CN102264693B - 用作线粒体通透性转变抑制剂的丙烯酰胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本文阐述用作治疗剂尤其是用于预防和/或治疗与线粒体透通性转变通道(MPTP)活性有关的疾病及病况的丙烯酰胺衍生物，所述疾病例如特征为缺血/再灌注、氧化性或退行性组织损伤的疾病。这些化合物属于结构式(I)，其中R、R′、R″、W和a如说明书中所定义。本发明亦涉及这些化合物的制备以及涉及包含这些化合物的药用组合物。

Description

用作线粒体通透性转变抑制剂的丙烯酰胺衍生物
发明领域
本发明涉及丙烯酰胺衍生物并涉及其作为治疗剂的用途，尤其是用于预防和/或治疗与线粒体透通性转变通道(MPTP)活性有关的疾病及病况的用途，所述疾病例如为特征为缺血/再灌注、氧化性或退行性组织损伤的疾病。本发明亦涉及这些化合物的制备以及包含这些化合物的药用组合物。
发明背景
线粒体通透性转变(MPT)指线粒体内膜对分子量小于大约1500Da的溶质的通透性的转变。据认为MPT通过线粒体内膜中依赖于电压和Ca2+的高电导蛋白通道即MPT通道(MPTP)的可逆开放来介导。MPTP开放的后果有两方面：首先，使氧化磷酸化解偶联，结果F1F0-ATP酶反方向努力并保持线粒体膜电势(δΨm)，这导致细胞ATP水平下降及代谢动态平衡丧失。其次，MPTP允许溶质自由进入线粒体基质，这导致肿胀并最终使线粒体外膜破裂，随后释放储钙和促凋亡因子。储钙释放可引起钙超负荷，在邻近线粒体中产生活性氧(ROS)和MPT，在整个细胞中引起“链反应”。然后视细胞的能量状态而定发生细胞凋亡或细胞坏死，导致不可逆的组织和器官损伤(GrimmS.，BrdiczkaD.Thepermeabilitytransitionporeincelldeath(细胞死亡过程中的通透性转变通道)，Apoptosis2007，12，841-847)。
准确的MPTP分子组成尚不知道。业已显示亲环蛋白D在药理学上(用抑制剂环孢菌素A(CyclosporinA))及遗传上都是MPTP的主要调节剂。很多研究业已用亲环蛋白D失效小鼠(Ppif-/-)或环孢菌素A来实施，证明了MPTP在疾病中的作用。MPTP可由几种因子来调节，所述因子包括高[Ca2+]、氧化性损伤(由ROS引起)、化学交联剂、应激信号转导和PI3-激酶信号转导途径、通常存在于来自患病组织的细胞中的条件(Rasola，A.，Bernardi，P.，Themitochondrialpermeabilitytransitionporeanditsinvolvementincelldeathandindiseasepathogenesis(线粒体透通性转变通道及其参与细胞死亡和疾病发病机理).Apoptosis，2007，12，815-833)。
很好地确定了线粒体介导的细胞凋亡和细胞坏死在很多疾病的病因论中的作用，病理性应激病症(例如在心肌梗死、肾缺血或神经退行性疾病中所观察到的)特有的细胞凋亡/细胞坏死率增加与MPT及线粒体完整性丧失相关。
因此，在几种疾病的病因论和进展中牵涉MPTP，所述疾病包括：
-急性心肌梗死(致死性再灌注损伤)；
-中风和神经性疾病；
-遗传性营养不良；
-肝炎；
-糖尿病和糖尿病性视网膜病。
急性心肌梗死(致死性再灌注损伤)
在缺血性心脏病中，后续缺血-再灌注事件发生，导致因细胞坏死和/或细胞凋亡而心肌细胞死亡。据认为致死性再灌注损伤(作为组织再灌注的直接结果，心肌细胞死亡)占多达50％的最终心肌梗塞面积，业已显示其依赖于RISK(再灌注损伤清除激酶)途径和MPTP开放(Yellon，D.M.，Hausenloy，D.J.，MyocardialReperfusionInjury(心肌再灌注损伤).N.Engl.J.Med.，2008，357，1121-1135.)。在缺血期间ATP耗尽，细胞pH和细胞内Ca2+负载降低。再灌注时细胞内[Ca2+]增加导致线粒体Ca2+超负荷，其与突发的大量ROS及回复到生理pH一起反常地引起MPT开放及经由细胞坏死和/或细胞凋亡的心肌细胞死亡。因此，预期抑制MPTP在缺血/再灌注损伤后将减少心肌细胞死亡并减少梗塞面积。的确，具有MPT抑制活性的Debio-025这种环孢菌素A类似物，在心肌梗死和再灌注损伤小鼠模型中减少梗塞面积并改进功能恢复及死亡率(Gomez，L.，Thibault.H.，Gharib，A.，Dumont，J-M.，Vuagniaux，G.，Scalfaro，P.，Derumeaux，G.，Ovize，M.Inhibitionofmitochondrialpermeabilitytransitionimprovesfunctionalrecoveryandreducesmortalityfollowingacutemyocardialinfarctioninmice(在小鼠中抑制线粒体通透性转变在急性心肌梗死后改进功能恢复并降低死亡率).Am.J.Physiol.HeartCirc.Physiol.，2007，293，1654-1661)。
中风和神经性疾病
脑缺血后接着再灌注激活几种途径，包括导致释放大量兴奋性氨基酸谷氨酰胺到突触中的途径。N-甲基-D-天冬酰胺受体活化导致钙摄取和ROS产生增加，这引起MPTP开放和线粒体功能失调。因此，MPTP开放参与神经元细胞死亡和与中风有关的临床症状。另外，NIM811这种环孢菌素A类似物MPT抑制剂，在特征为细胞色素C释放及ROS产生降低的一过性局灶性脑缺血大鼠模型中提供40％保护(Korde，A.S.，Pettigrew，L.C.，Craddock，S.D.，Pocernich，C.B.，Waldmeier，P.C.，Margolis.，W.F.ProtectiveeffectsofNIM811intransientfocalcerebralischemiasuggestsinvolvementofthemitochondrialpermabilitytransition(NIM811在一过性局灶性脑缺血中的保护作用提示涉及线粒体通透性转变).J.Neurotrauma，2007，24(5)，895-908)。
严重的胰岛素诱导性低血糖引起脑包括脑皮质外层及齿状回在内的选择区域的神经元损伤。在胰岛素诱导性低血糖昏迷大鼠模型中，在低血糖损伤之前30分钟给予具有MPTP抑制活性的免疫抑制药环孢菌素A时，显示超微结构脑损伤强烈减少，而FK506(与CSA相似但缺乏MPTP活性的免疫抑制剂)则无此效果(Friberg，H.，Ferrand-Drake，M.，Bengtsson，F.，Halestrap，A.P.，Wieloch，T.CyC1osporinA，butnotFK506，protectsmitochondriaandneuronsagainsthypoglycaemicdamageandimplicatesthemitochondrialpermeabilitytransitionincelldeath(环孢菌素A而不是FK506保护线粒体和神经元免受低血糖损伤，并将线粒体通透性转变牵涉到细胞死亡中).J.Neurosci.，1998，18，5151.5159)。
线粒体功能失调、异常的Ca2+信号转导和氧化应激是肌萎缩性脊髓侧索硬化症、阿尔茨海默氏病、帕金森病和亨丁顿舞蹈病的特征，通过选择性使用环孢菌素A已经将MPTP开放与所有这四种病因果相关连接在一起(Norenberg，M.D.、RamaRao，K.V.Themitochondrialpermeabilitytransitioninneurologicdisease(神经性疾病中的线粒体通透性转变).Neurochem.Int.，2007，50，983-997)。
MPTP和线粒体肿胀亦参与因低血糖损伤、实验性创伤和癫痫而产生的脑损伤(Li，P.A.，Uchino，H.，Elmer，E.，B.K.AmeliorationbycyclosporinAofbraindamagefollowing5or10minofischemiainratssubjectedtopreischemichyperglycaemia(在遭受缺血前高血糖症的大鼠中环孢菌素A改善缺血5或10分钟后的脑损伤).BrainRes.，1997，753，133-140；Scheff，S.W.，SullivanP.G.CyclosporinAsignificantlyamelioratescorticaldamagefollowingexperimentaltraumaticbraininjuryinrodents(在啮齿动物中环孢菌素A显著改善实验创伤性脑损伤后的大脑皮质损伤).J.Neurotrauma，1999，16，783-792；Kudin，A.P.，Debska-Vielhaber，G.，Vielhaber，S.，Elger，C.E.，Kunz，W.S.Themechanismofneuroprotectionbytopiramateinananimalmodelofepilepsy(在癫痫动物模型中托吡酯的神经保护机理).Epilepsia，2004，45，1478-1487)。
遗传性营养不良
在肌营养不良中存在很多导致MPTP开放的病理学特征(Ca2+超负荷和ROS积累)，从来自Scgd-/-小鼠(重症营养不良模型)的骨骼肌分离的线粒体肿胀，与MPTP开放相一致。Scgd-/-Ppif-/小鼠(缺乏亲环蛋白D)不发生线粒体肿胀，在8周龄时不显示严重的肌肉退化。另外，用Debio-025治疗max(杜氏肌营养不良症(Duchenemusculardystrophy)模型)和Scgd-/-小鼠可减轻线粒体肿胀和坏死性疾病(Millay，D.P.，Sargent，M.A.，Osinska，H.，Baines，C.P.，Barton，E.R.，Vuagniaux，G.，Sweeney，H.L.Robbins，J.，Molkentin，J.D.geneticandpharmacologicinhibitionofmitochondrial-dependentnecrosisattenuatesmusculardystrophy(遗传及病理上抑制线粒体依赖性细胞坏死可改善肌营养不良).NatureMedicine，2008，14，442-447)。
Ullrich先天性肌营养不良和Bethlem肌病是两种特征为胶原蛋白VI基因突变的遗传性营养不良症。所述疾病的小鼠模型突出了特征为对MPTP开放的易感性增加及肌纤维退化的潜伏性线粒体功能失调。来自Ullrich先天性肌营养不良患者的成肌细胞显示线粒体功能失调和MPTP过早开放，导致细胞凋亡增加。用MPTP抑制剂环孢菌素A治疗了1个月的胶原蛋白VI肌病患者，显示线粒体功能改善并具有肌肉再生的迹象(Merlini，L.，Angelin，A.，Tiepolo，T.，Braghetta，P.，Sabatelli，P.，Zamparelli，A.，Ferlini，A.，Maraldi，M.，Bonaldo，P.，Bernardi，P.CyclosporinAcorrectsmitochondrialdysfunctionandmuscleapoptosisinpatientswithcollagenVImyopathies(环孢菌素A校正胶原蛋白VI肌病患者的线粒体功能失调和肌肉细胞凋亡).P.N.A.S.，2008，105(13)，5225-5229)。
肝炎
肝脏可被诸如化学毒药、炎性因子或病毒等不同因素所损伤。在所有情况中，肝细胞都经历由MPTP驱动的大量细胞凋亡。此外，业已报道在TNF-α-依赖性急性炎性肝炎大鼠模型中，通过用环孢菌素A治疗来抑制MPTP开放强烈地降低肝脏损伤(Soriano，M.E.，Nicolosi，L.DesensitizationofthepermeabilitytransitionporebycyclosporineApreventsactivationofthemitochondrialapoptoticpathwayandliverdamagebytumournecrosisfactor-alpha(通过环孢菌素A使通透性转变通道脱敏可防止肿瘤细胞坏死因子-α引起的线粒体凋亡途径激活和肝脏损伤).J.Biol.Chem.，2004，279，36803-36808)。
糖尿病
糖尿病通过几种机制诱导损伤和细胞死亡。糖尿病性视网膜病(DR)是强烈提高糖尿病性血管性疾病发生率的外周微血管并发症之一。DR开始于增生前期早期(背景视网膜病)，其特征为失去毛细管周细胞、进行性毛细管闭合、微动脉瘤和视网膜水肿。由于血管阻塞而产生的继发的视网膜缺血(或缺氧症)，引发异常的视网膜血管生长。新血管沿着视网膜内表面延伸和/或进入玻璃体腔，可导致视网膜脱落和出血。这一阶段称为增生性糖尿病性视网膜病(PDR)。据认为高血糖应激是PDR的关键因素，因为其诱导视网膜细胞增加血管内皮生长因子(VEGF)的产生，这导致新的血管形成，引起细胞氧化性损伤，而细胞氧化性损伤对线粒体有影响。在糖尿病期间以较高量形成的ROS，可引发参与PDR的大部分病理性细胞内途径，业已证明，在糖尿病诱导的缺血后的再灌注期间在视网膜中产生ROS。另外，氧化应激亦与早产儿视网膜病(ROP)的发生率及进展相关。未成熟的视网膜含有相当低水平的抗氧化剂，例如血红素加氧酶-1和过氧化氢酶。在氧合过度期间ROS产生，尤其有助于在缺血同时且因此也是ROP发病的同时产生生物活性异前列烷。MPTP由ROS引发，其开放可导致进一步产生ROS，因此线粒体功能失调可能是糖尿病并发症的首因。
迄今为止，对MPTP的抑制主要限于用有效的免疫抑制药物环孢菌素-A或其类似物NIM811和Debio-025(其缺乏免疫抑制活性)对MPTP的亲环蛋白-D组分进行药理学调节。这些药物是基于环孢菌素-A肽结构的复杂大分子。另外，这些分子的抑制功效受限于亲环蛋白D在MPTP功能及其表达水平中的调节作用的限制。
业已报道通常显示多种生物学活性和药理学概况的其它已知化合物，亦与MPTP具有某些另外的非特异性相互作用。作为实例，药剂N-[(3，5-二-叔丁基-4-羟基-1-噻吩基)]-3-丙基-N′-(2，3，4-三甲氧基苄基)哌嗪(S-15176)显示与大鼠肝脏线粒体膜上的几种靶标相互作用，并在体外以低浓度给药时表现出某些抗缺血性质。相反，其在较高剂量下诱导线粒体膜去极化和呼吸解偶联，这些通常与严重细胞毒性有关。(MorinD.等。Effectofthemitochondrialtransitionporeinhibitor，S-15176，onratlivermitochondria：ATPsynthasemodulationandmitochondrialuncouplinginduction(线粒体转变通道抑制剂S-15176对大鼠肝脏线粒体的作用：ATP合酶调节和线粒体解偶联诱导).BiochemicalPharmacology，Pergamon，Oxford，GB，72，7，911-91)。
因此，需要鉴定在MPTP内具有不同的更有效靶标的更强力有效的小分子抑制剂，其可用于预防或治疗与MPTP活性有关的疾病及病况。
本发明的丙烯酰胺化合物为具有有效MPT抑制活性的小分子，其用于治疗多种疾病，例如因缺血/再灌注损伤或氧化性损伤而产生的疾病、老年相关疾病、退行性和神经退行性疾病。
本领域已知作为治疗剂的某些丙烯酰胺化合物。
举例而言，在专利申请WO04/037751中揭示了芳基和杂芳基丙烯酰胺为抗增殖、辐射防护和细胞防护剂。在专利申请WO03/049702中揭示丙烯酰胺化合物辣椒素受体配体为用于治疗不同起源和病因的疼痛的止痛剂。专利申请WO01/068585中揭示了N-杂环酰胺化合物血清素能拮抗剂用于治疗或预防中枢神经系统疾病。另外，本领域亦已知某些咖啡酸苯胺为抗血小板聚集和抗氧化剂，如Bioorganic&MedicinalChemistiy2005，13(5)，1791-7所报道的。
发明简述
本发明涉及具有MPT抑制活性并在治疗中可用作针对MPTP相关疾病的宿主的药剂的化合物。
我们目前业已发现通式(I)丙烯酰胺化合物及其衍生物具有MTP抑制活性。
本发明提供式(I)化合物以及其异构体、互变异构体、外消旋形式、对映体、非对映异构体、差向异构体、多晶型物、其混合物、其前药和其药用盐：
其中：
W为芳基或杂芳基；
a为0、1、2或3；
R和R′相同或不同，并彼此独立选自：氢；卤素；(C1-C3)烷氧基；(C1-C2)卤代烷氧基；(C1-C2)卤代烷基；NR1R2；CN；SO2NH2；或为任选取代的(C1-C6)烷基、芳基或杂芳基；
R″独立选自：
卤素；(C1-C3)烷基；(C1-C3)烷氧基；(C1-C3)烷氧基烷基；
(C1-C2)卤代烷氧基；(C1-C2)卤代烷基；NR3R4；或
(CH2)n-X-(CH2)m-Q；其中：
n、m独立为0、1或2；
X为：直接键；O；S；NH；N(C1-C3)烷基；
Q为任选取代的芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基；
R1、R2、R3和R4相同或不同，并彼此独立为：氢原子；(C1-C3)烷基，或与其连接的氮原子一起R1-N-R2和R3-N-R4可形成下式杂环环：
其中：
R5为氢原子或(C1-C3)烷基；
前体条件为：
当W为苯基时，a不是0；
当W为苯基并且R为氢时，R″不是氯、甲基、异丙基、CF3或NH2；
当W为吲唑-5-基或吡啶-2-基时，R不是氢、(C1-C3)烷氧基。
本发明亦涉及合成通式(I)丙烯酰胺化合物、其前药和药用盐的方法。
本发明提供用于制备通式(I)化合物的方法，所述方法包括：
(a)让式(II)羟基肉桂酸(其中R和R′如上所定义)与羟基保护剂反应，得到相应的受保护的式(III)化合物，
其中R和R′如上所定义，PG为所述保护基；
(b)使如上所定义的式(III)化合物的羧基部分朝酰胺化活化，得到式(V)化合物，
其中R、R′和PG如上所定义，LG为羧基部分的任何合适的活化基团；
(c)用如上所定义的式(V)化合物酰化式(IV)氨基化合物(其中W、R″和a如上所定义)，得到式(VI)化合物，其中R、R′、R″、W、a和PG如上所定义，
(d)从如上所定义的式(VI)化合物脱除保护基PG，获得式(I)化合物，若需要，让式(I)化合物转化为另一式(I)化合物，或让式(I)化合物转化为药用盐，或让其盐转化为游离式(I)化合物。
在另一实施方案中，本发明提供用于制备通式(I)化合物的方法，所述方法包括：
(a)使如上所定义的式(II)化合物的羧基部分朝酰胺化活化，得到式(Va)化合物，
其中R、R′和LG如上所定义；
(b)用如上所定义的式(Va)化合物酰化如上所定义的式(IV)氨基化合物，得到式(I)化合物，其中R、R′、R″、W和a如上所定义，
若需要，让式(I)化合物转化为另一式(I)化合物，或让式(I)化合物转化为药用盐，或让其盐转化为游离式(I)化合物。
在另一实施方案中，本发明提供用于制备通式(I)化合物的方法，所述方法包括：
(a)用如上所定义的式(V)化合物酰化式(VII)氨基化合物(其中W、R″如上所定义，a为0、1或2，X为O或S)，得到式(VIII)化合物，其中R、R′、R″、W、a、X和PG如上所定义，
(b)用式(IX)化合物(其中Y为任何合适的离去基团或羟基，m和Q如上所定义)将如上所定义的式(VIII)化合物烷基化，得到式(X)化合物，其中R、R′、R″、W、a、m、X、Q和PG如上所定义，
(c)从如上所定义的式(X)化合物脱除保护基，得到式(Ia)化合物，其中R、R′、R″、W、a、m、X和Q如上所定义，若需要，让式(Ia)化合物转化为另一式(Ia)化合物，或让式(Ia)化合物转化为药用盐，或让其盐转化为游离式(Ia)化合物。
在另一实施方案中，本发明提供用于治疗的如上所定义的通式(I)化合物以及其异构体、外消旋形式、互变异构体、对映体、非对映异构体、差向异构体、多晶型物、其混合物、其前药和其药用盐。
本发明亦涉及如上所定义的通式(I)化合物以及其异构体、外消旋形式、互变异构体、对映体、非对映异构体、差向异构体、多晶型物、其混合物、其前药和其药用盐用于制备预防和/或治疗与MPTP活性相关的疾病及病况的药物的用途。
本发明亦涉及含有一种或多种如上所定义的通式(I)化合物和/或其前药和/或药用盐及至少一种药用赋形剂的药用组合物。
发明详述
除非另外指出，否则本申请所用术语应以其在本领域已知的普通含义来理解。本申请所用的某些术语的更特定的定义在下面提出，除非另外明确提出的定义提供更广泛的定义，否则其意欲统一适用于整个说明书和权利要求书。
术语“芳基”指任何具有1个或2个环部分的芳香族碳环环系统，所述环系统可稠合或彼此通过单键连接。合适芳基包括但不限于苯基、α-或β-萘基、联苯基、茚满基、茚基等。
术语“杂芳基”指单环或多环芳香族环，其包含碳原子和一个或多个杂原子，优选含有独立选自氮、氧和硫的1-3个杂原子。如本领域技术人员所熟知，杂芳基环比全部为碳的其对应部分具有更小的芳香性。因此，为本发明目的，杂芳基仅需要具有某种程度的芳香性。杂芳基的阐明性实例包括但不限于：呋喃基、苯并呋喃基、苯并二氧杂环戊烯基、噻吩基、吡啶基、吡啶基-N-氧化物，嘧啶基(pyrimidyl)、嘧啶基(pyrimidinyl)、哒嗪基、吡唑基(pyrazyl)、吡嗪基、吡唑基(pyrazolyl)、唑基、噻唑基、异唑基、喹啉基、(1，2，3，)-和(1，2，4)-三唑基、四唑基、三嗪基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基、吲唑基、异噻唑基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并唑基、二唑基等。
术语“杂环烷基”指含碳原子和氢原子以及至少一个杂原子的非芳香族单环或多环环，优选包含选自氮、氧和硫的1-4个杂原子。杂环烷基在其环中可具有一个或多个碳-碳双键或碳-杂原子双键，只要不会因所述双键的存在而赋予所述环芳香性即可。杂环烷基实例包括但不限于：氮杂环丙烷基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噻唑烷基、唑烷基、四氢噻吩基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基(tetrahydrothiofuranyl)，四氢吡喃基、吡唑烷基、1，3-二氧戊环基、吡咯烷基、吡喃基、二氢吡喃基、异唑烷基、咪唑烷基等。杂环烷基可未被取代或被一个或两个取代基取代。
术语“环烷基”指任何具有1个或2个环部分的非芳香族碳环环系统。环烷基可在环中具有一个多个碳-碳双键，只要不会因所述双键的存在而赋予所述环芳香性即可。环烷基实例包括但不限于：(C3-C7)环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基；及饱和环状和双环萜烯；和(C3-C7)环烯基，例如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基和环庚烯基；及不饱和环状和双环萜烯。
术语“(C1-C3)烷基”或“(C1-C3)烷氧基”指诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基的任何基团。
术语“(C1-C2)卤代烷氧基”指用一个或多个卤素原子取代碳原子的(C1-C2)烷氧基。所述基团包括但不限于三氟甲氧基、二氟甲氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2-氯乙氧基、1-氟-2，2，-二氯乙氧基等。
术语“(C1-C2)卤代烷基”指C1-C2卤代烷基，尤其是CF3。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘原子。
除非另外提供，否则术语“烷基”、“(C1-C6)烷基”或“烷氧基”指任何直链或支链C1-C6烷基或烷氧基，因此包含前述“(C1-C3)烷基”或“(C1-C3)烷氧基”，亦包含正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基等。
以上任何(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基可任选进一步在其任何自由位置被一个或多个(例如1-6个)选自以下的基团取代：卤素、羧基、氰基、烷基、多氟化烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、烷基-杂芳基、杂芳基-烷基、氨基-烷基；氨基及其衍生物，例如烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、脲基、烷基脲基或芳基脲基；羰基氨基及其衍生物，例如甲酰基氨基、烷基羰基氨基、烯基羰基氨基、芳基羰基氨基、烷氧基羰基氨基；羟基及其衍生物，例如烷氧基、多氟化烷氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基或环烷基氧基、杂环烷基氧基、芳基-烷氧基、杂芳基-烷氧基；羰基及其衍生物，例如烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、芳基氧基羰基、环烷基氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基；加硫衍生物，例如烷硫基、芳硫基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基氧基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基或二烷基氨基磺酰基。
相应地，无论何时合适时，以上每一个取代基可进一步被一个或多个前述基团取代。
除非另外提出，否则术语“烯基”或“炔基”指任何不饱和的直链或支链C2-C6烯基或炔基，例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-、2-或3-丁烯基、戊烯基、己烯基、乙炔基、1-或2-丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。
术语“多氟化烷基”或“多氟化烷氧基”指如上所定义的任何直链或支链C1-C6烷基或烷氧基，其中不止一个氢原子被氟原子取代，例如三氟甲基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氟乙氧基、1，2-二氟乙基、1，1，1，3，3，3-六氟丙基-2-基等。
从以上所有的看来，技术人员显然明了，其名称确定为复合名称的任何基团应当意欲按照常规从其衍生的部分来理解，所述基团例如：环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、(C1-C3)烷氧基烷基、烷硫基、芳硫基、氨基-烷基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、烷基脲基、芳基脲基、烷基羰基氨基、烯基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳基氧基、芳基烷基氧基、烷基羰基氧基、烷氧基羰基氨基；杂芳基氧基、芳基羰基氧基、亚烷基氨氧基；烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、芳基氧基羰基、环烷基氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基氧基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基或二烷基氨基磺酰基等。就此范围来讲，举例而言，术语环烷基烷基代表由环烷基取代的直链或支链烷基，其中烷基和环烷基如上所定义。同样，术语烷氧基羰基代表含有如上所定义的经由氧原子与羰基连接的烷氧基基团。
术语“约”包括通常可在测量中出现的实验误差范围。
本文所用术语“离去基团”具有对技术人员而言相同的含义(AdvancedOrganicChemistry：reactions，mechanismsandstructure-第三版，JerryMarch，JohnWiley和Sons编辑；1985，第179页)，其代表作为基底分子的部分并与其连接的基团；然后在基底分子经历取代反应(用例如亲核试剂取代)的反应中，离去基团被取代。优选的离去基团为卤素、磺酸酯，例如对甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对硝基苯磺酸酯、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯、…
术语“药用盐”指本发明化合物的相对无毒的无机酸和有机酸的加成盐及碱加成盐。可在化合物的最后分离和纯化期间原位制备这些盐。
具体而言，酸加成盐可以通过让纯化的化合物以其纯化形式与有机酸或无机酸单独反应并分离由此形成的盐来制备。所得到的盐为例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸二氢盐、柠檬酸盐、马来酸盐、延胡素酸盐、三氟乙酸盐、2-萘磺酸盐、对甲苯磺酸盐。
本发明亦涉及与有机或无机碱形成的药用盐。具体而言，可以通过让纯化的化合物以其纯化形式与有机或无机碱单独反应并分离由此形成的盐，来制备碱加成盐。所得到的盐为例如金属盐，尤其是碱金属盐、碱土金属盐和过渡态金属盐(例如钠、钾、钙、镁、铝)，或与诸如氨或伯胺或叔胺(例如二乙胺、三乙胺、哌啶、哌嗪、吗啉)等碱获得的盐，或与碱性氨基酸或与糖胺(例如葡甲胺)或与氨基醇(例如3-氨基丁醇和2-氨基乙醇)获得的盐。
本发明亦涉及所有的异构体及其混合物、互变异构形式、外消旋形式、对映体、非对映异构体、差向异构体、以及其晶形，包括其多晶型物形式、及它们的混合物。
在化合物可以以互变异构形式存在的情况下，每一种形式意欲包括在本发明内，而不论其是平衡存在还是以一种形式占优存在。
本发明不仅涉及这些化合物的外消旋混合物，而且涉及其单独的立体异构体和/或非对映异构体以及或这些以所有比例的混合物。
同样，式(I)化合物的代谢物及药用生物前体(或称为前药)包括在本发明范围内并适用于本发明。
所谓式(I)化合物的“前药”亦在本发明范围内。“前药”为在给予后经代谢转化为治疗活性化合物的化合物。术语“前药”在本文中应该按本领域通常理解的广泛意义来解释。尽管并非意欲限制本发明范围，但转化可通过生物不稳定基团的体内水解发生。例如，包含羟基的化合物可作为酯给予，其在体内水解转化为羟基化合物。因此，本身可具有很少或无药理学活性的式(I)化合物的某些衍生物，当将其给予体内后，可例如通过水解裂解转化为具有期需活性的式(I)化合物。
本发明前药例如可通过用本领域技术人员已知作为原部分(pro-moieties)的某些部分取代式(1)化合物中存在的合适官能团来制备，所述原部分如例如以下文献所述：H.Bundgaard的DesignofProdrugs(Elsevier，1985)或JarkkoRautio等的Prodrugs：designandClinicalapplications(Naturereviewsdrugdiscovery，第7卷，2008年3月，255-270)。
前药的非限制性实例包括：
i)式(I)化合物酚部分的羧酸酯；
ii)式(I)化合物酚部分的磷酸酯；
iii)式(I)化合物酚部分的膦酰氧基甲酯；
iv)式(I)化合物酚部分的氨基甲酸衍生物。
优选的前药为式(I)化合物酚部分的羧酸酯或磷酸酯。尽管并非意欲限制，但酯可为烷基酯、芳基酯、杂芳基酯或无机酯。
本发明丙烯酰胺衍生物具有下式(I)：
其中R、R′、R″、a和W如上所定义。
在优选实施方案中，本发明提供式(I)丙烯酰胺衍生物以及其异构体、互变异构体、外消旋形式、对映体、非对映异构体、差向异构体、多晶型物、其混合物、其前药和其药用盐，其中：
W为由1或2个基团R″取代的苯基环；
R为卤素；(C1-C3)烷氧基；(C1-C3)烷基；
R′为氢；
R″独立选自：卤素；(C1-C3)烷氧基烷基；(C1-C2)卤代烷基；或(CH2)n-X-(CH2)m-Q，其中：
n为0或1；
m为0或1；
X为O；S；NH；N(C1-C3)烷基；
Q为芳基或杂芳基.
甚至更优选，
R为氟；甲氧基；甲基；
R″为卤素或(CH2)n-X-(CH2)m-Q，其中：
n和m以其和(n+m)等于1的方式来选择；
X为O；
和Q为芳基或杂芳基。
在另一优选实施方案中，本发明提供式(I)丙烯酰胺衍生物以及其异构体、互变异构体、外消旋形式、对映体、非对映异构体、差向异构体、多晶型物、其混合物、其前药和其药用盐，其中：
W为双环芳基或双环杂芳基环，其任选被1或2个基团R″取代；
R为卤素；(C1-C3)烷氧基；(C1-C3)烷基；
R′为氢；
R″独立选自：卤素；(C1-C2)卤代烷基；4-(C1-C3)烷基哌嗪-1-基或(CH2)n-X-(CH2)m-Q，其中：
n为0或1；
m为0或1；
X为：O；S；NH；N(C1-C3)烷基；
Q为芳基或杂芳基。
甚至更优选，
W为双环芳基或双环杂芳基环，其未被取代或被一个基团(CH2)n-X-(CH2)m-Q取代，其中：
n和m以其和(n+m)等于1的方式选择；
X为O；
Q为芳基或杂芳基；
和任选被选自以下基团的第二个R″取代：氯；溴；(C1-C2)卤代烷基；4-(C1-C3)烷基哌嗪-1-基；
R：为氟；甲氧基；甲基。
提及本发明的任何特定式(I)化合物，任选以药用盐形式，参见以下实验部分。
式(I)化合物的特定的非限制性实例示于以下名单中：
1)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-萘-1-基-丙烯酰胺；
2)(E)-N-(2-苄氧基-苯基)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺；
3)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-丙烯酰胺；
4)(E)-N-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺；
5)(E)-N-(3-氯-2-甲氧基-苯基)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺；
6)(E)-N-(3，4-二氯-苯基)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺；
7)(E)-N-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺；
8)(E)-N-(2，3-二氯-苯基)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺；
9)(E)-N-(3-苄基氨基-苯基)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺；
10)(E)-N-[3-(苄基-甲基-氨基)-苯基]-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺；
11)(E)-N-[2-氯-3-(吡啶-4-基甲氧基)-苯基]-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺盐酸盐；
12)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-{3-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯基}-丙烯酰胺；
13)(E)-N-(3-苄氧基-2-氯-苯基)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺；
14)(E)-N-(2-苄氧基-3-氯-苯基)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺；
15)(E)-N-(1-苄基-1H-吲哚-4-基)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺；
16)(E)-N-[3-氯-2-(吡啶-4-基甲氧基)-苯基]-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺；
17)(E)-N-[4-氯-3-(吡啶-4-基甲氧基)-苯基]-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺；
18)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)-丙烯酰胺；
19)(E)-N-(1-苄基-1H-吲哚-7-基)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺；
20)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-[3-(3-甲基-3H-咪唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙烯酰胺；
21)(E)-3-(4-氟-3-羟基-苯基)-N-(2-苯氧基甲基-苯基)-丙烯酰胺；
22)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-[3-(1H-咪唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙烯酰胺盐酸盐；
23)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-[3-(吡啶-4-基氧基甲基)-苯基]-丙烯酰胺盐酸盐；
24)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-(3-唑-5-基-苯基)-丙烯酰胺；
25)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-茚满-1-基-丙烯酰胺；
26)(E)-N-(2-苄硫基-苯基)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺；
27)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙烯酰胺盐酸盐；
28)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-(2-苯氧基甲基-苯基)-丙烯酰胺；
29)(E)-N-苯并唑-4-基-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺；
30)(E)-N-(1-苄基-1H-苯并咪唑-4-基)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺；
31)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-(1-甲基-1H-苯并咪唑-4-基)-丙烯酰胺盐酸盐；
32)(E)-N-(1-苄基-1H-吲唑-7-基)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺；
33)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-(1-甲基-1H-苯并三唑-4-基)-丙烯酰胺；
34)(E)-N-(1-苄基-1H-吲唑-4-基)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺盐酸盐；
35)(E)-N-(2-苄基-2H-吲唑-7-基)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺；
36)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-(2-甲基-2H-吲唑-7-基)-丙烯酰胺；
37)(E)-N-[3-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基)-苯基]-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺；
38)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-[3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲氧基)-苯基]-丙烯酰胺；
39)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-[2-(3-甲氧基-苯氧基甲基)-苯基]-丙烯酰胺；
40)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-[2-(2-甲氧基-苯氧基甲基)-苯基]-丙烯酰胺；
41)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-[2-(4-甲氧基-苯氧基甲基)-苯基]-丙烯酰胺；
42)(E)-N-(2-环丁氧基甲基-苯基)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺；
43)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-[2-(吡啶-4-基氧基甲基)-苯基]-丙烯酰胺盐酸盐；
44)(E)-N-[2-(4-氟-苯氧基甲基)-苯基]-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺；
45)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-[2-(4-咪唑-1-基-苯氧基甲基)-苯基]-丙烯酰胺；
46)(E)-N-[2-(2-氟-苯氧基甲基)-苯基]-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺；
47)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-(2-甲氧基甲基-苯基)-丙烯酰胺；
48)(E)-N-[2-(3-氟-苯氧基甲基)-苯基]-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺；
49)(E)-N-(3-溴-苯基)-3-(4-氟-3-羟基-苯基)-丙烯酰胺；
50)(E)-N-(2-苄氧基-苯基)-3-(4-氟-3-羟基-苯基)-丙烯酰胺；
51)(E)-N-(2，3-二氯-苯基)-3-(4-氟-3-羟基-苯基)-丙烯酰胺；
52)(E)-N-(1-苄基-1H-吲哚-7-基)-3-(4-氟-3-羟基-苯基)-丙烯酰胺；
53)(E)-N-(3-氟-苯基)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺；
54)(E)-N-(3-氯-苯基)-3-(3-羟基-苯基)-丙烯酰胺；
55)(E)-N-(3-氯-苯基)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺；
56)(E)-N-(2-氯-苯基)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺；
57)(E)-N-(4-氯-苯基)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺；
58)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-(3-碘-苯基)-丙烯酰胺；
59)(E)-N-(3-溴-苯基)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺；
60)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-(3-异丙氧基-苯基)-丙烯酰胺；
61)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-(3-苯氧基-苯基)-丙烯酰胺；
62)(E)-N-(3-苄氧基-苯基)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺；
63)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-(3-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺；
64)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-(3-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
65)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-[3-(吡啶-4-基甲氧基)-苯基]-丙烯酰胺；
66)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-[3-(1-甲基-哌啶-3-基甲氧基)-苯基]-丙烯酰胺；
67)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-f3-(吡啶-4-基氧基)-苯基]-丙烯酰胺；
68)(E)-N-(3，5-二氯-苯基)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺；
69)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-丙烯酰胺；
70)(E)-N-(4-苄氧基-苯基)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺；
71)(E)-N-(3-氯-苯基)-3-(3-羟基-4-甲基-苯基)-丙烯酰胺；
72)(E)-3-(4-氟-3-羟基-苯基)-N-萘-1-基-丙烯酰胺；
73)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-(4-甲氧基-嘧啶-2-基)-丙烯酰胺；
74)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-[3-(1H-四唑-5-基甲氧基)-苯基]-丙烯酰胺；
75)(E)-N-(3-氯-苯基)-3-(4-氟-3-羟基-苯基)-丙烯酰胺；
76)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-(2-苯乙氧基-苯基)-丙烯酰胺；
77)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-[2-(吡啶-4-基甲氧基)-苯基]-丙烯酰胺盐酸盐；
78)(E)-3-(4-氟-3-羟基-苯基)-N-[3-(吡啶-4-基甲氧基)-苯基]-丙烯酰胺盐酸盐；
79)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-[3-(吡啶-4-基甲硫基)-苯基]-丙烯酰胺盐酸盐；
80)(E)-N-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺；
81)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)-丙烯酰胺；
82)(E)-N-(4-乙氧基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺；
83)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)-丙烯酰胺；
84)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-[3-(5-甲基-呋喃-2-基甲氧基)-苯基]-丙烯酰胺；
85)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-[3-(吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-丙烯酰胺；
86)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-(3-苯乙氧基-苯基)-丙烯酰胺；
87)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-[3-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-丙烯酰胺；
88)(E)-N-(5-氯-2-苯氧基甲基-苯基)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺；
89)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-苯氧基甲基-苯基]-丙烯酰胺盐酸盐；
90)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-[2-(3-三氟甲基-苯氧基甲基)-苯基]-丙烯酰胺；
91)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-[2-(3-氯-苯氧基甲基)-苯基]-丙烯酰胺；
92)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-[2-(4-吗啉-4-基甲基-苯氧基甲基)-苯基]-丙烯酰胺盐酸盐；
93)(E)-3-(4-氟-3-羟基-苯基)-N-{2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯氧基甲基]-苯基}-丙烯酰胺三氟乙酸盐；
94)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-[2-(2-三氟甲基-苯氧基甲基)-苯基]-丙烯酰胺；
95)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-{2-[3-(哌啶-4-基氧基)-苯氧基甲基]-苯基}-丙烯酰胺；
96)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-{2-[4-(哌啶-4-基氧基)-[苯氧基甲基]-苯基}-丙烯酰胺盐酸盐；
97)(E)-3-(4-氯-3-羟基-苯基)-N-{2-[3-(哌啶-4-基氧基)-苯氧基甲基]-苯基}-丙烯酰胺；
98)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-{2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯氧基甲基]-苯基}-丙烯酰胺；
99)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-{2-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氧基甲基]-苯基}-丙烯酰胺；
100)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-{2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯氧基甲基]-苯基}-丙烯酰胺盐酸盐；
101)(E)-3-(4-氯-3-羟基-苯基)-N-(3-氯-苯基)-丙烯酰胺；
102)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-{2-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯氧基甲基]-苯基}-丙烯酰胺；
103)(E)-3-(2-氯-3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-(3-氯-苯基)-丙烯酰胺；
104)(E)-3-(4-氟-3-羟基-苯基)-N-[3-(吡啶-4-基甲硫基)-苯基]-丙烯酰胺；
105)(E)-N-(1-苄基-1H-吲唑-7-基)-3-(4-氟-3-羟基-苯基)-丙烯酰胺；
106)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-{2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯氧基甲基]-苯基}-丙烯酰胺盐酸盐；
107)(E)-N-(3-苄基-3H-苯并咪唑-4-基)-3-(4-氟-3-羟基-苯基)-丙烯酰胺；
108)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-苯基]-丙烯酰胺；
109)(E)-N-[2-(2-氯-苯氧基甲基)-苯基]-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺；
110)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-[1-(4-咪唑-1-基-苄基)-1H-吲哚-7-基]-丙烯酰胺；
111)(E)-3-(4-氟-3-羟基-苯基)-N-[1-(4-咪唑-1-基-苄基)-1H-吲哚-7-基]-丙烯酰胺；
112)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-{2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-苯氧基甲基]-苯基}-丙烯酰胺；
113)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-{2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氧基甲基]-苯基}-丙烯酰胺盐酸盐；
114)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-{2-[4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯氧基甲基]-苯基}-丙烯酰胺盐酸盐；
115)(E)-N-(1-苄基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-7-基)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺；
116)(E)-N-(3-氯-萘-1-基)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺；
117)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-[2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基氧基甲基)-苯基]-丙烯酰胺；
118)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-[2-(3-哌嗪-1-基-苯氧基甲基)-苯基]-丙烯酰胺；
119)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-[1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-1H-吲哚-7-基]-丙烯酰胺；
120)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-[1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-1H-吲哚-7-基]-丙烯酰胺；
121)(E)-3-(3-羟基-苯基)-N-(2-苯氧基甲基-苯基)-丙烯酰胺；
122)(E)-N-(3-氯-苯基)-3-(2，4-二氟-3-羟基-苯基)-丙烯酰胺；
123)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-[2-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯氧基甲基)-苯基]-丙烯酰胺盐酸盐；
124)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯氧基甲基]-苯基}-丙烯酰胺；
125)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-[2-(4-哌啶-1-基甲基-苯氧基甲基)-苯基]-丙烯酰胺三氟乙酸盐；
126)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-{1-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-1H-吲哚-7-基}-丙烯酰胺；
127)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-{2-[2-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯氧基甲基]-苯基}-丙烯酰胺
128)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-{2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯氧基甲基]-苯基}-丙烯酰胺；
129)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氧基甲基]-苯基}-丙烯酰胺三氟乙酸盐；
130)(E)-3-(4-氟-3-羟基-苯基)-N-[2-(4-咪唑-1-基-苯氧基甲基)-苯基]-丙烯酰胺；
131)(E)-3-(2，4-二氟-3-羟基-苯基)-N-{2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯氧基甲基]-苯基}-丙烯酰胺；
132)(E)-3-(2-氯-3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-{2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯氧基甲基]-苯基}-丙烯酰胺；
133)(E)-N-(3-氯-苯基)-3-(4-氰基-3-羟基-苯基)-丙烯酰胺；
134)(E)-3-(4-氰基-3-羟基-苯基)-N-{2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯氧基甲基]-苯基}-丙烯酰胺；
135)(E)-3-(2，4-二氟-3-羟基-苯基)-N-{2-[3-(哌啶-4-基氧基)-苯氧基甲基]-苯基}-丙烯酰胺；
136)(E)-3-(2，4-二氟-3-羟基-苯基)-N-{2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯氧基甲基]-苯基}-丙烯酰胺；
137)(E)-3-(2，4-二氟-3-羟基-苯基)-N-{2-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯氧基甲基]-苯基}-丙烯酰胺；
138)(E)-3-(2-氯-3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-{2-[3-(哌啶-4-基氧基)-苯氧基甲基]-苯基}-丙烯酰胺；
139)(E)-3-(4-氰基-3-羟基-苯基)-N-{2-[3-(哌啶-4-基氧基)-苯氧基甲基]-苯基}-丙烯酰胺；
140)(E)-3-(4-氰基-3-羟基-苯基)-N-{2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯氧基甲基]-苯基}-丙烯酰胺；
141)(E)-N-(3-苄基-3H-苯并咪唑-4-基)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺；
142)(E)-N-[2-(4-氯-苯氧基甲基)-苯基]-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺；
143)(E)-N-(3-氯-苯基)-3-(3-羟基-4-氨磺酰-苯基)-丙烯酰胺；
144)磷酸(E)-5-(3-(3-氯苯基氨基)-3-氧代丙-1-烯基)-2-甲氧基苯基酯钠；
145)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-[1-(3-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-1H-吲哚-7-基]-丙烯酰胺；
146)(E)-N-(3-氯-苯基)-3-(4-氨基-3-羟基-苯基)-丙烯酰胺；以及其异构体、互变异构体、外消旋形式、对映体、非对映异构体、多晶型物、混合物、前药和药用盐。
本发明亦涉及用于按照以下方法(方法A和方法B)制备如上所定义的通式(I)化合物的方法，所述方法可按照本领域技术人员众所周知的方法来实施。给出以下方法用于描述目的。视待获得的式(I)化合物的性质不同，本领域技术人员可通过选择合适的起始物料，其中可对取代基R、R′、R″和W进行修饰，来调整所述方法。
本发明另一目的由用于制备式(I)化合物、其前药及药用盐(方法A)的方法来代表，所述方法包括：
(a)让式(II)羟基肉桂酸(其中R和R′如上式(I)所定义)与羟基保护剂反应，得到相应的受保护的式(III)化合物，
其中R和R′如上所定义，PG为所述保护基；
(b)让式(III)化合物的羧基部分朝酰胺化活化，得到式(V)化合物，
其中LG代表羧基部分的任何合适活化基团，R、R′和PG如上式(III)中所定义；
(c)用式(V)化合物酰化式(IV)氨基化合物(其中W、R″和a如上式(I)所定义)，得到式(VI)化合物，其中R、R′、R″、W和PG如上所定义，
(d)从式(VI)化合物除去保护基PG，得到式(I)化合物，无论何时若需要，将式(I)化合物转化为另一式(I)化合物，或将式(I)化合物转化为药用盐，或将其盐转化为游离式(I)化合物。
按照该方法的步骤(a)，可用本领域技术人员熟知的不同方法完成式(II)化合物酚羟基的保护(TheodoraW.Greene，PeterG.M.Wuts，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，Wiley-Interscience)。举例而言，可在碱存在下用酰基氯或羧酸酐处理式(II)化合物，获得相应的酚酯。该反应在合适溶剂(例如极性非质子性溶剂，例如二氯甲烷、四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、N，N′-二甲酰胺)中于碱(例如氢氧化钠或氢氧化钾，或叔丁醇钾)存在下，在介于室温到溶剂的回流温度之间的温度中进行约30分钟-18小时不等的时间。
优选让式(II)化合物与乙酸酐在金属氢化物(例如氢化钠或氢化钾)存在下，于四氢呋喃或1，4-二氧杂环己烷中在介于室温到回流温度之间的温度下反应来实施步骤(a)。
按照该方法的步骤(b)，通过按照本领域技术人员熟知的用于制备甲酰氨基衍生物的方法来处理，让由此获得的酚受保护的式(III)羧酸衍生物与式(IV)苯胺偶联。例如，让羧酸(III)在中间转化为合适的酰化剂(V)例如酰基氯，然后在酰胺化反应中使用。通常在式(V)化合物中，R″代表卤素原子，甚至更优选氯原子。
偶联反应在合适溶剂中于介于约0℃到回流温度之间的温度进行约30分钟到96小时不等的时间，若需要在合适质子清除剂(例如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或吡啶)存在下进行，所述合适溶剂例如极性非质子性溶剂，例如四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、二甲酰胺、二氯甲烷或其混合物。
按照本方法的步骤(d)，选择性地除去式(VI)化合物的酚保护基，以得到相应的式(I)苯酚。
视保护基性质不同，可在不同条件下将其除去，所述不同条件例如酸或碱水解、氢解作用或用氟化物盐处理。在式(VI)化合物中，优选PG代表方便在酸性或碱性条件下水解的酚酯。酸水解通常可通过用盐酸、甲磺酸、三氟乙酸等在合适溶剂(例如极性非质子性溶剂，例如二氯甲烷；或极性质子溶剂，例如甲醇或乙醇)中，于介于约0℃到室温的温度之间处理约15分钟到24小时不等的时间来实施。
或者，式(VI)化合物可在碱性条件下并按照常规技术处理来去保护，例如按照下述方法去保护：用氢氧化钠或氢氧化钾水溶液在合适共溶剂存在下处理，所述共溶剂例如极性质子溶剂例如甲醇、乙醇，或极性非质子性溶剂例如二甲酰胺、1，4-二氧杂环己烷；或用叔胺例如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺并通过用诸如甲醇或乙醇等醇作为溶剂进行处理。去保护可在介于约0℃到溶剂的回流温度之间的温度发生约30分钟到72小时不等的时间。
如上所述，技术人员很清楚，视式(II)和(IV)衍生物的化学反应性而定，在某些情况下可方便地避开以上酚部分的保护/去保护步骤步骤(a)和步骤(d)，由此允许在上述步骤(b)所述条件下直接让羧酸(II)与苯胺(IV)偶联，以直接产生相应的式(I)衍生物。
因此，按照本发明另一实施方案，用于制备式(I)化合物、其前药及药用盐的方法包括：
(a)使如上所定义的式(II)化合物的羧基部分朝酰胺化活化，得到式(Va)化合物，
其中R、R′和LG如上所定义；
(b)用式(Va)化合物酰化如上所定义的式(IV)氨基化合物，得到如上所定义的式(I)化合物，
若需要，让式(I)化合物转化为另一式(I)化合物，或让式(I)化合物转化为药用盐，或让其盐转化为游离式(I)化合物。
本发明另一实施方案提供用于制备式(I)化合物、其前药及药用盐的备选方法(方法B)，所述方法包括：
(a)用如上所定义的式(V)化合物酰化式(VII)氨基化合物(其中W、R″如上式(I)所定义，a为0、1或2，X为O或S)，得到式(VIII)化合物，其中R、R′、R″、W、a、X和PG如上所定义，
(b)用式(IX)化合物(其中Y为任何合适离去基团或羟基，m和Q如上式(I)所定义)将式(VIII)化合物烷基化，得到式(X)化合物，其中R、R′、R″、W、a、m、X、Q和PG如上所定义，
(c)从式(X)化合物脱除保护基，得到式(Ia)化合物，其中R、R′、R″、W、a、m、X和Q如上所定义，无论何时若需要，让式(Ia)化合物转化为另一式(Ia)化合物，或让式(Ia)化合物转化为药用盐，或让其盐转化为游离式(Ia)化合物。
按照本方法的步骤(a)，可按上述方法A中的步骤(c)实施式(V)羧酸与式(VII)苯胺的偶联。
按照本方法的步骤(b)，可例如通过与合适卤化物衍生物(IX)在碱存在下反应，或者备选地通过与合适羟基衍生物(IX)在Mitsunobu条件下反应，来实施式(VIII)化合物的酚或硫酚部分的烷基化，所述Mitsunobu条件如以下文献中所述：OrganicSyntheses，Coll.第7卷，第501页(1990)；第62卷，第48页(1984)，和OrganicSyntheses，Coll.第10卷，第482页(2004)；第79卷，第186页(2002)。通常式(VIII)化合物用合适卤化物衍生物(IX)在碱(例如锂、钠或钾的氢化物、氢氧化物或碳酸盐)存在下，于合适溶剂(例如极性非质子性溶剂，例如N，N′-二甲基甲酰胺、四氢呋喃或1，4-二氧杂环己烷)中在介于约0℃到溶剂的回流温度之间的温度下处理约30分钟到48小时不等的时间。
或者，可通过让式(VIII)化合物的酚或硫酚与合适的活化醇(IX)在Mitsunobu反应标准条件下偶联，例如通过与三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯在介于约0℃-80℃之间的温度下，于合适溶剂(例如极性非质子性或非极性溶剂，例如四氢呋喃或甲苯)中反应约30分钟到48小时不等的时间，来实施步骤(b)。
按照本方法的步骤(c)，可如以上方法A的步骤(d)所述选择性地除去式(X)化合物的酚保护基，以产生相应的式(Ia)酚。
若需要，可按本领域技术人员熟知方法容易地按照本方法的步骤(d)，让式(I)化合物成盐，或将其相应的盐转化为游离式(I)化合物。
本领域技术人员很明白，若作为异构体混合物获得按照以上方法(方法A或方法B)制备的式(I)化合物，那么按照常规技术将其分离为单一式(I)异构体仍在本发明范围内。
如本领域技术人员所了解，当在合成式(I)化合物期间某些官能团可能产生不想要的副反应物时，这些基团需要按照常规技术受到适当保护。同样，亦可按照本领域技术人员熟知的程序让后者转化为相应的去保护的化合物。
所有式(II)、(III)、(IV)、(VII)、(IX)化合物为已知或可市购，或可按照标准程序从已知化合物获得。
举例而言，可通过从合适市购原料开始，容易地如以下流程1(A-D)所示获得式(IV)起始物料，其中W为苯基。
流程1：式(IV)起始物料的合成实例，其中W为苯基。
需要时可用标准合成程序进一步操作流程1中的中间体衍生物。
作为另一实例，当流程1中的杂芳基-OH为间苯二酚时，相应的中间体可进一步用醇Rx-OH(其中Rx为烷基、环烷基、杂环烷基、芳基-烷基或杂芳基-烷基)在标准Mitsunobu条件下处理，以获得流程2中所示的式(IV)的起始物料。
流程2：式(IV)起始物料的合成实例，其中W为被间苯二酚衍生物取代的苯基。
作为另一实例，可通过让市购或已知的苯甲醛与丙二酸在碱性条件下偶联，如流程3中所示容易地获得式(II)起始物料。
流程3：式(II)起始物料合成的实例
作为另一实例，可按照流程4中所示的已知合成程序(J.Med.Chem.2000，43，2731-2737)获得式(I)化合物的磷酸酯前药。
流程4：式(I)化合物的磷酸酯合成实例
如上所定义的式(I)化合物在治疗中可用作针对MPTP相关疾病的宿主的药剂。
更具体而言，本发明化合物可用于制备用于治疗多种疾病的药物，所述疾病例如因缺血和再灌注损伤或氧化性损伤而产生的疾病、老年相关疾病、退行性和神经退行性疾病，其包括但不限于：心脏病(急性心肌梗死、心力衰竭)、移植手术(器官缺血)、缺血性(中风)和创伤性脑损伤、杜氏肌营养不良、Ullrich先天性肌营养不良、Bentham肌病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、亨宁顿舞蹈病、阿尔茨海默氏病、帕金森病、I型和II型糖尿病、糖尿病并发症(糖尿病性视网膜病、肾病)、高血糖性组织损伤、低血糖性组织损伤、胆汁郁积、醇诱导的损伤。
本发明亦涉及用于抑制MPTP的方法，并提供用于治疗与线粒体通透性转变通道(MPTP)的活性有关的疾病及病况的方法。所述方法包括将有效量的式(I)化合物给予有需要的哺乳动物。
以上方法能够治疗特征为缺血/再灌注、氧化性或退行性组织损伤的疾病、老年相关疾病、退行性和神经退行性疾病。
在上述方法的优选实施方案中，所述疾病为急性心肌梗死和糖尿病性视网膜病。
所选化合物的抑制活性和效力通过在分离的线粒体上评估本发明化合物干扰MPT的能力的体外测定来测量。
线粒体体外测定：方法和结果
线粒体体外测定基于在分离并具有功能的线粒体细胞器上进行的生理过程的研究。有可能在从不同组织制备的分离的线粒体悬浮液中研究很多线粒体过程，包括钙保留和呼吸。
分离的线粒体从外部摄取钙的能力是线粒体完整性和功能的直接度量。钙超负荷导致MPT，然后MPT破坏线粒体完整性，削弱线粒体上载钙的能力，导致从线粒体基质释放储钙。该测定利用分离的线粒体中钙摄取、超负荷和释放的这一现象，评估本发明化合物抑制MPTP并防止MPT的能力。
小鼠肝脏线粒体制备
从重20-25g的雄性129或C57/B6小鼠肝脏制备线粒体。通过颈脱位法处死动物。分离肝脏并将其置于冰冷的分离介质(0.25M蔗糖、10mMTris-HCl、0.1mM亚乙基双(氧亚乙基次氮基)四乙酸(EGTA)，pH7.4)中。用冰冷的介质将肝脏冲洗3-4次，用剪刀剪碎，使其通过保持在冰水浴中的手动Potter匀浆器。将每一个肝脏的匀浆稀释到50ml，通过以900xg在保持在4℃的BeckmanAvantiTMJ-25冷冻离心机中离心10分钟来沉降破碎的细胞和细胞核。小心倒出上清液，以7000xg在同一离心机中离心10分钟。弃掉上清液，小心让线粒体沉淀重新悬浮在冰冷的分离介质中并如上离心。将得到的线粒体沉淀重新悬浮在小量冰冷的分离介质中，储存在冰上。用缩二脲测定来测定线粒体的蛋白含量。
保钙能力(CRC)
线粒体保钙能力(CRC)是线粒体钙摄取后开放MPTP的倾向的灵敏性度量。在线粒体外钙存在下，分离的线粒体经由钙单单向转运蛋白(uniporter)将钙摄到基质中。线粒体外钙的继续增加和后续摄取导致MPTP钙诱导性开放、线粒体完整性丧失并储钙释放。可一直保留到钙诱导性MPTP开放的钙浓度被称为保钙能力，表示为每mg线粒体纳摩尔钙。
线粒体制备物(200μL的0.5mg/ml悬浮液)的CRC在荧光Ca2+指示剂(0.3μM钙绿-5N)存在下用TecanInfiniteF200荧光平板读数仪(激发：505nm；发射：535nm)通过荧光测量(Ichas，F.；Jouaville，L.S.；Mazat，J.P.Mitochondriaareexcitableorganellescapableofgeneratingandconveyingelectricalandcalciumsignal(线粒体是能够产生并传递电信号及钙信号的可激发的细胞器).Cell.1997，89，1145-1153)。钙绿-5N是不能渗过膜的荧光探针，当将其加到线粒体悬浮液中时能够检测线粒体外介质中Ca2+的存在情况。以1分钟间隔给线粒体连续负载10μM脉冲的钙(200μL线粒体悬浮液中1μl2mMCaCl2)，混合，在每次加入以促进线粒体吸收后大约1分钟测量线粒体外钙信号(在TecanFreedomEvo200自动工作区上进行)。在这些条件下，线粒体主动摄取并保留Ca2+直到由于MPTP开放线粒体经受快速Ca2+释放过程的点。开放MPTP并释放储钙所需的最终钙浓度为线粒体CRC。因此，本Ca2+加载方案提供了用于测量MPTP开放的方便敏感的测定方法，将其用于评估本发明化合物抑制MPTP开放的能力。在开始钙脉冲之前1分钟将化合物(1μM终浓度)直接加到线粒体溶液中，测定开放PTP所需的钙脉冲的数量。在所述化合物存在下引发MPT所需的钙量(CRCi)与不存在所述化合物时诱导MPT所需的钙量(CRCo)之比，是所述化合物对MPTP抑制效果的量度。该值被称为CRC效力，在生物学实施例1中报告了从几种本发明化合物获得的结果。通过比较1μM时的抑制活性来为化合物的效力排序。
本发明另一目标由如上所定义的通式(I)化合物以及其异构体、外消旋形式、互变异构体、对映体、非对映异构体、差向异构体、多晶型物、其混合物、其前药和药用盐在制备用于预防和/或治疗与MPT通道活性有关的疾病及病况的药物中的用途来代表。
提供使用本发明化合物以制备在治疗已知由MPTP介导的或已知由MPTP抑制剂治疗的疾病状态中使用的药物的方法。
本发明另一目的为含有作为活性成分的一种或多种如上所定义的式(I)化合物和/或其前药和/或药用盐与一种或几种药用赋形剂组合的药用组合物。本领域技术人员知道适于调配药用组合物的各种各样的这类赋形剂。
合适的药用赋形剂为本领域技术人员所熟知。为了阐明而非限制，赋形剂包括稀释剂、填充剂、粘着剂、分散剂、崩解抑制剂、吸收加速剂、辅助剂、粘合剂、载体、助悬剂/分散剂、成膜剂/包衣剂、粘附剂、抗粘附剂、湿润剂、润滑剂、助流剂、防腐剂、吸附剂、表面活性剂、加入其中以掩盖或抵消难接受的味道或气味的物质、矫味剂、着色剂、香料、芳香剂、甜味剂和加入其中改善组合物外观的物质。
赋形剂的选择很大程度上视诸如特定给药方式、赋形剂对溶解性和稳定性的影响及剂型特性等因素而定。
可以以多种途径给予本发明药用组合物，所述途径包括经口、胃肠外、静脉内、皮下、肌内、透过粘膜(包括口腔、舌下、经尿道和直肠)、局部、透皮、通过吸入、经粘液或经皮或用任何其它给药途径。
因此，药用组合物将以以下形式存在：注射用溶液剂或混悬剂或多剂量瓶、白片或包衣片剂、糖包衣或膜包衣片剂、糯米纸囊剂、凝胶胶囊剂、丸剂、扁囊剂、香囊剂(sachets)、散剂、颗粒剂、大丸药、干药糖剂、糊剂、栓剂或直肠胶囊剂、糖浆剂、乳剂、溶液剂或混悬剂、在极性溶剂中经皮使用或用于经粘液使用。
例如，固态口服形式可与活性化合物一起含有以下物质：稀释剂，例如碳酸碱土金属盐、磷酸镁、乳糖、葡萄糖、蔗糖(saccharose)、蔗糖(sucrose)、纤维素、微晶纤维素衍生物、淀粉、玉米淀粉或马铃薯淀粉、改性淀粉等；润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁或钙和/或聚乙二醇；粘合剂，例如淀粉、阿拉伯胶、白明胶、甲基纤维素、羧基甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂，例如淀粉、藻酸、藻酸盐或羟基乙酸淀粉钠；泡腾混合物；染料；甜味剂；湿润剂，例如卵磷脂、聚山梨醇酯、十二烷基硫酸盐；和通常用于药物制剂的无毒无药理性活性物质。这些药物制剂可用已知方式制备，例如借助于混合、制粒、制片、包糖衣或包膜衣的方法。
用于口服给药的液态分散液可为例如糖浆剂、乳剂和混悬剂。举例而言，糖浆剂可含有作为载体的蔗糖与甘油和/或甘露醇和山梨醇。
混悬剂和乳剂可含有作为载体实例的天然树胶、琼脂、藻酸钠、果胶、甲基纤维素、羧基甲基纤维素或聚乙烯醇。
用于肌内注射的混悬剂或溶液剂可含有与活性化合物一起的药用载体，例如无菌水、橄榄油、油酸乙酯、二醇类例如丙二醇，若需要可含有合适量的盐酸利多卡因(lidocainehydrochloride)。
用于静脉注射或输注的溶液剂可含有作为载体的无菌水，或优选其可为呈无菌水性等渗盐水溶液剂的形式，或其可含有作为载体的丙二醇。
栓剂可含有与活性化合物一起的药用载体，例如可可脂、聚乙二醇、聚氧化乙烯脂肪酸山梨糖醇酐酯表面活性剂或卵磷脂。
给予的药用组合物的上述组分仅为代表性的。其它材料以及加工技术等在以下文献中有叙述：Remington′sPharmaceuticalSciences的第5部分，第20版，2000，MerckPublishingCompany，Easton，Pennsylvania，其在此引作参考。本发明式(I)化合物亦可以缓释形式或从缓慢释放药物递送系统中给予。有关代表性缓释材料的说明亦可在Remington′sPharmaceuticalSciences的纳入材料中找到。
含有本发明化合物的药用组合物通常按照常规方法来制备，以合适的药用形式来给予。
固态口服组合物可通过常规混合、填充或压制来制备。为了将活性药物分散到含有大量填充剂的组合物中，可能重复混合操作。这些操作为常规操作。
可将液态口服制剂调配为例如水性或油性混悬剂或溶液剂、乳剂、糖浆剂或酏剂，或可作为通过在使用前加入水或合适溶媒来再生的冻干产品提供。所述液态制剂可含有常规添加剂，例如助悬剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟基乙基纤维素、羧基甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪，乳化剂例如卵磷脂、失水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯树胶；非水性溶媒(可包括食用油)，例如杏仁油、分级分离椰子油、油状酯例如甘油酯、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸；若需要含有常规矫味剂及染料。
对于胃肠外给药，可能制备含有所述化合物和无菌溶媒的液体剂型单位。视所选择的溶媒及浓度而定，可将化合物悬浮或溶解。胃肠外溶液剂通常通过让化合物溶解在溶媒中、通过过滤除菌、填充到合适小瓶中并密封来制备。有利情况为，其亦可溶于有合适辅助剂的溶媒中，所述合适辅助剂例如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂。为了提高稳定性，可在填充到小瓶中并在真空下除掉水后将组合物冻干。基本上以同样的方式制备胃肠外混悬剂，不同的是可让化合物悬浮在而不是溶解于溶媒中，并可在悬浮到无菌溶媒中之前用环氧乙烷处理来除菌。有利情况为，出于使本发明组合物易于均一分布的目的，可在组合物中包括表面活性剂或湿润剂。
亦可局部给予本发明化合物。局部制剂可包含例如软膏剂、油膏剂、凝胶剂、洗剂、溶液剂、糊剂等等，和/或可制备为含有脂质体、胶束和/或微球体。如药物制剂领域所熟知，软膏剂为通常基于凡士林或其它石油衍生物的半固态制剂。软膏剂实例包括：油性软膏剂基质，例如植物油、从动物获得的脂肪和从石油获得的半固态烃；可乳化软膏剂基质，例如硫酸羟基甘油三硬脂酸酯、无水羊毛脂和亲水凡士林；乳剂软膏剂基质，例如鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、羊毛脂和硬脂酸；和水溶性软膏剂基质，其自不同分子量的聚乙二醇制备。亦为本领域技术人员所熟知的油膏剂为粘性液体或半固体乳剂，其含有油相、乳化剂和水相。油相通常含有凡士林和脂肪醇例如鲸蜡醇或硬脂醇。水相通常含有湿润剂。油膏制剂中的乳化剂选自非离子、阴离子、阳离子或两性离子表面活性剂。单相凝胶含有基本上均一分布在整个载体液体中的有机大分子，载体液体通常为水性但亦优选含有醇及任选油。优选的胶凝剂为交联丙烯酸聚合物(例如″卡波姆(carbomer)″聚合物，例如可以以Carbopol商标购得的羧基聚烯烃)。亦优选亲水聚合物，例如：聚环氧乙烷、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和聚乙烯醇；纤维素聚合物，例如羟基丙基纤维素、羟基乙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和甲基纤维素；树胶，例如西黄蓍胶和黄原胶；藻酸钠；和明胶。为了制备均一凝胶剂，可加入分散剂，例如醇或甘油，或可通过碾碎、机械混合和/或搅拌来分散胶凝剂。
本发明化合物亦可经由透皮释放来给予。典型的透皮制剂包括常规水性及非水性载体，例如油膏、油、洗剂或糊剂，或可提供为膜或加入药物的药贴。在实施方案中，本发明化合物分散在粘附皮肤的压敏药贴中。该制剂使得化合物可从药贴通过皮肤扩散到患者。为了通过真皮获得持续的药物释放，可将天然橡胶和硅用作压敏粘合剂。
适于给予哺乳动物例如人的本发明式(I)化合物可通过常用途径给予，剂量水平视多种因素而定，包括所用特定化合物的活性；待治疗个体的年龄、体重、一般健康、性别和饮食；给药时间和途径；排泄率；先前给予的其它药物；和正进行治疗的具体疾病的严重程度，其如本领域技术人员所熟知。
例如，口服给予式(I)化合物所采用的合适剂量可介于每剂量约30-500mg之间，每日1-5次。一般而言，当采用胃肠外途径时，可给予低剂量。因此，例如，对于静脉内给药，通常使用剂量范围例如每kg体重0.5mg-30mg。
可以以多种剂型给予本发明化合物，例如：以片剂、糖包衣或膜包衣片剂、胶囊剂、扁囊剂的形式、作为散剂或颗粒剂经口给予；作为糖浆剂、乳剂、水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂，作为水包油液体乳剂或油包水液体乳剂，作为大药丸、干药糖剂或糊剂；以栓剂形式直肠给予；胃肠外给予，例如肌内或通过静脉注射或输注。
出于更好地阐明本发明而非提出任何限制的目的，现在给出以下实施例。
实施例
方法
除非另外指出，否则发现所有起始试剂都可市购或容易地按照下述标准程序获得，并无需任何先期纯化就可使用。
1H-NMR光谱用Bruker400MHz获得。将化学位移表示为百万分之部分(ppm，δ单位)。偶合常数以赫兹(Hz)表示，分裂模式阐述为s(单峰)、bs(宽单峰)、d(双峰)、t(三峰)、q(四峰)、quint(五峰)、m(多峰)。
LC-MS实验按以下方法进行。
方法_A-220：WatersAcquityUPLC，WatersSQD单四极。柱AcquityUPLC-BEHC1850x2.1mmx1.7μm。流速：0.6ml/分钟。流动相：A相＝水/CH3CN95/5+0.07％TFA；B相＝CH3CN+0.05％TFA。梯度：0分钟(A：98％，B：2％)、3分钟(A：0％，B：100％)、3.5分钟(A：0％，B：100％)。UV检测波长：220nm。注入体积：0.5μL。
方法_N-254：WatersAcquityUPLC，MicromassZQ2000单四极(Waters)。柱AcquityUPLC-BEHC1850x2.1mmx1.7μm。流速：0.6ml/分钟。分流比MS∶废品/1∶4。流动相：A相＝水/CH3CN95/5+0.1％TFA；B相＝水/CH3CN5/95+0.1％TFA。梯度：0-0.25分钟(A：95％，B：5％)、0.25-3.30分钟(A：0％，B：100％)、3.30-4.00分钟(A：0％，B：100％)。UV检测波长：254nm。注入体积：2μL。
方法_N1：WatersAcquityUPLC，MicromassZQ2000单四极(Waters)。柱AcquityUPLC-BEHC1850x2.1mmx1.7μm。流速：0.6ml/分钟。分流比MS∶废品/1∶4。流动相：A相＝水/MeOH95/5+0.1％甲酸；B相＝水/CH3CN5/95+0.1％甲酸。梯度：0-0.25分钟(A：95％，B：5％)、0.25-3.30分钟(A：0％，B：100％)、3.30-4.00分钟(A：0％，B：100％)。UV检测波长：254nm。注入体积：2μL。
方法_N2：与PDA(996Waters)检测仪和单四极ZQ(Waters)偶联的Waters1525HPLC泵。UV检测波长254nm或BPI；ESI+检测3.2KV，25V，350℃。流速：2.0ml/分钟。柱XBridgeC83.5um50x4.6mm。流动相：A相＝水+0.1％TFA；B相＝CH3CN+0.1％TFA。梯度：0-1分钟(A：95％，B：5％)、1-7.5分钟(A：0％，B：100％)、7.5-8.5分钟(A：0％，B：100％)。UV检测波长：254nm。注入体积：2μL。
方法_N3：WatersAcquityUPLC，MicromassZQ2000单四极(Waters)。柱AcquityUPLC-BEHC1850x2.1mmx1.7μm。流速：0.6ml/分钟。流动相：A相＝水/CH3CN95/5+0.1％TFA；B相＝水/CH3CN5/95+0.1％TFA。梯度：0-0.50分钟(A：95％，B：5％)、0.50-6.00分钟(A：0％，B：100％)、6.00-7.00分钟(A：0％，B：100％)。注入体积：2μL。UV检测波长254nm或BPI；ESI+检测3.2KV，25V，350℃。
方法_N4：WatersAcquityUPLC，MicromassZQ2000单四极(Waters)。柱AcquityUPLC-BEHC1850x2.1mmx1.7μm。流速：0.6ml/分钟。分流比MS∶废品/1∶4。流动相：A相＝水/MeOH95/5+0.1％甲酸；B相＝水/CH3CN5/95+0.1％甲酸。梯度：0-0.5分钟(A：95％，B：5％)、0.5-6.0分钟(A：0％，B：100％)、6.0-7.0分钟(A：0％，B：100％)。UV检测波长：254nm。注入体积：2μL。
方法_N5：与PDA(996Waters)检测仪和单四极ZQ(Waters)偶联的Waters1525HPLC泵。UV检测波长254nm或BPI；ESI+检测3.2KV，25V，350℃。流速：0.4ml/分钟。柱Synergy2.5um20x2.0mm。流动相：A相＝水/CH3CN95/5+0.1％TFA；B相＝水/CH3CN5/95+0.1％TFA。梯度：0-0.2分钟(A：95％，B：5％)、0.2-5分钟(A：0％，B：100％)、5-6分钟(A：0％，B：100％)。UV检测波长：254nm。注入体积：2μL。
以下缩写分别指括号中的释义：
AcOEt(乙酸乙酯)；DIPEA(二异丙基乙胺)；DCM(二氯甲烷)；DMF(二甲基甲酰胺)；h(小时)；hrs(小时)；EDC(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺)；EtOH(乙醇)；HOBT(羟基苯并三唑)；MeOH(甲醇)；min.(分钟)；RT(室温)；rt(保留时间)；SCX(强阳离子交换剂)；TEA(三乙胺)；THF(四氢呋喃)。
实施例1
从相应的(E)-3-(3-乙酰氧基-苯基)-衍生物通过碱水解制备取代的(E)-3-(3-羟基-苯基)-丙烯酸苯胺
(1)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-萘-1-基-丙烯酰胺
让(E)-3-(3-乙酰氧基-4-甲氧基-苯基)-N-萘-1-基-丙烯酰胺(254mg，0.70毫摩尔)在MeOH(4.5mL)和50％w/w水性NaOH(74μL)混合物中的悬浮液在回流温度下搅拌加热40min。然后减压下浓缩该混合物，得到淡黄色油状物，溶于4mL0.5NHCl水溶液并研磨。过滤并干燥后，获得213mg标题(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-萘-1-基-丙烯酰胺，为白色粉末。
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.04(s，1H)，9.24(s，1H)，8.16(d，J＝8.4Hz，1H)，7.96-7.94(m，1H)，7.90(d，J＝7.2Hz，1H)，7.76(d，J＝8.4Hz，1H)，7.60-7.47(m，4H)，7.10-7.06(m，2H)，6.99(d，J＝8.0Hz，1H)，6.93(d，J＝15.6Hz，1H)，3.83(s，3H)。
LC-MS：方法_A-220，rt＝1.68
(ES+)[2M+Na]+：661。
通过类似地水解合适的(E)-3-(3-乙酰氧基-苯基)-丙烯酸苯胺，制备以下化合物：
(2)(E)-N-(2-苄氧基-苯基)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺
(通过硅胶柱色谱纯化，洗脱液为正己烷/AcOEt65∶35)
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.25(s，1H)，9.17(s，1H)，8.06(d，J＝7.2Hz，1H)，7.52-7.50(m，2H)，7.43-7.36(m，3H)，7.32-7.28(m，1H)，7.09-7.00(m，4H)，6.98-6.89(m，3H)，5.25(s，2H)，3.81(s，3H)。
LC-MS：方法_A-220，rt＝2.08
(ES+)[2M[+Na]+：773。
(3)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-丙烯酰胺
(盐酸中和后)
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.97(s，1H)，9.23(s，1H)，7.40(d，J＝15.6Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.16-7.12(m，1H)，7.10(d，J＝8.0Hz，1H)，7.02(d，J＝8.4Hz，2H)，6.97(d，J＝8.0Hz，1H)，6.66(d，J＝8.0Hz，1H)，6.59(d，J＝15.6Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.15(bs，4H)，2.59(bs，4H)，2.32(bs，3H)。
LC-MS：方法_A-220，rt＝0.98
(ES+)[M+H]+：368。
(4)(E)-N-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺
(盐酸中和后)
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.70(s，1H)，9.30(s，1H)，8.27(d，J＝5.6Hz，1H)，7.85(d，J＝1.6Hz，1H)，7.55-7.51(m，2H)，7.09-7.07(m，2H)，6.98(d，J＝8.0Hz，1H)，6.56(d，J＝15.6Hz，1H)，3.81(s，3H)。
LC-MS：方法_A-220，rt＝1.44
(ES+)[M+H]+：305。
(5)(E)-N-(3-氯-2-甲氧基-苯基)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.56(s，1H)，9.20(s，1H)，8.21-8.19(m，1H)，7.45(d，J＝15.6Hz，1H)，7.20(dd，J＝8.4Hz，J＝2.0Hz，1H)，7.13(t，J＝8.4Hz，1H)，7.08-6.97(m，4H)，3.82(s，3H)，3.80(s，3H)。
LC-MS：方法_A-220，rt＝1.83
(ES+)[2M+Na]+：689。
(6)(E)-N-(3，4-二氯-苯基)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.39(s，1H)，9.26(s，1H)，8.10(d，J＝2.0Hz，1H)，7.60-7.54(m，2H)，7.47(d，J＝15.6Hz，1H)，7.06-7.04(m，2H)，6.98(d，J＝8.8Hz，1H)，6.54(d，J＝15.6Hz，1H)，3.81(s，3H)。
LC-MS：方法_A-220，rt＝1.83
(ES+)[2M+Na]+：699。
(7)(E)-N-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.11(s，1H)，9.24(s，1H)，7.89(d，J＝2.4Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.8Hz，J＝2.4Hz，1H)，7.42(d，J＝15.6Hz，1H)，7.13(d，J＝9.2Hz，1H)，7.04-7.02(m，2H)，6.97(d，J＝8.8Hz，1H)，6.53(d，J＝15.6Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.81(s，3H)。
LC-MS：方法_A-220，rt＝1.72
(ES+)[2M+Na]+：689。
(8)(E)-N-(2，3-二氯-苯基)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：7.88(dd，J＝8.4Hz，J＝1.6Hz，1H)，7.45-7.41(m，2H)，7.35(t，J＝8.4Hz，1H)，7.02(s，1H)，6.86(s，2H)，6.80(d，J＝15.6Hz，1H)，3.77(s，3H)。
LC-MS：方法_A-220，rt＝2.01
(ES+)[M+H]+：338。
(9)(E)-N-(3-苄基氨基-苯基)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.78(s，1H)，9.20(s，1H)，7.40-7.30(m，5H)，7.23-7.20(m，1H)，7.02-7.00(m，3H)，6.97-6.93(m，2H)，6.86(d，J＝8.0Hz，1H)，6.58(d，J＝15.6Hz，1H)，6.30-6.27(m，2H)，4.25(d，J＝6.0Hz，2H)，3.80(s，3H)。
LC-MS：方法A-220，rt＝1.89
(ES+)[M+H]+：375。
(10)(E)-N-[3-(苄基-甲基-氨基)-苯基]-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.87(s，1H)，9.21(s，1H)，7.39(d，J＝15.2Hz，1H)，7.34-7.30(m，2H)，7.24-7.21(m，3H)，7.15(s，1H)，7.07(t，J＝8.0Hz，1H)，7.02-6.99(m，3H)，6.96(d，J＝8.8Hz，1H)，6.57(d，J＝15.6Hz，1H)，6.44(dd，J＝8.0Hz，J＝2.0Hz，1H)，4.55(s，2H)，3.80(s，3H)，2.99(s，3H)。
LC-MS：方法_A-220，rt＝2.07
(ES+)[M+H]+：389。
实施例2
从相应的(E)-3-(3-乙酰氧基-苯基)-衍生物通过酸水解制备取代的(E)-3-(3-羟基-苯基)-丙烯酸苯胺
(11)(E)-N-[2-氯-3-(吡啶-4-基甲氧基)-苯基]-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺盐酸盐
将3N盐酸的甲醇溶液(10ml，30毫摩尔)加到(E)-N-[2-氯-3-(吡啶-4-基甲氧基)-苯基]-3-(3-乙酰氧基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺盐酸盐(240mg，0.53毫摩尔)的THF(5mL)溶液中。让得到的混合物于RT搅拌16hrs，减压下浓缩，溶于溶剂重新蒸发(用MeOH蒸发3次，用丙酮1次)，得到淡黄色残留物，将其用乙醚研磨。过滤和干燥后，获得232mg标题(E)-N-[2-氯-3-(吡啶-4-基甲氧基)-苯基]-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺盐酸盐，为淡黄色粉末。
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.57(s，1H)，9.25(bs，NH+)，8.88(d，J＝4.4Hz，2H)，7.97(d，bs，2H)，7.64(d，J＝8Hz，1H)，7.47(d，J＝15.6Hz，1H)，7.32(t，J＝8Hz，1H)，7.09-6.98(m，4H)，6.92(d，J＝15.6Hz，1H)，5.55(s，2H)，3.83(s，3H)。
LC-MS：方法_A-220，rt＝1.17
(ES+)[M+H]+：411。
通过类似地水解合适的(E)-3-(3-乙酰氧基-苯基)-丙烯酸苯胺，制备以下化合物：
(12)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-{3-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯基}-丙烯酰胺
1HMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.80(s，1H)，9.20(s，1H)，8.51-8.49(m，2H)，7.39-7.35(m，3H)，7.01-6.95(m，5H)，6.86(d，J＝8.4Hz，1H)，6.57(d，J＝15.6Hz，1H)，6.47-6.44(m，1H)，6.25-6.23(m，1H)，4.30(bs，2H)，3.80(s，3H)。
LC-MS：方法_A-220，rt＝1.01
(ES+)[M+H]+：376。
(13)(E)-N-(3-苄氧基-2-氯-苯基)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.50(s，1H)，9.21(s，1H)，7.60-6.97(m，12H)，6.90(d，J＝15.6Hz，1H)，5.23(s，2H)，3.82(s，3H)。
LC-MS：方法_A-220，rt＝2.08
(ES+)[M+H]+：410。
(14)(E)-N-(2-苄氧基-3-氯-苯基)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺
(通过硅胶柱色谱纯化，洗脱液为正己烷/AcOEt70∶30)
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.46(s，1H)，9.23(s，1H)，8.04(m，1H)，7.55-6.98(m，11H)，6.83(d，J＝16Hz，1H)，5.01(s，2H)，3.83(s，3H)。
LC-MS：方法_A-220，rt＝2.21
(ES+)[M+H]+：410。
(15)(E)-N-(1-苄基-1H-吲哚-4-基)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.70(s，1H)，9.22(s，1H)，7.85(m，1H)，7.55-6.85(m，14H)，5.42(s，2H)，3.83(s，3H)。
LC-MS：方法_A-220，rt＝1.96
(ES+)[M+H]+：399。
(16)(E)-N-[3-氯-2-(吡啶-4-基甲氧基)-苯基]-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺
(通过硅胶柱色谱纯化，洗脱液为DCM/MeOH/水性氢氧化铵98∶2∶0.2)
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.58(s，1H)，9.22(s，1H)，8.59(d，J＝5.4Hz，2H)，8.08(m，1H)，7.56(d，J＝5.4Hz，2H)，7.44(d，J＝15.4Hz，1H)，7.28(m，1H)，7.19(t，J＝8.2Hz，1H)，7.06-6.97(m，3H)，6.85(d，J＝15.4Hz，1H)，5.05(s，2H)，3.82(s，3H)。
LC-MS：方法_A-220，rt＝1.33
(ES+)[M+H]+：411。
(17)(E)-N-[4-氯-3-(吡啶-4-基甲氧基)-苯基]-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.58(s，1H)，9.22(s，1H)，8.59(d，J＝5.4Hz，2H)，8.08(m，1H)，7.56(d，J＝5.4Hz，2H)，7.44(d，J＝15.4Hz，1H)，7.28(m，1H)，7.19(t，J＝8.2Hz，1H)，7.06-6.97(m，3H)，6.85(d，J＝15.4Hz，1H)，5.05(s，2H)，3.82(s，3H)。
LC-MS：方法_A-220，rt＝1.30
(ES+)[M+H]+：411。
(18)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)-丙烯酰胺
(通过硅胶柱色谱纯化，洗脱液为DCM/MeOH100∶1)
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.69(s，1H)，9.22(s，1H)，7.88(m，1H)，7.46(d，J＝15.6Hz，1H)，7.30(m，1H)，7.20-6.92(m，6H)，6.78(m，1H)，3.83(s，3H)，3.79(s，3H)。
LC-MS：方法_A-220，rt＝1.56
(ES+)[M+H]+：323。
(19)(E)-N-(1-苄基-1H-吲哚-7-基)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺
(通过硅胶柱色谱纯化，洗脱液为DCM/MeOH100∶1)
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.76(s，1H)，9.22(s，1H)，7.49-6.92(m，13H)，6.57(m，2H)，5.46(s，2H)，3.82(s，3H)。
LC-MS：方法_A-220，rt＝1.83
(ES+)[M+H]+：399。
(20)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-[3-(3-甲基-3H-咪唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙烯酰胺
(通过硅胶柱色谱纯化，洗脱液为DCM/MeOH/水性氢氧化铵90∶10∶1)
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.09(s，1H)，9.24(s，1H)，7.65(s，1H)，7.51(m，1H)，7.44(d，J＝15.6Hz，1H)，7.26-7.2(m，2H)，7.05-6.97(m，4H)，6.77-6.74(m，1H)，6.59(d，J＝15.6Hz，1H)，5.08(s，2H)，3.82(s，3H)，3.66(s，3H)。
LC-MS：方法_A-220，rt＝1.01
(ES+)[M+H]+：380.
(21)(E)-3-(4-氟-3-羟基-苯基)-N-(2-苯氧基甲基-苯基)-丙烯酰胺
(通过硅胶柱色谱纯化，洗脱液为DCM/MeOH/AcOEt97∶3)
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.1(s，1H)，9.71(s，1H)，7.62-7.47(m，3H)，7.37-7.18(m，6H)，7.08-6.92(m，4H)，6.77(d，J-15.2Hz，1H)，5.14(s，2H)。
LC-MS：方法_A-220，rt＝1.95
(ES+)[M+H]+：364。
(22)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-[3-(1H-咪唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙烯酰胺盐酸盐
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.1(s，1H)，9.71(s，1H)，7.62-7.47(m，3H)，7.37-7.18(m，6H)，7.08-6.92(m，4H)，6.77(d，J＝15.2Hz，1H)，5.14(s，2H)。
LC-MS：方法_A-220，rt＝1.00
(ES+)[M+H]+：366。
(23)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-[3-(吡啶-4-基氧基甲基)-苯基]-丙烯酰胺盐酸盐
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.32(s，1H)，8.75-8.73(m，2H)，7.74(s，1H)，7.63(d，J＝8.0Hz，1H)，7.45-7.36(m，4H)，7.07(d，J＝8.0Hz，1H)，7.04-7.02(m，2H)，6.97(d，J＝8.0Hz，1H)，6.61(d，J＝15.6Hz，1H)，5.61(s，2H)，3.81(s，3H)。
LC-MS：方法_A-220，rt＝1.05
(ES+)[2M+H]+：753。
(24)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-(3-唑-5-基-苯基)-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.33(s，1H)，8.47(s，1H)，8.13(s，1H)，7.66-7.64(m，2H)，7.48-7.41(m，3H)，7.06-7.04(m，2H)，6.98(d，J＝8.4Hz，1H)，6.63(d，J＝15.6Hz，1H)，3.81(s，3H)。
LC-MS：方法_A-220，rt＝1.44
(ES+)[2M+Na]+：695。
(25)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-茚满-1-基-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：8.39(d，J＝8.4Hz，1H)，7.35(d，J＝15.6Hz，1H)，7.27-7.17(m，4H)，6.98-6.93(m，3H)，6.44(d，J＝16.0Hz，1H)，5.39(q，J＝7.6Hz，1H)，3.79(s，3H)，2.99-2.92(m，1H)，2.86-2.78(m，1H)，2.47-2.39(m，1H)，1.86-1.80(m，1H)。
LC-MS：方法_A-220，rt＝1.59
(ES+)[2M+Na]+：641。
(26)(E)-N-(2-苄硫基-苯基)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.32(s，1H)，9.19(s，1H)，7.71(d，J＝7.6Hz，1H)，7.42-7.39(m，2H)，7.32-7.19(m，6H)，7.12(t，J＝7.6Hz，1H)，7.07-7.04(m，2H)，6.97(d，J＝8.0Hz，1H)，6.75(d，J＝15.2Hz，1H)，4.14(s，2H)，3.81(s，3H)。
LC-MS：方法_A-220，rt＝2.13
(ES+)[M+H]+：392。
(27)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙烯酰胺盐酸盐
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.42(bs，1H)，7.78-7.72(m，3H)，7.51-7.44(m，2H)，7.19-7.11(m，3H)，7.03(d，J＝8.4Hz，1H)，3.96(s，3H)，3.84(s，3H)。
LC-MS：方法_A-220，rt＝1.09
(ES+)[M+H]+：324。
(28)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-(2-苯氧基甲基-苯基)-丙烯酰胺
LC-MS：方法_A-220，rt＝1.92
(ES+)[M+H]+：376。
(29)(E)-N-苯并唑-4-基-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺
LC-MS：方法_A-220，rt＝1.47
(ES+)[M+H]+：311。
(30)(E)-N-(1-苄基-1H-苯并咪唑-4-基)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.99(s，1H)，9.20(bs，1H)，8.44(s，1H)，8.12(d，J＝7.6Hz，1H)，7.44(d，J＝15.2Hz，2H)，7.32(m，5H)，7.23(m，1H)，7.16(m，2H)，7.07(m，2H)，6.98(m，1H)，5.52(s，2H)，3.82(s，3H)。
LC-MS：方法_A-220，rt＝1.54
(ES+)[M+H]+：400。
(31)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-(1-甲基-1H-苯并咪唑-4-基)-丙烯酰胺盐酸盐
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.88(bs，1H)，9.39(bs，1H)，7.98(d，J＝7.6Hz，1H)，7.65(d，J＝8.0Hz，1H)，7.56(m，2H)，7.10(m，2H)，7.00(d，J＝8.0Hz，1H)，6.93(d，J＝7.6Hz，1H)，4.04(s，3H)，3.83(s，3H)。
LC-MS：方法_A-220，rt＝0.93
(ES+)[M+H]+：324。
(32)(E)-N-(1-苄基-1H-吲唑-7-基)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.04(s，1H)，9.25(s，1H)，8.18(s，1H)，7.70(d，J＝7.6Hz，1H)，7.43(d，J＝15.6Hz，1H)，7.10(m，2H)，7.00-7.22(m，10H)，6.64(d，J＝15.6Hz，1H)，3.82(s，3H)。
LC-MS：方法A-220，rt＝1.59
(ES+)[M+H]+：400。
(33)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-(1-甲基-1H-苯并三唑-4-基)-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.65(s，1H)，9.23(bs，1H)，8.29(dd，J＝2.8Hz，1H)，7.48-7.52(m，3H)，7.18(d，J＝15.6Hz，1H)，7.07(m，2H)，6.99(d，J＝8.0Hz，1H)，4.32(s，3H)，3.83(s，3H)。
LC-MS：方法_A-220，rt＝1.39
(ES+)[M+H]+：325。
(34)(E)-N-(1-苄基-1H-吲唑-4-基)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺盐酸盐
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.16(s，1H)，8.41(s，1H)，7.87(d，J＝7.2Hz，1H)，7.50(d，J＝15.2Hz，1H)，7.40(d，J＝8.4Hz，1H)，7.34-7.29(m，3H)，7.26-7.21(m，3H)，7.09-7.07(m，2H)，6.99(d，J＝8.0Hz，1H)，6.88(d，J＝15.6Hz，1H)，5.64(s，2H)，3.82(s，3H)。
LC-MS：方法_A-220，rt＝1.83
(ES+)[M+H]+：400。
(35)(E)-N-(2-苄基-2H-吲唑-7-基)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.86(s，1H)，9.16(s，1H)，8.51(s，1H)，8.10(d，J＝7.6Hz，1H)，7.29-7.45(m，7H)，7.15(d，J＝15.2Hz，1H)，6.96-7.07(m，4H)，5.72(s，2H)，3.82(s，3H)。
LC-MS：方法_A-220，rt＝1.86
(ES+)[M+H]+：400。
(36)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-(2-甲基-2H-吲唑-7-基)-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.89(s，1H)，9.17(s，1H)，8.36(s，1H)，8.10(d，J＝7.2Hz，1H)，7.40(m，2H)，7.16(d，J＝15.6Hz，1H)，7.07(m，2H)，7.00(m，2H)，4.22(s，3H)，3.82(s，3H)。
LC-MS：方法_A-220，rt＝1.41
(ES+)[M+H]+：324。
(37)(E)-N-[3-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基)-苯基]-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.12(s，1H)，7.50(m，1H)，7.44(d，J＝16.0Hz，1H)，7.24(m，2H)，7.05(s，1H)，7.03(m，1H)，6.97(d，J＝8.8Hz，1H)，6.75(m，1H)，6.60(d，J＝15.6Hz，1H)，6.16(s，1H)，5.08(s，2H)，3.81(s，3H)，3.75(s，3H)，2.12(s，3H)。
LC-MS：方法_A-220，rt＝1.54
(ES+)[M+H]+：394。
(38)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-[3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲氧基)-苯基]-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.35(s，1H)，7.77(d，J＝2.0Hz，1H)，7.72(d，J＝2.0Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.44(d，J＝15.2Hz，1H)，7.32-7.24(m，2H)，7.06-7.02(m，2H)，6.97(d，J＝8.4Hz，1H)，6.82(dd，J＝8.0Hz，J：1.6Hz，1H)，6.65(d，J＝15.6Hz，1H)，5.46(s，2H)，3.90(s，3H)，3.81(s，3H)。
LC-MS：方法_A-220，rt＝1.02
(ES+)[M+H]+：380。
(39)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-[2-(3-甲氧基-苯氧基甲基)-苯基]-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.58(s，1H)，9.16(br.s.，1H)，7.61(d，1H)，7.44-7.53(m，1H)，7.45(d，1H)，7.34(td，1H)，7.10-7.27(m，2H)，7.00-7.08(m，2H)，6.90-7.00(m，1H)，6.68(d，1H)，6.38-6.63(m，3H)，5.12(s，2H)，3.81(s，3H)，3.71(s，3H)。
LC-MS：方法_N-254，rt＝2.28
(ES+)[M+H]+：406。
(40)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-[2-(2-甲氧基-苯氧基甲基)-苯基]-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.55(s，1H)，9.17(br.s.，1H)，7.72(d，1H)，7.41-7.54(m，2H)，7.34(td，1H)，7.11-7.27(m，1H)，6.82-7.11(m，7H)，6.65(d，1H)，5.13(s，2H)，3.81(s，3H)，3.77(s，3H)。
LC-MS：方法_N-254，rt＝2.27
(ES+)[M+H]+：406。
(41)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-[2-(4-甲氧基-苯氧基甲基)-苯基]-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.55(s，1H)，9.18(br.s.，1H)，7.61(d，1H)，7.39-7.54(m，2H)，7.33(td，1H)，7.14-7.27(m，1H)，6.81-7.08(m，7H)，6.68(d，1H)，5.07(s，2H)，3.81(s，3H)，3.68(s，3H)。
LC-MS：方法_N-254，rt＝2.24
(ES+)[M+H]+：406。
(42)(E)-N-(2-环丁氧基甲基-苯基)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.37(s，1H)，9.17(s，1H)，7.63(d，1H)，7.43(d，1H)，7.35-7.42(m，1H)，7.29(td，1H)，7.11-7.23(m，1H)，7.01-7.09(m，2H)，6.97(d，1H)，6.66(d，1H)，4.42(s，2H)，3.90-4.10(m，1H)，3.82(s，3H)，2.04-2.23(m，2H)，1.76-2.00(m，2H)，1.54-1.74(m，1H)，1.28-1.54(m，1H)。
LC-MS：方法_N-254，rt＝2.19
(ES+)[M+H]+：354。
(43)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-[2-(吡啶-4-基氧基甲基)-苯基]-丙烯酰胺盐酸盐
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.92(s，1H)，9.22(br.s.，1H)，8.03-8.14(m，2H)，7.47-7.53(m，1H)，7.43(d，1H)，7.35-7.44(m，1H)，7.27(td，1H)，7.15-7.22(m，1H)，7.01-7.10(m，2H)，6.98(d，1H)，6.67(d，1H)，6.52-6.79(m，2H)，5.37(s，2H)，3.82(s，3H)。
LC-MS：方法_N-254，rt＝1.26
(ES+)[M+H]+：377。
(44)(E)-N-[2-(4-氟-苯氧基甲基)-苯基]-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.57(s，1H)，9.17(s，1H)，7.61(d，1H)，7.45-7.53(m，1H)，7.45(d，1H)，7.34(td，1H)，7.17-7.26(m，1H)，6.86-7.17(m，7H)，6.68(d，1H)，5.11(s，2H)，3.81(s，3H)。
LC-MS：方法_N-254，rt＝2.26
(ES+)[M+H]+：394。
(45)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-[2-(4-咪唑-1-基-苯氧基甲基)-苯基]-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.61(s，1H)，9.17(s，1H)，8.09(s，1H)，7.41-7.66(m，6H)，7.35(td，1H)，7.23(td，1H)，7.08-7.16(m，2H)，7.01-7.08(m，3H)，6.88-7.00(m，1H)，6.69(d，1H)，5.19(s，2H)，3.81(s，3H)。
LC-MS：方法_N-254，rt＝1.55
(ES+)[M+H]+：442。
(46)(E)-N-[2-(2-氟-苯氧基甲基)-苯基]-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.62(s，1H)，9.17(s，1H)，7.63(d，1H)，7.50(dd，1H)，7.45(d，1H)，7.35(td，1H)，6.88-7.29(m，8H)，6.68(d，1H)，5.21(s，2H)，3.81(s，3H)。
LC-MS：方法_N-254，rt＝2.25
(ES+)[M+H]+：394。
(47)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-(2-甲氧基甲基-苯基)-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.35(s，1H)，9.16(s，1H)，7.66(d，1H)，7.43(d，1H)，7.36-7.40(m，1H)，7.30(td，1H)，7.12-7.24(m，1H)，7.02-7.10(m，2H)，6.97(d，1H)，6.69(d，1H)，4.46(s，2H)，3.82(s，3H)，3.31(s，3H)。
LC-MS：方法_N-254，rt＝1.81
(ES+)[M+H]+：314。
(48)(E)-N-[2-(3-氟-苯氧基甲基)-苯基]-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.58(s，1H)，9.17(s，1H)，7.62(d，1H)，7.44-7.53(m，1H)，7.45(d，1H)，7.26-7.39(m，2H)，7.22(td，1H)，6.92-7.12(m，3H)，6.81-6.91(m，2H)，6.72-6.81(m，1H)，6.68(d，1H)，5.16(s，2H)，3.81(s，3H)。
LC-MS：方法_N-254，rt＝2.34
(ES+)[M+H]+：394。
(49)(E)-N-(3-溴-苯基)-3-(4-氟-3-羟基-苯基)-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.32(s，1H)，10.08(br.s.，1H)，8.06(t，1H)，7.57(dt，1H)，7.49(d，1H)，7.13-7.41(m，4H)，6.90-7.13(m，1H)，6.64(d，1H)。
LC-MS：方法_N-254，rt＝2.20
(ES+)[M+H]+：336。
(50)(E)-N-(2-苄氧基-苯基)-3-(4-氟-3-羟基-苯基)-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.10(br.s.，1H)，9.32(s，1H)，8.06(d，1H)，7.49-7.56(m，2H)，7.45(d，1H)，7.34-7.41(m，2H)，7.25-7.34(m，1H)，7.15-7.25(m，2H)，6.99-7.14(m，3H)，7.01(d，1H)，6.87-6.96(m，1H)，5.26(s，2H)。
LC-MS：方法_N-254，rt＝2.41
(ES+)[M+H]+：364。
(51)(E)-N-(2，3-二氯-苯基)-3-(4-氟-3-羟基-苯基)-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.08(br.s.，1H)，9.79(s，1H)，7.89(d，1H)，7.51(d，1H)，7.44-7.50(m，1H)，7.38(t，1H)，7.14-7.30(m，2H)，7.03-7.14(m，1H)，6.94(d，1H)。
LC-MS：方法_N-254，rt＝2.27
(ES+)[M+H]+：326。
(52)(E)-N-(1-苄基-1H-吲哚-7-基)-3-(4-氟-3-羟基-苯基)-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.07(s，1H)，9.81(s，1H)，7.31-7.57(m，3H)，7.09-7.30(m，5H)，6.77-7.09(m，5H)，6.63(d，1H)，6.55(d，1H)，5.47(s，2H)。
LC-MS：方法_N-254，rt＝2.25
(ES+)[M+H]+：387。
(53)(E)-N-(3-氟-苯基)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.28(s，1H)，9.22(s，1H)，7.72(ddd，J＝12.32Hz，J＝1.91Hz，J＝1.61Hz，1H)，7.47(d，J＝15.85Hz，1H)，7.41-7.27(m，2H)，7.05(d，J＝2.05Hz，1H)，7.05(dd，J＝8.80Hz，J＝2.05Hz，1H)，6.98(d，J＝8.80Hz，1H)，6.93-6.80(m，1H)，6.58(d，J＝15.85Hz，1H)，3.82(s，3H)。
(ES+)[M+H]+：288。
实施例3
从相应的(E)-3-(3-羟基-苯基)-丙烯酸制备取代的(E)-3-(3-羟基-苯基)-丙烯酸苯胺
(54)(E)-N-(3-氯-苯基)-3-(3-羟基-苯基)-丙烯酰胺
让(E)-3-(3-羟基-苯基)-丙烯酸(1.0g，6.1毫摩尔)和亚硫酰氯(0.53mL，7.32毫摩尔)的无水THF(15mL)溶液在55℃搅拌3hrs。然后加入另一等份样亚硫酰氯(0.1mL，1.38毫摩尔)，让混合物在回流温度再搅拌1.5hrs。冷却到约5℃后，逐滴加入3-氯-苯胺(0.65mL，6.1毫摩尔)和三乙胺(3.4mL，24.4毫摩尔)的无水THF(5mL)溶液。室温搅拌16hrs后，用DCM稀释反应物混合物，并用水、盐酸水溶液和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥和蒸发。首先通过柱色谱(洗脱液石油醚/AcOEt45/55)然后通过在DCM中研磨来纯化所得到的原料，产生140mg标题化合物，为白色固体。
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.37(s，1H)，9.64(s，1H)，7.93(m，1H)，7.53-7.49(m，2H)，7.37(m，1H)，7.25(m，1H)，7.13(m，1H)，7.05(m，1H)，6.70(m，1H)，6.83(m，1H)，6.72(d，J＝15.6Hz，1H)。
LC-MS：方法_A-220，rt＝1.81
(ES+)[M+H]+：274。
通过让合适的丙烯酸与合适的苯胺类似地偶联，制备以下化合物：
(55)(E)-N-(3-氯-苯基)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.28(s，1H)，9.26(s，1H)，7.93(m，1H)，7.50(m，1H)，7.46(d，J＝15.4Hz，1H)，7.35(m，1H)，7.12(m，1H)，7.10-6.97(m，3H)，6.57(d，J＝15.4Hz，H)，3.81(s，3H)。
LC-MS：方法_N-254，rt＝1.78
(ES+)[2M+Na]+：629。
(56)(E)-N-(2-氯-苯基)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：8.53(m，1H)，7.74(m，1H)，7.68(d，J＝15，1H)，7.39(m，1H)，7.30(m，1H)，7.19(m，1H)，7.06(m，2H)，6.44(d，J＝15，1H)，3.94(s，3H)。
(ES+)[M+H]+：304
(57)(E)-N-(4-氯-苯基)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.23(s，1H)，9.25(s，1H)，7.71(AB系统，2H)，7.44(d，J＝15.6，1H)，7.38(AB系统，2H)，7.05-7.03(m，2H)，6.98-6.96(m，1H)，6.57(d，J＝15.6，1H)，3.81(s，3H)。
LC-MS：方法_A-220，rt＝1.78
(ES+)[2M+Na]+：629。
(58)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-(3-碘-苯基)-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.19(s，1H)，9.25(s，1H)，8.21(m，1H)，7.61(m，1H)，7.47-7.40(m，2H)，7.15-6.97(m，4H)，6.55(d，J＝15.6Hz，1H)，3.81(s，3H)。
LC-MS：方法_A-220，rt＝1.92
(ES+)[2M+Na]+：813。
(59)(E)-N-(3-溴-苯基)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.26(s，1H)，9.24(s，1H)，8.06(t，J＝2.0Hz，1H)，7.56-7.54(m，1H)，7.46(d，J＝15.6Hz，1H)，7.31-7.22(m，2H)，7.06-7.03(m，2H)，6.97(d，J＝8.8Hz，1H)，6.56(d，J＝15.6Hz，1H)，3.81(s，3H)。
LC-MS：方法_A-220，rt＝1.98
(ES+)[2M+Na]+：719。
(60)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-(3-异丙氧基-苯基)-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.04(s，1H)，9.23(s，1H)，7.45-7.39(m，2H)，7.21-7.13(m，2H)，7.04-7.02(m，2H)，6.97(d，J＝8.8Hz，1H)，6.62-6.56(m，2H)，4.54(ep，J＝6.0Hz，1H)，3.81(s，3H)，1.27(d，J＝6.0Hz，6H)。
LC-MS：方法_A-220，rt＝1.95
(ES+)[2M+Na]+：677。
(61)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-(3-苯氧基-苯基)-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.16(s，1H)，9.23(s，1H)，7.45-7.41(m，2H)，7.40-7.38(m，3H)，7.32(t，J＝8.4Hz，1H)，7.19-7.14(m，1H)，7.06-7.05(m，1H)，7.04-7.00(m，3H)，6.96(d，J＝8.8Hz，1H)，6.71(ddd，J＝8.0Hz，J＝2.4Hz，J＝0.8Hz，1H)，6.55(d，J＝15.6Hz，1H)，3.80(s，3H)。
LC-MS：方法_A-220，rt＝2.17
(ES+)[2M+Na]+：745。
(62)(E)-N-(3-苄氧基-苯基)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.08(s，1H)，9.23(s，1H)，7.50(s，1H)，7.47-7.38(m，5H)，7.35-7.31(m，1H)，7.24-7.18(m，2H)，7.04-7.02(m，2H)，6.97(d，J＝8.8Hz，1H)，6.73-6.70(m，1H)，6.58(d，J＝16.0Hz，1H)，5.09(s，2H)，3.81(s，3H)。
LC-MS：方法_A-220，rt＝2.15
(ES+)[2M+Na]+：773。
(63)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-(3-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.07(s，1H)，9.24(s，1H)，7.45-7.41(m，2H)，7.24-7.18(m，2H)，7.04-7.02(m，2H)，6.98-6.96(m，1H)，6.65-6.62(m，1H)，6.58(d，J＝15.6Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.74(s，3H)。
LC-MS：方法_A-220，rt＝1.52
(ES+)[2M-HNa]+：621。
(64)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-(3-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.43(s，1H)，9.26(s，1H)，8.20(s，1H)，7.85(d，J＝8.8Hz，1H)，7.57(t，J＝8.0Hz，1H)，7.48(d，J＝16.0Hz，1H)，7.40(d，J＝8.0Hz，1H)，7.06-7.04(m，2H)，6.99-6.97(m，1H)，6.58(d，J＝15.6Hz，1H)，3.81(s，3H)。
LC-MS：方法_A-220，rt＝1.89
(ES+)[2M+Na]+：697。
(65)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-[3-(吡啶-4-基甲氧基)-苯基]-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.09(s，1H)，9.22(s，1H)，8.59-8.57(m，2H)，7.52(t，J＝2.0Hz，1H)，7.45-7.41(m，3H)，7.26-7.19(m，2H)，7.04-7.02(m，2H)，6.97(d，J＝8.8Hz，1H)，6.72(ddd，J＝7.6Hz，J＝2.4Hz，J＝1.6Hz，1H)，6.58(d，J＝15.6Hz，1H)，5.17(s，2H)，3.81(s，3H)。
LC-MS：方法_A-220，rt＝1.13
(ES+)[2M+Na]+：775。
(66)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-[3-(1-甲基-哌啶-3-基甲氧基)-苯基]-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.04(s，1H)，9.21(s，1H)，7.45-7.41(m，2H)，7.22-7.15(m，2H)，7.04-7.02(m，2H)，6.97(d，J＝8.8Hz，1H)，6.62(ddd，J＝7.6Hz，J＝2.4Hz，J＝1.2Hz，1H)，6.58(d，J＝15.6Hz，1H)，3.86-3.78(m，5H)，2.79(d，J＝8.0Hz，1H)，2.62-2.60(m，1H)，2.16(s，3H)，2.02-1.97(m，1H)，1.93-1.88(m，1H)，1.79(t，J＝10.4Hz，1H)，1.73-1.69(m，1H)，1.66-1.61(m，1H)，1.54-1.44(m，1H)，1.11-1.05(m，1H)。
LC-MS：方法_A-220，rt＝1.11
(ES+)[M+H]+：397。
(67)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-[3-(吡啶-4-基氧基)-苯基]-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.39(s，1H)，9.25(s，1H)，7.97-7.95(m，3H)，7.64(d，J＝7.6Hz，1H)，7.53-7.46(m，2H)，7.24(dd，J＝7.6Hz，J＝1.6Hz，1H)，7.06-7.05(m，2H)，6.98(d，J＝9.2Hz，1H)，6.60(d，J＝15.6Hz，1H)，6.26-6.24(m，2H)，3.82(s，3H)。
LC-MS：方法_A-220，rt＝1.07
(ES+)[2M+H]+：725。
(68)(E)-N-(3，5-二氯-苯基)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.42(s，1H)，9.25(s，1H)，7.75(d，J＝1.6，2H)，7.48(d，J＝15.6Hz，1H)，7.27(t，J＝1.6Hz，1H)，7.07-7.05(m，2H)，6.99-6.97(m，1H)，6.52(d，J＝15.6Hz，1H)，3.81(s，3H)。
LC-MS：方法_A-220，rt＝1.07
(ES+)[2M+Na]+：699。
(69)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.02(s，1H)，7.45-7.41(m，2H)，7.21-7.14(m，2H)，7.04-7.02(m，2H)，6.97(d，J＝8.4Hz，1H)，6.65-6.62(m，1H)，6.57(d，J＝15.6Hz，1H)，4.29(qn，J＝4.0Hz，1H)，3.81(s，3H)，2.62-2.60(m，2H)，2.18-2.13(m，5H)，1.94-1.91(m，2H)，1.68-1.59(m，2H)。
LC-MS：方法_A-220，rt＝1.05
(ES+)[2M+Na]+：687。
(70)(E)-N-(4-苄氧基-苯基)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.96(s，1H)，9.20(s，1H)，7.61-7.58(m，2H)，7.46-7.37(m，5H)，7.35-7.30(m，1H)，7.03-6.95(m，5H)，6.56(d，J＝15.6Hz，1H)，5.07(s，2H)，3.81(s，3H)。
LC-MS：方法_A-220，rt＝1.99
(ES+)[2M+Na]+：773。
(71)(E)-N-(3-氯-苯基)-3-(3-羟基-4-甲基-苯基)-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.35(s，1H)，9.56(s，1H)，7.93(s，1H)，7.49(m，2H)，7.36(m，1H)，7.13(m，2H)，6.98(m，2H)，6.65(d，J＝16Hz，1H)，2.15(s，3H)。
LC-MS：方法_A-220，rt＝1.88
(ES+)[M+H]+：288。
(72)(E)-3-(4-氟-3-羟基-苯基)-N-萘-1-基-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.13(s，2H)，8.16(m，1H)，7.98-7.90(m，2H)，7.79(d，J＝8Hz，1H)，7.61-7.52(m，4H)，7.24(m，2H)，7.18(m，bs，1H)，7.01(d，J＝15.2Hz，1H)。
LC-MS：方法_A-220，rt＝1.72
(ES+)[M+H]+：308。
实施例4
从相应的(E)-3-(3-乙酰氧基-苯基)-丙烯酸制备取代的(E)-3-(3-羟基-苯基)-丙烯酸苯胺
(73)(E)-N-(3-氯-苯基)-3-(4-氟-3-羟基-苯基)-丙烯酰胺
让(E)-3-(3-乙酰氧基-4-氟-苯基)-丙烯酸(0.17g，0.76毫摩尔)和亚硫酰氯(0.069mL，0.95毫摩尔)的无水THF(2mL)溶液在55℃搅拌3hrs。然后再加入等份样亚硫酰氯(0.008mL，0.11毫摩尔)，让混合物在回流温度下再搅拌1.5hrs。冷却到约35℃后，逐滴加入3-氯-苯胺(0.204mL，1.90毫摩尔)的无水THF(0.5mL)溶液。室温搅拌16hrs后，反应物混合物用DCM稀释，并用水、盐酸水溶液和盐水洗涤。然后有机层经硫酸钠干燥并蒸发。得到的原料无需进一步纯化即溶于THF(2mL)，将3N盐酸的甲醇溶液(4mL-12毫摩尔)加入到由此获得的溶液中。得到的混合物在室温搅拌16hrs，减压下浓缩，溶于溶剂重新蒸发(用MeOH蒸发3次，用丙酮蒸发1次)，得到淡黄色残留物，随后用甲苯、乙醚和二氯甲烷研磨。最后过滤和干燥后，获得75mg标题(E)-N-(3-氯-苯基)-3-(4-氟-3-羟基-苯基)-丙烯酰胺，为淡黄色粉末。
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.38(s，1H)，10.15(s，1H)，7.94(bs，1H)，7.54-7.49(m，2H)，7.39-7.35(m，1H)，7.22-7.20(m，2H)，7.15-7.08(m，2H)，6.64(d，J＝15.6Hz，H)。
LC-MS：方法_A-220，rt＝1.78
(ES+)[M+H]+：292。
通过让合适的丙烯酸与合适的苯胺类似地偶联，并在需要时进行适当的色谱纯化，制备以下化合物：
(74)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-[3-(1H-四唑-5-基甲氧基)-苯基]-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.14(s，1H)，9.25(s，1H)，7.53(s，1H)，7.44(d，J＝15.6Hz，1H)，7.29-7.23(m，2H)，7.04-7.03(m，2H)，6.97(d，J＝8.8Hz，1H)，6.78-6.76(m，1H)，6.58(d，J＝15.6Hz，1H)，5.46(s，2H)，3.81(s，3H)。
LC-MS：方法_A-220，rt＝1.24
(ES+)[M+H]+：368。
(75)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-(4-甲氧基-嘧啶-2-基)-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：8.42(d，J＝6.4Hz，1H)，7.65(d，J＝16.0Hz，1H)，7.13-7.11(m，2H)，7.01(d，J＝7.6，1H)，6.91-6.86(m，2H)，4.04(s，3H)，3.83(s，3H)。
LC-MS：方法_A-220，rt＝0.95
(ES+)[2M+Na]+：625。
(76)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-(2-苯乙氧基-苯基)-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.38(s，1H)，10.15(s，1H)，7.94(bs，1H)，7.54-7.49(m，2H)，7.39-7.35(m，1H)，7.22-7.20(m，2H)，7.15-7.08(m，2H)，6.64(d，J＝15.6Hz，H)。
LC-MS：方法_A-220，rt＝2.09
(ES+)[M+H]+：390。
(77)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-[2-(吡啶-4-基甲氧基)-苯基]-丙烯酰胺盐酸盐
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.47(s，1H)，8.85(d，J＝6.4Hz，2H)，8.07-8.00(m，3H)，7.44(d，J＝16Hz，1H)，7.09-7.05(m，4H)，7.01-6.91(m，3H)，5.52(s，2H)，3.82(s，3H)。
LC-MS：方法_A-220，rt＝1.11
(ES+)[M+H]+：377。
(78)(E)-3-(4-氟-3-羟基-苯基)-N-[3-(吡啶-4-基甲氧基)-苯基]-丙烯酰胺盐酸盐
LC-MS：方法_A-220，rt＝1.14
(ES+)[M+H]+：365。
(79)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-[3-(吡啶-4-基甲硫基)-苯基]-丙烯酰胺盐酸盐
LC-MS：方法_A-220，rt＝1.20
(ES+)[M+H]+：393。
(80)(E)-N-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺
LC-MS：方法_A-220，rt＝1.44
(ES+)[M+H]+：314。
(81)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.04(s，1H)，9.24(s，1H)，8.06(s，1H)，7.67(d，J＝8.0Hz，1H)，7.49(d，J＝16.0Hz，1H)，7.21(d，J＝6.8Hz，1H)，7.10(m，3H)，6.99(d，J＝8.0Hz，1H)，6.70(d，J＝16.0Hz，1H)，4.09(s，3H)，3.82(s，3H)。
LC-MS：方法_A-220，rt＝1.23
(ES+)[M+H]+：324。
(82)(E)-N-(4-乙氧基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.83(s，1H)，9.23(s，1H)，7.97(s，1H)，7.46(d，J＝15.6Hz，1H)，7.07(m，3H)，6.98(d，J＝7.6Hz，1H)，6.66(d，J＝15.6Hz，1H)，6.53(d，J＝7.6Hz，1H)，4.20(q，J＝6.8Hz，2H)，4.03(s，3H)，3.82(s，3H)，1.43(t，J＝6.8Hz，3H)。
LC-MS：方法_A-220，rt＝1.43
(ES+)[M+H]+：368。
(83)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.10(s，1H)，9.24(s，1H)，8.31(s，1H)，7.88(dd，J＝6.0Hz，J＝2.0，1H)，7.50(d，J＝15.6Hz，1H)，7.37-7.32(m，2H)，7.09-7.06(m，2H)，6.99(d，J＝8.0Hz，1H)，6.86(d，J＝15.6Hz，1H)，4.03(s，3H)，3.82(s，3H)。
LC-MS：方法_A-220，rt＝1.38
(ES+)[M+H]+：324。
实施例5
(84)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-[3-(5-甲基-呋喃-2-基甲氧基)-苯基]-丙烯酰胺
于0℃将偶氮二甲酸二乙酯(1.13mL5.83毫摩尔)逐滴加入到(E)-3-(3-乙酰氧基-4-甲氧基-苯基)-N-(3-羟基-苯基)-丙烯酰胺(0.763g，2.33毫摩尔)、(5-甲基-呋喃-2-基)-甲醇(0.392g，3.5毫摩尔)和三苯基膦(1.53g，5.83毫摩尔)的无水THF(20mL)溶液中。让得到的溶液到达室温，并搅拌16hrs。反应物混合物然后用DCM稀释，并用水、盐酸水溶液和盐水洗涤。然后经硫酸钠干燥并蒸发有机层。得到的原料无需进一步纯化即溶于3N盐酸的甲醇溶液(5mL-15毫摩尔)并在室温搅拌16hrs，减压下浓缩，溶于溶剂重新蒸发(用MeOH蒸发3次，用丙酮1次)，得到残留物，其通过硅胶柱色谱(洗脱液DCM/MeOH98/2)纯化获得15mg标题(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-[3-(5-甲基-呋喃-2-基甲氧基)-苯基]-丙烯酰胺。
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.32(s，1H)，9.27(s，1H)，9.20(s，1H)，7.39(d，J＝15.6Hz，1H)，7.12(s，1H)，7.04-7.02(m，2H)，6.96(d，J＝8.4Hz，1H)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H)，6.70(d，J＝15.6Hz，1H)，6.52(d，J＝8.4Hz，1H)，5.89(s，1H)，5.86(s，1H)，3.84(s，2H)，3.81(s，3H)，2.16(s，3H)。
LC-MS：方法_A-220，rt＝1.60
(ES+)[M+H]+：380。
实施例6
(85)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-[3-(吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-丙烯酰胺
于室温将3-氯甲基-吡啶盐酸盐(0.59g3.6毫摩尔)加入到(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-(3-羟基-苯基)-丙烯酰胺(0.39g，1.2毫摩尔)和碳酸钾(0.83g，6.0毫摩尔)的纯DMF(5mL)混合物中。在40℃搅拌5hrs后，将得到的混合物倒入到冰中，得到的沉淀经过滤，用水洗涤并干燥。得到的原料无需进一步纯化溶于3N盐酸的甲醇溶液(5mL-15毫摩尔)并在室温搅拌2.5hrs，减压下浓缩，溶于溶剂重新蒸发(用MeOH蒸发3次，用丙酮蒸发1次)，得到残留物，中和后通过硅胶柱色谱(洗脱液DCM/MeOH98/2)纯化，获得50mg标题(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-[3-(吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-丙烯酰胺。
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.97(s，1H)，9.38(s，1H)，8.69(s，1H)，8.57(d，J＝5.2Hz，1H)，7.89(d，J＝7.6Hz，1H)，7.52-7.44(m，2H)，7.35(s，1H)，7.29(s，1H)，7.23(d，J＝8.0Hz，1H)，7.11-7.03(m，3H)，6.69(d，J＝15.6Hz，1H)，6.45(d，J＝8.4Hz，1H)，5.19(s，2H)，3.82(s，3H)。
LC-MS：方法_A-220，rt＝1.11
(ES+)[2M+H]+：753。
让(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-(3-羟基-苯基)-丙烯酰胺与合适的烷化剂类似地反应，随后除去乙酰基，获得以下化合物：
(86)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-(3-苯乙氧基-苯基)-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.91(s，1H)，9.37(s，1H)，7.47(d，J＝15.6Hz，1H)，7.37-7.31(m，4H)，7.27-7.22(m，3H)，7.17(d，J＝8.4Hz，1H)，7.09-7.01(m，3H)，6.66(d，J＝15.6Hz，1H)，6.44(d，J＝8.0Hz，1H)，4.21(t，J＝7.2Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.08(t，J＝7.2Hz，2H)。
LC-MS：方法_A-220，rt＝1.95
(ES+)[2M+Na]+：801。
(87)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-[3-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.24(s，1H)，10.04(s，1H)，8.76(t，J＝6.0Hz，2H)，8.26-8.17(m，2H)，7.86-7.80(m，2H)，7.70(t，J＝6.0Hz，1H)，7.65(t，J＝6.4Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.48(d，J＝15.6Hz，1H)，7.43(d，J＝15.6Hz，1H)，7.35(d，J＝1.6Hz，1H)，7.29-7.23(m，4H)，7.11-7.02(m，5H)，6.97(d，J＝8.4Hz，1H)，6.77-6.70(m，2H)，6.62(d，J＝15.6Hz，1H)，6.47-6.44(m，1H)，5.35(s，2H)，5.34(s，2H)，3.84(s，3H)，3.81(s，3H)。
LC-MS：方法_A-220，rt＝1.11
(ES+)[2M+Na]+：775。
实施例7
从相应的(E)-3-(3-乙酰氧基-苯基)-丙烯酸制备取代的(E)-3-(3-乙酰氧基-苯基)-丙烯酸苯胺
(88)(E)-N-[4-氯-3-(吡啶-4-基甲氧基)-苯基]-3-(3-乙酰氧基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺
于回流温度让(E)-3-(3-乙酰氧基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酸(0.20g，0.76毫摩尔)和亚硫酰氯(0.069mL，0.95毫摩尔)的无水THF(4mL)溶液搅拌2.5hrs。然后加入另一等份样亚硫酰氯(0.008mL，0.11毫摩尔)，让混合物在回流温度再搅拌5hrs。冷却到约35℃后，逐滴加入4-氯-3-(吡啶-4-基甲氧基)-苯胺(0.232mg，0.99毫摩尔)和二异丙基乙胺(0.54mL，3.04毫摩尔)的无水THF(0.5mL)溶液。在回流温度搅拌2hrs后，反应混合物用DCM稀释，并用水、碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。然后经硫酸钠干燥并蒸发有机层。通过柱色谱经硅胶(洗脱液DCM/MeOH98/2)纯化所得到的原料，得到250mg标题(E)-N-[4-氯-3-(吡啶-4-基甲氧基)-苯基]-3-(3-乙酰氧基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺，为淡棕色固体。
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.27(s，1H)，8.62(m，2H)，7.70(s，1H)，7.55-7.02(m，8H)，6.66(d，J＝15.6Hz，1H)，5.27(s，2H)，3.83(s，3H)，2.09(s，3H)。
LC-MS：方法_A-220，rt＝1.49
(ES+)[M+H]+：453。
让合适丙烯酸与合适苯胺类似地偶联，并在需要时进行适当色谱纯化，制备以下化合物：
(89)(E)-3-(3-乙酰氧基-4-甲氧基-苯基)-N-萘-1-基-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.03(s，1H)，8.17-8.15(m，1H)，7.97-7.92(m，2H)，7.77(d，J＝8.4Hz，1H)，7.60-7.50(m，5H)，7.42(d，J＝1.6Hz，1H)，7.23(d，J＝8.4Hz，1H)，7.03(d，J＝15.6Hz，1H)，3.84(s，3H)，2.30(s，3H)。
LC-MS：方法_A-220，rt＝1.94
(ES+)[M+H]+：362。
(90)(E)-N-(2-苄氧基-苯基)-3-(3-乙酰氧基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.22(s，1H)，8.11(d，J＝7.6Hz，1H)，7.52-7.48(m，4H)，7.41-7.36(m，3H)，7.32-7.28(m，1H)，7.20(d，J＝8.4Hz，1H)，7.09-7.00(m，3H)，6.93-6.90(m，1H)，5.37(s，2H)，3.82(s，3H)，2.28(s，3H)。
LC-MS：方法_A-220，rt＝2.21
(ES+)[M+H]+：418。
(91)(E)-3-(3-乙酰氧基-4-甲氧基-苯基)-N-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.96(s，1H)，7.52-7.46(m，2H)，7.36-7.34(m，2H)，7.20(d，J＝8.4Hz，1H)，7.16-7.12(m，1H)，7.08(d，J＝8.4Hz，1H)，6.70-6.64(m，2H)，3.82(s，3H)，3.12-3.10(m，4H)，2.47-2.44(m，4H)，2.28(s，3H)，2.22(s，3H)。
LC-MS：方法_A-220，rt＝1.21
(ES+)[M+H]+：410。
(92)(E)-N-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(3-乙酰氧基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.71(s，1H)，8.27(d，J＝5.6Hz，1H)，7.86(d，J＝1.6Hz，1H)，7.61(d，J＝16.0Hz，1H)，7.56(dd，J＝8.8Hz，J＝2.0Hz，1H)，7.52(dd，J＝5.6Hz，J＝2.0Hz，1H)，7.42(d，J＝2.4Hz，1H)，7.22(d，J＝8.8Hz，1H)，6.66(d，J＝15.6Hz，1H)，3.83(s，3H)，2.28(s，3H)。
LC-MS：方法_A-220，rt＝1.66
(ES+)[M+H]+：347。
(93)((E)-N-(3-氯-2-甲氧基-苯基)-3-(3-乙酰氧基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.51(s，1H)，8.23(dd，J＝8.0Hz，J＝1.6Hz，1H)，7.55-7.51(m，2H)，7.40(d，J＝2.4Hz，1H)，7.22-7.19(m，2H)，7.16-7.11(m，2H)，3.83(s，3H)，3.80(s，3H)，2.29(s，3H)。
LC-MS：方法_A-220，rt＝2.08
(ES+)[M+H]+：376。
(94)(E)-N-(3，4-二氯-苯基)-3-(3-乙酰氧基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.42(s，1H)，8.10(d，J＝2.0Hz，1H)，7.60-7.53(m，4H)，7.40(d，J＝2.0Hz，1H)，7.21(d，J＝8.8Hz，1H)，6.65(d，J＝16.0Hz，1H)，3.83(s，3H)，2.28(s，3H)。
LC-MS：方法_A-220，rt＝2.22
(ES+)[M+H]+：380。
(95)(E)-N-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-3-(3-乙酰氧基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.14(s，1H)，7.90(d，J＝2.0Hz，1H)，7.53-7.49(m，3H)，7.37(d，J＝2.4Hz，1H)，7.20(d，J＝8.4Hz，1H)，7.13(d，J＝9.2Hz，1H)，6.63(d，J＝15.6Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.82(s，3H)，2.28(s，3H)。
LC-MS：方法_A-220，rt＝1.91
(ES+)[M+H]+：376。
(96)(E)-N-(2，3-二氯-苯基)-3-(3-乙酰氧基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.69(s，1H)，7.97-7.93(m，1H)，7.58-7.53(m，2H)，7.45(dd，J＝8.4Hz，J＝1.6Hz，1H)，7.41(d，J＝2.0Hz，1H)，7.38(t，J＝8.4Hz，1H)，7.21(d，J＝8.8Hz，1H)，7.02-6.97(m，1H)，3.83(s，3H)，2.29(s，3H)。
LC-MS：方法_A-220，rt＝2.20
(ES+)[M+H]+：380。
(97)(E)-N-(3-苄基氨基-苯基)-3-(3-乙酰氧基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺
1HMMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.79(s，1H)，7.50-7.43(m，2H)，7.37-7.30(m，5H)，7.23-7.18(m，2H)，7.00(s，1H)，6.98-6.94(m，1H)，6.86(d，J＝8.0Hz，1H)，6.68(d，J＝15.6Hz，1H)，6.32-6.27(m，2H)，4.25(d，J＝5.2Hz，2H)，3.82(s，3H)，2.28(s，3H)。
LC-MS：方法_A-220，rt＝2.03
(ES+)[M+H]+：417。
(98)(E)-N-[3-(苄基-甲基-氨基)-苯基]-3-(3-乙酰氧基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.89(s，1H)，7.50-7.47(m，2H)，7.34-7.30(m，3H)，7.27-7.18(m，4H)，7.14(s，1H)，7.09-7.05(m，1H)，7.00-6.97(m，1H)，6.67(d，J＝15.6Hz，1H)，6.44(d，J＝7.6HzJH)，4.55(s，2H)，3.82(s，3H)，2.99(s，3H)，2.28(s，3H)。
LC-MS：方法_A-220，rt＝2.19
(ES+)[M+H]+：431。
(99)(E)-N-[2-氯-3-(吡啶-4-基甲氧基)-苯基]-3-(3-乙酰氧基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺盐酸盐
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.49(s，1H)，8.61(d，J＝5.6Hz，2H)，7.67(d，J＝8Hz，1H)，7.57-7.42(m，5H)，7.30(t，J＝8Hz，1H)，7.22(d，J＝8Hz，1H)，7.06-7.01(m，2H)，5.32(s，2H)，3.84(s，3H)，2.29(s，3H)。
LC-MS：方法_A-220，rt＝1.40
(ES+)[M+H]+：453。
(100)(E)-N-(3-苄氧基-2-氯-苯基)-3-(3-乙酰氧基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.45(s，1H)，7.65-7.01(m，13H)，5.24(s，2H)，3.84(s，3H)，2.28(s，3H)。
LC-MS：方法_A-220，rt＝2.26
(101)(E)-N-(2-苄氧基-3-氯-苯基)-3-(3-乙酰氧基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.41(s，1H)，8.06(m，1H)，7.54-7.21(m，10H)，7.16(t，J＝8Hz，1H)，6.92(d，J＝15.6Hz，1H)，5.02(s，2H)，3.83(s，3H)，2.30(s，3H)。
LC-MS：方法_A-220，rt＝2.38
(ES+)[M+H]+：452。
(102)(E)-N-(1-苄基-1H-吲哚-4-基)-3-(3-乙酰氧基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.70(s，1H)，7.86(m，1H)，7.60-6.84(m，14H)，5.43(s，2H)，3.84(s，3H)，2.30(s，3H)。
LC-MS：方法_A-220，rt＝2.13
(ES+)[M+H]+：441。
(103)(E)-N-[3-氯-2-(吡啶-4-基甲氧基)-苯基]-3-(3-乙酰氧基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.54(s，1H)，8.59(d，J＝4.8Hz，2H)，8.10(m，1H)，7.56-7.50(m，4H)，7.38-7.17(m，4H)，6.96(d，J＝16Hz，1H)，5.06(s，2H)，3.83(s，3H)，2.29(s，3H)。
LC-MS：方法_A-220，rt＝1.49
(ES+)[M+H]+：453。
(104)(E)-3-(3-乙酰氧基-4-甲氧基-苯基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.68(s，1H)，7.89(m，1H)，7.56-7.52(m，2H)，7.39(s，1H)，7.31(d，J＝2.8Hz，1H)，7.24-7.19(m，2H)，7.12(t，J＝8Hz，1H)，7.04(d，J＝16Hz，1H)，6.78(m，1H)，3.84(s，3H)，3.79(s，3H)，2.3(s，3H)。
LC-MS：方法_A-220，rt＝1.77
(ES+)[M+H]+：365。
(105)(E)-N-(1-苄基-1H-吲哚-7-基)-3-(3-乙酰氧基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.78(s，1H)，7.52-7.38(m，5H)，7.23-7.16(m，4H)，7.01(t，J＝7.6Hz，1H)，6.92(m，3H)，6.67(d，J＝15.6Hz，1H)，6.55(m，1H)，5.45(s，2H)，3.84(s，3H)，2.30(s，3H)。
LC-MS：方法_A-220，rt＝2.01
(ES+)[M+H]+：441。
(106)(E)-3-(3-乙酰氧基-4-甲氧基-苯基)-N-[3-(3-甲基-3H-咪唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.11(s，1H)，7.65(s，1H)，7.53(m，3H)，7.38(s，1H)，7.27-7.2(m，3H)，7.05(s，1H)，6.77(m，1H)，6.79(d，J＝15.6Hz，1H)，5.08(s，2H)，3.83(s，3H)，3.66(s，3H)，2.29(s，3H)。
LC-MS：方法_A-220，rt＝1.22
(ES+)[M+H]+：422。
(107)(E)-3-(4-氟-3-乙酰氧基-苯基)-N-(2-苯氧基甲基-苯基)-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.70(s，1H)，7.64-6.88(m，14H)，5.14(s，2H)，2.36(s，3H)。
LC-MS：方法_A-220，rt＝2.18
(ES+)[M+H]+：406。
(108)(E)-3-(3-乙酰氧基-4-甲氧基-苯基)-N-[3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.07(s，1H)，7.53-7.48(m，2H)，7.43-7.36(m，12H)，7.22-7.19(m，3H)，7.10-7.07(m，6H)，7.03(s，1H)，6.73-6.65(m，2H)，4.91(s，2H)，3.82(s，3H)，2.28(s，3H)。
LC-MS：方法_A-220，rt＝2.19
(ES+)[M+H]+：650。
(109)(E)-3-(3-乙酰氧基-4-甲氧基-苯基)-N-[3-(吡啶-4-基氧基甲基)-苯基]-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.18(s，1H)，7.73-7.70(m，2H)，7.65(d，J＝8.0Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.53-7.49(m，2H)，7.37-7.33(m，2H)，7.20(d，J＝8.8Hz，1H)，6.98(d，J＝7.2Hz，1H)，6.68(d，J＝15.6Hz，1H)，6.13-6.09(m，2H)，5.09(s，2H)，3.82(s，3H)，2.28(s，3H)。
LC-MS：方法_A-220，rt＝1.29
(ES+)[M+H]+：419。
(110)(E)-3-(3-乙酰氧基-4-甲氧基-苯基)-N-(3-唑-5-基-苯基)-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.29(s，1H)，8.47(s，1H)，8.12(s，1H)，7.65-7.63(m，2H)，7.56-7.52(m，2H)，7，45-7.43(m，2H)，7.39(d，J＝2.0Hz，1H)，7.22(d，J＝8.4Hz，1H)，6.71(d，J＝15.6Hz，1H)，3.81(s，3H)，2.29(s，3H)。
LC-MS：方法_A-220，rt＝1.61
(ES+)[M+H]+：379。
(111)(E)-3-(3-乙酰氧基-4-甲氧基-苯基)-N-茚满-1-基-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：8.39(d，J＝8.0Hz，1H)，7.46-7.41(m，2H)，7.30(d，J＝2.0Hz，1H)，7.28-7.26(m，1H)，7.24-7.16(m，4H)，6.54(d，J＝15.6Hz，1H)，5.40(q，J＝7.6Hz，1H)，3.81(s，3H)，2.99-2.92(m，1H)，2.87-2.79(m，1H)，2.48-2.40(m，1H)，2.27(s，3H)，1.86-1.82(m，1H)。
LC-MS：方法_A-220，rt＝1.77
(ES+)[M+H]+：352。
(112)(E)-N-(2-苄硫基-苯基)-3-(3-乙酰氧基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.28(s，1H)，7.78(d，J＝8.0Hz，1H)，7.54-7.47(m，2H)，7.43-7.41(m，2H)，7.31-7.19(m，7H)，7.14-7.10(m，1H)，6.89(d，J＝15.6Hz，1H)，4.14(s，2H)，3.83(s，3H)，2.29(S，3H)。
LC-MS：方法_A-220，rt＝2.32
(ES+)[M+H]+：434。
(113)((E)-3-(3-乙酰氧基-4-甲氧基-苯基)-N-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙烯酰胺
1HNM[R(DMSO-d6)δ(ppm)：7.60-7.48(m，5H)，7.26-7.17(m，3H)，6.66(d，J＝15.2Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.64(s，3H)，2.28(s，3H)。
LC-MS：方法_A-220，rt＝1.29
(ES+)[M+H]+：366。
(114)(E)-3-(3-乙酰氧基-4-甲氧基-苯基)-N-(2-苯氧基甲基-苯基)-丙烯酰胺
LC-MS：方法_A-220，rt＝2.11
(ES+)[M+H]+：418。
(115)(E)-N-苯并唑-4-基-3-(3-乙酰氧基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺
LC-MS：方法A-220，rt＝1.69
(ES+)[M+H]+：353。
(116)(E)-N-(1-苄基-1H-苯并咪唑-4-基)-3-(3-乙酰氧基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：10.48(bs，1H)，8.75(d，J＝8.4Hz，1H)，8.50(s，1H)，7.72(s，1H)，7.50(m，5H)，7.35(m，4H)，7.02(m，2H)，5.50(s，2H)，3.88(s，3H)，2.35(s，3H)。
LC-MS：方法_A-220，rt＝1.73
(ES+)[M+H]+：442。
(117)(E)-3-(3-乙酰氧基-4-甲氧基-苯基)-N-(1-甲基-1H-苯并咪唑-4-基)-丙烯酰胺
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：9.69(bs，1H)，8.58(d，J＝8,0Hz，1H)，8.38(bs，1H)，7.72(d，J＝15.6Hz，1H)，7.48(m，2H)，7.34(s，1H)，7.19(d，J＝8.0Hz，1H)，7.00(d，J＝8.0Hz，1H)，6.86(d，J＝15.6Hz，1H)，3.99(s，3H)，3.89(s，3H)，2.37(s，3H)。
LC-MS：方法_A-220，rt＝1.14
(ES+)[M+H]+：366。
(118)(E)-N-(1-苄基-1H-吲唑-7-基)-3-(3-乙酰氧基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：8.12(s，1H)，7.71(m，1H)，7.55(m，1H)，7.34(m，4H)，7.17(m，2H)，7.10(m，2H)，6.99(m，2H)，6.00(d，J＝15.6Hz，1H)，5.80(s，2H)，3.91(s，3H)，2.35(s，3H)。
LC-MS：方法A-220，rt＝1.79
(ES+)[M+H]+：442。
(119)(E)-3-(3-乙酰氧基-4-甲氧基-苯基)-N-(1-甲基-1H-苯并三唑-4-基)-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.62(s，1H)，8.30(dd，J＝3.6，2.0Hz，1H)，7.51-7.60(m，4H)，7.40(d，J＝2.0Hz，1H)，7.30(d，J＝15.6Hz，1H)，7.23(d，J＝3.6Hz，1H)，4.32(s，3H)，3.84(s，3H)，2.30(s，3H)。
LC-MS：方法_A-220，rt＝1.61
(ES+)[M+H]+：366。
(120)(E)-N-(1-苄基-1H-吲唑-4-基)-3-(3-乙酰氧基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.13(s，1H)，8.38(s，1H)，7.88(d，J＝7.6Hz，1H)，7.60-7.55(m，2H)，7.42-7.40(m，2H)，7.35-7.29(m，3H)，7.27-7.22(m，4H)，6.95(d，J＝16.0Hz，1H)，5.65(s，2H)，3.83(s，3H)，2.29(s，3H)。
LC-MS：方法_A-220，rt＝2.00
(ES+)[M+H]+：442。
(121)(E)-N-(2-苄基-2H-吲唑-7-基)-3-(3-乙酰氧基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：9.23(bs，1H)，8.32(m，1H)，7.96(s，1H)，7.75(d，J＝15.2Hz，1H)，7.25-7.47(m，9H)，7.00(d，J＝8.8Hz，1H)，6.79(d，J＝16.0Hz，1H)，5.73(s，2H)，3.90(s，3H)，2.36(s，3H)。
LC-MS：方法A-220，rt＝2.07
(ES+)[M+H]+：442。
(122)(E)-3-(3-乙酰氧基-4-甲氧基-苯基)-N-(2-甲基-2H-吲唑-7-基)-丙烯酰胺
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：9.54(bs，1H)，8.67(m，1H)，7.96(s，1H)，8.06(s，1H)，7.75(d，J＝16.0Hz，1H)，7.50(d，J＝8.8Hz，1H)，7.45(d，J＝8.8Hz，1H)，7.36(m，2H)，7.00(d，J＝8.8Hz，1H)，6.85(d，J＝16.0Hz，1H)，4.42(s，3H)，3.90(s，3H)，2.36(s，3H)。
LC-MS：方法_A-220，rt＝1.63
(ES+)[M+H]+：366。
(123)(E)-N-[3-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基)-苯基]-3-(3-乙酰氧基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：7.67(m，3H)，7.37(d，J＝8.4Hz，1H)，7.26(m，2H)，7.04(d，J＝8.0Hz，1H)，6.95(d，J＝8.4Hz，1H)，6.73(d，J＝8.0Hz，1H)，6.39(d，J＝15.6Hz，1H)，6.17(s，1H)，5.03(s，2H)，3.90(s，3H)，3.85(s，3H)，2.36(s，3H)，2.30(s，3H)。
LC-MS：方法_A-220，rt＝1.73
(ES+)[M+H]+：436。
(124)(E)-3-(3-乙酰氧基-4-甲氧基-苯基)-N-[3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲氧基)-苯基]-丙烯酰胺
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：10.11(s，1H)，7.53-7.49(m，2H)，7.47(s，1H)，7.37(d，J＝2.0Hz，1H)，7.25-7.23(m，2H)，7.22-7.19(m，2H)，6.87(s，1H)，6.83-6.80(m，1H)，6.69(d，J＝15.6Hz，1H)，5.10(s，2H)，3.82(s，3H)，3.68(s，3H)，2.28(s，3H)。
LC-MS：方法_A-220，rt＝1.14
(ES+)[M+H]+：422。
(125)(E)-3-(3-乙酰氧基-4-甲氧基-苯基)-N-[2-(3-甲氧基-苯氧基甲基)-苯基]-丙烯酰胺
(ES+)[M+H]+：448。
(126)(E)-3-(3-乙酰氧基-4-甲氧基-苯基)-N-[2-(2-甲氧基-苯氧基甲基)-苯基]-丙烯酰胺
(ES+)[M+H]+：448。
(127)(E)-3-(3-乙酰氧基-4-甲氧基-苯基)-N-[2-(4-甲氧基-苯氧基甲基)-苯基]-丙烯酰胺
(ES+)[M+H]+：448。
(128)(E)-N-(2-环丁氧基甲基-苯基)-3-(3-乙酰氧基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺
(ES+)[M+H]+：396。
(129)(E)-3-(3-乙酰氧基-4-甲氧基-苯基)-N-[2-(吡啶-4-基氧基甲基)-苯基)-丙烯酰胺
(ES+)[M+H]+：419。
(130)(E)-N-[2-(4-氟-苯氧基甲基)-苯基]-3-(3-乙酰氧基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺
(ES+)[M+H]+：436。
(131)(E)-3-(3-乙酰氧基-4-甲氧基-苯基)-N-[2-(4-咪唑-1-基-苯氧基甲基)-苯基]-丙烯酰胺
(ES+)[M+HJ+：484。
(132)(E)-N-[2-(2-氟-苯氧基甲基)-苯基]-3-(3-乙酰氧基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺
(ES+)[M+H]+：436。
(133)(E)-3-(3-乙酰氧基-4-甲氧基-苯基)-N-(2-甲氧基甲基-苯基)-丙烯酰胺
(ES+)[M+H]+：356。
(134)(E)-N-(3-溴-苯基)-3-(4-氟-3-乙酰氧基-苯基)-丙烯酰胺
(ES+)[M+H]+：379。
(135)(E)-N-(2-苄氧基-苯基)-3-(4-氟-3-乙酰氧基-苯基)-丙烯酰胺
(ES+)[M+H]+：406。
(136)(E)-N-(2，3-二氯-苯基)-3-(4-氟-3-乙酰氧基-苯基)-丙烯酰胺
(ES+)[M+H]+：369。
(137)(E)-N-(1-苄基-1H-吲哚-7-基)-3-(4-氟-3-乙酰氧基-苯基)-丙烯酰胺
(ES+)[M+H]+：429。
(138)(E)-N-(3-氟-苯基)-3-(3-乙酰氧基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.30(s，1H)，7.71(ddd，J＝12.25Hz，J＝1.76Hz，J＝1.54Hz，1H)，7.55(d，J＝15.85Hz，1H)，7.53(dd，J＝8.51Hz，J＝2.35Hz，1H)，7.38(d，J＝2.05Hz，1H)，7.43-7.29(m，2H)，7.21(d，J＝8.80Hz，1H)，6.96-6.81(m，1H)，6.68(d，J＝15.55Hz，1H)，3.83(s，3H)，2.29(s，3H)。
(ES+)[M+H]+：331。
实施例8
从相应的(E)-3-(3-羟基-苯基)-丙烯酸制备取代的(E)-3-(3-乙酰氧基-苯基)-丙烯酸
(139)(E)-3-(3-乙酰氧基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酸
于0℃将氢化钠(1.40g，58毫摩尔)逐份加入到(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酸(5.15g，26.5毫摩尔)的THF(100mL)溶液中。让得到的混合物到达室温，并加入乙酸酐(4mL，42.4毫摩尔)。在回流温度搅拌6hrs后，减压下浓缩反应混合物。让残留物溶于AcOEt，并用水、碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。然后经硫酸钠干燥并蒸发有机层。用AcOEt研磨得到的原料。过滤和干燥后，获得4.7g标题(E)-3-(3-乙酰氧基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酸，为白色粉末。
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：12.25(s，1H)，7.58-7.50(m，3H)，7.16(d，J＝8.4Hz，1H)，6.41(d，J＝16.0Hz，1H)，3.82(s，3H)，2.29(s，3H)。
LC-MS：方法_A-220，rt＝1.14
(ES-)[M-H]-：235。
通过让合适丙烯酸与乙酸酐类似地偶联，来制备以下(E)-3-(3-乙酰氧基-4-氟-苯基)-丙烯酸：
(140)(E)-3-(3-乙酰氧基-4-氟-苯基)-丙烯酸
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：12.41(br.s.，1H)，7.70(dd，1H)，7.65(ddd，1H)，7.56(d，1H)，7.41(dd，1H)，6.52(d，1H)，2.34(s，3H)。
LC-MS：方法_A-220，rt＝1.32
(ES-)[M-H]-：223。
实施例9
从相应的(E)-3-(3-乙酰氧基-苯基)-衍生物通过酸水解制备取代的(E)-3-(3-羟基-苯基)-丙烯酸苯胺
通过按照实施例2所述程序水解合适的(E)-3-(3-乙酰氧基-苯基)-丙烯酸苯胺来制备以下化合物：
(141)(E)-N-(5-氯-2-苯氧基甲基-苯基)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.63(s，1H)，9.19(s，1H)，7.85(d，J＝2.05Hz，1H)，7.51(d，J＝7.92Hz，1H)，7.47(d，J＝15.85Hz，1H)，7.36-7.21(m，3H)，7.14-6.84(m，6H)，6.71(d，J＝15.85Hz，1H)，5.15(s，2H)，3.81(s，3H)。
LC-MS：方法_N-254，rt＝2.51
(ES+)[M+H]+：410。
(142)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-苯氧基甲基-苯基]-丙烯酰胺盐酸盐
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.35(bs，1H)，9.52(s，1H)，7.47-7.41(m，1H)，7.40(d，J＝15.55Hz，1H)，7.34-7.22(m，2H)，7.13(d，J＝2.64Hz，1H)，7.09-6.87(m，7H)，6.66(d，J＝16.14Hz，1H)，5.06(s，2H)，3.81(s，3H)，3.83-3.72(m，2H)，3.57-3.42(m，2H)，3.22-2.98(m，4H)，2.83(d，J＝4.70Hz，3H)。
LC-MS：方法_N-254，rt＝1.64
(ES+)[M+H]+：474。
(143)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-[2-(3-三氟甲基-苯氧基甲基)-苯基]-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.59(s，1H)，9.17(s，1H)，7.65(dd，J＝8.07Hz，J＝1.03Hz，1H)，7.57-7.49(m，2H)，7.45(d，J＝15.85Hz，1H)，7.36(td，J＝7.70Hz，J＝1.61Hz，1H)，7.33-7.27(m，3H)，7.23(td，J＝7.34Hz，J＝1.17Hz，1H)，7.05(d，J＝2.05Hz，1H)，7.03(dd，J＝8.51Hz，J＝2.05Hz，1H)，6.96(d，J＝8.51Hz，1H)，6.68(d，J＝15.85Hz，1H)，5.23(s，2H)，3.81(s，3H)。
LC-MS：方法_N-254，rt＝2.52
(ES+)[M+H]+：444。
(144)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-[2-(3-氯-苯氧基甲基)-苯基)-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.57(s，1H)，9.17(s，1H)，7.64(d，J＝7.34Hz，1H)，7.49(dd，J＝7.63Hz，J＝1.17Hz，1H)，7.45(d，J＝15.55Hz，1H)，7.36(td，J＝7.63Hz，J＝1.47Hz，1H)，7.31(t，J＝8.22Hz，1H)，7.22(td，J＝7.63Hz，J＝1.17Hz，1H)，7.13-6.90(m，6H)，6.69(d，J＝15.55Hz，1H)，5.17(s，2H)，3.81(s，3H)。
LC-MS：方法_N-254，rt＝2.59
(ES+)[M+H]+：410。
(145)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-[2-(4-吗啉-4-基甲基-苯氧基甲基)-苯基]-丙烯酰胺盐酸盐
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.70(s，1H)，9.17(bs，1H)，7.63-7.54(m，1H)，7.53-7.40(m，4H)，7.35(td，J＝7.70Hz，J＝1.61Hz，1H)，7.27-7.17(m，1H)，7.12-6.92(m，5H)，6.70(d，J＝15.55Hz，1H)，5.18(s，2H)，4.30-4.20(m，2H)，4.00-3.85(m，2H)，3.82(s，3H)3.77-3.59(m，2H)，3.28-3.13(m，2H)，3.13-2.93(m，2H)。
LC-MS：方法_N-254，rt＝1.66
(ES+)[M+H]+：475。
(146)(E)-3-(4-氟-3-羟基-苯基)-N-{2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯氧基甲基]-苯基}-丙烯酰胺三氟乙酸盐
(通过液相色谱纯化，洗脱液为水、乙腈、三氟乙酸)
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.65(bs，1H)，7.59(d，J＝7.34Hz，1H)，7.48(dd，J＝7.63Hz，J＝1.47Hz，1H)，7.43(d，J＝15.55Hz，1H)，7.33(td，J＝7.63Hz，J＝1.76Hz，1H)，7.27-7.17(m，1H)，7.17-7.00(m，2H)，6.95-6.79(m，5H)，6.71(d，J＝15.85Hz，1H)，5.06(s，2H)，4.17(m，1H)，2.64-2.54(m，2H)，2.15(s，3H)，2.14-2.02(m，2H)，1.97-1.74(m，2H)，1.74-1.44(m，2H)。
LC-MS：方法_N-254，rt＝2.63
(ES+)[M+H]+：477。
(147)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-[2-(2-三氟甲基-苯氧基甲基)-苯基]-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.60(s，1H)，9.18(s，1H)，7.73-7.56(m，3H)，7.51(dd，J＝7.63Hz，J＝1.17Hz，1H)，7.46(d，J＝15.55Hz，1H)，7.35(td，J＝7.70Hz，J＝1.61Hz，1H)，7.31-7.19(m，2H)，7.17-6.91(m，4H)，6.68(d，J＝15.85Hz，1H)，5.29(s，2H)，3.82(s，3H)。
LC-MS：方法_N-254，rt＝2.49
(ES+)[M+H]+：444。
(148)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-{2-[3-(哌啶-4-基氧基)-苯氧基甲基]-苯基}-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.57(s，1H)，7.62(d，J＝7.63Hz，1H)，7.51-7.45(m，1H)，7.45(d，J＝15.55Hz，1H)，7.34(td，J＝7.78Hz，J＝1.47Hz，1H)，7.21(td，J＝7.63Hz，J＝1.17Hz，1H)，7.19-7.12(m，1H)，7.09-7.00(m，2H)，6.97(d，J＝8.22Hz，1H)，6.69(d，J＝15.85Hz，1H)，6.60-6.45(m，3H)，5.12(s，2H)，4.50-4.21(m，1H)，3.81(s，3H)，2.96(dt，J＝12.91，J＝4.40Hz，2H)，2.62(ddd，J＝12.62Hz，J＝9.83，J＝2.79Hz，2H)，1.99-1.73(m，2H)，1.53-1.40(m，2H)。
LC-MS：方法_N1，rt＝2.06
(ES+)[M+H]+：475。
(149)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-{2-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯氧基甲基]-苯基}-丙烯酰胺盐酸盐
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.60(s，1H)，9.14(bs，1H)，7.60(d，J＝7.92Hz，1H)，7.52-7.38(m，2H)，7.37-7.26(m，1H)，7.25-7.16(m，1H)，7.12-6.82(m，7H)，6.69(d，J＝15.85Hz，1H)，5.08(s，2H)，4.43-4.31(m，1H)，3.81(s，3H)，3.18-3.00(m，2H)，2.96-2.78(m，2H)，2.09-1.78(m，2H)，1.78-1.54(m，2H)。
LC-MS：方法_N1，rt＝1.98
(ES+)[M+H]+：475。
(150)(E)-3-(4-氯-3-羟基-苯基)-N-{2-[3-(哌啶-4-基氧基)-苯氧基甲基]-苯基}-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.70(s，1H)，7.62(d，J＝7.63Hz，1H)，7.52-7.46(m，1H)，7.48(d，J＝15.85Hz，1H)，7.39(d，J＝8.22Hz，1H)，7.34(dd，J＝7.92Hz，J＝1.47Hz，1H)，7.23(td，J＝7.34Hz，J＝0.88Hz，1H)，7.18-7.11(m，2H)，7.06(dd，J＝8.22Hz，J＝1.76Hz，H)，6.82(d，J＝15.55Hz，1H)，6.67-6.47(m，3H)，5.12(s，2H)，4.55-4.25(m，1H)，3.05-2.88(m，2H)，2.60(ddd，J＝12.62Hz，J＝9.98Hz，J＝2.64Hz，2H)，1.97-1.76(m，2H)，1.55-1.34(m，2H)。
LC-MS：方法_N2，rt＝4.58
(ES+)[M+H]+：479。
(151)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-{2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯氧基甲基]-苯基}-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.59(s，1H)，9.17(bs，1H)，7.61(d，J＝7.92Hz，1H)，7.48(dd，J＝8.51，J＝1.47Hz，1H)，7.44(d，J＝15.55Hz，1H)，7.33(td，J＝7.70，J＝1.61Hz，1H)，7.21(td，J＝7.63，1.17Hz，1H)，7.17-7.09(m，2H)，7.08-7.01(m，2H)，6.97(d，J＝8.22Hz，1H)，6.94-6.86(m，2H)，6.68(d，J＝15.85Hz，1H)，5.10(s，2H)，3.81(s，3H)，2.97-2.77(m，2H)，2.46-2.30(m，1H)，2.21(s，3H)，2.09-1.86(m，2H)，1.74-1.52(m，4H)。
LC-MS：方法_N-254，rt＝1.80
(ES+)[M+H]+：473。
(152)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-{2-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氧基甲基]-苯基}-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.46(bs，1H)，9.75(s，1H)，7.65(d，J＝7.34Hz，1H)，7.55(dd，J＝7.63，J＝1.17Hz，1H)，7.45(d，J＝15.55Hz，1H)，7.37(td，J＝7.63，J＝1.47Hz，1H)，7.25(td，J＝7.48，J＝1.17Hz，1H)，7.11-6.82(m，7H)，6.72(d，J＝15.85Hz，1H)，5.18(s，2H)，3.81(s，3H)，3.60-3.45(m，2H)，3.45-3.31(m，2H)，3.21-3.01(m，2H)，3.01-2.87(m，2H)，2.78(d，J＝4.69Hz，3H)。
LC-MS：方法_N-254，rt＝1.70
(ES+)[M+H]+：474。
(153)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-{2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯氧基甲基]-苯基}-丙烯酰胺盐酸盐
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.52(s，1H)，9.17(bs，1H)，7.71(d，J＝7.63Hz，1H)，7.56(dd，J＝7.63，J＝1.47Hz，1H)，7.45(d，J＝15.55Hz，1H)，7.34(td，J＝7.70，J＝1.61Hz，1H)，7.27-7.16(m，1H)，7.11-6.82(m，7H)，6.67(d，J＝15.55Hz，1H)，5.14(s，2H)，4.27(tt，J＝7.89，J＝3.85Hz，1H)，3.82(s，3H)，2.63-2.53(m，2H)，2.11(s，3H)，2.17-2.02(m，2H)，1.94-1.75(m，2H)，1.73-1.53(m，2H)。
LC-MS：方法_N3，rt＝2.64
(ES+)[M+H]+：489。
(154)(E)-3-(4-氯-3-羟基-苯基)-N-(3-氯-苯基)-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.41(bs，1H)，10.38(s，1H)，7.92(t，J＝2.05Hz，1H)，7.53(ddd，J＝8.22，J＝1.91，J＝1.03Hz，1H)，7.50(d，J＝15.85Hz，1H)，7.40(d，J＝8.22Hz，1H)，7.37(t，J＝8.22Hz，1H)，7.19(d，J＝1.76Hz，1H)，7.13(ddd，J＝7.92，J＝2.05，J＝0.88Hz，1H)，7.08(dd，J＝8.36，J＝1.91Hz，1H)，6.71(d，J＝15.55Hz，1H)。
LC-MS：方法_N4，rt＝4.45
(ES+)[M+H]+：308。
(155)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-{2-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯氧基甲基]-苯基}-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.76(s，1H)，9.61(d，J＝1.76Hz，1H)，8.01(dd，J＝1.76，J＝1.17Hz，1H)，7.68-7.48(m，3H)，7.44(d，J＝15.85Hz，1H)，7.40-7.31(m，1H)，7.28-7.15(m，3H)，7.08-7.00(m，3H)，6.97(t，J＝8.80Hz，1H)，6.75(d，J＝15.85Hz，1H)，5.29(s，2H)，3.81(s，3H)，2.34(d，J＝1.17Hz，3H)。
LC-MS：方法N1，rt＝1.85
(ES+)[M+H]+：456。
(156)(E)-3-(2-氯-3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-(3-氯-苯基)-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：0.44(s，1H)，7.94(t，J＝2.05Hz，1H)，7.85(d，J＝15.55Hz，1H)，7.54(ddd，J＝8.29，J＝1.98，J＝0.88Hz，1H)，7.36(t，J＝8.07Hz，1H)，7.26(d，J＝8.51Hz，1H)，7.12(ddd，J＝8.00，J＝2.13，J＝1.03Hz，1H)，7.06(d，J＝8.80Hz，1H)，6.77(d，J＝15.55Hz，1H)，3.88(s，3H)。
LC-MS：方法_N2，rt＝1.85
(ES+)[M+H]+：456。
(157)(E)-3-(4-氟-3-羟基-苯基)-N-[3-(吡啶-4-基甲硫基)-苯基]-丙烯酰胺
(在MeOH中进行反应，通过柱色谱纯化)
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.17(s，1H)，10.08(s，1H)，8.42-8.55(m，2H)，7.77(t，J＝1.76Hz，1H)，7.40-7.52(m，2H)，7.33-7.40(m，2H)，7.14-7.30(m，3H)，6.99-7.12(m，2H)，6.64(d，J＝15.55Hz，1H)，4.25(s，2H)。
LC-MS：方法_N-254，rt＝1.55
(ES+)[M+H]+：381。
(158)(E)-N-(1-苄基-1H-吲唑-7-基)-3-(4-氟-3-羟基-苯基)-丙烯酰胺
(通过液相色谱纯化)
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.11(bs，2H)，8.19(s，1H)，7.71(d，J＝7.63Hz，1H)，7.45(d，J＝15.55Hz，1H)，7.03-7.30(m，8H)，6.90-7.03(m，2H)，6.71(d，J＝15.55Hz，1H)，5.67(s，2H)。
LC-MS：方法_N-254，rt＝2.02
(ES+)[M+H]+：388。
(159)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-{2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯氧基甲基]-苯基}-丙烯酰胺盐酸盐
(通过液相色谱纯化，洗脱液为水、乙腈、三氟乙酸。用PS-HCO3短柱处理获得的三氟乙酸盐，并用HCl/Et2O将其转化为相应的盐酸盐)
1HNMR(DMSO-d6+Na2CO3)δ(ppm)：9.58(s，1H)，7.61(d，J＝7.92Hz，1H)，7.48(dd，J＝7.63，1.47Hz，1H)，7.44(d，J＝15.85Hz，1H)，7.33(td，J＝7.63，1.76Hz，1H)，7.21(td，J＝7.63，1.17Hz，1H)，7.06(d，J＝1.76Hz，1H)，7.03(dd，J＝8.51，1.76Hz，1H)，6.96(d，J＝8.22Hz，1H)，6.79-6.93(m，4H)，6.68(d，J＝15.55Hz，1H)，5.07(s，2H)，4.17(ddd，J＝8.22，4.55，4.25Hz，1H)，3.81(s，3H)，2.54-2.68(m，2H)，2.15(s，3H)，2.05-2.14(m，2H)，1.75-1.99(m，2H)，1.42-1.74(m，2H)。
LC-MS：方法_N3rt＝2.62
(ES+)[M+H]+：489。
(160)(E)-N-(3-苄基-3H-苯并咪唑-4-基)-3-(4-氟-3-羟基-苯基)-丙烯酰胺
(在MeOH中进行反应，用乙腈研磨来纯化)
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.28(bs，1H)，10.15(bs，1H)，9.28(s，1H)，7.73(d，J＝7.92Hz，1H)，7.48(dd，J＝7.92Hz，1H)，7.40(d，J＝15.85Hz，1H)，7.15-7.35(m，6H)，7.02-7.15(m，3H)，6.67(d，J＝15.55Hz，1H)，5.77(s，2H)。
LC-MS：方法_Nrt＝1.52
(ES+)[M+H]+：388。
(161)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-苯基]-丙烯酰胺
(在MeOH中进行反应，通过柱色谱纯化)
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.62(s，1H)，9.16(bs，1H)，7.55-7.71(m，3H)，7.50(dd，J＝7.78，1.32Hz，1H)，7.45(d，J＝15.55Hz，1H)，7.36(td，J＝7.70，1.61Hz，1H)，7.23(td，J＝7.48，1.17Hz，1H)，7.13-7.19(m，2H)，6.90-7.08(m，3H)，6.68(d，J＝15.55Hz，1H)，5.23(s，2H)，3.81(s，3H)。
LC-MS：方法_N-254，rt＝2.65
(ES+)[M+H]+：444。
(162)(E)-N-[2-(2-氯-苯氧基甲基)-苯基]-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺
(在DCM/MeOH中进行反应)
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.59(s，1H)，9.17(s，1H)，7.66(d，J＝7.04Hz，1H)，7.54(dd，J＝7.63，1.47Hz，1H)，7.40-7.51(m，2H)，7.12-7.40(m，4H)，6.91-7.09(m，4H)，6.68(d，J＝15.55Hz，1H)，5.25(s，2H)，3.82(s，3H)。
LC-MS：方法_N-254，rt＝2.47
(163)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-[1-(4-咪唑-1-基-苄基)-1H-吲哚-7-基]-丙烯酰胺
(在MeOH中进行反应，通过柱色谱纯化)
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.77(s，1H)，9.19(s，1H)，8.10(s，1H)，7.29-7.69(m，6H)，6.86-7.12(m，8H)，6.48-6.67(m，2H)，5.50(s，2H)，3.82(s，3H)。
LC-MS：方法_N-254，rt＝1.60
(ES+)[M+H]+：465。
(164)(E)-3-(4-氟-3-羟基-苯基)-N-[1-(4-咪唑-1-基-苄基)-1H-吲哚-7-基]-丙烯酰胺
(在MeOH中进行反应，通过柱色谱纯化)
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.14(bs，1H)，9.87(s，1H)，8.10(s，1H)，7.59(s，1H)，7.43-7.54(m，4H)，7.38(d，J＝15.81Hz，1H)，7.13-7.25(m，2H)，6.89-7.09(m，6H)，6.63(d，J＝15.81Hz，1H)，6.56(d，J＝3.12Hz，1H)，5.49(s，2H)。
LC-MS：方法_N-254，rt＝1.62
(ES+)[M+H]+：453。
(165)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-{2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-苯氧基甲基]-苯基}-丙烯酰胺
(在MeOH中进行反应，通过柱色谱纯化)
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.57(s，1H)，9.16(bs，1H)，7.61(d，J＝7.92Hz，1H)，7.49(dd，J＝7.63，1.47Hz，1H)，7.44(d，J＝15.85Hz，1H)，7.33(td，J＝7.70，1.61Hz，1H)，7.14-7.26(m，1H)，6.81-7.14(m，7H)，6.68(d，J＝15.85Hz，1H)，5.09(s，2H)，3.81(s，3H)，2.59-2.81(m，2H)，2.40(d，J＝6.75Hz，2H)，2.10(s，3H)，1.63-1.85(m，2H)，1.43-1.53(m，2H)，1.23-1.41(m，1H)，1.07-1.21(m，2H)。
LC-MS：方法_N3，rt＝2.77
(ES+)[M+H]+：487。
(166)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-{2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氧基甲基]-苯基}-丙烯酰胺盐酸盐
(在MeOH中进行反应，通过用乙醚研磨来纯化)
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.25(bs，1H)，9.65(s，1H)，7.61(d，J＝7.04Hz，1H)，7.48(dd，J＝7.63，1.47Hz，1H)，7.45(d，J＝15.55Hz，1H)，7.34(td，J＝7.63，1.47Hz，1H)，7.21(td，J＝7.34，1.17Hz，1H)，7.15(t，J＝8.22Hz，1H)，7.01-7.10(m，2H)，6.97(d，J＝8.22Hz，1H)，6.71(d，J＝15.55Hz，1H)，6.55-6.64(m，2H)，6.51(dd，J＝7.92，2.05Hz，1H)，5.13(s，2H)，3.82(s，3H)，3.74-3.85(m，2H)，3.41-3.54(m，2H)，2.91-3.20(m，4H)，2.81(d，J＝4.69Hz，3H)。
LC-MS：方法_N-254，rt＝1.67
(ES+)[M+H]+：474。
(167)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-{2-[4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯氧基甲基]-苯基}-丙烯酰胺盐酸盐
(在MeOH中进行反应，通过用乙醚研磨来纯化)
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.72(s，1H)，9.38(d，J＝1.47Hz，1H)，9.19(bs，1H)，7.85(t，J＝1.32Hz，1H)，7.55-7.73(m，3H)，7.50(dd，J＝7.63，1.47Hz，1H)，7.44(d，J＝15.55Hz，1H)，7.36(td，J＝7.63，1.47Hz，1H)，7.14-7.30(m，3H)，7.00-7.09(m，2H)，6.96(d，J＝8.22Hz，1H)，6.71(d，J＝15.55Hz，1H)，5.25(s，2H)，3.81(s，3H)，2.33(d，J＝0.88Hz，3H)。
LC-MS：方法_N-254，rt＝1.61
(ES+)[M+H]+：456。
(168)(E)-N-(1-苄基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-7-基)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺
(在MeOH中进行反应，通过液相色谱纯化)
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.49(bs，1H)，9.21(bs，1H)，7.27(d，J＝15.85Hz，1H)，7.11-7.24(m，4H)，6.88-7.10(m，7H)，6.40(d，J＝15.55Hz，1H)，5.00(s，2H)，3.82(s，3H)，3.77(s，2H)。
LC-MS：方法_N-254，rt＝1.77
(ES+)[M+H]+：415。
(169)(E)-N-(3-氯-萘-1-基)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺
(在MeOH中进行反应，通过液相色谱纯化)
1HNMR(DMS-d6)δ(ppm)：10.14(bs，1H)，9.22(bs，1H)，8.19-8.33(m，1H)，8.12(d，J＝2.05Hz，1H)，7.90-7.99(m，1H)，7.87(d，J＝2.05Hz，1H)，7.58-7.68(m，2H)，7.53(d，J＝15.55Hz，1H)，7.01-7.17(m，3H)，6.97(d，J＝15.55Hz，1H)，3.83(s，3H)。
LC-MS：方法_N5，rt＝2.33
(ES+)[M+H]+：354。
(170)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-[2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基氧基甲基)-苯基]-丙烯酰胺
(在MeOH中进行反应，通过柱色谱纯化)
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.65(s，1H)，9.20(bs，1H)，7.59(dd，J＝8.07，1.03Hz，1H)，7.51(dd，J＝7.78，1.32Hz，1H)，7.45(d，J＝15.85Hz，1H)，7.37(td，J＝7.70，1.61Hz，1H)，7.20-7.28(m，1H)，7.18(d，J＝2.05Hz，1H)，7.00-7.10(m，2H)，6.97(d，J＝8.22Hz，1)，6.69(d，J＝15.55Hz，1H)，5.64(d，J＝2.05Hz，1H)，5.17(s，2H)，3.81(s，3H)，3.53(s，3H)。
LC-MS：方法_N1，rt＝2.23
(ES+)[M+H]+：380。
(171)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-[2-(3-哌嗪-1-基-苯氧基甲基)-苯基]-丙烯酰胺
(在MeOH中进行反应，通过柱色谱柱接着用DCM和乙醚研磨来纯化)
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.56(s，1H)，7.62(d，J＝7.34Hz，1H)，7.45-7.52(m，1H)，7.44(d，J＝15.55Hz，1H)，7.33(td，J＝7.70，1.61Hz，1H)，7.16-7.26(m，1H)，7.00-7.15(m，3H)，6.97(d，J＝8.22Hz，1H)，6.68(d，J＝15.55Hz，1H)，6.48-6.57(m，2H)，6.35-6.45(m，1H)，5.10(s，2H)，3.81(s，3H)，2.94-3.12(m，4H)，2.78-2.91(m，4H)。
LC-MS：方法_N1，rt＝1.96
(ES+)[M+H]+：460。
(172)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-[1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-1H-吲哚-7-基]-丙烯酰胺
(在MeOH中进行反应，通过柱色谱纯化)
1HNMR(DMS0-d6)δ(ppm)：1HNMR(DMSO6)δ(ppm)：11.64(s，1H)，9.17(bs，1H)，7.76(s，1H)，7.51(d，J＝15.55Hz，1H)，7.24-7.39(m，3H)，7.19(s，1H)，6.87-7.09(m，4H)，6.70(d，J＝15.55Hz，1H)，6.41(d，J＝2.93Hz，1H)，5.34(s，2H)，3.81(s，3H)，3.64(s，3H)。
LC-MS：方法_N5，rt＝1.43
(ES+)[M+H]+：403。
(173)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-[1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-1H-吲哚-7-基]-丙烯酰胺
(在MeOH中进行反应，通过柱色谱纯化)
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1HNMR(DMSOd6)δ(ppm)：10.10(s，1H)，9.20(bs，1H)，7.57(d，J＝1.76Hz，1H)，7.47(d，J＝15.85Hz，1H)，7.41(d，J＝7.63Hz，1H)，7.35(d，J＝3.23Hz，1H)，6.88-7.19(m，5H)，6.71(d，J＝15.85Hz，1H)，6.45(d，J＝2.93Hz，1H)，6.02(d，J＝2.05Hz，1H)，5.41(s，2H)，3.81(s，3H)，3.78(s，3H)。
LC-MS：方法_N2，rt＝4.52
(ES+)[M+H]+：403。
(174)(E)-3-(3-羟基-苯基)-N-(2-苯氧基甲基-苯基)-丙烯酰胺
(在MeOH中进行反应，通过液相色谱纯化)
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.68(s，1H)，9.58(s，1H)，7.61(d，J＝7.34Hz，1H)，7.50(dd，J＝7.63，1.47Hz，1H)，7.49(d，J＝15.55Hz，1H)，7.35(td，J＝7.92，1.47Hz，1H)，7.18-7.32(m，4H)，7.02-7.07(m，1H)，6.90-7.02(m，4H)，6.84(d，J＝15.85Hz，1H)，6.81(ddd，J＝7.92，2.35，0.88Hz，1H)，5.14(s，2H)。
LC-MS：方法_N2，rt＝5.26
(ES+)[M+H]+：346。
(175)(E)-N-(3-氯-苯基)-3-(2，4-二氟-3-羟基-苯基)-丙烯酰胺
(在MeOH/DCM中进行反应，通过用AcOEt和乙醚研磨来纯化)
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.44(s，1H)，10.36(bs，1H)，7.93(s，1H)，7.49-7.58(m，1H)，7.58(d，J＝16.14Hz，1H)，7.37(t，J＝7.92Hz，1H)，7.05-7.27(m，3H)，6.85(d，J＝16.14Hz，1H)。
(ES+)[M+H]+：310。
实施例10
从相应的(E)-3-(3-乙酰氧基-苯基)-丙烯酸制备取代的(E)-3-(3-羟基-苯基)-丙烯酸苯胺
按照实施例4所述程序，通过让合适丙烯酸与合适苯胺偶联，并在需要时进行合适的色谱纯化，来制备以下化合物：
(176)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-[2-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯氧基甲基)-苯基]-丙烯酰胺盐酸盐
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.61(bs，1H)，7.61(d，J＝7.92Hz，1H)，7.49(dd，J＝7.63Hz，J＝1.17Hz，1H)，7.44(d，J＝15.85Hz，1H)，7.34(td，J＝7.56Hz，J＝1.61Hz，1H)，7.28-7.12(m，3H)，7.12-6.83(m，5H)，6.68(d，J＝16.14Hz，1H)，5.11(s，2H)，3.81(s，3H)，3.47(s，2H)，2.44-2.31(m，4H)，1.77-1.54(m，4H)。
LC-MS：方法_N-254，rt＝2.51
(ES+)[M+H]+：459。
(177)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯氧基甲基]-苯基}-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.58(s，1H)，9.20(s，1H)，7.61(d，J＝7.34Hz，1H)，7.49(dd，J＝7.63Hz，J＝1.17Hz，1H)，7.44(d，J＝15.55Hz，1H)，7.34(td，J＝7.70Hz，J＝1.61Hz，1H)，7.28-7.11(m，3H)，7.10-6.99(m，2H)，6.99-6.88(m，3H)，6.67(d，J＝15.55Hz，1H)，5.11(s，2H)，3.81(s，3H)，3.35(s，2H)，2.44-2.20(m，8H)，2.13(s，3H)。
LC-MS：方法_N-254，rt＝1.46
(ES+)[M+HJ+：488。
(178)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-[2-(4-哌啶-1-基甲基-苯氧基甲基)-苯基]-丙烯酰胺三氟乙酸盐
(通过液相色谱纯化，洗脱液为水、乙腈、三氟乙酸)
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.64(s，1H)，9.16(s，1H)，9.08(bs，1H)，7.61-7.56(m，1H)，7.52-7.47(m，1H)，7.44-7.33(m，3H)，7.23(td，J＝7.63Hz，J＝1.17Hz，1H)，7.1-6.89(m，5H)，6.68(d，J＝15.55Hz，1H)，5.17(s，2H)，4.19(d，J＝5.28Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.27-3.21(m，2H)，2.97-2.66(m，2H)，1.90-1.75(m，2H)，1.75-1.46(m，3H)，1.46-1.20(m，1H).
LC-MS：方法N-254，rt＝1.71
(ES+)[M+H]+：473.
(179)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-{1-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-1H-吲哚-7-基}-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.71(s，1H)，7.55-7.28(m，3H)，7.19-6.86(m，6H)，6.78-6.65(m，1H)，6.64-6.49(m，2H)，6.46-6.31(m，2H)，5.42(s，2H)，4.23-3.98(m，1H)，3.81(s，3H)，2.47-2.40(m，2H)，2.09(s，3H)，2.04-1.89(m，2H)，1.79-1.64(m，2H)，1.55-1.35(m，2H)。
LC-MS：方法_N1，rt＝2.00
(ES+)[M+H]+：512。
(180)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-{2-[2-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯氧基甲基]-苯基}-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.52(s，1H)，9.17(bs，1H)，7.71(d，J＝7.63Hz，1H)，7.56(dd，J＝7.63，J＝1.47Hz，1H)，7.45(d，J＝15.55Hz，1H)，7.34(td，J＝7.70，J＝1.61Hz，1H)，7.27-7.16(m，1H)，7.11-6.82(m，7H)，6.67(d，J＝15.55Hz，1H)，5.14(s，2H)，4.27(tt，J＝7.89，J＝3.85Hz，1H)，3.82(s，3H)，2.63-2.53(m，2H)，2.11(s，3H)，2.17-2.02(m，2H)，1.94-1.75(m，2H)，1.73-1.53(m，2H)。
LC-MS：方法_N3，rt＝2.64
(ES+)[M+H]+：489。
(181)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-{2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯氧基甲基]-苯基}-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.58(s，1H)，9.16(bs，1H)，7.62(d，J＝7.92Hz，1H)，7.49(dd，J＝7.92，J＝1.47Hz，1H)，7.45(d，J＝15.55Hz，1H)，7.34(td，J＝7.56，J＝1.61Hz，1H)，7.21(td，J＝7.63，J＝1.17Hz，1H)，7.20(t，J＝7.92Hz，1H)，7.08-7.01(m，2H)，6.97(d，J＝8.51Hz，1H)，6.89-6.77(m，3H)，6.69(d，J＝15.55Hz，1H)，5.12(s，2H)，3.81(s，3H)，3.01-2.83(m，2H)，2.47-2.36(m，1H)，2.27(s，3H)，2.18-2.03(m，2H)，1.83-1.68(m，2H)，1.68-1.52(m，2H)。
LC-MS：方法_N1，rt＝1.97
(ES+)[M+H]+：473。
(182)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氧基甲基]-苯基}-丙烯酰胺三氟乙酸盐
(在MeOH中脱乙酰。最后通过液相色谱纯化，洗脱液为水、乙腈、三氟乙酸)
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.57(s，1H)，9.48(bs，1H)，9.16(s，1H)，7.59(d，J＝7.63Hz，1H)，7.40-7.50(m，2H)，7.27-7.37(m，1H)，7.17-7.25(m，1H)，7.00-7.08(m，2H)，6.94-7.00(m，1H)，6.93(s，4H)，6.67(d，J＝15.85Hz，1H)，5.08(s，2H)，3.82(s，3H)，3.62(bs，2H)，3.46(bs，2H)，3.15(bs，2H)，2.76-2.99(m，5H)。
LC-MS：方法_N-254，rt＝1.64
(ES+)[M+H]+：474。
(183)(E)-3-(4-氟-3-羟基-苯基)-N-[2-(4-咪唑-1-基-苯氧基甲基)-苯基]-丙烯酰胺
(在MeOH中脱乙酰。最后通过液相色谱接着从乙酸乙酯/2-丙醇结晶来纯化)
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.06(bs，1H)，9.70(s，1H)，8.09(s，1H)，7.43-7.69(m，6H)，7.36(td，J＝7.63，1.47Hz，1H)，7.02-7.30(m，7H)，6.77(d，J＝15.85Hz，1H)，5.19(s，2H)。
LC-MS：方法_N-254，rt＝1.63
(ES+)[M+H]+：430。
(184)(E)-3-(2，4-二氟-3-羟基-苯基)-N-{2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯氧基甲基]-苯基}-丙烯酰胺
(在MeOH中脱乙酰。最后通过液相色谱纯化)
(ES+)[M+H]+：495。
(185)(E)-3-(2-氯-3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-{2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯氧基甲基]-苯基}-丙烯酰胺
(在MeOH中脱乙酰。最后通过液相色谱纯化)
(ES+)[M+H]+：523。
(186)(E)-N-(3-氯-苯基)-3-(4-氰基-3-羟基-苯基)-丙烯酰胺
(在MeOH中脱乙酰。最后通过液相色谱纯化)
(ES+)[M+H]+：299。
(187)(E)-3-(4-氰基-3-羟基-苯基)-N-{2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯氧基甲基]-苯基}-丙烯酰胺
(在MeOH中脱乙酰。最后通过液相色谱纯化)
(ES+)[M+H]+：484。
(188)(E)-3-(2，4-二氟-3-羟基-苯基)-N-{2-[3-(哌啶-4-基氧基)-苯氧基甲基]-苯基}-丙烯酰胺
(在MeOH中脱乙酰。最后通过液相色谱纯化)
(ES+)[M+H]+：481。
(189)(E)-3-(2，4-二氟-3-羟基-苯基)-N-{2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯氧基甲基]-苯基}-丙烯酰胺
(在MeOH中脱乙酰。最后通过液相色谱纯化)
(ES+)[M+H]+：495。
(190)(E)-3-(2，4-二氟-3-羟基-苯基)-N-{2-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯氧基甲基]-苯基}-丙烯酰胺
(在MeOH中脱乙酰。最后通过液相色谱纯化)
(ES+)[M+H]+：481。
(191)(E)-3-(2-氯-3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-{2-[3-(哌啶-4-基氧基)-苯氧基甲基]-苯基}-丙烯酰胺
(在MeOH中脱乙酰。最后通过液相色谱纯化)
(ES+)[M+H]+：509。
(192)(E)-3-(4-氰基-3-羟基-苯基)-N-{2-[3-(哌啶-4-基氧基)-苯氧基甲基]-苯基}-丙烯酰胺
(在MeOH中脱乙酰。最后通过液相色谱纯化)
(ES+)[M+H]+：470。
(193)(E)-3-(4-氰基-3-羟基-苯基)-N-{2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯氧基甲基]-苯基}-丙烯酰胺
(在MeOH中脱乙酰。最后通过液相色谱纯化)
(ES+)[M+H]+：484。
(194)(E)-N-(3-苄基-3H-苯并咪唑-4-基)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺
(在MeOH中脱乙酰。最后用乙腈研磨来纯化)
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.28(bs，1H)，9.36(s，1H)，7.73(d，J＝7.92Hz，1H)，7.49(t，J＝7.92Hz，1H)，7.20-7.43(m，5H)，7.03-7.18(m，4H)，7.00(t，J＝8.36Hz，1H)，6.63(d，J＝15.26Hz，1H)，5.79(s，2H)，3.83(s，3H)。
LC-MS：方法_N-254，rt＝1.46
(ES+)[M+H]+：400。
(195)(E)-N-[2-(4-氯-苯氧基甲基)-苯基]-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺
(在MeOH中脱乙酰。最后通过柱色谱纯化)
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.59(s，1H)，9.17(bs，1H)，7.61(d，J＝7.34Hz，1H)，7.48(dd，J＝7.63，1.47Hz，1H)，7.45(d，J＝15.55Hz，1H)，7.28-7.39(m，3H)，7.22(td，J＝7.63，1.17Hz，1H)，6.88-7.14(m，5H)，6.68(d，J＝15.85Hz，1H)，5.14(s，2H)，3.82(s，3H)。
LC-MS：方法_N3，rt＝3.99
(ES+)[M+H]+：410。
实施例11
从相应的(E)-3-(3-乙酰氧基-苯基)-丙烯酸制备取代的(E)-3-(3-乙酰氧基-苯基)-丙烯酸苯胺
按照实施例7所述程序，通过让合适丙烯酸与合适苯胺偶联，并在需要时进行适当的色谱纯化，来制备以下化合物：
(196)(E)-3-(3-乙酰氧基-4-甲氧基-苯基)-N-[3-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.27(s，1H)，10.12(s，1H)，8.61-8.59(m，2H)，7.89-7.83(m，2H)，7.63-7.44(m，8H)，7.37-7.35(m，5H)，7.25-7.20(m，4H)，7.08(d，J＝8.4Hz，1H)，6.84-6.65(m，4H)，5.24(s，2H)，5，17(s，2H)，3.85(s，3H)，3.83(s，3H)，2.29(s，6H)。
LC-MS：方法_A-220，rt＝1.55
(ES+)[M+H]+：419。
(197)(E)-N-(5-氯-2-苯氧基甲基-苯基)-3-(3-乙酰氧基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.61(s，1H)，7.87(d，J＝2.05Hz，1H)，7.59-7.49(m，3H)，7.40(d，J＝2.35Hz，1H)，7.35-7.24(m，3H)，7.20(d，J＝8.80Hz，1H)，7.07-6.90(m，3H)，6.82(d，J＝15.55Hz，1H)，5.16(s，2H)，3.83(s，3H)，2.28(s，3H)。
(ES+)[M+H]+：452
(198)(E)-3-(3-乙酰氧基-4-甲氧基-苯基)-N-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-苯氧基甲基-苯基]-丙烯酰胺盐酸盐
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.40(s，1H)，7.54-7.44(m，2H)，7.42-7.34(m，2H)，7.32-7.22(m，2H)，7.18(d，J＝8.80Hz，1H)，7.05(d，J＝2.64Hz，1H)，7.02-6.84(ra34H)，6.74(d，J＝16.14Hz，1H)，5.04(s，2H)，3.82(s，3H)，3.20-3.02(m，4H)，2.47-2.35(m，4H)，2.28(s，3H)，2.22(s，3H)。
(ES+)[M+H]+：516
(199)(E)-3-(3-乙酰氧基-4-甲氧基-苯基)-N-[2-(3-三氟甲基-苯氧基甲基)-苯基]-丙烯酰胺
1HMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.58(s，1H)，7.67(d，J＝7.34Hz，1H)，7.60-7.45(m，4H)，7.42-7.27(m，5H)，7.23(td，J＝7.63Hz，J＝1.17Hz，1H)，7.19(d，J＝8.51Hz，1H)，6.79(d，J＝15.85Hz，1H)，5.24(s，2H)，3.83(s，3H)，2.28(s，3H)。
(ES+)[M+H]+：486。
(200)(E)-3-(3-乙酰氧基-4-甲氧基-苯基)-N-[2-(3-氯-苯氧基甲基)-苯基]-丙烯酰胺
1HMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.56(s，1H)，7.66(d，J＝7.34Hz，1H)，7.53(d，J＝15.85Hz，1H)，7.54-7.45(m，2H)，7.41-7.35(m，2H)，7.31(t，J＝8.07Hz，1H)，7.22(td，J＝7.34Hz，J＝1.17Hz，1H)，7.20(d，J＝8.51Hz，1H)，7.09(d，J＝8.51Hz，1H)，7.05-6.91(m，2H)，6.79(d，J＝15.55Hz，1H)，5.17(s，2H)，3.83(s，3H)，2.28(s，3H)。
(ES+)[M+H]+：452
(201)(E)-3-(3-乙酰氧基-4-甲氧基-苯基)-N-[2-(4-吗啉-4-基甲基-苯氧基甲基)-苯基]-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.57(s，1H)，7.63(dd，J＝8.07Hz，J＝1.03Hz，1H)，7.58-7.44(m，3H)，7.38(d，J＝2.05Hz，1H)，7.34(td，J＝7.70Hz，J＝1.61Hz，1H)，7.26-7.13(m，4H)，6.94(m，2H)，6.79(d，J＝15.85Hz，1H)，5.12(s，2H)，3.83(s，3H)，3.59-3.48(m，4H)，3.37(s，2H)，2.33-2.28(m，4H)，2.28(s，3H)。
(ES+)[M+H]+：517。
(202)4-(4-{2-[(E)-3-(3-乙酰氧基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰氨基]-苄氧基}-苯氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.54(s，1H)，7.64(d，J＝8.22Hz，1H)，7.52(d，J＝15.26Hz，1H)，7.54-7.46(m，2H)，7.39(d，J＝1.76Hz，1H)，7.34(td，J＝7.63Hz，J＝1.47Hz，1H)，7.25-7.18(m，1H)，7.20(d，J＝8.51Hz，1H)，6.97-6.85(m，4H)，6.79(d，J＝15.85Hz，1H)，5.07(s，2H)，4.44-4.34(m，1H)，3.83(s，3H)，3.70-3.55(m，2H)，3.19-3.09(m，2H)，2.28(s，3H)，1.98-1.74(m，2H)，1.55-1.45(m，2H)，1.40(s，9H)。
(ES+)[M+H]+：617。
(203)(E)-3-(4-氟-3-乙酰氧基-苯基)-N-{2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯氧基甲基]-苯基}-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.64(s，1H)，7.65-7.40(m，5H)，7.35(td，J＝7.70Hz，J＝1.61Hz，1H)，7.29-7.19(m，1H)，7.04-6.76(m，5H)，6.63(bs，1H)，5.07(s，2H)，4.28-4.14(m，1H)，2.83-2.60(m，2H)，2.36(s，3H)，2.33-2.14(m，2H)，2.26(bs，3H)，1.98-1.80(m，2H)，1.72-1.48(m，2H)。
(ES+)[M+H]+：519。
(204)(E)-3-(3-乙酰氧基-4-甲氧基-苯基)-N-[2-(2-三氟甲基-苯氧基甲基)-苯基]-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.60(s，1H)，7.75-7.46(m，6H)，7.41-7.32(m，2H)，7.32-7.24(m，2H)，7.21(d，J＝8.80Hz，1H)，7.15-7.08(m，1H)，6.78(d，J＝15.85Hz，1H)，5.29(s，2H)，3.83(s，3H)，2.29(s，3H)。
(ES+)[M+H]+：486。
(205)(E)-3-(3-乙酰氧基-4-甲氧基-苯基)-N-{2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯氧基甲基]-苯基}-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm9.53(s，1H)，7.64(d，J＝7.63Hz，1H)，7.59-7.43(m，3H)，7.43-7.27(m，2H)，7.27-7.09(m，2H)，6.96-6.84(m，4H)，6.79(d，J＝15.85Hz，1H)，5.07(s，2H)，4.22-4.12(m，1H)，3.83(s，3H)，2.69-2.55(m，2H)，2.28(s，3H)，2.15(s，3H)，2.14-2.03(m，2H)，2.00-1.77(m，2H)，1.71-1.48(m，2H)。
(ES+)[M+H]+：531。
(206)4-(3-{2-[(E)-3-(3-乙酰氧基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰氨基]-苄氧基}-苯氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.55(s，1H)，7.65(dd，J＝8.07Hz，J＝0.73Hz，1H)，7.52(d，J＝15.85Hz，1H)，7.53-7.45(m，2H)，7.38(d，J＝2.05Hz，1H)，7.34(td，J＝7.63Hz，J＝1.76Hz，1H)，7.26-7.10(m，3H)，6.79(d，J＝15.55Hz，1H)，6.65-6.48(m，3H)，5.12(s，2H)，4.55-4.43(m，1H)，3.83(s，3H)，3.74-3.49(m，2H)，3.120-3.06(m，2H)，2.28(s，3H)，1.96-1.73(m，2H)，1.54-1.43(m，2H)，1.40(s，9H)。
(ES+)[M+H]+：617。
(207)4-(3-{2-[(E)-3-(3-乙酰氧基-4-氯-苯基)-丙烯酰氨基]-苄氧基}-苯氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：.68(s，1H)，7.71-7.52(m，5H)，7.49(dd，J＝7.63Hz，J＝1.47Hz，1H)，7.35(td，J＝7.70Hz，J＝1.61Hz，1H)，7.23(td，J＝7.34Hz，J＝1.17Hz，1H)，7.19-7.13(m，1H)，6.95(d，J＝15.85Hz，1H)，6.62-6.50(m，3H)，5.12(s，2H)，4.57-4.42(m，1H)，3.73-3.56(m，2H)，3.21-3.06(m，2H)，2.36(s，3H)，1.93-1.75(m，2H)，1.57-1.42(m，2H)，1.40(s，9H)。
(ES+)[M+H]+：621。
(208)(E)-3-(3-乙酰氧基-4-甲氧基-苯基)-N-{2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯氧基甲基1-苯基}-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.56(s，1H)，7.64(d，J＝7.34Hz，1H)，7.52(dJ＝15.85，1H)，7.54-7.45(m，2H)，7.39(d，J＝2.05Hz，1H)，7.34(td，J＝7.63，1.76Hz，1H)，7.20(d，J＝8.51Hz，1H)，7.26-7.17(m，2H)，6.99-6.86(m，2H)，6.79(d，J＝15.55Hz，1H)，5.11(s，2H)，3.83(s，3H)，2.97-2.78(m，2H)，2.46-2.31(m，1H)，2.28(s，3H)，2.09-1.85(m，2H)，1.77-1.47(m，4H)。
LC-MS：方法_N2，rt＝4.57
(ES+)[M+H]+：515。
(209)(E)-3-(3-乙酰氧基-4-甲氧基-苯基)-N-{2-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氧基甲基]-苯基}-丙烯酰胺
1HMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.54(s，1H)，7.74(d，J＝6.46Hz，1H)，7.63-7.45(m，3H)，7.43-7.29(m，2H)，7.27-7.23(m，1H)，7.20(d，J＝8.51Hz，1H)，7.08-6.87(m，4H)，6.75(d，J＝15.85Hz，1H)，5.16(s，2H)，3.83(s，3H)，3.10-2.89(m，4H)，2.47-2.35(m，4H)，2.28(s，3H)，2.17(s，3H)。
LC-MS：方法_N5-254，rt＝1.28
(ES+)[M+H]+：516。
(210)(E)-3-(3-乙酰氧基-4-甲氧基-苯基)-N-{2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯氧基甲基]-苯基}-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.54(s，1H)，7.75-7.58(m，1H)，7.58-7.28(m，4H)，7.28-7.10(m，3H)，7.09-6.93(m，1H)，6.79(d，J＝15.85Hz，1H)，6.60-6.42(m，3H)，5.12(s，2H)，4.41-4.18(m，1H)，3.83(s，3H)，2.67-2.56(m，2H)，2.28(s，3H)，2.15(s，3H)，2.14-2.04(m，2H)，1.98-1.78(m，2H)，1.69-1.40(m，2H)。
LC-MS：方法_N5-254，rt＝1.30
(ES+)[M+H]+：531。
(211)(E)-3-(4-氯-3-乙酰氧基-苯基)-N-(3-氯-苯基)-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：7.73(t，J＝1.76Hz，1H)，7.67(d，J＝15.55Hz，1H)，7.79-7.42(m，3H)，7.39-7.24(m，2H)，7.13(ddd，J＝7.92Hz，J＝1.76Hz，J＝0.88Hz，1H)，6.48(d，J＝15.55Hz，1H)，2.40(s，3H)。
LC-MS：方法_N2，rt＝5.81
(ES+)[M+H]+：350。
(212)(E)-3-(3-乙酰氧基-4-甲氧基-苯基)-N-{2-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯氧基甲基]-苯基}-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.58(s，1H)，8.11(d，J＝1.17Hz，1H)，7.41(d，J＝1.17Hz，1H)，7.40-7.32(m，2H)，7.26(t，J＝2.35Hz，1H)，7.61-7.13(m，9H)，6.95(ddd，J＝8.36Hz，J＝2.35Hz，J＝0.73Hz，1H)，5.22(s，2H)，3.82(s，3H)，2.28(s，3H)，2.15(d，J＝0.88Hz，3H)。
LC-MS：方法_N1，rt＝1.97
(ES+)[M+H]+：498。
(213)(E)-3-(2-氯-3-乙酰氧基-4-甲氧基-苯基)-N-(3-氯-苯基)-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.42(s，1H)，7.93(t，J＝1.91Hz，1H)，7.81(d，J＝15.85Hz，1H)，7.71(d，J＝8.80Hz，1H)，7.54(ddd，J＝8.22，J＝2.05，J＝1.17Hz，1H)，7.37(t，J＝7.92Hz，1H)，7.28(d，J＝8.80Hz，1H)，7.14(ddd，J＝7.92，J＝2.05，J＝0.88Hz，1H)，6.81(d，J＝15.55Hz，1H)，3.88(s，3H)，2.36(s，3H)。
LC-MS：方法_N2，rt＝5.81
(ES+)[M+H]+：380。
(214)(E)-3-(4-氟-3-乙酰氧基-苯基)-N-[3-(吡啶-4-基甲硫基)-苯基]-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.20(s，1H)，8.33-8.61(m，2H)，7.77(t，J＝1.76Hz，1H)，7.51-7.63(m，3H)，7.40-7.51(m，2H)，7.32-7.40(m，2H)，7.26(t，J＝7.92Hz，1H)，7.00-7.08(m，1H)，6.75(d，J＝15.55Hz，1H)，4.25(s，2H)，2.36(s，3H)。
(ES+)[M+H]+：423。
(215)(E)-N-(3-苄基-3H-苯并咪唑-4-基)-3-(4-氟-3-乙酰氧基-苯基)-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.94(s，1H)，8.34(s，1H)，7.55-7.71(m，3H)，7.36-7.55(m，2H)，7.13-7.31(m，4H)，7.07(d，J＝7.63Hz，1H)，6.92-7.03(m，2H)，6.73(d，J＝15.55Hz，1H)，5.55(s，2H)，2.37(s，3H)。
(ES+)[M+H]+：430。
(216)(E)-3-(3-乙酰氧基-4-甲氧基-苯基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-苯基]-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.61(s，1H)，7.60-7.76(m，3H)，7.44-7.59(m，3H)，7.31-7.43(m，2H)，7.07-7.30(m，4H)，6.79(d，J＝15.55Hz，1H)，5.24(s，2H)，3.83(s，3H)，2.28(s，3H)。
(ES+)[M+H]+：486。
(217)(E)-N-[2-(2-氯-苯氧基甲基)-苯基]-3-(3-乙酰氧基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.60(s，1H)，7.64-7.72(m，1H)，7.47-7.58(m，3H)，7.44(dd，J＝7.78，1.61Hz，1H)，7.14-7.41(m，6H)，6.97(td，J＝7.56，1.61Hz，1H)，6.79(d，J＝15.55Hz，1H)，5.25(s，2H)，3.83(s，3H)，2.29(s，3H)。
(ES+)[M+H]+：452。
(218)(E)-3-(3-乙酰氧基-4-甲氧基-苯基)-N-[1-(4-咪唑-1-基-苄基)-1H-吲哚-7-基]-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：)：9.44(s，1H)，8.00(t，J＝1.17Hz，1H)，7.51(dd，J＝7.78，1.32Hz，1H)，7.48(t，J＝1.32Hz，1H)，7.34-7.45(m，5H)，7.23-7.30(m，1H)，7.16(d，J＝8.51Hz，1H)，7.08(m，2H)，7.05(dd，J＝1.17Hz，1H)，7.03(d，J＝7.63Hz，1H)，6.95-7.00(m，1H)，6.57(d，J＝3.23Hz，1H)，6.58(d，J＝15.55Hz，1H)，5.56(s，2H)，3.84(s，3H)，2.28(s，3H)。
(ES+)[M+H]+：507。
(219)(E)-3-(4-氟-3-乙酰氧基-苯基)-N-[1-(4-咪唑-1-基-苄基)-1H-吲哚-7-基]-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：)：9.86(s，1H)，8.10(s，1H)，7.36-7.64(m，9H)，6.86-7.11(m，5H)，6.75(d，J＝15.85Hz，1H)，6.58(d，J＝3.23Hz，1H)，5.52(s，2H)，2.37(s，3H)。
(ES+)[M+H]+：495。
(220)(E)-3-(3-乙酰氧基-4-甲氧基-苯基)-N-{2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-苯氧基甲基]-苯基}-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.56(s，1H)，7.63(d，J＝7.04Hz，1H)，7.44-7.58(m，3H)，7.38(d，J＝2.05Hz，1H)，7.34(td，J＝7.63，1.76Hz，1H)，7.15-7.27(m，2H)，6.99-7.12(m，2H)，6.85-6.97(m，2H)，6.79(d，J＝15.55Hz，1H)，5.10(s，2H)，3.83(s，3H)，2.68-2.86(m，2H)，2.41(d，J＝7.04Hz，2H)，2.28(s，3H)，2.17(s，3H)，1.71-2.02(m，2H)，1.29-1.60(m，3H)，0.99-1.29(m，2H)。
(ES+)[M+H]+：529。
(221)(E)-3-(3-乙酰氧基-4-甲氧基-苯基)-N-{2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氧基甲基]-苯基}-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.54(s，1H)，7.65(d，J＝7.04Hz，1H)，7.46-7.57(m，3H)，7.38(d，J＝2.05Hz，1H)，7.34(td，J＝7.70，1.61Hz，1H)，7.15-7.27(m，2H)，7.00-7.15(m，1H)，6.79(d，J＝15.55Hz，1H)，6.47-6.60(m，2H)，6.42(dd，J＝7.78，1.91Hz，1H)，5.11(s，2H)，3.83(s，3H)，2.99-3.19(m，4H)，2.38-2.48(m，4H)，2.28(s，3H)，2.24(s，3H)。
(ES+)[M+H]+：516。
(222)(E)-3-(3-乙酰氧基-4-甲氧基-苯基)-N-{2-[4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯氧基甲基]-苯基}-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.59(s，1H)，7.95(d，J＝1.47Hz，1H)，7.65(d，J＝7.34Hz，1H)，7.43-7.59(m，5H)，7.39(d，J＝2.05Hz，1H)，7.34(dd，J＝7.92，1.47Hz，1H)，7.29(t，J＝1.17.Hz，1H)，7.24(dd，J＝7.34，1.17Hz，1H)，7.19(d，J＝8.80Hz，1H)，7.00-7.14(m，2H)，6.80(d，J＝15.55Hz，1H)，5.19(s，2H)，3.83(s，3H)，2.28(s，3H)，2.15(s，3H)。
(ES+)[M+H]+：498。
(223)(E)-N-(1-苄基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-7-基)-3-(3-乙酰氧基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.51(s，1H)，7.41-7.59(m，1H)，7.26-7.41(m，2H)，7.10-7.26(m，5H)，6.86-7.10(m，4H)，6.50(d，J＝15.85Hz，1H)，5.02(s，2H)，3.83(s，3H)，3.77(s，2H)，2.29(s，3H)。
(ES+)[M+H]+：457。
(224)(E)-N-(3-氯-萘-1-基)-3-(3-乙酰氧基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.13(s，1H)，8.19-8.36(m，1H)，8.13(d，J＝2.35Hz，1H)，7.90-8.01(m，1H)，7.88(d，J＝2.05Hz，1H)，7.51-7.72(m，4H)，7.43(d，J＝2.05Hz，1H)，7.24(d，J＝8.51Hz，1H)，7.07(d，J＝15.85Hz，1H)，3.85(s，3H)，2.30(s，3H)。
(ES+)[M+H]+：396。
(225)(E)-3-(3-乙酰氧基-4-甲氧基-苯基)-N-[2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基氧基甲基)-苯基]-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.64(s，1H)，7.61(dd，J＝8.07，1.03Hz，1H)，7.48-7.55(m，2H)，7.53(d，J＝15.55Hz，1H)，7.39(d，J＝2.05Hz，1H)，7.38(td，J＝7.92，1.76Hz，1H)，7.25(dd，J＝7.48，1.32Hz，1H)，7.20(d，J＝8.80Hz，1H)，7.18(d，J＝2.05Hz，1H)，6.80(d，J＝15.55Hz，1H)，5.65(d，J＝2.05Hz，1H)，5.17(s，2H)，3.83(s，3H)，3.53(s，3H)，2.28(s，3H)。
(ES+)[M+H]+：422。
(226)4-(3-{2-[(E)-3-(3-乙酰氧基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰氨基]-苄氧基}-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.55(s，1H)，7.65(d，J＝7.63Hz，1H)，7.52(d，J＝14.08Hz，1H)，7.45-7.54(m，2H)，7.38(d，J＝2.05Hz，1H)，7.34(td，J＝7.70，1.61Hz，1H)，7.19(d，J＝8.80Hz，1H)，7.21(td，J＝7.63，1.17Hz，1H)，7.05-7.15(m，1H)，6.79(d，J＝15.55Hz，1H)，6.49-6.57(m，2H)，6.45(dd，J＝7.78，2.20Hz，1H)，5.11(s，2H)，3.83(s，3H)，3.35-3.53(m，4H)，2.96-3.12(m，4H)，2.28(s，3H)，1.41(s，9H)。
(227)(E)-3-(3-乙酰氧基-4-甲氧基-苯基)-N-[1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-1H-吲哚-7-基]-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：11.65(s，1H)，7.74(s，1H)，7.59(d，J＝15.55Hz，1H)，7.51(dd，J＝8.66，1.32Hz，1H)，7.25-7.43(m，4H)，7.13-7.22(m，2H)，6.98(t，J＝7.63Hz，1H)，6.79(d，J＝15.55Hz，1H)，6.41(d，J＝2.93Hz，1H)，5.33(s，2H)，3.82(s，3H)，3.63(s，3H)，2.28(s，3H)。
(ES+)[M+H]+：445。
(228)(E)-3-(3-乙酰氧基-4-甲氧基-苯基)-N-[1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-1H-吲哚-7-基]-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.09(s，1H)，7.48-7.62(m，3H)，7.38-7.46(m，2H)，7.34(d，J＝3.23Hz，1H)，7.20(d，J＝8.80Hz，1H)，7.11(d，J＝7.34Hz，1H)，6.94-7.05(m，1H)，6.80(d，J＝15.85Hz，1H)，6.45(d，J＝3.23Hz，1H)，6.01(d，J＝2.05Hz，1H)，5.41(s，2H)，3.83(s，3H)，3.76(s，3H)，2.28(s，3H)。
(ES+)[M+H]+：445。
(229)(E)-3-(3-乙酰氧基-苯基)-N-(2-苯氧基甲基-苯基)-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.41(bs，1H)，7.65(dd，1H)，7.57(d，1H)，7.49-7.54(m，1H)，7.43-7.49(m，2H)，7.13-7.39(m，6H)，6.93-7.05(m，3H)，6.89(d，1H)，5.17(s，2H)，2.29(s，3H)。
(ES+)[M+H]+：388。
(230)(E)-N-(3-氯-苯基)-3-(2，4-二氟-3-乙酰氧基-苯基)-丙烯酰胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.48(s，1H)，7.93(t，J＝2.05Hz，1H)，7.71(td，J＝8.58，6.02Hz，1H)，7.60(d，J＝16.14Hz，1H)，7.54(ddd，J＝8.22，2.05，0.88Hz，1H)，7.40(td，J＝9.39，1.76Hz，1H)，7.38(t，J＝7.92Hz，1H)，7.15(ddd，J＝7.92，2.05，0.88Hz，1H)，6.91(d，J＝16.14Hz，1H)，2.44(s，3H)。
(ES+)[M+H]+：352。
实施例12
(231)(E)-N-(1-苄基-1H-吲唑-7-基)-3-(4-氟-3-乙酰氧基-苯基)-丙烯酰胺
让(E)-3-(3-乙酰氧基-4-氟-苯基)-丙烯酸(119mg，0.53毫摩尔)、1-苄基-1H-吲唑-7-基胺(118mg，0.53毫摩尔)、EDC(123mg，0.64毫摩尔)和HOBT(36mg，0.27毫摩尔)的DMF(3ml)混合物在室温搅拌48hrs。然后用水稀释该混合物，并用AcOEt萃取。有机层经硫酸钠干燥并蒸发至干燥。通过柱色谱(石油醚∶AcOEt，从9∶1到1∶1)纯化粗品，得到标题(E)-N-(1-苄基-1H-吲唑-7-基)-3-(4-氟-3-乙酰氧基-苯基)-丙烯酰胺(19mg)。
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.12(s，1H)，8.19(s，1H)，7.71(d，J＝7.92Hz，1H)，7.33-7.66(m，4H)，7.06-7.33(m，5H)，6.91-7.06(m，2H)，6.83(d，JM16.14Hz，1H)，5.68(s，2H)，2.37(s，3H)。
(ES+)[M+H]+：430。
实施例13
(232)(E)-N-(3-氯-苯基)-3-(3-甲氧基-4-氨磺酰-苯基)-丙烯酰胺
让(E)-3-(3-甲氧基-4-氨磺酰-苯基)-丙烯酸(0.291g，1.13毫摩尔)和亚硫酰氯(0.100mL，1.36毫摩尔)的无水THF(15mL)溶液在回流温度搅拌1h。然后加入另一等份样亚硫酰氯(0.050mL，0.68毫摩尔)，让混合物在回流温度下再搅拌2hrs。然后混合物减压下浓缩，溶于无水THF(3mL)，并将其逐滴加入到3-氯-苯胺(0.109mL，1.03毫摩尔)和二异丙基乙胺(0.705mL，4.12毫摩尔)的无水THF(13mL)溶液中。室温搅拌16hrs后，减压下浓缩反应混合物，溶于DCM，并用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。然后经硫酸钠干燥并蒸发有机层。通过硅胶柱色谱(洗脱液DCM/丙酮9/1)纯化所得到的原料，得到100mg标题(E)-N-(3-氯-苯基)-3-(3-甲氧基-4-氨磺酰-苯基)-丙烯酰胺，为白色粉末。
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.46(s，1H)，7.94(t，J＝2.05Hz，1H)，7.78(d，J＝8.22Hz，1H)，7.64(d，J＝15.85Hz，1H)，7.58-7.51(m，1H)，7.46(d，J＝0.88Hz，1H)，7.38(t，J＝8.07Hz，1H)，7.33(dd，J＝7.92Hz，J＝1.17Hz，1H)，7.15(ddd，J＝7.92Hz，J＝2.05Hz，J＝0.88Hz，1H)，7.12(s，2H)，6.92(d，J＝15.85Hz，1H)，3.97(s，3H)。
(ES+)[M+H]+：367。
实施例14
(233)(E)-N-(3-氯-苯基)-3-(3-羟基-4-氨磺酰-苯基)-丙烯酰胺
于0℃在氮气氛下将BBr3(0.680mL，0.68毫摩尔)加入到(E)-N-(3-氯-苯基)-3-(3-甲氧基-4-氨磺酰-苯基)-丙烯酰胺(0.045g，0.12毫摩尔)的纯DCM(12mL)悬浮液中。让得到的混合物达到室温，在回流温度下搅拌4hrs，然后倒入冰/水中。减压下浓缩水相，用水研磨得到的残留物，过滤并干燥，得到13mg标题(E)-N-(3-氯-苯基)-3-(3-羟基-4-氨磺酰-苯基)-丙烯酰胺，为白色固体。
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.86(s，1H)，10.45(s，1H)，7.93(t，J＝2.05Hz，1H)，7.71(d，J＝8.51Hz，1H)，7.60-7.47(m，2H)，7.38(t，J＝8.07Hz，1H)，7.22-7.10(m，3H)，7.01(s，2H)，6.80(d，J＝15.55Hz，1H)。
LC-MS：方法_N2，rt＝4.62
(ES+)[M+H]+：353。
实施例15
(234)磷酸(E)-5-(3-(3-氯苯基氨基)-3-氧代丙-1-烯基)-2-甲氧基苯基酯钠
步骤A
将(E)-N-(3-氯-苯基)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺(化合物55，1.608g，5.31毫摩尔)溶解于无水CH3CN(80ml)和CCl4(5.13ml，53.1毫摩尔)中，让得到的溶液在0℃冷却。加入二甲基氨基吡啶(65mg，0.53毫摩尔)、DIPEA(2.88ml，22.3毫摩尔)，然后是亚磷酸二苄酯(3.52ml，15.93毫摩尔)，在室温搅拌混合物1h。用0.5MKH2PO4淬灭反应，并用AcOEt萃取。有机层经硫酸钠干燥并蒸发至干燥。通过柱色谱(洗脱液DCM/MeOH，从100∶1到99∶1)纯化粗品，得到磷酸二苄基酯5-[(E)-2-(3-氯-苯基氨基甲酰)-乙烯基]-2-甲氧基-苯基酯(1.87g)。
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.34(s，1H)，7.93(t，J＝1.91Hz，1H)，7.31-7.57(m，15H)，7.20(d，J＝9.10Hz，1H)，7.12(ddd，J＝7.92，2.05，0.88Hz，1H)，6.65(d，J＝15.85Hz，1H)，5.20(d，J＝8.22Hz，4H)，3.84(s，3H)。
步骤B
将三甲基甲硅烷基氯(1.68ml，13.3毫摩尔)逐滴加入到搅拌的磷酸二苄基酯5-[(E)-2-(3-氯-苯基氨基甲酰)-乙烯基]-2-甲氧基-苯基酯(1.87g，3.32毫摩尔)和NaI(1.99g，13.3毫摩尔)的无水CH3CN(40ml)溶液中。让混合物在室温搅拌1h，然后用水稀释，并用AcOEt萃取。有机相经硫酸钠干燥并在真空中蒸发。粗品用AcOEt和Et2O研磨，过滤，将其溶于EtOH(100ml)中。加入NaOMe(714mg，13.3毫摩尔)，让得到的混合物在室温搅拌2hrs。蒸发溶剂至干燥，从水中结晶残留物，得到标题磷酸(E)-5-(3-(3-氯苯基氨基)-3-氧代丙-1-烯基)-2-甲氧基苯基酯钠(1.1g)。
1HNMR(DMSO-d6+TFA)δ(ppm)：10.40(s，1H)，7.93(t，J＝1.91Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.46-7.60(m，2H)，7.36(d，J＝8.22Hz，1H)，7.35(t，J＝7.92Hz，1H)，7.04-7.20(m，2H)，6.64(d，J＝15.85Hz，1H)，3.83(s，3H)。
LC-MS：方法_N-254，rt＝1.66
(ES+)[M+H]+：384。
C，H，N：C：40.10％，H：3.77％，N：2.87％，Cl：7.52％，P：6.53％，Na：9.89％，与C16H13ClNPO6Na2+3H2O相一致。
实施例16
(235)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-[1-(3-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-1H-吲哚-7-基]-丙烯酰胺
将(E)-3-(3-乙酰氧基-4-甲氧基苯基)丙烯酸(0.099g，0.420毫摩尔)悬浮于无水THF(8ml)中。加入SOCl2(0.037ml，0.504毫摩尔)，让混合物在室温搅拌1h。蒸发溶剂至干燥，让残留物溶解于无水THF(8.00ml)中。加入TEA(0.059ml，0.420毫摩尔)和1-(3-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-1H-吲哚-7-基胺(0.095g，0.420毫摩尔)。让混合物在室温搅拌18hrs，回流加热5hrs，然后在室温48hrs。真空中除去溶剂，让残留物在EtOAc(10ml)和H2O(2x10ml)之间分配。有机相经硫酸钠干燥并浓缩至干燥。将粗品负载到SCX短柱中，首先用MeOH洗脱，然后用NH3/MeOH洗脱。在柱色谱(洗脱液：DCM100％到DCM/MeOH98∶2)后，获得标题(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-[1-(3-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-1H-吲哚-7-基]-丙烯酰胺(56mg)。
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.97(s，1H)，9.20(s，1H)，7.81(s，1H)，7.49(d，J＝8.22Hz，1H)，7.44(d，J＝15.85Hz，1H)，7.20(d，J＝2.93Hz，1H)，6.91-7.11(m，5H)，6.64-6.79(m，2H)，6.53(d，J＝2.93Hz，1H)，5.50(s，2H)，3.82(s，3H)，3.48(s，3H)。
LC-MS：方法_N1，rt＝1.67
(ES+)[M+H3+：403。
实施例17
(236)(E)-N-(3-氯-苯基)-3-(3-羟基-4-硝基-苯基)-丙烯酰胺
将亚硫酰氯(0.83mL，6.6毫摩尔)分次加入到(E)-3-(3-羟基-4-硝基-苯基)-丙烯酸(1.05g，5.0毫摩尔)的DCM-DMF(20-2mL)悬浮液中。在室温搅拌得到的溶液1.5hrs后，逐滴加入3-氯-苯胺(2.12mL，20毫摩尔)，让混合物在室温再搅拌2hrs。然后反应混合物用DCM稀释，并用水、盐酸水溶液和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥并蒸发。首先通过柱色谱(洗脱液DCM/MeOH)纯化所得到的原料，产生1.25g标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：10.64(s，1H)，8.16(d，J＝9.2Hz，1H)，7.77(bs，1H)，7.73(d，J＝16.0Hz，1H)，7.39(m，1H)，7.32(s，1H)，7.30(m，2H)，7.17(m，2H)，6.65(t，J＝15.6Hz，1H)。
(ES+)[M+H]+：319。
实施例18
(237)(E)-N-(3-氯-苯基)-3-(4-氨基-3-羟基-苯基)-丙烯酰胺
让(E)-N-(3-氯-苯基)-3-(3-羟基-4-硝基-苯基)-丙烯酰胺(159mg，0.5毫摩尔)悬浮于EtOH(10ml)中；加入SnCl2(562g，2.5毫摩尔)，让混合物回流1.5hrs。冷却到室温后，蒸发溶剂。残留物用5％碳酸氢钠和10％酒石酸钾钠溶液处理，用AcOEt萃取，分离、干燥并蒸发。用1∶1二乙醚-石油醚混合物研磨残留物，得到89mg的(E)-N-(3-氯-苯基)-3-(4-氨基-3-羟基-苯基)-丙烯酰胺，为黄色固体。
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.16(s，1H)，9.34(s，1H)，7.93(t，J＝1.6Hz，1H)，7.50(m，1H)，7.34(m，2H)，7.08(m，1H)，6.92(s，1H)，6.87(m，1H)，6.59(d，J＝8.0Hz，1H)，6.38(t，J＝15.6Hz，1H)，5.15(s，2H)。
LC-MS：方法_A-220，rt＝1.47
(ES+)[M+H]+：289。
实施例19
(238)(E)-3-(4-氯-3-羟基-苯基)-丙烯酸
步骤A
在0℃以小份将氢化钠(矿物油中60％的悬浮液)(1.44g，36毫摩尔)加入到膦酰乙酸三乙酯(5.94ml，30毫摩尔)的无水THF(60ml)溶液中。让3-羟基-4-硝基苯甲醛(5.01g，30毫摩尔)溶解于THF(50ml)中，冷却到0℃，以小份加入氢化钠(1.44g，36毫摩尔)。15分钟后，于0℃让该溶液逐滴加入到先前所述溶液中，让得到的悬浮液在室温搅拌1.5hrs。然后将其倒入HCl溶液(150ml，0.5N)中，用AcOEt萃取。让其干燥并蒸发，用SnCl2(25g，111毫摩尔)/AcOEt(200ml)处理粗残留物，回流2.5hrs。冷却到室温后，用5％碳酸氢钠和10％酒石酸钾钠溶液处理反应物，分离AcOEt，干燥并蒸发。用二乙醚和石油醚结晶残留物，得到4.85g的(E)-3-(4-氨基-3-羟基-苯基)-丙烯酸乙酯，为棕色固体。
步骤B
让(E)-3-(4-氨基-3-羟基-苯基)-丙烯酸乙酯(2.76g，13.3毫摩尔)悬浮于HCl溶液(6N，4ml)中，在0℃加入亚硝酸钠的水溶液(960mg，14毫摩尔)。在0℃将得到的悬浮液加入到氯化铜(I)(2g，16毫摩尔)的浓HCl(4ml)溶液中。让混合物缓慢升温到室温，加热到60℃30分钟，偶尔振荡。然后让其冷却到室温，用水稀释，并用DCM萃取，干燥并蒸发。让残留物通过硅胶柱色谱纯化，洗脱液为石油醚/AcOEt90∶10，得到1.46g的(E)-3-(4-氯-3-羟基-苯基)-丙烯酸乙酯，为白色固体。
步骤C
让(E)-3-(4-氯-3-羟基-苯基)-丙烯酸乙酯(1.45g，6.4毫摩尔)溶解于6NHCl(8ml)和乙酸(8ml)的混合物中，并在85℃加热3.5hrs。蒸发溶剂，得到1.23g的(E)-3-(4-氯-3-羟基-苯基)-丙烯酸，为淡黄色固体。
实施例20
(239)(E)-3-(2-氯-3-羟基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酸
让2-氯-3-羟基-4-甲氧基苯甲醛(1.86g，10毫摩尔)溶解于吡啶(7ml)中，加入丙二酸(1.25g，10毫摩尔)和哌啶(0.1ml)，让混合物在100℃加热2hrs，然后将其倒入100mlHCl1N中，用AcOEt萃取。让其干燥并蒸发，用二乙醚研磨残留物并过滤，得到2.10g的(E)-3-(2-氯-3-羟基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酸，为白色固体，其无需进一步纯化即可使用。
实施例21
(240)(E)-3-(2，4-二氟-3-羟基苯基)丙烯酸
步骤A
在约30分钟内将1MBBr3/DCM(2.179ml)逐滴加入到搅拌的2，4-二氟-3-甲氧基苯甲醛(0.25g，1.452毫摩尔)的DCM溶液中，在-10℃及在氮气氛下冷却。让溶液在室温搅拌4hrs，然后用THF/H2O(9/1)混合物稀释，并在80℃加热30分钟。除去溶剂，让残留物在10NNaOH和Et2O之间分配。用10NHCl酸化水层，并用Et2O/EtOAc(2/1)萃取。有机层经硫酸钠干燥并蒸发，得到2，4-二氟-3-羟基苯甲醛(225mg)，为淡棕色粉末。
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.73(s，1H)，10.12(s，1H)，7.33(m，J＝8.80，7.04，5.87Hz，1H)，7.18-7.27(m，1H)。
步骤B
让2，4-二氟-3-羟基苯甲醛(0.255g，1.613毫摩尔)和丙二酸(0.168g，1.613毫摩尔)的吡啶(6ml)和哌啶(0，06ml)混合物加热到回流1h。除去所有挥发物，让残留物在NaHCO3饱和溶液和Et2O之间分配。用37％HCl酸化水相直到pH＜3，并用AcOEt萃取。有机层经硫酸钠干燥并蒸发，得到(E)-3-(2，4-二氟-3-羟基苯基)丙烯酸(280mg)，为淡棕色固体。化合物无需进一步纯化在下一步骤中使用。
1HNMR(DMSO6)δ(ppm)：12.51(bs，1H)，10.43(s，1H)，7.58(d，J＝16.14Hz，1H)，7.29(td，J＝8.29，6.02Hz，1H)，7.03-7.20(m，1H)，6.52(d，J＝16.14Hz，1H)。
实施例22
从相应的(E)-3-(3-羟基-苯基)-丙烯酸制备取代的(E)-3-(3-乙酰氧基-苯基)-丙烯酸
按照实施例8所述程序，通过让合适丙烯酸与乙酸酐偶联，来制备以下化合物：
(241)(E)-3-(3-乙酰氧基-4-氯-苯基)-丙烯酸
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：12.48(bs，1H)，7.71(d，J＝1.17Hz，1H)，7.64(dd，J＝8.51Hz，J＝1.76Hz，1H)，7.61(d，J＝7.63Hz，1H)，7.56(d，J＝16.14Hz，1H)，6.58(d，J＝15.85Hz，1H)，2.35(s，3H)。
(ES+)[M+H]+：241。
(242)(E)-3-(3-乙酰氧基-2-氯-4-甲氧基-苯基)-丙烯酸
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：12.51(bs，1H)，7.87(d，J＝8.80Hz，1H)，7.79(d，J＝15.85Hz，1H)，7.21(d，J＝9.10Hz，1H)，6.55(d，J＝15.85Hz，1H)，3.87(s，3H)，2.35(s，3H)。
(ES+)[M+H]+：271。
(243)(E)-3-(3-乙酰氧基-2，4-二氟-苯基)-丙烯酸
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：12.61(bs，1H)，7.85(td，J＝8.62，6.24Hz，1H)，7.59(d，J＝16.14Hz，1H)，7.36(td，J＝9.17，1.83Hz，1H)，6.61(d，J＝16.14Hz，1H)，2.43(s，3H)。
生物学测定
实施例1
按照以上药理部分所述方法在保钙能力(CRC)测定中以1μM浓度筛选了以下化合物：1、2、6、7、8、17、19、21、25、28、32、39、40、41、42、44、45、46、47、48、49、50、51、52、55、58、59、62、64、65、71、72、78、79、81、141、143、144、145、146、147、148、149、150、153、154、157、158、159、162、163、166、169、170、171、172、173、183，表明它们对MPTP具有有效抑制作用，CRC效力值高于2。

Claims (17)

1.通式(I)化合物以及其互变异构体、外消旋形式、其混合物和其药用盐，
其中：
W为芳基或杂芳基；
a为0、1、2或3；
R和R'相同或不同并彼此独立选自：氢；卤素；(C1-C3)烷氧基；(C1-C2)卤代烷氧基；NR1R2；CN；SO2NH2；或任选取代的(C1-C6)烷基、芳基或杂芳基；
R"独立选自：卤素；(C1-C3)烷基；(C1-C3)烷氧基；(C1-C3)烷氧基烷基；(C1-C2)卤代烷基；或(CH2)n-X-(CH2)m-Q,其中：
n、m独立为0、1或2；
X为：直接键；O；S；
Q选自
-苯基，其任选被选自卤素；(C1-C3)烷氧基；(C1-C2)卤代烷基；咪唑基；哌啶基氧基；(C1-C3)烷基取代的哌啶基氧基；哌嗪基、(C1-C3)烷基取代的哌嗪基和吗啉基甲基的一个基团取代；
吡啶基；
(C1-C3)烷基取代的咪唑基；
(C1-C3)烷基取代的吡唑基；
-(C3-C7)环烷基；
R 1 和R 2 相同或不同并彼此独立为：氢原子；(C1-C3)烷基，或与其连接的氮原子一起R1-N-R2可形成下式杂环环：
其中：
R5为氢原子或(C1-C3)烷基；
前提条件为：
不包括(E)-3-(3-羟基苯基)-N-[4-[[4-[[(E)-3-(3-羟基苯基)丙-2-烯酰基]氨基]苯基]甲基]苯基]-丙烯酰胺；
当W为苯基时，a不是0；
当W为苯基且R为氢时，R"不是氯、甲基、异丙基、CF3或NH2；
当W为吲唑-5-基或吡啶-2-基时，R不是氢、(C1-C3)烷氧基。
2.权利要求1的化合物以及其互变异构体、外消旋形式、其混合物和其药用盐，其中R和R'相同或不同并彼此独立选自(C1-C2)卤代烷基。
3.权利要求1或2的化合物以及其互变异构体、外消旋形式、其混合物和其药用盐，其中：
W为被1或2个基团R"取代的苯基环；
R为卤素；(C1-C3)烷氧基；(C1-C3)烷基；
R'为氢；
R"独立选自：卤素；(C1-C3)烷氧基烷基；(C1-C2)卤代烷基；或(CH2)n-X-(CH2)m-Q，其中：
n为0或1；
m为0或l；
X为O；S。
4.权利要求1或2的化合物以及其互变异构体、外消旋形式、其混合物和其药用盐，其中：
R为氟；甲氧基；甲基；
R"为卤素或(CH2)n-X-(CH2)m-Q，其中：
n和m以其和(n+m)等于1的方式选择；
X为O。
5.权利要求1或2的化合物以及其互变异构体、外消旋形式、其混合物和其药用盐，其中：
W为双环芳基或双环杂芳基环，其任选被1或2个基团R"取代；
R为卤素；(C1-C3)烷氧基；(C1-C3)烷基；
R'为氢；
R"独立选自：
卤素；(C1-C2)卤代烷基；4-(C1-C3)烷基哌嗪-1-基或(CH2)n-X-(CH2)m-Q，其中：
n为0或l；
m为0或l；
X为O；S。
6.权利要求1或2的化合物以及其互变异构体、外消旋形式、其混合物和其药用盐，其中：
W为双环芳基或双环杂芳基环，其未被取代或被一个(CH2)n-X-(CH2)m-Q基团取代，其中：
n和m以其和(n+m)等于1的方式选择；
X为O；
或任选被选自以下的第二个基团R"取代：氯；溴；(C1-C2)卤代烷基；4-(C1-C3)烷基哌嗪-1-基；
R为氟；甲氧基；甲基。
7.权利要求1或2的式(I)化合物以及其互变异构体、外消旋形式、其混合物和其药用盐形式，所述化合物选自：
(1)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-萘-1-基-丙烯酰胺；
(2)(E)-N-(2-苄氧基-苯基)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺；
(6)(E)-N-(3,4-二氯-苯基)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺；
(7)(E)-N-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺；
(8)(E)-N-(2,3-二氯-苯基)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺；
(17)(E)-N-[4-氯-3-(吡啶-4-基甲氧基)-苯基]-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺；
(19)(E)-N-(1-苄基-1H-吲哚-7-基)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺；
(21)(E)-3-(4-氟-3-羟基-苯基)-N-(2-苯氧基甲基-苯基)-丙烯酰胺；
(25)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-茚满-1-基-丙烯酰胺；
(28)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-(2-苯氧基甲基-苯基)-丙烯酰胺；
(32)(E)-N-(1-苄基-1H-吲唑-7-基)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺；
(39)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-[2-(3-甲氧基-苯氧基甲基)-苯基]-丙烯酰胺；
(40)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-[2-(2-甲氧基-苯氧基甲基)-苯基]-丙烯酰胺；
(41)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-[2-(4-甲氧基-苯氧基甲基)-苯基]-丙烯酰胺；
(42)(E)-N-(2-环丁氧基甲基-苯基)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺；
(44)(E)-N-[2-(4-氟-苯氧基甲基)-苯基]-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺；
(45)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-[2-(4-咪唑-1-基-苯氧基甲基)-苯基]-丙烯酰胺；
(46)(E)-N-[2-(2-氟-苯氧基甲基)-苯基]-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺；
(47)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-(2-甲氧基甲基-苯基)-丙烯酰胺；
(48)(E)-N-[2-(3-氟-苯氧基甲基)-苯基]-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺；
(49)(E)-N-(3-溴-苯基)-3-(4-氟-3-羟基-苯基)-丙烯酰胺；
(50)(E)-N-(2-苄氧基-苯基)-3-(4-氟-3-羟基-苯基)-丙烯酰胺；
(51)(E)-N-(2,3-二氯-苯基)-3-(4-氟-3-羟基-苯基)-丙烯酰胺；
(52)(E)-N-(1-苄基-1H-吲哚-7-基)-3-(4-氟-3-羟基-苯基)-丙烯酰胺；
(55)(E)-N-(3-氯-苯基)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺；
(58)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-(3-碘-苯基)-丙烯酰胺；
(59)(E)-N-(3-溴-苯基)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺；
(62)(E)-N-(3-苄氧基-苯基)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺；
(64)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-(3-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
(65)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-[3-(吡啶-4-基甲氧基)-苯基]-丙烯酰胺；
(71)(E)-N-(3-氯-苯基)-3-(3-羟基-4-甲基-苯基)-丙烯酰胺；
(72)(E)-3-(4-氟-3-羟基-苯基)-N-萘-1-基-丙烯酰胺；
(78)(E)-3-(4-氟-3-羟基-苯基)-N-[3-(吡啶-4-基甲氧基)-苯基]-丙烯酰胺盐酸盐；
(79)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-[3-(吡啶-4-基甲硫基)-苯基]-丙烯酰胺盐酸盐；
(81)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)-丙烯酰胺；
(141)(E)-N-(3-苄基-3H-苯并咪唑-4-基)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺；
(143)(E)-N-(3-氯-苯基)-3-(3-羟基-4-氨磺酰-苯基)-丙烯酰胺；
(144)磷酸(E)-5-(3-(3-氯苯基氨基)-3-氧代丙-1-烯基)-2-甲氧基苯基酯钠；
(145)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-[1-(3-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-lH-吲哚-7-基]-丙烯酰胺；
(146)(E)-3-(4-氟-3-羟基-苯基)-N-{2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯氧基甲基]-苯基}-丙烯酰胺三氟乙酸盐;
(147)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-[2-(2-三氟甲基-苯氧基甲基)-苯基]-丙烯酰胺;
(148)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-{2-[3-(哌啶-4-基氧基)-苯氧基甲基]-苯基}-丙烯酰胺;
(149)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-{2-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯氧基甲基]-苯基}-丙烯酰胺盐酸盐;
(150)(E)-3-(4-氯-3-羟基-苯基)-N-{2-[3-(哌啶-4-基氧基)-苯氧基甲基]-苯基}-丙烯酰胺;
(153)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-{2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯氧基甲基]-苯基}-丙烯酰胺盐酸盐;
(154)(E)-3-(4-氯-3-羟基-苯基)-N-(3-氯-苯基)-丙烯酰胺;
(157)(E)-3-(4-氟-3-羟基-苯基)-N-[3-(吡啶-4-基甲硫基)-苯基]-丙烯酰胺;
(158)(E)-N-(1-苄基-1H-吲唑-7-基)-3-(4-氟-3-羟基-苯基)-丙烯酰胺;
(159)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-{2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯氧基甲基]-苯基}-丙烯酰胺盐酸盐;
(162)(E)-N-[2-(2-氯-苯氧基甲基)-苯基]-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺;
(163)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-[1-(4-咪唑-1-基-苄基)-1H-吲哚-7-基]-丙烯酰胺;
(166)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-{2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氧基甲基]-苯基}-丙烯酰胺盐酸盐;
(169)(E)-N-(3-氯-萘-1-基)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺;
(170)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-[2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基氧基甲基)-苯基]-丙烯酰胺;
(171)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-[2-(3-哌嗪-1-基-苯氧基甲基)-苯基]-丙烯酰胺;
(172)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-[1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-1H-吲哚-7-基]-丙烯酰胺;
(173)(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-[1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-1H-吲哚-7-基]-丙烯酰胺;
(183)(E)-3-(4-氟-3-羟基-苯基)-N-[2-(4-咪唑-1-基-苯氧基甲基)-苯基]-丙烯酰胺。
8.用于制备前述任一项权利要求的通式(I)化合物的方法，所述方法包括：
(a)让式(II)羟基肉桂酸与羟基保护剂反应，其中所述式(II)中的R和R'如前述任一项权利要求所定义，以得到相应的受保护的式(III)化合物
其中R和R'如上所定义，PG为所述保护基；
(b)使如上所定义的式(III)化合物的羧基部分朝酰胺化活化，得到式(V)化合物，
其中R、R'和PG如上所定义，LG为任何合适的羧基部分的活化基团；
(c)用如上所定义的式(V)化合物酰化式(IV)氨基化合物，其中所述式(IV)化合物中的W、R"和a如前述任一项权利要求所定义，以得到式(VI)化合物，其中R、R'、R"、W、a和PG如上所定义，
(d)从如上所定义的式(VI)化合物脱除保护基PG，获得式(I)化合物，若需要，让式(I)化合物转化为另一式(I)化合物，或让式(I)化合物转化为药用盐，或让所述其盐转化为游离式(I)化合物。
9.用于制备权利要求1-7项中任一项的通式(I)化合物的方法，所述方法包括：
(a)使权利要求8中所定义的式(II)化合物的羧基部分朝酰胺化活化，得到式(Va)化合物，
其中R和R'如权利要求1-7中任一项所定义，LG如权利要求8所定义；
(b)用如上所定义的式(Va)化合物酰化权利要求8中所定义的式(IV)氨基化合物，得到式(I)化合物，其中R、R'、R"、W和a如权利要求1-7中任一项所定义，
若需要，让式(I)化合物转化为另一式(I)化合物，或让式(I)化合物转化为药用盐，或让其盐转化为游离式(I)化合物。
10.用于制备通式(Ia)化合物的方法，所述方法包括：
(a)用权利要求8中所定义的式(V)化合物酰化式(VII)氨基化合物，其中所述式(VII)氨基化合物中的W、R"如权利要求1-7中任一项所定义，a为0、1或2，X为O或S，得到式(VIII)化合物，其中R、R'、R"、W、a、X和PG如上所定义，
(b)用式(IX)化合物将如上所定义的式(VIII)化合物烷基化，其中所述式(IX)化合物中的Y为任何合适离去基团，m和Q如权利要求1-7中任一项所定义，得到式(X)化合物，其中R、R'、R"、W、a、m、X、Q和PG如上所定义，
(c)从如上所定义的式(X)化合物脱除保护基，得到式(Ia)化合物，其中R、R'、R"、W、a、m、X和Q如上所定义，若需要，让式(Ia)化合物转化为另一式(Ia)化合物，或让式(Ia)化合物转化为药用盐，或让其盐转化为游离式(Ia)化合物
。
11.权利要求10的方法，其中在步骤b)中，Y为羟基。
12.权利要求1-7中任一项的通式(I)化合物以及其外消旋形式、互变异构体、其混合物和其药用盐用于制备用于预防和/或治疗与线粒体透通性转变通道(MPTP)活性有关的疾病及病况的药物的用途。
13.权利要求12的用途，其中所述药物用于预防和/或治疗因缺血/再灌注损伤或氧化性损伤而产生的疾病、老年相关疾病和退行性疾病。
14.权利要求13的用途，其中所述退行性疾病是神经退行性疾病。
15.权利要求12的用途，用于制备预防和/或治疗以下疾病的缺血再灌注损伤的药物：急性心肌梗死、心力衰竭、器官缺血、缺血性和创伤性脑损伤。
16.权利要求12的用途，用于制备预防和/或治疗以下疾病的药物：杜氏肌营养不良、Ullrich先天性肌营养不良、Bentham肌病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、亨丁顿舞蹈病、阿尔茨海默氏病、帕金森病、I型及II型糖尿病、糖尿病并发症、高血糖性组织损伤、低血糖性组织损伤、胆汁郁积、醇诱导的损伤。
17.药用组合物，所述药用组合物含有一种或多种权利要求1-7中任一项的通式(I)化合物和/或其药用盐和至少一种药用赋形剂。
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