MX2011004363A - Derivados de acrilamido utiles como inhibidores de la permeabilidad transitoria mitocondrial. - Google Patents

Derivados de acrilamido utiles como inhibidores de la permeabilidad transitoria mitocondrial.

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MX2011004363A
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MX2011004363A
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Mario Varasi
Daniele Fancelli
Gilles Pain
Saverio Minucci
Marco Ballarini
Giacomo Carenzi
Simon Plyte
Anna Cappa
Manuela Villa
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Abstract

La presente invención corresponde a un compuesto de fórmula general (I), donde sus radicales son especificados en las reivindicaciones; como también sus isómeros, tautómeros, formas racémicas, enantiómeros, diasterómeros, epímeros, polimorfos, mezclas de los mismos, prodrogas y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; proceso para su preparación; composición farmacéutica que lo contiene; y su uso en la prevención y/o tratamiento de enfermedades y condiciones asociados con la actividad del poro de permeabilidad transitoria mitocondrial, para la prevención y/o tratamiento de una enfermedad resultante de daño por isquemia/reperfusión o daño oxidativo, enfermedades relacionadas con la edad, enfermedades degenerativas y neurodegenerativas, entre otras. (Ver fórmula (I)).

Description

DERIVADOS DE ACRILAMIDO UTILES COMO INHIBIDORES DE LA PERMEABILIDAD TRANSITORIA MITOCONDRIAL Campo de la Invención La presente invención se relaciona con derivados de acrilamido y su uso como agentes terapéuticos, particularmente para la prevención y/o tratamiento de enfermedades y condiciones asociadas con la actividad del poro de permeabilidad transitoria mitocontrial (MPTP por sus siglas en inglés), tales como las enfermedades caracterizadas por isquemia/reperfusión, daño a tejidos oxidativo o degenerativo. La invención también se relaciona con la preparación de estos compuestos, como también con las composiciones farmacéuticas que los comprenden.
Antecedentes de la Invención La permeabilidad transitoria mitocontrial (MPT por sus siglas en inglés) se refiere a una permeabilidad transitoria de la membrana mitocontrial interna a solutos con una masa molecular menor a aproximadamente 1500 Da. Se piensa que la MTP está mediada por la apertura reversible de un canal de proteína voltaje-dependiente y Ca2+ dependiente, de alta conductancia, en la membrana mitocondrial interna, el poro MTP (MPTP). Las consecuencias de la apertura del MPTP son dobles: primero, existe un desacople de la fosforilación oxidativa y como consecuencia la F-|F0-ATPasa se revierte para tratar y mantener el potencial de membrana mitocondrial (???t?) que resulta en una disminución de los niveles celulares de ATP y una pérdida de la homeostasis metabólica. En segundo lugar, el MPTP permite que los solutos entren libremente a la matriz mitocontrial, lo que resulta en la hinchazón y eventual ruptura de la membrana mitocondrial externa con la liberación subsecuente de calcio y factores pro-apoptóticos almacenados. La liberación de calcio almacenado puede causar una sobrecarga de calcio, producción de especies reactivas al oxígeno (ROS) y MPT en mitocondrias vecinas resultando en una "reacción en cadena" en toda la célula. Dependiendo del estado de la energía en la célula, puede ocurrir apoptosis o necrosis llevando a un daño 2 tisular y de los órganos (Grimm S., Brdiczka D. The permeability transition pore death Apoptosis, 2007, 12, 841-847).
La composición molecular precisa del MPTP aun no se conoce. Se ha demostrado que la Ciclofilina D, tanto farmacológica (usando un inhibidor, Ciclosporina A) como genéticamente, es un regulador importante del MPTP. Se han realizado varios estudios, usando ratones nulos para ciclofilina D (Ppif-/-) o Ciclosporina A, que demuestran el rol del MPTP en enfermedades. El MPTP puede ser regulado por varios factores que incluyen alta concentración de Ca2+, daño oxidativo (causado por ROS), agentes químicos de enlace cruzado, señales de estrés y la vía de señalización PI3-quinasa, condiciones que a menudo están presentes en las células de tejidos enfermos (Rasóla, A., Bernardi, P, The mitochondrial permeability transition pore ilts involvement in cell death iln disease pathogenesis. Apoptosis, 2007, 12, 815-833).
El rol de la apoptosis y necrosis mediadas por mitocondrias en la etiología de muchas enfermedades está bien establecida y la razón aumentada de apoptosis/necrosis típico de condiciones de estrés patológico, tales como aquellas observadas durante infartos al miocardio, isquemia renal, o enfermedades neurodegenerativas, se correlaciona con el MPT y la pérdida de integridad mitocondrial. Por tanto, el MPTP ha sido implicado en la etiología y progresión de varias enfermedades incluyendo: Infarto agudo al miocardio (Lesión por Reperfusión Letal); Accidente cerebrovascular y enfermedades neurodegenerativas; Distrofias hereditarias; Hepatitis; Diabetes y retinopatía causada por diabetes.
Infarto agudo al miocardio (Lesión por Reperfusión Letal) En enfermedades isquémicas del corazón, ocurren eventos secuenciales de isquemia-reperfusión que resultan en la muerte de células de miocardio por necrosis y/o 3 apoptosis. La lesión por reperfusión letal, (muerte de cardiomiocitos como resultado directo de la reperfusión tisular) se cree que da cuenta de hasta un 50% del tamaño final del infarto al miocardio y se ha demostrado que es dependiente de la vía de señalización de la quinasa de salvamento de daño por reperfusión (RISK, Reperfusion Injury Salvage Kinase) y apertura del MPTP (Yellon, D.M., Hausenloy, D.J., Myocardial Reperfusion Injury. N. Engl. J. Med., 2008, 357, 1121-1135.). Durante la isquemia hay una depleción de ATP, una caída en el pH celular y carga intracelular de Ca2+. Al momento de la reperfusión la concentración aumentada de Ca2+ lleva a una sobrecarga de Ca2+ en la mitocondria que junto con una gran irrupción de ROS y regreso a niveles fisiológicos de pH causa, paradójicamente, la apertura del MPT y muerte celular de cardiomiocitos vía necrosis y/o apoptosis. Por tanto, se esperaría que la inhibición del MPTP atenuara la muerte de cardiomiocitos y redujera el tamaño del infarto después del daño isquemia/reperfusión. De hecho, Debio-025, un análogo de ciclosporina A dotado con actividad inhibitoria de MPT, redujo el tamaño del infarto y mejoro la recuperación funcional y mortalidad en un modelo de ratón de infarto al miocardio con daño por reperfusión (Gómez, L, Thibault. H., Gharib, A., Dumont, J-M., Vuagniaux, G., Scalfaro, P, Derumeaux, G, Ovize, M. Inhibition of mitochondrial permeability transition improves functional recovery y reduces mortality following acute myocardial infarction in mice. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 2007, 293, 1654-1661).
Accidente cerebrovascular y enfermedades neurodegenerativas La isquemia cerebral seguida por reperfusión activa varias vías de señalización incluyendo una que causa la liberación de grandes cantidades del amino ácido excitatorio glutamato, en las sinapsis. La activación de los receptores N-metil-D-aspartato causa un aumento en la captación de calcio y la producción de ROS lo que lleva a la apertura del MPTP y disfunción mitocondrial. Por tanto, la apertura del MPTP se ha visto implicada en muerte celular neuronal y síntomas clínicos asociados al accidente cerebrovascular. Más aun, NIM811 , un análogo de ciclosporina A inhibidor de MPT, logró un 40% de protección en un modelo de rata de isquemia focal cerebral transitoria caracterizada por una reducción en la liberación de citocromo C y producción 4 de ROS (Korde, A.S., Pettigrew, L.C., Craddock, S.D., Pocernich, C.B., Waldmeier, P.C., Margolis., W.F. Protective effects of NIM811 in transient focal cerebral ischemia suggests involvement of the mitochondrial permability transition. J. Neurotrauma, 2007, 24 (5), 895-908).
La hipoglicemia severa inducida por insulina causa daño neuronal a regiones selectivas del cerebro incluyendo las capas externas de la corteza y de la circunvolución dentada. En un modelo de rata de coma hipoglicémico inducido por insulina, el uso de Ciclosporina A (CSA), una droga inmunosupresora con actividad inhibitoria de MPTP, pero no FK.506 (un inmunosupresor similar a CSA pero sin actividad MPTP) mostró una robusta reducción en el daño cerebral ultra-estructural cuando se administró 30 minutos antes del insulto hipoglicémico (Friberg, H., Ferrand-Drake, M., Bengtsson, F., Halestrap, A.P., Wieloch, T. ciclosporin A, but not FK 506, protects mitochondria y neurons against hypoglycaemic damage ilmplicates the mitochondrial permeability transition ¡n cell death. J. Neurosci., 1998, 18, 5151 ,5159).
La disfunción mitocondrial, señalización de Ca aberrante y el estrés oxidativo son característicos de las enfermedades Esclerosis Lateral Amiotrófica, Alzheimer, Parkinson y Huntington y la apertura del MPTP se ha relacionado causalmente con las cuatro enfermedades a través del uso selectivo de Ciclosporina A (Norenberg, M.D., Rama Rao, K.V. The mitochondrial permeability transition in neurologic disease. Neurochem. Int., 2007, 50, 983-997).
MPTP y la hinchazón mitocondrial han sido también implicadas en el daño cerebral resultante de un insulto hiperglicémico, trauma experimental y epilepsia (Li, RA., Uchino, H., Elmer, E., Siesjó, B.K. Amelioration by ciclosporin A of brain damage following 5 o 10 min of ischemia in rats subjected to preischemic hyperglycaemia. Brain Res., 1997, 753, 133-140; Scheff, S. W., Sullivan P.G. ciclosporin A significantly ameliorates cortical damage following experimental traumatic brain injuriln rodents. J. Neurotrauma, 1999, 16, 783-792; Kudin, A. R, Debska-Vie1 Haber, G., Vie1 Haber, S., 5 Elger, CE., Kunz, W. S. The mechanism of neuroprotection by topiramate in an animal model of epilepsy. Epilepsia, 2004, 45, 1478-1487).
Distrofias hereditarias Muchas de las características patológicas que llevan a la apertura del MPTP (sobrecarga de Ca2+ y acumulación de ROS) están presentes en distrofias musculares y las mitocondrias aisladas del músculo esquelético de ratones Scgd-/-(modelo de distrofia severa) están hinchadas consistentemente con la apertura del MPTP. Los ratones Scgd-/-y Ppif-/-(desprovisto de ciclofilina D) no presentaron mitocondrias hinchadas y no exhibieron degeneración muscular severa a las 8 semanas de edad. Además, el tratamiento de mdx (modelo de distrofia muscular de Duchene) y ratones Scgd-/-con Debio-25 redujo la hinchazón mitocondrial y enfermedad necrótica (Millay, D.P., Sargent, M.A., Osinska, H., Baines, CP., Barton, E.R., Vuagniaux, G., Sweeney, H.L. Robbins, J., Molkentin, J.D. genetic y pharmacologic inhibition of mitochondrial-dependent necrosis attenuates muscular dystrophy. Nature Medicine, 2008, 14, 442-447).
La distrofia muscular congenita de Ullrich y la miopatía de congenital Bethlem son dos distrofias hereditarias caracterizadas por mutaciones en el gen de colágeno VI. Los modelos de ratón de las enfermedades han destacado una disfunción mitocondrial latente caracterizada por una susceptibilidad aumentada a la apertura del MPTP y degeneración de miofibras. Los mioblastos de pacientes con distrofia muscular de Ullrich mostraron una disfunción mitocondrial y apertura precoz del MPTP conduciendo a apoptosis aumentada. Los pacientes con miopatías de Colágeno VI tratados con el inhibidor Ciclosporina A por un mes mostraron una mejoría de la función mitocondrial y mostraron signos de regeneración muscular (Merlini, L., Angelin, A., Tiepolo, T., Braghetta, P, Sabatelli, P, Zamparelli, A., Ferlini, A., Maraldi, M., Bonaldo, R, Bernardi, P. ciclosporin A corrects mitochondrial dysfunction y muscle apoptosis in patients with collagen VI myopathies. P.N.A.S., 2008, 105 (13), 5225-5229). 6 Hepatitis El hígado puede sufrir daños por distintos agentes tales como venenos químicos, factores de inflamación o virus. En todos los casos, los hepatocitos se someten a una apoptosis masiva que es conducida por MPTP. Más aun, se ha reportado que inhibiendo la apertura de MPTP por tratamiento con ciclosporina A reduce fuertemente el daño hepático en un modelo de hepatitis inflamatoria aguda dependiente de TNF-a (Soriano, M.E., Nicolosi, L. Desensitization of the permeability transition pore by ciclosporine A prevents activation of the mitochondrial apoptotic pathway y liver damage by tumour necrosis factor-alpha. J. Biol. Chem., 2004, 279, 36803-36808).
Diabetes La diabetes induce daño y muerte celular por varios mecanismos. La retinopatía diabética (DR) es una de las complicaciones microvasculares periféricas que aumentan fuertemente la morbilidad de las enfermedades vasculares diabéticas. La DR comienza con una etapa temprana de pre-proliferación (retinopatía de fondo) caracterizada por una pérdida de pericitos capilates, cierre progresivo de pericitos, micro-aneurismas y edema retinal. La isquemia retinal subsecuente (o hipoxia) debido a la oclusión capilar, gatilla el crecimiento anormal de capilar retinal. Neo-capilares se extienden a lo largo de la superficie interna de la retina y/o hacia la cavidad vitrea y pueden conducir al desprendimiento retinal y hemorragia. Esta etapa es conocida como retinopatía diabética proliferativa (PDR). El estrés hiperglicémico se considera un factor clave en la PDR ya que induce la producción aumentada de factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) por las células retínales, lo que conduce a la neovascularización y causa el daño celular oxidativo con repercusiones en la mitocondria, ROS, que se forman en mayor cantidad en diabetes, pueden gatillar la mayoría de las vías de señalización intracelular patológicas involucradas en PDR y se ha demostrado que las ROS son producidas en la retina durante la reperfusión que sigue a la isquemia inducida por diabetes. Además, el estrés oxidativo puede también relacionarse con la incidencia y progresión de retinopatía prematura (ROP). La retina inmadura contiene niveles relativamente bajos de antioxidantes tales como heme-oxigenasa-1y catalasa. 7 Durante la ni per-oxigenación se producen ROS y, entre otras cosas, se favorece la generación de isoprostanos biológicamente activos concurrente a la isquemia, y por tanto, a la patogénesis de ROR El MPTP se ve gatillado por ROS y su apertura puede conducir a una mayor producción de ROS de manera que la disfunción mitocondrial puede ser central para las complicaciones diabéticas.
A la fecha, la inhibición de MPTP se ha visto restringida a la modulación farmacológica del componente ciclofilina D del MPTP usando la potente droga inmunosupresora ciclosporina-A o sus análogos NIM811y Debio-025 (que no provee actividad inmunosupresora). Estas son grandes y complejas moléculas basadas en la estructura peptídica de la ciclosporina A. Adicionalmente, la eficacia inhibitoria de estas moléculas está restringida a los límites del rol regulatorio de la ciclofilina D en la función MPTP y su nivel de expresión.
Se ha reportado que otros compuestos conocidos, que a menudo muestran una variedad de actividades biológicas y perfiles farmacológicos, tienen interacciones adicionales no específicas también con el MPTP. Como ejemplo, se ha demostrado que el agente N-[(3,5-di-tert-butil-4-hidroxi-1-tiofenil)]-3-propil-N'-(2,3(4-trimetoxibencil)piperazina (S-15176) interactúa con varios blancos en membranas mitocondriales de hígado de rata y presenta algunas propiedades anti-isquémicas cuando se dosifica in vitro a bajas concentraciones. Por el contrario, a altas dosis induce despolarización de la membrana mitocondrial y desacople de la respiración, que típicamente se asocian a citotoxicidad severa. (Morin D. et al. Effect of the mitochondrial transition pore inhibitor, S-15176, on rat liver mitochondria: ATP synthase modulation y mitochondrial uncoupling induction. Biochemical Pharmacology, Pergamon, Oxford, GB, 72, 7, 911-91 ). Por tanto, se requiere identificar pequeñas moléculas inhibidoras del MPTP que sean más potentes y efectivas con blancos distintos y más eficaces dentro del MPTP que sean útiles en la prevención o terapia de enfermedades y condiciones asociadas con la actividad del MPTP. Los compuestos acrilamido de la presente invención son pequeñas moléculas provistas de una potente actividad inhibidora de 8 MPT, que son útiles en el tratamiento de una variedad de enfermedades tales como aquellas que resultan del daño isquémico/reperfusión o daño oxidativo, enfermedades relacionadas con la edad, enfermedades degenerativas y neurodegenerativas. Ciertos compuestos acrilamido son conocidos en el arte como agentes terapéuticos.
Como un ejemplo, se han descrito aril y heteroaril propen amidas como agentes antiproliferativos, radioprotectores y citoprotectores en la solicitud de patente WO 04/037751. Los ligandos de compuestos acrilamido del receptor vaniloide se han descrito en la solicitud de patente WO 03/049702 como analgésicos para el tratamiento del dolor de variadas génesis y etiologías. Los compuestos N-heterociclil amida, antagonistas serotoninérgicos se han descrito en la solicitud de patente WO 01/068585 para el tratamiento o prevención de desórdenes del sistema nervioso central. Además, ciertas anilidas de ácido cafeico son también conocidas en el arte como agentes anti agregación de plaquetas y agentes anti oxidantes, como se reporta en Bioorganic & Medicinal Chemistiy 2005, 13(5), 1791-7.
Resumen de la Invención La presente invención se refiere a compuestos que están provistos con actividad inhibitoria de MPT y son útiles en terapia como agentes contra un hospedero de enfermedades relacionadas con MPTP.
Se ha descubierto que los compuestos acrilamido de fórmula general (I), y los derivados del mismo, están provistos con actividad inhibitoria de MTP.
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) 9 donde: W es arilo o heteroarilo; a es O, 1 , 2, o 3; R y R' son iguales o distintos e, independientemente uno de otro, son seleccionados desde: hidrógeno; halógeno; (C1-C3)alcoxi; (C1- C2)haloalcoxi; (C1 -C2)haloalquilo; NR-,R2; CN; S02NH2; u opcionalmente sustituido(C1-C6)alquilo, arilo o heteroarilo; R" se selecciona independientemente desde: halógeno; (C1-C3)alquilo; (C1-C3)alcoxi; (C1-C3)alcoxialquilo; (C1-C2) haloalcoxi; (C1-C2) haloalquilo; NR3R4; o (CH2)n-X-(CH2)m-Q; donde: n, m son independientemente 0, 1 , o 2; X es un enlace directo; O; S; NH; N(C1-C3)alquilo; Q es un arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo opcionalmente sustituido; R-i, R2. R3, y R4 son iguales o distintos e, independientemente uno de otro, son un átomo de hidrógeno; un (C1-C3)alquilo o, junto con el átomo de hidrógeno al que están unidos, R1-N-R2 y R3-N-R4 pueden formar un anillo heterocíclico de fórmula: 10 donde: R5 es un átomo de hidrógeno o un grupo (C1-C3)alquilo; con la excepción que: cuando W es fenilo, a no es 0; cuando W es fenilo y R es hidrógeno, R" es distinto de cloro, metilo, isopropilo, CF3 o NH2; cuando W es indazol-5-il o piridin-2-il, R es distinto de hidrógeno, (C1-C3)alcoxi; como también sus isómeros, tautómeros, formas racémicas, enantiómeros, diasterómeros, epímeros, polimorfos, mezclas de los mismos, prodrogas, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
La presente invención se relaciona con métodos de síntesis de los compuestos acrilamido de fórmula general (I), sus prodrogas y sales farmacéuticamente aceptables.
La invención proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula general (I), donde el proceso comprende: (a) reaccionar ácido hidroxicinámico de fórmula (II), donde R y R' son los anteriormente definidos, con un agente protector hidroxilo, para entregar el compuesto protegido de fórmula (III), 11 donde R y R' son como se definió anteriormente y PG es dicho grupo protector; (b) activar el grupo funcional carboxilo de un compuesto de fórmula (III), como se define arriba, hacia la amidación para entregar un compuesto de fórmula (V), R ' (V) donde R, R' y PG son como se definió anteriormente y LG es cualquier grupo de activación apropiado del grupo funcional carboxilo; (c) acilar un compuesto amino de fórmula (IV), donde W, R" y a son como se definió anteriormente, con un compuesto de fórmula (V), como se definió anteriormente, para entregar un compuesto de fórmula (VI), donde R, R', R", W, a y PG son como se definió anteriormente 12 (IV) (d) remover el grupo protector PG desde un compuesto de fórmula (VI), como se define arriba, para obtener un compuesto de fórmula (I) y, si se desea, convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I), o convertir un compuesto de fórmula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable o convertir la sal del mismo en el compuesto libre de fórmula (I).
En otra realización, la invención proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula general (I), donde el proceso comprende: (a) activar el grupo funcional carboxilo de un compuesto de fórmula (II), como se describe arriba, hacia amidación, para entregar un compuesto de fórmula (Va), (Va) donde R, R' y LG son como se definió anteriormente; (b) acilar un compuesto amino de fórmula (IV), como se definió anteriormente, con un compuesto de fórmula (Va), como se definió anteriormente, para entregar un compuesto de fórmula (I), donde R, R', R", W y a son como se definió anteriormente, (IV) (Va) 13 y, si se desea, convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I), o convertir un compuesto de fórmula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable o convertir la sal del mismo en el compuesto libre de fórmula (I).
En otra realización, la invención proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula general (I), donde el proceso comprende: (a) acilar un compuesto amino de fórmula (VII), donde W, R" son como se definió anteriormente, a es 0, 1o 2 y X es O o S, con un compuesto de fórmula (V), como se definió anteriormente, para entregar un compuesto de fórmula (VIII), donde R, R', R", W, a, X y PG son como se definió anteriormente (Vil) (V) lar un compuesto de fórmula (VIII), como se definió anteriormente, con un compuesto de fórmula (IX), donde Y es cualquier grupo saliente apropiado o un grupo hidroxilo, m y Q son como se definió anteriormente, para entregar un compuesto de fórmula (X), donde R, R', R", W, a, m, X, Q y PG son como se definió anteriormente (c) retirar el grupo protector de un compuesto de fórmula (X), como se definió anteriormente, para entregar un compuesto de fórmula (la), donde R, R', R", W, 14 a, m, X y Q son como se definió anteriormente, y, si se desea, convertir un compuesto de fórmula (la) en otro compuesto de fórmula (la), o convertir un compuesto de fórmula (la) en una sal farmacéuticamente aceptable o convertir la sal del mismo en el compuesto libre de fórmula (la).
En otra realización, la invención proporciona compuestos de fórmula general (I), como se definió anteriormente, como también sus isómeros, formas racémicas, tautómeros, enantiómeros, diasterómeros, epímeros, polimorfos, mezclas de los mismos, prodrogas y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para uso en terapia.
La presente invención también se relaciona con el uso de compuestos de fórmula general (I) como se definió anteriormente, como también sus isómeros, formas racémicas, tautómeros, enantiómeros, diasterómeros, epímeros, polimorfos, mezclas de los mismos, prodrogas y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de enfermedades y condiciones asociadas con la actividad del MPTP.
La presente invención también se relaciona con las composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de los compuestos de fórmula general (I), como se definió anteriormente, y/o prodrogas, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Descripción detallada de la Invención Todos los términos usados en este documento, a menos que se indique lo contrario, deben entenderse con su significado común conocido en el arte. Otras definiciones más 15 específicas para ciertos términos como se usan en el presente documento se indican abajo con la intención de aplicarse uniformemente a través de la memoria descriptiva y reivindicaciones a menos que expresamente se indique otra definición con una definición más amplia.
El término "arilo" se refiere a cualquier sistema de anillo aromático carbocíclico de 1o 2 grupos funcionales de anillo, ya sea fusionados o unidos entre sí a través de un enlace simple. Grupos arilo apropiados incluyen, pero no están limitados a, fenilo, a-o ß-naftilo, bifenilo, indanilo, indenil, y similares.
El término "heteroarilo" se refiere a anillos aromáticos monocíclicos o policíclicos que comprenden átomos de carbono y uno o más heteroátomos, preferentemente, 1 a 3 heteroátomos, independientemente seleccionados desde nitrógeno, oxígeno, y azufre. Como es bien conocido para los expertos en el arte, los anillos heteroarilo tienen un carácter menos aromático que sus contrapartes compuestas completamente de carbono. Por tanto, para los propósitos de la invención, un grupo heteroarilo necesita tener sólo un grado de carácter aromático. Ejemplos ilustrativos de grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, furilo, benzofuranilo, benzodioxolilo, tienilo, piridilo, piridilo-N-oxide, pirimidilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazilo, pirazinilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, quinolilo, (1 ,2,3,)-y (l,2,4)-triazolilo, tetrazolilo, triazinilo, piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo, imidazo[l,2-a]piridin-3-il, indazolilo, isotiazolilo, indolilo, benzoimidazolilo, benzotriazolilo, benzoxazolilo, oxadiazolilo y similares.
El término "heterocicloalquilo" se refiere a anillos monocíclicos o policíclicos no aromáticos que comprenden átomos de carbono e hidrógeno y al menos un heteroátomo, preferentemente, 1 a 4 heteroátomos seleccionados desde nitrógeno, oxígeno, y azufre. Un grupo heterocicloalquilo puede tener uno o más enlaces doble carbono-carbono o enlaces dobles carbono-heteroátomo en el anillo mientras el anillo no se vuelva aromático por su presencia. Ejemplos de grupos heterocicloalquilos incluyen, pero no están limitados a, aziridinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, 16 piperazinilo, tiazolidinilo, oxazolidinilo, tetrahidrotienil, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofuranilo, tetrahidropiranilo, pirazolidinilo, 1 ,3-dioxolanilo, pirrolidinilo, piranilo, dihidropiranilo, isoxazolidinilo, imidazolidinilo y similares. Un grupo heterocicloalquilo puede estar no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes.
El término "cicloalquilo" se refiere a cualquier sistema de anillos carbocíclico no aromático de 1o 2 grupos funcionales de anillo. Un grupo cicloalquilo puede tener uno o más enlaces dobles carbono-carbono en el anillo mientras el anillo no se vuelva aromático por su presencia. Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, grupos (C3-C7)cicloalquilo, tales como ciolopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicloheptilo, y terpenos cíclicos y bicíclicos saturados y grupos (C3-C7)cicloalquenilo, tales como ciclopropenil, ciclobutenil, ciclopentenil, ciclohexenil y cicloheptenil, y terpenos cíclicos y bicíclicos no saturados.
Los términos "(C1-C3)alquilo" o "(C1-C3)alcoxi" se refieren a cualquier grupo tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, metoxi, etoxi, n-propoxi e isopropoxi.
El término "(C1-C2)haloalcoxi" se refiere a un grupo (C1-C2)alcoxi donde se sustituyen átomos de carbono con uno o más átomos halógenos. Tales grupos incluyen, pero no están limitados a, trifluorometoxi, difluorometoxi, 2,2-difluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 2-cloroetoxi, 1-fluoro-2,2,-dicloroetoxi, y similares.
El término "(C1-C2)haloalquilo" refiere a un grupo C1-C2 haloalquilo, en particular CF3.
El término "halógeno" se refiere a átomos de flúor, cloro, bromo o yodo.
Los términos "alquilo", "(C1-C6)alquilo" o "alcoxi" se refieren, a menos que se indique de otra forma, a cualquire grupo C1-C6 alquilo o alcoxi lineal o ramificado, por tanto comprende los anteriormente mencionados grupos "(C1-C3)alquilo" o "(C1-C3)alcoxi" también comprenden n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, tert-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n- 17 butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, tert-butoxi, n-pent¡lox¡, n-hexiloxi, y similares.
Cualquiera de los grupos (C1-C6) alquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, o cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos en cualquiera de sus posiciones libres por uno o más grupos, por ejemplo 1a 6 grupos, seleccionados desde: grupos halógeno, carboxi, ciano, alquilo, alquilo polifluorinado, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquilo-heteroarilo, heteroarilo-alquilo, amino-alquilo, amino y derivados de los mismos, tales como, por ejemplo, grupos alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, ureido, alquiloureido o ariloureido; carbonilamino y derivados de los mismos, tales como por ejemplo, formilamino, alquilocarbonilamino, alquenilocarbonilamino, arilocarbonilamino, alcoxicarbonilamino; grupos hidroxilos y derivados de los mismos, tales como por ejemplo, grupos alcoxi, alcoxi polifluorinado, ariloxi, heteroariloxi, alquilocarboniloxi, arilocarboniloxi, o cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, arilo-alcoxi, heteroarilo-alcoxi; carbonilo y derivados de los mismos, tales como, por ejemplo, alquilocarbonil, arilocarbonil, alcoxicarbonil, ariloxicarbonil, cicloalquiloxicarbonil, aminocarbonil, alquilaminocarbonil, dialquilaminocarbonil; derivados azufrados, tales como por ejemplo, alquiltio, ariltio, alquilosulfonil, arilosulfonil, alquilosulfinilo, arilosulfinilo, arilosulfoniloxi, aminosulfonil, alquilaminosulfonil o dialquilaminosulfonil.
A su vez, cuando sea apropiado, cada uno de los sustituyentes anteriores puede estar a la vez sustituido por uno o más de los grupos antes mencionados.
Los términos "alquenilo" o "alquinilo" se refieren, a menos que se indique de otra manera, cualquier grupo C2-C6 alquenilo o alquinilo no saturado, lineal o ramificado, tal como por ejemplo, vinilo, alilo, 1-propenilo, isopropenilo, 1-, 2-o 3-butenilo, pentenilo, hexenilo, etinilo, 1-o 2-propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, y similares.
Los términos "alquilo polifluorinado" o "alcoxi polifluorinado" se refieren a cualquier grupo alquilo o alcoxi lineal o ramificado como se definió anteriormente, donde más de 18 un átomo de hidrógeno se ha reemplazado por un átomo de flúor tal como por ejemplo, trifluorometil, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetoxi, 1 ,2-difluoroetilo, l,l,l,3,3,3-hexafluoropropilo-2-il, y similares.
De todo lo anterior, es claro que para un experto en el arte, cualquier grupo cuyo nombre se ha identificado como un nombre compuesto, tal como por ejemplo, cicloalquiloalquilo, ariloalquilo, heteroariloalquilo, alquiloheteroarilo, (C1-C3)alcoxialquilo, alquiltio, ariltio, amino-alquilo, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, alquiloureido, ariloureido, alquilocarbonilamino, alquenilocarbonilamino, arilocarbonilamino, ariloxi, ariloalquiloxi, alquilocarboniloxi, alcoxicarbonilamino; heteroariloxi, arilocarboniloxi, alquiloideneaminoxi; alquilocarbonil, arilocarbonil, alcoxicarbonil, ariloxicarbonil, cicloalquiloxicarbonil, aminocarbonil, alquilaminocarbonil, dialquilaminocarbonil, alquilosulfonil, arilosulfonil, alquilosulfinilo, arilosulfi'nilo, arilosulfoniloxi, aminosulfonil, alquilaminosulfonil o dialquilaminosulfonil y similares, debe entenderse como se compone convencionalmente de las partes de que deriva. Así, por ejemplo, el término cicloalquilalquilo se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado sustituido por un grupo cicloalquilo, donde alquilo y cicloalquilo son como se definió anteriormente. Así mismo, el término alcoxicarbonil se refiere a un radical que contiene un radical alcoxi, como se definió anteriormente, nido vía un átomo de oxígeno a un radical carbonil.
El término "alrededor" abarca el rango de error experimental que puede ocurrir típicamente en una medición.
El término "grupo saliente" como se usa aquí, tiene el mismo significado que para un experto en el arte (Advanced Organic Chemistry: reactions, mechanisms y structure-Third Edition by Jerry March, John Wiley y Sons Ed.; 1985, page 179) y representa un grupo que es parte y está unido a una molécula substrato; en una reacción donde la molécula substrato sufre una reacción de desplazamiento (por ejemplo con un nucleófilo), el grupo saliente es desplazado. Los grupos salientes preferidos son 19 halógeno, ésteres sulfónicos, tales como p-toluensulfonato, p-bromobenzensulfonato, p-nitrobenzensulfonato, metanosulfonato trifluorometanesulfonato El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a las sales de adición relativamente no tóxicas minerales y orgánicas, y las sales de adición de base, de los compuestos de la presente invención. Estas sales pueden ser preparadas in situ durante la aislación y purificación final de los compuestos.
En particular, la adición de sales ácidas puede prepararse separadamente al reaccionar el compuesto purificado en su forma purificada con un ácido orgánico o mineral aislando la sal así formada. Las sales resultantes son, por ejemplo, hidrocloruros, hidrobromuros, sulfates hidrógenosulfatos, di-hidrógenofosfatos, citratos, maleatos, fumaratos, trifluoroacetatos, 2-naftalensulfonatos, para-toluensulfonatos.
La invención también se relaciona con sales farmacéuticamente aceptables con bases orgánicas e inorgánicas. En particular, la adición básica de sales puede prepararse por separado haciendo reaccionar el compuesto purificado en su forma purificada con una base orgánica o inorgánica formando así la sal. Las sales resultantes son por ejemplo, sales metálicas, particularmente sales metal alcalino, sales metal alcalino-térreo y sales metálicas de transición (tal como sodio, potasio, calcio, magnesio, aluminio), o sales obtenidas con bases, tales como amonia o aminas secundarias o terciarias (tales como diétilamina, trietilamina, piperidina, piperazina, morfolina, o con amino ácidos básicos, o con osaminas (tal como meglumina), o con amino-alcoholes (tal como 3-aminobutanol y 2-aminoetanol).
La presente invención también se relaciona con todos los isómeros y sus mezclas, formas tautoméricas, formas racémicas, enantiómeros, diastereoisómeros, epímeros, como también sus formas cristalinas, incluyendo sus formas polimórficas, y mezclas de los mismos. 20 En los casos donde los compuestos existan en formas tautoméricas, cada forma se considera incluida dentro de la invención, ya sea que exista en equilibrio o predominantemente en una forma. La presente invención está dirigida no solamente a las mezclas racémicas de estos compuestos, sino que también a los esteroisómeros y/o diastereoisómeros de los mismos, como también a las mezclas de estos en todas las proporciones.
Así mismo, los metabolitos y bio-precursores farmacéuticamente aceptables (también referidos como prodrogas) de los compuestos de fórmula (I) están incluidos dentro del alcance de, y son apropiados para usarse en, la presente invención.
Las denominadas "prodrogas" de los compuestos de fórmula (I) están también dentro del alcance de la invención. Una "prodroga" es un compuesto que se convierte metabólicamente a un compuesto activo terapéuticamente después de su administración. El término "prodroga" debe entenderse de la manera más amplia que se entiende en el arte. Mientras que no se busca limitar el alcance de la invención, la conversión puede ocurrir por hidrólisis in vivo de grupos biológicamente lábiles. Por ejemplo, un compuesto que comprende un grupo hidroxilo puede administrarse como un éster que es convertido por hidrólisis in vivo en el compuesto hidroxilo. Por tanto, ciertos derivados de compuestos de fórmula (I), que pueden tener poca o nula actividad farmacológica por si mismos, cuando se administran al cuerpo, pueden convertirse en compuestos de fórmula (I) con la actividad deseada, por ejemplo, por clivaje hidrolítico.
Las prodrogas de acuerdo a la invención pueden, por ejemplo, producirse por el reemplazo de funcionalidades apropiadas presentes en los compuestos de fórmula (I) con ciertos grupos funcionales conocidos por expertos en el arte como pro-grupos funcionales, como han sido descritos, por ejemplo en Design of prodrugs by H. Bundgaard (Elsevier, 1985) o en prodrugs: design y clinical applications by Jarkko Rautio et al (Nature reviews drug discovery, volume 7, March 2008, 255-270). 21 Ejemplos no limitantes de prodrogas incluyen: i) un éster carboxílico de un grupo funcional fenólico de compuestos de fórmula (I); ii) un éster fosfato de un grupo funcional fenólico de compuestos de fórmula (I); iii) un éter fosfonoximetil de un grupo funcional fenólico de compuestos de fórmula ( ; ¡v) un derivado carbamato de un grupo funcional fenólico de compuestos de fórmula (I)· Las prodrogas preferidas son un éster carboxílico o fosfato de un grupo funcional fenólico de compuestos de fórmula (I). Mientras no se pretende que sea limitante, un éster puede ser un alquil-éster, un aril-éster, un heteroaril éster o un éster inorgánico.
Derivados acrilamido de acuerdo a la invención tienen la siguiente fórmula (I): donde R, R\ R", a y W son como se definió anteriormente.
En una realización preferida, la invención proporciona derivados acrilamido de fórmula (I), donde: W es un anillo fenilo sustituido por 1o 2 grupos R"; R es halógeno; (C1-C3)alcox¡; (C1-C3)alquilo; R' es hidrógeno; R" se selecciona independientemente desde: halógeno; (C1-C3)alcoxialquilo; (C1- C2)haloalquilo; o (CH2)n-X-(CH2)m-Q, donde: 22 n es O o 1 ; m es 0 o 1 ; X es O; S; NH; N(C1-C3)alquilo; Q es arilo o heteroarilo.
Aun más preferentemente, R es flúor; metoxi; metilo; R" es halógeno o (CH2)n-X-(CH2)m-Q, donde: n y m se escogen de manera que su suma (n + m) es igual a 1 ; X es O ; y Q es arilo o heteroarilo; como también sus isómeros, tautómeros, formas racémicas, enantiómeros, diasteromeros, epímeros, polimorfos, mezclas de los mismos, prodrogas y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En otra realización preferida, la invención provee derivados acrilamido de Fórmula (I), donde: W es un anillo arilo bicíclico o heteroarilo bicíclico, opcionalmente sustituido por 1o 2 grupos R"; R es halógeno; (C1-C3)alcoxi; (C1-C3)alquilo; R" es hidrógeno; R" son independientemente seleccionados desde: halógeno; (C1-C2)haloalquilo; 4-(C1-C3)alquilopiperazin-1-il o (CH2)n-X-(CH2)m-Q, donde: n es 0 o 1 ; m es O o I; X es O; S; NH; N(C 1-C3)alquilo; Q es arilo o heteroarilo. 23 Incluso más preferentemente, W es un anillo arilo bicíclico o heteroarilo bicíclico, no sustituido o sustituido por un grupo (CH2)n-X-(CH2)m-Q, donde: n y m se escogen de manera que su suma (n+m) sea igual a 1 ; X es O; Q es arilo o heteroarilo; y opcionalmente sustituido por un segundo grupo R" seleccionado desde cloro; bromo; (C1-C2)haloalquilo; 4-(C1-C3)alquilopiperazin-1-il; R es flúor; metoxi; metil; como también sus isómeros, tautómeros, formas racémicas, enantiómeros, diasterómeros, epímeros, polimorfos, mezclas de los mismos, prodrogas y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Para referencias a cualquier compuesto específico de fórmula (I) de la invención, opcionalmente en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, ver la sección experimental a continuación.
Ejemplos específicos no limitantes de compuestos de fórmula (I) se muestran en la siguiente lista: (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-naftalen-1-il-acrilamida; (E)-N-(2-Benciloxi-fenil)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida; (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-[3-(4-metil-piperazin-1-¡l)-fenil]-acrilamida; (E)-N-(2-cloro-pir¡din-4-il)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida; (E)-N-(3-cloro-2-metoxi-fenil)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida; (E)-N-(3,4-Dicloro-fenil)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida; (E)-N-(3-cloro-4-metoxi-fenil)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida; (E)-N-(2,3-Dicloro-fenil)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida; (E)-N-(3-Bencilamino-fenil)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida; (E)-N-[3-(Bencil-metil-amino)-fenil]-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida; 24 (E)-N-[2-cloro-3-(piridin-4-ilmetoxi)-fenil]-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamid hidrocloruro; (E)-3-(3-h¡droxi-4-metoxi-fenil)-N-{3-^ (E)-N-(3-Benciloxi-2-cloro-fenil)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida; (E)-N-(2-Benciloxi-3-cloro-fenil)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida; (E)-N-(1-Benc¡l-1 H-¡ndol-4-¡l)-3-(3-hidrox¡-4-metox¡-fen¡l)-acr¡lam¡da; (E)-N-[3-cloro-2-(piridin-4-ilmetoxi)-fenil]-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilam (E)-N-[4-cloro-3-(piridin-4-ilmetoxi)-fenil]-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida; (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-(1-metil-1 H-indol-4-il)-acrilarnida; (E)-N-(l-Bencilo-1 H-indol-7-il)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida; (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-[3-(3-metil-3H-imidazol-4-ilmetoxi)-fenil]-acrila (E)-3-(4-Fluoro-3-hidroxi-fenil)-N-(2-fenoxlnnetil-fenil)-acrilarnida; (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-[3-(1 H-imidazol-4-ilmetoxi)-fenil]-acrilam hidrocloruro; (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-[3-(piridin-4-ilox¡metil)-fenil]-acr¡lami^ hidrocloruro; (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-(3-oxazol-5-il-fenil)-acrilamida; (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-indan-1-il-acrilamida; (E)-N-(2-Bendlsulfanilo-fenil)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida; (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-(1-metil-1 H-benzimidazol-2-il)-acrilamida hidrocloruro; (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-(2-fenoximetil-fenil)-acrilamida; (E)-N-Benzoxazol-4-il-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida; (E)-N-(1-Bencil-1 H-benzimidazol-4-il)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida; (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-(1-metil-1 H-benzimidazol-4-il)-acrilamida hidrocloruro; (E)-N-(1-Bencil-1 H-indazol-7-il)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida; (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-(1-metil-1 H-benzotriazol-4-il)-acrilamida; (E)-N-(1-Bencil-1 H-indazol-4-il)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida hidrocloruro; (E)-N-(2-Bencil-2H-indazol-7-il)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida; (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-(2-metil-2H-indazol-7-il)-acrilamida; (E)-N-[3-(2,5-Dimetil-2H-pirazol-3-ilmetoxi)-fe^ (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-[3-(1 -metil-1 H-imidazol-2-ilmetoxi)-fenil]-acrilamida; 25 (E; 1-3- 3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-[2-(3-metoxi-fenoxirnetil)-fenil]-acrilamida; (E; 1-3- -hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-[2-(2-metoxi-fenoximetil)-fenil]-acrilamida; (E -3- (3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-[2-(4-metoxi-fenoximetil)-fenil]-acrilamida; (E] -N- (2-ciclobutoximetil-fenil)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida; (E] -3- (3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-[2-(piridin-4-iloximetil)-fenil]-acrilamida hidrocloruro; (E] -N- [2-(4-Fluoro-fenoximetil)-fenil]-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida; -3- (3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-[2-(4-imidazol-1-il-fenoximetil)-fenil]-acrilami (E: -N- [2-(2-Fluoro-fenoximetil)-fenil]-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida; (E; 1-3- ^3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-(2-metoximetil-fenil)-acrilarnida; (E; -N- [2-(3-Fluoro-fenoximetil)-fenil]-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida; (E; -N- (3-Bromo-fenil)-3-(4-fluoro-3-hidroxi-fenil)-aciiloatnide; (E] -N- (2-Benciloxi-fenil)-3-(4-fluoro-3-hidroxi-fenil)-acrilamida; (E] -N- (2,3-Dicloro-fenil)-3-(4-fluoro-3-hidroxi-fenil)-acrilamida; (E] -N- (l-Bencil-1 H-indol-7-il)-3-(4-fluoro-3-hidroxi-fenil)-acrilamida; (E] -N- (3-Fluoro-fenil)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida; (E] -N- (3-cloro-fenil)-3-(3-hidroxi-fenil)-acrilamida; (E] -N- (3-cloro-fenil)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida; (E] -N- (2-cloro-fenil)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida; (E] -N- (4-cloro-fenil)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida; (E] -3- 3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-(3-iodo-fenil)-acrilamida; (E] -N- (3-Bromo-fenil)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida; (E] -3- 3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-(3-isopropoxi-fenil)-acrilamida; (E) -3- [3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-(3-fenoxi-fenil)-acrilamida; (E) -N- (3-Benciloxi-fenil)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida; (E) -3- (3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-(3-metoxi-fenil)-acrilamida; (E) -3- [3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-(3-trifluorometil-fenil)-acrilamida; (E) -3- [3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-[3-(piridin-4-ilmetoxi)-fenil]-acrilamida; (E) -3- [3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-[3-(1-metil-piperidin-3-ilmetoxi)-fenil]-acrilamida (E) -3- ;3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-[3-(piridin-4-iloxi)-fenil]-acrilamida; (E) -N- (3,5-Dicloro-fenil)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida; 26 (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-[3-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-acn (E)-N-(4-Benciloxi-fenil)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida; (E)-N-(3-cloro-fenil)-3-(3-h¡droxi-4-metil-fen¡l)-acr¡lamida¡ (E)-3-(4-Fluoro-3-hidrox¡-fen¡l)-N-naftalen-1-¡l-acrilam¡da; (E)-3-(3-hidrox¡-4-metox¡-fenil)-N-(4-metox¡-p¡r¡m¡din-2-¡l)-acrilam¡da; (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-[3-(1 H-tetrazol-5-ilmetoxi)-fenil]-acrilami (E)-N-(3-cloro-fenil)-3-(4-fluoro-3-hidroxi-fenil)-acrilamida; (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-(2-fenetiloxi-fenil)-acrilamida; (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-[2-(piridin-4-ilmetoxi)-fenil]-acrilam hidrocloruro; (E)-3-(4-Fluoro-3-hidroxi-fenil)-N-[3-(piridin-4-ilmetoxi)-fenil]-acrilamida hidrocloruro; (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-[3-(piridin-4-ilmetilsulfanilo)-feni hidrocloruro; (E)-N-1 ,3-Benzodioxol-5-il-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilarnida; (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-(1-metil-1 H-indazol-7-il)-acrilamida; (E)-N-(4-etoxi-1-metil-1 H-indazol-7-il)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida; (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-(1-metil-1 H-indazol-4-il)-acrilamida; (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-[3-(5-metil-furan-2-ilmetoxi)-fenil]-acril^ (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-[3-(piridin-3-ilmetoxi)-fenil]-acrilam (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-(3-fenetiloxi-fenil)-acrilamida; (E)-3-(3^idroxi-4-metoxi-fenil)-N-[3-(piridin-2-ilmetoxi)-fenil]-acrilam (E)-N-(5-cloro-2-fenoximetil-fenil)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida; (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-fenoxime^^ hidrocloruro; (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-[2-(3-trifluorometil-fenoximetil)-fenil]-acrilam (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-[2-(3-cloro-fenoximetil)-fenil]-acrilamida; (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-[2-(4-morfolin-4-ilmetil-fenoximeti hidrocloruro; (E)-3-(4-Fluoro-3-hidroxi-fenil)-N-{2-[4-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-fenoxim acrilamidatrifluoroacetato; (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-[2-(2-trifluorometil-fenoximetil)-feni 27 (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-{2-[3-(piperidin-4-iloxi)-fenoximetil]-fenil}-acrilamida; (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-{2-[4-(pip^ hidrocloruro; (E)-3-(4-c!oro-3-hidroxi-fenil)-N-{2-[3-(piperidin-4-iloxi)-fenoximetil]-fenil^ (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-{2-[4-(1 -m acrilamida; (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-{2-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-fenoximetil]-fenil}-acrilamida; (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-{2-[3-(1 -metil-piperidin-4-iloxi)-feno acrilamida hidrocloruro; (E)-3-(4-cloro-3-hidroxi-fenil)-N-(3-cloro-fen¡l)-acrilamida; (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-{2-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-fenoxir^ acrilamida; (E)-3-(2-cloro-3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-(3-cloro-fenil)-acrilamida; (E)-3-(4-Fluoro-3-hidroxi-fenil)-N-[3-(piridin-4-ilmetilsulfanilo)-fenil]-acri (E)-N-(1-Bencil-1 H-indazol-7-il)-3-(4-fluoro-3-hidroxi-fenil)-acrilamida; (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-{2-[4-(1 -metil-piperidin-4-iloxi)-fenoximetil]-fen acrilamida hidrocloruro; (E)-N-(3-Bencil-3H-benzoimidazol-4-il)-3-(4-fluoro-3-hidroxi-fenil)-acrilamida; (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-fenil]-acrilamida; (E)-N-[2-(2-cloro-fenoximetil)-fenil]-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida; (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-[l-(4-imidazol-1 -il-Bencil)-1 H-indol-7-il]-acri (E)-3-(4-Fluoro-3-hidroxi-fenil)-N-[l-(4-imidazol-1-il-Bencil)-1 H-indol-7-il]-acrilami (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-{2-[4-(1 -metil-piperidin-4-ilmetil)-fenoxi^ acrilamida; (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-{2-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenoximetil]-fenil}^ acrilamida hidrocloruro; (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-{2-[4-(4-metil-imidazol-1 -il)-fenoximetil]-fenil}-acrilamida hidrocloruro; (E)-N-(l-Bencil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-7-il)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-ac^ 28 (E)-N-(3-cloro-naftalen-1-il)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida; (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-[2-(2-metil-2H-pirazol-3-iloximetil)-fenil]-acn (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-[2-(3-piperazin-1-il-fenoximetil)-fenil]-acrilami (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-[1-(1-metil-1 H-imidazol-4-ilmeti acrilamida; (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-[l-(1 -metil-1 H-pirazol-3-ilmetil)-1 H-indol-7-il]-acrilamida; (E)-3-(3-hidroxi-fenil)-N-(2-fenoximetil-fenil)-acrilaTnide;(E)-N-(3-cloro-fenil)-3-(2,4-difluoro-3-hidroxi-fenil)-acrilamida; (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fen¡l)-N-[2-(4-pirrol¡din-1-ilmetil-fenoximetil)-fen¡n^ hidrocloruro; (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-{2-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenoximetil]-fenil}-acrilamida; (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-[2-(4-piperidin-1-ilmetil-fenoxiraetilo)-fenil]-acri I am ¡datrif I uoroacetato; (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-^ acrilamida; (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-{2-[2-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-ph acrilamida (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-{2-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-fenoximeti acrilamida; (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-{2-[4-(4-metN^ acrilamidatrifluoroacetato; (E)-3-(4-Fluoro-3-hidroxi-fenil)-N-[2-(4-imidazol-1-il-fenoximetil)-fenil]-acrilamida; (E)-3-(2,4-Difluoro-3-hidroxi-fenil)-N-{2-[3-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-fenoxi acrilamida; (E)-3-(2-cloro-3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-^ fenilj-acrilamida; (E)-N-(3-cloro-fenil)-3-(4-Ciano-3-hidroxi-fenil)-acrilamida; (E)-3-(4-Ciano-3-hidroxi-fenil)-N-{2-[3-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-fenoximeti acrilamide; 29 (E)-3-(2^-Difluoro-3-hidroxi-fenil)-N-{2-[3-(piperidin-4-iloxi)-fenoximetilH^ (E)-3-(2,4-D¡fluoro-3-hidroxi-fenil)-N-{2-[4-(1-met¡l-p¡per¡d¡n-4-¡loxi)-fenox¡metN acrilamida; (E)-3-(2,4-Difluoro-3-hidroxi-fenil)-N-{2-[4-(piperidin-4-iloxi)-fenoximetil]-fe (E)-3-(2-cloro-3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-{2-[3-(piperidin-4-iloxi)-fenoximetil]-fenil}-acrilamida; (E)-3-(4-Ciano-3-hidroxi-fenil)-N-{2-[3-(piperidin-4-iloxi)-fenoximetil]-fen (E)-3-(4-Ciano-3-hidroxi-fenil)-N 2-[4-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-fenoximeti acrilamida; (E)-N-(3-Bencil-3H-benzoimidazol-4-il)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida; (E)-N-[2-(4-cloro-fenoximetil)-fenil]-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida; (E)-TS-(3-cloro-fenil)-3-(3-hidroxi-4-sulfamoilo-fenil)-acrilamida; Sodio(E)-5-(3-(3-clorofenilamino)-3-oxoprop-1-enil)-2-metoxifenilfosfato; (E)3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-[l-(3-metil-3H-imidazol-4-ilmetil)-1 H-indol-7-il]-acrilamida; (E)-N-(3-cloro-fenil)-3-(4-amino-3-hidroxi-fenil)-acrilamida.
Como también sus isómeros, tautómeros, formas racémicas, enantiómeros, diasterómeros, polimorfos, mixtures, prodrogas y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
La presente invención también se relaciona con procesos para la preparación de un compuesto de fórmula general (I), como se definió anteriormente, de acuerdo a los siguientes métodos (Método A y Método B), que pueden llevarse a cabo de acuerdo a métodos bien coocidos por una persona con habilidades en el arte. Los siguientes procesos se entregan de manera representativa. Dependiendo de la naturaleza de los compuestos de fórmula (I) a obtener, las metodologías presentadas se pueden adaptar por una persona con habilidades en el aret seleccionando los materiales de partida apropiados, en que la naturaleza de los sustituyentes R, R', R" y W pueda modificarse. 30 Aun otro objeto de la presente invención está representado por un proceso para preparar los compuestos de fórmula (I), prodrogas y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos (Método A), donde el proceso comprende: (a) reaccionar un ácido hidroxicinámico de fórmula (II), donde R y R' son como se definió anteriormente en la fórmula (I), con un agente protector hidroxilo, para entregar el correspondiente compuesto protegido de fórmula (III), o (II) (III) donde R y R' son como se definió anteriormente y PG es dicho grupo protector; (b) activar el grupo funcional carboxilo de un compuesto de fórmula (III) hacia amidación para entregar un compuesto de fórmula (V), R ' (V) donde LG representa cualquier grupo de activación apropiado de grupo funcional carboxilo y R, R' y PG son como se definió anteriormente en la fórmula (III); (c) acilar el compuesto amino de fórmula (IV), donde W, R" y a son como se definió anteriormente en la fórmula (I), con un compuesto de fórmula (V) para entregar un compuesto de fórmula (VI), donde R, R', R", W, a y PG son como se definió anteriormente 31 (R")a (IV) (V) (VI) (d) remover el grupo protector PG desde un compuesto de fórmula (VI) para obtener un compuesto de fórmula (I) y, cuando sea deseado, convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I), o convertir un compuesto de fórmula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable o convertir la sal del mismo en el compuesto libre de fórmula (I).
De acuerdo al paso (a) del proceso, la protección del hidroxilo fenólico de un compuesto de fórmula (II) puede lograrse con distintos métodos bien conocidos para una persona con habilidades en el arte (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-lnterscience).
Como un ejemplo, un compuesto de fórmula (II) puede tratarse con un cloruro de acilo o un anhídrido carboxílico en la presencia de una base, para obtener el correspondiente éster fenólico. La reacción se lleva a cabo en un solvente apropiado tal como solventes apróticos, por ejemplo, diclorometano, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, ?,?'-dimetilformamida, en la presencia de una base, tal como hídrido de sodio o de potasio o tert-butilato de potasio, a una temperatura desde temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente, por un tiempo variable desde alrededor de 30 minutos a 18 horas.
Preferentemente, el paso (a) se lleva a cabo por una reacción de un compuesto de fórmula (II) con un anhídrido en la presencia de un hídrido metálico, tal como hídrido de sodio o de potasio, en tetrahidrofurano o 1 ,4-dioxano, a una temperatura entre la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo. 32 De acuerdo al paso (b) del proceso, el ácido carboxílico fenol-protegido derivado de fórmula (III) así obtenido se acopla con una anilina de fórmula (IV), trabajando con métodos bien conocidos por una persona con habilidades en el arte para la preparación de derivados carboxiamido. Por ejemplo, el ácido carboxílico (III) se convierte inmediatamente en un agente acilante (V) apropiado, tal como un cloruro de acilo, que se usa entonces en la reacción de amidación. Típicamente, dentro de los compuestos de fórmula (V), R" representa un átomo de halógeno y, más preferentemente, un átomo de cloro.
La reacción de acople se lleva a cabo en un solvente apropiado, tal como solventes apróticos, por ejemplo, tetrahidrofurano, 1 ,4-d¡oxano, dimetilformamida, diclorometano, o mezclas de los mismos.a una temperatura que va desde 0°C hasta temperatura de reflujo por un tiempo variable desde alrededor de 30 minutos hasta 96 horas, en presencia de un secuetrador de protones apropiado si fuese necesario, tal como trietanolamina, ?,?-diisopropiletiloamina o piridina.
De acuerdo al paso (d) del proceso, el grupo protector fenólico de un compuesto de fórmula (VI) se remueve selectivamente para entregar el correspondiente fenol de fórmula (I). Dependiendo de la naturaleza del grupo protector, su remoción puede llevarse a cabo en distintas condiciones, tales como por ejemplo, hidrólisis acida o alcalina, hidrogenólisis, o tratamiento con sales fluoradas. Preferentemente, dentro de los compuestos de fórmula (VI), PG representa un éster fenólico que es convenientemente hidrolizado ya sea en condiciones ácidas o básicas. Típicamente, la hidrólisis ácida puede llevarse a cabo por tratamiento con ácidos clorhídrico, metanesulfónico, trifluoroacético y similares en un solvente apropiado, tal como solventes polares apróticos, por ejemplo, diclorometano, o solventes polares próticos, por ejemplo, metanol, o etanol a una temperatura desde alrededor de 0°C hasta temperatura ambiente por un tiempo variable desde 15 minutos hasta 2 horas. 33 Alternativamente, el compuesto de fórmula (VI) se desprotege bajo condiciones básicas y trabajando de acuerdo a técnicas convencionales, por ejemplo, por tratamiento con hidróxido de sodio o potasio acuosos en la presencia de un co-solvente apropiado, tal como solventes polares próticos, por ejemplo, metanol, etanol, o solventes polares apróticos, por ejemplo, dimetilformamida, 1 ,4-dioxano, o por tratamiento con una amina terciaria, tal como trietanolamina, o ?,?-diisopropiletanolamina y usando un alcohol, tal como metanol o etanol como solvente. La desprotección puede ocurrir a una temperatura desde alrededor de 0°C hasta la temperatura de reflujo del solvente, por un tiempo variable desde 30 minutos hasta 72 horas.
Como se mencionó anteriormente, es claro para una persona con habilidades en el arte, dependiendo en la reactividad química de los derivados de fórmulas (II) y (IV) del grupo funcional fenólico, que los pasos anteriores de protección/desprotección, pasos (a) y (d), pueden en ciertos casos ser convenientemente evitados, permitiendo así el acople directo de un ácido carboxílico (II) con una anilina (IV), en las condiciones descritas antes para el paso (b), para producir directamente el correspondiente derivado de fórmula (I).
Así, de acuerdo a otra realización de la presente invención, el proceso para preparar los compuestos de fórmula (I), prodrogas y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos comprende: (a) activar el grupo funcional carboxilo de un compuesto de fórmula (II), como se definió anteriormente, hacia amidación, para entregar un compuesto de fórmula (Va), 34 R' (Va) donde R, R' y LG son como se definió anteriormente; (b) acilar el compuesto amino de fórmula (IV), como se definió anteriormente, con un compuesto de fórmula (Va) para entregar un compuesto de fórmula (I), como se definió anteriormente, (IV) (Va) O) y, si se desea, convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I), o convertir un compuesto de fórmula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable o convertir la sal del mismo en el compuesto libre de fórmula (I).
De acuerdo con aun otra realización de la presente invención, se entrega un proceso alternativo para preparar un compuesto de fórmula (I), prodrogas y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos (Método B), que comprende: (a) acilar un compuesto amino de fórmula (VII), donde W, R" son como se definió anteriormente en la fórmula (I), a es 0, 1o 2 y X es O o S, con un compuesto de fórmula (V), como se definió anteriormente, para entregar un compuesto de fórmula (VIII), donde R, R', R", W, a, X y PG son como se definió anteriormente 35 (b) alquilar un compuesto de fórmula (VIII) con un compuesto de fórmula (IX), donde Y es cualquier grupo saliente apropiado o un grupo hidroxilo, m y Q son como se definió anteriormente en la fórmula (I), para entregar un compuesto de fórmula (X), donde R, R', R", W, a, m, X, Q y PG son como se definió anteriormente rar el grupo protector de un compuesto de fórmula (X) para entregar un compuesto de fórmula (la), donde R, R', R", W, a, m, X y Q son como se definió anteriormente, y, cuando se desee, convertir un compuesto de fórmula (la) en otro compuesto de fórmula (la), o convertir un compuesto de fórmula (la) en una sal farmacéuticamente aceptable o convertir la sal del mismo en el compuesto libre de fórmula (la). acuerdo al paso (a) del proceso, el acople del ácido carboxilico de fórmula (V) con 36 una anilina de fórmula (VII) puede realizarse como fue descrito para el Método A, en su paso (c). De acuerdo al paso (b) del proceso, la alquilación del grupo funcional fenol o tiofenol de un compuesto de fórmula (VIII) puede realizarse, por ejemplo, por la reacción con un derivado halida apropiado (IX) en la presencia de una base, o, alternativamente, por reacción con un derivado hidroxilo apropiado (IX) bajo condiciones Mitsunobu, como se ha descrito en Organic Syntheses, Coll. Vol. 7, p.501(1990); Vol. 62, p.48 (1984) y Organic Syntheses, Coll. Vol. 10, p.482 (2004); Vol. 79, p.186 (2002). Típicamente, un compuesto de fórmula (VIII) se trata con un derivado de halida (IX) apropiado en la presencia de una base, tal como, por ejemplo, hídridos, hidróxidos o carbonatos de litio, sodio, o potasio, en un solvente apropiado, tales como solventes polares apróticos, por ejemplo, ?,?'-dimetiloformamida, tetrahidrofurano, o 1 ,4-dioxano, a una temperatura desde alrededor de 0°C a la temperatura de reflujo del solvente, por un tiempo variable desde alrededor de 30 minutos hasta 48 horas.
Alternativamente, el paso (b) puede realizarse acoplando un compuesto fenol o tiofenol de fórmula (VIII) con un alcohol activado (IX) apropiado bajo condiciones estándar de reacción de Mitsunobu, por ejemplo por reacción con trifenilfosfina y dietiloazodicarboxilato, a una temperatura desde alrededor de 0°C a 80°C, en un solvente apropiado, tal como solventes apróticos polares o no polares, por ejemplo, tetrahidrofurano o tolueno, por un tiempo variable desde alrededor de 30 minutos hasta 48 horas.
De acuerdo al paso (c) del proceso, el grupo protector fenólico de un compuesto de fórmula (X) puede removerse selectivamente para entregar el correspondiente fenol de fórmula (la) como se describió anteriormente para el Método A, paso (d).
Si se desea, la salificación de un compuesto de fórmula (I) o la conversión de una sal correspondiente al mismo en el compuesto libre (I), de acuerdo al paso (d) del proceso, puede realizarse fácilmente de acuerdo a métodos bien conocidos para una persona con habilidades en el arte. 37 Es claro para una persona con habilidades en el arte que si un compuesto de fórmula (I), preparado de acuerdo a los procesos anteriores (Método A o Método B), se obtiene como una mezcla de isómeros, su separación en isómeros únicos de fórmula (I), llevado a cabo de acuerdo a técnicas convencionales, está dentro del alcance de la presente invención.
Como se podrá apreciar por una persona con habilidades en el arte, cuando, durante la síntesis de compuestos de fórmula (I) ciertos grupos funcionales pueden dar origen a reacciones laterales no deseadas, dichos grupos necesitan protegerse de acuerdo a técnicas convencionales. Así mismo, la conversión de estos últimos en compuestos desprotegidos correspondientes, puede llevarse a cabo de acuerdo a procedimientos bien conocidos para una persona con habilidades en el arte.
Todos los compuestos de fórmula (II), (III), (IV), (VII), (IX) son conocidos o están disponibles comercialemente, o pueden obtenerse desde compuestos conocidos de acuerdo a procedimientos estándar.
Como ejemplo, los materiales de partida de fórmula (IV), donde W es fenilo, pueden obtenerse fácilmente como se describe en el Esquema 1(A-D) abajo, empezando desde bloques apropiados disponibles comercialmente.
Esquema 1 : Ejemplo de síntesis de materiales de partida de fórmula (IV), donde W es fenilo. 38 NO.
OH I + base agente reductor (hetero)arilo " > p. ej. hídrido de sodio O p. ej. cloruro de estaño o (hetero)arilo (hetero)arilo B ,??, OH /¾¾^ HAc ¦ + C\X base (hetero)arilo p. ej. carbonato de sodio † p. ej. ácido clorhídrico O 01 (hetero)arilo (hetero)arilo ,NHAc CH2CI NHAc lj3Se ^?? hidrólisis (hetero)arílo OH p. ej. carbonato de sodio r' p. ej. ácido clorhídrico f' (hetero)arilo (hetero)arilo + f^YNOí base i agente .ductor ^ (hetera) a rilo 0H p. ej. hídrido de sodio |" p. ej. cloruro de estaño (hetero)arilo (hetero)arilo Cuando sea necesario, los derivados intermediarios en el Esquema 1 pueden ser manipulados usando procedimientos sintéticos estándar.
Como un ejemplo adicional, cuando el (hetero)arilo-OH en el Esquema 1 es resorcinol, el intermediario correspondiente puede ser además tratado con un alcohol Rx-OH, donde Rx es un grupo alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo-alquilo, o heteroarilo-alquilo bajo condiciones estándar de Mitsunobu, para obtener los materiales de partida 39 de fórmula (IV) descritos en Esquema 2.
Esquema 2: Ejemplo de síntesis de materiales de partida de fórmula (IV), donde W es fenilo sustituido con un derivado de resorcinol.
Como otro ejemplo, los materiales de partida de fórmula (II) pueden obtenerse fácilmente como se explica en el Esquema 3 abajo, por el acople de benzaldehídos 40 disponibles comercialmente con ácido malónico, bajo condiciones básicas.
Esquema 3: Ejemplo de síntesis de materiales de partida de fórmula (II).
Como otro ejemplo, las prodrogas éster fosfato de compuestos de fórmula (I) pueden obtenerse siguiendo el procedimiento sintético conocido (J.MedChem. 2000, 43, 2731-2737) descrito en el Esquema 4.
Esquema 4: Ejemplo de síntesis de compuestos éster fosfato de fórmula (I) Los compuestos de fórmula (I), como se definió anteriormente, son útiles como agentes terapéuticos contra un huésped de enfermedades relacionadas con MPTP.
Más específicamente, los compuestos de esta invención son útiles para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una variedad de enfermedades tales como aquellas que resultan por daño de isquemia y reperfusión, o por daño oxidativo, enfermedades relacionadas con la edad, enfermedades degenerativas y neurodegenerativas, incluyendo, pero no limitadas a: enfermedad cardíaca (infarto 41 agudo al miocardio, falla cardíaca), cirugía de transplante (isquemia de órganos), daño cerebral isquémico (accidente cerebrovascular) y daño cerebral traumático, distrofia muscular de Duchenne, distrofia congénta muscular de Ullrich, miopatía de Bentham, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, diabetes tipo I y tipo II, complicaciones por diabetes (retinopatía diabética, nefropatía), daño tisular hiperglicémico, daño tisular hipoglicémico, colestasis, daño inducido por alcohol.
La presente invención también se relaciona con métodos para inhibir MPTP y proporciona un método para tratar enfermedades y condiciones asociadas con la actividad del poro de permeabilidad transicional mitocondrial (MPTP). Tal método comprende administrar a un mamífero en necesidad de ello una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I).
El método anterior permite tratar desórdenes caracterizados por daño por isquemia/reperfusión, daño oxidativo o daño de tejido degenerativo, enfermedades asociadas a la edad, enfermedades degenerativas y neurodegenerativas.
En una realización preferida del método descrito antes, los desórdenes son infarto agudo al miocardio y retinopatía diabética.
La actividad inhibitoria y la potencia de los compuestos seleccionados son determinadas a través de un ensayo in vitro que evalúoa la habilidad de los compuestos de la invención para interferir con la MPT de mitocondrias aisladas.
Ensayo in vitro mitocondrial: Método v Resultados El ensayo mitocondrial in vitro está basado en el estudio de procesos fisiológicos en organelos mitocondriales aislados y funcionales. Es posible investigar muchos procesos mitocondriales, incluyendo la retención de calcio y respiración, en suspensiones de mitocondrias aisladas preparadas a partir de distintos tejidos. 42 La habilidad de mitocondrias aisladas para captar calcio desde el exterior es una medida directa de la función e integridad mitocondrial. La sobrecarga de calcio causa MPT, que interrumpe así la integridad mitocondrial, deteriora la habilidad de la mitocondria para cargar calcio y causa la liberación de calcio acumulado en la matriz mitocondrial. El ensayo toma ventaja de este fenómeno de captura de calcio, sobrecarga y liberación en mitocondrias aisladas para evaluar la habilidad de los compuestos de la invención para inhibir el MPTP y prevenir la MPT.
Preparación mitocondrial de hígado de ratón Las mitocondrias se prepararon desde hígados de ratón macho 129 o C57/B6 con peso entre 20-25 g. Los animales fueron sacrificados por dislocación cervical. Los hígados fueron aislados y colocados en un medio de aislación frío (0,25 M sucrosa, 10 mM Tris-HCI, 0,1 mM ácido etilén-bis(oxoetilennitrilo)tetra acético (EGTA), pH 7,4). Los hígados fueron lavados entre tres y cuatro veces con medio frío, picados con tijeras y pasados a través de un homogenizador manual Potter que se mantuvo en un baño de hielo-agua. El homogenizado se diluyó a 50ml por hígado, y las células y núcleos íntegros fueron sedimentados por centrifugación a 900 x g en una centrífuga refrigerada Beckman Avanti TM J-25 a 4°C por 10 min. El sobrenadante fue cuidadosamente decantado y centrifugado a 7000 x g en la misma centrífuga por 10 min. El sobrenadante fue descartado y la pella mitocondrial fue cuidadosamente resuspendida en medio de aislación frío y centrifugado como se indicó. Las pellas mitocondriales resultantes fueron resuspendidas en una pequeña cantidad de medio de aislación frío, y almacenadas en hielo. El contenido de proteínas de las mitocondrias fue determinado con el ensayo de Biuret.
Capacidad de Retención de Calcio (CRC) La Capacidad de Retención de Calcio (CRC) es una medida sensible de la propensión de las mitocondrias a abrir el MPTP después de la captación de calcio. En la presencia de calcio extra-mitocondrial, las mitocondrias aisladas pueden captar calcio a su matriz 43 a través del uniportador de calcio. La adición continua de calcio extra-mitocondrial y subsecuente captación lleva a la apertura del MPTP inducida por calcio, pérdida de la integridad mitocondrial y liberación de calcio acumulado. La concentración de calcio que puede retenerse hasta que se produce la apertura del MPTP inducida por calcio se denomina la capacidad de retención de calcio y se expresa como nM de calcio por mg de mitocondria.
La CRC de las preparaciones mitocondriales (200 pL de una suspensión de 0,5 mg/ml) se midió fluorimétricamente en la presencia de un indicador fluorescente de Ca2+ (0,3 µ?-Calcium Green-5N) usando un lector de placas fluorescentes Tecan Infinite F200 (excitación: 505 nm; emisión: 535 nm) (lchas, R; Jouaville, L.S.; Mazat, J.P. Mitochondria are excitable organelles capable of generating y conveilng electrical y calcium signal. Cell. 1997, 89, 1145-1153). Calcium Green-5N es una sonda fluorimétrica que no es permeable a las membranas y cuando se agrega a una suspensión mitocondrial es capaz de detectar la presencia de Ca2+ en el medio extra-mitocondrial. Las mitocondrias fueron cargadas con pulsos sucesivos de 10 µ? de calcio (I µ? de 2 mM CaC en 200 pL de suspensión mitocondrial) a intervalos de 1min, se mezclaron y la señal de calcio extra-mitocondrial se midió aproximadamente 1 min después de cada adición para facilitar la captación mitocondrial (realizada en una estación automatizada Tecan Freedom Evo 200 ). Bajo estas condiciones las mitocondrias captaron y retuvieron Ca2+ activamente hasta un punto en que las mitocondrias se sometieron a un rápido proceso de liberación de Ca2+ debido a la apertura del MPTP. La concentración final de calcio requerida para abrir la MPTP y liberar el calcio acumulado es la CRC mitocondrial. Este protocolo de carga de Ca2+ provee así un ensayo conveniente y sensible para medir la apertura del MPTP y se usa para asegurar la habilidad de los compuestos de la invención para inhibir la apertura del MPTP. Los compuestos (1 µ? concentración final) se agregaron directamente a la solución mitocondrial 1 minuto antes de iniciar los pulsos de calcio y se determinó el número de pulsos de calcio requeridos para abrir el PTP. La razón entre la cantidad de calcio requerida para gatillar el MPT en presencia del compuesto (CRCi) con respecto a 44 la cantidad requerida para inducir el MPT en ausencia del compuesto (CRCo) es una medida del efecto inhibitorio del compuesto en el MPTP. Este valor es llamado eficacia CRC y los resultados obtenidos desde varios compuestos de la invención se reportan en el ejemplo biológico 1. La eficacia de los compuestos ha sido clasificada comparando la actividad inhibitoria a 1 µ?.
Otro objeto de la presente invención está representado por el uso de un compuesto de fórmula general (I), como se definió anteriormente, como también sus isómeros, formas racémicas, tautómeros, enantiómeros, diasterómeros, epímeros, polimorfos, mezclas de los mismos, prodrogas, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para la preparación de un medicamento, para la prevención y/o tratamiento de enfermedades y condiciones asociadas con la actividad del poro MPT. Se proporciona un método para usar un compuesto de acuerdo a la presente invención para fabricar un medicamento para usarse en el tratamiento de un estado de enfermedad que se conoce es mediado por MPTP, o que se conoce que es tratado por inhibidores de MPTP.
Otros objetos de la presente invención son composiciones farmacéuticas que contienen como ingrediente activo uno o más compuestos de fórmula (I), como se definió anteriormente, y/o prodrogas, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables. Una persona con habilidades en el arte está al tanto de una completa variedad de tales excipientes apropiados para formular una composición farmacéutica.
Excipientes farmacéuticamente aceptables apropiados son bien conocidos por personas con habilidades en el arte. Los excipientes incluyen, como forma de ilustrar y no limitar, diluyentes, rellenos, aglutinantes, desintegrantes, inhibidores de desintegración, aceleradores de absorción, adyuvantes, ligantes, portadores, agentes de suspensión/dispersión, formadores de películas/recubrimientos, adhesivos, antiadherentes, agentes humedecedores, lubricantes, deslizantes, preservantes, sorbentes, agentes surfactantes, sustancias agregadas para enmascarar o contrarrestar 45 un sabor o aroma desagradable, saborizantes, colorantes, fragancias, agentes aromatizantes, edulcorantes y sustancias agregadas para mejorar la apariencia de la composición. La elección del excipiente dependerá de gran manera en los factores como modo particular de administración, efecto del excipiente en la solubilidad y estabilidad, y la naturaleza de la forma de dosificación.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden administrarse por una variedad de rutas incluyendo oral, parenteral, intravenosa, subcutánea, intramuscular, transmucosal (incluyendo bucal, sublingual, transuretral y rectal), tópica, transdermal, por inhalación, permucosa o percutánea o usando cualquier otra ruta de administración.
Estarán entonces presentes en forma de soluciones o suspensiones inyectables o botellas multi-dosis, en la forma de tabletas simples o recubiertas, tabletas recubiertas por azúcar o películas, cápsulas oblea, cápsulas de gel, pildoras, cachets, bolsitas, polvos, gránulos, bolos, electuarios, pasados, supositorios o cápsulas rectales, jarabes, emulsiones, soluciones o suspensiones, para uso percutáneo en un solvente polar, o para uso permucoso.
Por ejemplo, las formas sólidas orales pueden contener, junto con el compuesto activo, diluyentes, por ejemplo, carbonates de metales alcalino-térreos, fosfato de magnesio, lactosa, dextrosa, sacarosa, sucrosa, celulosa, derivados de celulosa microcristalina, almidones, almidón de maíz o almidón de papa, almidones modificados y similares; lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio o de calcio, y/o polietilén glicoles; agentes ligantes, por ejemplo, almidones, goma arábica, gelatina metilcelulosa, carboximetilcelulosa o polivinil pirrolidona; agentes desintegrantes, por ejemplo, almidón, ácido algínico o glicolato de almidón sódico; mezclas efervescentes; pigmentos; edulcorantes; agentes humedecedores, como por ejemplo lecitina, polisorbatos, laurilsulfatos; y en general, sustancias no tóxicas y farmacéuticamente inactivas usadas en formulaciones farmacéuticas. Estas 46 preparaciones farmacéuticas pueden fabricarse de manera conocida, por ejemplo, usando procesos de mezclado, granulado, tableteado, recubrimiento con azúcar, recubrimiento con películas.
Las dispersiones líquidas para administración oral pueden por ejemplo ser jarabes, emulsiones y suspensiones. Como un ejemplo los jarabes pueden contener como portador, sacarosa o sacarosa con glicerina y/o manitol y sorbitol.
Las suspensiones y las emulsiones pueden contener, como ejemplos de portadores, goma natural, agar, alginato de sodio, pectina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, o polivinil alcohol. La suspensión o solución para inyecciones intramusculares puede contener, junto al compuesto activo, un portador farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, agua estéril, aceite de oliva, etil oleato, glicoles, por ejemplo, propilén glicol y, si se desea, una cantidad apropiada de hidrocloruro de lidocaína. Las soluciones para inyecciones intravenosas o infusiones pueden contener como portador, agua estéril o preferentemente pueden estar en forma de soluciones salinas acuosas, isotónicas estériles, o pueden contener propilén glicol como portador.
Los supositorios pueden contener, junto con el compuesto activo, un portador farmacéuticamente aceptable, por ejemplo mantequilla de cacao, polietilén glicol, un surfactante de éster de ácido graso de polioxietilén sorbitán o lecitina.
Los componentes descritos anteriormente para composiciones farmacéuticas son meramente representativos. Otros materiales y técnicas de procesamiento y similares se describen en la Parte 5 de Remington 's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition, 2000, Merck Publishing Company, Easton, Pennsilvania, que se incorpora aquí como referencia. El compuesto de esta invención de fórmula (I) puede ser también administrado en forma de liberación sostenida o desde sistemas de liberación sostenida de drogas. Una descripción de materiales representativos de liberación sostenida puede también encontrarse en los materiales incorporados en Remington's Pharmaceutical 47 Sciences.
Las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la invención son usualmente preparados usando métodos convencionales y son administrados en una forma farmacéutica apropiada.
Las composiciones orales sólidas pueden prepararse por mezcla convencional, relleno o compresión. Es posible repetir las operaciones de mezcla de manera de dispersar el agente activo en las composiciones que contienen gran cantidad de rellenos. Estas operaciones son convencionales.
Las preparaciones orales líquidas pueden formularse por ejemplo como suspensiones o soluciones acuosas u oleosas, emulsiones, jarabes o elíxires, o pueden presentarse como productos liofilizados para regenerarse por la adición de agua o un vehículo apropiado antes de usarse. Dichas preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión, por ejemplo sorbitol, jarabe, metilcelulosa, gelatina, hidroximetilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio o grasas comestibles hidrogenadas, agentes emulsionantes, por ejemplo lecitina, sorbitan monooleato, acacia; vehículos no acuosos (que puede incluir aceites comestibles), por ejemplo aceite de almebdras, aceite de coco fraccionado, ésteres oleosos tal como ésteres de glicerina, propilen glicol, etil alcohol; preservantes por ejemplo metil o propil p-hidroxibenzoato o ácido sórbico, y si se desea, saborantes y colorantes convencionales. Para administración parenteral, es posible preparar unidades fluidas dosificadas, que contengan al compuesto y un vehículo estéril. El compuesto, dependiendo del vehículo elegido y su concentración, puede suspenderse o disolverse. Las soluciones parenterales son normalmente preparadas por disolución del compuesto en un vehículo, esterilizándolo por filtración, llenando viales apropiados y sellándolos. Ventajosamente, también es posible disolver en el vehículo adyuvantes apropiados tal como un anestésico local, preservantes y agentes tampón. De manera de aumentar la estabilidad, la composición puede congelarse después de llenar el vial y 48 remover el agua bajo vacío. Las suspensiones parenterales son preparadas sustancialmente de la misma manera, con la diferencia de que el compuesto puede estar suspendido en lugar de disuelto en el vehículo, y pueden esterilizarse por un tratamiento con óxido de etileno antes de ser suspendido en el vehículo estéril. Ventajosamente es posible incluir un surfactante o agente humedecedor en la compoisción con el fin de facilitar la distribución homogénea del compuesto de la invención.
Los compuestos de la invención pueden administrarse tópicamente. Las formulaciones tópicas pueden comprender, por ejemplo, un ungüento, crema, gel, loción, solución, pasta o similares, y/o puede prepararse de manera que contenga liposomas, micelas, y/o microesferas. Los ungüentos, como bien se conoce en el arte de formulación farmacéutica, son preparaciones semi-sólidas que están típicamente basadas en petrolato u otros derivados de petróleo. Ejemplos de ungüento incluyen bases de ungüento oleaginoso, por ejemplo, aceites vegetales, grasas obtenidas de animales, e hidrocarbonos semisólidos obtenidos de petróleo, bases de ungüentos emulsificables, por ejemplo hidroxiestearin sulfato, lanolina anhidra, petrolato hidrofílico, bases de ungüento para emulsión, por ejemplo, cetil alcohol, monoestearato de glicerilo, lanolina y ácido esteárico y bases solubles en agua para ungüentos preparados desde polietilen glicoles de peso molecular variable. Cremas, son también conocidas por personas con habilidades en el arte, son líquidos viscosos o emulsiones semi-sólidas, y contienen una fase oleosa, un emulsificante y una fase acuosa. La fase oleosa está generalmente comprendida por petrolato y un alcohol graso tal como un cetil alcohol o estearil alcohol. La fase acuosa contiene usualmente un humectante. El emulsificante en una formulación de crema se elige entre humectante no-iónico, aniónico, catiónico. El emulsificante en una formulación de crema se escoge entre surfactantes no-iónico, aniónico, catiónico o anfótero. Geles de una fase contienen macromoléculas orgánicas distribuidas sustancialemente uniformemente a través del portador líquido, que es típicamente acuoso, pero también, preferentemente contiene un alcohol, y opcionalmente un aceite. Los agentes gelificantes preferidos son polímeros de ácido 49 acrílico cruzados (tal como polímeros "carbomer", por ejemplo carboxípolialquilenos que pueden obtenerse comercialmente bajo la marca Carbopol). También se prefieren polímeros hidrofílicos tales como óxidos de polietileno, copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno y polivinilalcohol; polímeros celulósicos tales como hidroxiproDil celulosa, hidroxietil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa ftalato, y metilcelulosa; gomas tales como tragacanto y xantana; alginato de sodio; y gelatina. Para la preparación de geles uniformes, se pueden agregar agentes dispersantes tales como alcohol o glicerina, o el agente gelificante puede dispersarse por trituración, mezcla mecánica y/o agitación. Los compuestos de la invención también pueden aplicarse por liberación transdermal. Las formulaciones típicas de liberación transfermal incluyen portadores acuosos y no acuosos, tales como cremas, aceites, lociones o pastas o pueden proporcionarse como membranas o emplastes medicados. En una realización, un compuesto de la invención se dispersa en un emplaste sensible a presión que se adhiere a la piel. Esta formulación permite que el compuesto se distribuya desde el emplaste al paciente a través de la piel. Para obtener una liberación de la droga sostenida a través del cutis, se pueden usar adhesivos sensibles a presión como goma natural y silicona.
Los compuestos de fórmula (I) de la presente invención, apropiados para administración a un mamífero, por ejemplo humanos, puede administrarse por las rutas usuales y la dosificación dependerá de una variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto específico empleado; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del individuo en tratamiento; el tiempo y ruta de administración, la tasa de excreción; otras drogas que se hayan administrado previamente; y la severidad de la enfermedad particular para la que se somete a terapia, que son factores bien entendidos por expertos en el arte.
Por ejemplo, una dosificación apropiada adoptada para administración oral de un compuesto de fórmula (I) puede ir desde alrededor de 30 a 500 mg por dosis, desde 1 a 5 veces al día. En general las dosis más bajas se adeministrarán cuando se emplee una 50 ruta parenteral. Así, por ejemplo, para la administración intravenosa se usará en general una dosis en el rango de, por ejemplo, 0,5 mg a 30 mg por kg de peso corporal.
Los compuestos de la invención pueden ser administrados en una variedad de formas de dosificación, por ejemplo oralmente en la forma de tabletas, tabletas recubiertas con azúcar o una película, cápsulas, cachets, como polvo o gránulos, como jarabes, emulsiones, solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, como una emulsión líquida de aceite en agua o agua en aceite, como un bolo, como electuario o pasta; rectalmente, en la forma de supositorios; parenteralmente, por ejemplo intramuscularmente, o a través de inyección intravenosa o infusión.
Con la finalidad de ilustrar de mejor manera la presente invención, sin poner ninguna limitación a ella, se entregan los siguientes ejemplos.
Ejemplos Métodos A menos que se indique lo contrario, todos los reactivos de inicio estaban disponibles comercialmente o son fácilmente obtenibles siguiendo procedimientos estándar descritos, y fueron usados sin ninguna purificación previa.
Los datos del espectro de 1 H-NMR se obtuvieron con un Bruker de 400 MHz. Los desplazamientos químicos son expresados en partes por millón (ppm, d units). Las constantes de acople son expresadas en Hertz (Hz) y los patrones de separación son descritos como s (sínglet), bs (singlet ancho, broad singlet), d (doblete), t (triplete), q (cuarteto), quint (quinteto), m (multipleto).
Los experimentos de LC-MS se realizaron de acuerdo a los siguientes métodos.
Método_A-220: Waters Acquity UPLC, Waters SQD single quadrupole. Columna Acquity UPLC-BEH Cl 8 50 x 2,1mm x 1 ,7 pm. Tasa de flujo: 0,6 ml/min. Fase móvil: fase A = 51 Agua/CH3CN 95/5 + 0,07% TFA; fase B= CH3CN + 0,05% TFA. Gradiente: 0 min (A: 98%, B: 2%), 3 min (A: 0%, B: 100%), 3,5 min (A: 0%, B: 100%). Longitud de onda de detección UV : 220 nm. Volumen de inyección: 0,5 L.
Método_N-254: Waters Acquity UPLC, Micromass 2Q 2000 Single quadrupole (Waters). Columna Acquity UPLC-BEH Cl 8 50 x 2,1 mm x 1 ,7 µ?t?. Tasa de flujo: 0,6 ml/min razón de separación MS: deshecho/1 :4. Fase móvil: fase A= agua/CH3CN 95/5 + 0,1 % TFA; fase B= agua/CH3CN 5/95 + 0,1 % TFA. Gradiente: 0-0,25min (A: 95%, B: 5%), 0,25-3,30 min (A: 0%, B: 100%), 3,30-4,00 min (A: 0%, B: 100%). Longitud de onda de detección UV : 254 nm. Volumen inyección: 2µ?.
Método_NI : Waters Acquity UPLC, Micromass ZQ 2000 Single quadrupole (Waters). Columna Acquity UPLC-BEH C18 50 x 2, 1 mm x 1 ,7 µ??. Tasa de flujo: 0,6 ml/min razón de separación MS: deshecho/1 :4. Fase móvil: fase A= agua/MeOH 95/5 + 0,1 % ácido fórmico; fase B= agua/CH3CN 5/95 + 0,1 % ácido fórmico. Gradiente: 0-0,25min (A: 95%, B: 5%), 0,25-3,30 min (A: 0%, B: 100%), 3,30-4,00 min (A: 0%, B: 100%). Longitud de onda de detección UV: 254 nm. Volumen inyección: 2 iL.
Método_N2: Waters 1525 HPLC bomba acoplada con un detector PDA (996 Waters) y un single quadrupole ZQ (Waters). Longitud de onda de detección UV 254 nm o BPI; ESI+ detección 3.2KV, 25V, 350°C. Tasa de flujo: 2,0 ml/min Columna XBridge C8 3. Sum 50x4,6 mm. Fase móvil: fase A = agua+ 0,1 % TFA; fase B= CH3CN + 0,1 % TFA. Gradiente: 0-lmin (A: 95%, B: 5%), 1 -7,5 min (A: 0%, B: 100%), 7,5-8,5 min (A: 0%, B: 100%). Longitud de onda de detección UV : 254 nm. Volumen de inyección: 2µ?.
Método_N3: Waters Acquity UPLC, Micromass ZQ 2000 Single quadrupole (Waters). Columna Acquity UPLC-BEH Cl 8 50 x 2,1 mm x 1 ,7 urn. Tasa de flujo: 0,6 ml/min. Fase móvil: fase A = agua/CH3CN 95/5 + 0,1 % TFA; fase B = agua/CH3CN 5/95 + 0,1 % TFA. Gradiente: 0-0,50 min (A: 95%, B: 5%), 0,50-6,00 min (A: 0%, B: 100%), 6,00-7,00 min (A: 0%, B: 100%). Volumen inyección: 2pL. Longitud de onda de detección UV 254 nm o 52 BPI; ESI+ detección 3.2KV, 25V, 3500C.
Método_N4: Waters Acquity UPLC, Micromass ZQ 2000 Single quadrupole (Waters). Columna Acquity UPLC-BEH Cl 8 50 x 2,1 mm x 1 ,7 µ?t?. Tasa de flujo: 0,6 ml/min razón de separación MS: deshecho/1 :4. Fase móvil: fase A = agua/MeOH 95/5 + 0,1 % ácido fórmico; fase B = agua/CH3CN 5/95 + 0,1 % ácido fórmico. Gradiente: 0-0,5min (A: 95%, B: 5%), 0,5-6,0 min (A: 0%, B: 100%), 6,0-7,0 min (A: 0%, B: 100%). Longitud de onda de detección UV : 254 nm. Volumen inyección: 2pL.
Método_N5: Waters 1525 HPLC bomba acoplada con un detector PDA (996 Waters) y un single quadrupole ZQ (Waters). Longitud de onda de detección UV 254 nm o BPI; ESI+ detección 3.2KV, 25V5 35O0C. Tasa de flujo: 0,4 ml/min Columna Synergy 2,5um 20x2,0 mm. Fase móvil: fase A = agua/CH3CN 95/5 + 0,1% TFA; fase B = agua/CH3CN 5/95 + 0,1% TFA. Gradiente: 0-0,2min (A: 95%, B: 5%), 0,2-5 min (A: 0%, B: 100%), 5-6 min (A: 0%, B: 100%). Longitud de onda de detección UV : 254 nm. Volumen de inyección: 2pL.
Las siguientes abreviaciones se refieren a las definiciones respectivas indicadas abajo: AcOEt (etil acetato); DIPEA (diisopropiletil amina); DCM (diclorometano); DMF (dimetilformamida); h (hora); hrs (horas); EDC (l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimide); EtOH (etanol); HOBT (hidroxibenzotriazol); MeOH (metanol); min. (minutos); TA (temperatura ambiente); rt (tiempo de retención); SCX (Fuerte Intercambiador de Cationes); TEA (trietilamina); THF (tetrahidrofurano).
Ejemplo 1 Preparación de anilidas (E)-3-(3-hidroxi-fenil)-acrílico sustituidas desde los correspondientes derivados de (E)-3-(3-acetoxi-fenil)por hidrólisis alcalina 53 R R OAc OH O O (1) (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-naftalen-1-il-acrilamida OH Una suspensión de (E)-3-(3-acetoxi-4-metoxi-fenil)-N-naftalen-1-il-acrilamida (254 mg, 0,70 mmol) en una mezcla de MeOH (4,5 mL) y 50%p/p NaOH (74 L) acuoso se calentó con agitación por 40 minutos a temperatura de reflujo. La mezcla se concentró luego bajo presión reducida para entregar un aceite amarillo claro que se colectó y trituró con 4 mL de HCI 0,5N acuoso. Después de filtrar y secar, 213 mg del título de (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-naftalen-1-il-acrilamida se obtuvieron como polvo blanco. 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 10,04 (s, 1 H), 9,24 (s, 1 H), 8,16 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 7,96-7,94 (m, 1 H), 7,90 (d, J= 7,2 Hz, 1 H), 7,76 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 7,60-7,47 (m, 4H), 7,10-7,06 (m, 2H), 6,99 (d, J= 8,0 Hz, 1 H), 6,93 (d, J= 15,6 Hz, 1 H), 3,83 (s, 3H).
LC-MS: Método_A-220, it = 1 ,68 (ES+) [2M+Na]+: 661 Por hidrólisis análoga de las apropiadas anilidas de (E)-3-(3-acetoxi-fenil)-acrílico, se prepararon los siguientes compuestos: (2) (E)-N-(2-Benciloxi-fenil)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida 54 (purificación en columna cromatográfica de sílice, eluente n-hexano/ AcOEt 65:35) 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 9,25 (s, 1 H), 9,17 (s, 1H), 8,06 (d, J= 7,2 Hz, 1 H), 7,52-7,50 (m, 2H), 7,43-7,36 (m, 3H), 7,32-7,28 (m, 1 H), 7,09-7,00 (m, 4H), 6,98-6,89 (m, 3H), 5,25 (s, 2H), 3,81(s, 3H).
LC-MS: Método_A-220, rt = 2,08 (ES+) [2M+Na]+: 773 (3) (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-acrilamida (siguiendo neutralización de hidrocloruro) 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 9,97 (s, 1 H), 9,23 (s, 1 H), 7,40 (d, J= 15,6 Hz, 1 H), 7,36 (s, 1H), 7,16-7,12 (m, 1 H), 7,10 (d, J= 8,0 Hz, 1 H), 7,02 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 6,97 (d, J= 8,0 Hz, 1 H), 6,66 (d, J= 8,0 Hz, 1 H), 6,59 (d, J= 15,6 Hz, 1 H), 3,81(s, 3H), 3,15 (bs, 4H), 2,59 (bs, 4H), 2,32 (bs, 3H).
LC-MS: Método_A-220, rt = 0,98 (ES+) [M+H]+: 368. (4) (E)-N-(2-cloro^iridin-4-il)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida 55 Cl (siguiendo la neutralización del hidrocloruro) 1HNMR (DMSO-d6) d (ppm): 10,70 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,27 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 7,85 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 7,55-7,51 (m, 2H), 7,09-7,07 (m, 2H), 6,98(d, J= 8,0 Hz, 1H), 6,56 (d, J= 15,6 Hz, 1H), 3,81(s, 3H).
LC-MS: Método_A-220, rt = 1,44 (ES+) [M+H]+: 305. (5) (E)-N-(3-cloro-2-metoxi-fenil)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 9,56 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,21-8,19 (m, 1H), 7,45 (d, J= 15,6 Hz, 1H), 7,20 (dd, J= 8,4 Hz, J= 2,0 Hz, 1H), 7,13 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 7,08-6,97 (m, 4H), 3,82 (s, 3H), 3,80 (s, 3H).
LC-MS: Método_A-220, rt = 1,83 (ES+) [2M+Na]+: 689. (6) (E)-N-(3,4-Dicloro-fenil)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 10,39 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 8,10 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,60- 56 7,54 (m, 2H), 7,47 (d, J= 15,6 Hz5 1 H), 7,06-7,04 (m, 2H), 6,98 (d, J= 8,8 Hz, 1 H), 6,54 (d, J= 15,6 Hz, 1 H), 3,81 (s, 3H).
LC-MS: Método_A-220, rt = 1 ,83 (ES+) [2M+Na]+: 699. (7) (E)-N-(3-cloro-4-metoxi-fenil)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 10,11(s, 1 H), 9,24 (s, 1 H), 7,89 (d, J= 2,4 Hz, 1 H), 7,50 (dd, J= 8,8 Hz, J= 2,4 Hz, 1 H), 7,42 (d, J= 15,6 Hz, 1 H), 7,13 (d, J= 9,2 Hz, 1 H), 7,04-7,02 (m, 2H), 6,97 (d, J= 8,8 Hz, 1 H), 6,53 (d, J= 15,6 Hz, 1 H), 3,82 (s, 3H), 3,81(s, 3H). LC-MS: Método_A-220, rt = 1 ,72 (ES+) [2M+Na]+: 689. (8) (E)-N-(2,3-Dicloro-fenil)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 7,88 (dd, J= 8,4 Hz, J= 1 ,6 Hz, 1 H), 7,45-7,41 (m, 2H), 7,35 (t, J= 8,4 Hz, 1 H), 7,02 (s, 1H), 6,86 (s, 2H), 6,80 (d, J= 15,6 Hz, 1 H), 3,77 (s, 3H). LC-MS: Método_A-220, rt = 2,01 (ES+) [M+H]+: 338. (9) (E)-N-(3-Bencilamino-fenil)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida 57 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 9,78 (s, 1 H)5 9,20 (s, 1 H), 7,40-7,30 (m, 5H), 7,23-7,20 (m, 1 H), 7,02-7,00 (m, 3H), 6,97-6,93 (m, 2H), 6,86 (d. J= 8,0 Hz, 1 H), 6,58 (d, J= 15,6 Hz, 1 H), 6,30-6,27 (m, 2H), 4,25 (d, J= 6,0 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H).
LC-MS: Método A-220, rt = 1 ,89 (ES+) [M+H]+: 375 (10) (E)-N-[3-(Bencil-metil-amino)-fenil]-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 9,87 (s, 1 H), 9,21(s, 1 H), 7,39 (d, J= 15,2 Hz, 1 H), 7,34-7,30 (m, 2H), 7,24-7,21 (m, 3H), 7,15 (s, 1 H), 7,07 (t, J= 8,0 Hz, 1 H), 7,02-6,99 (m, 3H), 6,96 (d, J= 8,8 Hz, 1 H), 6,57 (d, J= 15,6 Hz, 1 H), 6,44 (dd, J= 8,0 Hz, J= 2,0 Hz, 1 H), 4,55 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,99 (s, 3H).
LC-MS: Metodo_A-220, rt = 2,07 (ES+) [M+H]+: 389.
Ejemplo 2 Preparación de anilidas (E)-3-(3-hidroxi-fenil)-acrílico sustituidas desde el correspondiente derivado de (E)-3-(3-acetoxi-fenil) por hidrólisis ácida 58 (11) (E)-N-[2-Cloro-3-(piridin-4-ilmetoxi)-fenil]-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida hidrocloruro Una solución 3N metanólica de ácido clorhídrico (10 mi, 30 mmols) se agrega a una solución de (E)-N-[2-cloro-3-(piridin-4-ilmetoxi)-fenil]-3-(3-acetoxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida hidrocloruro (240 mg, 0,53 mmol) en THF (5 mL). La mezcla resultante fue agitada a TA por 16 hrs, concentrada bajo presión reducida, tomada con solvente y re-evaporada (3 veces con MeOH y una vez con acetona) para entregar un residuo amarillo claro que fue triturado con etil éter. Después de filtrar y secar, 232 g del título de (E)-N-[2-cloro-3-(piridin-4-ilmetoxi)-fenil]-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida hidrocloruro se obtuvieron como un polvo amarillo claro. 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 9,57 (s, 1 H), 9,25 (bs, NH+), 8,88 (d, J=4,4Hz, 2H), 7,97 (d, bs, 2H), 7,64 (d, J=8Hz, 1 H), 7,47 (d, J=15,6Hz, 1 H), 7,32 (t, J=8Hz, 1 H), 7,09-6,98 (m, 4H), 6,92 (d, J=15,6Hz, 1H), 5,55 (s, 2H), 3,83 (s, 3H).
LC-MS: Método_A-220, rt = 1 ,17 (ES+) [M+H]+: 411 Hidrolizando de manera análoga la anilina (E)-3-(3-acetoxi-fenil)-acrílico apropiada, se o 59 prepararon los siguientes compuestos: (12) (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-{3-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-fenil}-acrilamida 1H NMR (DMSO d6) d (ppm): 9,80 (s, 1 H), 9,20 (s, 1 H), 8,51-8,49 (m, 2H), 7,39-7,35 (m, 3H), 7,01 -6,95 (m, 5H), 6,86 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 6,57 (d, J= 15,6 Hz, 1 H), 6,47-6,44 (m, 1H), 6,25-6,23 (m, 1 H), 4,30 (bs, 2H), 3,80 (s, 3H).
LC-MS: Método_A-220, rt = 1 ,01 (ES+) [M+H]+: 376. (13) (E)-N-(3-Benciloxi-2-cloro-fenil)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 9,50 (s, 1 H), 9,21(s, 1 H), 7,60-6,97 (m, 12H), 6,90 (d, J=15,6Hz, 1 H), 5,23 (s, 2H), 3,82 (s, 3H).
LC-MS: Método_A-220, rt = 2,08 (ES+) [M+H]+: 410. (14) (E)-N-(2-Benciloxi-3-Cloro-fenil)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida 60 (purificación en columna cromatográfica de gel de silicio, eluyente n-hexano/AcOEt 70:30) 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 9,46 (s, 1 H), 9,23 (s, 1 H), 8,04 (m, 1 H), 7,55-6,98 (m, 111-1)5 6,83 (d, J=l 6Hz, 1 H), 5,01 (s, 2H), 3,83 (s, 3H).
LC-MS: Método_A-220, rt = 2,21 (ES+) [M+H]+: 410. (15) (E)-N-(l-Benc¡l-1H-indol-4-il)-3-(3-hidrox¡-4-metoxi-fenil)-acrilamida H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 9,70 (s, 1 H), 9,22 (s, 1 H), 7,85 (m, 1 H), 7,55-6,85 (m, 14H), 5,42 (s, 2H), 3,83 (s, 3H).
LC-MS: Método_A-220, rt = 1 ,96 (ES+) [M+H]+: 399. (16) (E)-N-[3-cloro-2-(piridin-4-ilmetoxi)-fenil]-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida 61 (purificación en columna crómate-gráfica de gel de silicio, eluyente DCM/MeOH/hidróxido de amonio acuoso 98:2:0,2) 1H NMR(DMSO-d6) d (ppm): 9,58 (s, 1 H), 9,22 (s, 1 H), 8,59 (d, J=5,4Hz, 2H), 8,08 (m, 1H), 7,56 (d, J=5,4Hz, 2H), 7,44 (d, J=15,4Hz, 1 H), 7,28 (m, 1 H), 7,19 (t, J=8,2Hz, 1 H), 7,06-6,97 (m, 3H), 6,85 (d, J=15,4Hz, 1 H), 5,05 (s, 2H), 3,82 (s, 3H).
LC-MS: Método_A-220, rt = 1 ,33 (ES+) [M+H]+: 411. (17) (E)-N-[4-cloro-3-(piridin-4-ilmetoxi)-fenil]-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fen¡l)-acrilamida 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 9,58 (s, 1 H), 9,22 (s, 1 H), 8,59 (d, J=5,4Hz, 2H), 8,08 (m, 1 H), 7,56 (d, J=5,4Hz, 2H), 7,44 (d, J=l 5,4Hz, 1 H), 7,28 (m, 1 H), 7,19 (t, J=8,2Hz, 1 H), 7,06-6,97 (m, 3H), 6,85 (d, J=l 5,4Hz, 1 H), 5,05 (s, 2H), 3,82 (s, 3H).
LC-MS: Método_A-220, rt = 1 ,30 (ES+) [M+H]+: 411. (18) (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-(1-metil-1 H-indol-4-il)-acrilamida 62 (purificación en columna cromatográfica de gel de silicio, eluyente DCM/MeOH 100:1 ) 1 HNMR (DMSO-d6) d (ppm): 9,69 (s, 1 H), 9,22 (s, 1 H), 7,88 (m, 1 H), 7,46 (d, J=15,6Hz, 1 H), 7,30 (m, 1 H), 7,20-6,92 (m, 6H), 6,78 (m, 1 H), 3,83 (s, 3H), 3,79 (s, 3H).
LC-MS: Método_A-220, rt = 1 ,56 (ES+) [M+H]+: 323. (19) (E)-N-(1-Bencil-1H-indol-7-il)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida (purificación en columna cromatográfica de gel de silicio, eluyente DCM/MeOH 100: 1 ) 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 9,76 (s, 1 H), 9,22 (s, 1 H), 7,49-6,92 (m, 13H), 6,57 (m, 2H), 5,46 (s, 2H), 3,82 (s, 3H).
LC-MS: Método_A-220, rt = 1 ,83 (ES+) [M+H]+: 399. (20) (E)-3-(3-hidrox¡-4-metoxi-fenil)-N-[3-(3-metil-3H-imidazol-4-ilmetoxi)-fenil]-acrilamida (purificación en columna cromatográfica de gel de silicio, eluyente 0 63 DCM/MeOH/hidróxido de amonio acuoso 90:10:1 ) 1 H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 10,09 (s, 1 H), 9,24 (s, 1 H), 7,65 (s, 1 H)3 7,51 (m, 1 H), 7,44 (d, J=15,6Hz, 1 H), 7,26-7,2 (m, 2H), 7,05-6,97 (m, 4H)5 6,77-6,74 (m, 1 H), 6,59 (d, J=15,6Hz, 1 H), 5,08 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,66 (s, 3H).
LC-MS: Método_A-220, rt = 1 ,01 (ES+) [M+H]+: 380. (21) (E)-3-(4-Fluoro-3-hidroxi-fenil)-N-(2-fenoximetil-fenil)-acrilamida (purificación en columna cromatográfica de gel de silicio, eluyente DCM/MeOH/AcOEt 97:3) H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 10,1 (s, 1 H), 9,71 (s, 1 H), 7,62-7,47 (m, 3H), 7,37-7,18 (m, 6H), 7,08-6,92 (m, 4H), 6,77 (d, J=l 5,2Hz, 1 H), 5,14 (s, 2H).
LC-MS: Método_A-220, rt = 1 ,95 (ES+) [M+H]+: 364. (22) (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-[3-(1H-imidazol-4-ilmetoxi)-fenil]-acrilamida hidrocloruro 64 1H NMR (DMS0-d6) d (ppm): 10,1 (s, 1 H), 9,71 (s, 1 H), 7,62-7,47 (m, 3H), 7,37-7,18 (m, 6H), 7,08-6,92 (m, 4H), 6,77 (d, J=15,2Hz, H), 5,14 (s, 2H).
LC-MS: Método_A-220, rt = 1 ,00 (ES+) [M+H]+: 366. (23) (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-[3-(piridin-4-¡loximetil)-fenil]-acrilam¡da hidrocloruro 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 10,32 (s, 1 H), 8,75-8,73 (m, 2H), 7,74 (s, 1 H), 7,63 (d, J= 8,0 Hz, 1 H), 7,45-7,36 (m, 4H), 7,07 (d, J= 8,0 Hz, 1 H), 7,04-7,02 (m, 2H), 6,97 (d, J= 8,0 Hz, 1 H), 6,61(d, J= 15,6 Hz, 1 H), 5,61(s, 2H), 3,81(s, 3H).
LC-MS: Método_A-220, rt = 1 ,05 (ES+) [2M+H]+: 753. (24) (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fen¡l)-N-(3-oxazol-5-ilo-fenil)-acrilamida 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 10,33 (s, 1 H), 8,47 (s, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 7,66-7,64 (m, 2H), 7,48-7,41 (m, 3H), 7,06-7,04 (m, 2H), 6,98 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 6,63 (d, J= 15,6 Hz, 1 H), 3,81 (s, 3H).
LC-MS: Método_A-220, rt = 1 ,44 (ES+) [2M+Na]+: 695. 65 (25) (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-indan-1-il-acrilamida 1 HNMR (DMS0-d6) d (ppm): 8,39 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 7,35 (d, J= 15,6 Hz, 1 H), 7,27-7,17 (m, 4H), 6,98-6,93 (m, 3H), 6,44 (d, J= 16,0 Hz, 1 H), 5,39 (q, J= 7,6 Hz, 1 H), 3,79 (s, 3H), 2,99-2,92 (m, 1 H), 2,86-2,78 (m, 1 H), 2,47-2,39 (m, 1 H), 1 ,86-1 ,80 (m, 1 H). LC-MS: Método_A-220, rt = 1 ,59 (ES+) [2M+Na]+: 641. (26) (E)-N-(2-Bencilsulfonilo-fenil)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 9,32 (s, 1 H), 9,19 (s, 1 H), 7,71(d, J= 7,6 Hz, 1 H), 7,42-7,39 (m, 2H), 7,32-7,19 (m, 6H), 7,12 (t, J= 7,6 Hz, 1 H), 7,07-7,04 (m, 2H), 6,97 (d, J= 8,0 Hz, 1 H), 6,75 (d, J= 15,2 Hz, 1 H), 4,14 (s, 2H), 3,81(s, 3H).
LC-MS: Método_A-220, rt = 2,13 (ES+) [M+H]+: 392. (27) (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-(1-metil-1 H-benzimidazol-2-il)-acrilamida hidrocloruro 66 1H NMR (DMS0-d6) d (ppm): 9,42 (bs, 1 H), 7,78-7,72 (m, 3H), 7,51-7,44 (m, 2H), 7,19-7,11 (m, 3H), 7,03 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 3,96 (s, 3H), 3,84 (s, 3H).
LC-MS: Método_A-220, rt = 1 ,09 (ES+) [M+H]+: 324. (28) (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-(2-fenoximetil-fenil)-acrilamida LC-MS: Método_A-220, rt = 1 ,92 (ES+) [M+H]+: 376. (29) (E)-N-Benzoxazol-4-il-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida LC-MS: Método_A-220, rt = 1 ,47 (ES+) [M+H]+: 311. (30) (E)-N-(1-Bencil-1 H-benzimidazol-4-il)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida 67 1 HN R(DMS0-d6) d (ppm): 9,99 (s, 1 H)5 9,20 (bs, 1 H), 8,44 (s, 1 H), 8,12 (d, J= 7,6Hz, 1 H), 7,44 (d, J=15,2 Hz, 2H),7,32 (m, 5H), 7,23 (m, 1 H), 7,16 (m, 2H), 7,07 (m, 2H), 6,98 (m, H), 5,52 (s, 2H), 3,82 (s, 3H).
LC-MS: Método_A-220, rt = 1 ,54 (ES+) [M+H]+: 400. (31) (E)-3-(3-h¡droxi-4-metox¡-fen¡l)-N-(1-metil-1 H-benzimidazol-4-il)-acrilamida hidrocloruro 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 10,88 (bs, 1 H), 9,39 (bs, 1 H), 7,98 (d, J= 7,6Hz, 1 H), 7,65 (d, J= 8,0Hz, 1 H), 7,56 (m, 2H), 7,10 (m, 2H), 7,00 (d, J= 8,0 Hz, 1 H), 6,93 (d, J= 7,6 Hz, 1 H), 4,04 (s, 3H), 3,83 (s, 3H).
LC-MS: Método_A-220, rt = 0,93 (ES+) [M+H]+: 324. (32) (E)-N-(1-Bencil-1H-indazol-7-il)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilam¡da 68 1H NMR (DMS0-d6) d (ppm): 10,04 (s, 1 H), 9,25 (s, 1 H), 8,18 (s, 1 H), 7,70 (d, J= 7,6Hz, 1 H), 7,43 (d, J= 15,6Hz, 1 H), 7,10 (m, 2H), 7,00-7,22 (m, 10H), 6,64 (d, J= 15,6 Hz, 1 H), 3,82 (s, 3H).
LC-MS: Método A-220, rt = 1 ,59 (ES+) [M+H]+: 400. (33) (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-(1-metil-1 H-benzotriazol-4-il)-acrilamida l 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 10,65 (s, 1H), 9,23 (bs, 1 H), 8,29 (dd, J=2,8Hz, 1 H), 7,48-7,52 (m, 3H), 7,18 (d, J= 15,6Hz, 1H), 7,07 (m, 2H), 6,99 (d, J= 8,0 Hz, 1 H), 4,32 (s, 3H), 3,83 (s, 3H).
LC-MS: Método_A-220, rt = 1 ,39 (ES+) [M+H]+: 325. (34) (E)-N-(l-Bencil-1 H-indazol-4-il)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fen¡l)-acrilamida hidrocloruro 69 HCI 1H NMR (DMS0-d6) d (ppm): 10,16 (s, 1 H), 8,41(s, 1 H), 7,87 (d, J= 7,2 Hz, 1 H), 7,50 (d, J= 15,2 Hz, 1 H), 7,40 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,34-7,29 (m, 3H), 7,26-7,21 (m, 3H), 7,09-7,07(m, 2H), 6,99 (d, J= 8,0 Hz, 1 H), 6,88 (d, J= 15,6 Hz, 1 H), 5,64 (s, 2H), 3,82 (s, 3H). LC-MS: Método_A-220, rt = 1 ,83 (ES+) [M+H]+: 400. (35) (E)-N-(2-Bencil-2H-indazol-7-il)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 9,86 (s, 1 H), 9,16 (s, 1 H), 8,51(s, 1 H), 8,10 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,29-7,45 (m, 7H), 7,15 (d, J= 15,2 Hz, 1H), 6,96-7,07 (m, 4H), 5,72 (s, 2H), 3,82 (s, 3H).
LC-MS: Método_A-220, it = 1 ,86 (ES+) [M+H]+: 400. (36) (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-(2-metM-2H-indazol-7-il)-acrilamida 70 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 9,89 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,10 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,16 (d, J= 15,6 Hz, 1H), 7,07 (m, 2H), 7,00 (m, 2H), 4,22 (s, 3H), 3,82 (s, 3H). LC-MS: Método_A-220, rt = 1 ,4 (ES+) [M+H]+: 324. (37) (E)-N-[3-(2,5-D¡met¡l-2H-pirazol-3-ilmetoxi)-fenil]-3-(3-h¡droxi-4-metoxi-fen¡l)-acrilamida 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 10,12 (s, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,44 (d, J= 16,0 Hz, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,05 (s, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,97 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 6,75 (m, 1H), 6,60 (d, J= 15,6 Hz, 1H), 6,16 (s, 1H), 5,08 (s, 2H)53,81(s, 3H), 3,75 (s, 3H), 2,12 (s, 3H).
LC-MS: Método_A-220, rt = 1,54 (ES+) [M+H]+: 394. (38) (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-[3-(1-met¡l-1H-¡midazol-2-¡lmetox¡)-fen¡l]-acrilamida 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 10,35 (s, 1H), 7,77 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,72 (d, J= 2,0 Hz, 71 1H), 7,68 (s, 1H), 7,44 (d, J= 15,2 Hz, 1H), 7,32-7,24 (m, 2H), 7,06-7,02 (m, 2H), 6,97 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,82 (dd, J= 8,0 Hz, J= 1,6 Hz, 1H), 6,65 (d, J= 15,6 Hz, 1H), 5,46 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,81(s, 3H).
LC-MS: Método_A-220, rt = 1,02 (ES+) [M+H]+: 380. (39) (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-[2-(3-metoxi-fenoximetil)-fenil]-acrilamida 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 9,58 (s, 1H), 9,16 (br. s., 1H), 7,61(d, 1H), 7,44-7,53 (m, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,34 (td, 1H), 7,10-7,27 (m, 2 H), 7,00-7,08 (m, 2 H), 6,90-7,00 (m, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,38-6,63 (m, 3 H), 5,12 (s, 2 H), 3,81(s, 3 H), 3,71(s, 3 H).
LC-MS: Método_N-254, rt = 2,28 (ES+) [M+H]+: 406. (40) (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-[2-(2-metoxi-fenoximetil)-fenil]-acrilamida 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 9,55 (s, 1H), 9,17 (br. s., 1H), 7,72 (d, 1H), 7,41-7,54 (m, 2 H), 7,34 (td, 1H), 7,11-7,27 (m, 1H), 6,82-7,11(m, 7 H), 6,65 (d, 1H), 5,13 (s, 2 H), 3,81(s, 3H), 3,77 (s, 3 H).
LC-MS: Método_N-254, rt = 2,27 (ES+) [M+H]+: 406. 72 (41) (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-[2-(4-metoxi-fenoximetil)-fenil]-acrilamida 1H NMR (DMS0-d6) 6 (ppm): 9,55 (s, 1H), 9,18 (br. s., 1H), 7,61(d, 1H), 7,39-7,54 (m, 2H), 7,33 (td, 1H), 7,14-7,27 (m, 1H), 6,81-7,08 (m, 7 H), 6,68 (d, 1H), 5,07 (s, 2 H), 3,81(s, 3H), 3,68 (s, 3 H).
LC-MS: Método_N-254, it = 2,24 (ES+) [M+H]+: 406. (42) (E)-N-(2-ciclobutoximetil-fenil)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 9,37 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,35-7,42 (m, 1H), 7,29 (td, 1H), 7,11-7,23 (m, 1H), 7,01-7,09 (m, 2 H), 6,97 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 4,42 (s, 2 H), 3,90-4,10 (m, 1H), 3,82 (s, 3 H), 2,04-2,23 (m, 2 H), 1,76-2,00 (m, 2 H), 1,54-1,74 (m, 1H), 1,28-1,54 (m, 1H) LC-MS: Método_N-254, rt = 2,19 (ES+) [M+H]+: 354.
(E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-[2-(piridin-4-iloximetil)-fenil]-acrilamida 73 1H NMR (DMS0-d6) d (ppm): 9,92 (s, 1H), 9,22 (br. s., 1H), 8,03-8,14 (m, 2 H), 7,47-7,53 (m, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,35-7,44 (m, 1H), 7,27 (td, 1H), 7,15-7,22 (m, 1H), 7,01-7,10 (m, 2 H), 6,98 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,52-6,79 (m, 2 H), 5,37 (s, 2 H), 3,82 (s, 3 H).
LC-MS: Método_N-254, rt = 1,26 (ES+) [M+H]+: 377. (44) (E)-N-[2-(4-Fluoro-fenoximetil)-fen¡l]-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 9,57 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 7,61(d51H), 7,45-7,53 (m, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,34 (td, 1H), 7,17-7,26 (m, 1H), 6,86-7,17 (m, 7 H), 6,68 (d, 1H), 5,11(s, 2 H), 3,81(s, 3 H).
LC-MS: MétodoJM-254, it = 2,26 (ES+) [M+H]+: 394. (45) (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-[2-(4-imidazol-1-il-fenoximetil)-fenil]-acrilamida 74 H NMR (DMS0-d6) d (ppm): 9,61 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,41-7,66 (m, 6 H), 7,35 (td, 1H), 7,23 (td, 1H), 7,08-7,16 (m, 2 H), 7,01-7,08 (m, 3 H), 6,88-7,00 (m, 1H), 6,69 (d, 1H), 5,19 (s, 2 H), 3,81(s, 3 H).
LC-MS: Método_N-254, it= 1,55 (ES+) [M+H]+: 442. (46) (E)-N-[2-(2-Fluoro-fenoximetil)-fen¡l]-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 9,62 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,35 (td, 1H), 6,88-7,29 (m, 8 H), 6,68 (d, 1H), 5,21(s, 2 H), 3,81(s, 3 H).
LC-MS: Método_N-254, rt = 2,25 (ES+) [M+H]+: 394. (47) (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-(2-metox¡metil-fenil)-acrilamida 75 1H NMR (DMS0-d6) d (ppm): 9,35 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,36-7,40 (m, 1H), 7,30 (td, 1H), 7,12-7,24 (m, 1H), 7,02-7,10 (m, 2 H), 6,97 (d, 1H), 6,69 (d, 1H), 4,46 (s, 2 H), 3,82 (s, 3 H), 3,31 (s, 3 H).
LC-MS: Método_N-254, rt= 1,81 (ES+)[M+H]+: 314. (48) (E)-N-[2-(3-Fluoro-fenoximetil)-fenil]-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 9,58 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,44-7,53 (m, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,26-7,39 (m, 2 H), 7,22 (td, 1H), 6,92-7,12 (m, 3 H), 6,81-6,91(m, 2 H), 6,72-6,81(m, 1H), 6,68 (d, 1H), 5,16 (s, 2 H), 3,81(s, 3 H).
LC-MS: Método_N-254, rt = 2,34 (ES+) [M+H]+: 394. (49) (E)-N-(3-Bromo-fenil)-3-(4-fluoro-3-hidrox¡-fen¡l)-acrilamida 76 1H NMR (DMS0-d6) d (ppm): 10,32 (s, 1 H), 10,08 (br. s., 1 H), 8,06 (t, 1 H), 7,57 (dt, 1 H), 7,49 (d, 1 H), 7,13-7,41(m, 4 H), 6,90-7,13 (m, 1 H), 6,64 (d, 1 H).
LC-MS: Método_N-254, rt = 2,20 (ES+) [M+H]+: 336. (50) (E)-N-(2-Benciloxi-fenil)-3-(4-fluoro-3-h¡droxi-fenil)-acrilamida 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 10,10 (br. s., 1 H), 9,32 (s, 1 H), 8,06 (d, 1 H), 7,49-7,56 (m, 2 H), 7,45 (d, 1 H), 7,34-7,41(m, 2 H), 7,25-7,34 (m, 1H), 7,15-7,25 (m, 2 H), 6,99-7,14 (m, 3 H), 7,01(d, 1 H), 6,87-6,96 (m, 1 H), 5,26 (s, 2 H).
LC-MS: Método_N-254, rt = 2,41 (ES+) [M+H]+: 364. (51) (E)-N-(2,3-Dicloro-fenil)-3-(4-fluoro-3-hidroxi-fenil)-acrilam¡da 77 F Cl OH 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 10,08 (br. s., 1H), 9,79 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,51(d, 1H)5 7,44-7,50 (m, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,14-7,30 (m, 2 H), 7,03-7,14 (m, 1H), 6,94 (d, 1H).
LC-MS: Método_N-254, rt = 2,27 (ES+) [M+H]+: 326. (52) (E)-N-(l-Bencil-1H-indol-7-il)-3-(4-fluoro-3-hidroxi-fenil)-acr¡lamida 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 10,07 (s, 1H), 9,81(s, 1H), 7,31-7,57 (m, 3 H), 7,09-7,30 (m, 5 H), 6,77-7,09 (m, 5 H), 6,63 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 5,47 (s, 2 H).
LC-MS: Método_N-254, rt = 2,25 (ES+) [M+H]+: 387. (53) (E)-N-(3-Fluoro-fenil)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 10,28 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 7,72(ddd, J=12,32 Hz, J=1,91Hz, J=l .61 Hz, 1H), 7,47 (d, J=l 5,85 Hz, 1H), 7,41-7,27 (m, 2H), 7,05 (d, J=2,05 78 Hz, 1 H), 7,05 (dd, J=8,80 Hz, J=2,05 Hz, 1 H), 6,98 (d, J=8,80 Hz, 1 H), 6,93-6,80 (m, 1 H), 6,58 (d, J=l 5,85 Hz, 1 H), 3,82 (s, 3H).
(ES+) [M+H]+: 288.
Ejemplo 3 Preparación de anilidas de (E)-3-(3-hidroxi-fenil)-acrílico sustituidas desde los ácidos(E)-3-(3-hidroxi-fenil)-acrílico correspondientes (R'la (54) (E)-N-(3-cloro-fenil)-3-(3-hidroxi-fenil)-acrilamida Una solución de ácido (E)-3-(3-hidroxi-fenil)-acrílico (1 ,0 g, 6,1 mmol) y cloruro de tionilo (0,53 mL, 7,32 mmol) en THF (15 mL) seco, se agitó a 55°C por 3 hrs. Luego una nueva alícuota de cloruro de tionilo (0,1 mL, 1 ,38 mmol) se agregó y la mezcla se agitó a temperatura de reflujo por 1 ,5 hrs adicionales. Luego de enfriarse a alrededor de 5°C, una solución de 3-cloro-anílina (0,65 mL, 6,1 mmol) y trietíloamina (3,4 mL, 24,4 mmol) en THF (5 mL) seco se agregó gota a gota. Después de agitar a TA por 16 hrs la mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con agua, ácido clorhídrico acuoso y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El material crudo resultante se purificó primero por una columna cromatográfica (eluyente 79 petroleum éter/ AcOEt 45/55) y luego por trituración en DCM, entregando 140 mg del compuesto como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 10,37 (s, 1H), 9,64 (s, 1H), 7,93 (m, 1H), 7,53-7,49 (m, 2H), 7,37 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,70 (m, 1H), 6,83 (m, 1H), 6,72(d, J=l 5,6Hz, 1H).
LC-MS: Método_A-220, rt= 1,81 (ES+) [M+H]+: 274 Acoplando análogamente un ácido acrílico apropiado con la anilina apropiada, los siguientes compuestos fueron preparados: (55) (E)-N-(3-cloro-fenil)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 10,28 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 7,93 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,46 (d, J=15,4Hz, 1H), 7,35 (m, 1H)5 7,12 (m, 1H), 7,10-6,97 (m, 3H), 6,57 (d, J=15,4Hz, H), 3,81(8, 3H).
LC-MS: Método_N-254, rt = 1,78 (ES+) [2M+Na]+: 629 (56) (E)-N-(2-Cloro-fenil)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 8,53 (m, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,68 (d, J = 15, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,06 (m, 2H), 6,44 (d, J = 15, 1H), 3,94 (s, 3H). 80 (ES+) [ +H]+: 304. (57) (E)-N-(4-Cloro-fenil)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida Cl H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 10,23 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 7,71(AB system, 2H), 7,44 (d, J= 15,6, 1H), 7,38 (AB system, 2H), 7,05-7,03 (m, 2H), 6,98-6,96 (m, 1H), 6,57 (d, J= 15,6, 1H), 3,81(s, 3H).
LC-MS: Metodo_A-220, rt = 1,78 (ES+) [2M+Na]+: 629. (58) (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-(3-iodo-fenil)-acrilamida 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 10,19 (s,1H), 9,25 (s, 1H), 8,21(m,1H), 7,61(m,1H), 7,47-7,40 (m,2H), 7,15-6,97 (m,4H), 6,55 (d, J=15,6Hz, 1H), 3,81(s,3H).
LC-MS: Método_A-220, rt = 1,92 (ES+) [2M+Na]+: 813. (59) (E)-N-(3-Bromo-fenil)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acnlamida 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 10,26 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,06 (t, J= 2,0 Hz, 1H), 7,56-7,54 (m, 1H), 7,46 (d, J= 15,6 Hz, 1H), 7,31-7,22 (m, 2H), 7,06-7,03 (m, 2H), 6,97 (d, J= 81 8,8 Hz, 1H), 6,56 (d, J= 15,6 Hz, 1H), 3,81 (s, LC-MS: Método_A-220, rt = 1,98 (ES+) [2M+Na]+: 719. (60) (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-(3-isopropoxi-fenil)-acrilamida H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 10,04 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 7,45-7,39 (m, 2H)57,21-7,13 (m, 2H), 7,04-7,02 (m, 2H), 6,97 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 6,62-6,56 (m, 2H), 4,54 (ep, J= 6,0 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 1,27 (d, J-6,0 Hz, 6H).
LC-MS: Método_A-220, rt = 1,95 (ES+) [2M+Na]+: 677. (61) (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-(3-fenoxi-fenil)-acrilamida 1H N R (DMSO-d6) d (ppm): 10,16 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 7,45-7,41(m, 2H), 7,40-7,38 (m,3H), 7,32 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 7,19-7,14 (m, 1H), 7,06-7,05 (m, 1H), 7,04-7,00 (m, 3H), 6,96 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 6,71(ddd, J= 8,0 Hz, J= 2,4 Hz, J= 0,8 Hz, 1H), 6,55 (d, J= 15,6 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H).
LC-MS: Método_A-220, rt = 2,17 (ES+) [2M+Na]+: 745. (62) (E)-N-(3-Benciloxi-fenil)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida 82 1H NMR (DMS0-d6) d (ppm): 10,08 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,47-7,38 (m, 5H), 7,35-7,31(m, 1H), 7,24-7,18 (m, 2 H), 7,04-7,02 (m, 2H), 6,97 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 6,73-6,70 (m, 1H), 6,58 (d, J= 16,0 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 3,81(s, 3H).
LC-MS: Método_A-220, rt = 2,15 (ES+) [2M+Na]+: 773. (63) (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-(3-metoxi-fenil)-acrilamida 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 10,07 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 7,45-7,41(m, 2H), 7,24-7,18 (m, 2H), 7,04-7,02 (m, 2H), 6,98-6,96 (m, 1H), 6,65-6,62 (m, 1H), 6,58 (d, J= 15,6 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,74 (s, 3H).
LC-MS: Método_A-220, rt = 1,52 (ES+) [2M-HNa]+: 621. (64) (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-(3-trifluorometil-fenil)-acrilamida 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 10,43 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,85 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,57 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 7,48 (d, J= 16,0 Hz, 1H), 7,40 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,06-7,04 (m, 2H), 6,99-6,97 (m, 1H), 6,58 (d, J= 15,6 Hz, 1H), 3,81(s, 3H).
LC-MS: Método_A-220, rt = 1,89 83 (ES+) [2M+Na]+: 697. (65) (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-[3-(piridin-4-ilmetoxi)-fenil]-acrilamida 1H NMR (DMS0-d6) d (ppm): 10,09 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 8,59-8,57 (m, 2H), 7,52 (t, J= 2,0 Hz, 1H), 7,45-7,41 (m, 3H), 7,26-7,19 (m, 2H), 7,04-7,02 (m, 2H), 6,97 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 6,72 (ddd, J= 7,6 Hz, J= 2,4 Hz, J= 1,6 Hz, 1H), 6,58 (d, J= 15,6 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 3,81 (s, 3H).
LC-MS: Método_A-220, rt = 1,13 (ES+) [2M+Na]+: 775. (66) (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-[3-(1-metil-piperidin-3-ilmetoxi)-fenil]-acrilamida H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 10,04 (s, 1H), 9,21(s, 1H), 7,45-7,41(m, 2H), 7,22-7,15 (m, 2H), 7,04-7,02 (m, 2H), 6,97 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 6,62 (ddd, J= 7,6 Hz, J= 2,4 Hz, J= 1,2 Hz, 1H), 6,58 (d, J= 15,6 Hz, 1H), 3,86-3,78 (m, 5H), 2,79 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 2,62-2,60 (m, 1H), 2,16 (s, 3H)52,02-1,97 (m, 1H), 1,93-1,88 (m, 1H), 1,79 (t, J= 10,4 Hz, 1H), 1,73-1,69 (m, 1H), 1,66-1,61(m, 1H), 1,54-1,44 (m, 1H), 1,11-1,05 (m, 1H).
LC-MS: Método_A-220, rt = 1,11 (ES+) [M+H]+: 397. (67) (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-[3-(piridin-4-iloxi)-fenil]-acrilamida 84 1H NMR (DMS0-d6) d (ppm): 10,39 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 7,97-7,95 (m, 3H), 7,64 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,53-7,46 (m, 2H), 7,24 (dd, J= 7,6 Hz, J= 1,6 Hz, 1H), 7,06-7,05 (m, 2H), 6,98 (d, J= 9,2 Hz, 1 H), 6,60 (d, J= 15,6 Hz, 1 H), 6,26-6,24 (m, 2H), 3,82 (s, 3H).
LC-MS: Método_A-220, rt = 1,07 (ES+) [2M+H]+: 725. (68) (E)-N-(3,S-D¡cloro-fenil)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilam¡da H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 10,42 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 7,75 (d, J= 1,6, 2H), 7,48 (d, J= 15,6 Hz, 1H), 7,27 (t, J= 1,6 Hz, 1H), 7,07-7,05 (m, 2H), 6,99-6,97(m, 1H), 6,52 (d, J= 15,6 Hz, 1H), 3,81(s, 3H).
LC-MS: Método_A-220, rt = 1,07 (ES+) [2M+Na]+: 699. (69) (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-[3-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-acrilamida 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 10,02 (s, 1H), 7,45-7,41(m, 2H), 7,21-7,14 (m, 2H), 7,04-7,02 (m, 2H), 6,97 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,65-6,62 (m, 1H), 6,57 (d, J= 15,6 Hz, 1H), 4,29 (qn, J= 4,0 Hz, 1H), 3,81(s, 3H), 2,62-2,60 (m, 2H), 2,18-2,13 (m, 5H), 1,94-1,91(m, 2H), 1,68-1,59 (m, 2H). 85 LC-MS: Método_A-220, rt (ES+) [2 +Na]+: 687. (70) (E)-N-(4-Benciloxi-fenil)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 9,96 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 7,61-7,58 (m, 2H), 7,46-7,37 (m, 5H), 7,35-7,30 (m, 1H), 7,03-6,95 (m, 5H), 6,56 (d, J= 15,6 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H), 3,81 (s, 3H).
LC-MS: Método_A-220, rt = 1,99 (ES+) [2M+Na]+: 773. (71) (E)-N-(3-Cloro-fenil)-3-(3-hidroxi-4-metil-fenil)-acrilamida 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 10,35 (s, 1H), 9,56 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,36 (m, 1H), 7,13 (m, 2H), 6,98 (m, 2H), 6,65 (d, J= 16 Hz, 1H), 2,15 (s, 3H).
LC-MS: Método_A-220, rt = 1,88 (ES+) [ +H]+: 288. (72) (E)-3-(4-Fluoro-3-hidroxi-fenil)-N-naftalen-1-il-acrilamida 86 H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 10,13 (s, 2H), 8,16 (m, 1 H), 7,98-7,90 (m, 2H), 7,79 (d, J=8Hz, 1 H), 7,61-7,52 (m, 4H), 7,24 (m, 2H), 7,18 (m,bs, 1 H), 7,01(d, J=l 5,2Hz, 1 H). LC-MS: Método_A-220, rt = 1 ,72 (ES+) [ +H]+: 308.
Ejemplo 4 Preparación de anilidas (E)-3-(3-hidroxi-fenil)-acrílico sustituidas a partir de los correspondientes ácidos (E)-3-(3-acetoxi-fenil)-acrílicos (73) (E)-N-(3-Cloro-fenil)-3-(4-fluoro-3-hidroxi-fenil)-acrilamida Una solución de ácido (E)-3-(3-acetoxi-4-fluoro-fenil)-acrílico (0,17 g, 0,76 mmol) y cloruro de tionilo (0,069 ml_, 0,95 mmol) en THF seco (2 ml_) se agitó a 55°C por 3 hrs. Luego una nueva alícuota de cloruro de tionilo (0,008 mL, 0,11 mmol) se agregó y la mezcla se agitó a temperatura de reflujo por 1 ,5 hrs adicionales. Luego de enfriarse a alrededor de 35°C, una solución de 3-cloro-anilína (0,204 mL, 1 ,90 mmol) en THF seco (0,5 mL) se agregó gota a gota. Luego de agitar a TA por 16 hrs, la mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con agua, ácido clorhídrico acuoso, y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El material crudo resultante se tomó sin mayor purificación en THF (2ml) y una solución metanólica 3N de ácido clorhídrico (4 mL-12 mmols) se agregó a la solución obtenida. La mezcla resultante se agitó a TA for 16 hrs, se concentró bajo presión reducida, con un solvente y se re- 87 evaporó (3 veces con MeOH y una vez con acetona) para entregar un residuo amarillo claro que fue posteriormente triturado con tolueno, etil éter y diclorometano. Después de la filtración y secado, 75 mg de (E)-N-(3-cloro-fenil)-3-(4-fluoro-3-hidroxi-fenil)-acrilamida se obtuvieron, como un polvo amarillo claro.
H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 10,38 (s, 1 H), 10,15 (s, 1 H), 7,94 (bs, 1 H), 7,54-7,49 (m, 2H), 7,39-7,35 (m, 1 H), 7,22-7,20 (m, 2H)5 7,15-7,08 (m, 2H), 6,64 (d, J=l 5,6Hz, H). LC-MS: Método_A-220, rt = 1 ,78 (ES+) [M+H]+: 292.
Acoplando análogamente el ácido acrílico apropiado con la anilina apropiada, y realizando la purificación cromatográfica cuando sea necesario, los siguientes compuestos fueron preparados: (74) (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-[3-(1 H-tetrazol-5-ilmetoxi)-fenil]-acrilamida 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 10,14 (s, 1 H), 9,25 (s, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 7,44 (d, J= 15,6 Hz, 1 H), 7,29-7,23 (m, 2H), 7,04-7,03 (m, 2H), 6,97 (d, J= 8,8 Hz, 1 H), 6,78-6,76 (m, 1 H), 6,58 (d, J= 15,6 Hz, 1 H), 5,46 (s, 2H), 3,81(s, 3H).
LC-MS: Método_A-220, rt = 1 ,24 (ES+) [M+H]+: 368. (75) (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-(4-metoxi-pirimidin-2-il)-acrilamida 88 1H NMR (DMS0-d6) d (ppm): 8,42 (d, J= 6,4 Hz, 1 H), 7,65 (d, J= 16,0 Hz, 1 H), 7,13-7,11 (m, 2H), 7,01(d, J= 7,6, 1 H), 6,91-6,86 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,83 (s, 3H).
LC-MS: Método_A-220, rt = 0,95 (ES+) [2M+Na]+: 625. (76) (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-(2-fenetiloxi-fenil)-acrilamida 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 10,38 (s, 1 H), 10,15 (s, 1 H), 7,94 (bs, 1 H), 7,54-7,49 (m, 2H), 7,39-7,35 (m, 1 H), 7,22-7,20 (m, 2H), 7,15-7,08 (m, 2H)3 6,64 (d, J=15,6Hz, H). LC-MS: Método_A-220, rt = 2,09 (ES+) [M+H]+: 390. (77) (E)-3-(3-Hydioxi-4-metoxi-fenil)-N-[2-(piridin-4-ilmetoxi)-fenil]-acrilamida hidrocloruro 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 9,47 (s, 1 H), 8,85 (d, J= 6,4 Hz, 2H), 8,07-8,00 (m, 3H), 7,44 (d, J= 16 Hz, 1 H), 7,09-7,05 (m, 4H), 7,01-6,91(m, 3H), 5,52 (s, 2H), 3,82 (s, 3H). LC-MS: Método_A-220, rt = 1 ,11 (ES+) [M+H]+: 377. 89 (78) (E)-3-(4-Fluoro-3-hidroxi-fenil)-N-[3-(piridin-4-ilmetoxi)-fenil]-acrilamida hidrocloruro LC- S: Método_A-220, rt = 1 ,14 (ES+) [ +H]+: 365. (79) (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-[3-(piridin-^ilmetilsulfanilo)-fenil]-acrilamida hidrocloruro LC-MS: Método_A-220, rt = 1 ,20 (ES+) [ +H]+: 393. (80) (E)-N-l,3-Benzodioxol-5-il-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida LC-MS: Método_A-220, rt = 1 ,44 (ES+) [ +H]+: 314. (81) (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-(1-metil-1 H-indazol-7-il)-acrilamida 90 H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 10,04 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,67 (d, J= 8,0 Hz51H), 7,49 (d, J= 16,0 Hz, 1H), 7,21 (d, J= 6,8 Hz, 1H), 7,10 (m, 3H), 6,99 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 6,70 (d, J= 16,0 Hz, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,82 (s, 3H).
LC-MS: Método_A-220, rt = 1 ,23 (ES+) [M+H]+: 324. (82) (E)-N-(4-etox¡-1-metil-1H-indazol-7-¡l)-3-(3-hidroxi-4-metox¡-fen¡l)-acr¡lamida 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 9,83 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,46 (d, J= 15,6 Hz, 1H), 7,07 (m, 3H), 6,98 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 6,66 (d, J= 15,6 Hz, 1H), 6,53 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 4,20 (q, J= 6,8 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 1,43 (t, J= 6,8 Hz, 3H).
LC-MS: Método_A-220, rt = 1,43 (ES+) [M+H]+: 368. (83) (E)-3-(3-hidrox¡-4-metoxi-fenil)-N-(1-metil-1H-indazol-4-il)-acr¡lamida H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 10,10 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,31(s, 1H), 7,88 (dd, J= 6,0 Hz, J= 2,0, 1H), 7,50 (d, J= 15,6 Hz, 1H), 7,37-7,32 (m, 2H), 7,09-7,06 (m, 2H), 6,99 (d, J= 8,0 Hz, 1 H)56,86 (d, J= 15,6 Hz, 1 H), 4,03 (s, 3H), 3,82 (s, 3H).
LC-MS: Método_A-220, rt = 1,38 91 (ES+) [M+H]+: 324.
Ejemplo 5 (84) (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-[3-(5-metil-furan-2-ilmetoxi)-fenil]-acrilamida Dietiloazodicarboxilato (1 ,13 ml_ 5,83 mmol) se agregó gota a gota a una solución de (E)-3-(3-acetoxi-4-metoxi-fenil)-N-(3-hidroxi-fenil)-acrilamida (0,763 g, 2,33 mmol), (5-metil-furan-2-il)-methanol (0,392 g, 3,5 mmol) y trifenilfosfino (1 ,53 g, 5,83 mmol) en THF seco (20 mL) at 0°C. Se permitió a la solución resultante llegar a TA y se agitó por 16 hrs. la mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con agua, ácido clorhídrico acuoso, y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El material crudo resultante se colectó, sin mayor purificación, con una solución metanólica 3N de ácido clorhídrico (5 mL-15 mmols) y se agitó a TA por 16 hrs, se concentró bajo presión reducida con un solvente y se re-evaporó (3 veces con MeOH y una vez con acetona) para entregar un residuo que fue purificado por una columna cromatográfica de silicio (eluyente DCM/MeOH 98/2) para obtener 15 mg del compuesto (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-[3-(5-metil-furan-2-ilmetoxi)-fenil]-acrilamida. 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 9,32 (s, 1 H), 9,27 (s, 1 H), 9,20 (s, 1 H), 7,39 (d, J= 15,6 Hz, 1 H), 7,12 (s, 1 H), 7,04-7,02 (m, 2H), 6,96 (d, J= 8,4 Hz, 1 H)5 6,92 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 6,70 (d, J= 15,6 Hz, 1 H), 6,52(d, J= 8,4 Hz, 1 H), 5,89 (s, 1 H), 5,86 (s, 1 H), 3,84 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,16 (s, 3H).
LC-MS: Método_A-220, rt = 1 ,60 (ES+) [ +H]+: 380.
Ejemplo 6 92 (85) (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-[3-(piridin-3-ilmetoxi)-fenil]-acrilamida 3-clorometil-piridina hidrocloruro (0,59 g 3,6 mmol) se agregó a una mezcla de (E)-3-(3-hidrox¡-4-metox¡-fen¡l)-N-(3-hidrox¡-fen¡l)-acrilamida (0,39 g, 1 ,2 mmol) y carbonato de potasio (0,83 g, 6,0 mmol) en DMF seco (5 ml_) a TA. Luego de agitar a 40°C por 5 hrs, la mezcla resultante se vació sobre hielo, y el precipitado resultante se filtró, lavó con agua y se secó. El material crudo resultante se colectó, sin mayor purificación, con una solución metanolica 3N de ácido clorhídrico (5 mL-15 mmols) y se agitó a TA por 2,5 hrs, se concentró bajo presión reducida, con solvente y se re-evaporó (3 veces con MeOH y una vez con acetona) para entregar un residuo que, luego de neutralizarse, fue purificado en una columna cromatográfica de silicio (eluyente DCM/MeOH 98/2) para obtener 50 mg del compuesto (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-[3-(piridin-3-ilmetoxi)-fenil]-acrilamida.
H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 9,97 (s, 1 H), 9,38 (s, 1 H), 8,69 (s, 1 H), 8,57 (d, J= 5,2 Hz, 1 H), 7,89 (d, J= 7,6 Hz, 1 H), 7,52-7,44 (m, 2H), 7,35 (s, 1 H), 7,29 (s, 1 H), 7,23 (d, J= 8,0 Hz, 1 H), 7,11 -7,03 (m, 3H), 6,69 (d, J= 15,6 Hz, 1 H), 6,45 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 5,19 (s, 2H), 3,82 (s, 3H).
LC-MS: Método_A-220, rt = 1 ,1 (ES+) [2M+H]+: 753.
Por una reacción análoga de (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-(3-hidroxi-fenil)-acrilamida con un agente alquilante apropiado y la subsecuente remoción de acetilo, los siguientes compuestos fueron obtenidos: (86) (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-(3-fenetiloxi-fenil)-acrilamida 93 1H NMR (DMS0-d6) d (ppm): 9,91(s, 1 H), 9,37 (s, 1 H), 7,47 (d, J= 15,6 Hz, 1 H), 7,37-7,31 (m, 4H), 7,27-7,22 (m, 3H), 7,17 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 7,09-7,01(m, 3H), 6,66 (d, J= 15,6 Hz, 1 H), 6,44 (d, J= 8,0 Hz, 1 H), 4,21(t, J= 7,2 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,08 (t, J= 7,2Hz, 2H).
LC-MS: Método_A-220, rt = 1 ,95 (ES+) [2M+Na]+: 801. (87) (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-[3-(piridin-2-¡lmetoxi)-fenil]-acrilamida 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 10,24 (s, 1 H), 10,04 (s, 1 H), 8,76 (t, J= 6,0 Hz, 2H), 8,26-8,17 (m, 2H), 7,86-7,80 (m, 2H), 7,70 (t, J= 6,0 Hz, 1 H), 7,65 (t, J=6,4 Hz, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,48 (d, J= 15,6 Hz51 H), 7,43 (d, J= 15,6 Hz, 1 H), 7,35 (d, J= 1 ,6 Hz, 1 H), 7,29-7,23 (m, 4H), 7,11-7,02 (m, 5H), 6,97 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 6,77-6,70 (m, 2H), 6,62 (d, J= 15,6 Hz, 1 H), 6,47-6,44 (m, 1 H), 5,35 (s, 2H), 5,34 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,81(s, 3H). LC-MS: Método_A-220, rt = 1 ,11 (ES+) [2M+Na]+: 775.
Ejemplo 7 Preparación de anilinas (E)-3-(3-acetoxi-fenil)-acrílico desde los correspondientes ácidos (E)-3-(3-acetoxi-fenil)-acrílico 94 (88) (E)-N-[4-cloro-3-(piridin-4-ilmetoxi)-fenil]-3-(3-acetoxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida Una solución de (E)-3-(3-acetoxi-4-metoxi-fenil)-acrílico acid (0,20 g, 0,76 mmol) y cloruro de tionilo (0,069 mL, 0,95 mmol) en THF seco (4 mL) se agitó a temperatura de reflujo por 2,5 hrs. Luego una nueva alícuota de cloruro de tionilo (0,008 mL, 0,11 mmol) se agregó y la mezcla se agitó a temperatura de reflujo por 5 hrs adicionales. Luego de enfriarse a alrededor de 35°C, una solución de 4-cloro-3-(piridin-4-ilmetoxi)-fenilamina (0,232 mg, 0,99 mmol) y diisopropiloetiloamina (0,54 mL, 3,04 mmol) en THF seco (0,5 mL) se agregó gota a gota. Luego de agitar a temperatura de reflujo por 2 hrs, la mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con agua, bicarbonato de sodio acuoso, y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El material crudo resultante se purificó por columna de cromatografía de silicio (eluyente DCM/MeOH 98/2) para dar 250 mg del compuesto (E)-N-[4-cloro-3-(pirídin-4-ílmetoxi)-fenil]-3-(3-acetoxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida como un sólido café claro. 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 10,27 (s, 1 H), 8,62 (m, 2H), 7,70 (s, 1 H), 7,55-7,02 (m, 8H), 6,66 (d, J=l 5,6Hz, 1 H), 5,27 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,09 (s, 3H).
LC-MS: Método_A-220, rt = 1 ,49 95 (ES+) [M+H]+: 453.
Por acople análogo del ácido acrílico apropiado con la anilina apropiada, y realizando la purificación cromatográfica adecuada cuando sea necesario, los siguientes compuestos fueron preparados: (89) (E)-3-(3-acetoxi-4-metoxi-fenil)-N-naftalen-1-il-acrilamida 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 10,03 (s, 1 H), 8,17-8,15 (m, 1 H), 7,97-7,92 (m, 2H), 7,77 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 7,60-7,50 (m, 5H), 7,42 (d, J= 1 ,6 Hz, 1 H), 7,23 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 7,03 (d, J= 15,6 Hz, 1 H), 3,84 (s, 3H), 2,30 (s, 3H).
LC-MS: Método_A-220, rt = 1 ,94 (ES+) [M+H]+: 362. (90) (E)-N-(2-Benciloxi-fenil)-3-(3-acetoxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 9,22 (s, 1 H), 8,11(d, J= 7,6 Hz, 1 H), 7,52-7,48 (m, 4H), 7,41-7,36 (m, 3H), 7,32-7,28 (m, 1 H), 7,20 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 7,09-7,00 (m, 3H), 6,93-6,90 (m, 1 H), 5,37 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,28 (s, 3H).
LC-MS: Método_A-220, rt = 2,21 (ES+) [M+H]+: 418. 96 (91) (E)-3-(3-acetoxi-4-metox¡-fenil)-N-[3-(4-metil^iperazin-1-il)-fenil]-acrilamida 1H NMR (DMS0-d6) d (ppm): 9,96 (s, 1 H), 7,52-7,46 (m, 2H), 7,36-7,34 (m, 2H), 7,20 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 7,16-7,12 (m, 1 H), 7,08 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 6,70-6,64 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,12-3,10 (m, 4H), 2,47-2,44 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,22 (s, 3H).
LC-MS: Método_A-220, rt = 1 ,21 (ES+) [ +H]+: 410. (92) (E)-N-(2-cloro-piridin-4-il)-3-(3-acetoxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 10,71 (s, 1 H), 8,27 (d, J= 5,6 Hz, 1 H), 7,86 (d, J= 1 ,6 Hz, 1 H), 7,61 (d, J= 16,0 Hz, 1 H), 7,56 (dd, J= 8,8 Hz, J= 2,0 Hz, 1 H), 7,52 (dd, J= 5,6 Hz, J= 2,0 Hz, 1 H), 7,42 (d, J= 2,4 Hz, 1 H), 7,22 (d, J= 8,8 Hz, 1 H), 6,66 (d, J= 15,6 Hz, 1 H), 3,83 (s, 3H), 2,28 (s, 3H).
LC-MS: Método_A-220, rt = 1 ,66 (ES+) [M+H]+: 347. (93) ((E)-N-(3-cloro-2-metoxi-fenil)-3-(3-acetoxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 9,51(s, 1 H), 8,23 (dd, J= 8,0 Hz, J= 1 ,6 Hz, 1 H), 7,55- 97 7,51(m, 2H), 7,40 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,22-7,19 (m, 2H), 7,16-7,11(m, 2H), 3,83 (s, 3,80 (s, 3H), 2,29 (s, 3H).
LC-MS: Método_A-220, rt = 2,08 (ES+) [ +H]+: 376. (94) (E)-N-(3,4-Dicloro-fenil)-3-(3-acetoxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 10,42 (s, 1H), 8,10 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,60-7,53 (m 7,40 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,21(d, J= 8,8 Hz, 1H), 6,65 (d, J= 16,0 Hz, 1H), 3,83 (s 2,28 (s, 3H).
LC-MS: Método_A-220, rt = 2,22 (ES+) [M+H]+: 380. (95) (E)-N-(3-cloro-4-metoxi-fenil)-3-(3-acetoxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 10,14 (s, 1H), 7,90 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,53-7,49 (m, 3H), 7,37 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,20 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,13 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 6,63 (d, J= 15,6 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 2,28 (s, 3H).
LC-MS: Método_A-220, rt= 1,91 (ES+) [ +H]+: 376. (96) (E)-N-(2,3-Dicloro-fenil)-3-(3-acetoxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida 98 1HNMR (DMS0-d6) d (ppm): 9,69 (s, 1H), 7,97-7,93 (m, 1H), 7,58-7,53 (m, 2H), 7,45 (dd, J= 8,4 Hz, J= 1,6 Hz, 1H), 7,41(d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,38 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 7,21(d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,02-6,97 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,29 (s, 3H).
LC- S: Método_A-220, ¡t = 2,20 (ES+) [M+H]+: 380. (97) (E)-N-(3-Bencilamino-fenil)-3-(3-acetoxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida 1H MMR (DMSO-d6) d (ppm): 9,79 (s, 1H), 7,50-7,43 (m, 2H), 7,37-7,30 (m, 5H), 7,23-7,18 (m, 2H), 7,00 (s, 1H), 6,98-6,94 (m, 1H), 6,86 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 6,68 (d, J= 15,6 Hz, 1H), 6,32-6,27 (m, 2H), 4,25 (d, J= 5,2 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,28 (s, 3H).
LC-MS: Método_A-220, rt = 2,03 (ES+)[M+H]+: 417. (98) (E)-N-[3-(Bencil-metil-amino)-fenil]-3-(3-acetoxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 9,89 (s, 1H), 7,50-7,47 (m, 2H), 7,34-7,30 (m, 3H), 7,27-7,18 (m, 4H), 7,14 (s, 1H), 7,09-7,05 (m, 1H), 7,00-6,97 (m, 1H), 6,67 (d, J= 15,6 Hz, 1H), 6,44 (d, J= 7,6 HzJ H), 4,55 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,99 (s, 3H), 2,28 (s, 3H).
LC-MS: Método_A-220, rt = 2,19 99 (ES+) [M+H]+: 431. (99) (E)-N-[2-Cloro-3-(piridin-4-ilmetoxi)-fenil]-3-(3-acetoxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida hidrocloruro 1H NMR (DMS0-d6) d (ppm): 9,49 (s, 1 H), 8,61 (d, J=5,6Hz, 2H), 7,67 (d, J=8Hz, 1 H), 7,57-7,42 (m, 5H), 7,30 (t, J=SHz, 1 H), 7,22 (d, J=8Hz, 1 H), 7,06-7,01 (m, 2H), 5,32 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,29 (s, 3H).
LC-MS: Método_A-220, rt = 1 ,40 (ES+) [M+H]+: 453. (100) (E)-N-(3-Benciloxi-2-cloro-fenil)-3-(3-acetoxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 9,45 (s, 1 H), 7,65-7,01(m, 13H), 5,24 (s, 2H), 3,84 (s, 2,28 (s, 3H).
LC-MS: Método_A-220, rt = 2,26 (101) (E)-N-(2-Benciloxi-3-Cloro-fenil)-3-(3-acetoxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida 100 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 9,41(s, 1H), 8,06 (m, 1H), 7,54-7,21(m, 10H), 7,16 (t, J=8Hz, 1 H), 6,92 (d, J=15,6Hz, 1 H), 5,02 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,30 (s, 3H).
LC-MS: étodo_A-220, rt = 2,38 (ES+) [M+H]+: 452. (102) (E)-N-(l-Bencil-^-indol-4-il)-3-(3-acetoxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 9,70 (s, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,60-6,84 (m, 14H), 5,43 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,30 (s, 3H).
LC-MS: étodo_A-220, rt = 2,13 (ES+)[M+H]+: 441.
(E)-N-[3-cloro-2-(piridin-4-ilmetoxi)-fenil]-3-(3-acetoxi-4-metoxi-fenil)- 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 9,54 (s, 1H), 8,59 (d, J=4,8Hz, 2H), 8,10 (m, 1H), 7,56- 101 7,50 (m, 4H), 7,38-7,17 (m, 4H), 6,96 (d, J=16Hz, 1 H), 5,06 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,29 (s, 3H).
LC-MS: Método_A-220, rt = 1 ,49 (ES+) [ +HJ+: 453. (104) (E)-3-(3-acetoxi-4-metoxi-fenil)-N-(1-metil-1 H-indol-4-il)-acrilamida 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 9,68 (s, 1 H), 7,89 (m, 1 H), 7,56-7,52 (m, 2H), 7,39 (s, 1 H), 7,31 (d, J=2,8Hz, 1 H), 7,24-7,19 (m, 2H), 7,12 (t, J=8Hz, 1 H), 7,04 (d, J=l 6Hz, 1 H), 6,78 (m, 1 H), 3,84 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 2,3 (s, 3H).
LC-MS: Método_A-220, rt = 1 ,77 (ES+) [M+H]+: 365. (105) (E)-N-(l-Bencil-1H-indol-7-il)-3-(3-acetoxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 9,78 (s, 1 H), 7,52-7,38 (m, 5H), 7,23-7,16 (m, 4H), 7,01 (t, J=7,6Hz, 1 H), 6,92 (m, 3H), 6,67 (d, J=15,6Hz, 1 H), 6,55 (m, 1 H), 5,45 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,30 (s, 3H).
LC-MS: Método_A-220, rt = 2,01 (ES+) [ +H]+: 441 . (106) (E)-3-(3-Acetoxi-4-metoxi-fenil)-N-[3-(3-metil-3H-imidazol-4-ilmetoxi)-fenil]- 102 acrilamida 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 10,11 (s, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,53 (m, 3H), 7,38 (s, 1 H), 7,27-7,2 (m, 3H), 7,05 (s, 1 H), 6,77 (m, 1 H), 6,79 (d, J=15,6Hz, 1 H), 5,08 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 2,29 (s, 3H).
LC-MS: Método_A-220, rt = 1 ,22 (ES+) [M+H]+: 422. (107) (E)-3-(4-Fluoro-3-acetoxi-fenil)-N-(2-fenoximetil-fenil)-acrilamida 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 9,70 (s, 1 H), 7,64-6,88 (m, 14H), 5,14 (s. 2H)5 2,36 (s, 3H).
LC-MS: Método_A-220, rt = 2,18 (ES+) [M+H]+: 406. (108) (E)-3-(3-Acetoxi-4-metoxi-fen¡l)-N-[3-(l-tr¡t¡lo-1H-im¡dazol-4-ilmetox¡)-fen¡l]-acrilamida 103 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 10,07 (s, 1 H), 7,53-7,48 (m, 2H), 7,43-7,36 (m, 12H), 7,22-7,19 (m, 3H), 7,10-7,07 (m, 6H), 7,03 (s, 1 H), 6,73-6,65 (m, 2H), 4,91 (s, 2H)5 3,82 (s, 3H), 2,28 (s, 3H).
LC-MS: Método_A-220, rt = 2,19 (ES+) [M+H]+: 650. (109) (E)-3-(3-Acetoxi-4-metox¡-fenil)-N-[3-(p¡ridin-4-¡lox¡metil)-fenil]-acrilamida H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 10,18 (s, 1 H), 7,73-7,70 (m, 2H), 7,65 (d, J= 8,0 Hz, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 7,53-7,49 (m, 2H), 7,37-7,33 (m, 2H), 7,20 (d, J= 8,8 Hz, 1 H), 6,98 (d, J= 7,2 Hz, 1 H), 6,68 (d, J= 15,6 Hz, 1 H), 6,13-6,09 (m, 2H), 5,09 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,28 (s, 3H).
LC-MS: Método_A-220, rt = 1 ,29 (ES+) [M+H]+: 419. (110) (E)-3-(3-Acetoxi-4-metoxi-fenil)-N-(3-oxazol-5-il-fenil)-acrilamida 104 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 10,29 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,65-7,63 (m, 2H), 7,56-7,52 (m, 2H), 7,45-7,43 (m, 2H), 7,39 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,22 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,71 (d, J= 15,6 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,29 (s, 3H).
LC-MS: Método_A-220, rt = 1 ,61 (ES+) [M+H]+: 379. (111) (E)-3-(3-Acetoxi-4-metoxi-fen¡l)-N-indan-1-¡l-acrilamida 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 8,39 (d, J= 8,0 Hz, 1H),7,46-7,41(m, 2H), 7,30 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,28-7,26 (m, 1H), 7,24-7,16 (m, 4H), 6,54 (d, J= 15,6 Hz, 1H), 5,40 (q, J= 7,6 Hz, 1H), 3,81(s, 3H), 2,99-2,92 (m, 1H)52,87-2,79 (m, 1H), 2,48-2,40 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 1,86-1,82 (m, 1H).
LC-MS: Método_A-220, rt = 1,77 (ES+) [M+H]+: 352. (112) (E)-N-(2-Bencilsulfanilo-fenil)-3-(3-acetoxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 9,28 (s, 1H), 7,78 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,54-7,47 (m, 2H), 105 7,43-7,41(m, 2H), 7,31-7,19 (m, 7H), 7,14-7,10 (m, 1 H), 6,89 (d, J= 15,6 Hz, 1 H), 4,14 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,29 (S3 3H).
LC-MS: Método_A-220, rt = 2,32 (ES+) [ +H]+: 434. (113) ((E)-3-(3-Acetoxi-4-metoxi-fenil)-N-(1-metil-1 H-benzimidazol-2-il)-acrilamida 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 7,60-7,48 (m, 5H), 7,26-7,17 (m, 3H), 6,66 (d, J= 15,2 Hz, 1 H), 3,82 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 2,28 (s, 3H).
LC-MS: Método_A-220, ¡t = 1 ,29 (ES+) [M+H]+: 366. (114) (E)-3-(3-Acetoxi-4-metoxi-fenil)-N-(2-fenoximetil-fenil)-acrilamida LC-MS: Método_A-220, rt = 2,1 (ES+) [M+H]+: 418. (115) (E)-N-Benzoxazol-4-il-3-(3-acetoxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida 106 LC-MS: Método A-220, rt = 1,69 (ES+) [M+H]+: 353. (116) (E)-N-(l-Bencil-1H-benzimidazol-4-il)-3-(3-acetoxi-4-metoxi-fenil)-acrilam¡da 1H NMR (CDCI3) d (ppm): 10,48 (bs, 1H), 8,75 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,50 (m, 5H), 7,35 (m, 4H), 7,02 (m, 2H), 5,50 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,35 (s, 3H). LC-MS: Método_A-220, rt= 1,73 (ES+) [M+H]+: 442. (117) (E)-3-(3-Acetoxi-4-metoxi-fenil)-N-(1-metil-1H-benzim¡dazol-4-il)-acrilamida 1H NMR (CDCI3) d (ppm): 9,69 (bs, 1H), 8,58 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 8,38 (bs, 1H), 7,72 (d, J= 15,6Hz, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,19 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,00 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 6,86 (d, J= 15,6Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 2,37 (s, 3H).
LC-MS: Método_A-220, ¡t = 1,14 (ES+) [M+H]+: 366. 107 (118) (E)-N-(l-Bencil-1H-indazol-7-il)-3-(3-acetoxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida 1H NMR (CDCI3) d (ppm): 8,12 (s, 1 H), 7,71 (m, 1 H), 7,55 (m, 1 H), 7,34 (m, 4H), 7,17 (m, 2H), 7,10 (m, 2H), 6,99 (m, 2H), 6,00 (d, J= 15,6 Hz, 1 H), 5,80 (s, 2H), 3,91(s, 3H), 2,35 (s, 3H).
LC-MS: Método A-220, ¡t = 1 ,79 (ES+) [M+H]+: 442. (119) (E)-3-(3-Acetoxi-4-metoxi-fenil)-N-(1-metil-1 H-benzotriazol-4-il)-acrilamida I 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 10,62 (s, 1 H), 8,30 (dd, J=3,6, 2,0Hz, 1 H), 7,51-7,60 (m, 4H), 7,40 (d, J= 2,0Hz, 1 H), 7,30 (d, J= 15,6 Hz, 1 H), 7,23 (d, J= 3,6 Hz, 1 H), 4,32 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 2,30 (s, 3H).
LC-MS: Método_A-220, rt = 1 ,61 (ES+) [M+H]+: 366. (120) (E)-N-(l-Bencil-1H-indazol-4-il)-3-(3-acetox¡-4-metoxi-fen¡l)-acriiamida H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 10,13 (s, 1 H)5 8,38 (s, 1 H), 7,88 (d, J= 7,6 Hz, 1 H), 7,60-7,55 (m, 2H), 7,42-7,40 (m, 2H), 7,35-7,29 (m, 3H), 7,27-7,22 (ra, 4H), 6,95 (d, J= 16,0 108 Hz, 1H), 5,65 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,29 (s, 3H).
LC-MS: Método_A-220, rt = 2,00 (ES+) [M+H]+: 442. (121) (E)-N-(2-Bencil»2H-indazol-7-il)-3-(3-acetoxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida 1H NMR (CDCI3) d (ppm): 9,23 (bs, 1H), 8,32 (m, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,75 (d, J= 15,2 Hz, 1H), 7,25-7,47 (m, 9H), 7,00 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 6,79 (d, J= 16,0 Hz, 1H), 5,73 (s, 2H), 3,90 (s, 3H)2,36 (s, 3H).
LC-MS: Método A-220, rt = 2,07 (ES+) [M+H]+: 442. (122) (E)-3-(3-Acetoxi-4-metoxi-fenil)-N-(2-metil-2H-indazol-7-il)-acrilamida H NMR (CDCI3) d (ppm): 9,54 (bs, 1H), 8,67 (m, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,75 (d, J= 16,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,45 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,00 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 6,85 (d, J= 16,0 Hz, 1H), 4,42 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 2,36 (s, 3H).
LC-MS: Método_A-220, rt= 1,63 (ES+) [M+H]+: 366. 109 (123) (E)-N-[3-(2,5-Dimetil-2H-pirazol-3-ilmetoxi)-fenil]-3-(3-acetoxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida H NMR (CDCI3) d (ppm): 7,67 (m, 3H), 7,37 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 7,26 (m, 2H), 7,04 (d, J= 8,0 Hz, 1 H), 6,95 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 6,73 (d, J= 8,0 Hz, 1 H), 6,39 (d, J= 15,6 Hz, 1 H), 6,17 (s, 1 H), 5,03 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,30 (s, 3H).
LC-MS: Método_A-220, rt = 1 ,73 (ES+) [M+HJ+: 436. (124) (E)-3-(3-Acetoxi-4-metoxi-fenil)-N-[3-(1-metil-1H-imidazol-2-ilmetoxi)-fenil]-acrilamida H NMR (CDCI3) d (ppm): 10,11(s, 1 H), 7,53-7,49 (m, 2H), 7,47 (s, 1 H), 7,37 (d, J= 2,0 Hz, 1 H), 7,25-7,23 (m, 2H), 7,22-7,19 (m, 2H), 6,87 (s, 1 H), 6,83-6,80 (m, 1 H), 6,69 (d, J= 15,6 Hz, 1 H), 5,10 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 2,28 (s, 3H).
LC-MS: Método_A-220, it = 1 ,14 (ES+) [M+H]+: 422. (125) (E)-3-(3-Acetoxi-4-metoxi-fenil)-N-[2-(3-metoxi-fenoximetil)-fenil]-acrilamida 110 (ES+) [M+H]+: 448. (126) (E)-3-(3-Acetoxi-4-metoxi-fenil)-N-[2-(2-metoxi-fenoximetil)-fenil]-acrilamida (ES+) [M+H]+: 448. (127) (E)-3-(3-Acetoxi-4-metoxi-fenil)-N-[2-(4-metoxi-fenoximetil)-fenH]-acrilamida (ES+) [M+H]+: 448. (128) (E)-N-(2-ciclobutoximetil-feni!)-3-(3-acetoxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida 111 (ES+) [M+H]+: 396. (129) (E)-3-(3-Acetoxi-4-metoxi-fenil)-N-[2-(piridin-4-iloximetil)-fenil)-acrilam (ES+) [M+H]+: 436. (131) (E)-3-(3-Acetoxi-4-metoxi-fenil)-N-[2-(4-imidazol-1-il-fenoximetil)-fenil]- acrilamida 112 (ES+) [M+HJ+: 484. (132) (E)-N-[2-(2-Fluoro-fenoximetil)-fenil]-3-(3-acetoxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida (ES+) [M+H]+: 436. (133) (E)-3-(3-Acetoxi-4-metoxi-fenil)-N-(2-metoximetil-fenil)-acrilamida (ES+) [M+H]+: 356. (134) (E)-N-(3-Bromo-fenil)-3-(4-fluoro-3-acetoxi-fenil)-acrilamida 8r (ES+) [M+H]+: 379. (135) (E)-N-(2-Benciloxi-fenil)-3-(4-fluoro-3-acetoxi-fenil)-acrilamida (ES+) [M+H]+: 406. (136) (E)-N-(2,3-Dicloro-fenil)-3-(4-fluoro-3-acetoxi-fenil)-acrilamida (ES+) [M+H]+: (137) (E)-N-(l-Bencil-1 H-indol-7-il)-3-(4-fluoro-3-acetoxi-fenil)-acrilamida (ES+) [M+H]+: 429. 114 (138) (E)-N-(3-Fluoro-fenil)-3-(3-acetoxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida o 1 H NMR (DMS0-d6) d (ppm): 10,30 (s, 1 H), 7,71 (ddd, J=12,25 Hz, J=l .76 Hz, J=l .54 Hz, 1 H), 7,55 (d, J=15,85 Hz, 1 H), 7,53 (dd, J=8,51 Hz, J= 2,35 Hz, 1 H), 7,38 (d, J=2,05 Hz, 1 H), 7,43-7,29 (m, 2H), 7,21 (d, J=8,80 Hz, 1 H), 6,96-6,81 (m, 1 H), 6,68 (d, J=15,55 Hz, 1 H), 3,83 (s, 3H), 2,29 (s, 3H).
(ES+) [M+H]+: 331.
Ejemplo 8 Preparación de ácidos (E)-3-(3-acetoxi-fenil)-acrílico sustituidos desde los correspondientes ácidos (E)-3-(3-hidroxi-fenil)-acrílico (139) ácido (E)-3-(3-Acetoxi-4-metoxi-fenil)-acrílico Hídrido de sodio (1 ,40 g, 58 mmol) se agregó a una solución de ácido (E)-3-(3-hidrox¡-4-metoxi-fenil)-acrílico (5,15 g, 26,5 mmol) en THF (100 mL) a 0°C. Se permitió que la mezcla resultante alcanzara la TA, y se agregó anhídrido acético (4 mL, 42,4 mmol). Después de agitar a temperatura de reflujo por 6 hrs, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo junto con AcOEt, se lavó con agua, bicarbonato de sodio acuoso, y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El material crudo resultante se trituró con AcOEt. Después de la filtración y secado, se obtuvieron 4,7 g del compuesto ácido (E)-3-(3-acetoxi-4-metox¡- 115 fenil)-acríl¡co, como un polvo blanco.
H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 12,25 (s, 1 H), 7,58-7,50 (m, 3H), 7,16 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 6,41 (d, J= 16,0 Hz, 1 H), 3,82 (s, 3H), 2,29 (s, 3H). LC-MS: Método_A-220, rt = 1 ,14 (ES-) [M-H]-: 235.
Análogamente el acople de ácido acrílico apropiado con anhídrido acético, se preparó el siguiente ácido (E)-3-(3-acetoxi-4-fluoro-fenil)-acrílico: (140) ácido (E)-3-(3-Acetoxi-4-fluoro-fenil)-acrílico 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 12,41(br. s., 1 H), 7,70 (dd, 1 H), 7,65 (ddd, 1 H), 7,56 (d, 1 H), 7,41 (dd, 1 H), 6,52 (d, 1 H), 2,34 (s, 3 H) LC-MS: Método_A-220, rt = 1 ,32 (ES-) [M-H]-: 223.
Ejemplo 9 Preparación de anilidas (E)-3-(3-hidroxi-fenil)-acrílico sustituidas desde los correspondientes derivados de (E)-3-(3-acetoxi-fenil) por hidrólisis ácida Los siguientes compuestos se prepararon por hidrólisis de las anilidas (E)-3-(3-acetoxi-fenil)-acrílico apropiadas de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 2: 116 (141) (E)-N-(5-Cloro-2-fenoximet¡l-fenil)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fen¡l)-acrilamida Cl 1H NMR (DMS0-d6) d (ppm): 9,63 (s, 1 H)3 9,19 (s, 1 H), 7,85 (d, J= 2,05 Hz, 1 H), 7,51 (d, J= 7,92 Hz, 1 H), 7,47 (d, J= 15,85 Hz, 1 H), 7,36-7,21(m, 3H), 7,14-6,84 (m, 6H), 6,71 (d, J= 15,85 Hz, 1 H), 5,15 (s, 2H), 3,81(s, 3H).
LC-MS: Método_N-254, rt = 2,51 (ES+) [M+H]+: 410. (142) (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-fenoximetil-fenil]-acrilamida hidrocloruro 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 10,35 (bs, 1 H), 9,52 (s, 1 H), 7,47-7,41(m, 1 H), 7,40 (d, J= 15,55 Hz, 1 H), 7,34-7,22 (m, 2H), 7,13 (d, J= 2,64 Hz, 1 H), 7,09-6,87 (m, 7H), 6,66 (d, J= 16,14 Hz, 1 H), 5,06 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,83-3,72 (m, 2H), 3,57-3,42 (m, 2H), 3,22-2,98 (m, 4H), 2,83 (d, J= 4,70 Hz, 3H).
LC-MS: Método N-254, rt = 1 ,64 117 (ES+) [ +H]+: 474. (143) (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-[2-(3-trifluorometil-fenoximetil)-fenil]-acrilamida F F 1H NMR (DMS0-d6) d (ppm): 9,59 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 7,65 (dd, J= 8,07 Hz, J= 1,03 Hz, 1H), 7,57-7,49 (m, 2H), 7,45 (d, J= 15,85 Hz, 1H), 7,36 (td, J= 7,70 Hz, J= 1,61Hz, 1H), 7,33-7,27 (m, 3H), 7,23 (td, J= 7,34 Hz, J= 1,17 Hz, 1H), 7,05 (d, J= 2,05 Hz, 1H), 7,03 (dd, J= 8,51 Hz, J= 2,05 Hz, 1H), 6,96 (d, J= 8,51 Hz, 1H), 6,68 (d, J= 15,85 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 3,81 (s, 3H).
LC-MS: Método_N-254, rt = 2,52 (ES+) [M+HJ+: 444. (144) (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-[2-(3-cloro-fenoximetil)-fenil)-acrilamida 1HNMR (DMSO-d6) d (ppm): 9,57 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 7,64 (d, J= 7,34 Hz, 1H), 7,49 (dd, J= 7,63 Hz, J= 1,17 Hz, 1H), 7,45 (d, J= 15,55 Hz, 1H), 7,36 (td, J= 7,63 Hz, J= 1,47 Hz, 1H), 7,31 (t, J= 8,22 Hz, 1H), 7,22 (td, J= 7,63 Hz, J= 1,17 Hz, 1H), 7,13-6,90 118 (m, 6H), 6,69 (d, J= 15,55 Hz, 1 H), 5,17 (s, 2H), 3,81(s, 3H).
LC-MS: Metodo_N-254, rt = 2,59 (ES+) [M+H]+: 410. (145) (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-[2-(4-morfo^ acrilamida hidrocloruro 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 9,70 (s, 1 H), 9,17 (bs, 1 H), 7,63-7,54 (m, 1 H), 7,53-7,40 (m, 4H), 7,35 (td, J= 7,70 Hz, J= 1 ,61 Hz, 1 H), 7,27-7,17 (m, 1H), 7,12-6,92 (m, 5H), 6,70 (d, J= 15,55 Hz, 1 H), 5,18 (s, 2H), 4,30-4,20 (m, 2H), 4,00-3,85 (m, 2H), 3,82 (s, 3H) 3,77-3,59 (m, 2H), 3,28-3,13 (m, 2H), 3,13-2,93 (m, 2H).
LC-MS: Método_N-254, rt = 1 ,66 (ES+) [M+H]+: 475. (146) (E)^-(4-Fluoro-3-hidroxi-fenil)-N-{2-[4-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-fenoximetil]-fenil}-acrilamida trifluoroacetato (purificación por cromatografía líquida, eluyente agua, acetonitrilo, ácido trifluoroacético) 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 9,65 (bs, 1 H), 7,59 (d, J= 7,34 Hz, 1 H), 7,48 (dd, J= 7,63 119 Hz, J= 1,47 Hz, 1H), 7,43 (d, J= 15,55 Hz, 1H), 7,33 (td, J= 7,63 Hz, J= 1,76 Hz, 1H), 7,27-7,17 (m, 1H), 7,17-7,00 (m, 2H), 6,95-6,79 (m, 5H), 6,71(d, J= 15,85 Hz, 1H), 5,06 (s, 2H)34,17 (m, 1H), 2,64-2,54 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,14-2,02 (m, 2H), 1,97-1,74 (m, 2H), 1,74-1,44 (m, 2H).
LC-MS: Método_N-254, rt = 2,63 (ES+) [M+H]+: 477.
(E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-[2-(2-trifluorometil-fenoximetil)-fenil]- 1H N R (DMSO-d6) d (ppm): 9,60 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 7,73-7,56 (m, 3H), 7,51 (dd, J= 7,63 Hz, J= 1,17 Hz, 1H), 7,46 (d, J= 15,55 Hz, 1H), 7,35 (td, J= 7,70 Hz, J= 1,61Hz, 1H), 7,31-7,19 (m, 2H), 7,17-6,91(m, 4H), 6,68 (d, J= 15,85 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H), 3,82 (s, 3H).
LC-MS: Método_N-254, it = 2,49 (ES+) [M+H]+: 444. (148) (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-{2-[3-(piperidin-4-Moxi)-fenoximetil]-fen acrilamida 120 1H NMR (DMSO-d6) 6 (ppm): 9,57 (s, 1H), 7,62 (d, J= 7,63 Hz, 1H), 7,51-7,45 (m, 1H), 7,45 (d, J= 15,55 Hz, 1H), 7,34 (td, J= 7,78 Hz, J= 1,47 Hz, 1H), 7,21 (td, J= 7,63 Hz, J= 1,17 Hz, 1H), 7,19-7,12 (m, 1H), 7,09-7,00 (m, 2H), 6,97 (d, J= 8,22 Hz, 1H), 6,69 (d, J= 15,85 Hz, 1H), 6,60-6,45 (m, 3H), 5,12 (s, 2H), 4,50-4,21(m, 1H), 3,81(s, 3H), 2,96 (dt, J= 12,91, J= 4,40 Hz, 2H), 2,62 (ddd, J= 12,62 Hz, J= 9,83, J= 2,79 Hz, 2H), 1,99-1,73 (m,2H), 1,53-1,40 (m, 2H).
LC-MS: Método_NI, rt = 2,06 (ES+) [M+H]+: 475. (149) (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-{2-[4-(piperidin-4-iloxi)-fenoximetil]-fenil}-acrilamida hidrocloruro 1HNMR (DMSO-d6) d (ppm): 9,60 (s, 1H), 9,14 (bs, 1H), 7,60 (d, J= 7,92 Hz, 1H), 7,52-7,38 (m, 2H), 7,37-7,26 (m, 1H), 7,25-7,16 (m, 1H), 7,12-6,82 (m, 7H), 6,69 (d, J= 15,85 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,43-4,31(m, 1H), 3,81(s, 3H), 3,18-3,00 (m, 2H), 2,96-2,78 (m, 121 2H), 2,09-1 ,78 (m, 2H), 1 ,78-1 ,54 (m, 2H).
LC-MS: Método_NI, rt = 1,98 (ES+) [M+H]+: 475. (150) (E)-3-(4-cloro-3-hidroxi-fenil)-N-{2-[3-(piperidin-4-iloxi)-fenoximetil]-fenil}-acrilamida 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 9,70 (s, 1H), 7,62 (d, J= 7,63 Hz, 1H), 7,52-7,46 (m, 1H), 7,48 (d, J= 15,85 Hz, 1H), 7,39 (d, J= 8,22 Hz, 1H), 7,34 (dd, J= 7,92 Hz, J= 1,47 Hz, 1H), 7,23 (td, J= 7,34 Hz, J= 0,88 Hz, 1H), 7,18-7,11(m, 2H), 7,06 (dd, J= 8,22 Hz, J= 1,76 Hz, 1H), 6,82 (d, J= 15,55 Hz, 1H), 6,67-6,47 (m, 3H), 5,12 (s, 2H), 4,55-4,25 (m, 1H), 3,05-2,88 (m, 2H), 2,60 (ddd, J= 12,62 Hz, J= 9,98 Hz, J= 2,64 Hz, 2H), 1,97-1,76 (m, 2H), 1,55-1,34 (m,2H) LC-MS: Método JM2, rt = 4,58 (ES+) [M+H]+: 479. (151) (E)-3-(3-hldroxi-4-metoxi-fenil)-N-{2-[4-(1-metil^iperidin-4-il)-fenoximetil]-fenil}-acrilamida 122 1H NMR (DMS0-d6) d (ppm): 9,59 (s, 1H), 9,17 (bs, 1H), 7,61(d, J= 7,92 Hz, 1H), 7,48 (dd, J= 8,51, J= 1,47 Hz, 1H), 7,44 (d, J= 15,55 Hz, 1H), 7,33 (td, J= 7,70, J= 1,61Hz, 1H), 7,21(td, J= 7,63, 1,17 Hz, 1H), 7,17-7,09 (m, 2H), 7,08-7,01 (m, 2H), 6,97 (d, J= 8,22 Hz, 1H), 6,94-6,86 (m, 2H), 6,68 (d, J= 15,85 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 3,81(s, 3H), 2,97-2,77 (m, 2H), 2,46-2,30 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,09-1,86 (m, 2H), 1,74-1,52 (m, 4H) LC-MS: Método_N-254, rt= 1,80 (ES+) [M+H]+: 473. (152) (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-{2-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-fenoximetil]-fenil}-acrilamida 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 10,46 (bs, 1H), 9,75 (s, 1H), 7,65 (d, J= 7,34 Hz, 1H), 7,55 (dd, J= 7,63, J= 1,17 Hz, 1H), 7,45 (d, J= 15,55 Hz, 1H), 7,37 (td, J= 7,63, J= 1,47 Hz, 1H), 7,25 (td, J= 7,48, J= 1,17 Hz, 1H), 7,11-6,82 (m, 7H), 6,72 (d, J= 15,85 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 3,81(s, 3H), 3,60-3,45 (m, 2H), 3,45-3,31 (m, 2H), 3,21-3,01(m, 2H), 3,01- 123 2,87 (m, 2H), 2,78 (d, J= 4,69 Hz, 3H) LC-MS: Método_N-254, rt= 1,70 (ES+) [M+H]+: 474. (153) (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-{2-[3-(1-methy]-piperidin-4-iloxi)-fenoximetil]-fenil}-acrilamida hidrocloruro H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 9,52 (s, 1H), 9,17 (bs, 1H), 7,71 (d, J= 7,63 Hz, 1H), 7,56 (dd, J= 7,63, J= 1,47 Hz, 1H), 7,45 (d, J= 15,55 Hz, 1H), 7,34 (td, J= 7,70, J= 1,61Hz, 1H), 7,27-7,16 (m, 1H), 7,11-6,82 (m, 7H), 6,67 (d, J= 15,55 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,27 (tt, J= 7,89, J= 3,85 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,63-2,53 (m, 2H), 2,11(s, 3H), 2,17-2,02 (m, 2H), 1 ,94-1 ,75 (m, 2H), 1 ,73-1 ,53 (m, 2H) LC-MS: Método_N3, rt = 2,64 (ES+) [M+H]+: 489. (154) (E)-3-(4-Cloro-3-hidroxi-fenil)-N-(3-Cloro-fenil)-acrilamida 1H NMR (DMSO-CIO) d (ppm): 10,41(bs, 1H)510,38 (s, 11-1)57,92 (t, J= 2,05 Hz, 1H), 7,53 (ddd, J= 8,22, J= 1 ,91 , J= 1 ,03 Hz, 1 H), 7,50 (d, J= 15,85 Hz, 1 H), 7,40 (d, J= 8,22 Hz, 1H), 7,37 (t, J= 8,22 Hz, 1H), 7,19 (d, J= 1,76 Hz, 1H), 7,13 (ddd, J= 7,92, J= 2,05, J= 0,88 Hz, 1H), 7,08 (dd, J= 8,36, J= 1,91Hz, 1H)56,71(d, J= 15,55 Hz, 1H).
LC-MS: Método N4, rt = 4,45 124 (ES+) [M+H]+: 308. (155) (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-{2-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-fenoximetil]-fenil}-acrilamida 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 9,76 (s, 1H), 9,61(d, J= 1,76 Hz, 1H), 8,01(dd, J= 1,76, J= 1,17 Hz, 1H), 7,68-7,48 (m, 3H), 7,44 (d, J= 15,85 Hz, 1H), 7,40-7,31(m, 1H), 7,28-7,15 (m, 3H), 7,08-7,00 (m, 3H), 6,97 (t, J= 8,80 Hz, 1H), 6,75 (d, J= 15,85 Hz51H), 5,29 (s, 2H), 3,81(s, 3H), 2,34 (d, J= 1,17 Hz, 3H) LC-MS: Método Nl,rt= 1,85 (ES+) [M+H]+: 456. (156) (E)-3-(2-cloro-3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-(3-Cloro-fenil)-acriiamida 1H NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 0,44 (s, 1H), 7,94 (t, J= 2,05 Hz, 1H), 7,85 (d, J= 15,55 Hz, 1H), 7,54 (ddd, J= 8,29, J= 1,98, J= 0,88 Hz, 1H), 7,36 (t, J= 8,07 Hz, 1H), 7,26 (d, J= 8,51Hz, 1H), 7,12 (ddd, J= 8,00, J= 2,13, J= 1,03 Hz, 1H), 7,06 (d, J= 8,80 Hz51H), 6,77 (d, J= 15,55 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H).
LC-MS: Método_N2, rt = 1,85 (ES+) [M+H]+: 456. 125 (157) (E)-3-(4-Fluoro-3-hidroxi-fenil)-N-[3-(piridin-4-ilmetilsulfanilo)-fenil]-acrilamida (Reacción se lleva a cabo en MeOH, purificación en columna cromatográfica) 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 10,17 (s, 1 H), 10,08 (s, 1 H), 8,42-8,55 (m, 2H), 7,77 (t, J=l .76 Hz, 1 H), 7,40-7,52 (m, 2H), 7,33-7,40 (m, 2H), 7,14-7,30 (m, 3H), 6,99-7,12 (m, 2H), 6,64 (d, J=l 5,55 Hz, 1 H), 4,25 (s, 2H).
LC-MS: MétodoJM-254, it = 1 ,55 (ES+) [M+H]+: 381 . (158) (E)-N-(l-Bencil-l H-indazol-7-il)-3-(4-fluoro-3-hidroxi-fenil)-acrilamida (Purificación por cromatografía líquida) H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 10,11 (bs, 2H), 8,19 (s, 1 H), 7,71(d, J=7,63 Hz, 1 H), 7,45 (d, J=l 5,55 Hz, 1 H), 7,03-7,30 (m, 8H), 6,90-7,03 (m, 2H), 6,71 (d, J=l 5,55 Hz, 1 H), 5,67 (s, 2H).
LC-MS: Método_N-254, rt = 2,02 (ES+) [M+H]+: 388. (159) (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-{2-[4-(1-metil-piperidiTT-4-iloxi)-fenoximeti fenilj-acrilamida hidrocloruro 126 (Purificación por cromatografía líquida, eluyente agua, acetonitrilo, ácido trifluoroacético. La sal trifluoroacetato obtenida se trata con un cartucho PS-HCO3 y se convierte a la correspondiente sal hidrocloruro con Hcl/Et20) 1H NMR (DMSO-d6 +Na2C03) d (ppm): 9,58 (s, 1 H), 7,61(d, J=7,92 Hz, 1 H), 7,48 (dd, J=7,63, 1 ,47 Hz, 1 H), 7,44 (d, J=15,85 Hz, 1 H), 7,33 (td, J=7,63, 1 ,76 Hz, 1 H), 7,21 (td, J=7,63, 1 ,17 Hz, 1 H), 7,06 (d, J=1 ,76 Hz, 1 H), 7,03 (dd, J=8,51 , 1 ,76 Hz, 1 H), 6,96 (d, J=8,22 Hz, 1 H), 6,79-6,93 (m, 4H), 6,68 (d, J= 5,55 Hz, 1 H), 5,07 (s, 2H), 4,17 (ddd, J=8,22, 4,55, 4,25 Hz, 1 H), 3,81(s, 3H), 2,54-2,68 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,05-2,14 (m, 2H), 1 ,75-1 ,99 (m, 2H), 1 ,42-1 ,74 (m, 2H).
LC-MS: Método_N3 it = 2,62 (ES+) [M+HJ+: 489. (160) (E)-N-(3-Bencil-3H-benzoimidazol-4-il)-3-(4-fluoro-3-hidroxi-fenil)-acrilamida (Reacción se lleva a cabo en MeOH, purificación por trituración con acetonitrilo) 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 10,28 (bs, 1 H), 10,15 (bs, 1 H), 9,28 (s, 1 H), 7,73 (d, 127 J=7,92 Hz, 1 H), 7,48 (dd, J=7,92 Hz, 1 H), 7,40 (d, J=15,85 Hz, 1 H), 7,15-7,35 (m, 6H), 7,02-7,15 (m, 3H), 6,67 (d, J=15,55 Hz, 1 H), 5,77 (s, 2H).
LC-MS: Método_N rt = 1 ,52 (ES+) [M+H]+: 388.
(E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-[2-(4-trifluoiOmetil-fenoximetil)-fenM]- (Reacción se lleva a cabo en MeOH, purificación por columna cromatográfica) H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 9,62 (s, 1 H), 9,16 (bs, 1 H), 7,55-7,71 (m, 3H), 7,50 (dd, J=7,78, 1 ,32 Hz, 1 H), 7,45 (d, J=l 5,55 Hz, 1 H), 7,36 (td, J=7,70, 1 ,61 Hz, 1 H), 7,23 (td, J=7,48, 1 ,17 Hz, H), 7,13-7,19 (m, 2H), 6,90-7,08 (m, 3H), 6,68 (d, J=15,55 Hz, 1 H), 5,23 (s, 2H), 3,81 (s, 3H).
LC-MS: Método Jsf-254, rt = 2,65 (ES+) [M+H]+: 444. (162) (E)-N-[2-(2-cloro-fenoximetil)-fenil]-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida 128 (Reacción se lleva a cabo en DCM/MeOH) 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 9,59 (s, 1 H), 9,17 (s, 1 H), 7,66 (d, J=7,04 Hz, 1 H), 7,54 (dd, J=7,63, 1 ,47 Hz, 1 H), 7,40-7,51(m, 2H), 7,12-7,40 (m, 4H), 6,91-7,09 (m, 4H), 6,68 (d, J=15,55 Hz5 1 H), 5,25 (s, 2H), 3,82 (s, 3H).
LC-MS: Método_N-254, rt = 2,47 (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-[l-(4-imidazol-1-il-Bencil)-1 H-indol-7-¡l]- (Reacción se lleva a cabo en MeOH, purificación en columna cromatográfica) 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 9,77 (s, 1 H), 9,19 (s, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 7,29-7,69 (m, 6H), 6,86-7,12 (m, 8H), 6,48-6,67 (m, 2H), 5,50 (s, 2H), 3,82 (s, 3H).
LC-MS: Método_N-254, rt = 1 ,60 (ES+) [M+H]+: 465. 129 (164) (E)-3-(4-Fluoro-3-hidroxi-fenil)-N-[l-(4-imidazol-1-il-Bencil)-1 H-indol-7-il]-acrilamida (Reacción se lleva a cabo en MeOH, purificación por columna cromatográfica) 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 10,14 (bs, 1 H), 9,87 (s, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 7,43-7,54 (m, 4H), 7,38 (d, J=15,81 Hz, 1 H), 7,13-7,25 (m, 2H), 6,89-7,09 (m, 6H), 6,63 (d, J=l 5,81 Hz, 1 H), 6,56 (d, J=3,12 Hz, 1 H), 5,49 (s, 2H).
LC-MS: Método_N-254, rt = 1 ,62 (ES+) [M+H]+: 453. (165) (E)-3-(3-Hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-{2-[4-(1-metil-piperidin-4-ilometil)-fenoximetil]-fenil}-acrilamida (Reacción se lleva a cabo en MeOH, purificación por columna cromatográfica) 130 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 9,57 (s, 1H), 9,16 (bs, 1H), 7,61(d, J=7,92 Hz, 1H), 7,49 (dd, J=7,63, 1 ,47 Hz, 1 H), 7,44 (d, J=15,85 Hz, 1 H), 7,33 (td, J=7,70, 1 ,61 Hz, 1 H), 7,14-7,26 (m, 1H), 6,81-7,14 (m, 7H), 6,68 (d, J=15,85 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 3,81(s, 3H), 2,59-2,81(m, 2H), 2,40 (d, J=6,75 Hz, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,63-1,85 (m, 2H), 1,43-1,53 (m, 2H), 1,23-1,41(171, 1H), 1,07-1,21(171, 2H).
LC-MS: Metodo_N3, rt = 2,77 (ES+) [M+H]+: 487. (166) (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-{2-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenoximetil]-fenil}-acrilamida hidrocloruro (Reacción se lleva a cabo en MeOH, purification by trituration with etil éter) 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 10,25 (bs, 1H), 9,65 (s, 1H), 7,61(d, J=7,04 Hz, 1H), 7,48 (dd, J=7,63, 1,47 Hz, 1H), 7,45 (d, J=15,55 Hz, 1H), 7,34 (td, J=7,63, 1,47 Hz, 1H), 7,21 (td, J=7,34, 1,17 Hz, 1H), 7,15 (t, J=8,22 Hz, 1H), 7,01-7,10 (m, 2H), 6,97 (d, J=8,22 Hz, 1H), 6,71 (d, J=l 5,55 Hz, 1H), 6,55-6,64 (m, 2H), 6,51 (dd, J=7,92, 2,05 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,74-3,85 (m, 2H), 3,41-3,54 (m, 2H), 2,91-3,20 (m, 4H), 2,81(d, J=4,69 Hz, 3H). LC-MS: Método_N-254, rt = 1,67 (ES+) [M+H]+: 474. (167) (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-{2-[4-(4-metil-imidazol-1-il)-fenoxime^ fenil}-acrilamida hidrocloruro 131 (Reacción se lleva a cabo en MeOH, purificación por trituración con etil éter) 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 9,72 (s, 1H), 9,38 (d, J=1,47 Hz, 1H), 9,19 (bs, 1H), 7,85 (t, J=1,32 Hz, 1H), 7,55-7,73 (m, 3H), 7,50 (dd, J=7,63, 1,47 Hz, 1H), 7,44 (d, J=15,55 Hz, 1H), 7,36 (td, J=7,63, 1,47 Hz, 1H), 7,14-7,30 (m, 3H), 7,00-7,09 (m, 2H), 6,96 (d, J=8,22 Hz, 1H), 6,71(d, J=15,55 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 3,81(s, 3H), 2,33 (d, J=0,88 Hz, 3H).
LC-MS: Método_N-254, rt= 1,61 (ES+) [M+H]+: 456. (168) (E)-N-(l-Bencil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-7-il)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida (Reacción se lleva a cabo en MeOH, purificación por cromatografía líquida) 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 9,49 (bs, 1H), 9,21(bs, 1H), 7,27 (d, J=15,85 Hz, 1H), 7,11-7,24 (m, 4 H), 6,88-7,10 (m, 7H), 6,40 (d, J=15,55 Hz, 1H), 5,00 (s, 2H), 3,82 (s, 132 3H), 3,77 (s, 2H).
LC-MS: Método_N-254, rt (ES+) [M+H]+: 415. (169) (E)-N-(3-cloro-naftalen-1-il)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida Cl (Reacción se lleva a cabo en MeOH, purificación por cromatografía líquida) 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 10,14 (bs, 1 H), 9,22 (bs, 1 H), 8,19-8,33 (m, 1 H), 8,12 (d, J=2,05 Hz, 1 H), 7,90-7,99 (m, 1 H), 7,87 (d, J=2,05 Hz, 1 H), 7,58-7,68 (m, 2H), 7,53 (d, J=l 5,55 Hz, 1 H), 7,01-7,17 (m, 3H), 6,97 (d, J=15,55 Hz, 1 H), 3,83 (s, 3H).
LC-MS: Método_N5, rt = 2,33 (ES+) [M+H]+: 354. (170) (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-[2-(2-metil-2H^irazol-3-iloximetil)-fenil]-acrilamida (Reacción se lleva a cabo en MeOH, purificación por columna cromatográfica) 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 9,65 (s, 1 H), 9,20 (bs, 1 H), 7,59 (dd, J=8,07, 1 ,03 Hz, 1 H), 7,51 (dd, J=7,78, 1 ,32 Hz, 1 H), 7,45 (d, J=15,85 Hz, 1 H), 7,37 (td, J=7,70, 1 ,61 Hz, 1 H), 7,20-7,28 (m, 1 H), 7,18 (d, J=2,05 Hz, 1 H), 7,00-7,10 (m, 2H), 6,97 (d, J=8,22 Hz, 1 ), 6,69 (d, J=15,55 Hz, 1 H), 5,64 (d, J=2,05 Hz, 1 H), 5,17 (s, 2H), 3,81(s, 3H), 3,53 (s, 3H). LC-MS: Método_NI, rt = 2,23 133 (ES+) [M+H]+: 380. (171) (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-[2-(3-piperazin-1-il-fenoximetil)-fenil]-acrilamida (Reacción se lleva a cabo en MeOH, purificación por columna cromatográfica seguido por trituración con DCM y etil éter) 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 9,56 (s, 1 H), 7,62 (d, J=7,34 Hz, 1 H), 7,45-7,52 (m, 1 H), 7,44 (d, J=15,55 Hz, 1 H), 7,33 (td, J=7,70, 1 ,61 Hz, 1 H), 7,16-7,26 (m, 1 H), 7,00-7,15 (m, 3H), 6,97 (d, J=8,22 Hz, 1 H), 6,68 (d, J=15,55 Hz, 1 H), 6,48-6,57 (m, 2H), 6,35-6,45 (m, 1 H), 5,10 (s, 2H), 3,81(s, 3H), 2,94-3,12 (m, 4H), 2,78-2,91(m, 4H).
LC-MS: Método_NI, rt = 1 ,96 (ES+) [M+H]+: 460. (172) (E)-3-(3-h¡droxi-4-metoxi-fenil)-N-[l-(1-metil-1H-imidazol-4-ilmetil)-1 H-ind il]-acrilamida (Reacción se lleva a cabo en MeOH, purificación por columna cromatográfica) 134 1H NMR (DMS0-d6) d (ppm): H N R (DMS0A6) d (ppm): 11,64 (s, 1H), 9,17 (bs, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,51(d, J=15,55 Hz, 1H), 7,24-7,39 (m, 3H), 7,19 (s, 1H), 6,87-7,09 (m, 4H), 6,70 (d, J=15,55 Hz, 1H), 6,41 (d, J=2,93 Hz, 1H), 5,34 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,64 (s, 3H).
LC-MS: Metodo_N5, rt = 1 ,43 (ES+) [M+H]+: 403. (173) (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-[l-(1-metil-1H-pirazol-3-ilmetil)-1H-indol-7-il]-acrílamida (Reacción se lleva a cabo en MeOH, purificación por columna cromatográfica) 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 1H NMR (DMSOd6) d (ppm): 10,10 (s, 1H), 9,20 (bs, 1H), 7,57 (d, J=1,76 Hz, 1H), 7,47 (d, J=15,85 Hz, 1H), 7,41(d, J=7,63 Hz, 1H), 7,35 (d, J=3,23 Hz, 1H), 6,88-7,19 (m, 5H), 6,71(d, J=15,85 Hz, 1H), 6,45 (d, J=2,93 Hz, 1H), 6,02 (d, J=2,05 Hz, 1H), 5,41(s, 2H), 3,81(s, 3H), 3,78 (s, 3H).
LC-MS: Método_N2, rt = 4,52 (ES+) [M+H]+: 403. (174) (E)-3-(3-hidroxi-fenil)-N-(2-fenoximetil-fenil)-acrilamida 135 (Reacción se lleva a cabo en MeOH, purificación por cromatografía líquida) H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 9,68 (s, 1H), 9,58 (s, 1 H), 7,61 (d, J=7,34 Hz, 1 H), 7,50 (dd, J=7,63, 1 ,47 Hz, 1 H), 7,49 (d, J=15,55 Hz, 1 H), 7,35 (td, J=7,92, 1 ,47 Hz, 1 H), 7,18-7,32 (m, 4H), 7,02-7,07 (m, 1H), 6,90-7,02 (m, 4H), 6,84 (d, J=15,85 Hz, 1 H), 6,81 (ddd, J=7,92, 2,35, 0,88 Hz, 1 H), 5,14 (s, 2H).
LC-MS: Método_N2, rt = 5,26 (ES+) [M+H]+: 346. (175) (E)-N-(3-cloro-fenil)-3-(2,4-d¡fluoro-3-hidroxi-fenil)-acrilamida (Reacción se lleva a cabo en MeOH/DCM, purification por trituración con AcOEt y etil éter) 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 10,44 (s, 1 H), 10,36 (bs, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 7,49-7,58 (m, 1 H), 7,58 (d, J=16,14 Hz, 1 H), 7,37 (t, J=7,92 Hz, 1 H), 7,05-7,27 (m, 3H), 6,85 (d, J=16,14 Hz, 1 H).
(ES+) [M+H]+: 310.
Ejemplo 10 Preparación de anilidas (E)-3-(3-hidroxi-fenil)-acrílico sustituidas a partir de los correspondientes ácidos (E)-3-(3-acetoxi-fenil)-acrílico 136 De acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 4, los siguientes compuestos fueron preparados a través del acople del ácido acrílico apropiado con la anilina apropiada y realizando las purificaciones cromatográficas cuando fuese necesario: (176) (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-[2-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenoximeti acrilamida hidrocloruro 1H NMR (DMS0-d6) d (ppm): 9,61 (bs, 1 H), 7,61 (d, J= 7,92 Hz, 1 H), 7,49 (dd, J= 7,63 Hz, J= 1 , 17 Hz, 1 H), 7,44 (d, J= 15,85 Hz, 1 H), 7,34 (td, J= 7,56 Hz, J= 1 ,61 Hz, 1 H), 7,28-7,12 (m, 3H), 7,12-6,83 (m, 5H), 6,68 (d, J= 16,14 Hz, 1 H), 5,11(s, 2H), 3,81(s, 3H), 3,47 (s, 2H), 2,44-2,31(m, 4H), 1 ,77-1 ,54 (m, 4 H).
LC-MS: Método_N-254, rt = 2,51 (ES+) [M+HJ+: 459. (177) (E)-3-(3-hidroxi^metoxi-fenil)-N-{2-[4-(4-metil^iperazin-1-ilmetil)-fenoximetil]-fenil}-acrilamida 137 1H NMR (DMS0-d6) d (ppm): 9,58 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 7,61 (d, J= 7,34 Hz51H), 7,49 (dd, J=7,63 Hz, J= 1,17 Hz, 1H), 7,44 (d, J= 15,55 Hz, 1H), 7,34 (td, J= 7,70 Hz, J= 1,61Hz, 1H), 7,28-7,11 (m, 3H), 7,10-6,99 (m, 2H), 6,99-6,88 (m, 3H), 6,67 (d, J= 15,55 Hz, 1H), 5,11(s, 2H), 3,81(s, 3H), 3,35 (s, 2H), 2,44-2,20 (m, 8H), 2,13 (s, 3H).
LC-MS: Método_N-254, ¡t = 1 ,46 (ES+) [M+HJ+: 488. (178) (E)-3-(3-hidrox¡-4-metoxi-fenil)-N-[2-(4-p¡peridin-1-ilmetil-fenoximeti acrilamida trifluoroacetato (purificación por cromatografía líquida, eluyente agua, acetonitrilo, ácido trifluoroacético) 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 9,64 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 9,08 (bs, 1H)57,61-7,56 (m, 1H), 7,52-7 '.47 (m, 1H), 7,44-7,33 (m, 3H), 7,23 (td, J= 7,63 Hz, J= 1,17 Hz, 1H), 7,1- 138 6,89 (m, 5H), 6,68 (d, J= 15,55 Hz, 1 H), 5,17 (s, 2H), 4,19 (d, J= 5,28 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,27-3,21 (m, 2H), 2,97-2,66 (m, 2H), 1 ,90-1 ,75 (m, 2H), 1 ,75-1 ,46 (m, 3H), 1 ,46-1 ,20 (m, 1 H) LC-MS: Método N-254, rt = 1 ,71 (ES+) [M+H]+: 473. (179) (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-{l-[3-(1-metil^iperidin-4-iloxi)-Bencill-1H-indol-7-il}-acrilamida 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 9,71 (s, 1 H), 7,55-7,28 (m, 3H), 7,19-6,86 (m, 6H), 6,78-6,65 (m, 1 H), 6,64-6,49 (m, 2H), 6,46-6,31 (m, 2H), 5,42 (s, 2H), 4,23-3,98 (m, 1 H), 3,81 (s, 3H), 2,47-2,40 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 2,04-1 ,89 (m, 2H), 1 ,79-1 ,64 (m, 2H), 1 ,55-1 ,35 (m, 2H).
LC-MS: MétodoJM 1 , rt = 2,00 (ES+) [M+H]+: 512. (180) (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-{2-[2-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-fenoximeti fenil}-acrilamida 139 1H NMR (DMS0-d6) d (ppm): 9,52 (s, 1H), 9,17 (bs, 1H)37,71(d, J= 7,63 Hz, 1H), 7,56 (dd, J= 7,63, J= 1,47 Hz, 1H), 7,45 (d, J= 15,55 Hz, 1H), 7,34 (td, J= 7,70, J= 1,61Hz, 1H), 7,27-7,16 (m, 1H), 7,11-6,82 (m, 7H), 6,67 (d, J= 15,55 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,27 (tt, J= 7,89, J= 3,85 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,63-2,53 (m, 2H), 2,11(s, 3H), 2,17-2,02 (m, 2H), 1 ,94-1 ,75 (m, 2H), 1 ,73-1 ,53 (m, 2H).
LC-MS: Método_N3, rt = 2,64 (ES+) [M+H]+: 489. (181) (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-{2-[3-(1-m^ fenilj-acrilamida 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 9,58 (s, 1H), 9,16 (bs, 1H), 7,62 (d, J= 7,92 Hz, 1H), 7,49 (dd, J= 7,92, J= 1,47 Hz, 1H), 7,45 (d, J= 15,55 Hz, 1H), 7,34 (td, J= 7,56, J= 1,61Hz, 1H), 7,21 (td, J= 7,63, J= 1,17 Hz, 1H), 7,20 (t, J= 7,92 Hz, 1H), 7,08-7,01 (m, 2H), 6,97 (d, J= 8,51 Hz, 1H), 6,89-6,77 (m, 3H), 6,69 (d, J= 15,55 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 3,81(s, 3H), 3,01-2,83 (m, 2H), 2,47-2,36 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,18-2,03 (m, 2H), 1,83-1,68 (m, 140 2H), 1 ,68-1 ,52 (m, 2H).
LC-MS: Método_NI, rt = 1 ,97 (ES+) [M+H]+: 473. (182) (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-{2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenoximetil]-fenil}-acrilamida trifluoroacetato (Deacetilación llevada a cabo en MeOH, purificación final por cromatografía líquida, eluyente agua, acetonitrilo, ácido trifluoroacético) 1 H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 9,57 (s, 1 H), 9,48 (bs, 1 H), 9,16 (s, 1 H), 7,59 (d, J=7,63 Hz, 1 H), 7,40-7,50 (m, 2H), 7,27-7,37 (m, 1 H), 7,17-7,25 (m, 1 H), 7,00-7,08 (m, 2H), 6,94-7,00 (m, 1 H), 6,93 (s, 4H)5 6,67 (d, J=15,85 Hz, 1 H), 5,08 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,62 (bs, 2H), 3,46 (bs, 2H), 3,15 (bs, 2H), 2,76-2,99 (m, 5H).
LC-MS: Método_N-254, it = 1 ,64 (ES+) [M+H]+: 474. (183) (E)-3-(4-Fluoro-3-hidroxi-fenil)-N-[2-(4-imidazol-1-il-fenoximetil)-fenil]-acrilamida 141 (Deacetilación llevada a cabo en MeOH, purificación final por cromatografía líquida seguida por cristalización desde etil acetato/2-propanol) 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 10,06 (bs, 1 H), 9,70 (s, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 7,43-7,69 (m, 6H), 7,36 (td, J=7,63, 1 ,47 Hz, 1 H), 7,02-7,30 (m, 7H), 6,77 (d, J=15,85 Hz, 1 H), 5,19 (s, 2H).
LC-MS: Método_N-254, rt = 1 ,63 (ES+) [M+H]+: 430. (184) (E)-3-(2,4-D¡fluoro-3-hidroxi-fenil)-N-{2-[3-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-fenoximetil]-fenil}-acrilamida (Deacetilación llevada a cabo en MeOH, purificación final por cromatografía líquida) (ES+) [M+H]+: 495. (185) (E)-3-(2-cloro-3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-{2-[3-(1-metil-piperidin-4-ilox fenoximetil]-fenil}-acrilamida 142 (Deacetilación llevada a cabo en MeOH. purificación final por cromatografía líquida) (ES+) [M+H]+: 523. (186) (E)-N-(3-cloro-fenil)-3-(4-Ciano-3-hidroxi-fenil)-acrilamida (Deacetilación llevada a cabo en MeOH. purificación final por cromatografía líquida) (ES+) [M+H]+: 299. (187) (E)-3-(4-Ciano-3-hidroxi-fenil)-N-{2-[3-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-fenoximetil]-fenil}-acrilamida (Deacetilación llevada a cabo en MeOH. purificación final por cromatografía líquida) (ES+) [M+H]+: 484. 143 (188) (E)-3-(2,4-Difluoro-3-hidroxi-fenil)-N-{2-[3-(piperidin-4-iloxi)-fenoximetil]-fenil}-acrilamida (Deacetilación llevada a cabo en MeOH. purificación final por cromatografía líquida) (ES+) [M+H]+: 481. (189) (E)-3-(2,4-D¡fluoro-3-hidroxi-fenil)-N-{2-[4-(1-met¡l-p¡peridin-4-ilox¡)-fenoximetil]-fenil}-acrilamida (Deacetilación llevada a cabo en MeOH. purificación final por cromatografía líquida) (ES+) [M+H]+: 495. (190) (E)-3-(2,4 ifluoro-3^idroxi-fen¡l)-N-{2-[4-(piperidin-4-iloxi)-fenoximetil]-fenil}-acrilamida 144 (Deacetilación llevada a cabo en MeOH. purificación final por cromatografía líquida) (ES+) [M+H]+: 481. (191) (E)-3-(2-cloro-3-hidroxi-4-metoxi-fenil^ fenil}-acrilamida (Deacetilación llevada a cabo en MeOH. purificación final por cromatografía líquida) (ES+) [M+H]+: 509. (192) (E)-3-(4-Ciano-3-hidroxi-fenil)-N-{2-[3-(piperidin-4-iloxi)-fenoximetil]-fenil}-acrilamida 145 (Deacetilación llevada a cabo en MeOH. purificación final por cromatografía líquida) (ES+) [M+H]+: 470. (193) (E)-3-(4-Ciano-3-hidroxi-fenil)-N-{2-[4-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-fenoximetil]-fenil}-acr¡lamida (Deacetilación llevada a cabo en MeOH. purificación final por cromatografía líquida) (ES+) [M+H]+: 484. (194) (E)-N-(3-Bencil-3H-benzoimidazol-4-il)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida 146 (Deacetilación llevada a cabo en MeOH. Purificación final por trituración con acetonitrilo) 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 10,28 (bs, 1 H), 9,36 (s, 1 H), 7,73 (d, J=7,92 Hz, 1 H), 7,49 (t, J=7,92 Hz, 1 H), 7,20-7,43 (m, 5H), 7,03-7,18 (m, 4H), 7,00 (t, J=8,36 Hz, 1 H), 6,63 (d, J=15,26 Hz, 1 H), 5,79 (s, 2H), 3,83 (s, 3H).
LC-MS: Método_N-254, rt = 1 ,46 (ES+) [M+H]+: 400. (195) (E)-N-[2-(4-cloro-fenoximetil)-fenil]-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida (Deacetilación llevada a cabo en MeOH. Final purificación por columna cromatográfica) H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 9,59 (s, 1 H), 9,17 (bs, 1 H), 7,61(d, J=7,34 Hz, 1 H), 7,48 (dd, J=7,63, 1 ,47 Hz, 1 H), 7,45 (d, J=15,55 Hz, 1 H)5 7,28-7,39 (m, 3H), 7,22 (td, J=7,63, 1 ,17 Hz, 1 H), 6,88-7,14 (m, 5H), 6,68 (d, J=15,85 Hz, 1 H), 5,14 (s, 2H), 3,82 (s, 3H). LC-MS: Método_N3, it = 3,99 (ES+) [M+H]+: 410.
Ejemplo 11 147 Preparación de anilidas (E)-3-(3-acetoxi-fenil)-acrílicas sustituidas desde los ácidos (E)-3-(3-acetoxi-fenil)-acrílico correspondientes De acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 7, los siguientes compuestos fueron preparados acoplando el ácido acrílico apropiado con la anilina apropiada y realizando purificación cromatográfica adecuada cuando fuese necesario: (196) (E)-3-(3-Acetoxi-4-metoxi-fenil)-N-[3-(piridin-2-ilmetoxi)-fenil]-acrilamida 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 10,27 (s, 1 H), 10,12 (s, 1 H), 8,61-8,59 (m, 2H), 7,89-7,83 (m, 2H), 7,63-7,44 (m, 8H), 7,37-7,35 (m, 5H), 7,25-7,20 (m, 4H), 7,08 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 6,84-6,65 (m, 4H), 5,24 (s, 2H), 5,17 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 2,29 (s, 6H). LC-MS: Método_A-220, rt = 1 ,55 (ES+) [M+H]+: 419. (197) (E)-N-(5-cloro-2-fenoximetil-fenil)-3-(3-acetoxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida Cl 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 9,61(s, 1 H), 7,87 (d, J= 2,05 Hz, 1 H), 7,59-7,49 (m, 3H), 7,40 (d, J= 2,35 Hz, 1 H), 7,35-7,24 (m, 3H), 7,20 (d, J= 8,80 Hz, 1 H), 7,07-6,90 (m, 3H), 6,82 (d, J= 15,55 Hz, 1 H), 5,16 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,28 (s, 3H). 148 (ES+) [M+H]+: 452. (198) (E)-3-(3-Acetoxi-4-metoxi-fenil)-N-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-fenoximetil-fenil]-acrilamida hidrocloruro 1H NMR (DMS0-d6) d (ppm): 9,40 (s, 1 H), 7,54-7,44 (m, 2H), 7,42-7,34 (m, 2H), 7,32-7,22 (m, 2H), 7,18 (d, J= 8,80 Hz, 1 H), 7,05 (d, J= 2,64 Hz, 1 H), 7,02-6,84 (ra3 4H), 6,74 (d, J= 16,14 Hz, 1 H), 5,04 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,20-3,02 (m, 4H), 2,47-2,35 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,22 (s, 3H).
(ES+) [M+H]+: 516. (199) (E)-3-(3-Acetoxi-4-metoxi-fenil)-N-[2-(3-trifluorometil-fenoximetil)-fenil]-acrilamida 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 9,58 (s, 1 H), 7,67 (d, J= 7,34 Hz, 1 H), 7,60-7,45 (m, 4H), 7,42-7,27 (m, 5H), 7,23 (td, J= 7,63 Hz, J= 1 ,17 Hz, 1 H), 7,19 (d, J= 8,51 Hz, 1 H), 6,79 (d, J= 15,85 Hz, 1 H), 5,24 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,28 (s, 3H). 149 (ES+) [M+H]+: 486. (200) (E)-3-(3-Acetoxi-4-metoxi-fenil)-N-[2-(3-cloro-fenoximetil)-fenil]-acrilamida 1H NMR (D SO-d6) d (ppm): 9,56 (s, 1H), 7,66 (d, J= 7,34 Hz, 1H), 7,53 (d, J-15,85 Hz, 1H), 7,54-7,45 (m, 2H), 7,41-7,35 (m, 2H), 7,31(t, J= 8,07 Hz, 1H), 7,22 (td, J= 7,34 Hz, J= 1,17 Hz, 1H), 7,20 (d, J= 8,51Hz, 1H), 7,09 (d, J= 8,51Hz, 1H), 7,05-6,91 (m, 2H), 6,79 (d, J= 15,55 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,28 (s, 3H).
(ES+) [M+H]+: 452. (201) (E)-3-(3-Acetoxi-4-metoxi-fenil)-N-[2-(4-morfolin-4-ilmetil-fenoximetil)-fenil]-acrilamida 1H NMR (D SO-d6) d (ppm): 9,57 (s, 1H) 7,63 (dd, J= 8,07 Hz, J= 1,03 Hz, 1H) 7,58-7,44 (m, 3H) 7,38 (d, J= 2,05 Hz, 1 H) 7,34 (td, J= 7,70 Hz, J= 1 ,61 Hz, 1 H) 7,26-7,13 (m, 4H) 6,94 (m, 2H) 6,79 (d, J= 15,85 Hz, 1H) 5,12 (s, 2H) 3,83 (s, 3H) 3,59-3,48 (m, 4H) 150 3,37 (s, 2H) 2,33-2,28 (m, 4H) 2,28 (s, 3H).
(ES+) [M+H]+: 517. (202) ácido 4-(4-{2-[(E)-3-(3-Acetoxi-4-metoxi-fenil)-acriloilamino]-Benciloxi}-fenoxi)-piperidin-1-carboxílico tert-butil éster 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 9,54 (s, 1 H), 7,64 (d, J= 8,22 Hz, 1 H), 7,52 (d, J= 15,26 Hz, 1 H), 7,54-7,46 (m, 2H), 7,39 (d, J= 1 ,76 Hz, 1 H), 7,34 (td, J= 7,63 Hz, J= 1 ,47 Hz, 1 H), 7,25 - 7,18 (m, 1 H), 7,20 (d, J= 8,51 Hz, 1 H), 6,97-6,85 (ra, 4H), 6,79 (d, J= 15,85 Hz, 1 H), 5,07 (s, 2H), 4,44-4,34 (m, 1 H), 3,83 (s, 3H), 3,70-3,55 (m, 2H), 3,19-3,09 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 1 ,98-1 ,74 (m, 2H), 1 ,55-1 ,45(m, 2H), 1 ,40 (s, 9H).
(ES+) [M+H]+: 617. (203) (E)-3-(^FIuoro -acetoxi-fenil)-N-{2-[^(1-metil^iperidin-4-iloxi)-fenoximetil]-fenil}-acrilamida 151 1H NMR (DMS0-d6) d (ppm): 9,64 (s, 1 H), 7,65-7,40 (m, 5H), 7,35 (td, J= 7,70 Hz, J= 1 ,61 Hz, 1 H), 7,29-7,19 (m, 1 H), 7,04-6,76 (m, 5H), 6,63 (bs, 1 H), 5,07 (s, 2H), 4,28-4,14 (m, 1 H), 2,83-2,60 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,33-2,14 (m, 2H), 2,26 (bs, 3H), 1 ,98-1 ,80 (m, 2H), 1 ,72-1 ,48 (m, 2H).
(ES+) [M+H]+: 519.
(E)-3-(3-Acetoxi-4-metoxi-fenil)-N-[2-(2-trifluorometil-fenoximetil)-fenil]-acrilamida 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 9,60 (s, 1H), 7,75-7 '.46 (m, 6H), 7,41-7,32 (m, 2H), 7,32-7,24 (m, 2H), 7,21(d, J= 8,80 Hz, 1 H), 7,15-7,08 (m, 1 H), 6,78 (d, J= 15,85 Hz, 1 H), 5,29 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,29 (s, 3H).
(ES+) [M+H]+: 486. (205) (E)-3-(3-Acetoxi-4-metoxi-fenil)-N-{2-[4-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-fenoximetil]-fenil}-acrilamida 152 1 H NMR (DMS0-d6) d (ppm9,53 (s, 1 H), 7,64 (d, J= 7,63 Hz, 1 H), 7,59-7,43 (m, 3H), 7,43-7,27 (m, 2H), 7,27-7,09 (m, 2H), 6,96-6,84 (m, 4H), 6,79 (d, J= 15,85 Hz, 1 H), 5,07 (s, 2H), 4,22-4,12 (m, 1 H), 3,83 (s, 3H), 2,69-2,55 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,14-2,03 (m, 2H), 2,00-1 ,77 (m, 2H), 1 ,71 -1 ,48 (m, 2H).
(ES+) [M+H]+: 531. (206) ácido 4-(3-{2-[(E)-3-(3-Acetoxi-4-metoxi-fenil)-acriloilamino]-Benciloxi}-fenoxi)-piperidin-1-carboxílico tert-butil éster H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 9,55 (s, 1 H), 7,65 (dd , J= 8,07 Hz, J= 0,73 Hz, 1 H), 7,52 (d, J= 15,85 Hz, 1 H), 7,53-7,45 (m, 2H), 7,38 (d, J= 2,05 Hz, 1 H), 7,34 (td, J= 7,63 Hz, J= 1 ,76 Hz, 1 H), 7,26-7,10 (m, 3H), 6,79 (d, J= 15,55 Hz, 1 H), 6,65-6,48 (m, 3H), 5,12 (s, 2H), 4,55-4,43 (m, 1 H), 3,83 (s, 3H), 3,74-3,49 (m, 2H), 3,120-3,06 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 1 ,96-1 ,73 (m, 2H), 1 ,54-1 ,43 (m, 2H), 1 ,40 (s, 9H).
(ES+) [M+H]+: 617. 153 (207) ácido 4-(3-{2-[(E)-3-(3-Acetoxi-4-cloro-fenil)-acriloilamino]-Benciloxi}-fenoxi)-piperidin-1-carboxílico tert-butil éster 1HNMR (DMSO-d6) d (ppm): .68 (s, 1H), 7,71-7,52 (m, 5H), 7,49 (dd, J= 7,63 Hz, J= 1,47 Hz, 1H), 7,35 (td, J= 7,70 Hz, J= 1,61Hz, 1H), 7,23 (td, J= 7,34 Hz, J= 1,17 Hz, 1H), 7,19-7,13 (m, 1H), 6,95 (d, J= 15,85 Hz, 1H), 6,62-6,50 (m, 3H), 5,12 (s, 2H), 4,57-4,42 (m, 1H), 3,73-3,56 (m, 2H), 3,21-3,06 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,93-1,75 (m, 2H), 1,57-1,42 (m,2H), 1,40 (s, 9H).
(ES+)[M+H]+: 621. (208) (E)-3-(3-Acetoxi-4-metoxi-fenil)-N-{2-[4-(1-^ fenil}-acrilamida 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 9,56 (s, 1H), 7,64 (d, J= 7,34 Hz, 1H), 7,52 (d J= 15,85, 1 H), 7,54-7,45 (m, 2H), 7,39 (d, J= 2,05 Hz, 1 H), 7,34 (td, J= 7,63, 1 ,76 Hz, 1 H), 7,20 (d, J= 8,51Hz, 1H), 7,26-7,17 (m, 2H), 6,99-6,86 (m, 2H), 6,79 (d, J= 15,55 Hz, 1H), 5,11(s, 154 2H), 3,83 (s, 3H), 2,97-2,78 (m, 2H), 2,46-2,31 (m, 1 H), 2,28 (s, 3H), 2,09-1 ,85 (m, 2H), 1 ,77-1 ,47 (m, 4H).
LC-MS: Método_N2, it = 4,57 (ES+) [M+H]+: 515. (209) (E)-3-(3-Acetoxi-4-metoxi-fenil)-N-{2-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-fenoximetil]-fenil}-acrilamida 1 H NMR (D SO-d6) d (ppm): 9,54 (s, 1 H), 7,74 (d, J= 6,46 Hz, 1 H), 7,63-7,45 (m, 3H), 7,43-7,29 (m, 2H), 7,27-7,23 (m, 1 H), 7,20 (d, J= 8,51 Hz, 1 H), 7,08-6,87 (m, 4H), 6,75 (d, J= 15,85 Hz, 1 H), 5,16 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,10-2,89 (m, 4H), 2,47-2,35 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,17 (s, 3H).
LC-MS: Método_N5-254, rt = 1 ,28 (ES+) [M+H]+: 516. (210) (E)-3-(3-Acetoxi-4-metoxi-fenil)-N-{2-[3-(1 -metil-piperidin-4-iloxi)-fenoximetil]-fenil}-acrilamida 155 1H NMR (DMS0-d6) d (ppm): 9,54 (s, 1 H), 7,75-7,58 (m, 1 H), 7,58-7,28 (m, 4H), 7,28-7,10 (m, 3H), 7,09-6,93 (m, 1 H), 6,79 (d, J= 15,85 Hz, 1 H), 6,60-6,42 (m, 3H), 5,12 (s, 2H), 4,41-4,18 (m, 1 H), 3,83 (s, 3H), 2,67-2,56 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,14-2,04 (m, 2H), 1 ,98-1 ,78 (m, 2H), 1 ,69-1 ,40 (m, 2H).
LC-MS: Método_N5-254, rt = 1 ,30 (ES+) [M+H]+: 531. (211) (E)-3-(4-cloro-3-acetoxi-fenil)-N-(3-Cloro-fenil)-acr¡lamida 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 7,73 (t, J= 1 ,76 Hz, 1 H), 7,67 (d, J= 15,55 Hz, 1 H), 7,79-7,42 (m, 3H), 7,39-7,24 (m, 2H), 7,13 (ddd, J= 7,92 Hz, J= 1 ,76 Hz, J= 0,88 Hz, 1 H), 6,48 (d, J= 15,55 Hz, 1 H), 2,40 (s, 3H).
LC-MS: Método_N2, rt = 5,81 (ES+) [M+H]+: 350. (212) (E)-3-(3-Acetoxi-4-metoxi-fenil)-N-{2-[3-(4-metil-im¡dazol-1-¡l)-fenox¡metil]-fenil}-acrilamida 156 1H NMR (DMS0-d6) d (ppm): 9,58 (s, 1H), 8,11(d, J= 1,17 Hz, 1H), 7,41(d, J= 1,17 Hz, 1H), 7,40-7,32 (m, 2H), 7,26 (t, J=2,35 Hz, 1H), 7,61-7,13 (m, 9H), 6,95 (ddd, J= 8,36 Hz, J= 2,35 Hz, J= 0,73 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,15 (d, J= 0,88 Hz, 3H).
LC-MS: Método_N 1 , rt = 1 ,97 (ES+) [M+H]+: 498. (213) (E)-3-(2-cloro-3-acetoxi-4-metoxi-fenil)-N-(3-cloro-fenil)-acrilam¡da 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 10,42 (s, 1H), 7,93 (t, J= 1,91Hz, 1H), 7,81(d, J= 15,85 Hz, 1H), 7,71(d, J= 8,80 Hz, 1H), 7,54 (ddd, J= 8,22, J= 2,05, J= 1,17 Hz, 1H), 7,37 (t, J= 7,92 Hz, 1H), 7,28 (d, J= 8,80 Hz, 1H), 7,14 (ddd, J= 7,92, J= 2,05, J= 0,88 Hz, 1H), 6,81(d, J= 15,55 Hz51 H), 3,88 (s, 3H)52,36 (s, 3H).
LC-MS: Método_N2, rt = 5,81 (ES+) [M+H]+: 380. (214) (E)-3-(4-Fluoro-3-acetoxi-fenil)-N-[3-(p¡ridin-4-ilmetilsulfanilo)-fenil]-acrilamida 157 1H NMR (DMS0-d6) d (ppm): 10,20 (s, 1 H), 8,33-8,61(m, 2H), 7,77 (t, J=l .76 Hz, 11-1)5 7,51-7,63 (m, 3H), 7,40-7,51(m, 2H), 7,32-7,40 (m, 2H), 7,26 (t, J=7,92 Hz, 1 H), 7,00-7,08 (m, 1 H), 6,75 (d, J=15,55 Hz, 1 H), 4,25 (s, 2H), 2,36 (s, 3H).
(ES+) [M+H]+: 423. (215) (E)-N-(3-Bencil-3H-benzoimidazol-4-il)-3-(4-fluoro-3-acetoxi-fenil)-acr¡lamida 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 9,94 (s, 1 H)5 8,34 (s, 1 H), 7,55-7,71(m, 3H), 7,36-7,55 (m, 2H), 7,13-7,31 (m, 4H), 7,07 (d, J=7,63 Hz5 1 H), 6,92-7,03 (m, 2H), 6,73 (d, J=15,55 Hz, 1 H), 5,55 (s, 2H), 2,37 (s, 3H).
(ES+) [M+H]+: 430.
(E)-3-(3-acetoxi-4-metoxi-fenil)-N-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-fen¡l] 158 1H NMR (DMS0-d6) d (ppm): 9,61 (s, 1 H), 7,60-7,76 (m, 3H), 7,44-7,59 (m, 3H), 7,31-7,43 (m, 2H), 7,07-7,30 (m, 4H), 6,79 (d, J=15,55 Hz5 1 H), 5,24 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,28 (s, 3H).
(ES+) [M+H]+: 486. (217) (E)-N-[2-(2-cloro-fenoximetil)-fenil]-3-(3-acetoxi-4-metoxi-fenil)-acr¡lamida 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 9,60 (s, 1 H), 7,64-7,72 (m, 1 H), 7,47-7,58 (m, 3H), 7,44 (dd, J=7,78, 1 ,61 Hz, 1 H), 7,14-7,41(m, 6H), 6,97 (td, J=7,56, 1 ,61 Hz, 1 H), 6,79 (d, J=15,55 Hz, 1 H), 5,25 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,29 (s, 3H).
(ES+) [M+H]+: 452.
(E)-3-(3-Acetoxi-4-metoxi-fenil)-N-[l-(4-imidazol-1-il-Bencil)-1H-indol-7-il]- 159 1H NMR (DMS0-d6) d (ppm): ): 9,44 (s, 1H), 8,00 (t, J=l .17 Hz, 1H), 7,51(dd, J=7,78, 1,32 Hz, 1H), 7,48 (t, J=l .32 Hz, 1H), 7,34-7,45 (m, 5H), 7,23-7,30 (m, 1H), 7,16 (d, J=8,51Hz, 1H), 7,08 (m, 2H), 7,05 (dd, J=l.17 Hz, 1H), 7,03 (d, J=7,63 Hz, 1H), 6,95-7,00 (m, 1H), 6,57 (d, J=3,23 Hz, 1H), 6,58 (d, J=l 5,55 Hz, 1H), 5,56 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,28 (s, 3H).
(ES+) [M+H]+: 507. (219) (E)-3-(4-Fluoro-3-acetoxi-fenil)-N-[l-(4-imidazol-1-il-Bencil)-1H-indol-7-il]-acrilamida H NMR (DMSO-d6) d (ppm): ): 9,86 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,36-7,64 (m, 9H), 6,86-7,11 (m, 5H), 6,75 (d, J=l 5,85 Hz, 1H), 6,58 (d, J=3,23 Hz, 1H), 5,52 (s, 2H), 2,37 (s, 3H).
(ES+) [M+H]+: 495. 160 (220) (E)-3-(3-acetoxi-4-metoxi-fenil)-N-{2-[4-(1-metil-piperidin-4-ilmetil)-fenoximetil]-fenil}-acrilamida 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 9,56 (s, 1 H), 7,63 (d, J=7,04 Hz, 1 H), 7,44-7,58 (m, 3H), 7,38 (d, J=2,05 Hz, 1 H), 7,34 (td, J=7,63, 1 ,76 Hz, 1 H), 7,15-7,27 (m, 2H), 6,99-7,12 (m, 2H), 6,85-6,97 (m, 2H), 6,79 (d, J=15,55 Hz, 1 H), 5,10 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,68-2,86 (m, 2H), 2,41(d, J=7,04 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1 ,71-2,02 (m, 2H), 1 ,29-1 ,60 (m, 3H), 0,99-1 ,29 (m, 2H).
(ES+) [M+H]+: 529. (221) (E)-3-(3-acetoxi-4-metoxi-fenil)-N-{2-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenoximetil]-fenil}-acrilamida 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 9,54 (s, 1 H), 7,65 (d, J=7,04 Hz, 1 H)5 7,46-7,57 (m, 3H), 7,38 (d, J=2,05 Hz, 1 H), 7,34 (td, J=7,70, 1 ,61 Hz, 1 H), 7,15-7,27 (m, 2H)5 7,00-7,15 (m, 161 1 H), 6,79 (d. J=l 5,55 Hz, 1 H), 6,47-6,60 (m, 2H), 6,42 (dd, J=7,78, 1 ,91 Hz, 1 H), 5,11(s, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,99-3,19 (m, 4H), 2,38-2,48 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,24 (s, 3H).
(ES+) [M+H]+: 516. (222) (E)-3-(3-Acetoxi-4-metoxi-fenil)-N-{2-[4-(4-metil-imidazol-1-il)-fenoximetil]-fenil}-acrilamida 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 9,59 (s, 1 H), 7,95 (d, J=l .47 Hz, 1 H), 7,65 (d, J=7,34 Hz, 1 H), 7,43-7,59 (m, 5H), 7,39 (d, J=2,05 Hz, 1 H), 7,34 (dd, J=7,92, 1 ,47 Hz5 1 H), 7,29 (t, J=l .17. Hz, 1 H), 7,24 (dd, J=7,34, 1 ,17 Hz, 1 H), 7,19 (d, J=8,80 Hz, 1 H), 7,00-7,14 (m, 2H), 6,80 (d, J=15,55 Hz, 1 H), 5,19 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,15 (s, 3H).
(ES+) [M+H]+: 498. (223) (E)-N-(l-Bencil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-7-il)-3-(3-acetoxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida 162 1H NMR (DMS0-d6) d (ppm): 9,51(s, 1 H), 7,41-7,59 (m, 1 H), 7,26-7,41(m, 2H), 7,10-7,26 (m, 5H), 6,86-7,10 (m, 4H), 6,50 (d, J=l 5,85 Hz, 1 H), 5,02 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,77 (s, 2H), 2,29 (s, 3H).
(ES+) [M+H]+: 457. (224) (E)-N-(3-cloro-naftalen-1-¡l)-3-(3-acetoxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida Cl 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 10,13 (s, 1 H), 8,19-8,36 (m, 1 H), 8,13 (d, J-2,35 Hz, 1 H), 7,90-8,01 (m, 1 H)5 7,88 (d, J=2,05 Hz, 1 H), 7,51-7,72 (m, 4H), 7,43 (d, J=2,05 Hz5 1 H), 7,24 (d, J=8,51 Hz5 1 H), 7,07 (d, J=15,85 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,30 (s, 3H).
(ES+) [M+H]+: 396.
(E)-3-(3-Acetoxi-4-metoxi-fenil)-N-[2-(2-metil-2H-pirazol-3-iloximetil)-fenil]- 163 1H NMR (DMS0-d6) d (ppm): 9,64 (s, 1H), 7,61(dd, J=8,07, 1,03 Hz, 1H), 7,48-7,55 (m, 2H), 7,53 (d, J=15,55 Hz, 1H), 7,39 (d, J=2,05 Hz51H), 7,38 (td, J=7,92, 1,76 Hz, 1H), 7,25 (dd, J=7,48, 1,32 Hz, 1H), 7,20 (d, J=8,80 Hz, 1H), 7,18 (d, J=2,05 Hz, 1H), 6,80 (d, J=15,55 Hz, 1H), 5,65 (d, J=2,05 Hz, 1H)35,17 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 2,28 (s, 3H).
(ES+) [M+H]+: 422. (226) ácido 4-(3-{2-l(E)-3-(3-Acetoxi-4-metoxi-fenil)-acriloilamino]-Benciloxi}-fenil)-piperazin-1-carboxílico tert-butil éster 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 9,55 (s, 1 H), 7,65 (d, J=7,63 Hz, 1 H), 7,52 (d, J=14,08 Hz, 1H), 7,45-7,54 (m, 2H), 7,38 (d, J=2,05 Hz, 1H), 7,34 (td, J=7,70, 1,61Hz, 1H), 7,19 (d, J=8,80 Hz, 1H), 7,21(td, J=7,63, 1,17 Hz, 1H), 7,05-7,15 (m, 1H), 6,79 (d, J=15,55 Hz, 1H), 6,49-6,57 (m, 2H), 6,45 (dd, J=7,78, 2,20 Hz, 1H), 5,11(s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,35-3,53 (m, 4H), 2,96-3,12 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 1,41(s, 9H). 164 (227) (E)-3-(3-Acetoxi-4-metoxi-fenil)-N-[l-(1-metil-1H-imidazol-4-ilmetil)-1H-indol-7-il]-acrilamida 1H NMR (DMS0-d6) d (ppm): 11,65 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,59 (d, J=15,55 Hz, 1H), 7,51(dd, J=8,66, 1,32 Hz, 1H), 7,25-7,43 (m, 4H), 7,13-7,22 (m, 2H), 6,98 (t, J=7,63 Hz, 1H), 6,79 (d, J=l 5,55 Hz, 1H), 6,41(d, J=2,93 Hz, 1H), 5,33 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 2,28 (s, 3H).
(ES+) [M+H]+: 445. (228) (E)-3-(3-Acetoxi-4-metoxi-fenil)-N-[l-(1 -metil-1 H-pirazol-3-ilmetil)-1 H-indol-7-il]-acrilamida 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 10,09 (s, 1H), 7,48-7,62 (m, 3H), 7,38-7,46 (m, 2H), 7,34 (d, J=3,23 Hz, 1H), 7,20 (d, J=8,80 Hz, 1H), 7,11(d, J=7,34 Hz, 1H), 6,94-7,05 (m, 1H), 6,80 (d, J=15,85 Hz, 1H), 6,45 (d, J=3,23 Hz, 1H), 6,01(d, J=2,05 Hz, 1H), 5,41(s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 2,28 (s, 3H).
(ES+) [M+H]+: 445. 165 (229) (E)-3-(3-Acetoxi-fenil)-N-(2-fenoximetil-fenil)-acrilamida 1H NMR (D S0-d6) d (ppm): 9,41(bs, 1H) 7,65 (dd, 1H) 7,57 (d, 1H) 7,49-7,54 (m, 1H) 7,43-7,49 (m, 2H) 7,13-7,39 (m, 6H) 6,93-7,05 (m, 3H) 6,89 (d, 1H) 5,17 (s, 2H) 2,29 (s, 3H).
(ES+) [M+H]+: 388. (230) (E)-N-(3-cloro-fenil)-3-(2,4-difluoro-3-acetoxi-fenil)-acrilam 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 10,48 (s, 1H), 7,93 (t, J=2,05 Hz, 1H), 7,71(td, J=8,58, 6,02 Hz, 1H), 7,60 (d, J=16,14 Hz, 1H), 7,54 (ddd, J=8,22, 2,05, 0,88 Hz, 1H), 7,40 (td, J=9,39, 1,76 Hz, 1H), 7,38 (t, J=7,92 Hz, 1H), 7,15 (ddd, J=7,92, 2,05, 0,88 Hz, 1H), 6,91(d, J=16,14 Hz, 1H), 2,44 (s, 3H).
(ES+) [M+H]+: 352.
Ejemplo 12 (231) (E)-N-(l-BenciM H-indazol-7-il)-3-(4-fluoro-3-acetoxi-fenil)-acrilamida 166 Una mezcla de ácido (E)-3-(3-acetoxi-4-fluoro-fenil)-acrílico (119 mg, 0,53 mmol), 1-Bencil-1 H-indazol-7-ilamina (118 mg, 0,53 mmol), EDC (123 mg, 0,64 mmol) y HOBT (36 mg, 0,27 mmol) en DMF (3 mi) se agitó a TA por 48 hrs. La mezcla fue entonces diluida con agua y extraída con AcOEt. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó hasta secarse. El producto crudo se purificó por columna cromatográfica (petroleum éter: AcOEt desde 9:1 a 1 :1 ) para entregar el producto (E)-N-(I-Bencíl-I H-¡ndazol-7-il)-3-(4-fluoro-3-acetoxi-fenil)-acrilamida (19 mg). 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 10,12 (s, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 7,71 (d, J=7,92 Hz, 1 H), 7,33-7,66 (m, 4H), 7,06-7,33 (m, 5H), 6,91 -7,06 (m, 2H), 6,83 (d, JM16,14 Hz, 1 H), 5,68 (s, 2H), 2,37 (s5, 3H).
(ES+) [M+H]+: 430.
Ejemplo 13 (232) (E)-N-(3-cloro-fenil)-3-(3-metoxi-4-sulfamoilo-fenil)-acrilamida Una solución de ácido (E)-3-(3-metoxi-4-sulfamoilo-fenil)-acrílico (0,291g, 1 ,13 mmol) y cloruro de tionilo (0,100 mL, 1 ,36 mmol) en THF seco (15 mL) se agitó a temperatura de reflujo por 1 h. Luego una nueva alícuota de cloruro de tionilo (0,050 mL, 0,68 mmol) se 167 agregó y la mezcla se agitó a temperatura de reflujo por 2 hrs adicionales. La mezcla entonces se concentró bajo presión reducida, junto con THF (3 mL) y se agregó gota a gota a una solución de 3-cloro-fenilamina (0,109 mL, 1 ,03 mmol) y diisopropiloetiloamina (0,705 mL, 4,12 mmol) en THF seco (13 mL). Luego de agitar a TA por 16 hrs, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, junto con DCM y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso, y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El material crudo resultante se purificó por columna de cromatografía de silicio (eluyente DCM/acetona 9/1 ) para entregar 100 mg del producto (E)-N-(3-cloro-fenil)-3-(3-metoxi-4-sulfamoilo-fenil)-acrilamida como un polvo blanco. 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 10,46 (s, 1 H), 7,94 (t, J= 2,05 Hz, 1 H), 7,78 (d, J= 8,22 Hz, 1 H), 7,64 (d, J= 15,85 Hz, 1 H), 7,58-7,51(m, 1 H), 7,46 (d, J= 0,88 Hz, 1 H), 7,38 (t, J= 8,07 Hz, 1 H), 7,33 (dd, J= 7,92 Hz, J= 1 ,17 Hz, 1 H), 7,15 (ddd, J= 7,92 Hz, J= 2,05 Hz, J= 0,88 Hz, 1 H), 7,12 (s, 2H), 6,92 (d, J= 15,85 Hz, 1 H), 3,97 (s, 3H). (ES+) [M+H]+: 367.
Ejemplo 14 (233) (E)-N-(3-Cloro-fenil)-3-(3-hidroxi-4-sulfamoilo-fenil)-acrilamida BBr3 (0,680 mL, 0,68 mmol) se agregó a una suspensión de (E)-N-(3-cloro-fenil)-3-(3-metoxi-4-sulfamoilo-fenil)-acrilamida (0,045 g, 0,12 mmol) en DCM seco (12 mL) a 0°C y bajo atmósfera de nitrógeno. Se permitió que la mezcla resultante alcanzara TA, agitando a temperatura de reflujo por 4 hrs y luego se vació en hielo/agua. La fase acuosa se concentró bajo presión reducida y el residuo resultante se trituró con agua, se filtró y secó para entregar 13 mg del producto (E)-N-(3-cloro-fenil)-3-(3-hidroxi-4- 168 sulfamoilo-fenil)-acrilamida como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 10,86 (s, 1 H), 10,45 (s, 1 H), 7,93 (t, J= 2,05 Hz, 1 H), 7,71 (d, J= 8,51 Hz, 1 H), 7,60-7,47 (m, 2H), 7,38 (t, J= 8,07 Hz, 1 H), 7,22-7,10 (m, 3H), 7,01 (s, 2H), 6,80 (d, J= 15,55 Hz, 1 H). LC-MS: Método_N2, rt = 4,62 (ES+) [M+H]+: 353.
Ejemplo 15 (234) Sodio (E)-5-(3-(3-clorofenilamino)-3-oxoprop-1-enil)-2-metoxifenil fosfato PASO A (E)-N-(3-cloro-fenil)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida (compuesto 55, 1 ,608 g, 5,31 mmol) se disolvió en CH3CN seco (80 mi) y CCI4 (5,13 mi, 53,1 mmol) y la solución resultante se enfrió a 0°C. Se agregó dimetil amino piridina (65 mg, 0,53 mmol), DIPEA (2,88 mi, 22,3 mmol) y luego diBencil fosfito (3,52 mi, 15,93 mmol) a la mezcla y se agitó a TA por 1 h. La reacción fue detenida con 0,5M KH2P04 y extraída con AcOEt. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó hasta secarse. El producto crudo se purificó por columna de cromatografía (eluyente DCM/MeOH desde 100:1 a 99:1 ) para entregar ácido fosfórico diBencil éster 5-[(E)-2-(3-cloro-fenilcarbamoilo)-v¡nilo]-2-metoxi-fenil éster (1 ,87 g).
H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 10,34 (s, 1 H), 7,93 (t, J=l .91 Hz, 1 H), 7,31-7,57 (m, 15H), 7,20 (d, J=9,10 Hz, 1 H), 7,12 (ddd, J=7,92, 2,05, 0,88 Hz, 1 H), 6,65 (d, J=15,85 Hz, 1 H), 5,20 (d, J=8,22 Hz, 4H), 3,84 (s, 3H).
PASO B 169 Trimetilsililocloruro (1 ,68 mi, 13,3 mmol) se agregó gota a gota a una solución agitada de ácido fosfórico diBencil éster 5-[(E)-2-(3-cloro-fenilcarbamoilo)-vinilo]-2-metoxi-fenil éster (1 ,87 g, 3,32 mmol) y Nal (1 ,99 g, 13,3 mmol) en CH3CN seco (40 mi). La mezcla se agitó por 1 h a TA y se diluyó con agua y se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío. El producto crudo se trituró con AcOEt y Et20, filtered y se disolvió en EtOH (100 mi). Se agregó NaOMe (714 mg, 13,3 mmol) y la mezcla resultante se agitó por 2 hrs a TA. El solvente se evaporó hasta secarse y el residuo se cristalizó desde agua para entregar el producto de sodio (E)-5-(3-(3-clorofenilamino)-3-oxoprop-1 -enil)-2-metoxifenil fosfato (1 ,1g). 1H NMR (DMSO-d6 + TFA) d (ppm): 10,40 (s, 1 H), 7,93 (t, J=l .91 Hz, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 7,46-7,60 (m, 2H), 7,36 (d, J=8,22 Hz, 1 H), 7,35 (t, J=7,92 Hz, 1 H), 7,04-7,20 (m, 2H), 6,64 (d, J=l 5,85 Hz, 1 H), 3,83 (s, 3H).
LC-MS: Método N-254, rt = 1 ,66 (ES+) [M+H]+: 384 C5H5N: C: 40,10%, H: 3,77%, N: 2,87%, Cl: 7,52%, P: 6,53%, Na: 9,89% de acuerdo a C16H13CINP06Na2+ 3H20.
Ejemplo 16 (235) (E)-3-(3-hidroxi-4-metox¡-fenil)-N-[l-(3-metil-3H-imidazol-4-ilmetil)-1 H-indol-7- il]-acrilamida ácido (E)-3-(3-Acetoxi-4-metoxifenil)acrílico (0,099 g, 0,420 mmol) se suspendió en THF 170 seco (8 mi). Se agregó SOCI2 (0,037 mi, 0,504 mmol) y la mezcla se agitó a TA por 1 h. El solvente se evaporó a sequedad y el residuo se disolvió en THF seco (8,00 mi). Se agregaron TEA (0,059 mi, 0,420 mmol) y l-(3-metil-3H-imidazol-4-ilmetil)-1 H-indol-7-ilamina (0,095 g, 0,420 mmol). La mezcla se agitó a TA por 18 hrs, se calentó a reflujo por 5 hrs y luego a TA por 48 hrs. El solvente se retiró al vacío y el residuo se particionó entre EtOAc (10ml) y H2O (2xl0ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró hasta sequedad. El producto crudo se cargó en un cartucho SCX y se eluyó primero con MeOH y luego con NH3MeOH. El producto (E)-3-(3-hidroxi-4-metox¡-fenil-N-[l-(3-metil-3H-imidazol-4-ilmetilo)-1 H-indol-7-il]-acrilamida (56 mg) se obtuvo después de una columna cromatográfica (eluyente: DCM 100% to DCM/MeOH 98:2). 1 H NMR (DMSO-U6) d (ppm): 9,97 (s, 1 H), 9,20 (s, 1 H), 7,81(s, 1 H), 7,49 (d, J=8,22 Hz, 1 H), 7,44 (d, J=15,85 Hz, 1 H), 7,20 (d, J=2,93 Hz, 1 H), 6,91-7,11 (m, 5H), 6,64-6,79 (m, 2H), 6,53 (d, J=2,93 Hz, 1 H), 5,50 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,48 (s, 3H). LC-MS: Método_NI, rt = 1 ,67 (ES+) [M+H3+: 403.
Ejemplo 17 (236) (E)-N-(3-cloro-fenil)-3-(3-hidroxi-4-nitro-fenil)-acrilamida cloruro de tionilo (0,83 mL, 6,6 mmol) se agregó por porciones a una suspensión de ácido (E)-3-(3-hidroxi-4-nitro-fenil)-acrílico (1 ,05 g, 5,0 mmol) en DCM-DMF (20-2 mL). Luego de agitar la solución a TA por 1 ,5 hrs, 3-cloro-anilina (2,12 mL, 20 mmol) se agregó gota a gota y la mezcla se agitó a TA por 2 hrs adicionales. Luego la mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con agua, ácido clorhídrico acuoso, y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El material crudo resultante se purificó primero por una columna cromatográfica (eluyente DCM/MeOH), 171 entregando 1 ,25 g del compuesto. 1H NMR (CDC13) d (ppm): 10,64 (s, 1 H), 8,16 (d, J= 9,2 Hz, 1 H), 7,77 (bs, 1 H), 7,73 (d, J= 16,0 Hz, 1 H), 7,39 (m, 1 H), 7,32 (s5 1H), 7,30 (m, 2H), 7,17 (m, 2H), 6,65 (t, J= 15,6 Hz, 1 H).
(ES+) [M+H]+: 319.
Ejemplo 18 (237) (E)-N-(3-cloro-fenil)-3-(4-amino-3-hidroxi-fenil)-acrilamida (E)-N-(3-cloro-fen¡l)-3-(3-hidroxi-4-nitro-fen¡l)-acr¡lam¡da (159 mg, 0,5 mmol) se suspendió en EtOH (10 mi); SnC (562 g, 2,5 mmol) se agregó y la mezcla se mantuvo en reflujo por 1 ,5 hrs. Después de enfriarse a TA, el solvente se evaporó. El residuo se preparó con soluciones al 5% bicarbonato de sodio y al 10% tartrato de potasio de sodio, se extrajo con AcOEt, luego se separó, secó y evaporó. El residuo fue triturado con una mezcla 1 : Idietil éter-petroleum éter, entregando 89 mg de (E)-N-(3-cloro-fenil)-3-(4-amino-3-hidroxi-fenil)-acrilamida como un sólido amarillo. 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 10,16 (s, 1 H), 9,34 (s, 1 H), 7,93 (t, J= 1 ,6 Hz, 1 H), 7,50 (m, 1 H), 7,34 (m, 2H), 7,08 (m, 1 H), 6,92 (s, 1 H), 6,87 (m, 1 H), 6,59 (d, J= 8,0 Hz, 1 H), 6,38 (t, J= 15,6 Hz, 1 H), 5,15 (s, 2H). LC-MS: Método_A-220, rt = 1 ,47 (ES+) [M+H]+: 289.
Ejemplo 19 (238) ácido (E)-3-(4-cloro-3-hidroxi-fenil)-acrílico 172 O PASO A Se agregó hídrido de sodio (60% suspensión en aceite mineral) (1 ,44 g, 36 mmol) en pequeñas porciones a 0o C a una solución de trietilo fosfonoacetato (5,94 mi, 30 mmol) en THF seco (60 mi). 3-hidroxi-4-nitrobenzaldehído (5,01 g, 30 mmol) se disolvió en THF (50 mi), se enfrió a 0o C y se agregó hídrido de sodio (1 ,44 g, 36 mmol) en pequeñas porciones. Luego de 15 min., esta última solución se agregó gota a gota a 0o C a la solución previamente descrita y la suspensión resultante se agitó a TA por 1 ,5 hrs. Luego se vació en una solución de Hcl (150 mi, 0,5 N) y se extrajo con AcOEt. Esto fue secado y evaporado y el residuo crudo fue tratado con SnCI2 (25 g, 111 mmol) en AcOEt (200 mi) y se mantuvo reflujo por 2,5 hrs. Luego de enfriarse a TA, la reacción se completó con soluciones al 5% bicarbonato de sodio y 10% tartrato de potasio de sodio, AcOEt se separó, secó y evaporó. El residuo se cristalizó con dietil éter y petroleum éter, entregando 4,85 g de ácido (E)-3-(4-amino-3-hidroxi-fenil)-acrílico etil éster como sólido café.
PASO B Se suspendió ácido (E)-3-(4-Am¡no-3-hidroxi-fenil)-acrílico etil éster (2,76 g, 13,3 mmol) en una solución de HCI (6N, 4 mi), y se agregó una solución de nitrito de sodio en agua(960 mg, 14 mmol) a 0°C. La suspensión resultante se agregó a 0o C a una solución de cloruro de cobre (I) (2 g, 16 mmol) en HCI concentrado (4 mi). La mezcla fue lentamente calentada a TA y luego a 60°C por 30 min., agitando ocasionalmente. Luego se enfrió a TA, se diluyó con agua y se extrajo con DC , que fue secado y evaporado. El residuo se purificó por columna de cromatografía de silicio, eluyente petroleum éter/ AcOEt 90:10, para entregar 1 ,46 g de ácido (E)-3-(4-cloro-3-hidroxi-fenil)-acrílico etil éster como un sólido blanco. 173 PASO C ácido (E)-3-(4-cloro-3-hidroxi-fenil)-acrílico etil éster (1 ,45 g, 6,4 mmol) se disolvió en una mezcla de 6N HCI (8 mi) y ácido acético (8 mi) y se calentó a 85° C por 3,5 hrs. Los solventes se evaporaron, entregando 1 ,23 g de ácido (E)-3-(4-cloro-3-hidroxi-fenil)-acrílico como un sólido amarillo.
Ejemplo 20 (239) ácido (E)-3-(2-cloro-3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrílico 2-cloro-3-hidroxi-4-metoxibenzaldehído (1 ,86 g, 10 mmol) se disolvió en piridina (7 ml),ácido malónico (1 ,25 g, 10 mmol) y piperidina (0,1 mi) se agregaron y la mezcla se calentó a 100° C por 2 hrs, luego se vació en 100 mi de HCI 1 N y se extrajo con AcOEt. Esto se secó y evaporó, y el residuo se trituró con dietil éter y se filtró, dando 2,10 g de ácido (E)-3-(2-cloro-3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrílico como un sólido blanco, que se usó sin mayor purificación.
Ejemplo 21 (240) ácido (E)-3-(2,4-d¡fluoro-3-hidroxifenil)acrílico PASO A Se agregó gota a gota 1 M BBr3 en DCM (2,179 mi) en alrededor de 30 min. a una solución agitada de 2,4-difluoro-3-metoxibenzaldehído (0,25 g, 1 ,452 mmol) en DCM, se enfrió a -10°C y bajo atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó por 4 hrs a TA y luego se diluyó con una mezcla de THF/H2O (9/1 ) y se calentó por 30 min. a 80°C. El solvente 174 se removió y el residuo se particionó entre 10N NaOH y Et2O. La capa acuosa se acidificó con 10N HCI y se extrajo con Et2O/EtOAc (2/1 ). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporó para entregar 2,4-difluoro-3-hidroxibenzaldehído (225 mg) como un polvo café pálido. 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 10,73 (s, 1 H), 10,12 (s, 1 H), 7,33 (m, J=8,80, 7,04, 5,87 Hz, 1 H), 7,18-7,27 (m, 1 H).
PASO B Una mezcla de 2,4-difluoro-3-hidroxibenzaldehído (0,255 g, 1 ,613 mmol) y ácido malónico (0,168 g, 1 ,613 mmol) en piridina (6 mi) y piperidina (0,06 mi) se calentó hasta reflujo por 1 h. Todos los volátiles fueron removidos y el residuo fue particionado entre NaHCO3 sat. y Et2O. La fase acuosa fue acidificada con 37% HCI hasta pH < 3 y se extrajo con AcOEt. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para entregar ácido (E)-3-(2,4-difluoro-3-hidroxifen¡l)acrílico (280 mg) como un sólido café pálido. El compuesto se usó en el siguiente paso sin mayor purificación. 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 12,51(bs, 1 H), 10,43 (s, 1 H), 7,58 (d, J=l 6,14 Hz, 1 H), 7,29 (td, J=8,29, 6,02 Hz, 1 H), 7,03-7,20 (m, 1 H), 6,52 (d, J=16,14 Hz, 1 H).
Ejemplo 22 Preparación de ácidos (E)-3-(3-acetoxi-fenil)-acrílico sustituidos desde los correspondientes ácidos (E)-3-(3-hidroxi-fenil)-acrílico De acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 8, los siguientes compuestos se prepararon acoplando al ácido acrílico apropiado con anhídrido acético: 175 (241) ácido (E)-3-(3-Acetoxi-4-Cloro-fenil)-acrílico ci O 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 12,48 (bs, 1H), 7,71(d, J= 1,17 Hz, 1H), 7,64 (dd, J= 8,51Hz, J= 1,76 Hz, 1H), 7,61(d, J= 7,63 Hz, 1H), 7,56 (d, J= 16,14 Hz, 1H), 6,58 (d, J= 15,85 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H).
(ES+)[M+H]+:241. (242) ácido (E)-3-(3-Acetoxi-2-cloro-4-metoxi-fenil)-acrílico 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 12,51(bs, 1H), 7,87 (d, J= 8,80 Hz, 1H), 7,79 (d, J= 15,85 Hz, 1H), 7,21(d, J=9,10Hz, 1H), 6,55 (d, J= 15,85 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,35 (s, 3H). (ES+)[M+H]+:271. (243) ácido (E)-3-(3-Acetoxi-2,4-difluoro-fen¡l)-acrí 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 12,61(bs, 1H), 7,85 (td, J=8,62, 6,24 Hz, 1H), 7,59 (d, J=16,14 Hz, 1H), 7,36 (td, J=9,17, 1,83 Hz, 1H), 6,61(d, J=16,14 Hz, 1H), 2,43 (s, 3H).
Pruebas Biológicas Ejemplo 1 Los siguientes compuestos: 176 1 , 2, 6, 7, 8, 17, 19, 21 , 25, 28, 32, 39, 40, 41 , 42, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51 , 52, 55, 58, 59, 62, 64, 65, 71 , 72, 78, 79, 81 , 141 , 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 153, 154, 157, 158, 159, 162, 163, 166, 169, 170, 171 , 172, 173, 183 fueron analizados a una concentración de 1 µ? en el ensayo de Capacidad de Retención de Calcio (CRC) de acuerdo a los Métodos descritos en la sección farmacológica de más arriba, donde se muestra la potencia del efecto inhibitorio sobre el MPTP, con valores de eficacia de CRC sobre 2.

Claims (15)

177 REIVINDICACIONES compuesto de fórmula general (I) donde: W es arilo o heteroarilo; a es 0, 1 , 2, o 3; R y R' son ¡guales o distintos e, independientemente uno de otro, son seleccionados desde: hidrógeno; halógeno; (C1-C3)alcoxi; (C1- C2)haloalcoxi; (C1-C2)haloalquilo; NR1 R2; CN; S02NH2; o (C1- C6)alquilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos; R" es seleccionado independientemente desde: halógeno; (C1-C3)alquilo; (C1-C3)alcoxi; (C1-C3)alcoxialquilo; (C1-C2)haloalcoxi; (C1- C2)haloalquilo; NR3R4; o (CH2)n-X-(CH2)m-Q, donde: n, m son independientemente, 0, 1 , o 2; X es un enlace directo; O; S; NH; N(C1-C3)alquilo; Q es un arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo opcionalmente sustituidos; R1, R2, R3, y R4 son iguales o distintos e, independientemente uno de otro, son un átomo de hidrógeno; un (C1-C3)alquilo o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, R1-N-R2 y R3-N-R4 pueden formar un anillo heterocíclico de fórmula: 178 -O e-»0 (^ donde: R5 es un átomo de hidrógeno o un grupo (C1-C3)alquilo; con la provisión de que: cuando W es fenilo, a no es 0; cuando W es fenilo y R es hidrógeno, R" es distinto de cloro, metilo, isopropilo, CF3 o NH2; cuando W es indazol-5-il o pirid-2-il, R es distinto de hidrógeno, (C1-C3)alcoxi; como también sus isómeros, tautómeros, formas racémicas, enantiómeros, diasterómeros, epímeros, polimorfos, mezclas de los mismos, prodrogas y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 , donde: W es un anillo fenilo sustituido por 1 o 2 grupos R"; R es halógeno; (C1-C3)alcoxi; (C1-C3)alquilo; R' es hidrógeno; R" es independientemente seleccionado desde: halógeno; (C1-C3)alcoxialquilo; (C1-C2)haloalquilo; o (CH2)n-X-(CH2)m-Q, donde: n es 0 o 1 ; m es 0 o I; X es O; S; NH; N(C1-C3)alquilo; Q es arilo o heteroarilo; como también sus isómeros, tautómeros, formas racémicas, enantiómeros, diasterómeros, epímeros, polimorfos, mezclas de los mismos, prodrogas y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 179
3. Un compuesto de acuerdo a las reivindicaciones 1-2, donde: R es flúor; metoxi; metil; R" es halógeno o (CH2)n-X-(CH2)m-Q, donde: n y m se escogen de manera que su suma (n + m) es igual a 1 ; X es O; y Q es arilo o heteroarilo; como también sus isómeros, tautómeros, formas racémicas, enantiómeros, diasterómeros, epímeros, polimorfos, mezclas de los mismos, prodrogas y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
4. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 , donde: W es un anillo arilo bicíclico o un anillo heteroarilo bicíclico, opcionalmente sustituido por 1 o 2 grupos R"; R es halógeno; (C1-C3)alcoxi; (C1-C3)alquilo; R' es hidrógeno; R" son independientemente seleccionados desde halógeno; (C1-C2)haloalquilo; 4- (C1-C3)alquilopiperazin-1-il o (CH2)n-X-(CH2)m-Q, donde: n es O o l; m es O o l; X O; S; NH; N(C1-C3)alquilo; Q es arilo o heteroarilo; como también sus isómeros, tautómeros, formas racémicas, enantiomers, diasterómeros, epímeros, polimorfos, mezclas de los mismos, prodrogas y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
5. Un compuesto de acuerdo a las reivindicaciones 1 , 4, donde: W es un anillo arilo bicíclico o un anillo heteroarilo bicíclico, no sustituido o sustituido por un grupo (CH2)n-X-(CH2n)n,-Q, donde: n y m se escogen de manera que su suma (n + m) es igual a 1 ; X es O; y 180 Q es arilo o heteroarilo; y opcionalmente sustituido por un segundo grupo R" seleccionado desde cloro; bormo; (C1-C2)haloalquilo; 4-(C1-C3)alquilpiperazin-1-il; R es flúor; metoxi; metilo; como también sus isómeros, tautómeros, formas racémicas, enantiómeros, diasterómeros, epímeros, polimorfos, mezclas de los mismos, prodrogas y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
6. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo a las reivindicaciones 1-5, opcionalmente en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionada desde el grupo consistente de: (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-naftalen-1-il-acrilamida; (E)-N-(2-Benciloxi-fenil)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida; (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-acrilamida; (E)-N-(2-cloro-piridin-4-il)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida; (E)-N-(3-cloro-2-metoxi-fenil)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida; (E)-N-(3,4-DiCloro-fenil)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida; (E)-N-(3-Ch]oro-4-metoxi-fenil)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida; (E)-N-(2,3-Dicloro-fenil)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida; (E)-N-(3-Bencilam ¡no-pheny 1 )-3-(3-hidroxi-4-metoxi-pheny l)-acry lam ide; (E)-N-[3-(Bencil-metil-amino)-fenil]-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida; (E)-N-[2-cloro-3-(piridin-4-ilraetoxi)-fenil]-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida hidrocloruro; (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-{3-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-fenil}-acrilamida (E)-N-(3-Benciloxi-2-cloro-fenil)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida; (E)-N-(2-Benciloxi-3-cloro-fenil)-3-(3-hidroxi-4-nietoxi-fenil)-acrilamida; (E)-N-(l-Bencil-l H-indol-4-il)-3-(3-h¡droxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida; (E)-N-[3-cloro-2-(piridin-4-ilmetoxi)-fenil]-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida; (E)-N-[4-cloro-3-(piridin-4-ilmetoxi)-fenil]-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida; (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-(1-metil-1 H-indol-4-il)-acrilamida; 181 (E)-N-(1-Bencil-1 H-indol-7-il)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida; (E)-3-(3-hidroxi-4wrietoxi-fenil)-N-[3-(3-m (E)-3-(4-Fluoro-3-hidroxi-fenil)-N-(2-fenoximetil-fenil)-acrilamida; (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-[3-(1 H-imidazol-4-ilmetoxi)-fenil]-acrilamida hidrocloruro; (E)-3-(3-hidroxí-4-metoxi-fenil)-N-[3-(p¡ hidrocloruro; (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-(3-oxazol-5-il-fenil)-acrilamida; (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-indan-1-il-acrilamida; (E)-N-(2-Bencilsulfanilo-fenil)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilarnida; (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-(1 -metil-1 H-benziniidazol-2-il)-acrilamida hidrocloruro; (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-(2-fenoximetil-fenil)-acrilamida; (E)-N-Benzoxazol-4-il-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida; (E)-N-(l-Bencil-1 H-benzimidazol-4-il)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida; (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-(1-metil-1 H-benzimidazol-4-il)-acrilam hidrocloruro; (E)-N-(1-Bencil-1 H-indazol-7-il)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida; (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-(1-metil-1H-benzotriazol-4-il)-acrilami (E)-N-(l-Bencil-1 H-indazol-4-il)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida hidrocloruro; (E)-N-(2-Bencil-2H-indazol-7-il)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acilamida; (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-(2-metil-2H-indazol-7-il)-acrilamida; (E)-N-[3-(2,5-Dimetil-2H-pirazol-3-ilmetoxi)-fenil]-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fen (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-[3-(1-metil-1 H-imidazol-2 lmetoxi)-feni (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-[2-(3-metoxi-fenoximetil)-fenil]-acrilami (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-[2-(2-metoxi-fenoximetil)-fenil]-acrilamida; (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil )-N-[2-(4-metoxi-fenoximethy l)-fenil]-acrilamida; (E)-N-(2-cidobutoximetil-fenil)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida; (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-[2-(piridin-4-iloximetil)-fenil]-acrilamida hidrocloruro; (E)-N-[2-(4-Fluoro-fenoximetil)-fenil]-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida; (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-[2-(4-imidazol-1-il-fenoximetil)-fenil]-acri (E)-N-[2-(2-Fluoro-fenoximetil)-fenil]-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida; (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-(2-metoxinrietil-fenil)-acrilamida; 182 (E) -N- [2-(3-Fluoro-fenoximetil)-fenil]-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida; (E) -N- (3-Bromo-fenil)-3-(4-fluoro-3-hidroxi-fenil)-acrilamida; (E) -N- (2-Benciloxi-fenil)-3-(4-fluoro-3-hidroxi-fenil)-acrilamida; (E) -N- (2,3-Dicloro-fenil)-3-(4-fluoro-3-hidroxi-fenil)-acrilamida; (E) -N- (l-Bencil-1 H-indol-7-il)-3-(4-fluoro-3-hidroxi-fenil)-acrilamida; (E) -N- (3-Fluoro-fenil)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida; (E) -N- (3-cloro-fenil)-3-(3-hidroxi-fenil)-acrilamida; (E) -N- (3-cloro-fenil)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida; (E) -N- (2-Cloro-fenil)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida; (E) -N- (4-cloro-fenil)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida; (E) -3- 3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-(3-iodo-fenil)-acrilamida; (E) -N- (3-Bromo-fenil)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida; (E) -3- (3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-(3-isopropoxi-fenil)-acrilamida; (E) -3- '3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-(3-fenoxi-fenil)-acrilamida; (E) -N- (3-Benciloxi-fenil)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida; (E) -3- (3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-(3-metoxi-fenil)-acrilamida; (E) -3- (3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-(3-trifluorometil-fenil)-acrilamida; (E) -3- (3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-[3-(piridin-4-ilmetoxi)-fenil]-acrilamida; (E) -3- 3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-[3-(1-metil^iperidin-3-ilmetoxi)-fenil]-acetilamida; (E) -3- 3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-[3-(piridin-4-iloxi)-fenil]-acrilamida; (E] -N- (3,5-Dicloro-fenil)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida; (E) -3- 3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-[3-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-acrilam (E) -N- (4-Benciloxi-fenil)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida; (E] -N- (3-cloro-fenil)-3-(3-hidroxi-4-metil-fenil)-acrilamida; (E] -3- (4-Fluoro-3-hidroxi-fenil)-N-naftalen-1-il-acrilamida; (E] -3- (3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-(4-metoxi-pirimidin-2-il)-acrilamida; (E) -3- ^3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-[3-(1 H-tetrazol-5-ilmetoxi)-fenil]-acrilamida; (E) -N- (3-cloro-fenil)-3-(4-fluoro-3-hidroxi-fenil)-acrilamida; (E) -3- '3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-(2-fenetiloxi-fenil)-acilamida; (E] -3- (3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-[2-(piridin-4-ilmetoxi)-fenil]-acrilamida hidrocloruro; 183 (E)-3-(4-Fluoro-3-hidroxi-fen¡l)-N-[3-(p¡r¡d¡n-4-¡lmetox¡)-fen¡l]-acr¡lam¡da hidrocloruro; (E)-3-(3-hidrox¡-4-metox¡-fenil)-N-[3-(piri^ hidrocloruro; (E)-N-l,3-Benzodioxol-5-il-3-(3-h¡droxi-4-metoxi-fen¡l)-acrilamida; (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-(1-metil-1H-indazol-7-il)-acrilamida; (E)-N-(4-etoxi-1-metil-1 H-indazol-7-il)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)acrilamida; (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-(1-metil-1H-indazol-4-il)-acrilamida; (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-[3-(5-metil-furan-2-ilmetoxi)-fenil]-acrilam (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-[3-(piridin-3-ilmetoxi)-fenil]-acrilamida; (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-(3-fenetiloxi-fenil)-acrilamida; (E)-3-(3-hidroxi-4-memoxi-fenil)-N-[3-(piridin-2-ilmetoxi)-fenil]-acrilam (E)-N-(5-cloro-2-fenoximetil-fenil)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida; (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-[4-(4-metil-p^ hidrocloruro; (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-[2-(3-trifluorometil-fenoximetil)-feni (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-[2-(3-cloro-fenoximethil)-fenil]-acrilamida; (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-[2-(4-morfolin-4-ilmetil-fenoximetil)-fen hidrocloruro; (E)-3-(4-Fluoro-3-hidroxi-fenil)-N-{2-[4-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-fenoxim acrilamida trifluoroacetato; (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-[2-(2-trifluorometil-phenoximetil)-feni (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-{2-[3-(piperidin-4-iloxi)-fenoximetil]-fen (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-{2-[4-(piperidin-4-iloxi)-fenoximetil]-fenil^ hidrocloruro; (E)-3-(4-cloro-3-hidroxi-fenil)-lsl-{2-[3-(piperidin-4-iloxi)-fenoximetil]-fer^ }-acrilamida; (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-{ 2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-fenoximetil]-fenil}-acrilamida; (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-{2-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-fenoximetil]-feni acrilamida; (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-{2-[3-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-fenoxi 184 acrilamida hidrocloruro; (E)-3-(4-cloro-3-hidroxi-fenil)-N-(3-cloro-fenil)-acrilamida; (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-{2-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-fenoximetil]-feni acrilamida; (E)-3-(2-cloro-3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-(3-cloro-fenil)-acrilamida; (E)-3-(4-Fluoro-3-hidroxi-fenil)-N-[3-(piridin-4-ilmetilsulfanilo)-fenil^ (E)-N-(l-Bencil-1 H-indazol-7-il)-3-(4-fluoro-3-hidroxi-fenil)-acrilamida; (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-phenyJ)-N-{2-[4-(1 -m }-acrilamida hidrocloruro; (E)-N-(3-Bencil-3H-benzoimidazol-4-il)-3-(4-fluoro-3-hidroxi-fenil)-acrilamida; (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-fenil]-acrilami (E)-N-[2-(2-cloro-fenoximetil)-fenil]-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida; (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-[l-(4-imidazol-1 -il-Bencil)-1 H-indol-7-il]-acri (E)-3-(4-Fluoro-3-hidroxi-fenil)-N-[l-(4-imidazol-1-il-Bencil)-l H-indol-7-il]-acrilamida; (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-{2-[4-(1 -metil-piperidin-4-ilmetil)-fenox^ acrilamida; (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-phenil)-N-{ 2-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenoximetilj-fenil}-acrilamida hidrocloruro; (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-{2-[4-(4-metil-imidazol-1-il)-fenoximetil]-fenil}-acrilamida hidrocloruro; (E)-N-(l-Bencil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-7-il)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilar^ (E)-N-(3-cloro-naftalen-1 -il)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida; (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-[2-(2-metil-2H-pirazol-3-iloximetil)-fenil]-acrilami (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-[2-(3-piperazin-1 -il-fenoximetil)-fenil]-acril^ (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-[l-(1 -metil-1 H-imidazol-4-ilmetil)-1 H-indol-7-il]-acrilamida; (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-[l-(1 -metil-1 H-pirazol-3-yJmetil)-1 H-indol-7-il]-acrilamida; (E)-3-(3-hidroxi-fenil)-N-(2-fenoximetil-fenil)-acrilarnide; (E)-N-(3-cloro-fenil)-3-(2,4-difluoro-3-hidroxi-fenil)-acrilamida; 185 (E)-3-(3-h¡droxi-4-metoxi-fenil)-N-[2-(4-pirrol¡din-1 -ilmetil-fenox¡met¡l)-fen¡ hidrocloruro; (E)-3-(3-h¡droxi-4-metoxi-fenil)-N-{2-[4-(4-me acrilamida; (E)-3-(3-hidrox¡-4-metox¡-fenil)-N-[2-(4-p¡peri trifluoroacetato; (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-{l-[3-(1 -metil-piperidin-4-iloxi)-Bencil]-1 H-indol-7-il}^ acrilamida; (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-{2-[2-(1 -metil-piperidin-4-iloxi)-fenox¡ acrilamida; (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-{2-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-fenoximetil]-fenil}-acrilamida; (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-{2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-phenoximetil]-fenil}-acrilamida trifluoroacetato; (E)-3-(4-Fluoro-3-hidroxi-fenil)-N-[2-(4-¡midazol-1-il-phenoximetil)-fenil]-^^ (E)-3-(2^-Difluoro-3-hidroxi-fenil)-N-{2-[3-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-fenoxi acrilamida; (E)-3-(2-cloro-3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-{2^^ fenil}-acrilamida; (E)-N-(3-cloro-fenil)-3-(4-Ciano-3-hidroxi-fenil)-acrilamida; (E)-3-(4-Ciano-3-hidroxi-fenil)-N-{2-[3-(1 -metil-piperidin-4-iloxi)-fenoximeW }-acrilamida; (E)-3-(2,4-Difluoro-3-hidroxi-fenil)-N-{2-[3-(piperidin-4-iloxi)-fenoximetil]-f^^ (E)-3-(2,4-Difluoro-3-hidroxi-fenil)-N-{2-[4-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-fenoxi acrilamida; (E)-3-(2,4-Difluoro-3-hidroxi-fenil)-N-{2-[4-(piperidin-4-iloxi)-fenoximetil]-f^^ (E)-3-(2-cloro-3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-{2-[3-(piperidin-4-iloxi)-fenoximetil]-fenil^ acrilamida; (E)-3-(4-Ciano-3-hidroxi-fenil)-N-{2-[3-(piperidin-4-iloxi)-fenoximetil]-fen^ }-acrilamida; (E)-3-(4-Ciano-3-hidroxi-fenil)-N-{2-[4-(1 -metil-piperidin-4-iloxi)-fenoximet^ 186 acrilamida; (E)-N-(3-Bencil-3H-benzoimidazol-4-il)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acilamida; (E)-N-[2-(4-cloro-fenoximetil)-fenil]-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acrilamida; (E)-N-(3-cloro-fenil)-3-(3-hidroxi-4-sulfamoilo-fenil)-acrilamida; Sodio (E)-5-(3-(3-clorofenilamino)-3-oxoprop-1-enil)-2-metoxifenil fosfato; (E)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-[l-(3-metilo-3H-imidazol-4-ilmetil^ acrilamida; (E)-N-(3-cloro-fenil)-3-(4-amino-3-hidroxi-fenil)-acnlamida, como también sus isómeros, tautómeros, formas racémicas, enantiómeros, diasterómeros, polimorfos, mezclas y prodrogas de los mismos.
7. Proceso para la preparación de un compuesto de fórmula general (I) de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el proceso comprende: (a) reaccionar un ácido hidroxicinámico de fórmula (II), donde R y R' son los definidos en la reivindicación 1 , con un agente protector hidroxilo, para entregar el correspondiente compuesto de fórmula (III), (») (III) donde R y R' son como se definió y PG es dicho grupo protector; (b) activar el grupo funcional carboxilo de un compuesto de fórmula (III), como se definió anteriormente, hacia amidación para entregar un compuesto de fórmula (V), 187 O— PG (V) donde R, R' y PG son como se definió anteriormente y LG es cualquier grupo de activación del grupo funcional carboxilo; (c) acilar un compuesto amino de fórmula (IV), donde W, R" y a son como se definió en la reivindicación 1 , con un compuesto de fórmula (V), como se definió anteriormente, para entregar un compuesto de fórmula (VI), donde R, R', R", W, a y PG son como se definió antes (d) remover el grupo protector PG desde un compuesto de fórmula (VI), como se definió anteriormente, para obtener un compuesto de fórmula (I) y, si se desea, convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I), o convertir un compuesto de fórmula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable o convertir la sal del mismo en el compuesto libre de fórmula (I).
8. Proceso para la preparación de un compuesto de fórmula general (I) de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde el proceso comprende: (a) activar el grupo funcional carboxilo de un compuesto de fórmula (II) como se definió en la reivindicación 7, hacia amidación, para entregar un compuesto de fórmula (Va), 188 R1 (Va) donde R y R' son como se definió en la reivindicación 1 , y LG es como se definió en la reivindicación 7; (b) acilar un compuesto amino de fórmula (IV), como se definió en la reivindicación 7, con un compuesto de fórmula (Va), como se definió anteriormente, para entregar un compuesto de fórmula (I), donde R, R', R", W y a son como se definió en la reivindicación 1 , (IV) (Va) (I) y, si se desea, convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I), o convertir un compuesto de fórmula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable o convertir la sal del mismo en el compuesto libre de fórmula (I).
9. Proceso para la preparación de un compuesto de fórmula general (I) de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde el proceso comprende: (a) acilar un compuesto amino de fórmula (VII), donde W, R" son como se definió en la reivindicación 1 , a es 0, 1o 2 y X es O o S, con un compuesto de fórmula (V), como se definió en la reivindicación 7, para entregar un compuesto de fórmula (VIII), donde R, 189 R', R", W, a, X y PG son como se definió antes (b) alquilar un compuesto de fórmula (VIII), como se definió anteriormente, con un compuesto de fórmula (IX), donde Y es cualquier grupo saliente apropiado o un grupo hidroxilo, m y Q son como se definió en la reivindicación 1 , para entregar un compuesto de fórmula (X), donde R, R', R", W, a, m, X, Q y PG son como se definió antes (c) retirar el grupo protector de un compuesto de fórmula (X), como se definió anteriormente, para entregar un compuesto de fórmula (la), donde R, R', R", W, a, m, X y Q son como se definió antes, y , si se desea, convertir un compuesto de fórmula (la) en otro compuesto de fórmula (la), o convertir un compuesto de fórmula (la) en una sal farmacéuticamente aceptable o convertir la sal del mismo en el compuesto libre de fórmula (la).
10. Un compuesto de fórmula general (I), de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, como también sus isómeros, formas racémicas, tautómeros, 190 enantiomeros, diasterómeros, epímeros, polimorfos, mezclas de los mismos, prodrogas y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para uso en terapia.
11. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 10, para la preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de enfermedades y condiciones asociados con la actividad del poro de permeabilidad transitoria mitocondrial (MPTP).
12. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 11 , para la preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de una enfermedad resultante de daño por ¡squemia/reperfusión o daño oxidativo, enfermedades relacionadas con la edad, enfermedades degenerativas y neurodegenerativas.
13. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 12, para la preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de infarto agudo al miocardio, falla cardíaca, isquemia de órganos, daño cerebral isquémico y traumático, distrofia muscular de Duchenne, distrofia muscular congénita de Ullrich, miopatía de Bentham, esclerosis amiotrófica lateral, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, diabetes tipo I y tipo II, complicaciones diabéticas, daño tisular hiperglicémico, daño tisular hipoglicémico, colestasis, daño inducido por alcohol.
14. Uso de un compuesto de fórmula general (I) de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, como también sus isómeros, formas racémicas, tautómeros, enantiomeros, diasterómeros, epímeros, polimorfos, mezclas de los mismos, prodrogas y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para la preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de condiciones asociadas con la actividad del poro de permeabilidad transitoria mitocondrial (MPTP).
15. Una composición farmacéutica que contiene uno o más compuestos de fórmula general (I), de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, y/o prodrogas, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
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