KR101631342B1 - 미토콘드리아 투과 전이의 억제제로서 유용한 아크릴아미도 유도체 - Google Patents

미토콘드리아 투과 전이의 억제제로서 유용한 아크릴아미도 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR101631342B1
KR101631342B1 KR1020117011830A KR20117011830A KR101631342B1 KR 101631342 B1 KR101631342 B1 KR 101631342B1 KR 1020117011830 A KR1020117011830 A KR 1020117011830A KR 20117011830 A KR20117011830 A KR 20117011830A KR 101631342 B1 KR101631342 B1 KR 101631342B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
phenyl
acrylamide
hydroxy
methoxy
phenoxymethyl
Prior art date
Application number
KR1020117011830A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20110089852A (ko
Inventor
다니엘레 판첼리
마리오 바라시
시몬 플라이트
마르코 발라리니
안나 카파
자코모 카렌지
사베리오 미누치
질 페인
마누엘라 빌라
Original Assignee
콘제니아 에스알엘
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 콘제니아 에스알엘 filed Critical 콘제니아 에스알엘
Publication of KR20110089852A publication Critical patent/KR20110089852A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101631342B1 publication Critical patent/KR101631342B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/38—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/36—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/41—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D249/18—Benzotriazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/42—Singly bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 아크릴아미도 유도체는 치료제로서, 특히 미토콘드리아 투과 전이 구공 (MPTP)의 활성과 관련된 질환 및 증상, 예컨대 허혈/재관류, 산화성 또는 퇴행성 조직 손상을 특징으로 하는 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 치료제로서의 그의 용도에 관한 것이다. 이들 화합물은 R, R', R", W 및 a가 명세서에서 정의된 바와 같은 것인 화학식(I)의 화합물에 속한다. 본 발명은 또한 이들 화합물의 제조, 뿐만 아니라 이들을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
<화학식 1>

Description

미토콘드리아 투과 전이의 억제제로서 유용한 아크릴아미도 유도체{ACRYLAMIDO DERIVATIVES USEFUL AS INHIBITORS OF THE MITOCHONDRIAL PERMEABILITY TRANSITION}
본 발명은 아크릴아미도 유도체 및, 특히 미토콘드리아 투과 전이 기공 (MPTP: mitochondrial permeability transition pore)의 활성과 관련된 질환 및 증상, 예컨대 허혈/재관류, 산화성 또는 퇴행성 조직 손상을 특징으로 하는 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 치료제로서의 그의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들 화합물의 제조, 뿐만 아니라 이들을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
미토콘드리아 투과 전이 (MPT)는 대략 1500 Da 미만의 분자량을 갖는 용질에 대한 내부 미토콘드리아 막의 투과에서의 전이를 나타낸다. MPT는 전압 및 Ca2+-의존성의 가역적 개방, 높은 전도도, 내부 미토콘드리아 막에서의 단백질 채널, MPT 기공 (MPTP)에 의해 매개되는 것으로 생각된다. MPTP 개방의 결과는 이중적인데: 첫 번째는, 산화성 인산화의 탈공역이 존재하며, 그 결과로서 세포의 ATP 수준의 감소 및 물질대사 항상성의 상실을 초래하는 미토콘드리아 막 전위 (ΔΨm)를 시도하고 유지하기 위해 F1F0-ATPase가 역전된다. 두 번째로는, MPTP는 용질이 미토콘드리아 매트릭스로 자유롭게 들어가도록 하여, 저장된 칼슘 및 전아폽토시스 인자의 후속적 방출과 함께 외부 미토콘드리아 막의 종창 및 궁극적 파열을 초래한다. 저장된 칼슘의 방출은 칼슘 과적, 활성 산소종 (ROS)의 생성 및 세포를 통한 "연쇄 반응"을 초래하는 인근의 미토콘드리아에서의 MPT를 야기할 수 있다. 세포의 에너지 상태에 따라, 이어서 비가역적 조직 및 기관 손상을 유도하는 아폽토시스 또는 괴사가 발생한다 (Grimm S., Brdiczka D. The permeability transition pore in cell death Apoptosis, 2007, 12, 841-847).
MPTP의 정확한 분자 조성물은 아직 공지되지 않았다. 시클로필린 D는 MPTP의 주요 조절제임이 약리학적으로 (억제제, 시클로스포린 A을 사용함) 및 유전적으로 둘 다 제시되었다. 질환에서 MPTP에 대한 역할을 증명하는 다수의 연구는 시클로필린 D 널 (null) 마우스 (Ppif-/-) 또는 시클로스포린 A를 사용하여 유도하였다. MPTP는 높은 [Ca2 +], (ROS에 의한) 산화성 손상, 화학 가교제, 스트레스 신호전달 및 PI3-키나아제 신호전달 경로, 질환 조직으로부터의 세포에 종종 존재하는 상태를 비롯한 몇몇 인자에 의해 조절될 수 있다 (Rasola, A., Bernardi, P., The mitochondrial permeability transition pore and its involvement in cell death and in disease pathogenesis. Apoptosis, 2007, 12, 815-833).
다수의 질환의 병인에서 미토콘드리아-매개된 아폽토시스 및 괴사의 역할은 익히 정립되어 있으며, 병리학적 스트레스 상태, 예컨대 심근 경색증, 신장 허혈, 또는 MPT와 관련된 신경퇴행성 질환 동안 관찰되는 것에 전형적인 아폽토시스/괴사율 및 미토콘드리아 통합성의 상실을 증가시킨다. 이런 이유로 MPTP가 하기 질환을 비롯한 몇몇 질환의 병인 및 진전에서 원인임을 시사한다.
급성 심근 경색증 (치명적인 재관류 상해);
뇌졸중 및 신경학상 질환;
유전성 신경병증;
간염;
당뇨병 및 당뇨 망막병증.
급성 심근 경색증 (치명적인 재관류 상해)
허혈성 심장 질환에서, 순차적 허혈-재관류 사건은 괴사 및/또는 아폽토시스에 의해 심근 세포사를 초래하면서 발생한다. 치명적인 재관류 상해 (조직 재관류의 직접 결과로서의 심근세포사)는 최종 심근경색 크기의 50%까지를 차지하는 것으로 생각되고, RISK (Reperfusion Injury Salvage Kinase) 경로 및 MPTP 개방에 의존하는 것으로 나타났다 (Yellon, D.M., Hausenloy, D.J., Myocardial Reperfusion Injury. N. Engl. J. Med., 2008, 357, 1121-1135). 허혈 중에 ATP의 고갈, 세포의 pH의 하락 및 Ca2 +의 세포내 적재가 존재한다. 재관류에서 증가된 세포내 [Ca2 +]은 ROS의 큰 파열과 함께 미토콘드리아에서 Ca2 + 과적을 유도하고, 생리적 pH의 복귀를 일으키고, 역설적으로, 괴사 및/또는 아폽토시스를 통한 MPT의 개방 및 심근세포사를 일으킨다. 따라서, MPTP의 억제는 심근세포사를 약화시키고, 허혈/재관류 상해 후 경색 크기를 감소시킬 것으로 예상된다. 실제로, Debio-025, 시클로스포린 A 유사체는 심근 경색증 및 재관류 상해의 마우스 모델에서 MPT 억제 활성을 부여하고, 경색 크기를 감소시키고, 기능 회복 및 사망률을 개선한다 (Gomez, L., Thibault. H., Gharib, A., Dumont, J-M., Vuagniaux, G., Scalfaro, P., Derumeaux, G., Ovize, M. Inhibition of mitochondrial permeability transition improves funtional recovery and reduces mortality following acute myocardial infarction in mice. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 2007, 293, 1654-1661).
뇌졸중 및 신경학상 질환.
뇌 허혈에 이은 재관류는 다량의 흥분성 아미노산 글루타메이트의 시냅스로의 방출을 일으키는 것을 비롯한 몇몇 경로를 활성화시킨다. N-메틸-D-아스파르테이트 수용체의 활성화는 MPTP의 개방 및 미토콘드리아 기능이상을 일으키는 칼슘 흡수 및 ROS 생산의 증가를 야기한다. 이런 이유로 MPTP 개방은 뉴런 세포사 및 뇌졸중과 관련된 임상적 증상의 원인임을 제시하였다. 또한, NIM811, 시클로스포린 A 유사체 MPT 억제제는 시토크롬 C 방출 및 ROS 생산의 감소를 특징으로 하는 일시적 국소 뇌 허혈의 래트 모델에서 40% 보호를 제공하였다 (Korde, A.S., Pettigrew, L.C., Craddock, S.D., Pocernich, C.B., Waldmeier, P.C., Margolis., W.F. Protective effects of NIM811 in transient focal cerebral ischemia suggests involvement of the mitochondrial permability transition. J. Neurotrauma, 2007, 24 (5), 895-908).
심각한 인슐린-유도된 저혈당증은 피질의 외층 및 치상회를 비롯한 뇌의 선택적 영역에 뉴런 손상을 야기한다. 인슐린-유도된 저혈당성 혼수의 래트 모델에서, 시클로스포린 A, 면역억제제 약물은 MPTP 억제 활성을 부여하였으나, FK506 (CSA와 유사하나 MPTP 활성은 전혀 없는 면역억제제)은 저혈당증 발작에 30분 앞서 투여되는 경우 초미세-구조 뇌 손상에서 큰 감소를 나타내지 않았다 (Friberg, H., Ferrand-Drake, M., Bengtsson, F., Halestrap, A.P., Wieloch, T. Cyclosporin A, but not FK506, protects mitochondria and neurons against hypoglycaemic damage and implicates the mitochondrial permeability transition in cell death. J. Neurosci., 1998, 18, 5151.5159).
미토콘드리아 기능이상, 비정상 Ca2 + 신호전달 및 산화성 스트레스는 근위축성 측삭 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 헌팅턴병의 특징이며, MPTP 개방은 시클로스포린 A의 선택적 사용에 의한 네 질환 모두와 원인적으로 연결되어 있다 (Norenberg, M.D., Rama Rao, K.V. The mitochondrial permeability transition in neurologic disease. Neurochem. Int., 2007, 50, 983-997).
MPTP 및 미토콘드리아 종창은 또한 고혈당 발작, 실험적 외상 및 간질로부터 생성된 뇌 손상의 원인임이 제시되었다 (Li, P.A., Uchino, H., Elmer, E., Siesjoe, B.K. Amelioration by cyclosporin A of brain damage following 5 or 10 min of ischemia in rats subjected to preischemic hyperglycaemia. Brain Res., 1997, 753, 133-140; Scheff, S. W., Sullivan P.G. Cyclosporin A significantly ameliorates cortical damage following experimental traumatic brain injury in rodents. J. Neurotrauma, 1999, 16, 783-792; Kudin, A. P., Debska- Vielhaber, G., Vielhaber, S., Elger, C.E., Kunz, W. S. The mechanism of neuroprotection by topiramate in an animal model of epilepsy. Epilepsia, 2004, 45, 1478-1487).
유전성 신경병증
MPTP 개방 (Ca2 + 과적 및 ROS 축적)을 유도하는 다수의 병리학적 특징은 근이영양증에 존재하며, Scgd-/- 마우스 (심각한 영양실조의 모델)의 골격근으로부터 단리된 미토콘드리아는 MPTP의 개방과 일관되게 부풀었다. Scgd-/- Ppif-/- 마우스 (시클로필린 D가 전혀 없음)는 미토콘드리아가 부풀지 않았으며, 생후 8주에서 심각한 근육 변성을 보이지 않았다. 또한, mdx 처리 (듀센형 (Duchene) 근이영양증의 모델) 및 Debio-025를 갖는 Scgd-/- 마우스는 미토콘드리아 종창 및 괴저성 질환을 감소시켰다 (Millay, D.P., Sargent, M.A., Osinska, H., Baines, C.P., Barton, E.R., Vuagniaux, G., Sweeney, H.L. Robbins, J., Molkentin, J.D. genetic and pharmacologic inhibition of mitochondrial-dependent necrosis attenuates muscular dystrophy. Nature Medicine, 2008, 14, 442-447).
울리치 (Ullrich) 선천적 근이영양증 및 베들렘 (Bethlem) 근병증은 콜라겐 VI 유전자에서의 돌연변이를 특징으로 하는 두 가지 유전성 신경병증이다. 상기 질환들의 마우스 모델은 MPTP 개방에 대한 증가된 감수성 및 근섬유 변성을 특징으로 하는 잠복 미토콘드리아 기능이상을 강조한다. 울리치 선천적 근이영양증을 앓는 환자로부터의 근원세포는 증가된 아폽토시스를 유도하는 미토콘드리아 기능이상 및 MPTP의 조숙한 개방을 보인다. MPTP 억제제 시클로스포린 A로 1달 동안 처리한 콜라겐 VI 근병증을 앓는 환자는 미토콘드리아 기능의 개선을 보이며, 근육 변성의 징후를 갖는다 (Merlini, L., Angelin, A., Tiepolo, T., Braghetta, P., Sabatelli, P., Zamparelli, A., Ferlini, A., Maraldi, M., Bonaldo, P., Bernardi, P. Cyclosporin A corrects mitochondrial dysfunction and muscle apoptosis in patients with collagen VI myopathies. P.N.A.S., 2008, 105 (13), 5225-5229).
간염
간은 상이한 작용제, 예컨대 화학독, 염증 인자 또는 바이러스에 의해 손상될 수 있다. 모든 경우에서, 간세포는 MPTP에 의해 유도된 거대한 아폽토시스를 겪는다. 또한, TNF-α-의존성 급성 염증성 간염의 래트 모델에서 시클로스포린 A로 처리함으로써 MPTP 개방을 억제하면 간 손상을 상당히 감소시키는 것으로 보고되었다 (Soriano, M.E., Nicolosi, L. Desensitization of the permeability transition pore by cyclosporine A prevents activation of the mitochondrial apoptotic pathway and liver damage by tumour necrosis factor-alpha. J. Biol. Chem., 2004, 279, 36803-36808).
당뇨병
당뇨병은 몇가지 메커니즘에 의해 손상 및 세포사를 유도한다. 당뇨 망막병증 (DR)은 당뇨 혈관 질환의 이환률을 매우 증진시키는 말초 미세-혈관 합병증 중 하나이다. DR은 모세혈관 혈관주위세포의 손실, 진행성 모세혈관 폐쇄, 미세-동맥류 및 망막 부종을 특징으로 하는 전-증식 단계로 시작한다 (배경 망막병증). 혈관 폐색으로 인한 후속적 망막 허혈 (또는 저산소증)은 비정상 망막 혈관 성장을 촉발한다. 망막의 내부 표면을 따라 및/또는 유리체강 내로의 신생-혈관 확장은 망막 박리 및 출혈을 유도할 수 있다. 이 단계는 증식 당뇨 망막병증 (PDR)으로 공지되었다. 고혈당 스트레스는 신생혈관생성을 유도하는 망막 세포에 의한 혈관 내피 성장 인자 (VEGF)의 증가된 생산을 유도하고, 미토콘드리아 상에서 영향을 갖는 세포의 산화성 손상을 야기하기 때문에 PDR에서 핵심 인자로 고려된다. 당뇨병 동안 보다 많은 양으로 형성되는 ROS는 PDR과 관련된 병리학적 세포내 경로의 대부분을 촉발할 수 있으며, 이는 당뇨병-유도된 허혈에 수반되는 재관류 동안 ROS가 망막에서 생산됨이 증명되었다. 게다가, 산화성 스트레스는 또한 미숙아 망막증 (ROP)의 발생률 및 진전과 연관성이 있다. 미숙 망막은 상대적으로 낮은 수준의 항산화제, 예컨대 헴-옥시게나아제-1 및 카탈라아제를 함유한다. 과-산소화 동안 ROS가 생성되고, 다른 것들 중에서, 허혈 및, 따라서, ROP의 발병과 일치하는 생물학적 활성 이소프로스탄의 발생을 선호한다. MPTP는 ROS에 의해 촉발되며, 그의 개방은 ROS의 추가적 생산을 유도할 수 있어서 미토콘드리아 기능이상은 당뇨 합병증에서 중추적일 수 있다.
지금까지, MPTP의 억제는 강한 면역억제제 약물 시클로스포린-A 또는 그의 유사체 NIM811 및 Debio-025 (면역억제제 활성 없음)를 사용한 MPTP의 시클로필린-D 성분의 약리학적 조절에 주로 국한되었다. 이들은 시클로스포린-A의 펩티드 구조에 기초한 크고 복잡한 분자이다. 게다가, 이들 분자의 억제 효능은 MPTP 기능 및 그의 발현 수준에서 시클로필린 D의 조절 역할의 한계에 의해 제한된다.
다양한 생물학적 활성 및 약리학적 프로파일을 종종 제시하는 다른 공지된 화합물은 MPTP와도 약간의 부가적 비-특이적 상호작용을 갖는 것이 보고되었다. 한 예로서, 작용제 N-[(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시-l-티오페닐)]-3-프로필-N'-(2,3,4-트리메톡시벤질)피페라진 (S-15176)은 낮은 농도로 시험관내 투여된 경우 래트의 간 미토콘드리아 막 상의 몇몇 표적과 상호작용을 보이고, 일부 항-허혈 특성을 나타낸다. 역으로, 보다 많은 투여량에서는 이는 심각한 세포독소에 전형적으로 관련된 미토콘드리아 막의 탈분극 및 호흡 탈공역을 유도한다 (Morin D. et al. Effect of the mitochondrial transition pore inhibitor, S-15176, on rat liver mitochondria: ATP synthase modulation and mitochondrial uncoupling induction. Biochemical Pharmacology, Pergamon, Oxford, GB, 72, 7, 911-91).
이런 이유로 MPTP 내에 상이하고 보다 효과적인 표적을 갖는 보다 강하고 효과적인 MPTP의 소분자 억제제를 확인하고자 하는 요구가 존재하며, 이는 MPTP의 활성과 관련된 질환 및 증상의 예방 또는 치료에 유용하다. 본 발명의 아크릴아미도 화합물은 강한 MPT 억제 활성을 부여하는 작은 분자로서, 이는 다양한 질환, 예컨대 허혈/재관류 손상 또는 산화성 손상, 연령 관련 질환, 퇴행성 및 신경퇴행성 질환으로부터 야기된 것의 치료에 유용하다.
특정 아크릴아미도 화합물은 치료제로서 당업계에 공지되어 있다.
한 예로서, 아릴 및 헤테로아릴 프로펜 아미드는 특허 출원 WO 04/037751에서 항증식, 방사선보호 및 세포보호제로 개시되어 있다. 바닐로이드 수용체의 아크릴아미도 화합물 리간드는 특허 출원 WO 03/049702에 다양한 기원 및 병인의 통증의 치료를 위한 진통제로서 개시되어 있다. N-헤테로시클릴 아미드 화합물 세로토닌성 길항제는 특허 출원 WO 01/068585에 중추 신경계 장애의 치료 또는 예방에 대해 개시되어 있다. 게다가, 특정 카페산 아닐리드는 또한 문헌 [Bioorganic & Medicinal Chemistiy 2005, 13(5), 1791-7]에서 보고된 바와 같이, 항-혈소판 응집 및 항-산화제로서 당업계에 공지되어 있다.
본 발명은 MPT 억제 활성을 부여하는 화합물에 관한 것이며, 또한 MPTP 관련된 질환의 숙주에 대한 작용제로서 치료에 유용하다.
본 발명자들은 화학식 (I)의 아크릴아미도 화합물, 및 그의 유도체가 MTP 억제 활성을 갖는다는 것을 밝혀냈다.
본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물, 뿐만 아니라 그의 이성질체, 호변이성질체, 라세미형, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 에피머, 다형체, 그의 혼합물, 전구약물, 및 약제학상 허용가능한 그의 염을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112011038877098-pct00001
상기식에,
W는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
a는 0, 1, 2, 또는 3이고;
R 및 R'은 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로, 수소, 할로겐, (C1-C3)알콕시, (C1-C2)할로알콕시, (C1-C2)할로알킬, NR1R2 , CN, SO2NH2 , 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고;
R"은 할로겐, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, (C1-C3)알콕시알킬, (C1-C2)할로알콕시, (C1-C2)할로알킬, NR3R4 , 또는 (CH2)n-X-(CH2)m-Q로부터 독립적으로 선택되고;
여기서,
n, m는 독립적으로, 0, 1, 또는 2이고;
X는 직접 결합, O, S, NH, N(C1-C3)알킬이고;
Q는 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 또는 시클로
알킬이고;
R1, R2, R3, 및 R4는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로, 수소 원자, (C1-C3)알킬이거나, 또는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, R1-N-R2 및 R3-N-R4가 하기 화학식의 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
Figure 112011038877098-pct00002
여기서,
R5는 수소 원자 또는 (C1-C3)알킬기이고;
단, 3-히드록시신남아닐리드는 제외되고, W가 페닐인 경우, a는 0가 아니고;
W가 페닐이고 R이 수소인 경우, R"은 염소, 메틸, 이소프로필, CF3 또는 NH2 이외의 것이고;
W가 인다졸-5-일 또는 피리드-2-일인 경우, R은 수소, (C1-C3)알콕시 이외의 것이다.
본 발명 또한 화학식 (I)의 아크릴아미도 화합물, 그의 전구약물, 및 약제학상 허용가능한 염의 합성 방법에 관한 것이다.
본 발명은,
(a) R 및 R'가 상기 정의된 바와 같은 화학식 (II)의 히드록시신남산을 히드록실 보호제와 반응시켜, 화학식 (III)의 상응하는 보호된 화합물을 제공하는 단계,
Figure 112011038877098-pct00003
여기서, R 및 R'은 상기 정의된 바와 같고, 또한 PG는 상기 보호기임;
(b) 상기 정의된 바와 같은 화학식 (III)의 화합물의 카르복실 잔기를 아미드화로 활성화시켜 화학식 (V)의 화합물을 제공하는 단계,
<화학식 V>
Figure 112011038877098-pct00004
여기서, R, R' 및 PG는 상기 정의된 바와 같고, 또한 LG는 카르복실 잔기의 임의의 적합한 활성화기임;
(c) W, R" 및 a가 상기 정의된 바와 같은 화학식 (IV)의 아미노 화합물을 상기 정의된 바와 같은 화학식 (V)의 화합물로 아실화시켜 R, R', R", W, a 및 PG가 상기 정의된 바와 같은 화학식 (VI)의 화합물을 제공하는 단계,
Figure 112011038877098-pct00005
(d) 상기 정의된 바와 같은 화학식 (VI)의 화합물로부터 보호기 PG를 제거하여 화학식 (I)의 화합물을 얻고, 필요에 따라, 화학식 (I)의 화합물을 다른 화학식 (I)의 화합물로 전환하거나, 또는 화학식 (I)의 화합물을 약제학상 허용가능한 염으로 전환하거나, 또는 그의 염을 화학식 (I)의 유리 화합물로 전환하는 단계를 포함하는, 화학식 (I)의 화합물의 제조방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은,
(a) 상기 정의된 바와 같은 화학식 (II)의 화합물의 카르복실 잔기를 아미드화로 활성화시켜 화학식 (Va)의 화합물을 제공하는 단계,
<화학식 Va>
Figure 112011038877098-pct00006
여기서 R, R' 및 LG는 상기 정의된 바와 같음;
(b) 상기 정의된 바와 같은 화학식 (IV)의 아미노 화합물을 상기 정의된 바와 같은 화학식 (Va)의 화합물로 아실화시켜 R, R', R", W 및 a가 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 단계,
Figure 112011038877098-pct00007
필요에 따라, 화학식 (I)의 화합물을 다른 화학식 (I)의 화합물로 전환하거나, 또는 화학식 (I)의 화합물을 약제학상 허용가능한 염으로 전환하거나, 또는 그의 염을 화학식 (I)의 유리 화합물로 전환하는 단계를 포함하는, 화학식 (I)의 화합물의 제조방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은,
(a) W, R"가 상기 정의된 바와 같고, a가 0, 1 또는 2이고 또한 X가 O 또는 S인 화학식 (VII)의 아미노 화합물을 상기 정의된 바와 같은 화학식 (V)의 화합물로 아실화시켜, R, R', R", W, a, X 및 PG가 상기 정의된 바와 같은 화학식 (VIII)의 화합물을 제공하는 단계,
Figure 112011038877098-pct00008
(b) 상기 정의된 바와 같은 화학식 (VIII)의 화합물을, Y가 임의의 적합한 이탈기 또는 히드록시기, m 및 Q 가 상기 정의된 바와 같은 화학식 (IX)의 화합물로 알킬화시켜, R, R', R", W, a, m, X, Q 및 PG가 상기 정의된 바와 같은 화학식 (X)의 화합물을 제공하는 단계,
Figure 112011038877098-pct00009
(C) 상기 정의된 바와 같은 화학식 (X)의 화합물로부터 보호기를 제거하여, R, R', R", W, a, m, X 및 Q가 상기 정의된 바와 같은 화학식 (Ia)의 화합물을 제공하고, 필요에 따라, 화학식 (Ia)의 화합물을 다른 화학식 (Ia)의 화합물로 전환하거나, 또는 화학식 (Ia)의 화합물을 약제학상 허용가능한 염으로 전환하거나, 또는 그의 염을 화학식 (Ia)의 유리 화합물로 전환하는 단계를 포함하는, 화학식 (I)의 화합물의 제조방법을 제공한다.
Figure 112011038877098-pct00010
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 제공할 뿐만 아니라 그의 이성질체, 라세미형, 호변이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 에피머, 다형체, 그의 혼합물, 전구약물 및 약제학상 허용가능한 그의 염을 치료로 사용한다.
본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 뿐만 아니라 그의 이성질체, 라세미형, 호변이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 에피머, 다형체, 그의 혼합물, 전구약물 및 약제학상 허용가능한 그의 염의 MPTP의 활성과 관련된 질환 및 증상의 예방 및/또는 치료용 약제의 제조를 위한 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 및/또는 전구약물, 및/또는 약제학상 허용가능한 그의 염, 및 하나 이상의 약제학상 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 출원에 사용된 모든 용어는, 다르게 언급되지 않는 한, 당업계에 공지된 그의 통상적인 의미와 같이 이해되어야 한다. 다른 보다 구체적인 정의를 위해 본 출원에 사용된 특정 용어는 하기에 기재된 바와 같고, 다른 표현으로 기재된 정의가 보다 넓은 정의를 제공하지 않는 한 전체적인 명세서 및 청구항에 일관적으로 적용하려는 의도이다.
용어 "아릴"은 단일 결합을 통해 서로 융합되거나 결합되는 1 또는 2 고리 잔기의 임의의 방향족 카르보시클릭 고리계를 나타낸다. 적합한 아릴기는 여기에 제한되지는 않지만, 페닐, α- 또는 β- 나프틸, 바이페닐, 인다닐, 인데닐 등을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 모노시클릭- 또는 폴리시클릭 방향족 고리를 포함하는 탄소 원자 및 하나 이상의 헤테로원자, 바람직하게는, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 헤테로원자을 나타낸다. 당업자에게 익히 공지된 바와 같이, 헤테로아릴 고리는 그의 모든-탄소 대응물 보다 적은 방향족 특성을 갖는다. 따라서, 본 발명의 목적을 위해, 헤테로아릴기는 어느 정도의 방향족 특성을 가질 필요가 있다. 헤테로아릴기의 실시예는 여기에 제한되지는 않지만, 푸릴, 벤조푸라닐, 벤조디옥솔릴, 티에닐, 피리딜, 피리딜-N-옥시드, 피리미딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라질, 피라지닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 퀴놀릴, (1,2,3,)- 및 (1,2,4)-트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐, 피리다지닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 이미다조[1,2-a]피리딘-3-일, 인다졸릴, 이소티아졸릴, 인돌릴, 벤조이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조옥사졸릴, 옥사디아졸릴 등을 포함한다.
용어 "헤테로시클로알킬" 비-방향족 모노시클릭 또는 폴리시클릭 고리 포함하는 탄소 및 수소 원자 및 하나 이상의 헤테로원자, 바람직하게는, 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 나타낸다. 헤테로시클로알킬기는 고리가 그의 존재에 의해 방향족을 이루지 않는 한 고리에 하나 이상의 탄소- 탄소 이중 결합 또는 탄소-헤테로원자 이중 결합을 가질 수 있다. 헤테로시클로알킬기의 실시예는 여기에 제한되지는 않지만, 아지리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 티아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 테트라히드로티에닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피라졸리디닐, 1,3-디옥솔라닐, 피롤리디닐, 피라닐, 디히드로피라닐, 이속사졸리디닐, 이미다졸리디닐 등을 포함한다. 헤테로시클로알킬기 한개 또는 두개의 치환기로 치환되지 않거나 또는 치환될 수 있다.
용어 "시클로알킬"는 1 또는 2 고리 잔기의 임의의 비-방향족 카르보시클릭 고리계를 나타낸다. 시클로알킬기는 그의 존재에 의해 방향족을 이루지 않는 한 고리에 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 가질 수 있다. 시클로알킬기의 실시예는, 여기에 제한되지는 않지만, (C3-C7)시클로알킬기, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸, 및 포화된 시클릭 및 비시클릭 테르펜 및 (C3-C7)시클로알케닐기, 예컨대 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 및 시클로헵테닐, 및 불포화된 시클릭 및 비시클릭 테르펜을 포함한다.
용어 "(C1-C3)알킬" 또는 "(C1-C3)알콕시"은 임의의 기 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 및 이소프로폭시를 나타낸다.
용어 "(C1-C2)할로알콕시"는 (C1-C2)알콕시기 탄소 원자에서 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 것을 나타낸다. 상기 기는, 여기에 제한되지는 않지만, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2-클로로에톡시, 1-플루오로-2,2,-디클로로에톡시 등을 포함한다.
용어 "(C1-C2)할로알킬"는 C1-C2 할로알킬기, 특히 CF3을 나타낸다.
용어 "할로겐" 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타낸다.
용어 "알킬", "(C1-C6)알킬" 또는 "알콕시"는, 다르게 제공되지 않으면, 임의의 직선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 또는 알콕시기, 이런 이유로 상기 기재된 "(C1-C3)알킬" 또는 "(C1-C3)알콕시" 기 및 또한 포함하는 n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert- 부틸, n-펜틸, n-헥실, n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, n-펜틸옥시, n- 헥실옥시 등의 종합을 나타낸다.
상기의 임의 (C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 또는 시클로알킬기는 하나 이상의 기에 대해서 예를 들면 선택된 1 내지 6 기: 할로겐, 카르복시, 시아노, 알킬, 다중불소화된 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬-헤테로아릴, 헤테로아릴-알킬, 아미노-알킬, 아미노기 및 그의 유도체, 예컨대, 예를 들어, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 우레이도, 알킬우레이도 또는 아릴우레이도; 카르보닐아미노기 및 그의 유도체, 예컨대, 예를 들어, 포르밀아미노, 알킬카르보닐아미노, 알케닐카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노; 히드록시기 및 그의 유도체, 예컨대, 예를 들어, 알콕시, 다중불소화된 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 또는 시클로알킬옥시, 헤테로시클로알킬옥시, 아릴-알콕시, 헤테로아릴-알콕시; 카르보닐기 및 그의 유도체, 예컨대, 예를 들어, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 시클로알킬옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐; 황화 유도체, 예컨대, 예를 들어, 알킬티오, 아릴티오, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 알킬술피닐, 아릴술피닐, 아릴술포닐옥시, 아미노술포닐, 알킬아미노술포닐 또는 디알킬아미노술포닐로 임의의 그의 유리 위치에 경우에 따라 추가적 치환이 될 수 있다.
그의 차례에, 언제든지 적합한, 상기의 각 치환은 상기 기재된 기의 하나 이상에 의해서 추가적 치환이 될 수 있다.
용어 "알케닐" 또는 "알키닐"는, 다르게 제공되지 않으면, 임의의 불포화된 직선형 또는 분지형 C2-C6 알케닐 또는 알키닐 기 예컨대, 예를 들어, 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 이소프로페닐, 1-, 2- 또는 3-부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 에티닐, 1- 또는 2-프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등으로 나타낸다.
용어 "다중불소화된 알킬" 또는 "다중불소화된 알콕시"는 상기 정의된 바와 같이 임의의 직선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 또는 알콕시기, 여기서 하나보다 많은 수소 원자가 불소 원자로 대체된, 예컨대, 예를 들어, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 1,2-디플루오로에틸, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로필-2-일 등으로 나타낸다.
상기의 모든 것에서부터, 당업자에게는 임의의 기의 명칭은 복합체 명칭으로 확인되는 것, 예컨대, 예를 들어, 시클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, (C1-C3)알콕시알킬, 알킬티오, 아릴티오, 아미노-알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 알킬우레이도, 아릴우레이도, 알킬카르보닐아미노, 알케닐카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, 알킬카르보닐옥시, 알콕시카르보닐아미노; 헤테로아릴옥시, 아릴카르보닐옥시, 알킬리덴아미노옥시; 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 시클로알킬옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 알킬술피닐, 아릴술포닐, 아릴술포닐옥시, 아미노술포닐, 알킬아미노술포닐 또는 디알킬아미노술포닐 등, 그들이 유도한 부분으로부터 편리하게 이해된 것으로써 의도된 것임이 명확하다. 지금까지, 한 예로서, 용어 시클로알킬알킬은 시클로알킬기에 의해서 치환된 직선형 또는 분지형 알킬기를 나타내며, 여기서 알킬 및 시클로알킬은 상기 정의된 바와 같다. 이와 유사하게, 용어 알콕시카르보닐은 카르보닐 라디칼로 산소 원자를 통해 부착된 상기 정의된 바와 같은 알콕시 라디칼을 함유하는 라디칼을 나타낸다.
용어 "약"은 측정치에서 전형적으로 나타날 수 있는 실험적 오류의 범위를 포함한다.
본 원에서 사용된 용어 "이탈기"는, 당업자에게는 같은 의미를 가지며 (Advanced Organic Chemistry: reactions, mechanisms and structure - Third Edition by Jerry March, John Wiley and Sons Ed.; 1985, page 179) 기질 분자에 부착되고 일부인 기를 나타내고; 기질 분자가 치환 반응 (displacement reaction)을 수행하는 반응에서 (예를 들어 친핵체와 함께), 이탈기는 그 후 치환된다. 바람직한 이탈기는 할로겐, 술폰산 에스테르, 예컨대 p-톨루엔술포네이트, p-브로모벤젠술포네이트, p- 니트로벤젠술포네이트, 메탄술포네이트, 트리플루오로메탄술포네이트 등이다.
용어 "약제학상 허용가능한 염"은 본 발명의 화합물의 상대적으로 비-독성 무기염 및 유기산-부가염, 및 염기-부가염을 나타낸다. 이들 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 동일계 내에서 제조될 수 있다.
특히, 산-부가 염은 그의 정제된 형태인 정제된 화합물을 유기 또는 무기염 산과 개별적으로 반응시키고 이로써 형성된 염을 단리 시킴으로써 제조될 수 있다.
수득된 염은, 예를 들어, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 술포네이트, 히드로술포네이트, 디히드로포스페이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 트리플루오로아세테이트, 2-나프탈렌술포네이트, 파라-톨루엔술포네이트이다.
본 발명은 또한 유기 또는 무기 염기와의 약제학상 허용가능한 염에 관한 것이다. 특히, 염기-부가 염은 그의 정제된 형태인 정제된 화합물을 유기 또는 무기염기와 개별적으로 반응시키고 이로써 형성된 염을 단리시킴으로써 제조될 수 있다. 이로써 생성된 염은, 예를 들어, 금속염, 특히 알카리 금속염, 염기성-토류 (earth) 금속염 및 전이 금속염 (예컨대 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄), 또는, 예컨대 암모니아 또는 2급 또는 3급 아민 (예컨대, 디에틸아민, 트리에틸아민, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린), 또는 염기성 아미노산, 또는 오사민 (예컨대 메글루민), 또는 아미노알코올 (예컨대 3-아미노부탄올 및 2-아미노에탄올)으로부터 얻어진 염기로 부터 얻어진 염이다.
본 발명은 또한 모든 이성질체 및 그의 혼합물, 호변이성질체 형태, 라세미 형태, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 에피머, 뿐만 아니라 그의 다형성 형태 및 그의 혼합물을 포함하는 그의 결정질 형태에 관한 것이다.
화합물이 호변이성질체 형태로 존재할 수 있는 경우, 각각의 형태는 하나의 형태로 우세하게 또는 평형으로 존재하는 본 발명이 속하는 것이 포함되는 것이 고려된다. 본 발명은 이들 화합물의 라세미성 혼합물에만 관한 것뿐만 아니라, 또한 독립적인 입체이성질체 및/또는 그의 부분입체이성질체, 또는 이들 모든 비율의 혼합물 같은 것이다.
이와 유사하게, 화학식 (I)의 화합물의 대사 산물 및 약제학상 허용가능한 바이오-전구체 (다르게는 전구약물로 표현됨)는 본 발명에 사용하기에 적합하며 범주 내에 포함된다.
화학식 (I)의 화합물의 "전구약물"로 불리는 것 또한 본 발명의 범주 내에 포함된다.
"전구약물"은 투여 후에 치료적 활성 화합물로 물질대사적으로 전환되는 화합물이다. 용어 "전구약물"는 당업계에 보편적으로 알려진 것과 같이 전반적으로 본원에서 이해되어야 한다. 한편 본 발명의 범주를 한정하려는 의도는 아니지만, 생물학적 불안정성 (labile) 기의 생체내 가수분해로부터 전환이 이루어질 수 있다. 예를 들어, 히드록시기를 포함하는 화합물은 그 히드록시 화합물로 생체내 가수분해를 통해 전환되는 에스테르로서 투여될 수 있다. 따라서, 그들 스스로 거의 또는 전혀 약리학적 활성을 갖지 않을 수 있는 특정 화학식 (I)의 화합물의 유도체가, 신체로 투여되었을 때, 예를 들어, 가수분해성 절단으로 바람직한 활성을 갖는 화학식 (I)의 화합물로 전환될 수 있다.
본 발명에 따른 전구약물은, 예를 들어, 문헌[Design of Prodrugs by H. Bundgaard (Elsevier, 1985)] 또는 문헌[Prodrugs: design and clinical applications by Jarkko Rautio et al. (Nature reviews drug discovery, volume 7, March 2008, 255-270)]에 기재된 바와 같은 프로-잔기로서 당업자에게 공지된 특정 잔기로 예를 들어, 화학식 (1)의 화합물 안에 존재하는 관능기를 대체함으로 생성될 수 있다.
전구약물의 비제한적 예에는: i) 화학식 (I)의 화합물의 페놀성 잔기의 카르복실산 에스테르; ii) 화학식 (I)의 화합물의 페놀성 잔기의 인산 에스테르; iii) 화학식 (I)의 화합물의 페놀성 잔기의 포스포노옥시메틸 에테르; iv) 화학식 (I)의 화합물의 페놀성 잔기의 카르바메이트 유도체가 포함된다.
바람직한 전구약물은 화학식 (I)의 화합물의 페놀성 잔기의 카르복실산 또는 인산 에스테르이다. 한정하려는 의도는 아니지만, 에스테르는 알킬 에스테르, 아릴 에스테르, 헤테로아릴 에스테르 또는 무기산 에스테르일 수 있다.
본 발명에 따른 아크릴아미도 유도체는 하기 화학식 (I)의 구조를 갖는다:
<화학식 1>
Figure 112011038877098-pct00011
여기서 R, R', R", a 및 W는 상기 정의된 바와 같다.
바람직한 실시양태에서,
여기서,
W는 1 또는 2기의 R"에 의해 치환된 페닐 고리이고;
R은 할로겐, (C1-C3)알콕시, (C1-C3)알킬이고;
R'은 수소이고;
R"은 할로겐, (C1-C3)알콕시알킬, (C1-C2)할로알킬, 또는 (CH2)n-X-(CH2)m-Q로부터 독립적으로 선택되고, 여기서,
n는 0 또는 1이고;
m는 0 또는 1이고;
X는 O, S, NH, N(C1-C3)알킬이고;
Q는 아릴 또는 헤테로아릴인;
보다 더 바람직하게는,
R은 불소, 메톡시, 메틸이고;
R"는 할로겐 또는 (CH2)n-X-(CH2)m-Q이고, 여기서,
n 및 m은 그의 합 (n + m)이 1과 동일하도록 선택되고;
X은 O이고;
Q은 아릴 또는 헤테로아릴인;
본 발명의 화학식 (I)의 아크릴아미도 유도체 뿐만 아니라 그의 이성질체, 호변이성질체, 라세미형, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 에피머, 다형체, 그의 혼합물, 전구약물 및 약제학상 허용가능한 그의 염을 제공한다.
또다른 바람직한 실시양태에서,
여기서,
W은 1 또는 2 개의 그룹 R"에 의해 임의로 치환된 비시클릭 아릴 또는 비시클릭 헤테로아릴 고리이고;
R은 할로겐, (C1-C3)알콕시, (C1-C3)알킬이고;
R'은 수소이고;
R"은 할로겐, (C1-C2)할로알킬, 4-(C1-C3)알킬피페라진-1-일 또는 (CH2)n-X-(CH2)m-Q로부터 독립적으로 선택되고, 여기서,
n은 0 또는 1이고;
m은 O 또는 1이고;
X은 O, S, NH, N(C1-C3)알킬이고;
Q는 아릴 또는 헤테로아릴인;
보다 더 바람직하게는,
W은 하나의 그룹의 (CH2)n-X-(CH2)m-Q에 의해 치환되지 않거나 또는 치환된 비시클릭 아릴 또는 비시클릭 헤테로아릴 고리이고, 여기서,
n 및 m은 그의 합 (n + m)이 1과 동일하도록 선택되고;
X은 O이고;
Q은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
또한 염소, 브롬, (C1-C2)할로알킬, 4-(C1-C3)알킬피페라진-1-일로부터 선택된 두번째 그룹 R"에 의해 임의로 치환되고;
R은 불소, 메톡시, 메틸인;
본 발명의 화학식 (I)의 아크릴아미도 유도체 뿐만 아니라 그의 이성질체, 호변이성질체, 라세미형, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 에피머, 다형체, 그의 혼합물, 전구약물 및 약제학상 허용가능한 그의 염을 제공한다.
임의로 약제학상 허용되는 염의 형태인 본 발명의 임의의 특정 화학식(I)의 화합물에 대한 참고로, 하기 실시예 부분을 참고한다.
화학식(I)의 화합물의 구체적인, 비제한적인 예는 하기 목록에 제시되어 있다:
(E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-나프탈렌-1-일-아크릴아미드;
(E)-N-(2-벤질옥시-페닐)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-아크릴아미드;
(E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아크릴아미드;
(E)-N-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-(3-클로로-2-메톡시-페닐)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-(3,4-디클로로-페닐)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-(2,3-디클로로-페닐)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-(3-벤질아미노-페닐)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-[3-(벤질-메틸-아미노)-페닐]-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-[2-클로로-3-(피리딘-4-일메톡시)-페닐]-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-아크릴아미드 히드로클로라이드;
(E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-{3-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-페닐}-아크릴아미드;
(E)-N-(3-벤질옥시-2-클로로-페닐)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-(2-벤질옥시-3-클로로-페닐)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-(1-벤질-1H-인돌-4-일)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-[3-클로로-2-(피리딘-4-일메톡시)-페닐]-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-[4-클로로-3-(피리딘-4-일메톡시)-페닐]-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-아크릴아미드;
(E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-(1-메틸-1H-인돌-4-일)-아크릴아미드;
(E)-N-(1-벤질-1H-인돌-7-일)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-아크릴아미드;
(E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-[3-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일메톡시)-페닐]-아크릴아미드;
(E)-3-(4-플루오로-3-히드록시-페닐)-N-(2-페녹시메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-[3-(1H-이미다졸-4-일메톡시)-페닐]-아크릴아미드 히드로클로라이드;
(E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-[3-(피리딘-4-일옥시메틸)-페닐]-아크릴아미드 히드로클로라이드;
(E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-(3-옥사졸-5-일-페닐)-아크릴아미드;
(E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-인단-1-일-아크릴아미드;
(E)-N-(2-벤질술파닐-페닐)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-아크릴아미드;
(E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-아크릴아미드 히드로클로라이드;
(E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-(2-페녹시메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-벤즈옥사졸-4-일-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-(1-벤질-1H-벤즈이미다졸-4-일)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-아크릴아미드;
(E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-일)-아크릴아미드 히드로클로라이드;
(E)-N-(1-벤질-1H-인다졸-7-일)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-아크릴아미드;
(E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-(1-메틸-1H-벤조트리아졸-4-일)-아크릴아미드;
(E)-N-(1-벤질-1H-인다졸-4-일)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-아크릴아미드 히드로클로라이드;
(E)-N-(2-벤질-2H-인다졸-7-일)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-아크릴아미드;
(E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-(2-메틸-2H-인다졸-7-일)-아크릴아미드;
(E)-N-[3-(2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일메톡시)-페닐]-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-아크릴아미드;
(E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-[3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메톡시)-페닐]-아크릴아미드;
(E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-[2-(3-메톡시-페녹시메틸)-페닐]-아크릴아미드;
(E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-[2-(2-메톡시-페녹시메틸)-페닐]-아크릴아미드;
(E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-[2-(4-메톡시-페녹시메틸)-페닐]-아크릴아미드;
(E)-N-(2-시클로부톡시메틸-페닐)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-아크릴아미드;
(E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-[2-(피리딘-4-일옥시메틸)-페닐]-아크릴아미드 히드로클로라이드;
(E)-N-[2-(4-플루오로-페녹시메틸)-페닐]-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-아크릴아미드;
(E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-[2-(4-이미다졸-1-일-페녹시메틸)-페닐]-아크릴아미드;
(E)-N-[2-(2-플루오로-페녹시메틸)-페닐]-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-아크릴아미드;
(E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-(2-메톡시메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-[2-(3-플루오로-페녹시메틸)-페닐]-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-(3-브로모-페닐)-3-(4-플루오로-3-히드록시-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-(2-벤질옥시-페닐)-3-(4-플루오로-3-히드록시-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-(2,3-디클로로-페닐)-3-(4-플루오로-3-히드록시-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-(1-벤질-1H-인돌-7-일)-3-(4-플루오로-3-히드록시-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-(3-플루오로-페닐)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-(3-클로로-페닐)-3-(3-히드록시-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-(3-클로로-페닐)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-(2-클로로-페닐)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-(4-클로로-페닐)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-아크릴아미드;
(E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-(3-요오도-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-(3-브로모-페닐)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-아크릴아미드;
(E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-(3-이소프로폭시-페닐)-아크릴아미드;
(E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-(3-페녹시-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-(3-벤질옥시-페닐)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-아크릴아미드;
(E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-(3-메톡시-페닐)-아크릴아미드;
(E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-[3-(피리딘-4-일메톡시)-페닐]-아크릴아미드;
(E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-[3-(1-메틸-피페리딘-3-일메톡시)-페닐]-아크릴아미드;
(E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-[3-(피리딘-4-일옥시)-페닐]-아크릴아미드;
(E)-N-(3,5-디클로로-페닐)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-아크릴아미드;
(E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-아크릴아미드;
(E)-N-(4-벤질옥시-페닐)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-(3-클로로-페닐)-3-(3-히드록시-4-메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-3-(4-플루오로-3-히드록시-페닐)-N-나프탈렌-1-일-아크릴아미드;
(E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-(4-메톡시-피리미딘-2-일)-아크릴아미드;
(E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-[3-(1H-테트라졸-5-일메톡시)-페닐]-아크릴아미드;
(E)-N-(3-클로로-페닐)-3-(4-플루오로-3-히드록시-페닐)-아크릴아미드;
(E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-(2-페네틸옥시-페닐)-아크릴아미드;
(E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-[2-(피리딘-4-일메톡시)-페닐]-아크릴아미드 히드로클로라이드;
(E)-3-(4-플루오로-3-히드록시-페닐)-N-[3-(피리딘-4-일메톡시)-페닐]-아크릴아미드 히드로클로라이드;
(E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-[3-(피리딘-4-일메틸술파닐)-페닐]-아크릴아미드 히드로클로라이드;
(E)-N-1,3-벤조디옥솔-5-일-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-아크릴아미드;
(E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-(1-메틸-1H-인다졸-7-일)-아크릴아미드;
(E)-N-(4-에톡시-1-메틸-1H-인다졸-7-일)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-아크릴아미드;
(E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)-아크릴아미드;
(E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-[3-(5-메틸-푸란-2-일메톡시)-페닐]-아크릴아미드;
(E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-[3-(피리딘-3-일메톡시)-페닐]-아크릴아미드;
(E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-(3-페네틸옥시-페닐)-아크릴아미드;
(E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-[3-(피리딘-2-일메톡시)-페닐]-아크릴아미드;
(E)-N-(5-클로로-2-페녹시메틸-페닐)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-아크릴아미드;
(E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-페녹시메틸-페닐]-아크릴아미드 히드로클로라이드;
(E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-[2-(3-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-페닐]-아크릴아미드;
(E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-[2-(3-클로로-페녹시메틸)-페닐]-아크릴아미드;
(E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-[2-(4-모르폴린-4-일메틸-페녹시메틸)-페닐]-아크릴아미드 히드로클로라이드;
(E)-3-(4-플루오로-3-히드록시-페닐)-N-{2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-페녹시메틸]-페닐}-아크릴아미드 트리플루오로아세테이트;
(E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-[2-(2-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-페닐]-아크릴아미드;
(E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-{2-[3-(피페리딘-4-일옥시)-페녹시메틸]-페닐}-아크릴아미드;
(E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-{2-[4-(피페리딘-4-일옥시)-페녹시메틸]-페닐}-아크릴아미드 히드로클로라이드;
(E)-3-(4-클로로-3-히드록시-페닐)-N-{2-[3-(피페리딘-4-일옥시)-페녹시메틸]-페닐}-아크릴아미드;
(E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-{2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-페녹시메틸]-페닐}-아크릴아미드;
(E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-{2-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-페녹시메틸]-페닐}-아크릴아미드;
(E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-{2-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-페녹시메틸]-페닐}-아크릴아미드 히드로클로라이드;
(E)-3-(4-클로로-3-히드록시-페닐)-N-(3-클로로-페닐)-아크릴아미드;
(E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-{2-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페녹시메틸]-페닐}-아크릴아미드;
(E)-3-(2-클로로-3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-(3-클로로-페닐)-아크릴아미드;
(E)-3-(4-플루오로-3-히드록시-페닐)-N-[3-(피리딘-4-일메틸술파닐)-페닐]-아크릴아미드;
(E)-N-(1-벤질-1H-인다졸-7-일)-3-(4-플루오로-3-히드록시-페닐)-아크릴아미드;
(E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-{2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-페녹시메틸]-페닐}-아크릴아미드 히드로클로라이드;
(E)-N-(3-벤질-3H-벤조이미다졸-4-일)-3-(4-플루오로-3-히드록시-페닐)-아크릴아미드;
(E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-[2-(4-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-페닐]-아크릴아미드;
(E)-N-[2-(2-클로로-페녹시메틸)-페닐]-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-아크릴아미드;
(E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-[1-(4-이미다졸-1-일-벤질)-1H-인돌-7-일]-아크릴아미드;
(E)-3-(4-플루오로-3-히드록시-페닐)-N-[1-(4-이미다졸-1-일-벤질)-1H-인돌-7-일]-아크릴아미드;
(E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-{2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일메틸)- 페녹시메틸]-페닐}-아크릴아미드;
(E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-{2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페녹시메틸]- 페닐}-아크릴아미드 히드로클로라이드;
(E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-{2-[4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페녹시메틸]-페닐}-아크릴아미드 히드로클로라이드;
(E)-N-(1-벤질-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-7-일)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-(3-클로로-나프탈렌-1-일)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-아크릴아미드;
(E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-[2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일옥시메틸)-페닐]-아크릴아미드;
(E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-[2-(3-피페라진-1-일-페녹시메틸)-페닐]-아크릴아미드;
(E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-[1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일메틸)-1H-인돌-7-일]-아크릴아미드;
(E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-[1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일메틸)-1H-인돌-7-일]-아크릴아미드;
(E)-3-(3-히드록시-페닐)-N-(2-페녹시메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-(3-클로로-페닐)-3-(2,4-디플루오로-3-히드록시-페닐)-아크릴아미드;
(E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페녹시메틸)-페닐]-아크릴아미드 히드로클로라이드;
(E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-{2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페녹시메틸]-페닐}-아크릴아미드;
(E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-[2-(4-피페리딘-1-일메틸-페녹시메틸)-페닐]-아크릴아미드 트리플루오로아세테이트;
(E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-{1-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤질]-1H-인돌-7-일}-아크릴아미드;
(E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-{2-[2-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-페녹시메틸]-페닐}-아크릴아미드
(E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-{2-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-페녹시메틸]-페닐}-아크릴아미드;
(E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-{2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페녹시메틸]-페닐}-아크릴아미드 트리플루오로아세테이트;
(E)-3-(4-플루오로-3-히드록시-페닐)-N-[2-(4-이미다졸-1-일-페녹시메틸)-페닐]-아크릴아미드;
(E)-3-(2,4-디플루오로-3-히드록시-페닐)-N-{2-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-페녹시메틸]-페닐}-아크릴아미드;
(E)-3-(2-클로로-3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-{2-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-페녹시메틸]-페닐}-아크릴아미드;
(E)-N-(3-클로로-페닐)-3-(4-시아노-3-히드록시-페닐)-아크릴아미드;
(E)-3-(4-시아노-3-히드록시-페닐)-N-{2-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-페녹시메틸]-페닐}-아크릴아미드;
(E)-3-(2,4-디플루오로-3-히드록시-페닐)-N-{2-[3-(피페리딘-4-일옥시)-페녹시메틸]-페닐}-아크릴아미드;
(E)-3-(2,4-디플루오로-3-히드록시-페닐)-N-{2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-페녹시메틸]-페닐}-아크릴아미드;
(E)-3-(2,4-디플루오로-3-히드록시-페닐)-N-{2-[4-(피페리딘-4-일옥시)-페녹시메틸]-페닐}-아크릴아미드;
(E)-3-(2-클로로-3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-{2-[3-(피페리딘-4-일옥시)-페녹시메틸]-페닐}-아크릴아미드;
(E)-3-(4-시아노-3-히드록시-페닐)-N-{2-[3-(피페리딘-4-일옥시)-페녹시메틸]-페닐}-아크릴아미드;
(E)-3-(4-시아노-3-히드록시-페닐)-N-{2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-페녹시메틸]-페닐}-아크릴아미드;
(E)-N-(3-벤질-3H-벤조이미다졸-4-일)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-[2-(4-클로로-페녹시메틸)-페닐]-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-(3-클로로-페닐)-3-(3-히드록시-4-술파모일-페닐)-아크릴아미드;
나트륨 (E)-5-(3-(3-클로로페닐아미노)-3-옥소프롭-1-엔일)-2-메톡시페닐 포스페이트;
(E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-[1-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸)-1H-인돌-7-일]-아크릴아미드;
(E)-N-(3-클로로-페닐)-3-(4-아미노-3-히드록시-페닐)-아크릴아미드.
뿐만 아니라 이성질체, 호변이성질체, 라세미형, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 다형체, 혼합물, 전구약물 및 약제학상 허용가능한 그의 염이 제공된다.
본 발명은 또한, 상기 정의된 바와 같이, 당업자에게 익히 공지된 방법에 따라 실행될 수 있는 하기 방법에 따라 (방법 A 및 방법 B), 화학식 (I)의 화합물의 제조하는 과정에 관한 것이다.
하기 과정은 대표적인 목적을 위해 제시되었다. 얻어질 화학식 (I)의 화합물의 성질에 따라서, 제시된 방법론은 치환기 R, R', R" 및 W의 성질이 변경될 수 있는 적합한 출발 물질을 선택함으로써 당업자에 의해 적용될 수 있다.
본 발명의 추가적 목적은,
(a) R 및 R'가 상기 화학식 (I)에서 정의된 바와 같은 화학식 (II)의 히드록시신남산을 히드록실 보호제와 반응시켜, 화학식 (III)의 상응하는 보호된 화합물을 제공하는 단계,
Figure 112011038877098-pct00012
여기서, R 및 R'은 상기 정의된 바와 같고, 또한 PG는 상기 보호기임;
(b) 화학식 (III)의 화합물의 카르복실 잔기를 아미드화로 활성화시켜 화학식 (V)의 화합물을 제공하는 단계,
<화학식 5>
Figure 112011038877098-pct00013
여기서 LG는 카르복실 잔기의 임의의 적합한 활성화기를 나타내고 R, R' 및 PG은 상기 화학식 (III)에서 정의된 바와 같음;
(C) W, R" 및 a가 상기 화학식 (I)에서 정의된 바와 같은 화학식 (IV)의 아미노 화합물을 화학식 (V)의 화합물로 아실화시켜 R, R', R", W, a 및 PG가 상기 정의된 바와 같은 화학식 (VI)의 화합물을 제공하는 단계,
Figure 112011038877098-pct00014
(d) 화학식 (VI)의 화합물로부터 보호기 PG를 제거하여 화학식 (I)의 화합물을 얻고, 필요에 따라, 화학식 (I)의 화합물을 다른 화학식 (I)의 화합물로 전환하거나, 또는 화학식 (I)의 화합물을 약제학상 허용가능한 염으로 전환하거나 또는 그의 염을 화학식 (I)의 유리 화합물로 전환하는 단계를 포함하는 화학식 (I)의 화합물, 전구약물 및 약제학상 허용가능한 그의 염 (방법 A)의 제조방법을 나타낸다.
본 방법의 단계 (a)에 따라, 화학식 (II)의 화합물의 페놀성 히드록실의 보호는 당업자에게 익히 공지된 상이한 방법으로 달성될 수 있다 (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, Protective Group in Organic Synthesis, Wiley- Interscience). 한 예로서, 화학식 (II)의 화합물은 염기의 존재 하에 아실 클로라이드 또는 카르복실산 무수물로 처리하여, 상응하는 페놀성 에스테르를 얻을 수 있다. 반응은 적합한 용매 안에서, 예컨대 극성 비양성자성 용매, 예를 들어, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, N,N'-디메틸포름아미드 중에서, 염기, 예컨대 수소화 나트륨 또는 수소화 칼륨 또는 칼륨 tert-부틸레이트의 존재 하에서, 실온 내지 용매의 환류 온도까지의 온도 범위에서, 약 30분 내지 18시간의 변화하는 시간 동안 수행된다.
바람직하게는, 단계 (a)는 금속 수소화물, 예컨대 수소화 나트륨 또는 수소화 칼륨, 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산의 존재 하에서 화학식 (II)의 화합물과 아세트산무수물의 반응으로부터, 실온에서 환류 온도까지의 온도 범위에서 수행된다.
본 발명의 (b)단계를 따라서, 수득된 화학식 (III)의 페놀-보호된 카르복실산 유도체는 카르복스아미도 유도체의 제조를 위해 당업자에게 잘 공지된 방법에 따라 실시하여 화학식 (IV)의 아닐린과 커플링한다. 예를 들어, 카르복실산 (III)은 적합한 아실화제(V), 예컨대 아실 클로라이드로 중간(intermediately) 전환시킨 다음 아미드화 반응에 사용한다. 전형적으로, 화학식 (V)의 화합물 내에서, LG는 할로겐 원자 및, 보다 더 바람직하게는, 염소 원자를 나타낸다.
커플링 반응은 적합한 용매 안에서 예컨대 극성 비양성자성 용매, 예를 들어, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 또는 그의 혼합물 중에, 약 0℃ 내지 환류까지 온도 범위에서 및 약 30분에서 96시간까지의 변화하는 시간 동안, 필요한 경우 적합한 양성자 제거제, 예컨대 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 또는 피리딘의 존재 하에 수행된다.
본 발명의 (d)단계를 따라서, 화학식 (VI)의 화합물의 페놀성 보호기는 선택적으로 제거된다.
보호기의 성질에 따라서, 그의 제거는 상이한 조건, 예컨대, 예를 들어, 산성 또는 염기성 가수분해, 수소화분해, 또는 플루오라이드 염의 처리로 수행될 수 있다. 바람직하게는, 화학식 (VI)의 화합물 내에서, PG은 산 또는 염기 상태에서 편리하게 가수분해된 페놀성 에스테르를 나타낸다. 전형적으로, 산 가수분해는 적합한 용매, 예컨대 극성 비양성자성 용매, 예를 들어, 디클로로메탄, 또는 극성 양성자성 용매, 예를 들어, 메탄올, 또는 에탄올 중에서 염산, 메탄술폰산, 트리플루오로아세트산 등으로 약 0℃ 에서 실온까지의 온도 범위에서 약 15분에서 24시간까지의 변화하는 시간 동안 처리함으로써 수행될 수 있다 .
이와는 달리, 화학식 (VI)의 화합물은 염기성 조건하에서 및 예를 들어, 메탄올, 에탄올인 양성자성 용매 또는 예를 들어, 디메틸포름아미드, 1,4-디옥산인 비양성자성 용매와 같은 적합한 공동 용매의 존재하에서 수성 수산화나트륨 또는 수산화칼륨의 처리에 의해, 또는 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 3차 아민의 처리에 의해 및 용매로서 메탄올 또는 에탄올과 같이 알코올을 사용함에 의해 기존 기술에 따른 작업에 의해 탈보호화된다. 탈보호화는 약 0℃ 에서 용매의 환류 온도까지의 온도 범위에서, 약 30분 내지 72시간까지 변화하는 시간 동안 일어난다.
상기에 언급된 바와 같이, 화학식 (II) 및 (IV)의 유도체의 화학 반응에 따라 페놀 부위의 상기 보호/탈보호 단계인 단계(a) 및 단계 (d)는 특정한 경우에는 쉽게 피해질 수 있고 따라서, 화학식 (I)의 해당 유도체를 직접적으로 생성하기 위해 단계 (b)에 대해 상기에 기술된 조건하에서 카르복실 산(II)을 어닐린(IV)에 직접적으로 연결을 허용함이 당업자에게 잘 알려져 있다.
그래서, 본 발명의 추가 실시 태양에 따르면, 화학식 (I), 전구약물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는 단계는 하기 단계를 포함한다:
(a) 상기 정의된 바와 같은 화학식 (II)의 화합물의 카르복실 잔기를 아미드화를 위해 활성화시켜 화학식 (Va)의 화합물을 제공하는 단계,
<화학식 5a>
Figure 112011038877098-pct00015
여기서 R, R' 및 LG는 상기 정의된 바와 같음;
(b) 상기 정의된 바와 같은 화학식 (IV)의 아미노 화합물을 화학식 (Va)의 화합물로 아실화시켜 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 제공하며,
Figure 112011038877098-pct00016
필요에 따라, 화학식 (I)의 화합물을 다른 화학식 (I)의 화합물로 전환하거나, 또는 화학식 (I)의 화합물을 약제학상 허용가능한 염으로 전환하거나, 또는 그의 염을 화학식 (I)의 유리 화합물로 전환하는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가 실시 태양에 따르면, 하기 단계를 포함하는 화학식 (I)의 화합물, 전구약물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는 다른 방법이 제공된다:
(a) W, R"가 상기 화학식 (I)에서 정의된 바와 같고, a가 0, 1 또는 2 이고 X가 O 또는 S인 화학식 (VII)의 아미노 화합물을 상기 정의된 바와 같은 화학식 (V)의 화합물로 아실화시켜, R, R', R", W, a, X 및 PG가 상기 정의된 바와 같은 화학식 (VIII)의 화합물을 제공하는 단계,
Figure 112011038877098-pct00017
(b) 화학식 (VIII)의 화합물을, Y가 임의의 적합한 이탈기 또는 히드록시기이고, m 및 Q가 상기 화학식 (I)에서 정의된 바와 같은 화학식 (IX)의 화합물로 알킬화시켜, R, R', R", W, a, m, X, Q 및 PG가 상기 정의된 바와 같은 화학식 (X)의 화합물을 제공하는 단계,
Figure 112011038877098-pct00018
(C) 화학식 (X)의 화합물로부터 보호기를 제거하여, R, R', R", W, a, m, X 및 Q가 상기 정의된 바와 같은 화학식 (Ia)의 화합물을 제공하고, 필요에 따라, 화학식 (Ia)의 화합물을 다른 화학식 (Ia)의 화합물로 전환하거나, 또는 화학식 (Ia)의 화합물을 약제학상 허용가능한 염으로 전환하거나, 또는 그의 염을 화학식 (Ia)의 유리 화합물로 전환하는 단계를 포함한다.
Figure 112011038877098-pct00019
본 발명의 단계 (a)에 따라, 화학식 (V)의 카르복실 산을 화학식 (VII)의 아닐린과의 커플링은 방법 A, 단계 (c)에 대해 상기에서 기술된 바와 같이 수행될 수 있다.
본 발명의 단계 (b)에 따라, 화학식 (VIII)의 화합물의 페놀 또는 티오페놀 부위의 알킬화는 예를 들어, 염기 존재하에서 적합한 할리드 유도체(IX)와의 반응에 의해서, 또는, 이와는 달리, 문헌[Organic Syntheses, Coll. Vol. 7, p.501 (1990); Vol. 62, p.48 (1984)] 및 문헌[Organic Syntheses, Coll. Vol. 10, p.482 (2004); Vol. 79, p.186 (2002)]에 기술된 바와 같이 미쯔노부 (Mitsunobu) 조건하에서 적합한 하이드록시 유도체와의 반응에 의해 수행될 수 있다. 전형적으로, 화학식 (VIII)의 화합물은 극성 비양자성 용매, 예를 들어 N,N'-디메틸포름아미드, 테트라히드로퓨란, 또는 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매에서 예를 들어, 리튬, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 염기 존재하에서 적합한 할라이드 유도체 (IX)로 처리되며, 이 반응은 용매의 약 0℃ 내지 환류 온도 범위의 온도에서 약 30분 내지 48시간까지 변화하는 시간동안 일어난다.
이와는 달리, 단계 (b)는 화학식 (VIII)의 페놀 또는 티오페놀 화합물을 예를 들어 테트라히드로퓨란 또는 톨루엔인 극성 비양자성 또는 비극성 용매와 같은 적합한 용매에서 온도가 0℃ 내지 80℃의 범위에서 30분간 내지 48시간까지 변화하는 시간동안 예를 들어, 트리페닐포스핀 및 디에틸아조디카르복실레이트와의 반응에 의하여 미쯔노부 반응의 표준 조건하에서 적합한 활성화된 알코올(IX)을 커플링시킴으로써 수행될 수 있다.
본 발명의 단계 (c)에 따라, 화학식 (X)의 화합물의 페놀 보호기는 선택적으로 제거하여 방법 A, 단계 (d)에 대해 상기에서 기술된 바와 같이 화학식 (Ia)의 해당 페놀을 생성할 수 있다.
필요에 따라, 본 발명의 단계 (d)에 따라, 화학식 (I)의 화합물의 염화(salification) 또는 그의 해당 염의 자유 화합물 (I)로의 전환은 당업자에게 잘 알려진 방법에 따라 쉽게 수행될 수 있다.
상기 방법 (방법 A 또는 방법 B)에 따라 제조된 화학식 (I)의 화합물이 이성체의 혼합물로 얻어질 경우, 기존 기술에 따라 수행되는 이들의 화학식 (I)의 단일 이성체로의 분리는 본 발명의 범주에 있다는 것이 당업자들에게 분명히 알려져 있다.
당업자들에게 잘 인식된 바와 같이, 화학식 (I) 화합물의 합성 동안, 어떠한 기능기가 원치 않는 부가반응을 일으킬 때, 이들 기는 기존 기술에 따라 알맞게 보호될 필요가 있다. 이와 유사하게, 이들 후자의 해당 탈보호화된 화합물로의 전환은 당업자들에게 잘 알려진 방법에 따라 수행될 수 있다.
화학식 (II), (III), (IV), (VII), (IX)의 화합물 모두는 잘 알려져 있거나 또는 상업적으로 입수가 가능하거나, 또는 표준 절차에 따라 알려진 화합물로부터 수득될 수 있다.
한 예로서, W가 페닐인 화학식 (IV)의 출발 물질은 하기의 반응도식 1 (A-D)에 요약된 것처럼 상업적으로 입수가능한 적합한 빌딩 블록으로부터 시작하여 쉽게 수득될 수 있다.
반응도식 1: W가 페닐인 화학식 (IV)의 출발 물질의 합성의 예
Figure 112011038877098-pct00020
필요한 경우, 반응도식 1의 중간 산물 유도체는 표준 합성 절차를 사용하여 추가로 조작될 수 있다.
부가적인 예로, 반응도식 1의 (헤테로)아릴-OH가 레조르시놀(resorcinol)일 때, 상응하는 중간체는 반응도식 2에 언급된 화학식(IV)의 출발 물질을 얻기 위해서 Rx가 알킬, 시크로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴-알킬, 또는 헤테로아릴-알킬 그룹인 알코올 Rx-OH와 표준 미쯔노부 조건 (Mitsunobu condition)하에서 추가로 처리될 수 있다.
반응도식 2: W가 레조르시놀 유도체로 치환된 페닐인 화학식 (IV) 출발 물질의 합성의 예
Figure 112011038877098-pct00021
추가적인 예로서, 화학식 (II)의 출발 물질은 하기의 반응도식 3에 요약되었듯이 상업적으로 입수가능하거나 또는 공지된 벤즈알데히드를 말론산과 염기성 조건하에서 커플링함으로써 쉽게 수득 될 수 있다.
반응도식 3: 화학식 (II)의 출발 물질의 합성 예
Figure 112011038877098-pct00022
추가적인 예로서, 화학식 (I) 화합물의 인산 전구약물은 반응도식 4에 요약된 하기 공지된 합성 절차에 따라 수득될 수 있다 (J.MedChem. 2000, 43, 2731-2737).
반응도식 4: 화학식 (I)의 화합물의 인산 에스테르 합성의 예
Figure 112011038877098-pct00023
상기에서 정의된 바와 같이, 화학식 (I)의 화합물은 MPTP 연관 질병의 숙주에 대한 약제로서 치료에 유용하다.
보다 특별하게, 본 발명의 화합물은 제한적이지 않으나 심장병(급성 심근 경색증, 심부전증), 이식 수술(기관 허혈), 허혈성(뇌졸증) 및 외상성 뇌 손상, 듀센형 근이영양증, 울리히 선천성 근위축증, 벤삼 근이영양증, 근위축성 측색 경화증, 헌팅턴 질병, 알츠하이머 질병, 파킨슨스 질병, 당뇨병 타입 I 및 II, 당뇨병 합병증(당뇨망막병증, 당뇨병성 신장증), 고혈당 조직 손상, 저혈당 조직 손상, 담즙 분비 중지, 알코올-유도 손상을 포함하는 허혈, 재관류 손상, 또는 산화 손상, 연령 관련 질병, 퇴행성 및 신경퇴행성 질병으로부터 일어나는 다양한 질병의 치료용 약제의 제조에 유용하다.
본 발명은 MPTP를 억제하는 방법과 또한 연관이 있고 미토콘드리아 투과 전이 기공(MPTP) 활성과 연관된 증상 및 질병 치료 방법을 제공한다. 그러한 방법은 필요로 하는 포유류에게 화학식 (I)의 화합물의 유효량을 투여함을 포함한다.
상기 방법은 허혈/재관류, 산화성 또는 퇴행성 조직 손상, 연령과 관련된 질병, 퇴행성 및 신경퇴행성 질병으로 특징 지어지는 질환을 치료하게 해준다.
상기에 기술된 방법의 바람직한 구현 예에서, 질환은 급성 심근 경색증 및 당뇨망막병증이다.
선택된 화합물의 억제 활성도 및 효능은 발명 화합물이 단리된 미토콘드리아상의 MPT를 억제하는 능력을 평가하는 시험관내 검사법을 통해 결정된다.
미토콘드리아 시험관내 검사법: 방법 및 결과
미토콘드리아 시험관내 검사법은 단리되고 기능적인 미토콘드리아 소기관의 생리학적 과정 연구에 기반한다. 상이한 조직으로부터 제조된 단리된 미토콘드리아 현탁액에서 칼슘 보유 및 호흡을 포함하는 다수의 미토콘드리아 과정을 연구하는 것이 가능하다.
외부로부터 칼슘을 섭취하는 단리된 미토콘드리아의 능력은 미토콘드리아 완전성 및 기능에 직접적인 척도이다. 칼슘 과적는 MPT를 야기시켜 미토콘드리아 완전성을 붕괴시키고 칼슘을 적재하는 미토콘드리아의 능력을 손상시키고, 미토콘드리아 매트릭스로부터 저장된 칼슘의 방출을 유도한다. 검사는 미토콘드리아에서 칼슘 섭취, 과적 및 방출의 현상을 이용하여 발명 화합물의 MPTP를 억제하고 방해하는 능력을 평가하였다.
생쥐 간 미토콘드리아 제조
미토콘드리아는 20-25g 무게의 수컷 129 또는 C57/B6의 간으로부터 제조하였다. 상기 동물은 경추탈구에 의해 희생시켰다. 간을 분리하고 얼음 냉각 분리용액 (0.25 M 수크로스, 10 mM 트리스-HCl, 0.1 mM 에틸렌-비스 (옥소에틸렌나이트릴로) 테트라아세트 산 (EGTA), pH 7.4)에 넣었다. 간을 얼음 냉각 용액에 의해 3-4 번 세척한 후 가위로 저미었고 얼음 물 통에 담궈진 포토 (Potter) 호모게나이저에 통과시켰다. 균질 현탁액은 간 당 50ml로 희석하였고 깨지지 않은 세포와 핵은 Beckman AvantiTM J-25의 냉장된 원심분리기에서 4℃ 10 분간 900 x g에서 원심분리하였다. 상등액은 주의깊게 따라서 동일 원심분리기로 10분간 7000 x g에서 원심분리되었다. 상등액은 버리고 미토콘드리아 펠렛은 얼음 냉각 분리 용액에 주의깊게 재현탁하여 상기와 같이 스핀하였다. 수득된 미토콘드리아 펠렛은 소량의 얼음 냉각 분리 용액에 재현탁하고 얼음 위에서 보관하였다. 미토콘드리아 단백질 함량은 뷰렛 검사법으로 결정하였다.
칼슘 보유 능력 ( CRQ )
미토콘드리아 칼슘 보유 능력(CRC)은 칼슘 섭취 후 미토콘드리아가 MPTP를 여는 성향의 민감한 척도이다. 여분의 미토콘드리아 칼슘 존재하에서, 단리된 미토콘드리아는 매트릭스로부터 칼슘 유니포더를 통해 칼슘을 섭취한다. 계속된 여분의 미토콘드리아 칼슘의 추가와 그 후의 섭취는 칼슘-유도 MPTP 개방, 미토콘드리아 완전성의 상실, 저장된 칼슘의 방출을 일으킨다. 칼슘-유도 MPTP 개방 때까지 보유될 수 있는 칼슘의 농도를 칼슘 보유 능력이라 지칭하고 미토콘드리아 mg당 nMol 칼슘으로 표현된다.
미토콘드리아 제제(0.5 mg/ml 현탁액의 200 μL)의 CRC는 Tecan Infinite F200 형광 플레이트 리더기를 사용하여 형광 Ca2 + 지시자(0.3 μM- 칼슘 그린-5N) 존재하에서 형광학적으로 측정한다(여기: 505 nm; 방사: 535 nm) 문헌[(Ichas, F.; Jouaville, L.S.; Mazat, J.P. Mitochondria are excitable organelles capable of generating and conveying electrical and calcium signal. Cell. 1997, 89, 1145-1153)]. 칼슘 그린-5N은 막을 통과할 수 없고 미토콘드리아 현탁액에 첨가되었을 때 여분의 미토콘드리아 배지에 Ca2 +의 존재를 감지할 수 있는 형광측정 프로브이다. 미토콘드리아에 연속적인 10 μM 펄스의 칼슘(미토콘드리아 현탁액 200 μL내의 2 mM CaCl2의 1 μl)이 1분 간격으로 장전되고 혼합되어 여분의 미토콘드리아 칼슘 신호가 미토콘드리아 섭취를 용이하게 해주는 각 첨가 약 1분 후에 측정되었다 (Tecan Freedom Evo 200 자동화된 워크스테이션에서 수행됨). 이러한 조건하에서 미토콘드리아가 MPTP 개방에 의한 칼슘 방출의 빠른 과정을 경험하는 시점까지 미토콘드리아는 능동적으로 칼슘을 취해 보유한다.
MPTP를 개방하여 저장된 칼슘을 방출하는데 필요한 칼슘의 마지막 농도는 미토콘드리아 CRC이다. 이러한 Ca2 + 장전 프로토콜은 편리하고 민감한 MPTP 개방을 측정하는 검사법을 제공하고 MPTP 개방을 억제하는 본 발명의 화합물 능력을 평가하는데 사용된다. 화합물(1 μM 마지막 농도)은 칼슘 펄싱(pulsing) 시작 전 1분에 미토콘드리아 용액에 직접 첨가하였고 PTP를 개방하는데 필요한 칼슘 펄스의 수를 결정하였다. 화합물(CRCo)의 부재하에서 MPT를 유도시키는데 필요한 것에 대해서 화합물(CRCi)의 존재하에서 MPT를 유발하는데 필요한 칼슘 양 간의 비율은 화합물이 MPTP에 대해 갖는 억제 효과의 척도이다. 이 값은 CRC 효능이라고 부르고 본 발명의 몇몇 화합물로부터 얻어진 결과는 생물학적 시험 1에 보고되었다. CRC 효능은 1 μM에서 억제 효과를 비교하여 평가되었다.
본 발명의 추가적인 목적이 약제의 제조를 위해, MPT 구공의 활성과 연관된 질병 및 증상의 예방 및 치료를 위해 이성질체, 라세믹형, 호변이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 에피머, 다형체, 그의 혼합물, 전구약물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 그의 염 뿐만 아니라 일반 화학식 (I)의 화합물의 사용에 의해 주어져 있다. MPTP 억제제에 의해 치료되는 것으로 알려진 또는 MPTP에 의해 매개되는 것으로 알려진 질병 상태를 치료용 약제의 제조하기 위해 본 발명에 따라 화합물을 사용하는 방법이 제공된다.
본 발명의 추가적인 목적은 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 조합으로 활성화된 성분 또는 하나 또는 그 이상의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및/또는, 전구약물, 및/또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 당업자는 약제학적 조성물을 제형화하는데 적합한 그런 다양한 부형제를 알고 있다.
적합한 약제학적으로 허용가능한 부형제가 당업계에 잘 알려져 있다. 부형제는 예를 들어 제한적이지 않지만, 희석액, 응집제, 접착제, 붕괴제, 붕괴 억제제, 흡수 가속제, 보조제, 결합제, 담체, 미결/분산제, 필름 형성자/코팅, 점착제, 항점착제, 습윤제, 윤활제, 활택제, 방부제, 흡수제, 표면 활성제, 불쾌한 맛 또는 냄새를 가리거나 대응하는 물질, 향미제, 착색제, 방향, 방향제, 감미료, 조성물의 외형을 향상시키는 위해 첨가된 물질을 포함한다. 부형제의 선택은 투여의 특정한 모드, 부형제의 용해성 및 안정성에 미치는 효과 및 투여 형태의 성질과 같은 인자에 매우 의존한다,
본 발명의 약제학적 조성물은 경구, 비경구, 정맥, 피하, 근육내, 트랜스뉴코샬(구강, 혀 밑, 경요도, 직장을 포함하는), 국소, 경피를 포함하는 다양한 경로를 통해, 흡입, 경점막, 피부 또는 다른 경로를 사용하여 투여될 수 있다.
따라서 그들은 극성 용매에서 경피 또는 경점막 용도를 위해 주사할 수 있는 용액 또는 복수 투여량의 병의 형태로, 코팅되지 않거나 또는 코팅된 정제, 설탕 또는 필름으로 코팅된 알약, 웨이퍼(wafer) 캡슐, 겔 캡슐, 알약, 교갑, 가루, 파우더, 미립자, 환약, 연약, 패스트(past), 좌약, 또는 직장 캡슐, 시럽, 유제, 용액 또는 현탁액의 형태로 주어진다.
예를 들어, 고체 경구 형태는 활성 화합물과 함께, 희석액, 예를 들어 알칼리 토금속 카르보네이트, 탄산마그네슘, 락토스, 덱스트로스, 사카로오스, 수크로스, 셀룰로오스, 마이크로크리스탈 셀룰로오스 유도체, 전분, 옥수수 전분 또는 감자 전분, 변형된 전분 등, 윤활제 예를 들어, 실리카, 활석, 스테아릭 산, 마그네슘 또는 칼슘 스티아레이트, 및/또는 폴리에틸렌 글라이콜, 결합제 예를 들어, 전분, 아라빅 검, 젤라틴 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 또는 폴리비닐 파이로리돈, 붕괴제 예를 들어, 전분, 알지닉 산, 알긴산 또는 소디엄전분 글라이콜레이트, 포화제, 염료, 감미제, 레시틴, 폴리솔베이트, 로릴설페이트와 같은 습윤제, 및 일반적으로 약제학적 제형에 사용되는 비독성의 약학적으로 비활성적인 물질을 포함할 수 있다. 예를 들어, 혼합, 미립자화, 정제화, 당 코팅 또는 필름 코팅 과정에 의해 이들 약제학적 제조물은 알려진 방법으로 제조될 수 있다.
경구 투여에 대한 용액 분산은 예를 들어, 시럽 유제 및 현탁액일 수 있다. 예로서, 시럽은 담체로서 사카로스 또는 글리세린 및/또는 마니톨 및 소르비톨을 지닌 사카로스를 포함할 수 있다.
현탁액 및 유제는 담체의 예로서, 천연 검, 아가, 알긴산 나트륨, 펙틴, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 또는 폴리비닐 알코올을 포함할 수 있다. 근육 내 주사를 위한 현탁액 또는 용액은 활성 화합물과 함께, 약제학적으로 허용가능한 담체, 예를 들어, 멸균수, 올리브 기름, 에틸 올레이트, 글라이콜, 예를 들어 프로필렌 글라이콜을 포함할 수 있고 바람직하게는 리도카인 하이드로클로라이드를 포함할 수 있다. 정맥 내 주사 및 주입을 위한 용액은 담체로서, 멸균수를 포함할 수 있거나 또는 바람직하게는 그들은 멸균의, 수성의, 등장의 식염 용액의 형태일 수 있거나 또는 담체로서 프로필렌 글라이콜을 포함할 수 있다.
좌약은 활성 화합물과 함께 약제학적으로 허용가능한 담체 예를 들어, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글라이콜, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 계면 활성제 또는 레시틴을 포함할 수 있다.
상기에 기술된 투여되는 약제학적 조성물의 성분은 단지 대표적일 뿐이다. 추가의 자료 및 가공 기술 등은 여기에 참고로 포함된 Remington의 문헌[Pharmaceutical Sciences, 20th Edition, 2000, Merck Publishing Company, Easton, Pennsylvania]의 파트 5에 기술되어 있다, 화학식 (I)의 본 발명의 화합물은 지속적인 방출 형태로 투여될 수 있거나 또는 지속적인 방출 약물 전송 시스템으로부터 투여될 수 있다. 대표적인 지속적으로 방출되는 물질의 설명은 또한 Remington의 문헌[Pharmaceutical Sciences]에 포함된 자료로부터 찾을 수 있다.
본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 일반적으로 기존의 방법을 따라 제조될 수 있고 적합한 약제학적 형태로 투여된다.
고체의 경구 조성물은 기존의 혼합, 충전 또는 압축을 통해 제조될 수 있다. 높은 양의 충전재를 포함하는 조성물에서 활성제를 분산시키기 위해 혼합 작업을 반복하는 것도 가능하다. 이러한 작업은 통상적이다.
액상 경구 제조물은 예를 들어, 수성 또는 오일의 현탁액 또는 용액, 유제, 시럽 또는 엘릭시르로서 제형화될 수 있으며 또는 사용 전에 물 또는 적합한 비히틀의 첨가로 재생되는 동결 건조된 산물로서 주어질 수 있다. 상기 액상 제제는 현탁제 예를 들어, 소르비톨, 시럽, 메틸셀룰로오스, 젤라틴, 히드록시에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 알루미늄 스테아레이트 겔 또는 히드로제네이티드 식용 지방, 예를 들어, 레시틴, 고르비탄 모노올리에이트 또는 아카기아와 같은 유화제, 예를 들어 아몬드 오일, 분획화 된 코코넛 오일, 글리세린 에스테르, 프로필렌 글라이콜 또는 에틸 알코올과 같은 오일 에스테르와 같은 비-수성 비히클(식용 오일을 포함할 수 있는), 예를 들어, 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르빅 산과 같은 보존제, 및 바람직하게는 기존의 향미 및 염료와 같은 기존의 첨가제를 포함할 수 있다.
장관 외 투여를 위해, 화합물과 멸균수를 포함하는 액상 투약 유닛을 제조하는 것이 가능하다. 화합물은 선택된 비히클 및 농도에 따라, 현탁 및 용해될 수 있다. 장관 외 용액은 화합물을 비히클에 녹이고 여과장치로 멸균화하고 적합한 바이알에 채운 후 봉하여 정상적으로 제조할 수 있다.
유리하게는, 국소 마취제, 보존제, 및 완충 용액제와 같은 적합한 보조제를 비히클에 용해시키는 것이 또한 가능하다. 안정성을 증가시키기 위해 조성물은 바이알에 채워지고 진공상태에서 물이 제거된 후에 동결될 수 있다. 장관 외 현탁액은 화합물이 비히클에 용해되는 것이 아닌 현탁 될 수 있다는 차이점을 가지고 같은 방식으로 실질적으로 제조되고 그들은 멸균 비히클에 현탁 되기 전에 에틸렌 옥사이드 처리에 의해 멸균될 수 있다. 유리하게는, 본 발명의 화합물의 균일한 분배를 쉽게 하려고 조성물에 계면 활성제 또는 습윤제를 포함시키는 것이 가능하다.
본 발명의 화합물은 또한 국소 투여될 수 있다. 예를 들어, 국소 제형은 연고, 크림, 젤, 로션, 용액, 풀등을 포함할 수 있고 및/또는 리포좀, 미셀, 및/또는 마이크로스피어를 포함할 수 있도록 제조될 수 있다. 약제학적 제형 기술에 잘 알려져 있다시피, 연고는 바셀린 또는 다른 바셀린 유도체에 전형적으로 기반한 반고체 제제이다. 연고의 예는 리지너스(leaginous) 연고 베이스, 예를 들어, 야채 오일, 동물로부터 얻어진 지방, 석유로부터 얻어진 반고체 탄화수소, 유상으로 될 수 있는 연고 베이스, 예를 들어, 히드록시스테아린 술포네이트, 무수 라놀린 및 친수성 바셀린, 유제 연고 베이스, 예를 들어, 세틸 알코올, 글라이세릴 모노스테아레이트, 라놀린 및 스테아릭 산 및 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글라이콜로부터 제조되는 수성 연고 베이스를 포함한다. 당업자에 또한 잘 알려진 크림은 점성의 액체 또는 반고체 유제이고 오일 상, 유화제 및 수성 상을 포함한다. 오일 상은 일반적으로 바셀린 및 세틸 또는 스테아릴 알코올과 같은 지방 알코올로 구성되어 있다. 수성 상은 일반적으로 습윤제를 포함한다. 크림 제형의 유화제는 비이온, 음이온, 양이온 또는 두쪽 성질을 가지는 계면 활성제 중에서 선택된다. 단일 상 겔은 전형적으로는 수성 상이나 바람직하게는 알코올, 선택적으로 오일을 포함하는 담체 액체 상을 통해 실질적으로 균일하게 분포된 유기 거대분자를 포함한다. 바람직한 겔화제는 크로스링크된 아크릴산 중합체이다 (예를들어, Carbopol 상표명으로 상업적으로 판매되는 카르복시폴리알킬렌인 "카르보머" 중합체와 같은). 또한 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 및 폴리비닐알코올과 같은 친수성 중합체, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트 및 메틸셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 중합체, 트라가캔스 및 젠탄 검과 같은 검, 알긴산 나트륨 및 젤라틴이 바람직하다. 균일한 젤의 제조를 위해, 알코올 또는 글리세린과 같은 분산제가 첨가될 수 있고 또는 분쇄, 기계적 혼합 및/또는 교반을 통해 겔화제가 분산될 수 있다. 본 발명의 화합물은 경피 방출을 통해 또한 투여될 수 있다. 전형적인 경피 제형은 크림, 오일, 로션 또는 풀과 같은 기존의 수성 또는 비수성적 벡터를 포함하고 막 또는 의약용 고약으로 제공될 수 있다. 구현 예에서, 본 발병의 화합물은 피부에 부착된 압력 감지 고약에서 분산된다. 이러한 제형은 화합물이 고약으로부터 피부를 통해 환자에게 전달될 수 있도록 허락해준다. 피부를 통해 지속적인 약물의 방출을 얻기 위해서 천연 고무 및 실리콘이 압력-감지 접착제로서 사용될 수 있다.
포유류 예를 들어, 인간에 투여가 적합한 본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 일반적인 경로를 통해 투여될 수 있고 당업자들에게 잘 이해되는 바와 같이 투여 레벨은 사용된 특이적 화합물의 활성, 나이, 체중, 건강, 성별, 치료되는 대상의 음식, 투여의 시간 및 경로, 배설 속도, 이전에 투여된 다른 약물, 치료되고 있는 특정 질병의 심한 정도를 포함하는 다양한 인자에 의존한다.
예를 들어, 화학식 (I)의 화합물의 경구투여에 대해 선택된 적합한 투약량은 1회 분량당 약 30 내지 500 mg이고 하루에 1 내지 5번 복용 되었다. 장관 외 경로가 사용될 시 일반적으로 보다 낮은 투여량이 투여될 것이다. 따라서, 예를 들어 정맥 투여시 몸무게 kg당 0.5 mg 내지 30 mg 범위의 투여량이 일반적으로 사용될 것이다
본 발명의 화합물은 예를 들어, 경구로 정제, 당 또는 필름 코팅된 정제, 캡슐, 케쉐이(cachets), 분말 또는 과립으로서, 시럽, 유제, 수성 또는 비수성 액체에서 용액 또는 현탁액으로서, 물 내의 오일 액상 유제 또는 오일 내의 물 액상 유제로서, 환약, 연약, 풀로서, 직장으로 좌약식으로서, 장관 외로 근육내 또는 정맥내 주사 또는 주입으로서의 다양한 투약 형태로 투여될 수 있다.
본 발명의 아크릴아미도 화합물은 강한 MPT 억제 활성을 부여하는 작은 분자로서, 이는 다양한 질환, 예컨대 허혈/재관류 손상 또는 산화성 손상, 연령 관련 질환, 퇴행성 및 신경퇴행성 질환으로부터 야기된 MPTP의 활성과 관련된 질환 및 증상의 예방 또는 치료에 유용하다.
본 발명을 보다 잘 설명하기 위해서, 어떠한 제약 없이, 하기의 실시예가 지금 주어진다.
실시예
방법
다르게 언급되어 있지 않는 한 모든 출발 시약은 상업적으로 입수가능 했으며 기술된 절차를 따라 쉽게 얻을 수 있고 임의의 이전 정제 없이 사용하였다.
1H-NMR 스펙트럼은 Bruker 400 MHz으로 얻었다. 화학 이동은 100만 당 부 (ppm, δ 단위)로 표현되었다. 커플링 상수는 Hertz (Hz)로 표현되며 스플릿팅 패턴은 s (단일항), bs (브로드 단일항), d (이중항), t (삼중항), q (사중항), quint (오중항), m (다중항)으로서 기술된다.
LC-MS 실험은 하기 방법을 따라 수행되었다.
방법_A - 220: 물 액퀴티(acquity) UPLC, 물 SQD 싱글 사중극자(quadrupole). 칼럼 액퀴티 UPLC-BEH C18 5O x 2.1 mm x 1.7 μm. 유동 속도: 0.6 ml/min. 유동상: A 상= 물/CH3CN 95/5 + 0.07% TFA; B 상= CH3CN + 0.05% TFA. 그레디언트(Gradient): 0 분 (A: 98%, B: 2%), 3 분 (A: 0%, B: 100%), 3.5 분 (A: 0%, B: 100%). UV 분석 파장: 220 nm. 주입 용량: 0.5μL.
방법_N - 254: 물 액퀴티 UPLC, 마이크로메스 ZQ 2000 싱글 사중극자 (물). 칼럼 액퀴티 UPLC-BEH C18 50 x 2.1 mm x 1.7 μm. 유동 속도: 0.6 ml/min 스프릿팅 비 MS: 웨이스트(waste)/1:4. 유동상: A 상= 물/CH3CN 95/5 + 0.1% TFA; B 상= 물/CH3CN 5/95 + 0.1% TFA. 그레디언트: 0-0.25 분 (A: 95%, B: 5%), 0.25-3.30 분 (A: 0%, B: 100%), 3.30-4.00 분 (A: 0%, B: 100%). UV 분석 파장: 254 nm. 주입 용량: 2μL.
방법_N1 : 물 액퀴티 UPLC, 마이크로메스 ZQ 2000 싱글 사중극자 (물). 칼럼 액퀴티 UPLC-BEH C18 50 x 2.1 mm x 1.7 μm. 유동 속도: 0.6 ml/min 스프릿팅 비MS: 웨이스트/1:4. 유동상: A 상= 물/MeOH 95/5 + 0.1% 포름산; B 상= 물/CH3CN 5/95 + 0.1% 포름산. 그레디언트: 0~0.25 분 (A: 95%, B: 5%), 0.25-3.30 분 (A: 0%, B: 100%), 3.30-4.00 분 (A: 0%, B: 100%). UV 분석 파장: 254 nm. 주입 용량: 2μL.
방법_N2: 물 1525 HPLC 펌프 PDA와 커플된 (996 물) 탐지기 및 싱글 사중극자 ZQ (물). UV 분석 파장 254 nm 또는 BPI; ESI+ detection 3.2KV, 25V, 35O℃. 유동 속도: 2.0 ml/min 칼럼 X브리지 C8 3.5um 50x4.6 mm. 유동상: A 상= 물 + 0.1% TFA; B 상= CH3CN + 0.1% TFA. 그레디언트: 0-1min (A: 95%, B: 5%), 1-7.5 분 (A: 0%, B: 100%), 7.5-8.5 분 (A: 0%, B: 100%). UV 분석 파장: 254 nm. 주입 용량: 2μL.
방법_N3: 물 액퀴티 UPLC, 마이오메스 ZQ 2000 싱글 사중극자 (물). 칼럼 액퀴티 UPLC-BEH C18 50 x 2.1 mm x 1.7 um. 유동 속도: 0.6 ml/min. 유동상: A 상= 물/CH3CN 95/5 + 0.1% TFA; B 상= 물/CH3CN 5/95 + 0.1% TFA. 그레디언트: 0-0.50 분 (A: 95%, B: 5%), 0.50-6.00 분 (A: 0%, B: 100%), 6.00-7.00 분 (A: 0%, B: 100%). 주입 용량: 2μL. UV 분석 파장 254 nm 또는 BPI; ESI+ 분석 3.2KV, 25V, 350℃.
방법_N4: 물 액퀴티 UPLC, 마이오메스 ZQ 2000 싱글 사중극자 (물). 칼럼 액퀴티 UPLC-BEH C18 50 x 2.1 mm x 1.7 μm. 유동 속도: 0.6 ml/min 스프릿팅 비 MS: 웨이스트/1:4. 유동상: A 상= 물/MeOH 95/5 + 0.1% 포름산; B 상= 물/CH3CN 5/95 + 0.1% 포름산. 그레디언트: 0-0.5분 (A: 95%, B: 5%), 0.5-6.0 분 (A: 0%, B: 100%), 6.0-7.0 분 (A: 0%, B: 100%). UV 분석 파장: 254 nm. 주입 용량: 2μL.
방법_N5: 물 1525 HPLC 펌프 PDA와 커플된 (996 물) 탐지기 및 싱글 사중극자 ZQ (물).UV 분석 파장 254 nm 또는 BPI; ESI+ 분석 3.2KV, 25V, 35O℃. 유동 속도: 0.4 ml/min 칼럼 시너지 2.5um 20x2.0 mm. 유동상: A 상= 물/CH3CN 95/5 + 0.1% TFA; B 물= 물/CH3CN 5/95 + 0.1% TFA. 그레디언트: 0-0.2분 (A: 95%, B: 5%), 0.2-5 분 (A: 0%, B: 100%), 5-6 분 (A: 0%, B: 100%). UV 분석 파장: 254 nm. 주입 용량: 2μL.
하기의 축약어는 각각 하기의 정의를 지칭한다:
AcOEt (에틸 아세테이트); DIPEA (디이소프로필에틸 아민); DCM (디클로로메탄); DMF (디메틸포름아마이드); h (시간); hrs (시간들); EDC (1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카르보디이미드); EtOH (에탄올); HOBT (히드록시벤조트리아졸); MeOH (메탄올); min. (분들); RT (실온); rt (보유 시간); SCX (강 양이온교환기); TEA (트리에틸아민); THF (테트라히드로퓨란).
실시예 1
알칼리성 가수분해에 의한 상응하는 (E)-3-(3- 아세톡시 - 페닐 )-유도체로부터 치환된 (E)-3-(3-히드록시- 페닐 )-아크릴 아닐리드의 제조
Figure 112011038877098-pct00024
(1) (E)-3-(3-히드록시-4- 메톡시 - 페닐 )-N-나프탈렌-1-일- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00025
MeOH (4.5 mL) 및 50%w/w 수성 NaOH (74 μL)의 혼합물 내의 (E)-3-(3-아세톡시-4-메톡시-페닐)-N-나프탈렌-1-일-아크릴아미드 (254 mg, 0.70 mmol)의 현탁액을 환류 온도에서 40분 동안 교반하에 가열하였다. 이어서 혼합물은 감압하에 농축시켜 밝은 황색 오일을 생성하고 이를 용해시키고 수성 HCl 0.5N 4 mL으로 분쇄하였다. 여과 및 건조 후에 표제물질 (E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-나프탈렌-1-일-아크릴아미드 213 mg을 백색 분말로 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.04 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.16 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.96-7.94 (m, 1H), 7.90 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.60-7.47 (m, 4H), 7.10-7.06 (m, 2H), 6.99 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H).
LC-MS: 방법_A - 220, rt = 1.68
(ES+) [2M+Na]+: 661
유사하게 가수분해하여, 적합한 (E)-3-(3-아세톡시-페닐)-아크릴 아닐리드인, 하기 화합물을 제조하였다:
(2) (E)-N-(2- 벤질옥시 - 페닐 )-3-(3-히드록시-4- 메톡시 - 페닐 )- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00026
(실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제, 용리액 n-헥산/AcOEt 65:35)
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.25 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.06 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.52-7.50 (m, 2H), 7.43-7.36 (m, 3H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.09-7.00 (m, 4H), 6.98-6.89 (m, 3H), 5.25 (s, 2H), 3.81 (s, 3H).
LC-MS: 방법_A - 220, rt = 2.08
(ES+) [2M+Na]+: 773
(3) (E)-3-(3-히드록시-4- 메톡시 - 페닐 )-N-[3-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 페닐 ]- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00027
(히드로클로라이드의 중화 후)
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.97 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 7.40 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.16-7.12 (m, 1H), 7.10 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.97 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.66 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.59 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.15 (bs, 4H), 2.59 (bs, 4H), 2.32 (bs, 3H).
LC-MS: 방법_A - 220, rt = 0.98
(ES+) [M+H]+: 368.
(4) (E)-N-(2- 클로로 -피리딘-4-일)-3-(3-히드록시-4- 메톡시 - 페닐 )- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00028
(히드로클로라이드의 중화 후)
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.70 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.27 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.09-7.07 (m, 2H), 6.98(d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.56 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H).
LC-MS: 방법_A - 220, rt = 1.44
(ES+) [M+H]+: 305.
(5) (E)-N-(3- 클로로 -2- 메톡시 - 페닐 )-3-(3-히드록시-4- 메톡시 - 페닐 )- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00029
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.56 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.21-8.19 (m, 1H), 7.45 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 7.20 (dd, J= 8.4 Hz, J= 2.0 Hz, 1H), 7.13 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 7.08-6.97 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 3.80 (s, 3H).
LC-MS: 방법_A - 220, rt = 1.83
(ES+) [2M+Na]+: 689.
(6) (E)-N-(3,4- 디클로로 - 페닐 )-3-(3-히드록시-4- 메톡시 - 페닐 )- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00030
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.39 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.10 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.60-7.54 (m, 2H), 7.47 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 7.06-7.04 (m, 2H), 6.98 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.54 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H).
LC-MS: 방법_A - 220, rt = 1.83
(ES+) [2M+Na]+: 699.
(7) (E)-N-(3- 클로로 -4- 메톡시 - 페닐 )-3-(3-히드록시-4- 메톡시 - 페닐 )- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00031
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.11 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 7.89 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J= 8.8 Hz, J= 2.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.04-7.02 (m, 2H), 6.97 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.53 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.81 (s, 3H).
LC-MS: 방법_A - 220, rt = 1.72
(ES+) [2M+Na]+: 689.
(8) (E)-N-(2,3- 디클로로 - 페닐 )-3-(3-히드록시-4- 메톡시 - 페닐 )- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00032
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.88 (dd, J= 8.4 Hz, J= 1.6 Hz, 1H), 7.45-7.41 (m, 2H), 7.35 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.86 (s, 2H), 6.80 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H).
LC-MS: 방법_A - 220, rt = 2.01
(ES+) [M+H]+: 338.
(9) (E)-N-(3- 벤질아미노 - 페닐 )-3-(3-히드록시-4- 메톡시 - 페닐 )- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00033
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.78 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 7.40-7.30 (m, 5H), 7.23-7.20 (m, 1H), 7.02-7.00 (m, 3H), 6.97-6.93 (m, 2H), 6.86 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.58 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 6.30-6.27 (m, 2H), 4.25 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H).
LC-MS: 방법 A - 220, rt = 1.89
(ES+) [M+H]+: 375
(10) (E)-N-[3-(벤질- 메틸 -아미노)- 페닐 ]-3-(3-히드록시-4- 메톡시 - 페닐 )- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00034
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.87 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 7.39 (d, J= 15.2 Hz, 1H), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.24-7.21 (m, 3H), 7.15 (s, 1H), 7.07 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.02-6.99 (m, 3H), 6.96 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.57 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 6.44 (dd, J= 8.0 Hz, J= 2.0 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.99 (s, 3H).
LC-MS: 방법_A - 220, rt = 2.07
(ES+) [M+H]+: 389.
실시예 2
산성 가수분해에 의한 상응하는 (E)-3-(3- 아세톡시 - 페닐 )-유도체로부터 치환된 (E)-3-(3-히드록시- 페닐 )-아크릴 아닐리드의 제조
Figure 112011038877098-pct00035
(11) (E)-N-[2- 클로로 -3-(피리딘-4- 일메톡시 )- 페닐 ]-3-(3-히드록시-4- 메톡시 -페닐)- 아크릴아미드 히드로클로라이드
Figure 112011038877098-pct00036
염산 (10 ml, 30 mmols)의 3N 메탄올성 용액을 THF (5 mL)내의 (E)-N-[2-클로로-3-(피리딘-4-일메톡시)-페닐]-3-(3-아세톡시-4-메톡시-페닐)-아크릴아미드 히드로클로라이드 (240 mg, 0.53 mmol)의 용액에 첨가하였다. 얻은 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였고, 감압 하에 농축시키고, 용매와 용해시키고 다시 증발시켜 (MeOH로 3번 및 아세톤으로 한번) 밝은 황색 잔류물을 생성하고 이를 에틸에테르로 분쇄하였다. 여과 및 건조 후, 표제물질 (E)-N-[2-클로로-3-(피리딘-4-일메톡시)-페닐]-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-아크릴아미드 히드로클로라이드 232 mg을 밝은 황색 분말로 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.57 (s, 1H), 9.25 (bs, NH+), 8.88 (d, J=4.4Hz, 2H), 7.97 (d, bs, 2H), 7.64 (d, J=8Hz, 1H), 7.47 (d, J=15.6Hz, 1H), 7.32 (t, J=8Hz, 1H), 7.09-6.98 (m, 4H), 6.92 (d, J=15.6Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 3.83 (s, 3H).
LC-MS: 방법_A - 220, rt = 1.17
(ES+) [M+H]+: 411
유사하게 가수분해하여, 적합한 (E)-3-(3-아세톡시-페닐)-아크릴 아닐리드인, 하기 화합물을 제조하였다:
(12) (E)-3-(3-히드록시-4- 메톡시 - 페닐 )-N-{3-[(피리딘-4- 일메틸 )-아미노]-페닐}- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00037
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.80 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.51-8.49 (m, 2H), 7.39-7.35 (m, 3H), 7.01-6.95 (m, 5H), 6.86 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.57 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 6.47-6.44 (m, 1H), 6.25-6.23 (m, 1H), 4.30 (bs, 2H), 3.80 (s, 3H).
LC-MS: 방법_A - 220, rt = 1.01
(ES+) [M+H]+: 376.
(13) (E)-N-(3- 벤질옥시 -2- 클로로 - 페닐 )-3-(3-히드록시-4- 메톡시 - 페닐 )- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00038
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.50 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 7.60-6.97 (m, 12H), 6.90 (d, J=15.6Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.82 (s, 3H).
LC-MS: 방법_A - 220, rt = 2.08
(ES+) [M+H]+: 410.
(14) (E)-N-(2- 벤질옥시 -3- 클로로 - 페닐 )-3-(3-히드록시-4- 메톡시 - 페닐 )- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00039
(실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제, 용리액 n-헥산/AcOEt 70:30)
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.46 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.55-6.98 (m, 11H), 6.83 (d, J=16Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.83 (s, 3H).
LC-MS: 방법_A - 220, rt = 2.21
(ES+) [M+H]+: 410.
(15) (E)-N-(1-벤질- 1H -인돌-4-일)-3-(3-히드록시-4- 메톡시 - 페닐 )- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00040
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.70 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.55-6.85 (m, 14H), 5.42 (s, 2H), 3.83 (s, 3H).
LC-MS: 방법_A - 220, rt = 1.96
(ES+) [M+H]+: 399.
(16) (E)-N-[3- 클로로 -2-(피리딘-4- 일메톡시 )- 페닐 ]-3-(3-히드록시-4- 메톡시 - 페닐 )- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00041
(실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제, 용리액 DCM/MeOH/수성 암모늄 히드록시드 98:2:0.2)
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.58 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.59 (d, J=5.4Hz, 2H), 8.08 (m, 1H), 7.56 (d, J=5.4Hz, 2H), 7.44 (d, J=15.4Hz, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.19 (t, J=8.2Hz, 1H), 7.06-6.97 (m, 3H), 6.85 (d, J=15.4Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.82 (s, 3H).
LC-MS: 방법_A - 220, rt = 1.33
(ES+) [M+H]+: 411.
(17) (E)-N-[4- 클로로 -3-(피리딘-4- 일메톡시 )- 페닐 ]-3-(3-히드록시-4-메톡시- 페닐 )- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00042
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.58 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.59 (d, J=5.4Hz, 2H), 8.08 (m, 1H), 7.56 (d, J=5.4Hz, 2H), 7.44 (d, J=15.4Hz, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.19 (t, J=8.2Hz, 1H), 7.06-6.97 (m, 3H), 6.85 (d, J=15.4Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.82 (s, 3H).
LC-MS: 방법_A - 220, rt = 1.30
(ES+) [M+H]+: 411.
(18) (E)-3-(3-히드록시-4- 메톡시 - 페닐 )-N-(1- methyl -1H-인돌-4-일)- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00043
(실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제, 용리액 DCM/MeOH 100:1)
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.69 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.46 (d, J=15.6Hz, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.20-6.92 (m, 6H), 6.78 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.79 (s, 3H).
LC-MS: 방법_A - 220, rt = 1.56
(ES+) [M+H]+: 323.
(19) (E)-N-(1-벤질-1H-인돌-7-일)-3-(3-히드록시-4- 메톡시 - 페닐 )- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00044
(실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제, 용리액 DCM/MeOH 100:1)
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.76 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 7.49-6.92 (m, 13H), 6.57 (m, 2H), 5.46 (s, 2H), 3.82 (s, 3H).
LC-MS: 방법_A - 220, rt = 1.83
(ES+) [M+H]+: 399.
(20) (E)-3-(3-히드록시-4- 메톡시 - 페닐 )-N-[3-(3- 메틸 -3H- 이미다졸 -4- 일메톡시 )- 페닐 ]- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00045
(실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제, 용리액 DCM/MeOH/수성 암모늄 히드록시드 90:10:1)
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.09 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.44 (d, J=15.6Hz, 1H), 7.26-7.2 (m, 2H), 7.05-6.97 (m, 4H), 6.77-6.74 (m, 1H), 6.59 (d, J=15.6Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.66 (s, 3H).
LC-MS: 방법_A - 220, rt = 1.01
(ES+) [M+H]+: 380.
(21) (E)-3-(4- 플루오로 -3-히드록시- 페닐 )-N-(2- 페녹시메틸 - 페닐 )- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00046
(실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제, 용리액 DCM/MeOH/AcOEt 97:3)
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.1 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 7.62-7.47 (m, 3H), 7.37-7.18 (m, 6H), 7.08-6.92 (m, 4H), 6.77 (d, J=15.2Hz, 1H), 5.14 (s, 2H).
LC-MS: 방법_A - 220, rt = 1.95
(ES+) [M+H]+: 364.
(22) (E)-3-(3-히드록시-4- 메톡시 - 페닐 )-N-[3-( 1H - 이미다졸 -4- 일메톡시 )- 페닐 ]- 아크릴아미드 히드로클로라이드
Figure 112011038877098-pct00047
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.1 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 7.62-7.47 (m, 3H), 7.37-7.18 (m, 6H), 7.08-6.92 (m, 4H), 6.77 (d, J=15.2Hz, 1H), 5.14 (s, 2H).
LC-MS: 방법_A - 220, rt = 1.00
(ES+) [M+H]+: 366.
(23) (E)-3-(3-히드록시-4- 메톡시 - 페닐 )-N-[3-(피리딘-4- 일옥시메틸 )- 페닐 ]- 아크릴아미드 히드로클로라이드
Figure 112011038877098-pct00048
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.32 (s, 1H), 8.75-8.73 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.63 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.45-7.36 (m, 4H), 7.07 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.04-7.02 (m, 2H), 6.97 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 3.81 (s, 3H).
LC-MS: 방법_A - 220, rt = 1.05
(ES+) [2M+H]+: 753.
(24) (E)-3-(3-히드록시-4- 메톡시 - 페닐 )-N-(3- 옥사졸 -5-일- 페닐 )- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00049
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.33 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.66-7.64 (m, 2H), 7.48-7.41 (m, 3H), 7.06-7.04 (m, 2H), 6.98 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.63 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H).
LC-MS: 방법_A - 220, rt = 1.44
(ES+) [2M+Na]+: 695.
(25) (E)-3-(3-히드록시-4- 메톡시 - 페닐 )-N-인단-1-일- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00050
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 8.39 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 7.27-7.17 (m, 4H), 6.98-6.93 (m, 3H), 6.44 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 5.39 (q, J= 7.6 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.99- 2.92 (m, 1H), 2.86-2.78 (m, 1H), 2.47-2.39 (m, 1H), 1.86-1.80 (m, 1H).
LC-MS: 방법_A - 220, rt = 1.59
(ES+) [2M+Na]+: 641.
(26) (E)-N-(2- 벤질술파닐 - 페닐 )-3-(3-히드록시-4- 메톡시 - 페닐 )- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00051
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.32 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 7.71 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.42-7.39 (m, 2H), 7.32-7.19 (m, 6H), 7.12 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.07-7.04 (m, 2H), 6.97 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J= 15.2 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.81 (s, 3H).
LC-MS: 방법_A - 220, rt = 2.13
(ES+) [M+H]+: 392.
(27) (E)-3-(3-히드록시-4- 메톡시 - 페닐 )-N-(1- 메틸 -1H- 벤즈이미다졸 -2-일)- 아크릴아미드 히드로클로라이드
Figure 112011038877098-pct00052
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.42 (bs, 1H), 7.78-7.72 (m, 3H), 7.51-7.44 (m, 2H), 7.19-7.11 (m, 3H), 7.03 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.84 (s, 3H).
LC-MS: 방법_A - 220, rt = 1.09
(ES+) [M+H]+: 324.
(28) (E)-3-(3-히드록시-4- 메톡시 - 페닐 )-N-(2- 페녹시메틸 - 페닐 )- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00053
LC-MS: 방법_A - 220, rt = 1.92
(ES+) [M+H]+: 376.
(29) (E)-N- 벤즈옥사졸 -4-일-3-(3-히드록시-4- 메톡시 - 페닐 )- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00054
LC-MS: 방법_A - 220, rt = 1.47
(ES+) [M+H]+: 311.
(30) (E)-N-(1-벤질-1H- 벤즈이미다졸 -4-일)-3-(3-히드록시-4- 메톡시 - 페닐 )- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00055
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.99 (s, 1H), 9.20 (bs, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.12 (d, J= 7.6Hz, 1H), 7.44 (d, J=15.2 Hz, 2H),7.32 (m, 5H), 7.23 (m, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 6.98 (m, 1H), 5.52 (s, 2H), 3.82 (s, 3H).
LC-MS: 방법_A - 220, rt = 1.54
(ES+) [M+H]+: 400.
(31) (E)-3-(3-히드록시-4- 메톡시 - 페닐 )-N-(1- 메틸 - 1H - 벤즈이미다졸 -4-일)- 아크릴아미드 히드로클로라이드
Figure 112011038877098-pct00056
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.88 (bs, 1H), 9.39 (bs, 1H), 7.98 (d, J= 7.6Hz, 1H), 7.65 (d, J= 8.0Hz, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 7.00 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.83 (s, 3H).
LC-MS: 방법_A - 220, rt = 0.93
(ES+) [M+H]+: 324.
(32) (E)-N-(1-벤질- 1H - 인다졸 -7-일)-3-(3-히드록시-4- 메톡시 - 페닐 )- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00057
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.04 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.70 (d, J= 7.6Hz, 1H), 7.43 (d, J= 15.6Hz, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.00-7.22 (m, 10H), 6.64 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H).
LC-MS: 방법 A - 220, rt = 1.59
(ES+) [M+H]+: 400.
(33) (E)-3-(3-히드록시-4- 메톡시 - 페닐 )-N-(1- 메틸 - 1H - 벤조트리아졸 -4-일)- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00058
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.65 (s, 1H), 9.23 (bs, 1H), 8.29 (dd, J=2.8Hz, 1H), 7.48-7.52 (m, 3H), 7.18 (d, J= 15.6Hz, 1H), 7.07 (m, 2H), 6.99 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.32 (s, 3H), 3.83 (s, 3H).
LC-MS: 방법_A - 220, rt = 1.39
(ES+) [M+H]+: 325.
(34) (E)-N-(1-벤질-1H- 인다졸 -4-일)-3-(3-히드록시-4- 메톡시 - 페닐 )- 아크릴아미드 히드로클로라이드
Figure 112011038877098-pct00059
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.16 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.87 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 15.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.34-7.29 (m, 3H), 7.26-7.21 (m, 3H), 7.09-7.07(m, 2H), 6.99 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 3.82 (s, 3H).
LC-MS: 방법_A - 220, rt = 1.83
(ES+) [M+H]+: 400.
(35) (E)-N-(2-벤질-2H- 인다졸 -7-일)-3-(3-히드록시-4- 메톡시 - 페닐 )- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00060
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.86 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.10 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.29-7.45 (m, 7H), 7.15 (d, J= 15.2 Hz, 1H), 6.96-7.07 (m, 4H), 5.72 (s, 2H), 3.82 (s, 3H).
LC-MS: 방법_A - 220, rt = 1.86
(ES+) [M+H]+: 400.
(36) (E)-3-(3-히드록시-4- 메톡시 - 페닐 )-N-(2- 메틸 -2H- 인다졸 -7-일)- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00061
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.89 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.10 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.16 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 7.07 (m, 2H), 7.00 (m, 2H), 4.22 (s, 3H), 3.82 (s, 3H).
LC-MS: 방법_A - 220, rt = 1.41
(ES+) [M+H]+: 324.
(37) (E)-N-[3-(2,5-디메틸-2H- 피라졸 -3- 일메톡시 )- 페닐 ]-3-(3-히드록시-4- 메톡시- 페닐 )- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00062
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.12 (s, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.44 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.97 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.60 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.12 (s, 3H).
LC-MS: 방법_A - 220, rt = 1.54
(ES+) [M+H]+: 394.
(38) (E)-3-(3-히드록시-4- 메톡시 - 페닐 )-N-[3-(1- 메틸 - 1H - 이미다졸 -2- 일메톡시 )- 페닐 ]- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00063
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.35 (s, 1H), 7.77 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.44 (d, J= 15.2 Hz, 1H), 7.32-7.24 (m, 2H), 7.06-7.02 (m, 2H), 6.97 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.82 (dd, J= 8.0 Hz, J= 1.6 Hz, 1H), 6.65 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.81 (s, 3H).
LC-MS: 방법_A - 220, rt = 1.02
(ES+) [M+H]+: 380.
(39) (E)-3-(3-히드록시-4- 메톡시 - 페닐 )-N-[2-(3- 메톡시 - 페녹시메틸 )- 페닐 ]- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00064
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.58 (s, 1 H), 9.16 (br. s., 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.44 - 7.53 (m, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.34 (td, 1 H), 7.10 - 7.27 (m, 2 H), 7.00 - 7.08 (m, 2 H), 6.90 - 7.00 (m, 1 H), 6.68 (d, 1 H), 6.38 - 6.63 (m, 3 H), 5.12 (s, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 3.71 (s, 3 H).
LC-MS: 방법_N - 254, rt = 2.28
(ES+) [M+H]+: 406.
(40) (E)-3-(3-히드록시-4- 메톡시 - 페닐 )-N-[2-(2- 메톡시 - 페녹시메틸 )- 페닐 ]- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00065
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.55 (s, 1 H), 9.17 (br. s., 1 H), 7.72 (d, 1 H), 7.41 - 7.54 (m, 2 H), 7.34 (td, 1 H), 7.11 - 7.27 (m, 1 H), 6.82 - 7.11 (m, 7 H), 6.65 (d, 1 H), 5.13 (s, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 3.77 (s, 3 H).
LC-MS: 방법_N - 254, rt = 2.27
(ES+) [M+H]+: 406.
(41) (E)-3-(3-히드록시-4- 메톡시 - 페닐 )-N-[2-(4- 메톡시 - 페녹시메틸 )- 페닐 ]- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00066
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.55 (s, 1 H), 9.18 (br. s., 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.39 - 7.54 (m, 2 H), 7.33 (td, 1 H), 7.14 - 7.27 (m, 1 H), 6.81 - 7.08 (m, 7 H), 6.68 (d, 1 H), 5.07 (s, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 3.68 (s, 3 H).
LC-MS: 방법_N - 254, rt = 2.24
(ES+) [M+H]+: 406.
(42) (E)-N-(2- 시클로부톡시메틸 - 페닐 )-3-(3-히드록시-4- 메톡시 - 페닐 )- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00067
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.37 (s, 1 H), 9.17 (s, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7.35 - 7.42 (m, 1 H), 7.29 (td, 1 H), 7.11 - 7.23 (m, 1 H), 7.01 - 7.09 (m, 2 H), 6.97 (d, 1 H), 6.66 (d, 1 H), 4.42 (s, 2 H), 3.90 - 4.10 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 2.04 - 2.23 (m, 2 H), 1.76 - 2.00 (m, 2 H), 1.54 - 1.74 (m, 1 H), 1.28 - 1.54 (m, 1 H)
LC-MS: 방법_N - 254, rt = 2.19
(ES+) [M+H]+: 354.
(43) (E)-3-(3-히드록시-4- 메톡시 - 페닐 )-N- [2-(피리딘-4- 일옥시메틸 )- 페닐 ] -아 크릴아미드 히드로클로라이드
Figure 112011038877098-pct00068
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.92 (s, 1 H), 9.22 (br. s., 1 H), 8.03 - 8.14 (m, 2 H), 7.47 - 7.53 (m, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7.35 - 7.44 (m, 1 H), 7.27 (td, 1 H), 7.15 - 7.22 (m, 1 H), 7.01 - 7.10 (m, 2 H), 6.98 (d, 1 H), 6.67 (d, 1 H), 6.52 - 6.79 (m, 2 H), 5.37 (s, 2 H), 3.82 (s, 3 H).
LC-MS: 방법_N - 254, rt = 1.26
(ES+) [M+H]+: 377.
(44) (E)-N-[2-(4- 플루오로 - 페녹시메틸 )- 페닐 ]-3-(3-히드록시-4- 메톡시 - 페닐 )- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00069
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.57 (s, 1 H), 9.17 (s, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.45 - 7.53 (m, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.34 (td, 1 H), 7.17 - 7.26 (m, 1 H), 6.86 - 7.17 (m, 7 H), 6.68 (d, 1 H), 5.11 (s, 2 H), 3.81 (s, 3 H).
LC-MS: 방법_N - 254, rt = 2.26
(ES+) [M+H]+: 394.
(45) (E)-3-(3-히드록시-4- 메톡시 - 페닐 )-N-[2-(4- 이미다졸 -1-일- 페녹시메틸 )- 페닐 ]- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00070
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.61 (s, 1 H), 9.17 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.41 - 7.66 (m, 6 H), 7.35 (td, 1 H), 7.23 (td, 1 H), 7.08 - 7.16 (m, 2 H), 7.01 - 7.08 (m, 3 H), 6.88 - 7.00 (m, 1 H), 6.69 (d, 1 H), 5.19 (s, 2 H), 3.81 (s, 3 H).
LC-MS: 방법_N - 254, rt = 1.55
(ES+) [M+H]+: 442.
(46) (E)-N-[2-(2- 플루오로 - 페녹시메틸 )- 페닐 ]-3-(3-히드록시-4- 메톡시 - 페닐 )- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00071
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.62 (s, 1 H), 9.17 (s, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.50 (dd, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.35 (td, 1 H), 6.88 - 7.29 (m, 8 H), 6.68 (d, 1 H), 5.21 (s, 2 H), 3.81 (s, 3 H).
LC-MS: 방법_N - 254, rt = 2.25
(ES+) [M+H]+: 394.
(47) (E)-3-(3-히드록시-4- 메톡시 - 페닐 )-N-(2- 메톡시메틸 - 페닐 )- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00072
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.35 (s, 1 H), 9.16 (s, 1 H), 7.66 (d, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7.36 - 7.40 (m, 1 H), 7.30 (td, 1 H), 7.12 - 7.24 (m, 1 H), 7.02 - 7.10 (m, 2 H), 6.97 (d, 1 H), 6.69 (d, 1 H), 4.46 (s, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 3.31 (s, 3 H).
LC-MS: 방법_N - 254, rt = 1.81
(ES+) [M+H]+: 314.
(48) (E)-N-[2-(3- 플루오로 - 페녹시메틸 )- 페닐 ]-3-(3-히드록시-4- 메톡시 - 페닐 )- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00073
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.58 (s, 1 H), 9.17 (s, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.44 - 7.53 (m, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.26 - 7.39 (m, 2 H), 7.22 (td, 1 H), 6.92 - 7.12 (m, 3 H), 6.81 - 6.91 (m, 2 H), 6.72 - 6.81 (m, 1 H), 6.68 (d, 1 H), 5.16 (s, 2 H), 3.81 (s, 3 H).
LC-MS: 방법_N - 254, rt = 2.34
(ES+) [M+H]+: 394.
(49) (E)-N-(3- 브로모 - 페닐 )-3-(4- 플루오로 -3-히드록시- 페닐 )- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00074
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.32 (s, 1 H), 10.08 (br. s., 1 H), 8.06 (t, 1 H), 7.57 (dt, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.13 - 7.41 (m, 4 H), 6.90 - 7.13 (m, 1 H), 6.64 (d, 1 H).
LC-MS: 방법_N - 254, rt = 2.20
(ES+) [M+H]+: 336.
(50) (E)-N-(2- 벤질옥시 - 페닐 )-3-(4- 플루오로 -3-히드록시- 페닐 )- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00075
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.10 (br. s., 1 H), 9.32 (s, 1 H), 8.06 (d, 1 H), 7.49 - 7.56 (m, 2 H), 7.45 (d, 1 H), 7.34 - 7.41 (m, 2 H), 7.25 - 7.34 (m, 1 H), 7.15 - 7.25 (m, 2 H), 6.99 - 7.14 (m, 3 H), 7.01 (d, 1 H), 6.87 - 6.96 (m, 1 H), 5.26 (s, 2 H).
LC-MS: 방법_N - 254, rt = 2.41
(ES+) [M+H]+: 364.
(51) (E)-N-(2,3- 디클로로 - 페닐 )-3-(4- 플루오로 -3-히드록시- 페닐 )- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00076
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.08 (br. s., 1 H), 9.79 (s, 1 H), 7.89 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.44 - 7.50 (m, 1 H), 7.38 (t, 1 H), 7.14 - 7.30 (m, 2 H), 7.03 - 7.14 (m, 1 H), 6.94 (d, 1 H).
LC-MS: 방법_N - 254, rt = 2.27
(ES+) [M+H]+: 326.
(52) (E)-N-(1-벤질- 1H -인돌-7-일)-3-(4- 플루오로 -3-히드록시- 페닐 )- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00077
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.07 (s, 1 H), 9.81 (s, 1 H), 7.31 - 7.57 (m, 3 H), 7.09 - 7.30 (m, 5 H), 6.77 - 7.09 (m, 5 H), 6.63 (d, 1 H), 6.55 (d, 1 H), 5.47 (s, 2 H).
LC-MS: 방법_N - 254, rt = 2.25
(ES+) [M+H]+: 387.
(53) (E)-N-(3- 플루오로 - 페닐 )-3-(3-히드록시-4- 메톡시 - 페닐 )- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00078
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.28 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 7.72(ddd, J=12.32 Hz, J=1.91 Hz, J=1.61 Hz, 1H), 7.47 (d, J=15.85 Hz, 1H), 7.41-7.27 (m, 2H), 7.05 (d, J=2.05 Hz, 1H), 7.05 (dd, J=8.80 Hz, J=2.05 Hz, 1H), 6.98 (d, J=8.80 Hz, 1H), 6.93-6.80 (m, 1H), 6.58 (d, J=15.85 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H).
(ES+) [M+H]+: 288.
실시예 3
상응하는 (E)-3-(3-히드록시- 페닐 )- 아크릴산로부터 치환된 (E)-3-(3-히드록시- 페닐 )-아크릴 아닐리드의 제조
Figure 112011038877098-pct00079
(54) (E)-N-(3- 클로로 - 페닐 )-3-(3-히드록시- 페닐 )- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00080
무수 THF (15 mL) 중의 (E)-3-(3-히드록시-페닐)-아크릴산 (1.0 g, 6.1 mmol)의 용액 및 티오닐 클로라이드 (0.53 mL, 7.32 mmol) 용액을 55℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서 티오닐 클로라이드 (0.1 mL, 1.38 mmol)의 추가적 분취액을 첨가하였고 이 혼합물을 추가적 1.5시간 동안 환류 온도에서 교반하였다. 약 5℃로 냉각 후, 무수 THF (5 mL) 중의 3-클로로-아닐린 (0.65 mL, 6.1 mmol)의 용액 및 트리에틸아민 (3.4 mL, 24.4 mmol) 용액을 적가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반 후에 반응 혼합물을 DCM으로 희석하였고 물, 수성 염산, 및 브라인으로 세척하였다. 유기 층을 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고 증발시켰다. 얻은 조물질을 첫째로 칼럼 크로마토그래피 (용리액 석유 에테르/ AcOEt 45/55)에 의하여 정제하였고 이어서 DCM안에서 분쇄하여, 표제 화합물 140 mg을 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.37 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.72 (d, J=15.6Hz, 1H).
LC-MS: 방법_A - 220, rt = 1.81
(ES+) [M+H]+: 274
적합한 아크릴산을 적합한 아닐린과 유사하게 커플링 시킴으로써, 하기 화합물을 제조하였다:
(55) (E)-N-(3- 클로로 - 페닐 )-3-(3-히드록시-4- 메톡시 - 페닐 )- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00081
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.28 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.46 (d, J=15.4Hz, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.10-6.97 (m, 3H), 6.57 (d, J=15.4Hz, H), 3.81 (s, 3H).
LC-MS: 방법_N - 254, rt = 1.78
(ES+) [2M+Na]+: 629
(56) (E)-N-(2- 클로로 - 페닐 )-3-(3-히드록시-4- 메톡시 - 페닐 )- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00082
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 8.53 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.68 (d, J = 15, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.06 (m, 2H), 6.44 (d, J = 15, 1H), 3.94 (s, 3H).
(ES+) [M+H]+: 304.
(57) (E)-N-(4- 클로로 - 페닐 )-3-(3-히드록시-4- 메톡시 - 페닐 )- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00083
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.23 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 7.71 (AB system, 2H), 7.44 (d, J=15.6, 1H), 7.38 (AB system, 2H), 7.05- 7.03 (m, 2H), 6.98-6.96 (m, 1H), 6.57 (d, J= 15.6, 1H),3.81 (s, 3H).
LC-MS: 방법_A - 220, rt = 1.78
(ES+) [2M+Na]+: 629.
(58) (E)-3-(3-히드록시-4- 메톡시 - 페닐 )-N-(3- 요오도 - 페닐 )- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00084
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.19 (s,1H), 9.25 (s, 1H), 8.21 (m,1H), 7.61 (m,1H), 7.47-7.40 (m, 2H), 7.15-6.97 (m,4H), 6.55 (d, J=15.6Hz, 1H), 3.81 (s,3H).
LC-MS: 방법_A - 220, rt = 1.92
(ES+) [2M+Na]+: 813.
(59) (E)-N-(3- 브로모 - 페닐 )-3-(3-히드록시-4- 메톡시 - 페닐 )- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00085
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.26 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.06 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.46 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 7.31-7.22 (m, 2H), 7.06- 7.03 (m, 2H), 6.97 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.56 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H).
LC-MS: 방법_A - 220, rt = 1.98
(ES+) [2M+Na]+: 719.
(60) (E)-3-(3-히드록시-4- 메톡시 - 페닐 )-N-(3- 이소프로폭시 - 페닐 )- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00086
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.04 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.21-7.13 (m, 2H), 7.04-7.02 (m, 2H), 6.97 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.62-6.56 (m, 2H), 4.54 (ep, J= 6.0 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 1.27 (d, J= 6.0 Hz, 6H).
LC-MS: 방법_A - 220, rt = 1.95
(ES+) [2M+Na]+: 677.
(61) (E)-3-(3-히드록시-4- 메톡시 - 페닐 )-N-(3- 페녹시 - 페닐 )- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00087
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.16 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 7.45-7.41 (m, 2H), 7.40-7.38 (m,3H), 7.32 (t, J= 8.4 Hz, 1 H), 7.19-7.14 (m, 1H), 7.06-7.05 (m, 1H), 7.04-7.00 (m, 3H), 6.96 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.71 (ddd, J= 8.0 Hz, J= 2.4 Hz, J= 0.8 Hz, 1H), 6.55 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H).
LC-MS: 방법_A - 220, rt = 2.17
(ES+) [2M+Na]+: 745.
(62) (E)-N-(3- 벤질옥시 - 페닐 )-3-(3-히드록시-4- 메톡시 - 페닐 )- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00088
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.08 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.47-7.38 (m, 5H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.24-7.18 (m, 2 H), 7.04-7.02 (m, 2H), 6.97 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 6.73-6.70 (m, 1H), 6.58 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.81 (s, 3H).
LC-MS: 방법_A - 220, rt = 2.15
(ES+) [2M+Na]+: 773.
(63) (E)-3-(3-히드록시-4- 메톡시 - 페닐 )-N-(3- 메톡시 - 페닐 )- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00089
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.07 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 7.45-7.41 (m, 2H), 7.24-7.18 (m, 2H), 7.04-7.02 (m, 2H), 6.98-6.96 (m, 1H), 6.65-6.62 (m, 1H), 6.58 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.74 (s, 3H).
LC-MS: 방법_A - 220, rt = 1.52
(ES+) [2M+Na]+: 621.
(64) (E)-3-(3-히드록시-4- 메톡시 - 페닐 )-N-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00090
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.43 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.85 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.57 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.06-7.04 (m, 2H), 6.99-6.97 (m, 1H), 6.58 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H).
LC-MS: 방법_A - 220, rt = 1.89
(ES+) [2M+Na]+: 697.
(65) (E)-3-(3-히드록시-4- 메톡시 - 페닐 )-N-[3-(피리딘-4- 일메톡시 )- 페닐 ]- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00091
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.09 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.59-8.57 (m, 2H), 7.52 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.45-7.41 (m, 3H), 7.26-7.19 (m, 2H), 7.04-7.02 (m, 2H), 6.97 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.72 (ddd, J= 7.6 Hz, J= 2.4 Hz, J= 1.6 Hz, 1H), 6.58 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.81 (s, 3H).
LC-MS: 방법_A - 220, rt = 1.13
(ES+) [2M+Na]+: 775.
(66) (E)-3-(3-히드록시-4- 메톡시 - 페닐 )-N-[3-(1- 메틸 -피페리딘-3- 일메톡시 )- 페닐 ]- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00092
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.04 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 7.45-7.41 (m, 2H), 7.22-7.15 (m, 2H), 7.04-7.02 (m, 2H), 6.97 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.62 (ddd, J= 7.6 Hz, J= 2.4 Hz, J= 1.2 Hz, 1H), 6.58 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 3.86-3.78 (m, 5H), 2.79 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 2.62-2.60 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.02-1.97 (m, 1H), 1.93-1.88 (m, 1H), 1.79 (t, J= 10.4 Hz, 1H), 1.73-1.69 (m, 1H), 1.66-1.61 (m, 1H), 1.54-1.44 (m, 1H), 1.11-1.05 (m, 1H).
LC-MS: 방법_A - 220, rt = 1.11
(ES+) [M+H]+: 397.
(67) (E)-3-(3-히드록시-4- 메톡시 - 페닐 )-N-[3-(피리딘-4- 일옥시 )- 페닐 ]- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00093
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.39 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 7.97-7.95 (m, 3H), 7.64 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.53-7.46 (m, 2H), 7.24 (dd, J= 7.6 Hz, J= 1.6 Hz, 1H), 7.06-7.05 (m, 2H), 6.98 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 6.60 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 6.26-6.24 (m, 2H), 3.82 (s, 3H).
LC-MS: 방법_A - 220, rt = 1.07
(ES+) [2M+H]+: 725.
(68) (E)-N-(3,5- 디클로로 - 페닐 )-3-(3-히드록시-4- 메톡시 - 페닐 )- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00094
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.42 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 7.75 (d, J= 1.6, 2H), 7.48 (d, J= 15.6Hz, 1H), 7.27 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 7.07-7.05 (m, 2H), 6.99-6.97(m, 1H), 6.52 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H).
LC-MS: 방법_A - 220, rt = 1.07
(ES+) [2M+Na]+: 699.
(69) (E)-3-(3-히드록시-4- 메톡시 - 페닐 )-N-[3-(1- 메틸 -피페리딘-4- 일옥시 )-페닐]- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00095
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.02 (s, 1H), 7.45-7.41 (m, 2H), 7.21-7.14 (m, 2H), 7.04-7.02 (m, 2H), 6.97 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.65-6.62 (m, 1H), 6.57 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 4.29 (qn, J= 4.0 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.62-2.60 (m, 2H), 2.18-2.13 (m, 5H), 1.94-1.91 (m, 2H), 1.68-1.59 (m,2H).
LC-MS: 방법_A - 220, rt = 1.05
(ES+) [2M+Na]+: 687.
(70) (E)-N-(4- 벤질옥시 - 페닐 )-3-(3-히드록시-4- 메톡시 - 페닐 )- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00096
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.96 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 7.61-7.58 (m, 2H), 7.46-7.37 (m, 5H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.03-6.95 (m, 5H), 6.56 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.81 (s, 3H).
LC-MS: 방법_A - 220, rt = 1.99
(ES+) [2M+Na]+: 773.
(71) (E)-N-(3- 클로로 - 페닐 )-3-(3-히드록시-4- 메틸 - 페닐 )- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00097
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.35 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.36 (m, 1H), 7.13 (m, 2H), 6.98 (m, 2H), 6.65 (d, J= 16 Hz, 1H), 2.15 (s, 3H).
LC-MS: 방법_A - 220, rt = 1.88
(ES+) [M+H]+: 288.
(72) (E)-3-(4- 플루오로 -3-히드록시- 페닐 )-N-나프탈렌-1-일- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00098
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.13 (s, 2H), 8.16 (m, 1H), 7.98-7.90 (m, 2H), 7.79 (d, J=8Hz, 1H), 7.61-7.52 (m, 4H), 7.24 (m, 2H), 7.18 (m,bs, 1H), 7.01 (d, J=15.2Hz, 1H).
LC-MS: 방법_A - 220, rt = 1.72
(ES+) [M+H]+: 308.
실시예 4
상응하는 (E)-3-(3- 아세톡시 - 페닐 )- 아크릴산로부터 치환된 (E)-3-(3-히드록시- 페닐 )-아크릴 아닐리드의 제조
Figure 112011038877098-pct00099
(73) (E)-N-(3- 클로로 - 페닐 )-3-(4- 플루오로 -3-히드록시- 페닐 )- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00100
무수 THF (2 mL) 중의 용액 (E)-3-(3-아세톡시-4-플루오로-페닐)-아크릴산 (0.17 g, 0.76 mmol) 및 티오닐 클로라이드 (0.069 mL, 0.95 mmol)을 55°C에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서 티오닐 클로라이드 (0.008 mL, 0.11 mmol)의 추가적 분취액을 첨가하였고 이 혼합물을 환류 온도에서 1.5시간 동안 더 교반하였다. 약 35℃로 냉각시킨 후, 3-클로로-아닐린 (0.204 mL, 1.90 mmol) 무수 THF (0.5 mL) 용액을 적가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반 후에, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하였고 물, 수성 염산, 및 브라인으로 세척하였다. 이어서 유기 층을 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고 증발시켰다. 얻은 조물질을 용해시키고 THF (2 mL)의 추가 정제 없이, 그리고 염산 (4 mL - 12 mmols)의 3N 메탄올성 용액을 첨가시켜서 용액을 얻었다. 얻은 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시키고, 용매와 용해시키고 다시 증발시켜 (MeOH로 세번 및 아세톤으로 한번) 밝은 황색 잔류물을 얻어 순차적으로 톨루엔, 에틸 에테르 및 디클로로메탄으로 분쇄하였다. 마지막 여과 및 건조 후, 표제물질 (E)-N-(3-클로로-페닐)-3-(4-플루오로-3-히드록시-페닐)-아크릴아미드 75 mg을 밝은 황색 분말로 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.38 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 7.94 (bs, 1H), 7.54-7.49 (m, 2H), 7.39-7.35 (m, 1H), 7.22-7.20 (m, 2H), 7.15-7.08 (m, 2H), 6.64 (d, J=15.6Hz, H).
LC-MS: 방법_A - 220, rt = 1.78
(ES+) [M+H]+: 292.
적합한 아크릴산을 적합한 아닐린과 유사하게 커플링 시키고, 필요한 경우 적합한 크로마토그래피 정제를 수행함으로써, 하기 화합물을 제조하였다:
(74) (E)-3-(3-히드록시-4- 메톡시 - 페닐 )-N-[3-(1H- 테트라졸 -5- 일메톡시 )- 페닐 ]- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00101
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.14 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.44 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 7.29-7.23 (m, 2H), 7.04-7.03 (m, 2H), 6.97 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.78-6.76 (m, 1H), 6.58 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.81 (s, 3H).
LC-MS: 방법_A - 220, rt = 1.24
(ES+) [M+H]+: 368.
(75) (E)-3-(3-히드록시-4- 메톡시 - 페닐 )-N-(4- 메톡시 -피리미딘-2-일)- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00102
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 8.42 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.13-7.11 (m, 2H), 7.01 (d, J= 7.6, 1H), 6.91-6.86 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.83 (s, 3H).
LC-MS: 방법_A - 220, rt = 0.95
(ES+) [2M+Na]+: 625.
(76) (E)-3-(3-히드록시-4- 메톡시 - 페닐 )-N-(2- 페네틸옥시 - 페닐 )- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00103
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.38 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 7.94 (bs, 1H), 7.54-7.49 (m, 2H), 7.39-7.35 (m, 1H), 7.22-7.20 (m, 2H), 7.15-7.08 (m, 2H), 6.64 (d, J=15.6Hz, H).
LC-MS: 방법_A - 220, rt = 2.09
(ES+) [M+H]+: 390.
(77) (E)-3-(3-히드록시-4- 메톡시 - 페닐 )-N-[2-(피리딘-4- 일메톡시 )- 페닐 ]- 아크릴아미드 히드로클로라이드
Figure 112011038877098-pct00104
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.47 (s, 1H), 8.85 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 8.07 - 8.00 (m, 3H), 7.44 (d, J= 16 Hz, 1H), 7.09 - 7.05 (m, 4H), 7.01 - 6.91 (m, 3H), 5.52 (s, 2H), 3.82 (s, 3H).
LC-MS: 방법_A - 220, rt = 1.11
(ES+) [M+H]+: 377.
(78) (E)-3-(4- 플루오로 -3-히드록시- 페닐 )-N-[3-(피리딘-4- 일메톡시 )- 페닐 ]- 아크릴아미드 히드로클로라이드
Figure 112011038877098-pct00105
LC-MS: 방법_A - 220, rt = 1.14
(ES+) [M+H]+: 365.
(79) (E)-3-(3-히드록시-4- 메톡시 - 페닐 )-N-[3-(피리딘-4- 일메틸술파닐 )- 페닐 ]- 아크릴아미드 히드로클로라이드
Figure 112011038877098-pct00106
LC-MS: 방법_A - 220, rt = 1.20
(ES+) [M+H]+: 393.
(80) (E)-N-1,3- 벤조디옥솔 -5-일-3-(3-히드록시-4- 메톡시 - 페닐 )- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00107
LC-MS: 방법_A - 220, rt = 1.44
(ES+) [M+H]+: 314.
(81) (E)-3-(3-히드록시-4- 메톡시 - 페닐 )-N-(1- 메틸 - 1H - 인다졸 -7-일)- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00108
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.04 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.67 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.10 (m, 3H), 6.99 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.70 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.82 (s, 3H).
LC-MS: 방법_A - 220, rt = 1.23
(ES+) [M+H]+: 324.
(82) (E)-N-(4- 에톡시 -1- 메틸 - 1H - 인다졸 -7-일)-3-(3-히드록시-4- 메톡시 -페닐)- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00109
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.83 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.46 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 7.07 (m, 3H), 6.98 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.66 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 6.53 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.20 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 1.43 (t, J= 6.8 Hz, 3H).
LC-MS: 방법_A - 220, rt = 1.43
(ES+) [M+H]+: 368.
(83) (E)-3-(3-히드록시-4- 메톡시 - 페닐 )-N-(1- 메틸 - 1H - 인다졸 -4-일)- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00110
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.10 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.88 (dd, J= 6.0 Hz, J= 2.0, 1H), 7.50 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.09-7.06 (m, 2H), 6.99 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.82 (s, 3H).
LC-MS: 방법_A - 220, rt = 1.38
(ES+) [M+H]+: 324.
실시예 5
(84) (E)-3-(3-히드록시-4- 메톡시 - 페닐 )-N-[3-(5- 메틸 -푸란-2- 일메톡시 )- 페닐 ]- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00111
디에틸아조디카르복실레이트 (1.13 mL 5.83 mmol)을 무수 THF (20 mL) 중의 (E)-3-(3-아세톡시-4-메톡시-페닐)-N-(3-히드록시-페닐)-아크릴아미드 (0.763 g, 2.33 mmol), (5- 메틸-푸란-2-일)-메탄올 (0.392 g, 3.5 mmol) 및 트리페닐포스핀 (1.53 g, 5.83 mmol) 용액으로 O℃에서 적가하였다. 얻은 용액을 RT로 도달하게 허용하고 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하였고 물, 수성 염산, 및 브라인으로 세척하였다. 유기 층을 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고 증발시켰다. 얻은 조물질을 용해시키고, 추가 정제 없이, 염산 (5 mL - 15 mmols)의 3N 메탄올성 용액으로 16시간 동안 실온에서 교반하였고, 감압 하에 농축시키고, 용매와 용해시키고 다시 증발시켜 (MeOH로 세번 및 아세톤으로 한번) 잔류물을 얻어 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액 DCM/MeOH 98/2)에 의해 정제하여 표제물질 (E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-[3-(5-메틸-푸란-2-일메톡시)-페닐]-아크릴아미드 15 mg을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.32 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 7.39 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.04-7.02 (m, 2H), 6.96 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 6.52(d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.16 (s, 3H).
LC-MS: 방법_A - 220, rt = 1.60
(ES+) [M+H]+: 380.
실시예 6
(85) (E)-3-(3-히드록시-4- 메톡시 - 페닐 )-N-[3-(피리딘-3- 일메톡시 )- 페닐 ]- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00112
3-클로로메틸-피리딘 히드로클로라이드 (0.59 g 3.6 mmol)을 무수 DMF (5 mL)안의 (E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-(3-히드록시-페닐)-아크릴아미드 (0.39 g, 1.2 mmol) 및 칼륨 카르보네이트 (0.83 g, 6.0 mmol)의 혼합물로 실온에서 첨가하였다. 40℃에서 5시간 동안 교반 후에, 얻은 혼합물을 얼음 위에 붓고, 얻은 침전물을 여과하고, 물로 세척하고 건조시켰다. 얻은 조물질을 용해시키고, 추가 정제 없이, 염산 (5 mL - 15 mmols)의 3N 메탄올성 용액과 실온에서 2.5시간 동안 교반하였고, 감압 하에 농축시키고, 용매와 용해시키고 다시 증발시켜 (MeOH으로 3번 및 아세톤으로 한번) 잔류물을 얻고, 중화 후에, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액 DCM/MeOH 98/2)에 의해 정제하여 표제물질 (E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-[3-(피리딘-3-일메톡시)-페닐]-아크릴아미드 50 mg을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.97 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.57 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.52-7.44 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.23 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.11-7.03 (m, 3H), 6.69 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 6.45 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.82 (s, 3H).
LC-MS: 방법_A - 220, rt = 1.11
(ES+) [2M+H]+: 753.
(E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-(3-히드록시-페닐)- 아크릴아미드를 적합한 알킬화제와 유사한 반응을 시키고 후속적 아세틸 제거로, 하기 화합물을 수득하였다:
(86) (E)-3-(3-히드록시-4- 메톡시 - 페닐 )-N-(3- 페네틸옥시 - 페닐 )- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00113
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.91 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 7.47 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 7.37-7.31 (m, 4H), 7.27-7.22 (m, 3H), 7.17 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.09-7.01 (m, 3H), 6.66 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 6.44 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.21 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.08 (t, J= 7.2Hz, 2H).
LC-MS: 방법_A - 220, rt = 1.95
(ES+) [2M+Na]+: 801.
(87) (E)-3-(3-히드록시-4- 메톡시 - 페닐 )-N-[3-(피리딘-2- 일메톡시 )- 페닐 ]- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00114
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.24 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 8.76 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 8.26-8.17 (m, 2H), 7.86-7.80 (m, 2H), 7.70 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 7.65 (t, J=6.4 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.48 (d, J= 15.6 Hz,1H), 7.43 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.29-7.23 (m, 4H), 7.11-7.02 (m, 5H), 6.97 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.77-6.70 (m, 2H), 6.62 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 6.47-6.44 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.34 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.81 (s, 3H).
LC-MS: 방법_A - 220, rt = 1.11
(ES+) [2M+Na]+: 775.
실시예 7
상응하는 (E)-3-(3- 아세톡시 - 페닐 )- 아크릴산로부터 치환된 (E)-3-(3- 아세톡시 - 페닐 )-아크릴 아닐리드의 제조
Figure 112011038877098-pct00115
(88) (E)-N-[4- 클로로 -3-(피리딘-4- 일메톡시 )- 페닐 ]-3-(3- 아세톡시 -4- 메톡시 -페닐)- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00116
무수 THF (4 mL) 중의 (E)-3-(3-아세톡시-4-메톡시-페닐)-아크릴산 (0.20 g, 0.76 mmol) 및 티오닐 클로라이드 (0.069 mL, 0.95 mmol)의 용액을 환류 온도에서 2.5시간 동안 교반하였다. 이어서 티오닐 클로라이드 (0.008 mL, 0.11 mmol)의 추가적 분취액을 첨가하였고 혼합물을 환류 온도에서 5시간 동안 더 교반하였다.약 35℃까지 냉각 후, 무수 THF (0.5 mL) 중의 4-클로로-3-(피리딘-4-일메톡시)-페닐아민 (0.232 mg, 0.99 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.54 mL, 3.04 mmol)의 용액을 적가하였다. 환류 온도에서 2시간 동안 교반 후에, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하였고 물, 수성 나트륨 수소카르보네이트, 및 브라인으로 세척하였다. 유기 층을 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고 증발시켰다. 얻은 조물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였고 실리카겔 (용리액 DCM/MeOH 98/2)상에서 표제물질 (E)-N-[4-클로로-3-(피리딘-4-일메톡시)-페닐]-3-(3-아세톡시-4-메톡시-페닐)-아크릴아미드 250 mg을 밝은 갈색 고체로 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.27 (s, 1H), 8.62 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.55-7.02 (m, 8H), 6.66 (d, J=15.6Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.09 (s, 3H).
LC-MS: 방법_A - 220, rt = 1.49
(ES+) [M+H]+: 453.
적합한 아크릴산을 적합한 아닐린과 유사하게 커플링 시키고, 필요한 경우 적합한 크로마토그래피 정제를 수행함으로써, 하기 화합물을 제조하였다:
(89) (E)-3-(3- 아세톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )-N-나프탈렌-1-일- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00117
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.03 (s, 1H), 8.17-8.15 (m, 1H), 7.97-7.92 (m, 2H), 7.77 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.60-7.50 (m, 5H), 7.42 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
LC-MS: 방법_A - 220, rt = 1.94
(ES+) [M+H]+: 362.
(90) (E)-N-(2- 벤질옥시 - 페닐 )-3-(3- 아세톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00118
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.22 (s, 1H), 8.11 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.52-7.48 (m, 4H), 7.41-7.36 (m, 3H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.20 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.09-7.00 (m, 3H), 6.93-6.90 (m, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
LC-MS: 방법_A - 220, rt = 2.21
(ES+) [M+H]+: 418.
(91) (E)-3-(3- 아세톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )-N-[3-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-페닐]- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00119
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.96 (s, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.36-7.34 (m, 2H), 7.20 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.16-7.12 (m, 1H), 7.08 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.70-6.64 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.12-3.10 (m, 4H), 2.47-2.44 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).
LC-MS: 방법_A - 220, rt = 1.21
(ES+) [M+H]+: 410.
(92) (E)-N-(2- 클로로 -피리딘-4-일)-3-(3- 아세톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00120
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.71 (s, 1H), 8.27 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J= 8.8 Hz, J= 2.0 Hz, 1H), 7.52 (dd, J= 5.6 Hz, J= 2.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.66 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
LC-MS: 방법_A - 220, rt = 1.66
(ES+) [M+H]+: 347.
(93) ((E)-N-(3- 클로로 -2- 메톡시 - 페닐 )-3-(3- 아세톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00121
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.51 (s, 1H), 8.23 (dd, J= 8.0 Hz, J= 1.6 Hz, 1H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.40 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.22-7.19 (m, 2H), 7.16-7.11 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).
LC-MS: 방법_A - 220, rt = 2.08
(ES+) [M+H]+: 376.
(94) (E)-N-(3,4- 디클로로 - 페닐 )-3-(3- 아세톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00122
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.42 (s, 1H), 8.10 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.60-7.53 (m, 4H), 7.40 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.65 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
LC-MS: 방법_A - 220, rt = 2.22
(ES+) [M+H]+: 380.
(95) (E)-N-(3- 클로로 -4- 메톡시 - 페닐 )-3-(3- 아세톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00123
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.14 (s, 1H), 7.90 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.53-7.49 (m, 3H), 7.37 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 6.63 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
LC-MS: 방법_A - 220, rt = 1.91
(ES+) [M+H]+: 376.
(96) (E)-N-(2,3- 디클로로 - 페닐 )-3-(3- 아세톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00124
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.69 (s, 1H), 7.97-7.93 (m, 1H), 7.58-7.53 (m, 2H), 7.45 (dd, J= 8.4 Hz, J= 1.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.38 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.02-6.97 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).
LC-MS: 방법_A - 220, rt = 2.20
(ES+) [M+H]+: 380.
(97) (E)-N-(3- 벤질아미노 - 페닐 )-3-(3- 아세톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00125
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.79 (s, 1H), 7.50-7.43 (m, 2H), 7.37-7.30 (m, 5H), 7.23-7.18 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.98-6.94 (m, 1H), 6.86 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.68 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 6.32-6.27 (m, 2H), 4.25 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
LC-MS: 방법_A - 220, rt = 2.03
(ES+) [M+H]+: 417.
(98) (E)-N-[3-(벤질- 메틸 -아미노)- 페닐 ]-3-(3- 아세톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00126
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.89 (s, 1H), 7.50-7.47 (m, 2H), 7.34-7.30 (m, 3H), 7.27-7.18 (m, 4H), 7.14 (s, 1H), 7.09-7.05 (m, 1H), 7.00-6.97 (m, 1H), 6.67 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 6.44 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
LC-MS: 방법_A - 220, rt = 2.19
(ES+) [M+H]+: 431.
(99) (E)-N-[2- 클로로 -3-(피리딘-4- 일메톡시 )- 페닐 ]-3-(3- 아세톡시 -4- 메톡시 -페닐)- 아크릴아미드 히드로클로라이드
Figure 112011038877098-pct00127
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.49 (s, 1H), 8.61 (d, J=5.6Hz, 2H), 7.67 (d, J=8Hz, 1H), 7.57-7.42 (m, 5H), 7.30 (t, J=8Hz, 1H), 7.22 (d, J=8Hz, 1H), 7.06-7.01 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).
LC-MS: 방법_A - 220, rt = 1.40
(ES+) [M+H]+: 453.
(100) (E)-N-(3- 벤질옥시 -2- 클로로 - 페닐 )-3-(3- 아세톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00128
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.45 (s, 1H), 7.65-7.01 (m, 13H), 5.24 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
LC-MS: 방법_A - 220, rt = 2.26
(101) (E)-N-(2- 벤질옥시 -3- 클로로 - 페닐 )-3-(3- 아세톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00129
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.41 (s, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.54-7.21 (m, 10H), 7.16 (t, J=8Hz, 1H), 6.92 (d, J=15.6Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
LC-MS: 방법_A - 220, rt = 2.38
(ES+) [M+H]+: 452.
(102) (E)-N-(1-벤질- 1H -인돌-4-일)-3-(3- 아세톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00130
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.70 (s, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.60-6.84 (m, 14H), 5.43 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
LC-MS: 방법_A - 220, rt = 2.13
(ES+) [M+H]+: 441.
(103) (E)-N-[3- 클로로 -2-(피리딘-4- 일메톡시 )- 페닐 ]-3-(3- 아세톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00131
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.54 (s, 1H), 8.59 (d, J=4.8Hz, 2H), 8.10 (m, 1H), 7.56-7.50 (m, 4H), 7.38-7.17 (m, 4H), 6.96 (d, J=16Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).
LC-MS: 방법_A - 220, rt = 1.49
(ES+) [M+H]+: 453.
(104) (E)-3-(3- 아세톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )-N-(1- 메틸 - 1H -인돌-4-일)- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00132
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.68 (s, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.31 (d, J=2.8Hz, 1H), 7.24-7.19 (m, 2H), 7.12 (t, J=8Hz, 1H), 7.04 (d, J=16Hz, 1H), 6.78 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.3 (s, 3H).
LC-MS: 방법_A - 220, rt = 1.77
(ES+) [M+H]+: 365.
(105) (E)-N-(1-벤질- 1H -인돌-7-일)-3-(3- 아세톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00133
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.78 (s, 1H), 7.52-7.38 (m, 5H), 7.23-7.16 (m, 4H), 7.01 (t, J=7.6Hz, 1H), 6.92 (m, 3H), 6.67 (d, J=15.6Hz, 1H), 6.55 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
LC-MS: 방법_A - 220, rt = 2.01
(ES+) [M+H]+: 441.
(106) (E)-3-(3- 아세톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )-N-[3-(3- 메틸 -3H- 이미다졸 -4- 일메톡시 )- 페닐 ]- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00134
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.11 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.53 (m, 3H), 7.38 (s, 1H), 7.27-7.2 (m, 3H), 7.05 (s, 1H), 6.77 (m, 1H), 6.79 (d, J=15.6Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).
LC-MS: 방법_A - 220, rt = 1.22
(ES+) [M+H]+: 422.
(107) (E)-3-(4- 플루오로 -3- 아세톡시 - 페닐 )-N-(2- 페녹시메틸 - 페닐 )- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00135
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.70 (s, 1H), 7.64-6.88 (m, 14H), 5.14 (s, 2H), 2.36 (s, 3H).
LC-MS: 방법_A - 220, rt = 2.18
(ES+) [M+H]+: 406.
(108) (E)-3-(3- 아세톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )-N-[3-(1- 트리틸 - 1H - 이미다졸 -4- 일메톡시 )- 페닐 ]- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00136
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.07 (s, 1H), 7.53-7.48 (m, 2H), 7.43-7.36 (m, 12H), 7.22-7.19 (m, 3H), 7.10-7.07 (m, 6H), 7.03 (s, 1H), 6.73-6.65 (m, 2H), 4.91 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
LC-MS: 방법_A - 220, rt = 2.19
(ES+) [M+H]+: 650.
(109) (E)-3-(3- 아세톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )-N-[3-(피리딘-4- 일옥시메틸 )- 페닐 ]- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00137
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.18 (s, 1H), 7.73-7.70 (m, 2H), 7.65 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.37-7.33 (m, 2H), 7.20 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 6.13-6.09 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
LC-MS: 방법_A - 220, rt = 1.29
(ES+) [M+H]+: 419.
(110) (E)-3-(3- 아세톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )-N-(3- 옥사졸 -5-일- 페닐 )- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00138
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.29 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.65-7.63 (m, 2H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.45-7.43 (m, 2H), 7.39 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).
LC-MS: 방법_A - 220, rt = 1.61
(ES+) [M+H]+: 379.
(111) (E)-3-(3- 아세톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )-N-인단-1- 일 - 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00139
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 8.39 (d, J= 8.0 Hz, 1H),7.46-7.41 (m, 2H), 7.30 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.28-7.26 (m, 1H), 7.24-7.16 (m, 4H), 6.54 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 5.40 (q, J= 7.6 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.99-2.92 (m, 1H), 2.87-2.79 (m, 1H), 2.48-2.40 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.86-1.82 (m, 1H).
LC-MS: 방법_A - 220, rt = 1.77
(ES+) [M+H]+: 352.
(112) (E)-N-(2- 벤질술파닐 - 페닐 )-3-(3- 아세톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00140
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.28 (s, 1H), 7.78 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.54-7.47 (m, 2H), 7.43-7.41 (m, 2H), 7.31-7.19 (m, 7H), 7.14-7.10 (m, 1H), 6.89 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.29 (S, 3H).
LC-MS: 방법_A - 220, rt = 2.32
(ES+) [M+H]+: 434.
(113) ((E)-3-(3- 아세톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )-N-(1- 메틸 - 1H - 벤즈이미다졸 -2-일)- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00141
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.60-7.48 (m, 5H), 7.26-7.17 (m, 3H), 6.66 (d, J= 15.2 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
LC-MS: 방법_A - 220, rt = 1.29
(ES+) [M+H]+: 366.
(114) (E)-3-(3- 아세톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )-N-(2- 페녹시메틸 - 페닐 )- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00142
LC-MS: 방법_A - 220, rt = 2.11
(ES+) [M+H]+: 418.
(115) (E)-N- 벤조옥사졸 -4-일-3-(3- 아세톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00143
LC-MS: 방법 A - 220, rt = 1.69
(ES+) [M+H]+: 353.
(116) (E)-N-(1-벤질- 1H - 벤즈이미다졸 -4-일)-3-(3- 아세톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00144
1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 10.48 (bs, 1H), 8.75 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.50 (m, 5H), 7.35 (m, 4H), 7.02 (m, 2H), 5.50 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).
LC-MS: 방법_A - 220, rt = 1.73
(ES+) [M+H]+: 442.
(117) (E)-3-(3- 아세톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )-N-(1- 메틸 - 1H - 벤즈이미다졸 -4-일)- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00145
1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 9.69 (bs, 1H), 8.58 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.38 (bs, 1H), 7.72 (d, J= 15.6Hz, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.19 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J= 15.6Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).
LC-MS: 방법_A - 220, rt = 1.14
(ES+) [M+H]+: 366.
(118) (E)-N-(1-벤질- 1H - 인다졸 -7-일)-3-(3- 아세톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00146
1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 8.12 (s, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.34 (m, 4H), 7.17 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 6.99 (m, 2H), 6.00 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).
LC-MS: 방법 A - 220, rt = 1.79
(ES+) [M+H]+: 442.
(119) (E)-3-(3- 아세톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )-N-(1- 메틸 - 1H - 벤조트리아졸 -4-일)- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00147
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.62 (s, 1H), 8.30 (dd, J=3.6, 2.0Hz, 1H), 7.51-7.60 (m, 4H), 7.40 (d, J= 2.0Hz, 1H), 7.30 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 4.32 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
LC-MS: 방법_A - 220, rt = 1.61
(ES+) [M+H]+: 366.
(120) (E)-N-(1-벤질- 1H - 인다졸 -4-일)-3-(3- 아세톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00148
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.13 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.88 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.60-7.55 (m, 2H), 7.42-7.40 (m, 2H), 7.35-7.29 (m, 3H), 7.27-7.22 (m, 4H), 6.95 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).
LC-MS: 방법_A - 220, rt = 2.00
(ES+) [M+H]+: 442.
(121) (E)-N-(2-벤질-2H- 인다졸 -7-일)-3-(3- 아세톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00149
1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 9.23 (bs, 1H), 8.32 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.75 (d, J= 15.2 Hz, 1H), 7.25-7.47 (m, 9H), 7.00 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).
LC-MS: 방법 A - 220, rt = 2.07
(ES+) [M+H]+: 442.
(122) (E)-3-(3- 아세톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )-N-(2- 메틸 -2H- 인다졸 -7-일)- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00150
1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 9.54 (bs, 1H), 8.67 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.75 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.00 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 4.42 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).
LC-MS: 방법_A - 220, rt = 1.63
(ES+) [M+H]+: 366.
(123) (E)-N-[3-(2,5-디메틸-2H- 피라졸 -3- 일메톡시 )- 페닐 ]-3-(3- 아세톡시 -4-메톡시- 페닐 )- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00151
1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 7.67 (m, 3H), 7.37 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.04 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.39 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
LC-MS: 방법_A - 220, rt = 1.73
(ES+) [M+H]+: 436.
(124) (E)-3-(3- 아세톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )-N-[3-(1- 메틸 - 1H - 이미다졸 -2- 일메톡시 )- 페닐 ]- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00152
1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 10.11 (s, 1H), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.37 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.25-7.23 (m, 2H), 7.22-7.19 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.83-6.80 (m, 1H), 6.69 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
LC-MS: 방법_A - 220, rt = 1.14
(ES+) [M+H]+: 422.
(125) (E)-3-(3- 아세톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )-N-[2-(3- 메톡시 - 페녹시메틸 )-페닐]- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00153
(ES+) [M+H]+: 448.
(126) (E)-3-(3- 아세톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )-N-[2-(2- 메톡시 - 페녹시메틸 )-페닐]- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00154
(ES+) [M+H]+: 448.
(127) (E)-3-(3- 아세톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )-N-[2-(4- 메톡시 - 페녹시메틸 )- 페닐 ]- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00155
(ES+) [M+H]+: 448.
(128) (E)-N-(2- 시클로부톡시메틸 - 페닐 )-3-(3- 아세톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00156
(ES+) [M+H]+: 396.
(129) (E)-3-(3- 아세톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )-N-[2-(피리딘-4- 일옥시메틸 )- 페닐 )- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00157
(ES+) [M+H]+: 419.
(130) (E)-N-[2-(4- 플루오로 - 페녹시메틸 )- 페닐 ]-3-(3- 아세톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00158
(ES+) [M+H]+: 436.
(131) (E)-3-(3- 아세톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )-N-[2-(4- 이미다졸 -1-일- 페녹시메틸 )- 페닐 ]- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00159
(ES+) [M+H]+: 484.
(132) (E)-N-[2-(2- 플루오로 - 페녹시메틸 )- 페닐 ]-3-(3- 아세톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00160
(ES+) [M+H]+: 436.
(133) (E)-3-(3- 아세톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )-N-(2- 메톡시메틸 - 페닐 )- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00161
(ES+) [M+H]+: 356.
(134) (E)-N-(3- 브로모 - 페닐 )-3-(4- 플루오로 -3- 아세톡시 - 페닐 )- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00162
(ES+) [M+H]+: 379.
(135) (E)-N-(2- 벤질옥시 - 페닐 )-3-(4- 플루오로 -3- 아세톡시 - 페닐 )- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00163
(ES+) [M+H]+: 406.
(136) (E)-N-(2,3- 디클로로 - 페닐 )-3-(4- 플루오로 -3- 아세톡시 - 페닐 )- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00164
(ES+) [M+H]+: 369.
(137) (E)-N-(1-벤질- 1H -인돌-7-일)-3-(4- 플루오로 -3- 아세톡시 - 페닐 )- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00165
(ES+) [M+H]+: 429.
(138) (E)-N-(3- 플루오로 - 페닐 )-3-(3- 아세톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00166
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.30 (s, 1H), 7.71 (ddd, J=12.25 Hz, J=1.76 Hz, J=1.54 Hz, 1H), 7.55 (d, J=15.85 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=8.51 Hz, J= 2.35 Hz, 1H), 7.38 (d, J=2.05 Hz, 1H), 7.43-7.29 (m, 2H), 7.21 (d, J=8.80 Hz, 1H), 6.96-6.81 (m, 1H), 6.68 (d, J=15.55 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).
(ES+) [M+H]+: 331.
실시예 8
상응하는 (E)-3-(3-히드록시- 페닐 )-아크릴산으로부터 치환된 (E)-3-(3- 아세톡시 - 페닐 )-아크릴산의 제조
Figure 112011038877098-pct00167
(139) (E)-3-(3- 아세톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )-아크릴산
Figure 112011038877098-pct00168
수소화나트륨 (1.40 g, 58 mmol)을 일부분씩 THF (100 mL) 중의 (E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-아크릴산 (5.15 g, 26.5 mmol)의 용액으로 0℃에서 첨가하였다. 얻은 혼합물을 실온으로 도달하게 허용하고, 아세트산 무수물 (4 mL, 42.4 mmol)을 첨가하였다. 환류 온도에서 6시간 동안 교반 후에, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 AcOEt으로 용해시키고, 물, 수성 나트륨 수소카르보네이트, 및 브라인으로 세척하였다. 이어서 유기 층을 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고 증발시켰다. 얻은 조물질을 AcOEt으로 분쇄하였다. 여과 및 건조 후, 표제물질 (E)-3-(3-아세톡시-4-메톡시-페닐)-아크릴산 4.7 g을 백색 분말로 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 12.25 (s, 1H), 7.58-7.50 (m, 3H), 7.16 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.41 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).
LC-MS: 방법_A - 220, rt = 1.14
(ES-) [M-H]-: 235.
적합한 아크릴산을 아세트산무수물과 유사하게 커플링 시킴으로써, 하기 (E)-3-(3- 아세톡시-4-플루오로-페닐)-아크릴산을 제조하였다:
(140) (E)-3-(3- 아세톡시 -4- 플루오로 - 페닐 )-아크릴산
Figure 112011038877098-pct00169
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 12.41 (br. s., 1H), 7.70 (dd, 1 H), 7.65 (ddd, 1 H), 7.56 (d, 1 H), 7.41 (dd, 1 H), 6.52 (d, 1 H), 2.34 (s, 3 H)
LC-MS: 방법_A - 220, rt = 1.32
(ES-) [M-H]-: 223.
실시예 9
산성 가수분해에 의한 상응하는 (E)-3-(3- 아세톡시 - 페닐 )-유도체로부터 치환된 (E)-3-(3-히드록시- 페닐 )-아크릴 아닐리드의 제조
Figure 112011038877098-pct00170
실시예 2에 기재된 방법에 따라 적합한 (E)-3-(3-아세톡시-페닐)-아크릴 아닐리드을 가수분해함으로서 하기 화합물을 제조하였다:
(141) (E)-N-(5- 클로로 -2- 페녹시메틸 - 페닐 )-3-(3-히드록시-4- 메톡시 - 페닐 )- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00171
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.63 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 7.85 (d, J= 2.05 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 7.92 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 15.85 Hz, 1H), 7.36-7.21 (m, 3H), 7.14-6.84 (m, 6H), 6.71 (d, J= 15.85 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.81 (s, 3H).
LC-MS: 방법_N - 254, rt = 2.51
(ES+) [M+H]+: 410.
(142) (E)-3-(3-히드록시-4- 메톡시 - 페닐 )-N-[4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-2- 페녹시메틸- 페닐 ]- 아크릴아미드 히드로클로라이드
Figure 112011038877098-pct00172
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.35 (bs, 1H), 9.52 (s, 1H), 7.47-7.41 (m, 1H), 7.40 (d, J= 15.55 Hz, 1H), 7.34-7.22 (m, 2H), 7.13 (d, J= 2.64 Hz, 1H), 7.09-6.87 (m, 7H), 6.66 (d, J= 16.14 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.83-3.72 (m, 2H), 3.57-3.42 (m, 2H), 3.22-2.98 (m, 4H), 2.83 (d, J= 4.70 Hz, 3H).
LC-MS: 방법_N - 254, rt = 1.64
(ES+) [M+H]+: 474.
(143) (E)-3-(3-히드록시-4- 메톡시 - 페닐 )-N-[2-(3- 트리플루오로메틸 - 페녹시메틸 )- 페닐 ]- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00173
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.59 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 7.65 (dd, J= 8.07 Hz, J= 1.03 Hz, 1H), 7.57-7.49 (m, 2H), 7.45 (d, J= 15.85 Hz, 1H), 7.36 (td, J= 7.70 Hz, J= 1.61 Hz, 1H), 7.33-7.27 (m, 3H), 7.23 (td, J= 7.34 Hz, J= 1.17 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 2.05 Hz, 1H), 7.03 (dd, J= 8.51Hz, J= 2.05 Hz, 1H), 6.96 (d, J= 8.51 Hz, 1H), 6.68 (d, J= 15.85 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.81 (s, 3H).
LC-MS: 방법_N - 254, rt = 2.52
(ES+) [M+H]+: 444.
(144) (E)-3-(3-히드록시-4- 메톡시 - 페닐 )-N-[2-(3- 클로로 - 페녹시메틸 )- 페닐 )- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00174
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.57 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 7.64 (d, J= 7.34 Hz, 1H), 7.49 (dd, J= 7.63 Hz, J= 1.17 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 15.55 Hz, 1H), 7.36 (td, J= 7.63 Hz, J= 1.47 Hz, 1H), 7.31 (t, J= 8.22 Hz, 1H), 7.22 (td, J= 7.63 Hz, J= 1.17 Hz, 1H), 7.13 - 6.90 (m, 6H), 6.69 (d, J= 15.55 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.81 (s, 3H).
LC-MS: 방법_N - 254, rt = 2.59
(ES+) [M+H]+: 410.
(145) (E)-3-(3-히드록시-4- 메톡시 - 페닐 )-N-[2-(4-모르폴린-4- 일메틸 - 페녹시메틸 )- 페닐 ]- 아크릴아미드 히드로클로라이드
Figure 112011038877098-pct00175
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.70 (s, 1H), 9.17 (bs, 1H), 7.63-7.54 (m, 1H), 7.53-7.40 (m, 4H), 7.35 (td, J= 7.70 Hz, J= 1.61 Hz, 1H), 7.27-7.17 (m, 1H), 7.12-6.92 (m, 5H), 6.70 (d, J= 15.55 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.30-4.20 (m, 2H), 4.00-3.85 (m, 2H), 3.82 (s, 3H) 3.77-3.59 (m, 2H), 3.28-3.13 (m, 2H), 3.13-2.93 (m, 2H).
LC-MS: 방법_N - 254, rt = 1.66
(ES+) [M+H]+: 475.
(146) (E)-3-(4- 플루오로 -3-히드록시- 페닐 )-N-{2-[4-(1- 메틸 -피페리딘-4- 일옥시 )- 페녹시메틸 ]- 페닐 }- 아크릴아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112011038877098-pct00176
(액체 크로마토그래피에 의한 정제, 용리액 물, 아세토나이트릴, 트리플루오로아세트산)
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.65 (bs, 1H), 7.59 (d, J= 7.34 Hz, 1H), 7.48 (dd, J= 7.63 Hz, J= 1.47 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 15.55 Hz, 1H), 7.33 (td, J= 7.63 Hz, J= 1.76 Hz, 1H), 7.27-7.17 (m, 1H), 7.17-7.00 (m, 2H), 6.95-6.79 (m, 5H), 6.71 (d, J= 15.85 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.17 (m, 1H), 2.64-2.54 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.14-2.02 (m, 2H), 1.97-1.74 (m, 2H), 1.74-1.44 (m, 2H).
LC-MS: 방법_N - 254, rt = 2.63
(ES+) [M+H]+: 477.
(147) (E)-3-(3-히드록시-4- 메톡시 - 페닐 )-N-[2-(2- 트리플루오로메틸 - 페녹시메틸 )- 페닐 ]- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00177
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.60 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 7.73-7.56 (m, 3H), 7.51 (dd, J= 7.63 Hz, J= 1.17 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 15.55 Hz, 1H), 7.35 (td, J= 7.70 Hz, J= 1.61 Hz, 1H), 7.31-7.19 (m, 2H), 7.17-6.91 (m, 4H), 6.68 (d, J= 15.85 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.82 (s, 3H).
LC-MS: 방법_N - 254, rt = 2.49
(ES+) [M+H]+: 444.
(148) (E)-3-(3-히드록시-4- 메톡시 - 페닐 )-N-{2-[3-(피페리딘-4- 일옥시 )- 페녹시메틸 ]- 페닐 }- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00178
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.57 (s, 1H), 7.62 (d, J= 7.63 Hz, 1H), 7.51-7.45 (m, 1H), 7.45 (d, J= 15.55 Hz, 1H), 7.34 (td, J= 7.78 Hz, J= 1.47 Hz, 1H), 7.21 (td, J= 7.63 Hz, J= 1.17 Hz, 1H), 7.19-7.12 (m, 1H), 7.09-7.00 (m, 2H), 6.97 (d, J= 8.22 Hz, 1H), 6.69 (d, J= 15.85 Hz, 1H), 6.60-6.45 (m, 3H), 5.12 (s, 2H), 4.50-4.21 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.96 (dt, J= 12.91 , J= 4.40 Hz, 2H), 2.62 (ddd, J= 12.62 Hz, J= 9.83, J= 2.79 Hz, 2H), 1.99-1.73 (m, 2H), 1.53-1.40 (m, 2H).
LC-MS: 방법_N1, rt = 2.06
(ES+) [M+H]+: 475.
(149) (E)-3-(3-히드록시-4- 메톡시 - 페닐 )-N-{2-[4-(피페리딘-4- 일옥시 )- 페녹시메틸 ]- 페닐 }- 아크릴아미드 히드로클로라이드
Figure 112011038877098-pct00179
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.60 (s, 1H), 9.14 (bs, 1H), 7.60 (d, J= 7.92 Hz, 1H), 7.52-7.38 (m, 2H), 7.37-7.26 (m, 1H), 7.25-7.16 (m, 1H), 7.12-6.82 (m, 7H), 6.69 (d, J= 15.85 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.43-4.31 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.18-3.00 (m, 2H), 2.96-2.78 (m, 2H), 2.09-1.78 (m, 2H), 1.78-1.54 (m, 2H).
LC-MS: 방법_N1, rt = 1.98
(ES+) [M+H]+: 475.
(150) (E)-3-(4- 클로로 -3-히드록시- 페닐 )-N-{2-[3-(피페리딘-4- 일옥시 )- 페녹시메틸 ]- 페닐 }- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00180
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.70 (s, 1H), 7.62 (d, J= 7.63 Hz, 1H), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.48 (d, J= 15.85 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 8.22 Hz, 1H), 7.34 (dd, J= 7.92 Hz, J= 1.47 Hz, 1H), 7.23 (td, J= 7.34 Hz, J= 0.88 Hz, 1H), 7.18-7.11 (m, 2H), 7.06 (dd, J= 8.22 Hz, J= 1.76 Hz, 1H), 6.82 (d, J= 15.55 Hz, 1H), 6.67-6.47 (m, 3H), 5.12 (s, 2H), 4.55-4.25 (m, 1H), 3.05-2.88 (m, 2H), 2.60 (ddd, J= 12.62 Hz, J= 9.98 Hz, J= 2.64 Hz, 2H), 1.97-1.76 (m, 2H), 1.55-1.34 (m, 2H)
LC-MS: 방법_N2, rt = 4.58
(ES+) [M+H]+: 479.
(151) (E)-3-(3-히드록시-4- 메톡시 - 페닐 )-N-{2-[4-(1- 메틸 -피페리딘-4-일)- 페녹시메틸]- 페닐 }- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00181
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.59 (s, 1H), 9.17 (bs, 1H), 7.61 (d, J= 7.92 Hz, 1H), 7.48 (dd, J= 8.51, J= 1.47 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 15.55 Hz, 1H), 7.33 (td, J= 7.70, J= 1.61 Hz, 1H), 7.21 (td, J= 7.63, 1.17 Hz, 1H), 7.17-7.09 (m, 2H), 7.08-7.01 (m, 2H), 6.97 (d, J= 8.22 Hz, 1H), 6.94- 6.86 (m, 2H), 6.68 (d, J= 15.85 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.97-2.77 (m, 2H), 2.46-2.30 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.09-1.86 (m, 2H), 1.74-1.52 (m, 4H)
LC-MS: 방법_N - 254, rt = 1.80
(ES+) [M+H]+: 473.
(152) (E)-3-(3-히드록시-4- 메톡시 - 페닐 )-N-{2-[2-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 페녹시메틸]- 페닐 }- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00182
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.46 (bs, 1H), 9.75 (s, 1H), 7.65 (d, J= 7.34 Hz, 1H), 7.55 (dd, J= 7.63, J= 1.17 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 15.55 Hz, 1H), 7.37 (td, J= 7.63, J= 1.47 Hz, 1H), 7.25 (td, J= 7.48, J= 1.17 Hz, 1H), 7.11-6.82 (m, 7H), 6.72 (d, J= 15.85 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.60-3.45 (m, 2H), 3.45-3.31 (m, 2H), 3.21-3.01 (m, 2H), 3.01-2.87 (m, 2H), 2.78 (d, J=4.69 Hz, 3H)
LC-MS: 방법_N - 254, rt = 1.70
(ES+) [M+H]+: 474.
(153) (E)-3-(3-히드록시-4- 메톡시 - 페닐 )-N-{2-[3-(1- 메틸 -피페리딘-4- 일옥시 )- 페녹시메틸 ]- 페닐 }- 아크릴아미드 히드로클로라이드
Figure 112011038877098-pct00183
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.52 (s, 1H), 9.17 (bs, 1H), 7.71 (d, J= 7.63 Hz, 1H), 7.56 (dd, J= 7.63, J= 1.47 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 15.55 Hz, 1H), 7.34 (td, J= 7.70, J= 1.61 Hz, 1H), 7.27- 7.16 (m, 1H), 7.11-6.82 (m, 7H), 6.67 (d, J= 15.55 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.27 (tt, J= 7.89, J= 3.85 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.63-2.53 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.17-2.02 (m, 2H), 1.94-1.75 (m, 2H), 1.73-1.53 (m, 2H)
LC-MS: 방법_N3, rt = 2.64
(ES+) [M+H]+: 489.
(154) (E)-3-(4- 클로로 -3-히드록시- 페닐 )-N-(3- 클로로 - 페닐 )- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00184
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.41 (bs, 1H), 10.38 (s, 1H), 7.92 (t, J= 2.05 Hz, 1H), 7.53 (ddd, J= 8.22, J= 1.91, J= 1.03 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 15.85 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 8.22 Hz, 1H), 7.37 (t, J= 8.22 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 1.76 Hz, 1H), 7.13 (ddd, J= 7.92, J= 2.05, J= 0.88 Hz, 1H), 7.08 (dd, J= 8.36, J= 1.91 Hz, 1H), 6.71 (d, J= 15.55 Hz, 1H).
LC-MS: 방법_N4, rt = 4.45
(ES+) [M+H]+: 308.
(155) (E)-3-(3-히드록시-4- 메톡시 - 페닐 )-N-{2-[3-(4- 메틸 - 이미다졸 -1-일)- 페녹시메틸]- 페닐 }- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00185
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.76 (s, 1H), 9.61 (d, J= 1.76 Hz, 1H), 8.01 (dd, J= 1.76, J= 1.17 Hz, 1H), 7.68-7.48 (m, 3H), 7.44 (d, J= 15.85 Hz, 1H), 7.40-7.31 (m, 1H), 7.28-7.15 (m, 3H), 7.08-7.00 (m, 3H), 6.97 (t, J= 8.80 Hz, 1H), 6.75 (d, J= 15.85 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.34 (d, J= 1.17 Hz, 3H)
LC-MS: 방법_N1, rt = 1.85
(ES+) [M+H]+: 456.
(156) (E)-3-(2- 클로로 -3-히드록시-4- 메톡시 - 페닐 )-N-(3- 클로로 - 페닐 )- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00186
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 0.44 (s, 1H), 7.94 (t, J= 2.05 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 15.55 Hz, 1H), 7.54 (ddd, J= 8.29, J= 1.98, J= 0.88 Hz, 1H), 7.36 (t, J= 8.07 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 8.51 Hz, 1H), 7.12 (ddd, J= 8.00, J= 2.13, J= 1.03 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 6.77 (d, J= 15.55 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H).
LC-MS: 방법_N2, rt = 1.85
(ES+) [M+H]+: 456.
(157) (E)-3-(4- 플루오로 -3-히드록시- 페닐 )-N-[3-(피리딘-4- 일메틸술파닐 )-페닐]- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00187
(MeOH 안에서 반응 수행, 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제)
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.17 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.42-8.55 (m, 2H), 7.77 (t, J=1.76Hz, 1H), 7.40-7.52 (m, 2H), 7.33-7.40 (m, 2H), 7.14-7.30 (m, 3H), 6.99-7.12 (m, 2H), 6.64 (d, J=15.55 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H).
LC-MS: 방법_N - 254, rt = 1.55
(ES+) [M+H]+: 381.
(158) (E)-N-(1-벤질- 1H - 인다졸 -7-일)-3-(4- 플루오로 -3-히드록시- 페닐 )- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00188
(액체 크로마토그래피에 의한 정제)
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.11 (bs, 2H), 8.19 (s, 1H), 7.71 (d, J=7.63 Hz, 1H), 7.45 (d, J=15.55 Hz, 1H), 7.03-7.30 (m, 8H), 6.90-7.03 (m, 2H), 6.71 (d, J=15.55 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H).
LC-MS: 방법_N - 254, rt = 2.02
(ES+) [M+H]+: 388.
(159) (E)-3-(3-히드록시-4- 메톡시 - 페닐 )-N-{2-[4-(1- 메틸 -피페리딘-4- 일옥시 )- 페녹시메틸 ]- 페닐 }- 아크릴아미드 히드로클로라이드
Figure 112011038877098-pct00189
(크로마토그래피에 의한 정제, 용리액 물, 아세토나이트릴, 트리플루오로아세트산. 수득된 트리플루오로아세테이트 염은 PS-HCO3 카트리지로 처리하였고 상응하는 히드로클로라이드 염과 HCl/Et2O으로 전환하였다)
1H NMR (DMSO-d6 +Na2CO3) δ (ppm): 9.58 (s, 1H), 7.61 (d, J=7.92 Hz, 1H), 7.48 (dd, J=7.63, 1.47 Hz, 1H), 7.44 (d, J=15.85 Hz, 1H), 7.33 (td, J=7.63, 1.76 Hz, 1H), 7.21 (td, J=7.63, 1.17Hz, 1H), 7.06 (d, J=1.76 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=8.51, 1.76 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.22 Hz, 1H), 6.79-6.93 (m, 4H), 6.68 (d, J=15.55 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.17 (ddd, J=8.22, 4.55, 4.25 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.54-2.68 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.05-2.14 (m, 2H), 1.75-1.99 (m, 2H), 1.42-1.74 (m, 2H).
LC-MS: 방법_N3 rt = 2.62
(ES+) [M+H]+: 489.
(160) (E)-N-(3-벤질-3H- 벤조이미다졸 -4-일)-3-(4- 플루오로 -3-히드록시- 페닐 )- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00190
(MeOH 안에서 반응 수행, 아세토나이트릴로 분쇄에 의한 정제)
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.28 (bs, 1H), 10.15 (bs, 1H), 9.28 (s, 1H), 7.73 (d, J=7.92 Hz, 1H), 7.48 (dd, J=7.92 Hz, 1H), 7.40 (d, J=15.85 Hz, 1H), 7.15-7.35 (m, 6H), 7.02-7.15 (m, 3H), 6.67 (d, J=15.55 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H).
LC-MS: 방법_N rt = 1.52
(ES+) [M+H]+: 388.
(161) (E)-3-(3-히드록시-4- 메톡시 - 페닐 )-N-[2-(4- 트리플루오로메틸 - 페녹시메틸 )- 페닐 ]- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00191
(MeOH 안에서 반응 수행, 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제)
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.62 (s, 1H), 9.16 (bs, 1H), 7.55-7.71 (m, 3H), 7.50 (dd, J=7.78, 1.32 Hz, 1H), 7.45 (d, J=15.55 Hz, 1H), 7.36 (td, J=7.70, 1.61 Hz, 1H), 7.23 (td, J=7.48, 1.17Hz, 1H), 7.13-7.19 (m, 2H), 6.90-7.08 (m, 3H), 6.68 (d, J=15.55 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.81 (s, 3H).
LC-MS: 방법_N - 254, rt = 2.65
(ES+) [M+H]+: 444.
(162) (E)-N-[2-(2- 클로로 - 페녹시메틸 )- 페닐 ]-3-(3-히드록시-4- 메톡시 -페닐)- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00192
(DCM/MeOH 안에서 반응 수행)
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.59 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 7.66 (d, J=7.04 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=7.63, 1.47 Hz, 1H), 7.40-7.51 (m, 2H), 7.12-7.40 (m, 4H), 6.91-7.09 (m, 4H), 6.68 (d, J=15.55 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.82 (s, 3H).
LC-MS: 방법_N - 254, rt = 2.47
(163) (E)-3-(3-히드록시-4- 메톡시 - 페닐 )-N-[1-(4- 이미다졸 -1-일-벤질)- 1H -인돌-7-일]- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00193
(MeOH 안에서 반응 수행, 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제)
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.77 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.29-7.69 (m, 6H), 6.86-7.12 (m, 8H), 6.48-6.67 (m, 2H), 5.50 (s, 2H), 3.82 (s, 3H).
LC-MS: 방법_N - 254, rt = 1.60
(ES+) [M+H]+: 465.
(164) (E)-3-(4- 플루오로 -3-히드록시- 페닐 )-N-[1-(4- 이미다졸 -1-일-벤질)-1H-인돌-7-일]- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00194
(MeOH 안에서 반응 수행, 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제)
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.14 (bs, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.43-7.54 (m, 4H), 7.38 (d, J=15.81 Hz, 1H), 7.13-7.25 (m, 2H), 6.89-7.09 (m, 6H), 6.63 (d, J=15.81 Hz, 1H), 6.56 (d, J=3.12 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H).
LC-MS: 방법_N - 254, rt = 1.62
(ES+) [M+H]+: 453.
(165) (E)-3-(3-히드록시-4- 메톡시 - 페닐 )-N-{2-[4-(1- 메틸 -피페리딘-4- 일메틸 )- 페녹시메틸 ]- 페닐 }- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00195
(MeOH 안에서 반응 수행, 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제)
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.57 (s, 1H), 9.16 (bs, 1H), 7.61 (d, J=7.92 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=7.63, 1.47 Hz, 1H), 7.44 (d, J=15.85 Hz, 1H), 7.33 (td, J=7.70, 1.61 Hz, 1H), 7.14-7.26 (m, 1H), 6.81-7.14 (m, 7H), 6.68 (d, J=15.85 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.59-2.81 (m, 2H), 2.40 (d, J=6.75 Hz, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.63-1.85 (m, 2H), 1.43-1.53 (m, 2H), 1.23-1.41 (m, 1H), 1.07-1.21 (m, 2H).
LC-MS: 방법_N3, rt = 2.77
(ES+) [M+H]+: 487.
(166) (E)-3-(3-히드록시-4- 메톡시 - 페닐 )-N-{2-[3-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 페녹시메틸]- 페닐 }- 아크릴아미드 히드로클로라이드
Figure 112011038877098-pct00196
(MeOH 안에서 반응 수행, 에틸에테르로 분쇄에 의한 정제)
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.25 (bs, 1H), 9.65 (s, 1H), 7.61 (d, J=7.04 Hz, 1H), 7.48 (dd, J=7.63, 1.47 Hz, 1H), 7.45 (d, J=15.55 Hz, 1H), 7.34 (td, J=7.63, 1.47 Hz, 1H), 7.21 (td, J=7.34, 1.17 Hz, 1H), 7.15 (t, J=8.22 Hz, 1H), 7.01-7.10 (m, 2H), 6.97 (d, J=8.22 Hz, 1H), 6.71 (d, J=1 5.55 Hz, 1H), 6.55-6.64 (m, 2H), 6.51 (dd, J=7.92, 2.05 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.74-3.85 (m, 2H), 3.41-3.54 (m, 2H), 2.91-3.20 (m, 4H), 2.81 (d, J=4.69 Hz, 3H).
LC-MS: 방법_N - 254, rt = 1.67
(ES+) [M+H]+: 474.
(167) (E)-3-(3-히드록시-4- 메톡시 - 페닐 )-N-{2-[4-(4- 메틸 - 이미다졸 -1-일)- 페녹시메틸]- 페닐 }- 아크릴아미드 히드로클로라이드
Figure 112011038877098-pct00197
(MeOH 안에서 반응 수행, 에틸에테르로 분쇄에 의한 정제)
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.72 (s, 1H), 9.38 (d, J=1.47 Hz, 1H), 9.19 (bs, 1H), 7.85 (t, J=1.32 Hz, 1H), 7.55-7.73 (m, 3H), 7.50 (dd, J=7.63, 1.47 Hz, 1H), 7.44 (d, J=15.55 Hz, 1H), 7.36 (td, J=7.63, 1.47 Hz, 1H), 7.14-7.30 (m, 3H), 7.00-7.09 (m, 2H), 6.96 (d, J=8.22 Hz, 1H), 6.71 (d, J=15.55 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.33 (d, J=0.88 Hz, 3H).
LC-MS: 방법_N - 254, rt = 1.61
(ES+) [M+H]+: 456.
(168) (E)-N-(1-벤질-2-옥소-2,3- 디히드로 - 1H -인돌-7-일)-3-(3-히드록시-4-메톡시- 페닐 )- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00198
(MeOH 안에서 반응 수행, 액체 크로마토그래피에 의한 정제)
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.49 (bs, 1H), 9.21 (bs, 1H), 7.27 (d, J=15.85 Hz, 1H), 7.11-7.24 (m, 4H), 6.88-7.10 (m, 7H), 6.40 (d, J=15.55 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.77 (s, 2H).
LC-MS: 방법_N - 254, rt = 1.77
(ES+) [M+H]+: 415.
(169) (E)-N-(3- 클로로 -나프탈렌-1-일)-3-(3-히드록시-4- 메톡시 - 페닐 )- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00199
(MeOH 안에서 반응 수행, 액체 크로마토그래피에 의한 정제)
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.14 (bs, 1H), 9.22 (bs, 1H), 8.19-8.33 (m, 1H), 8.12 (d, J=2.05Hz, 1H), 7.90-7.99 (m, 1H), 7.87 (d, J=2.05 Hz, 1H), 7.58-7.68 (m, 2H), 7.53 (d, J=15.55 Hz, 1H), 7.01-7.17 (m, 3H), 6.97 (d, J=15.55 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H).
LC-MS: 방법_N5, rt = 2.33
(ES+) [M+H]+: 354.
(170) (E)-3-(3-히드록시-4- 메톡시 - 페닐 )-N-[2-(2- 메틸 -2H- 피라졸 -3- 일옥시메틸 )- 페닐 ]- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00200
(MeOH 안에서 반응 수행, 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제)
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.65 (s, 1H), 9.20 (bs, 1H), 7.59 (dd, J=8.07, 1.03 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=7.78, 1.32 Hz, 1H), 7.45 (d, J=15.85 Hz, 1H), 7.37 (td, J=7.70, 1.61 Hz, 1H), 7.20-7.28 (m, 1H), 7.18 (d, J=2.05 Hz, 1H), 7.00-7.10 (m, 2H), 6.97 (d, J=8.22 Hz, 1), 6.69 (d, J=15.55 Hz, 1H), 5.64 (d, J=2.05 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.53 (s, 3H).
LC-MS: 방법_N1, rt = 2.23
(ES+) [M+H]+: 380.
(171) (E)-3-(3-히드록시-4- 메톡시 - 페닐 )-N-[2-(3-피페라진-1-일- 페녹시메틸 )- 페닐 ]- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00201
(MeOH 안에서 반응 수행, 칼럼 크로마토그래피 칼럼에 의한 정제 뒤이어 DCM 및 에틸에테르로 분쇄)
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.56 (s, 1H), 7.62 (d, J=7.34 Hz, 1H), 7.45-7.52 (m, 1H), 7.44 (d, J=15.55 Hz, 1H), 7.33 (td, J=7.70, 1.61 Hz, 1H), 7.16-7.26 (m, 1H), 7.00-7.15 (m, 3H), 6.97 (d, J=8.22 Hz, 1H), 6.68 (d, J=15.55 Hz, 1H), 6.48-6.57 (m, 2H), 6.35-6.45 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.94-3.12 (m, 4H), 2.78-2.91 (m, 4H).
LC-MS: 방법_N1, rt = 1.96
(ES+) [M+H]+: 460.
(172) (E)-3-(3-히드록시-4- 메톡시 - 페닐 )-N-[1-(1- 메틸 - 1H - 이미다졸 -4- 일메틸 )- 1H -인돌-7-일]- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00202
(MeOH 안에서 반응 수행, 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제)
1H NMR (DMS0-d6) δ (ppm): 1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 11.64 (s, 1H), 9.17 (bs, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.51 (d, J=15.55 Hz, 1H), 7.24-7.39 (m, 3H), 7.19 (s, 1H), 6.87-7.09 (m, 4H), 6.70 (d, J=15.55 Hz, 1H), 6.41 (d, J=2.93 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.64 (s, 3H).
LC-MS: 방법_N5, rt = 1.43
(ES+) [M+H]+: 403.
(173) (E)-3-(3-히드록시-4- 메톡시 - 페닐 )-N-[1-(1- 메틸 - 1H - 피라졸 -3-일메틸)- 1H -인돌-7-일]- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00203
(MeOH 안에서 반응 수행, 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제)
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.10 (s, 1H), 9.20 (bs, 1H), 7.57 (d, J=1.76 Hz, 1H), 7.47 (d, J=15.85 Hz, 1H), 7.41 (d, J=7.63 Hz, 1H), 7.35 (d, J=3.23 Hz, 1H), 6.88-7.19 (m, 5H), 6.71 (d, J=15.85 Hz, 1H), 6.45 (d, J=2.93 Hz, 1H), 6.02 (d, J=2.05 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.78 (s, 3H).
LC-MS: 방법_N2, rt = 4.52
(ES+) [M+H]+: 403.
(174) (E)-3-(3-히드록시- 페닐 )-N-(2- 페녹시메틸 - 페닐 )- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00204
(MeOH 안에서 반응 수행, 액체 크로마토그래피에 의한 정제)
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.68 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 7.61 (d, J=7.34 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=7.63, 1.47 Hz, 1H), 7.49 (d, J=15.55 Hz, 1H), 7.35 (td, J=7.92, 1.47 Hz, 1H), 7.18-7.32 (m, 4H), 7.02-7.07 (m, 1H), 6.90-7.02 (m, 4H), 6.84 (d, J=15.85 Hz, 1H), 6.81 (ddd, J=7.92, 2.35, 0.88 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H).
LC-MS: 방법_N2, rt = 5.26
(ES+) [M+H]+: 346.
(175) (E)-N-(3- 클로로 - 페닐 )-3-(2,4- 디플루오로 -3-히드록시- 페닐 )- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00205
(MeOH/DCM 안에서 반응 수행, AcOEt 및 에틸에테르로 분쇄에 의한 정제)
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.44 (s, 1H), 10.36 (bs, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.49-7.58 (m, 1H), 7.58 (d, J=16.14 Hz, 1H), 7.37 (t, J=7.92 Hz, 1H), 7.05-7.27 (m, 3H), 6.85 (d, J=16.14 Hz, 1H).
(ES+) [M+H]+: 310.
실시예 10
상응하는 (E)-3-(3- 아세톡시 - 페닐 )-아크릴산으로부터 치환된 (E)-3-(3-히드록시- 페닐 )-아크릴 아닐리드 제조
Figure 112011038877098-pct00206
실시예 4에 기재된 방법에 따라, 적합한 아크릴산을 적합한 아닐린과 커플링 시키고 필요할 경우 적합한 크로마토그래피 정제를 수행함으로써 하기 화합물을 제조하였다:
(176) (E)-3-(3-히드록시-4- 메톡시 - 페닐 )-N-[2-(4- 피롤리딘 -1- 일메틸 - 페녹시메틸 )- 페닐 ]- 아크릴아미드 히드로클로라이드
Figure 112011038877098-pct00207
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.61 (bs, 1H), 7.61 (d, J= 7.92 Hz, 1H), 7.49 (dd, J= 7.63 Hz, J= 1.17 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 15.85 Hz, 1H), 7.34 (td, J= 7.56 Hz, J= 1.61 Hz, 1H), 7.28-7.12 (m, 3H), 7.12-6.83 (m, 5H), 6.68 (d, J= 16.14 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 2.44- 2.31 (m, 4H), 1.77-1.54 (m, 4 H).
LC-MS: 방법_N - 254, rt = 2.51
(ES+) [M+H]+: 459.
(177) (E)-3-(3-히드록시-4- 메톡시 - 페닐 )-N-{2-[4-(4- 메틸 -피페라진-1- 일메틸 )- 페녹시메틸 ]- 페닐 }- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00208
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.58 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 7.61 (d, J= 7.34 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=7.63 Hz, J= 1.17 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 15.55 Hz, 1H), 7.34 (td, J= 7.70 Hz, J= 1.61 Hz, 1H), 7.28-7.11 (m, 3H), 7.10-6.99 (m, 2H), 6.99-6.88 (m, 3H), 6.67 (d, J= 15.55 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.35 (s, 2H), 2.44-2.20 (m, 8H), 2.13 (s, 3H).
LC-MS: 방법_N - 254, rt = 1.46
(ES+) [M+H]+: 488.
(178) (E)-3-(3-히드록시-4- 메톡시 - 페닐 )-N-[2-(4-피페리딘-1- 일메틸 - 페녹시메틸 )- 페닐 ]- 아크릴아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112011038877098-pct00209
(액체 크로마토그래피에 의한 정제, 용리액 물, 아세토나이트릴, 트리플루오로아세트산)
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.64 (s, 1 H), 9.16 (s, 1 H), 9.08 (bs, 1H), 7.61-7.56 (m, 1H), 7.52-7.47 (m, 1H), 7.44-7.33 (m, 3H), 7.23 (td, J= 7.63 Hz, J= 1.17 Hz, 1H), 7.1 -6.89 (m, 5H), 6.68 (d, J= 15.55 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.19 (d, J= 5.28 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.27-3.21 (m, 2H), 2.97-2.66 (m, 2H), 1.90-1.75 (m, 2H), 1.75-1.46 (m, 3H), 1.46-1.20 (m, 1 H)
LC-MS: 방법 N - 254, rt = 1.71
(ES+) [M+H]+: 473.
(179) (E)-3-(3-히드록시-4- 메톡시 - 페닐 )-N-{1-[3-(1- 메틸 -피페리딘-4- 일옥시 )-벤질]- 1H -인돌-7-일}- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00210
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.71 (s, 1H), 7.55-7.28 (m, 3H), 7.19-6.86 (m, 6H), 6.78-6.65 (m, 1H), 6.64-6.49 (m, 2H), 6.46-6.31 (m, 2H), 5.42 (s, 2H), 4.23-3.98 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.47-2.40 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.04-1.89 (m, 2H), 1.79-1.64 (m, 2H), 1.55-1.35 (m, 2H).
LC-MS: 방법_N1, rt = 2.00
(ES+) [M+H]+: 512.
(180) (E)-3-(3-히드록시-4- 메톡시 - 페닐 )-N-{2-[2-(1- 메틸 -피페리딘-4- 일옥시 )- 페녹시메틸 ]- 페닐 }- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00211
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.52 (s, 1H), 9.17 (bs, 1H), 7.71 (d, J= 7.63 Hz, 1H), 7.56 (dd, J= 7.63, J= 1.47 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 15.55 Hz, 1H), 7.34 (td, J= 7.70, J= 1.61 Hz, 1H), 7.27- 7.16 (m, 1H), 7.11-6.82 (m, 7H), 6.67 (d, J= 15.55 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.27 (tt, J= 7.89, J= 3.85 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.63-2.53 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.17-2.02 (m, 2H), 1.94-1.75 (m, 2H), 1.73-1.53 (m, 2H).
LC-MS: 방법_N3, rt = 2.64
(ES+) [M+H]+: 489.
(181) (E)-3-(3-히드록시-4- 메톡시 - 페닐 )-N-{2-[3-(1- 메틸 -피페리딘-4-일)- 페녹시메틸]- 페닐 }- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00212
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.58 (s, 1H), 9.16 (bs, 1H), 7.62 (d, J= 7.92 Hz, 1H), 7.49 (dd, J= 7.92, J= 1.47 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 15.55 Hz, 1H), 7.34 (td, J= 7.56, J= 1.61 Hz, 1H), 7.21 (td, J= 7.63, J= 1.17 Hz, 1H), 7.20 (t, J= 7.92 Hz, 1H), 7.08-7.01 (m, 2H), 6.97 (d, J= 8.51 Hz, 1H), 6.89-6.77 (m, 3H), 6.69 (d, J= 15.55 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.01-2.83 (m, 2H), 2.47-2.36 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.18-2.03 (m, 2H), 1.83-1.68 (m, 2H), 1.68-1.52 (m, 2H).
LC-MS: 방법_N1, rt = 1.97
(ES+) [M+H]+: 473.
(182) (E)-3-(3-히드록시-4- 메톡시 - 페닐 )-N-{2-[4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 페녹시메틸]- 페닐 }- 아크릴아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112011038877098-pct00213
(MeOH 안에서 탈아세틸화 수행. 액체 크로마토그래피에 의한 최종 정제, 용리액 물, 아세토나이트릴, 트리플루오로아세트산)
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.57 (s, 1H), 9.48 (bs, 1H), 9.16 (s, 1H), 7.59 (d, J=7.63 Hz, 1H), 7.40-7.50 (m, 2H), 7.27-7.37 (m, 1H), 7.17-7.25 (m, 1H), 7.00-7.08 (m, 2H), 6.94-7.00 (m, 1H), 6.93 (s, 4H), 6.67 (d, J=15.85 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.62 (bs, 2H), 3.46 (bs, 2H), 3.15 (bs, 2H), 2.76-2.99 (m, 5H).
LC-MS: 방법_N - 254, rt = 1.64
(ES+) [M+H]+: 474.
(183) (E)-3-(4- 플루오로 -3-히드록시- 페닐 )-N-[2-(4- 이미다졸 -1-일- 페녹시메틸 )- 페닐 ]- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00214
(MeOH 안에서 탈아세틸화 수행. 액체 크로마토그래피에 의한 최종 정제에 뒤이어 에틸 에세테이트(ecetate)/2-프로판올로부터 결정화)
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.06 (bs, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.43-7.69 (m, 6H), 7.36 (td, J=7.63, 1.47 Hz, 1H), 7.02-7.30 (m, 7H), 6.77 (d, J=15.85 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H).
LC-MS: 방법_N - 254, rt = 1.63
(ES+) [M+H]+: 430.
(184) (E)-3-(2,4- 디플루오로 -3-히드록시- 페닐 )-N-{2-[3-(1- 메틸 -피페리딘-4-일 옥 시)- 페녹시메틸 ]- 페닐 }- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00215
(MeOH 안에서 탈아세틸화 수행. 액체 크로마토그래피에 의한 최종 정제)
(ES+) [M+H]+: 495.
(185) (E)-3-(2- 클로로 -3-히드록시-4- 메톡시 - 페닐 )-N-{2-[3-(1- 메틸 -피페리딘-4- 일옥시 )- 페녹시메틸 ]- 페닐 }- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00216
(MeOH 안에서 탈아세틸화 수행. 액체 크로마토그래피에 의한 최종 정제)
(ES+) [M+H]+: 523.
(186) (E)-N-(3- 클로로 - 페닐 )-3-(4- 시아노 -3-히드록시- 페닐 )- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00217
(MeOH 안에서 탈아세틸화 수행. 액체 크로마토그래피에 의한 최종 정제)
(ES+) [M+H]+: 299.
(187) (E)-3-(4- 시아노 -3-히드록시- 페닐 )-N-{2-[3-(1- 메틸 -피페리딘-4- 일옥시 )- 페녹시메틸 ]- 페닐 }- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00218
(MeOH 안에서 탈아세틸화 수행. 액체 크로마토그래피에 의한 최종 정제)
(ES+) [M+H]+: 484.
(188) (E)-3-(2,4- 디플루오로 -3-히드록시- 페닐 )-N-{2-[3-(피페리딘-4- 일옥시 )- 페녹시메틸 ]- 페닐 }- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00219
(MeOH 안에서 탈아세틸화 수행. 액체 크로마토그래피에 의한 최종 정제)
(ES+) [M+H]+: 481.
(189) (E)-3-(2,4- 디플루오로 -3-히드록시- 페닐 )-N-{2-[4-(1- 메틸 -피페리딘-4-일 옥 시)- 페녹시메틸 ]- 페닐 }- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00220
(MeOH 안에서 탈아세틸화 수행. 액체 크로마토그래피에 의한 최종 정제)
(ES+) [M+H]+: 495.
(190) (E)-3-(2,4- 디플루오로 -3-히드록시- 페닐 )-N-{2-[4-(피페리딘-4- 일옥시 )- 페녹시메틸 ]- 페닐 }- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00221
(MeOH 안에서 탈아세틸화 수행. 액체 크로마토그래피에 의한 최종 정제)
(ES+) [M+H]+: 481.
(191) (E)-3-(2- 클로로 -3-히드록시-4- 메톡시 - 페닐 )-N-{2-[3-(피페리딘-4- 일옥시 )- 페녹시메틸 ]- 페닐 }- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00222
(MeOH 안에서 탈아세틸화 수행. 액체 크로마토그래피에 의한 최종 정제)
(ES+) [M+H]+: 509.
(192) (E)-3-(4- 시아노 -3-히드록시- 페닐 )-N-{2-[3-(피페리딘-4- 일옥시 )- 페녹시메틸 ]- 페닐 }- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00223
(MeOH 안에서 탈아세틸화 수행. 액체 크로마토그래피에 의한 최종 정제)
(ES+) [M+H]+: 470.
(193) (E)-3-(4- 시아노 -3-히드록시- 페닐 )-N-{2-[4-(1- 메틸 -피페리딘-4- 일옥시 )- 페녹시메틸 ]- 페닐 }- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00224
(MeOH 안에서 탈아세틸화 수행. 액체 크로마토그래피에 의한 최종 정제)
(ES+) [M+H]+: 484.
(194) (E)-N-(3-벤질-3H- 벤조이미다졸 -4-일)-3-(3-히드록시-4- 메톡시 - 페닐 )- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00225
(MeOH 안에서 탈아세틸화 수행. 아세토나이트릴로 분쇄에 의한 최종 정제)
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.28 (bs, 1H), 9.36 (s, 1H), 7.73 (d, J=7.92 Hz, 1H), 7.49 (t, J=7.92 Hz, 1H), 7.20-7.43 (m, 5H), 7.03-7.18 (m, 4H), 7.00 (t, J=8.36 Hz, 1H), 6.63 (d, J=15.26 Hz, 1H), 5.79 (s, 2H), 3.83 (s, 3H).
LC-MS: 방법_N - 254, rt = 1.46
(ES+) [M+H]+: 400.
(195) (E)-N-[2-(4- 클로로 - 페녹시메틸 )- 페닐 ]-3-(3-히드록시-4- 메톡시 - 페닐 )- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00226
(MeOH 안에서 탈아세틸화 수행. 칼럼 크로마토그래피에 의한 최종 정제)
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.59 (s, 1H), 9.17 (bs, 1H), 7.61 (d, J=7.34 Hz, 1H), 7.48 (dd, J=7.63, 1.47 Hz, 1H), 7.45 (d, J=15.55 Hz, 1H), 7.28-7.39 (m, 3H), 7.22 (td, J=7.63, 1.17 Hz, 1H), 6.88-7.14 (m, 5H), 6.68 (d, J=15.85 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.82 (s, 3H).
LC-MS: 방법_N3, rt = 3.99
(ES+) [M+H]+: 410.
실시예 11
상응하는 (E)-3-(3- 아세톡시 - 페닐 )-아크릴산으로부터 치환된 (E)-3-(3- 아세톡시 - 페닐 )-아크릴 아닐리드의 제조
Figure 112011038877098-pct00227
실시예 7에 기재된 방법에 따라, 적합한 아크릴산을 적합한 아닐린과 커플링 시키고 필요할 경우 적합한 크로마토그래피 정제를 수행함으로써 하기 화합물을 제조하였다:
(196) (E)-3-(3- 아세톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )-N-[3-(피리딘-2- 일메톡시 )- 페닐 ]- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00228
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.27 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.61-8.59 (m, 2H), 7.89-7.83 (m, 2H), 7.63-7.44 (m, 8H), 7.37-7.35 (m, 5H), 7.25-7.20 (m, 4H), 7.08 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.84-6.65 (m, 4H), 5.24 (s, 2H), 5,17 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 2.29 (s, 6H).
LC-MS: 방법_A - 220, rt = 1.55
(ES+) [M+H]+: 419.
(197) (E)-N-(5- 클로로 -2- 페녹시메틸 - 페닐 )-3-(3- 아세톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )-아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00229
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.61 (s, 1H), 7.87 (d, J= 2.05 Hz, 1H), 7.59-7.49 (m, 3H), 7.40 (d, J= 2.35 Hz, 1H), 7.35-7.24 (m, 3H), 7.20 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 7.07-6.90 (m, 3H), 6.82 (d, J= 15.55 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
(ES+) [M+H]+: 452.
(198) (E)-3-(3- 아세톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )-N-[4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-2- 페녹시메틸- 페닐 ]- 아크릴아미드 히드로클로라이드
Figure 112011038877098-pct00230
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.40 (s, 1H), 7.54-7.44 (m, 2H), 7.42-7.34 (m, 2H), 7.32-7.22 (m, 2H), 7.18 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 2.64 Hz, 1H), 7.02-6.84 (m, 4H), 6.74 (d, J= 16.14 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.20-3.02 (m, 4H), 2.47-2.35 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).
(ES+) [M+H]+: 516.
(199) (E)-3-(3- 아세톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )-N-[2-(3- 트리플루오로메틸 - 페녹시메틸 )- 페닐 ]- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00231
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.58 (s, 1H), 7.67 (d, J= 7.34 Hz, 1H), 7.60-7.45 (m, 4H), 7.42- 7.27 (m, 5H), 7.23 (td, J= 7.63 Hz, J= 1.17 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 8.51 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 15.85 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
(ES+) [M+H]+: 486.
(200) (E)-3-(3- 아세톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )-N-[2-(3- 클로로 - 페녹시메틸 )-페닐]- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00232
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.56 (s, 1H), 7.66 (d, J= 7.34 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 15.85 Hz, 1H), 7.54-7.45 (m, 2H), 7.41-7.35 (m, 2H), 7.31 (t, J= 8.07 Hz, 1H), 7.22 (td, J= 7.34 Hz, J= 1.17 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 8.51 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 8.51 Hz, 1H), 7.05-6.91 (m, 2H), 6.79 (d, J= 15.55 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
(ES+) [M+H]+: 452.
(201) (E)-3-(3- 아세톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )-N-[2-(4-모르폴린-4- 일메틸 - 페녹시메틸 )- 페닐 ]- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00233
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.57 (s, 1H) 7.63 (dd, J= 8.07 Hz, J= 1.03 Hz, 1H) 7.58-7.44 (m, 3H) 7.38 (d, J= 2.05 Hz, 1H) 7.34 (td, J= 7.70 Hz, J= 1.61 Hz, 1H) 7.26-7.13 (m, 4H) 6.94 (m, 2H) 6.79 (d, J= 15.85 Hz, 1H) 5.12 (s, 2H) 3.83 (s, 3H) 3.59-3.48 (m, 4H) 3.37 (s, 2H) 2.33- 2.28 (m, 4H) 2.28 (s, 3H).
(ES+) [M+H]+: 517.
(202) 4-(4-{2-[(E)-3-(3- 아세톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )- 아크릴로일아미노 ]- 벤질옥시 }- 페녹시 )-피페리딘-1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
Figure 112011038877098-pct00234
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.54 (s, 1H), 7.64 (d, J= 8.22 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 15.26 Hz, 1H), 7.54-7.46 (m, 2H), 7.39 (d, J= 1.76 Hz, 1H), 7.34 (td, J= 7.63 Hz, J= 1.47 Hz, 1H), 7.25-7.18 (m, 1H), 7.20 (d, J= 8.51 Hz, 1H), 6.97-6.85 (m, 4H), 6.79 (d, J= 15.85 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.44-4.34 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.70-3.55 (m, 2H), 3.19-3.09 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.98- 1.74 (m, 2H), 1.55-1.45(m, 2H), 1.40 (s, 9H).
(ES+) [M+H]+: 617.
(203) (E)-3-(4- 플루오로 -3- 아세톡시 - 페닐 )-N-{2-[4-(1- 메틸 -피페리딘-4- 일옥시 )- 페녹시메틸 ]- 페닐 }- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00235
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.64 (s, 1H), 7.65-7.40 (m, 5H), 7.35 (td, J= 7.70 Hz, J= 1.61 Hz, 1H), 7.29-7.19 (m, 1H), 7.04-6.76 (m, 5H), 6.63 (bs, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.28-4.14 (m, 1H), 2.83-2.60 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.33-2.14 (m, 2H), 2.26 (bs, 3H), 1.98-1.80 (m, 2H), 1.72-1.48 (m, 2H).
(ES+) [M+H]+: 519.
(204) (E)-3-(3- 아세톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )-N-[2-(2- 트리플루오로메틸 - 페녹시메틸 )- 페닐 ]- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00236
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.60 (s, 1H), 7.75-7.46 (m, 6H), 7.41-7.32 (m, 2H), 7.32-7.24 (m, 2H), 7.21 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 7.15-7.08 (m, 1H), 6.78 (d, J= 15.85 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).
(ES+) [M+H]+: 486.
(205) (E)-3-(3- 아세톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )-N-{2-[4-(1- 메틸 -피페리딘-4- 일옥시 )- 페녹시메틸 ]- 페닐 }- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00237
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm9.53 (s, 1H), 7.64 (d, J= 7.63 Hz, 1H), 7.59-7.43 (m, 3H), 7.43- 7.27 (m, 2H), 7.27-7.09 (m, 2H), 6.96-6.84 (m, 4H), 6.79 (d, J= 15.85 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.22-4.12 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.69-2.55 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.14-2.03 (m, 2H), 2.00-1.77 (m, 2H), 1.71-1.48 (m, 2H).
(ES+) [M+H]+: 531.
(206) 4-(3-{2-[(E)-3-(3- 아세톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )- 아크릴로일아미노 ]- 벤질옥시 }- 페녹시 )-피페리딘-1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
Figure 112011038877098-pct00238
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.55 (s, 1H), 7.65 (dd, J= 8.07 Hz, J= 0.73 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 15.85 Hz, 1H), 7.53-7.45 (m, 2H), 7.38 (d, J= 2.05 Hz, 1H), 7.34 (td, J= 7.63 Hz, J= 1.76 Hz, 1H), 7.26-7.10 (m, 3H), 6.79 (d, J= 15.55 Hz, 1H), 6.65-6.48 (m, 3H), 5.12 (s, 2H), 4.55-4.43 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.74-3.49 (m, 2H), 3.120-3.06 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.96-1.73 (m, 2H), 1.54-1.43 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).
(ES+) [M+H]+: 617.
(207) 4-(3-{2-[(E)-3-(3- 아세톡시 -4- 클로로 - 페닐 )- 아크릴로일아미노 ]- 벤질옥시 }- 페녹시 )-피페리딘-1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
Figure 112011038877098-pct00239
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): .68 (s, 1H), 7.71-7.52 (m, 5H), 7.49 (dd, J= 7.63 Hz, J= 1.47 Hz, 1H), 7.35 (td, J= 7.70 Hz, J= 1.61 Hz, 1H), 7.23 (td, J= 7.34 Hz, J= 1.17 Hz, 1H), 7.19-7.13 (m, 1H), 6.95 (d, J= 15.85 Hz, 1H), 6.62-6.50 (m, 3H), 5.12 (s, 2H), 4.57-4.42 (m, 1H), 3.73-3.56 (m, 2H), 3.21-3.06 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.93-1.75 (m, 2H), 1.57-1.42 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).
(ES+) [M+H]+: 621.
(208) (E)-3-(3- 아세톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )-N-{2-[4-(1- 메틸 -피페리딘-4-일)- 페녹시메틸]- 페닐 }- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00240
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.56 (s, 1H), 7.64 (d, J= 7.34 Hz, 1H), 7.52 (d J= 15.85, 1H), 7.54-7.45 (m, 2H), 7.39 (d, J= 2.05 Hz, 1H), 7.34 (td, J= 7.63, 1.76 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 8.51 Hz, 1H), 7.26-7.17 (m, 2H), 6.99-6.86 (m, 2H), 6.79 (d, J= 15.55 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.97-2.78 (m, 2H), 2.46-2.31 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.09-1.85 (m, 2H), 1.77-1.47 (m, 4H).
LC-MS: 방법_N2, rt = 4.57
(ES+) [M+H]+: 515.
(209) (E)-3-(3- 아세톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )-N-{2-[2-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 페녹시메틸]- 페닐 }- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00241
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.54 (s, 1H), 7.74 (d, J= 6.46 Hz, 1H), 7.63-7.45 (m, 3H), 7.43-7.29 (m, 2H), 7.27-7.23 (m, 1H), 7.20 (d, J= 8.51 Hz, 1H), 7.08-6.87 (m, 4H), 6.75 (d, J= 15.85 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.10-2.89 (m, 4H), 2.47-2.35 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).
LC-MS: 방법_N5 - 254, rt = 1.28
(ES+) [M+H]+: 516.
(210) (E)-3-(3- 아세톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )-N-{2-[3-(1- 메틸 -피페리딘-4- 일옥시 )- 페녹시메틸 ]- 페닐 }- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00242
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.54 (s, 1H), 7.75-7.58 (m, 1H), 7.58-7.28 (m, 4H), 7.28-7.10 (m, 3H), 7.09-6.93 (m, 1H), 6.79 (d, J= 15.85 Hz, 1H), 6.60-6.42 (m, 3H), 5.12 (s, 2H), 4.41- 4.18 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.67-2.56 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.14-2.04 (m, 2H), 1.98-1.78 (m, 2H), 1.69-1.40 (m, 2H).
LC-MS: 방법_N5 - 254, rt = 1.30
(ES+) [M+H]+: 531.
(211) (E)-3-(4- 클로로 -3- 아세톡시 - 페닐 )-N--(3- 클로로 - 페닐 )- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00243
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.73 (t, J= 1.76 Hz, 1H), 7.67 (d, J= 15.55 Hz, 1 H), 7.79-7.42 (m, 3H), 7.39-7.24 (m, 2H), 7.13 (ddd, J= 7.92 Hz, J= 1.76 Hz, J= 0.88 Hz, 1H), 6.48 (d, J= 15.55 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H).
LC-MS: 방법_N2, rt = 5.81
(ES+) [M+H]+: 350.
(212) (E)-3-(3- 아세톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )-N-{2-[3-(4- 메틸 - 이미다졸 -1-일)- 페녹시메틸]- 페닐 }- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00244
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.58 (s, 1H), 8.11 (d, J= 1.17 Hz, 1H), 7.41 (d, J= 1.17 Hz, 1H), 7.40-7.32 (m, 2H), 7.26 (t, J=2.35 Hz, 1H), 7.61 -7.13 (m, 9H), 6.95 (ddd, J= 8.36 Hz, J= 2.35 Hz, J= 0.73 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.15 (d, J= 0.88 Hz, 3H).
LC-MS: 방법_N1 , rt = 1.97
(ES+) [M+H]+: 498.
(213) (E)-3-(2- 클로로 -3- 아세톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )-N-(3- 클로로 - 페닐 )- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00245
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.42 (s, 1H), 7.93 (t, J= 1.91 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 15.85 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 7.54 (ddd, J= 8.22, J= 2.05, J= 1.17 Hz, 1H), 7.37 (t, J= 7.92 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 7.14 (ddd, J= 7.92, J= 2.05, J= 0.88 Hz, 1H), 6.81 (d, J= 15.55 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).
LC-MS: 방법_N2, rt = 5.81
(ES+) [M+H]+: 380.
(214) (E)-3-(4- 플루오로 -3- 아세톡시 - 페닐 )-N-[3-(피리딘-4- 일메틸술파닐 )-페닐]- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00246
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.20 (s, 1H), 8.33-8.61 (m, 2H), 7.77 (t, J=1.76 Hz, 1H), 7.51- 7.63 (m, 3H), 7.40-7.51 (m, 2H), 7.32-7.40 (m, 2H), 7.26 (t, J=7.92 Hz, 1H), 7.00-7.08 (m, 1H), 6.75 (d, J=15.55 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 2.36 (s, 3H).
(ES+) [M+H]+: 423.
(215) (E)-N-(3-벤질-3H- 벤조이미다졸 -4-일)-3-(4- 플루오로 -3- 아세톡시 - 페닐 )- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00247
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.94 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.55-7.71 (m, 3H), 7.36-7.55 (m, 2H), 7.13-7.31 (m, 4H), 7.07 (d, J=7.63 Hz, 1H), 6.92 - 7.03 (m, 2H), 6.73 (d, J=15.55 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 2.37 (s, 3H).
(ES+) [M+H]+: 430.
(216) (E)-3-(3- 아세톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )-N-[2-(4- 트리플루오로메틸 - 페녹시메틸 )- 페닐 ]- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00248
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.61 (s, 1H), 7.60-7.76 (m, 3H), 7.44-7.59 (m, 3H), 7.31-7.43 (m, 2H), 7.07-7.30 (m, 4H), 6.79 (d, J=15.55 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
(ES+) [M+H]+: 486.
(217) (E)-N-[2-(2- 클로로 - 페녹시메틸 )- 페닐 ]-3-(3- 아세톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00249
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.60 (s, 1H), 7.64-7.72 (m, 1H), 7.47-7.58 (m, 3H), 7.44 (dd, J=7.78, 1.61 Hz, 1H), 7.14-7.41 (m, 6H), 6.97 (td, J=7.56, 1.61 Hz, 1H), 6.79 (d, J=15.55 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).
(ES+) [M+H]+: 452.
(218) (E)-3-(3- 아세톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )-N-[1-(4- 이미다졸 -1-일-벤질)- 1H -인돌-7-일]- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00250
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): ): 9.44 (s, 1H), 8.00 (t, J=1.17 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=7.78, 1.32 Hz, 1H), 7.48 (t, J=1.32 Hz, 1H), 7.34-7.45 (m, 5H), 7.23-7.30 (m, 1H), 7.16 (d, J=8.51 Hz, 1H), 7.08 (m, 2H), 7.05 (dd, J=1.17 Hz, 1H), 7.03 (d, J=7.63 Hz, 1H), 6.95-7.00 (m, 1H), 6.57 (d, J=3.23 Hz, 1H), 6.58 (d, J=15.55 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
(ES+) [M+H]+: 507.
(219) (E)-3-(4- 플루오로 -3- 아세톡시 - 페닐 )-N-[1-(4- 이미다졸 -1-일-벤질)-1H-인돌-7-일]- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00251
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): ): 9.86 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.36-7.64 (m, 9H), 6.86-7.11 (m, 5H), 6.75 (d, J=15.85 Hz, 1H), 6.58 (d, J=3.23 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 2.37 (s, 3H).
(ES+) [M+H]+: 495.
(220) (E)-3-(3- 아세톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )-N-{2-[4-(1- 메틸 -피페리딘-4- 일메틸 )- 페녹시메틸 ]- 페닐 }- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00252
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.56 (s, 1H), 7.63 (d, J=7.04 Hz, 1H), 7.44-7.58 (m, 3H), 7.38 (d, J=2.05 Hz, 1H), 7.34 (td, J=7.63, 1.76 Hz, 1H), 7.15-7.27 (m, 2H), 6.99-7.12 (m, 2H), 6.85-6.97 (m, 2H), 6.79 (d, J=15.55 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.68-2.86 (m, 2H), 2.41 (d, J=7.04 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.71-2.02 (m, 2H), 1.29-1.60 (m, 3H), 0.99-1.29 (m, 2H).
(ES+) [M+H]+: 529.
(221) (E)-3-(3- 아세톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )-N-{2-[3-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-페녹시메틸]- 페닐 }- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00253
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.54 (s, 1H), 7.65 (d, J=7.04 Hz, 1H), 7.46-7.57 (m, 3H), 7.38 (d, J=2.05 Hz, 1H), 7.34 (td, J=7.70, 1.61 Hz, 1H), 7.15-7.27 (m, 2H), 7.00-7.15 (m, 1H), 6.79 (d, J=15.55 Hz, 1H), 6.47-6.60 (m, 2H), 6.42 (dd, J=7.78, 1.91 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.99-3.19 (m, 4H), 2.38-2.48 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.24 (s, 3H).
(ES+) [M+H]+: 516.
(222) (E)-3-(3- 아세톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )-N-{2-[4-(4- 메틸 - 이미다졸 -1-일)-페녹시메틸]- 페닐 }- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00254
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.59 (s, 1H), 7.95 (d, J=1.47 Hz, 1H), 7.65 (d, J=7.34 Hz, 1H), 7.43-7.59 (m, 5H), 7.39 (d, J=2.05 Hz, 1H), 7.34 (dd, J=7.92, 1.47 Hz, 1H), 7.29 (t, J=1.17 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=7.34, 1.17 Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.80 Hz, 1H), 7.00-7.14 (m, 2H), 6.80 (d, J=15.55 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).
(ES+) [M+H]+: 498.
(223) (E)-N-(1-벤질-2-옥소-2,3- 디히드로 - 1H -인돌-7-일)-3-(3- 아세톡시 -4-메톡시- 페닐 )- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00255
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.51 (s, 1H), 7.41-7.59 (m, 1H), 7.26-7.41 (m, 2H), 7.10-7.26 (m, 5H), 6.86-7.10 (m, 4H), 6.50 (d, J=15.85 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 2.29 (s, 3H).
(ES+) [M+H]+: 457.
(224) (E)-N-(3- 클로로 -나프탈렌-1-일)-3-(3- 아세톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00256
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.13 (s, 1H), 8.19-8.36 (m, 1H), 8.13 (d, J=2.35 Hz, 1H), 7.90- 8.01 (m, 1H), 7.88 (d, J=2.05 Hz, 1H), 7.51-7.72 (m, 4H), 7.43 (d, J=2.05 Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.51 Hz, 1H), 7.07 (d, J=15.85 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
(ES+) [M+H]+: 396.
(225) (E)-3-(3- 아세톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )-N-[2-(2- 메틸 -2H- 피라졸 -3- 일옥시메틸 )- 페닐 ]- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00257
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.64 (s, 1H), 7.61 (dd, J=8.07, 1.03 Hz, 1H), 7.48-7.55 (m, 2H), 7.53 (d, J=15.55 Hz, 1H), 7.39 (d, J=2.05 Hz, 1H), 7.38 (td, J=7.92, 1.76 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=7.48, 1.32 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.80 Hz, 1H), 7.18 (d, J=2.05 Hz, 1H), 6.80 (d, J=15.55 Hz, 1H), 5.65 (d, J=2.05 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
(ES+) [M+H]+: 422.
(226) 4-(3-{2-1(E)-3-(3- 아세톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )- 아크릴로일아미노 ]- 벤질 옥시}- 페닐 )-피페라진-1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
Figure 112011038877098-pct00258
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.55 (s, 1H), 7.65 (d, J=7.63 Hz, 1H), 7.52 (d, J=14.08 Hz, 1H), 7.45-7.54 (m, 2H), 7.38 (d, J=2.05 Hz, 1H), 7.34 (td, J=7.70, 1.61 Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.80 Hz, 1H), 7.21 (td, J=7.63, 1.17 Hz, 1H), 7.05-7.15 (m, 1H), 6.79 (d, J=15.55 Hz, 1H), 6.49-6.57 (m, 2H), 6.45 (dd, J=7.78, 2.20 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.35-3.53 (m, 4H), 2.96-3.12 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 1.41 (s, 9H).
(227) (E)-3-(3- 아세톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )-N-[1-(1- 메틸 - 1H - 이미다졸 -4- 일메틸 )- 1H -인돌-7-일]- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00259
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 11.65 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.59 (d, J=15.55 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=8.66, 1.32 Hz, 1H), 7.25-7.43 (m, 4H), 7.13-7.22 (m, 2H), 6.98 (t, J=7.63 Hz, 1H), 6.79 (d, J=15.55 Hz, 1H), 6.41 (d, J=2.93 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
(ES+) [M+H]+: 445.
(228) (E)-3-(3- 아세톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )-N-[1-(1- 메틸 - 1H - 피라졸 -3- 일메틸 )- 1H -인돌-7-일]- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00260
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.09 (s, 1H), 7.48-7.62 (m, 3H), 7.38-7.46 (m, 2H), 7.34 (d, J=3.23 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.80 Hz, 1H), 7.11 (d, J=7.34 Hz, 1H), 6.94-7.05 (m, 1H), 6.80 (d, J=15.85 Hz, 1H), 6.45 (d, J=3.23 Hz, 1H), 6.01 (d, J=2.05 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
(ES+) [M+H]+: 445.
(229) (E)-3-(3- 아세톡시 - 페닐 )-N-(2- 페녹시메틸 - 페닐 )- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00261
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.41 (bs, 1H) 7.65 (dd, 1H) 7.57 (d, 1H) 7.49-7.54 (m, 1H) 7.43-7.49 (m, 2H) 7.13-7.39 (m, 6H) 6.93-7.05 (m, 3H) 6.89 (d, 1H) 5.17 (s, 2H) 2.29 (s, 3H).
(ES+) [M+H]+: 388.
(230) (E)-N-(3- 클로로 - 페닐 )-3-(2,4- 디플루오로 -3- 아세톡시 - 페닐 )- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00262
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.48 (s, 1H), 7.93 (t, J=2.05 Hz, 1H), 7.71 (td, J=8.58, 6.02 Hz, 1H), 7.60 (d, J=16.14 Hz, 1H), 7.54 (ddd, J=8.22, 2.05, 0.88 Hz, 1H), 7.40 (td, J=9.39, 1.76 Hz, 1H), 7.38 (t, J=7.92 Hz, 1H), 7.15 (ddd, J=7.92, 2.05, 0.88 Hz, 1H), 6.91 (d, J=16.14 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H).
(ES+) [M+H]+: 352.
실시예 12
(231) (E)-N-(1-벤질- 1H - 인다졸 -7-일)-3-(4- 플루오로 -3- 아세톡시 - 페닐 )- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00263
DMF (3 ml) 중 (E)-3-(3-아세톡시-4-플루오로-페닐)-아크릴산 (119 mg, 0.53 mmol), 1-벤질-1H-인다졸-7-일아민 (118 mg, 0.53 mmol), EDC (123 mg, 0.64 mmol) 및 HOBT (36 mg,0.27 mmol)의 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 물로 희석하고, AcOEt로 추출하였다. 유기 층을 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 조물질을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:AcOEt 9:1에서 1:1)에 의해 정제하여 표제물질 (E)-N-(1-벤질-1H-인다졸-7-일)-3-(4-플루오로-3-아세톡시-페닐)-아크릴아미드 (19 mg)를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.12 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.71 (d, J=7.92 Hz, 1H), 7.33-7.66(m, 4H), 7.06-7.33 (m, 5H), 6.91-7.06 (m, 2H), 6.83 (d, J=16.14 Hz, 1H), 5.68 (s, 2H), 2.37 (s, 3H).
(ES+) [M+H]+: 430.
실시예 13
(232) (E)-N-(3- 클로로 - 페닐 )-3-(3- 메톡시 -4- 술파모일 - 페닐 )- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00264
무수 THF (15 mL) 중의 (E)-3-(3-메톡시-4-술파모일-페닐)-아크릴산 (0.291 g, 1.13 mmol) 및 티오닐 클로라이드 (0.100 mL, 1.36 mmol)의 용액을 환류 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서 티오닐 클로라이드 (0.050 mL, 0.68 mmol)의 추가적 분취액을 첨가하고 이 혼합물을 환류 온도에서 2시간 동안 더 교반하였고 무수 THF (13 mL) 중의 3-클로로-페닐아민 (0.109 mL, 1.03 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.705 mL, 4.12 mmol)의 용액을 적가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반 후에, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, DCM으로 용해시키고 수성 나트륨 수소카르보네이트, 및 브라인으로 세척하였다. 이어서 유기 층을 나트륨 술페이트 상에서 건조 및 증발시켰다. 얻은 조물질 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였고 실리카겔 (용리액 DCM/아세톤 9/1) 상에서 표제물질 (E)-N-(3-클로로-페닐)-3-(3-메톡시-4-술파모일-페닐)-아크릴아미드 100 mg을 백색 분말로 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.46 (s, 1H), 7.94 (t, J= 2.05 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 8.22 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 15.85 Hz, 1H), 7.58-7.51 (m, 1H), 7.46 (d, J= 0.88 Hz, 1H), 7.38 (t, J= 8.07 Hz, 1H), 7.33 (dd, J= 7.92 Hz, J= 1.17 Hz, 1H), 7.15 (ddd, J= 7.92 Hz, J= 2.05 Hz, J= 0.88 Hz, 1H), 7.12 (s, 2H), 6.92 (d, J= 15.85 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H).
(ES+) [M+H]+: 367.
실시예 14
(233) (E)-N-(3- 클로로 - 페닐 )-3-(3-히드록시-4- 술파모일 - 페닐 )- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00265
BBr3 (0.680 mL, 0.68 mmol)을 무수 DCM (12 mL) 중의 (E)-N-(3-클로로-페닐)-3-(3-메톡시-4-술파모일-페닐)-아크릴아미드 (0.045 g, 0.12 mmol)의 현탁액에 0℃에서 및 질소 대기 하에 첨가하였다. 얻은 혼합물을 RT로 도달하게 허용하고, 환류 온도에서 4시간 동안 교반하였고 이어서 빙/수로 부었다. 수성 상을 감압 하에 농축시키고 얻은 잔류물을 물로 분쇄하였고, 여과 및 건조하여 표제물질 (E)-N-(3-클로로-페닐)-3-(3-히드록시-4-술파모일-페닐)-아크릴아미드 13 mg을 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.86 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 7.93 (t, J= 2.05 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 8.51 Hz, 1H), 7.60-7.47 (m, 2H), 7.38 (t, J= 8.07 Hz, 1H), 7.22-7.10 (m, 3H), 7.01 (s, 2H), 6.80 (d, J= 15.55 Hz, 1H).
LC-MS: 방법_N2, rt = 4.62
(ES+) [M+H]+: 353.
실시예 15
(234) 나트륨 (E)-5-(3-(3- 클로로페닐아미노 )-3- 옥소프롭 -1-엔일)-2- 메톡시페닐 포스페이트
Figure 112011038877098-pct00266
단계 A
(E)-N-(3-클로로-페닐)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-아크릴아미드 (화합물 55, 1.608 g, 5.31 mmol)을 무수 CH3CN (80 ml) 및 무수 CCl4 (5.13 ml, 53.1 mmol) 중으로 용해시키고 얻은 용액을 0℃에서 냉각시켰다. 디메틸 아미노 피리딘 (65 mg, 0.53 mmol), DlPEA (2.88 ml, 22.3 mmol) 및 이어서 디벤질 포스파이드 (3.52 ml, 15.93 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 0.5M KH2PO4로 억제시키고 AcOEt으로 추출하였다. 유기 층을 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고 건조 증발 시켰다. 조물질을 칼럼 크로마토그래피 (eluent DCM/MeOH from 100:1 to 99:1)에 의해 정제하였고 인산 디벤질 에스테르 5-[(E)-2-(3-클로로-페닐카르바모일)-비닐]-2-메톡시-페닐 에스테르 (1.87 g)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.34 (s, 1H), 7.93 (t, J=1.91 Hz, 1H), 7.31-7.57 (m, 15H), 7.20 (d, J=9.10 Hz, 1H), 7.12 (ddd, J=7.92, 2.05, 0.88 Hz, 1H), 6.65 (d, J=15.85 Hz, 1H), 5.20 (d, J=8.22 Hz, 4H), 3.84 (s, 3H).
단계 B
트리메틸실릴클로라이드 (1.68 ml, 13.3 mmol)을 무수 CH3CN (40 ml) 중의 인산 디벤질 에스테르 5-[(E)-2-(3-클로로-페닐카르바모일)-비닐]-2-메톡시-페닐 에스테르 (1.87 g, 3.32 mmol) 및 NaI (1.99 g, 13.3 mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 혼합물은 1 시간 동안 실온에서 교반하였고 이어서 물과 희석하였고 AcOEt으로 추출하였다. 유기 상 나트륨 술페이트 상에서 건조시켰고 진공 내에서 증발시켰다. 조물질을 AcOEt 및 Et2O으로 분쇄하였고, EtOH (100 ml) 중에 여과 및 용해하였다. NaOMe (714 mg, 13.3 mmol)을 첨가하였고 얻은 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매 건조 증발하였고 잔류물을 물로부터 결정화하여 표제물질 나트륨 (E)-5-(3-(3-클로로페닐아미노)-3-옥소프롭-1-엔일)-2-메톡시페닐 포스페이트 (1.1 g)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6 + TFA) δ (ppm): 10.40 (s, 1H), 7.93 (t, J=1.91 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.46-7.60 (m, 2H), 7.36 (d, J=8.22 Hz, 1H), 7.35 (t, J=7.92 Hz, 1H), 7.04-7.20 (m, 2H), 6.64 (d, J=15.85 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H).
LC-MS: 방법 N - 254, rt = 1.66
(ES+) [M+H]+: 384
C,H,N: C: 40.10%, H: 3.77%, N: 2.87%, Cl: 7.52%, P: 6.53%, Na: 9.89%, C16H13ClNPO6Na2+ 3H2O와 일치함.
실시예 16
(235) (E)-3-(3-히드록시-4- 메톡시 - 페닐 )-N-[1-(3- 메틸 -3H- 이미다졸 -4- 일메틸 )- 1H -인돌-7-일]- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00267
(E)-3-(3-아세톡시-4-메톡시페닐)아크릴산 (0.099 g, 0.420 mmol)을 무수 THF (8 ml) 중으로 현탁하였다. SOCl2 (0.037 ml, 0.504 mmol)을 첨가하였고 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 건조 증발시키고 잔류물을 무수 THF (8.00 ml) 중으로 현탁하였다. TEA (0.059 ml, 0.420 mmol) 및 1-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸)-1H-인돌-7-일아민 (0.095 g, 0.420 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였고, 환류되도록 5시간 동안 가열하였고 이어서 실온에서 48시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 내에서 제거하였고 잔류물을 EtOAc (10ml) 및 H2O (2x10ml) 사이로 분배시켰다. 유기 상을 나트륨 술페이트 상에서 건조 시키고 건조 농축시켰다. 조물질을 카트리지 위에 충전시키고 및 첫번째로 MeOH 으로 용출시키고 이어서 NH3/MeOH으로 용출시켰다. 표제물질 (E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-[1-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸)-1H-인돌-7-일]-아크릴아미드 (56 mg)을 칼럼 크로마토그래피 (용리액: DCM 100% 내지 DCM/MeOH 98:2) 후에 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.97 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.49 (d, J=8.22 Hz, 1H), 7.44 (d, J=15.85 Hz, 1H), 7.20 (d, J=2.93 Hz, 1H), 6.91-7.11 (m, 5H), 6.64-6.79 (m, 2H), 6.53 (d, J=2.93 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.48 (s, 3H).
LC-MS: 방법_N1, rt = 1.67
(ES+) [M+H]+: 403.
실시예 17
(236) (E)-N-(3- 클로로 - 페닐 )-3-(3-히드록시-4-니트로- 페닐 )- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00268
티오닐 클로라이드 (0.83 mL, 6.6 mmol)을 조금씩 DCM - DMF (20 - 2 mL) 중의 (E)-3-(3-히드록시-4-니트로-페닐)-아크릴산 (1.05 g, 5.0 mmol)의 현탁액에 조금씩 첨가하였다. 교반 후에 얻은 용액 실온에서 1.5시간 동안, 3-클로로-아닐린 (2.12 mL, 20 mmol)을 적가하였고 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 더 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 DCM으로 희석하였고 물, 수성 염산, 및 브라인으로 세척하였다. 유기 층을 나트륨 술페이트 상에서 건조 및 증발시켰다. 얻은 조물질을 첫번째로 칼럼 크로마토그래피 (용리액 DCM/MeOH)에 의해 정제하였고, 표제 화합물을 1.25 g 수득하였다.
1H NMR (CDC13) δ (ppm): 10.64 (s, 1H), 8.16 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.77 (bs, 1H), 7.73 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.17 (m, 2H), 6.65 (t, J= 15.6 Hz, 1H).
(ES+) [M+H]+: 319.
실시예 18
(237) (E)-N-(3- 클로로 - 페닐 )-3-(4-아미노-3-히드록시- 페닐 )- 아크릴아미드
Figure 112011038877098-pct00269
(E)-N-(3-클로로-페닐)-3-(3-히드록시-4-니트로-페닐)-아크릴아미드 (159 mg, 0.5 mmol)을 EtOH (10 ml) 중으로 현탁시키고; SnCl2 (562 g, 2.5 mmol)을 첨가하였고 이 혼합물을 1.5시간 동안 환류시켰다. 실온까지 냉각 후에, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 5% 중탄산나트륨 및 10% 나트륨 칼륨 타르트레이트 용액으로 작업하였고, AcOEt으로 추출하였고, 분리시켰고, 건조 및 증발시켰다. 잔류물을 1 : 1 디에틸 에테르- 석유 에테르 혼합물으로 분쇄하고, (E)-N-(3-클로로-페닐)-3-(4-아미노-3-히드록시- 페닐)-아크릴아미드의 89 mg 황색 고체를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.16 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 7.93 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.08 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.87 (m, 1H), 6.59 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.38 (t, J= 15.6 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H).
LC-MS: 방법_A - 220, rt = 1.47
(ES+) [M+H]+: 289.
실시예 19
(238) (E)-3-(4- 클로로 -3-히드록시- 페닐 )-아크릴산
Figure 112011038877098-pct00270
단계 A
수소화나트륨 (광유 중 60% 현탁액) (1.44 g, 36 mmol)을 0℃에서 무수 THF (60 ml) 중 트리에틸 포스포노아세테이트 (5.94 ml, 30 mmol)의 용액에 소량씩 첨가하였다. 3-히드록시-4-니트로벤즈알데히드 (5.01 g, 30 mmol)을 THF (50 ml) 중으로 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 수소화나트륨 (1.44 g, 36 mmol)을 거기에 소량씩 첨가하였다. 15분 후에, 이 용액을 0℃에서 상기 기재한 용액에 적가하고, 얻은 현탁액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, HCl 용액 (150 ml, 0.5 N)에 붓고, AcOEt로 추출하였다. 이를 건조 및 증발시키고, 조물질의 잔류물을 AcOEt (200 ml) 중 SnCl2 (25 g, 111 mmol)로 처리하고, 2.5시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 5% 중탄산나트륨 및 10% 나트륨 칼륨 타르트레이트 용액으로 반응을 일으키고, AcOEt를 분리하고, 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 및 석유 에테르로 결정화시켜 (E)-3-(4-아미노-3-히드록시-페닐)-아크릴산 에틸 에스테르 4.85 g을 갈색 고체로 수득하였다.
단계 B
(E)-3-(4-아미노-3-히드록시-페닐)-아크릴산 에틸 에스테르 (2.76 g, 13.3 mmol)를 HCl 용액 (6N, 4 ml) 중에 현탁시키고, 물 중 아질산나트륨 용액 (960 mg, 14 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 얻은 현탁액을 0℃에서 농축된 HCl (4 ml) 중 염화구리(I) (2 g, 16 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 서서히 실온으로 가온하고, 60℃로 30분 동안 가열하고, 가끔 진탕하였다. 이어서 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, DCM으로 추출하고, 이를 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 용리액 석유 에테르/AcOEt 90:10으로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (E)-3-(4-클로로-3-히드록시-페닐)-아크릴산 에틸 에스테르 1.46 g을 백색 고체로 수득하였다.
단계 C
(E)-3-(4-클로로-3-히드록시-페닐)-아크릴산 에틸 에스테르 (1.45 g, 6.4 mmol)를 6N HCl (8 ml) 및 아세트산 (8 ml)의 혼합물에 용해시키고, 85℃에서 3.5시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시켜 (E)-3-(4-클로로-3-히드록시-페닐)-아크릴산 1.23 g을 밝은 황색 고체로 수득하였다.
실시예 20
(239) (E)-3-(2- 클로로 -3-히드록시-4- 메톡시 - 페닐 )-아크릴산
Figure 112011038877098-pct00271
2-클로로-3-히드록시-4-메톡시벤즈알데히드 (1.86 g, 10 mmol)를 피리딘 (7 ml)에 용해시키고, 말론산 (1.25 g, 10 mmol) 및 피페리딘 (0.1 ml)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열한 후, 이를 100 ml HCl 1N에 붓고, AcOEt로 추출하였다. 이를 건조 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하고 여과하여 (E)-3-(2-클로로-3-히드록시-4-메톡시-페닐)-아크릴산 2.10 g을 백색 고체로 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 21
(240) (E)-3-(2,4- 디플루오로 -3- 히드록시페닐 )아크릴산
Figure 112011038877098-pct00272
단계 A
DCM 중 1M BBr3 (2.179 ml)을 DCM 중 2,4-디플루오로-3-메톡시벤즈알데히드 (0.25 g, 1.452 mmol)의 교반된 용액에 약 30분 동안 적가하고, 질소 대기 하에 -10℃에서 냉각시켰다. 용액을 4시간 실온에서 교반한 후, THF/H2O (9/1)의 혼합물로 희석하고, 30분 동안 80℃에서 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 10 N NaOH와 Et2O 사이에 분배시켰다. 수성 층을 1O N HCl로 산성화시키고, Et2O/EtOAc (2/1)로 추출하였다. 유기 층을 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고, 증발시켜 2,4-디플루오로-3-히드록시벤즈알데히드 (225 mg)를 연한 갈색 분말로 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.73 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 7.33 (m, J=8.80, 7.04, 5.87 Hz, 1H), 7.18-7.27 (m, 1H).
단계 B
피리딘 (6 ml) 및 피페리딘 (0,06 ml) 중의 2,4-디플루오로-3-히드록시벤즈알데히드 (0.255 g, 1.613 mmol) 및 말론산 (0.168 g, 1.613 mmol)의 혼합물을 환류에서 1시간 동안 가열하였다. 모든 휘발물질을 제거하고, 잔류물을 포화 NaHCO3과 Et2O 사이에 분배시켰다. 수성 상을 pH < 3일 때까지 37% HCl로 산성화시키고, AcOEt로 추출하였다. 유기 층을 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고, 증발시켜 (E)-3-(2,4-디플루오로-3-히드록시페닐)아크릴산 (280 mg)을 연한 갈색 고체로 수득하였다. 화합물은 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 12.51 (bs, 1H), 10.43 (s, 1H), 7.58 (d, J=1 6.14 Hz, 1H), 7.29 (td, J=8.29, 6.02 Hz, 1H), 7.03-7.20 (m, 1H), 6.52 (d, J=16.14 Hz, 1H).
실시예 22
상응하는 (E)-3-(3-히드록시- 페닐 )-아크릴산으로부터의 치환된 (E)-3-(3- 아세톡시 - 페닐 )-아크릴산의 제조
Figure 112011038877098-pct00273
실시예 8에 기재된 방법에 따라, 적합한 아크릴산을 아세트산 무수물로 커플링시켜 하기 화합물을 제조하였다:
(241) (E)-3-(3- 아세톡시 -4- 클로로 - 페닐 )-아크릴산
Figure 112011038877098-pct00274
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 12.48 (bs, 1H), 7.71 (d, J= 1.17 Hz, 1H), 7.64 (dd, J= 8.51 Hz, J= 1.76 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 7.63 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 16.14 Hz, 1H), 6.58 (d, J= 15.85 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H).
(ES+) [M+H]+: 241.
(242) (E)-3-(3- 아세톡시 -2- 클로로 -4- 메톡시 - 페닐 )-아크릴산
Figure 112011038877098-pct00275
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 12.51 (bs, 1H), 7.87 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 15.85 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 9.10 Hz, 1H), 6.55 (d, J= 15.85 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).
(ES+) [M+H]+: 271.
(243) (E)-3-(3- 아세톡시 -2,4- 디플루오로 - 페닐 )-아크릴산
Figure 112011038877098-pct00276
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 12.61 (bs, 1H), 7.85 (td, J=8.62, 6.24 Hz, 1H), 7.59 (d, J=16.14 Hz, 1H), 7.36 (td, J=9.17, 1.83 Hz, 1H), 6.61 (d, J=16.14 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H).
생물학적 시험
실시예 1
하기 화합물:
1, 2, 6, 7, 8, 17, 19, 21, 25, 28, 32, 39, 40, 41, 42, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 55, 58, 59, 62, 64, 65, 71, 72, 78, 79, 81, 141, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 153, 154, 157, 158, 159, 162, 163, 166, 169, 170, 171, 172, 173, 183.
상기 약리학 부분에 기재된 방법에 따른 칼슘 보유 용량 (CRC) 분석에서 1 μM 농도로 스크리닝한 결과 상기 화합물은 2 이상의 CRC 효능 값으로 MPTP에 대한 강한 억제 효과를 나타내었다.

Claims (15)

  1. 화학식 (I)의 화합물 및 그의 이성질체, 및 약제학상 허용가능한 그의 염.
    Figure 112015125220822-pct00277

    <화학식 I>
    상기식에서,
    W는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    a는 0, 1, 2, 또는 3이고;
    R 및 R'은 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로, 수소, 할로겐, (C1-C3)알콕시, (C1-C2)할로알콕시, (C1-C2)할로알킬, NR1R2, CN, SO2NH2, 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R"은 할로겐, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, (C1-C3)알콕시알킬, (C1-C2)할로알콕시, (C1-C2)할로알킬, NR3R4, 또는 (CH2)n-X-(CH2)m-Q로부터 독립적으로 선택되고;
    여기서,
    n, m은 독립적으로, 0, 1, 또는 2이고;
    X는 직접 결합, O, S, NH, N(C1-C3)알킬이고;
    Q는 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 또는 시클로
    알킬이고;
    R1, R2, R3, 및 R4는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로, 수소 원자, (C1-C3)알킬이거나, 또는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, R1-N-R2 및 R3-N-R4는 하기 화학식의 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
    Figure 112015125220822-pct00278

    여기서,
    R5는 수소 원자 또는 (C1-C3)알킬기이고;
    단, (E)-3-(3-히드록시페닐)-N-[4-[[4-[[(E)-3-(3-히드록시페닐)프로프-2-에노일]아미노]페닐]메틸]페닐]-아크릴아미드는 제외되며,
    W가 페닐인 경우, a는 0가 아니고;
    W가 페닐이고 R이 수소인 경우, R"은 염소, 메틸, 이소프로필, CF3 또는 NH2 는 제외되며;
    W가 인다졸-5-일 또는 피리드-2-일인 경우, R은 수소, (C1-C3)알콕시는 제외된다.
  2. 제 1항에 있어서,
    W가 1 또는 2개의 그룹 R"에 의해 치환된 페닐 고리이고;
    R이 할로겐, (C1-C3)알콕시, 또는 (C1-C3)알킬이고;
    R'이 수소이고;
    R"이 할로겐, (C1-C3)알콕시알킬, (C1-C2)할로알킬, 또는 (CH2)n-X-(CH2)m-Q로부터 독립적으로 선택되고, 여기서,
    n이 0 또는 1이고;
    m이 0 또는 1이고;
    X가 O, S, NH, N(C1-C3)알킬이고;
    Q가 아릴 또는 헤테로아릴인,
    화합물 및 그의 이성질체, 및 약제학상 허용가능한 그의 염.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    R이 불소, 메톡시, 또는 메틸이고;
    R"이 할로겐 또는 (CH2)n-X-(CH2)m-Q이고, 여기서,
    n 및 m이 그의 합 (n + m)이 1과 동일하도록 선택되고;
    X가 O이고;
    Q가 아릴 또는 헤테로아릴인,
    화합물 및 그의 이성질체, 및 약제학상 허용가능한 그의 염.
  4. 제 1항에 있어서,
    W가 1 또는 2 개의 그룹 R"에 의해 임의로 치환된 비시클릭 아릴 또는 비시클릭 헤테로아릴 고리이고;
    R이 할로겐, (C1-C3)알콕시, 또는 (C1-C3)알킬이고;
    R'이 수소이고;
    R"이 할로겐, (C1-C2)할로알킬, 4-(C1-C3)알킬피페라진-1-일 또는 (CH2)n-X-(CH2)m-Q로부터 독립적으로 선택되고, 여기서,
    n이 0 또는 1이고;
    m이 O 또는 1이고;
    X가 O, S, NH, N(C1-C3)알킬이고;
    Q가 아릴 또는 헤테로아릴인,
    화합물 및 그의 이성질체, 및 약제학상 허용가능한 그의 염.
  5. 제 1항 또는 제 4항에 있어서,
    W가 하나의 그룹의 (CH2)n-X-(CH2)m-Q에 의해 치환되지 않거나 또는 치환된 비시클릭 아릴 또는 비시클릭 헤테로아릴 고리이고, 여기서,
    n 및 m이 그의 합 (n + m)이 1과 동일하도록 선택되고;
    X가 O이고;
    Q가 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    또한 염소, 브롬, (C1-C2)할로알킬, 4-(C1-C3)알킬피페라진-1-일로부터 선택된 두번째 그룹의 R"에 의해 임의로 치환되고;
    R이 불소, 메톡시, 또는 메틸인,
    화합물 및 그의 이성질체, 및 약제학상 허용가능한 그의 염.
  6. 제 1항에 있어서, 하기 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 임의로는 그의 약제학상 허용가능한 그의 염의 형태인 화학식 (I)의 화합물 및 그의 이성질체, 및 약제학상 허용가능한 그의 염.
    (E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-나프탈렌-1-일-아크릴아미드;
    (E)-N-(2-벤질옥시-페닐)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아크릴아미드;
    (E)-N-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-(3-클로로-2-메톡시-페닐)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-(3,4-디클로로-페닐)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-(2,3-디클로로-페닐)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-(3 -벤질아미노-페닐)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-[3-(벤질-메틸-아미노)-페닐]-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-[2-클로로-3-(피리딘-4-일메톡시)-페닐]-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-아크릴아미드 히드로클로라이드;
    (E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-{3-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-페닐}- 아크릴아미드;
    (E)-N-(3-벤질옥시-2-클로로-페닐)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-(2-벤질옥시-3-클로로-페닐)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-(1-벤질-1H-인돌-4-일)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-[3-클로로-2-(피리딘-4-일메톡시)-페닐]-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-[4-클로로-3-(피리딘-4-일메톡시)-페닐]-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-(1-메틸-1H-인돌-4-일)-아크릴아미드;
    (E)-N-(1-벤질-1H-인돌-7-일)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-[3-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일메톡시)- 페닐]-아크릴아미드;
    (E)-3-(4-플루오로-3-히드록시-페닐)-N-(2-페녹시메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-[3-(1H-이미다졸-4-일메톡시)-페닐]-아크릴아미드 히드로클로라이드;
    (E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-[3-(피리딘-4-일옥시메틸)-페닐]-아크릴아미드 히드로클로라이드;
    (E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-(3-옥사졸-5-일-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-인단-1-일-아크릴아미드;
    (E)-N-(2-벤질술파닐-페닐)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-아크릴아미드 히드로클로라이드;
    (E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-(2-페녹시메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-벤즈옥사졸-4-일-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-(1-벤질-1H-벤즈이미다졸-4-일)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-일)-아크릴아미드 히드로클로라이드;
    (E)-N-(1-벤질-1H-인다졸-7-일)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-(1-메틸-1H-벤조트리아졸-4-일)-아크릴아미드;
    (E)-N-(1-벤질-1H-인다졸-4-일)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-아크릴아미드 히드로클로라이드;
    (E)-N-(2-벤질-2H-인다졸-7-일)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-(2-메틸-2H-인다졸-7-일)-아크릴아미드;
    (E)-N-[3-(2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일메톡시)-페닐]-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-[3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메톡시)- 페닐]-아크릴아미드;
    (E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-[2-(3-메톡시-페녹시메틸)-페닐]-아크릴아미드;
    (E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-[2-(2-메톡시-페녹시메틸)-페닐]-아크릴아미드;
    (E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-[2-(4-메톡시-페녹시메틸)-페닐]-아크릴아미드;
    (E)-N-(2-시클로부톡시메틸-페닐)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-[2-(피리딘-4-일옥시메틸)-페닐]-아크릴아미드 히드로클로라이드;
    (E)-N-[2-(4-플루오로-페녹시메틸)-페닐]-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-[2-(4-이미다졸-1-일-페녹시메틸)-페닐]-아크릴아미드;
    (E)-N-[2-(2-플루오로-페녹시메틸)-페닐]-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-(2-메톡시메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-[2-(3-플루오로-페녹시메틸)-페닐]-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-(3-브로모-페닐)-3-(4-플루오로-3-히드록시-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-(2-벤질옥시-페닐)-3-(4-플루오로-3-히드록시-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-(2,3-디클로로-페닐)-3-(4-플루오로-3-히드록시-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-(1-벤질-1H-인돌-7-일)-3-(4-플루오로-3-히드록시-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-(3-플루오로-페닐)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-(3-클로로-페닐)-3-(3-히드록시-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-(3-클로로-페닐)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-(2-클로로-페닐)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-(4-클로로-페닐)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-(3-요오도-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-(3-브로모-페닐)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-(3-이소프로폭시-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-(3-페녹시-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-(3-벤질옥시-페닐)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-(3-메톡시-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-[3-(피리딘-4-일메톡시)-페닐]-아크릴아미드;
    (E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-[3-(1-메틸-피페리딘-3-일메톡시)-페닐]-아크릴아미드;
    (E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-[3-(피리딘-4-일옥시)-페닐]-아크릴아미드;
    (E)-N-(3,5-디클로로-페닐)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]- 아크릴아미드;
    (E)-N-(4-벤질옥시-페닐)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-(3-클로로-페닐)-3-(3-히드록시-4-메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-3-(4-플루오로-3-히드록시-페닐)-N-나프탈렌-1-일-아크릴아미드;
    (E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-(4-메톡시-피리미딘-2-일)-아크릴아미드;
    (E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-[3-(1H-테트라졸-5-일메톡시)-페닐]-아크릴아미드;
    (E)-N-(3-클로로-페닐)-3-(4-플루오로-3-히드록시-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-(2-페네틸옥시-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-[2-(피리딘-4-일메톡시)-페닐]-아크릴아미드 히드로클로라이드;
    (E)-3-(4-플루오로-3-히드록시-페닐)-N-[3-(피리딘-4-일메톡시)-페닐]-아크릴아미드 히드로클로라이드;
    (E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-[3-(피리딘-4-일메틸술파닐)-페닐]-아크릴아미드 히드로클로라이드;
    (E)-N-1,3-벤조디옥솔-5-일-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-(1-메틸-1H-인다졸-7-일)-아크릴아미드;
    (E)-N-(4-에톡시-1-메틸-1H-인다졸-7-일)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐]-아크릴아미드;
    (E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)-아크릴아미드;
    (E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-[3-(5-메틸-푸란-2-일메톡시)-페닐]- 아크릴아미드;
    (E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-[3-(피리딘-3-일메톡시)-페닐]-아크릴아미드;
    (E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-(3-페네틸옥시-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-[3-(피리딘-2-일메톡시)-페닐]-아크릴아미드;
    (E)-N-(5-클로로-2-페녹시메틸-페닐)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-페녹시메틸-페닐]-아크릴아미드 히드로클로라이드;
    (E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-[2-(3-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-페닐]-아크릴아미드;
    (E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-[2-(3-클로로-페녹시메틸)-페닐]-아크릴아미드;
    (E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-[2-(4-모르폴린-4-일메틸-페녹시메틸)-페닐]-아크릴아미드 히드로클로라이드;
    (E)-3-(4-플루오로-3-히드록시-페닐)-N-{2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)- 페녹시메틸]-페닐}-아크릴아미드 트리플루오로아세테이트;
    (E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-[2-(2-트리플루오로메틸-페녹시메틸)- 페닐]-아크릴아미드;
    (E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-{2-[3-(피페리딘-4-일옥시)-페녹시메틸]-페닐}-아크릴아미드;
    (E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-{2-[4-(피페리딘-4-일옥시)-페녹시메틸]-페닐}-아크릴아미드 히드로클로라이드;
    (E)-3-(4-클로로-3-히드록시-페닐)-N-{2-[3-(피페리딘-4-일옥시)-페녹시메틸]-페닐}-아크릴아미드;
    (E)-3-(3 -히드록시-4-메톡시-페닐)-N-{2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-페녹시메틸]-페닐}-아크릴아미드;
    (E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-{2-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)- 페녹시메틸-페닐}-아크릴아미드;
    (E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-{2-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-페녹시메틸]-페닐}-아크릴아미드 히드로클로라이드;
    (E)-3-(4-클로로-3-히드록시-페닐)-N-(3-클로로-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-{2-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페녹시메틸]-페닐}-아크릴아미드;
    (E)-3-(2-클로로-3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-(3-클로로-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-3-(4-플루오로-3-히드록시-페닐)-N-[3-(피리딘-4-일메틸술파닐)-페닐]- 아크릴아미드;
    (E)-N-(1-벤질-1H-인다졸-7-일)-3-(4-플루오로-3-히드록시-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-{2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-페녹시메틸]-페닐}-아크릴아미드 히드로클로라이드;
    (E)-N-(3-벤질-3H-벤조이미다졸-4-일)-3-(4-플루오로-3-히드록시-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-[2-(4-트리플루오로메틸-페녹시메틸)- 페닐]-아크릴아미드;
    (E)-N-[2-(2-클로로-페녹시메틸)-페닐]-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-[1-(4-이미다졸-1-일-벤질)-1H-인돌-7-일]-아크릴아미드;
    (E)-3-(4-플루오로-3-히드록시-페닐)-N-[1-(4-이미다졸-1-일-벤질)-1H-인돌-7-일]-아크릴아미드;
    (E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-{2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일메틸)-페녹시메틸]-페닐}-아크릴아미드;
    (E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-{2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페녹시메틸]-페닐}-아크릴아미드 히드로클로라이드;
    (E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-{2-[4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페녹시메틸]-페닐}-아크릴아미드 히드로클로라이드;
    (E)-N-(1-벤질-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-7-일)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-(3-클로로-나프탈렌-1-일)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-[2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일옥시메틸)- 페닐]-아크릴아미드;
    (E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-[2-(3-피페라진-1-일-페녹시메틸)-페닐]-아크릴아미드;
    (E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-[1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일메틸)-1H- 인돌-7-일]-아크릴아미드;
    (E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-[1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일메틸)-1H-인돌-7-일]-아크릴아미드;
    (E)-3-(3-히드록시-페닐)-N-(2-페녹시메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-(3-클로로-페닐)-3-(2,4-디플루오로-3-히드록시-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페녹시메틸)- 페닐]-아크릴아미드 히드로클로라이드;
    (E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-{2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페녹시메틸]-페닐}-아크릴아미드;
    (E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-[2-(4-피페리딘-1-일메틸-페녹시메틸)- 페닐]-아크릴아미드 트리플루오로아세테이트;
    (E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-{1-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤질]-1H-인돌-7-일}-아크릴아미드;
    (E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-{2-[2-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-페녹시메틸]-페닐}-아크릴아미드;
    (E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-{2-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-페녹시메틸]-페닐}-아크릴아미드;
    (E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-{2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페녹시메틸]-페닐}-아크릴아미드 트리플루오로아세테이트;
    (E)-3-(4-플루오로-3-히드록시-페닐)-N-[2-(4-이미다졸-1-일-페녹시메틸)-페닐]-아크릴아미드;
    (E)-3-(2,4-디플루오로-3-히드록시-페닐)-N-{2-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-페녹시메틸]-페닐}-아크릴아미드;
    (E)-3-(2-클로로-3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-{2-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-페녹시메틸]-페닐}-아크릴아미드;
    (E)-N-(3-클로로-페닐)-3-(4-시아노-3-히드록시-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-3-(4-시아노-3-히드록시-페닐)-N-{2-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-페녹시메틸]-페닐}-아크릴아미드;
    (E)-3-(2,4-디플루오로-3-히드록시-페닐)-N-{2-[3-(피페리딘-4-일옥시)-페녹시메틸]-페닐}-아크릴아미드;
    (E)-3-(2,4-디플루오로-3-히드록시-페닐)-N-{2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-페녹시메틸]-페닐}-아크릴아미드;
    (E)-3-(2,4-디플루오로-3-히드록시-페닐)-N-{2-[4-(피페리딘-4-일옥시)-페녹시메틸]-페닐}-아크릴아미드;
    (E)-3-(2-클로로-3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-{2-[3-(피페리딘-4-일옥시)- 페녹시메틸]-페닐}-아크릴아미드;
    (E)-3-(4-시아노-3-히드록시-페닐)-N-{2-[3-(피페리딘-4-일옥시)-페녹시메틸]-페닐}-아크릴아미드;
    (E)-3-(4-시아노-3-히드록시-페닐)-N-{2-[4-(1-메틸-피페리딘-4~일옥시)-페녹시메틸]-페닐}-아크릴아미드;
    (E)-N-(3-벤질-3H-벤조이미다졸-4-일)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-[2-(4-클로로-페녹시메틸)-페닐]-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-(3-클로로-페닐)-3-(3-히드록시-4-술파모일-페닐)-아크릴아미드;
    나트륨 (E)-5-(3-(3-클로로페닐아미노)-3-옥소프롭-1-엔일)-2-메톡시페닐 포스페이트;
    (E)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-N-[1-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸)-1H- 인돌-7-일]-아크릴아미드;
    (E)-N-(3-클로로-페닐)-3-(4-아미노-3-히드록시-페닐)-아크릴아미드.
  7. (a) 화학식 (II)의 히드록시신남산을 히드록실 보호제와 반응시켜, 화학식 (III)의 상응하는 보호된 화합물을 제공하는 단계,
    Figure 112015125220822-pct00288

    (b) 화학식 (III)의 화합물의 카르복실 잔기를 아미드화를 위해 활성화시켜 화학식 (V)의 화합물을 제공하는 단계,
    <화학식 V>
    Figure 112015125220822-pct00289

    (C) 화학식 (IV)의 아미노 화합물을 화학식 (V)의 화합물로 아실화시켜 화학식 (VI)의 화합물을 제공하는 단계,
    Figure 112015125220822-pct00290

    (d) 화학식 (VI)의 화합물로부터 보호기 PG를 제거하여 화학식 (I)의 화합물을 얻는 단계를 포함하는, 제 1항에 따른 화학식(I)의 화합물의 제조방법.
    (상기 식에서 R, R', R", W, a는 제 1항에서 정의된 바와 같고, PG는 히드록실 보호제로부터 유래된 보호기이며, LG는 할로겐 원자이다.)
  8. (a) 제 7항에서 정의된 바와 같은 화학식 (II)의 화합물의 카르복실 잔기를 아미드화를 위해 활성화시켜 화학식 (Va)의 화합물을 제공하는 단계,
    <화학식 Va>
    Figure 112015125220822-pct00291

    (b) 제 7항에서 정의된 바와 같은 화학식 (IV)의 아미노 화합물을 상기 화학식 (Va)의 화합물로 아실화시켜 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는, 제 1항에 따른 화학식(I)의 화합물의 제조방법.
    Figure 112015125220822-pct00292

    (상기 식에서 R, R', R", W, a는 제 1항에서 정의된 바와 같고, LG는 할로겐 원자이다.)
  9. (a) 화학식 (VII)의 아미노 화합물을 제 7항에서 정의된 바와 같은 화학식 (V)의 화합물로 아실화시켜, 화학식 (VIII)의 화합물을 제공하는 단계,
    Figure 112015125220822-pct00293

    (b) 화학식 (VIII)의 화합물을 화학식 (IX)의 화합물로 알킬화시켜, 화학식 (X)의 화합물을 제공하는 단계,
    Figure 112015125220822-pct00294

    (C) 상기 정의된 바와 같은 화학식 (X)의 화합물로부터 보호기를 제거하여, 화학식 (Ia)의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는, 화학식(Ia)의 화합물의 제조방법.
    Figure 112015125220822-pct00295

    (상기 식에서 R, R', R", W, m, Q는 제 1항에서 정의된 바와 같고, a는 0, 1 또는 2이고, X는 O 또는 S이고, Y는 임의의 적합한 이탈기 또는 히드록시기이며, PG는 히드록실 보호제로부터 유래된 보호기이며, LG는 할로겐 원자이다.)
  10. 제 7항 또는 제 8항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물을 그의 약제학상 허용가능한 염으로 전환하는 단계를 추가로 포함하는 제조방법.
  11. 제 9항에 있어서, 화학식 (Ia)의 화합물을 그의 약제학상 허용가능한 염으로 전환하는 단계를 추가로 포함하는 제조방법.
  12. 제 1항에 따른 화학식 (I)의 화합물, 이의 이성질체, 및 이의 약제학상 허용가능한 염으로부터 선택된 하나 이상의 화합물을 포함하는, 허혈/재관류 손상, 퇴행성 및 신경퇴행성 질환으로부터 선택된 질환의 예방 및/또는 치료용 약학적 조성물.
  13. 제 1항에 따른 화학식 (I)의 화합물, 이의 이성질체, 및 이의 약제학상 허용가능한 염으로부터 선택된 하나 이상의 화합물을 포함하는, 급성 심근 경색증, 심부전증, 기관 허혈, 허혈성 및 외상성 뇌 손상, 듀센형 근이영양증, 울리히 선천적 근위축증, 벤삼 근이영양증, 근위축성 측색 경화증, 헌팅턴 질병, 알츠하이머 질병, 파킨슨스 질병, 당뇨병 타입 I 및 타입 II, 당뇨병 합병증, 고혈당 조직 손상, 저혈당 조직 손상, 담즙 분비 중지, 또는 알코올-유도 손상의 예방 및/또는 치료용 약학적 조성물.
  14. 삭제
  15. 삭제
KR1020117011830A 2008-10-27 2009-09-23 미토콘드리아 투과 전이의 억제제로서 유용한 아크릴아미도 유도체 KR101631342B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP08018742A EP2179984A1 (en) 2008-10-27 2008-10-27 Acrylamido derivatives useful as inhibitors of the mitochondrial permeability transition
EP08018742.0 2008-10-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20110089852A KR20110089852A (ko) 2011-08-09
KR101631342B1 true KR101631342B1 (ko) 2016-06-16

Family

ID=40379729

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020117011830A KR101631342B1 (ko) 2008-10-27 2009-09-23 미토콘드리아 투과 전이의 억제제로서 유용한 아크릴아미도 유도체

Country Status (23)

Country Link
US (2) US8470831B2 (ko)
EP (2) EP2179984A1 (ko)
JP (2) JP5670338B2 (ko)
KR (1) KR101631342B1 (ko)
CN (1) CN102264693B (ko)
AU (1) AU2009309378B2 (ko)
BR (1) BRPI0920506A2 (ko)
CA (1) CA2741433C (ko)
CL (1) CL2011000903A1 (ko)
DK (1) DK2349982T3 (ko)
EA (1) EA020320B1 (ko)
ES (1) ES2552051T3 (ko)
HK (1) HK1164274A1 (ko)
HU (1) HUE026249T2 (ko)
IL (1) IL212250A (ko)
MX (1) MX2011004363A (ko)
NZ (1) NZ592224A (ko)
PL (1) PL2349982T3 (ko)
PT (1) PT2349982E (ko)
SI (1) SI2349982T1 (ko)
UA (1) UA105018C2 (ko)
WO (1) WO2010049768A1 (ko)
ZA (1) ZA201103047B (ko)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX352516B (es) * 2006-07-05 2017-04-06 Fibrotech Therapeutics Pty Ltd Compuestos terapeuticos.
EP2220028B1 (en) * 2007-12-21 2016-03-09 Fibrotech Therapeutics PTY LTD Halogenated analogues of anti-fibrotic agents
EP2179984A1 (en) * 2008-10-27 2010-04-28 Congenia S.r.l. Acrylamido derivatives useful as inhibitors of the mitochondrial permeability transition
JP5904944B2 (ja) 2009-10-22 2016-04-20 フィブロテック セラピューティクス プロプライエタリー リミテッド 縮合環類似体の抗線維症剤
WO2012008549A1 (ja) * 2010-07-15 2012-01-19 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
EP2725011B1 (en) * 2011-06-24 2021-10-27 Tokyo Ohka Kogyo Co., Ltd. Novel base generator and adhesion enhancer
JP5797476B2 (ja) * 2011-06-24 2015-10-21 株式会社ダイセル 不飽和カルボン酸アミド組成物の製造方法
US20150182546A1 (en) * 2013-03-15 2015-07-02 Mitochondrial Concepts Llc Therapeutic agent for enhancing mitochondrial function
WO2015191533A1 (en) * 2014-06-13 2015-12-17 East Carolina University Methods of using carnosinol and analogs thereof
EP2993175A1 (en) 2014-09-05 2016-03-09 IEO - Istituto Europeo di Oncologia Srl Thienopyrroles as histone demethylase inhibitors
CN105601540B (zh) * 2016-04-01 2017-09-29 南阳师范学院 一种4‑氨基甲酸酯‑3‑甲氧基肉桂酸苯酰胺类化合物及其制备方法和用途
WO2018069904A1 (en) * 2016-10-14 2018-04-19 Universidade Do Porto Hydroxycinnamic derivatives, methods and uses thereof
EP3565806B1 (en) * 2017-01-06 2022-03-02 Rivus Pharmaceuticals, Inc. Novel phenyl derivatives
US11014873B2 (en) 2017-02-03 2021-05-25 Certa Therapeutics Pty Ltd. Anti-fibrotic compounds
GB202013728D0 (en) 2020-09-01 2020-10-14 Nrg Therapeutics Ltd Novel compounds
GB202013731D0 (en) 2020-09-01 2020-10-14 Nrg Therapeutics Ltd Novel cmpounds
GB202202921D0 (en) 2022-03-02 2022-04-13 Nrg Therapeutics Ltd Novel compounds
GB202300833D0 (en) 2023-01-19 2023-03-08 Nrg Therapeutics Ltd Novel compounds

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002079144A1 (de) 2001-03-30 2002-10-10 Wella Aktiengesellschaft (p-amino-hydroxyphenyl)-acrylamid-derivate und diese verbindungen enthaltende färbemittel

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2832268A1 (de) * 1978-07-22 1980-01-31 Bayer Ag Pseudotrisaccharide
JP3168915B2 (ja) * 1995-05-25 2001-05-21 田辺製薬株式会社 医薬組成物
WO1997031900A1 (fr) * 1996-02-29 1997-09-04 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'imidazole et inhibiteur d'epaississement de la paroi vasculaire
JP5278983B2 (ja) * 1999-11-17 2013-09-04 塩野義製薬株式会社 アミド化合物の新規用途
US7217722B2 (en) * 2000-02-01 2007-05-15 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Nitrogen-containing compounds having kinase inhibitory activity and drugs containing the same
AU2001241128A1 (en) 2000-03-14 2001-09-24 Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd. Novel amide compounds
US6414013B1 (en) * 2000-06-19 2002-07-02 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Thiophene compounds, process for preparing the same, and pharmaceutical compositions containing the same background of the invention
US7429593B2 (en) * 2001-09-14 2008-09-30 Shionogi & Co., Ltd. Utilities of amide compounds
MXPA04005427A (es) 2001-12-10 2005-04-19 Amgen Inc Ligandos de receptor vainilloide y su uso en tratamientos.
JP4239463B2 (ja) * 2002-04-09 2009-03-18 大正製薬株式会社 ３−トリフルオロメチルアニリド誘導体
US7482488B2 (en) 2002-08-29 2009-01-27 Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education Aryl and heteroaryl propene amides, derivatives thereof and therapeutic uses thereof
US7585997B2 (en) * 2003-12-31 2009-09-08 Chesterford Enterprises Limited Compounds and compositions for treating dysproliferative diseases, and methods of use thereof
US7671077B2 (en) * 2004-07-19 2010-03-02 Leu-Fen Hou Lin Neuroprotective small organic molecules, compositions and uses related thereto
CA2594860A1 (en) * 2005-01-14 2006-07-20 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Cinnamide and hydrocinnamide derivatives with raf-kinase inhibitory activity
AU2006218404A1 (en) * 2005-03-03 2006-09-08 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. N-phenyl benzamide derivatives as sirtuin modulators
WO2008028314A1 (fr) * 2006-08-07 2008-03-13 Lotus Pharmaceutical Co., Ltd. Dérivés de catéchol, composition et application associées
EP2179984A1 (en) * 2008-10-27 2010-04-28 Congenia S.r.l. Acrylamido derivatives useful as inhibitors of the mitochondrial permeability transition

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002079144A1 (de) 2001-03-30 2002-10-10 Wella Aktiengesellschaft (p-amino-hydroxyphenyl)-acrylamid-derivate und diese verbindungen enthaltende färbemittel

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
논문 Agra Univ. J. Research, Vol. 4, 1955
논문 Biochem. Pharmacol., Vol. 72, 2006
논문 Ricerca Scientifica, Vol. 39, 1969

Also Published As

Publication number Publication date
US20110195977A1 (en) 2011-08-11
ZA201103047B (en) 2011-12-28
EA201170607A1 (ru) 2011-12-30
US8470831B2 (en) 2013-06-25
IL212250A (en) 2015-11-30
JP5670338B2 (ja) 2015-02-18
US20130245019A1 (en) 2013-09-19
AU2009309378A1 (en) 2010-05-06
EA020320B1 (ru) 2014-10-30
ES2552051T3 (es) 2015-11-25
PL2349982T3 (pl) 2016-02-29
JP2015003921A (ja) 2015-01-08
IL212250A0 (en) 2011-06-30
HUE026249T2 (en) 2016-06-28
CL2011000903A1 (es) 2011-11-11
EP2349982A1 (en) 2011-08-03
CN102264693A (zh) 2011-11-30
MX2011004363A (es) 2012-01-20
EP2349982B1 (en) 2015-08-05
UA105018C2 (uk) 2014-04-10
WO2010049768A1 (en) 2010-05-06
DK2349982T3 (en) 2015-11-02
CN102264693B (zh) 2016-01-27
HK1164274A1 (zh) 2012-09-21
EP2179984A1 (en) 2010-04-28
JP2012506852A (ja) 2012-03-22
BRPI0920506A2 (pt) 2016-09-27
KR20110089852A (ko) 2011-08-09
NZ592224A (en) 2012-09-28
CA2741433C (en) 2016-08-23
SI2349982T1 (sl) 2015-12-31
US8669261B2 (en) 2014-03-11
PT2349982E (pt) 2015-11-23
AU2009309378B2 (en) 2014-01-16
CA2741433A1 (en) 2010-05-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101631342B1 (ko) 미토콘드리아 투과 전이의 억제제로서 유용한 아크릴아미도 유도체
US6960601B2 (en) Preparation and use of imidazole derivatives for treatment of obesity
JP7470046B2 (ja) ６－アミノイソキノリンのモノ酸塩及びその使用
JP6301842B2 (ja) 複素環アミド誘導体及びそれを含有する医薬
US20040267028A1 (en) Preparation and use of pyrrole derivatives for treating obesity
US11236078B2 (en) Heterocyclic inhibitors of the sodium channel
AU715493B2 (en) Selective beta 3 adrenergic agonists
US10882837B2 (en) Amide compounds and use thereof
WO2005030754A1 (en) Indole or quinoline derivatives as non-pepticid npy y2 receptor inhibitors useful for the treatment of anxiolytic and depressive disorders and obesity
KR20010031839A (ko) 한 개의 질소원자를 함유하는 5, 6 또는 7원헤테로사이클릭 환으로 치환된 이미다조일알킬
KR20060067738A (ko) 바닐로이드 수용체의 길항제로서 강력한 진통효과를나타내는 신규한 ｎ-아릴아마이드 유도체 및 이를함유하는 약제학적 조성물
KR20190126525A (ko) 신규 소듐채널 저해 화합물, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 소듐채널 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
AU2002343423A1 (en) Imidazole-4-carboxamide derivatives, preparation and use thereof for treatment of obesity

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant