ES2552051T3 - Derivados de acrilamido útiles como inhibidores de la transición de la permeabilidad mitocondrial - Google Patents

Derivados de acrilamido útiles como inhibidores de la transición de la permeabilidad mitocondrial Download PDF

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Simon Plyte
Marco Ballarini
Anna Cappa
Giacomo Carenzi
Saverio Minucci
Gilles Pain
Manuela Villa
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Abstract

Un compuesto de fórmula general (I)**Fórmula** en la que: W es arilo o heteroarilo; a es 0, 1, 2 o 3; R y R' son iguales o diferentes e, independientemente el uno del otro, se seleccionan entre: hidrógeno; halógeno; alcoxi (C1-C3); haloalcoxi (C1-C2); haloalquilo (C1-C2); NR1R2; CN; SO2NH2; o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, arilo o heteroarilo; R" se selecciona independientemente entre: halógeno; alquilo (C1-C3); alcoxi (C1-C3); alcoxialquilo (C1-C3); haloalcoxi (C1-C2); haloalquilo (C1-C2); NR3R4; o (CH2)n-X-(CH2)m-Q, en el que: n, m independientemente, son 0, 1 o 2; X es un enlace directo; O; S; NH; Nalquilo (C1-C3); Q es un arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo; R1, R2, R3 y R4 son iguales o diferentes e, independientemente entre sí, son un átomo de hidrógeno; un alquilo (C1-C3) o, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, R1-N-R2 y R3-N-R4 pueden formar un anillo heterocíclico de fórmula:**Fórmula** en la que: R5 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C3); en el que cualquiera de los grupos alquilo (C1-C6), arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo anteriores puede estar opcionalmente sustituido adicionalmente en cualquiera de sus posiciones libres con uno o más grupos; y en el que un grupo cicloalquilo puede tener uno o más dobles enlaces carbono-carbono en el anillo, siempre y cuando el anillo no se haga aromático por su presencia; y en el que un grupo heterocicloalquilo puede tener uno o más dobles enlaces carbono-carbono o dobles enlaces carbono-heteroátomo en el anillo, siempre y cuando el anillo no se haga aromático por su presencia; con la condición de que: se excluya (E)-3-(3-hidroxifenil)-N-[4-[[4-[[(E)-3-(3-hidroxifenilo)prop-2-enoil]-amino]-fenil]-metil]-fenil]-acrilamida y cuando W sea fenilo, a no sea 0; cuando W sea fenilo y R sea hidrógeno, R" sea distinto de cloro, metilo, isopropilo, CF3 o NH2; cuando W sea indazol-5-ilo o pirid-2-ilo, R sea distinto de hidrógeno, alcoxi (C1-C3); así como sus isómeros, tautómeros, formas racémicas, enantiómeros, diastereómeros, epímeros, mezclas del mismo y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Description

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(I).
[0026] En otra realización, la invención proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula general (I), comprendiendo el proceso:
(a)
acilar un compuesto de amino de fórmula (VII), en la que W, R" son como se han definido anteriormente, a es 0, 1 o 2 y X es 0 o S, con un compuesto de fórmula (V), como se ha definido anteriormente, para dar un compuesto de
(b)
la alquilación de un compuesto de fórmula (VIII), como se ha definido anteriormente, con un compuesto de fórmula (IX), en la que Y es cualquier grupo saliente adecuado o un grupo hidroxi, m y Q son como se han definido anteriormente, para dar un compuesto de fórmula (X), en la que R, R’, R", W, a, m, X, Q y PG son como se han definido anteriormente
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(c) retirar el grupo protector a partir de un compuesto de fórmula (X), como se ha definido anteriormente, para dar un compuesto de fórmula (la), en la que R, R’, R", W, a, m, X y Q son como se han definido anteriormente, y, si se desease, convertir un compuesto de fórmula (la) en otro compuesto de fórmula (la), o convertir un compuesto de fórmula (la) en una sal farmacéuticamente aceptable o convertir la sal del mismo en el compuesto libre de fórmula (la).
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[0027] En otra realización, la invención proporciona compuestos de la fórmula general (I), como se ha definido 25 anteriormente, así como sus isómeros, formas racémicas, tautómeros, enantiómeros, diastereómeros, epímeros, mezclas de los mismos y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para uso en terapia.
[0028] La presente invención también se refiere al uso del compuestos de la fórmula general (I) como se han definido anteriormente, así como sus isómeros, formas racémicas, tautómeros, enantiómeros, diastereómeros, epímeros,
30 mezclas de los mismos y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para la preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de enfermedades y afecciones asociadas con la actividad de la PTPM.
[0029] La presente invención también se refiere a las composiciones farmacéuticas que contienen uno o más 35 compuestos de la fórmula general (I), como se ha definido anteriormente, y/o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Descripción detallada de la invención
40 [0030] Todos los términos como se usan en esta solicitud, a menos que se indique otra cosa, se entenderán en su significado ordinario como se conocen en la técnica. Otras definiciones más específicas para determinados términos
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como se usa en la presente solicitud se exponen a continuación y se pretende aplicar uniformemente a lo largo de la memoria descriptiva y las reivindicaciones a menos que otra definición expresamente proporcione una definición más amplia.
5 [0031] El término "arilo" se refiere a cualquier sistema de anillo carbocíclico aromático de 1 o 2 restos de anillo, ya sea fusionado o engarzado el uno al otro a través de un enlace sencillo. Los grupos arilo adecuados incluyen, pero sin limitación, fenilo, α-o β-naftilo, bifenilo, indanilo, indenilo y similares.
[0032] El término "heteroarilo" se refiere a anillos aromáticos monocíclicos o policíclicos que comprenden átomos de carbono y uno o más heteroátomos, preferentemente, de 1 a 3 heteroátomos, independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Como es bien conocido por los expertos en la materia, los anillos heteroarilo tienen menos carácter aromático que todos sus homólogos de carbono. Por tanto, para los propósitos de la invención, un grupo heteroarilo necesita tener solo un cierto grado de carácter aromático. Los ejemplos ilustrativos de grupos heteroarilo incluyen, pero sin limitación, furilo, benzofuranilo, benzodioxolilo, tienilo, piridilo, piridil-N-óxido; pirimidilo, 15 pirimidinilo, piridazinilo, pirazilo, pirazinilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, quinolilo, (1,2,3,)-y (1,2,4)-triazolilo, tetrazolilo, triazinilo, piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo, imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo, indazolilo, isotiazolilo, indolilo, benzoimidazolilo, benzotriazolilo, benzoxazolilo, oxadiazolilo y similares. El término "heterocicloalquilo" se refiere a un anillo monocíclico o policíclico no aromático que comprende átomos de carbono y de hidrógeno y al menos un heteroátomo, preferentemente, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Un grupo heterocicloalquilo puede tener uno o más dobles enlaces carbono-carbono o dobles enlaces carbono-heteroátomos en el anillo, siempre que el anillo no se represente aromático por su presencia. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen, pero sin limitación, aziridinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, tiazolidinilo, oxazolidinilo, tetrahidrotienilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofuranilo, tetrahidropiranilo, pirazolidinilo, 1,3-dioxolanilo, pirrolidinilo, piranilo, dihidropiranilo, isoxazolidinilo, imidazolidinilo y similares. Un grupo heterocicloalquilo puede estar
25 sin sustituir o sustituido con uno o dos sustituyentes.
[0033] El término "cicloalquilo" se refiere a cualquier sistema de anillo carbocíclico no aromático de 1 o 2 restos de anillo. Un grupo cicloalquilo puede tener uno o más dobles enlaces carbono-carbono en el anillo, siempre que el anillo no se represente aromático en su presencia. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero sin limitación, grupos cicloalquilo (C3-C7), tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo, y terpenos cíclicos y bicíclicos saturados y grupos cicloalquenilo (C3-C7), tales como ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo y cicloheptenilo, y terpenos cíclicos y bicíclicos insaturados.
[0034] Los términos "alquilo (C1-C3)" o "alcoxi (C1-C3)" se refieren a cualquier grupo, tales como metilo, etilo, 35 n-propilo, isopropilo, metoxi, etoxi, n-propoxi e isopropoxi.
[0035] El término "haloalcoxi (C1-C2)" se refiere a un grupo alcoxi (C1-C2) sustituido en los átomos de carbono con uno o más átomos de halógeno. Tales grupos incluyen, pero sin limitación, trifluorometoxi, difluorometoxi, 2,2-difluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 2-cloroetoxi, 1-fluoro-2,2,-dicloroetoxi y similares.
[0036] El término "haloalquilo (C1-C2)" se refiere a un grupo haloalquilo C1-C2, siendo en particular CF3.
[0037] El término "halógeno" se refiere a un átomo de flúor, de cloro, de bromo o de yodo.
45 [0038] Los términos "alquilo", "alquilo (C1-C6)" o "alcoxi" se refiere, salvo que se disponga lo contrario, a cualquier grupo alcoxi o alquilo C1-C9 lineal o ramificado, por lo tanto que comprende los grupos anteriormente mencionados "alquilo (C1-C3)" o "alcoxi (C1-C3)" y que también comprende n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, n-pentiloxi, n-hexiloxi y similares.
[0039] Cualquiera de los anteriores grupos alquilo (C1-C6), arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos de manera adicional en cualquiera de sus posiciones libres por uno o más grupos, por ejemplo de 1 a 6 grupos, seleccionados entre: halógeno, carboxi, ciano, alquilo, alquilo polifluorinado, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquil-heteroarilo, heteroaril-alquilo, amino-alquilo, grupos amino y derivados de los mismos, tales como, por ejemplo, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, ureido, alquilureido o
55 arilureido; grupos carbonilamino y derivados de los mismos, tales como, por ejemplo, formilamino, alquilcarbonilamino, alquenilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino; grupos hidroxi y derivados de los mismos, tales como, por ejemplo, alcoxi, alcoxi polifluorinado alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi o cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, aril-alcoxi, heteroaril-alcoxi; grupo carbonilos y derivados de los mismos, tales como, por ejemplo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo; derivados sulfurados, tales como, por ejemplo, alquiltio, ariltio, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, arilsulfoniloxi, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo o dialquilaminosulfonilo.
[0040] A su vez, siempre que sea apropiado, cada uno de los sustituyentes anteriores puede estar sustituido 65 adicionalmente por uno o más de los grupos anteriormente mencionados.
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[0041] Los términos "alquenilo" o "alquinilo" se refiere, salvo que se disponga lo contrario, a cualquier grupo alquenilo
o alquinilo lineal o ramificado insaturado, tales como, por ejemplo, vinilo, alilo, 1-propenilo, isopropenilo, 1-, 2-o 1-butenilo, pentenilo, hexenilo, etinilo, 1-o 2-propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo y similares.
5 [0042] Los términos "alquilo polifluorinado" o "alcoxi polifluorinado" se refiere a cualquier grupo alcoxi o alquilo C1-C6 lineal o ramificado como se ha definido anteriormente, en el que más de un átomo de hidrógeno está reemplazado por átomos de flúor, tales como, por ejemplo, trifluorometilo, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetoxi, 1,2-difluoroetilo, 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropil-2-ilo y similares.
10 [0043] De todo lo anterior, está claro para el experto que cualquier grupo cuyo nombre se haya identificado como un nombre compuesto, tal como, por ejemplo, cicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquilheteroarilo, alcoxi alquilo (C1-C3), alquiltio, ariltio, amino-alquilo, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, alquilureido, arilureido, alquilcarbonilamino, alquenilcarbonilamino, arilcarbonilamino, ariloxi, arilalquiloxi, alquilcarboniloxi, alcoxicarbonilamino; heteroariloxi, arilcarboniloxi, alquilidenoaminoxi; alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo,
15 ariloxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, arilsulfoniloxi, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo o dialquilaminosulfonilo y similares, tienen que entenderse como se interpretan convencionalmente de las partes a las que derivan. Hasta el momento, como ejemplo, el término cicloalquilalquilo representa un grupo alquilo lineal o ramificado sustituido por un grupo cicloalquilo, en el que el alquilo y cicloalquilo son como se han definido anteriormente. De forma análoga, el
20 término alcoxicarbonilo representa un radical que contiene un radical alcoxi, como se ha definido anteriormente, unido a través de un átomo de oxígeno a un radical carbonilo.
[0044] El término "aproximadamente" abarca el intervalo del error experimental que puede suceder en una medición.
25 [0045] El término "grupo saliente", como se usa en el presente documento, tiene el mismo significado para el experto (Advanced Organic Chemistry: reactions, mechanisms and structure – Tercera edición por Jerry March, John Wiley y Sons Ed.; 1985, página 179) y representa un grupo que es parte de y está unido a una molécula sustrato; en una reacción en la que la molécula sustrato se somete a una reacción de desplazamiento (con por ejemplo un nucleófilo), después se desplaza el grupo saliente. Los grupos salientes preferidos son halógeno, ésteres sulfónicos, tales como
30 p-toluenosulfonato, p-bromobencenosulfonato, p-nitrobencenosulfonato, metanosulfonato, trifluorometanosulfonato,...
[0046] El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a las sales de adición de ácido mineral y orgánico relativamente no tóxico, y las sales de adición de base, de los compuestos de la presente invención. Estas sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento y la purificación final de los compuestos.
35 [0047] En particular, las sales de adición de ácido pueden prepararse haciendo reaccionar separadamente el compuesto purificado en su forma purificada con un ácido orgánico o mineral y aislando la sal formada de ese modo. Las sales resultantes son, por ejemplo, clorhidratos, bromhidratos, sulfatos, hidrogenosulfatos, dihidrogenofosfatos, citratos, maleatos, fumaratos, trifluoroacetatos, 2-naftalenosulfonatos, para-toluenosulfonatos.
40 [0048] La invención también se refiere a sales farmacéuticamente aceptables con bases orgánicas o inorgánicas. En particular, las sales de adición de bases pueden prepararse haciendo reaccionar separadamente el compuesto purificado en su forma purificada con una base orgánica o inorgánica y aislando la sal formada de ese modo. Las sales resultantes son, por ejemplo, sales metálicas, particularmente sales metal alcalinas, sales metal alcalinotérreas y sales
45 metálicas de transición (tal como sodio, potasio, calcio, magnesio, aluminio) o sales obtenidas con bases, tal como amoniaco o aminas secundarias o terciarias (tal como dietilamina, trietilamina, piperidina, piperazina, morfolina), o con aminoácidos básicos, o con osaminas (tal como meglumina) o con aminoalcoholes (tal como 3-aminobutanol y 2-aminoetanol).
50 [0049] La presente invención también se refiere a todos los isómeros y sus mezclas, formas tautoméricas, formas racémicas, enantiómeros, diaestereoisómeros, epímeros, así como sus formas cristalinas y mezclas de los mismos.
[0050] En los casos en los que los compuestos pueden existir en formas tautoméricas, cada forma se contempla como incluida dentro de esta invención bien se presente en equilibrio o predominantemente en una forma. La presente
55 invención se dirige no solo a las mezclas racémicas de estos compuestos, pero también a estereoisómeros y/o diaestereoisómeros individuales de los mismos, así como mezclas de estos en todas las proporciones.
[0051] Los derivados de acrilamido de acuerdo con la invención tienen la siguiente fórmula (I):
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en la que R, R’, R", a y W son como se han definido anteriormente.
[0052] En una realización preferida, la invención proporciona derivados de acrilamido de fórmula (I), en la que:
5 W es un anillo fenilo sustituido por 1 o 2 grupos R"; R es halógeno; alcoxi (C1-C3); alquilo (C1-C3); R’ es hidrógeno; R" se selecciona independientemente entre: halógeno; alcoxialquilo (C1-C3); haloalquilo (C1-C2); o
10 (CH2)n-X-(CH2)m-Q, en la que: n es 0o 1; m es 0o 1;" X es O; S; NH; Nalquilo (C1-C3); Q es arilo, o heteroarilo.
15 [0053] Incluso más preferentemente,
R es flúor; metoxi; metilo; R" es halógeno o (CH2)nX-(CH2)m-Q; en la que:
20 n y m se eligen de manera que su suma es (n + m) es igual a 1; X es O; y Q es arilo o heteroarilo;
así como sus isómeros, tautómeros, formas racémicas, enantiómeros, diastereómeros, epímeros, mezclas de los 25 mismos y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
[0054] En otra realización preferida, la invención proporciona derivados de fórmula (I), en la que:
W es un anillo arilo bicíclico o un heteroarilo bicíclico, opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R";
30 R es halógeno; alcoxi (C1-C3); alquilo (C1-C3); R’ es hidrógeno; R" se seleccionan independientemente entre:
halógeno; haloalquilo (C1-C2); 4-alquilpiperazin-1-ilo (C1-C3) o (CH2)n-X-(CH2)m-Q, en el que:
35 n es 0o 1; m es 0o 1; X es O; S; NH; Nalquilo (C1-C3); Q es arilo o heteroarilo.
40 [0055] Incluso más preferentemente,
W es un anillo arilo bicíclico o un heteroarilo bicíclico, sin sustituir o sustituido por un grupo (CH2)n-X-(CH2)m-Q, en el que: n y m se eligen de manera que su suma (n + m) es igual a 1;
45 X es O; Q es arilo o heteroarilo; y opcionalmente sustituido por un segundo grupo R" seleccionado entre cloro; bromo; haloalquilo (C1-C2); 4-alquil-piperazin-1-ilo (C1-C3);
R es flúor; metoxi; metilo;
50 así como sus isómeros, tautómeros, formas racémicas, enantiómeros, diastereómeros, epímeros, mezclas de los mismos y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
[0056] Para una referencia de cualquier compuesto específico de fórmula (I) de la invención, opcionalmente en forma 55 de una sal farmacéuticamente aceptable, véase la siguiente sección experimental.
[0057] Ejemplos específicos no limitantes de compuestos de fórmula (I) se muestran en la siguiente lista:
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35
45
55
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(E)-3-(3-Hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-[3-(piridin-4-iloxi)-fenil]-acrilamida; (E)-N-(3,5-Dicloro-fenil)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida; (E)-3-(3-Hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-[3-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-acrilamida; (E)-N-(4-Benciloxi-fenil)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida; (E)-N-(3-Cloro-fenil)-3-(3-hidroxi-4-metil-fenil)-acrilamida; (E)-3-(4-Fluoro-3-hidroxi-fenil)-N-naftalen-1-il-acrilamida; (E)-3-(3-Hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-(4-metoxi-pirimidin-2-il)-acrilamida; (E)-3-(3-Hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-[3-(1H-tetrazol-5-ilmetoxi)-fenil]-acrilamida; (E)-N-(3-Cloro-fenil)-3-(4-fluoro-3-hidroxi-fenil)-acrilamida; (E)-3-(3-Hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-(2-fenetiloxi-fenil)-acrilamida; Clorhidrato de (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-[2-(piridin-4-ilmetoxi)-fenil]-acrilamida; Clorhidrato de (E)-3-(4-fluoro-3-hidroxi-fenil)-N-[3-(pirldin-4-ilmetoxi)-fenil]-acrilamida; Clorhidrato de (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-[3-(piridin-4-ilmetilsulfanil)-fenil]-acrilamida; (E)-N-1,3-Benzodioxol-5-il-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida; (E)-3-(3-Hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-(1-metil-1H-lidazol-7-il)-acrilamida; (E)-N-(4-Etoxi-1-metil-1H-lndazol-7-il)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida; (E)-3-(3-Hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-(1-metil-1H-indazol-4-il)-acrilamida; (E)-3-(3-Hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-[3-(5-metil-furan-2-ilmetoxi)-fenil]-acrilamida; (E)-3-(3-Hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-[3-(piridin-3-ilmetoxi)-fenil]-acrilamida; (E)-3-(3-Hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-(3-fenetiloxi-fenil)-acrilamida; (E)-3-(3-Hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-[3-(piridin-2-ilmetoxi)-fenil]-acrilamida; (E)-N-(5-Cloro-2-fenoximetil-fenil)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida; Clorhidrato de (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-fenoximetil-fenil]-acrilamida; (E)-3-(3-Hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-[2-(3-trlfluorometil-fenoximetil)-fenil]-acrilamida; (E)-3-(3-Hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-[2-(3-cloro-fenoximetil)-fenil]-acrilamida; Clorhidrato de (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-[2-(4-morfolln-4-ilmetil-fenoximetil)-fenil]-acrilamida; Trifluoroacetato de (E)-3-(4-fluoro-3-hidroxi-fenil)-N-{2_[4-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-fenoximetil]-fenil}-acrilamida; (E)-3-(3-Hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-[2-(2-trlfluorometil-fenoximetil)-fenil]-acrilamida; (E)-3-(3-Hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-{2-[3-(piperidin-4-iloxi)-fenoximetil]-fenil}-acrilamida; Clorhidrato de (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-{2-[4-(piperidin-4-iloxi)-fenoximetil]-fenil}-acrilamida; (E)-3-(4-Cloro-3-hidroxi-fenil)-N-{2-[3-(piperidin-4-iloxi)-fenoximetil]-fenil}-acrilamida; (E)-3-(3-Hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-{2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-fenoximetil]-fenil}-acrilamida; (E)-3-(3-Hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-{2-[2-(4-metil-plperazln-1-il)-fenoximetil]-fenil}-acrilamida; Clorhidrato de (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-{2-[3-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-fenoximetil]-fenil}-acrilamida; (E)-3-(4-Cloro-3-hidroxi-fenil)-N-(3-cloro-fenil)-acrilamida; (E)-3-(3-Hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-{2-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-fenoximetil]-fenil}-acrilamida; (E)-3-(2-Cloro-3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-(3-cloro-fenil)-acrilamida; (E)-3-(4-Fluoro-3-hidroxi-fenil)-N-[3-(piridin-4-ilmetilsulfanil)-fenil]-acrilamida; (E)-N-(1-Bencil-1H-indazol-7-il)-3-(4-fluoro-3-hidroxi-fenil)-acrilamida; Clorhidrato de (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-{2-[4-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-fenoximetil]-fenil}-acrilamida; (E)-N-(3-Bencil-3H-benzoimidazol-4-il)-3-(4-fluoro-3-hidroxi-fenil)-acrilamida; (E)-3-(3-Hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-fenil]-acrilamida; (E)-N-[2-(2-Cloro-fenoximetil)-fenil]-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida; (E)-3-(3-Hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-[1-(4-imidazol-1-il-bencil)-1H-lndol-7-il]-acrilamida; (E)-3-(4-Fluoro-3-hidroxi-fenil)-N-[1-(4-imidazol-1-il-bencil)-1H-indol-7-il]-acrilamida; (E)-3-(3-Hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-{2-[4-(1-metil-piperidin-4-ilmetil)-fenoximetil]-fenil}-acrilamida; Clorhidrato de (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-{2-[3-(4-metil-plperazln-1-il)-fenoximetil]-fenil)-acrilamida; Clorhidrato de (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-{2-[4-(4-metil-imidazol-1-il)-fenoximetil]-fenil}-acrilamida; (E)-N-(1-Bencil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-7-il)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida; (E)-N-(3-Cloro-naftalen-1-il)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida; (E)-3-(3-Hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-[2-(2-metil-2H-pirazol-3-iloximetil)-fenil]-acrilamida; (E)-3-(3-Hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-[2-(3-piperazin-1-il-fenoximetil)-fenil]-acrilamida; (E)-3-(3-Hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-[1-(1-metil-1H-imidazol-4-ilmetil)-1H-lndol-7-il]-acrilamida; (E)-3-(3-Hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-[1-(1-metil-1H-pirazol-3-ilmetil)-1H-lndol-7-il]-acrilamida; (E)-3-(3-Hidroxi-fenil)-N-(2-fenoximetil-fenil)-acrilamida; (E)-N-(3-Cloro-fenil)-3-(2,4-difluoro-3-hidroxi-fenil)-acrilamida; Clorhidrato de (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-[2-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenoximetil)-fenil]-acrilamida; (E)-3-(3-Hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-{2-[4-(4-metil-plperazln-1-ilmetil)-fenoximetil]-fenil}-acrilamida; Trifluoroacetato de (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-[2-(4-piperidin-1-ilmetil-fenoximetil)-fenil]-acrilamida ; (E)-3-(3-Hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-{1-[3-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-1H-lndol-7-il}-acrilamida; (E)-3-(3-Hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-{2-[2-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-fenoximetil]-fenil}-acrilamida (E)-3-(3-Hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-{2-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-fenoximetil]-fenil}-acrilamida; Trifluoroacetato de (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-{2-[4-(4-metil-plperazln-1-il)-fenoximetil]-fenil}-acrilamida; (E)-3-(4-Fluoro-3-hidroxi-fenil)-N-[2-(4-imidazol-1-il-fenoximetil)-fenil]-acrilamida; (E)-3-(2,4-Difluoro-3-hidroxi-fenil)-N-{2-[3-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-fenoximetil]-fenil}-acrilamida; (E)-3-(2-Cloro-3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-{2-[3-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-fenoximetil]-fenil}-acrilamida;
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etapa (b), para producir directamente el derivado correspondiente de fórmula (I).
[0069] Así, de acuerdo con una realización adicional de la presente invención, el proceso para preparar los compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos comprende:
(a) activar el resto carboxilo de un compuesto fórmula (II), como se ha definido anteriormente, hacía la amidación, para dar un compuesto de fórmula (Va),
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en la que R, R’ y LG son como se han definido anteriormente;
(b) acilar el compuesto de amino de fórmula (IV), como se ha definido anteriormente, con un compuesto de fórmula (Va) para dar un compuesto de fórmula (I), como se ha definido anteriormente,
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y, si se desease, convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I), o convertir un compuesto de fórmula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable o convertir la sal del mismo en el compuesto libre de fórmula
15 (I).
[0070] De acuerdo con una realización adicional de la presente invención, se proporciona un proceso alternativo para preparar un compuesto de fórmula (I), y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos (Método B), que comprende:
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(a)
acilar un compuesto de amino de fórmula (VII), en la que W, R" son como se han definido anteriormente en la fórmula (I), a es 0, 1 o 2 y X es O o S, con un compuesto de fórmula (V), como se ha definido anteriormente, para
(b)
alquilar un compuesto de fórmula (VIII) con un compuesto de fórmula (IX), en la que Y es cualquier grupo saliente adecuado o un grupo hidroxi, m y Q son como se han definido anteriormente en fórmula (I), para dar un compuesto de fórmula (X), en la que R, R’, R", W, a, m, X, Q y PG son como se han definido anteriormente
(c)
retirar el grupo protector a partir de un compuesto de fórmula (X) para dar un compuesto de fórmula (la), en la que R, R’, R", W, a, m, X y Q son como se han definido anteriormente, y, siempre que se desee, convertir un compuesto de fórmula (la) en otro compuesto de fórmula (la), o convertir un compuesto de fórmula (la) en una sal farmacéuticamente aceptable o convertir la sal del mismo en el compuesto libre de fórmula (la).
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vía de administración.
[0100] Así, ellos se presentarán en la forma de soluciones inyectables o suspensiones o botellas de multidosis, en la forma de comprimidos sencillos o recubiertos, comprimidos recubiertos con azúcar o película, cápsulas tipo oblea, 5 cápsulas en gel, píldoras, sellos, bolsitas, polvos, gránulos, bolos, electuarios, pasta, supositorios o cápsulas rectales, jarabes, emulsiones, soluciones o suspensiones, para uso percutáneo en un solvente polar, o para uso permucoso.
[0101] Por ejemplo, las formas orales sólidas pueden contener, junto con el compuesto activo, diluyentes, por ejemplo, carbonatos metálicos alcalinotérreos, fosfato de magnesio, lactosa, dextrosa, sacarosa, sucrosa, celulosa, derivados de celulosa microcristalina, almidones, almidón de maíz o almidón de patata, almidones modificados y similares; lubricantes, por ejemplo, sílice, talcos, ácido esteárico, estearato de magnesio o de calcio, y/o polietilenglicoles; agentes aglutinantes, por ejemplo, almidones, goma arábica, metilcelulosa en gelatina, carboximetilcelulosa o polivinilpirrolidona; agentes desintegrantes, por ejemplo, almidones, ácido algínico, alginatos o glicolato sódico de almidón; mezclas efervescentes, colorantes, edulcorantes, agentes de humectación tales como lecitina, polisorbatos,
15 laurilsulfatos; y, en general, sustancias no tóxicas y farmacológicamente inactivas utilizadas en formulaciones farmacéuticas. Estas preparaciones farmacéuticas pueden fabricarse de manera conocida, como por ejemplo, por medio de procesos de mezclado, granulación, fabricación de comprimidos, recubrimiento con azúcar, o procesos de recubrimiento con películas.
[0102] Las dispersiones líquidas para la administración oral pueden ser, por ejemplo, jarabes, emulsiones y suspensiones. Como un ejemplo, los jarabes pueden contener como un transportador, sacarosa o sacarosa con glicerina y/o manitol y sorbitol.
[0103] Las suspensiones y las emulsiones pueden contener, como ejemplos de transportadores, goma natural, agar, 25 alginato sódico, pectina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, o polivinil alcohol.
[0104] Las suspensión o soluciones para las inyecciones intramusculares pueden contener, junto con el compuesto activo, un transportador farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, agua estéril, aceite de oliva, etil oleato, glicoles, por ejemplo, propilenglicol y, si se desea, una cantidad adecuada de clorhidrato de lidocaína. Las soluciones para las inyecciones intravenosas o infusiones pueden contener, como transportador, agua estéril o preferentemente pueden estar en la forma de soluciones salinas, isotónicas, acuosas, estériles o pueden contener propilenglicol como transportador.
[0105] Los supositorios pueden contener, junto con el componente activo, un transportador farmacéuticamente
35 aceptable, por ejemplo, manteca de cacao, polietilenglicol, un surfactante de éster de ácido graso polioxietileno sorbitano o lecitina.
[0106] Los componentes descritos anteriormente para las composiciones farmacéuticas que se administren son meramente representativas. Se indican materiales adicionales, así como técnicas de procesamiento y similares, en la Parte 5 de Remington’s Pharmaceutical Sciences, 20º Edición, 2000, Merck Publishing Company, Easton, Pensilvania. Los compuestos de la presente invención de fórmula (I) se pueden administrar también en formas de liberación sostenida o a partir de sistemas de administración de fármacos de liberación sostenida. Una descripción de materiales de liberación sostenida representativos se puede encontrar también en los materiales en Remington’s Pharmaceutical Sciences.
45 [0107] Las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la invención usualmente se preparan siguiendo métodos convencionales y se administran en una forma farmacéutica aceptable.
[0108] Las composiciones orales sólidas se pueden preparar mediante mezclado, relleno o compresión convencional. Es posible repetir las operaciones de mezclado para dispersar el agente activo en composiciones que contengan altas cantidades de rellenos. Estas operaciones son convencionales.
[0109] Las preparaciones orales líquidas pueden formularse por ejemplo como suspensiones o soluciones acuosas u oleosas, emulsiones, jarabes o elixires, o pueden presentarse como productos liofilizados para regenerarse mediante
55 la adición de agua o un vehículo adecuado antes de su uso. Dichas preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión, por ejemplo, sorbitol, jarabe, metilcelulosa, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio, o grasas hidrogenadas comestibles, agentes emulsionantes, por ejemplo, lecitina, monoleato de sorbitán, o goma arábiga; vehículos no acuosos (los que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo, aceite de almendra, aceite de coco fraccionado, ésteres oleosos tales como ésteres de glicerina, propilenglicol, o etil alcohol; conservantes, por ejemplo, metil o propil p-hidroxibenzoato o ácido sórbico y, si se desea, aromatizantes convencionales y colorantes.
[0110] Para la administración parenteral, es posible preparar unidades de dosificación fluidas conteniendo el compuesto y un vehículo estéril. El compuesto, dependiendo del vehículo elegido y la concentración, puede 65 resuspenderse o disolverse. Las soluciones parenterales normalmente se preparan mediante la disolución del compuesto en un vehículo, esterilización por filtración, relleno de viales adecuados y sellado. De forma ventajosa, es
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[0146] RMN 1H (DMSO-d6) δ (ppm): 9,78 (s, 1H), 9,20 (s, 1H) 7,40-7,30 (m, 5H), 7,23-7,20 (m, 1H), 7,02-7,00 (m, 3H), 6,97-6,93 (m, 2H), 6,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,30-6,27 (m, 2H), 4,25 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,80
5 (s, 3H). CL-EM: Método_A -220, tr = 1,89 (EN+) [M+H]+: 375
(10) (E)-N-[3-(Bencil-metil-amino)-fenil]-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida
10
[0147]
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[0148] RMN 1H (DMSO-d6) δ (ppm): 9,87 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 7,39 (d, J = 15,2 Hz, 1 H), 7,34-7,30 (m, 2H), 7,24-7,21
15 (m, 3H), 7,15 (s, 1H), 7,07 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,02-6,99 (m, 3H), 6,96 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 15,6 Hz, 1 H), 6,44 (dd, J = 8,0 Hz, J = 2,0 Hz, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,99 (s, 3H). CL-EM: Método_A -220, tr = 2,07 (EN+) [M+H]+: 389.
20 Ejemplo 2
Preparación de anilidas (E)-3-(3-hidroxi-fenil)-acrílicas sustituidas a partir de los derivados (E)-3-(3-acetoxi-fenilo) correspondientes por hidrólisis ácida
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[0150]
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[0151] Una solución metanólica 3 N de ácido clorhídrico (10 ml, 30 mmol) se añadió a una solución de clorhidrato de (E)-N-[2-cloro-3-(pirldin-4-ilmetoxi)-fenil]-3-(3-acetoxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida (240 mg, 0,53 mmol) en THF (5 ml). La mezcla resultante se agitó a TA durante 16 h, se concentró a presión reducida, se trató con disolvente y se volvió a
35 evaporar (3 veces con MeOH y una vez con acetona) para dar un residuo de color amarillo claro que se trituró con éter etílico. Después de la filtración y el secado, se obtuvieron 232 mg de clorhidrato de (E)-N-[2-cloro-3-(pirldin-4-ilmetoxi)-fenil]-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida del título, en forma de un polvo de color amarillo claro. RMN 1H (DMSO-d6) δ (ppm): 9,57 (s, 1H), 9,25 (s a, NH+), 8,88 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 7,97 (d, bs, 2H), 7,64 (d, J = 8 Hz,
40 1H), 7,47 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,09-6,98 (m, 4H), 6,92 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 5,55 (s, 2H), 3,83 (s, 3H). CL-EM: Método_A -220, tr = 1,17 (EN+) [M+H]+: 411 [0152] Hidrolizando análogamente a las anilidas (E)-3-(3-acetoxi-fenil)-acrílicas adecuadas, se prepararon los
45 siguientes compuestos:
(12) (E)-3-(3-Hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-{3-[(piridin-4-ilmetilo)amino]-fenil}-acrilamida
[0153]
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[0154] RMN 1H (DMSO-d6) δ (ppm): 9,80 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,51-8,49 (m, 2H), 7,39-7,35 (m, 3H), 7,01-6,95 (m, 5H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,47-6,44 (m, 1H), 6,25-6,23 (m, 1H), 4,30 (s a, 2H), 3,80 (s, 3H). 5 CL-EM: Método_A -220, tr = 1,01 (EN+) [M+H]+: 376.
(13) (E)-N-(3-Benciloxi-2-cloro-fenil)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida
10 [0155]
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[0156] RMN 1H (DMSO-d6) δ (ppm): 9,50 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 7,60-6,97 (m, 12H), 6,90 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 3,82 (s, 3H). 15 CL-EM: Método_A -220, tr = 2,08 (EN+) [M+H]+: 410.
(14) (E)-N-(2-Benciloxi-3-cloro-fenil)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida
20 [0157]
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[0158] (purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyente n-hexano/AcOEt 70:30) RMN 1H (DMSO-d6) δ (ppm): 9,46 (s, 1 H), 9,23 (s, 1 H), 8,04 (m, 1 H), 7,55-6,98 (m, 11H), 6,83 (d, J = 16 Hz, 1H), 5,01
25 (s, 2H), 3,83 (s, 3H). CL-EM: Método_A -220, tr = 2,21 (EN+) [M+H]+: 410.
(15) (E)-N-(1-Bencil-1H-indol-4-il)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida
30
[0159]
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[0160] RMN 1H (DMSO-d6) δ (ppm): 9,70 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 7,85 (m, 1 H), 7,55-6,85 (m, 14H), 5,42 (s, 2H), 3,83 (s,
35 3H): CL-EM: Método_A -220, tr = 1,96 (EN+) [M+H]+: 399.
(16) (E)-N-[3-Cloro-2-(piridin-4-ilmetoxi)-fenil]-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida
40
[0161]
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Claims (8)

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    y, si se desea, convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I), o convertir un compuesto de fórmula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable o convertir la sal del mismo en el compuesto libre de fórmula (I).
    5
  2. 9. Proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, comprendiendo el proceso:
    (a) acilar un compuesto de amino de fórmula (VII), en la que W, R" son como se han definido en la reivindicación 1, 10 a es 0, 1 o 2 y X es O o S, con un compuesto de fórmula (V), como se ha definido en la reivindicación 7, para dar un
    (b) alquilar un compuesto de fórmula (VIII), como se ha definido anteriormente, con un compuesto de fórmula (IX), en la que Y es cualquier grupo saliente adecuado o un grupo hidroxi, m y Q son como se han definido en la
    15 reivindicación 1, para dar un compuesto de fórmula (X), en la que R, R’, R", W, a, m, X, Q y PG son como se han definido anteriormente
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    (c) retirar el grupo protector de un compuesto de fórmula (X), como se ha definido anteriormente, para dar un compuesto de fórmula (la), en la que R, R’, R", W, a, m, X y Q son como se han definido anteriormente, y, si se desea, convertir un compuesto de fórmula (la) en otro compuesto de fórmula (la), o convertir un compuesto de fórmula (la) en una sal farmacéuticamente aceptable o convertir la sal del mismo en el compuesto libre de fórmula
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    25 10. Un compuesto de fórmula general (I), de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, así como sus isómeros, formas racémicas, tautómeros, enantiómeros, diastereómeros, epímeros, mezclas de los mismos y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para uso en terapia.
  3. 11. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 10, para uso en la prevención y/o tratamiento de enfermedades y 30 afecciones asociadas con la actividad del poro de transición de la permeabilidad mitocondrial (PTPM).
  4. 12. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 11, para uso en la prevención y/o tratamiento de una enfermedad que
    92
    se produce por daño por isquemia y reperfusión o daño oxidativo, enfermedades relacionadas con la edad, enfermedades degenerativas y neurodegenerativas.
  5. 13.
    Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 12, para uso en la prevención y/o tratamiento de infarto agudo de miocardio, insuficiencia cardíaca, isquemia de órganos, daño cerebral isquémico y traumático, distrofia muscular de Duchenne, distrofia muscular congénita de Ullrich, miopatía de Bentham, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, diabetes tipo I y tipo II, complicaciones diabéticas, daño tisular hiperglucémico, daño tisular hipoglucémico, colestasis, y daño inducido por alcohol.
  6. 14.
    El uso de un compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y (E)-3-(3-hidroxifenil)-N-[4-[[4-[[(E)-3-(3-hidroxifenil)prop-2-enoil]-amino]-fenil]-metil]-fenil]-acrilamida, así como sus isómeros, formas racémicas, tautómeros, enantiómeros, diastereómeros, epímeros, mezclas de los mismos y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para la preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de enfermedades y afecciones que se producen por daño por isquemia y reperfusión o daño oxidativo, enfermedades relacionadas con la edad, enfermedades degenerativas y neurodegenerativas.
  7. 15.
    El uso de acuerdo a la reivindicación 14 para la preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de una enfermedad o afección entre infarto agudo de miocardio, isquemia de órganos, daño cerebral esquémico y traumático, distrofia muscular de Duchenne, distrofia muscular congénita de Ullrich, miopatía de Bentham, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, diabetes tipo I y tipo II, complicaciones diabéticas, retinopatía diabética, daño tisular hiperglucémico, daño tisular hipoglucémico, colestasis, daño inducido por alcohol.
  8. 16.
    Una composición farmacéutica que contiene uno o más compuestos de fórmula general (I), de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y/o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
    93
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