JP2005508384A - イミダゾール−４−カルボキシアミド誘導体、それらの製造及び肥満の処置のための使用 - Google Patents
イミダゾール−４−カルボキシアミド誘導体、それらの製造及び肥満の処置のための使用 Download PDFInfo
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Abstract
【化１】
本発明は、食欲を抑制し、体重減量を誘導することが見出された式Ｉの置換イミダゾール誘導体に関する。本発明は該化合物の合成法、該化合物を含む製薬学的組成物ならびに体重減量を誘導するため及び肥満及び肥満−関連障害の処置のためのそのような組成物の使用法も提供する。
本発明は、食欲を抑制し、体重減量を誘導することが見出された式Ｉの置換イミダゾール誘導体に関する。本発明は該化合物の合成法、該化合物を含む製薬学的組成物ならびに体重減量を誘導するため及び肥満及び肥満−関連障害の処置のためのそのような組成物の使用法も提供する。
Description
【技術分野】
【０００１】
本出願は２００１年９月２４日に申請された米国暫定出願出願番号第６０／３２４，４７３号の利益を請求し、その記載事項は引用することによりそのすべてが本明細書の内容となる。
【０００２】
発明の分野
本発明は製剤の分野、特に肥満処置の分野に関する。さらに特定的に、本発明は肥満及び肥満−関連障害の処置においてならびに体重減量薬（ｗｅｉｇｈｔ−ｌｏｓｓ ａｇｅｎｔｓ）および体重−調節薬として有用なある種のイミダゾール化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
除脂肪体重に対する体脂肪の過剰として定義される肥満は、アテローム硬化症、高血圧、糖尿病、発作、肺塞栓症、睡眠無呼吸及びガンのような複数の生命を脅かす可能性のある疾患に関する十分に確立された危険因子である。さらにそれは、呼吸器疾患、変形性関節症、骨そしょう症、胆嚢疾患及び異常脂肪血症のような多数の慢性状態を複雑にする。この問題の極悪さは、死亡率が体重の増加と共に増加することに最も良く反映される。３千５百万人のアメリカ人に見られるように、肥満度指数（ＢＭＩ）が３０ｋｇ／ｍ２を超えると、すべての原因の死亡率の５０％より多くが肥満−関連状態に帰せられる（非特許文献１）。年当たり３００，０００を超える死亡に寄与することにより、肥満はおそらく予防可能な死亡の最も普通の原因としての喫煙のみに次いで２番目を占める（非特許文献２）。この問題の破壊的な医学的結果に伴って、合衆国における健康管理システムに置かれる過酷な財政的重荷がある。中年人口の３０〜５０％が肥満であると考えられる得ると見積もられている（非特許文献３）。肥満及びそれに関連する病気の医学的支出及び収入の損失からの経済的衝撃は、１年当たり６百８０億ドルより多いと報告されている（非特許文献４）。この数字は体重減量食品、製品及びプログラムに費やされる年当たり３百ドルより多くを含んでいない（非特許文献５）。
【０００４】
体脂肪の蓄積又は保持はカロリー摂取への直接の関連を有する。従って包括的処置プログラムは、カロリー摂取を低下させるための行動の修正及び無数のシステムを用いる身体的活動の増加に集中した。これらの方法は限られた有効性を有し且つ９５％を超える常習率を伴う（非特許文献６）。
【０００５】
肥満は特別な薬剤、例えば食欲抑制薬を肥満の患者に投与することによつても処置されてきた。しかしながら、デキストロアンフェタミン（ｄｅｘｔｒｏａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）、非−アンフェタミン薬フェンテルミン（ｐｈｅｎｔｅｒｍｉｎｅ）及びフェンフルラミン（ｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）の組み合わせ（Ｐｈｅｎ−Ｆｅｎ）及びデクスフェンフルラミン（ｄｅｘｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）（Ｒｅｄｕｘ）のみのような食欲抑制薬は重大な副作用を伴う。オレストラ（ｏｌｅｓｔｒａ）（ＯＬＥＡＮＲ、鉱油又はネオペンチルエステル（特許文献１を参照されたい））のような不消化材料は食物脂肪のための代替物として提案された。ガルシニア酸（ｇａｒｃｉｎｉａ ａｃｉｄ）及びその誘導体は、脂肪酸合成を妨げることにより肥満を処置するとして記載されている。膨潤可能な架橋ビニルピリジン樹脂は、非−栄養的なかさを与える機構を介した食欲抑制物質として記載されている（例えば特許文献２を参照されたい）。
【０００６】
胃区画法（ｇａｓｔｒｉｃ ｐａｒｔｉｔｉｏｎｉｎｇ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ）、空回腸バイパス及び走神経切断のような外科手術的介入も重症の肥満の処置のために開発された（非特許文献７）。これらの外科手術的方法は長期においていくらかより有効であるが、急性危険性−受益性比率は、肥満外科手術についてのＮａｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ（ＮＩＨ）コンセンサス会議に基づく病的に肥満の患者（ＢＭＩ＞４０ｋｇ／ｍ２）のためのこれらの侵襲的方法を留保した（非特許文献８）。従ってこの方法は、体重過剰の患者が顕著に肥満し、伴う合併症に苦しむようにならなければ、そしてそうなるまで、大部分の体重過剰の患者のための代替法ではない。
【０００７】
かくして体重減量を助長する新規な方法及び組成物が緊急に必要である。
【非特許文献１】
Ｌｅｅ著，ＪＡＭＡ，１９９２年，２６８：２０４５−２０４９
【非特許文献２】
ＭｃＧｉｎｎｉｓ著，ＪＡＭＡ，１９９３年，２７０：２２０７−２２１２
【非特許文献３】
Ｋｕｃｚｍａｒｓｋｉ ｅｔ ａｌ．著，ＪＡＭＡ，１９９４年，２７２：２０５−２１１
【非特許文献４】
Ｃｏｌｄｉｔｚ著，Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｎｕｔｒ．，５５：５０３Ｓ−５０７Ｓ
【非特許文献５】
Ｗｏｌｆ著，Ｐｈａｒｍａｃｏｅｃｏｎｏｍｉｃｓ．，１９９４年，５：３４−３７
【非特許文献６】
ＮＩＨ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ Ｐａｎｅｌ，Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．，１９９３年，１１９：７６４−７７０
【特許文献１】
米国特許第２，９６２，４１９号明細書
【特許文献２】
米国特許第２，９２３，６６２号明細書
【非特許文献７】
Ｇｒｅｅｎｗａｙ著，Ｅｎｄｏ．Ｍｅｔａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｎ．Ａｍｅｒ．，１９９６年，２５：１００５−１０２７
【非特許文献８】
ＮＩＨ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ，Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．，１９９１年，１１５：９５６−９６１
【発明の開示】
【０００８】
発明の概略
本発明は、実験室動物において食欲を抑制し且つ体重減量を誘導することが見出された置換イミダゾール誘導体を提供する。本発明は該化合物の合成法、該化合物を含む製薬学的組成物ならびに体重減量を誘導し、肥満及び肥満−関連障害を処置するためのそのような組成物の使用法も提供する。
【０００９】
発明の詳細な記述
本発明は肥満の処置において用途を有する置換イミダゾール誘導体ならびにそれらの製薬学的塩及びエステルに関し、該誘導体は式Ｉ
【００１０】
【化１】
【００１１】
［式中、
Ｒ１及びＲ２は同一もしくは異なり、
場合により１個もしくはそれより多いハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル−アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル−アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ−カルボニル−アミノ又はフェニルで置換されていることができるフェニル基、
（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、
場合により（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ又は１個もしくはそれより多いフッ素で置換されていることができるシクロヘキシル、
場合によりハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル又はシアノで置換されていることができる１−ナフチル又は２−ナフチル、
場合によりフェニル環上で１個もしくはそれより多いハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル又はシアノで置換されていることができるベンジル、
場合によりフッ素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル又はシアノで置換されていることができる５−〜１０−員飽和もしくは不飽和複素環式基ならびに
場合により１個もしくはそれより多いハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ又はフェニルで置換されていることができる５−〜１０−員芳香族単環式もしくは二環式複素環式基
から選ばれ；
Ｒ３は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ベンジル、クロロ又はブロモであり；
Ｘは
【００１２】
【化２】
【００１３】
であり、
ここでＲ４は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ５は
それぞれ場合により１個もしくはそれより多いフェニル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アミノ、ビス［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］−アミノ、１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル、ヒドロキシ−置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はフッ素で置換されていることができる（Ｃ２−Ｃ９）アルキル又は（Ｃ７−Ｃ１１）ビシクロアルキル、
それぞれ場合によりアルキル炭素の１個の上でヒドロキシ、ベンジルオキシ又はヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置換されていることができ且つ場合によりフェニル環上で１個もしくはそれより多いハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ又はニトロで置換されていることができるベンジル、２−フェニル−エチル、ベンゾシクロヘキシル又はベンゾシクロペンチル、
それぞれ場合によりピペリジン又はピロリジン環の窒素原子上で（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ−置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ−置換（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ベンジル又は場合により（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、ニトロ又はハロゲンの１個もしくはそれより多くで置換されていることができるフェニルで置換されていることができるピペリジン−４−イル、ピペリジン−３−イル又はピロリジン−３−イル、
−ＮＲ６Ｒ７
から選ばれ、
ここでＲ６は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ７は（Ｃ１−Ｃ９）アルキル；又は場合により（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ−置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ−置換（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、フェニル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ又はハロゲン原子の１個もしくはそれより多くで置換されていることができるフェニルであるか；あるいは
Ｒ６及びＲ７はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５−〜１０−員飽和もしくは不飽和複素環式環を形成し、それは場合により１個もしくはそれより多い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ−置換（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ−置換（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ベンジル、フェニル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ又はフッ素で置換されていることができるか；
あるいは
Ｒ４及びＲ５はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によりフッ素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アミノ、ビス［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］−アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル−置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ、５−〜１０−員芳香族単環式もしくは二環式複素環式基あるいは場合により１個もしくはそれより多い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ又はハロゲンで置換されていることができるフェニルの１個もしくはそれより多くで置換されていることができる５−〜１０−員飽和もしくは不飽和複素環式基を形成するか；
あるいは
Ｘは
【００１４】
【化３】
【００１５】
であり、
ここでＲ１０は場合により１個もしくはそれより多いフェニル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ又はフッ素原子で置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ９）アルキル又は
場合によりフェニル環上でフェニル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ又はハロゲンの１個もしくはそれより多くで置換されていることができるフェニル、ベンゾシクロヘキシル又はベンゾシクロペンチルである］
を有する。
【００１６】
本発明の他の態様は、
Ｒ１及びＲ２が同一もしくは異なり、
場合により１個もしくはそれより多いハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル−アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ−カルボニル−アミノ又はフェニルで置換されていることができるフェニル基、
（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、
場合により（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ又は１個もしくはそれより多いフッ素で置換されていることができるシクロヘキシル、
場合によりハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル又はシアノで置換されていることができる１−もしくは２−ナフチル、
場合によりフェニル環上で１個もしくはそれより多いハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル又はシアノで置換されていることができるベンジル、
場合によりフッ素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル又はシアノで置換されていることができる５−〜１０−員飽和もしくは不飽和複素環式基ならびに
場合により１個もしくはそれより多いハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ又はフェニルで置換されていることができる５−〜１０−員芳香族単環式もしくは二環式複素環式基
から選ばれ、但しＲ２は非置換４−ピリジル又は非置換４−ピリミジニル基ではなく；
Ｒ３が水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ベンジル、クロロ又はブロモであり；
Ｘが
【００１７】
【化４】
【００１８】
であり、
ここでＲ４は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ５は１個もしくはそれより多い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、フェニル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル又はハロゲンで置換されているフェニル、あるいは
場合により１個もしくはそれより多い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ又はトリフルオロメチルで置換されていることができる５−〜１０−員芳香族単環式もしくは二環式複素環式基
であるか、
あるいは
Ｘが
【００１９】
【化５】
【００２０】
であり、
ここでＲ８は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ９はそれぞれ場合によりフェニル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ又はフッ素の１個もしくはそれより多くで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ９）アルキル又は（Ｃ７−Ｃ１１）ビシクロアルキル基、
フェニル環が場合により（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ又はハロゲンの１個もしくはそれより多くで置換されていることができるベンジル、あるいは
場合によりフェニル環上でフェニル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ又はハロゲンの１個もしくはそれより多くで置換されていることができるフェニル、ベンゾシクロヘキシル又はベンゾシクロペンチルであるか、
あるいは
Ｒ８及びＲ９はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ベンジル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、５−〜１０−員飽和もしくは不飽和複素環式基；あるいは場合により（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ又はハロゲンの１個もしくはそれより多くで置換されていることができるフェニルの１個もしくはそれより多くで置換されていることができる５−〜１０−員飽和もしくは不飽和複素環式基を形成するか；
あるいは
Ｘが
【００２１】
【化６】
【００２２】
であり、
ここでＲ１１は場合により１個もしくはそれより多いフェニル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ又はフッ素で置換されていることができる（Ｃ２−Ｃ９）アルキル、
フェニル環が場合により（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ又はハロゲンの１個もしくはそれより多くで置換されていることができるフェニル、
それぞれ場合によりアルキル炭素の１個の上でヒドロキシ、ベンジルオキシ又はヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルにより置換されていることができ且つ場合によりフェニル環上でハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ又はニトロで置換されていることができるベンジル、２−フェニル−エチル、ベンゾシクロヘキシル又はベンゾシクロペンチル
又は
５−〜１０−員芳香族単環式もしくは二環式複素環式基
である
式Ｉを有するイミダゾール誘導体ならびにそれらの製薬学的塩及びエステルから成る。
【００２３】
上記で同定した用語は、全体に及んで以下の意味を有する：
「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。
【００２４】
「（Ｃ１−Ｃ３）アルキル」、「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」、「（Ｃ２−Ｃ６）アルキル」、「（Ｃ１−Ｃ９）アルキル」及び「（Ｃ２−Ｃ９）アルキル」という用語は、それぞれＣ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ２−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ９及びＣ２−Ｃ９直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基を意味し、それらはアルキル基の一部として環状アルキル基も含むことができる。例えばこれはシクロプロピル、シクロヘキシル、シクロプロピル−メチル及びシクロヘプチル−メチル基のような基を含む。好ましいアルキル基はメチル、エチル、プロピル及びイソプロピル基である。
【００２５】
「（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ」及び「（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ」はそれぞれ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−オキシ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−オキシを意味する。
【００２６】
「（Ｃ７−Ｃ１１）ビシクロアルキル」はＣ７−Ｃ１１二環式アルキル基、例えばオクタヒドロ−２−ペンタレニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル及びビシクロ［３．２．１］オクト−８−イルを意味し、それは場合により１個もしくはそれより多いメチル基で置換されていることができる。
【００２７】
「５−〜１０−員飽和もしくは不飽和複素環式基」という用語は、縮合もしくは架橋単−、二−もしくは三環式非−芳香族複素環式基を意味し、それは１〜３個のヘテロ原子窒素、酸素又は硫黄を含有していることができる。これらの基には以下の基、例えばピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、アゼパン−１−イル、モルホリン−４−イル、ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル及びチオモルホリン−４−イルが含まれる。
【００２８】
「５−〜１０−員芳香族単環式もしくは二環式複素環式基」という用語は、５−もしくは６−員芳香族複素環式基又は縮合二環式芳香族複素環式基を意味し、それは１〜３個のヘテロ原子窒素、酸素又は硫黄を含有していることができる。これらの基には以下の基、例えばフリル、チエニル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ベンゾフラニル及びベンゾチエニルが含まれる。
【００２９】
いずれかの部分が置換されていると記載される場合、それは示されている置換基の１個もしくはそれより多くを有することができ、それはその部分の上の利用できるいずれの位置にあることもできる。いずれかの部分の上に２個もしくはそれより多くの置換基がある場合、それぞれの用語はそれぞれの場合に（ｉｎ ｅａｃｈ ｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅ）互いに独立して定義される。
【００３０】
式Ｉの化合物の代表的な塩には、例えば無機もしくは有機酸もしくは塩基から当該技術分野において周知の手段により生成する通常の無毒性塩及び第４級アンモニウム塩が含まれる。例えばそのような酸付加塩には酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、ケイ皮酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、イタコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシレート及びウンデカン酸塩が含まれる。
【００３１】
塩基塩にはアルカリ金属塩、例えばカリウム及びナトリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム及びマグネシウム塩ならびに有機塩基とのアンモニウム塩、例えばジシクロヘキシルアミン塩及びＮ−メチル−Ｄ−グルカミンが含まれる。さらに低級アルキルハライド、例えばメチル、エチル、プロピル及びブチルクロリド、ブロミド及びヨーダイド；硫酸ジメチル、ジエチル及びジブチル；ならびに硫酸ジアミルのような硫酸ジアルキル、長鎖ハライド、例えばデシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルクロリド、ブロミド及びヨーダイド、ベンジル及びフェネチルブロミドのようなアラルキルハライド及び他のような薬剤を用いて塩基性窒素含有基を第４級化することができる。
【００３２】
本発明におけるエステルは、式Ｉのアルコールの無毒性の製薬学的に許容され得るエステル誘導体である。これには酢酸、安息香酸、マンデル酸、ステアリン酸、乳酸、サリチル酸、ヒドロキシナフトエ酸、グルコヘプトン酸（ｇｌｕｃｏｈｅｐｔｏｎｉｃ ａｃｉｄ）及びグルコン酸から製造されるエステル誘導体が含まれる。適した無水物、カルボン酸又は酸クロリドと式Ｉの化合物のアルコール基を反応させる方法を含む多様な通常の方法により、式Ｉのアルコール化合物をエステル化することができる。適した無水物をアシル化触媒、例えば１，８−ビス［ジメチルアミノ］ナフタレン又はＤＭＡＰ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン）の存在下でアルコールと反応させる。ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−［３−ジメチルアミノプロピル］−３−エチルカルボジイミド又は水の除去により反応を駆動するために用いられる他の水溶性脱水剤のような脱水剤及び場合によりアシル化触媒の存在下で適したカルボン酸をアルコールと反応させることができる。トリフルオロ酢酸無水物及び場合によりピリジンの存在下で、あるいはピリジンと共にＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾールの存在下で適したカルボン酸を用いてエステル化を達成することもできる。アルコールとの酸クロリドの反応は、ＤＭＡＰ又はピリジンのようなアシル化触媒を用いて行なわれ得る。当該技術分野における熟練者は、アルコールのエステル化のこれらの方法ならびに他の方法をいかにして成功裏に行なうかを容易に知るであろう。式Ｉの化合物上の敏感なもしくは反応性の基は、エステルの生成のための上記の方法の間、保護される必要があり得、当該技術分野において周知の通常の方法により保護基を付加し且つ除去することができる。
【００３３】
例示されている構造のジアステレオマー及びエナンチオマーが多くの場合に可能であり、純粋な異性体が好ましい態様に相当することは認識されるであろう。純粋な立体異性体及びそれらの混合物が本発明の範囲内であることが意図されている。
【００３４】
本発明の化合物は、不整中心の性質により、又は制限された回転により、異性体の形態で存在し得る。いずれの異性体も（Ｒ）−、（Ｓ）−又は（Ｒ，Ｓ）立体配置で、好ましくはどちらが最も活性でも（Ｒ）−又は（Ｓ）−立体配置で存在し得る。
【００３５】
分離されていても、純粋であっても、部分的に純粋であっても又はラセミ混合物であっても、本発明の化合物のすべての異性体が本発明の範囲内に包含される。該異性体の精製及び該異性体混合物の分離は、当該技術分野で既知の標準的方法により行なわれ得る。
【００３６】
幾何異性体は、二重結合又は環の回りの置換基の性質によるシス（＝Ｚ−）又はトランス（＝Ｅ−）形態で存在し得、両方の異性体が本発明の範囲内に包含される。
【００３７】
本発明の化合物の製造において用いられるべき特定の方法は、所望の特定の化合物に依る。特定の部分及び種々の部分の上の特定の置換基の選択のような因子はすべて、本発明の特定の化合物の製造で従うべき経路において役割を果たす。これらの因子は当該技術分野における通常の熟練者により容易に認識される。
【００３８】
いずれの特定の化合物の合成のためにも、当該技術分野における熟練者は、ある種の置換基を含有する化合物の合成に保護基の使用が必要であり得ることを認識するであろう。適した保護基ならびにそのような基の付加及び除去の適した方法の記載は：Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１において見出され得る。
【００３９】
下記の反応スキームにおいて、当該技術分野における熟練者は、実際に用いられる試薬及び溶媒は、有効な同等物であると当該技術分野で周知のいくつかの試薬及び溶媒から選ばれ得ることを認識するであろう。従って、反応スキームにおいて特定の試薬又は溶媒が示されている場合、それらはその特定の反応スキームの実施に望ましい条件の代表的例のつもりである。付随する本文中で同定されない略語を、本開示中で後に「略語及び頭字語」の下に挙げる。
【００４０】
本発明の他の目的は、本発明の化合物の製造法を提供することである。容易に入手可能な材料から、下記の反応スキーム１及び２に概述されている方法ならびにそれらの明らかな修正法により該化合物を製造することができる。
【００４１】
本発明は、関連する異常脂肪血症ならびに他の肥満−及び体重過剰−関連合併症、例えばコレステロール胆石、ガン（例えば結腸、直腸、前立腺、乳、卵巣、子宮内膜、頸、胆嚢及び胆管）、月経異常、不妊症、多嚢胞性卵巣、変形性関節症及び睡眠無呼吸を含む過食症及び肥満の処置のためならびにそれらに関連する複数の他の製薬学的用途、例えば食欲及び食物摂取の調節、異常脂肪血症、高トリグリセリド血症、シンドローム Ｘ、ＩＩ型糖尿病（非−インスリン−依存性糖尿病）、心不全のようなアテローム硬化疾患、高脂血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベル、高血圧、心臓血管疾患（アテローム硬化症、冠動脈性心疾患、冠動脈疾患及び高血圧を含む）、脳血管疾患及び末梢血管疾患のための本発明の化合物の使用に関する。本発明の化合物は、例えばインスリン感受性、炎症応答、血漿トリグリセリド、ＨＤＬ、ＬＤＬ及びコレステロールレベルなどの調節に関連する生理学的障害の処置にも有用であり得る。
【００４２】
本発明の式Ｉの化合物は、治療薬として価値があることが期待される。従って本発明の態様は、患者（哺乳類を含む）における上記で同定された種々の状態の処置の方法を含み、それは標的状態の処置において有効な量の式Ｉの化合物を含有する組成物を該患者に投与することを含む。
【００４３】
式Ｉの化合物を単独で、又は１種もしくはそれより多い追加の治療薬と組み合わせて投与することができる。組み合わせ治療は、式Ｉの化合物及び１種もしくはそれより多い追加の治療薬を含有する１個の製薬学的投薬調剤の投与ならびに式Ｉの化合物及びそれ自身の分離された製薬学的投薬調剤にあるそれぞれの追加の治療薬の投与を含む。例えば式Ｉの化合物及び治療薬を錠剤又はカプセルのような１個の経口的投薬組成物中で一緒に患者に投与することができるか、あるいはそれぞれの薬剤を分離された経口的投薬調剤において投与することができる。
【００４４】
分離された投薬調剤を用いる場合、式Ｉの化合物及び１種もしくはそれより多い追加の治療薬を本質的に同じ時点に（例えば同時に）、又は別々にずらされた時点に（例えば順次に）投与することができる。
【００４５】
例えば式Ｉの化合物を肥満の処置に有用な他の治療及び薬剤と組み合わせて、例えばＣＬ−３１６，２４３のようなβ３−アドレナリン受容体アゴニストと組み合わせて、あるいは消化及び／又は代謝を調節する薬剤化合物、例えば熱発生、脂肪分解、腸運動性、脂肪吸収及び満腹を調節する薬剤と組み合わせて用いることができる。
【００４６】
さらに、式Ｉの化合物を糖尿病及び糖尿病−関連障害の処置のための１種もしくはそれより多い以下の血糖降下薬 ：インスリン；ビグアニジン、例えばメツホルミン（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）もしくはブホルミン（ｂｕｆｏｒｍｉｎ）；スルホニルウレア、例えばアセトヘキサミド（ａｃｅｔｏｈｅｘａｍｉｄｅ）、クロロプロパミド（ｃｈｌｏｒｏｐｒｏｐａｍｉｄｅ）、トラザミド（ｔｏｌａｚａｍｉｄｅ）、トルブタミド（ｔｏｌｂｕｔａｍｉｄｅ）、グリブリド（ｇｌｙｂｕｒｉｄｅ）、グリピジド（ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ）、グリクラジド（ｇｌｙｃｌａｚｉｄｅ）；又は他のいずれかのインスリン分泌促進薬、例えばレパグリニド（ｒｅｐａｇｌｉｎｉｄｅ）及びナテグリニド（ｎａｔｅｇｌｉｎｉｄｅ）；又はα−グリコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボース（ａｃａｒｂｏｓｅ）、ボグリボース（ｖｏｇｌｉｂｏｓｅ）もしくはミグリトール（ｍｉｇｌｉｔｏｌ）と組み合わせて投与することができる。又、式Ｉの化合物を、異常脂肪血症を有する患者の脂質分布を改善するためのＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤（スタチン類）、胆汁酸結合樹脂、フィブリン酸（ｆｉｂｒｉｃ ａｃｉｄ）誘導体と組み合わせて用いることができる。高血圧を調節する薬剤（例えばアンギオテンシン転換酵素（ＡＣＥ）の阻害剤、β−遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬）と組み合わせて式Ｉの化合物を用いることもできる。
【００４７】
さらに本発明の化合物は、ネズミ類における経口的投薬に従い、有意な濃度で脳中に存在することが決定された。従って本発明の化合物は種々のＣＮＳ（中枢神経系）又は心理学的障害の処置、例えば物質及び行動嗜癖の処置ならびに精神作用性物質の使用に関連する障害の処置のために用途を有することができる。同様に、本発明の化合物は認識及び記憶障害の管理及び処置のために用途を有することができる。
【００４８】
式Ｉの化合物は遊離の塩基の形態であるいは組成物中で、ならびに研究及び診断において、分析における参照標準などとして用いられることもでき、それらは当該技術分野において周知である。従って本発明は、不活性担体及び有効量の式Ｉの化合物又はその塩もしくはエステルを含有する組成物を含む。不活性担体は、担持されるべき化合物を妨害せず且つ支持、輸送の手段、かさ、追跡可能な材料などを担持されるべき化合物に与えるいずれかの材料である。化合物の有効量は、行なわれている特定の方法に結果を生ずるか又は影響を及ぼす量である。
【００４９】
本発明の化合物のプロドラッグ形態がある状況において有用であることが証明されるであろうことは予想され、そのような化合物も本発明の範囲内に含まれることが意図されている。プロドラッグ形態は、それらがより良好に吸収され、より良好に分布し、中枢神経系により容易に浸透し、より遅く代謝又はクリアランスされるなどの点で、本明細書に例示される本化合物を超える利点を有し得る。プロドラッグ形態は結晶化度又は水溶性の点で調製の利点を有することもできる。例えば１個もしくはそれより多いヒドロキシル基を有する本発明の化合物を、生理学的ｐＨ値で加水分解するか又は生体内で内在性エステラーゼもしくはリパーゼにより開裂する１個もしくはそれより多いカルボキシル、ヒドロキシルもしくはアミノ基を有するエステル又は炭酸塩に転換することができる。例えば米国特許第４，９４２，１８４；４，９６０，７９０；５，８１７，８４０；及び５，８２４，７０１号明細書（それらのすべては引用することによりその記載事項全体が本明細書の内容となる）ならびにその中の参照文献を参照されたい。
【００５０】
本発明の目的は、本発明の化合物の投与により患者における体重減量を誘導する方法を提供することである。本発明の方法は、少なくとも１種の本発明の化合物又はそのプロドラッグの体重減量の誘導に十分な治療的に有効な量を患者に投与することを含む。本発明はさらに、少なくとも１種の本発明の化合物又はそのプロドラッグの体重増加の予防に十分な量を投与することによる、患者における体重増加を予防する方法を含む。
式Ｉの化合物の一般的製造
式Ｉの化合物は多様な方法により製造される。用いられるべき特定の方法の選択は、適した出発材料の入手可能性、用いられる試薬との官能基の適合性及び製造されている最終的化合物中に存在する究極的構造的特徴のような因子に依存する。いくつかの場合には、１つより多い方法がそれぞれの式Ｉの化合物の例の製造に有用であり得ることが当該技術分野における熟練者に理解されるであろう。
【００５１】
一般に式Ｉの化合物は式ＶＩの中間化合物から、反応スキーム２に概述される方法により製造される；式ＶＩの化合物は反応スキーム１に概述される方法により、示されている２つの経路の１つにより製造される。式Ｉａ〜ｄ及びＩＩ〜ＸＩＩＩの化合物の場合、他に特定的に定義されなければ、Ｒ、Ｒ１〜Ｒ１１及びＸは式Ｉに関して上記で定義した通りである。
【００５２】
【化７】
【００５３】
式ＶＩの中間体の製造（反応スキーム１）
経路１において、式ＩＩＩのアミンと式ＩＩのニトリルの反応により式ＩＶのイミドアミドを製造する。この反応は室温において中性溶媒（例えばＴＨＦ）中でグリニヤル試薬（例えばＥｔＭｇＢｒ）のような強塩基を用いて、又は加熱しながら不活性溶媒（例えばトルエン）中でルイス酸（例えばＡｌＣｌ３）を用いて行なわれる。生成物、イミドアミドＩＶを次いで式Ｖの３−ブロモピルベートと、不活性溶媒（例えばトルエン又はＴＨＦ）中で場合により加熱しながら一緒に混合することにより反応させ、式ＶＩのイミダゾール中間体を得る。塩基（例えばプロピルアミン、炭酸ナトリウムなど）を添加して副生成物として生ずる過剰のＨＢｒを除去することにより、この反応をさらに促進することができる。あるいはまた段階的方法で、すなわち最初にＩＶとＶの反応及び粗生成物の単離を行い、次いで残留物を酢酸中でＲ１ＮＨ２化合物と一緒に加熱してイミダゾールＶＩへの環化を完了させることにより、ＩＶからＶＩへの転換を行なうことができる。
【００５４】
経路２において、式ＶＩＩのケトエステルを冷却しながらプロトン性溶媒、典型的には酢酸／水中で亜硝酸ナトリウムと反応させることにより、式ＶＩＩＩのオキシム化合物に転換する。次いで生成物ＶＩＩＩをアセトニトリルのような極性溶媒中で式Ｒ１ＮＨ２のアミンと一緒に加熱し、式ＩＸのイミダゾールを得る。最後に、ＩＸを塩基及びＹがハロゲン、メシレート又はトシレートのような離脱基である式Ｒ２Ｙの化合物で処理することにより、Ｎ−置換を行なうことができる。この経路に関し、Ｒ２がアリールの場合、それは一般に求核的芳香族置換反応を経ることができる活性化（求電子性）ハロアレン、例えば４−ハロニトロベンゼン又は２−もしくは４−ハロピリジンである。
【００５５】
Ｒ１がＨである式ＶＩの化合物は、Ｒ１がアルキルである式ＶＩの化合物から当該技術分野において周知のエステル加水分解法により製造され得る。
【００５６】
【化８】
【００５７】
式Ｉの化合物の製造（反応スキーム２）
反応スキーム１に示される通りに製造される式ＶＩの化合物を次いで式Ｉの化合物の製造に用いることができる。式Ｉの化合物の製造に有用な方法を例示するために、より特定的な式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ及びＩｄの化合物に関して合成経路を示す。これらの４つの構造はそれぞれＸ＝−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１０及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１である場合の式Ｉの化合物の変形に相当する。
【００５８】
式Ｉの化合物のこれらの変形のそれぞれの製造のための合成法を反応スキーム２に例示する。
【００５９】
１つのそのような方法、Ｒ１がＨである式ＶＩの化合物において、カルボン酸基を最初に酸ハライドとして活性化し（例えばＳＯＣｌ２又はＴＦＦＨを用いて）、続いて通常はトリエチルアミン又はＰＳ−ＤＩＥＡ（ポリスチレン−結合ジイソプロピルエチルアミン）のような存在する塩基と一緒に式Ｒ４Ｒ５ＮＨの化合物で処理する。あるいはまた、酸をカルボジイミド付加物として（例えば１−（３−ジメチルアミノプロピル、トリエチルアミン及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を用いて）あるいはヘキサフルオロフェニルエステルとして（ヘキサフルオロフェノール及びＥＤＣＩから製造）活性化することができる。活性化に続き、Ｒ４Ｒ５ＮＨとして示される化合物を加えて式Ｉａの化合物への反応を完了させる。例えばＨＡＴＵのようなカップリング試薬及びＲ４Ｒ５ＮＨ化合物を同時に混合することにより、この転換の１−容器変法を行なうこともできる。
【００６０】
式Ｉａの化合物をＲ１＝アルキルである式ＶＩの化合物から、Ｒ４Ｒ５ＮＨ化合物及びトリメチルアルミニウムを一緒に加熱することにより製造することもできる。
【００６１】
示されている通りにＲ３がＨである式ＶＩのエステルから、最初に標準的手段によりイミダゾールをハロゲン化して（例えばＮＢＳ又はＳＯ２Ｃｌ２）式Ｘのハロイミダゾールを得ることにより、式Ｉａの化合物を製造することもできる。この中間体をＰｄ−触媒有機錫カップリング反応のような方法を用いてＲ３≠Ｈである式ＶＩの中間体を製造するために用いることができるが（例えばＲ３がメチルの場合）、式Ｘの化合物を、式ＶＩの化合物の式ＩＡへの転換に関して上記に記載したと同じ条件下で式ＸＩのアミドに転換することもできる。得られる式ＸＩのアミドを次いでＰｄ−触媒有機錫カップリング反応により、Ｒ３≠Ｈである式Ｉａの化合物に転換することができる。
【００６２】
式Ｉｂの化合物は式ＶＩの化合物から、式Ｒ８Ｒ９ＮＨのアミノ化合物の存在下に、還元的条件下で製造され得る。Ｒ８が水素の場合、Ｒ１＝アルキルである式ＶＩの化合物を最初に例えば水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＨ）を用いて部分的に還元してアルデヒドとし、Ｒ８Ｒ９ＮＨ化合物を加えてその場でイミン中間体を生成させ、それを次いでホウ水素化ナトリウムを用いて還元する。Ｒ８≠Ｈの場合、Ｋｈａｎｎａ ｅｔ ａｌ．（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ６０７−６０８，１９７５）により記載されている方法を用いることにより、還元的アルキル化をＲ８Ｒ９ＮＨ化合物及び水素化アルミニウムリチウムを用いて１段階で行なうことができる。
【００６３】
式Ｉｃのアシルスルホンアミドは、例えばＮ，Ｎ’−ジアルキルカルボジイミド、例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカップリング剤及び例えばＤＭＡＰのような塩基により助長される式ＶＩの化合物（ここでＲ１＝Ｈ）の式Ｒ１０ＳＯ２ＮＨ２のスルホンアミドとの反応により製造され得る。
【００６４】
式Ｉｄの化合物は、式ＶＩ（ここでＲ１＝Ｈ）及びＳＯＣｌ２から上記の通りに製造される式ＸＩＩにより示される酸クロリドを式ＸＩＩＩのアミドに転換し、それを次いで有機金属試薬、例えば標準的方法により製造される式Ｒ１１ＭｇＢｒのアルキルもしくはアリールグリニヤル試薬と反応させることにより製造され得る。得られる生成物は式Ｉｄのケトンである。アリール−もしくはアルキルリチウム試薬、例えばＲ１１Ｌｉの式ＸＩＩＩとの、あるいはＲ４Ｒ５ＮＨが４−ピペリドンであるある種の式Ｉａのアミドとの類似の反応によって、この式Ｉｄのケトンを製造することもできる。
【００６５】
標準的な官能基転換化学を用いて式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ及びＩｄの置換化合物の種々に置換された式Ｉの化合物への転換を行なうことができる。例えばＮａ２ＢＨ４のような試薬を用いてケト置換基を対応するヒドロキシ置換化合物に還元することができる。他のそのような例は、１）ニトロフェニル置換基の対応するアミノフェニル置換基への転換及び２）ＯＨもしくはＮＨ置換基の対応するＯ−もしくはＮ−アルキル又はＯ−もしくはＮ−アシル置換化合物を与えるＯ−もしくはＮ−アルキル化又はアシル化である。
【００６６】
実験的実施例
以下の特定の製造実施例は本発明の特定の化合物の製造の例示として含まれ、全く本発明の範囲を制限するとみなされるべきではない。
ＮＭＲ法：
プロトン（１Ｈ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、Ｇｅｎｅｒａｌ Ｅｌｅｃｔｒｉｃ ＧＮ−Ｏｍｅｇａ ３００（３００ＭＨｚ）分光計を用い、Ｍｅ４Ｓｉ（δ ０．００）又は残留プロトン化溶媒（ＣＨＣｌ３ δ ７．２６；ＭｅＯＨ δ ３．３０；ＤＭＳＯ δ ２．４９）を参照標準として用いて測定された。炭素（１３Ｃ）ＮＭＲスペクトルは、Ｇｅｎｅｒａｌ Ｅｌｅｃｔｒｉｃ ＧＮ−Ｏｍｅｇａ ３００（７５ＭＨｚ）分光計を用い、溶媒（ＣＤＣｌ３ δ ７７．０；ｄ３−ＭｅＯＤ；δ ４９．０；ｄ６−ＤＭＳＯ δ ３９．５）を参照標準として用いて測定された。
ＬＣ−ＭＳ計測器
（ａ）２個のＧｉｌｓｏｎ ３０６ポンプ、Ｇｉｌｓｏｎ ２１５オートサンプラー、Ｇｉｌｓｏｎダイオードアレー検出器、ＹＭＣ Ｐｒｏ Ｃ−１８カラム（２ｘ２３ｍｍ，１２０Ａ）及びｚ−スプレーエレクトロスプレーイオン化を用いるＭｉｃｒｏｍａｓｓ ＬＣＺ単四極質量分析器（ｓｉｎｇｌｅ ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ）が備えられたＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣシステム。スペクトルは１２０から８００ａｍｕまで１．５秒間に及んで走査された。ＥＬＳＤ（Ｅｖａｐｏｒａｔｉｖｅ Ｌｉｇｈｔ Ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ）データもアナログチャンネルとして取得された。
【００６７】
（ｂ）クォーターナリーポンプ（ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ ｐｕｍｐ）、２５４ｎｍに設定された可変波長検出器、ＹＭＣ Ｐｒｏ Ｃ−１８カラム（２ｘ２３ｍｍ，１２０Ａ）、エレクトロスプレーイオン化を用いるＦｉｎｎｉｇａｎ ＬＣＱ イオントラップ質量分析器が備えられたＨｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ １１００ ＨＰＬＣ。スペクトルは、源中のイオンの数に従う可変イオンタイムを用い、１２０から１２００ａｍｕまで走査された。
ＨＰＬＣ条件 下記に与えられる実施例及び表において、ＬＣ−ＭＳデータは以下の方法の１つを用いることにより決定される保持時間（ＲＴ）を用いて示される：
方法１ 溶離剤はＡ：０．０２％ＴＦＡを含む水中の２％アセトニトリル及びＢ：０．０２％ＴＦＡを含むアセトニトリル中の２％水であった。溶離条件は、１０％Ｂにおける０．５分間の初期保持、それに続く３．５分間に及ぶ１０％Ｂから９５％Ｂへの勾配溶離、それに続く９５％Ｂにおける０．５分間の最終的保持を用いる１．０ｍＬ／分の流量から成った。合計実施時間は６．５分であった。
【００６８】
方法２ 溶離剤は上記の通り；１０％Ｂにおける０．５分間の初期保持、それに続く３．５分間に及ぶ１０％Ｂから９０％Ｂへの勾配溶離、それに続く９０％Ｂにおける０．５分間の最終的保持を用いる１．５ｍＬ／分の流量で溶離。合計実施時間は４．８分であった。
略語及び頭字語
本明細書中で以下の略語が用いられる場合、それらは以下の意味を有する：
ＢＩＮＡＰ ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
ＣＤ３ＯＤ メタノール−ｄ４
ＣｅｌｉｔｅＲ 珪藻土フィルター剤、ＲＣｅｌｉｔｅ Ｃｏｒｐ．
ＤＭＡＰ ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥＬＳＤ 蒸発光散乱検出器（ｅｖａｐｏｒａｔｉｖｅ ｌｉｇｈｔ ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ ｄｅｔｅｃｔｏｒ）
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール（１００％）
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
Ｅｔ３Ｎ トリエチルアミン
ｈ 時間
ＨＡＴＵ Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ 高性能液体クロマトグラフィー
ＬＣ−ＭＳ 液体クロマトグラフィー−質量分析
ｍｉｎ 分
ｍ／ｚ 質量対電荷比
ＭｅＣＮ アセトニトリル
Ｍｓ メタンスルホニル
ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＭ ４−メチルモルホリン
ＯＭｓ メタンスルホニル−オキシ
ＯＴｓ ４−トルエンスルホニル−オキシ
ＰＳ−ＤＩＥＡ ポリスチレン−結合ジイソプロピルエチルアミン
Ｒｆ 保持因子（ＴＬＣ）
ＲＴ 保持時間（ＨＰＬＣ）
ｒｔ 室温
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＦＦＨ フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
Ｔｓ ４−トルエンスルホニル
【実施例１】
【００６９】
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロフェニル）ベンゼンカルボキシイミドアミドの製造
【００７０】
【化９】
【００７１】
アルゴン下に、４−クロロアニリン（６．６７ｇ，５２．５ミリモル）をＥｔＭｇＢｒ（５２ｍＬ，ＴＨＦ中の１Ｍ，５２ミリモル）にゆっくり分けて加えた。溶液を０．５時間攪拌した後、２，４−ジクロロベンゾニトリル（９．０３ｇ，５２．５ミリモル）を加えた。得られる溶液を室温で終夜攪拌した。反応混合物を水で注意深くクエンチングし、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物（１６．２６ｇ）を粘着性の褐色の泡として得、それを精製せずに次の段階に用いた。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２９９．３（ＭＨ＋），保持時間 １．７５分（ＭＤＬＣ １）；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.92 (2H, br), 7.09-7.51 (7H, m).
【実施例２】
【００７２】
Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−メチルブタンイミドアミドの製造
【００７３】
【化１０】
【００７４】
トルエン（６ｍＬ）中の３−メチルブタンニトリル（２５０ｍｇ，３．０ミリモル）及びＡｌＣｌ３（４００ｍｇ，３．０ミリモル）の溶液に４−クロロアニリン（３８３ｍｇ，３．０ミリモル）を加えた。得られる溶液を２時間還流において攪拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液で水層を中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物（３６４ｍｇ，収率５８％）を精製せずに次の段階に用いた。
【実施例３】
【００７５】
１−（４−フルオロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルの製造
【００７６】
【化１１】
【００７７】
トルエン（１００ｍＬ）中の粗２−クロロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド（６．８ｇ，２７ミリモル）の溶液にブロモピルビン酸エチル（３．５ｍＬ，２７ミリモル）を加えた。得られる溶液を１１５℃で９０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。プロピルアミン（２．２ｍＬ，２７ミリモル）を加えた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン中の３０％酢酸エチル）、生成物（３．４ｇ，４−フルオロアニリンからの全体的収率 ３７％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ３４５．２（ＭＨ＋），保持時間 ２．７８分（方法 １）；Ｒｆ＝０．２０（ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.38-1.43 (3H, t, J = 6.9 Hz), 4.39-4.46 (2H, q, J = 3.9 Hz), 6.98-7.52 (8H, m), 7.89 (1H, s).
【実施例４】
【００７８】
１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルの製造
【００７９】
【化１２】
【００８０】
トルエン（１００ｍＬ）中の粗２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロフェニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド（１０．３ｇ，３４．６ミリモル）の溶液にブロモピルビン酸エチル（４．３ｍＬ，３４．６ミリモル）及びＮａ２ＣＯ３（７．３ｇ，４１．６ミリモル）を加えた。得られる溶液を還流において３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン中の４０％酢酸エチル）、生成物（７．５ｇ，４−クロロアニリンからの全体的収率 ５２％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ３９５（ＭＨ＋），保持時間 ３．９１分（方法 １）；融点 １４３−１４４℃；Ｒｆ＝０．６３（ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.39-1.43 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.39-4.46 (2H, q, J = 6.9 Hz), 7.04-7.08 (2H, m), 7.25-7.50 (5H, m), 7.89 (1H, s).
【実施例５】
【００８１】
２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルの製造
【００８２】
【化１３】
【００８３】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロフェニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド（１０ｇ，３７．７ミリモル）の溶液をＫ２ＣＯ２（５．２ｇ，３７．７ミリモル）で処理し、続いて３−ブロモ−２−オキソペンタン酸エチル（１０．１ｇ，４５ミリモル）を３時間かけてゆっくり加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。次いで固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（２０ｇ，３７．７ミリモル）を酢酸（１００ｍＬ）中に溶解し、還流において１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した。水層を飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン中の４０％酢酸エチル）、生成物（８．５ｇ，４−クロロアニリンからの全体的収率 ４０％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ３８９（ＭＨ＋），保持時間 ３．３１分（方法 １）；Ｒｆ＝０．２（ヘキサン中の４０％ＥｔＯＡｃ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.05-1.10 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.40-1.44 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.85-2.92 (2H, q, J = 4.2 Hz), 4.39-4.46 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.09-7.41(8H, m).
【実施例６】
【００８４】
２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−５−エチル−Ｎ−（１−ピペリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミドの製造
【００８５】
【化１４】
【００８６】
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の１−アミノピペリジン（２．４８ｍＬ，２３ミリモル）の溶液にトリメチルアルミニウム（１１．５ｍＬ，ヘキサン中の２Ｍ，２３ミリモル）を加えた。混合物を０．５時間攪拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチル（３．０ｇ，７．７ミリモル）の溶液を加えた。反応混合物を還流において２時間加熱し、室温に冷却した。気体が泡出しなくなるまで、０℃において反応混合物に水をゆっくり滴下した。混合物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン中の４０％次いで６０％酢酸エチル）、生成物（２．４ｇ，収率 ６４％）を白色の固体として得た：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４４３（ＭＨ＋），保持時間 ２．９５分（方法 １）；融点 ２０８−２０９℃；Ｒｆ＝０．７４（ＥｔＯＡｃ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.98-1.03 (3H, t, 7.8 Hz), 1.35-1.37 (2H, m), 1.58-1.70 (4H, m), 2.77-2.88 (6H, m), 6.70-7.30 (8H, m), 7.84 (1H, s).
【実施例７】
【００８７】
１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の製造
【００８８】
【化１５】
【００８９】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチル（１．１ｇ，２．７９ミリモル）の溶液に、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中のＫＯＨ（２．２ｇ，３９ミリモル）の溶液を加えた。混合物を９０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＭｅＯＨを蒸発させた。ＨＣｌ（１Ｎ）を白色の沈殿が生成するまで加えた。固体を濾過し、真空下で乾燥した。生成物（１．０ｇ，収率 ９８％）が白色の固体として得られた：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ３６７（ＭＨ＋），保持時間 ３．４３分（方法 １）；融点 １５０−１５１℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.24-7.65 (7H, m), 8.26 (1H, s).
【実施例８】
【００９０】
１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４−モルホリニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミドの製造
【００９１】
【化１６】
【００９２】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（５０ｍｇ，０．１３７ミリモル）の溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５８ｍｇ，０．１６４ミリモル）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（４０ｍｇ，０．１６４ミリモル）及びトリエチルアミン（１．５ｍＬ）を加えた。混合物を１５分間攪拌した後、４−モルホリンアミン（０．１６４ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌し、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製し（ＹＭＣ−充填ＰＲＯ Ｃ１８ １５ｘ２００ｍｍカラム，Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ中の１０−９０％ＣＨ３ＣＮ，２０ｍＬ／分）、生成物（１０ｍｇ，収率 １６％）を黄色の油として得た：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４５１（ＭＨ＋），保持時間 ３．０３分（方法 １）；Ｒｆ＝０．５７（ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃ）；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.97-3.00 (4H, t, J = 4.5 Hz), 3.83 - 3.86 (4H, t, J = 4.2 Hz), 7.04 - 7.39 (8H, m), 7.92 (1H, s).
【実施例９】
【００９３】
２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミドの製造
【００９４】
【化１７】
【００９５】
２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（４０３ｍｇ，１．２ミリモル）をジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解し、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（４５９ｍｇ，１．５６ミリモル）及びＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）（１８２ｍｇ，１．８ミリモル）で処理した。混合物をアルゴン下に、１５分間攪拌してから３−アミノピリジン（３４９ｍｇ，３．６ミリモル）を加えた。室温における攪拌を終夜続けた。次いで反応混合物をシリカゲル上に吸着させ、クロマトグラフィーにかけ（ＣＨ２Ｃｌ２中の２−３％ＭｅＯＨ）、２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド（２６６ｍｇ，収率 ５４％）を得た：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４０９．３，保持時間 ２．４３分（方法 １）。
【実施例１０】
【００９６】
２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボヒドラジドの製造
【００９７】
【化１８】
【００９８】
２０−ｍＬのねじ蓋びん中で、１００ｍｇ（０．３ミリモル）の２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸、８７ｍｇ（０．３３ミリモル）のＴＦＦＨ（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｔｅｃｈ，Ｌｏｕｉｓｖｉｌｌｅ，ＫＹ）及び５．０当量のＰＳ−ＤＩＥＡ（Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｃａｒｌｏｓ，ＣＡ）（装填量：３．５０ミリモル／ｇ，４２９ｍｇ，１．５ミリモル）を８ｍＬの１，２−ジクロロエタン中で３５℃において終夜加熱した。フッ化アシルの生成をＬＣ−ＭＳにより監視した。混合物に１．１当量（５８ｍｇ，０．３３ミリモル）の２−（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジンを加え、反応を終夜続けた。フィルター管（ポリプロピレンフリット）を介して混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。粗生成物を１ｍＬのＭｅＯＨ中に再溶解し、調製的ＨＰＬＣにより精製して４１．８ｍｇの２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボヒドラジドをトリフルオロ酢酸塩として得た（明黄色の固体，収率 ２３％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.70 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.45 (m, 2 H), 7.20-7.38 (m, 6 H), 7.12 (d, 1 H), 7.00 (d, 2 H), 6.88 (t, 1 H), 6.60 (s, 1 H); ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４９１．２（ＭＨ＋），保持時間 ４．０２分（方法 ２）。
【００９９】
ＴＦＡ塩をジクロロメタン中に溶解し、飽和炭酸ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、続いて硫酸マグネシウムを用いて有機相を乾燥し、減圧下で有機相を蒸発させることにより、生成物の遊離の塩基の形態を得た。ジエチルエーテル中の１．０Ｍの塩化水素を用いて、沈殿が生成しなくなるまでジクロロメタン中の遊離の塩基を処理し、続いて減圧下で溶媒を蒸発させることにより、生成物の塩酸塩の形態を得た。
【実施例１１】
【０１００】
１−｛［２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジンの製造
【０１０１】
【化１９】
【０１０２】
２０−ｍＬのねじ蓋びん中で、１００ｍｇ（０．３ミリモル）の２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸、８７ｍｇ（０．３３ミリモル）のＴＦＦＨ及び５．０当量のＰＳ−ＤＩＥＡ（装填量：３．５０ミリモル／ｇ，４２９ｍｇ，１．５ミリモル）を８ｍＬの１，２−ジクロロエタン中で３５℃において終夜加熱した。フッ化アシルの生成をＬＣ−ＭＳにより監視した。混合物に１．１当量（７６ｍｇ，０．３３ミリモル）の１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ピペラジンを加え、反応を終夜続けた。フィルター管（ポリプロピレンフリット）を介して混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。粗生成物を１ｍＬのＭｅＯＨ中に再溶解し、調製的ＨＰＬＣにより精製して４５．９ｍｇの１−｛［２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジンをトリフルオロ酢酸塩として得た（黄色の油，収率 ２３％）。1H NMR (400 MHz, CD3COCD3) δ 7.95 (s, 1 H), 7.60 (m, 1 H), 7.30-7.50 (m, 7 H), 7.25 (d, 2 H), 7.05 (d, 2 H), 4.5 (bs, 2 H), 3.80 (bs, 2 H), 3.35 (m, 4 H); ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５４５．３（ＭＨ＋），保持時間 ４．２１分（方法 ２）。
【実施例１２】
【０１０３】
２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（トランス−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド
【０１０４】
【化２０】
【０１０５】
２０−ｍＬのねじ蓋びん中で、１８２ｍｇ（０．５ミリモル）の２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸、１４５ｍｇ（０．５５ミリモル）のＴＦＦＨ及び５．０当量のＰＳ−ＤＩＥＡ（装填量：３．５０ミリモル／ｇ，７１６ｍｇ，２．５ミリモル）を１０ｍＬの１，２−ジクロロエタン中で３５℃において終夜加熱した。フッ化アシルの生成をＬＣ−ＭＳにより監視した。混合物に１．１当量（８４ｍｇ，０．５５ミリモル）のトランス−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩を加え、反応を終夜続けた。フィルター管（ポリプロピレンフリット）を介して混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。粗生成物を１ｍＬのＭｅＯＨ中に再溶解し、調製的ＨＰＬＣにより精製して５３ｍｇの２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（トランス−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミドを得た（琥珀色の油，収率 ２３％）。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 7.90 (s, 1 H), 7.30-7.50 (m, 4 H), 7.10 (d, 2 H), 6.90 (d, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 3.80 (m, 1 H), 3.50 (m, 1 H), 3.25 (bs, 1 H), 2.0 (m, 2 H), 1.75 (m, 2 H), 1.30-1.50 (m, 4 H); ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４６０．２（ＭＨ＋），保持時間 ３．３１分（方法 ２）。
【実施例１３】
【０１０６】
１−｛［２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−ピペリジノンの製造
【０１０７】
【化２１】
【０１０８】
段階１．塩化チオニル（０．６６ｍＬ，９ミリモル）をトルエン（１０ｍＬ）中の２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（１ｇ，３ミリモル）の溶液に加えた。混合物をアルゴン下に、１．５時間還流させ、濃縮して２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニルクロリドを得、それを精製せずに次の段階に用いた。1H NMR (300 MHz, CD2Cl2) δ 8.40 (s, 1H), 7.69-7.09 (m, 8H).
段階２．トリエチルアミン（１．４６ｍＬ，１０．４５ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の４−ピペリジノントリフルオロ酢酸塩（０．７６ｇ，３．５８ミリモル）の懸濁液に加え、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニルクロリドの溶液を加えた。混合物をアルゴン下に、室温で１７時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し（２ｘ５０ｍＬ）、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して１−｛［２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−ピペリジノンを黄色の固体として得た（０．９６ｇ，７７％）。ＭＳ（エレクトロスプレー）４１４（ＭＨ＋），1H NMR (300 MHz, CD2Cl2) δ 7.80 (s, 1H), 7.37-7.20 (m, 6H), 7.06-7.00 (m, 6H), 4.47 (br, 2H), 3.92 (br, 2H), 2.46 (t, 4H).
【実施例１４】
【０１０９】
５−ブチル−２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−ピペリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド
【０１１０】
【化２２】
【０１１１】
段階１．乾燥トルエン（３ｍＬ）中の５−ブチル−２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（４３８ｍｇ，１．１２ミリモル）の溶液に、室温で塩化チオニル（４０１μＬ，３．４ミリモル）を加えた。溶液を室温で終夜攪拌し、次いで１１０℃で５時間加熱した。得られる反応物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させ、５−ブチル−２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニルクロリド（４５５ｍｇ，１００％）を得、それを精製せずに次の段階に用いた。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４０７（ＭＨ＋），保持時間 ３．６２分（方法 ２）。
【０１１２】
段階２．ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の５−ブチル−２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニルクロリド（２２７ｍｇ，０．５６ミリモル）の溶液に１−アミノピペリジン（１１３ｍｇ，１．１２ミリモル）及びＥｔ３Ｎ（２３４μＬ，１．６８ミリモル）を加えた。溶液を室温で終夜攪拌し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を調製的逆−相ＨＰＬＣにより、勾配として水中の２０〜１００％ＭｅＣＮを用いて精製し、１２５ｍｇ（４８％）の５−ブチル−２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−ピペリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミドを白色の粉末として得た。１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49-7.27 (m, 8 H), 2.93 (t, 2 H), 2.82 (bs, 4 H), 1.77-1.71 (m, 4 H), 1.46-1.37 (m, 4 H), 1.25-1.20 (2 H), 0.79 (t, 3 H). ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４７１．３３（ＭＨ＋），保持時間 ２．８８分（方法 ２）。
【実施例１５】
【０１１３】
Ｎ−エキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミドの製造
【０１１４】
【化２３】
【０１１５】
段階１．２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（１．５ｇ，４．５ミリモル）をジクロロメタン（４０ｍＬ）中に溶解した。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ，９４６ｍｇ，４．９５ミリモル）及びトリエチルアミン（５００ｍｇ，４．９５ミリモル）を加え、続いてペンタフルオロフェノール（８１５ｍｇ，４．３７ミリモル）を加えた。混合物をアルゴン下に、室温で１時間攪拌してからそれを５％ＨＣｌ、重炭酸ナトリウム溶液及び次いでブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して粗生成物（１．２６ｇ）を得、それをシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ（ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ）、２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ペンタフルオロフェニル（０．７３ｇ，収率 ３２％）を得た：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４９９．０（ＭＨ＋），保持時間 ３．９３分（方法 １）。
【０１１６】
段階２．ペンタフルオロフェノールエステル（６０ｍｇ，０．１２ミリモル）及びエキソ−ノルボルニルアミン（４０ｍｇ，０．３６ミリモル）をジクロロメタン（２ｍＬ）中に溶解し、トリエチルアミン（４９ｍｇ，０．４８ミリモル）で処理し、室温で終夜攪拌した。次いで混合物を５％ＨＣｌ水溶液、重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。かくして純粋なＮ−エキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミドが得られた（３０ｍｇ，収率 ５９％）：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４２６．１（ＭＨ＋），保持時間 ３．４９分（方法 １）。
【実施例１６】
【０１１７】
Ｎ−｛［２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドの製造
【０１１８】
【化２４】
【０１１９】
２０−ｍＬのねじ蓋びん中に２５０ｍｇ（０．７５ミリモル）の２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸、１８．３ｍｇのＤＭＡＰ（０．１５ミリモル）、１．２５ｇのＰＳ−カルボジイミド（１．５ミリモル）（ポリスチレン−担持シクロヘキシルカルボジイミド，Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｃａｒｌｏｓ，ＣＡ）、１６９ｍｇのα，α，α−トリフルオロ−ｐ−トルエンスルホンアミド（０．７５ミリモル）及び１２ｍＬのジクロロメタンを加え、室温で終夜軌道振盪させることにより反応混合物を混合した。フィルター管（ポリプロピレンフリット）を介して反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。粗生成物を２ｍＬのＭｅＯＨ中に再溶解し、調製的ＨＰＬＣにより精製して３９．３ｍｇのＮ−｛［２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドを得た（ベージュ色の固体，収率 １０％）。1H NMR (400 MHz, CD3COCD3) δ 8.25 (d, 2 H), 7.85 (s, 1 H), 7.75 (s, 2H), 7.20-7.40 (m, 6 H), 6.95 (t, 2 H); ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５４０（ＭＨ＋），保持時間 ３．３６分（方法 ２）。
【実施例１７】
【０１２０】
１−｛［２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジノールの製造
【０１２１】
【化２５】
【０１２２】
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の１−｛［２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−ピペリジノン（０．１ｇ，０．２４ミリモル，実施例１３に記載した通りに製造）の溶液を４−フルオロフェニルマグネシウムブロミド（０．６ｍＬ，０．６０ｍＬ）の溶液に−７８℃において滴下した。混合物を−７８℃で２時間攪拌し、次いで３０℃まで温めた。飽和ＮＨ４Ｃｌ（３ｍＬ）、続いて水（３ｍＬ）をゆっくり加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し（３ｘ２０ｍＬ）、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。生成物（０．０５６ｇ，４６％）をカラムにより単離した（ヘキサン中の５０％酢酸エチル）。ＭＳ（エレクトロスプレー）５１０．１（Ｍ）＋；1H NMR (300 MHz, CD2Cl2) δ 7.81 (s, 1H), 7.50-7.24 (m, 8H), 7.10-6.98 (m, 4H), 5.33-5.17 (m, 1H), 4.74-4.57 (m, 1H), 3.68 (t, 1H), 3.31 (t, 1H), 2.15 (br, 2H), 1.83 (d, 2H).
【実施例１８】
【０１２３】
１−｛［２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−（２−フリル）−４−ピペリジノールの製造
【０１２４】
【化２６】
【０１２５】
ＢｕＬｉ（０．８７５ｍＬ，１．４０ミリモル，ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）を−７８℃においてＴＨＦ（２ｍＬ）中のフラン（０．１０６ｍＬ，１．４５ミリモル）の溶液にゆっくり加え、混合物を−７８℃で１時間攪拌した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中の１−｛［２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−ピペリジノン（０．３ｇ，０．６８ミリモル）の溶液をゆっくり加えた。混合物を−７８℃で２時間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３ｍＬ）及び水を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し（３ｘ２０ｍＬ）、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。生成物（０．１４２ｇ，６１％）をカラムにより単離した（酢酸エチル）。ＭＳ（エレクトロスプレー）４８２（Ｍ）＋；1H NMR (300 MHz, CD2Cl2) δ.7.85 (s, 1H), 7.51-7.31 (m, 7H), 7.10-6.98 (m, 4H), 7.17-7.10 (m, 2H), 6.39 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.68 (br, 1H), 4.28 (br, 1H), 3.94 (br, 1H), 3.57 (br, 1H), 2.26-1.91 (m, 4H).
【実施例１９】
【０１２６】
２−ヒドロキシイミノ−３−オキソブタン酸ｔ−ブチルの製造
【０１２７】
【化２７】
【０１２８】
アセト酢酸ｔ−ブチル（５．０ｇ，３１．６ミリモル）を酢酸（４．５ｍＬ）中に溶解し、氷水浴により冷却し、内部温度を＜１０℃に保ちながら水（５．５ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（２．４５ｇ，３５．５ミリモル）で処理した（例えば米国特許第４，７４３，５８６号明細書を参照されたい）。添加が完了した後、混合物を室温で３０分間攪拌してから水（１６ｍＬ）を加えた。２時間後、エーテルで抽出し（３ｘ２５ｍＬ）、それを水（１０ｍＬ）、重炭酸ナトリウム溶液（３ｘ１０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で洗浄し、２−ヒドロキシイミノ−３−オキソブタン酸ｔ−ブチルを白色の固体として得た（５．５２ｇ，９３％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.58 (s, 9H).
【実施例２０】
【０１２９】
２−（２−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ｔ−ブチルの製造
【０１３０】
【化２８】
【０１３１】
無水アセトニトリル（１０ｍＬ）中で２−ヒドロキシイミノ−３−オキソブタン酸ｔ−ブチル（０．５０ｇ，２．６７ミリモル）を２−クロロベンジルアミン（０．３４ｍＬ，２．８２ミリモル）と混合し、還流において３時間加熱した。冷却したら懸濁液を濾過し、濾過された材料を少量のアセトニトリルで洗浄して白色の固体（０．３７９ｇ）を得た。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ（ヘキサン中の２５％ＥｔＯＡｃ）、２−（２−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ｔ−ブチルを黄色の泡として得た（０．２６２ｇ，合わせた収率 ８２％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.43 (br, 1H), 8.29 (m, 1H), 7.38 (m, 3H), 2.52 (s, 3H), 1.60 (s, 9H).
【実施例２１】
【０１３２】
２−（２−クロロフェニル）−５−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ｔ−ブチルの製造
【０１３３】
【化２９】
【０１３４】
２−（２−クロロフェニル）−５−メチルイミダゾール−４−カルボン酸ｔ−ブチル（７０ｍｇ，０．２４ミリモル）を乾燥ＤＭＦ中で４−フルオロ−１−ニトロベンゼン（２７μＬ，０．２５ミリモル）及び炭酸カリウム（６６ｍｇ，０．４８ミリモル）と混合し、１２０℃で４時間加熱した。混合物を水で希釈し、濾過して黄色の固体を得、それをシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ（ヘキサン中の４０％ＥｔＯＡｃ）、黄色の固体を得た（７２ｍｇ，７３％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.20 (m, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.25 (m, 5H), 2.45 (s, 3H), 1.66 (s, 9H).
【実施例２２】
【０１３５】
２−（２−クロロフェニル）−５−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダ ゾール−４−カルボン酸の製造
【０１３６】
【化３０】
【０１３７】
２−（２−クロロフェニル）−５−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ｔ−ブチル（６９ｍｇ，０．１７ミリモル）を乾燥ジクロロメタン（２ｍＬ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を滴下して処理した。室温で２時間攪拌した後、溶液を濃縮して２−（２−クロロフェニル）−５−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を黄色の泡として得、それを精製せずに実施例２３の製造に用いた。
【実施例２３】
【０１３８】
Ｎ−シクロヘキシル−２−（２−クロロフェニル）−５−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミドの製造
【０１３９】
【化３１】
【０１４０】
実施例２２から得られるカルボン酸を乾燥ジクロロメタン（３ｍＬ）中に溶解し、氷水浴により冷却し、１−（３−ジメチルアミノ）プロピル−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３９ｍｇ，０．２０ミリモル）及びジメチルアミノピリジン（４６ｍｇ，０．３８ミリモル）で処理した。混合物を室温で１時間攪拌してからシクロヘキシルアミン（２３μＬ，０．２０ミリモル）を加えた。溶液を終夜攪拌し、ジクロロメタンで希釈し、水及び塩化アンモニウム溶液で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過した。濾液を濃縮して黄色の油（７０ｍｇ）を得、それをシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ（ヘキサン中の３５％ＥｔＯＡｃ）、Ｎ−シクロヘキシル−２−（２−クロロフェニル）−５−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミドを黄色の固体として得た（５０ｍｇ，６７％）：融点 ２１７−２２０℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.25 (m, 5H), 7.12 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.00 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.61 (m, 1H), 1.30 (m, 5H);ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４３９．２（ＭＨ＋），保持時間 ３．４１分（方法 １）。
【実施例２４】
【０１４１】
１−（４−クロロベンジル）−２−（２−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ｔ−ブチルの製造
【０１４２】
【化３２】
【０１４３】
２−（２−クロロフェニル）−５−メチルイミダゾール−４−カルボン酸ｔ−ブチル（７０ｍｇ，０．２４ミリモル）を乾燥アセトニトリル（３ｍＬ）中で４−クロロベンジルブロミド（５０ｍｇ，０．２４ミリモル）及び炭酸カリウム（６６ｍｇ，０．４８ミリモル）と混合し、終夜還流において加熱した。翌日、追加の４−クロロベンジルブロミド（１０ｍｇ，０．０５ミリモル）を加え、反応混合物を再び終夜還流において加熱した。翌日、冷却された混合物に水を加え、それを続いてＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（ＮａＳＯ４）、濾過し、濃縮して無色の油を得た（１１３ｍｇ）。それをシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ（ヘキサン中の２５％ＥｔＯＡｃ）、１−（４−クロロベンジル）−２−（２−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ｔ−ブチルを白色の泡として得た（６１ｍｇ，収率 ６１％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.17 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 5.33 (br, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.50 (s, 9H)；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４１７．１（ＭＨ＋），保持時間 ３．２３分（方法 １）。
【実施例２５】
【０１４４】
５−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルの製造
【０１４５】
【化３３】
【０１４６】
１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチル（１．２３ｇ，３．４７ミリモル）をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．２５ｇ，７．０２ミリモル）で処理した。溶液を室温で３時間攪拌した。水を加えた。ジクロロメタンを用いて抽出し、それを次いでＮａＣｌ溶液で洗浄し、オレンジ色の固体を得た（１．９４ｇ）。シリカゲル上のクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ）は明るい淡褐色の固体を与えた（１．０２８ｇ，６８％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.35 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 7.00 (m, 1H), 6.86 (m, 2H), 4.44 (q, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.43 (t, 3H)；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４３３．１（ＭＨ＋），保持時間 ３．８４分（方法 １）。
【実施例２６】
【０１４７】
１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２，４−ジメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルの製造
【０１４８】
【化３４】
【０１４９】
５−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチル（４３０ｍｇ，０．９９ミリモル）を圧力管中で乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解し、テトラメチル錫（１．３ｍＬ，９．３８ミリモル）、酢酸パラジウム（９ｍｇ，０．０４ミリモル）及びトリ−（ｏ−トリル）ホスフィン（２６ｍｇ，０．０８５ミリモル）で処理した。混合物を１１０℃で１５分間加熱した。混合物を室温に冷却した後、水（２５ｍＬ）を加えた。混合物をジクロロメタンで抽出し（２ｘ２５ｍＬ）、有機相を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して明褐色の油を得た（４３６ｍｇ）。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン中の３３％ＥｔＯＡｃ）による精製は１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２，４−ジメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルを白色の泡として与えた（３３８ｍｇ，収率 ９３％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.30 (d, 2H), 7.00 (m, 3H), 6.85 (m, 2H), 4.41 (q, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.41 (t, 3H).
【実施例２７】
【０１５０】
５−ブロモ−２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−ピペリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミドの製造
【０１５１】
【化３５】
【０１５２】
段階１．ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（５０ｍｇ，０．１５ミリモル）及びＮ−ブロモスクシンイミド（８８ｍｇ，０．４９ミリモル）の溶液を７５℃で３日間攪拌した。溶液を調製的ＨＰＬＣにより精製し、５−ブロモ−２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を白色の固体として得た（３０．７ｍｇ，５０％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４１１．２（ＭＨ＋），保持時間 ２．７０分（方法 ２）。
【０１５３】
段階２．実施例１４に関して前に記載した通りに、５−ブロモ−２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を５−ブロモ−２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−ピペリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミドに転換した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４９３．０（ＭＨ＋），保持時間 ２．６３分（方法 ２）。1H NMR (CD2Cl2, 400 MHz) δ 7.29 (m, 6H, Ph), 7.05 (m, 2H, Ph), 3.68 (m, 3H, ピペリジン), 3.36 (m, 2H, ピペリジン), 1.88 (m, 3H, ピペリジン), 1.57 (m, 2H, ピペリジン).
【実施例２８】
【０１５４】
５−クロロ−２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチル
【０１５５】
【化３６】
【０１５６】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチル（２７０ｍｇ，０．７５ミリモル）の溶液にＳＯ２Ｃｌ２（１．６ｍＬ，２０ミリモル）を加えた。混合物を還流において終夜加熱し、水で希釈した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン中の３３％ＥｔＯＡｃ）、５−クロロ−２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチル（６０ｍｇ）を２０％の収率で白色の固体として得た：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ３９５．０（ＭＨ＋），保持時間 ３．４５分（方法 １）。スキーム２中の式Ｘの例であるこの中間体を５−クロロ−２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−ピペリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミドに転換した（表の記載番号２１）。
【実施例２９】
【０１５７】
２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミドの製造
【０１５８】
【化３７】
【０１５９】
１０ｍＬのジクロロメタン中の２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニルクロリド（４．７１ｇ，１３．４ミリモル，実施例１３、段階１に記載されている方法により製造）の溶液を６０ｍＬのジクロロメタン中のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（１．４４ｇ，１４．７ミリモル）及びトリエチルアミン（５．６ｍＬ，４０．２ミリモル）の溶液に、氷水浴中でアルゴン下に、攪拌しながら加えた。添加が完了したら浴を除去した。攪拌を１時間続けた。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で、酢酸エチルを用いて溶離して精製し、２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミドをオフ−ホワイト色の固体として得た（４．２０ｇ，８３％）：Ｒｆ＝０．２２（酢酸エチル）。
【実施例３０】
【０１６０】
［２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］（４−フルオロフェニル）−メタノンの製造
【０１６１】
【化３８】
【０１６２】
アルゴン下に、１．５ｍＬのＴＨＦ中の２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド（５０．０ｍｇ，０．１３３ミリモル）の溶液に４−フルオロフェニルマグネシウムブロミドの１．０Ｍ溶液（０．２７ｍＬ，０．２７ミリモル）を室温で攪拌しながら加えた。得られる混合物を３０分間攪拌し、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣ上で精製し、［２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］（４−フルオロフェニル）−メタノンを固体として得た（３８．０ｍｇ，６９％）：Ｒｆ＝０．５８（１：１ 酢酸エチル／ヘキサン）。
【実施例３１】
【０１６３】
［２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］（２−チエニル）−メタノンの製造
【０１６４】
【化３９】
【０１６５】
アルゴン下に、２ｍＬのＴＨＦ中の２−ブロモチオフェン（０．２２ｇ，１．３６ミリモル）の溶液に、ヘキサン中のＢｕＬｉの１．６Ｍ溶液の０．８４ｍＬを−７８℃で攪拌しながら加えた。攪拌を１時間続けた。これに２ｍＬのＴＨＦ中の１−｛［２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−ピペリジノンの溶液を加えた。得られる混合物を終夜攪拌し且つ徐々に室温に温めた。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を用いて反応をクエンチングし、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、粗生成物をＨＰＬＣにより精製し、［２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］（２−チエニル）−メタノンを固体として得た（６０ｍｇ，３１％）：Ｒｆ＝０．１３（１：５ 酢酸エチル／ヘキサン）。
【実施例３２】
【０１６６】
２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアルデヒドの製造
【０１６７】
【化４０】
【０１６８】
トルエン（１０ｍＬ）中の２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチル（２００ｍｇ，０．５１ミリモル）の溶液に、−７８℃において、トルエン中のＤＩＢＡＨ（２．０ｍＬ）を滴下した。得られる溶液を室温で攪拌し、１Ｎ ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を用いてクエンチングした。有機層を１Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃ）、生成物を得た（６２ｍｇ，収率 ３８％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ３１７．０（ＭＨ＋），保持時間 ２．７５分（方法 １）。
【実施例３３】
【０１６９】
Ｎ−｛［２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝−Ｎ−シクロヘキシルアミンの製造
【０１７０】
【化４１】
【０１７１】
メタノール（７ｍＬ）中の２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアルデヒド（６２ｍｇ，０．２０ミリモル）の溶液にシクロヘキシルアミン（５８μＬ，０．５ミリモル）を加えた。混合物を終夜攪拌し、４℃に冷却した。ＮａＢＨ４（４０ｍｇ，１．１ミリモル）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を調製的ＴＬＣ（ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、Ｎ−｛［２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝−Ｎ−シクロヘキシルアミンを得た（６５ｍｇ，収率 ８１％）：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ （４００．７ ＭＨ＋），保持時間 ２．３２分（方法 １）。
【実施例３４】
【０１７２】
１−｛［１−（４−クロロフェニル）−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝−４−（４−メチルフェニル）ピペラジンの製造
【０１７３】
【化４２】
【０１７４】
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（２１ｍｇ，０．５４ミリモル）の懸濁液に、１−（４−メチルフェニル）ピペラジン塩酸塩（３２ｍｇ，０．１３ミリモル）を加えた。１０分後、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチル（３９ｍｇ，０．１ミリモル）の溶液を滴下した。反応混合物を１０分間攪拌し、水で希釈した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製し（ＹＭＣ−充填Ｐｒｏ Ｃ１８ ２０ｘ１５０ｍｍカラム，Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ中の１０−９０％ＣＨ３ＣＮ，２５ｍＬ／分）、生成物１−｛［１−（４−クロロフェニル）−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝−４−（４−メチルフェニル）ピペラジンを得た（１．４ｍｇ，収率 ２％）：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５１１．１（ＭＨ＋），保持時間 ２．９４分（方法 １）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 2.29 (3H, s), 3.42- 3.49 (8H, br), 4.39 (2H, s), 6.85- 7.41 (11H, m), 7.54 (1H, s).
他の方法
ある場合には、実施例１〜３４に記載した実験法により製造される生成物及び中間体を、適した追加の化学的段階を適用することにより、さらなる生成物に転換した。これらの追加の実施例を下記に記載する。
【実施例３５】
【０１７５】
１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド
【０１７６】
【化４３】
【０１７７】
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のＮ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）シクロヘキシル］−１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド（表の記載番号 ２７８，実施例１３及び１４に記載されている方法に従って製造）（１００ｍｇ，０．１８ミリモル）の溶液に、ＴＭＳＩ（ヨードトリメチルシラン）（６０μＬ，０．４２ミリモル）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、水で希釈した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を調製的ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）により精製し、１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド（５６ｍｇ，収率 ６７％）を黄色の固体として得た：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４６４．３（ＭＨ＋），保持時間 ３．１９分（方法 １）；Ｒｆ＝０．６７（ＥｔＯＡｃ）；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.16-1.30 (4H, m), 1.66-1.69 (2H, m), 1.98-2.02 (2H, m), 3.37-3.39 (1H, m), 3.70-3.80 (1H, m), 3.99-4.06 (1H, m), 6.96- 7.37 (8H, m), 7.78 (1H, s).
【実施例３６】
【０１７８】
１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド
【０１７９】
【化４４】
【０１８０】
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中のＮ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）シクロペンチル］−１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド（表の記載番号 ２８２，実施例１３及び１４に記載されている方法に従って製造）（１１９ｍｇ，０．２２ミリモル）の溶液に、ＴＭＳＩ（０．２ｍＬ，１．４ミリモル）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、水で希釈した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を調製的ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）により精製し、１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド（８０ｍｇ，収率 ８２％）を白色の泡として得た：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４５０．０（ＭＨ＋），保持時間 ３．２４分（方法 １）；Ｒｆ＝０．４５（ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃ）；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.22-2.24 (6H, m), 3.97-4.15 (2H, m), 7.03-7.42 (7H, m), 7.86 (1H, s)。
【実施例３７】
【０１８１】
２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド
【０１８２】
【化４５】
【０１８３】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の４−（｛［２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）−１−ピペリジンカルボン酸エチル（表の記載番号２２１）（０．５９５ｇ，１．２２１ミリモル）の溶液に、ＴＭＳＩ（０．１７６ｍＬ，２．７ミリモル）を加えた。混合物を還流において３時間加熱し、メタノールで希釈し、濃縮した。残留物をメタノール中に溶解し、ＮａＯＭｅ（０．６２ミリモル）を加えた。混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し（メタノール中の２Ｍ ＮＨ３：ＥｔＯＡｃ＝１５：８５）、生成物２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド（１８０ｍｇ，収率 ３６％）を得た：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４１５．３（ＭＨ＋），保持時間 ２．２２分（方法 １）；Ｒｆ＝０．２５（１：１ ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ中の２Ｍ ＮＨ３）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.35-1.51 (2H, m), 1.91-2.15 (3H, br), 2.63-2.78 (2H, m), 3.03-3.09 (2H, m), 3.97-4.15 (1H, m), 6.96-7.52 (8H, m), 7.81 (1H, s）。
【実施例３８】
【０１８４】
２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［１−（２−ピリジニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド
【０１８５】
【化４６】
【０１８６】
フラスコに２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド（実施例３７）（１００ｍｇ，０．２４ミリモル）、２−ブロモピリジン（０．５５ｍｇ，０．２２ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３８ｍｇ，０．２４ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（１．１８ｍｇ，０．００１９ミリモル）、ＮａＯｔＢｕ（３３．６ｍｇ，０．３５ミリモル）及びトルエン（２ｍＬ）を入れた。反応混合物を還流において終夜加熱し、室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。固体を濾過した。溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン中の３３％ＥｔＯＡｃ）、生成物２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［１−（２−ピリジニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミドを得た（５５ｍｇ，収率 ４７％）：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４９２．１（ＭＨ＋），保持時間 ２．４７分（方法 １）；Ｒｆ＝０．３３（ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃ）。
【実施例３９】
【０１８７】
２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド
【０１８８】
【化４７】
【０１８９】
ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中の２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド（実施例３７）（８０ｍｇ，０．２ミリモル）の溶液にＣＨ３Ｉ（２８．４ｍｇ，０．２ミリモル）及びＥｔ３Ｎ（０．０３１ｍＬ，０．２２ミリモル）を加えた。反応混合物を還流において５時間加熱し、室温に冷却し、ブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（メタノール中の２Ｍ ＮＨ３：ＥｔＯＡｃ＝１：１０）、生成物２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミドを得た（２４ｍｇ，収率 ２８％）：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４２９．１（ＭＨ＋），保持時間 ２．２７分（方法 １）；Ｒｆ＝０．３１（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ中の２Ｍ ＮＨ３＝９：１）。
【実施例４０】
【０１９０】
２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［トランス−２−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド
【０１９１】
【化４８】
【０１９２】
ＴＨＦ（７ｍＬ）及び水（０．７ｍＬ）中の２−｛［トランス−２−（｛［２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキシル］オキシ｝−エチルアセテート（表の記載番号２８６）（３１ｍｇ，０．０６ミリモル）の溶液に、温度を２０℃未満に保ちながらＮａＢＨ４（５ｍｇ，０．１３ミリモル）を１時間かけて分けて加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、５℃に冷却し、アセトン（１ｍＬ）で処理し、次いで濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、ブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＥｔＯＡｃ中の２．５％メタノール）、生成物２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミドを得た（７．５ｍｇ，収率 ２６％）：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ（４７４．８ ＭＨ＋），保持時間 ２．９１分（方法 １）；Ｒｆ＝０．１７（ＥｔＯＡｃ）。
【実施例４１】
【０１９３】
２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［トランス−２−メトキシシクロヘキシル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド
【０１９４】
【化４９】
【０１９５】
フラスコに２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［トランス−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド（表の記載番号３３６）（３５ｍｇ，０．１ミリモル）、ベンゼン（３ｍＬ）、５０％ＮａＯＨ水溶液（２．５ｍＬ）及びＢｕ４ＮＨＳＯ４（１７ｍｇ）を入れた。混合物を１０℃で激しく攪拌しながら、ＣＨ３Ｉ（１９μＬ，０．３ミリモル）を急速に滴下した。混合物をさらに３０分間攪拌し、水（５ｍＬ）及びヘキサン（１０ｍＬ）で希釈した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン中の７５％ＥｔＯＡｃ）、生成物２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−メトキシシクロヘキシル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミドを得た（２３ｍｇ，収率 ６３％）：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４４４．２（ＭＨ＋），保持時間 ３．２４分（方法 １）。
【実施例４２】
【０１９６】
４−｛［２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝チオモルホリン１−オキシド
【０１９７】
【化５０】
【０１９８】
アセトン（２ｍＬ）中の４−｛［２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝チオモルホリン（表の記載番号１７６）（３０ｍｇ，０．０７２ミリモル）の溶液に３０％Ｈ２Ｏ２水溶液（０．０９ミリモル）を加えた。得られる溶液を室温で３６時間攪拌し、水で希釈し、ＮａＨＣＯ３で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＥｔＯＡｃ中の２０％ＭｅＯＨ）、生成物４−｛［２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝チオモルホリン１−オキシドを得た（１７ｍｇ，収率 ５４％）：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４３４．５（ＭＨ＋），保持時間 ２．５５分（方法 １）；Ｒｆ＝０．４７（ヘキサン中の１７％ＥｔＯＡｃ）。
【実施例４３】
【０１９９】
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）シクロヘキシル］−５−ブロモ−２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド
【０２００】
【化５１】
【０２０１】
ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のＮ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）シクロヘキシル］−２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド（表の記載番号２７６）（１９８ｍｇ，０．３８０ミリモル）及びＮ−ブロモスクシンイミド（８８ｍｇ，０．４９ミリモル）の溶液を７５℃で３日間攪拌した。溶液を調製的ＨＰＬＣにより精製し、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）シクロヘキシル］−５−ブロモ−２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミドを白色の固体として得た（１９６ｍｇ，８６％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５９８．１（ＭＨ＋），保持時間 ３．７２分（方法 ２）。
【実施例４４】
【０２０２】
５−ブロモ−２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド
【０２０３】
【化５２】
【０２０４】
実施例３５に関して前に記載した通り、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）シクロヘキシル］−５−ブロモ−２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド（実施例４３）をヨードトリメチルシランを用いる処理により脱ベンジル化し、５−ブロモ−２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミドを得た。ＬＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ５０８．１（ＭＨ＋），保持時間 ２．９６分（方法 ２）。1H NMR (CD2Cl2, 400 MHz) δ 7.43 (d, 1H, Ph), 7.27 (m, 5H, Ph), 7.06 (m, 2H, Ph), 3.70 (m, 1H, CHOH) , 3.44 (m, 1H, CHN), 1.95 (m, 2H,シクロヘキサン), 1.64 (m, 2H,シクロヘキサン), 1.24 (m, 4H,シクロヘキサン)。
【実施例４５】
【０２０５】
１−（４−アミノフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（１−ピペリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド
【０２０６】
【化５３】
【０２０７】
２−（２−クロロフェニル）−５−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−（１−ピペリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド（表の記載番号４１）（１１１ｍｇ，０．２５ミリモル）の試料をエタノール（５ｍＬ）中の懸濁液として炭素上のＤｅｇｕｓｓａ−型パラジウム（１０重量％，１２ｍｇ）に加えた。混合物を大気圧及び室温において２時間水素化した。セライトを介する混合物の濾過及び濾液の濃縮は、１−（４−アミノフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（１−ピペリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミドを黄色の泡として与えた（１０４ｍｇ，１００％）。この材料を精製せずに、実施例４６のような本発明の化合物の製造に用いた。
【実施例４６】
【０２０８】
２−（２−クロロフェニル）−１−（４−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェニル）−５−メチル−Ｎ−（１−ピペリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミドトリフルオロ酢酸塩
【０２０９】
【化５４】
【０２１０】
１−（４−アミノフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（１−ピペリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド（実施例４５）（５２ｍｇ，０．１３ミリモル）を乾燥ジクロロメタン（２ｍＬ）中に溶解し、イソシアン酸エチル（２０μＬ，０．２５ミリモル）に加えた。溶液を室温で６時間攪拌してからさらにイソシアン酸エチル（３０μＬ，０．３８ミリモル）を加えた。終夜攪拌した後、混合物を還流において１時間加熱した。溶媒を蒸発させて黄色の固体を得、それをシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ（ＥｔＯＡｃ中の３％ＭｅＯＨ）、幾分純粋な（ｓｅｍｉ−ｐｕｒｅ）生成物（２１ｍｇ）を得た。この材料をＨＰＬＣによりさらに精製し（ＹＭＣ−充填Ｐｒｏ Ｃ１８ １５ｘ２００ｍｍカラム，Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ中の３０−９０％ＣＨ３ＣＮ，２０ｍＬ／分）、２−（２−クロロフェニル）−１−（４−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェニル）−５−メチル−Ｎ−（１−ピペリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミドトリフルオロ酢酸塩を白色の固体として得た（１２ｍｇ，収率 １３％）：ＬＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ４８１．４（ＭＨ＋），保持時間 ２．３５分（方法 １）。
【実施例４７】
【０２１１】
１−［４−（アセチルアミノ）フェニル］−２−（２−クロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（１−ピペリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド
【０２１２】
【化５５】
【０２１３】
１−（４−アミノフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（１−ピペリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド（実施例４５）（５１ｍｇ，０．１２ミリモル）を乾燥ジクロロメタン（２ｍＬ）中に溶解し、無水酢酸（１４μＬ，０．１５ミリモル）を滴下して処理した。溶液を室温で４時間攪拌し、次いで溶媒を蒸発させて琥珀色の油を得た。それをＨＰＬＣにより精製し（ＹＭＣ−充填Ｐｒｏ Ｃ１８ １５ｘ２００ｍｍカラム，Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ中の３０−９０％ＣＨ３ＣＮ，２０ｍＬ／分）、オフホワイト色の固体を得た（１３ｍｇ，１５％）：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４５２．３（ＭＨ＋），保持時間 ２．３１分（方法 １）。
【実施例４８】
【０２１４】
２−（２−クロロフェニル）−５−メチル−１−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（１−ピペリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミドトリフルオロ酢酸塩
【０２１５】
【化５６】
【０２１６】
１−（４−アミノフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（１−ピペリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド（実施例４５）（５２ｍｇ，０．１３ミリモル）を乾燥ジクロロメタン（２ｍＬ）中に溶解し、氷水浴により冷却し、次いで混合物をメタンスルホニルクロリド（１２μＬ，０．１６ミリモル）及びトリエチルアミン（２１μＬ，０．１５ミリモル）で処理した。溶液を室温で終夜攪拌し、次いで溶媒を蒸発させた。残留物をＨＰＬＣにより精製し（ＹＭＣ−充填Ｐｒｏ Ｃ１８ １５ｘ２００ｍｍカラム，Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ中の３０−９０％ＣＨ３ＣＮ，２０ｍＬ／分）、明るい淡褐色の固体を得た（２１ｍｇ，２７％）：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４８８．４（ＭＨ＋），保持時間 ２．２９分（方法 １）。
【実施例４９】
【０２１７】
１−｛［１−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
【０２１８】
【化５７】
【０２１９】
１−｛［２−（２−メチルフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−フェニル−４−ピペリジノール（表の記載番号４１４）の３０−ｍｇの試料を２０ｍＬのジクロロメタン中に溶解し、次いでエーテル中の２Ｍ ＨＣｌの５ｍＬを溶液に加えた。多試料蒸発器（ｍｕｌｔｉｐｌａ ｓａｍｐｌｅ ｅｖａｐｏｒａｔｏｒ）（Ｇｅｎｅ Ｖａｃ）中での高温における溶媒の蒸発（約７０℃，１６時間）は１−｛［１−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを与えた（黄色の固体）。1H NMR (400 MHz, CD3COCD3) δ 8.31 (s, 1H), 7.05-7.35 (m, 13 H), 6.05 (s, 1 H), 4.2 (m, 2 H), 3.85 (m, 2H), 2.5 (m, 2H), 2.0 (s, 3H); ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４５４（ＭＨ＋），保持時間 ２．９２分（方法 ２）。
中間体の製造
商業的に入手可能でない化学試薬の製造に関する実験的方法を下記に記載する。
【０２２０】
中間体Ａ
エチル３−ブロモ−２−オキソブタノン
【０２２１】
【化５８】
【０２２２】
このブロモピルビン酸エステルは、Ｐｌｏｕｖｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ３２：６９３−７０１，１９９１年）により記載されている方法により、対応するヒドロキシエステルの酸化的臭素化により製造された。類似の方法で、３−ブロモ−２−オキソペンタン酸エチル及び３−ブロモ−２−オキソヘキサン酸エチルが製造された。
【０２２３】
中間体Ｂ
３−ブロモ−３−シクロプロピル−２−オキソプロパン酸エチル
【０２２４】
【化５９】
【０２２５】
方法は、文献において報告されている方法に類似であった（例えばＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３７，５０５−５０６，１９７２を参照されたい）。
【０２２６】
段階１．還流において加熱されているＣＨＣｌ３（１８０ｍＬ）中のＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（５７．５ｍＬ，０．４５４ミリモル）の溶液に１時間かけ、ＣＨＣｌ３（４０ｍＬ）中の１，３−プロパンジチオール（２２．７ｍＬ，０．２２７ミリモル）及び続いてジエトキシ酢酸エチル（４０ｇ，０．２２７ミリモル）の溶液を滴下した。得られる混合物を３０分間加熱し、次いで室温に冷却した。冷却された溶液を水で２回、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で１回洗浄し、次いで水で再−洗浄した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、次いで蒸発させて４１ｇ（９４％）の１，３−ジチアン−２−カルボン酸エチルを黄色の油として得、それを精製せずに次の段階に用いた。1H NMR (CDCl3): δ 4.24 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.17 (1H, s), 3.46-3.39 (2H, m), 2.64-2.58 (2H, m), 2.18-2.01 (2H, m), 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz)。
【０２２７】
段階２．０℃において攪拌されている乾燥トルエン（１２０ｍＬ）中のＮａＨ（９５％，２．８ｇ，１１１ミリモル）の懸濁液に、乾燥ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のブロモメチルシクロプロパン（１５ｇ，１１１ミリモル）及び１，３−ジチアン−２−カルボン酸エチル（１７．７７ｇ，９２．５８ミリモル）の溶液を１０分かけて滴下した。氷浴を除去し、溶液を室温で終夜攪拌した。溶液に水を加え、相を分離した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、次いで蒸発させ、１９．６ｇ（５０％）の２−（シクロプロピルメチル）−１，３−ジチアン−２−カルボン酸エチルを得、それを精製せずに次の段階に用いた。1H NMR (CDCl3): δ 4.26 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.30-3.23 (2H, m), 2.69-2.64 (2H, m), 2.16-2.11 (1H, m), 1.96 (2H, d, J = 6.8 Hz), 1.91-1.81 (1H, m), 1.34 (3H, t, J = 7.2 Hz), 0.93-0.86 (1H, m), 0.52-0.47 (2H, m), 0.20-0.16 (2H, m)。
【０２２８】
段階３．ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中の２−（シクロプロピルメチル）−１，３−ジチアン−２−カルボン酸エチル（１９．６ｇ，７９．６７ミリモル）の溶液を、ＣＨ３ＣＮ（２１０ｍＬ）及び水（５５ｍＬ）中のＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクトンイミド）の十分に攪拌された懸濁液に、３０分かけてゆっくり加えた。混合物を１時間攪拌した後、得られる赤色の溶液を氷−冷ＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサン溶液（１：１ ５００ｍＬ）中に注いだ。得られる混合物を飽和ＮａＨＳＯ３水溶液及び水で洗浄した。無色の有機相を飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液及び水で注意深く洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、次いで蒸発させて６．８８ｇ（５５％）の３−シクロプロピル−２−オキソプロパン酸エチルを黄色の油として得た。1H NMR (CDCl3): δ 4.29 (2H, q, J = 8 Hz), 2.71 (2H, d, J = 9 Hz), 1.35 (3H, t, J = 8 Hz), 1.05-0.98 (1H, m), 0.59-0.54 (2H, m), 0.17-0.14 (2H, m)。
【０２２９】
段階４．ＣＣｌ４（６０ｍＬ）中の３−シクロプロピル−２−オキソプロパン酸エチル（４．７５ｇ，３０．４４ミリモル）の溶液にＮＢＳ（５．９６ｇ，３３．４９ミリモル）を室温で加えた。得られる混合物を還流において終夜加熱し、次いで冷却し、濾過し、蒸発させて３−ブロモ−３−シクロプロピル−２−オキソプロパン酸エチルを得た；1H NMR (CDCl3): δ 4.46-4.32 (3H, m), 1.41 (3H, t, J = 8 Hz), 0.96-0.86 (1H, m), 0.55-0.50 (2H, m), 0.07-0.03 (2H, m)。この混合物を精製せずに、１−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（１−ピペリジニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド塩酸塩（表の記載番号２２）のような本発明の化合物の製造に用いた。類似の方法で３−ブロモ−３−シクロブチル−２−オキソプロパン酸エチル及び３−ブロモ−３−イソブチル−２−オキソプロパン酸エチルを製造した。
【０２３０】
中間体Ｃ
３−ブロモ−２−オキソヘプタン酸エチル
【０２３１】
【化６０】
【０２３２】
段階１．ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のＬｉＩ（２３．６１ｇ，１７６．４４ミリモル）の懸濁液に、Ｃｕ２Ｂｒ２（２５．３０ｇ，８８．２２ミリモル）を室温でゆっくり加えた。激しい発熱反応が起こり、次いで混合物を−７８℃に冷却した。ペンチルマグネシウムブロミド（２Ｍ，３６．７６ｍＬ，８８．２２ミリモル）を−７８℃でゆっくり加え、続いてすぐにクロロ（オキソ）酢酸エチル（１０ｇ，７３．５２ミリモル）を加えた。得られる溶液を−７８℃で１０分間攪拌し、次いで水の滴下によりクエンチングした。混合物を室温に温め、次いで有機相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。溶離剤として９：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製は２−オキソヘプタン酸エチルを無色の油として与えた（３．０ｇ，２３％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.33-4.21 (m, 2 H), 2.82 (m, 2 H), 1.63-1.59 (m, 2 H), 1.63-11.19 (m, p H), 0.9-0.83 (m, 3 H)。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２７９．２１（ＭＨ＋），保持時間 ２．４２分（方法 ２）。
【０２３３】
段階２．ＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中の２−オキソヘプタン酸エチル（２ｇ，１１．６２ミリモル）の冷溶液にＢｒ２（５９６μＬ，１１．６２ミリモル）を加えた。混合物を０℃で２０分間攪拌し、次いで混合物を室温に温めた。混合物を３時間攪拌した後、水及びＣＨ２Ｃｌ２を加えた。有機相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて粗３−ブロモ−２−オキソヘプタン酸エチルを暗色の油として得た；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.05-5.01 (m, 1 H), 4.45-4.20 (m, 2 H), 2.18-1.94 (m, 2 H), 1.74-1.57 (m, 2 H), 1.48-1.17 (m, 5 H), 0.95-0.82 (m, 3 H)。この化合物を精製せずに、１−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（１−ピペリジニル）−５−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド塩酸塩（表の記載番号２０）のような本発明の化合物の製造に用いた。
【０２３４】
中間体Ｄ
４−ピペリジノントリフルオロ酢酸塩
【０２３５】
【化６１】
【０２３６】
トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）中の４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸ｔ−ブチル（１０ｇ，０．０５モル）の懸濁液を室温で終夜攪拌し、濃縮して淡黄色の固体を得た（１１．２６ｇ，粗）。ＭＳ（電子スプレー）１００（ＭＨ＋），遊離のアミン；1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 3.27-3.12 (m, 4H), 2.01-1.86 (m, 4H)。
【０２３７】
中間体Ｅ
トランス−１−アミノ−２−ヒドロキシインダン
【０２３８】
【化６２】
【０２３９】
この化合物はＴｈｏｍｐｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３５：１６８５−１７０１，１９９２）により記載されている通りに製造された。０℃に冷却された１リットルの１２Ｎ ＮＨ４ＯＨに５０ｇ（０．２３５モル）の２−ブロモ−１−インダノールを加えた。３０分間攪拌した後、混合物を温め、次いで２４時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮して過剰のアンモニアを除去し、次いで室温で開放して終夜放置した。２０％ ＫＯＨの添加により混合物を塩基性とし（ｐＨ＞１０）、氷浴中で冷却し、濾過した。残留物を真空炉中で６０℃において終夜乾燥した後、所望の生成物を淡褐色の固体として得た（２４ｇ，６９％）。
【０２４０】
中間体Ｆ
シス−１−ヒドロキシ−２−アミノインダン
【０２４１】
【化６３】
【０２４２】
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ ７：１５５９−１５６２，１９９６に記載されている方法に従い、トランス−２−ブロモ−１−インダノール（５００ｍｇ，２．３５ミリモル）をＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解し、アジ化ナトリウム（３０５ｍｇ，４．６９ミリモル）を滴下した。混合物を室温で１時間攪拌し、次いで７０℃に加熱し、さらに１８時間攪拌した。混合物を冷却し、水を加え、エーテルで抽出した。エーテルを除去し、粗材料（４１２ｍｇ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）中に溶解した。この溶液をＰｄ／Ｃ（４１ｍｇ）に加え、水素下に、室温で３日間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して所望の生成物を得、それを精製せずに用いた。
【０２４３】
中間体Ｇ
トランス−１−アミノ−２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
【０２４４】
【化６４】
【０２４５】
この化合物は、Ｂｅｌｌｕｃｃｉ ｅｔ ａｌ．，（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ ８：８９５−９０２，１９９７）により記載されている方法に従ってジヒドロナフタレンから製造された。
【０２４６】
中間体Ｈ
トランス−（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレノール
【０２４７】
【化６５】
【０２４８】
この化合物は、Ｅｆａｎｇｅ ｅｔ ａｌ．，（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４０：３９０５−３９１４，１９９７）により記載されている方法に従って製造された。
【０２４９】
中間体Ｉ
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オール
【０２５０】
【化６６】
【０２５１】
この化合物及びそのエナンチオマーは、Ｇａｗｌｅｙ ａｎｄ Ｚｈａｎｇ，（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．７１：８１０３−８１１２，１９９６）により記載されている方法によって、それぞれのショウノウキノン３−オキシムのＬｉＡｌＨ４還元により得た。
【０２５２】
中間体Ｊ
［（トランス−２−アミノシクロヘキシル）オキシ］酢酸エチル
【０２５３】
【化６７】
【０２５４】
ＴＨＦ（７ｍＬ）中のトランス−２−アミノ−シクロヘキサノール塩酸塩（４５５ｍｇ，３．０ミリモル）の溶液に水素化ナトリウム（７８ｍｇ，３．２５ミリモル）をアルゴン下で加えた。混合物を室温で１２時間攪拌してからブロモ酢酸エチル（５００ｍｇ，３．０ミリモル）を加え、溶液を室温でさらに１２時間攪拌した。濾過の後、溶液を濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２中に取り上げ、ブラインで洗浄した。有機層を分離し、濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（酢酸エチル）、所望の生成物を得た（５１ｍｇ，収率 ８．５％）：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２０２．２（ＭＨ＋），保持時間 ０．７３分（方法 １）；Ｒｆ＝０．２３（酢酸エチル）。
【０２５５】
中間体Ｋ
［（２Ｓ）−１−アミノ−２−ピペリジニル］メタノール
【０２５６】
【化６８】
【０２５７】
［（２Ｓ）−１−アミノ−２−ピペリジニル］メタノールは、Ｒｏｓｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ９５−１０６，１９９７）により記載されている方法に従って製造された。類似の方法で、［（２Ｒ）−１−アミノ−２−ピペリジニル］−メタノール、［（２Ｓ）−１−アミノ−２−ピロリジニル］メタノール及び［（２Ｒ）−１−アミノ−２−ピロリジニル］メタノールを製造した。
【０２５８】
中間体Ｌ
３−メチルイソニコチノニトリル
【０２５９】
【化６９】
【０２６０】
このニトリルは、ｖａｎ ｄｅｎ Ｈａａｋ ｅｔ ａｌ．，（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１８：１３４９−１３５２，１９８１により記載されている方法により合成された。
実施例のまとめ
適した出発材料ならびに実施例１〜４９及び中間体Ａ〜Ｌに関して上記で記載した実験法を用い、以下の表１〜１８中の化合物を製造した。言及されている方法へのいくつかの小さい修正を成すことができるが、そのような修正は製造の結果に有意に影響しないことが当該技術分野における熟練者に理解されるであろう。
【０２６１】
表中で挙げられる化合物のＬＣ−ＭＳ特性化は、上記に示した計測器及び方法を用いることにより行なわれた。
【０２６２】
【表１】
【０２６３】
【表２】
【０２６４】
【表３】
【０２６５】
【表４】
【０２６６】
【表５】
【０２６７】
【表６】
【０２６８】
【表７】
【０２６９】
【表８】
【０２７０】
【表９】
【０２７１】
【表１０】
【０２７２】
【表１１】
【０２７３】
【表１２】
【０２７４】
【表１３】
【０２７５】
【表１４】
【０２７６】
【表１５】
【０２７７】
【表１６】
【０２７８】
【表１７】
【０２７９】
【表１８】
【０２８０】
【表１９】
【０２８１】
【表２０】
【０２８２】
【表２１】
【０２８３】
【表２２】
【０２８４】
【表２３】
【０２８５】
【表２４】
【０２８６】
【表２５】
【０２８７】
【表２６】
【０２８８】
【表２７】
【０２８９】
【表２８】
【０２９０】
【表２９】
【０２９１】
【表３０】
【０２９２】
【表３１】
【０２９３】
【表３２】
【０２９４】
【表３３】
【０２９５】
【表３４】
【０２９６】
【表３５】
【０２９７】
【表３６】
【０２９８】
【表３７】
【０２９９】
【表３８】
【０３００】
【表３９】
【０３０１】
【表４０】
【０３０２】
【表４１】
【０３０３】
【表４２】
【０３０４】
【表４３】
【０３０５】
【表４４】
【０３０６】
【表４５】
【０３０７】
【表４６】
【０３０８】
【表４７】
【０３０９】
【表４８】
【０３１０】
【表４９】
【０３１１】
【表５０】
【０３１２】
【表５１】
【０３１３】
【表５２】
【０３１４】
【表５３】
【０３１５】
【表５４】
【０３１６】
【表５５】
【０３１７】
【表５６】
【０３１８】
【表５７】
【０３１９】
【表５８】
【０３２０】
【表５９】
【０３２１】
【表６０】
【０３２２】
【表６１】
【０３２３】
【表６２】
【０３２４】
【表６３】
【０３２５】
【表６４】
【０３２６】
【表６５】
【０３２７】
【表６６】
【０３２８】
【表６７】
【０３２９】
【表６８】
【０３３０】
【表６９】
【０３３１】
【表７０】
【０３３２】
【表７１】
【０３３３】
【表７２】
【０３３４】
【表７３】
【０３３５】
【表７４】
【０３３６】
【表７５】
【０３３７】
【表７６】
【０３３８】
【表７７】
【０３３９】
【表７８】
【０３４０】
【表７９】
【０３４１】
【表８０】
【０３４２】
【表８１】
【０３４３】
【表８２】
【０３４４】
【表８３】
【０３４５】
【表８４】
【０３４６】
【表８５】
【０３４７】
【表８６】
【０３４８】
【表８７】
【０３４９】
【表８８】
【０３５０】
【表８９】
【０３５１】
【表９０】
【０３５２】
【表９１】
【０３５３】
【表９２】
【０３５４】
【表９３】
【０３５５】
【表９４】
【０３５６】
【表９５】
【０３５７】
【表９６】
【０３５８】
【表９７】
【０３５９】
【表９８】
【０３６０】
【表９９】
【０３６１】
【表１００】
【０３６２】
【表１０１】
【０３６３】
【表１０２】
【０３６４】
【表１０３】
【０３６５】
【表１０４】
【０３６６】
【表１０５】
【０３６７】
【表１０６】
【０３６８】
【表１０７】
【０３６９】
【表１０８】
【０３７０】
生物学的活性の評価
終夜絶食した痩せたラットにおける食物摂取の減少への化合物の有効性の評価
絶食し再び食物を与えられる急性摂食アッセイ（ｆａｓｔｅｄ−ｒｅｆｅｄ ａｃｕｔｅ ｆｅｅｄｉｎｇ ａｓｓａｙ）
このプロトコルの目的は、終夜絶食した痩せたラットの食物消費への未知化合物の１回の投薬の効果を決定することである。絶食し、再び食物を与えられるラットモデルは、食欲抑制効果に関する可能性を有する化合物を同定するために、肥満の分野で多くの場合に用いられる。この動物モデルは、肥満の人間における体重の管理で用いられているかもしくは用いられてきた化合物の有効性の側面の同定及び特性化において用いられて成功してきた（例えばＢａｌｖｅｔ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１３：２９３−２９７，１９８２；Ｇｒｉｇｎａｓｃｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１２７：１１９０−１１９４，１９９９；ＭｃＴａｖｉｓｈ ａｎｄ Ｈｅｅｌ，Ｄｒｕｇ ４３：７１３−７３３；Ｒｏｗｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．３６：２２９５−２３００，１９８５を参照されたい）。
【０３７１】
典型的な研究は、約２８０ｇの平均体重を有する６０〜８０匹の雄のラット（ｎ＝１０／処置グループ）を含む。ラットを制御された温度及び湿度ならびに１２／１２明暗サイクル下で、標準的動物室内に保持する。ラットはメッシュの床を有する吊るされたケージ内に単独で収容される。動物が研究のために絶食していなければ、水及び食物は絶えず手に入る。
【０３７２】
ビヒクル試験：ラットをそれらのビヒクル試験に関する成績に基づいてグループ分けする。ビヒクル試験は、有効性試験の２日前と７日前の間に行なわれる。ラットを暗期の間、終夜絶食させる（合計で約１６〜１８時間）。動物に０．５ｍＬの脱イオン水を服用させる（ｄｏｓｅｄ）。服用から１時間後、あらかじめ秤量された食物のつぼを動物のホームケージに戻す。ラットに１時間の摂食時間を許す。１時間後、こぼれを食物のつぼに戻し、消費された食物の量を決定する。１−時間の食物消費の平均の平均及び標準誤差がグループ間で似ているように、ラットをグループに指定する。
【０３７３】
有効性試験：ラットを暗期の間、終夜絶食させる（合計で約１６〜１８時間）。動物に指定された処置を服用させる（２ｍｇ／ｍｌ）。服用から１時間後、あらかじめ秤量された食物のつぼをケージに戻す。食物を戻してから３０、６０、９０、１８０及び２４０分後に食物摂取を記録する。それぞれの時点にこぼれを食物のつぼに戻し、次いで食物のつぼを秤量する。それぞれの時点に関して消費された食物の量を決定する。処置グループの間の差を、適した統計的分析を用いて決定する。
【０３７４】
本発明の化合物は、この絶食し再び食物を与えられる急性摂食アッセイにおいて活性であることが見出された。例えばイミダゾール誘導体２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミドを１０ｍｇ／ｋｇで経口的に投薬すると、３０〜２４０分の時点に測定される場合に食物消費が３４〜６２％減少した（ビヒクル標準グループに関して観察される食物消費に対して）。同様に、イミダゾール誘導体２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボヒドラジド塩酸塩を１０ｍｇ／ｋｇで経口的に投薬すると、３０〜２４０分の時点に測定される場合に食物消費が３１〜５３％減少した（ビヒクル標準グループに関して観察される食物消費に対して）。
肥満のＺｕｃｋｅｒ ｆａ／ｆａラットにおける体重ならびに食物及び水消費の減少への化合物の有効性の評価
長期摂食アッセイ
このプロトコルの目的は、肥満のＺｕｃｋｅｒ ｆａ／ｆａラットにおける体重ならびに食物及び水消費への未知化合物の長期投与の効果を決定することである。肥満のＺｕｃｋｅｒ ｆａ／ｆａラットは、体重の減少における化合物の有効性の決定において多くの場合に用いられる。この動物モデルは、肥満の人間における体重の管理において用いられているかもしくは用いられてきた化合物の有効性の側面の同定及び特性化において用いられて成功してきた（例えばＡｌ−Ｂａｒａｚａｎｊｉ ｅｔ ａｌ．，Ｏｂｅｓ Ｒｅｓ．８：３１７−３２３，２０００；Ａｓｓｉｍａｃｏｐｏｕｌｏｓ−Ｊｅａｎｎｅｔ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２６０（２ Ｐｔ ２）：Ｒ２７８−２８３，１９９１；Ｄｒｙｄｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｈｏｒｍ．Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｓ．３１：２６２−２６６，１９９９；Ｅｄｗａｒｄｓ ａｎｄ Ｓｔｅｖｅｎｓ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．４７：８６５−８７２，１９９４；Ｇｒｉｎｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．１２：２６５−２７５，１９８０を参照されたい）。
【０３７５】
典型的な研究は、約５５０ｇの平均体重を有する６０〜８０匹の雄のＺｕｃｋｅｒ ｆａ／ｆａ（ｎ＝１０／処置グループ）を含む。ラットを制御された温度及び湿度ならびに１２／１２明暗サイクル下で、標準的動物室内に保持する。水及び食物は絶えず手に入る。ラットは格子床を含む大きなラット靴箱中に単独で収容される。動物を格子床に適応させ、少なくとも４日間研究ビヒクルを見せかけ服用させてから、体重のベースライン測定を２日間ならびに食物及び水の消費を２４−時間記録する。ラットを、ベースライン上のそれらの体重に基づいて６〜８つの処置グループの１に指定する。グループは、体重の平均の平均及び標準誤差が類似となるように設定される。
【０３７６】
あらかじめ決められた日数の間（典型的には６〜１４日間）、ＬＤ／サイクルの暗期の前に毎日、動物にそれらの指定された用量／化合物を経口的に強制投与（ｇａｖａｇｅｄ）する（２ｍＬ／ｋｇ）。この時点に体重、食物及び水消費を測定する。最後の日に、ＣＯ２吸入により動物を安楽死させ、体重を測定する。
【０３７７】
本発明の化合物はこの長期摂食アッセイにおいて活性であることが見出された。例えばイミダゾール誘導体２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミドを１日１回、１０ｍｇ／ｋｇで経口的に投薬すると、処置の第６日にベースラインからの体重の増加は約２．４％であり、体重におけるベースラインからの約４．６％の増加が観察されたビヒクル標準グループと比較して体重増加における約５０％減少を示した。同様に、イミダゾール誘導体２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボヒドラジド塩酸塩を１日１回、１０ｍｇ／ｋｇで経口的に投薬すると、処置の第６日にベースラインからの体重の増加は約１．８％であり、体重におけるベースラインからの約４．６％の増加が観察されたビヒクル標準グループと比較して体重増加における約６０％減少を示した。
脳暴露の測定
雄の肥満のＺｕｃｋｅｒ ｆａ／ｆａラットに、典型的には１０ｍｇ／ｋｇで経口的に化合物を投与し、次いで投薬から２時間後に脳濃度の決定のために脳を集めた。脳を秤量し、４ｍＬの１０ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ３）を用いて均質化し、アセトニトリルを用いるタンパク質沈殿を介して脳組織ホモジネート試料を抽出した。試料を渦動させ、遠心し、加熱されたネブライザー界面を用いる質量分析器選択的検出を用いる液体クロマトグラフィー（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）により分析した。秤量された（１／ｘ２）線状内部標準キャリブレーション曲線を用いて試料を定量した。例えば１−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（１−ピペリジニル）−５−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミドを１０ｍｇ／ｋｇで経口的に投薬すると、約２００ｎＭの脳ホモジネート暴露レベルが決定され；２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−５−エチル−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミドを１０ｍｇ／ｋｇで経口的に投薬すると、約２００ｎＭの脳ホモジネート暴露レベルが決定された。
【０３７８】
本発明の化合物のさらなる生物学的活性の立証を、当該技術分野で周知の試験管内、生体外及び生体内アッセイを介して行なうことができる。例えば糖尿病、シンドローム Ｘ又はアテローム硬化疾患のような肥満−関連障害ならびに高トリグリセリド血症及び高コレステロール血症のような関連障害の処置のための製薬学的薬剤の有効性を示すために、以下のアッセイを用いることができる。
血液グルコースレベルの測定のための方法
ｄｂ／ｄｂマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ ＭＥから得た）を出血させ（目又は尾静脈により）、同等平均血液グルコースレベル（ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ ｍｅａｎ ｂｌｏｏｄ ｇｌｕｃｏｓｅ ｌｅｖｅｌｓ）に従ってグループ分けする。それらに１日１回１４日間、試験化合物を経口的に投薬する（製薬学的に許容され得るビヒクル中における強制投与により）。この時点に、再び目もしくは尾静脈により動物を出血させ、血液グルコースレベルを決定する。それぞれの場合、グルコースレベルはＧｌｕｃｏｍｅｔｅｒ Ｅｌｉｔｅ ＸＬ（Ｂａｙｅｒ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｅｌｋｈａｒｔ，ＩＮ）を用いて測定される。
トリグリセリドレベルの測定のための方法
ｈＡｐｏＡ１マウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ ＭＥから得た）を出血させ（目又は尾静脈により）、同等平均血清トリグリセリドレベルに従ってグループ分けする。それらに１日１回８日間、試験化合物を経口的に投薬する（製薬学的に許容され得るビヒクル中における強制投与により）。次いで再び目もしくは尾静脈により動物を出血させ、血清トリグリセリドレベルを決定する。それぞれの場合、トリグリセリドレベルはＴｅｃｈｎｉｃｏｎ Ａｘｏｎ Ａｕｔｏａｎａｌｙｚｅｒ（Ｂａｙｅｒ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｔａｒｒｙｔｏｗｎ，ＮＹ）を用いて測定される。
ＨＤＬ−コレステロールレベルの測定のための方法
血漿ＨＤＬ−コレステロールレベルの決定のために、ｈＡｐｏＡ１マウスを出血させて同等平均血漿ＨＤＬ−コレステロールレベルを用いてグループ分けする。マウスに１日１回７日間、ビヒクル又は試験化合物を経口的に投薬し、次いで８日に再び出血させる。Ｓｙｎｃｈｒｏｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍ（ＣＸ４）（Ｂｅｃｋｍａｎ，Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ，ＣＡ）を用い、ＨＤＬ−コレステロールに関して血漿を分析する。
総コレステロール、ＨＤＬ−コレステロール、トリグリセリド及びグルコースレベルの測定のための方法
別の生体内アッセイにおいて、肥満のサルを出血させ、次いで１日１回４週間、ビヒクル又は試験化合物を経口的に投薬し、次いで再び出血させる。Ｓｙｎｃｈｒｏｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍ（ＣＸ４）（Ｂｅｃｋｍａｎ，Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ，ＣＡ）を用い、総コレステロール、ＨＤＬ−コレステロール、トリグリセリド及びグルコースに関して血清を分析する。Ｏｌｉｖｅｒ ｅｔ ａｌ．，（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９８：５３０６−５３１１，２００１）により記載されている通りに、ＮＭＲ分光分析によりリポタンパクサブクラス分析を行なう。
心臓血管パラメーターへの効果の測定のための方法
心臓血管パラメーター（例えば心拍数及び血圧）も評価される。ＳＨＲラットに１日１回２週間、ビヒクル又は試験化合物を経口的に投薬する。Ｇｒｉｎｓｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，（Ａｍ．Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．１３：３７０−３７５，２０００）により記載されている通りに、テイル−カフ法（ｔａｉｌ−ｃｕｆｆ ｍｅｔｈｏｄ）を用いて血圧及び心拍数を決定する。サルにおいて、Ｓｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐ．２７８：１４３５−１４４３，１９９６）により記載されている通りに血圧及び心拍数を監視する。
【０３７９】
さらに本発明の化合物のＣＮＳ活性を示すために、以下の生体内アッセイを用いることができる。
仕事学習（ｔａｓｋ ｌｅａｒｎｉｎｇ）及び空間的記憶を調べるための方法
仕事学習及び空間的記憶の評価のためにＭｏｒｒｉｓ Ｗａｔｅｒ Ｍａｚｅが日常的に用いられる（Ｊａｓｐｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．１１７：１４９−１５３，１９９０；Ｍｏｒｒｉｓ，Ｊ．Ｎｅｕｏｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈｏｄｓ １１：４７−６０，１９８４）。このアッセイでは、四分区画に分割された水のプール中に動物を入れる。四分区画の１つに１個のプラットフォームが隠されている。動物は水のプール中に入れられ、あらかじめ決められた時間内に隠されたプラットフォームを捜し出すことが期待されている。複数の訓練試行の間に、動物はプラットフォームの位置を学習し、プールから逃げる。この仕事において動物は多数の試験を受ける。移動した合計距離、プラットフォームを捜し出すための試行の数、プラットフォーム発見までの潜伏時間及び泳路（ｓｗｉｍｍｉｎｇ ｐａｔｈ）がそれぞれの動物に関して記録される。隠されたプラットフォームの発見に要する時間の長さ又は試行の数により、動物の学習能力を測定する。記憶欠損又は向上は、習得からあらかじめ決められた遅延時間の後にプラットフォームを発見するための試行の数又は潜伏時間により決定される。習得期の間にプラットフォームが置かれた四分区画を動物が横切る機会の数により学習及び記憶を測定することができる。
薬剤依存性を調べるための方法
動物における自己−投与（ｓｅｌｆ−ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）は、人間における化合物の乱用の可能性の予言事項である。乱用の可能性を有する薬剤の強化性を妨げるか又は遮断する化合物を同定するために、この方法への修正を用いることもできる。薬剤の自己−投与を絶やす化合物は、薬剤の乱用又はその依存性を妨げることができる。（Ｒａｎａｌｄｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．１６１：４４２−４４８，２００２；Ｃａｍｐｂｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．８：３１２−２５，２０００）。自己−投与試験において、動物は活性及び非活性レバーの両方を含む操作室中に置かれる。活性レバーに応答する毎に試験化合物又は自己−投与されることが知られている薬剤のいずれかが注がれる。不活性レバーを押しても効果はないがそれも記録される。次いで動物は、それぞれの毎日のセッションの間に薬剤に近づくことにより、化合物／薬剤を自己−投与するように、設定された時間に及んで訓練される。室の照明（ｃｈａｍｂｅｒ ｈｏｕｓｅ ｌｉｇｈｔ）の灯火はセッションの開始及び化合物／薬剤が入手できることを合図する。セッションが終わると、照明は消される。最初、薬剤の注入は活性レバーを押す毎に起こる。レバーを押す行動が確立されると、薬剤注入を生ずるために押す回数が増加する。安定した化合物／薬剤自己−投与が得られた後、薬剤−強化行動への第２の化合物の効果を評価することができる。セッションの前にこの第２の化合物を投与することは、自己−投与行動に力を与えるか、絶やすか、又は変化を生じないことがあり得る。試験は２日毎に行なわれ、試験化合物用量（ｔｅｓｔ ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｄｏｓｅｓ）の投与の順序は調節される。
製薬学的組成物
上記の試験又は哺乳類における上記で定義された状態の処置のための有効性を決定するために用いられる他の周知のアッセイに基づき、且つこれらの結果をこれらの状態の処置に用いられる既知の薬剤の結果と比較することにより、本発明の化合物の有効用量をそれぞれの所望の適応症の処置に関して容易に決定することができる。これらの状態の１つの処置において投与されるべき活性成分の量は、用いられる特定の化合物及び投薬量単位、投与の様式、処置の期間、処置される患者の年齢及び性別ならびに処置される状態の性質及び程度のような考慮事項に従って広く変わり得る。
【０３８０】
投与されるべき活性成分の合計量は、一般に１日当たり体重の１ｋｇにつき約０．００１ｍｇ〜約２００ｍｇ、好ましくは体重の１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲であることができる。単位投薬量は約０．０５ｍｇ〜約１５００ｍｇの活性成分を含有することができ、１日に１回もしくはそれより多く投与されることができる。静脈内、筋肉内、皮下及び非経口的注入ならびに輸液法の使用を含む注入による投与のための毎日の投薬量は、約０．０１〜約２００ｍｇ／ｋｇであることができる。毎日の直腸的投薬量管理は、合計体重の１ｋｇ当たり０．０１〜２００ｍｇであることができる。経皮的濃度は、０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇの毎日の投薬量を保持するのに必要な濃度であることができる。
【０３８１】
もちろん、それぞれの患者のための特定の初期及び継続投薬量管理は、診療する診断医により決定される状態の性質及び重度、用いられる特定の化合物の活性、患者の年齢、患者の食事、投与の時間、投与の経路、薬剤の排泄の速度、薬剤の組み合わせなどに従って変わるであろう。所望の処置の様式及び本発明の化合物又は製薬学的に許容され得るそれらの塩の投薬の回数は、通常の処置試験を用いて当該技術分野における熟練者により突き止められ得る。
【０３８２】
本発明の化合物を、必要のある患者に適切に調製された製薬学的組成物において投与することにより、所望の薬理学的効果を達成するために用いることができる。本発明の目的の場合、患者は、特定の状態又は疾患に関する処置の必要がある人間を含む哺乳類である。従って本発明は、製薬学的に許容され得る担体及び本明細書に記載される方法により同定される化合物あるいは製薬学的に許容され得るそれらの塩又はエステルの製薬学的に有効な量を含む製薬学的組成物を包含する。製薬学的に許容され得る担体は、比較的無毒性であり且つ活性成分の有効活性と一致する濃度において患者に害がなく、担体に帰せられ得る副作用が活性成分の有益な効果を損なわないいずれかの担体である。化合物の製薬学的に有効な量は、処置されている特定の状態に結果を生ずるか又は影響を及ぼす量である。本明細書に記載される方法により同定される化合物は製薬学的に許容され得る担体と一緒に、例えば即時及び時間調節（ｔｉｍｅｄ）放出調製物、経口用、非経口用、局所用などを含む有効な通常の投薬単位形態を用いて投与され得る。
【０３８３】
経口的投与のために、化合物を固体又は液体調製物、例えばカプセル、丸薬、錠剤、トローチ、ロゼンジ、融解剤（ｍｅｌｔｓ）、粉剤、溶液、懸濁剤又は乳剤に調製することができ、製薬学的組成物の製造のための技術分野に既知の方法に従って調製することができる。固体単位投薬形態はカプセルであることができ、それは例えば界面活性剤、滑択剤、及び不活性充填剤、例えばラクトース、スクロース、リン酸カルシウム及びコーンスターチを含有する通常の硬質−又は軟質−殻ゼラチン型のものであることができる。
【０３８４】
他の態様において、アラビアゴム、コーンスターチ又はゼラチンのような結合剤；投与に続く錠剤の破壊及び溶解を助けることを目的とする崩壊剤、例えばポテトデンプン、アルギン酸、コーンスターチ及びグアゴム；錠剤顆粒化の流れを向上させ、錠剤ダイ及びパンチの表面への錠剤材料の接着を妨げることを目的とする滑択剤、例えばタルク、ステアリン酸、又はステアリン酸マグネシウム、カルシウムもしくは亜鉛；色素；着色剤；ならびに錠剤の美的質を強化し、錠剤を患者により許容され得るものとすることを目的とする風味剤と組み合わせてラクトース、スクロース及びコーンスターチのような通常の錠剤基剤を用い、本発明の化合物を錠剤化することができる。経口的液体投薬形態において用いるのに適した賦形剤には希釈剤、例えば水及びアルコール類、例えばエタノール、ベンジルアルコール及びポリエチレンアルコールが含まれ、製薬学的に許容され得る界面活性剤、懸濁化剤又は乳化剤が添加されているか又は添加されていない。種々の他の材料がコーティングとして、又は投薬単位の物理的形態を他に改変するように存在することができる。例えば錠剤、丸薬又はカプセルをシェラック、砂糖又は両方でコーティングすることができる。
【０３８５】
分散可能な粉末及び顆粒は水性懸濁剤の調製に適している。それらは分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤及び１種もしくはそれより多い防腐剤と混合された活性成分を与える。適した分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤は、すでに上記で挙げたものにより代表される。追加の賦形剤、例えば上記のもののような甘味剤、風味剤及び着色剤も存在することができる。
【０３８６】
本発明の製薬学的組成物は、水中油型乳剤の形態にあることもできる。油相は植物油、例えば液体パラフィン又は植物油の混合物であることができる。適した乳化剤は（１）天然に存在するゴム、例えばアラビアゴム及びトラガカントゴム、（２）天然に存在するホスファチド類、例えば大豆及びレシチン、（３）脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導されるエステル又は部分的エステル、例えばソルビタンモノオレートならびに（４）該部分的エステルとエチレンオキシドの縮合産物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレートであることができる。乳剤は甘味剤及び風味剤を含有することもできる。
【０３８７】
植物油、例えばアラキス油、オリーブ油、ごま油又はココナツ油；あるいは鉱油、例えば液体パラフィン中に活性成分を懸濁させることにより、油性懸濁剤を調製することができる。油性懸濁剤は増粘剤、例えばビスワックス、硬質パラフィン又はセチルアルコールを含有することができる。懸濁剤は１種もしくはそれより多い防腐剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルもしくはｎ−プロピル；１種もしくはそれより多い着色剤；１種もしくはそれより多い風味剤；ならびに１種もしくはそれより多い甘味剤、例えばスクロース又はサッカリンを含有することもできる。
【０３８８】
甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースを用いてシロップ及びエリキサーを調製することができる。そのような調剤は粘滑薬及び防腐剤、風味剤及び着色剤を含有することもできる。
【０３８９】
本発明の化合物を非経口的に、すなわち皮下、静脈内、筋肉内又は腹腔内に、製薬学的担体と一緒の生理学的に許容され得る希釈剤中の化合物の注入可能な投薬として投与することもでき、担体は水、食塩水、デキストロース水溶液又は関連する糖溶液；アルコール類、例えばエタノール、イソプロパノール又はヘキサデシルアルコール；グリコール類、例えばプロピレングリコール又はポリエチレングリコール；グリセロールケタール類、例えば２，２−ジメチル−１，１−ジオキソラン−４−メタノール、エーテル類、例えばポリ（エチレングリコール）４００；油；脂肪酸；脂肪酸エステル又はグリセリド；あるいはアセチル化脂肪酸グリセリドのような無菌の液体又は液体の混合物であることができ、製薬学的に許容され得る界面活性剤、例えばせっけん又は洗剤、懸濁化剤、例えばペクチン、カーボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースもしくはカルボキシメチルセルロース又は乳化剤及び他の製薬学的添加剤が添加されるか又は添加されない。
【０３９０】
本発明の非経口用調剤において用いられ得る油の例は石油、動物、植物もしくは合成起源のもの、例えばピーナツ油、大豆油、ごま油、綿実油、コーン油、オリーブ油、ペトロラタム及び鉱油である。適した脂肪酸にはオレイン酸、ステアリン酸及びイソステアリン酸が含まれる。適した脂肪酸エステルは、例えばオレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルである。適したせっけんには脂肪アルカリ金属、アンモニウム及びトリエタノールアミン塩が含まれ、適した洗剤にはカチオン性洗剤、例えばジメチルジアルキルアンモニウムハライド、アルキルピリジニウムハライド及びアルキルアミンアセテート；アニオン性洗剤、例えばアルキル、アリール及びオレフィンスルホネート、アルキル、オレフィン、エーテル及びモノグリセリドサルフェートならびにスルホスクシネート；非イオン性洗剤、例えば脂肪アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド及びポリオキシエチレンポリプロピレンコポリマー；ならびに両性洗剤、例えばアルキル−ベータ−アミノプロピオネート及び２−アルキルイミダゾリン第４級アンモニウム塩ならびに混合物が含まれる。
【０３９１】
本発明の非経口用組成物は、典型的には約０．５重量％〜約２５重量％の活性成分を溶液中に含有することができる。防腐剤及び緩衝剤も有利に用いられ得る。注入の部位における刺激を最小にするか又は取り除くために、そのような組成物は約１２〜約１７の親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）を有する非−イオン性界面活性剤を含有することができる。そのような調剤中の界面活性剤の量は約５重量％〜約１５重量％の範囲である。界面活性剤は上記のＨＬＢを有する単一の成分であることができるか、あるいは所望のＨＬＢを有する２種もしくはそれより多い成分の混合物であることができる。
【０３９２】
非経口用調剤中で用いられる界面活性剤の例はポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルの種類、例えばソルビタンモノオレート及びプロピレンオキシドとプロピレングリコールの縮合により生成するエチレンオキシドと疎水性塩基の高分子量付加物である。
【０３９３】
製薬学的組成物は無菌の注入可能な水性懸濁剤の形態にあることができる。そのような懸濁剤は既知の方法に従い、適した分散剤もしくは湿潤剤及び懸濁化剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴム；天然に存在するホスファチド類、例えばレシチン、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合産物、例えばポリオキシエチレンステアレート、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合産物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分的エステルの縮合産物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレートあるいはエチレンオキシドと脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導される部分的エステルの縮合産物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレートであることができる分散剤又は湿潤剤を用いて調製され得る。
【０３９４】
無菌の注入可能な調製物は、無毒性の非経口的に許容され得る希釈剤もしくは溶媒中の無菌の注入可能な溶液又は懸濁剤であることもできる。用いられ得る希釈剤及び溶媒は、例えば水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌の固定油が溶媒又は懸濁媒体として通常用いられる。この目的のために、合成モノもしくはジグリセリドを含むいずれの無刺激の固定油を用いることもできる。さらにオレイン酸のような脂肪酸を注入可能なものの調製において用いることができる。
【０３９５】
本発明の組成物を、薬剤の直腸的投与のための座薬の形態で投与することもできる。これらの組成物は、常温で固体であるが直腸温度で液体であり、従って直腸で融解して薬剤を放出する適した無−刺激性賦形剤と薬剤を混合することにより調製され得る。そのような材料は、例えばココアバター及びポリエチレングリコールである。
【０３９６】
本発明の方法において用いられる他の調剤は、経皮送達装置（「パッチ」）を用いる。制御された量で本発明の化合物を連続的又は不連続的に注入するためにそのような経皮パッチを用いることができる。製薬学的薬剤の送達のための経皮パッチの構成及び使用は当該技術分野において周知である（例えば引用することによりその記載事項が本明細書の内容となる米国特許第５，０２３，２５２号明細書を参照されたい）。そのようなパッチを製薬学的薬剤の連続的、パルス的あるいはオンデマンド送達用に構成することができる。
【０３９７】
製薬学的組成物を機械的送達装置を介して患者に導入するのが望ましいか、又は必要であり得る。製薬学的薬剤の送達のための機械的送達装置の構成及び使用は当該技術分野において周知である。例えば脳に直接薬剤を投与するための直接法は通常、血液−脳関門を迂回するために患者の脳室系内に薬剤送達カテーテルを置くことを含む。体の特定の解剖学的領域に薬剤を輸送するために用いられる１つのそのような移植可能な送達システムは、引用することによりその記載事項が本明細書の内容となる米国特許第５，０１１，４７２号明細書に記載されている。
【０３９８】
本発明の組成物は、一般に担体又は希釈剤と呼ばれる他の通常の製薬学的に許容され得る配合成分も必要通りもしくは所望通りに含有することができる。本発明の組成物のいずれも、アスコルビン酸のような酸化防止剤の添加により、又は他の適した防腐剤により防腐することができる。適した投薬形態におけるそのような組成物の調製のための通常の方法を用いることができる。
【０３９９】
組成物をその意図される投与の経路のために適宜調製するのに用いられ得る通常用いられる製薬学的成分には：酸性化剤、例えばこれらに限られないが酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸；ならびにアルカリ性化剤、例えばこれらに限られないがアンモニア水、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンが含まれる。
【０４００】
他の製薬学的成分には、例えば吸着剤（例えば粉末セルロース及び活性炭）；エアゾールプロペラント（例えば二酸化炭素、ＣＣｌ２Ｆ２、Ｆ２ＣｌＣ−ＣＣｌＦ２及びＣＣｌＦ３）；空気置換剤（例えば窒素及びアルゴン）；抗菌・カビ性防腐剤（例えば安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム）；抗微生物性防腐剤（例えばベンズアルコニウムクロリド、ベンズエトニウムクロリド、ベンジルアルコール、セチルピリジニウムクロリド、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、チメロサル（ｔｈｉｍｅｒｏｓａｌ））；酸化防止剤（例えばアスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート、メタ重亜硫酸ナトリウム）；結合材料（例えばブロックポリマー、天然及び合成ゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコーン及びスチレン−ブタジエンコポリマー）；緩衝剤（例えばメタリン酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、酢酸ナトリウム、無水クエン酸ナトリウム及びクエン酸ナトリウム二水和物）；保有剤（ｃａｒｒｙｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）（例えばアカシアシロップ、芳香性シロップ、芳香性エリキサー、チェリーシロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、コーン油、鉱油、ピーナツ油、ごま油、制菌性塩化ナトリウム注入及び注入用の制菌性水）；キレート化剤（例えばエデテート二ナトリウム及びエデト酸）；着色剤（例えばＦＤ＆Ｃ Ｒｅｄ Ｎｏ．３、ＦＤ＆Ｃ Ｒｅｄ Ｎｏ．２０、ＦＤ＆Ｃ Ｙｅｌｌｏｗ Ｎｏ．６、ＦＤ＆Ｃ Ｂｌｕｅ Ｎｏ．２、Ｄ＆Ｃ Ｇｒｅｅｎ Ｎｏ．５、Ｄ＆Ｃ Ｏｒｅｎｇｅ Ｎｏ．５、Ｄ＆Ｃ Ｒｅｄ Ｎｏ．８、カラメル及び酸化第二鉄赤）；透明化剤（例えばベントナイト）；乳化剤（これらに限られないがアラビアゴム、セトマクロゴル（ｃｅｔｏｍａｃｒｏｇｏｌ）、セチルアルコール、グリセリルモノステアレート、レシチン、ソルビタンモノオレート、ポリエチレン５０ステアレート）；カプセル封入剤（例えばゼラチン及び酢酸フタル酸セルロース）；風味剤（例えばアニス油、シナモン油、ココア、メントール、オレンジ油、ペパーミント油及びバニリン）；保湿剤（例えばグリセリン、プロピレングリコール及びソルビトール）；研和剤（例えば鉱油及びグリセリン）；油（例えばアラキス油、鉱油、オリーブ油、ピーナツ油、ごま油及び植物油）；軟膏基剤（例えばラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ペトロラタム、親水性ペトロラタム、白軟膏（ｗｈｉｔｅ ｏｉｎｔｍｅｎｔ）、黄色軟膏及びバラ水軟膏）；浸透増進剤（経皮送達）（例えばモノヒドロキシもしくはポリヒドロキシアルコール、飽和もしくは不飽和脂肪アルコール、飽和もしくは不飽和脂肪エステル、飽和もしくは不飽和ジカルボン酸、精油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトン及びウレア）；可塑剤（例えばフタル酸ジエチル及びグリセリン）；溶媒（例えばアルコール、コーン油、綿実油、グリセリン、イソプロピルアルコール、鉱油、オレイン酸、ピーナツ油、精製水、注入用水、注入用の無菌水及び灌注のための無菌水）；硬化剤（ｓｔｉｆｆｅｎｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）（例えばセチルアルコール、セチルエステルワックス、微結晶性ワックス、パラフィン、ステアリルアルコール、白蝋及び黄蝋）；座薬基剤（例えばココアバター及びポリエチレングリコール（混合物））；界面活性剤（例えばベンズアルコニウムクロリド、ノノキシノール１０、オクストキシノール９（ｏｘｔｏｘｙｎｏｌ ９）、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム及びソルビタンモノパルミテート）；懸濁化剤（例えば寒天、ベントナイト、カーボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカント及びビーゴム）；甘味剤、例えばアスパルテーム、デキストロース、グリセリン、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトール及びスクロース）；錠剤抗−接着剤（例えばステアリン酸マグネシウム及びタルク）；錠剤結合剤（例えばアラビアゴム、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮可能な糖（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｂｌｅ ｓｕｇａｒ）、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、メチルセルロース、ポビドン及び予備ゼラチン化デンプン）；錠剤及びカプセル希釈剤（例えば二塩基性リン酸カルシウム、カオリン、ラクトース、マンニトール、微結晶性セルロース、粉末セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトール及びデンプン）；錠剤コーティング剤（例えば液体グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース及びシェラック）；錠剤直接圧縮賦形剤（例えば二塩基性リン酸カルシウム）；錠剤崩壊剤（例えばアルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、アルギン酸ナトリウム、ナトリウムデンプングリコレート及びデンプン）；錠剤滑り剤（例えばコロイドシリカ、コーンスターチ及びタルク）；錠剤滑択剤（例えばスチアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ステアリン酸及びステアリン酸亜鉛）；錠剤／カプセル不透明化剤（例えば二酸化チタン）；錠剤研磨剤（例えばカルナバワックス及び白蝋）；増粘剤（例えばビスワックス、セチルアルコール及びパラフィン）；等張剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ ａｇｅｎｔｓ）（例えばデキストロース及び塩化ナトリウム）；粘度向上剤（例えばアルギン酸、ベントナイト、カーボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポビドン、アルギン酸ナトリウム及びトラガカント）；ならびに湿潤剤（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、ポリエチレンソルビトールモノオレート、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレート及びポリオキシエチレンステアレート）が含まれるがこれらに限られない。
【０４０１】
本明細書に記載される方法により同定される化合物は、単独の製薬学的薬剤として、又は１種もしくはそれより多い他の製薬学的薬剤と組み合わせて投与され得、ここで組み合わせは許容され得ない不利な影響を引き起こさない。例えば本発明の化合物を既知の抗−肥満薬と、又は既知の抗糖尿病薬もしくは他の指示薬（ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎ ａｇｅｎｔｓ）などとならびにそれらの混合物及び組み合わせと組み合わせることができる。
【０４０２】
本明細書に記載される方法により同定される化合物を遊離の塩基の形態でもしくは組成物中で、研究及び診断において、あるいは分析の参照標準などとして用いることもできる。従って本発明は、不活性担体及び本明細書に記載される方法により同定される化合物又はその塩もしくはエステルの有効量を含む組成物を包含する。不活性担体は、担持されるべき化合物を妨害せず且つ支持、輸送の手段、かさ、追跡可能な材料などを担持されるべき化合物に与える材料である。化合物の有効量は、行なわれている特定の方法に結果を生ずるか又は影響を及ぼす量である。
【０４０３】
皮下、静脈内、筋肉内などのために適した調剤；適した製薬学的担体；ならびに調製及び投与のための方法は、当該技術分野において周知の方法のいずれかにより準備され得る（例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，２０ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，２０００を参照されたい）。
【０４０４】
以下の実施例は、本明細書に記載される発明を例示するために示されるが、まったく本発明の範囲を制限するとみなされるべきではない。
カプセル調剤
カプセル調剤を：
本発明の化合物 ４０ｍｇ
デンプン １０９ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ
から調製する。
【０４０５】
成分を配合し、適したメッシュ篩に通過させ、硬質ゼラチンカプセル中に充填する。
錠剤調剤
錠剤を：
本発明の化合物 ２５ｍｇ
セルロース、微結晶性 ２００ｍｇ
コロイド二酸化ケイ素 １０ｍｇ
ステアリン酸 ５．０ｍｇ
から調製する。
【０４０６】
成分を混合し、圧縮して錠剤を形成する。適した水性及び非−水性コーティングを適用し、より口に合うようにし、優雅さ及び安定性を向上させるか又は吸収を遅らせることができる。
無菌静脈内（ＩＶ）溶液
所望の本発明の化合物の５ｍｇ／ｍｌ溶液を無菌の注入可能な水を用いて作り、必要ならｐＨを調節する。無菌の５％デキストロースを用い、投与のために溶液を１〜２ｍｇ／ｍｌに希釈し、６０分に及ぶ静脈内輸液として投与する。
筋肉内懸濁剤
以下の筋肉内懸濁剤を調製する：
本発明の化合物 ５０ｍｇ／ｍｌ
ナトリウムカルボキシメチルセルロース ５ｍｇ／ｍｌ
ＴＷＥＥＮ ８０ ４ｍｇ／ｍｌ
塩化ナトリウム ９ｍｇ／ｍｌ
ベンジルアルコール ９ｍｇ／ｍｌ
懸濁液を筋肉内に投与する。
硬質殻カプセル
標準的なツーピース硬質ガランチンカプセルにそれぞれ１００ｍｇの粉末活性成分、１５０ｍｇのラクトース、５０ｍｇのセルロース及び６ｍｇのステアリン酸マグネシウムを充填することにより、多数の単位カプセルを調製する。
軟質ゼラチンカプセル
大豆油、綿実油又はオリーブ油のような消化可能な油中の活性成分の混合物を調製し、容量形ポンプにより溶融ゼラチン中に注入し、１００ｍｇの活性成分を含有する軟質ゼラチンカプセルを形成する。カプセルを洗浄し、乾燥する。活性成分をポリエチレングリコール、グリセリン及びソルビトールの混合物中に溶解し、水混和性薬剤混合物を調製することができる。
即時放出錠剤／カプセル
これらは通常の方法及び新規な方法により作られる固体の経口的投薬形態である。これらの単位は薬物の即時の溶解及び送達のために、水なしで経口的に摂取される。活性成分は、糖、ゼラチン、ペクチン及び甘味剤のような成分を含有する液体中に混合される。これらの液体を凍結乾燥及び固体状態抽出法により固体の錠剤又はカプセルに固化させる。粘弾性及び熱弾性糖及びポリマー又は泡起性成分と一緒に薬剤化合物を圧縮し、水の必要のない即時放出を目的とする多孔質マトリックスを作ることができる。
【０４０７】
本明細書に記載される構造、材料、組成物及び方法は、本発明の代表的例であることが意図され、本発明の範囲は実施例の範囲により制限されないことが理解されるであろう。当該技術分野における熟練者は、開示されている構造、材料、組成物及び方法に変更を加えて本発明を実施することができ、そのような変更は本発明の範囲内とみなされることを認識するであろう。
【０００１】
本出願は２００１年９月２４日に申請された米国暫定出願出願番号第６０／３２４，４７３号の利益を請求し、その記載事項は引用することによりそのすべてが本明細書の内容となる。
【０００２】
発明の分野
本発明は製剤の分野、特に肥満処置の分野に関する。さらに特定的に、本発明は肥満及び肥満−関連障害の処置においてならびに体重減量薬（ｗｅｉｇｈｔ−ｌｏｓｓ ａｇｅｎｔｓ）および体重−調節薬として有用なある種のイミダゾール化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
除脂肪体重に対する体脂肪の過剰として定義される肥満は、アテローム硬化症、高血圧、糖尿病、発作、肺塞栓症、睡眠無呼吸及びガンのような複数の生命を脅かす可能性のある疾患に関する十分に確立された危険因子である。さらにそれは、呼吸器疾患、変形性関節症、骨そしょう症、胆嚢疾患及び異常脂肪血症のような多数の慢性状態を複雑にする。この問題の極悪さは、死亡率が体重の増加と共に増加することに最も良く反映される。３千５百万人のアメリカ人に見られるように、肥満度指数（ＢＭＩ）が３０ｋｇ／ｍ２を超えると、すべての原因の死亡率の５０％より多くが肥満−関連状態に帰せられる（非特許文献１）。年当たり３００，０００を超える死亡に寄与することにより、肥満はおそらく予防可能な死亡の最も普通の原因としての喫煙のみに次いで２番目を占める（非特許文献２）。この問題の破壊的な医学的結果に伴って、合衆国における健康管理システムに置かれる過酷な財政的重荷がある。中年人口の３０〜５０％が肥満であると考えられる得ると見積もられている（非特許文献３）。肥満及びそれに関連する病気の医学的支出及び収入の損失からの経済的衝撃は、１年当たり６百８０億ドルより多いと報告されている（非特許文献４）。この数字は体重減量食品、製品及びプログラムに費やされる年当たり３百ドルより多くを含んでいない（非特許文献５）。
【０００４】
体脂肪の蓄積又は保持はカロリー摂取への直接の関連を有する。従って包括的処置プログラムは、カロリー摂取を低下させるための行動の修正及び無数のシステムを用いる身体的活動の増加に集中した。これらの方法は限られた有効性を有し且つ９５％を超える常習率を伴う（非特許文献６）。
【０００５】
肥満は特別な薬剤、例えば食欲抑制薬を肥満の患者に投与することによつても処置されてきた。しかしながら、デキストロアンフェタミン（ｄｅｘｔｒｏａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）、非−アンフェタミン薬フェンテルミン（ｐｈｅｎｔｅｒｍｉｎｅ）及びフェンフルラミン（ｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）の組み合わせ（Ｐｈｅｎ−Ｆｅｎ）及びデクスフェンフルラミン（ｄｅｘｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）（Ｒｅｄｕｘ）のみのような食欲抑制薬は重大な副作用を伴う。オレストラ（ｏｌｅｓｔｒａ）（ＯＬＥＡＮＲ、鉱油又はネオペンチルエステル（特許文献１を参照されたい））のような不消化材料は食物脂肪のための代替物として提案された。ガルシニア酸（ｇａｒｃｉｎｉａ ａｃｉｄ）及びその誘導体は、脂肪酸合成を妨げることにより肥満を処置するとして記載されている。膨潤可能な架橋ビニルピリジン樹脂は、非−栄養的なかさを与える機構を介した食欲抑制物質として記載されている（例えば特許文献２を参照されたい）。
【０００６】
胃区画法（ｇａｓｔｒｉｃ ｐａｒｔｉｔｉｏｎｉｎｇ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ）、空回腸バイパス及び走神経切断のような外科手術的介入も重症の肥満の処置のために開発された（非特許文献７）。これらの外科手術的方法は長期においていくらかより有効であるが、急性危険性−受益性比率は、肥満外科手術についてのＮａｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ（ＮＩＨ）コンセンサス会議に基づく病的に肥満の患者（ＢＭＩ＞４０ｋｇ／ｍ２）のためのこれらの侵襲的方法を留保した（非特許文献８）。従ってこの方法は、体重過剰の患者が顕著に肥満し、伴う合併症に苦しむようにならなければ、そしてそうなるまで、大部分の体重過剰の患者のための代替法ではない。
【０００７】
かくして体重減量を助長する新規な方法及び組成物が緊急に必要である。
【非特許文献１】
Ｌｅｅ著，ＪＡＭＡ，１９９２年，２６８：２０４５−２０４９
【非特許文献２】
ＭｃＧｉｎｎｉｓ著，ＪＡＭＡ，１９９３年，２７０：２２０７−２２１２
【非特許文献３】
Ｋｕｃｚｍａｒｓｋｉ ｅｔ ａｌ．著，ＪＡＭＡ，１９９４年，２７２：２０５−２１１
【非特許文献４】
Ｃｏｌｄｉｔｚ著，Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｎｕｔｒ．，５５：５０３Ｓ−５０７Ｓ
【非特許文献５】
Ｗｏｌｆ著，Ｐｈａｒｍａｃｏｅｃｏｎｏｍｉｃｓ．，１９９４年，５：３４−３７
【非特許文献６】
ＮＩＨ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ Ｐａｎｅｌ，Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．，１９９３年，１１９：７６４−７７０
【特許文献１】
米国特許第２，９６２，４１９号明細書
【特許文献２】
米国特許第２，９２３，６６２号明細書
【非特許文献７】
Ｇｒｅｅｎｗａｙ著，Ｅｎｄｏ．Ｍｅｔａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｎ．Ａｍｅｒ．，１９９６年，２５：１００５−１０２７
【非特許文献８】
ＮＩＨ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ，Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．，１９９１年，１１５：９５６−９６１
【発明の開示】
【０００８】
発明の概略
本発明は、実験室動物において食欲を抑制し且つ体重減量を誘導することが見出された置換イミダゾール誘導体を提供する。本発明は該化合物の合成法、該化合物を含む製薬学的組成物ならびに体重減量を誘導し、肥満及び肥満−関連障害を処置するためのそのような組成物の使用法も提供する。
【０００９】
発明の詳細な記述
本発明は肥満の処置において用途を有する置換イミダゾール誘導体ならびにそれらの製薬学的塩及びエステルに関し、該誘導体は式Ｉ
【００１０】
【化１】
［式中、
Ｒ１及びＲ２は同一もしくは異なり、
場合により１個もしくはそれより多いハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル−アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル−アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ−カルボニル−アミノ又はフェニルで置換されていることができるフェニル基、
（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、
場合により（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ又は１個もしくはそれより多いフッ素で置換されていることができるシクロヘキシル、
場合によりハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル又はシアノで置換されていることができる１−ナフチル又は２−ナフチル、
場合によりフェニル環上で１個もしくはそれより多いハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル又はシアノで置換されていることができるベンジル、
場合によりフッ素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル又はシアノで置換されていることができる５−〜１０−員飽和もしくは不飽和複素環式基ならびに
場合により１個もしくはそれより多いハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ又はフェニルで置換されていることができる５−〜１０−員芳香族単環式もしくは二環式複素環式基
から選ばれ；
Ｒ３は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ベンジル、クロロ又はブロモであり；
Ｘは
【００１２】
【化２】
であり、
ここでＲ４は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ５は
それぞれ場合により１個もしくはそれより多いフェニル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アミノ、ビス［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］−アミノ、１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル、ヒドロキシ−置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はフッ素で置換されていることができる（Ｃ２−Ｃ９）アルキル又は（Ｃ７−Ｃ１１）ビシクロアルキル、
それぞれ場合によりアルキル炭素の１個の上でヒドロキシ、ベンジルオキシ又はヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置換されていることができ且つ場合によりフェニル環上で１個もしくはそれより多いハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ又はニトロで置換されていることができるベンジル、２−フェニル−エチル、ベンゾシクロヘキシル又はベンゾシクロペンチル、
それぞれ場合によりピペリジン又はピロリジン環の窒素原子上で（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ−置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ−置換（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ベンジル又は場合により（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、ニトロ又はハロゲンの１個もしくはそれより多くで置換されていることができるフェニルで置換されていることができるピペリジン−４−イル、ピペリジン−３−イル又はピロリジン−３−イル、
−ＮＲ６Ｒ７
から選ばれ、
ここでＲ６は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ７は（Ｃ１−Ｃ９）アルキル；又は場合により（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ−置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ−置換（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、フェニル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ又はハロゲン原子の１個もしくはそれより多くで置換されていることができるフェニルであるか；あるいは
Ｒ６及びＲ７はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５−〜１０−員飽和もしくは不飽和複素環式環を形成し、それは場合により１個もしくはそれより多い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ−置換（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ−置換（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ベンジル、フェニル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ又はフッ素で置換されていることができるか；
あるいは
Ｒ４及びＲ５はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によりフッ素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アミノ、ビス［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］−アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル−置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ、５−〜１０−員芳香族単環式もしくは二環式複素環式基あるいは場合により１個もしくはそれより多い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ又はハロゲンで置換されていることができるフェニルの１個もしくはそれより多くで置換されていることができる５−〜１０−員飽和もしくは不飽和複素環式基を形成するか；
あるいは
Ｘは
【００１４】
【化３】
であり、
ここでＲ１０は場合により１個もしくはそれより多いフェニル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ又はフッ素原子で置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ９）アルキル又は
場合によりフェニル環上でフェニル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ又はハロゲンの１個もしくはそれより多くで置換されていることができるフェニル、ベンゾシクロヘキシル又はベンゾシクロペンチルである］
を有する。
【００１６】
本発明の他の態様は、
Ｒ１及びＲ２が同一もしくは異なり、
場合により１個もしくはそれより多いハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル−アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ−カルボニル−アミノ又はフェニルで置換されていることができるフェニル基、
（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、
場合により（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ又は１個もしくはそれより多いフッ素で置換されていることができるシクロヘキシル、
場合によりハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル又はシアノで置換されていることができる１−もしくは２−ナフチル、
場合によりフェニル環上で１個もしくはそれより多いハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル又はシアノで置換されていることができるベンジル、
場合によりフッ素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル又はシアノで置換されていることができる５−〜１０−員飽和もしくは不飽和複素環式基ならびに
場合により１個もしくはそれより多いハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ又はフェニルで置換されていることができる５−〜１０−員芳香族単環式もしくは二環式複素環式基
から選ばれ、但しＲ２は非置換４−ピリジル又は非置換４−ピリミジニル基ではなく；
Ｒ３が水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ベンジル、クロロ又はブロモであり；
Ｘが
【００１７】
【化４】
であり、
ここでＲ４は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ５は１個もしくはそれより多い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、フェニル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル又はハロゲンで置換されているフェニル、あるいは
場合により１個もしくはそれより多い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ又はトリフルオロメチルで置換されていることができる５−〜１０−員芳香族単環式もしくは二環式複素環式基
であるか、
あるいは
Ｘが
【００１９】
【化５】
であり、
ここでＲ８は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ９はそれぞれ場合によりフェニル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ又はフッ素の１個もしくはそれより多くで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ９）アルキル又は（Ｃ７−Ｃ１１）ビシクロアルキル基、
フェニル環が場合により（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ又はハロゲンの１個もしくはそれより多くで置換されていることができるベンジル、あるいは
場合によりフェニル環上でフェニル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ又はハロゲンの１個もしくはそれより多くで置換されていることができるフェニル、ベンゾシクロヘキシル又はベンゾシクロペンチルであるか、
あるいは
Ｒ８及びＲ９はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ベンジル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、５−〜１０−員飽和もしくは不飽和複素環式基；あるいは場合により（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ又はハロゲンの１個もしくはそれより多くで置換されていることができるフェニルの１個もしくはそれより多くで置換されていることができる５−〜１０−員飽和もしくは不飽和複素環式基を形成するか；
あるいは
Ｘが
【００２１】
【化６】
であり、
ここでＲ１１は場合により１個もしくはそれより多いフェニル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ又はフッ素で置換されていることができる（Ｃ２−Ｃ９）アルキル、
フェニル環が場合により（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ又はハロゲンの１個もしくはそれより多くで置換されていることができるフェニル、
それぞれ場合によりアルキル炭素の１個の上でヒドロキシ、ベンジルオキシ又はヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルにより置換されていることができ且つ場合によりフェニル環上でハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ又はニトロで置換されていることができるベンジル、２−フェニル−エチル、ベンゾシクロヘキシル又はベンゾシクロペンチル
又は
５−〜１０−員芳香族単環式もしくは二環式複素環式基
である
式Ｉを有するイミダゾール誘導体ならびにそれらの製薬学的塩及びエステルから成る。
【００２３】
上記で同定した用語は、全体に及んで以下の意味を有する：
「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。
【００２４】
「（Ｃ１−Ｃ３）アルキル」、「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」、「（Ｃ２−Ｃ６）アルキル」、「（Ｃ１−Ｃ９）アルキル」及び「（Ｃ２−Ｃ９）アルキル」という用語は、それぞれＣ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ２−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ９及びＣ２−Ｃ９直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基を意味し、それらはアルキル基の一部として環状アルキル基も含むことができる。例えばこれはシクロプロピル、シクロヘキシル、シクロプロピル−メチル及びシクロヘプチル−メチル基のような基を含む。好ましいアルキル基はメチル、エチル、プロピル及びイソプロピル基である。
【００２５】
「（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ」及び「（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ」はそれぞれ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−オキシ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−オキシを意味する。
【００２６】
「（Ｃ７−Ｃ１１）ビシクロアルキル」はＣ７−Ｃ１１二環式アルキル基、例えばオクタヒドロ−２−ペンタレニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル及びビシクロ［３．２．１］オクト−８−イルを意味し、それは場合により１個もしくはそれより多いメチル基で置換されていることができる。
【００２７】
「５−〜１０−員飽和もしくは不飽和複素環式基」という用語は、縮合もしくは架橋単−、二−もしくは三環式非−芳香族複素環式基を意味し、それは１〜３個のヘテロ原子窒素、酸素又は硫黄を含有していることができる。これらの基には以下の基、例えばピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、アゼパン−１−イル、モルホリン−４−イル、ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル及びチオモルホリン−４−イルが含まれる。
【００２８】
「５−〜１０−員芳香族単環式もしくは二環式複素環式基」という用語は、５−もしくは６−員芳香族複素環式基又は縮合二環式芳香族複素環式基を意味し、それは１〜３個のヘテロ原子窒素、酸素又は硫黄を含有していることができる。これらの基には以下の基、例えばフリル、チエニル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ベンゾフラニル及びベンゾチエニルが含まれる。
【００２９】
いずれかの部分が置換されていると記載される場合、それは示されている置換基の１個もしくはそれより多くを有することができ、それはその部分の上の利用できるいずれの位置にあることもできる。いずれかの部分の上に２個もしくはそれより多くの置換基がある場合、それぞれの用語はそれぞれの場合に（ｉｎ ｅａｃｈ ｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅ）互いに独立して定義される。
【００３０】
式Ｉの化合物の代表的な塩には、例えば無機もしくは有機酸もしくは塩基から当該技術分野において周知の手段により生成する通常の無毒性塩及び第４級アンモニウム塩が含まれる。例えばそのような酸付加塩には酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、ケイ皮酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、イタコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシレート及びウンデカン酸塩が含まれる。
【００３１】
塩基塩にはアルカリ金属塩、例えばカリウム及びナトリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム及びマグネシウム塩ならびに有機塩基とのアンモニウム塩、例えばジシクロヘキシルアミン塩及びＮ−メチル−Ｄ−グルカミンが含まれる。さらに低級アルキルハライド、例えばメチル、エチル、プロピル及びブチルクロリド、ブロミド及びヨーダイド；硫酸ジメチル、ジエチル及びジブチル；ならびに硫酸ジアミルのような硫酸ジアルキル、長鎖ハライド、例えばデシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルクロリド、ブロミド及びヨーダイド、ベンジル及びフェネチルブロミドのようなアラルキルハライド及び他のような薬剤を用いて塩基性窒素含有基を第４級化することができる。
【００３２】
本発明におけるエステルは、式Ｉのアルコールの無毒性の製薬学的に許容され得るエステル誘導体である。これには酢酸、安息香酸、マンデル酸、ステアリン酸、乳酸、サリチル酸、ヒドロキシナフトエ酸、グルコヘプトン酸（ｇｌｕｃｏｈｅｐｔｏｎｉｃ ａｃｉｄ）及びグルコン酸から製造されるエステル誘導体が含まれる。適した無水物、カルボン酸又は酸クロリドと式Ｉの化合物のアルコール基を反応させる方法を含む多様な通常の方法により、式Ｉのアルコール化合物をエステル化することができる。適した無水物をアシル化触媒、例えば１，８−ビス［ジメチルアミノ］ナフタレン又はＤＭＡＰ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン）の存在下でアルコールと反応させる。ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−［３−ジメチルアミノプロピル］−３−エチルカルボジイミド又は水の除去により反応を駆動するために用いられる他の水溶性脱水剤のような脱水剤及び場合によりアシル化触媒の存在下で適したカルボン酸をアルコールと反応させることができる。トリフルオロ酢酸無水物及び場合によりピリジンの存在下で、あるいはピリジンと共にＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾールの存在下で適したカルボン酸を用いてエステル化を達成することもできる。アルコールとの酸クロリドの反応は、ＤＭＡＰ又はピリジンのようなアシル化触媒を用いて行なわれ得る。当該技術分野における熟練者は、アルコールのエステル化のこれらの方法ならびに他の方法をいかにして成功裏に行なうかを容易に知るであろう。式Ｉの化合物上の敏感なもしくは反応性の基は、エステルの生成のための上記の方法の間、保護される必要があり得、当該技術分野において周知の通常の方法により保護基を付加し且つ除去することができる。
【００３３】
例示されている構造のジアステレオマー及びエナンチオマーが多くの場合に可能であり、純粋な異性体が好ましい態様に相当することは認識されるであろう。純粋な立体異性体及びそれらの混合物が本発明の範囲内であることが意図されている。
【００３４】
本発明の化合物は、不整中心の性質により、又は制限された回転により、異性体の形態で存在し得る。いずれの異性体も（Ｒ）−、（Ｓ）−又は（Ｒ，Ｓ）立体配置で、好ましくはどちらが最も活性でも（Ｒ）−又は（Ｓ）−立体配置で存在し得る。
【００３５】
分離されていても、純粋であっても、部分的に純粋であっても又はラセミ混合物であっても、本発明の化合物のすべての異性体が本発明の範囲内に包含される。該異性体の精製及び該異性体混合物の分離は、当該技術分野で既知の標準的方法により行なわれ得る。
【００３６】
幾何異性体は、二重結合又は環の回りの置換基の性質によるシス（＝Ｚ−）又はトランス（＝Ｅ−）形態で存在し得、両方の異性体が本発明の範囲内に包含される。
【００３７】
本発明の化合物の製造において用いられるべき特定の方法は、所望の特定の化合物に依る。特定の部分及び種々の部分の上の特定の置換基の選択のような因子はすべて、本発明の特定の化合物の製造で従うべき経路において役割を果たす。これらの因子は当該技術分野における通常の熟練者により容易に認識される。
【００３８】
いずれの特定の化合物の合成のためにも、当該技術分野における熟練者は、ある種の置換基を含有する化合物の合成に保護基の使用が必要であり得ることを認識するであろう。適した保護基ならびにそのような基の付加及び除去の適した方法の記載は：Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１において見出され得る。
【００３９】
下記の反応スキームにおいて、当該技術分野における熟練者は、実際に用いられる試薬及び溶媒は、有効な同等物であると当該技術分野で周知のいくつかの試薬及び溶媒から選ばれ得ることを認識するであろう。従って、反応スキームにおいて特定の試薬又は溶媒が示されている場合、それらはその特定の反応スキームの実施に望ましい条件の代表的例のつもりである。付随する本文中で同定されない略語を、本開示中で後に「略語及び頭字語」の下に挙げる。
【００４０】
本発明の他の目的は、本発明の化合物の製造法を提供することである。容易に入手可能な材料から、下記の反応スキーム１及び２に概述されている方法ならびにそれらの明らかな修正法により該化合物を製造することができる。
【００４１】
本発明は、関連する異常脂肪血症ならびに他の肥満−及び体重過剰−関連合併症、例えばコレステロール胆石、ガン（例えば結腸、直腸、前立腺、乳、卵巣、子宮内膜、頸、胆嚢及び胆管）、月経異常、不妊症、多嚢胞性卵巣、変形性関節症及び睡眠無呼吸を含む過食症及び肥満の処置のためならびにそれらに関連する複数の他の製薬学的用途、例えば食欲及び食物摂取の調節、異常脂肪血症、高トリグリセリド血症、シンドローム Ｘ、ＩＩ型糖尿病（非−インスリン−依存性糖尿病）、心不全のようなアテローム硬化疾患、高脂血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベル、高血圧、心臓血管疾患（アテローム硬化症、冠動脈性心疾患、冠動脈疾患及び高血圧を含む）、脳血管疾患及び末梢血管疾患のための本発明の化合物の使用に関する。本発明の化合物は、例えばインスリン感受性、炎症応答、血漿トリグリセリド、ＨＤＬ、ＬＤＬ及びコレステロールレベルなどの調節に関連する生理学的障害の処置にも有用であり得る。
【００４２】
本発明の式Ｉの化合物は、治療薬として価値があることが期待される。従って本発明の態様は、患者（哺乳類を含む）における上記で同定された種々の状態の処置の方法を含み、それは標的状態の処置において有効な量の式Ｉの化合物を含有する組成物を該患者に投与することを含む。
【００４３】
式Ｉの化合物を単独で、又は１種もしくはそれより多い追加の治療薬と組み合わせて投与することができる。組み合わせ治療は、式Ｉの化合物及び１種もしくはそれより多い追加の治療薬を含有する１個の製薬学的投薬調剤の投与ならびに式Ｉの化合物及びそれ自身の分離された製薬学的投薬調剤にあるそれぞれの追加の治療薬の投与を含む。例えば式Ｉの化合物及び治療薬を錠剤又はカプセルのような１個の経口的投薬組成物中で一緒に患者に投与することができるか、あるいはそれぞれの薬剤を分離された経口的投薬調剤において投与することができる。
【００４４】
分離された投薬調剤を用いる場合、式Ｉの化合物及び１種もしくはそれより多い追加の治療薬を本質的に同じ時点に（例えば同時に）、又は別々にずらされた時点に（例えば順次に）投与することができる。
【００４５】
例えば式Ｉの化合物を肥満の処置に有用な他の治療及び薬剤と組み合わせて、例えばＣＬ−３１６，２４３のようなβ３−アドレナリン受容体アゴニストと組み合わせて、あるいは消化及び／又は代謝を調節する薬剤化合物、例えば熱発生、脂肪分解、腸運動性、脂肪吸収及び満腹を調節する薬剤と組み合わせて用いることができる。
【００４６】
さらに、式Ｉの化合物を糖尿病及び糖尿病−関連障害の処置のための１種もしくはそれより多い以下の血糖降下薬 ：インスリン；ビグアニジン、例えばメツホルミン（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）もしくはブホルミン（ｂｕｆｏｒｍｉｎ）；スルホニルウレア、例えばアセトヘキサミド（ａｃｅｔｏｈｅｘａｍｉｄｅ）、クロロプロパミド（ｃｈｌｏｒｏｐｒｏｐａｍｉｄｅ）、トラザミド（ｔｏｌａｚａｍｉｄｅ）、トルブタミド（ｔｏｌｂｕｔａｍｉｄｅ）、グリブリド（ｇｌｙｂｕｒｉｄｅ）、グリピジド（ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ）、グリクラジド（ｇｌｙｃｌａｚｉｄｅ）；又は他のいずれかのインスリン分泌促進薬、例えばレパグリニド（ｒｅｐａｇｌｉｎｉｄｅ）及びナテグリニド（ｎａｔｅｇｌｉｎｉｄｅ）；又はα−グリコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボース（ａｃａｒｂｏｓｅ）、ボグリボース（ｖｏｇｌｉｂｏｓｅ）もしくはミグリトール（ｍｉｇｌｉｔｏｌ）と組み合わせて投与することができる。又、式Ｉの化合物を、異常脂肪血症を有する患者の脂質分布を改善するためのＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤（スタチン類）、胆汁酸結合樹脂、フィブリン酸（ｆｉｂｒｉｃ ａｃｉｄ）誘導体と組み合わせて用いることができる。高血圧を調節する薬剤（例えばアンギオテンシン転換酵素（ＡＣＥ）の阻害剤、β−遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬）と組み合わせて式Ｉの化合物を用いることもできる。
【００４７】
さらに本発明の化合物は、ネズミ類における経口的投薬に従い、有意な濃度で脳中に存在することが決定された。従って本発明の化合物は種々のＣＮＳ（中枢神経系）又は心理学的障害の処置、例えば物質及び行動嗜癖の処置ならびに精神作用性物質の使用に関連する障害の処置のために用途を有することができる。同様に、本発明の化合物は認識及び記憶障害の管理及び処置のために用途を有することができる。
【００４８】
式Ｉの化合物は遊離の塩基の形態であるいは組成物中で、ならびに研究及び診断において、分析における参照標準などとして用いられることもでき、それらは当該技術分野において周知である。従って本発明は、不活性担体及び有効量の式Ｉの化合物又はその塩もしくはエステルを含有する組成物を含む。不活性担体は、担持されるべき化合物を妨害せず且つ支持、輸送の手段、かさ、追跡可能な材料などを担持されるべき化合物に与えるいずれかの材料である。化合物の有効量は、行なわれている特定の方法に結果を生ずるか又は影響を及ぼす量である。
【００４９】
本発明の化合物のプロドラッグ形態がある状況において有用であることが証明されるであろうことは予想され、そのような化合物も本発明の範囲内に含まれることが意図されている。プロドラッグ形態は、それらがより良好に吸収され、より良好に分布し、中枢神経系により容易に浸透し、より遅く代謝又はクリアランスされるなどの点で、本明細書に例示される本化合物を超える利点を有し得る。プロドラッグ形態は結晶化度又は水溶性の点で調製の利点を有することもできる。例えば１個もしくはそれより多いヒドロキシル基を有する本発明の化合物を、生理学的ｐＨ値で加水分解するか又は生体内で内在性エステラーゼもしくはリパーゼにより開裂する１個もしくはそれより多いカルボキシル、ヒドロキシルもしくはアミノ基を有するエステル又は炭酸塩に転換することができる。例えば米国特許第４，９４２，１８４；４，９６０，７９０；５，８１７，８４０；及び５，８２４，７０１号明細書（それらのすべては引用することによりその記載事項全体が本明細書の内容となる）ならびにその中の参照文献を参照されたい。
【００５０】
本発明の目的は、本発明の化合物の投与により患者における体重減量を誘導する方法を提供することである。本発明の方法は、少なくとも１種の本発明の化合物又はそのプロドラッグの体重減量の誘導に十分な治療的に有効な量を患者に投与することを含む。本発明はさらに、少なくとも１種の本発明の化合物又はそのプロドラッグの体重増加の予防に十分な量を投与することによる、患者における体重増加を予防する方法を含む。
式Ｉの化合物の一般的製造
式Ｉの化合物は多様な方法により製造される。用いられるべき特定の方法の選択は、適した出発材料の入手可能性、用いられる試薬との官能基の適合性及び製造されている最終的化合物中に存在する究極的構造的特徴のような因子に依存する。いくつかの場合には、１つより多い方法がそれぞれの式Ｉの化合物の例の製造に有用であり得ることが当該技術分野における熟練者に理解されるであろう。
【００５１】
一般に式Ｉの化合物は式ＶＩの中間化合物から、反応スキーム２に概述される方法により製造される；式ＶＩの化合物は反応スキーム１に概述される方法により、示されている２つの経路の１つにより製造される。式Ｉａ〜ｄ及びＩＩ〜ＸＩＩＩの化合物の場合、他に特定的に定義されなければ、Ｒ、Ｒ１〜Ｒ１１及びＸは式Ｉに関して上記で定義した通りである。
【００５２】
【化７】
式ＶＩの中間体の製造（反応スキーム１）
経路１において、式ＩＩＩのアミンと式ＩＩのニトリルの反応により式ＩＶのイミドアミドを製造する。この反応は室温において中性溶媒（例えばＴＨＦ）中でグリニヤル試薬（例えばＥｔＭｇＢｒ）のような強塩基を用いて、又は加熱しながら不活性溶媒（例えばトルエン）中でルイス酸（例えばＡｌＣｌ３）を用いて行なわれる。生成物、イミドアミドＩＶを次いで式Ｖの３−ブロモピルベートと、不活性溶媒（例えばトルエン又はＴＨＦ）中で場合により加熱しながら一緒に混合することにより反応させ、式ＶＩのイミダゾール中間体を得る。塩基（例えばプロピルアミン、炭酸ナトリウムなど）を添加して副生成物として生ずる過剰のＨＢｒを除去することにより、この反応をさらに促進することができる。あるいはまた段階的方法で、すなわち最初にＩＶとＶの反応及び粗生成物の単離を行い、次いで残留物を酢酸中でＲ１ＮＨ２化合物と一緒に加熱してイミダゾールＶＩへの環化を完了させることにより、ＩＶからＶＩへの転換を行なうことができる。
【００５４】
経路２において、式ＶＩＩのケトエステルを冷却しながらプロトン性溶媒、典型的には酢酸／水中で亜硝酸ナトリウムと反応させることにより、式ＶＩＩＩのオキシム化合物に転換する。次いで生成物ＶＩＩＩをアセトニトリルのような極性溶媒中で式Ｒ１ＮＨ２のアミンと一緒に加熱し、式ＩＸのイミダゾールを得る。最後に、ＩＸを塩基及びＹがハロゲン、メシレート又はトシレートのような離脱基である式Ｒ２Ｙの化合物で処理することにより、Ｎ−置換を行なうことができる。この経路に関し、Ｒ２がアリールの場合、それは一般に求核的芳香族置換反応を経ることができる活性化（求電子性）ハロアレン、例えば４−ハロニトロベンゼン又は２−もしくは４−ハロピリジンである。
【００５５】
Ｒ１がＨである式ＶＩの化合物は、Ｒ１がアルキルである式ＶＩの化合物から当該技術分野において周知のエステル加水分解法により製造され得る。
【００５６】
【化８】
式Ｉの化合物の製造（反応スキーム２）
反応スキーム１に示される通りに製造される式ＶＩの化合物を次いで式Ｉの化合物の製造に用いることができる。式Ｉの化合物の製造に有用な方法を例示するために、より特定的な式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ及びＩｄの化合物に関して合成経路を示す。これらの４つの構造はそれぞれＸ＝−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１０及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１である場合の式Ｉの化合物の変形に相当する。
【００５８】
式Ｉの化合物のこれらの変形のそれぞれの製造のための合成法を反応スキーム２に例示する。
【００５９】
１つのそのような方法、Ｒ１がＨである式ＶＩの化合物において、カルボン酸基を最初に酸ハライドとして活性化し（例えばＳＯＣｌ２又はＴＦＦＨを用いて）、続いて通常はトリエチルアミン又はＰＳ−ＤＩＥＡ（ポリスチレン−結合ジイソプロピルエチルアミン）のような存在する塩基と一緒に式Ｒ４Ｒ５ＮＨの化合物で処理する。あるいはまた、酸をカルボジイミド付加物として（例えば１−（３−ジメチルアミノプロピル、トリエチルアミン及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を用いて）あるいはヘキサフルオロフェニルエステルとして（ヘキサフルオロフェノール及びＥＤＣＩから製造）活性化することができる。活性化に続き、Ｒ４Ｒ５ＮＨとして示される化合物を加えて式Ｉａの化合物への反応を完了させる。例えばＨＡＴＵのようなカップリング試薬及びＲ４Ｒ５ＮＨ化合物を同時に混合することにより、この転換の１−容器変法を行なうこともできる。
【００６０】
式Ｉａの化合物をＲ１＝アルキルである式ＶＩの化合物から、Ｒ４Ｒ５ＮＨ化合物及びトリメチルアルミニウムを一緒に加熱することにより製造することもできる。
【００６１】
示されている通りにＲ３がＨである式ＶＩのエステルから、最初に標準的手段によりイミダゾールをハロゲン化して（例えばＮＢＳ又はＳＯ２Ｃｌ２）式Ｘのハロイミダゾールを得ることにより、式Ｉａの化合物を製造することもできる。この中間体をＰｄ−触媒有機錫カップリング反応のような方法を用いてＲ３≠Ｈである式ＶＩの中間体を製造するために用いることができるが（例えばＲ３がメチルの場合）、式Ｘの化合物を、式ＶＩの化合物の式ＩＡへの転換に関して上記に記載したと同じ条件下で式ＸＩのアミドに転換することもできる。得られる式ＸＩのアミドを次いでＰｄ−触媒有機錫カップリング反応により、Ｒ３≠Ｈである式Ｉａの化合物に転換することができる。
【００６２】
式Ｉｂの化合物は式ＶＩの化合物から、式Ｒ８Ｒ９ＮＨのアミノ化合物の存在下に、還元的条件下で製造され得る。Ｒ８が水素の場合、Ｒ１＝アルキルである式ＶＩの化合物を最初に例えば水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＨ）を用いて部分的に還元してアルデヒドとし、Ｒ８Ｒ９ＮＨ化合物を加えてその場でイミン中間体を生成させ、それを次いでホウ水素化ナトリウムを用いて還元する。Ｒ８≠Ｈの場合、Ｋｈａｎｎａ ｅｔ ａｌ．（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ６０７−６０８，１９７５）により記載されている方法を用いることにより、還元的アルキル化をＲ８Ｒ９ＮＨ化合物及び水素化アルミニウムリチウムを用いて１段階で行なうことができる。
【００６３】
式Ｉｃのアシルスルホンアミドは、例えばＮ，Ｎ’−ジアルキルカルボジイミド、例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカップリング剤及び例えばＤＭＡＰのような塩基により助長される式ＶＩの化合物（ここでＲ１＝Ｈ）の式Ｒ１０ＳＯ２ＮＨ２のスルホンアミドとの反応により製造され得る。
【００６４】
式Ｉｄの化合物は、式ＶＩ（ここでＲ１＝Ｈ）及びＳＯＣｌ２から上記の通りに製造される式ＸＩＩにより示される酸クロリドを式ＸＩＩＩのアミドに転換し、それを次いで有機金属試薬、例えば標準的方法により製造される式Ｒ１１ＭｇＢｒのアルキルもしくはアリールグリニヤル試薬と反応させることにより製造され得る。得られる生成物は式Ｉｄのケトンである。アリール−もしくはアルキルリチウム試薬、例えばＲ１１Ｌｉの式ＸＩＩＩとの、あるいはＲ４Ｒ５ＮＨが４−ピペリドンであるある種の式Ｉａのアミドとの類似の反応によって、この式Ｉｄのケトンを製造することもできる。
【００６５】
標準的な官能基転換化学を用いて式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ及びＩｄの置換化合物の種々に置換された式Ｉの化合物への転換を行なうことができる。例えばＮａ２ＢＨ４のような試薬を用いてケト置換基を対応するヒドロキシ置換化合物に還元することができる。他のそのような例は、１）ニトロフェニル置換基の対応するアミノフェニル置換基への転換及び２）ＯＨもしくはＮＨ置換基の対応するＯ−もしくはＮ−アルキル又はＯ−もしくはＮ−アシル置換化合物を与えるＯ−もしくはＮ−アルキル化又はアシル化である。
【００６６】
実験的実施例
以下の特定の製造実施例は本発明の特定の化合物の製造の例示として含まれ、全く本発明の範囲を制限するとみなされるべきではない。
ＮＭＲ法：
プロトン（１Ｈ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、Ｇｅｎｅｒａｌ Ｅｌｅｃｔｒｉｃ ＧＮ−Ｏｍｅｇａ ３００（３００ＭＨｚ）分光計を用い、Ｍｅ４Ｓｉ（δ ０．００）又は残留プロトン化溶媒（ＣＨＣｌ３ δ ７．２６；ＭｅＯＨ δ ３．３０；ＤＭＳＯ δ ２．４９）を参照標準として用いて測定された。炭素（１３Ｃ）ＮＭＲスペクトルは、Ｇｅｎｅｒａｌ Ｅｌｅｃｔｒｉｃ ＧＮ−Ｏｍｅｇａ ３００（７５ＭＨｚ）分光計を用い、溶媒（ＣＤＣｌ３ δ ７７．０；ｄ３−ＭｅＯＤ；δ ４９．０；ｄ６−ＤＭＳＯ δ ３９．５）を参照標準として用いて測定された。
ＬＣ−ＭＳ計測器
（ａ）２個のＧｉｌｓｏｎ ３０６ポンプ、Ｇｉｌｓｏｎ ２１５オートサンプラー、Ｇｉｌｓｏｎダイオードアレー検出器、ＹＭＣ Ｐｒｏ Ｃ−１８カラム（２ｘ２３ｍｍ，１２０Ａ）及びｚ−スプレーエレクトロスプレーイオン化を用いるＭｉｃｒｏｍａｓｓ ＬＣＺ単四極質量分析器（ｓｉｎｇｌｅ ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ）が備えられたＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣシステム。スペクトルは１２０から８００ａｍｕまで１．５秒間に及んで走査された。ＥＬＳＤ（Ｅｖａｐｏｒａｔｉｖｅ Ｌｉｇｈｔ Ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ）データもアナログチャンネルとして取得された。
【００６７】
（ｂ）クォーターナリーポンプ（ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ ｐｕｍｐ）、２５４ｎｍに設定された可変波長検出器、ＹＭＣ Ｐｒｏ Ｃ−１８カラム（２ｘ２３ｍｍ，１２０Ａ）、エレクトロスプレーイオン化を用いるＦｉｎｎｉｇａｎ ＬＣＱ イオントラップ質量分析器が備えられたＨｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ １１００ ＨＰＬＣ。スペクトルは、源中のイオンの数に従う可変イオンタイムを用い、１２０から１２００ａｍｕまで走査された。
ＨＰＬＣ条件 下記に与えられる実施例及び表において、ＬＣ−ＭＳデータは以下の方法の１つを用いることにより決定される保持時間（ＲＴ）を用いて示される：
方法１ 溶離剤はＡ：０．０２％ＴＦＡを含む水中の２％アセトニトリル及びＢ：０．０２％ＴＦＡを含むアセトニトリル中の２％水であった。溶離条件は、１０％Ｂにおける０．５分間の初期保持、それに続く３．５分間に及ぶ１０％Ｂから９５％Ｂへの勾配溶離、それに続く９５％Ｂにおける０．５分間の最終的保持を用いる１．０ｍＬ／分の流量から成った。合計実施時間は６．５分であった。
【００６８】
方法２ 溶離剤は上記の通り；１０％Ｂにおける０．５分間の初期保持、それに続く３．５分間に及ぶ１０％Ｂから９０％Ｂへの勾配溶離、それに続く９０％Ｂにおける０．５分間の最終的保持を用いる１．５ｍＬ／分の流量で溶離。合計実施時間は４．８分であった。
略語及び頭字語
本明細書中で以下の略語が用いられる場合、それらは以下の意味を有する：
ＢＩＮＡＰ ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
ＣＤ３ＯＤ メタノール−ｄ４
ＣｅｌｉｔｅＲ 珪藻土フィルター剤、ＲＣｅｌｉｔｅ Ｃｏｒｐ．
ＤＭＡＰ ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥＬＳＤ 蒸発光散乱検出器（ｅｖａｐｏｒａｔｉｖｅ ｌｉｇｈｔ ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ ｄｅｔｅｃｔｏｒ）
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール（１００％）
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
Ｅｔ３Ｎ トリエチルアミン
ｈ 時間
ＨＡＴＵ Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ 高性能液体クロマトグラフィー
ＬＣ−ＭＳ 液体クロマトグラフィー−質量分析
ｍｉｎ 分
ｍ／ｚ 質量対電荷比
ＭｅＣＮ アセトニトリル
Ｍｓ メタンスルホニル
ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＭ ４−メチルモルホリン
ＯＭｓ メタンスルホニル−オキシ
ＯＴｓ ４−トルエンスルホニル−オキシ
ＰＳ−ＤＩＥＡ ポリスチレン−結合ジイソプロピルエチルアミン
Ｒｆ 保持因子（ＴＬＣ）
ＲＴ 保持時間（ＨＰＬＣ）
ｒｔ 室温
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＦＦＨ フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
Ｔｓ ４−トルエンスルホニル
【実施例１】
【００６９】
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロフェニル）ベンゼンカルボキシイミドアミドの製造
【００７０】
【化９】
アルゴン下に、４−クロロアニリン（６．６７ｇ，５２．５ミリモル）をＥｔＭｇＢｒ（５２ｍＬ，ＴＨＦ中の１Ｍ，５２ミリモル）にゆっくり分けて加えた。溶液を０．５時間攪拌した後、２，４−ジクロロベンゾニトリル（９．０３ｇ，５２．５ミリモル）を加えた。得られる溶液を室温で終夜攪拌した。反応混合物を水で注意深くクエンチングし、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物（１６．２６ｇ）を粘着性の褐色の泡として得、それを精製せずに次の段階に用いた。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２９９．３（ＭＨ＋），保持時間 １．７５分（ＭＤＬＣ １）；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.92 (2H, br), 7.09-7.51 (7H, m).
【実施例２】
【００７２】
Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−メチルブタンイミドアミドの製造
【００７３】
【化１０】
トルエン（６ｍＬ）中の３−メチルブタンニトリル（２５０ｍｇ，３．０ミリモル）及びＡｌＣｌ３（４００ｍｇ，３．０ミリモル）の溶液に４−クロロアニリン（３８３ｍｇ，３．０ミリモル）を加えた。得られる溶液を２時間還流において攪拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液で水層を中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物（３６４ｍｇ，収率５８％）を精製せずに次の段階に用いた。
【実施例３】
【００７５】
１−（４−フルオロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルの製造
【００７６】
【化１１】
トルエン（１００ｍＬ）中の粗２−クロロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド（６．８ｇ，２７ミリモル）の溶液にブロモピルビン酸エチル（３．５ｍＬ，２７ミリモル）を加えた。得られる溶液を１１５℃で９０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。プロピルアミン（２．２ｍＬ，２７ミリモル）を加えた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン中の３０％酢酸エチル）、生成物（３．４ｇ，４−フルオロアニリンからの全体的収率 ３７％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ３４５．２（ＭＨ＋），保持時間 ２．７８分（方法 １）；Ｒｆ＝０．２０（ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.38-1.43 (3H, t, J = 6.9 Hz), 4.39-4.46 (2H, q, J = 3.9 Hz), 6.98-7.52 (8H, m), 7.89 (1H, s).
【実施例４】
【００７８】
１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルの製造
【００７９】
【化１２】
トルエン（１００ｍＬ）中の粗２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロフェニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド（１０．３ｇ，３４．６ミリモル）の溶液にブロモピルビン酸エチル（４．３ｍＬ，３４．６ミリモル）及びＮａ２ＣＯ３（７．３ｇ，４１．６ミリモル）を加えた。得られる溶液を還流において３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン中の４０％酢酸エチル）、生成物（７．５ｇ，４−クロロアニリンからの全体的収率 ５２％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ３９５（ＭＨ＋），保持時間 ３．９１分（方法 １）；融点 １４３−１４４℃；Ｒｆ＝０．６３（ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.39-1.43 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.39-4.46 (2H, q, J = 6.9 Hz), 7.04-7.08 (2H, m), 7.25-7.50 (5H, m), 7.89 (1H, s).
【実施例５】
【００８１】
２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルの製造
【００８２】
【化１３】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロフェニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド（１０ｇ，３７．７ミリモル）の溶液をＫ２ＣＯ２（５．２ｇ，３７．７ミリモル）で処理し、続いて３−ブロモ−２−オキソペンタン酸エチル（１０．１ｇ，４５ミリモル）を３時間かけてゆっくり加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。次いで固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（２０ｇ，３７．７ミリモル）を酢酸（１００ｍＬ）中に溶解し、還流において１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した。水層を飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン中の４０％酢酸エチル）、生成物（８．５ｇ，４−クロロアニリンからの全体的収率 ４０％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ３８９（ＭＨ＋），保持時間 ３．３１分（方法 １）；Ｒｆ＝０．２（ヘキサン中の４０％ＥｔＯＡｃ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.05-1.10 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.40-1.44 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.85-2.92 (2H, q, J = 4.2 Hz), 4.39-4.46 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.09-7.41(8H, m).
【実施例６】
【００８４】
２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−５−エチル−Ｎ−（１−ピペリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミドの製造
【００８５】
【化１４】
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の１−アミノピペリジン（２．４８ｍＬ，２３ミリモル）の溶液にトリメチルアルミニウム（１１．５ｍＬ，ヘキサン中の２Ｍ，２３ミリモル）を加えた。混合物を０．５時間攪拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチル（３．０ｇ，７．７ミリモル）の溶液を加えた。反応混合物を還流において２時間加熱し、室温に冷却した。気体が泡出しなくなるまで、０℃において反応混合物に水をゆっくり滴下した。混合物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン中の４０％次いで６０％酢酸エチル）、生成物（２．４ｇ，収率 ６４％）を白色の固体として得た：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４４３（ＭＨ＋），保持時間 ２．９５分（方法 １）；融点 ２０８−２０９℃；Ｒｆ＝０．７４（ＥｔＯＡｃ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.98-1.03 (3H, t, 7.8 Hz), 1.35-1.37 (2H, m), 1.58-1.70 (4H, m), 2.77-2.88 (6H, m), 6.70-7.30 (8H, m), 7.84 (1H, s).
【実施例７】
【００８７】
１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の製造
【００８８】
【化１５】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチル（１．１ｇ，２．７９ミリモル）の溶液に、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中のＫＯＨ（２．２ｇ，３９ミリモル）の溶液を加えた。混合物を９０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＭｅＯＨを蒸発させた。ＨＣｌ（１Ｎ）を白色の沈殿が生成するまで加えた。固体を濾過し、真空下で乾燥した。生成物（１．０ｇ，収率 ９８％）が白色の固体として得られた：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ３６７（ＭＨ＋），保持時間 ３．４３分（方法 １）；融点 １５０−１５１℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.24-7.65 (7H, m), 8.26 (1H, s).
【実施例８】
【００９０】
１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４−モルホリニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミドの製造
【００９１】
【化１６】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（５０ｍｇ，０．１３７ミリモル）の溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５８ｍｇ，０．１６４ミリモル）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（４０ｍｇ，０．１６４ミリモル）及びトリエチルアミン（１．５ｍＬ）を加えた。混合物を１５分間攪拌した後、４−モルホリンアミン（０．１６４ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌し、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製し（ＹＭＣ−充填ＰＲＯ Ｃ１８ １５ｘ２００ｍｍカラム，Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ中の１０−９０％ＣＨ３ＣＮ，２０ｍＬ／分）、生成物（１０ｍｇ，収率 １６％）を黄色の油として得た：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４５１（ＭＨ＋），保持時間 ３．０３分（方法 １）；Ｒｆ＝０．５７（ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃ）；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.97-3.00 (4H, t, J = 4.5 Hz), 3.83 - 3.86 (4H, t, J = 4.2 Hz), 7.04 - 7.39 (8H, m), 7.92 (1H, s).
【実施例９】
【００９３】
２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミドの製造
【００９４】
【化１７】
２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（４０３ｍｇ，１．２ミリモル）をジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解し、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（４５９ｍｇ，１．５６ミリモル）及びＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）（１８２ｍｇ，１．８ミリモル）で処理した。混合物をアルゴン下に、１５分間攪拌してから３−アミノピリジン（３４９ｍｇ，３．６ミリモル）を加えた。室温における攪拌を終夜続けた。次いで反応混合物をシリカゲル上に吸着させ、クロマトグラフィーにかけ（ＣＨ２Ｃｌ２中の２−３％ＭｅＯＨ）、２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド（２６６ｍｇ，収率 ５４％）を得た：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４０９．３，保持時間 ２．４３分（方法 １）。
【実施例１０】
【００９６】
２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボヒドラジドの製造
【００９７】
【化１８】
２０−ｍＬのねじ蓋びん中で、１００ｍｇ（０．３ミリモル）の２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸、８７ｍｇ（０．３３ミリモル）のＴＦＦＨ（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｔｅｃｈ，Ｌｏｕｉｓｖｉｌｌｅ，ＫＹ）及び５．０当量のＰＳ−ＤＩＥＡ（Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｃａｒｌｏｓ，ＣＡ）（装填量：３．５０ミリモル／ｇ，４２９ｍｇ，１．５ミリモル）を８ｍＬの１，２−ジクロロエタン中で３５℃において終夜加熱した。フッ化アシルの生成をＬＣ−ＭＳにより監視した。混合物に１．１当量（５８ｍｇ，０．３３ミリモル）の２−（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジンを加え、反応を終夜続けた。フィルター管（ポリプロピレンフリット）を介して混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。粗生成物を１ｍＬのＭｅＯＨ中に再溶解し、調製的ＨＰＬＣにより精製して４１．８ｍｇの２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボヒドラジドをトリフルオロ酢酸塩として得た（明黄色の固体，収率 ２３％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.70 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.45 (m, 2 H), 7.20-7.38 (m, 6 H), 7.12 (d, 1 H), 7.00 (d, 2 H), 6.88 (t, 1 H), 6.60 (s, 1 H); ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４９１．２（ＭＨ＋），保持時間 ４．０２分（方法 ２）。
【００９９】
ＴＦＡ塩をジクロロメタン中に溶解し、飽和炭酸ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、続いて硫酸マグネシウムを用いて有機相を乾燥し、減圧下で有機相を蒸発させることにより、生成物の遊離の塩基の形態を得た。ジエチルエーテル中の１．０Ｍの塩化水素を用いて、沈殿が生成しなくなるまでジクロロメタン中の遊離の塩基を処理し、続いて減圧下で溶媒を蒸発させることにより、生成物の塩酸塩の形態を得た。
【実施例１１】
【０１００】
１−｛［２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジンの製造
【０１０１】
【化１９】
２０−ｍＬのねじ蓋びん中で、１００ｍｇ（０．３ミリモル）の２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸、８７ｍｇ（０．３３ミリモル）のＴＦＦＨ及び５．０当量のＰＳ−ＤＩＥＡ（装填量：３．５０ミリモル／ｇ，４２９ｍｇ，１．５ミリモル）を８ｍＬの１，２−ジクロロエタン中で３５℃において終夜加熱した。フッ化アシルの生成をＬＣ−ＭＳにより監視した。混合物に１．１当量（７６ｍｇ，０．３３ミリモル）の１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ピペラジンを加え、反応を終夜続けた。フィルター管（ポリプロピレンフリット）を介して混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。粗生成物を１ｍＬのＭｅＯＨ中に再溶解し、調製的ＨＰＬＣにより精製して４５．９ｍｇの１−｛［２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジンをトリフルオロ酢酸塩として得た（黄色の油，収率 ２３％）。1H NMR (400 MHz, CD3COCD3) δ 7.95 (s, 1 H), 7.60 (m, 1 H), 7.30-7.50 (m, 7 H), 7.25 (d, 2 H), 7.05 (d, 2 H), 4.5 (bs, 2 H), 3.80 (bs, 2 H), 3.35 (m, 4 H); ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５４５．３（ＭＨ＋），保持時間 ４．２１分（方法 ２）。
【実施例１２】
【０１０３】
２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（トランス−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド
【０１０４】
【化２０】
２０−ｍＬのねじ蓋びん中で、１８２ｍｇ（０．５ミリモル）の２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸、１４５ｍｇ（０．５５ミリモル）のＴＦＦＨ及び５．０当量のＰＳ−ＤＩＥＡ（装填量：３．５０ミリモル／ｇ，７１６ｍｇ，２．５ミリモル）を１０ｍＬの１，２−ジクロロエタン中で３５℃において終夜加熱した。フッ化アシルの生成をＬＣ−ＭＳにより監視した。混合物に１．１当量（８４ｍｇ，０．５５ミリモル）のトランス−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩を加え、反応を終夜続けた。フィルター管（ポリプロピレンフリット）を介して混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。粗生成物を１ｍＬのＭｅＯＨ中に再溶解し、調製的ＨＰＬＣにより精製して５３ｍｇの２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（トランス−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミドを得た（琥珀色の油，収率 ２３％）。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 7.90 (s, 1 H), 7.30-7.50 (m, 4 H), 7.10 (d, 2 H), 6.90 (d, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 3.80 (m, 1 H), 3.50 (m, 1 H), 3.25 (bs, 1 H), 2.0 (m, 2 H), 1.75 (m, 2 H), 1.30-1.50 (m, 4 H); ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４６０．２（ＭＨ＋），保持時間 ３．３１分（方法 ２）。
【実施例１３】
【０１０６】
１−｛［２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−ピペリジノンの製造
【０１０７】
【化２１】
段階１．塩化チオニル（０．６６ｍＬ，９ミリモル）をトルエン（１０ｍＬ）中の２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（１ｇ，３ミリモル）の溶液に加えた。混合物をアルゴン下に、１．５時間還流させ、濃縮して２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニルクロリドを得、それを精製せずに次の段階に用いた。1H NMR (300 MHz, CD2Cl2) δ 8.40 (s, 1H), 7.69-7.09 (m, 8H).
段階２．トリエチルアミン（１．４６ｍＬ，１０．４５ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の４−ピペリジノントリフルオロ酢酸塩（０．７６ｇ，３．５８ミリモル）の懸濁液に加え、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニルクロリドの溶液を加えた。混合物をアルゴン下に、室温で１７時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し（２ｘ５０ｍＬ）、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して１−｛［２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−ピペリジノンを黄色の固体として得た（０．９６ｇ，７７％）。ＭＳ（エレクトロスプレー）４１４（ＭＨ＋），1H NMR (300 MHz, CD2Cl2) δ 7.80 (s, 1H), 7.37-7.20 (m, 6H), 7.06-7.00 (m, 6H), 4.47 (br, 2H), 3.92 (br, 2H), 2.46 (t, 4H).
【実施例１４】
【０１０９】
５−ブチル−２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−ピペリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド
【０１１０】
【化２２】
段階１．乾燥トルエン（３ｍＬ）中の５−ブチル−２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（４３８ｍｇ，１．１２ミリモル）の溶液に、室温で塩化チオニル（４０１μＬ，３．４ミリモル）を加えた。溶液を室温で終夜攪拌し、次いで１１０℃で５時間加熱した。得られる反応物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させ、５−ブチル−２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニルクロリド（４５５ｍｇ，１００％）を得、それを精製せずに次の段階に用いた。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４０７（ＭＨ＋），保持時間 ３．６２分（方法 ２）。
【０１１２】
段階２．ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の５−ブチル−２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニルクロリド（２２７ｍｇ，０．５６ミリモル）の溶液に１−アミノピペリジン（１１３ｍｇ，１．１２ミリモル）及びＥｔ３Ｎ（２３４μＬ，１．６８ミリモル）を加えた。溶液を室温で終夜攪拌し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を調製的逆−相ＨＰＬＣにより、勾配として水中の２０〜１００％ＭｅＣＮを用いて精製し、１２５ｍｇ（４８％）の５−ブチル−２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−ピペリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミドを白色の粉末として得た。１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49-7.27 (m, 8 H), 2.93 (t, 2 H), 2.82 (bs, 4 H), 1.77-1.71 (m, 4 H), 1.46-1.37 (m, 4 H), 1.25-1.20 (2 H), 0.79 (t, 3 H). ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４７１．３３（ＭＨ＋），保持時間 ２．８８分（方法 ２）。
【実施例１５】
【０１１３】
Ｎ−エキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミドの製造
【０１１４】
【化２３】
段階１．２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（１．５ｇ，４．５ミリモル）をジクロロメタン（４０ｍＬ）中に溶解した。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ，９４６ｍｇ，４．９５ミリモル）及びトリエチルアミン（５００ｍｇ，４．９５ミリモル）を加え、続いてペンタフルオロフェノール（８１５ｍｇ，４．３７ミリモル）を加えた。混合物をアルゴン下に、室温で１時間攪拌してからそれを５％ＨＣｌ、重炭酸ナトリウム溶液及び次いでブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して粗生成物（１．２６ｇ）を得、それをシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ（ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ）、２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ペンタフルオロフェニル（０．７３ｇ，収率 ３２％）を得た：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４９９．０（ＭＨ＋），保持時間 ３．９３分（方法 １）。
【０１１６】
段階２．ペンタフルオロフェノールエステル（６０ｍｇ，０．１２ミリモル）及びエキソ−ノルボルニルアミン（４０ｍｇ，０．３６ミリモル）をジクロロメタン（２ｍＬ）中に溶解し、トリエチルアミン（４９ｍｇ，０．４８ミリモル）で処理し、室温で終夜攪拌した。次いで混合物を５％ＨＣｌ水溶液、重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。かくして純粋なＮ−エキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミドが得られた（３０ｍｇ，収率 ５９％）：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４２６．１（ＭＨ＋），保持時間 ３．４９分（方法 １）。
【実施例１６】
【０１１７】
Ｎ−｛［２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドの製造
【０１１８】
【化２４】
２０−ｍＬのねじ蓋びん中に２５０ｍｇ（０．７５ミリモル）の２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸、１８．３ｍｇのＤＭＡＰ（０．１５ミリモル）、１．２５ｇのＰＳ−カルボジイミド（１．５ミリモル）（ポリスチレン−担持シクロヘキシルカルボジイミド，Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｃａｒｌｏｓ，ＣＡ）、１６９ｍｇのα，α，α−トリフルオロ−ｐ−トルエンスルホンアミド（０．７５ミリモル）及び１２ｍＬのジクロロメタンを加え、室温で終夜軌道振盪させることにより反応混合物を混合した。フィルター管（ポリプロピレンフリット）を介して反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。粗生成物を２ｍＬのＭｅＯＨ中に再溶解し、調製的ＨＰＬＣにより精製して３９．３ｍｇのＮ−｛［２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドを得た（ベージュ色の固体，収率 １０％）。1H NMR (400 MHz, CD3COCD3) δ 8.25 (d, 2 H), 7.85 (s, 1 H), 7.75 (s, 2H), 7.20-7.40 (m, 6 H), 6.95 (t, 2 H); ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５４０（ＭＨ＋），保持時間 ３．３６分（方法 ２）。
【実施例１７】
【０１２０】
１−｛［２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジノールの製造
【０１２１】
【化２５】
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の１−｛［２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−ピペリジノン（０．１ｇ，０．２４ミリモル，実施例１３に記載した通りに製造）の溶液を４−フルオロフェニルマグネシウムブロミド（０．６ｍＬ，０．６０ｍＬ）の溶液に−７８℃において滴下した。混合物を−７８℃で２時間攪拌し、次いで３０℃まで温めた。飽和ＮＨ４Ｃｌ（３ｍＬ）、続いて水（３ｍＬ）をゆっくり加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し（３ｘ２０ｍＬ）、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。生成物（０．０５６ｇ，４６％）をカラムにより単離した（ヘキサン中の５０％酢酸エチル）。ＭＳ（エレクトロスプレー）５１０．１（Ｍ）＋；1H NMR (300 MHz, CD2Cl2) δ 7.81 (s, 1H), 7.50-7.24 (m, 8H), 7.10-6.98 (m, 4H), 5.33-5.17 (m, 1H), 4.74-4.57 (m, 1H), 3.68 (t, 1H), 3.31 (t, 1H), 2.15 (br, 2H), 1.83 (d, 2H).
【実施例１８】
【０１２３】
１−｛［２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−（２−フリル）−４−ピペリジノールの製造
【０１２４】
【化２６】
ＢｕＬｉ（０．８７５ｍＬ，１．４０ミリモル，ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）を−７８℃においてＴＨＦ（２ｍＬ）中のフラン（０．１０６ｍＬ，１．４５ミリモル）の溶液にゆっくり加え、混合物を−７８℃で１時間攪拌した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中の１−｛［２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−ピペリジノン（０．３ｇ，０．６８ミリモル）の溶液をゆっくり加えた。混合物を−７８℃で２時間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３ｍＬ）及び水を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し（３ｘ２０ｍＬ）、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。生成物（０．１４２ｇ，６１％）をカラムにより単離した（酢酸エチル）。ＭＳ（エレクトロスプレー）４８２（Ｍ）＋；1H NMR (300 MHz, CD2Cl2) δ.7.85 (s, 1H), 7.51-7.31 (m, 7H), 7.10-6.98 (m, 4H), 7.17-7.10 (m, 2H), 6.39 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.68 (br, 1H), 4.28 (br, 1H), 3.94 (br, 1H), 3.57 (br, 1H), 2.26-1.91 (m, 4H).
【実施例１９】
【０１２６】
２−ヒドロキシイミノ−３−オキソブタン酸ｔ−ブチルの製造
【０１２７】
【化２７】
アセト酢酸ｔ−ブチル（５．０ｇ，３１．６ミリモル）を酢酸（４．５ｍＬ）中に溶解し、氷水浴により冷却し、内部温度を＜１０℃に保ちながら水（５．５ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（２．４５ｇ，３５．５ミリモル）で処理した（例えば米国特許第４，７４３，５８６号明細書を参照されたい）。添加が完了した後、混合物を室温で３０分間攪拌してから水（１６ｍＬ）を加えた。２時間後、エーテルで抽出し（３ｘ２５ｍＬ）、それを水（１０ｍＬ）、重炭酸ナトリウム溶液（３ｘ１０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で洗浄し、２−ヒドロキシイミノ−３−オキソブタン酸ｔ−ブチルを白色の固体として得た（５．５２ｇ，９３％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.58 (s, 9H).
【実施例２０】
【０１２９】
２−（２−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ｔ−ブチルの製造
【０１３０】
【化２８】
無水アセトニトリル（１０ｍＬ）中で２−ヒドロキシイミノ−３−オキソブタン酸ｔ−ブチル（０．５０ｇ，２．６７ミリモル）を２−クロロベンジルアミン（０．３４ｍＬ，２．８２ミリモル）と混合し、還流において３時間加熱した。冷却したら懸濁液を濾過し、濾過された材料を少量のアセトニトリルで洗浄して白色の固体（０．３７９ｇ）を得た。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ（ヘキサン中の２５％ＥｔＯＡｃ）、２−（２−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ｔ−ブチルを黄色の泡として得た（０．２６２ｇ，合わせた収率 ８２％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.43 (br, 1H), 8.29 (m, 1H), 7.38 (m, 3H), 2.52 (s, 3H), 1.60 (s, 9H).
【実施例２１】
【０１３２】
２−（２−クロロフェニル）−５−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ｔ−ブチルの製造
【０１３３】
【化２９】
２−（２−クロロフェニル）−５−メチルイミダゾール−４−カルボン酸ｔ−ブチル（７０ｍｇ，０．２４ミリモル）を乾燥ＤＭＦ中で４−フルオロ−１−ニトロベンゼン（２７μＬ，０．２５ミリモル）及び炭酸カリウム（６６ｍｇ，０．４８ミリモル）と混合し、１２０℃で４時間加熱した。混合物を水で希釈し、濾過して黄色の固体を得、それをシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ（ヘキサン中の４０％ＥｔＯＡｃ）、黄色の固体を得た（７２ｍｇ，７３％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.20 (m, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.25 (m, 5H), 2.45 (s, 3H), 1.66 (s, 9H).
【実施例２２】
【０１３５】
２−（２−クロロフェニル）−５−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダ ゾール−４−カルボン酸の製造
【０１３６】
【化３０】
２−（２−クロロフェニル）−５−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ｔ−ブチル（６９ｍｇ，０．１７ミリモル）を乾燥ジクロロメタン（２ｍＬ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を滴下して処理した。室温で２時間攪拌した後、溶液を濃縮して２−（２−クロロフェニル）−５−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を黄色の泡として得、それを精製せずに実施例２３の製造に用いた。
【実施例２３】
【０１３８】
Ｎ−シクロヘキシル−２−（２−クロロフェニル）−５−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミドの製造
【０１３９】
【化３１】
実施例２２から得られるカルボン酸を乾燥ジクロロメタン（３ｍＬ）中に溶解し、氷水浴により冷却し、１−（３−ジメチルアミノ）プロピル−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３９ｍｇ，０．２０ミリモル）及びジメチルアミノピリジン（４６ｍｇ，０．３８ミリモル）で処理した。混合物を室温で１時間攪拌してからシクロヘキシルアミン（２３μＬ，０．２０ミリモル）を加えた。溶液を終夜攪拌し、ジクロロメタンで希釈し、水及び塩化アンモニウム溶液で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過した。濾液を濃縮して黄色の油（７０ｍｇ）を得、それをシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ（ヘキサン中の３５％ＥｔＯＡｃ）、Ｎ−シクロヘキシル−２−（２−クロロフェニル）−５−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミドを黄色の固体として得た（５０ｍｇ，６７％）：融点 ２１７−２２０℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.25 (m, 5H), 7.12 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.00 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.61 (m, 1H), 1.30 (m, 5H);ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４３９．２（ＭＨ＋），保持時間 ３．４１分（方法 １）。
【実施例２４】
【０１４１】
１−（４−クロロベンジル）−２−（２−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ｔ−ブチルの製造
【０１４２】
【化３２】
２−（２−クロロフェニル）−５−メチルイミダゾール−４−カルボン酸ｔ−ブチル（７０ｍｇ，０．２４ミリモル）を乾燥アセトニトリル（３ｍＬ）中で４−クロロベンジルブロミド（５０ｍｇ，０．２４ミリモル）及び炭酸カリウム（６６ｍｇ，０．４８ミリモル）と混合し、終夜還流において加熱した。翌日、追加の４−クロロベンジルブロミド（１０ｍｇ，０．０５ミリモル）を加え、反応混合物を再び終夜還流において加熱した。翌日、冷却された混合物に水を加え、それを続いてＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（ＮａＳＯ４）、濾過し、濃縮して無色の油を得た（１１３ｍｇ）。それをシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ（ヘキサン中の２５％ＥｔＯＡｃ）、１−（４−クロロベンジル）−２−（２−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ｔ−ブチルを白色の泡として得た（６１ｍｇ，収率 ６１％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.17 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 5.33 (br, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.50 (s, 9H)；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４１７．１（ＭＨ＋），保持時間 ３．２３分（方法 １）。
【実施例２５】
【０１４４】
５−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルの製造
【０１４５】
【化３３】
１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチル（１．２３ｇ，３．４７ミリモル）をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．２５ｇ，７．０２ミリモル）で処理した。溶液を室温で３時間攪拌した。水を加えた。ジクロロメタンを用いて抽出し、それを次いでＮａＣｌ溶液で洗浄し、オレンジ色の固体を得た（１．９４ｇ）。シリカゲル上のクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ）は明るい淡褐色の固体を与えた（１．０２８ｇ，６８％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.35 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 7.00 (m, 1H), 6.86 (m, 2H), 4.44 (q, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.43 (t, 3H)；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４３３．１（ＭＨ＋），保持時間 ３．８４分（方法 １）。
【実施例２６】
【０１４７】
１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２，４−ジメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルの製造
【０１４８】
【化３４】
５−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチル（４３０ｍｇ，０．９９ミリモル）を圧力管中で乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解し、テトラメチル錫（１．３ｍＬ，９．３８ミリモル）、酢酸パラジウム（９ｍｇ，０．０４ミリモル）及びトリ−（ｏ−トリル）ホスフィン（２６ｍｇ，０．０８５ミリモル）で処理した。混合物を１１０℃で１５分間加熱した。混合物を室温に冷却した後、水（２５ｍＬ）を加えた。混合物をジクロロメタンで抽出し（２ｘ２５ｍＬ）、有機相を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して明褐色の油を得た（４３６ｍｇ）。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン中の３３％ＥｔＯＡｃ）による精製は１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２，４−ジメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルを白色の泡として与えた（３３８ｍｇ，収率 ９３％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.30 (d, 2H), 7.00 (m, 3H), 6.85 (m, 2H), 4.41 (q, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.41 (t, 3H).
【実施例２７】
【０１５０】
５−ブロモ−２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−ピペリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミドの製造
【０１５１】
【化３５】
段階１．ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（５０ｍｇ，０．１５ミリモル）及びＮ−ブロモスクシンイミド（８８ｍｇ，０．４９ミリモル）の溶液を７５℃で３日間攪拌した。溶液を調製的ＨＰＬＣにより精製し、５−ブロモ−２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を白色の固体として得た（３０．７ｍｇ，５０％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４１１．２（ＭＨ＋），保持時間 ２．７０分（方法 ２）。
【０１５３】
段階２．実施例１４に関して前に記載した通りに、５−ブロモ−２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を５−ブロモ−２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−ピペリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミドに転換した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４９３．０（ＭＨ＋），保持時間 ２．６３分（方法 ２）。1H NMR (CD2Cl2, 400 MHz) δ 7.29 (m, 6H, Ph), 7.05 (m, 2H, Ph), 3.68 (m, 3H, ピペリジン), 3.36 (m, 2H, ピペリジン), 1.88 (m, 3H, ピペリジン), 1.57 (m, 2H, ピペリジン).
【実施例２８】
【０１５４】
５−クロロ−２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチル
【０１５５】
【化３６】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチル（２７０ｍｇ，０．７５ミリモル）の溶液にＳＯ２Ｃｌ２（１．６ｍＬ，２０ミリモル）を加えた。混合物を還流において終夜加熱し、水で希釈した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン中の３３％ＥｔＯＡｃ）、５−クロロ−２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチル（６０ｍｇ）を２０％の収率で白色の固体として得た：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ３９５．０（ＭＨ＋），保持時間 ３．４５分（方法 １）。スキーム２中の式Ｘの例であるこの中間体を５−クロロ−２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−ピペリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミドに転換した（表の記載番号２１）。
【実施例２９】
【０１５７】
２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミドの製造
【０１５８】
【化３７】
１０ｍＬのジクロロメタン中の２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニルクロリド（４．７１ｇ，１３．４ミリモル，実施例１３、段階１に記載されている方法により製造）の溶液を６０ｍＬのジクロロメタン中のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（１．４４ｇ，１４．７ミリモル）及びトリエチルアミン（５．６ｍＬ，４０．２ミリモル）の溶液に、氷水浴中でアルゴン下に、攪拌しながら加えた。添加が完了したら浴を除去した。攪拌を１時間続けた。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で、酢酸エチルを用いて溶離して精製し、２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミドをオフ−ホワイト色の固体として得た（４．２０ｇ，８３％）：Ｒｆ＝０．２２（酢酸エチル）。
【実施例３０】
【０１６０】
［２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］（４−フルオロフェニル）−メタノンの製造
【０１６１】
【化３８】
アルゴン下に、１．５ｍＬのＴＨＦ中の２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド（５０．０ｍｇ，０．１３３ミリモル）の溶液に４−フルオロフェニルマグネシウムブロミドの１．０Ｍ溶液（０．２７ｍＬ，０．２７ミリモル）を室温で攪拌しながら加えた。得られる混合物を３０分間攪拌し、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣ上で精製し、［２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］（４−フルオロフェニル）−メタノンを固体として得た（３８．０ｍｇ，６９％）：Ｒｆ＝０．５８（１：１ 酢酸エチル／ヘキサン）。
【実施例３１】
【０１６３】
［２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］（２−チエニル）−メタノンの製造
【０１６４】
【化３９】
アルゴン下に、２ｍＬのＴＨＦ中の２−ブロモチオフェン（０．２２ｇ，１．３６ミリモル）の溶液に、ヘキサン中のＢｕＬｉの１．６Ｍ溶液の０．８４ｍＬを−７８℃で攪拌しながら加えた。攪拌を１時間続けた。これに２ｍＬのＴＨＦ中の１−｛［２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−ピペリジノンの溶液を加えた。得られる混合物を終夜攪拌し且つ徐々に室温に温めた。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を用いて反応をクエンチングし、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、粗生成物をＨＰＬＣにより精製し、［２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］（２−チエニル）−メタノンを固体として得た（６０ｍｇ，３１％）：Ｒｆ＝０．１３（１：５ 酢酸エチル／ヘキサン）。
【実施例３２】
【０１６６】
２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアルデヒドの製造
【０１６７】
【化４０】
トルエン（１０ｍＬ）中の２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチル（２００ｍｇ，０．５１ミリモル）の溶液に、−７８℃において、トルエン中のＤＩＢＡＨ（２．０ｍＬ）を滴下した。得られる溶液を室温で攪拌し、１Ｎ ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を用いてクエンチングした。有機層を１Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃ）、生成物を得た（６２ｍｇ，収率 ３８％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ３１７．０（ＭＨ＋），保持時間 ２．７５分（方法 １）。
【実施例３３】
【０１６９】
Ｎ−｛［２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝−Ｎ−シクロヘキシルアミンの製造
【０１７０】
【化４１】
メタノール（７ｍＬ）中の２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアルデヒド（６２ｍｇ，０．２０ミリモル）の溶液にシクロヘキシルアミン（５８μＬ，０．５ミリモル）を加えた。混合物を終夜攪拌し、４℃に冷却した。ＮａＢＨ４（４０ｍｇ，１．１ミリモル）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を調製的ＴＬＣ（ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、Ｎ−｛［２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝−Ｎ−シクロヘキシルアミンを得た（６５ｍｇ，収率 ８１％）：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ （４００．７ ＭＨ＋），保持時間 ２．３２分（方法 １）。
【実施例３４】
【０１７２】
１−｛［１−（４−クロロフェニル）−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝−４−（４−メチルフェニル）ピペラジンの製造
【０１７３】
【化４２】
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（２１ｍｇ，０．５４ミリモル）の懸濁液に、１−（４−メチルフェニル）ピペラジン塩酸塩（３２ｍｇ，０．１３ミリモル）を加えた。１０分後、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチル（３９ｍｇ，０．１ミリモル）の溶液を滴下した。反応混合物を１０分間攪拌し、水で希釈した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製し（ＹＭＣ−充填Ｐｒｏ Ｃ１８ ２０ｘ１５０ｍｍカラム，Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ中の１０−９０％ＣＨ３ＣＮ，２５ｍＬ／分）、生成物１−｛［１−（４−クロロフェニル）−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝−４−（４−メチルフェニル）ピペラジンを得た（１．４ｍｇ，収率 ２％）：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５１１．１（ＭＨ＋），保持時間 ２．９４分（方法 １）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 2.29 (3H, s), 3.42- 3.49 (8H, br), 4.39 (2H, s), 6.85- 7.41 (11H, m), 7.54 (1H, s).
他の方法
ある場合には、実施例１〜３４に記載した実験法により製造される生成物及び中間体を、適した追加の化学的段階を適用することにより、さらなる生成物に転換した。これらの追加の実施例を下記に記載する。
【実施例３５】
【０１７５】
１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド
【０１７６】
【化４３】
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のＮ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）シクロヘキシル］−１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド（表の記載番号 ２７８，実施例１３及び１４に記載されている方法に従って製造）（１００ｍｇ，０．１８ミリモル）の溶液に、ＴＭＳＩ（ヨードトリメチルシラン）（６０μＬ，０．４２ミリモル）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、水で希釈した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を調製的ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）により精製し、１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド（５６ｍｇ，収率 ６７％）を黄色の固体として得た：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４６４．３（ＭＨ＋），保持時間 ３．１９分（方法 １）；Ｒｆ＝０．６７（ＥｔＯＡｃ）；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.16-1.30 (4H, m), 1.66-1.69 (2H, m), 1.98-2.02 (2H, m), 3.37-3.39 (1H, m), 3.70-3.80 (1H, m), 3.99-4.06 (1H, m), 6.96- 7.37 (8H, m), 7.78 (1H, s).
【実施例３６】
【０１７８】
１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド
【０１７９】
【化４４】
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中のＮ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）シクロペンチル］−１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド（表の記載番号 ２８２，実施例１３及び１４に記載されている方法に従って製造）（１１９ｍｇ，０．２２ミリモル）の溶液に、ＴＭＳＩ（０．２ｍＬ，１．４ミリモル）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、水で希釈した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を調製的ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）により精製し、１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド（８０ｍｇ，収率 ８２％）を白色の泡として得た：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４５０．０（ＭＨ＋），保持時間 ３．２４分（方法 １）；Ｒｆ＝０．４５（ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃ）；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.22-2.24 (6H, m), 3.97-4.15 (2H, m), 7.03-7.42 (7H, m), 7.86 (1H, s)。
【実施例３７】
【０１８１】
２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド
【０１８２】
【化４５】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の４−（｛［２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）−１−ピペリジンカルボン酸エチル（表の記載番号２２１）（０．５９５ｇ，１．２２１ミリモル）の溶液に、ＴＭＳＩ（０．１７６ｍＬ，２．７ミリモル）を加えた。混合物を還流において３時間加熱し、メタノールで希釈し、濃縮した。残留物をメタノール中に溶解し、ＮａＯＭｅ（０．６２ミリモル）を加えた。混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し（メタノール中の２Ｍ ＮＨ３：ＥｔＯＡｃ＝１５：８５）、生成物２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド（１８０ｍｇ，収率 ３６％）を得た：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４１５．３（ＭＨ＋），保持時間 ２．２２分（方法 １）；Ｒｆ＝０．２５（１：１ ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ中の２Ｍ ＮＨ３）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.35-1.51 (2H, m), 1.91-2.15 (3H, br), 2.63-2.78 (2H, m), 3.03-3.09 (2H, m), 3.97-4.15 (1H, m), 6.96-7.52 (8H, m), 7.81 (1H, s）。
【実施例３８】
【０１８４】
２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［１−（２−ピリジニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド
【０１８５】
【化４６】
フラスコに２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド（実施例３７）（１００ｍｇ，０．２４ミリモル）、２−ブロモピリジン（０．５５ｍｇ，０．２２ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３８ｍｇ，０．２４ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（１．１８ｍｇ，０．００１９ミリモル）、ＮａＯｔＢｕ（３３．６ｍｇ，０．３５ミリモル）及びトルエン（２ｍＬ）を入れた。反応混合物を還流において終夜加熱し、室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。固体を濾過した。溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン中の３３％ＥｔＯＡｃ）、生成物２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［１−（２−ピリジニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミドを得た（５５ｍｇ，収率 ４７％）：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４９２．１（ＭＨ＋），保持時間 ２．４７分（方法 １）；Ｒｆ＝０．３３（ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃ）。
【実施例３９】
【０１８７】
２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド
【０１８８】
【化４７】
ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中の２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド（実施例３７）（８０ｍｇ，０．２ミリモル）の溶液にＣＨ３Ｉ（２８．４ｍｇ，０．２ミリモル）及びＥｔ３Ｎ（０．０３１ｍＬ，０．２２ミリモル）を加えた。反応混合物を還流において５時間加熱し、室温に冷却し、ブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（メタノール中の２Ｍ ＮＨ３：ＥｔＯＡｃ＝１：１０）、生成物２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミドを得た（２４ｍｇ，収率 ２８％）：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４２９．１（ＭＨ＋），保持時間 ２．２７分（方法 １）；Ｒｆ＝０．３１（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ中の２Ｍ ＮＨ３＝９：１）。
【実施例４０】
【０１９０】
２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［トランス−２−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド
【０１９１】
【化４８】
ＴＨＦ（７ｍＬ）及び水（０．７ｍＬ）中の２−｛［トランス−２−（｛［２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキシル］オキシ｝−エチルアセテート（表の記載番号２８６）（３１ｍｇ，０．０６ミリモル）の溶液に、温度を２０℃未満に保ちながらＮａＢＨ４（５ｍｇ，０．１３ミリモル）を１時間かけて分けて加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、５℃に冷却し、アセトン（１ｍＬ）で処理し、次いで濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、ブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＥｔＯＡｃ中の２．５％メタノール）、生成物２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミドを得た（７．５ｍｇ，収率 ２６％）：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ（４７４．８ ＭＨ＋），保持時間 ２．９１分（方法 １）；Ｒｆ＝０．１７（ＥｔＯＡｃ）。
【実施例４１】
【０１９３】
２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［トランス−２−メトキシシクロヘキシル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド
【０１９４】
【化４９】
フラスコに２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［トランス−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド（表の記載番号３３６）（３５ｍｇ，０．１ミリモル）、ベンゼン（３ｍＬ）、５０％ＮａＯＨ水溶液（２．５ｍＬ）及びＢｕ４ＮＨＳＯ４（１７ｍｇ）を入れた。混合物を１０℃で激しく攪拌しながら、ＣＨ３Ｉ（１９μＬ，０．３ミリモル）を急速に滴下した。混合物をさらに３０分間攪拌し、水（５ｍＬ）及びヘキサン（１０ｍＬ）で希釈した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン中の７５％ＥｔＯＡｃ）、生成物２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−メトキシシクロヘキシル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミドを得た（２３ｍｇ，収率 ６３％）：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４４４．２（ＭＨ＋），保持時間 ３．２４分（方法 １）。
【実施例４２】
【０１９６】
４−｛［２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝チオモルホリン１−オキシド
【０１９７】
【化５０】
アセトン（２ｍＬ）中の４−｛［２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝チオモルホリン（表の記載番号１７６）（３０ｍｇ，０．０７２ミリモル）の溶液に３０％Ｈ２Ｏ２水溶液（０．０９ミリモル）を加えた。得られる溶液を室温で３６時間攪拌し、水で希釈し、ＮａＨＣＯ３で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＥｔＯＡｃ中の２０％ＭｅＯＨ）、生成物４−｛［２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝チオモルホリン１−オキシドを得た（１７ｍｇ，収率 ５４％）：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４３４．５（ＭＨ＋），保持時間 ２．５５分（方法 １）；Ｒｆ＝０．４７（ヘキサン中の１７％ＥｔＯＡｃ）。
【実施例４３】
【０１９９】
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）シクロヘキシル］−５−ブロモ−２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド
【０２００】
【化５１】
ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のＮ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）シクロヘキシル］−２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド（表の記載番号２７６）（１９８ｍｇ，０．３８０ミリモル）及びＮ−ブロモスクシンイミド（８８ｍｇ，０．４９ミリモル）の溶液を７５℃で３日間攪拌した。溶液を調製的ＨＰＬＣにより精製し、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）シクロヘキシル］−５−ブロモ−２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミドを白色の固体として得た（１９６ｍｇ，８６％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５９８．１（ＭＨ＋），保持時間 ３．７２分（方法 ２）。
【実施例４４】
【０２０２】
５−ブロモ−２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド
【０２０３】
【化５２】
実施例３５に関して前に記載した通り、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）シクロヘキシル］−５−ブロモ−２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド（実施例４３）をヨードトリメチルシランを用いる処理により脱ベンジル化し、５−ブロモ−２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミドを得た。ＬＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ５０８．１（ＭＨ＋），保持時間 ２．９６分（方法 ２）。1H NMR (CD2Cl2, 400 MHz) δ 7.43 (d, 1H, Ph), 7.27 (m, 5H, Ph), 7.06 (m, 2H, Ph), 3.70 (m, 1H, CHOH) , 3.44 (m, 1H, CHN), 1.95 (m, 2H,シクロヘキサン), 1.64 (m, 2H,シクロヘキサン), 1.24 (m, 4H,シクロヘキサン)。
【実施例４５】
【０２０５】
１−（４−アミノフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（１−ピペリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド
【０２０６】
【化５３】
２−（２−クロロフェニル）−５−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−（１−ピペリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド（表の記載番号４１）（１１１ｍｇ，０．２５ミリモル）の試料をエタノール（５ｍＬ）中の懸濁液として炭素上のＤｅｇｕｓｓａ−型パラジウム（１０重量％，１２ｍｇ）に加えた。混合物を大気圧及び室温において２時間水素化した。セライトを介する混合物の濾過及び濾液の濃縮は、１−（４−アミノフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（１−ピペリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミドを黄色の泡として与えた（１０４ｍｇ，１００％）。この材料を精製せずに、実施例４６のような本発明の化合物の製造に用いた。
【実施例４６】
【０２０８】
２−（２−クロロフェニル）−１−（４−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェニル）−５−メチル−Ｎ−（１−ピペリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミドトリフルオロ酢酸塩
【０２０９】
【化５４】
１−（４−アミノフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（１−ピペリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド（実施例４５）（５２ｍｇ，０．１３ミリモル）を乾燥ジクロロメタン（２ｍＬ）中に溶解し、イソシアン酸エチル（２０μＬ，０．２５ミリモル）に加えた。溶液を室温で６時間攪拌してからさらにイソシアン酸エチル（３０μＬ，０．３８ミリモル）を加えた。終夜攪拌した後、混合物を還流において１時間加熱した。溶媒を蒸発させて黄色の固体を得、それをシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ（ＥｔＯＡｃ中の３％ＭｅＯＨ）、幾分純粋な（ｓｅｍｉ−ｐｕｒｅ）生成物（２１ｍｇ）を得た。この材料をＨＰＬＣによりさらに精製し（ＹＭＣ−充填Ｐｒｏ Ｃ１８ １５ｘ２００ｍｍカラム，Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ中の３０−９０％ＣＨ３ＣＮ，２０ｍＬ／分）、２−（２−クロロフェニル）−１−（４−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェニル）−５−メチル−Ｎ−（１−ピペリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミドトリフルオロ酢酸塩を白色の固体として得た（１２ｍｇ，収率 １３％）：ＬＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ４８１．４（ＭＨ＋），保持時間 ２．３５分（方法 １）。
【実施例４７】
【０２１１】
１−［４−（アセチルアミノ）フェニル］−２−（２−クロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（１−ピペリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド
【０２１２】
【化５５】
１−（４−アミノフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（１−ピペリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド（実施例４５）（５１ｍｇ，０．１２ミリモル）を乾燥ジクロロメタン（２ｍＬ）中に溶解し、無水酢酸（１４μＬ，０．１５ミリモル）を滴下して処理した。溶液を室温で４時間攪拌し、次いで溶媒を蒸発させて琥珀色の油を得た。それをＨＰＬＣにより精製し（ＹＭＣ−充填Ｐｒｏ Ｃ１８ １５ｘ２００ｍｍカラム，Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ中の３０−９０％ＣＨ３ＣＮ，２０ｍＬ／分）、オフホワイト色の固体を得た（１３ｍｇ，１５％）：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４５２．３（ＭＨ＋），保持時間 ２．３１分（方法 １）。
【実施例４８】
【０２１４】
２−（２−クロロフェニル）−５−メチル−１−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（１−ピペリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミドトリフルオロ酢酸塩
【０２１５】
【化５６】
１−（４−アミノフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（１−ピペリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド（実施例４５）（５２ｍｇ，０．１３ミリモル）を乾燥ジクロロメタン（２ｍＬ）中に溶解し、氷水浴により冷却し、次いで混合物をメタンスルホニルクロリド（１２μＬ，０．１６ミリモル）及びトリエチルアミン（２１μＬ，０．１５ミリモル）で処理した。溶液を室温で終夜攪拌し、次いで溶媒を蒸発させた。残留物をＨＰＬＣにより精製し（ＹＭＣ−充填Ｐｒｏ Ｃ１８ １５ｘ２００ｍｍカラム，Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ中の３０−９０％ＣＨ３ＣＮ，２０ｍＬ／分）、明るい淡褐色の固体を得た（２１ｍｇ，２７％）：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４８８．４（ＭＨ＋），保持時間 ２．２９分（方法 １）。
【実施例４９】
【０２１７】
１−｛［１−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
【０２１８】
【化５７】
１−｛［２−（２−メチルフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−フェニル−４−ピペリジノール（表の記載番号４１４）の３０−ｍｇの試料を２０ｍＬのジクロロメタン中に溶解し、次いでエーテル中の２Ｍ ＨＣｌの５ｍＬを溶液に加えた。多試料蒸発器（ｍｕｌｔｉｐｌａ ｓａｍｐｌｅ ｅｖａｐｏｒａｔｏｒ）（Ｇｅｎｅ Ｖａｃ）中での高温における溶媒の蒸発（約７０℃，１６時間）は１−｛［１−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを与えた（黄色の固体）。1H NMR (400 MHz, CD3COCD3) δ 8.31 (s, 1H), 7.05-7.35 (m, 13 H), 6.05 (s, 1 H), 4.2 (m, 2 H), 3.85 (m, 2H), 2.5 (m, 2H), 2.0 (s, 3H); ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４５４（ＭＨ＋），保持時間 ２．９２分（方法 ２）。
中間体の製造
商業的に入手可能でない化学試薬の製造に関する実験的方法を下記に記載する。
【０２２０】
中間体Ａ
エチル３−ブロモ−２−オキソブタノン
【０２２１】
【化５８】
このブロモピルビン酸エステルは、Ｐｌｏｕｖｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ３２：６９３−７０１，１９９１年）により記載されている方法により、対応するヒドロキシエステルの酸化的臭素化により製造された。類似の方法で、３−ブロモ−２−オキソペンタン酸エチル及び３−ブロモ−２−オキソヘキサン酸エチルが製造された。
【０２２３】
中間体Ｂ
３−ブロモ−３−シクロプロピル−２−オキソプロパン酸エチル
【０２２４】
【化５９】
方法は、文献において報告されている方法に類似であった（例えばＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３７，５０５−５０６，１９７２を参照されたい）。
【０２２６】
段階１．還流において加熱されているＣＨＣｌ３（１８０ｍＬ）中のＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（５７．５ｍＬ，０．４５４ミリモル）の溶液に１時間かけ、ＣＨＣｌ３（４０ｍＬ）中の１，３−プロパンジチオール（２２．７ｍＬ，０．２２７ミリモル）及び続いてジエトキシ酢酸エチル（４０ｇ，０．２２７ミリモル）の溶液を滴下した。得られる混合物を３０分間加熱し、次いで室温に冷却した。冷却された溶液を水で２回、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で１回洗浄し、次いで水で再−洗浄した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、次いで蒸発させて４１ｇ（９４％）の１，３−ジチアン−２−カルボン酸エチルを黄色の油として得、それを精製せずに次の段階に用いた。1H NMR (CDCl3): δ 4.24 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.17 (1H, s), 3.46-3.39 (2H, m), 2.64-2.58 (2H, m), 2.18-2.01 (2H, m), 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz)。
【０２２７】
段階２．０℃において攪拌されている乾燥トルエン（１２０ｍＬ）中のＮａＨ（９５％，２．８ｇ，１１１ミリモル）の懸濁液に、乾燥ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のブロモメチルシクロプロパン（１５ｇ，１１１ミリモル）及び１，３−ジチアン−２−カルボン酸エチル（１７．７７ｇ，９２．５８ミリモル）の溶液を１０分かけて滴下した。氷浴を除去し、溶液を室温で終夜攪拌した。溶液に水を加え、相を分離した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、次いで蒸発させ、１９．６ｇ（５０％）の２−（シクロプロピルメチル）−１，３−ジチアン−２−カルボン酸エチルを得、それを精製せずに次の段階に用いた。1H NMR (CDCl3): δ 4.26 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.30-3.23 (2H, m), 2.69-2.64 (2H, m), 2.16-2.11 (1H, m), 1.96 (2H, d, J = 6.8 Hz), 1.91-1.81 (1H, m), 1.34 (3H, t, J = 7.2 Hz), 0.93-0.86 (1H, m), 0.52-0.47 (2H, m), 0.20-0.16 (2H, m)。
【０２２８】
段階３．ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中の２−（シクロプロピルメチル）−１，３−ジチアン−２−カルボン酸エチル（１９．６ｇ，７９．６７ミリモル）の溶液を、ＣＨ３ＣＮ（２１０ｍＬ）及び水（５５ｍＬ）中のＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクトンイミド）の十分に攪拌された懸濁液に、３０分かけてゆっくり加えた。混合物を１時間攪拌した後、得られる赤色の溶液を氷−冷ＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサン溶液（１：１ ５００ｍＬ）中に注いだ。得られる混合物を飽和ＮａＨＳＯ３水溶液及び水で洗浄した。無色の有機相を飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液及び水で注意深く洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、次いで蒸発させて６．８８ｇ（５５％）の３−シクロプロピル−２−オキソプロパン酸エチルを黄色の油として得た。1H NMR (CDCl3): δ 4.29 (2H, q, J = 8 Hz), 2.71 (2H, d, J = 9 Hz), 1.35 (3H, t, J = 8 Hz), 1.05-0.98 (1H, m), 0.59-0.54 (2H, m), 0.17-0.14 (2H, m)。
【０２２９】
段階４．ＣＣｌ４（６０ｍＬ）中の３−シクロプロピル−２−オキソプロパン酸エチル（４．７５ｇ，３０．４４ミリモル）の溶液にＮＢＳ（５．９６ｇ，３３．４９ミリモル）を室温で加えた。得られる混合物を還流において終夜加熱し、次いで冷却し、濾過し、蒸発させて３−ブロモ−３−シクロプロピル−２−オキソプロパン酸エチルを得た；1H NMR (CDCl3): δ 4.46-4.32 (3H, m), 1.41 (3H, t, J = 8 Hz), 0.96-0.86 (1H, m), 0.55-0.50 (2H, m), 0.07-0.03 (2H, m)。この混合物を精製せずに、１−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（１−ピペリジニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド塩酸塩（表の記載番号２２）のような本発明の化合物の製造に用いた。類似の方法で３−ブロモ−３−シクロブチル−２−オキソプロパン酸エチル及び３−ブロモ−３−イソブチル−２−オキソプロパン酸エチルを製造した。
【０２３０】
中間体Ｃ
３−ブロモ−２−オキソヘプタン酸エチル
【０２３１】
【化６０】
段階１．ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のＬｉＩ（２３．６１ｇ，１７６．４４ミリモル）の懸濁液に、Ｃｕ２Ｂｒ２（２５．３０ｇ，８８．２２ミリモル）を室温でゆっくり加えた。激しい発熱反応が起こり、次いで混合物を−７８℃に冷却した。ペンチルマグネシウムブロミド（２Ｍ，３６．７６ｍＬ，８８．２２ミリモル）を−７８℃でゆっくり加え、続いてすぐにクロロ（オキソ）酢酸エチル（１０ｇ，７３．５２ミリモル）を加えた。得られる溶液を−７８℃で１０分間攪拌し、次いで水の滴下によりクエンチングした。混合物を室温に温め、次いで有機相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。溶離剤として９：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製は２−オキソヘプタン酸エチルを無色の油として与えた（３．０ｇ，２３％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.33-4.21 (m, 2 H), 2.82 (m, 2 H), 1.63-1.59 (m, 2 H), 1.63-11.19 (m, p H), 0.9-0.83 (m, 3 H)。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２７９．２１（ＭＨ＋），保持時間 ２．４２分（方法 ２）。
【０２３３】
段階２．ＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中の２−オキソヘプタン酸エチル（２ｇ，１１．６２ミリモル）の冷溶液にＢｒ２（５９６μＬ，１１．６２ミリモル）を加えた。混合物を０℃で２０分間攪拌し、次いで混合物を室温に温めた。混合物を３時間攪拌した後、水及びＣＨ２Ｃｌ２を加えた。有機相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて粗３−ブロモ−２−オキソヘプタン酸エチルを暗色の油として得た；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.05-5.01 (m, 1 H), 4.45-4.20 (m, 2 H), 2.18-1.94 (m, 2 H), 1.74-1.57 (m, 2 H), 1.48-1.17 (m, 5 H), 0.95-0.82 (m, 3 H)。この化合物を精製せずに、１−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（１−ピペリジニル）−５−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド塩酸塩（表の記載番号２０）のような本発明の化合物の製造に用いた。
【０２３４】
中間体Ｄ
４−ピペリジノントリフルオロ酢酸塩
【０２３５】
【化６１】
トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）中の４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸ｔ−ブチル（１０ｇ，０．０５モル）の懸濁液を室温で終夜攪拌し、濃縮して淡黄色の固体を得た（１１．２６ｇ，粗）。ＭＳ（電子スプレー）１００（ＭＨ＋），遊離のアミン；1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 3.27-3.12 (m, 4H), 2.01-1.86 (m, 4H)。
【０２３７】
中間体Ｅ
トランス−１−アミノ−２−ヒドロキシインダン
【０２３８】
【化６２】
この化合物はＴｈｏｍｐｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３５：１６８５−１７０１，１９９２）により記載されている通りに製造された。０℃に冷却された１リットルの１２Ｎ ＮＨ４ＯＨに５０ｇ（０．２３５モル）の２−ブロモ−１−インダノールを加えた。３０分間攪拌した後、混合物を温め、次いで２４時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮して過剰のアンモニアを除去し、次いで室温で開放して終夜放置した。２０％ ＫＯＨの添加により混合物を塩基性とし（ｐＨ＞１０）、氷浴中で冷却し、濾過した。残留物を真空炉中で６０℃において終夜乾燥した後、所望の生成物を淡褐色の固体として得た（２４ｇ，６９％）。
【０２４０】
中間体Ｆ
シス−１−ヒドロキシ−２−アミノインダン
【０２４１】
【化６３】
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ ７：１５５９−１５６２，１９９６に記載されている方法に従い、トランス−２−ブロモ−１−インダノール（５００ｍｇ，２．３５ミリモル）をＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解し、アジ化ナトリウム（３０５ｍｇ，４．６９ミリモル）を滴下した。混合物を室温で１時間攪拌し、次いで７０℃に加熱し、さらに１８時間攪拌した。混合物を冷却し、水を加え、エーテルで抽出した。エーテルを除去し、粗材料（４１２ｍｇ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）中に溶解した。この溶液をＰｄ／Ｃ（４１ｍｇ）に加え、水素下に、室温で３日間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して所望の生成物を得、それを精製せずに用いた。
【０２４３】
中間体Ｇ
トランス−１−アミノ−２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
【０２４４】
【化６４】
この化合物は、Ｂｅｌｌｕｃｃｉ ｅｔ ａｌ．，（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ ８：８９５−９０２，１９９７）により記載されている方法に従ってジヒドロナフタレンから製造された。
【０２４６】
中間体Ｈ
トランス−（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレノール
【０２４７】
【化６５】
この化合物は、Ｅｆａｎｇｅ ｅｔ ａｌ．，（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４０：３９０５−３９１４，１９９７）により記載されている方法に従って製造された。
【０２４９】
中間体Ｉ
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オール
【０２５０】
【化６６】
この化合物及びそのエナンチオマーは、Ｇａｗｌｅｙ ａｎｄ Ｚｈａｎｇ，（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．７１：８１０３−８１１２，１９９６）により記載されている方法によって、それぞれのショウノウキノン３−オキシムのＬｉＡｌＨ４還元により得た。
【０２５２】
中間体Ｊ
［（トランス−２−アミノシクロヘキシル）オキシ］酢酸エチル
【０２５３】
【化６７】
ＴＨＦ（７ｍＬ）中のトランス−２−アミノ−シクロヘキサノール塩酸塩（４５５ｍｇ，３．０ミリモル）の溶液に水素化ナトリウム（７８ｍｇ，３．２５ミリモル）をアルゴン下で加えた。混合物を室温で１２時間攪拌してからブロモ酢酸エチル（５００ｍｇ，３．０ミリモル）を加え、溶液を室温でさらに１２時間攪拌した。濾過の後、溶液を濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２中に取り上げ、ブラインで洗浄した。有機層を分離し、濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（酢酸エチル）、所望の生成物を得た（５１ｍｇ，収率 ８．５％）：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２０２．２（ＭＨ＋），保持時間 ０．７３分（方法 １）；Ｒｆ＝０．２３（酢酸エチル）。
【０２５５】
中間体Ｋ
［（２Ｓ）−１−アミノ−２−ピペリジニル］メタノール
【０２５６】
【化６８】
［（２Ｓ）−１−アミノ−２−ピペリジニル］メタノールは、Ｒｏｓｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ９５−１０６，１９９７）により記載されている方法に従って製造された。類似の方法で、［（２Ｒ）−１−アミノ−２−ピペリジニル］−メタノール、［（２Ｓ）−１−アミノ−２−ピロリジニル］メタノール及び［（２Ｒ）−１−アミノ−２−ピロリジニル］メタノールを製造した。
【０２５８】
中間体Ｌ
３−メチルイソニコチノニトリル
【０２５９】
【化６９】
このニトリルは、ｖａｎ ｄｅｎ Ｈａａｋ ｅｔ ａｌ．，（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１８：１３４９−１３５２，１９８１により記載されている方法により合成された。
実施例のまとめ
適した出発材料ならびに実施例１〜４９及び中間体Ａ〜Ｌに関して上記で記載した実験法を用い、以下の表１〜１８中の化合物を製造した。言及されている方法へのいくつかの小さい修正を成すことができるが、そのような修正は製造の結果に有意に影響しないことが当該技術分野における熟練者に理解されるであろう。
【０２６１】
表中で挙げられる化合物のＬＣ−ＭＳ特性化は、上記に示した計測器及び方法を用いることにより行なわれた。
【０２６２】
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
【表１０】
【表１１】
【表１２】
【表１３】
【表１４】
【表１５】
【表１６】
【表１７】
【表１８】
【表１９】
【表２０】
【表２１】
【表２２】
【表２３】
【表２４】
【表２５】
【表２６】
【表２７】
【表２８】
【表２９】
【表３０】
【表３１】
【表３２】
【表３３】
【表３４】
【表３５】
【表３６】
【表３７】
【表３８】
【表３９】
【表４０】
【表４１】
【表４２】
【表４３】
【表４４】
【表４５】
【表４６】
【表４７】
【表４８】
【表４９】
【表５０】
【表５１】
【表５２】
【表５３】
【表５４】
【表５５】
【表５６】
【表５７】
【表５８】
【表５９】
【表６０】
【表６１】
【表６２】
【表６３】
【表６４】
【表６５】
【表６６】
【表６７】
【表６８】
【表６９】
【表７０】
【表７１】
【表７２】
【表７３】
【表７４】
【表７５】
【表７６】
【表７７】
【表７８】
【表７９】
【表８０】
【表８１】
【表８２】
【表８３】
【表８４】
【表８５】
【表８６】
【表８７】
【表８８】
【表８９】
【表９０】
【表９１】
【表９２】
【表９３】
【表９４】
【表９５】
【表９６】
【表９７】
【表９８】
【表９９】
【表１００】
【表１０１】
【表１０２】
【表１０３】
【表１０４】
【表１０５】
【表１０６】
【表１０７】
【表１０８】
生物学的活性の評価
終夜絶食した痩せたラットにおける食物摂取の減少への化合物の有効性の評価
絶食し再び食物を与えられる急性摂食アッセイ（ｆａｓｔｅｄ−ｒｅｆｅｄ ａｃｕｔｅ ｆｅｅｄｉｎｇ ａｓｓａｙ）
このプロトコルの目的は、終夜絶食した痩せたラットの食物消費への未知化合物の１回の投薬の効果を決定することである。絶食し、再び食物を与えられるラットモデルは、食欲抑制効果に関する可能性を有する化合物を同定するために、肥満の分野で多くの場合に用いられる。この動物モデルは、肥満の人間における体重の管理で用いられているかもしくは用いられてきた化合物の有効性の側面の同定及び特性化において用いられて成功してきた（例えばＢａｌｖｅｔ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１３：２９３−２９７，１９８２；Ｇｒｉｇｎａｓｃｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１２７：１１９０−１１９４，１９９９；ＭｃＴａｖｉｓｈ ａｎｄ Ｈｅｅｌ，Ｄｒｕｇ ４３：７１３−７３３；Ｒｏｗｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．３６：２２９５−２３００，１９８５を参照されたい）。
【０３７１】
典型的な研究は、約２８０ｇの平均体重を有する６０〜８０匹の雄のラット（ｎ＝１０／処置グループ）を含む。ラットを制御された温度及び湿度ならびに１２／１２明暗サイクル下で、標準的動物室内に保持する。ラットはメッシュの床を有する吊るされたケージ内に単独で収容される。動物が研究のために絶食していなければ、水及び食物は絶えず手に入る。
【０３７２】
ビヒクル試験：ラットをそれらのビヒクル試験に関する成績に基づいてグループ分けする。ビヒクル試験は、有効性試験の２日前と７日前の間に行なわれる。ラットを暗期の間、終夜絶食させる（合計で約１６〜１８時間）。動物に０．５ｍＬの脱イオン水を服用させる（ｄｏｓｅｄ）。服用から１時間後、あらかじめ秤量された食物のつぼを動物のホームケージに戻す。ラットに１時間の摂食時間を許す。１時間後、こぼれを食物のつぼに戻し、消費された食物の量を決定する。１−時間の食物消費の平均の平均及び標準誤差がグループ間で似ているように、ラットをグループに指定する。
【０３７３】
有効性試験：ラットを暗期の間、終夜絶食させる（合計で約１６〜１８時間）。動物に指定された処置を服用させる（２ｍｇ／ｍｌ）。服用から１時間後、あらかじめ秤量された食物のつぼをケージに戻す。食物を戻してから３０、６０、９０、１８０及び２４０分後に食物摂取を記録する。それぞれの時点にこぼれを食物のつぼに戻し、次いで食物のつぼを秤量する。それぞれの時点に関して消費された食物の量を決定する。処置グループの間の差を、適した統計的分析を用いて決定する。
【０３７４】
本発明の化合物は、この絶食し再び食物を与えられる急性摂食アッセイにおいて活性であることが見出された。例えばイミダゾール誘導体２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミドを１０ｍｇ／ｋｇで経口的に投薬すると、３０〜２４０分の時点に測定される場合に食物消費が３４〜６２％減少した（ビヒクル標準グループに関して観察される食物消費に対して）。同様に、イミダゾール誘導体２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボヒドラジド塩酸塩を１０ｍｇ／ｋｇで経口的に投薬すると、３０〜２４０分の時点に測定される場合に食物消費が３１〜５３％減少した（ビヒクル標準グループに関して観察される食物消費に対して）。
肥満のＺｕｃｋｅｒ ｆａ／ｆａラットにおける体重ならびに食物及び水消費の減少への化合物の有効性の評価
長期摂食アッセイ
このプロトコルの目的は、肥満のＺｕｃｋｅｒ ｆａ／ｆａラットにおける体重ならびに食物及び水消費への未知化合物の長期投与の効果を決定することである。肥満のＺｕｃｋｅｒ ｆａ／ｆａラットは、体重の減少における化合物の有効性の決定において多くの場合に用いられる。この動物モデルは、肥満の人間における体重の管理において用いられているかもしくは用いられてきた化合物の有効性の側面の同定及び特性化において用いられて成功してきた（例えばＡｌ−Ｂａｒａｚａｎｊｉ ｅｔ ａｌ．，Ｏｂｅｓ Ｒｅｓ．８：３１７−３２３，２０００；Ａｓｓｉｍａｃｏｐｏｕｌｏｓ−Ｊｅａｎｎｅｔ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２６０（２ Ｐｔ ２）：Ｒ２７８−２８３，１９９１；Ｄｒｙｄｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｈｏｒｍ．Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｓ．３１：２６２−２６６，１９９９；Ｅｄｗａｒｄｓ ａｎｄ Ｓｔｅｖｅｎｓ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．４７：８６５−８７２，１９９４；Ｇｒｉｎｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．１２：２６５−２７５，１９８０を参照されたい）。
【０３７５】
典型的な研究は、約５５０ｇの平均体重を有する６０〜８０匹の雄のＺｕｃｋｅｒ ｆａ／ｆａ（ｎ＝１０／処置グループ）を含む。ラットを制御された温度及び湿度ならびに１２／１２明暗サイクル下で、標準的動物室内に保持する。水及び食物は絶えず手に入る。ラットは格子床を含む大きなラット靴箱中に単独で収容される。動物を格子床に適応させ、少なくとも４日間研究ビヒクルを見せかけ服用させてから、体重のベースライン測定を２日間ならびに食物及び水の消費を２４−時間記録する。ラットを、ベースライン上のそれらの体重に基づいて６〜８つの処置グループの１に指定する。グループは、体重の平均の平均及び標準誤差が類似となるように設定される。
【０３７６】
あらかじめ決められた日数の間（典型的には６〜１４日間）、ＬＤ／サイクルの暗期の前に毎日、動物にそれらの指定された用量／化合物を経口的に強制投与（ｇａｖａｇｅｄ）する（２ｍＬ／ｋｇ）。この時点に体重、食物及び水消費を測定する。最後の日に、ＣＯ２吸入により動物を安楽死させ、体重を測定する。
【０３７７】
本発明の化合物はこの長期摂食アッセイにおいて活性であることが見出された。例えばイミダゾール誘導体２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミドを１日１回、１０ｍｇ／ｋｇで経口的に投薬すると、処置の第６日にベースラインからの体重の増加は約２．４％であり、体重におけるベースラインからの約４．６％の増加が観察されたビヒクル標準グループと比較して体重増加における約５０％減少を示した。同様に、イミダゾール誘導体２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボヒドラジド塩酸塩を１日１回、１０ｍｇ／ｋｇで経口的に投薬すると、処置の第６日にベースラインからの体重の増加は約１．８％であり、体重におけるベースラインからの約４．６％の増加が観察されたビヒクル標準グループと比較して体重増加における約６０％減少を示した。
脳暴露の測定
雄の肥満のＺｕｃｋｅｒ ｆａ／ｆａラットに、典型的には１０ｍｇ／ｋｇで経口的に化合物を投与し、次いで投薬から２時間後に脳濃度の決定のために脳を集めた。脳を秤量し、４ｍＬの１０ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ３）を用いて均質化し、アセトニトリルを用いるタンパク質沈殿を介して脳組織ホモジネート試料を抽出した。試料を渦動させ、遠心し、加熱されたネブライザー界面を用いる質量分析器選択的検出を用いる液体クロマトグラフィー（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）により分析した。秤量された（１／ｘ２）線状内部標準キャリブレーション曲線を用いて試料を定量した。例えば１−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（１−ピペリジニル）−５−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミドを１０ｍｇ／ｋｇで経口的に投薬すると、約２００ｎＭの脳ホモジネート暴露レベルが決定され；２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−５−エチル−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミドを１０ｍｇ／ｋｇで経口的に投薬すると、約２００ｎＭの脳ホモジネート暴露レベルが決定された。
【０３７８】
本発明の化合物のさらなる生物学的活性の立証を、当該技術分野で周知の試験管内、生体外及び生体内アッセイを介して行なうことができる。例えば糖尿病、シンドローム Ｘ又はアテローム硬化疾患のような肥満−関連障害ならびに高トリグリセリド血症及び高コレステロール血症のような関連障害の処置のための製薬学的薬剤の有効性を示すために、以下のアッセイを用いることができる。
血液グルコースレベルの測定のための方法
ｄｂ／ｄｂマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ ＭＥから得た）を出血させ（目又は尾静脈により）、同等平均血液グルコースレベル（ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ ｍｅａｎ ｂｌｏｏｄ ｇｌｕｃｏｓｅ ｌｅｖｅｌｓ）に従ってグループ分けする。それらに１日１回１４日間、試験化合物を経口的に投薬する（製薬学的に許容され得るビヒクル中における強制投与により）。この時点に、再び目もしくは尾静脈により動物を出血させ、血液グルコースレベルを決定する。それぞれの場合、グルコースレベルはＧｌｕｃｏｍｅｔｅｒ Ｅｌｉｔｅ ＸＬ（Ｂａｙｅｒ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｅｌｋｈａｒｔ，ＩＮ）を用いて測定される。
トリグリセリドレベルの測定のための方法
ｈＡｐｏＡ１マウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ ＭＥから得た）を出血させ（目又は尾静脈により）、同等平均血清トリグリセリドレベルに従ってグループ分けする。それらに１日１回８日間、試験化合物を経口的に投薬する（製薬学的に許容され得るビヒクル中における強制投与により）。次いで再び目もしくは尾静脈により動物を出血させ、血清トリグリセリドレベルを決定する。それぞれの場合、トリグリセリドレベルはＴｅｃｈｎｉｃｏｎ Ａｘｏｎ Ａｕｔｏａｎａｌｙｚｅｒ（Ｂａｙｅｒ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｔａｒｒｙｔｏｗｎ，ＮＹ）を用いて測定される。
ＨＤＬ−コレステロールレベルの測定のための方法
血漿ＨＤＬ−コレステロールレベルの決定のために、ｈＡｐｏＡ１マウスを出血させて同等平均血漿ＨＤＬ−コレステロールレベルを用いてグループ分けする。マウスに１日１回７日間、ビヒクル又は試験化合物を経口的に投薬し、次いで８日に再び出血させる。Ｓｙｎｃｈｒｏｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍ（ＣＸ４）（Ｂｅｃｋｍａｎ，Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ，ＣＡ）を用い、ＨＤＬ−コレステロールに関して血漿を分析する。
総コレステロール、ＨＤＬ−コレステロール、トリグリセリド及びグルコースレベルの測定のための方法
別の生体内アッセイにおいて、肥満のサルを出血させ、次いで１日１回４週間、ビヒクル又は試験化合物を経口的に投薬し、次いで再び出血させる。Ｓｙｎｃｈｒｏｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍ（ＣＸ４）（Ｂｅｃｋｍａｎ，Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ，ＣＡ）を用い、総コレステロール、ＨＤＬ−コレステロール、トリグリセリド及びグルコースに関して血清を分析する。Ｏｌｉｖｅｒ ｅｔ ａｌ．，（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９８：５３０６−５３１１，２００１）により記載されている通りに、ＮＭＲ分光分析によりリポタンパクサブクラス分析を行なう。
心臓血管パラメーターへの効果の測定のための方法
心臓血管パラメーター（例えば心拍数及び血圧）も評価される。ＳＨＲラットに１日１回２週間、ビヒクル又は試験化合物を経口的に投薬する。Ｇｒｉｎｓｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，（Ａｍ．Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．１３：３７０−３７５，２０００）により記載されている通りに、テイル−カフ法（ｔａｉｌ−ｃｕｆｆ ｍｅｔｈｏｄ）を用いて血圧及び心拍数を決定する。サルにおいて、Ｓｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐ．２７８：１４３５−１４４３，１９９６）により記載されている通りに血圧及び心拍数を監視する。
【０３７９】
さらに本発明の化合物のＣＮＳ活性を示すために、以下の生体内アッセイを用いることができる。
仕事学習（ｔａｓｋ ｌｅａｒｎｉｎｇ）及び空間的記憶を調べるための方法
仕事学習及び空間的記憶の評価のためにＭｏｒｒｉｓ Ｗａｔｅｒ Ｍａｚｅが日常的に用いられる（Ｊａｓｐｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．１１７：１４９−１５３，１９９０；Ｍｏｒｒｉｓ，Ｊ．Ｎｅｕｏｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈｏｄｓ １１：４７−６０，１９８４）。このアッセイでは、四分区画に分割された水のプール中に動物を入れる。四分区画の１つに１個のプラットフォームが隠されている。動物は水のプール中に入れられ、あらかじめ決められた時間内に隠されたプラットフォームを捜し出すことが期待されている。複数の訓練試行の間に、動物はプラットフォームの位置を学習し、プールから逃げる。この仕事において動物は多数の試験を受ける。移動した合計距離、プラットフォームを捜し出すための試行の数、プラットフォーム発見までの潜伏時間及び泳路（ｓｗｉｍｍｉｎｇ ｐａｔｈ）がそれぞれの動物に関して記録される。隠されたプラットフォームの発見に要する時間の長さ又は試行の数により、動物の学習能力を測定する。記憶欠損又は向上は、習得からあらかじめ決められた遅延時間の後にプラットフォームを発見するための試行の数又は潜伏時間により決定される。習得期の間にプラットフォームが置かれた四分区画を動物が横切る機会の数により学習及び記憶を測定することができる。
薬剤依存性を調べるための方法
動物における自己−投与（ｓｅｌｆ−ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）は、人間における化合物の乱用の可能性の予言事項である。乱用の可能性を有する薬剤の強化性を妨げるか又は遮断する化合物を同定するために、この方法への修正を用いることもできる。薬剤の自己−投与を絶やす化合物は、薬剤の乱用又はその依存性を妨げることができる。（Ｒａｎａｌｄｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．１６１：４４２−４４８，２００２；Ｃａｍｐｂｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．８：３１２−２５，２０００）。自己−投与試験において、動物は活性及び非活性レバーの両方を含む操作室中に置かれる。活性レバーに応答する毎に試験化合物又は自己−投与されることが知られている薬剤のいずれかが注がれる。不活性レバーを押しても効果はないがそれも記録される。次いで動物は、それぞれの毎日のセッションの間に薬剤に近づくことにより、化合物／薬剤を自己−投与するように、設定された時間に及んで訓練される。室の照明（ｃｈａｍｂｅｒ ｈｏｕｓｅ ｌｉｇｈｔ）の灯火はセッションの開始及び化合物／薬剤が入手できることを合図する。セッションが終わると、照明は消される。最初、薬剤の注入は活性レバーを押す毎に起こる。レバーを押す行動が確立されると、薬剤注入を生ずるために押す回数が増加する。安定した化合物／薬剤自己−投与が得られた後、薬剤−強化行動への第２の化合物の効果を評価することができる。セッションの前にこの第２の化合物を投与することは、自己−投与行動に力を与えるか、絶やすか、又は変化を生じないことがあり得る。試験は２日毎に行なわれ、試験化合物用量（ｔｅｓｔ ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｄｏｓｅｓ）の投与の順序は調節される。
製薬学的組成物
上記の試験又は哺乳類における上記で定義された状態の処置のための有効性を決定するために用いられる他の周知のアッセイに基づき、且つこれらの結果をこれらの状態の処置に用いられる既知の薬剤の結果と比較することにより、本発明の化合物の有効用量をそれぞれの所望の適応症の処置に関して容易に決定することができる。これらの状態の１つの処置において投与されるべき活性成分の量は、用いられる特定の化合物及び投薬量単位、投与の様式、処置の期間、処置される患者の年齢及び性別ならびに処置される状態の性質及び程度のような考慮事項に従って広く変わり得る。
【０３８０】
投与されるべき活性成分の合計量は、一般に１日当たり体重の１ｋｇにつき約０．００１ｍｇ〜約２００ｍｇ、好ましくは体重の１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲であることができる。単位投薬量は約０．０５ｍｇ〜約１５００ｍｇの活性成分を含有することができ、１日に１回もしくはそれより多く投与されることができる。静脈内、筋肉内、皮下及び非経口的注入ならびに輸液法の使用を含む注入による投与のための毎日の投薬量は、約０．０１〜約２００ｍｇ／ｋｇであることができる。毎日の直腸的投薬量管理は、合計体重の１ｋｇ当たり０．０１〜２００ｍｇであることができる。経皮的濃度は、０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇの毎日の投薬量を保持するのに必要な濃度であることができる。
【０３８１】
もちろん、それぞれの患者のための特定の初期及び継続投薬量管理は、診療する診断医により決定される状態の性質及び重度、用いられる特定の化合物の活性、患者の年齢、患者の食事、投与の時間、投与の経路、薬剤の排泄の速度、薬剤の組み合わせなどに従って変わるであろう。所望の処置の様式及び本発明の化合物又は製薬学的に許容され得るそれらの塩の投薬の回数は、通常の処置試験を用いて当該技術分野における熟練者により突き止められ得る。
【０３８２】
本発明の化合物を、必要のある患者に適切に調製された製薬学的組成物において投与することにより、所望の薬理学的効果を達成するために用いることができる。本発明の目的の場合、患者は、特定の状態又は疾患に関する処置の必要がある人間を含む哺乳類である。従って本発明は、製薬学的に許容され得る担体及び本明細書に記載される方法により同定される化合物あるいは製薬学的に許容され得るそれらの塩又はエステルの製薬学的に有効な量を含む製薬学的組成物を包含する。製薬学的に許容され得る担体は、比較的無毒性であり且つ活性成分の有効活性と一致する濃度において患者に害がなく、担体に帰せられ得る副作用が活性成分の有益な効果を損なわないいずれかの担体である。化合物の製薬学的に有効な量は、処置されている特定の状態に結果を生ずるか又は影響を及ぼす量である。本明細書に記載される方法により同定される化合物は製薬学的に許容され得る担体と一緒に、例えば即時及び時間調節（ｔｉｍｅｄ）放出調製物、経口用、非経口用、局所用などを含む有効な通常の投薬単位形態を用いて投与され得る。
【０３８３】
経口的投与のために、化合物を固体又は液体調製物、例えばカプセル、丸薬、錠剤、トローチ、ロゼンジ、融解剤（ｍｅｌｔｓ）、粉剤、溶液、懸濁剤又は乳剤に調製することができ、製薬学的組成物の製造のための技術分野に既知の方法に従って調製することができる。固体単位投薬形態はカプセルであることができ、それは例えば界面活性剤、滑択剤、及び不活性充填剤、例えばラクトース、スクロース、リン酸カルシウム及びコーンスターチを含有する通常の硬質−又は軟質−殻ゼラチン型のものであることができる。
【０３８４】
他の態様において、アラビアゴム、コーンスターチ又はゼラチンのような結合剤；投与に続く錠剤の破壊及び溶解を助けることを目的とする崩壊剤、例えばポテトデンプン、アルギン酸、コーンスターチ及びグアゴム；錠剤顆粒化の流れを向上させ、錠剤ダイ及びパンチの表面への錠剤材料の接着を妨げることを目的とする滑択剤、例えばタルク、ステアリン酸、又はステアリン酸マグネシウム、カルシウムもしくは亜鉛；色素；着色剤；ならびに錠剤の美的質を強化し、錠剤を患者により許容され得るものとすることを目的とする風味剤と組み合わせてラクトース、スクロース及びコーンスターチのような通常の錠剤基剤を用い、本発明の化合物を錠剤化することができる。経口的液体投薬形態において用いるのに適した賦形剤には希釈剤、例えば水及びアルコール類、例えばエタノール、ベンジルアルコール及びポリエチレンアルコールが含まれ、製薬学的に許容され得る界面活性剤、懸濁化剤又は乳化剤が添加されているか又は添加されていない。種々の他の材料がコーティングとして、又は投薬単位の物理的形態を他に改変するように存在することができる。例えば錠剤、丸薬又はカプセルをシェラック、砂糖又は両方でコーティングすることができる。
【０３８５】
分散可能な粉末及び顆粒は水性懸濁剤の調製に適している。それらは分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤及び１種もしくはそれより多い防腐剤と混合された活性成分を与える。適した分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤は、すでに上記で挙げたものにより代表される。追加の賦形剤、例えば上記のもののような甘味剤、風味剤及び着色剤も存在することができる。
【０３８６】
本発明の製薬学的組成物は、水中油型乳剤の形態にあることもできる。油相は植物油、例えば液体パラフィン又は植物油の混合物であることができる。適した乳化剤は（１）天然に存在するゴム、例えばアラビアゴム及びトラガカントゴム、（２）天然に存在するホスファチド類、例えば大豆及びレシチン、（３）脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導されるエステル又は部分的エステル、例えばソルビタンモノオレートならびに（４）該部分的エステルとエチレンオキシドの縮合産物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレートであることができる。乳剤は甘味剤及び風味剤を含有することもできる。
【０３８７】
植物油、例えばアラキス油、オリーブ油、ごま油又はココナツ油；あるいは鉱油、例えば液体パラフィン中に活性成分を懸濁させることにより、油性懸濁剤を調製することができる。油性懸濁剤は増粘剤、例えばビスワックス、硬質パラフィン又はセチルアルコールを含有することができる。懸濁剤は１種もしくはそれより多い防腐剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルもしくはｎ−プロピル；１種もしくはそれより多い着色剤；１種もしくはそれより多い風味剤；ならびに１種もしくはそれより多い甘味剤、例えばスクロース又はサッカリンを含有することもできる。
【０３８８】
甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースを用いてシロップ及びエリキサーを調製することができる。そのような調剤は粘滑薬及び防腐剤、風味剤及び着色剤を含有することもできる。
【０３８９】
本発明の化合物を非経口的に、すなわち皮下、静脈内、筋肉内又は腹腔内に、製薬学的担体と一緒の生理学的に許容され得る希釈剤中の化合物の注入可能な投薬として投与することもでき、担体は水、食塩水、デキストロース水溶液又は関連する糖溶液；アルコール類、例えばエタノール、イソプロパノール又はヘキサデシルアルコール；グリコール類、例えばプロピレングリコール又はポリエチレングリコール；グリセロールケタール類、例えば２，２−ジメチル−１，１−ジオキソラン−４−メタノール、エーテル類、例えばポリ（エチレングリコール）４００；油；脂肪酸；脂肪酸エステル又はグリセリド；あるいはアセチル化脂肪酸グリセリドのような無菌の液体又は液体の混合物であることができ、製薬学的に許容され得る界面活性剤、例えばせっけん又は洗剤、懸濁化剤、例えばペクチン、カーボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースもしくはカルボキシメチルセルロース又は乳化剤及び他の製薬学的添加剤が添加されるか又は添加されない。
【０３９０】
本発明の非経口用調剤において用いられ得る油の例は石油、動物、植物もしくは合成起源のもの、例えばピーナツ油、大豆油、ごま油、綿実油、コーン油、オリーブ油、ペトロラタム及び鉱油である。適した脂肪酸にはオレイン酸、ステアリン酸及びイソステアリン酸が含まれる。適した脂肪酸エステルは、例えばオレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルである。適したせっけんには脂肪アルカリ金属、アンモニウム及びトリエタノールアミン塩が含まれ、適した洗剤にはカチオン性洗剤、例えばジメチルジアルキルアンモニウムハライド、アルキルピリジニウムハライド及びアルキルアミンアセテート；アニオン性洗剤、例えばアルキル、アリール及びオレフィンスルホネート、アルキル、オレフィン、エーテル及びモノグリセリドサルフェートならびにスルホスクシネート；非イオン性洗剤、例えば脂肪アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド及びポリオキシエチレンポリプロピレンコポリマー；ならびに両性洗剤、例えばアルキル−ベータ−アミノプロピオネート及び２−アルキルイミダゾリン第４級アンモニウム塩ならびに混合物が含まれる。
【０３９１】
本発明の非経口用組成物は、典型的には約０．５重量％〜約２５重量％の活性成分を溶液中に含有することができる。防腐剤及び緩衝剤も有利に用いられ得る。注入の部位における刺激を最小にするか又は取り除くために、そのような組成物は約１２〜約１７の親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）を有する非−イオン性界面活性剤を含有することができる。そのような調剤中の界面活性剤の量は約５重量％〜約１５重量％の範囲である。界面活性剤は上記のＨＬＢを有する単一の成分であることができるか、あるいは所望のＨＬＢを有する２種もしくはそれより多い成分の混合物であることができる。
【０３９２】
非経口用調剤中で用いられる界面活性剤の例はポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルの種類、例えばソルビタンモノオレート及びプロピレンオキシドとプロピレングリコールの縮合により生成するエチレンオキシドと疎水性塩基の高分子量付加物である。
【０３９３】
製薬学的組成物は無菌の注入可能な水性懸濁剤の形態にあることができる。そのような懸濁剤は既知の方法に従い、適した分散剤もしくは湿潤剤及び懸濁化剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴム；天然に存在するホスファチド類、例えばレシチン、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合産物、例えばポリオキシエチレンステアレート、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合産物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分的エステルの縮合産物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレートあるいはエチレンオキシドと脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導される部分的エステルの縮合産物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレートであることができる分散剤又は湿潤剤を用いて調製され得る。
【０３９４】
無菌の注入可能な調製物は、無毒性の非経口的に許容され得る希釈剤もしくは溶媒中の無菌の注入可能な溶液又は懸濁剤であることもできる。用いられ得る希釈剤及び溶媒は、例えば水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌の固定油が溶媒又は懸濁媒体として通常用いられる。この目的のために、合成モノもしくはジグリセリドを含むいずれの無刺激の固定油を用いることもできる。さらにオレイン酸のような脂肪酸を注入可能なものの調製において用いることができる。
【０３９５】
本発明の組成物を、薬剤の直腸的投与のための座薬の形態で投与することもできる。これらの組成物は、常温で固体であるが直腸温度で液体であり、従って直腸で融解して薬剤を放出する適した無−刺激性賦形剤と薬剤を混合することにより調製され得る。そのような材料は、例えばココアバター及びポリエチレングリコールである。
【０３９６】
本発明の方法において用いられる他の調剤は、経皮送達装置（「パッチ」）を用いる。制御された量で本発明の化合物を連続的又は不連続的に注入するためにそのような経皮パッチを用いることができる。製薬学的薬剤の送達のための経皮パッチの構成及び使用は当該技術分野において周知である（例えば引用することによりその記載事項が本明細書の内容となる米国特許第５，０２３，２５２号明細書を参照されたい）。そのようなパッチを製薬学的薬剤の連続的、パルス的あるいはオンデマンド送達用に構成することができる。
【０３９７】
製薬学的組成物を機械的送達装置を介して患者に導入するのが望ましいか、又は必要であり得る。製薬学的薬剤の送達のための機械的送達装置の構成及び使用は当該技術分野において周知である。例えば脳に直接薬剤を投与するための直接法は通常、血液−脳関門を迂回するために患者の脳室系内に薬剤送達カテーテルを置くことを含む。体の特定の解剖学的領域に薬剤を輸送するために用いられる１つのそのような移植可能な送達システムは、引用することによりその記載事項が本明細書の内容となる米国特許第５，０１１，４７２号明細書に記載されている。
【０３９８】
本発明の組成物は、一般に担体又は希釈剤と呼ばれる他の通常の製薬学的に許容され得る配合成分も必要通りもしくは所望通りに含有することができる。本発明の組成物のいずれも、アスコルビン酸のような酸化防止剤の添加により、又は他の適した防腐剤により防腐することができる。適した投薬形態におけるそのような組成物の調製のための通常の方法を用いることができる。
【０３９９】
組成物をその意図される投与の経路のために適宜調製するのに用いられ得る通常用いられる製薬学的成分には：酸性化剤、例えばこれらに限られないが酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸；ならびにアルカリ性化剤、例えばこれらに限られないがアンモニア水、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンが含まれる。
【０４００】
他の製薬学的成分には、例えば吸着剤（例えば粉末セルロース及び活性炭）；エアゾールプロペラント（例えば二酸化炭素、ＣＣｌ２Ｆ２、Ｆ２ＣｌＣ−ＣＣｌＦ２及びＣＣｌＦ３）；空気置換剤（例えば窒素及びアルゴン）；抗菌・カビ性防腐剤（例えば安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム）；抗微生物性防腐剤（例えばベンズアルコニウムクロリド、ベンズエトニウムクロリド、ベンジルアルコール、セチルピリジニウムクロリド、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、チメロサル（ｔｈｉｍｅｒｏｓａｌ））；酸化防止剤（例えばアスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート、メタ重亜硫酸ナトリウム）；結合材料（例えばブロックポリマー、天然及び合成ゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコーン及びスチレン−ブタジエンコポリマー）；緩衝剤（例えばメタリン酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、酢酸ナトリウム、無水クエン酸ナトリウム及びクエン酸ナトリウム二水和物）；保有剤（ｃａｒｒｙｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）（例えばアカシアシロップ、芳香性シロップ、芳香性エリキサー、チェリーシロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、コーン油、鉱油、ピーナツ油、ごま油、制菌性塩化ナトリウム注入及び注入用の制菌性水）；キレート化剤（例えばエデテート二ナトリウム及びエデト酸）；着色剤（例えばＦＤ＆Ｃ Ｒｅｄ Ｎｏ．３、ＦＤ＆Ｃ Ｒｅｄ Ｎｏ．２０、ＦＤ＆Ｃ Ｙｅｌｌｏｗ Ｎｏ．６、ＦＤ＆Ｃ Ｂｌｕｅ Ｎｏ．２、Ｄ＆Ｃ Ｇｒｅｅｎ Ｎｏ．５、Ｄ＆Ｃ Ｏｒｅｎｇｅ Ｎｏ．５、Ｄ＆Ｃ Ｒｅｄ Ｎｏ．８、カラメル及び酸化第二鉄赤）；透明化剤（例えばベントナイト）；乳化剤（これらに限られないがアラビアゴム、セトマクロゴル（ｃｅｔｏｍａｃｒｏｇｏｌ）、セチルアルコール、グリセリルモノステアレート、レシチン、ソルビタンモノオレート、ポリエチレン５０ステアレート）；カプセル封入剤（例えばゼラチン及び酢酸フタル酸セルロース）；風味剤（例えばアニス油、シナモン油、ココア、メントール、オレンジ油、ペパーミント油及びバニリン）；保湿剤（例えばグリセリン、プロピレングリコール及びソルビトール）；研和剤（例えば鉱油及びグリセリン）；油（例えばアラキス油、鉱油、オリーブ油、ピーナツ油、ごま油及び植物油）；軟膏基剤（例えばラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ペトロラタム、親水性ペトロラタム、白軟膏（ｗｈｉｔｅ ｏｉｎｔｍｅｎｔ）、黄色軟膏及びバラ水軟膏）；浸透増進剤（経皮送達）（例えばモノヒドロキシもしくはポリヒドロキシアルコール、飽和もしくは不飽和脂肪アルコール、飽和もしくは不飽和脂肪エステル、飽和もしくは不飽和ジカルボン酸、精油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトン及びウレア）；可塑剤（例えばフタル酸ジエチル及びグリセリン）；溶媒（例えばアルコール、コーン油、綿実油、グリセリン、イソプロピルアルコール、鉱油、オレイン酸、ピーナツ油、精製水、注入用水、注入用の無菌水及び灌注のための無菌水）；硬化剤（ｓｔｉｆｆｅｎｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）（例えばセチルアルコール、セチルエステルワックス、微結晶性ワックス、パラフィン、ステアリルアルコール、白蝋及び黄蝋）；座薬基剤（例えばココアバター及びポリエチレングリコール（混合物））；界面活性剤（例えばベンズアルコニウムクロリド、ノノキシノール１０、オクストキシノール９（ｏｘｔｏｘｙｎｏｌ ９）、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム及びソルビタンモノパルミテート）；懸濁化剤（例えば寒天、ベントナイト、カーボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカント及びビーゴム）；甘味剤、例えばアスパルテーム、デキストロース、グリセリン、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトール及びスクロース）；錠剤抗−接着剤（例えばステアリン酸マグネシウム及びタルク）；錠剤結合剤（例えばアラビアゴム、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮可能な糖（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｂｌｅ ｓｕｇａｒ）、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、メチルセルロース、ポビドン及び予備ゼラチン化デンプン）；錠剤及びカプセル希釈剤（例えば二塩基性リン酸カルシウム、カオリン、ラクトース、マンニトール、微結晶性セルロース、粉末セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトール及びデンプン）；錠剤コーティング剤（例えば液体グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース及びシェラック）；錠剤直接圧縮賦形剤（例えば二塩基性リン酸カルシウム）；錠剤崩壊剤（例えばアルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、アルギン酸ナトリウム、ナトリウムデンプングリコレート及びデンプン）；錠剤滑り剤（例えばコロイドシリカ、コーンスターチ及びタルク）；錠剤滑択剤（例えばスチアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ステアリン酸及びステアリン酸亜鉛）；錠剤／カプセル不透明化剤（例えば二酸化チタン）；錠剤研磨剤（例えばカルナバワックス及び白蝋）；増粘剤（例えばビスワックス、セチルアルコール及びパラフィン）；等張剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ ａｇｅｎｔｓ）（例えばデキストロース及び塩化ナトリウム）；粘度向上剤（例えばアルギン酸、ベントナイト、カーボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポビドン、アルギン酸ナトリウム及びトラガカント）；ならびに湿潤剤（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、ポリエチレンソルビトールモノオレート、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレート及びポリオキシエチレンステアレート）が含まれるがこれらに限られない。
【０４０１】
本明細書に記載される方法により同定される化合物は、単独の製薬学的薬剤として、又は１種もしくはそれより多い他の製薬学的薬剤と組み合わせて投与され得、ここで組み合わせは許容され得ない不利な影響を引き起こさない。例えば本発明の化合物を既知の抗−肥満薬と、又は既知の抗糖尿病薬もしくは他の指示薬（ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎ ａｇｅｎｔｓ）などとならびにそれらの混合物及び組み合わせと組み合わせることができる。
【０４０２】
本明細書に記載される方法により同定される化合物を遊離の塩基の形態でもしくは組成物中で、研究及び診断において、あるいは分析の参照標準などとして用いることもできる。従って本発明は、不活性担体及び本明細書に記載される方法により同定される化合物又はその塩もしくはエステルの有効量を含む組成物を包含する。不活性担体は、担持されるべき化合物を妨害せず且つ支持、輸送の手段、かさ、追跡可能な材料などを担持されるべき化合物に与える材料である。化合物の有効量は、行なわれている特定の方法に結果を生ずるか又は影響を及ぼす量である。
【０４０３】
皮下、静脈内、筋肉内などのために適した調剤；適した製薬学的担体；ならびに調製及び投与のための方法は、当該技術分野において周知の方法のいずれかにより準備され得る（例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，２０ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，２０００を参照されたい）。
【０４０４】
以下の実施例は、本明細書に記載される発明を例示するために示されるが、まったく本発明の範囲を制限するとみなされるべきではない。
カプセル調剤
カプセル調剤を：
本発明の化合物 ４０ｍｇ
デンプン １０９ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ
から調製する。
【０４０５】
成分を配合し、適したメッシュ篩に通過させ、硬質ゼラチンカプセル中に充填する。
錠剤調剤
錠剤を：
本発明の化合物 ２５ｍｇ
セルロース、微結晶性 ２００ｍｇ
コロイド二酸化ケイ素 １０ｍｇ
ステアリン酸 ５．０ｍｇ
から調製する。
【０４０６】
成分を混合し、圧縮して錠剤を形成する。適した水性及び非−水性コーティングを適用し、より口に合うようにし、優雅さ及び安定性を向上させるか又は吸収を遅らせることができる。
無菌静脈内（ＩＶ）溶液
所望の本発明の化合物の５ｍｇ／ｍｌ溶液を無菌の注入可能な水を用いて作り、必要ならｐＨを調節する。無菌の５％デキストロースを用い、投与のために溶液を１〜２ｍｇ／ｍｌに希釈し、６０分に及ぶ静脈内輸液として投与する。
筋肉内懸濁剤
以下の筋肉内懸濁剤を調製する：
本発明の化合物 ５０ｍｇ／ｍｌ
ナトリウムカルボキシメチルセルロース ５ｍｇ／ｍｌ
ＴＷＥＥＮ ８０ ４ｍｇ／ｍｌ
塩化ナトリウム ９ｍｇ／ｍｌ
ベンジルアルコール ９ｍｇ／ｍｌ
懸濁液を筋肉内に投与する。
硬質殻カプセル
標準的なツーピース硬質ガランチンカプセルにそれぞれ１００ｍｇの粉末活性成分、１５０ｍｇのラクトース、５０ｍｇのセルロース及び６ｍｇのステアリン酸マグネシウムを充填することにより、多数の単位カプセルを調製する。
軟質ゼラチンカプセル
大豆油、綿実油又はオリーブ油のような消化可能な油中の活性成分の混合物を調製し、容量形ポンプにより溶融ゼラチン中に注入し、１００ｍｇの活性成分を含有する軟質ゼラチンカプセルを形成する。カプセルを洗浄し、乾燥する。活性成分をポリエチレングリコール、グリセリン及びソルビトールの混合物中に溶解し、水混和性薬剤混合物を調製することができる。
即時放出錠剤／カプセル
これらは通常の方法及び新規な方法により作られる固体の経口的投薬形態である。これらの単位は薬物の即時の溶解及び送達のために、水なしで経口的に摂取される。活性成分は、糖、ゼラチン、ペクチン及び甘味剤のような成分を含有する液体中に混合される。これらの液体を凍結乾燥及び固体状態抽出法により固体の錠剤又はカプセルに固化させる。粘弾性及び熱弾性糖及びポリマー又は泡起性成分と一緒に薬剤化合物を圧縮し、水の必要のない即時放出を目的とする多孔質マトリックスを作ることができる。
【０４０７】
本明細書に記載される構造、材料、組成物及び方法は、本発明の代表的例であることが意図され、本発明の範囲は実施例の範囲により制限されないことが理解されるであろう。当該技術分野における熟練者は、開示されている構造、材料、組成物及び方法に変更を加えて本発明を実施することができ、そのような変更は本発明の範囲内とみなされることを認識するであろう。
Claims (118)
- 式Ｉ
Ｒ１及びＲ２は同一もしくは異なり、
場合により１個もしくはそれより多いハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル−アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル−アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ−カルボニル−アミノ又はフェニルで置換されていることができるフェニル基、
（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、
場合により（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ又は１個もしくはそれより多いフッ素で置換されていることができるシクロヘキシル、
場合によりハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル又はシアノで置換されていることができる１−ナフチル又は２−ナフチル、
場合によりフェニル環上で１個もしくはそれより多いハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル又はシアノで置換されていることができるベンジル、
場合によりフッ素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル又はシアノで置換されていることができる５−〜１０−員飽和もしくは不飽和複素環式基ならびに
場合により１個もしくはそれより多いハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ又はフェニルで置換されていることができる５−〜１０−員芳香族単環式もしくは二環式複素環式基
から選ばれ；
Ｒ３は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ベンジル、クロロ又はブロモであり；
Ｘは
ここでＲ４は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ５は
それぞれ場合により１個もしくはそれより多いフェニル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アミノ、ビス［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］−アミノ、１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル、ヒドロキシ−置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はフッ素で置換されていることができる（Ｃ２−Ｃ９）アルキル又は（Ｃ７−Ｃ１１）ビシクロアルキル、
それぞれ場合によりアルキル炭素の１個の上でヒドロキシ、ベンジルオキシ又はヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置換されていることができ且つ場合によりフェニル環上で１個もしくはそれより多いハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ又はニトロで置換されていることができるベンジル、２−フェニル−エチル、ベンゾシクロヘキシル又はベンゾシクロペンチル、
それぞれ場合によりピペリジン又はピロリジン環の窒素原子上で（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ−置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ−置換（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ベンジル又は場合により（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、ニトロ又はハロゲンの１個もしくはそれより多くで置換されていることができるフェニルで置換されていることができるピペリジン−４−イル、ピペリジン−３−イル又はピロリジン−３−イル、
−ＮＲ６Ｒ７
から選ばれ、
ここでＲ６は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ７は（Ｃ１−Ｃ９）アルキル又は場合により（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ−置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ−置換（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、フェニル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ又はハロゲン原子の１個もしくはそれより多くで置換されていることができるフェニルであるか；あるいは
Ｒ６及びＲ７はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５−〜１０−員飽和もしくは不飽和複素環式環を形成し、それは場合により１個もしくはそれより多い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ−置換（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ−置換（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ベンジル、フェニル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ又はフッ素で置換されていることができるか；
あるいは
Ｒ４及びＲ５はそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合によりフッ素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アミノ、ビス［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］−アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル−置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ、５−〜１０−員芳香族単環式もしくは二環式複素環式基あるいは場合により１個もしくはそれより多い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ又はハロゲンで置換されていることができるフェニルの１個もしくはそれより多くで置換されていることができる５−〜１０−員飽和もしくは不飽和複素環式基を形成するか；
あるいは
Ｘは
ここでＲ１０は場合により１個もしくはそれより多いフェニル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ又はフッ素原子で置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ９）アルキル又は
場合によりフェニル環上でフェニル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ベンジルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ又はハロゲンの１個もしくはそれより多くで置換されていることができるフェニル、ベンゾシクロヘキシル又はベンゾシクロペンチルである］
の化合物ならびにそれらの製薬学的塩及びエステル。 - Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が請求項１における通りに定義され；
Ｘが
ここでＲ４は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ５は
それぞれ場合により１個もしくはそれより多いフェニル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アミノ、ビス［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］−アミノ、１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル、ヒドロキシ−置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はフッ素で置換されていることができる（Ｃ２−Ｃ９）アルキル又は（Ｃ７−Ｃ１１）ビシクロアルキル、
それぞれ場合によりアルキル炭素の１個の上でヒドロキシ、ベンジルオキシ又はヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置換されていることができ且つ場合によりフェニル環上で１個もしくはそれより多いハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ又はニトロで置換されていることができるベンジル、２−フェニル−エチル、ベンゾシクロヘキシル又はベンゾシクロペンチル、
それぞれ場合によりピペリジン又はピロリジン環の窒素原子上で（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ−置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ−置換（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ベンジル又は場合により（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、ニトロ又はハロゲンの１個もしくはそれより多くで置換されていることができるフェニルで置換されていることができるピペリジン−４−イル、ピペリジン−３−イル又はピロリジン−３−イル
−ＮＲ６Ｒ７
から選ばれ、
ここでＲ６は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ７は（Ｃ１−Ｃ９）アルキル又は場合により（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ−置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ−置換（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、フェニル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ又はハロゲン原子の１個もしくはそれより多くで置換されていることができるフェニルであるか；あるいは
Ｒ６及びＲ７はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５−〜１０−員飽和もしくは不飽和複素環式環を形成し、それは場合により１個もしくはそれより多い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ−置換（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ−置換（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ベンジル、フェニル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ又はフッ素で置換されていることができるか；
あるいは
Ｒ４及びＲ５はそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合によりフッ素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アミノ、ビス［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］−アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル−置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ、５−〜１０−員芳香族単環式もしくは二環式複素環式基あるいは場合により１個もしくはそれより多い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ又はハロゲンで置換されていることができるフェニルの１個もしくはそれより多くで置換されていることができる５−〜１０−員飽和もしくは不飽和複素環式基を形成する
請求項１の化合物ならびにそれらの製薬学的塩及びエステル。 - Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が請求項１における通りに定義され；
Ｘが
ここで
Ｒ４及びＲ５はそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合によりフッ素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アミノ、ビス［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］−アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル−置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ、５−〜１０−員芳香族単環式もしくは二環式複素環式基あるいは場合により１個もしくはそれより多い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ又はハロゲンで置換されていることができるフェニルの１個もしくはそれより多くで置換されていることができる５−〜１０−員飽和もしくは不飽和複素環式基を形成する
請求項２の化合物ならびにそれらの製薬学的塩及びエステル。 - Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が請求項１における通りに定義され；
Ｘが
ここで
Ｒ４及びＲ５はそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合によりフッ素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アミノ、ビス［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］−アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル−置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ、５−〜１０−員芳香族単環式もしくは二環式複素環式基あるいは場合により１個もしくはそれより多い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ又はハロゲンで置換されていることができるフェニルの１個もしくはそれより多くで置換されていることができるピペリジン−１−イル又はピペラジン−１−イル基を形成する
請求項３の化合物ならびにそれらの製薬学的塩及びエステル。 - Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が請求項１における通りに定義され；
Ｘが
ここで
Ｒ４及びＲ５はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により４−位において（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アミノ、ビス［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］−アミノ、ヒドロキシ−置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル−置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、５−〜１０−員芳香族単環式もしくは二環式複素環式基あるいは場合により１個もしくはそれより多い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ又はハロゲンで置換されていることができるフェニルの１個もしくはそれより多くで置換されていることができるピペラジン−１−イル基を形成する
請求項４の化合物ならびにそれらの製薬学的塩及びエステル。 - Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が請求項１における通りに定義され；
Ｘが
ここで
Ｒ４及びＲ５はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により４−位において（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ−置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル−置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニルあるいは場合により１個もしくはそれより多い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ又はハロゲンで置換されていることができるフェニルの１個もしくはそれより多くで置換されていることができるピペラジン−１−イル基を形成する
請求項５の化合物ならびにそれらの製薬学的塩及びエステル。 - Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が請求項１における通りに定義され；
Ｘが
ここで
Ｒ４及びＲ５はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により４−位において（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ−置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ベンジルあるいは場合により１個もしくはそれより多い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ又はハロゲンで置換されていることができるフェニルの１個もしくはそれより多くで置換されていることができるピペラジン−１−イル基を形成する
請求項６の化合物ならびにそれらの製薬学的塩及びエステル。 - Ｒ１及びＲ２が同一もしくは異なり、
場合により１個もしくはそれより多いハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル又はシアノで置換されていることができるフェニル基
から選ばれ；
Ｒ３が水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ベンジル、クロロ又はブロモであり；
Ｘが
ここで
Ｒ４及びＲ５はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により４−位において（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ−置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ベンジルあるいは場合により１個もしくはそれより多い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ又はハロゲンで置換されていることができるフェニルの１個もしくはそれより多くで置換されていることができるピペラジン−１−イル基を形成する
請求項７の化合物ならびにそれらの製薬学的塩及びエステル。 - Ｒ１及びＲ２が同一もしくは異なり、
場合により１個もしくはそれより多いハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル又はシアノで置換されていることができるフェニル基
から選ばれ；
Ｒ３が水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はｎ−ブチルであり；
Ｘが
ここで
Ｒ４及びＲ５はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により４−位において（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ−置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ベンジルあるいは場合により１個もしくはそれより多い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ又はハロゲンで置換されていることができるフェニルの１個もしくはそれより多くで置換されていることができるピペラジン−１−イル基を形成する
請求項８の化合物ならびにそれらの製薬学的塩及びエステル。 - Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が請求項１における通りに定義され；
Ｘが
ここで
Ｒ４及びＲ５はそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合によりフッ素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アミノ、ビス［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］−アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル−置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ、５−〜１０−員芳香族単環式もしくは二環式複素環式基あるいは場合により１個もしくはそれより多い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ又はハロゲンで置換されていることができるフェニルの１個もしくはそれより多くで置換されていることができるピペリジン−１−イル基を形成する
請求項４の化合物ならびにそれらの製薬学的塩及びエステル。 - Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が請求項１における通りに定義され；
Ｘが
ここで
Ｒ４及びＲ５はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により４−位においてフッ素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アミノ、ビス［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］−アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル−置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ、５−〜１０−員芳香族単環式もしくは二環式複素環式基あるいは場合により１個もしくはそれより多い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ又はハロゲンで置換されていることができるフェニルの１個もしくはそれより多くで置換されていることができるピペリジン−１−イル基を形成する
請求項１０の化合物ならびにそれらの製薬学的塩及びエステル。 - Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が請求項１における通りに定義され；
Ｘが
ここで
Ｒ４及びＲ５はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により４−位においてフッ素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アミノ、ビス［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］−アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル−置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニルあるいは場合により１個もしくはそれより多い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ又はハロゲンで置換されていることができるフェニルの１個もしくはそれより多くで置換されていることができるピペリジン−１−イル基を形成する
請求項１１の化合物ならびにそれらの製薬学的塩及びエステル。 - Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が請求項１における通りに定義され；
Ｘが
ここで
Ｒ４及びＲ５はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により４−位において（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル−置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニルあるいは場合により１個もしくはそれより多い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ又はハロゲンで置換されていることができるフェニルでも置換されていることができる４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル基を形成する
請求項１２の化合物ならびにそれらの製薬学的塩及びエステル。 - Ｒ１及びＲ２が同一もしくは異なり、
場合により１個もしくはそれより多いハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル又はシアノで置換されていることができるフェニル基
から選ばれ；
Ｒ３が水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ベンジル、クロロ又はブロモであり；
Ｘが
ここで
Ｒ４及びＲ５はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により４−位において（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル−置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニルあるいは場合により１個もしくはそれより多い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ又はハロゲンで置換されていることができるフェニルでも置換されていることができる４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル基を形成する
請求項１３の化合物ならびにそれらの製薬学的塩及びエステル。 - Ｒ１及びＲ２が同一もしくは異なり、
場合により１個もしくはそれより多いハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル又はシアノで置換されていることができるフェニル基
から選ばれ；
Ｒ３が水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はｎ−ブチルであり；
Ｘが
ここで
Ｒ４及びＲ５はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により４−位において（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル−置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニルあるいは場合により１個もしくはそれより多い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ又はハロゲンで置換されていることができるフェニルでも置換されていることができる４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル基を形成する
請求項１４の化合物ならびにそれらの製薬学的塩及びエステル。 - Ｒ１及びＲ２が同一もしくは異なり、
場合により１個もしくはそれより多いハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル又はシアノで置換されていることができるフェニル基
から選ばれ；
Ｒ３が水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はｎ−ブチルであり；
Ｘが
ここで
Ｒ４及びＲ５はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、また４−位において（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで、あるいは場合により１個もしくはそれより多い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ又はハロゲンで置換されていることができるフェニルで置換されている４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル基を形成する
請求項１５の化合物ならびにそれらの製薬学的エステル。 - Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が請求項１における通りに定義され；
Ｘが
ここでＲ４は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ５は
それぞれ場合により１個もしくはそれより多いフェニル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アミノ、ビス［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］−アミノ、１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル、ヒドロキシ−置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はフッ素で置換されていることができる（Ｃ２−Ｃ９）アルキル又は（Ｃ７−Ｃ１１）ビシクロアルキル、
それぞれ場合によりアルキル炭素の１個の上でヒドロキシ、ベンジルオキシ又はヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置換されていることができ且つ場合によりフェニル環上で１個もしくはそれより多いハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ又はニトロで置換されていることができるベンジル、２−フェニル−エチル、ベンゾシクロヘキシル又はベンゾシクロペンチル、
それぞれ場合によりピペリジン又はピロリジン環の窒素原子上で（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ−置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ−置換（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ベンジル又は場合により（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、ニトロ又はハロゲンの１個もしくはそれより多くで置換されていることができるフェニルで置換されていることができるピペリジン−４−イル、ピペリジン−３−イル又はピロリジン−３−イルから選ばれる
請求項２の化合物ならびにそれらの製薬学的塩及びエステル。 - Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が請求項１における通りに定義され；
Ｘが
ここでＲ４は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ５は
場合により１個もしくはそれより多いフェニル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アミノ、ビス［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］−アミノ、１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、ヒドロキシ−置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はフッ素で置換されていることができる（Ｃ２−Ｃ９）アルキル、
それぞれ場合によりアルキル炭素の１個の上でヒドロキシで置換されていることができ且つ場合によりフェニル環上で１個もしくはそれより多いハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ又はニトロで置換されていることができるベンジル、２−フェニル−エチル、ベンゾシクロヘキシル又はベンゾシクロペンチル、
場合により窒素原子上で（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ−置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ−置換（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ベンジル又は場合により（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ又はハロゲンの１個もしくはそれより多くで置換されていることができるフェニルで置換されていることができるピペリジン−４−イル
から選ばれる
請求項１７の化合物ならびにそれらの製薬学的塩及びエステル。 - Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が請求項１における通りに定義され；
Ｘが
ここでＲ４は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ５は
それぞれ１個のアルキル炭素上でヒドロキシにより置換され且つ場合により、Ｒ５中に存在すればフェニル環上で１個もしくはそれより多いハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル又はシアノで置換されていることができるシクロペンチル、シクロヘキシル、ベンジル、２−フェニル−エチル、ベンゾシクロヘキシル又はベンゾシクロペンチル
から選ばれる
請求項１７の化合物ならびにそれらの製薬学的塩及びエステル。 - Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が請求項１における通りに定義され；
Ｘが
ここでＲ４は水素であり；
Ｒ５は
２−ヒドロキシシクロペンチル、２−ヒドロキシシクロヘキシル、１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル、１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル、２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル、３−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル又は２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル
から選ばれる
請求項１７の化合物ならびにそれらの製薬学的塩及びエステル。 - Ｒ１及びＲ２が同一もしくは異なり、
場合により１個もしくはそれより多いハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル−アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル−アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ−カルボニル−アミノ又はフェニルで置換されていることができるフェニル基、
から選ばれ；
Ｒ３が水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ベンジル、クロロ又はブロモであり；
Ｘが
ここでＲ４は水素であり；
Ｒ５は
２−ヒドロキシシクロペンチル、２−ヒドロキシシクロヘキシル、１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル、１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル、２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル、３−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル又は２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル
から選ばれる
請求項１７の化合物ならびにそれらの製薬学的塩及びエステル。 - Ｒ１及びＲ２が同一もしくは異なり、
場合により１個もしくはそれより多いハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル又はシアノで置換されていることができるフェニル基
から選ばれ；
Ｒ３が水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ベンジル、クロロ又はブロモであり；
Ｘが
ここでＲ４は水素であり；
Ｒ５は
２−ヒドロキシシクロペンチル、２−ヒドロキシシクロヘキシル、１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル、１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル、２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル、３−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル又は２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル
から選ばれる
請求項１７の化合物ならびにそれらの製薬学的エステル。 - Ｒ１及びＲ２が同一もしくは異なり、
場合により１個もしくはそれより多いハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル又はシアノで置換されていることができるフェニル基から選ばれ；
Ｒ３が水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はｎ−ブチルであり；
Ｘが
ここでＲ４は水素であり；
Ｒ５は
２−ヒドロキシシクロペンチル、２−ヒドロキシシクロヘキシル、１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル、１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル、２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル、３−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル又は２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル
から選ばれる
請求項１７の化合物ならびにそれらの製薬学的エステル。 - Ｒ１及びＲ２が同一もしくは異なり、
場合により１個もしくはそれより多いハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル又はシアノで置換されていることができるフェニル基から選ばれ；
Ｒ３が水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はｎ−ブチルであり；
Ｘが
ここでＲ４は水素であり；
Ｒ５は
（Ｒ，Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル、（Ｒ，Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル、（Ｓ，Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル又は（Ｓ，Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル
から選ばれる
請求項１７の化合物ならびにそれらの製薬学的エステル。 - Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が請求項１における通りに定義され；
Ｘが
ここでＲ１０は場合により１個もしくはそれより多いフェニル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ又はフッ素原子で置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ９）アルキル又は
場合によりフェニル環上でフェニル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ベンジルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ又はハロゲンの１個もしくはそれより多くで置換されていることができるフェニル、ベンゾシクロヘキシル又はベンゾシクロペンチルである
請求項１の化合物ならびにそれらの製薬学的塩及びエステル。 - Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が請求項１における通りに定義され；
Ｘが
ここでＲ１０は場合により１個もしくはそれより多いヒドロキシ又はフッ素原子で置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ９）アルキル又は
場合によりヒドロキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ又はハロゲンの１個もしくはそれより多くで置換されていることができるフェニルである
請求項２５の化合物ならびにそれらの製薬学的塩及びエステル。 - Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が請求項１における通りに定義され；
Ｘが
ここでＲ１０は（Ｃ１−Ｃ９）アルキル又は
場合によりヒドロキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ又はハロゲンの１個もしくはそれより多くで置換されていることができるフェニルである
請求項２６の化合物ならびにそれらの製薬学的塩及びエステル。 - Ｒ１及びＲ２が同一もしくは異なり、
場合により１個もしくはそれより多いハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル−アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル−アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ−カルボニル−アミノ又はフェニルで置換されていることができるフェニル基、
から選ばれ；
Ｒ３が水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ベンジル、クロロ又はブロモであり；
Ｘが
ここでＲ１０は（Ｃ１−Ｃ９）アルキル又は
場合によりヒドロキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ又はハロゲンの１個もしくはそれより多くで置換されていることができるフェニルである
請求項２７の化合物ならびにそれらの製薬学的塩及びエステル。 - Ｒ１及びＲ２が同一もしくは異なり、
場合により１個もしくはそれより多いハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル又はシアノで置換されていることができるフェニル基
から選ばれ；
Ｒ３が水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ベンジル、クロロ又はブロモであり；
Ｘが
ここでＲ１０は（Ｃ１−Ｃ９）アルキル又は
場合によりヒドロキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ又はハロゲンの１個もしくはそれより多くで置換されていることができるフェニルである
請求項２８の化合物ならびにそれらの製薬学的塩及びエステル。 - Ｒ１及びＲ２が同一もしくは異なり、
場合により１個もしくはそれより多いハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル又はシアノで置換されていることができるフェニル基
から選ばれ；
Ｒ３が水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はｎ−ブチルであり；
Ｘが
ここでＲ１０は（Ｃ１−Ｃ９）アルキル又は
場合によりヒドロキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ又はハロゲンの１個もしくはそれより多くで置換されていることができるフェニルである
請求項２９の化合物ならびにそれらの製薬学的塩及びエステル。 - Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が請求項１における通りに定義され；
Ｘが
ここでＲ４は水素であり；
Ｒ５は−ＮＲ６Ｒ７であり、
ここでＲ６は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ７は（Ｃ１−Ｃ９）アルキル又は場合により（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ−置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ−置換（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、フェニル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ又はハロゲン原子の１個もしくはそれより多くで置換されていることができるフェニルであるか；あるいは
Ｒ６及びＲ７はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５−〜１０−員飽和もしくは不飽和複素環式環を形成し、それは場合により１個もしくはそれより多い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ−置換（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ−置換（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ベンジル、フェニル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ又はフッ素で置換されていることができる
請求項１の化合物ならびにそれらの製薬学的塩及びエステル。 - Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が請求項１における通りに定義され；
Ｘが
ここでＲ４は水素であり；
Ｒ５は−ＮＲ６Ｒ７であり、
ここで
Ｒ６及びＲ７はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５−〜１０−員飽和もしくは不飽和複素環式環を形成し、それは場合により１個もしくはそれより多い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ−置換（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ−置換（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ベンジル、フェニル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ又はフッ素で置換されていることができる
請求項３１の化合物ならびにそれらの製薬学的塩及びエステル。 - Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が請求項１における通りに定義され；
Ｘが
ここでＲ４は水素であり；
Ｒ５は１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、１−アゼパニル、（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）−１−ピロリジニル、（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）−１−ピロリジニル、４−モルホリニル、４−メチル−１−ピペラジニル又はヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イルである
請求項３２の化合物ならびにそれらの製薬学的塩。 - Ｒ１及びＲ２が同一もしくは異なり、
場合により１個もしくはそれより多いハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル−アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル−アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ−カルボニル−アミノ又はフェニルで置換されていることができるフェニル基、
から選ばれ；
Ｒ３が水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ベンジル、クロロ又はブロモであり；
Ｘが
ここでＲ４は水素であり；
Ｒ５は１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、１−アゼパニル、（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）−１−ピロリジニル、（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）−１−ピロリジニル、４−モルホリニル、４−メチル−１−ピペラジニル又はヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イルである
請求項３３の化合物ならびにそれらの製薬学的塩。 - Ｒ１及びＲ２が同一もしくは異なり、
場合により１個もしくはそれより多いハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル又はシアノで置換されていることができるフェニル基から選ばれ；
Ｒ３が水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ベンジル、クロロ又はブロモであり；
Ｘが
ここでＲ４は水素であり；
Ｒ５は１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、１−アゼパニル、（２Ｒ）―２−（メトキシメチル）−１−ピロリジニル、（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）−１−ピロリジニル、４−モルホリニル、４−メチル−１−ピペラジニル又はヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イルである
請求項３４の化合物ならびにそれらの製薬学的塩。 - Ｒ１及びＲ２が同一もしくは異なり、
場合により１個もしくはそれより多いハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル又はシアノで置換されていることができるフェニル基から選ばれ；
Ｒ３が水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はｎ−ブチルであり；
Ｘが
ここでＲ４は水素であり；
Ｒ５は１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、１−アゼパニル、（２Ｒ）―２−（メトキシメチル）−１−ピロリジニル、（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）−１−ピロリジニル、４−モルホリニル、４−メチル−１−ピペラジニル又はヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イルである
請求項３５の化合物ならびにそれらの製薬学的塩及びエステル。 - Ｒ１及びＲ２が同一もしくは異なり、
場合により１個もしくはそれより多いハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル又はシアノで置換されていることができるフェニル基から選ばれ；
Ｒ３が水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はｎ−ブチルであり；
Ｘが
ここでＲ４は水素であり；
Ｒ５は１−ピペリジニル、１−ピロリジニル又は１−アゼパニルである
請求項３６の化合物ならびにそれらの製薬学的塩。 - Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が請求項１における通りに定義され；
Ｘが
ここでＲ４は水素であり；
Ｒ５は−ＮＲ６Ｒ７であり、
ここでＲ６は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ７は（Ｃ１−Ｃ９）アルキル又は場合により（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ−置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ−置換（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、フェニル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ又はハロゲン原子の１個もしくはそれより多くで置換されていることができるフェニルである
請求項３１の化合物ならびにそれらの製薬学的塩及びエステル。 - Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が請求項１における通りに定義され；
Ｘが
ここでＲ４は水素であり；
Ｒ５は−ＮＲ６Ｒ７であり、
ここでＲ６は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ７は場合により（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ又はハロゲン原子の１個もしくはそれより多くで置換されていることができるフェニルである
請求項３８の化合物ならびにそれらの製薬学的塩及びエステル。 - Ｒ１及びＲ２が同一もしくは異なり、
場合により１個もしくはそれより多いハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル−アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル−アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ−カルボニル−アミノ又はフェニルで置換されていることができるフェニル基
から選ばれ；
Ｒ３が水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ベンジル、クロロ又はブロモであり；
Ｘが
ここでＲ４は水素であり；
Ｒ５は−ＮＲ６Ｒ７であり、
ここでＲ６は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ７は場合により（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ又はハロゲン原子の１個もしくはそれより多くで置換されていることができるフェニルである
請求項３９の化合物ならびにそれらの製薬学的塩。 - Ｒ１及びＲ２が同一もしくは異なり、
場合により１個もしくはそれより多いハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル又はシアノで置換されていることができるフェニル基から選ばれ；
Ｒ３が水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ベンジル、クロロ又はブロモであり；
Ｘが
ここでＲ４は水素であり；
Ｒ５は−ＮＲ６Ｒ７であり、
ここでＲ６は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ７は場合により（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ又はハロゲン原子の１個もしくはそれより多くで置換されていることができるフェニルである
請求項４０の化合物ならびにそれらの製薬学的塩。 - Ｒ１及びＲ２が同一もしくは異なり、
場合により１個もしくはそれより多いハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル又はシアノで置換されていることができるフェニル基から選ばれ；
Ｒ３が水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はｎ−ブチルであり；
Ｘが
ここでＲ４は水素であり；
Ｒ５は−ＮＲ６Ｒ７であり、
ここでＲ６は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ７は場合により（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ又はハロゲン原子の１個もしくはそれより多くで置換されていることができるフェニルである
請求項４１の化合物ならびにそれらの製薬学的塩。 - Ｒ１及びＲ２が同一もしくは異なり、
場合により１個もしくはそれより多いハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル又はシアノで置換されていることができるフェニル基から選ばれ；
Ｒ３が水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はｎ−ブチルであり；
Ｘが
ここでＲ４は水素であり；
Ｒ５は−ＮＲ６Ｒ７であり、
ここでＲ６は水素又はメチルであり；
Ｒ７は場合によりトリフルオロメチル、シアノ又はハロゲン原子の１個もしくはそれより多くで置換されていることができるフェニルである
請求項４２の化合物ならびにそれらの製薬学的塩。 - Ｒ１及びＲ２が同一もしくは異なり、
場合により１個もしくはそれより多いハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル−アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル−アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ−カルボニル−アミノ又はフェニルで置換されていることができるフェニル基、
から選ばれ；
Ｒ３が水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｘが
ここでＲ４は水素であり；
Ｒ５は
それぞれ場合によりピペリジン又はピロリジン環の窒素原子上で（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ−置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ−置換（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ベンジル又は場合により（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、ニトロ又はハロゲンの１個もしくはそれより多くで置換されていることができるフェニルで置換されていることができるピペリジン−４−イル、ピペリジン−３−イル又はピロリジン−３−イル
から選ばれる
請求項１の化合物ならびにそれらの製薬学的塩及びエステル。 - 式Ｉ
Ｒ１及びＲ２は同一もしくは異なり、
場合により１個もしくはそれより多いハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル−アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ−カルボニル−アミノ又はフェニルで置換されていることができるフェニル基、
（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、
場合により（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ又は１個もしくはそれより多いフッ素で置換されていることができるシクロヘキシル、
場合によりハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル又はシアノで置換されていることができる１−もしくは２−ナフチル、
場合によりフェニル環上で１個もしくはそれより多いハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル又はシアノで置換されていることができるベンジル、
場合によりフッ素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル又はシアノで置換されていることができる５−〜１０−員飽和もしくは不飽和複素環式基ならびに
場合により１個もしくはそれより多いハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ又はフェニルで置換されていることができる５−〜１０−員芳香族単環式もしくは二環式複素環式基
から選ばれ、但しＲ２は非置換４−ピリジル又は非置換４−ピリミジニル基ではなく；
Ｒ３は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ベンジル、クロロ又はブロモであり；
Ｘは
ここでＲ４は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ５は１個もしくはそれより多い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、フェニル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル又はハロゲンで置換されているフェニル、あるいは
場合により１個もしくはそれより多い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ又はトリフルオロメチルで置換されていることができる５−〜１０−員芳香族単環式もしくは二環式複素環式基
であるか、
あるいは
Ｘは
ここでＲ８は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ９はそれぞれ場合によりフェニル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ又はフッ素の１個もしくはそれより多くで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ９）アルキル又は（Ｃ７−Ｃ１１）ビシクロアルキル基、あるいは
フェニル環が場合により（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ又はハロゲンの１個もしくはそれより多くで置換されていることができるベンジル、あるいは
場合によりフェニル環上でフェニル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ又はハロゲンの１個もしくはそれより多くで置換されていることができるフェニル、ベンゾシクロヘキシル又はベンゾシクロペンチルであるか、
あるいは
Ｒ８及びＲ９はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ベンジル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、５−〜１０−員飽和もしくは不飽和複素環式基；あるいは場合により（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ又はハロゲンの１個もしくはそれより多くで置換されていることができるフェニルの１個もしくはそれより多くで置換されていることができる５−〜１０−員飽和もしくは不飽和複素環式基を形成するか；
あるいは
Ｘは
ここでＲ１１は場合により１個もしくはそれより多いフェニル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ又はフッ素で置換されていることができる（Ｃ２−Ｃ９）アルキル、
フェニル環が場合により（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ又はハロゲンの１個もしくはそれより多くで置換されていることができるフェニル、
それぞれ場合によりアルキル炭素の１個の上でヒドロキシ、ベンジルオキシ又はヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルにより置換されていることができ且つ場合によりフェニル環上でハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ又はニトロで置換されていることができるベンジル、２−フェニル−エチル、ベンゾシクロヘキシル又はベンゾシクロペンチル
又は
５−〜１０−員芳香族単環式もしくは二環式複素環式基
である］
の化合物ならびにそれらの製薬学的塩及びエステル。 - Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が請求項４５における通りに定義され；
Ｘが
ここでＲ４は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ５は１個もしくはそれより多い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、フェニル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル又はハロゲンで置換されているフェニル、あるいは
場合により１個もしくはそれより多い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ又はトリフルオロメチルで置換されていることができる５−〜１０−員芳香族単環式もしくは二環式複素環式基
である
請求項４５の化合物ならびにそれらの製薬学的塩及びエステル。 - Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が請求項４５における通りに定義され；
Ｘが
ここでＲ４は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ５は１個もしくはそれより多い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル又はハロゲンで置換されているフェニル、あるいは
場合により１個もしくはそれより多い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ又はトリフルオロメチルで置換されていることができる２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル又は２−ピラジニル
である
請求項４６の化合物ならびにそれらの製薬学的塩及びエステル。 - Ｒ１及びＲ２が同一もしくは異なり、
場合により１個もしくはそれより多いハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル−アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ−カルボニル−アミノ又はフェニルで置換されていることができるフェニル基
から選ばれ；
Ｒ３が水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ベンジル、クロロ又はブロモであり；
Ｘが
ここでＲ４は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ５は１個もしくはそれより多い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル又はハロゲンで置換されているフェニル、あるいは
場合により１個もしくはそれより多い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ又はトリフルオロメチルで置換されていることができる２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル又は２−ピラジニル
である
請求項４７の化合物ならびにそれらの製薬学的塩及びエステル。 - Ｒ１及びＲ２が同一もしくは異なり、
場合により１個もしくはそれより多いハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル又はシアノで置換されていることができるフェニル基、
から選ばれ；
Ｒ３が水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ベンジル、クロロ又はブロモであり；
Ｘが
ここでＲ４は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ５は１個もしくはそれより多い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル又はハロゲンで置換されているフェニル、あるいは
場合により１個もしくはそれより多い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ又はトリフルオロメチルで置換されていることができる２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル又は２−ピラジニル
である
請求項４８の化合物ならびにそれらの製薬学的塩及びエステル。 - Ｒ１及びＲ２が同一もしくは異なり、
場合により１個もしくはそれより多いハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル又はシアノで置換されていることができるフェニル基、
から選ばれ；
Ｒ３が水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はｎ−ブチルであり；
Ｘが
ここでＲ４は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ５は１個もしくはそれより多い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル又はハロゲンで置換されているフェニル、あるいは
場合により１個もしくはそれより多い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ又はトリフルオロメチルで置換されていることができる２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル又は２−ピラジニル
である
請求項４９の化合物ならびにそれらの製薬学的塩及びエステル。 - Ｒ１及びＲ２が同一もしくは異なり、
場合により１個もしくはそれより多いハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル又はシアノで置換されていることができるフェニル基、
から選ばれ；
Ｒ３が水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はｎ−ブチルであり；
Ｘが
ここでＲ４は水素であり；
Ｒ５は１個もしくはそれより多い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル又はハロゲンで置換されているフェニルである
請求項５０の化合物ならびにそれらの製薬学的塩及びエステル。 - Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が請求項４５における通りに定義され；
Ｘが
ここでＲ８は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ９はそれぞれ場合によりフェニル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ又はフッ素の１個もしくはそれより多くで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ９）アルキル又は（Ｃ７−Ｃ１１）ビシクロアルキル基、あるいは
フェニル環が場合により（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ又はハロゲンの１個もしくはそれより多くで置換されていることができるベンジル、あるいは
場合によりフェニル環上でフェニル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ又はハロゲンの１個もしくはそれより多くで置換されていることができるフェニル、ベンゾシクロヘキシル又はベンゾシクロペンチルであるか、
あるいは
Ｒ８及びＲ９はそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合により（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ベンジル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、５−〜１０−員飽和もしくは不飽和複素環式基；あるいは場合により（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ又はハロゲンの１個もしくはそれより多くで置換されていることができるフェニルの１個もしくはそれより多くで置換されていることができる５−〜１０−員飽和もしくは不飽和複素環式基を形成する
請求項４５の化合物ならびにそれらの製薬学的塩及びエステル。 - Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が請求項４５における通りに定義され；
Ｘが
ここでＲ８は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ９は場合によりヒドロキシ又はフッ素の１個もしくはそれより多くで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ９）アルキル、あるいは
フェニル環が場合により（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ又はハロゲンの１個もしくはそれより多くで置換されていることができるベンジルである
請求項５２の化合物ならびにそれらの製薬学的塩及びエステル。 - Ｒ１及びＲ２が同一もしくは異なり、
場合により１個もしくはそれより多いハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル−アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ−カルボニル−アミノ又はフェニルで置換されていることができるフェニル基
から選ばれ、
Ｒ３が水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ベンジル、クロロ又はブロモであり；
Ｘが
ここでＲ８は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ９は場合によりヒドロキシ又はフッ素の１個もしくはそれより多くで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ９）アルキル、あるいは
フェニル環が場合により（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ又はハロゲンの１個もしくはそれより多くで置換されていることができるベンジルである
請求項５３の化合物ならびにそれらの製薬学的塩及びエステル。 - Ｒ１及びＲ２が同一もしくは異なり、
場合により１個もしくはそれより多いハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル又はシアノで置換されていることができるフェニル基から選ばれ；
Ｒ３が水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ベンジル、クロロ又はブロモであり；
Ｘが
ここでＲ８は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ９は場合によりヒドロキシ又はフッ素の１個もしくはそれより多くで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ９）アルキル、あるいは
フェニル環が場合により（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ又はハロゲンの１個もしくはそれより多くで置換されていることができるベンジルである
請求項５４の化合物ならびにそれらの製薬学的塩及びエステル。 - Ｒ１及びＲ２が同一もしくは異なり、
場合により１個もしくはそれより多いハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル又はシアノで置換されていることができるフェニル基から選ばれ；
Ｒ３が水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はｎ−ブチルであり；
Ｘが
ここでＲ８は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ９は場合によりヒドロキシ又はフッ素の１個もしくはそれより多くで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ９）アルキル、あるいは
フェニル環が場合により（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ又はハロゲンの１個もしくはそれより多くで置換されていることができるベンジルである
請求項５５の化合物ならびにそれらの製薬学的塩及びエステル。 - Ｒ１及びＲ２が同一もしくは異なり、
場合により１個もしくはそれより多いハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル又はシアノで置換されていることができるフェニル基から選ばれ；
Ｒ３が水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はｎ−ブチルであり；
Ｘが
ここでＲ８は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ９はシクロヘキシル又は２−ヒドロキシシクロヘキシル、あるいは
フェニル環が場合により（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ又はハロゲンの１個もしくはそれより多くで置換されていることができるベンジルである
請求項５６の化合物ならびにそれらの製薬学的塩及びエステル。 - Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が請求項４５における通りに定義され；
Ｘが
ここでＲ１１は場合により１個もしくはそれより多いフェニル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ又はフッ素で置換されていることができる（Ｃ２−Ｃ９）アルキル、
場合により（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ又はハロゲンの１個もしくはそれより多くで置換されていることができるフェニル、
それぞれ場合によりアルキル炭素の１個の上でヒドロキシ、ベンジルオキシ又はヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルにより置換されていることができ且つ場合によりフェニル環上でハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ又はニトロで置換されていることができるベンジル、２−フェニル−エチル、ベンゾシクロヘキシル又はベンゾシクロペンチル
又は
５−〜１０−員芳香族単環式もしくは二環式複素環式基
である
請求項４５の化合物ならびにそれらの製薬学的塩及びエステル。 - Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が請求項４５における通りに定義され；
Ｘが
ここでＲ１１は場合により１個もしくはそれより多いフェニル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ又はフッ素で置換されていることができる（Ｃ２−Ｃ９）アルキル、
場合により（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ又はハロゲンの１個もしくはそれより多くで置換されていることができるフェニル
である
請求項５８の化合物ならびにそれらの製薬学的塩及びエステル。 - Ｒ１及びＲ２が同一もしくは異なり、
場合により１個もしくはそれより多いハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル−アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ−カルボニル−アミノ又はフェニルで置換されていることができるフェニル基
から選ばれ；
Ｒ３が水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ベンジル、クロロ又はブロモであり；
Ｘが
ここでＲ１１は場合により１個もしくはそれより多いフェニル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ又はフッ素で置換されていることができる（Ｃ２−Ｃ９）アルキル、
場合により（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ又はハロゲンの１個もしくはそれより多くで置換されていることができるフェニル
である
請求項５９の化合物ならびにそれらの製薬学的塩及びエステル。 - Ｒ１及びＲ２が同一もしくは異なり、
場合により１個もしくはそれより多いハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル又はシアノで置換されていることができるフェニル基から選ばれ；
Ｒ３が水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ベンジル、クロロ又はブロモであり；
Ｘが
ここでＲ１１は場合により１個もしくはそれより多いフェニル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ又はフッ素で置換されていることができる（Ｃ２−Ｃ９）アルキル、
場合により（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ又はハロゲンの１個もしくはそれより多くで置換されていることができるフェニル
である
請求項６０の化合物ならびにそれらの製薬学的塩及びエステル。 - Ｒ１及びＲ２が同一もしくは異なり、
場合により１個もしくはそれより多いハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル又はシアノで置換されていることができるフェニル基から選ばれ；
Ｒ３が水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はｎ−ブチルであり；
Ｘが
ここでＲ１１は場合により１個もしくはそれより多いフェニル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ又はフッ素で置換されていることができる（Ｃ２−Ｃ９）アルキル、
場合により（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ又はハロゲンの１個もしくはそれより多くで置換されていることができるフェニル
である
請求項６１の化合物ならびにそれらの製薬学的塩及びエステル。 - Ｒ１及びＲ２が同一もしくは異なり、
場合により１個もしくはそれより多いハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル又はシアノで置換されていることができるフェニル基から選ばれ；
Ｒ３が水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はｎ−ブチルであり；
Ｘが
ここでＲ１１は（Ｃ２−Ｃ９）アルキル、
場合により（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ又はハロゲンの１個もしくはそれより多くで置換されていることができるフェニル
である
請求項６２の化合物ならびにそれらの製薬学的塩及びエステル。 - １−｛［２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジノール；
１−｛［２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−（４−クロロフェニル）−４−ピペリジノール；
１−｛［２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピペリジノール；
１−｛［２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−４−ピペリジノール；
１−｛［２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−（３−フルオロフェニル）−４−ピペリジノール；
１−｛［２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−（３−クロロフェニル）−４−ピペリジノール；
１−｛［２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−（３−フルオロ−４−クロロフェニル］−４−ピペリジノール；
１−｛［２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピペリジノール；
２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［１−（２−ピリジニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド；
［２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］（シクロヘキシル）メタノン；
２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド；
２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボヒドラジド；
２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボヒドラジド；
Ｎ’−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボヒドラジド；
２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボヒドラジド；
Ｎ’−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボヒドラジド；
Ｎ’−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボヒドラジド；
Ｎ’−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボヒドラジド；
Ｎ’−（２−クロロ−４−シアノフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボヒドラジド；
２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボヒドラジド；
１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（１−ピペリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド；
１−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（１−ピペリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド；
１−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（１−ピペリジニル）−５−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド；
１−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（１−ピペリジニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド；
１−（４−ブロモフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（１−ピペリジニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド；
１−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（１−ピペリジニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド；
１−（４−イソプロピルフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（１−ピペリジニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド；
２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド；
２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボヒドラジド；
２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド；
２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド；
２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−５−エチル−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド；
２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−５−プロピル−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド；
１−（４−ブロモフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−５−エチル−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド；
１−（４−ブロモフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−５−エチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド；
１−（４−ブロモフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−５−エチル−Ｎ−［（シス）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド；
４−（４−｛［１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）ベンゾニトリル；及び
４−（４−｛［２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）ベンゾニトリル
より成る群から選ばれる化合物。 - 有効量の請求項１の化合物あるいはそれらの製薬学的に許容され得る塩又はエステルを、製薬学的に許容され得る担体と組み合わせて含んでなる製薬学的組成物。
- 有効量の請求項４５の化合物あるいはそれらの製薬学的に許容され得る塩又はエステルを、製薬学的に許容され得る担体と組み合わせて含んでなる製薬学的組成物。
- 有効量の請求項６４の化合物あるいはそれらの製薬学的に許容され得る塩又はエステルを、製薬学的に許容され得る担体と組み合わせて含んでなる製薬学的組成物。
- 有効量の請求項１の化合物あるいはそれらの製薬学的に許容され得る塩又はエステルを、製薬学的に許容され得る担体及び１種もしくはそれより多い血糖降下薬と組み合わせて含んでなる製薬学的組成物。
- 該血糖降下薬がインスリン、ビグアニジン、スルホニルウレア、インスリン分泌促進薬、α−グリコシダーゼ阻害剤及びβ３−アドレナリン受容体アゴニストより成る群から選ばれる請求項６８の製薬学的組成物。
- 有効量の請求項４５の化合物あるいはそれらの製薬学的に許容され得る塩又はエステルを、製薬学的に許容され得る担体及び１種もしくはそれより多い血糖降下薬と組み合わせて含んでなる製薬学的組成物。
- 該血糖降下薬がインスリン、ビグアニジン、スルホニルウレア、インスリン分泌促進薬、α−グリコシダーゼ阻害剤及びβ３−アドレナリン受容体アゴニストより成る群から選ばれる請求項７０の製薬学的組成物。
- 有効量の請求項６４の化合物あるいはそれらの製薬学的に許容され得る塩又はエステルを、製薬学的に許容され得る担体及び１種もしくはそれより多い血糖降下薬と組み合わせて含んでなる製薬学的組成物。
- 該血糖降下薬がインスリン、ビグアニジン、スルホニルウレア、インスリン分泌促進薬、α−グリコシダーゼ阻害剤及びβ３−アドレナリン受容体アゴニストより成る群から選ばれる請求項７２の製薬学的組成物。
- 有効量の請求項１の化合物あるいはそれらの製薬学的に許容され得る塩又はエステルを、製薬学的に許容され得る担体ならびにＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、胆汁酸結合剤、フィブリン酸（ｆｉｂｒｉｃ ａｃｉｄ）誘導体及び高血圧を調節する薬剤より成る群から選ばれる１種もしくはそれより多い薬剤と組み合わせて含んでなる製薬学的組成物。
- 有効量の請求項４５の化合物あるいはそれらの製薬学的に許容され得る塩又はエステルを、製薬学的に許容され得る担体ならびにＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、胆汁酸結合剤、フィブリン酸誘導体及び高血圧を調節する薬剤より成る群から選ばれる１種もしくはそれより多い薬剤と組み合わせて含んでなる製薬学的組成物。
- 有効量の請求項６４の化合物あるいはそれらの製薬学的に許容され得る塩又はエステルを、製薬学的に許容され得る担体ならびにＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、胆汁酸結合剤、フィブリン酸誘導体及び高血圧を調節する薬剤より成る群から選ばれる１種もしくはそれより多い薬剤と組み合わせて含んでなる製薬学的組成物。
- 有効量の請求項１の化合物あるいはそれらの製薬学的に許容され得る塩又はエステルを、製薬学的に許容され得る担体ならびに熱発生、脂肪分解、腸運動性、脂肪吸収及び満腹を調節する薬剤より成る群から選ばれる１種もしくはそれより多い薬剤と組み合わせて含んでなる製薬学的組成物。
- 有効量の請求項４５の化合物あるいはそれらの製薬学的に許容され得る塩又はエステルを、製薬学的に許容され得る担体ならびに熱発生、脂肪分解、腸運動性、脂肪吸収及び満腹を調節する薬剤より成る群から選ばれる１種もしくはそれより多い薬剤と組み合わせて含んでなる製薬学的組成物。
- 有効量の請求項６４の化合物あるいはそれらの製薬学的に許容され得る塩又はエステルを、製薬学的に許容され得る担体ならびに熱発生、脂肪分解、腸運動性、脂肪吸収及び満腹を調節する薬剤より成る群から選ばれる１種もしくはそれより多い薬剤と組み合わせて含んでなる製薬学的組成物。
- 有効量の請求項１の化合物あるいはそれらの塩又はエステルを不活性担体と組み合わせて含んでなる組成物。
- 有効量の請求項４５の化合物あるいはそれらの塩又はエステルを不活性担体と組み合わせて含んでなる組成物。
- 有効量の請求項６４の化合物あるいはそれらの塩又はエステルを不活性担体と組み合わせて含んでなる組成物。
- 必要のある患者に製薬学的に有効な量の請求項１の化合物を投与する段階を含んでなる、肥満及び肥満−関連障害の処置方法。
- 該肥満−関連障害が異常脂肪血症、高トリグリセリド血症、高血圧、糖尿病、シンドローム Ｘ、アテローム硬化疾患、心臓血管疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、コレステロール胆石、ガン、月経異常、不妊症、多嚢胞性卵巣、変形性関節症及び睡眠無呼吸を含んでなる請求項８３の方法。
- 必要のある患者に製薬学的に有効な量の請求項４５の化合物を投与する段階を含んでなる、肥満及び肥満−関連障害の処置方法。
- 該肥満−関連障害が異常脂肪血症、高トリグリセリド血症、高血圧、糖尿病、シンドローム Ｘ、アテローム硬化疾患、心臓血管疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、コレステロール胆石、ガン、月経異常、不妊症、多嚢胞性卵巣、変形性関節症及び睡眠無呼吸を含んでなる請求項８５の方法。
- 必要のある患者に製薬学的に有効な量の請求項６４の化合物を投与する段階を含んでなる、肥満及び肥満−関連障害の処置方法。
- 該肥満−関連障害が異常脂肪血症、高トリグリセリド血症、高血圧、糖尿病、シンドローム Ｘ、アテローム硬化疾患、心臓血管疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、コレステロール胆石、ガン、月経異常、不妊症、多嚢胞性卵巣、変形性関節症及び睡眠無呼吸を含んでなる請求項８７の方法。
- 必要のある患者に製薬学的に有効な量の請求項１の化合物を投与する段階を含んでなる、食欲及び食物摂取の調節方法。
- 必要のある患者に製薬学的に有効な量の請求項４５の化合物を投与する段階を含んでなる、食欲及び食物摂取の調節方法。
- 必要のある患者に製薬学的に有効な量の請求項６４の化合物を投与する段階を含んでなる、食欲及び食物摂取の調節方法。
- 必要のある患者に製薬学的に有効な量の請求項１の化合物を投与する段階を含んでなる、過食症の処置方法。
- 必要のある患者に製薬学的に有効な量の請求項４５の化合物を投与する段階を含んでなる、過食症の処置方法。
- 必要のある患者に製薬学的に有効な量の請求項６４の化合物を投与する段階を含んでなる、過食症の処置方法。
- 必要のある患者に製薬学的に有効な量の請求項１の化合物を１種もしくはそれより多い血糖降下薬と組み合わせて投与する段階を含んでなる、肥満及び肥満−関連障害の処置方法。
- 必要のある患者に製薬学的に有効な量の請求項４５の化合物を１種もしくはそれより多い血糖降下薬と組み合わせて投与する段階を含んでなる、肥満及び肥満−関連障害の処置方法。
- 必要のある患者に製薬学的に有効な量の請求項６４の化合物を１種もしくはそれより多い血糖降下薬と組み合わせて投与する段階を含んでなる、肥満及び肥満−関連障害の処置方法。
- 必要のある患者に製薬学的に有効な量の請求項１の化合物を、消化及び／又は代謝を調節する１種もしくはそれより多い薬剤と組み合わせて投与する段階を含んでなる、肥満及び肥満−関連障害の処置方法。
- 該消化及び／又は代謝を調節する薬剤が熱発生、脂肪分解、腸運動性、脂肪吸収及び満腹を調節する薬剤を含む請求項９８の方法。
- 該消化及び／又は代謝を調節する薬剤がβ３−アドレナリン受容体作用薬を含む請求項９９の方法。
- 必要のある患者に製薬学的に有効な量の請求項４５の化合物を、消化及び／又は代謝を調節する１種もしくはそれより多い薬剤と組み合わせて投与する段階を含んでなる、肥満及び肥満−関連障害の処置方法。
- 該消化及び／又は代謝を調節する薬剤が熱発生、脂肪分解、腸運動性、脂肪吸収及び満腹を調節する薬剤を含む請求項１０１の方法。
- 該消化及び／又は代謝を調節する薬剤がβ３−アドレナリン受容体作用薬を含む請求項１０２の方法。
- 必要のある患者に製薬学的に有効な量の請求項６４の化合物を、消化及び／又は代謝を調節する１種もしくはそれより多い薬剤と組み合わせて投与する段階を含んでなる、肥満及び肥満−関連障害の処置方法。
- 該消化及び／又は代謝を調節する薬剤が熱発生、脂肪分解、腸運動性、脂肪吸収及び満腹を調節する薬剤を含む請求項１０４の方法。
- 該消化及び／又は代謝を調節する薬剤がβ３−アドレナリン受容体作用薬を含む請求項１０５の方法。
- 必要のある患者に製薬学的に有効な量の請求項１の化合物を、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、胆汁酸結合剤、フィブリン酸誘導体及び高血圧を調節する薬剤より成る群から選ばれる１種もしくはそれより多い薬剤と組み合わせて投与する段階を含んでなる、肥満及び肥満−関連障害の処置方法。
- 必要のある患者に製薬学的に有効な量の請求項４５の化合物を、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、胆汁酸結合剤、フィブリン酸誘導体及び高血圧を調節する薬剤より成る群から選ばれる１種もしくはそれより多い薬剤と組み合わせて投与する段階を含んでなる、肥満及び肥満−関連障害の処置方法。
- 必要のある患者に製薬学的に有効な量の請求項６４の化合物を、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、胆汁酸結合剤、フィブリン酸誘導体及び高血圧を調節する薬剤より成る群から選ばれる１種もしくはそれより多い薬剤と組み合わせて投与する段階を含んでなる、肥満及び肥満−関連障害の処置方法。
- 必要のある患者に製薬学的に有効な量の請求項１の化合物を投与する段階を含んでなる、ＣＮＳ障害の処置方法。
- 必要のある患者に製薬学的に有効な量の請求項１の化合物を投与する段階を含んでなる、認識及び記憶障害の処置方法。
- 必要のある患者に製薬学的に有効な量の請求項１の化合物を投与する段階を含んでなる、物質及び行動嗜癖の処置方法。
- 必要のある患者に製薬学的に有効な量の請求項４５の化合物を投与する段階を含んでなる、ＣＮＳ障害の処置方法。
- 必要のある患者に製薬学的に有効な量の請求項４５の化合物を投与する段階を含んでなる、認識及び記憶障害の処置方法。
- 必要のある患者に製薬学的に有効な量の請求項４５の化合物を投与する段階を含んでなる、物質及び行動嗜癖の処置方法。
- 必要のある患者に製薬学的に有効な量の請求項６４の化合物を投与する段階を含んでなる、ＣＮＳ障害の処置方法。
- 必要のある患者に製薬学的に有効な量の請求項６４の化合物を投与する段階を含んでなる、認識及び記憶障害の処置方法。
- 必要のある患者に製薬学的に有効な量の請求項６４の化合物を投与する段階を含んでなる、物質及び行動嗜癖の処置方法。
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