTP)の活性に関連する疾患および状態の予防および/または治療のための治療剤としてのそれらの使用に関する。本発明はまた、これらの化合物の調製、ならびにそれらを含む医薬組成物に関する。
ミトコンドリアの膜透過性遷移(MPT)は、約1500Da未満の分子質量を有する溶質へのミトコンドリア内膜の透過性の遷移を指す。MPTは、ミトコンドリア内膜の電位およびCa2+依存性、高コンダクタンス、タンパク質チャンネルの可逆性開口であるMPT孔(MPTP)によって媒介されると考えられている。MPTP開口の結果は2要素あり、それには、第一に酸化的リン酸化の脱共役があり、その結果、F1F0-ATPaseが、ミトコンドリアの膜電位(ΔΨm)を逆方向に維持しようとし、それによって細胞のATPレベルが減少し、代謝恒常性が喪失する。第二に、MPTPによって、溶質はミトコンドリアのマトリックスに自由に入ることができ、その結果ミトコンドリア外膜が膨潤し、最終的に破裂して、その後保存されたカルシウムおよびアポトーシス促進性因子が放出される。保存されたカルシウムの放出は、カルシウム過負荷、反応性酸素種(ROS)の生成、および隣接するミトコンドリアにおけるMPTを引き起こし、細胞中に「鎖反応」をもたらし得る。次いで細胞のエネルギー状態に応じて、アポトーシスまたは壊死が生じ、不可逆的な組織損傷および器官損傷をもたらす(Grimm S.、Brdiczka D. The permeability transition pore in cell death Apoptosis、2007年、12、841〜847頁)。
MPTPの正確な分子組成は未だ知られていない。シクロフィリンDは、薬理学的に(阻害剤としてのシクロスポリンAを使用して)かつ遺伝的に、MPTPの主な制御因子であることが示されている。疾患におけるMPTPの役割を実証する多くの研究が、シクロフィリンDヌルマウス(Ppif-/-)またはシクロスポリンAを使用して実施されている。MPTPは、疾患状態の組織の細胞にしばしば存在する状態としての、高[Ca2+]、酸化的損傷(ROSによる)、化学的架橋物質、ストレスシグナル伝達およびPI3-キナーゼシグナル伝達経路を含む幾つかの因子によって制御され得る(Rasola, A.、Bernardi, P.、The mitochondrial permeability transition pore and its involvement in cell death and in disease pathogenesis. Apoptosis、2007年、12、815〜833頁)。
多くの疾患の病因におけるミトコンドリア媒介性アポトーシスおよび壊死の役割は、十分に確立されており、心筋梗塞、腎虚血または神経変性疾患の最中に観察されているものなどの病理学的ストレス状態に特有であるアポトーシス/壊死の高い割合は、MPTおよびミトコンドリアの完全性の喪失に相関している。
したがってMPTPは、
-急性心筋梗塞(致死性再かん流傷害)、
-脳卒中および神経学的疾患、
-遺伝性ジストロフィー、
-肝炎、
-糖尿病および糖尿病性網膜症
を含む幾つかの疾患の病因および進行に関与するとされてきた。
急性心筋梗塞(致死性再かん流傷害)
虚血性心疾患では、逐次的虚血-再かん流事象が生じ、壊死および/またはアポトーシスによる心筋細胞死をもたらす。致死性再かん流傷害(組織再かん流の直接的な結果としての心筋細胞死)は、最終的な心筋梗塞の大きさの最大50%を占めると考えられており、RISK(再かん流傷害サルベージキナーゼ)経路およびMPTP開口に依存することが示されている(Yellon, D.M.、Hausenloy, D.J., Myocardial Reperfusion Injury. N. Engl. J. Med.、2008年、357、1121〜1135頁)。虚血の最中にはATPが枯渇し、細胞のpHおよびCa2+の細胞内負荷が減少する。再かん流においては、高い細胞内[Ca2+]がミトコンドリア内のCa2+過負荷をもたらし、それがROSの多量突発および生理的pHへの回復と一緒になって、MPTの開口ならびに壊死および/またはアポトーシスによる心筋細胞の細胞死を逆説的に引き起こす。したがってMPTPの阻害は、心筋細胞死を減弱し、虚血/再かん流傷害後の梗塞の大きさを低減することが期待され得る。実際、MPT阻害活性に恵まれているシクロスポリンA類似体であるDebio-025は、梗塞の大きさを低減し、心筋梗塞および再かん流傷害のマウスモデルにおいて機能回復および死亡率を改善した(Gomez, L.、Thibault. H.、Gharib, A.、Dumont, J-M.、Vuagniaux, G.、Scalfaro, P.、Derumeaux, G.、Ovize, M. Inhibition of mitochondrial permeability transition improves functional recovery and reduces mortality following acute myocardial infarction in mice. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol.、2007年、293、1654〜1661頁)。
脳卒中および神経学的疾患
脳虚血とその後の再かん流によって、シナプスへの興奮性アミノ酸であるグルタミン酸塩の多量の放出を引き起こす経路を含む幾つかの経路が活性化される。N-メチル-D-アスパラギン酸塩受容体の活性化は、カルシウム取込みおよびROS生成の増大を引き起こし、MPTPの開口およびミトコンドリアの機能障害をもたらす。したがってMPTP開口は、神経細胞死および脳卒中に関連する臨床症候に関与するとされてきた。さらに、シクロスポリンA類似体MPT阻害剤であるNIM811は、チトクロムC放出およびROS生成の低減を特徴とする一過性の限局性脳虚血のラットモデルにおいて40%の保護をもたらすことができた(Korde, A.S.、Pettigrew, L.C.、Craddock, S.D.、Pocernich, C.B.、Waldmeier, P.C.、Margolis.、W.F. Protective effects of NIM811 in transient focal cerebral ischemia suggests involvement of the mitochondrial permability transition. J. Neurotrauma、2007年、24(5)、895〜908頁)。
重度のインスリン誘発性低血糖は、皮質および歯状回の外層を含む脳の選択的領域に神経損傷を引き起こす。インスリン誘発性低血糖昏睡のラットモデルでは、FK506(CSAに類似しているがMPTP活性を欠く免疫抑制剤(immunosupressant))ではないがMPTP阻害活性に恵まれている免疫抑制薬であるシクロスポリンAが、低血糖発作の30分前に投与された場合、超微細構造的な脳損傷の確固たる低減を示した(Friberg, H.、Ferrand-Drake, M.、Bengtsson, F.、Halestrap, A.P.、Wieloch, T. Cyclosporin A, but not FK 506, protects mitochondria and neurons against hypoglycaemic damage and implicates the mitochondrial permeability transition in cell death. J. Neurosci.、1998年、18、5151.5159頁)。
ミトコンドリアの機能障害である異常なCa2+シグナル伝達および酸化的ストレスは、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー、パーキンソンおよびハンチントン病に特徴的であり、MPTP開口は、シクロスポリンAの選択的使用によって4種類すべての疾患に因果的に関連しているとされてきた(Norenberg, M.D.、Rama Rao, K.V. The mitochondrial permeability transition in neurologic disease. Neurochem. Int.、2007年、50、983〜997頁)。
MPTPおよびミトコンドリアの膨潤も、高血糖性発作、実験的な外傷およびてんかんから生じる脳損傷に関与するとされてきた(Li, P.A.、Uchino, H.、Elmer, E.、Siesjo, B.K. Amelioration by cyclosporin A of brain damage following 5 or 10 min of ischemia in rats subjected to preischemic hyperglycaemia. Brain Res.、1997年、753、133〜140頁;Scheff, S. W.、Sullivan P.G. Cyclosporin A significantly ameliorates cortical damage following experimental traumatic brain injury in rodents. J. Neurotrauma、1999年、16、783〜792頁;Kudin, A. P.、Debska-Vielhaber, G.、Vielhaber, S.、Elger, C.E.、Kunz, W. S. The mechanism of neuroprotection by topiramate in an animal model of epilepsy. Epilepsia、2004年、45、1478〜1487頁)。
遺伝性ジストロフィー
MPTP開口(Ca2+過負荷およびROS蓄積)に至る病理学的特徴の多くは、筋ジストロフィーに存在し、Scgd-/-マウス(重度のジストロフィーのモデル)の骨格筋から単離されたミトコンドリアは、MPTPの開口と一致して膨潤する。Scgd-/-Ppif-/-マウス(シクロフィリンDを欠く)は、膨潤したミトコンドリアを有しておらず、8週齢においても重度の筋変性を示さなかった。さらに、mdx(デュシェンヌ(Duchene)筋ジストロフィーのモデル)およびScgd-/-マウスのDebio-025による治療は、ミトコンドリアの膨潤および壊死性疾患を低減した(Millay, D.P.、Sargent, M.A.、Osinska, H.、Baines, C.P.、Barton, E.R.、Vuagniaux, G.、Sweeney, H.L. Robbins、J., Molkentin、J.D. genetic and pharmacologic inhibition of mitochondrial-dependent necrosis attenuates muscular dystrophy. Nature Medicine、2008年、14、442〜447頁)。
ウルリッヒ先天性筋ジストロフィーおよびベスレムミオパチーは、コラーゲンVI遺伝子の変異を特徴とする2種類の遺伝性ジストロフィーである。この疾患のマウスモデルでは、MPTP開口に対する高い感受性および筋線維変性を特徴とするミトコンドリアの潜在性機能障害が明らかになった。ウルリッヒ先天性筋ジストロフィーの患者からの筋芽細胞は、アポトーシスの増大をもたらすミトコンドリアの機能障害およびMPTPの早熟な開口を示した。MPTP阻害剤であるシクロスポリンAで1カ月間治療したコラーゲンVIミオパチーの患者は、ミトコンドリア機能の回復を示し、筋肉再生の徴候を示した(Merlini, L.、Angelin, A.、Tiepolo, T.、Braghetta, P.、Sabatelli, P.、Zamparelli, A.、Ferlini, A.、Maraldi, M.、Bonaldo, P.、Bernardi, P. Cyclosporin A corrects mitochondrial dysfunction and muscle apoptosis in patients with collagen VI myopathies. P.N.A.S.、2008年、105(13)、5225〜5229頁)。
肝炎
肝臓は、化学的毒物、炎症性因子またはウイルスなどの様々な物質によって損傷を受けることがある。あらゆる場合において、肝細胞は、MPTPによって引き起こされる大量のアポトーシスを受ける。さらに、シクロスポリンAでの治療によるMPTP開口の阻害は、TNF-α依存性急性炎症性肝炎のラットモデルにおいて肝臓損傷を大きく低減することが報告されている(Soriano, M.E.、Nicolosi, L. Desensitization of the permeability transition pore by cyclosporin A prevents activation of the mitochondrial apoptotic pathway and liver damage by tumour necrosis factor-alpha. J. Biol. Chem.、2004年、279、36803〜36808頁)。
糖尿病
糖尿病は、幾つかの機構によって損傷および細胞死を誘発する。糖尿病性網膜症(DR)は、糖尿病性血管疾患の罹患率を大きく上昇させる末梢微小血管の合併症の1つである。DRは、毛細管周皮細胞の喪失、進行性の毛細管閉鎖、微小動脈瘤および網膜浮腫を特徴とする初期の前増殖段階(背景網膜症)を伴って開始する。血管閉塞によるその後の網膜虚血(または低酸素症)は、異常な網膜血管成長を誘発する。新生血管は網膜の内表面に沿って、かつ/または硝子体腔内に伸長し、網膜剥離および出血をもたらすことがある。この段階は、増殖糖尿病性網膜症(PDR)として公知である。高血糖性ストレスは、それが血管新生に至る網膜細胞による血管内皮増殖因子(VEGF)生成の増大を誘発し、ミトコンドリアに対して影響を有する細胞の酸化的損傷を引き起こすことから、PDRの非常に重要な因子とみなされる。糖尿病の最中に多量に形成されるROSは、PDRに関与する病理学的な細胞内経路の大部分を誘発することができ、ROSは、糖尿病誘発性虚血後の再かん流の最中に網膜において生成されることが実証されている。さらに酸化的ストレスは、早産児の網膜症(ROP)の発生および進行にも相関していた。早産児の網膜は、ヘムオキシゲナーゼ-1およびカタラーゼなどの相対的に低いレベルの抗酸化物質を含有する。過酸素化の最中にROSが生成され、そのROSが、中でも虚血を引き起こし、したがってROPの病変形成を併発する生物学的に活性なイソプロスタンの発生を助ける。MPTPはROSによって誘発され、その開口はROSのさらなる生成をもたらすことができ、したがってミトコンドリアの機能障害は糖尿病性合併症の中核を成し得る。
現在まで、MPTPの阻害は主に、強力な免疫抑制薬であるシクロスポリン-Aまたはその類似体NIM811およびDebio-025(免疫抑制剤活性を欠く)を使用する、MPTPのシクロフィリン-D成分の薬理学的調節に制限されてきた。これらは、シクロスポリン-Aのペプチド構造を元にした大型の複雑な分子である。さらに、これらの分子の阻害効率は、MPTP機能およびその発現レベルにおけるシクロフィリンDの制御的な役割の限界によって制限される。
しばしば様々な生物学的活性および薬理学的プロファイルを示す他の公知の化合物が、MPTPと幾つかのさらなる非特異的相互作用を有することも報告されている。一例として、薬剤N-[(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-1-チオフェニル)]-3-プロピル-N'-(2,3,4-トリメトキシベンジル)ピペラジン(S-15176)は、ラットの肝臓のミトコンドリア膜上の幾つかの標的と相互作用することが示されており、低濃度でインビトロ投与された場合に、幾らかの抗虚血特性を示す。逆に高用量では、この薬剤は、一般に重度の細胞傷害性に関連するミトコンドリア膜の脱分極および呼吸脱共役を誘発する(Morin D.ら、Effect of the mitochondrial transition pore inhibitor, S-15176, on rat liver mitochondria:ATP synthase modulation and mitochondrial uncoupling induction. Biochemical Pharmacology、Pergamon、Oxford、GB、72、7、911〜91頁)。
したがって、MPTPの活性に関連する疾患および状態の予防または治療に有用な、MPTP内に異なるより有効な標的を有するMPTPのより強力かつ有効な小分子阻害剤を同定する必要がある。
本発明のアクリルアミド化合物は、虚血/再かん流損傷または酸化的損傷、加齢性疾患、変形性および神経変性疾患から生じる疾患などの様々な疾患の治療に有用な、強力なMPT阻害活性に恵まれた小分子である。
幾つかのアクリルアミド化合物が、治療剤として当技術分野で公知である。
一例として、アリールおよびヘテロアリールプロペンアミドは、特許出願WO04/037751において、抗増殖性、放射線防護性および細胞保護性の薬剤として開示されている。バニロイド受容体のアクリルアミド化合物配位子は、特許出願WO03/049702において、様々な起源および原因の疼痛の治療のための鎮痛剤として開示されている。中枢神経系障害の治療または予防のためのN-ヘテロシクリルアミド化合物セロトニン作動性拮抗薬が、特許出願WO01/068585に開示されている。さらに、Bioorganic & Medicinal Chemistiy 2005年、13(5)、1791〜7頁に報告されている通り、幾つかのコーヒー酸アニリドも、抗血小板凝集および抗酸化剤として当技術分野で公知である。
特許出願WO04/037751 特許出願WO03/049702 特許出願WO01/068585
Grimm S.、Brdiczka D. The permeability transition pore in cell death Apoptosis、2007年、12、841〜847頁 Rasola, A.、Bernardi, P.、The mitochondrial permeability transition pore and its involvement in cell death and in disease pathogenesis. Apoptosis、2007年、12、815〜833頁 Yellon, D.M.、Hausenloy, D.J., Myocardial Reperfusion Injury. N. Engl. J. Med.、2008年、357、1121〜1135頁 Gomez, L.、Thibault. H.、Gharib, A.、Dumont, J-M.、Vuagniaux, G.、Scalfaro, P.、Derumeaux, G.、Ovize, M. Inhibition of mitochondrial permeability transition improves functional recovery and reduces mortality following acute myocardial infarction in mice. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol.、2007年、293、1654〜1661頁 Korde, A.S.、Pettigrew, L.C.、Craddock, S.D.、Pocernich, C.B.、Waldmeier, P.C.、Margolis.、W.F. Protective effects of NIM81 1 in transient focal cerebral ischemia suggests involvement of the mitochondrial permability transition. J. Neurotrauma、2007年、24(5)、895〜908頁 Friberg, H.、Ferrand-Drake, M.、Bengtsson, F.、Halestrap, A.P.、Wieloch, T. Cyclosporin A, but not FK 506, protects mitochondria and neurons against hypoglycaemic damage and implicates the mitochondrial permeability transition in cell death. J. Neurosci.、1998年、18、5151.5159頁 Norenberg, M.D.、Rama Rao, K.V. The mitochondrial permeability transition in neurologic disease. Neurochem. Int.、2007年、50、983〜997頁 Li, P.A.、Uchino, H.、Elmer, E.、Siesjo, B.K. Amelioration by cyclosporin A of brain damage following 5 or 10 min of ischemia in rats subjected to preischemic hyperglycaemia. Brain Res.、1997年、753、133〜140頁 Scheff, S. W.、Sullivan P.G. Cyclosporin A significantly ameliorates cortical damage following experimental traumatic brain injury in rodents. J. Neurotrauma、1999年、16、783〜792頁 Kudin, A. P.、Debska-Vielhaber, G.、Vielhaber, S.、Elger, C.E.、Kunz, W. S. The mechanism of neuroprotection by topiramate in an animal model of epilepsy. Epilepsia、2004年、45、1478〜1487頁 Millay, D.P.、Sargent, M.A.、Osinska, H.、Baines, C.P.、Barton, E.R.、Vuagniaux, G.、Sweeney, H.L. Robbins、J., Molkentin、J.D. genetic and pharmacologic inhibition of mitochondrial-dependent necrosis attenuates muscular dystrophy. Nature Medicine、2008年、14、442〜447頁 Merlini, L.、Angelin, A.、Tiepolo, T.、Braghetta, P.、Sabatelli, P.、Zamparelli, A.、Ferlini, A.、Maraldi, M.、Bonaldo, P.、Bernardi, P. Cyclosporin A corrects mitochondrial dysfunction and muscle apoptosis in patients with collagen VI myopathies. P.N.A.S.、2008年、105(13)、5225〜5229頁 Soriano, M.E.、Nicolosi, L. Desensitization of the permeability transition pore by cyclosporin A prevents activation of the mitochondrial apoptotic pathway and liver damage by tumour necrosis factor-alpha. J. Biol. Chem.、2004年、279、36803〜36808頁 Morin D.ら、Effect of the mitochondrial transition pore inhibitor, S-15176, on rat liver mitochondria:ATP synthase modulation and mitochondrial uncoupling induction. Biochemical Pharmacology、Pergamon、Oxford、GB、72、7、911〜91頁 Bioorganic & Medicinal Chemistiy 2005年、13(5)、1791〜7頁 Advanced Organic Chemistry:reactions, mechanisms and structure - Third Edition by Jerry March、John Wiley and Sons Ed.;1985年、179頁 H. Bundgaard(Elsevier、1985年)によるDesign of Prodrugs Jarkko RautioらのProdrugs:design and clinical applications(Nature reviews drug discovery、7巻、2008年3月、255〜270頁 Theodora W. Greene、Peter G. M. Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis、Wiley-Interscience Organic Syntheses、Coll. 7巻、501頁(1990年);62巻、48頁(1984年) Organic Syntheses、Coll. 10巻、482頁(2004年);79巻、186頁(2002年) J.Med.Chem. 2000年、43、2731〜2737頁 Ichas, F.;Jouaville, L.S.;Mazat, J.P. Mitochondria are excitable organelles capable of generating and conveying electrical and calcium signal. Cell. 1997年、89、1145〜1153頁 Part 5 of Remington's Pharmaceutical Sciences、20th Edition、2000年、Merck Publishing Company、Easton、Pennsylvania
本発明は、MPT阻害活性に恵まれており、MPTP関連疾患の宿主に対する薬剤として治療に有用な化合物を対象とする。
本発明者らはここで、一般式(I)のアクリルアミド化合物およびその誘導体が、MTP阻害活性に恵まれていることを発見した。
本発明は、
式(I)
Figure 0005670338
[式中、
Wは、アリールまたはヘテロアリールであり、
aは、0、1、2または3であり、
RおよびR'は、同じか異なっており、互いに独立に、水素;ハロゲン;(C1〜C3)アルコキシ;(C1〜C2)ハロアルコキシ;(C1〜C2)ハロアルキル;NR1R2;CN;SO2NH2;あるいは任意選択により置換されている(C1〜C6)アルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、
R''は、独立に、
ハロゲン;(C1〜C3)アルキル;(C1〜C3)アルコキシ;(C1〜C3)アルコキシアルキル;(C1〜C2)ハロアルコキシ;(C1〜C2)ハロアルキル;NR3R4;または(CH2)n-X-(CH2)m-Q
(式中、n、mは独立に、0、1または2であり、
Xは、直接結合;O;S;NH;N(C1〜C3)アルキルであり、
Qは、任意選択により置換されているアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルである)
から選択され、
R1、R2、R3およびR4は、同じか異なっており、互いに独立に、水素原子;(C1〜C3)アルキルであり、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になったR1-N-R2およびR3-N-R4は、式
Figure 0005670338
(式中、
R5は、水素原子または(C1〜C3)アルキル基である)
の複素環式基を形成することができ、
但し、
Wがフェニルである場合、aは0ではなく、
Wがフェニルであり、Rが水素である場合、R''は、塩素、メチル、イソプロピル、CF3またはNH2以外であり、
Wがインダゾール-5-イルまたはピリド-2-イルである場合、Rは、水素、(C1〜C3)アルコキシ以外である]
の化合物、ならびにその異性体、互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、エピマー、多形、これらの混合物、プロドラッグおよび薬学的に許容されるそれらの塩
を提供する。
本発明はまた、一般式(I)のアクリルアミド化合物、それらのプロドラッグおよび薬学的に許容される塩の合成方法に関する。
本発明は、一般式(I)の化合物を調製する方法であって、
(a) 式(II)(式中、RおよびR'は、先に定義の通りである)のヒドロキシケイ皮酸を、ヒドロキシル保護剤と反応させて、式(III)
Figure 0005670338
(式中、RおよびR'は、先に定義の通りであり、PGは前記保護基である)
の対応する保護された化合物を得るステップ、
(b) 先に定義の式(III)の化合物のカルボキシル部分をアミド化するように活性化して、式(V)
Figure 0005670338
(式中、R、R'およびPGは、先に定義の通りであり、LGは、カルボキシル部分の任意の適切な活性化基である)
の化合物を得るステップ、
(c) 式(IV)(式中、W、R''およびaは、先に定義の通りである)のアミノ化合物を、先に定義の
式(V)の化合物でアシル化して、式(VI)(式中、R、R'、R''、W、aおよびPGは、先に定義の通りである)の化合物を得るステップ、
Figure 0005670338
(d) 先に定義の式(VI)の化合物から保護基PGを除去して、式(I)の化合物を得、所望に応じて、式(I)の化合物を式(I)の別の化合物に変換するか、または式(I)の化合物を薬学的に許容される塩に変換するか、またはその塩を式(I)の遊離化合物に変換するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、一般式(I)の化合物を調製する方法であって、
(a) 先に定義の式(II)の化合物のカルボキシル部分をアミド化するように活性化して、式(Va)
Figure 0005670338
(式中、R、R'およびLGは、先に定義の通りである)の化合物を得るステップ、
(b) 先に定義の式(IV)のアミノ化合物を、先に定義の式(Va)の化合物でアシル化して、式(I)(式中、R、R'、R''、Wおよびaは、先に定義の通りである)の化合物を得、
Figure 0005670338
所望に応じて、式(I)の化合物を式(I)の別の化合物に変換するか、または式(I)の化合物を薬学的に許容される塩に変換するか、またはその塩を式(I)の遊離化合物に変換するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、一般式(I)の化合物を調製する方法であって、
(a) 式(VII)(式中、W、R''は、先に定義の通りであり、aは、0、1または2であり、Xは、OまたはSである)のアミノ化合物を、先に定義の式(V)の化合物でアシル化して、式(VIII)(式中、R、R'、R''、W、a、XおよびPGは、先に定義の通りである)の化合物を得るステップ、
Figure 0005670338
(b) 先に定義の式(VIII)の化合物を、式(IX)(式中、Yは、任意の適切な脱離基またはヒドロキシ基であり、mおよびQは、先に定義の通りである)の化合物でアルキル化して、式(X)(式中、R、R'、R''、W、a、m、X、QおよびPGは、先に定義の通りである)の化合物を得るステップ、
Figure 0005670338
(c) 先に定義の式(X)の化合物から保護基を除去して、式(Ia)(式中、R、R'、R''、W、a、m、XおよびQは、先に定義の通りである)の化合物を得、所望に応じて、式(Ia)の化合物を式(Ia)の別の化合物に変換するか、または式(Ia)の化合物を薬学的に許容される塩に変換するか、またはその塩を式(Ia)の遊離化合物に変換するステップ
Figure 0005670338
を含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、治療に使用するための、先に定義の一般式(I)の化合物、ならびにそれらの異性体、ラセミ体、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、エピマー、多形、これらの混合物、プロドラッグおよび薬学的に許容されるそれらの塩を提供する。
本発明はまた、MPTPの活性に関連する疾患および状態を予防および/または治療する医薬品の調製のための、先に定義の一般式(I)の化合物、ならびにそれらの異性体、ラセミ体、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、エピマー、多形、これらの混合物、プロドラッグおよび薬学的に許容されるそれらの塩の使用に関する。
本発明はまた、先に定義の一般式(I)の1つまたは複数の化合物、および/またはプロドラッグ、および/または薬学的に許容されるそれらの塩、ならびに少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物に関する。
本出願において本明細書で使用されるすべての用語は、別段指定されない限り、当技術分野で公知のそれらの通常の意味において理解されたい。本出願で使用される特定の用語に対する他のより具体的な定義は以下に記載の通りであり、別段明確に記載された定義によってより広範な定義が提示されない限り、本明細書および特許請求の範囲を通して均一に適用されることが企図される。
用語「アリール」は、単結合を介して互いに縮合または結合している、1個または2個の環部分の任意の芳香族炭素環式環系を指す。適切なアリール基には、それに限定されるものではないが、フェニル、α-またはβ-ナフチル、ビフェニル、インダニル、インデニル等が含まれる。
用語「ヘテロアリール」は、炭素原子ならびに1個または複数のヘテロ原子、好ましくは窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、単環式または多環式芳香族環を指す。当業者に周知の通り、ヘテロアリール環は、それらのすべての炭素相当物よりも芳香族性が低い。したがって本発明の目的では、ヘテロアリール基は、ある程度の芳香族性を有していれば十分である。ヘテロアリール基の例示的な例には、それに限定されるものではないが、フリル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、チエニル、ピリジル、ピリジル-N-オキシド、ピリミジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジル、ピラジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、キノリル、(1,2,3,)-および(1,2,4)-トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル、インダゾリル、イソチアゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキサジアゾリル等が含まれる。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、炭素および水素原子、ならびに少なくとも1個のヘテロ原子、好ましくは窒素、酸素および硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む非芳香族単環式または多環式環を指す。ヘテロシクロアルキル基は、環中に1つまたは複数の炭素-炭素二重結合または炭素-ヘテロ原子二重結合を、その環がそれらの存在によって芳香族にされない限り有することができる。ヘテロシクロアルキル基の例には、それに限定されるものではないが、アジリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリジニル、1,3-ジオキソラニル、ピロリジニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、イソオキサゾリジニル、イミダゾリジニル等が含まれる。ヘテロシクロアルキル基は、非置換であってよく、または1個もしくは2個の置換基で置換されていてもよい。
用語「シクロアルキル」は、1個または2個の環部分の任意の非芳香族炭素環式環系を指す。シクロアルキル基は、環中に1つまたは複数の炭素-炭素二重結合を、その環がそれらの存在によって芳香族にされない限り有することができる。シクロアルキル基の例には、それに限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルなどの(C3〜C7)シクロアルキル基、ならびに飽和環式および二環式テルペン、ならびにシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプテニルなどの(C3〜C7)シクロアルケニル基、ならびに不飽和環式および二環式テルペンが含まれる。
用語「(C1〜C3)アルキル」または「(C1〜C3)アルコキシ」は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシおよびイソプロポキシなどの任意の基を指す。
用語「(C1〜C2)ハロアルコキシ」は、炭素原子において1個または複数のハロゲン原子で置換されている(C1〜C2)アルコキシ基を指す。かかる基には、それに限定されるものではないが、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、2,2-ジフルオロエトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、2-クロロエトキシ、1-フルオロ-2,2,-ジクロロエトキシ等が含まれる。
用語「(C1〜C2)ハロアルキル」は、C1〜C2ハロアルキル基、特にCF3を指す。
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を指す。
用語「アルキル」、「(C1〜C6)アルキル」または「アルコキシ」は、別段提示されない限り、任意の直鎖または分岐C1〜C6アルキルまたはアルコキシ基、したがって包括的な前述の「(C1〜C3)アルキル」または「(C1〜C3)アルコキシ」基を指し、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ブトキシ、イソ-ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、n-ペンチルオキシ、n-ヘキシルオキシ等も含む。
先の(C1〜C6)アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキル基のいずれも、それらの遊離位置のいずれかにおいて、1個または複数の基、例えば、ハロゲン、カルボキシ、シアノ、アルキル、ポリフッ素化アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキル-ヘテロアリール、ヘテロアリール-アルキル、アミノ-アルキル、例えば、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ウレイド、アルキルウレイドまたはアリールウレイドなどのアミノ基およびその誘導体;例えば、ホルミルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルケニルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノなどのカルボニルアミノ基およびその誘導体;例えば、アルコキシ、ポリフッ素化アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシまたはシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリール-アルコキシ、ヘテロアリール-アルコキシなどのヒドロキシ基およびその誘導体;例えば、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニルなどのカルボニル基およびその誘導体;例えば、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニルオキシ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニルまたはジアルキルアミノスルホニルなどの硫化誘導体から選択される1〜6個の基によって任意選択によりさらに置換されていてもよい。
先の置換基のそれぞれは、同様に適切な場合にはいつでも、前述の基の1個または複数によってさらに置換されていてもよい。
用語「アルケニル」または「アルキニル」は、別段提示されない限り、例えば、ビニル、アリル、1-プロペニル、イソプロペニル、1-、2-または3-ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、エチニル、1-または2-プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどの、任意の不飽和直鎖または分岐C2〜C6アルケニルまたはアルキニル基を指す。
用語「ポリフッ素化アルキル」または「ポリフッ素化アルコキシ」は、例えば、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、2,2,2-トリフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエトキシ、1,2-ジフルオロエチル、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロピル-2-イルなどの、2個以上の水素原子がフッ素原子によって置き換えられている、先に定義の任意の直鎖または分岐C1〜C6アルキルまたはアルコキシ基を指す。
前述のすべてから、例えば、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、(C1-C3)アルコキシアルキル、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ-アルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルウレイド、アリールウレイド、アルキルカルボニルアミノ、アルケニルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルアミノ;ヘテロアリールオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキリデンアミノキシ;アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニルオキシ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニルまたはジアルキルアミノスルホニル等の複合名として同定されている名称のいずれの基も、それらが由来する部分から従来解釈されているものとして企図されなければならないことが、当業者には明らかである。これまでに一例として、用語シクロアルキルアルキルは、シクロアルキル基によって置換されている直鎖または分岐アルキル基を表し、ここでアルキルおよびシクロアルキルは先に定義の通りである。同様に、用語アルコキシカルボニルは、酸素原子を介してカルボニル基に結合している、先に定義のアルコキシ基を含む基を表す。
用語「約」は、一般に測定で生じ得る実験的な誤差範囲を包含する。
本明細書で使用される用語「脱離基」は、当業者に公知のものと同じ意味を有し(Advanced Organic Chemistry:reactions, mechanisms and structure - Third Edition by Jerry March、John Wiley and Sons Ed.;1985年、179頁)、基質分子の一部であり、それに結合している基を表し、該基質分子が置換反応(例えば求核試薬による)を受ける反応においては、次いで脱離基が置き換えられる。好ましい脱離基は、ハロゲン、p-トルエンスルホネート、p-ブロモベンゼンスルホネート、p-ニトロベンゼンスルホネート、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネートなどのスルホン酸エステルである。
用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の相対的に非毒性の無機および有機酸付加塩、ならびに塩基付加塩を指す。これらの塩は、化合物の最終的な単離および精製中にin situで調製することができる。
特に酸付加塩は、その純粋な形態の精製化合物を、有機または無機酸と別個に反応させ、こうして形成した塩を単離することによって調製することができる。得られる塩は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩(hydrogenosulfate)、リン酸二水素塩(dihydrogenophosphate)、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、パラ-トルエンスルホン酸塩である。
本発明はまた、有機または無機塩基による薬学的に許容される塩に関する。特に、塩基付加塩は、その純粋な形態の精製化合物を有機または無機塩基と別個に反応させ、こうして形成した塩を単離することによって調製することができる。得られた塩は、例えば金属塩、特にアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩および遷移金属塩(ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムなど)、あるいはアンモニアまたは第2級もしくは第3級アミン(ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンなど)などの塩基、または塩基性アミノ酸、またはオサミン(メグルミンなど)、またはアミノアルコール(3-アミノブタノールおよび2-アミノエタノールなど)により得られる塩である。
本発明はまた、すべての異性体およびそれらの混合物、互変異性体の形態、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エピマー、ならびにそれらの多形体を含むそれらの結晶形、ならびにこれらの混合物に関する。
化合物が互変異性体の形態で存在し得る場合、それぞれの形態は、平衡状態で存在しようが主に1つの形態で存在しようが、本発明に含まれるものとして企図される。本発明は、これらの化合物のラセミ混合物だけでなく、その個々の立体異性体および/またはジアステレオ異性体、ならびにあらゆる割合のこれらの混合物も対象とする。
同様に、式(I)の化合物の代謝産物および薬学的に許容される生物学的前駆体(その他にプロドラッグと呼ばれる)も本発明の範囲に含まれ、本発明における使用に適している。
式(I)の化合物のいわゆる「プロドラッグ」も、本発明の範囲に含まれる。「プロドラッグ」は、投与後に治療上活性な化合物に代謝的に変換される化合物である。用語「プロドラッグ」は、本明細書では当技術分野で一般に理解されるのと同じく広範に解釈されるべきである。本発明の範囲を制限するものではないが、変換は、生物学的に不安的な基のインビボ加水分解によって生じ得る。例えば、ヒドロキシ基を含む化合物は、インビボで加水分解によってヒドロキシ化合物に変換されるエステルとして投与することができる。したがって、式(I)の化合物の特定の誘導体は、それら自体薬理学的活性を殆どまたは全く有することができないが、身体に投与された場合に、例えば加水分解性開裂によって所望の活性を有する式(I)の化合物に変換され得る。
本発明によるプロドラッグは、例えば、H. Bundgaard(Elsevier、1985年)によるDesign of Prodrugsにおいて、またはJarkko RautioらのProdrugs:design and clinical applications(Nature reviews drug discovery、7巻、2008年3月、255〜270頁)に記載の通り、式(I)の化合物に存在する適切な官能基を、例えばプロ部分(pro-moiety)として当業者に公知の特定の部分で置き換えることによって生成することができる。
プロドラッグの非限定的な例には、
i)式(I)の化合物のフェノール部分のカルボン酸エステル、
ii)式(I)の化合物のフェノール部分のリン酸エステル、
iii)式(I)の化合物のフェノール部分のホスホノオキシメチルエーテル、
iv)式(I)の化合物のフェノール部分のカルバメート(carbammate)誘導体
が含まれる。
好ましいプロドラッグは、式(I)の化合物のフェノール部分のカルボン酸またはリン酸エステルである。それに限定されるものではないが、エステルは、アルキルエステル、アリールエステル、ヘテロアリールエステルまたは無機エステルであってよい。
本発明によるアクリルアミド誘導体は、以下の式(I)
Figure 0005670338
(式中、R、R'、R''、aおよびWは、先に定義の通りである)を有する。
好ましい一実施形態では、本発明は、式(I)のアクリルアミド誘導体、式中、
Wが、1個または2個の基R''によって置換されているフェニル環であり、
Rが、ハロゲン;(C1〜C3)アルコキシ;(C1〜C3)アルキルであり、
R'が、水素であり、
R''が、独立に、
ハロゲン;(C1〜C3)アルコキシアルキル;(C1〜C2)ハロアルキルまたは(CH2)n-X-(CH2)m-Q
(式中、nが、0または1であり、
mが、0または1であり、
Xが、O;S;NH;N(C1〜C3)アルキルであり、
Qが、アリールまたはヘテロアリールである)
から選択される、
を提供する。
さらにより好ましくは、
Rが、フッ素;メトキシ;メチルであり、
R''が、ハロゲンまたは(CH2)n-X-(CH2)m-Q
(式中、nおよびmが、それらの合計(n+m)が1に等しくなるように選択され、
Xが、Oであり、
Qが、アリールまたはヘテロアリールである)
である、ならびにその異性体、互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、エピマー、多形、これらの混合物、プロドラッグおよび薬学的に許容されるそれらの塩。
別の好ましい実施形態では、本発明は、式(I)
[式中、
Wが、1個または2個の基R''によって任意選択により置換されている二環式アリールまたは二環式ヘテロアリール環であり、
Rが、ハロゲン;(C1〜C3)アルコキシ;(C1〜C3)アルキルであり、
R'が、水素であり、
R''が、独立に、
ハロゲン;(C1〜C2)ハロアルキル;4-(C1〜C3)アルキルピペラジン-1-イルまたは(CH2)n-X-(CH2)m-Q
(式中、nが、0または1であり、
mが、0または1であり、
Xが、O;S;NH;N(C1〜C3)アルキルであり、
Qが、アリールまたはヘテロアリールである)
から選択される]
のアクリルアミド誘導体を提供する。
さらにより好ましくは、
Wが、非置換であり、または1個の基(CH2)n-X-(CH2)m-Q
(式中、nおよびmは、それらの合計(n+m)が1に等しくなるように選択され、
Xは、Oであり、
Qは、アリールまたはヘテロアリールである)
によって置換されている二環式アリールまたは二環式ヘテロアリール環であり、
塩素;臭素;(C1〜C2)ハロアルキル;4-(C1〜C3)アルキルピペラジン-1-イルから選択される第2の基R''によって任意選択により置換されており、
Rが、フッ素;メトキシ;メチルである、
ならびにその異性体、互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、エピマー、多形、これらの混合物、プロドラッグおよび薬学的に許容されるそれらの塩。
任意選択により薬学的に許容される塩の形態の、本発明の式(I)の任意の特定の化合物への言及については、以下の実験部分を参照されたい。
具体的な、式(I)の化合物の非限定的な例を、以下の一覧に示す。
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-ナフタレン-1-イル-アクリルアミド;
(E)-N-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-アクリルアミド;
(E)-N-(2-クロロ-ピリジン-4-イル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-N-(3-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-N-(3,4-ジクロロ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-N-(3-クロロ-4-メトキシ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-N-(2,3-ジクロロ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-N-(3-ベンジルアミノ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-N-[3-(ベンジル-メチル-アミノ)-フェニル]-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-N-[2-クロロ-3-(ピリジン-4-イルメトキシ)-フェニル]-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド塩酸塩;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{3-[(ピリジン-4-イルメチル)-アミノ]-フェニル}-アクリルアミド;
(E)-N-(3-ベンジルオキシ-2-クロロ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-N-(2-ベンジルオキシ-3-クロロ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-N-(1-ベンジル-1H-インドール-4-イル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-N-[3-クロロ-2-(ピリジン-4-イルメトキシ)-フェニル]-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-N-[4-クロロ-3-(ピリジン-4-イルメトキシ)-フェニル]-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(1-メチル-1H-インドール-4-イル)-アクリルアミド;
(E)-N-(1-ベンジル-1H-インドール-7-イル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[3-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-フェニル]-アクリルアミド;
(E)-3-(4-フルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-N-(2-フェノキシメチル-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[3-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-フェニル]-アクリルアミド塩酸塩;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[3-(ピリジン-4-イルオキシメチル)-フェニル]-アクリルアミド塩酸塩;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(3-オキサゾール-5-イル-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-インダン-1-イル-アクリルアミド;
(E)-N-(2-ベンジルスルファニル-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アクリルアミド塩酸塩;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(2-フェノキシメチル-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-N-ベンゾオキサゾール-4-イル-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-N-(1-ベンジル-1H-ベンゾイミダゾール-4-イル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-4-イル)-アクリルアミド塩酸塩;
(E)-N-(1-ベンジル-1H-インダゾール-7-イル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(1-メチル-1H-ベンゾトリアゾール-4-イル)-アクリルアミド;
(E)-N-(1-ベンジル-1H-インダゾール-4-イル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド塩酸塩;
(E)-N-(2-ベンジル-2H-インダゾール-7-イル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(2-メチル-2H-インダゾール-7-イル)-アクリルアミド;
(E)-N-[3-(2,5-ジメチル-2H-ピラゾール-3-イルメトキシ)-フェニル]-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメトキシ)-フェニル]-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[2-(3-メトキシ-フェノキシメチル)-フェニル]-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[2-(2-メトキシ-フェノキシメチル)-フェニル]-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[2-(4-メトキシ-フェノキシメチル)-フェニル]-アクリルアミド;
(E)-N-(2-シクロブトキシメチル-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[2-(ピリジン-4-イルオキシメチル)-フェニル]-アクリルアミド塩酸塩;
(E)-N-[2-(4-フルオロ-フェノキシメチル)-フェニル]-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[2-(4-イミダゾール-1-イル-フェノキシメチル)-フェニル]-アクリルアミド;
(E)-N-[2-(2-フルオロ-フェノキシメチル)-フェニル]-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(2-メトキシメチル-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-N-[2-(3-フルオロ-フェノキシメチル)-フェニル]-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-N-(3-ブロモ-フェニル)-3-(4-フルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-N-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-3-(4-フルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-N-(2,3-ジクロロ-フェニル)-3-(4-フルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-N-(1-ベンジル-1H-インドール-7-イル)-3-(4-フルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-N-(3-フルオロ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-N-(3-クロロ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-N-(3-クロロ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-N-(2-クロロ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-N-(4-クロロ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(3-ヨード-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-N-(3-ブロモ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(3-イソプロポキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(3-フェノキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-N-(3-ベンジルオキシ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(3-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[3-(ピリジン-4-イルメトキシ)-フェニル]-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[3-(1-メチル-ピペリジン-3-イルメトキシ)-フェニル]-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[3-(ピリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-アクリルアミド;
(E)-N-(3,5-ジクロロ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-アクリルアミド;
(E)-N-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-N-(3-クロロ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メチル-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-3-(4-フルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-N-ナフタレン-1-イル-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(4-メトキシ-ピリミジン-2-イル)-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[3-(1H-テトラゾール-5-イルメトキシ)-フェニル]-アクリルアミド;
(E)-N-(3-クロロ-フェニル)-3-(4-フルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(2-フェネチルオキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[2-(ピリジン-4-イルメトキシ)-フェニル]-アクリルアミド塩酸塩;
(E)-3-(4-フルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-N-[3-(ピリジン-4-イルメトキシ)-フェニル]-アクリルアミド塩酸塩;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[3-(ピリジン-4-イルメチルスルファニル)-フェニル]-アクリルアミド塩酸塩;
(E)-N-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-アクリルアミド;
(E)-N-(4-エトキシ-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(1-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[3-(5-メチル-フラン-2-イルメトキシ)-フェニル]-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[3-(ピリジン-3-イルメトキシ)-フェニル]-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(3-フェネチルオキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[3-(ピリジン-2-イルメトキシ)-フェニル]-アクリルアミド;
(E)-N-(5-クロロ-2-フェノキシメチル-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-2-フェノキシメチル-フェニル]-アクリルアミド塩酸塩;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[2-(3-トリフルオロメチル-フェノキシメチル)-フェニル]-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[2-(3-クロロ-フェノキシメチル)-フェニル]-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[2-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェノキシメチル)-フェニル]-アクリルアミド塩酸塩;
(E)-3-(4-フルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-N-{2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミドトリフルオロ酢酸塩;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[2-(2-トリフルオロメチル-フェノキシメチル)-フェニル]-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{2-[3-(ピペリジン-4-イルオキシ)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{2-[4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド塩酸塩;
(E)-3-(4-クロロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-N-{2-[3-(ピペリジン-4-イルオキシ)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{2-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{2-[3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド塩酸塩;
(E)-3-(4-クロロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-N-(3-クロロ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{2-[3-(4-メチル-イミダゾール-1-イル)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド;
(E)-3-(2-クロロ-3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(3-クロロ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-3-(4-フルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-N-[3-(ピリジン-4-イルメチルスルファニル)-フェニル]-アクリルアミド;
(E)-N-(1-ベンジル-1H-インダゾール-7-イル)-3-(4-フルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド塩酸塩;
(E)-N-(3-ベンジル-3H-ベンゾイミダゾール-4-イル)-3-(4-フルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[2-(4-トリフルオロメチル-フェノキシメチル)-フェニル]-アクリルアミド;
(E)-N-[2-(2-クロロ-フェノキシメチル)-フェニル]-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[1-(4-イミダゾール-1-イル-ベンジル)-1H-インドール-7-イル]-アクリルアミド;
(E)-3-(4-フルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-N-[1-(4-イミダゾール-1-イル-ベンジル)-1H-インドール-7-イル]-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イルメチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{2-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド塩酸塩;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{2-[4-(4-メチル-イミダゾール-1-イル)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド塩酸塩;
(E)-N-(1-ベンジル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-7-イル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-N-(3-クロロ-ナフタレン-1-イル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[2-(2-メチル-2H-ピラゾール-3-イルオキシメチル)-フェニル]-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[2-(3-ピペラジン-1-イル-フェノキシメチル)-フェニル]-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[1-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イルメチル)-1H-インドール-7-イル]-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[1-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルメチル)-1H-インドール-7-イル]-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-フェニル)-N-(2-フェノキシメチル-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-N-(3-クロロ-フェニル)-3-(2,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェノキシメチル)-フェニル]-アクリルアミド塩酸塩;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[2-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェノキシメチル)-フェニル]-アクリルアミドトリフルオロ酢酸塩;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{1-[3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ベンジル]-1H-インドール-7-イル}-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{2-[2-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{2-[3-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミドトリフルオロ酢酸塩;
(E)-3-(4-フルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-N-[2-(4-イミダゾール-1-イル-フェノキシメチル)-フェニル]-アクリルアミド;
(E)-3-(2,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-N-{2-[3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド;
(E)-3-(2-クロロ-3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{2-[3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド;
(E)-N-(3-クロロ-フェニル)-3-(4-シアノ-3-ヒドロキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-3-(4-シアノ-3-ヒドロキシ-フェニル)-N-{2-[3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド;
(E)-3-(2,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-N-{2-[3-(ピペリジン-4-イルオキシ)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド;
(E)-3-(2,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-N-{2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド;
(E)-3-(2,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-N-{2-[4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド;
(E)-3-(2-クロロ-3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{2-[3-(ピペリジン-4-イルオキシ)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド;
(E)-3-(4-シアノ-3-ヒドロキシ-フェニル)-N-{2-[3-(ピペリジン-4-イルオキシ)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド;
(E)-3-(4-シアノ-3-ヒドロキシ-フェニル)-N-{2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド;
(E)-N-(3-ベンジル-3H-ベンゾイミダゾール-4-イル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-N-[2-(4-クロロ-フェノキシメチル)-フェニル]-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-N-(3-クロロ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-スルファモイル-フェニル)-アクリルアミド;
ナトリウム(E)-5-(3-(3-クロロフェニルアミノ)-3-オキソプロパ-1-エニル)-2-メトキシフェニルリン酸塩;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[1-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イルメチル)-1H-インドール-7-イル]-アクリルアミド;
(E)-N-(3-クロロ-フェニル)-3-(4-アミノ-3-ヒドロキシ-フェニル)-アクリルアミド。
ならびにその異性体、互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、多形、混合物、プロドラッグおよび薬学的に許容される塩。
本発明はまた、当業者に周知の方法に従って実施され得る以下の方法(方法Aおよび方法B)に従って、先に定義の一般式(I)の化合物を調製する方法に関する。
以下の方法は、代表的な目的で示すものである。得られる式(I)の化合物の性質に応じて、提示の方法は、適切な出発材料を選択することによって当業者によって適合され、該方法では、置換基R、R'、R''およびWの性質は改変され得る。
本発明のさらなる目的は、式(I)の化合物、そのプロドラッグおよび薬学的に許容される塩を調製する方法(方法A)によって表され、該方法は、
(a)式(II)
Figure 0005670338
(式中、RおよびR'は、式(I)で先に定義の通りである)のヒドロキシケイ皮酸を、ヒドロキシル保護剤と反応させて、式(III)(式中、RおよびR'は、先に定義の通りであり、PGは前記保護基である)の対応する保護された化合物を得るステップ、
(b)式(III)の化合物のカルボキシル部分をアミド化するように活性化して、式(V)
Figure 0005670338
(式中、LGは、カルボキシル部分の任意の適切な活性化基を表し、R、R'およびPGは、式(III)で先に定義の通りである)の化合物を得るステップ、
(c)式(IV)(式中、W、R''およびaは、式(I)で先に定義の通りである)のアミノ化合物を、式(V)の化合物でアシル化して、式(VI)(式中、R、R'、R''、W、aおよびPGは、先に定義の通りである)の化合物を得るステップ、
Figure 0005670338
(d)式(VI)の化合物から保護基PGを除去して、式(I)の化合物を得、所望に応じて、式(I)の化合物を式(I)の別の化合物に変換するか、または式(I)の化合物を薬学的に許容される塩に変換するか、またはその塩を式(I)の遊離化合物に変換するステップを含む。
該方法のステップ(a)によれば、式(II)の化合物のフェノールヒドロキシルの保護は、当業者に周知の様々な方法により達成することができる(Theodora W. Greene、Peter G. M. Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis、Wiley-Interscience)。一例として、式(II)の化合物を、塩基の存在下で塩化アシルまたはカルボン酸無水物で処理して、対応するフェノールエステルを得ることができる。この反応は、極性非プロトン性溶媒、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、N,N'-ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中、水素化ナトリウムもしくは水素化カリウム、またはカリウムtert-ブチレートなどの塩基の存在下で、室温から溶媒の還流温度の範囲の温度で約30分から18時間の様々な時間で実施される。
好ましくは、ステップ(a)は、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなどの金属水素化物の存在下で、テトラヒドロフランまたは1,4-ジオキサン中、室温から還流温度の範囲の温度で式(II)の化合物を無水酢酸と反応させることによって実施される。
該方法のステップ(b)によれば、こうして得られた式(III)のフェノールを保護したカルボン酸誘導体を、カルボキサミド(carboxamido)誘導体の調製について当業者に周知の方法に従って作用させることによって、式(IV)のアニリンとカップリングする。例えば、カルボン酸(III)を、中間処理として塩化アシルなどの適切なアシル化剤(V)に変換し、次いでそれをアミド化反応で使用する。一般に、式(V)の化合物において、R''は、ハロゲン原子、さらにより好ましくは塩素原子を表す。
カップリング反応は、極性非プロトン性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタンまたはこれらの混合物などの適切な溶媒中、約0℃から還流温度の範囲の温度で、約30分から96時間までの様々な時間で、必要に応じてトリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンなどの適切なプロトン捕捉剤の存在下で実施される。
該方法のステップ(d)によれば、式(VI)の化合物のフェノール保護基を選択的に除去して、式(I)の対応するフェノールを得る。
保護基の性質に応じて、その除去は、例えば、酸またはアルカリ加水分解(hydrolisis)、水素化分解またはフッ化物塩による処理などの様々な条件下で実施することができる。好ましくは、式(VI)の化合物において、PGは、酸または塩基条件下のいずれかで好都合に加水分解されるフェノールエステルを表す。一般に、酸加水分解は、極性非プロトン性溶媒、例えばジクロロメタン、または極性プロトン性溶媒、例えばメタノールもしくはエタノールなどの適切な溶媒中、約0℃から室温の範囲の温度で、約15分から24時間までの様々な時間で、塩酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等で処理することによって実施できる。
あるいは、式(VI)の化合物は、塩基条件下で従来技術に従って作用させることによって、例えば、極性プロトン性溶媒、例えばメタノール、エタノール、または極性非プロトン性溶媒、例えばジメチルホルムアミド、1,4-ジオキサンなどの適切な共溶媒の存在下で水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム水溶液で処理することによって、あるいはトリエチルアミンまたはN,N-ジイソプロピルエチルアミンなどの第3級アミンによる処理によって、溶媒としてメタノールまたはエタノールなどのアルコールを使用することによって脱保護される。脱保護は、約0℃から溶媒の還流温度の範囲の温度で、約30分から72時間までの様々な時間で生じ得る。
前述の通り、式(II)および(IV)の誘導体の化学反応性に応じて、フェノール部分の先の保護/脱保護ステップであるステップ(a)およびステップ(d)は、特定の場合には好都合に回避することができ、したがってステップ(b)について先に記載の条件下でカルボン酸(II)をアニリン(IV)と直接カップリングさせて、式(I)の対応する誘導体を直接生成できることが、当業者には明らかである。
したがって、本発明のさらなる一実施形態によれば、式(I)の化合物、そのプロドラッグおよび薬学的に許容される塩を調製するための方法は、
(a)先に定義の式(II)の化合物のカルボキシル部分をアミド化するように活性化して、式(Va)
Figure 0005670338
(式中、R、R'およびLGは、先に定義の通りである)の化合物を得るステップ、
(b)先に定義の式(IV)のアミノ化合物を、式(Va)の化合物でアシル化して、先に定義の式(I)の化合物を得、
Figure 0005670338
所望に応じて、式(I)の化合物を式(I)の別の化合物に変換するか、または式(I)の化合物を薬学的に許容される塩に変換するか、またはその塩を式(I)の遊離化合物に変換するステップを含む。
本発明のさらなる一実施形態によれば、
(a)式(VII)(W、R''は、式(I)で先に定義の通りであり、aは、0、1または2であり、Xは、OまたはSである)のアミノ化合物を、先に定義の式(V)の化合物でアシル化して、式(VIII)(式中、R、R'、R''、W、a、XおよびPGは、先に定義の通りである)の化合物を得るステップ、
Figure 0005670338
(b)式(VIII)の化合物を、式(IX)(式中、Yは、任意の適切な脱離基またはヒドロキシ基であり、mおよびQは、式(I)で先に定義の通りである)の化合物でアルキル化して、式(X)(式中、R、R'、R''、W、a、m、X、QおよびPGは、先に定義の通りである)の化合物を得るステップ、
Figure 0005670338
(c)式(X)の化合物から保護基を除去して、式(Ia)(式中、R、R'、R''、W、a、m、XおよびQは、先に定義の通りである)の化合物を得、所望に応じて、式(Ia)の化合物を式(Ia)の別の化合物に変換するか、または式(Ia)の化合物を薬学的に許容される塩に変換するか、またはその塩を式(Ia)の遊離化合物に変換するステップ
Figure 0005670338
を含む、式(I)の化合物、そのプロドラッグおよび薬学的に許容される塩を調製するための代替方法(方法B)が提供される。
該方法のステップ(a)によれば、式(V)のカルボン酸の式(VII)のアニリンとのカップリングは、方法A、ステップ(c)について先に記載の通り実施することができる。
該方法のステップ(b)によれば、式(VIII)の化合物のフェノールまたはチオフェノール部分のアルキル化は、例えば、塩基の存在下で、適切なハロゲン化物誘導体(IX)と反応させることによって、あるいはOrganic Syntheses、Coll. 7巻、501頁(1990年);62巻、48頁(1984年)およびOrganic Syntheses、Coll. 10巻、482頁(2004年);79巻、186頁(2002年)に記載のMitsunobu条件下で適切なヒドロキシ誘導体(IX)と反応させることによって実施できる。一般に、式(VIII)の化合物は、例えば水素化、水酸化または炭酸リチウム、ナトリウムまたはカリウムなどの塩基の存在下で、極性非プロトン性溶媒、例えばN,N'-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたは1,4-ジオキサンなどの適切な溶媒中、約0℃から溶媒の還流温度の範囲の温度で、約30分から48時間までの様々な時間で、適切なハロゲン化物誘導体(IX)で処理される。
あるいは、ステップ(b)は、式(VIII)のフェノールまたはチオフェノール化合物を、Mitsunobu反応の標準条件下で適切な活性化アルコール(IX)とカップリングさせることによって、例えば約0℃から80℃の範囲の温度で、極性非プロトン性または非極性溶媒、例えば、テトラヒドロフランまたはトルエンなどの適切な溶媒中、約30分から48時間までの様々な時間でトリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートと反応させることによって達成することができる。
該方法のステップ(c)によれば、式(X)の化合物のフェノール保護基を選択的に除去して、方法A、ステップ(d)について先に記載の式(Ia)の対応するフェノールを得ることができる。
所望に応じて、該方法のステップ(d)による式(I)の化合物の塩化またはその対応する塩の遊離化合物(I)への変換を、当業者に周知の方法に従って容易に実施することができる。
先の方法(方法Aまたは方法B)に従って調製した式(I)の化合物が異性体の混合物として得られる場合、従来技術に従って実施される式(I)の単一の各異性体へのそれらの分離も本発明の範囲に含まれることが、当業者には明らかである。
当業者には理解される通り、式(I)の化合物の合成中に特定の官能基が望ましくない副反応を生じさせる恐れがある場合、これらの基は従来技術に従って適切に保護される必要がある。同様に、これらの保護された化合物の対応する脱保護された化合物への変換は、当業者に周知の手順に従って実施することができる。
式(II)、(III)、(IV)、(VII)、(IX)の化合物のすべては公知であり、または市販されており、あるいは標準の手順に従って、公知の化合物から得ることができる。
一例として、式(IV)(式中、Wはフェニルである)の出発材料は、適切な市販の構成要素から出発することによって、以下のスキーム1(A〜D)に概説の通り、容易に得ることができる。
Figure 0005670338
必要な場合、スキーム1の中間体誘導体は、標準の合成手順を使用してさらに操作することができる。
さらなる一例として、スキーム1の(ヘテロ)アリール-OHがレゾルシノールである場合、対応する中間体を、標準のMitsunobu条件下でアルコールRx-OH(Rxは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール-アルキルまたはヘテロアリール-アルキル基である)でさらに処理して、スキーム2に概説の式(IV)の出発材料を得ることができる。
Figure 0005670338
さらなる一例として、式(II)の出発材料は、市販のまたは公知のベンズアルデヒドを塩基条件下でマロン酸とカップリングさせることによって、以下のスキーム3に概説の通り、容易に得ることができる。
Figure 0005670338
さらなる一例として、式(I)の化合物のリン酸エステルプロドラッグは、スキーム4に概説の公知の合成手順(J.Med.Chem. 2000年、43、2731〜2737頁)に従って得ることができる。
Figure 0005670338
先に定義の式(I)の化合物は、MPTP関連疾患の宿主に対する薬剤として治療において有用である。
より具体的には、本発明の化合物は、それに限定されるものではないが、心疾患(急性心筋梗塞、心不全)、移植外科手術(器官虚血)、虚血性(脳卒中)および外傷性脳損傷、デュシェンヌ筋ジストロフィー、ウルリッヒ先天性筋ジストロフィー、ベスレム(Bentham)ミオパチー、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、糖尿病I型およびII型、糖尿病性合併症(糖尿病性網膜症、腎症)、高血糖性(hypergylycemic)組織損傷、低血糖性組織損傷、胆汁うっ滞、アルコール誘発性損傷を含む、虚血および再かん流損傷または酸化的損傷、加齢性疾患、変形性および神経変性疾患から生じる疾患などの、様々な疾患の治療のための医薬品の調製に有用である。
本発明はまた、MPTPを阻害する方法に関し、ミトコンドリアの膜透過性遷移孔(MPTP)の活性に関連する疾患および状態を治療するための方法を提供する。かかる方法は、有効量の式(I)の化合物を、それを必要としている哺乳動物に投与するステップを含む。
先の方法は、虚血/再かん流、酸化的または変形性組織損傷、加齢性疾患、変形性および神経変性疾患を特徴とする障害を治療することができる。
先に記載の方法の好ましい一実施形態では、障害は、急性心筋梗塞および糖尿病性網膜症である。
選択化合物の阻害活性および効力は、単離されたミトコンドリア上のMPTを妨害する本発明の化合物の能力を評価するインビトロアッセイによって決定される。
ミトコンドリアのインビトロアッセイ:方法および結果
ミトコンドリアのインビトロアッセイは、単離された機能的ミトコンドリアの小器官における生理的過程の研究に基づく。様々な組織から調製した単離ミトコンドリアの懸濁液において、カルシウム保持および呼吸を含む多くのミトコンドリア過程を調査することが可能である。
外部からカルシウムを取り込む単離されたミトコンドリアの能力は、ミトコンドリアの完全性および機能の直接的な尺度である。カルシウム過負荷はMPTを引き起こし、次いでミトコンドリアの完全性を破壊し、カルシウムをアップロードするミトコンドリアの能力を損ない、ミトコンドリアのマトリックスから保存されたカルシウムの放出を引き起こす。アッセイは、単離されたミトコンドリアにおけるカルシウム取込み、過負荷および放出のこの現象を利用して、MPTPを阻害し、MPTを防止する本発明の化合物の能力を評価するものである。
マウス肝臓ミトコンドリアの調製
ミトコンドリアを、20〜25gの体重の雄性129またはC57/B6マウスの肝臓から調製した。動物を、頸椎脱臼によって屠殺した。肝臓を単離し、氷冷した単離媒体(0.25Mのスクロース、10mMのTris-HCl、0.1mMのエチレン-ビス(オキソエチレンニトリロ)テトラ酢酸(EGTA)、pH7.4)に入れた。肝臓を、氷冷した媒体で3〜4回すすぎ、はさみで刻み、氷-水浴中に維持した手動のPotterホモジナイザーを通過させた。ホモジネートを、肝臓当たり50mlに希釈し、破壊されていない細胞および核を、4℃に維持したBeckman Avanti(商標)J-25の冷蔵した遠心機中、900×gで10分間遠心分離にかけることによって沈殿させた。上清を注意深くデカントし、同じ遠心機中7000×gで10分間遠心分離にかけた。上清を破棄し、ミトコンドリアのペレットを、氷冷した単離媒体に注意深く再懸濁し、先の通りスピンさせた。得られたミトコンドリアのペレットを、少量の氷冷単離媒体に再懸濁し、氷上で保存した。ミトコンドリアタンパク質含量を、ビウレットアッセイで決定した。
カルシウム保持能(CRC)
ミトコンドリアのカルシウム保持能(CRC)は、カルシウム取込み後にMPTPを開くミトコンドリアの傾向の精度の高い尺度である。ミトコンドリア外カルシウムの存在下では、単離されたミトコンドリアは、カルシウム単輸送体を介してマトリックスにカルシウムを取り込む。ミトコンドリア外カルシウムの連続的な添加およびその後の取込みは、MPTPのカルシウム誘発性開口、ミトコンドリアの完全性の喪失および保存されたカルシウムの放出に至る。カルシウム誘発性MPTP開口まで保持され得るカルシウム濃度を、カルシウム保持能と呼び、ミトコンドリア1mg当たりのnMolカルシウムとして表す。
ミトコンドリア調製物(0.5mg/ml懸濁液200μL)のCRCを、蛍光Ca2+指示薬(0.3μMカルシウムグリーン-5N)の存在下でTecan Infinite F200蛍光プレートリーダー(励起:505nm;発光:535nm)を使用して、蛍光定量的に測定した(Ichas, F.;Jouaville, L.S.;Mazat, J.P. Mitochondria are excitable organelles capable of generating and conveying electrical and calcium signal. Cell. 1997年、89、1145〜1153頁)。カルシウムグリーン-5Nは蛍光定量的プローブであり、これは膜透過性ではなく、ミトコンドリアの懸濁液に添加する場合に、ミトコンドリア外媒体中のCa2+の存在を検出することができるものである。ミトコンドリアに、連続的な10μMパルスのカルシウム(ミトコンドリア懸濁液200μL中、2mMのCaCl21μl)を1分間隔で搭載し、混合し、ミトコンドリア外カルシウムシグナルを、各添加の約1分後に測定して、ミトコンドリアによる取込みを容易にした(Tecan Freedom Evo 200自動化ワークステーションで実施した)。これらの条件下で、ミトコンドリアがMPTPの開口による急速なCa2+放出過程を受ける時点まで、ミトコンドリアはCa2+を活発に取り込み、保持した。MPTPを開口し、保存されたカルシウムを放出するのに必要なカルシウムの最終濃度は、ミトコンドリアのCRCである。したがってこのCa2+搭載プロトコルは、MPTP開口を測定するための好都合で高感度なアッセイを提供し、MPTP開口を阻害する本発明の化合物の能力を評価するために使用される。化合物(1μM最終濃度)を、カルシウムパルスを開始する1分前にミトコンドリア溶液に直接添加し、PTPを開口するのに必要なカルシウムパルスの数を決定した。化合物の存在下(CRCi)でMPTを誘発するのに必要なカルシウムの量と、化合物なし(CRC0)でMPTを誘発するのに必要なカルシウムの量の比は、MPTPに対する化合物の阻害効果の尺度である。この値をCRC効率と呼び、本発明の幾つかの化合物から得た結果を生物学的実施例1に報告する。化合物の効率を、1μMにおける阻害活性と比較することによって順位付けした。
本発明のさらなる目的は、MPT孔の活性に関連する疾患および状態を予防および/または治療する医薬品の調製のための、先に定義の一般式(I)の化合物、ならびにその異性体、ラセミ体、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、エピマー、多形、これらの混合物、プロドラッグおよび薬学的に許容されるそれらの塩の使用によって表される。
MPTPによって媒介されることが知られており、またはMPTP阻害剤によって治療されることが知られている病状の治療に使用する医薬品を製造するために、本発明による化合物を使用する方法が提供される。
本発明のさらなる目的は、活性成分として、先に定義の式(I)の1つまたは複数の化合物、および/またはプロドラッグ、および/または薬学的に許容されるそれらの塩を、1つまたは幾つかの薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物である。当業者には、医薬組成物を製剤化するのに適した様々なかかる賦形剤が公知である。
適切な薬学的に許容される賦形剤は、当業者に周知である。賦形剤には、例えばそれに限定されるものではないが、希釈剤、充填剤、凝着剤(agglutinant)、崩壊剤、崩壊阻害剤、吸収促進剤、アジュバント、結合剤、担体、懸濁化/分散化剤、フィルム形成剤/コーティング、接着剤、抗接着剤、湿潤剤、滑沢剤、流動促進剤、保存剤、収着剤、表面活性剤、不愉快な味または匂いを遮蔽または相殺するために添加される物質、香味剤、着色剤、香料、芳香剤、甘味剤および組成物の外観を改善するために添加される物質が含まれる。
賦形剤の選択は、特定の投与方法、溶解性および安定性に対する賦形剤の効果、ならびに剤形の性質などの因子に大幅に依存することになる。
本発明の医薬組成物は、経口、非経口、静脈内、皮下、筋肉内、経粘膜(transmucosal)(頬側、舌下、経尿道および直腸を含む)、局所、経皮(transdermal)、吸入、経粘膜(permucous)または経皮(percutaneous)を含む様々な経路によって、あるいは任意の他の投与経路を使用して投与することができる。
したがって本発明の医薬組成物は、注入可能な溶液剤もしくは懸濁剤、または多回用量用ボトルの形態で、そのままのまたはコーティングされた錠剤、糖またはフィルムでコーティングされた錠剤、オブラートカプセル剤、ゲルカプセル剤、丸剤、カシェ剤、サシェ剤、散剤、顆粒剤、ボーラス剤、舐剤、ペースト(past)剤、坐剤または直腸カプセル剤、シロップ剤、乳剤、極性溶媒における経皮的使用のためまたは経粘膜使用のための溶液剤または懸濁剤の形態で提示されることになる。
例えば、固体経口形態は、活性な化合物と一緒に、希釈剤、例えば、アルカリ土類金属炭酸塩、リン酸マグネシウム、ラクトース、デキストロース、サッカロース、スクロース、セルロース、微結晶性セルロース誘導体、デンプン、トウモロコシデンプンまたはバレイショデンプン、加工デンプン等;滑沢剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム、および/またはポリエチレングリコール;結合剤、例えば、デンプン、アラビアガム、ゼラチンメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルピロリドン;崩壊剤、例えば、デンプン、アルギン酸、アルギン酸塩またはナトリウムデンプングリコール酸;発泡性(effervescing)混合物;染料;甘味剤;レシチン、ポリソルベート、ラウリル硫酸塩などの湿潤剤;ならびに医薬製剤で使用される一般に非毒性の薬理学的に不活性な物質を含有することができる。これらの医薬調製物は、公知の方法で、例えば混合、造粒、打錠、糖コーティングまたはフィルムコーティング過程を用いることによって製造することができる。
経口投与用の液体分散剤は、例えば、シロップ剤、乳剤および懸濁剤であってよい。
一例としてシロップ剤は、担体としてサッカロース、あるいはサッカロースとグリセリンおよび/またはマンニトールおよびソルビトールを含有することができる。
懸濁剤および乳剤は、担体の例として、天然ガム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルアルコールを含有することができる。
筋肉内注射用の懸濁剤または溶液剤は、活性な化合物と一緒に、薬学的に許容される担体、例えば、滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール、例えばプロピレングリコール、および所望に応じて、適切な量の塩酸リドカインを含有することができる。
静脈内注射または注入用の溶液剤は、担体として滅菌水を含有することができ、またはこれら溶液剤は、好ましくは滅菌性の等張生理食塩水溶液の形態であってよく、または担体としてプロピレングリコールを含有することができる。
坐剤は、活性な化合物と一緒に、薬学的に許容される担体、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤またはレシチンを含有することができる。
投与される医薬組成物の前述の成分は、単に代表的なものである。さらなる材料ならびに加工技術等は、参照によって本明細書に組み込まれるPart 5 of Remington's Pharmaceutical Sciences、20th Edition、2000年、Merck Publishing Company、Easton、Pennsylvaniaに記載されている。本発明の式(I)の化合物は、徐放形態で、または徐放薬物送達系から投与することもできる。代表的な徐放材料の説明は、Remington's Pharmaceutical Sciencesに組み込まれている材料に見出すこともできる。
本発明の化合物を含有する医薬組成物は、通常、従来の方法に従って調製され、適切な医薬形態で投与される。
固体経口組成物は、従来の混合、充填または圧縮によって調製することができる。多量の充填剤を含有する組成物に活性剤を分散させるために、混合操作を反復することが可能である。これらの操作は、従来のものである。
液体経口調製物は、例えば、水性または油性懸濁剤または溶液剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤として製剤化することができ、あるいは使用前に水または適切なビヒクルを添加することによって再生される凍結乾燥した生成物として提示することができる。前記液体調製物は、懸濁化剤、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウム(alluminium)ゲルまたは水素化食用脂肪、乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレエートまたはアカシア;非水性ビヒクル(食用油を含むことができる)、例えばアーモンド油、分留ヤシ油(fractionated coconut oil)、グリセリンエステルなどの油性エステル、プロピレングリコールまたはエチルアルコール;保存剤、例えばメチルまたはプロピルp-ヒドロキシ安息香酸塩またはソルビン酸、ならびに所望に応じて、従来の香味剤および色素などの従来の添加剤を含有することができる。
非経口投与については、化合物および滅菌ビヒクルを含有する流体投与単位を調製することが可能である。化合物は、選択されるビヒクルおよび濃度に応じて、懸濁または溶解することができる。非経口溶液剤は、普通、化合物をビヒクルに溶解し、濾過により滅菌し、適切なバイアルに充填し、封止することによって調製される。有利には、ビヒクルには、局所麻酔薬、保存剤および緩衝剤などの適切なアジュバントを溶解することも可能である。安定性を高めるために、組成物を、バイアルに充填し、真空下で水を除去した後に凍結することができる。非経口懸濁剤は、実質的に同じ方法で調製されるが、化合物をビヒクルに溶解ではなく懸濁することができ、滅菌ビヒクルに懸濁する前にエチレンオキシドによる処理で滅菌できるという点で異なる。有利には、本発明の化合物の均一な分布を容易にするために、組成物に界面活性剤または湿潤剤を入れることが可能である。
本発明の化合物は局所投与することもできる。局所製剤は、例えば軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、ローション剤、溶液剤、ペースト剤等を含むことができ、ならびに/あるいはリポソーム、ミセルおよび/またはミクロスフェアを含有するように調製することができる。軟膏剤は、薬剤の製剤分野で周知の通り、一般に、ワセリンまたは他の石油誘導体をベースとする半固体調製物である。軟膏剤の例には、油性(leaginous)軟膏基剤、例えば植物油、動物から得られた脂肪および石油から得られた半固体炭化水素、乳化できる軟膏基剤、例えばヒドロキシステアリン硫酸塩、無水ラノリンおよび親水性ワセリン、乳剤軟膏基剤、例えばセチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ラノリンおよびステアリン酸、ならびに様々な分子量のポリエチレングリコールから調製された水溶性軟膏基剤が含まれる。やはり当業者に周知のクリーム剤は、粘性の液体または半固体乳剤であり、油相、乳化剤および水相を含有する。油相は一般に、ワセリンおよびセチルまたはステアリルアルコールなどの脂肪アルコールから構成される。水相は通常、保湿剤を含有する。クリーム製剤中の乳化剤は、非イオン性、アニオン性、カチオン性または両性界面活性剤の中から選択される。単一相ゲル剤は、一般に水性の担体液体中に実質的に均一に分散した有機巨大分子を含有し、好ましくはアルコールおよび任意選択により油も含有する。好ましいゲル化剤は、架橋アクリル酸ポリマー(「カルボマー」ポリマー、例えばCarbopolの商標で市販により得ることができるカルボキシポリアルキレンなど)である。ポリエチレンオキシド、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンコポリマーおよびポリビニルアルコールなどの親水性ポリマー;ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびメチルセルロースなどのセルロースポリマー;トラガントおよびキサンタンガムなどのガム;アルギン酸ナトリウムならびにゼラチンも好ましい。均一なゲル剤の調製のために、アルコールまたはグリセリンなどの分散化剤を添加することができ、あるいはゲル化剤を、研和、機械的混合および/または撹拌によって分散させることができる。
本発明の化合物は、経皮放出によって投与することもできる。一般的な経皮製剤には、クリーム剤、油剤、ローション剤またはペースト剤などの従来の水性および非水性ベクターが含まれ、あるいはそれらを膜または医薬プラスターとして提供することができる。一実施形態では、本発明の化合物を、皮膚に接着する感圧性プラスター中に分散させる。この製剤は、プラスターから皮膚を介して化合物を患者に拡散させることができる。真皮を介する徐放薬物放出を得るために、天然ゴムおよびケイ素を感圧接着剤として使用することができる。
哺乳動物、例えばヒトへの投与に適した本発明の式(I)の化合物は、当業者に十分理解される通り、使用される具体的な化合物の活性;治療を受ける個体の年齢、体重、全体的な健康状態、性別および食事;投与のタイミングおよび経路;排出率;以前に投与された他の薬物;ならびに治療を受ける特定の疾患の重症度を含む様々な因子に応じた通常の経路および投与レベルによって投与することができる。
例えば、式(I)の化合物の経口投与に採用される適切な用量は、1用量当たり約30〜500mg、1日当たり1〜5回の範囲をとり得る。一般に、非経口(parental)経路が用いられる場合には、低用量が投与されることになる。したがって、例えば静脈内投与については一般に、体重1kg当たり例えば0.5mg〜30mgの範囲の用量が使用されることになる。
本発明の化合物は、様々な剤形で、例えば経口により、錠剤、糖またはフィルムでコーティングされた錠剤、カプセル剤、カシェ剤の形態で、散剤または顆粒剤として;水性または非水性液体中のシロップ剤、乳剤、溶液剤または懸濁剤として、水中油液体乳剤または油中水液体乳剤として、ボーラス剤、舐剤またはペースト剤として;直腸内により、坐剤の形態で;非経口により、例えば筋肉内、または静脈内注射もしくは注入により投与することができる。
本発明をより良好に例示するために、それに限定されるものではないが、以下の実施例をここに示す。
(実施例)
方法
別段指定されない限り、すべての出発試薬は、市販されているか、または記載の標準手順に従って容易に得られることが見出されており、それらを事前の精製なしに使用した。
1H-NMRスペクトルをBruker 400MHzで得た。化学シフトは、百万分率(ppm、δ単位)として表す。結合定数をHertz(Hz)で表し、分裂パターンをs(一重線)、bs(幅広一重線)、d(二重線)、t(三重線)、q(四重線)、quint(五重線)、m(多重線)と記載する。
LC-MS実験を、以下の方法に従って実施した。
方法_A-220:Waters Acquity UPLC、Waters SQDシングル四重極。カラムAcquity UPLC-BEH C18 50×2.1mm×1.7μm。流速:0.6ml/分。移動相:A相=水/CH3CN95/5+0.07%TFA;B相=CH3CN+0.05%TFA。勾配:0分(A:98%、B:2%)、3分(A:0%、B:100%)、3.5分(A:0%、B:100%)。UV検出波長:220nm。注入体積:0.5μL。
方法_N-254:Waters Acquity UPLC、Micromass ZQ 2000シングル四重極(Waters)。カラムAcquity UPLC-BEH C18 50×2.1mm×1.7μm。流速:0.6ml/分。分裂比MS:廃棄物/1:4。移動相:A相=水/CH3CN95/5+0.1%TFA;B相=水/CH3CN5/95+0.1%TFA。勾配:0〜0.25分(A:95%、B:5%)、0.25〜3.30分(A:0%、B:100%)、3.30〜4.00分(A:0%、B:100%)。UV検出波長:254nm。注入体積:2μL。
方法_N1:Waters Acquity UPLC、Micromass ZQ 2000シングル四重極(Waters)。カラムAcquity UPLC-BEH C18 50×2.1mm×1.7μm。流速:0.6ml/分。分裂比MS:廃棄物/1:4。移動相:A相=水/MeOH95/5+0.1%ギ酸;B相=水/CH3CN5/95+0.1%ギ酸。勾配:0〜0.25分(A:95%、B:5%)、0.25〜3.30分(A:0%、B:100%)、3.30〜4.00分(A:0%、B:100%)。UV検出波長:254nm。注入体積:2μL。
方法_N2:PDA(996 Waters)検出器およびシングル四重極ZQ(Waters)に連結したWaters 1525 HPLCポンプ。UV検出波長254nmまたはBPI;ESI+検出3.2KV、25V、350℃。流速:2.0ml/分。カラムXBridge C8 3.5um 50×4.6mm。移動相:A相=水+0.1%TFA;B相=CH3CN+0.1%TFA。勾配:0〜1分(A:95%、B:5%)、1〜7.5分(A:0%、B:100%)、7.5〜8.5分(A:0%、B:100%)。UV検出波長:254nm。注入体積:2μL。
方法_N3:Waters Acquity UPLC、Micromass ZQ 2000シングル四重極(Waters)。カラムAcquity UPLC-BEH C18 50×2.1mm×1.7μm。流速:0.6ml/分。移動相:A相=水/CH3CN95/5+0.1%TFA;B相=水/CH3CN5/95+0.1%TFA。勾配:0〜0.50分(A:95%、B:5%)、0.50〜6.00分(A:0%、B:100%)、6.00〜7.00分(A:0%、B:100%)。注入体積:2μL。UV検出波長254nmまたはBPI;ESI+検出3.2KV、25V、350℃。
方法_N4:Waters Acquity UPLC、Micromass ZQ 2000シングル四重極(Waters)。カラムAcquity UPLC-BEH C18 50×2.1mm×1.7μm。流速:0.6ml/分。分裂比MS:廃棄物/1:4。移動相:A相=水/MeOH95/5+0.1%ギ酸;B相=水/CH3CN5/95+0.1%ギ酸。勾配:0〜0.5分(A:95%、B:5%)、0.5〜6.0分(A:0%、B:100%)、6.0〜7.0分(A:0%、B:100%)。UV検出波長:254nm。注入体積:2μL。
方法_N5:PDA(996 Waters)検出器およびシングル四重極ZQ(Waters)に連結したWaters 1525HPLCポンプ。UV検出波長254nmまたはBPI;ESI+検出3.2KV、25V、350℃。流速:0.4ml/分。カラムSynergy 2.5um 20×2.0mm。移動相:A相=水/CH3CN95/5+0.1%TFA;B相=水/CH3CN5/95+0.1%TFA。勾配:0〜0.2分(A:95%、B:5%)、0.2〜5分(A:0%、B:100%)、5〜6分(A:0%、B:100%)。UV検出波長:254nm。注入体積:2μL。
以下の略語は、それぞれ以下の定義を指す。
AcOEt(酢酸エチル);DIPEA(ジイソプロピルエチルアミン);DCM(ジクロロメタン);DMF(ジメチルホルムアミド);h(時間);hrs(時間);EDC(1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド);EtOH(エタノール);HOBT(ヒドロキシベンゾトリアゾール);MeOH(メタノール);min.(分);RT(室温);rt(保持時間);SCX(強カチオン交換体);TEA(トリエチルアミン);THF(テトラヒドロフラン)。
(実施例1)
アルカリ加水分解による対応する(E)-3-(3-アセトキシ-フェニル)-誘導体からの置換(E)-3-(3-ヒドロキシ-フェニル)-アクリルアニリドの調製
Figure 0005670338
(1)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-ナフタレン-1-イル-アクリルアミド
Figure 0005670338
(E)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-ナフタレン-1-イル-アクリルアミド(254mg、0.70mmol)のMeOH(4.5mL)および50重量%NaOH水溶液(74μL)の混合物中懸濁液を、撹拌下で40分間、還流温度で加熱した。次いで、混合物を減圧下で濃縮して淡黄色油を得、それを4mLのHCl水溶液0.5Nに溶解し、研和した。濾過し、乾燥させた後、標題の(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-ナフタレン-1-イル-アクリルアミド213mgを白色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.04 (s, 1H)、9.24 (s, 1H)、8.16 (d, J=8.4Hz, 1H)、7.96〜7.94 (m, 1H)、7.90 (d, J=7.2Hz, 1H)、7.76 (d, J=8.4Hz, 1H)、7.60〜7.47 (m, 4H)、7.10〜7.06 (m, 2H)、6.99 (d, J=8.0Hz, 1H)、6.93 (d, J=15.6Hz, 1H)、3.83 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.68
(ES+) [2M+Na]+: 661
同様に、適切な(E)-3-(3-アセトキシ-フェニル)-アクリルアニリドを加水分解することによって、以下の化合物を調製した。
(2)(E)-N-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
(シリカゲルカラムクロマトグラフィー、溶離液のn-ヘキサン/AcOEt65:35によって精製)
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.25 (s, 1H)、9.17 (s, 1H)、8.06 (d, J=7.2Hz, 1H)、7.52〜7.50 (m, 2H)、7.43〜7.36 (m, 3H)、7.32〜7.28 (m, 1H)、7.09〜7.00 (m, 4H)、6.98〜6.89 (m, 3H)、5.25 (s, 2H)、3.81 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=2.08
(ES+) [2M+Na]+: 773
(3)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-アクリルアミド
Figure 0005670338
(塩酸塩の中和に従って)
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.97 (s, 1H)、9.23 (s, 1H)、7.40 (d, J=15.6Hz, 1H)、7.36 (s, 1H)、7.16〜7.12 (m, 1H)、7.10 (d, J=8.0Hz, 1H)、7.02 (d, J=8.4Hz, 2H)、6.97 (d, J=8.0Hz, 1H)、6.66 (d, J=8.0Hz, 1H)、6.59 (d, J=15.6Hz, 1H)、3.81 (s, 3H)、3.15 (bs, 4H)、2.59 (bs, 4H)、2.32 (bs, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=0.98
(ES+) [M+H]+: 368。
(4)(E)-N-(2-クロロ-ピリジン-4-イル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
(塩酸塩の中和に従って)
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.70 (s, 1H)、9.30 (s, 1H)、8.27 (d, J=5.6Hz, 1H)、7.85 (d, J=1.6Hz, 1H)、7.55〜7.51 (m, 2H)、7.09〜7.07 (m, 2H)、6.98(d, J=8.0Hz, 1H)、6.56 (d, J=15.6Hz, 1H)、3.81 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.44
(ES+) [M+H]+: 305。
(5)(E)-N-(3-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.56 (s, 1H)、9.20 (s, 1H)、8.21〜8.19 (m, 1H)、7.45 (d, J=15.6Hz, 1H)、7.20 (dd, J=8.4Hz, J=2.0Hz, 1H)、7.13 (t, J=8.4Hz, 1H)、7.08〜6.97 (m, 4H)、3.82 (s, 3H)、3.80 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.83
(ES+) [2M+Na]+: 689。
(6)(E)-N-(3, 4-ジクロロ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.39 (s, 1H)、9.26 (s, 1H)、8.10 (d, J=2.0Hz, 1H)、7.60〜7.54 (m, 2H)、7.47 (d, J=15.6Hz, 1H)、7.06〜7.04 (m, 2H)、6.98 (d, J=8.8Hz, 1H)、6.54 (d, J=15.6Hz, 1H)、3.81 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.83
(ES+) [2M+Na]+: 699。
(7)(E)-N-(3-クロロ-4-メトキシ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.11 (s, 1H)、9.24 (s, 1H)、7.89 (d, J=2.4Hz, 1H)、7.50 (dd, J=8.8Hz, J=2.4Hz, 1H)、7.42 (d, J=15.6Hz, 1H)、7.13 (d, J=9.2Hz, 1H)、7.04〜7.02 (m, 2H)、6.97 (d, J=8.8Hz, 1H)、6.53 (d, J=15.6Hz, 1H)、3.82 (s, 3H)、3.81 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.72
(ES+) [2M+Na]+: 689。
(8)(E)-N-(2, 3-ジクロロ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 7.88 (dd, J=8.4Hz, J=1.6Hz, 1H)、7.45〜7.41 (m, 2H)、7.35 (t, J=8.4Hz, 1H)、7.02 (s, 1H)、6.86 (s, 2H)、6.80 (d, J=15.6Hz, 1H)、3.77 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=2.01
(ES+) [M+H]+: 338。
(9)(E)-N-(3-ベンジルアミノ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.78 (s, 1H)、9.20 (s, 1H)、7.40〜7.30 (m, 5H)、7.23〜7.20 (m, 1H)、7.02〜7.00 (m, 3H)、6.97〜6.93 (m, 2H)、6.86 (d, J=8.0Hz, 1H)、6.58 (d, J=15.6Hz, 1H)、6.30〜6.27 (m, 2H)、4.25 (d, J=6.0Hz, 2H)、3.80 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.89
(ES+) [M+H]+: 375
(10)(E)-N-[3-(ベンジル-メチル-アミノ)-フェニル]-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.87 (s, 1H)、9.21 (s, 1H)、7.39 (d, J=15.2Hz, 1H)、7.34〜7.30 (m, 2H)、7.24〜7.21 (m, 3H)、7.15 (s, 1H)、7.07 (t, J=8.0Hz, 1H)、7.02〜6.99 (m, 3H)、6.96 (d, J=8.8Hz, 1H)、6.57 (d, J=15.6Hz, 1H)、6.44 (dd, J=8.0Hz, J=2.0Hz, 1H)、4.55 (s, 2H)、3.80 (s, 3H)、2.99 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=2.07
(ES+) [M+H]+: 389。
(実施例2)
酸加水分解による対応する(E)-3-(3-アセトキシ-フェニル)-誘導体からの置換(E)-3-(3-ヒドロキシ-フェニル)-アクリルアニリドの調製
Figure 0005670338
(11)(E)-N-[2-クロロ-3-(ピリジン-4-イルメトキシ)-フェニル]-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド塩酸塩
Figure 0005670338
塩酸(10ml、30mmol)の3Nメタノール溶液を、(E)-N-[2-クロロ-3-(ピリジン-4-イルメトキシ)-フェニル]-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド塩酸塩(240mg、0.53mmol)のTHF(5mL)中溶液に添加する。得られた混合物をRTで16時間撹拌し、減圧下で濃縮し、溶媒に溶解し、再び蒸発させて(MeOHで3回およびアセトンで1回)、淡黄色残渣を得、それをエチルエーテルと研和した。濾過し、乾燥させた後、標題の(E)-N-[2-クロロ-3-(ピリジン-4-イルメトキシ)-フェニル]-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド塩酸塩232mgを、淡黄色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.57 (s, 1H)、9.25 (bs, NH+)、8.88 (d, J=4.4Hz, 2H)、7.97 (d, bs, 2H)、7.64 (d, J=8Hz, 1H)、7.47 (d, J=15.6Hz, 1H)、7.32 (t, J=8Hz, 1H)、7.09〜6.98 (m, 4H)、6.92 (d, J=15.6Hz, 1H)、5.55 (s, 2H)、3.83 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.17
(ES+) [M+H]+: 411
同様に、適切な(E)-3-(3-アセトキシ-フェニル)-アクリルアニリドを加水分解することによって、以下の化合物を調製した。
(12)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{3-[(ピリジン-4-イルメチル)-アミノ]-フェニル}-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.80 (s, 1H)、9.20 (s, 1H)、8.51〜8.49 (m, 2H)、7.39〜7.35 (m, 3H)、7.01〜6.95 (m, 5H)、6.86 (d, J=8.4Hz, 1H)、6.57 (d, J=15.6Hz, 1H)、6.47〜6.44 (m, 1H)、6.25〜6.23 (m, 1H)、4.30 (bs, 2H)、3.80 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.01
(ES+) [M+H]+: 376。
(13)(E)-N-(3-ベンジルオキシ-2-クロロ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.50 (s, 1H)、9.21 (s, 1H)、7.60〜6.97 (m, 12H)、6.90 (d, J=15.6Hz, 1H)、5.23 (s, 2H)、3.82 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=2.08
(ES+) [M+H]+: 410。
(14)(E)-N-(2-ベンジルオキシ-3-クロロ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
(シリカゲルカラムクロマトグラフィー、溶離液のn-ヘキサン/AcOEt 70:30によって精製)
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.46 (s, 1H)、9.23 (s, 1H)、8.04 (m, 1H)、7.55〜6.98 (m, 11H)、6.83 (d, J=16Hz, 1H)、5.01 (s, 2H)、3.83 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=2.21
(ES+) [M+H]+: 410。
(15)(E)-N-(1-ベンジル-1H-インドール-4-イル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.70 (s, 1H)、9.22 (s, 1H)、7.85 (m, 1H)、7.55〜6.85 (m, 14H)、5.42 (s, 2H)、3.83 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.96
(ES+) [M+H]+: 399。
(16)(E)-N-[3-クロロ-2-(ピリジン-4-イルメトキシ)-フェニル]-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
(シリカゲルカラムクロマトグラフィー、溶離液のDCM/MeOH/水酸化アンモニウム水溶液98:2:0.2によって精製)
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 9.58 (s, 1H)、9.22 (s, 1H)、8.59 (d, J=5.4Hz, 2H)、8.08 (m, 1H)、7.56 (d, J=5.4Hz, 2H)、7.44 (d, J=15.4Hz, 1H)、7.28 (m, 1H)、7.19 (t, J=8.2Hz, 1H)、7.06〜6.97 (m, 3H)、6.85 (d, J=15.4Hz, 1H)、5.05 (s, 2H)、3.82 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.33
(ES+) [M+H]+: 411。
(17)(E)-N-[4-クロロ-3-(ピリジン-4-イルメトキシ)-フェニル]-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.58 (s, 1H)、9.22 (s, 1H)、8.59 (d, J=5.4Hz, 2H)、8.08 (m, 1H)、7.56 (d, J=5.4Hz, 2H)、7.44 (d, J=15.4Hz, 1H)、7.28 (m, 1H)、7.19 (t, J=8.2Hz, 1H)、7.06〜6.97 (m, 3H)、6.85 (d, J=15.4Hz, 1H)、5.05 (s, 2H)、3.82 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.30
(ES+) [M+H]+: 411。
(18)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(1-メチル-1H-インドール-4-イル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
(シリカゲルカラムクロマトグラフィー、溶離液のDCM/MeOH 100:1によって精製)
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.69 (s, 1H)、9.22 (s, 1H)、7.88 (m, 1H)、7.46 (d, J=15.6Hz, 1H)、7.30 (m, 1H)、7.20〜6.92 (m, 6H)、6.78 (m, 1H)、3.83 (s, 3H)、3.79 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.56
(ES+) [M+H]+: 323。
(19)(E)-N- (1-ベンジル-1H-インドール-7-イル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
(シリカゲルカラムクロマトグラフィー、溶離液のDCM/MeOH 100:1によって精製)
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.76 (s, 1H)、9.22 (s, 1H)、7.49〜6.92 (m, 13H)、6.57 (m, 2H)、5.46 (s, 2H)、3.82 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.83
(ES+) [M+H]+: 399。
(20)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[3-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-フェニル]-アクリルアミド
Figure 0005670338
(シリカゲルカラムクロマトグラフィー、溶離液のDCM/MeOH/水酸化アンモニウム水溶液90:10:1によって精製)
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.09 (s, 1H)、9.24 (s, 1H)、7.65 (s, 1H)、7.51 (m, 1H)、7.44 (d, J=15.6Hz, 1H)、7.26〜7.2 (m, 2H)、7.05〜6.97 (m, 4H)、6.77〜6.74 (m, 1H)、6.59 (d, J=15.6Hz, 1H)、5.08 (s, 2H)、3.82 (s, 3H)、3.66 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.01
(ES+) [M+H]+: 380。
(21)(E)-3-(4-フルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-N-(2-フェノキシメチル-フェニル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
(シリカゲルカラムクロマトグラフィー、溶離液のDCM/MeOH/AcOEt 97:3によって精製)
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.1 (s, 1H)、9.71 (s, 1H)、7.62〜7.47 (m, 3H)、7.37〜7.18 (m, 6H)、7.08〜6.92 (m, 4H)、6.77 (d, J=15.2Hz, 1H)、5.14 (s, 2H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.95
(ES+) [M+H]+: 364。
(22)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[3-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-フェニル]-アクリルアミド塩酸塩
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.1 (s, 1H)、9.71 (s, 1H)、7.62〜7.47 (m, 3H)、7.37〜7.18 (m, 6H)、7.08〜6.92 (m, 4H)、6.77 (d, J=15.2Hz, 1H)、5.14 (s, 2H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.00
(ES+) [M+H]+: 366。
(23)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[3-(ピリジン-4-イルオキシメチル)-フェニル]-アクリルアミド塩酸塩
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.32 (s, 1H)、8.75〜8.73 (m, 2H)、7.74 (s, 1H)、7.63 (d, J=8.0Hz, 1H)、7.45〜7.36 (m, 4H)、7.07 (d, J=8.0Hz, 1H)、7.04〜7.02 (m, 2H)、6.97 (d, J=8.0Hz, 1H)、6.61 (d, J=15.6Hz, 1H)、5.61 (s, 2H)、3.81 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.05
(ES+) [2M+H]+: 753。
(24)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(3-オキサゾール-5-イル-フェニル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.33 (s, 1H)、8.47 (s, 1H)、8.13 (s, 1H)、7.66〜7.64 (m, 2H)、7.48〜7.41 (m, 3H)、7.06〜7.04 (m, 2H)、6.98 (d, J=8.4Hz, 1H)、6.63 (d, J=15.6Hz, 1H)、3.81 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.44
(ES+) [2M+Na]+: 695。
(25)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-インダン-1-イル-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 8.39 (d, J=8.4Hz, 1H)、7.35 (d, J=15.6Hz, 1H)、7.27〜7.17 (m, 4H)、6.98〜6.93 (m, 3H)、6.44 (d, J=16.0Hz, 1H)、5.39 (q, J=7.6Hz, 1H)、3.79 (s, 3H)、2.99〜2.92 (m, 1H)、2.86〜2.78 (m, 1H)、2.47〜2.39 (m, 1H)、1.86〜1.80 (m, 1H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.59
(ES+) [2M+Na]+: 641。
(26)(E)-N-(2-ベンジルスルファニル-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.32 (s, 1H)、9.19 (s, 1H)、7.71 (d, J=7.6Hz, 1H)、7.42〜7.39 (m, 2H)、7.32〜7.19 (m, 6H)、7.12 (t, J=7.6Hz, 1H)、7.07〜7.04 (m, 2H)、6.97 (d, J=8.0Hz, 1H)、6.75 (d, J=15.2Hz, 1H)、4.14 (s, 2H)、3.81 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=2.13
(ES+) [M+H]+: 392。
(27)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アクリルアミド塩酸塩
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.42 (bs, 1H)、7.78〜7.72 (m, 3H)、7.51〜7.44 (m, 2H)、7.19〜7.11 (m, 3H)、7.03 (d, J=8.4Hz, 1H)、3.96 (s, 3H)、3.84 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.09
(ES+) [M+H]+: 324。
(28)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(2-フェノキシメチル-フェニル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
LC-MS: 法_A-220、rt=1.92
(ES+) [M+H]+: 376。
(29)(E)-N-ベンゾオキサゾール-4-イル-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
LC-MS: 法_A-220、rt=1.47
(ES+) [M+H]+: 311。
(30)(E)-N-(1-ベンジル-1H-ベンゾイミダゾール-4-イル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 9.99 (s, 1H)、9.20 (bs, 1H)、8.44 (s, 1H)、8.12 (d, J=7.6Hz, 1H)、7.44 (d, J=15.2Hz, 2H)、7.32 (m, 5H)、7.23 (m, 1H)、7.16 (m, 2H)、7.07 (m, 2H)、6.98 (m, 1H)、5.52 (s, 2H)、3.82 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.54
(ES+) [M+H]+: 400。
(31)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-4-イル)-アクリルアミド塩酸塩
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.88 (bs, 1H)、939 (bs, 1H)、7.98 (d, J=7.6Hz, 1H)、7.65 (d, J=8.0Hz, 1H)、7.56 (m, 2H)、7.10 (m, 2H)、7.00 (d, J=8.0Hz, 1H)、6.93 (d, J=7.6Hz, 1H)、4.04 (s, 3H)、3.83 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=0.93
(ES+) [M+H]+: 324。
(32)(E)-N-(1-ベンジル-1H-インダゾール-7-イル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.04 (s, 1H)、9.25 (s, 1H)、8.18 (s, 1H)、7.70 (d, J=7.6Hz, 1H)、7.43 (d, J=15.6Hz, 1H)、7.10 (m, 2H)、7.00〜7.22 (m, 10H)、6.64 (d, J=15.6Hz, 1H)、3.82 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.59
(ES+) [M+H]+: 400。
(33)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(1-メチル-1H-ベンゾトリアゾール-4-イル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.65 (s, 1H)、9.23 (bs, 1H)、8.29 (dd, J=2.8Hz, 1H)、7.48〜7.52 (m, 3H)、7.18 (d, J=15.6Hz, 1H)、7.07 (m, 2H)、6.99 (d, J=8.0Hz, 1H)、4.32 (s, 3H)、3.83 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.39
(ES+) [M+H]+: 325。
(34)(E)-N-(1-ベンジル-1H-インダゾール-4-イル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド塩酸塩
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.16 (s, 1H)、8.41 (s, 1H)、7.87 (d, J=7.2Hz, 1H)、7.50 (d, J=15.2Hz, 1H)、7.40 (d, J=8.4Hz, 1H)、7.34〜7.29 (m, 3H)、7.26〜7.21 (m, 3H)、7.09〜7.07(m, 2H)、6.99 (d, J=8.0Hz, 1H)、6.88 (d, J=15.6Hz, 1H)、5.64 (s, 2H)、3.82 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.83
(ES+) [M+H]+: 400。
(35)(E)-N-(2-ベンジル-2H-インダゾール-7-イル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.86 (s, 1H)、9.16 (s, 1H)、8.51 (s, 1H)、8.10 (d, J=7.6Hz, 1H)、7.29〜7.45 (m, 7H)、7.15 (d, J=15.2Hz, 1H)、6.96〜7.07 (m, 4H)、5.72 (s, 2H)、3.82 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.86
(ES+) [M+H]+: 400。
(36)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(2-メチル-2H-インダゾール-7-イル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.89 (s, 1H)、9.17 (s, 1H)、8.36 (s, 1H)、8.10 (d, J=7.2Hz, 1H)、7.40 (m, 2H)、7.16 (d, J=15.6Hz, 1H)、7.07 (m, 2H)、7.00 (m, 2H)、4.22 (s, 3H)、3.82 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.41
(ES+) [M+H]+: 324。
(37)(E)-N-[3-(2, 5-ジメチル-2H-ピラゾール-3-イルメトキシ)-フェニル]-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.12 (s, 1H)、7.50 (m, 1H)、7.44 (d, J=16.0Hz, 1H)、7.24 (m, 2H)、7.05 (s, 1H)、7.03 (m, 1H)、6.97 (d, J=8.8Hz, 1H)、6.75 (m, 1H)、6.60 (d, J=15.6Hz, 1H)、6.16 (s, 1H)、5.08 (s, 2H)、3.81 (s, 3H)、3.75 (s, 3H)、2.12 (s, 3H)。
LC-MS; 法_A-220、rt=1.54
(ES+) [M+H]+: 394。
(38)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメトキシ)-フェニル]-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.35 (s, 1H)、7.77 (d, J=2.0Hz, 1H)、7.72 (d, J=2.0Hz, 1H)、7.68 (s, 1H)、7.44 (d, J=15.2Hz, 1H)、7.32〜7.24 (m, 2H)、7.06〜7.02 (m, 2H)、6.97 (d, J=8.4Hz, 1H)、6.82 (dd, J=8.0Hz, J=1.6Hz, 1H)、6.65 (d, J=15.6Hz, 1H)、5.46 (s, 2H)、3.90 (s, 3H)、3.81 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.02
(ES+) [M+H]+: 380。
(39)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[2-(3-メトキシ-フェノキシメチル)-フェニル]-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.58 (s, 1H)、9.16 (br. s., 1H)、7.61 (d, 1H)、7.44〜7.53 (m, 1H)、7.45 (d, 1H)、7.34 (td, 1H)、7.10〜7.27 (m, 2H)、7.00〜7.08 (m, 2H)、6.90〜7.00 (m, 1H)、6.68 (d, 1H)、6.38〜6.63 (m, 3H)、5.12 (s, 2H)、3.81 (s, 3H)、3.71 (s, 3H)。
LC-MS: 法_N-254、rt=2.28
(ES+) [M+H]+: 406。
(40)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[2-(2-メトキシ-フェノキシメチル)-フェニル]-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.55 (s, 1H)、9.17 (br. s., 1H)、7.72 (d, 1H)、7.41〜7.54 (m, 2H)、7.34 (td, 1H)、7.11〜7.27 (m, 1H)、6.82〜7.11 (m, 7H)、6.65 (d, 1H)、5.13 (s, 2H)、3.81 (s, 3H)、3.77 (s, 3H)。
LC-MS: 法_N-254、rt=2.27
(ES+) [M+H]+: 406。
(41)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[2-(4-メトキシ-フェノキシメチル)-フェニル]-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.55 (s, 1H)、9.18 (br. s., 1H)、7.61 (d, 1H)、7.39〜7.54 (m, 2H)、7.33 (td, 1H)、7.14〜7.27 (m, 1H)、6.81〜7.08 (m, 7H)、6.68 (d, 1H)、5.07 (s, 2H)、3.81 (s, 3H)、3.68 (s, 3H)。
LC-MS: 法_N-254、rt=2.24
(ES+) [M+H]+: 406。
(42)(E)-N-(2-シクロブトキシメチル-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.37 (s, 1H)、9.17 (s, 1H)、7.63 (d, 1H)、7.43 (d, 1H)、7.35〜7.42 (m, 1H)、7.29 (td, 1H)、7.11〜7.23 (m, 1H)、7.01〜7.09 (m, 2H)、6.97 (d, 1H)、6.66 (d, 1H)、4.42 (s, 2H)、3.90〜4.10 (m, 1H)、3.82 (s, 3H)、2.04〜2.23 (m, 2H)、1.76〜2.00 (m, 2H)、1.54〜1.74 (m, 1H)、1.28〜1.54 (m, 1H)
LC-MS: 法_N-254、rt=2.19
(ES+) [M+H]+: 354。
(43)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[2-(ピリジン-4-イルオキシメチル)-フェニル]-アクリルアミド塩酸塩
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.92 (s, 1H)、9.22 (br. s., 1H)、8.03〜8.14 (m, 2H)、7.47〜7.53 (m, 1H)、7.43 (d, 1H)、7.35〜7.44 (m, 1H)、7.27 (td, 1H)、7.15〜7.22 (m, 1H)、7.01〜7.10 (m, 2H)、6.98 (d, 1H)、6.67 (d, 1H)、6.52〜6.79 (m, 2H)、5.37 (s, 2H)、3.82 (s, 3H)。
LC-MS: 法_N-254、rt=1.26
(ES+) [M+H]+: 377。
(44)(E)-N-[2-(4-フルオロ-フェノキシメチル)-フェニル]-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.57 (s, 1H)、9.17 (s, 1H)、7.61 (d, 1H)、7.45〜7.53 (m, 1H)、7.45 (d, 1H)、7.34 (td, 1H)、7.17〜7.26 (m, 1H)、6.86〜7.17 (m, 7H)、6.68 (d, 1H)、5.11 (s, 2H)、3.81 (s, 3H)。
LC-MS: 法_N-254、rt=2.26
(ES+) [M+H]+: 394。
(45)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[2-(4-イミダゾール-1-イル-フェノキシメチル)-フェニル]-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.61 (s, 1H)、9.17 (s, 1H)、8.09 (s, 1H)、7.41〜7.66 (m, 6H)、7.35 (td, 1H)、7.23 (td, 1H)、7.08〜7.16 (m, 2H)、7.01〜7.08 (m, 3H)、6.88〜7.00 (m, 1H)、6.69 (d, 1H)、5.19 (s, 2H)、3.81 (s, 3H)。
LC-MS: 法_N-254、rt=1.55
(ES+) [M+H]+: 442。
(46)(E)-N-[2-(2-フルオロ-フェノキシメチル)-フェニル]-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.62 (s, 1H)、9.17 (s, 1H)、7.63 (d, 1H)、7.50 (dd, 1H)、7.45 (d, 1H)、7.35 (td, 1H)、6.88〜7.29 (m, 8H)、6.68 (d, 1H)、5.21 (s, 2H)、3.81 (s, 3H)。
LC-MS: 法_N-254、rt=2.25
(ES+) [M+H]+: 394。
(47)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(2-メトキシメチル-フェニル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 9.35 (s, 1H)、9.16 (s, 1H)、7.66 (d, 1H)、7.43 (d, 1H)、7.36〜7.40 (m, 1H)、7.30 (td, 1H)、7.12〜7.24 (m, 1H)、7.02〜7.10 (m, 2H)、6.97 (d, 1H)、6.69 (d, 1H)、4.46 (s, 2H)、3.82 (s, 3H)、3.31 (s, 3H)。
LC-MS: 法_N-254、rt=1.81
(ES+) [M+H]+: 314。
(48)(E)-N-[2-(3-フルオロ-フェノキシメチル)-フェニル]-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 9.58 (s, 1H)、9.17 (s, 1H)、7.62 (d, 1H)、7.44〜7.53 (m, 1H)、7.45 (d, 1H)、7.26〜7.39 (m, 2H)、7.22 (td, 1H)、6.92〜7.12 (m, 3H)、6.81〜6.91 (m, 2H)、6.72〜6.81 (m, 1H)、6.68 (d, 1H)、5.16 (s, 2H)、3.81 (s, 3H)。
LC-MS: 法_N-254、rt=2.34
(ES+) [M+H]+: 394。
(49)(E)-N-(3-ブロモ-フェニル)-3-(4-フルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 10.32 (s, 1H)、10.08 (br. s., 1H)、8.06 (t, 1H)、7.57 (dt, 1H)、7.49 (d, 1H)、7.13〜7.41 (m, 4H)、6.90〜7.13 (m, 1H)、6.64 (d, 1H)。
LC-MS: 法_N-254、rt=2.20
(ES+) [M+H]+: 336。
(50)(E)-N-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-3-(4-フルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 10.10 (br. s., 1H)、9.32 (s, 1H)、8.06 (d, 1H)、7.49〜7.56 (m, 2H)、7.45 (d, 1H)、7.34〜7.41 (m, 2H)、7.25〜7.34 (m, 1H)、7.15〜7.25 (m, 2H)、6.99〜7.14 (m, 3H)、7.01 (d, 1H)、6.87〜6.96 (m, 1H)、5.26 (s, 2H)。
LC-MS: 法_N-254、rt=2.41
(ES+) [M+H]+: 364。
(51)(E)-N-(2, 3-ジクロロ-フェニル)-3-(4-フルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 10.08 (br. s., 1H)、9.79 (s, 1H)、7.89 (d, 1H)、7.51 (d, 1H)、7.44〜7.50 (m, 1H)、7.38 (t, 1H)、7.14〜7.30 (m, 2H)、7.03〜7.14 (m, 1H)、6.94 (d, 1H)。
LC-MS: 法_N-254、rt=2.27
(ES+) [M+H]+: 326。
(52)(E)-N-(1-ベンジル-1H-インドール-7-イル)-3-(4-フルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 10.07 (s, 1H)、9.81 (s, 1H)、7.31〜7.57 (m, 3H)、7.09〜7.30 (m, 5H)、6.77〜7.09 (m, 5H)、6.63 (d, 1H)、6.55(d, 1H)、5.47 (s, 2H)。
LC-MS: 法_N-254、rt=2.25
(ES+) [M+H]+: 387。
(53)(E)-N-(3-フルオロ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 10.28 (s, 1H)、9.22 (s, 1H)、7.72(ddd, J=12.32Hz, J=1.91Hz, J=1.61Hz, 1H)、7.47 (d, J=15.85Hz, 1H)、7.41〜7.27 (m, 2H)、7.05 (d, J=2.05Hz, 1H)、7.05 (dd, J=8.80Hz, J=2.05Hz, 1H)、6.98 (d, J=8.80Hz, 1H)、6.93〜6.80 (m, 1H)、6.58 (d, J=15.85Hz, 1H)、3.82 (s, 3H)。
(ES+) [M+H]+: 288。
(実施例3)
対応する(E)-3-(3-ヒドロキシ-フェニル)-アクリル酸からの置換(E)-3-(3-ヒドロキシ-フェニル)-アクリルアニリドの調製
Figure 0005670338
(54)(E)-N-(3-クロロ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-フェニル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
(E)-3-(3-ヒドロキシ-フェニル)-アクリル酸(1.0g、6.1mmol)および塩化チオニル(0.53mL、7.32mmol)の乾燥THF(15mL)中溶液を、55℃で3時間撹拌した。次いで、追加の一定分量の塩化チオニル(0.1mL、1.38mmol)を添加し、混合物を還流温度でさらに1.5時間撹拌した。約5℃に冷却した後、3-クロロ-アニリン(0.65mL、6.1mmol)およびトリエチルアミン(3.4mL、24.4mmol)の乾燥THF(5mL)中溶液を滴下添加した。RTで16時間撹拌した後、反応混合物をDCMで希釈し、水、塩酸水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。得られた原材料を、まずカラムクロマトグラフィーによって(溶離液の石油エーテル/AcOEt45/55)精製し、次いでDCM中で研和し、標題化合物140mgを白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.37 (s, 1H)、9.64 (s, 1H)、7.93 (m, 1H)、7.53〜7.49 (m, 2H)、7.37 (m, 1H)、7.25 (m, 1H)、7.13 (m, 1H)、7.05 (m, 1H)、6.70 (m, 1H)、6.83 (m, 1H)、6.72 (d, J=15.6Hz, 1H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.81
(ES+) [M+H]+: 274
同様に、適切なアクリル酸を適切なアニリンとカップリングさせることによって、以下の化合物を調製した。
(55)(E)-N-(3-クロロ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 10.28 (s, 1H)、9.26 (s, 1H)、7.93 (m, 1H)、7.50 (m, 1H)、7.46 (d, J=15.4Hz, 1H)、7.35 (m, 1H)、7.12 (m, 1H)、7.10〜6.97 (m, 3H)、6.57 (d, J=15.4Hz, H)、3.81 (s, 3H)。
LC-MS: 法_N-254、rt=1.78
(ES+) [2M+Na]+: 629
(56)(E)-N-(2-クロロ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 8.53 (m, 1H)、7.74 (m, 1H)、7.68 (d, J=15, 1H)、7.39 (m, 1H)、7.30 (m, 1H)、7.19 (m, 1H)、7.06 (m, 2H)、6.44 (d, J=15, 1H)、3.94 (s, 3H)。
(ES+) [M+H]+: 304。
(57)(E)-N-(4-クロロ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 10.23 (s, 1H)、9.25 (s, 1H)、7.71 (AB系, 2H)、7.44 (d, J=15.6, 1H)、7.38 (AB系, 2H)、7.05〜7.03 (m, 2H)、6.98〜6.96 (m, 1H)、6.57 (d, J=15.6, 1H)、3.81 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.78
(ES+) [2M+Na]+: 629。
(58)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(3-ヨード-フェニル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 10.19 (s, 1H)、9.25 (s, 1H)、8.21 (m, 1H)、7.61 (m, 1H)、7.47〜7.40 (m, 2H)、7.15〜6.97 (m, 4H)、6.55 (d, J=15.6Hz, 1H)、3.81 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.92
(ES+) [2M+Na]+: 813。
(59)(E)-N-(3-ブロモ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 10.26 (s, 1H)、9.24 (s, 1H)、8.06 (t, J=2.0Hz, 1H)、7.56〜7.54 (m, 1H)、7.46 (d, J=15.6Hz, 1H)、7.31〜7.22 (m, 2H)、7.06〜7.03 (m, 2H)、6.97 (d, J=8.8Hz, 1H)、6.56 (d, J=15.6Hz, 1H)、3.81 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.98
(ES+) [2M+Na]+: 719。
(60)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(3-イソプロポキシ-フェニル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 10.04 (s, 1H)、9.23 (s, 1H)、7.45〜7.39 (m, 2H)、7.21〜7.13 (m, 2H)、7.04〜7.02 (m, 2H)、6.97 (d, J=8.8Hz, 1H)、6.62〜6.56 (m, 2H)、4.54 (ep, J=6.0Hz, 1H)、3.81 (s, 3H)、1.27 (d, J=6.0Hz, 6H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.95
(ES+) [2M+Na]+: 677。
(61)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(3-フェノキシ-フェニル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 10.16 (s, 1H)、9.23 (s, 1H)、7.45〜7.41 (m, 2H)、7.40〜7.38 (m, 3H)、7.32 (t, J=8.4Hz, 1H)、7.19〜7.14 (m, 1H)、7.06〜7.05 (m, 1H)、7.04〜7.00 (m, 3H)、6.96 (d, J=8.8Hz, 1H)、6.71 (ddd, J=8.0Hz, J=2.4Hz, J=0.8Hz, 1H)、6.55 (d, J=15.6Hz, 1H)、3.80 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=2.17
(ES+) [2M+Na]+: 745。
(62)(E)-N-(3-ベンジルオキシ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 10.08 (s, 1H)、9.23 (s, 1H)、7.50 (s, 1H)、7.47〜7.38 (m, 5H)、7.35〜7.31 (m, 1H)、7.24〜7.18 (m, 2H)、7.04〜7.02 (m, 2H)、6.97 (d, J=8.8Hz, 1H)、6.73〜6.70 (m, 1H)、6.58 (d, J=16.0Hz, 1H)、5.09 (s, 2H)、3.81 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=2.15
(ES+) [2M+Na]+: 773。
(63)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(3-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 10.07 (s, 1H)、9.24 (s, 1H)、7.45〜7.41 (m, 2H)、7.24〜7.18 (m, 2H)、7.04〜7.02 (m, 2H)、6.98〜6.96 (m, 1H)、6.65〜6.62 (m, 1H)、6.58 (d, J=15.6Hz, 1H)、3.81 (s, 3H)、3.74 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.52
(ES+) [2M+Na]+: 621。
(64)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.43 (s, 1H)、9.26 (s, 1H)、8.20 (s, 1H)、7.85 (d, J=8.8Hz, 1H)、7.57 (t, J=8.0Hz, 1H)、7.48 (d, J=16.0Hz, 1H)、7.40 (d, J=8.0Hz, 1H)、7.06〜7.04 (m, 2H)、6.99〜6.97 (m, 1H)、6.58 (d, J=15.6Hz, 1H)、3.81 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.89
(ES+) [2M+Na]+: 697。
(65)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[3-(ピリジン-4-イルメトキシ)-フェニル]-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 10.09 (s, 1H)、9.22 (s, 1H)、8.59〜8.57 (m, 2H)、7.52 (t, J=2.0Hz, 1H)、7.45〜7.41(m, 3H)、7.26〜7.19 (m, 2H)、7.04〜7.02 (m, 2H)、6.97 (d, J=8.8Hz, 1H)、6.72 (ddd, J=7.6Hz, J=2.4Hz, J=1.6Hz, 1H)、6.58 (d, J=15.6Hz, 1H)、5.17 (s, 2H)、3.81 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.13
(ES+) [2M+Na]+: 775。
(66)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[3-(1-メチル-ピペリジン-3-イルメトキシ)-フェニル]-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 10.04 (s, 1H)、9.21 (s, 1H)、7.45〜7.41(m, 2H)、7.22〜7.15 (m, 2H)、7.04〜7.02 (m, 2H)、6.97 (d, J=8.8Hz, 1H)、6.62 (ddd, J=7.6Hz, J=2.4Hz, J=1.2Hz, 1H)、6.58 (d, J=15.6Hz, 1H)、3.86〜3.78 (m, 5H)、2.79 (d, J=8.0Hz, 1H)、2.62〜2.60 (m, 1H)、2.16 (s, 3H)、2.02〜1.97 (m, 1H)、1.93〜1.88 (m, 1H)、1.79 (t, J=10.4Hz, 1H)、1.73〜1.69 (tn, 1H)、1.66〜1.61 (m, 1H)、1.54〜1.44 (m, 1H)、1.11〜1.05 (m, 1H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.11
(ES+) [M+H]+: 397。
(67)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[3-(ピリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.39 (s, 1H)、9.25 (s, 1H)、7.97〜7.95 (m, 3H)、7.64 (d, J=7.6Hz, 1H)、7.53〜7.46 (m, 2H)、7.24 (dd, J=7.6Hz, J=1.6Hz, 1H)、7.06〜7.05 (m, 2H)、6.98 (d, J=9.2Hz, 1H)、6.60 (d, J=15.6Hz, 1H)、6.26〜6.24 (m, 2H)、3.82 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.07
(ES+) [2M+H]+: 725。
(68)(E)-N-(3, 5-ジクロロ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.42 (s, 1H)、9.25 (s, 1H)、7.75 (d, J=1.6, 2H)、7.48 (d, J=15.6Hz, 1H)、7.27 (t, J=1.6Hz, 1H)、7.07〜7.05 (m, 2H)、6.99〜6.97(m, 1H)、6.52 (d, J=15.6Hz, 1H)、3.81 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.07
(ES+) [2M+Na]+: 699。
(69)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.02 (s, 1H)、7.45〜7.41 (m, 2H)、7.21〜7.14 (m, 2H)、7.04〜7.02 (m, 2H)、6.97 (d, J=8.4Hz, 1H)、6.65〜6.62 (m, 1H)、6.57 (d, J=15.6Hz, 1H)、4.29 (qn, J=4.0Hz, 1H)、3.81 (s, 3H)、2.62〜2.60 (m, 2H)、2.18〜2.13 (m, 5H)、1.94〜1.91 (m, 2H)、1.68〜1.59 (m, 2H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.05
(ES+) [2M+Na]+: 687。
(70)(E)-N-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 9.96 (s, 1H)、9.20 (s, 1H)、7.61〜7.58 (m, 2H)、7.46〜7.37 (m, 5H)、7.35〜7.30 (m, 1H)、7.03〜6.95 (m, 5H)、6.56 (d, J=15.6Hz, 1H)、5.07 (s, 2H)、3.81 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.99
(ES+) [2M+Na]+: 773。
(71)(E)-N-(3-クロロ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メチル-フェニル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 10.35 (s, 1H)、9.56 (s, 1H)、7.93 (s, 1H)、7.49 (m, 2H)、7.36 (m, 1H)、7.13 (m, 2H)、6.98 (m, 2H)、6.65 (d, J=16Hz, 1H)、2.15 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.88
(ES+) [M+H]+: 288。
(72)(E)-3-(4-フルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-N-ナフタレン-1-イル-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 10.13 (s, 2H)、8.16 (m, 1H)、7.98〜7.90 (m, 2H)、7.79 (d, J=8Hz, 1H)、7.61〜7.52 (m, 4H)、7.24 (m, 2H)、7.18 (m, bs, 1H)、7.01 (d, J=15.2Hz, 1H)。
LC-MS: 法_A-220, rt=1.72
(ES+) [M+H]+: 308。
(実施例4)
対応する(E)-3-(3-アセトキシ-フェニル)-アクリル酸からの置換(E)-3-(3-ヒドロキシ-フェニル)-アクリルアニリドの調製
Figure 0005670338
(73)(E)-N-(3-クロロ-フェニル)-3-(4-フルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
(E)-3-(3-アセトキシ-4-フルオロ-フェニル)-アクリル酸(0.17g、0.76mmol)および塩化チオニル(0.069mL、0.95mmol)の乾燥THF(2mL)中溶液を、55℃で3時間撹拌した。次いで、追加の一定分量の塩化チオニル(0.008mL、0.11mmol)を添加し、混合物を還流温度でさらに1.5時間撹拌した。約35℃に冷却した後、3-クロロ-アニリン(0.204mL、1.90mmol)の乾燥THF(0.5mL)中溶液を滴下添加した。RTで16時間撹拌した後、反応混合物をDCMで希釈し、水、塩酸水溶液およびブラインで洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。得られた原材料を、さらなる精製なしにTHF(2mL)に溶解し、塩酸(4mL-12mmol)の3Nメタノール溶液を、こうして得られた溶液に添加した。得られた混合物をRTで16時間撹拌し、減圧下で濃縮し、溶媒に溶解し、再び蒸発させて(MeOHで3回およびアセトンで1回)、淡黄色残渣を得、それをトルエン、エチルエーテルおよびジクロロメタンと逐次的に研和した。最後に濾過し、乾燥させた後、標題の(E)-N-(3-クロロ-フェニル)-3-(4-フルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-アクリルアミド75mgを淡黄色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.38 (s, 1H)、10.15 (s, 1H)、7.94 (bs, 1H)、7.54〜7.49 (m, 2H)、7.39〜7.35 (m, 1H)、7.22〜7.20 (m, 2H)、7.15〜7.08 (m, 2H)、6.64 (d, J=15.6Hz, H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.78
(ES+) [M+H]+: 292。
同様に、適切なアクリル酸を適切なアニリンとカップリングさせ、必要な場合には適切なクロマトグラフィーによる精製を実施することによって、以下の化合物を調製した。
(74)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[3-(1H-テトラゾール-5-イルメトキシ)-フェニル]-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.14 (s, 1H)、9.25 (s, 1H)、7.53 (s, 1H)、7.44 (d, J=15.6Hz, 1H)、7.29〜7.23 (m, 2H)、7.04〜7.03 (m, 2H)、6.97 (d, J=8.8Hz, 1H)、6.78〜6.76 (m, 1H)、6.58 (d, J=15.6Hz, 1H)、5.46 (s, 2H)、3.81 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.24
(ES+) [M+H]+: 368。
(75)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(4-メトキシ-ピリミジン-2-イル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 8.42 (d, J=6.4Hz, 1H)、7.65 (d, J=16.0Hz, 1H)、7.13〜7.11 (m, 2H)、7.01 (d, J=7.6, 1H)、6.91〜6.86 (m, 2H)、4.04 (s, 3H)、3.83 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=0.95
(ES+) [2M+Na]+: 625。
(76)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(2-フェネチルオキシ-フェニル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 10.38 (s, 1H)、10.15 (s, 1H)、7.94 (bs, 1H)、7.54〜7.49 (m, 2H)、7.39〜7.35 (m, 1H)、7.22〜7.20 (m, 2H)、7.15〜7.08 (m, 2H)、6.64 (d, J=15.6Hz, H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=2.09
(ES+) [M+H]+: 390。
(77)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[2-(ピリジン-4-イルメトキシ)-フェニル]-アクリルアミド塩酸塩
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 9.47 (s, 1H)、8.85 (d, J=6.4Hz, 2H)、8.07〜8.00 (m, 3H)、7.44 (d, J=16Hz, 1H)、7.09〜7.05 (m, 4H)、7.01〜6.91 (m, 3H)、5.52 (s, 2H)、3.82 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.11
(ES+) [M+H]+: 377。
(78)(E)-3-(4-フルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-N-[3-(ピリジン-4-イルメトキシ)-フェニル]-アクリルアミド塩酸塩
Figure 0005670338
LC-MS: 法_A-220、rt=1.14
(ES+) [M+H]+: 365。
(79)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[3-(ピリジン-4-イルメチルスルファニル)-フェニル]-アクリルアミド塩酸塩
Figure 0005670338
LC-MS: 法_A-220、rt=1.20
(ES+) [M+H]+: 393。
(80)(E)-N-1, 3-ベンゾジオキソール-5-イル-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
LC-MS: 法_A-220、rt=1.44
(ES+) [M+H]+: 314。
(81)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 10.04 (s, 1H)、9.24 (s, 1H)、8.06 (s, 1H)、7.67 (d, J=8.0Hz, 1H)、7.49 (d, J=16.0Hz, 1H)、7.21 (d, J=6.8Hz, 1H)、7.10 (m, 3H)、6.99 (d, J=8.0Hz, 1H)、6.70 (d, J=16.0Hz, 1H)、4.09 (s, 3H)、3.82 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.23
(ES+) [M+H]+: 324。
(82)(E)-N-(4-エトキシ-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 9.83 (s, 1H)、9.23 (s, 1H)、7.97 (s, 1H)、7.46 (d, J=15.6Hz, 1H)、7.07 (m, 3H)、6.98 (d, J=7.6Hz, 1H)、6.66 (d, J=15.6Hz, 1H)、6.53 (d, J=7.6Hz, 1H)、4.20 (q, J=6.8Hz, 2H)、4.03 (s, 3H)、3.82 (s, 3H)、1.43 (t, J=6.8Hz, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.43
(ES+) [M+H]+: 368。
(83)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(1-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 10.10 (s, 1H)、9.24 (s, 1H)、8.31 (s, 1H)、7.88 (dd, J=6.0Hz, J=2.0, 1H)、7.50 (d, J=15.6Hz, 1H)、7.37〜7.32 (m, 2H)、7.09〜7.06 (m, 2H)、6.99 (d, J=8.0Hz, 1H)、6.86 (d, J=15.6Hz, 1H)、4.03 (s, 3H)、3.82 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.38
(ES+) [M+H]+: 324。
(実施例5)
(84)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[3-(5-メチル-フラン-2-イルメトキシ)-フェニル]-アクリルアミド
Figure 0005670338
ジエチルアゾジカルボキシレート(1.13mL、5.83mmol)を、(E)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(3-ヒドロキシ-フェニル)-アクリルアミド(0.763g、2.33mmol)、(5-メチル-フラン-2-イル)-メタノール(0.392g、3.5mmol)およびトリフェニルホスフィン(1.53g、5.83mmol)の乾燥THF(20mL)中溶液に0℃で滴下添加した。得られた溶液をRTにし、16時間撹拌した。次いで、反応混合物をDCMで希釈し、水、塩酸水溶液およびブラインで洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。得られた原材料を、さらなる精製なしに、塩酸(5mL-15mmol)の3Nメタノール溶液に溶解し、RTで16時間撹拌し、減圧下で濃縮し、溶媒に溶解し、再び蒸発させて(MeOHで3回およびアセトンで1回)、残渣を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液DCM/MeOH98/2)によって精製して、標題の(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[3-(5-メチル-フラン-2-イルメトキシ)-フェニル]-アクリルアミド15mgを得た。
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.32 (s, 1H)、9.27 (s, 1H)、9.20 (s, 1H)、7.39 (d, J=15.6Hz, 1H)、7.12 (s, 1H)、7.04〜7.02 (m, 2H)、6.96 (d, J=8.4Hz, 1H)、6.92 (d, J=8.4Hz, 1H)、6.70 (d, J=15.6Hz, 1H)、6.52(d, J=8.4Hz, 1H)、5.89 (s, 1H)、5.86 (s, 1H)、3.84 (s, 2H)、3.81 (s, 3H)、2.16 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.60
(ES+) [M+H]+: 380。
(実施例6)
(85)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[3-(ピリジン-3-イルメトキシ)-フェニル]-アクリルアミド
Figure 0005670338
3-クロロメチル-ピリジン塩酸塩(0.59g、3.6mmol)を、(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(3-ヒドロキシ-フェニル)-アクリルアミド(0.39g、1.2mmol)および炭酸カリウム(0.83g、6.0mmol)の乾燥DMF(5mL)中混合物にRTで添加した。40℃で5時間撹拌した後、得られた混合物を氷に注ぎ、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。得られた原材料を、さらなる精製なしに塩酸(5mL-15mmol)の3Nメタノール溶液に溶解し、RTで2.5時間撹拌し、減圧下で濃縮し、溶媒に溶解し、再び蒸発させて(MeOHで3回およびアセトンで1回)、残渣を得、それを中和した後シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液DCM/MeOH98/2)によって精製して、標題の(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[3-(ピリジン-3-イルメトキシ)-フェニル]-アクリルアミド50mgを得た。
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.97 (s, 1H)、9.38 (s, 1H)、8.69 (s, 1H)、8.57 (d, J=5.2Hz, 1H)、7.89 (d, J=7.6Hz, 1H)、7.52〜7.44 (m, 2H)、7.35 (s, 1H)、7.29 (s, 1H)、7.23 (d, J=8.0Hz, 1H)、7.11〜7.03 (m, 3H)、6.69 (d, J=15.6Hz, 1H)、6.45 (d, J=8.4Hz, 1H)、5.19 (s, 2H)、3.82 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.11
(ES+) [2M+H]+: 753。
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(3-ヒドロキシ-フェニル)-アクリルアミドと適切なアルキル化剤の類似の反応およびその後のアセチル除去によって、以下の化合物を得た。
(86)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(3-フェネチルオキシ-フェニル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.91 (s, 1H)、9.37 (s, 1H)、7.47 (d, J=15.6Hz, 1H)、7.37〜7.31 (m, 4H)、7.27〜7.22 (m, 3H)、7.17 (d, J=8.4Hz, 1H)、7.09〜7.01 (m, 3H)、6.66 (d, J=15.6Hz, 1H)、6.44 (d, J=8.0Hz, 1H)、4.21 (t, J=7.2Hz, 2H)、3.80 (s, 3H)、3.08 (t, J=7.2Hz, 2H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.95
(ES+) [2M+Na]+: 801。
(87)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[3-(ピリジン-2-イルメトキシ)-フェニル]-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.24 (s, 1H)、10.04 (s, 1H)、8.76 (t, J=6.0Hz, 2H)、8.26〜8.17 (m, 2H)、7.86〜7.80 (m, 2H)、7.70 (t, J=6.0Hz, 1H)、7.65 (t, J=6.4Hz, 1H)、7.60 (s, 1H)、7.48 (d, J=15.6Hz, 1H)、7.43 (d, J=15.6Hz, 1H)、7.35 (d, J=1.6Hz, 1H)、7.29〜7.23 (m, 4H)、7.11〜7.02 (m, 5H)、6.97 (d, J=8.4Hz, 1H)、6.77〜6.70 (m, 2H)、6.62 (d, J=15.6Hz, 1H)、6.47〜6.44 (m, 1H)、5.35 (s, 2H)、5.34 (s, 2H)、3.84 (s, 3H)、3.81 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.11
(ES+) [2M+Na]+: 775。
(実施例7)
対応する(E)-3-(3-アセトキシ-フェニル)-アクリル酸からの置換(E)-3-(3-アセトキシ-フェニル)-アクリルアニリドの調製
Figure 0005670338
(88)(E)-N-[4-クロロ-3-(ピリジン-4-イルメトキシ)-フェニル]-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
(E)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリル酸(0.20g、0.76mmol)および塩化チオニル(0.069mL、0.95mmol)の乾燥THF(4mL)中溶液を、還流温度で2.5時間撹拌した。次いで、追加の一定分量の塩化チオニル(0.008mL、0.11mmol)を添加し、混合物を還流温度でさらに5時間撹拌した。約35℃に冷却した後、4-クロロ-3-(ピリジン-4-イルメトキシ)-フェニルアミン(0.232mg、0.99mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.54mL、3.04mmol)の乾燥THF(0.5mL)中溶液を滴下添加した。還流温度で2時間撹拌した後、反応混合物をDCMで希釈し、水、炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。得られた原材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液DCM/MeOH98/2)によって精製して、標題の(E)-N-[4-クロロ-3-(ピリジン-4-イルメトキシ)-フェニル]-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド250mgを淡褐色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.27 (s, 1H)、8.62 (m, 2H)、7.70 (s, 1H)、7.55〜7.02 (m, 8H)、6.66 (d, J=15.6Hz, 1H)、5.27 (s, 2H)、3.83 (s, 3H)、2.09 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.49
(ES+) [M+H]+: 453。
同様に、適切なアクリル酸を適切なアニリンとカップリングさせ、必要な場合には適切なクロマトグラフィーによる精製を実施することによって、以下の化合物を調製した。
(89)(E)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-ナフタレン-1-イル-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.03 (s, 1H)、8.17〜8.15 (m, 1H)、7.97〜7.92 (m, 2H)、7.77 (d, J=8.4Hz, 1H)、7.60〜7.50 (m, 5H)、7.42 (d, J=1.6Hz, 1H)、7.23 (d, J=8.4Hz, 1H)、7.03 (d, J=15.6Hz, 1H)、3.84 (s, 3H)、2.30 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.94
(ES+) [M+H]+: 362。
(90)(E)-N-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.22 (s, 1H)、8.11 (d, J=7.6Hz, 1H)、7.52〜7.48 (m, 4H)、7.41〜7.36 (m, 3H)、7.32〜7.28 (m, 1H)、7.20 (d, J=8.4Hz, 1H)、7.09〜7.00 (m, 3H)、6.93〜6.90 (m, 1H)、5.37 (s, 2H)、3.82 (s, 3H)、2.28 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=2.21
(ES+) [M+H]+: 418。
(91)(E)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 9.96 (s, 1H)、7.52〜7.46 (m, 2H)、7.36〜7.34 (m, 2H)、7.20 (d, J=8.4Hz, 1H)、7.16〜7.12 (m, 1H)、7.08 (d, J=8.4Hz, 1H)、6.70〜6.64 (m, 2H)、3.82 (s, 3H)、3.12〜3.10 (m, 4H)、2.47〜2.44 (m, 4H)、2.28 (s, 3H)、2.22 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220, rt=1.21
(ES+) [M+H]+: 410。
(92)(E)-N-(2-クロロ-ピリジン-4-イル)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.71 (s, 1H)、8.27 (d, J=5.6Hz, 1H)、7.86 (d, J=1.6Hz, 1H)、7.61 (d, J=16.0Hz, 1H)、7.56 (dd, J=8.8Hz, J=2.0Hz, 1H)、7.52 (dd, J=5.6Hz, J=2.0Hz, 1H)、7.42 (d, J=2.4Hz, 1H)、7.22 (d, J=8.8Hz, 1H)、6.66 (d, J=15.6Hz, 1H)、3.83 (s, 3H)、2.28 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.66
(ES+) [M+H]+; 347。
(93) ((E)-N-(3-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 9.51 (s, 1H)、8.23 (dd, J=8.0Hz, J=1.6Hz, 1H)、7.S5〜7.51 (m, 2H)、7.40 (d, J=2.4Hz, 1H)、7.22〜7.19 (m, 2H)、7.16〜7.11 (m, 2H)、3.83 (s, 3H)、3.80 (s, 3H)、2.29 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=2.08
(ES+) [M+H]+: 376。
(94)(E)-N-(3, 4-ジクロロ-フェニル)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 10.42 (s, 1H)、8.10 (d, J=2.0Hz, 1H)、7.60〜7.53 (m, 4H)、7.40 (d, J=2.0Hz, 1H)、7.21 (d, J=8.8Hz, 1H)、6.65 (d, J=16.0Hz, 1H)、3.83 (s, 3H)、2.28 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=2.22
(ES+) [M+H]+: 380。
(95)(E)-N-(3-クロロ-4-メトキシ-フェニル)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 10.14 (s, 1H)、7.90 (d, J=2.0Hz, 1H)、7.53〜7.49 (m, 3H)、7.37 (d, J=2.4Hz, 1H)、7.20 (d, J=8.4Hz, 1H)、7.13 (d, J=9.2Hz, 1H)、6.63 (d, J=15.6Hz, 1H)、3.83 (s, 3H)、3.82 (s, 3H)、2.28 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.91
(ES+) [M+H]+: 376。
(96)(E)-N-(2, 3-ジクロロ-フェニル)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.69 (s, 1H)、7.97〜7.93 (m, 1H)、7.58〜7.53 (m, 2H)、7.45 (dd, J=8.4Hz, J=1.6Hz, 1H)、7.41 (d, J=2.0Hz, 1H)、7.38 (t, J=8.4Hz, 1H)、7.21 (d, J=8.8Hz, 1H)、7.02〜6.97 (m, 1H)、3.83 (s, 3H)、2.29 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=2.20
(ES+) [M+H]+: 380。
(97)(E)-N-(3-ベンジルアミノ-フェニル)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.79 (s, 1H)、7.50〜7.43 (m, 2H)、7.37〜7.30 (m, 5H)、7.23〜7.18 (m, 2H)、7.00 (s, 1H)、6.98〜6.94 (m, 1H)、6.86 (d, J=8.0Hz, 1H)、6.68 (d, J=15.6Hz, 1H)、6.32〜6.27 (m, 2H)、4.25 (d, J=5.2Hz, 2H)、3.82 (s, 3H)、2.28 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=2.03
(ES+) [M+H]+: 417。
(98)(E)-N-[3-(ベンジル-メチル-アミノ)-フェニル]-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.89 (s, 1H)、7.50〜7.47 (m, 2H)、7.34〜7.30 (m, 3H)、7.27〜7.18 (m, 4H)、7.14 (s, 1H)、7.09〜7.05 (m, 1H)、7.00〜6.97 (m, 1H)、6.67 (d, J=15.6Hz, 1H)、6.44 (d, J=7.6Hz, 1H)、4.55 (s, 2H)、3.82 (s, 3H)、2.99 (s, 3H)、2.28 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=2.19
(ES+) [M+H]+: 431。
(99)(E)-N-[2-クロロ-3-(ピリジン-4-イルメトキシ)-フェニル]-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド塩酸塩
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.49 (s, 1H)、8.61 (d, J=5.6Hz, 2H)、7.67 (d, J=8Hz, 1H)、7.57〜7.42 (m, 5H)、7.30 (t, J=8Hz, 1H)、7.22 (d, J=8Hz, 1H)、7.06〜7.01 (m, 2H)、5.32 (s, 2H)、3.84 (s, 3H)、2.29 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.40
(ES+) [M+H]+: 453。
(100)(E)-N-(3-ベンジルオキシ-2-クロロ-フェニル)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 9.45 (s, 1H)、7.65〜7.01 (m, 13H)、5.24 (s, 2H)、3.84 (s, 3H)、2.28 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=2.26
(101)(E)-N-(2-ベンジルオキシ-3-クロロ-フェニル)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.41 (s, 1H)、8.06 (m, 1H)、7.54〜7.21 (m, 10H)、7.16 (t, J=8Hz, 1H)、6.92 (d, J=15.6Hz, 1H)、5.02 (s, 2H)、3.83 (s, 3H)、2.30 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=2.38
(ES+) [M+H]+: 452。
(102)(E)-N-(1-ベンジル-1H-インドール-4-イル)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 9.70 (s, 1H)、7.86 (m, 1H)、7.60〜6.84 (m, 14H)、5.43 (s, 2H)、3.84 (s, 3H)、2.30 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=2.13
(ES+) [M+H]+: 441。
(103)(E)-N-[3-クロロ-2-(ピリジン-4-イルメトキシ)-フェニル]-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 9.54 (s, 1H)、8.59 (d, J=4.8Hz, 2H)、8.10 (m, 1H)、7.56〜7.50 (m, 4H)、7.38〜7.17 (m, 4H)、6.96 (d, J=16Hz, 1H)、5.06 (s, 2H)、3.83 (s, 3H)、2.29 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.49
(ES+) [M+H]+: 453。
(104)(E)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(1-メチル-1H-インドール-4-イル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 9.68 (s, 1H)、7.89 (m, 1H)、7.56〜7.52 (m, 2H)、7.39 (s, 1H)、7.31 (d, J=2.8Hz, 1H)、7.24〜7.19 (m, 2H)、7.12 (t, J=8Hz, 1H)、7.04 (d, J=16Hz, 1H)、6.78 (m, 1H)、3.84 (s, 3H)、3.79 (s, 3H)、2.3 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.77
(ES+) [M+H]+: 365。
(105)(E)-N-(1-ベンジル-1H-インドール-7-イル)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.78 (s, 1H)、7.52〜7.38 (m, 5H)、7.23〜7.16 (m, 4H)、7.01 (t, J=7.6Hz, 1H)、6.92 (m, 3H)、6.67 (d, J=15.6Hz, 1H)、6.55 (m, 1H)、5.45 (s, 2H)、3.84 (s, 3H)、2.30 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=2.01
(ES+) [M+H]+: 441。
(106)(E)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[3-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-フェニル]-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 10.11 (s, 1H)、7.65 (s, 1H)、7.53 (m, 3H)、7.38 (s, 1H)、7.27〜7.2 (m, 3H)、7.05 (s, 1H)、6.77 (m, 1H)、6.79 (d, J=15.6Hz, 1H)、5.08 (s, 2H)、3.83 (s, 3H)、3.66 (s, 3H)、2.29 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.22
(ES+) [M+H]+: 422。
(107)(E)-3-(4-フルオロ-3-アセトキシ-フェニル)-N-(2-フェノキシメチル-フェニル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 9.70 (s, 1H)、7.64〜6.88 (m, 14H)、5.14 (s, 2H)、2.36 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=2.18
(ES+) [M+H]+: 406。
(108)(E)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[3-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-フェニル]-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.07 (s, 1H)、7.53〜7.48 (m, 2H)、7.43〜7.36 (m, 12H)、7.22〜7.19 (m, 3H)、7.10〜7.07 (m, 6H)、7.03 (s, 1H)、6.73〜6.65 (m, 2H)、4.91 (s, 2H)、3.82 (s, 3H)、2.28 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=2.19
(ES+) [M+H]+: 650。
(109)(E)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[3-(ピリジン-4-イルオキシメチル)-フェニル]-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 10.18 (s, 1H)、7.73〜7.70 (m, 2H)、7.65 (d, J=8.0Hz, 1H)、7.56 (s, 1H)、7.53〜7.49 (m, 2H)、7.37〜7.33 (m, 2H)、7.20 (d, J=8.8Hz, 1H)、6.98 (d, J=7.2Hz, 1H)、6.68 (d, J=15, 6Hz, 1H)、6.13〜6.09 (m, 2H)、5.09 (s, 2H)、3.82 (s, 3H)、2.28 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.29
(ES+) [M+H]+: 419。
(110)(E)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(3-オキサゾール-5-イル-フェニル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.29 (s, 1H)、8.47 (s, 1H)、8.12 (s, 1H)、7.65〜7.63 (m, 2H)、7.56〜7.52 (m, 2H)、7.45〜7.43 (m, 2H)、7.39 (d, J=2.0Hz, 1H)、7.22 (d, J=8.4Hz, 1H)、6.71 (d, J=15.6Hz, 1H)、3.81 (s, 3H)、2.29 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.61
(ES+) [M+H]+: 379。
(111)(E)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-インダン-1-イル-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 8.39 (d, J=8.0Hz, 1H)、7.46〜7.41 (m, 2H)、7.30 (d, J=2.0Hz, 1H)、7.28〜7.26 (m, 1H)、7.24〜7.16 (m, 4H)、6.54 (d, J=15.6Hz, 1H)、5.40 (q, J=7.6Hz, 1H)、3.81 (s, 3H)、2.99〜2.92 (m, 1H)、2.87〜2.79 (m, 1H)、2.48〜2.40 (m, 1H)、2.27 (s, 3H)、1.86〜1.82 (m, 1H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.77
(ES+) [M+H]+: 352。
(112)(E)-N-(2-ベンジルスルファニル-フェニル)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.28 (s, 1H)、7.78 (d, J=8.0Hz, 1H)、7.54〜7.47 (m, 2H)、7.43〜7.41 (m, 2H)、7.31〜7.19 (m, 7H)、7.14〜7.10 (m, 1H)、6.89 (d, J=15.6Hz, 1H)、4, 14 (s, 2H)、3.83 (s, 3H)、2.29 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=2.32
(ES+) [M+H]+: 434。
(113)((E)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 7.60〜7.48 (m, 5H)、7.26〜7.17 (m, 3H)、6.66 (d, J=15.2Hz, 1H)、3.82 (s, 3H)、3.64 (s, 3H)、2.28 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.29
(ES+) [M+H]+: 366。
(114)(E)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(2-フェノキシメチル-フェニル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
LC-MS: 法_A-220、rt=2.11
(ES+) [M+H]+: 418。
(115)(E)-N-ベンゾオキサゾール-4-イル-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
LC-MS: 法_A-220、rt=1.69
(ES+) [M+H]+: 353。
(116)(E)-N-(1-ベンジル-1H-ベンゾイミダゾール-4-イル)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 10.48 (bs, 1H)、8.75 (d, J=8.4Hz, 1H)、8.50 (s, 1H)、7.72 (s, 1H)、7.50 (m, 5H)、7.35 (m, 4H)、7.02 (m, 2H)、5.50 (s, 2H)、3.88 (s, 3H)、2.35 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.73
(ES+) [M+H]+: 442。
(117)(E)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-4-イル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 9.69 (bs, 1H)、8.58 (d, J=8, 0Hz, 1H)、8.38 (bs, 1H)、7.72 (d, J=15.6Hz, 1H)、7.48 (m, 2H)、7.34 (s, 1H)、7.19 (d, J=8.0Hz, 1H)、7.00 (d, J=8.0Hz, 1H)、6.86 (d, J=15.6Hz, 1H)、3.99 (s, 3H)、3.89 (s, 3H)、2.37 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.14
(ES+) [M+H]+: 366。
(118)(E)-N-(1-ベンジル-1H-インダゾール-7-イル)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 8.12 (s, 1H)、7.71 (m, 1H)、7.55 (m, 1H)、7.34 (m, 4H)、7.17 (m, 2H)、7.10 (m, 2H)、6.99 (m, 2H)、6.00 (d, J=15.6Hz, 1H)、5.80 (s, 2H)、3.91 (s, 3H)、2.35 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.79
(ES+) [M+H]+: 442。
(119)(E)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(1-メチル-1H-ベンゾトリアゾール-4-イル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.62 (s, 1H)、8.30 (dd, J=3.6, 2.0Hz, 1H)、7.51〜7.60 (m, 4H)、7.40 (d, J=2.0Hz, 1H)、7.30 (d, J=15.6Hz, 1H)、7.23 (d, J=3.6Hz, 1H)、4.32 (s, 3H)、3.84 (s, 3H)、2.30 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.61
(ES+) [M+H]+: 366。
(120)(E)-N-(1-ベンジル-1H-インダゾール-4-イル)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.13 (s, 1H)、8.38 (s, 1H)、7.88 (d, J=7.6Hz, 1H)、7.60〜7.55 (m, 2H)、7.42〜7.40 (m, 2H)、7.35〜7.29 (m, 3H)、7.27〜7.22 (m, 4H)、6.95 (d, J=16.0Hz, 1H)、5.65 (s, 2H)、3.83 (s, 3H)、2.29 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=2.00
(ES+) [M+H]+: 442。
(121)(E)-N-(2-ベンジル-2H-インダゾール-7-イル)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (CDCl3) δ(ppm): 9.23 (bs, 1H)、8.32 (m, 1H)、7.96 (s, 1H)、7.75 (d, J=15.2Hz, 1H)、7.25〜7.47 (m, 9H)、7.00 (d, J=8.8Hz, 1H)、6.79 (d, J=16.0Hz, 1H)、5.73 (s, 2H)、3.90 (s, 3H)、2.36 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=2.07
(ES+) [M+H]+: 442。
(122)(E)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(2-メチル-2H-インダゾール-7-イル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 9.54 (bs, 1H)、8.67 (m, 1H)、7.96 (s, 1H)、8.06 (s, 1H)、7.75 (d, J=16.0Hz, 1H)、7.50 (d, J=8.8Hz, 1H)、7.45 (d, J=8.8Hz, 1H)、7.36 (m, 2H)、7.00 (d, J=8.8Hz, 1H)、6.85 (d, J=16.0Hz, 1H)、4.42 (s, 3H)、3.90 (s, 3H)、2.36 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.63
(ES+) [M+H]+: 366。
(123)(E)-N-[3-(2, 5-ジメチル-2H-ピラゾール-3-イルメトキシ)-フェニル]-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 7.67 (m, 3H)、7.37 (d, J=8.4Hz, 1H)、7.26 (m, 2H)、7.04 (d, J=8.0Hz, 1H)、6.95 (d, J=8.4Hz, 1H)、6.73 (d, J=8.0Hz, 1H)、6.39 (d, J=15.6Hz, 1H)、6.17 (s, 1H)、5.03 (s, 2H)、3.90 (s, 3H)、3.85 (s, 3H)、2.36 (s, 3H)、2.30 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.73
(ES+) [M+H]+: 436。
(124)(E)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメトキシ)-フェニル]-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (CDCl3) δ(ppm): 10.11 (s, 1H)、7.53〜7.49 (m, 2H)、7.47 (s, 1H)、7.37 (d, d=2.0Hz, 1H)、7.25〜7.23 (m, 2H)、7.22〜7.19 (m, 2H)、6.87 (s, 1H)、6.83〜6.80 (m, 1H)、6.69 (d, J=15.6Hz, 1H)、5.10 (s, 2H)、3.82 (s, 3H)、3.68 (s, 3H)、2.28 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.14
(ES+) [M+H]+: 422。
(125)(E)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[2-(3-メトキシ-フェノキシメチル)-フェニル]-アクリルアミド
Figure 0005670338
(ES+) [M+H]+: 448。
(126)(E)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[2-(2-メトキシ-フェノキシメチル)-フェニル]-アクリルアミド
Figure 0005670338
(ES+) [M+H]+: 448。
(127)(E)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[2-(4-メトキシ-フェノキシメチル)-フェニル]-アクリルアミド
Figure 0005670338
(ES+) [M+H]+: 448。
(128)(E)-N-(2-シクロブトキシメチル-フェニル)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
(ES+) [M+H]+: 396。
(129)(E)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[2-(ピリジン-4-イルオキシメチル)-フェニル]-アクリルアミド
Figure 0005670338
(ES+) [M+H]+: 419。
(130)(E)-N-[2-(4-フルオロ-フェノキシメチル)-フェニル]-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
(ES+) [M+H]+: 436。
(131)(E)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[2-(4-イミダゾール-1-イル-フェノキシメチル)-フェニル]-アクリルアミド
Figure 0005670338
(ES+) [M+H]+: 484。
(132)(E)-N-[2-(2-フルオロ-フェノキシメチル)-フェニル]-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
(ES+) [M+H]+: 436。
(133)(E)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(2-メトキシメチル-フェニル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
(ES+) [M+H]+: 356。
(134)(E)-N-(3-ブロモ-フェニル)-3-(4-フルオロ-3-アセトキシ-フェニル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
(ES+) [M+H]+: 379。
(135)(E)-N-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-3-(4-フルオロ-3-アセトキシ-フェニル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
(ES+) [M+H]+: 406。
(136)(E)-N-(2, 3-ジクロロ-フェニル)-3-(4-フルオロ-3-アセトキシ-フェニル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
(ES+) [M+H]+: 369。
(137)(E)-N-(1-ベンジル-1H-インドール-7-イル)-3-(4-フルオロ-3-アセトキシ-フェニル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
(ES+) [M+H]+: 429。
(138)(E)-N-(3-フルオロ-フェニル)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.30 (s, 1H)、7.71 (ddd, J=12.25Hz, J=1.76Hz, J=1.54Hz, 1H)、7.55 (d, J=15.85Hz, 1H)、7.53 (dd, J=8, 51Hz, J=2.35Hz, 1H)、7.38 (d, J=2.05Hz, 1H)、7.43〜7.29 (m, 2H)、7.21 (d, J=8.80Hz, 1H)、6.96〜6.81 (m, 1H)、6.68 (d, J=15.55Hz, 1H)、3.83 (s, 3H)、2.29 (s, 3H)。
(ES+) [M+H]+: 331。
(実施例8)
対応する(E)-3-(3-ヒドロキシ-フェニル)-アクリル酸からの置換(E)-3-(3-アセトキシ-フェニル)-アクリル酸の調製
Figure 0005670338
(139)(E)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリル酸
Figure 0005670338
水素化ナトリウム(1.40g、58mmol)を、(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリル酸(5.15g、26.5mmol)のTHF(100mL)中溶液に0℃で少しずつ添加した。得られた混合物をRTにし、無水酢酸(4mL、42.4mmol)を添加した。還流温度で6時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をAcOEtに溶解し、水、炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。得られた原材料をAcOEtと研和した。濾過し、乾燥させた後、標題の(E)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリル酸4.7gを白色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 12.25 (s, 1H)、7.58〜7.50 (m, 3H)、7.16 (d, J=8.4Hz, 1H)、6.41 (d, J=16.0Hz, 1H)、3.82 (s, 3H)、2.29 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.14
(ES-) [M-H]-: 235。
同様に、適切なアクリル酸を無水酢酸とカップリングさせることによって、以下の(E)-3-(3-アセトキシ-4-フルオロ-フェニル)-アクリル酸を調製した。
(140)(E)-3-(3-アセトキシ-4-フルオロ-フェニル)-アクリル酸
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 12.41 (br. s., 1H)、7.70 (dd, 1H)、7.65 (ddd, 1H)、7.56 (d, 1H)、7.41 (dd, 1H)、6.52 (d, 1H)、2.34 (s, 3H)
LC-MS: 法_A-220、rt=1.32
(ES-) [M-H]-: 223。
(実施例9)
酸加水分解による対応する(E)-3-(3-アセトキシ-フェニル)-誘導体からの置換(E)-3-(3-ヒドロキシ-フェニル)-アクリルアニリドの調製
Figure 0005670338
実施例2に記載の手順に従って、適切な(E)-3-(3-アセトキシ-フェニル)-アクリルアニリドを加水分解することによって、以下の化合物を調製した。
(141)(E)-N-(5-クロロ-2-フェノキシメチル-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 9.63 (s, 1H)、9.19 (s, 1H)、7.85 (d, J=2.05Hz, 1H)、7.51 (d, J=7.92Hz, 1H)、7.47 (d, J=15.85Hz, 1H)、7.36〜7.21 (m, 3H)、7.14〜6.84 (m, 6H)、6.71 (d, J=15.85Hz, 1H)、5.15 (s, 2H)、3.81 (s, 3H)。
LC-MS: 法_N-254、rt=2.51
(ES+) [M+H]+: 410。
(142)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-2-フェノキシメチル-フェニル]-アクリルアミド塩酸塩
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.35 (bs, 1H)、9.52 (s, 1H)、7.47〜7.41 (m, 1H)、7.40 (d, J=15.55Hz, 1H)、7.34〜7.22 (m, 2H)、7.13 (d, J=2.64Hz, 1H)、7.09〜6.87 (m, 7H)、6.66 (d, J=16.14Hz, 1H)、5.06 (s, 2H)、3.81 (s, 3H)、3.83〜3.72 (m, 2H)、3.57〜3.42 (m, 2H)、3.22〜2.98 (m, 4H)、2.83 (d, J=4.70Hz, 3H)。
LC-MS: 法_N-254、rt=1.64
(ES+) [M+H]+: 474。
(143)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[2-(3-トリフルオロメチル-フェノキシメチル)-フェニル]-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.59 (s, 1H)、9.17 (s, 1H)、7.65 (dd, J=8.07Hz, J=1.03Hz, 1H)、7.57〜7.49 (m, 2H)、7.45 (d, J=15.85Hz, 1H)、7.36 (td, J=7.70Hz, J=1.61Hz, 1H)、7.33〜7.27 (m, 3H)、7.23 (td, J=7.34Hz, J=1.17Hz, 1H)、7.05 (d, J=2.05Hz, 1H)、7.03 (dd, J=8.51Hz, J=2.05Hz, 1H)、6.96 (d, J=8.51Hz, 1H)、6.68 (d, J=15.85Hz, 1H)、5.23 (s, 2H)、3.81 (s, 3H)。
LC-MS: 法_N-254、rt=2.52
(ES+) [M+H]+: 444。
(144)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[2-(3-クロロ-フェノキシメチル)-フェニル]-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.57 (s, 1H)、9.17 (s, 1H)、7.64 (d, J=7.34Hz, 1H)、7.49 (dd, J=7.63Hz, J=1.17Hz, 1H)、7.45 (d, J=15.55Hz, 1H)、7.36 (td, J=7.63Hz, J=1.47Hz, 1H)、7.31 (t, J=8.22Hz, 1H)、7.22 (td, J=7.63Hz, J=1.17Hz, 1H)、7.13〜6.90 (m, 6H)、6.69 (d, J=15.55Hz, 1H)、5.17 (s, 2H)、3.81 (s, 3H)。
LC-MS: 法_N-254、rt=2.59
(ES+) [M+H]+: 410。
(145) (E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[2-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェノキシメチル)-フェニル]-アクリルアミド塩酸塩
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.70 (s, 1H)、9.17 (bs, 1H)、7.63〜7.54 (m, 1H)、7.53〜7.40 (m, 4H)、7.35 (td, J=7.70Hz, J=1.61Hz, 1H)、7.27〜7.17 (m, 1H)、7.12〜6.92 (m, 5H)、6.70 (d, J=15.55Hz, 1H)、5.18 (s, 2H)、4.30〜4.20 (m, 2H)、4.00〜3.85 (m, 2H)、3.82 (s, 3H) 3.77〜3.59 (m, 2H)、3.28〜3.13 (m, 2H)、3.13〜2.93 (m, 2H)。
LC-MS: 法_N-254、rt=1.66
(ES+) [M+H]+: 475。
(146)(E)-3-(4-フルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-N-{2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005670338
(液体クロマトグラフィー、溶離液の水、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸によって精製)
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.65 (bs, 1H)、7.59 (d, J=7.34Hz, 1H)、7.48 (dd, J=7.63Hz, J=1.47Hz, 1H)、7.43 (d, J=15.55Hz, 1H)、7.33 (td, J=7.63Hz, J=1.76Hz, 1H)、7.27〜7.17 (m, 1H)、7.17〜7.00 (m, 2H)、6.95〜6.79 (m, 5H)、6.71 (d, J=15.85Hz, 1H)、5.06 (s, 2H)、4.17 (m, 1H)、2.64〜2.54 (m, 2H)、2.15 (s, 3H)、2.14〜2.02 (m, 2H)、1.97〜1.74 (m, 2H)、1.74〜1.44 (m, 2H)。
LC-MS: 法_N-254、rt=2.63
(ES+) [M+H]+: 477。
(147)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[2-(2-トリフルオロメチル-フェノキシメチル)-フェニル]-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.60 (s, 1H)、9.18 (s, 1H)、7.73〜7.56 (m, 3H)、7.51 (dd, J=7.63Hz, J=1.17Hz, 1H)、7.46 (d, J=15.55Hz, 1H)、7.35 (td, J=7.70Hz, J=1.61Hz, 1H)、7.31〜7.19 (m, 2H)、7.17〜6.91 (m, 4H)、6.68 (d, J=15.85Hz, 1H)、5.29 (s, 2H)、3.82 (s, 3H)。
LC-MS: 法_N-254、rt=2.49
(ES+) [M+H]+: 444。
(148)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{2-[3-(ピペリジン-4-イルオキシ)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.57 (s, 1H)、7.62 (d, J=7.63Hz, 1H)、7.51〜7.45 (m, 1H)、7.45 (d, J=15.55Hz, 1H)、7.34 (td, J=7.78Hz, J=1.47Hz, 1H)、7.21 (td, J=7.63Hz, J=1.17Hz, 1H)、7.19〜7.12 (m, 1H)、7.09〜7.00 (m, 2H)、6.97 (d, J=8.22Hz, 1H)、6.69 (d, J=15.85Hz, 1H)、6.60〜6.45 (m, 3H)、5.12 (s, 2H)、4.50〜4.21 (m, 1H)、3.81 (s, 3H)、2.96 (dt, J=12.91, J=4.40Hz, 2H)、2.62 (ddd, J=12.62Hz, 3=9.83, J=2.79Hz, 2H)、1.99〜1.73 (m, 2H)、1.53〜1.40 (m, 2H)。
LC-MS: 法_N1、rt=2.06
(ES+) [M+H]+: 475。
(149)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{2-[4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド塩酸塩
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.60 (s, 1H)、9.14 (bs, 1H)、7.60 (d, J=7.92Hz, 1H)、7.52〜7.38 (m, 2H)、7.37〜7.26 (m, 1H)、7.25〜7.16 (m, 1H)、7.12〜6.82 (m, 7H)、6.69 (d, J=15.85Hz, 1H)、5.08 (s, 2H)、4.43〜4.31 (m, 1H)、3.81 (s, 3H)、3.18〜3.00 (m, 2H)、2.96〜2.78 (m, 2H)、2.09〜1.78 (m, 2H)、1.78〜1.54 (m, 2H)。
LC-MS: 法_N1、rt=1.98
(ES+) [M+H]+: 475。
(150)(E)-3-(4-クロロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-N-{2-[3-(ピペリジン-4-イルオキシ)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.70 (s, 1H)、7.62 (d, J=7.63Hz, 1H)、7.52〜7.46 (m, 1H)、7.48 (d, J=15.85Hz, 1H)、7.39 (d, J=8.22Hz, 1H)、7.34 (dd, J=7.92Hz, J=1.47Hz, 1H)、7.23 (td, J=7.34Hz, J=0.88Hz, 1H)、7.18〜7.11 (m, 2H)、7.06 (dd, J=8.22Hz, J=1.76Hz, 1H)、6.82 (d, J=15.55Hz, 1H)、6.67〜6.47 (m, 3H)、5.12 (s, 2H)、4.55〜4.25 (m, 1H)、3.05〜2.88 (m, 2H)、2.60 (ddd, J=12.62Hz, J=9.98Hz, J=2.64Hz, 2H)、1.97〜1.76 (m, 2H)、1.55〜1.34 (m, 2H)
LC-MS: 法_N2、rt=4.58
(ES+) [M+H]+: 479。
(151)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.59 (s, 1H)、9.17 (bs, 1H)、7.61 (d, J=7.92Hz, 1H)、7.48 (dd, J=8.51, J=1.47Hz, 1H)、7.44 (d, J=15.55Hz, 1H)、7.33 (td, J=7.70, J=1.61Hz, 1H)、7.21 (td, J=7.63, 1.17Hz, 1H)、7.17〜7.09 (m, 2H)、7.08〜7.01 (m, 2H)、6.97 (d, J=8.22Hz, 1H)、6.94〜6.86 (m, 2H)、6.68 (d, J=15.85Hz, 1H)、5.10 (s, 2H)、3.81 (s, 3H)、2.97〜2.77 (m, 2H)、2.46〜2.30 (m, 1H)、2.21 (s, 3H)、2.09〜1.86 (m, 2H)、1.74〜1.52 (m, 4H)
LC-MS: 法_N-254、rt=1.80
(ES+) [M+H]+: 473。
(152)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{2-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.46 (bs, 1H)、9.75 (s, 1H)、7.65 (d, J=7.34Hz, 1H)、7.55 (dd, J=7.63, J=1.17Hz, 1H)、7.45 (d, J=15.55Hz, 1H)、7.37 (td, J=7.63, J=1.47Hz, 1H)、7.25 (td, J=7.48, J=1.17Hz, 1H)、7.11〜6.82 (m, 7H)、6.72 (d, J=15.85Hz, 1H)、5.18 (s, 2H)、3.81 (s, 3H)、3.60〜3.45 (m, 2H)、3.45〜3.31 (m, 2H)、3.21〜3.01 (m, 2H)、3.01〜2.87 (m, 2H)、2.78 (d, J=4.69Hz, 3H)
LC-MS: 法_N-254、rt=1.70
(ES+) [M+H]+: 474。
(153)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{2-[3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド塩酸塩
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.52 (s, 1H)、9.17 (bs, 1H)、7.71 (d, J=7.63Hz, 1H)、7.56 (dd, J=7.63, J=1.47Hz, 1H)、7.45 (d, J=15.55Hz, 1H)、7.34 (td, J=7.70, J=1.61Hz, 1H)、7.27〜7.16 (m, 1H)、7.11〜6.82 (m, 7H)、6.67 (d, J=15.55Hz, 1H)、5.14 (s, 2H)、4.27 (tt, J=7.89, J=3.85Hz, 1H)、3.82 (s, 3H)、2.63〜2.53 (m, 2H)、2.11 (s, 3H)、2.17〜2.02 (m, 2H)、1.94〜1.75 (m, 2H)、1.73〜1.53 (m, 2H)
LC-MS: 法_N3、rt=2.64
(ES+) [M+H]+: 489。
(154)(E)-3-(4-クロロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-N-(3-クロロ-フェニル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 10.41 (bs, 1H)、10.38 (s, 1H)、7.92 (t, J=2.05Hz, 1H)、7.53 (ddd, J=8.22, J=1.91, J=1.03Hz, 1H)、7.50 (d, J=15.85Hz, 1H)、7.40 (d, J=8.22Hz, 1H)、7.37 (t, J=8.22Hz, 1H)、7.19 (d, J=1.76Hz, 1H)、7.13 (ddd, J=7.92, J=2.05, J=0.88Hz, 1H)、7.08 (dd, J=8.36, J=1.91Hz, 1H)、6.71 (d, J=15.55Hz, 1H)。
LC-MS: 法_N4、rt=4.45
(ES+) [M+H]+: 308。
(155)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{2-[3-(4-メチル-イミダゾール-1-イル)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.76 (s, 1H)、9.61 (d, J=1.76Hz, 1H)、8.01 (dd, J=1.76, J=1.17Hz, 1H)、7.68〜7.48 (m, 3H)、7.44 (d, J=15.85Hz, 1H)、7.40〜7.31 (m, 1H)、7.28〜7.15 (m, 3H)、7.08〜7.00 (m, 3H)、6.97 (t, J=8.80Hz, 1H)、6.75 (d, J=15.85Hz, 1H)、5.29 (s, 2H)、3.81 (s, 3H)、2.34 (d, J=1.17Hz, 3H)
LC-MS: 法_N1、rt=1.85
(ES+) [M+H]+: 456。
(156)(E)-3-(2-クロロ-3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(3-クロロ-フェニル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 0.44 (s, 1H)、7.94 (t, J=2.05Hz, 1H)、7.85 (d, J=15.55Hz, 1H)、7.54 (ddd, J=8.29, J=1.98, J=0.88Hz, 1H)、7.36 (t, J=8.07Hz, 1H)、7.26 (d, J=8.51Hz, 1H)、7.12 (ddd, J=8.00, J=2.13, J=1.03Hz, 1H)、7.06 (d, J=8.80Hz, 1H)、6.77 (d, J=15.55Hz, 1H)、3.88 (s, 3H)。
LC-MS: 法_N2、rt=1.85
(ES+) [M+H]+: 456。
(157)(E)-3-(4-フルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-N-[3-(ピリジン-4-イルメチルスルファニル)-フェニル]-アクリルアミド
Figure 0005670338
(MeOH中で反応を実施し、カラムクロマトグラフィーによって精製した)
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.17 (s, 1H)、10.08 (s, 1H)、8.42〜8.55 (m, 2H)、7.77 (t, J=1.76Hz, 1H)、7.40〜7.52 (m, 2H)、7.33〜7.40 (m, 2H)、7.14〜7.30 (m, 3H)、6.99〜7.12 (m, 2H)、6.64 (d, J=15.55Hz, 1H)、4.25 (s, 2H)。
LC-MS: 法_N-254、rt=1.55
(ES+) [M+H]+: 381。
(158)(E)-N-(1-ベンジル-1H-インダゾール-7-イル)-3-(4-フルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
(液体クロマトグラフィーによって精製)
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.11 (bs, 2H)、8.19 (s, 1H)、7.71 (d, J=7.63Hz, 1H)、7.45 (d, J=15.55Hz, 1H)、7.03〜7.30 (m, 8H)、6.90〜7.03 (m, 2H)、6.71 (d, J=15.55Hz, 1H)、5.67 (s, 2H)。
LC-MS: 法_N-254、rt=2.02
(ES+) [M+H]+: 388。
(159)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド塩酸塩
Figure 0005670338
(液体クロマトグラフィー、溶離液の水、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸によって精製。得られたトリフルオロ酢酸塩をPS-HCO3カートリッジで処理し、HCl/Et2Oで対応する塩酸塩に変換する)
1H NMR (DMSO-d6 +Na2CO3)δ(ppm): 9.58 (s, 1H)、7.61 (d, J=7.92Hz, 1H)、7.48 (dd, J=7.63, 1.47Hz, 1H)、7.44 (d, J=15.85Hz, 1H)、7.33 (td, J=7.63, 1.76Hz, 1H)、7.21 (td, J=7.63, 1.17Hz, 1H)、7.06 (d, J=1.76Hz, 1H)、7.03 (dd, J=8.51, 1.76Hz, 1H)、6.96 (d, J=8.22Hz, 1H)、6.79〜6.93 (m, 4H)、6.68 (d, J=15.55Hz, 1H)、5.07 (s, 2H)、4.17 (ddd, J=8.22, 4.55, 4.25Hz, 1H)、3.81 (s, 3H)、2.54〜2.68 (m, 2H)、2.15 (s, 3H)、2.05〜2.14 (m, 2H)、1.75〜1.99 (m, 2H)、1.42〜1.74 (m, 2H)。
LC-MS: 法_N3 rt=2.62
(ES+) [M+H]+: 489。
(160)(E)-N-(3-ベンジル-3H-ベンゾイミダゾール-4-イル)-3-(4-フルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
(MeOH中で反応を実施し、アセトニトリルと研和することによって精製した)
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.28 (bs, 1H)、10.15 (bs, 1H)、9.28 (s, 1H)、7.73 (d, J=7.92Hz, 1H)、7.48 (dd, J=7.92Hz, 1H)、7.40 (d, J=15.85Hz, 1H)、7.15〜7.35 (m, 6H)、7.02〜7.15 (m, 3H)、6.67 (d, J=15.55Hz, 1H)、5.77 (s, 2H)。
LC-MS: 法_N rt=1.52
(ES+) [M+H]+: 388。
(161)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[2-(4-トリフルオロメチル-フェノキシメチル)-フェニル]-アクリルアミド
Figure 0005670338
(MeOH中で反応を実施し、カラムクロマトグラフィーによって精製した)
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.62 (s, 1H)、9.16 (bs, 1H)、7.55〜7.71 (m, 3H)、7.50 (dd, J=7.78, 1.32Hz, 1H)、7.45 (d, J=15.55Hz, 1H)、7.36 (td, J=7.70, 1.61Hz, 1H)、7.23 (td, J=7.48, 1.17Hz, 1H)、7.13〜7.19 (m, 2H)、6.90〜7.08 (m, 3H)、6.68 (d, J=15.55Hz, 1H)、5.23 (s, 2H)、3.81 (s, 3H)。
LC-MS: 法_N-254、rt=2.65
(ES+) [M+H]+: 444。
(162)(E)-N-[2-(2-クロロ-フェノキシメチル)-フェニル]-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
(DCM/MeOH中で反応を実施した)
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.59 (s, 1H)、9.17 (s, 1H)、7.66 (d, J=7.04Hz, 1H)、7.54 (dd, J=7.63, 1.47Hz, 1H)、7.40〜7.51 (m, 2H)、7.12〜7.40 (m, 4H)、6.91〜7.09 (m, 4H)、6.68 (d, J=15.55Hz, 1H)、5.25 (s, 2H)、3.82 (s, 3H)。
LC-MS: 法_N-254、rt=2.47
(163)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[1-(4-イミダゾール-1-イル-ベンジル)-1H-インドール-7-イル]-アクリルアミド
Figure 0005670338
(MeOH中で反応を実施し、カラムクロマトグラフィーによって精製した)
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.77 (s, 1H)、9.19 (s, 1H)、8.10 (s, 1H)、7.29〜7.69 (m, 6H)、6.86〜7.12 (m, 8H)、6.48〜6.67 (m, 2H)、5.50 (s, 2H)、3.82 (s, 3H)。
LC-MS: 法_N-254、rt=1.60
(ES+) [M+H]+: 465。
(164)(E)-3-(4-フルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-N-[1-(4-イミダゾール-1-イル-ベンジル)-1H-インドール-7-イル]-アクリルアミド
Figure 0005670338
(MeOH中で反応を実施し、カラムクロマトグラフィーによって精製した)
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.14 (bs, 1H)、9.87 (s, 1H)、8.10 (s, 1H)、7.59 (s, 1H)、7.43〜7.54 (m, 4H)、7.38 (d, J=15.81Hz, 1H)、7.13〜7.25 (m, 2H)、6.89〜7.09 (m, 6H)、6.63 (d, J=15.81Hz, 1H)、6.56 (d, J=3.12Hz, 1H)、5.49 (s, 2H)。
LC-MS: 法_N-254、rt=1.62
(ES+) [M+H]+: 453。
(165)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イルメチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド
Figure 0005670338
(MeOH中で反応を実施し、カラムクロマトグラフィーによって精製した)
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.57 (s, 1H)、9.16 (bs, 1H)、7.61 (d, J=7.92Hz, 1H)、7.49 (dd, J=7.63, 1.47Hz, 1H)、7.44 (d, J=15.85Hz, 1H)、7.33 (td, J=7.70, 1.61Hz, 1H)、7.14〜7.26 (m, 1H)、6.81〜7.14 (m, 7H)、6.68 (d, J=15.85Hz, 1H)、5.09 (s, 2H)、3.81 (s, 3H)、2.59〜2.81 (m, 2H)、2.40 (d, J=6.75Hz, 2H)、2.10 (s, 3H)、1.63〜1.85 (m, 2H)、1.43〜1.53 (m, 2H)、1.23〜1.41 (m, 1H)、1.07〜1.21 (m, 2H)。
LC-MS: 法_N3、rt=2.77
(ES+) [M+H]+: 487。
(166)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{2-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド塩酸塩
Figure 0005670338
(MeOH中で反応を実施し、エチルエーテルで粉砕することによって精製した)
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.25 (bs, 1H)、9.65 (s, 1H)、7.61 (d, J=7.04Hz, 1H)、7.48 (dd, J=7.63, 1.47Hz, 1H)、7.45 (d, J=15.55Hz, 1H)、7.34 (td, J=7.63, 1.47Hz, 1H)、7.21 (td, J=7.34, 1.17Hz, 1H)、7.15 (t, J=8.22Hz, 1H)、7.01〜7.10 (m, 2H)、6.97 (d, J=8.22Hz, 1H)、6.71 (d, J=15.55Hz, 1H)、6.55〜6.64 (m, 2H)、6.51 (dd, J=7.92, 2.05Hz, 1H)、5.13 (s, 2H)、3.82 (s, 3H)、3.74〜3.85 (m, 2H)、3.41〜3.54 (m, 2H)、2.91〜3.20 (m, 4H)、2.81 (d, J=4.69Hz, 3H)。
LC-MS: 法_N-254、rt=1.67
(ES+) [M+H]+: 474。
(167)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{2-[4-(4-メチル-イミダゾール-1-イル)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド塩酸塩
Figure 0005670338
(MeOH中で反応を実施し、エチルエーテルで粉砕することによって精製した)
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.72 (s, 1H)、9.38 (d, J=1.47Hz, 1H)、9.19 (bs, 1H)、7.85 (t, J=1.32Hz, 1H)、7.55〜7.73 (m, 3H)、7.50 (dd, J=7.63, 1.47Hz, 1H)、7.44 (d, J=15.55Hz, 1H)、7.36 (td, J=7.63, 1.47Hz, 1H)、7.14〜7.30 (m, 3H)、7.00〜7.09 (m, 2H)、6.96 (d, J=8.22Hz, 1H)、6.71 (d, J=15.55Hz, 1H)、5.25 (s, 2H)、3.81 (s, 3H)、2.33 (d, J=0.88Hz, 3H)。
LC-MS: 法_N-254、rt=1.61
(ES+) [M+H]+: 456。
(168)(E)-N-(1-ベンジル-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-7-イル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
(MeOH中で反応を実施し、液体クロマトグラフィーによって精製した)
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.49 (bs, 1H)、9.21 (bs, 1H)、7.27 (d, J=15.85Hz, 1H)、7.11〜7.24 (m, 4H)、6.88〜7.10 (m, 7H)、6.40 (d, J=15.55Hz, 1H)、5.00 (s, 2H)、3.82 (s, 3H)、3.77 (s, 2H)。
LC-MS: 法_N-254、rt=1.77
(ES+) [M+H]+: 415。
(169)(E)-N-(3-クロロ-ナフタレン-1-イル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
(MeOH中で反応を実施し、液体クロマトグラフィーによって精製した)
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.14 (bs, 1H)、9.22 (bs, 1H)、8.19〜8.33 (m, 1H)、8.12 (d, J=2.05Hz, 1H)、7.90〜7.99 (m, 1H)、7.87 (d, J=2.05Hz, 1H)、7.58〜7.68 (m, 2H)、7.53 (d, J=15.55Hz, 1H)、7.01〜7.17 (m, 3H)、6.97 (d, J=15.55Hz, 1H)、3.83 (s, 3H)。
LC-MS: 法_N5、rt=2.33
(ES+) [M+H]+: 354。
(170)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[2-(2-メチル-2H-ピラゾール-3-イルオキシメチル)-フェニル]-アクリルアミド
Figure 0005670338
(MeOH中で反応を実施し、カラムクロマトグラフィーによって精製した)
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.65 (s, 1H)、9.20 (bs, 1H)、7.59 (dd, J=8.07, 1.03Hz, 1H)、7.51 (dd, J=7.78, 1.32Hz, 1H)、7.45 (d, J=15.85Hz, 1H)、7.37 (td, J=7.70, 1.61Hz, 1H)、7.20〜7.28 (m, 1H)、7.18 (d, J=2.05Hz, 1H)、7.00〜7.10 (m, 2H)、6.97 (d, J=8.22Hz, 1)、6.69 (d, J=15.55Hz, 1H)、5.64 (d, J=2.05Hz, 1H)、5.17 (s, 2H)、3.81 (s, 3H)、3.53 (s, 3H)。
LC-MS: 法_N1、rt=2.23
(ES+) [M+H]+: 380。
(171)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[2-(3-ピペラジン-1-イル-フェノキシメチル)-フェニル]-アクリルアミド
Figure 0005670338
(MeOH中で反応を実施し、カラムクロマトグラフィーカラムによって精製した後、DCMおよびエチルエーテルと研和した)
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.56 (s, 1H)、7.62 (d, J=7.34Hz, 1H)、7.45〜7.52 (m, 1H)、7.44 (d, J=15.55Hz, 1H)、7.33 (td, J=7.70, 1.61Hz, 1H)、7.16〜7.26 (m, 1H)、7.00〜7.15 (m, 3H)、6.97 (d, J=8.22Hz, 1H)、6.68 (d, J=15.55Hz, 1H)、6.48〜6.57 (m, 2H)、6.35〜6.45 (m, 1H)、5.10 (s, 2H)、3.81 (s, 3H)、2.94〜3.12 (m, 4H)、2.78〜2.91 (m, 4H)。
LC-MS: 法_N1、rt=1.96
(ES+) [M+H]+: 460。
(172)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[1-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イルメチル)-1H-インドール-7-イル]-アクリルアミド
Figure 0005670338
(MeOH中で反応を実施し、カラムクロマトグラフィーによって精製した)
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 11.64 (s, 1H)、9.17 (bs, 1H)、7.76 (s, 1H)、7.51 (d, J=15.55Hz, 1H)、7.24〜7.39 (m, 3H)、7.19 (s, 1H)、6.87〜7.09 (m, 4H)、6.70 (d, J=15.55Hz, 1H)、6.41 (d, J=2.93Hz, 1H)、5.34 (s, 2H)、3.81 (s, 3H)、3.64 (s, 3H)。
LC-MS: 法_N5、rt=1.43
(ES+) [M+H]+: 403。
(173)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[1-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルメチル)-1H-インドール-7-イル]-アクリルアミド
Figure 0005670338
(MeOH中で反応を実施し、カラムクロマトグラフィーによって精製した)
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.10 (s, 1H)、9.20 (bs, 1H)、7.57 (d, J=1.76Hz, 1H)、7.47 (d, 1=15.85Hz, 1H)、7.41 (d, J=7.63Hz, 1H)、7.35 (d, J=3.23Hz, 1H)、6.88〜7.19 (m, 5H)、6.71 (d, J=15.85Hz, 1H)、6.45 (d, J=2.93Hz, 1H)、6.02 (d, J=2.05Hz, 1H)、5.41 (s, 2H)、3.81 (s, 3H)、3.78 (s, 3H)。
LC-MS: 法_N2、rt=4.52
(ES+) [M+H]+: 403。
(174)(E)-3-(3-ヒドロキシ-フェニル)-N-(2-フェノキシメチル-フェニル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
(MeOH中で反応を実施し、液体クロマトグラフィーによって精製した)
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.68 (s, 1H)、9.58 (s, 1H)、7.61 (d, J=7.34Hz, 1H)、7.50 (dd, J=7.63, 1.47Hz, 1H)、7.49 (d, J=15.55Hz, 1H)、7.35 (td, J=7.92, 1.47Hz, 1H)、7.18〜7.32 (m, 4H)、7.02〜7.07 (m, 1H)、6.90〜7.02 (m, 4H)、6.84 (d, J=15.85Hz, 1H)、6.81 (ddd, J=7.92, 2.35, 0.88Hz, 1H)、5.14 (s, 2H)。
LC-MS: 法_N2、rt=5.26
(ES+) [M+H]+: 346。
(175)(E)-N-(3-クロロ-フェニル)-3-(2,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
(MeOH/DCM中で反応を実施し、AcOEtおよびエチルエーテルと研和することによって精製した)
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.44 (s, 1H)、10.36 (bs, 1H)、7.93 (s, 1H)、7.49〜7.58 (m, 1H)、7.58 (d, J=16.14Hz, 1H)、7.37 (t, J=7.92Hz, 1H)、7.05〜7.27 (m, 3H)、6.85 (d, J=16.14Hz, 1H)。
(ES+) [M+H]+: 310。
(実施例10)
対応する(E)-3-(3-アセトキシ-フェニル)-アクリル酸からの置換(E)-3-(3-ヒドロキシ-フェニル)-アクリルアニリドの調製
Figure 0005670338
実施例4に記載の手順に従って、適切なアクリル酸を適切なアニリンとカップリングさせ、必要な場合には適切なクロマトグラフィーによる精製を実施することによって、以下の化合物を調製した。
(176)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェノキシメチル)-フェニル]-アクリルアミド塩酸塩
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.61 (bs, 1H)、7.61 (d, J=7.92Hz, 1H)、7.49 (dd, J=7.63Hz, J=1.17Hz, 1H)、7.44 (d, J=15.85Hz, 1H)、7.34 (td, J=7.56Hz, J=1.61Hz, 1H)、7.28〜7.12 (m, 3H)、7.12〜6.83 (m, 5H)、6.68 (d, J=16.14Hz, 1H)、5.11 (s, 2H)、3.81 (s, 3H)、3.47 (s, 2H)、2.44〜2.31 (m, 4H)、1.77〜1.54 (m, 4H)。
LC-MS: 法_N-254, rt=2.51
(ES+) [M+H]+: 459。
(177)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.58 (s, 1H)、9.20 (s, 1H)、7.61 (d, J=7.34Hz, 1H)、7.49 (dd, J=7.63Hz, J=1.17Hz, 1H)、7.44 (d, J=15.55Hz, 1H)、7.34 (td, J=7.70Hz, J=1.61Hz, 1H)、7.28〜7.11 (m, 3H)、7.10〜6.99 (m, 2H)、6.99〜6.88 (m, 3H)、6.67 (d, J=15, 55Hz, 1H)、5.11 (s, 2H)、3.81 (s, 3H)、3.35 (s, 2H)、2.44〜2.20 (m, 8H)、2.13 (s, 3H)。
LC-MS: 法_N-254、rt=1.46
(ES+) [M+H]+: 488。
(178)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[2-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェノキシメチル)-フェニル]-アクリルアミドトリフルオロ酢酸塩
Figure 0005670338
(液体クロマトグラフィー、溶離液の水、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸によって精製)
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.64 (s, 1H)、9.16 (s, 1H)、9.08 (bs, 1H)、7.61〜7.56 (m, 1H)、7.52〜7.47 (m, 1H)、7.44〜7.33 (m, 3H)、7.23 (td, J=7.63Hz, J=1.17Hz, 1H)、7.1〜6.89 (m, 5H)、6.68 (d, J=15.55Hz, 1H)、5.17 (s, 2H)、4.19 (d, J=5.28Hz, 2H)、3.82 (s, 3H)、3.27〜3.21 (m, 2H)、2.97〜2.66 (m, 2H)、1.90〜1.75 (m, 2H)、1.75〜1.46 (m, 3H)、1.46〜1.20 (m, 1H)
LC-MS: 法_N-254、rt=1.71
(ES+) [M+H]+: 473。
(179)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{1-[3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ベンジル]-1H-インドール-7-イル}-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.71 (s, 1H)、7.55〜7.28 (m, 3H)、7.19〜6.86 (m, 6H)、6.78〜6.65 (m, 1H)、6.64〜6.49 (m, 2H)、6.46〜6.31 (m, 2H)、5.42 (s, 2H)、4.23〜3.98 (m, 1H)、3.81 (s, 3H)、2.47〜2.40 (m, 2H)、2.09 (s, 3H)、2.04〜1.89 (m, 2H)、1.79〜1.64 (m, 2H)、1.55〜1.35 (m, 2H)。
LC-MS: 法_N1、rt=2.00
(ES+) [M+H]+: 512。
(180)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{2-[2-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.52 (s, 1H)、9.17 (bs, 1H)、7.71 (d, J=7.63Hz, 1H)、7.56 (dd, J=7.63, J=1.47Hz, 1H)、7.45 (d, J=15.55Hz, 1H)、7.34 (td, J=7.70, J=1.61Hz, 1H)、7.27〜7.16 (m, 1H)、7.11〜6.82 (m, 7H)、6.67 (d, J=15.55Hz, 1H)、5.14 (s, 2H)、4.27 (tt, J=7.89, J=3.85Hz, 1H)、3.82 (s, 3H)、2.63〜2.53 (m, 2H)、2.11 (s, 3H)、2.17〜2.02 (m, 2H)、1.94〜1.75 (m, 2H)、1.73〜1.53 (m, 2H)。
LC-MS: 法_N3、rt=2.64
(ES+) [M+H]+: 489。
(181)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{2-[3-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.58 (s, 1H)、9.16 (bs, 1H)、7.62 (d, J=7.92Hz, 1H)、7.49 (dd, J=7.92, J=1.47Hz, 1H)、7.45 (d, J=15.55Hz, 1H)、7.34 (td, J=7.56, J=1.61Hz, 1H)、7.21 (td, J=7.63, J=1.17Hz, 1H)、7.20 (t, J=7.92Hz, 1H)、7.08〜7.01 (m, 2H)、6.97 (d, J=8.51Hz, 1H)、6.89〜6.77 (m, 3H)、6.69 (d, J=15.55Hz, 1H)、5.12 (s, 2H)、3.81 (s, 3H)、3.01〜2.83 (m, 2H)、2.47〜2.36 (m, 1H)、2.27 (s, 3H)、2.18〜2.03 (m, 2H)、1.83〜1.68 (m, 2H)、1.68〜1.52 (m, 2H)。
LC-MS: 法_N1、rt=1.97
(ES+) [M+H]+: 473。
(182)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミドトリフルオロ酢酸塩
Figure 0005670338
(MeOH中で脱アセチル化を実施した。液体クロマトグラフィー、溶離液の水、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸によって最終的に精製)
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.57 (s, 1H)、9.48 (bs, 1H)、9.16 (s, 1H)、7.59 (d, J=7.63Hz, 1H)、7.40〜7.50 (m, 2H)、7.27〜7.37 (m, 1H)、7.17〜7.25 (m, 1H)、7.00〜7.08 (m, 2H)、6.94〜7.00 (m, 1H)、6.93 (s, 4H)、6.67 (d, J=15.85Hz, 1H)、5.08 (s, 2H)、3.82 (s, 3H)、3.62 (bs, 2H)、3.46 (bs, 2H)、3.15 (bs, 2H)、2.76〜2.99 (m, 5H)。
LC-MS: 法_N-254、rt=1.64
(ES+) [M+H]+: 474。
(183)(E)-3-(4-フルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-N-[2-(4-イミダゾール-1-イル-フェノキシメチル)-フェニル]-アクリルアミド
Figure 0005670338
(MeOH中で脱アセチル化を実施した。液体クロマトグラフィーによる最終的な精製の後、酢酸エチル(ethyl ecetate)/2-プロパノールから結晶化した)
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.06 (bs, 1H)、9.70 (s, 1H)、8.09 (s, 1H)、7.43〜7.69 (m, 6H)、7.36 (td, J=7.63, 1.47Hz, 1H)、7.02〜7.30 (m, 7H)、6.77 (d, J=15.85Hz, 1H)、5.19 (s, 2H)。
LC-MS: 法_N-254、rt=1.63
(ES+) [M+H]+: 430。
(184)(E)-3-(2,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-N-{2-[3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド
Figure 0005670338
(MeOH中で脱アセチル化を実施した。最終的な液体クロマトグラフィーによる精製)
(ES+) [M+H]+: 495。
(185)(E)-3-(2-クロロ-3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{2-[3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド
Figure 0005670338
(MeOH中で脱アセチル化を実施した。最終的な液体クロマトグラフィーによる精製)
(ES+) [M+H]+: 523。
(186)(E)-N-(3-クロロ-フェニル)-3-(4-シアノ-3-ヒドロキシ-フェニル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
(MeOH中で脱アセチル化を実施した。最終的な液体クロマトグラフィーによる精製)
(ES+) [M+H]+: 299。
(187)(E)-3-(4-シアノ-3-ヒドロキシ-フェニル)-N-{2-[3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド
Figure 0005670338
(MeOH中で脱アセチル化を実施した。最終的な液体クロマトグラフィーによる精製)
(ES+) [M+H]+: 484。
(188)(E)-3-(2, 4-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-N-{2-[3-(ピペリジン-4-イルオキシ)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド
Figure 0005670338
(MeOH中で脱アセチル化を実施した。最終的な液体クロマトグラフィーによる精製)
(ES+) [M+H]+: 481。
(189)(E)-3-(2, 4-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-N-{2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド
Figure 0005670338
(MeOH中で脱アセチル化を実施した。最終的な液体クロマトグラフィーによる精製)
(ES+) [M+H]+: 495。
(190)(E)-3-(2, 4-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-N-{2-[4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド
Figure 0005670338
(MeOH中で脱アセチル化を実施した。最終的な液体クロマトグラフィーによる精製)
(ES+) [M+H]+: 481。
(191)(E)-3-(2-クロロ-3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{2-[3-(ピペリジン-4-イルオキシ)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド
Figure 0005670338
(MeOH中で脱アセチル化を実施した。最終的な液体クロマトグラフィーによる精製)
(ES+) [M+H]+: 509。
(192)(E)-3-(4-シアノ-3-ヒドロキシ-フェニル)-N-{2-[3-(ピペリジン-4-イルオキシ)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド
Figure 0005670338
(MeOH中で脱アセチル化を実施した。最終的な液体クロマトグラフィーによる精製)
(ES+) [M+H]+: 470。
(193)(E)-3-(4-シアノ-3-ヒドロキシ-フェニル)-N-{2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド
Figure 0005670338
(MeOH中で脱アセチル化を実施した。最終的な液体クロマトグラフィーによる精製)
(ES+) [M+H]+: 484。
(194)(E)-N-(3-ベンジル-3H-ベンゾイミダゾール-4-イル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
(MeOH中で脱アセチル化を実施した。アセトニトリルで粉砕することによって最終的に精製した)
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.28 (bs, 1H)、9.36 (s, 1H)、7.73 (d, J=7.92Hz, 1H)、7.49 (t, J=7.92Hz, 1H)、7.20〜7.43 (m, 5H)、7.03〜7.18 (m, 4H)、7.00 (t, J=8.36Hz, 1H)、6.63 (d, J=15.26Hz, 1H)、5.79 (s, 2H)、3.83 (s, 3H)。
LC-MS: 法_N-254, rt.=1.46
(ES+) [M+H]+: 400。
(195)(E)-N-[2-(4-クロロ-フェノキシメチル)-フェニル]-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
(MeOH中で脱アセチル化を実施した。最終的なカラムクロマトグラフィーによる精製)
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.59 (s, 1H)、9.17 (bs, 1H)、7.61 (d, J=7.34Hz, 1H)、7.48 (dd, J=7.63, 1.47Hz, 1H)、7.45 (d, J=15.55Hz, 1H)、7.28〜7.39 (m, 3H)、7.22 (td, J=7.63, 1.17Hz, 1H)、6.88〜7.14 (m, 5H)、6.68 (d, J=15.85Hz, 1H)、5.14 (s, 2H)、3.82 (s, 3H)。
LC-MS: 法_N3、rt=3.99
(ES+) [M+H]+; 410。
(実施例11)
対応する(E)-3-(3-アセトキシ-フェニル)-アクリル酸からの置換(E)-3-(3-アセトキシ-フェニル)-アクリルアニリドの調製
Figure 0005670338
実施例7に記載の手順に従って、適切なアクリル酸を適切なアニリンとカップリングさせ、必要な場合には適切なクロマトグラフィーによる精製を実施することによって、以下の化合物を調製した。
(196)(E)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[3-(ピリジン-2-イルメトキシ)-フェニル]-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.27 (s, 1H)、10.12 (s, 1H)、8.61〜8.59 (m, 2H)、7.89〜7.83 (m, 2H)、7.63〜7.44 (m, 8H)、7.37〜7.35 (m, 5H)、7.25〜7.20 (m, 4H)、7.08 (d, J=8.4Hz, 1H)、6.84〜6.65 (m, 4H)、5.24 (s, 2H)、5, 17 (s, 2H)、3.85 (s, 3H)、3.83 (s, 3H)、2.29 (s, 6H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.55
(ES+) [M+H]+: 419。
(197)(E)-N-(5-クロロ-2-フェノキシメチル-フェニル)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.61 (s, 1H)、7.87 (d, J=2.05Hz, 1H)、7.59〜7.49 (m, 3H)、7.40 (d, J=2.35Hz, 1H)、7.35〜7.24 (m, 3H)、7.20 (d, J=8.80Hz, 1H)、7.07〜6.90 (m, 3H)、6.82 (d, J=15.55Hz, 1H)、5.16 (s, 2H)、3.83 (s, 3H)、2.28 (s, 3H)。
(ES+) [M+H]+: 452。
(198)(E)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-2-フェノキシメチル-フェニル]-アクリルアミド塩酸塩
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.40 (s, 1H)、7.54〜7.44 (m, 2H)、7.42〜7.34 (m, 2H)、7.32〜7.22 (m, 2H)、7.18 (d, J=8.80Hz, 1H)、7.05 (d, J=2.64Hz, 1H)、7.02〜6.84 (m, 4H)、6.74 (d, J=16.14Hz, 1H)、5.04 (s, 2H)、3.82 (s, 3H)、3.20〜3.02 (m, 4H)、2.47〜2.35 (m, 4H)、2.28 (s, 3H)、2.22 (s, 3H)。
(ES+) [M+H]+: 516。
(199)(E)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[2-(3-トリフルオロメチル-フェノキシメチル)-フェニル]-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.58 (s, 1H)、7.67 (d, J=7.34Hz, 1H)、7.60〜7.45 (m, 4H)、7.42〜7.27 (m, 5H)、7.23 (td, J=7.63Hz, J=1.17Hz, 1H)、7.19 (d, J=8.51Hz, 1H)、6.79 (d, J=15.85Hz, 1H)、5.24 (s, 2H)、3.83 (s, 3H)、2.28 (s, 3H)。
(ES+) [M+H]+: 486。
(200)(E)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[2-(3-クロロ-フェノキシメチル)-フェニル]-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.56 (s, 1H)、7.66 (d, J=7.34Hz, 1H)、7.53 (d, J=15.85Hz, 1H)、7.54〜7.45 (m, 2H)、7.41〜7.35 (m, 2H)、7.31 (t, J=8.07Hz, 1H)、7.22 (td, J=7.34Hz, J=1.17Hz, 1H)、7.20 (d, J=8.51Hz, 1H)、7.09 (d, J=8.51Hz, 1H)、7.05〜6.91 (m, 2H)、6.79 (d, J=15.55Hz, 1H)、5.17 (s, 2H)、3.83 (s, 3H)、2.28 (s, 3H)。
(ES+) [M+H]+: 452。
(201)(E)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[2-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェノキシメチル)-フェニル]-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.57 (s, 1H) 7.63 (dd, J=8.07Hz, J=1.03Hz, 1H) 7.58〜7.44 (m, 3H) 7.38 (d, J=2.05Hz, 1H) 7.34 (td, J=7.70Hz, J=1.61Hz, 1H) 7.26〜7.13 (m, 4H) 6.94 (m, 2H) 6.79 (d, J=15.85Hz, 1H) 5.12 (s, 2H) 3.83 (s, 3H) 3.59〜3.48 (m, 4H) 3.37 (s, 2H) 2.33〜2.28 (m, 4H) 2.28 (s, 3H)。
(ES+) [M+H]+: 517。
(202)4-(4-{2-[(E)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリロイルアミノ]-ベンジルオキシ}-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.54 (s, 1H)、7.64 (d, J=8.22Hz, 1H)、7.52 (d, J=15.26Hz, 1H)、7.54〜7.46 (m, 2H)、7.39 (d, J=1.76Hz, 1H)、7.34 (td, J=7.63Hz, J=1.47Hz, 1H)、7.25〜7.18 (m, 1H)、7.20 (d, J=8.51Hz, 1H)、6.97〜6.85 (m, 4H)、6.79 (d, J=15.85Hz, 1H)、5.07 (s, 2H)、4.44〜4.34 (m, 1H)、3.83 (s, 3H)、3.70〜3.55 (m, 2H)、3.19〜3.09 (m, 2H)、2.28 (s, 3H)、1.98〜1.74 (m, 2H)、1.55〜1.45(m, 2H)、1.40 (s, 9H)。
(ES+) [M+H]+: 617。
(203)(E)-3-(4-フルオロ-3-アセトキシ-フェニル)-N-{2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.64 (s, 1H)、7.65〜7.40 (m, 5H)、7.35 (td, J=7.70Hz, J=1.61Hz, 1H)、7.29〜7.19 (m, 1H)、7.04〜6.76 (m, 5H)、6.63 (bs, 1H)、5.07 (s, 2H)、4.28〜4.14 (m, 1H)、2.83〜2.60 (m, 2H)、2.36 (s, 3H)、2.33〜2.14 (m, 2H)、2.26 (bs, 3H)、1.98〜1.80 (m, 2H)、1.72〜1.48 (m, 2H)。
(ES+) [M+H]+: 519。
(204)(E)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[2-(2-トリフルオロメチル-フェノキシメチル)-フェニル]-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.60 (s, 1H)、7.75〜7.46 (m, 6H)、7.41〜7.32 (m, 2H)、7.32〜7.24 (m, 2H)、7.21 (d, J=8.80Hz, 1H)、7.15〜7.08 (m, 1H)、6.78 (d, J=15.85Hz, 1H)、5.29 (s, 2H)、3.83 (s, 3H)、2.29 (s, 3H)。
(ES+) [M+H]+: 486。
(205)(E)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm9.53 (s, 1H)、7.64 (d, J=7.63Hz, 1H)、7.59〜7.43 (m, 3H)、7.43〜7.27 (m, 2H)、7.27〜7.09 (m, 2H)、6.96〜6.84 (m, 4H)、6.79 (d, J=15.85Hz, 1H)、5.07 (s, 2H)、4.22〜4.12 (m, 1H)、3.83 (s, 3H)、2.69〜2.55 (m, 2H)、2.28 (s, 3H)、2.15 (s, 3H)、2.14〜2.03 (m, 2H)、2.00〜1.77 (m, 2H)、1.71〜1.48 (m, 2H)。
(ES+) [M+H]+: 531。
(206) 4-(3-{2-[(E)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリロイルアミノ]-ベンジルオキシ}-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.55 (s, 1H)、7.65 (dd, J=8.07Hz, J=0.73Hz, 1H)、7.52 (d, J=15.85Hz, 1H)、7.53〜7.45 (m, 2H)、7.38 (d, J=2.05Hz, 1H)、7.34 (td, J=7.63Hz, J=1.76Hz, 1H)、7.26〜7.10 (m, 3H)、6.79 (d, J=15.55Hz, 1H)、6.65〜6.48 (m, 3H)、5.12 (s, 2H)、4.55〜4.43 (m, 1H)、3.83 (s, 3H)、3.74〜3.49 (m, 2H)、3.120〜3.06 (m, 2H)、2.28 (s, 3H)、1.96〜1.73 (m, 2H)、1.54〜1.43 (m, 2H)、1.40 (s, 9H)。
(ES+) [M+H]+: 617。
(207) 4-(3-{2-[(E)-3-(3-アセトキシ-4-クロロ-フェニル)-アクリロイルアミノ]-ベンジルオキシ}-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): .68 (s, 1H)、7.71〜7.52 (m, 5H)、7.49 (dd, J=7.63Hz, J=1.47Hz, 1H)、7.35 (td, J=7.70Hz, J=1.61Hz, 1H)、7.23 (td, J=7.34Hz, J=1.17Hz, 1H)、7.19〜7.13 (m, 1H)、6.95 (d, J=15.85Hz, 1H)、6.62〜6.50 (m, 3H)、5.12 (s, 2H)、4.57〜4.42 (m, 1H)、3.73〜3.56 (m, 2H)、3.21〜3.06 (m, 2H)、2.36 (s, 3H)、1.93〜1.75 (m, 2H)、1.57〜1.42 (m, 2H)、1.40 (s, 9H)。
(ES+) [M+H]+: 621。
(208)(E)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.56 (s, 1H)、7.64 (d, J=7.34Hz, 1H)、7.52 (d J=15.85, 1H)、7.54〜7.45 (m, 2H)、7.39 (d, J=2.05Hz, 1H)、7.34 (td, J=7.63, 1.76Hz, 1H)、7.20 (d, J=8.51Hz, 1H)、7.26〜7.17 (m, 2H)、6.99〜6.86 (m, 2H)、6.79 (d, J=15.55Hz, 1H)、5.11 (s, 2H)、3.83 (s, 3H)、2, 97〜2.78 (m, 2H)、2.46〜2.31 (m, 1H)、2.28 (s, 3H)、2.09〜1.85 (m, 2H)、1.77〜1.47 (m, 4H)。
LC-MS: 法_N2、rt=4.57
(ES+) [M+H]+: 515。
(209)(E)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{2-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.54 (s, 1H)、7.74 (d, J=6.46Hz, 1H)、7.63〜7.45 (m, 3H)、7.43〜7.29 (m, 2H)、7.27〜7.23 (m, 1H)、7.20 (d, J=8.51Hz, 1H)、7.08〜6.87 (m, 4H)、6.75 (d, J=15.85Hz, 1H)、5.16 (s, 2H)、3.83 (s, 3H)、3.10〜2.89 (m, 4H)、2.47〜2.35 (m, 4H)、2.28 (s, 3H)、2.17 (s, 3H)。
LC-MS: 法_N5〜254、rt=1.28
(ES+) [M+H]+: 516。
(210)(E)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{2-[3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.54 (s, 1H)、7.75〜7.58 (m, 1H)、7.58〜7.28 (m, 4H)、7.28〜7.10 (m, 3H)、7.09〜6.93 (m, 1H)、6.79 (d, J=15.85Hz, 1H)、6.60〜6.42 (m, 3H)、5.12 (s, 2H)、4.41〜4.18 (m, 1H)、3.83 (s, 3H)、2.67〜2.56 (m, 2H)、2.28 (s, 3H)、2.15 (s, 3H)、2.14〜2.04 (m, 2H)、1.98〜1.78 (m, 2H)、1.69〜1.40 (m, 2H)。
LC-MS: 法_N5〜254、rt=1.30
(ES+) [M+H]+: 531。
(211)(E)-3-(4-クロロ-3-アセトキシ-フェニル)-N--(3-クロロ-フェニル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 7.73 (t, J=1.76Hz, 1H)、7.67 (d, J=15.55Hz, 1H)、7.79〜7.42 (m, 3H)、7.39〜7.24 (m, 2H)、7.13 (ddd, J=7.92Hz, J=1.76Hz, J=0.88Hz, 1H)、6.48 (d, J=15.55Hz, 1H)、2.40 (s, 3H)。
LC-MS: 法_N2、rt=5.81
(ES+) [M+H]+: 350。
(212)(E)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{2-[3-(4-メチル-イミダゾール-1-イル)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.58 (s, 1H)、8.11 (d, J=1.17Hz, 1H)、7.41 (d, J=1.17Hz, 1H)、7.40〜7.32 (m, 2H)、7.26 (t, J=2.35Hz, 1H)、7.61〜7.13 (m, 9H)、6.95 (ddd, J=8.36Hz, J=2.35Hz, J=0.73Hz, 1H)、5.22 (s, 2H)、3.82 (s, 3H)、2.28 (s, 3H)、2.15 (d, J=0.88Hz, 3H)。
LC-MS: 法_N1、rt=1.97
(ES+) [M+H]+: 498。
(213)(E)-3-(2-クロロ-3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(3-クロロ-フェニル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.42 (s, 1H)、7.93 (t, J=1.91Hz, 1H)、7.81 (d, J=15.85Hz, 1H)、7.71 (d, J=8.80Hz, 1H)、7.54 (ddd, J=8.22, J=2.05, J=1.17Hz, 1H)、7.37 (t, J=7.92Hz, 1H)、7.28 (d, J=8.80Hz, 1H)、7.14 (ddd, J=7.92, J=2.05, J=0.88Hz, 1H)、6.81 (d, J=15.55Hz, 1H)、3.88 (s, 3H)、2.36 (s, 3H)。
LC-MS: 法_N2、rt=5.81
(ES+) [M+H]+: 380。
(214)(E)-3-(4-フルオロ-3-アセトキシ-フェニル)-N-[3-(ピリジン-4-イルメチルスルファニル)-フェニル]-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.20 (s, 1H)、8.33〜8.61 (m, 2H)、7.77 (t, J=1.76Hz, 1H)、7.51〜7.63 (m, 3H)、7.40〜7.51 (m, 2H)、7.32〜7.40 (m, 2H)、7.26 (t, J=7.92Hz, 1H)、7.00〜7.08 (m, 1H)、6.75 (d, J=15.55Hz, 1H)、4.25 (s, 2H)、2.36 (s, 3H)。
(ES+) [M+H]+: 423。
(215)(E)-N-(3-ベンジル-3H-ベンゾイミダゾール-4-イル)-3-(4-フルオロ-3-アセトキシ-フェニル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.94 (s, 1H)、8.34 (s, 1H)、7.55〜7.71 (m, 3H)、7.36〜7.55 (m, 2H)、7.13〜7.31 (m, 4H)、7.07 (d, J=7.63Hz, 1H)、6.92〜7.03 (m, 2H)、6.73 (d, J=15.55Hz, 1H)、5.55 (s, 2H)、2.37 (s, 3H)。
(ES+) [M+H]+: 430。
(216)(E)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[2-(4-トリフルオロメチル-フェノキシメチル)-フェニル]-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.61 (s, 1H)、7.60〜7.76 (m, 3H)、7.44〜7.59 (m, 3H)、7.31〜7.43 (m, 2H)、7.07〜7.30 (m, 4H)、6.79 (d, J=15.55Hz, 1H)、5.24 (s, 2H)、3.83 (s, 3H)、2.28 (s, 3H)。
(ES+) [M+H]+: 486。
(217)(E)-N-[2-(2-クロロ-フェノキシメチル)-フェニル]-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.60 (s, 1H)、7.64〜7.72 (m, 1H)、7.47〜7.58 (m, 3H)、7.44 (dd, J=7.78, 1.61Hz, 1H)、7.14〜7.41 (m, 6H)、6.97 (td, J=7.56, 1.61Hz, 1H)、6.79 (d, J=15.55Hz, 1H)、5.25 (s, 2H)、3.83 (s, 3H)、2.29 (s, 3H)。
(ES+) [M+H]+: 452。
(218)(E)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[1-(4-イミダゾール-1-イル-ベンジル)-1H-インドール-7-イル]-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): ): 9.44 (s, 1H)、8.00 (t, J=1.17Hz, 1H)、7.51 (dd, J=7.78, 1.32Hz, 1H)、7.48 (t, J=1.32Hz, 1H)、7.34〜7.45 (m, 5H)、7.23〜7.30 (m, 1H)、7.16 (d, J=8.51Hz, 1H)、7.08 (m, 2H)、7.05 (dd, J=1.17Hz, 1H)、7.03 (d, J=7.63Hz, 1H)、6.95〜7.00 (m, 1H)、6.57 (d, J=3.23Hz, 1H)、6.58 (d, J=15.55Hz, 1H)、5.56 (s, 2H)、3.84 (s, 3H)、2.28 (s, 3H)。
(ES+) [M+H]+: 507。
(219)(E)-3-(4-フルオロ-3-アセトキシ-フェニル)-N-[1-(4-イミダゾール-1-イル-ベンジル)-1H-インドール-7-イル]-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): ): 9.86 (s, 1H)、8.10 (s, 1H)、7.36〜7.64 (m, 9H)、6.86〜7.11 (m, 5H)、6.75 (d, J=15.85Hz, 1H)、6.58 (d, J=3.23Hz, 1H)、5.52 (s, 2H)、2.37 (s, 3H)。
(ES+) [M+H]+: 495。
(220)(E)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イルメチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.56 (s, 1H)、7.63 (d, J=7.04Hz, 1H)、7.44〜7.58 (m, 3H)、7.38 (d, J=2.05Hz, 1H)、7.34 (td, J=7.63, 1.76Hz, 1H)、7.15〜7.27 (m, 2H)、6.99〜7.12 (m, 2H)、6.85〜6.97 (m, 2H)、6.79 (d, J=15.55Hz, 1H)、5.10 (s, 2H)、3.83 (s, 3H)、2.68〜2.86 (m, 2H)、2.41 (d, J=7.04Hz, 2H)、2.28 (s, 3H)、2.17 (s, 3H)、1.71〜2.02 (m, 2H)、1.29〜1.60 (m, 3H)、0.99〜1.29 (m, 2H)。
(ES+) [M+H]+: 529。
(221)(E)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{2-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.54 (s, 1H)、7.65 (d, J=7.04Hz, 1H)、7.46〜7.57 (m, 3H)、7.38 (d, J=2.05Hz, 1H)、7.34 (td, J=7.70, 1.61Hz, 1H)、7.15〜7.27 (m, 2H)、7.00〜7.15 (m, 1H)、6.79 (d, J=15.55Hz, 1H)、6.47〜6.60 (m, 2H)、6.42 (dd, J=7.78, 1.91Hz, 1H)、5.11 (s, 2H)、3.83 (s, 3H)、2.99〜3.19 (m, 4H)、2.38〜2.48 (m, 4H)、2.28 (s, 3H)、2.24 (s, 3H)。
(ES+) [M+H]+: 516。
(222)(E)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{2-[4-(4-メチル-イミダゾール-1-イル)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.59 (s, 1H)、7.95 (d, J=1.47Hz, 1H)、7.65 (d, J=7.34Hz, 1H)、7.43〜7.59 (m, 5H)、7.39 (d, J=2.05Hz, 1H)、7.34 (dd, J=7.92, 1.47Hz, 1H)、7.29 (t, J=1.17Hz, 1H)、7.24 (dd, J=7.34, 1.17Hz, 1H)、7.19 (d, J=8.80Hz, 1H)、7.00〜7.14 (m, 2H)、6.80 (d, J=15.55Hz, 1H)、5.19 (s, 2H)、3.83 (s, 3H)、2.28 (s, 3H)、2.15 (s, 3H)。
(ES+) [M+H]+: 498。
(223)(E)-N-(1-ベンジル-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-7-イル)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.51 (s, 1H)、7.41〜7.59 (m, 1H)、7.26〜7.41 (m, 2H)、7.10〜7.26 (m, 5H)、6.86〜7.10 (m, 4H)、6.50 (d, J=15.85Hz, 1H)、5.02 (s, 2H)、3.83 (s, 3H)、3.77 (s, 2H)、2.29 (s, 3H)。
(ES+) [M+H]+: 457。
(224)(E)-N-(3-クロロ-ナフタレン-1-イル)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.13 (s, 1H)、8.19〜8.36 (m, 1H)、8.13 (d, J=2.35Hz, 1H)、7.90〜8.01 (m, 1H)、7.88 (d, J=2.05Hz, 1H)、7.51〜7.72 (m, 4H)、7.43 (d, J=2.05Hz, 1H)、7.24 (d, J=8.51Hz, 1H)、7.07 (d, J=15.85Hz, 1H)、3.85 (s, 3H)、2.30 (s, 3H)。
(ES+) [M+H]+: 396。
(225)(E)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[2-(2-メチル-2H-ピラゾール-3-イルオキシメチル)-フェニル]-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.64 (s, 1H)、7.61 (dd, J=8.07, 1.03Hz, 1H)、7.48〜7.55 (m, 2H)、7.53 (d, J=15.55Hz, 1H)、7.39 (d, J=2.05Hz, 1H)、7.38 (td, J=7.92, 1.76Hz, 1H)、7.25 (dd, J=7.48, 1.32Hz, 1H)、7.20 (d, J=8.80Hz, 1H)、7.18 (d, J=2.05Hz, 1H)、6.80 (d, J=15.55Hz, 1H)、5.65 (d, J=2.05Hz, 1H)、5.17 (s, 2H)、3.83 (s, 3H)、3.53 (s, 3H)、2.28 (s, 3H)。
(ES+) [M+H]+: 422。
(226) 4-(3-{2-[(E)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリロイルアミノ]-ベンジルオキシ}-フェニル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.55 (s, 1H)、7.65 (d, J=7.63Hz, 1H)、7.52 (d, J=14.08Hz, 1H)、7.45〜7.54 (m, 2H)、7.38 (d, J=2.05Hz, 1H)、7.34 (td, J=7.70, 1.61Hz, 1H)、7.19 (d, J=8.80Hz, 1H)、7.21 (td, J=7.63, 1.17Hz, 1H)、7.05〜7.15 (m, 1H)、6.79 (d, J=15.55Hz, 1H)、6.49〜6.57 (m, 2H)、6.45 (dd, J=7.78, 2.20Hz, 1H)、5.11 (s, 2H)、3.83 (s, 3H)、3.35〜3.53 (m, 4H)、2.96〜3.12 (m, 4H)、2.28 (s, 3H)、1.41 (s, 9H)。
(227)(E)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[1-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イルメチル)-1H-インドール-7-イル]-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 11.65 (s, 1H)、7.74 (s, 1H)、7.59 (d, J=15.55Hz, 1H)、7.51 (dd, J=8.66, 1.32Hz, 1H)、7.25〜7.43 (m, 4H)、7.13〜7.22 (m, 2H)、6.98 (t, J=7.63Hz, 1H)、6.79 (d,
J=15.55Hz, 1H)、6.41 (d, J=2.93Hz, 1H)、5.33 (s, 2H)、3.82 (s, 3H)、3.63 (s, 3H)、2.28 (s, 3H)。
(ES+) [M+H]+: 445。
(228)(E)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[1-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルメチル)-1H-インドール-7-イル]-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.09 (s, 1H)、7.48〜7.62 (m, 3H)、7.38〜7.46 (m, 2H)、7.34 (d, J=3.23Hz, 1H)、7.20 (d, J=8.80Hz, 1H)、7.11 (d, J=7.34Hz, 1H)、6.94〜7.05 (m, 1H)、6.80 (d, J=15.85Hz, 1H)、6.45 (d, J=3.23Hz, 1H)、6.01 (d, J=2.05Hz, 1H)、5.41 (s, 2H)、3.83 (s, 3H)、3.76 (s, 3H)、2.28 (s, 3H)。
(ES+) [M+H]+: 445。
(229)(E)-3-(3-アセトキシ-フェニル)-N-(2-フェノキシメチル-フェニル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.41 (bs, 1H) 7.65 (dd, 1H) 7.57 (d, 1H) 7.49〜7.54 (m, 1H) 7.43〜7.49 (m, 2H) 7.13〜7.39 (m, 6H) 6.93〜7.05 (m, 3H) 6.89 (d, 1H) 5.17 (s, 2H) 2.29 (s, 3H)。
(ES+) [M+H]+: 388。
(230)(E)-N-(3-クロロ-フェニル)-3-(2, 4-ジフルオロ-3-アセトキシ-フェニル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.48 (s, 1H)、7.93 (t, J=2.05Hz, 1H)、7.71 (td, J=8.58, 6.02Hz, 1H)、7.60 (d, J=16.14Hz, 1H)、7.54 (ddd, J=8.22, 2.05, 0.88Hz, 1H)、7.40 (td, J=9.39, 1.76Hz, 1H)、7.38 (t, J=7.92Hz, 1H)、7.15 (ddd, J=7.92, 2.05, 0.88Hz, 1H)、6.91 (d, J=16.14Hz, 1H)、2.44 (s, 3H)。
(ES+) [M+H]+: 352。
(実施例12)
(231)(E)-N-(1-ベンジル-1H-インダゾール-7-イル)-3-(4-フルオロ-3-アセトキシ-フェニル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
(E)-3-(3-アセトキシ-4-フルオロ-フェニル)-アクリル酸(119mg、0.53mmol)、1-ベンジル-1H-インダゾール-7-イルアミン(118mg、0.53mmol)、EDC(123mg、0.64mmol)およびHOBT(36mg、0.27mmol)のDMF(3ml)中混合物を、RTで48時間撹拌した。次いで、混合物を水で希釈し、AcOEtで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:AcOEt9:1〜1:1)によって精製して、標題の(E)-N-(1-ベンジル-1H-インダゾール-7-イル)-3-(4-フルオロ-3-アセトキシ-フェニル)-アクリルアミド(19mg)を得た。
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.12 (s, 1H)、8.19 (s, 1H)、7.71 (d, J=7.92Hz, 1H)、7.33〜7.66 (m, 4H)、7.06〜7.33 (m, 5H)、6.91〜7.06 (m, 2H)、6.83 (d, J=16.14Hz, 1H)、5.68 (s, 2H)、2.37 (s, 3H)。
(ES+) [M+H]+: 430。
(実施例13)
(232)(E)-N-(3-クロロ-フェニル)-3-(3-メトキシ-4-スルファモイル-フェニル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
(E)-3-(3-メトキシ-4-スルファモイル-フェニル)-アクリル酸(0.291g、1.13mmol)および塩化チオニル(0.100mL、1.36mmol)の乾燥THF(15mL)中溶液を、還流温度で1時間撹拌した。次いで、追加の一定分量の塩化チオニル(0.050mL、0.68mmol)を添加し、混合物を還流温度でさらに2時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、乾燥THF(3mL)に溶解し、3-クロロ-フェニルアミン(0.109mL、1.03mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.705mL、4.12mmol)の乾燥THF(13mL)中溶液に滴下添加した。RTで16時間乾燥した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、DCMに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。得られた原材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液DCM/アセトン9/1)によって精製して、標題の(E)-N-(3-クロロ-フェニル)-3-(3-メトキシ-4-スルファモイル-フェニル)-アクリルアミド100mgを白色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.46 (s, 1H)、7.94 (t, J=2.05Hz, 1H)、7.78 (d, J=8.22Hz, 1H)、7.64 (d, J=15.85Hz, 1H)、7.58〜7.51 (m, 1H)、7.46 (d, J=0.88Hz, 1H)、7.38 (t, J=8.07Hz, 1H)、7.33 (dd, J=7.92Hz, J=1.17Hz, 1H)、7.15 (ddd, J=7.92Hz, J=2.05Hz, J=0.88Hz, 1H)、7.12 (s, 2H)、6.92 (d, J=15.85Hz, 1H)、3.97 (s, 3H)。
(ES+) [M+H]+: 367。
(実施例14)
(233)(E)-N-(3-クロロ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-スルファモイル-フェニル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
BBr3(0.680mL、0.68mmol)を、(E)-N-(3-クロロ-フェニル)-3-(3-メトキシ-4-スルファモイル-フェニル)-アクリルアミド(0.045g、0.12mmol)の乾燥DCM(12mL)中懸濁液に0°において窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物をRTにし、還流温度で4時間撹拌し、次いで氷/水に注いだ。水相を減圧下で濃縮し、得られた残渣を水と研和し、濾過し、乾燥させて、標題の(E)-N-(3-クロロ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-スルファモイル-フェニル)-アクリルアミド13mgを白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.86 (s, 1H)、10.45 (s, 1H)、7.93 (t, J=2.05Hz, 1H)、7.71 (d, J=8.51Hz, 1H)、7.60〜7.47 (m, 2H)、7.38 (t, J=8.07Hz, 1H)、7.22〜7.10 (m, 3H)、7.01 (s, 2H)、6.80 (d, J=15.55Hz, 1H)。
LC-MS: 法_N2、rt=4.62
(ES+) [M+H]+: 353。
(実施例15)
(234)ナトリウム(E)-5-(3-(3-クロロフェニルアミノ)-3-オキソプロプ-1-エニル)-2-メトキシフェニルリン酸塩
Figure 0005670338
ステップA
(E)-N-(3-クロロ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド(化合物55、1.608g、5.31mmol)を、乾燥CH3CN(80ml)およびCCl4(5.13ml、53.1mmol)に溶解し、得られた溶液を0℃に冷却した。ジメチルアミノピリジン(65mg、0.53mmol)、DIPEA(2.88ml、22.3mmol)、次いで亜リン酸ジベンジル(3.52ml、15.93mmol)を添加し、混合物をRTで1時間撹拌した。反応を0.5MのKH2PO4でクエンチし、AcOEtで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(溶離液DCM/MeOH100:1〜99:1)によって精製して、リン酸ジベンジルエステル5-[(E)-2-(3-クロロ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-2-メトキシ-フェニルエステル(1.87g)を得た。
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.34 (s, 1H)、7.93 (t, J=1.91Hz, 1H)、7.31〜7.57 (m, 15H)、7.20 (d, J=9.10Hz, 1H)、7.12 (ddd, J=7.92, 2.05, 0.88Hz, 1H)、6.65 (d, J=15.85Hz, 1H)、5.20 (d, J=8.22Hz, 4H)、3.84 (s, 3H)。
ステップB
塩化トリメチルシリル(1.68ml、13.3mmol)を、リン酸ジベンジルエステル5-[(E)-2-(3-クロロ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-2-メトキシ-フェニルエステル(1.87g、3.32mmol)およびNaI(1.99g、13.3mmol)の乾燥CH3CN(40ml)中撹拌溶液に滴下添加した。混合物をRTで1時間撹拌し、次いで水で希釈し、AcOEtで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させた。粗生成物をAcOEtおよびEt2Oと研和し、濾過し、EtOH(100ml)に溶解した。NaOMe(714mg、13.3mmol)を添加し、得られた混合物をRTで2時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固させ、残渣を水から結晶化させて、標題のナトリウム(E)-5-(3-(3-クロロフェニルアミノ)-3-オキソプロプ-1-エニル)-2-メトキシフェニルリン酸塩(1.1g)を得た。
1H NMR (DMSO-d6 + TFA)δ(ppm): 10.40 (s, 1H)、7.93 (t, J=1.91Hz, 1H)、7.64 (s, 1H)、7.46〜7.60 (m, 2H)、7.36 (d, J=8.22Hz, 1H)、7.35 (t, J=7.92Hz, 1H)、7.04〜7.20 (m, 2H)、6.64 (d, J=15.85Hz, 1H)、3.83 (s, 3H)。
LC-MS: 法N-254、rt=1.66
(ES+) [M+H]+: 384
C16H13ClNPO6Na2+3H2Oとの一致においてC、H、N:C:40.10%、H:3.77%、N:2.87%、Cl:7.52%、P:6.53%、Na:9.89%。
(実施例16)
(235)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[1-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イルメチル)-1H-インドール-7-イル]-アクリルアミド
Figure 0005670338
(E)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシフェニル)アクリル酸(0.099g、0.420mmol)を、乾燥THF(8ml)に懸濁した。SOCl2(0.037ml、0.504mmol)を添加し、混合物をRTで1時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固させ、残渣を乾燥THF(8.00ml)に溶解した。TEA(0.059ml、0.420mmol)および1-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イルメチル)-1H-インドール-7-イルアミン(0.095g、0.420mmol)を添加した。混合物をRTで18時間撹拌し、還流温度で5時間加熱し、次いでRTで48時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣をEtOAc(10ml)とH2O(2×10ml)に分離した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固させた。粗生成物をSCXカートリッジに充填し、最初にMeOHで溶出し、次いでNH3/MeOHで溶出した。標題の(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[1-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イルメチル)-1H-インドール-7-イル]-アクリルアミド(56mg)を、カラムクロマトグラフィー(溶離液:DCM100%〜DCM/MeOH98:2)後に得た。
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.97 (s, 1H)、9.20 (s, 1H)、7.81 (s, 1H)、7.49 (d, J=8.22Hz, 1H)、7.44 (d, J=15.85Hz, 1H)、7.20 (d, J=2.93Hz, 1H)、6.91〜7.11 (m, 5H)、6.64〜6.79 (m, 2H)、6.53 (d, J=2.93Hz, 1H)、5.50 (s, 2H)、3.82 (s, 3H)、3.48 (s, 3H)。
LC-MS: 法_N1、rt=1.67
(ES+) [M+H]+: 403。
(実施例17)
(236)(E)-N-(3-クロロ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-ニトロ-フェニル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
塩化チオニル(0.83mL、6.6mmol)を、(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-ニトロ-フェニル)-アクリル酸(1.05g、5.0mmol)のDCM-DMF(20-2mL)中懸濁液に少しずつ添加した。得られた溶液をRTで1.5時間撹拌した後、3-クロロ-アニリン(2.12mL、20mmol)を滴下添加し、混合物をRTでさらに2時間撹拌した。次いで、反応混合物をDCMで希釈し、水、塩酸水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。得られた原材料を、まずカラムクロマトグラフィー(溶離液DCM/MeOH)によって精製して、標題化合物1.25gを得た。
1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 10.64 (s, 1H)、8.16 (d, J=9.2Hz, 1H)、7.77 (bs, 1H)、7.73 (d, J=16.0Hz, 1H)、7.39 (m, 1H)、7.32 (s, 1H)、7.30 (m, 2H)、7.17 (m, 2H)、6.65 (t, J=15.6Hz, 1H)。
(ES+) [M+H]+: 319。
(実施例18)
(237)(E)-N-(3-クロロ-フェニル)-3-(4-アミノ-3-ヒドロキシ-フェニル)-アクリルアミド
Figure 0005670338
(E)-N-(3-クロロ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-ニトロ-フェニル)-アクリルアミド(159mg、0.5mmol)をEtOH(10ml)に懸濁し、SnCl2(562g、2.5mmol)を添加し、混合物を1.5時間還流した。RTに冷却した後、溶媒を蒸発させた。残渣を、5%重炭酸ナトリウムおよび10%酒石酸ナトリウムカリウム溶液で後処理し、AcOEtで抽出し、それを分離し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を1:1ジエチルエーテル-石油エーテル混合物と研和して、(E)-N-(3-クロロ-フェニル)-3-(4-アミノ-3-ヒドロキシ-フェニル)-アクリルアミド89mgを黄色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.16 (s, 1H)、9.34 (s, 1H)、7.93 (t, J=1.6Hz, 1H)、7.50 (m, 1H)、7.34 (m, 2H)、7.08 (m, 1H)、6.92 (s, 1H)、6.87 (m, 1H)、6.59 (d, J=8.0Hz, 1H)、6.38 (t, J=15.6Hz, 1H)、5.15 (s, 2H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.47
(ES+) [M+H]+: 289。
(実施例19)
(238)(E)-3-(4-クロロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-アクリル酸
Figure 0005670338
ステップA
水素化ナトリウム(鉱油中60%懸濁液)(1.44g、36mmol)を、トリエチルホスホノ酢酸塩(5.94ml、30mmol)の乾燥THF(60ml)中溶液に0℃で少量ずつ添加した。3-ヒドロキシ-4-ニトロベンズアルデヒド(5.01g、30mmol)をTHF(50ml)に溶解し、0℃に冷却し、水素化ナトリウム(1.44g、36mmol)をそれに少量ずつ添加した。15分後、この溶液を先に記載した溶液に0℃で滴下添加し、得られた懸濁液をRTで1.5時間撹拌した。次いで、それをHCl溶液(150ml、0.5N)に注ぎ、AcOEtで抽出した。これを乾燥させ、蒸発させ、粗残渣をAcOEt(200ml)中SnCl2(25g、111mmol)で処理し、2.5時間還流した。RTに冷却した後、反応物を5%重炭酸ナトリウムおよび10%酒石酸ナトリウムカリウム溶液で後処理し、AcOEtを分離し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を、ジエチルエーテルおよび石油エーテルで結晶化させて、(E)-3-(4-アミノ-3-ヒドロキシ-フェニル)-アクリル酸エチルエステル4.85gを褐色固体として得た。
ステップB
(E)-3-(4-アミノ-3-ヒドロキシ-フェニル)-アクリル酸エチルエステル(2.76g、13.3mmol)を、HCl溶液(6N、4ml)に懸濁し、亜硝酸ナトリウム水溶液(960mg、14mmol)を0℃で添加した。得られた懸濁液を、0℃で塩化銅(I)(2g、16mmol)の濃HCl(4ml)中溶液に添加した。混合物をゆっくりRTに温め、60℃にして30分間加熱し、時々振盪した。次いでそれをRTに冷却し、水で希釈し、DCMで抽出し、それを乾燥させ、蒸発させた。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって溶離液の石油エーテル/AcOEt90:10で精製して、(E)-3-(4-クロロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-アクリル酸エチルエステル1.46gを白色固体として得た。
ステップC
(E)-3-(4-クロロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-アクリル酸エチルエステル(1.45g、6.4mmol)を、6NのHCl(8ml)および酢酸(8ml)混合物に溶解し、85℃で3.5時間加熱した。溶媒を蒸発させて、(E)-3-(4-クロロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-アクリル酸1.23gを淡黄色固体として得た。
(実施例20)
(239)(E)-3-(2-クロロ-3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリル酸
Figure 0005670338
2-クロロ-3-ヒドロキシ-4-メトキシベンズアルデヒド(1.86g、10mmol)をピリジン(7ml)に溶解し、マロン酸(1.25g、10mmol)およびピペリジン(0.1ml)を添加し、混合物を100℃で2時間加熱し、次いでそれを1NのHCl100mlに注ぎ、AcOEtで抽出した。これを乾燥させ、蒸発させ、残渣をジエチルエーテルと研和し、濾過して、(E)-3-(2-クロロ-3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリル酸2.10gを白色固体として得、それをさらなる精製なしに使用した。
(実施例21)
(240)(E)-3-(2,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシフェニル)アクリル酸
Figure 0005670338
ステップA
DCM(2.179ml)中1MのBBr3を、2,4-ジフルオロ-3-メトキシベンズアルデヒド(0.25g、1.452mmol)のDCM中撹拌溶液に、約30分かけて滴下添加し、-10℃において窒素雰囲気下で冷却した。溶液をRTで4時間撹拌し、次いでTHF/H2O(9/1)混合物で希釈し、80℃で30分間加熱した。溶媒を除去し、残渣を10NのNaOHとEt2Oに分離した。水層を10NのHClで酸性にし、Et2O/EtOAc(2/1)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、2,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシベンズアルデヒド(225mg)を薄褐色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.73 (s, 1H)、10.12 (s, 1H)、7.33 (m, J=8.80, 7.04, 5.87Hz, 1H)、7.18〜7.27 (m, 1H)。
ステップB
2,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシベンズアルデヒド(0.255g、1.613mmol)およびマロン酸(0.168g、1.613mmol)のピリジン(6ml)およびピペリジン(0.06ml)中混合物を、1時間加熱還流した。すべての揮発性物質を除去し、残渣を飽和NaHCO3とEt2Oに分離した。水相を、pH<3になるまで37%HClで酸性にし、AcOEtで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、(E)-3-(2,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシフェニル)アクリル酸(280mg)を淡褐色固体として得た。化合物を、次のステップでさらなる精製なしに使用した。
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 12.51 (bs, 1H)、10.43 (s, 1H)、7.58 (d, J=16.14Hz, 1H)、7.29 (td, J=8.29, 6.02Hz, 1H)、7.03〜7.20 (m, 1H)、6.52 (d, J=16.14Hz, 1H)。
(実施例22)
対応する(E)-3-(3-ヒドロキシ-フェニル)-アクリル酸からの置換(E)-3-(3-アセトキシ-フェニル)-アクリル酸の調製
Figure 0005670338
実施例8に記載の手順に従って、適切なアクリル酸を無水酢酸とカップリングさせることによって、以下の化合物を調製した。
(241)(E)-3-(3-アセトキシ-4-クロロ-フェニル)-アクリル酸
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 12.48 (bs, 1H)、7.71 (d, J=1.17Hz, 1H)、7.64 (dd, J=8.51Hz, J=1.76Hz, 1H)、7.61 (d, J=7.63Hz, 1H)、7.56 (d, J=16.14Hz, 1H)、6.58 (d, J=15.85Hz, 1H)、2.35 (s, 3H)。
(ES+) [M+H]+: 241。
(242)(E)-3-(3-アセトキシ-2-クロロ-4-メトキシ-フェニル)-アクリル酸
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 12.51 (bs, 1H)、7.87 (d, J=8.80Hz, 1H)、7.79 (d, J=15.85Hz, 1H)、7.21 (d, J=9.10Hz, 1H)、6.55 (d, J=15.85Hz, 1H)、3.87 (s, 3H)、2.35 (s, 3H)。
(ES+) [M+H]+: 271。
(243)(E)-3-(3-アセトキシ-2,4-ジフルオロ-フェニル)-アクリル酸
Figure 0005670338
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 12.61 (bs, 1H)、7.85 (td, J=8.62, 6.24Hz, 1H)、7.59 (d, J=16.14Hz, 1H)、7.36 (td, J=9.17, 1.83Hz, 1H)、6.61 (d, J=16.14Hz, 1H)、2.43 (s, 3H)。
生物学的試験
(実施例1)
以下の化合物
1、2、6、7、8、17、19、21、25、28、32、39、40、41、42、44、45、46、47、48、49、50、51、52、55、58、59、62、64、65、71、72、78、79、81、141、143、144、145、146、147、148、149、150、153、154、157、158、159、162、163、166、169、170、171、172、173、183
を、先の薬理部分に記載の方法に従って、カルシウム保持能(CRC)アッセイにおいて1μM濃度でスクリーニングしたが、これらはMPTPに対して強力な阻害効果を示し、CRC効率値は2を超えた。

Claims (12)

  1. 一般式(I)
    Figure 0005670338
     [式中、
    Wは、アリールまたはヘテロアリールであり、
    aは、0、1、2または3であり、
    Rは、ハロゲン;(C1〜C3)アルコキシ;
    (C1〜C2)ハロアルコキシ;(C1〜C2)ハロアルキル;NR1R2;CN;SO2NH2;あるいは任意選択により置換されている(C1〜C6)アルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、
    R'は、水素；ハロゲン;(C1〜C3)アルコキシ;
    (C1〜C2)ハロアルコキシ;(C1〜C2)ハロアルキル;CN;SO2NH2;あるいは任意選択により置換されている(C1〜C6)アルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、
    R''は、独立に、
    ハロゲン;(C1〜C3)アルキル;(C1〜C3)アルコキシ;(C1〜C3)アルコキシアルキル;(C1〜C2)ハロアルコキシ;(C1〜C2)ハロアルキル;NR3R4;または(CH2)n-X-(CH2)m-Q
    (式中、n、mは独立に、0、1または2であり、
    Xは、直接結合;O;S;NH;N(C1〜C3)アルキルであり、
    Qは、任意選択により置換されているアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルである)
    から選択され、
    R1、R2、R3およびR4は、同じか異なっており、互いに独立に、水素原子;(C1〜C3)アルキルであり、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になったR1-N-R2およびR3-N-R4は、式
    Figure 0005670338
     （式中、
    R5は、水素原子または(C1〜C3)アルキル基である)
    の複素環式基を形成することができ、
    Wがフェニルである場合、aは0ではなく、
    Wがインダゾール-5-イルまたはピリド-2-イルである場合、Rは、(C1〜C3)アルコキシ以外であり、
    「アリール」は、単結合を介して互いに縮合または結合している、1個または2個の環部分の任意の芳香族炭素環式環系を意味し、
    「ヘテロアリール」は、炭素原子ならびに窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個または複数のヘテロ原子を含む、単環式または多環式芳香族環を意味し、
    「ヘテロシクロアルキル」は、炭素および水素原子、ならびに窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む非芳香族単環式または多環式環を意味する]
    の化合物、ならびにその互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、エピマー、これらの混合物および薬学的に許容されるそれらの塩。
  2. Wが、1個または2個の基R''によって置換されているフェニル環であり、
    Rが、ハロゲン;(C1〜C3)アルコキシ;(C1〜C3)アルキルであり、
    R'が、水素であり、
    R''が、独立に、
    ハロゲン;(C1〜C3)アルコキシアルキル;(C1〜C2)ハロアルキルまたは(CH2)n-X-(CH2)m-Q
    (式中、nが、0または1であり、
    mが、0または1であり、
    Xが、O;S;NH;N(C1〜C3)アルキルであり、
    Qが、アリールまたはヘテロアリールである)
    から選択される、請求項1に記載の化合物、ならびにその互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、エピマー、これらの混合物および薬学的に許容されるそれらの塩。
  3. Rが、フッ素;メトキシ;メチルであり、
    R''が、ハロゲンまたは(CH2)n-X-(CH2)m-Q
    (式中、nおよびmが、それらの合計(n+m)が1に等しくなるように選択され、
    Xが、Oであり、
    Qが、アリールまたはヘテロアリールである)
    である、請求項1又は2に記載の化合物、ならびにその互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、エピマー、これらの混合物および薬学的に許容されるそれらの塩。
  4. Wが、1個または2個の基R''によって任意選択により置換されている二環式アリールまたは二環式ヘテロアリール環であり、
    Rが、ハロゲン;(C1〜C3)アルコキシ;(C1〜C3)アルキルであり、
    R'が、水素であり、
    R''が、独立に、
    ハロゲン;(C1〜C2)ハロアルキル;4-(C1〜C3)アルキルピペラジン-1-イルまたは(CH2)n-X-(CH2)m-Q
    (式中、nが、0または1であり、
    mが、0または1であり、
    Xが、O;S;NH;N(C1〜C3)アルキルであり、
    Qが、アリールまたはヘテロアリールである)
    から選択される、請求項1に記載の化合物、ならびにその互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、エピマー、これらの混合物、および薬学的に許容されるそれらの塩。
  5. Wが、非置換であり、または1個の基(CH2)n-X-(CH2)m-Q
    (式中、nおよびmは、それらの合計(n+m)が1に等しくなるように選択され、
    Xは、Oであり、
    Qは、アリールまたはヘテロアリールである)
    によって置換されている二環式アリールまたは二環式ヘテロアリール環であり、
    塩素;臭素;(C1〜C2)ハロアルキル;4-(C1〜C3)アルキルピペラジン-1-イルから選択される第2の基R''によって任意選択により置換されており、
    Rが、フッ素;メトキシ;メチルである、
    請求項1、4に記載の化合物、ならびにその互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、エピマー、これらの混合物、および薬学的に許容されるそれらの塩。
  6. 任意選択により、
    (E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-ナフタレン-1-イル-アクリルアミド;
    (E)-N-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
    (E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-アクリルアミド;
    (E)-N-(2-クロロ-ピリジン-4-イル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
    (E)-N-(3-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
    (E)-N-(3,4-ジクロロ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
    (E)-N-(3-クロロ-4-メトキシ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
    (E)-N-(2,3-ジクロロ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
    (E)-N-(3-ベンジルアミノ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
    (E)-N-[3-(ベンジル-メチル-アミノ)-フェニル]-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
    (E)-N-[2-クロロ-3-(ピリジン-4-イルメトキシ)-フェニル]-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド塩酸塩;
    (E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{3-[(ピリジン-4-イルメチル)-アミノ]-フェニル}-アクリルアミド;
    (E)-N-(3-ベンジルオキシ-2-クロロ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
    (E)-N-(2-ベンジルオキシ-3-クロロ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
    (E)-N-(1-ベンジル-1H-インドール-4-イル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
    (E)-N-[3-クロロ-2-(ピリジン-4-イルメトキシ)-フェニル]-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
    (E)-N-[4-クロロ-3-(ピリジン-4-イルメトキシ)-フェニル]-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
    (E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(1-メチル-1H-インドール-4-イル)-アクリルアミド;
    (E)-N-(1-ベンジル-1H-インドール-7-イル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
    (E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[3-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-フェニル]-アクリルアミド;
    (E)-3-(4-フルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-N-(2-フェノキシメチル-フェニル)-アクリルアミド;
    (E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[3-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-フェニル]-アクリルアミド塩酸塩;
    (E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[3-(ピリジン-4-イルオキシメチル)-フェニル]-アクリルアミド塩酸塩;
    (E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(3-オキサゾール-5-イル-フェニル)-アクリルアミド;

    (E)-N-(2-ベンジルスルファニル-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
    (E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アクリルアミド塩酸塩;
    (E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(2-フェノキシメチル-フェニル)-アクリルアミド;
    (E)-N-ベンゾオキサゾール-4-イル-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
    (E)-N-(1-ベンジル-1H-ベンゾイミダゾール-4-イル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
    (E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-4-イル)-アクリルアミド塩酸塩;
    (E)-N-(1-ベンジル-1H-インダゾール-7-イル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
    (E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(1-メチル-1H-ベンゾトリアゾール-4-イル)-アクリルアミド;
    (E)-N-(1-ベンジル-1H-インダゾール-4-イル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド塩酸塩;
    (E) N-(2-ベンジル-2H-インダゾール-7-イル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
    (E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(2-メチル-2H-インダゾール-7-イル)-アクリルアミド;
    (E)-N-[3-(2,5-ジメチル-2H-ピラゾール-3-イルメトキシ)-フェニル]-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
    (E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメトキシ)-フェニル]-アクリルアミド;
    (E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[2-(3-メトキシ-フェノキシメチル)-フェニル]-アクリルアミド;
    (E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[2-(2-メトキシ-フェノキシメチル)-フェニル]-アクリルアミド;
    (E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[2-(4-メトキシ-フェノキシメチル)-フェニル]-アクリルアミド;
    (E)-N-(2-シクロブトキシメチル-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
    (E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[2-(ピリジン-4-イルオキシメチル)-フェニル]-アクリルアミド塩酸塩;
    (E)-N-[2-(4-フルオロ-フェノキシメチル)-フェニル]-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
    (E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[2-(4-イミダゾール-1-イル-フェノキシメチル)-フェニル]-アクリルアミド;
    (E)-N-[2-(2-フルオロ-フェノキシメチル)-フェニル]-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
    (E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(2-メトキシメチル-フェニル)-アクリルアミド;
    (E)-N-[2-(3-フルオロ-フェノキシメチル)-フェニル]-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
    (E) N-(3-ブロモ-フェニル)-3-(4-フルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-アクリルアミド;
    (E)-N-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-3-(4-フルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-アクリルアミド;
    (E)-N-(2,3-ジクロロ-フェニル)-3-(4-フルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-アクリルアミド;
    (E)-N-(1-ベンジル-1H-インドール-7-イル)-3-(4-フルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-アクリルアミド;
    (E)-N-(3-フルオロ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
    (E)-N-(3-クロロ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
    (E)-N-(2-クロロ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
    (E)-N-(4-クロロ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
    (E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(3-ヨード-フェニル)-アクリルアミド;
    (E)-N-(3-ブロモ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
    (E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)- N-(3-イソプロポキシ-フェニル)-アクリルアミド;
    (E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(3-フェノキシ-フェニル)-アクリルアミド;
    (E)-N-(3-ベンジルオキシ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
    (E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(3-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
    (E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド;
    (E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[3-(ピリジン-4-イルメトキシ)-フェニル]-アクリルアミド;
    (E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[3-(1-メチル-ピペリジン-3-イルメトキシ)-フェニル]-アクリルアミド;
    (E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[3-(ピリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-アクリルアミド;
    (E)-N-(3,5-ジクロロ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
    (E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-アクリルアミド;
    (E)-N-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
    (E)-N-(3-クロロ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メチル-フェニル)-アクリルアミド;
    (E)-3-(4-フルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-N-ナフタレン-1-イル-アクリルアミド;
    (E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(4-メトキシ-ピリミジン-2-イル)-アクリルアミド;
    (E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[3-(1H-テトラゾール-5-イルメトキシ)-フェニル]-アクリルアミド;
    (E)-N-(3-クロロ-フェニル)-3-(4-フルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-アクリルアミド;
    (E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(2-フェネチルオキシ-フェニル)-アクリルアミド;
    (E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[2-(ピリジン-4-イルメトキシ)-フェニル]-アクリルアミド塩酸塩;
    (E)-3-(4-フルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-N-[3-(ピリジン-4-イルメトキシ)-フェニル]-アクリルアミド塩酸塩;
    (E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[3-(ピリジン-4-イルメチルスルファニル)-フェニル]-アクリルアミド塩酸塩;
    (E)-N-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
    (E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-アクリルアミド;
    (E)-N-(4-エトキシ-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
    (E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(1-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-アクリルアミド;
    (E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[3-(5-メチル-フラン-2-イルメトキシ)-フェニル]-アクリルアミド;
    (E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[3-(ピリジン-3-イルメトキシ)-フェニル]-アクリルアミド;
    (E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(3-フェネチルオキシ-フェニル)-アクリルアミド;
    (E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[3-(ピリジン-2-イルメトキシ)-フェニル
    ]-アクリルアミド;
    (E)-N-(5-クロロ-2-フェノキシメチル-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
    (E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-2-フェノキシメチル-フェニル]-アクリルアミド塩酸塩;
    (E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[2-(3-トリフルオロメチル-フェノキシメチル)-フェニル]-アクリルアミド;
    (E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[2-(3-クロロ-フェノキシメチル)-フェニル]-アクリルアミド;
    (E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[2-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェノキシメチル)-フェニル]-アクリルアミド塩酸塩;
    (E)-3-(4-フルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-N-{2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド トリフルオロ酢酸塩;
    (E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[2-(2-トリフルオロメチル-フェノキシメチル)-フェニル]-アクリルアミド;
    (E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{2-[3-(ピペリジン-4-イルオキシ)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド;
    (E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{2-[4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド塩酸塩;
    (E)-3-(4-クロロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-N-{2-[3-(ピペリジン-4-イルオキシ)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド;
    (E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド;
    (E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{2-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド;
    (E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{2-[3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド塩酸塩;
    (E)-3-(4-クロロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-N-(3-クロロ-フェニル)-アクリルアミド;
    (E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{2-[3-(4-メチル-イミダゾール-1-イル)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド;
    (E)-3-(2-クロロ-3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(3-クロロ-フェニル)-アクリルアミド;
    (E)-3-(4-フルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-N-[3-(ピリジン-4-イルメチルスルファニル)-フェニル]-アクリルアミド;
    (E)-N-(1-ベンジル-1H-インダゾール-7-イル)-3-(4-フルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-アクリルアミド;
    (E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド塩酸塩;
    (E)-N-(3-ベンジル-3H-ベンゾイミダゾール-4-イル)-3-(4-フルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-アクリルアミド;
    (E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[2-(4-トリフルオロメチル-フェノキシメチル)-フェニル]-アクリルアミド;
    (E)-N-[2-(2-クロロ-フェノキシメチル)-フェニル]-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
    (E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[1-(4-イミダゾール-1-イル-ベンジル)-1H-インドール-7-イル]-アクリルアミド;
    (E)-3-(4-フルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-N-[1-(4-イミダゾール-1-イル-ベンジル)-1H-インドール-7-イル]-アクリルアミド;
    (E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イルメチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド;
    (E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{2-{3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド塩酸塩;
    (E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{2-[4-(4-メチル-イミダゾール-1-イル)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド塩酸塩;
    (E)-N-(1-ベンジル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-7-イル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
    (E)-N-(3-クロロ-ナフタレン-1-イル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
    (E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[2-(2-メチル-2H-ピラゾール-3-イルオキシメチル)-フェニル]-アクリルアミド;
    (E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[2-(3-ピペラジン-1-イル-フェノキシメチル)-フェニル]-アクリルアミド;
    (E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[1-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イルメチル)-1H-インドール-7-イル]-アクリルアミド;
    (E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[1-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルメチル)-1H-インドール-7-イル]-アクリルアミド;
    (E)-N-(3-クロロ-フェニル)-3-(2,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-アクリルアミド;
    (E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェノキシメチル)-フェニル]-アクリルアミド塩酸塩;
    (E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド;
    (E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[2-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェノキシメチル)-フェニル]-アクリルアミド トリフルオロ酢酸塩;
    (E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{1-[3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ベンジル]-1H-インドール-7-イル}-アクリルアミド;
    (E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{2-[2-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド;
    (E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{2-[3-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド;
    (E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド トリフルオロ酢酸塩;
    (E)-3-(4-フルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-N-[2-(4-イミダゾール-1-イル-フェノキシメチル)-フェニル]-アクリルアミド;
    (E)-3-(2,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-N-{2-[3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド;
    (E)-3-(2-クロロ-3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{2-[3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド;
    (E)-N-(3-クロロ-フェニル)-3-(4-シアノ-3-ヒドロキシ-フェニル)-アクリルアミド;
    (E)-3-(4-シアノ-3-ヒドロキシ-フェニル)-N-{2-[3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド;
    (E)-3-(2,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-N-{2-[3-(ピペリジン-4-イルオキシ)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド;
    (E)-3-(2,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル) N-{2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド;
    (E)-3-(2,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-N-{2-[4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド;
    (E)-3-(2-クロロ-3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(2-[3-(ピペリジン-4-イルオキシ)-フェノキシメチル]-フェニル)-アクリルアミド;
    (E)-3-(4-シアノ-3-ヒドロキシ-フェニル)-N-{2-[3-(ピペリジン-4-イルオキシ)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド;
    (E)-3-(4-シアノ-3-ヒドロキシ-フェニル)-N-{2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェノキシメチル]-フェニル)-アクリルアミド;
    (E)-N-(3-ベンジル-3H-ベンゾイミダゾール-4-イル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
    (E)-N-[2-(4-クロロ-フェノキシメチル)-フェニル]-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
    (E)-N-(3-クロロ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-スルファモイル-フェニル)-アクリルアミド;
    ナトリウム(E)-5-(3-(3-クロロフェニルアミノ)-3-オキソプロパ-1-エニル)-2-メトキシフェニルリン酸塩;
    (E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[1-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イルメチル)-1H-インドール-7-イル]-アクリルアミド;
    (E)-N-(3-クロロ-フェニル)-3-(4-アミノ-3-ヒドロキシ-フェニル)-アクリルアミドからなる群から選択される薬学的に許容されるその塩の形態の、請求項1から5のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、ならびにその互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、および混合物。
  7. 請求項1から6のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物を調製する方法であって、(a)式(II)(式中、RおよびR'は、請求項1に定義の通りである)のヒドロキシケイ皮酸を、ヒドロキシル保護剤と反応させて、式(III)
    Figure 0005670338
     (式中、RおよびR'は、先に定義の通りであり、PGは保護基である)
    の対応する保護された化合物を得るステップ、
    (b)先に定義の式(III)の化合物のカルボキシル部分をアミド化するように活性化して、式(V)
    Figure 0005670338
     (式中、R、R'およびPGは、先に定義の通りであり、LGは、カルボキシル部分の任意の適切な活性化基である)
    の化合物を得るステップ、
    (c)式(IV)(式中、W、R''およびaは、請求項1に定義の通りである)のアミノ化合物を、先に定義の式(V)の化合物でアシル化して、式(VI)(式中、R、R'、R''、W、aおよびPGは、先に定義の通りである)の化合物を得るステップ、
    Figure 0005670338
     (d)先に定義の式(VI)の化合物から保護基PGを除去して、式(I)の化合物を得、所望に応じて、式(I)の化合物を式(I)の別の化合物に変換するか、または式(I)の化合物を薬学的に許容される塩に変換するか、またはその塩を式(I)の遊離化合物に変換するステップを含む方法。
  8. 請求項1から6のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物を調製する方法であって、
    (a)請求項7に定義の式(II)の化合物のカルボキシル部分をアミド化するように活性化して、式(Va)
    Figure 0005670338
     (式中、RおよびR'は、請求項1に定義の通りであり、LGは、請求項7に定義の通りである)
    の化合物を得るステップ、
    (b)請求項7に定義の式(IV)のアミノ化合物を、先に定義の式(Va)の化合物でアシル化して、式(I)(式中、R、R'、R''、Wおよびaは、請求項1に定義の通りである)の化合物を得、
    Figure 0005670338
     所望に応じて、式(I)の化合物を式(I)の別の化合物に変換するか、または式(I)の化合物を薬学的に許容される塩に変換するか、またはその塩を式(I)の遊離化合物に変換するステップを含む方法。
  9. 請求項1から6のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物を調製する方法であって、(a)式(VII)(W、R''は、請求項1に定義の通りであり、aは、0、1または2であり、Xは、OまたはSである)のアミノ化合物を、請求項7に定義の式(V)の化合物でアシル化して、式(VIII)(式中、R、R'、R''、W、a、XおよびPGは、先に定義の通りである)の化合物を得るステップ、
    Figure 0005670338
     (b)先に定義の式(VIII)の化合物を、式(IX)(式中、Yは、任意の適切な脱離基またはヒドロキシ基であり、mおよびQは、請求項1に定義の通りである)の化合物でアルキル化して、式(X)(式中、R、R'、R''、W、a、m、X、QおよびPGは、先に定義の通りである)の化合物を得るステップ、
    Figure 0005670338
     (c)先に定義の式(X)の化合物から保護基を除去して、式(Ia)(式中、R、R'、R''、W、a、m、XおよびQは、先に定義の通りである)の化合物を得、所望に応じて、式(Ia)の化合物を式(Ia)の別の化合物に変換するか、または式(Ia)の化合物を薬学的に許容される塩に変換するか、またはその塩を式(Ia)の遊離化合物に変換するステップ
    Figure 0005670338
     を含む方法。
  10. 治療に使用するための、請求項1から6のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物、ならびにそのラセミ体、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、エピマー、これらの混合物および薬学的に許容されるそれらの塩。
  11. 虚血/再かん流損傷または酸化的損傷、加齢性疾患、変形性および神経変性疾患から生じる疾患を予防および/または治療する医薬品の調製のための、請求項10に記載の化合物。
  12. 急性心筋梗塞、心不全、器官虚血、虚血性および外傷性脳損傷、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ウルリッヒ先天性筋ジストロフィー、ベスレムミオパチー、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、糖尿病I型およびII型、糖尿病性合併症、高血糖性組織損傷、低血糖性(hyopglycemic)組織損傷、胆汁うっ滞、アルコール誘発性損傷を予防および/または治療する医薬品の調製のための、請求項11に記載の化合物。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2015003921A (ja) * 2008-10-27 2015-01-08 コンジェニア・エッセエッレエッレ ミトコンドリアの膜透過性遷移の阻害剤として有用なアクリルアミド誘導体

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2799427T3 (en) 2006-07-05 2018-10-22 Fibrotech Therapeutics Pty Ltd Therapeutic compounds
KR20160017139A (ko) * 2007-12-21 2016-02-15 피브로테크 세라퓨틱 피티와이 엘티디 항섬유증 제제의 할로겐화 유사체
EP2947073B1 (en) 2009-10-22 2019-04-03 Fibrotech Therapeutics Pty Ltd Fused ring analogues of anti-fibrotic agents
WO2012008549A1 (ja) * 2010-07-15 2012-01-19 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
JP5797476B2 (ja) * 2011-06-24 2015-10-21 株式会社ダイセル 不飽和カルボン酸アミド組成物の製造方法
US20140221649A1 (en) * 2011-06-24 2014-08-07 Daicel Corporation Novel compound
US20150182546A1 (en) * 2013-03-15 2015-07-02 Mitochondrial Concepts Llc Therapeutic agent for enhancing mitochondrial function
WO2015191533A1 (en) * 2014-06-13 2015-12-17 East Carolina University Methods of using carnosinol and analogs thereof
EP2993175A1 (en) 2014-09-05 2016-03-09 IEO - Istituto Europeo di Oncologia Srl Thienopyrroles as histone demethylase inhibitors
CN105601540B (zh) * 2016-04-01 2017-09-29 南阳师范学院 一种4‑氨基甲酸酯‑3‑甲氧基肉桂酸苯酰胺类化合物及其制备方法和用途
KR102657420B1 (ko) * 2016-10-14 2024-04-12 유니베르시다데 도 포르토 하이드록시시나믹 유도체, 방법 및 그의 용도
LT3565806T (lt) 2017-01-06 2022-06-10 Rivus Pharmaceuticals, Inc. Nauji fenilo dariniai
KR20190115451A (ko) 2017-02-03 2019-10-11 세르타 테라퓨틱스 피티와이 엘티디. 항-섬유성 화합물
GB202013728D0 (en) 2020-09-01 2020-10-14 Nrg Therapeutics Ltd Novel compounds
GB202013731D0 (en) 2020-09-01 2020-10-14 Nrg Therapeutics Ltd Novel cmpounds
GB202202921D0 (en) 2022-03-02 2022-04-13 Nrg Therapeutics Ltd Novel compounds

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2832268A1 (de) * 1978-07-22 1980-01-31 Bayer Ag Pseudotrisaccharide
JP3168915B2 (ja) * 1995-05-25 2001-05-21 田辺製薬株式会社 医薬組成物
AU1811397A (en) * 1996-02-29 1997-09-16 Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. Imidazole derivatives and vascular wall thickening inhibitor
JP5278983B2 (ja) * 1999-11-17 2013-09-04 塩野義製薬株式会社 アミド化合物の新規用途
US7217722B2 (en) * 2000-02-01 2007-05-15 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Nitrogen-containing compounds having kinase inhibitory activity and drugs containing the same
WO2001068585A1 (fr) 2000-03-14 2001-09-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux composes amides
US6414013B1 (en) * 2000-06-19 2002-07-02 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Thiophene compounds, process for preparing the same, and pharmaceutical compositions containing the same background of the invention
DE10115994A1 (de) * 2001-03-30 2002-10-10 Wella Ag (p-Amino-hydroxyphenyl)acrylamid-Derivate und diese Verbindungen enthaltende Färbemittel
US7429593B2 (en) * 2001-09-14 2008-09-30 Shionogi & Co., Ltd. Utilities of amide compounds
JP2005518371A (ja) 2001-12-10 2005-06-23 アムジエン・インコーポレーテツド バニロイド受容体リガンド及び治療に於けるこれらの使用
JP4239463B2 (ja) * 2002-04-09 2009-03-18 大正製薬株式会社 ３−トリフルオロメチルアニリド誘導体
KR101063462B1 (ko) 2002-08-29 2011-09-08 템플 유니버시티-오브 더 커먼웰쓰 시스템 오브 하이어 에듀케이션 아릴 및 헤테로아릴 프로펜 아미드, 이들의 유도체 및 이의치료학적 용도
US7585997B2 (en) * 2003-12-31 2009-09-08 Chesterford Enterprises Limited Compounds and compositions for treating dysproliferative diseases, and methods of use thereof
US7671077B2 (en) * 2004-07-19 2010-03-02 Leu-Fen Hou Lin Neuroprotective small organic molecules, compositions and uses related thereto
US7652041B2 (en) * 2005-01-14 2010-01-26 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Cinnamide and hydrocinnamide derivatives with kinase inhibitory activity
CA2599989A1 (en) * 2005-03-03 2006-09-08 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. N-phenyl benzamide derivatives as sirtuin modulators
WO2008028314A1 (fr) * 2006-08-07 2008-03-13 Lotus Pharmaceutical Co., Ltd. Dérivés de catéchol, composition et application associées
EP2179984A1 (en) * 2008-10-27 2010-04-28 Congenia S.r.l. Acrylamido derivatives useful as inhibitors of the mitochondrial permeability transition

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2015003921A (ja) * 2008-10-27 2015-01-08 コンジェニア・エッセエッレエッレ ミトコンドリアの膜透過性遷移の阻害剤として有用なアクリルアミド誘導体

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