MXPA05007114A - Nuevos agonistas inversos del receptor cb1. - Google Patents

Nuevos agonistas inversos del receptor cb1.

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MXPA05007114A
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methyl
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pyrrole
cyclohexylmethyl
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Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos de formula (I) (ver formula (I)) en donde R1, R2 R3, R4, R5, R6, m y X son tal como se definen en la descripcion y reivindicaciones, y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos son utiles para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades que estan asociadas con la modulacion de los receptores CB1.

Description

NUEVOS AGONISTAS INVERSOS DEL RECEPTOR CBl Campo de la Invención La presente invención se refiere a nuevos derivados pirrol e imidazol, su fabricación, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso como medicamentos. Los compuestos activos de la presente invención son útiles para tratar la obesidad y otros trastornos. En particular, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) : (I) donde X es C ó N; R1 es hidrógeno o alquilo inferior; R2 es alquilo inferior o -(CH2)m-R2a; R2a es cicloalquilo, opcionalmente mono-, di-, tri- o tetra-sustituido, independientemente, por hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior fluorado o alcoxi inferior fluorado; un anillo heterocíclico saturado monovalente de 5 ó ß miembros que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, EEF.165092 oxígeno y azufre, el anillo heterocíclico está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido, independientemente, por idroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, amino, alquilamino inferior, oxo, alquilo inferior fluorado o alcoxi inferior fluorado; un anillo heteroaromático monovalente de 5 ó 6 miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, el anillo heteroaromático está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido, independientemente, por hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, amino, alquilamino inferior o cicloalquilo; o fenilo, que puede estar opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido, independientemente, por hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, alquilamino inferior, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior halogenado o nitro; R3 es cicloalquilo, opcionalmente mono-, di-, tri- o tetra-sustituido, independientemente, por hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior fluorado o alcoxi inferior fluorado; o fenilo, que puede opcionalmente estar mono-, di- o tri-sustituido, independientemente, por hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, alquilamino inferior, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior halogenado o nitro; R4 es un anillo heteroaromático monovalente de 5 ó 6 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, el anillo heteroaromático está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido, independientemente, por hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, amino, alquilamino inferior; naftilo, que puede estar opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido, independientemente, por hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, alquilamino inferior, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior halogenado o nitro; o fenilo, que puede estar opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido, independientemente, por, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, nitro, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior halogenado, ciano, alquilsulfonilo inferior o -NR7R8; o dos sustituyentes adyacentes del residuo de fenilo juntos son -0-(C¾)p-0- o - (CH2) 2-C (0)NH- ; R5 y R6 se eligen cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo inferior, halógeno o metilo fluorado; R7 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo inferior; o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico aromático o saturado de 5 ó 6 miembros opcionalmente conteniendo uno o dos heteroátomos adicionales independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, tal anillo heterociclo aromático o saturado está opcionalmente sustituido por hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, amino o alquilamino inferior; m es 1 ó 2; n es O ó 1; p es 1, 2 ó 3; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . Antecedentes de la Invención Se han aislado dos subtipos distintos de receptores canabinoides (CBl y CB2), ambos pertenecen a la superfamilia de receptores acoplados a la proteína G. Se ha descrito también una forma empalmada alternativa de CBl, CB1A, pero las propiedades de este en términos de unión al ligando y activación del receptor no son distintas a las que posee CBl (D.Shire, O. Carrillon, M. Kaghad, B. Calandra, M. Rinaldi-Carmona, G. Le Fur, D. Caput, P. Ferrara, J. Biol . Chem. 270 (8) (1995) 3726-31) . El receptor CBl está ubicado principalmente en el cerebro, mientras que el receptor CB2 está distribuido de modo predominante en la periferia y se localiza de forma primaria en el bazo y células del sistema inmune (S. Munro, .L. Thomas, M. Abu-Shaar, Nature 365 (1993) 61-61) . Por lo tanto, es deseable un compuesto selectivo de CBl con el fin de evitar efectos secundarios. El ?9-tetrahidrocanabinol (A9-THC) es el principal compuesto psicoactivo del cáñamo de la india (Indian hemp) (Y. Gaoni, R. echoulam, J. Am. Chem. Soc, 86 (1964) 1646), Caimabis sativa (marihuana) , que se viene utilizando en medicina desde mucho antes ( . Mechoulam (Ed.) en "Cannabinoids as therapeutíc Agents", 1986, pp. 1-20, CRC Press) . El A9-THC es un agonista no selectivo de los receptores CBl/2 y está disponible en los EE.UU. como dronabinol (marinol®) para aliviar la emesis inducida por la quimioterapia del cáncer (CIE) y la reversión de la pérdida de peso corporal que experimentan los pacientes de SIDA mediante la estimulación del apetito. En el Reino Unido para tratar la CIE se usa la Nabolinona (LY-109514, Cesamet®) , un análogo sintético de A9-THC (R. G. Pertwee, Pharmaceut. Sci . 3 (11) (1997) 539-545, E. . Williamson, F. J. Evans, Drugs 60 (6) (2000) 1303-1314). Se ha identificado la anandamida (araquidoniletanolamida) como ligando endógeno (agonista) del receptor CBl (R.G. Pertwee, Curr. Med. Chem. , 6 (8) (1999) 635-664; W.A. Devane, L. Hanus, A. Breuer, R.G. Pertwee, L.A. Stevenson, G. Griffin, D. Gibson, A. Mandelbaum, A. Etinger, R. Mechoulam, Science 258 (1992) 1946-9) . La anandamida y 2-araquidonoilglicerol (2-AG) modulan negativamente la adenilatociclasa de las terminales nerviosas presinápticas y los canales de Ca2+ sensibles al voltaje y activan el canal de K+ que rectifica hacia el interior (V. Di Marzo, D. Melck, T. Bisogno, L. De Petrocellis, Trends in Neuroscience 21 (12) (1998) 521-8) , afectando de este modo la liberación y/o acción de los neurotransmisores , que disminuye la liberación de neurotransmisores (A. C. Porter, C.C. Felder, Pharmacol . Ther., 90 (1) <2001) 45-60). En calidad de A9-THC, la anandamida incrementa también la alimentación a través de un mecanismo mediado por el receptor CBl . Los antagonistas selectivos del receptor CBl bloquean el aumento de alimentación asociado con la administración de anandamida (C.M. Wiliiams, T.C. Kirkham, Psychopharmacology 143 (3) (1999) 315-317; C.C. Felder, E. M. Briley, J. Axelrod, J. T. Simpson, K. Mackie, W. A. Devane, Proc. Nati. Acad. Sci . U.S.A. 90 ' (16) (1993) 7656-60) y provocan la supresión del apetito y pérdida de peso (G. Colombo, R. Agabio G. Diaz, C. Lobina, R. Reali, G. L. Gessa, Life Sci. 63 (8) (1998) L113-PL117). La leptina es la señal primaria a través de la cual el hipotálamo capta el estado nutritivo y modula la ingestión de alimento y equilibrio energético. A consecuencia de la restricción alimentaría temporal, los ratones agénicos del receptores CBl comen menos que sus congéneres tipo silvestre y el antagonista SR141716A de CBl reduce la ingestión de alimento en ratones tipo silvestre pero no en los ratones agénicos. Además, la señalización defectuosa de leptina se asocia con niveles altos en el hipotálamo, pero no en el cerebelo, de endocanabinoides en ratones db/db y ob/ob obesos y en ratas Zucker. El tratamiento agudo con leptina en ratas normales y ratones ob/ob reduce la anandamida y 2-•araquidonoilglicerol en el hipotálamo. Estos hechos indican que los endocanabinoides en el hipotálamo pueden activar tónicamente los receptores CBl para mantener la ingestión de alimento y forman parte del circuito neurologico regulado por leptina (V. Di Marzo, S.K. Goparaju, L. Wang, J. Liu., S. Bitkai, Z. Jarai, F. Fezza, G. I. Miura, R. D. Palmiter, T. Sugiura, G. Kunos, Nature 410 (6830) 822-825). El SR-141716A, un antagonista/agonista inverso selectivo de CBl está siendo objeto actualmente de ensayos clínicos de la fase III para el tratamiento de la obesidad. En un estudio dobre ciego controlado por placebo inhibido doble en dosis diarias de 5, 10 y 20 mg, el SR 141716 reduce el peso corporal de modo significativo, si se compara con el placebo (F. Barth, . Rinaldi-Carmona M. Arnone, H. Heshmati, G. Le Fur, "Caimabinoid antagonists : From research tools to potential new drugs." Abstracts of Papers, 222nd ACS National Meeting, Chicago, IL, Estados Unidos, 26-30 de agosto de 2001) . Otros compuestos que se han propuesto como antagonistas o agonistas inversos de los receptores CBl son los aminoalquilindoles (AAI; M. Pacheco, S. R. Childers, R. Arnold, F. Casiano, S. J. Ward, J. Pharmacol . Exp. Ther. 257 (1) (1991) 170-183), como 6-bromo- ( IN54661; F. M. Casiano, R. Arnold, D. Haycock, D. Kuster, S. J. Ward, NIDA Res.
Monogr. 105 (1991) 295-6) o 6-yodopravadolina (AM630, K. Hosohata, R. M. Quock, R.M; Hoso ata, T. H. Burkey, A. Makriyannis, P. Consroe, W. R. Roeske, H. I. Yamamura, Life Sci. 61 (1997) 115-118; R. Pertwee, G. Griffin, S. Fernando, X. Li, A. Hill, A. Makriyannis, Life Sci. 56 (23-24) (1995) 1949-55). Arilbenzo[b] tiofeno y benzo [b] furano (LY320135, C. C. Felder, K. E. Joyce, E. . Briley, M. Glass, K. P. Mackie, K. J. Fahey, G. J. Cullinan, D. C. Hunden, D. w. Johnson, M. O. Chaney, G. A. oppel, M. Brownstein, J. Pliarniacol. Exp. Ther. 284 (1) (1998) 291-7) descritos en los documentos WO9602248, US5596106, 3-alquil- (5, 5-difenil) imidazolidinadionas (M. Kanyonyo, S. J. Govaerts, E. Hermans, J. H. Poupaert, D. M. Lambert, Bioorg. Med. Chem. Lett. 9 (15) (1999) 2233-2236.) así como 3-alquil-5-arilimidazolidinadionas (F. Ooms, 0. Wouters, 0. Oscaro. T. Happaerts, G. Bouchard, P.-A. Carrupt, B. Testa, D. M. Lambert, J. Med. Chem. 45 (9) (2002) 1748-1756) se conoce que antagonizan los receptores CBl o actúan como agonistas inversos del receptor hCBl. En los documentos WO0015609 (FR2783246-A1) , WO0164634 (FR2805817-A1) , WO0228346, WO0164632 (FR2805818-A1) , WO0164633 (FR2805810-A1) se describen derivados de las 1-bis (arilo) metil-azetidinas sustituidas como antagonistas de CBl. En el documento WO0170700 se describen derivados de 4, 5-dihidro-lH-pirazol como antagonistas de CBl. En diversas patentes se describen derivados de 1 , 5-difenil-3-pirazolcarboxamida con conexión o sin conexión que actúan como antagonistas/agonistas inversos de CBl (documentos WO0132663, WO0046209, O9719063, EP658546, EP656354, US5624941, EP576357, US3940418) . Descripción Detallada de la Invención Un objeto de esta invención consiste en proporcionar antagonistas o agonistas inversos selectivos, que actúen directamente sobre los receptores CBl . Tales antagonistas / agonistas inversos son útiles en la terapia médica, en especial para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades las cuales se asocian con la modulación de los receptores CBl. A menos que se indique lo contrario, para ilustrar y definir los significados y alcance de varios términos que describen la invención se usan las definiciones siguientes. En esta especificación, el término "inferior" se utiliza para significar un grupo que contiene de uno a ocho, preferiblemente de uno a cuatro átomos de carbono. El término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo, preferiblemente a cloro y flúor. El término "alquilo", solo o combinado con otros grupos, se refiere a un radical hidrocarburo alifático, saturado, monovalente, de cadena lineal o ramificada, de uno a veinte átomos de carbono, preferiblemente uno a dieciséis átomos de carbono, más preferiblemente uno a diez átomos de carbono .
El término "alquilo inferior", solo o combinado con otros grupos, se refiere a un radical alquilo monovalente de cadena lineal o ramificada, de uno a ocho átomos de carbono, preferiblemente uno a cuatro átomos de carbono. Este término se ejemplifica además con radicales tales como el metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo, 3-metilbutilo, n-hexilo, 2-etilbutilo, y similares . El término "alcoxi" se refiere al grupo R'-O-, donde R' es alquilo. El término "alcoxi inferior" se refiere al grupo R'-O-, donde R' es alquilo inferior. Ejemplos de grupos alcoxi inferior son por ejemplo metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi y hexiloxi, con metoxi siendo preferido especialmente . El término "alquilamino inferior" se refiere al grupo R'-NH-, donde R' es alquilo inferior. El término "alquilsulfonilo inferior" se refiere al grupo R'-S(0)2-, donde R' es alquilo inferior. El término "alquilo inferior halogenado" se refiere al grupo alquilo inferior, donde por lo menos uno de los hidrógenos del grupo alquilo inferior está remplazado por un átomo de halógeno, preferiblemente flúor o cloro. Entre los grupos alquilo inferior halogenado preferidos cabe mencionar triflúormetilo, diflúormetilo, flúormetilo y clorometilo, siendo especialmente preferido el triflúormetilo. El término "alquilo inferior fluorado" se refiere a un grupo alquilo inferior en el que por lo menos uno de los hidrógenos del grupo alquilo inferior es remplazado por flúor. Entre los grupos alquilo inferior fluorado preferidos cabe mencionar triflúormetilo, diflúormetilo y flúormetilo, siendo especialmente preferido el triflúormetilo. El término "alcoxi inferior halogenado" se refiere a un grupo alcoxi inferior donde por lo menos uno de los hidrógenos del grupo alcoxi inferior se ha remplazado por halógeno, preferiblemente flúor o cloro. Entre los grupos alcoxi inferior halogenado preferidos cabe mencionar el triflúormetoxi, diflúormetoxi y flúormetoxi, siendo especialmente preferido el trifluormetoxi. El término "alcoxi inferior fluorado" se refiere a un grupo alcoxi inferior donde por lo menos uno de los hidrógenos del grupo alcoxi inferior se ha remplazado por flúor. Entre los grupos alcoxi inferior fluorado preferidos cabe mencionar triflúormetoxi, diflúormetoxi y flúormetoxi, siendo especialmente preferido el triflúormetoxi . El término "cicloalquilo" se refiere a un radical carbocíclico monovalente de tres a seis, preferiblemente de tres a cinco átomos de carbono. Este término es más ejemplificado con radicales tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. El término "cicloalquenilo" se refiere a un radical carbocíclico monovalente de tres a seis, preferiblemente de tres a cinco átomos de carbono-, donde el anillo carbocíclico contiene por lo menos un enlace doble. Este término se ejemplifica con radicales tales como ciclobutenilo, ciclopentenilo y ciclohexenilo, siendo preferido el ciclohexenilo . El término "sales farmacéuticamente aceptables" contempla sales de los compuestos de fórmula (I) con ácidos inorgánicos u orgánicos, tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, cítrico, fórmico, maleico, acético, fumárico, succínico, tartárico, metansulfónico, salicílico, p-tol ensulfónico, y similares, que no son tóxicos para organismos vivos . Las sales con ácidos preferidas son formiatos, maleatos, citratos, clorhidratos, bromhidratos y sales del ácido metansulfónico, siendo preferidos en especial los clorhidratos. En una modalidad, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) como se define anteriormente, donde 1 es hidrógeno o alquilo inferior. Los residuos alquilo inferior R1 preferidos son metilo y etilo, siendo preferido en especial metilo. Con mayor preferencia todavía, R1 es hidrógeno. En otra modalidad, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) como se define anteriormente, donde R2 es alquilo inferior o - (CH2) n-R2a.
Los residuos alquilo inferior R2 preferidos son •residuos alquilo de cadena lineal o ramificada que tienen de uno a ocho, preferiblemente tres a cinco átomos de carbono, tales como n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, isobutilo, n-pentilo y 2-etilhexilo . Los residuos alquilo inferior R2 más preferidos son n-propilo, n-butilo, s-butilo, isobutilo y n-pentilo, siendo preferido n-butilo. Los residuos -(CH2)n~R2a son aquellos en donde n es 0 y R2a es como se define posteriormente. En una modalidad, R2 es cicloalquilo, opcionalmente mono-, di-, tri- o tetra-sustituido, independientemente, por hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior fluorado o alcoxi inferior fluorado; un anillo heterocíclico saturado monovalente de 5 ó 6 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, el anillo heterocíclico está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido, independientemente, por hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, amino, alquilamino inferior, oxo, alquilo inferior fluorado o alcoxi inferior fluorado; un anillo heteroaromático monovalente de 5 ó 6 miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, el anillo heteroaromático está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido, independientemente, por hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, amino, alquilamino inferior o cicloalguilo; o fenilo, que puede estar opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido, independientemente, por hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, alquilamino inferior, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior halogenado o nitro. Los residuos cicloalguilo R2a preferidos son residuos cicloalguilo que tienen tres a seis átomos de carbono, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, que pueden estar opcionalmente mono-, di-, tri- o tetra-sustituidos, independientemente, por hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior fluorado o alcoxi inferior fluorado, preferiblemente por alquilo inferior, tal como metilo y/o hidroxi. Los residuos cicloalquilo R2a sin sustituir más preferidos son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo insustituidos con ciclohexilo siendo especialmente preferido. Los residuos cicloalquilo R2a sustituidos más preferidos son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo con 2-hidroxi-ciclohexilo siendo especialmente preferido. Los anillos heterocíclicos R2 preferidos tienen 5 ó 6 miembros, siendo especialmente preferidos los que tienen 5 miembros y contienen de uno a tres, preferiblemente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, seleccionados preferiblemente de nitrógeno y oxígeno, el anillo heterocíclico está opcionalmente mono-, di- o tri- sustituido, independientemente, por hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, amino, alquilamino inferior, oxo, alquilo inferior fluorado o alcoxi inferior fluorado. Ejemplos de anillos heterociolicos R2 son tetrahidrofuranilo, piperidinilo e isoxazolilo, opcionalmente sustituidos tal como se define anteriormente. Preferiblemente, los anillos heterociolicos R2a están sin sustituir o sustituidos por alquilo inferior, tal como metilo, o por oxo. Los anillos heterocíclicos más preferidos R2a son tetrahidrofuranilo, . 2 , 2-dimetil- tetrahidrofuranilo, piperidinilo e isoxazolidinona. Anillos heteroaromáticos preferidos R2a son de 5 ó 6 miembros y contienen de uno a cuatro heteroátomos, preferiblemente uno, dos o cuatro heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxigeno y azufre, estando el anillo heteroaromático opcionalmente mono-, di— o tri-sustituido, independientemente, por hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, amino, alquilamino inferior o cicloalquilo . Ejemplos de anillos heteroaromáticos R2a son tienilo, furilo, tetrazolilo, imidazolilo y pirazolilo, opcionalmente sustituidos tal como se define anteriormente. Preferiblemente, los anillos heteroaromáticos R2a están sin sustituir o mono—sustituidos por • alquilo inferior, tal como metilo, o por cicloalquilo, tal como ciclopropilo. Los anillos heteroaromáticos más preferibles R2a son tienilo, furilo, 2—metil—furilo, tetrazolilo, imidazolilo y 3-ciclopropil-pirazolilo. Los residuos fenilo preferibles R2a están opcionalmente mono-, di-o tri—sustituidos, preferiblemente mono- o di-sustituidos, independientemente, por alcoxilo inferior, tal como metoxi, halógeno, tal como cloro, alquilo inferior halogenado, tal como triflúormetilo, alcoxi inferior halogenado, tal como triflúormetoxi, o nitro. Los residuos fenilo más preferidos R2a son fenilo sin sustituir, 4—triflúormetil—fenilo, 4-cloro-fenilo, 3 , 4-dicloro-fenilo, 3 , 4—dimetoxi-fenilo, 2— itro— fenilo y 4—triflúormetoxi-fenilo . En otra modalidad, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) tal como se define anteriormente, en donde R3 es cicloalquilo, opcionalmente mono-, ditri- o tetra-sustituido, independientemente, por hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior fluorado o alcoxi inferior fluorado; o fenilo, que puede opcionalmente estar mono-, di- o tri-sustituido, independientemente, por hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, alquilamino inferior, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior halogenado o nitro. Los residuos cicloalquilo preferidos R3 son residuos cicloalquilo con tres a seis átomos de carbono, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, que pueden estar opcionalmente mono-, di-, tri- o tetra-sustituidos, independientemente, por hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior fluorado o alcoxi inferior fluorado, preferiblemente alquilo inferior, tal como metilo, y/o idroxilo. Los residuos cicloalquilo más preferidos sin sustituir R3 son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo sin sustituir, con ciclohexilo siendo especialmente preferido. Los residuos cicloalquilo sustituidos más preferibles R3 son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo sustituidos, con ciclohexilo siendo especialmente preferido. Los residuos fenilo preferidos R3 están opcionalmente mono-, di- o tri-sustituidos , preferiblemente mono- o di-sustituidos , independientemente, por alcoxi inferior, tal como metoxi, halógeno, tal como cloro, alquilo inferior halogenado, tal como triflúormetilo, alcoxi inferior halogenado, tal como triflúormetoxi , o nitro. Los residuos fenilo más preferibles R2 son fenilo sin sustituir, 4-triflúormetil-fenilo, 4-cloro-fenilo, 3,4-dicloro-fenilo, 3 , -dimetoxi- fenilo, 2-nitro-fenilo y 4-triflúormetoxi-fenilo . En otra modalidad, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) tal como se define anteriormente, en donde R4 es un anillo heteroaromático monovalente de 5 ó 6 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando tal anillo heteroaromático opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido, independientemente, por hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, amino, alquilamino inferior; naftilo, que puede estar opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido, independientemente, por hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, alquilamino inferior, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior halogenado o nitro; o fenilo que puede opcionalmente estar mono-, di- o tri-sustituido, independientemente, por hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, nitro, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior halogenado, ciano, alquilsulfonilo inferior o -NR7R8 o dos sustituyentes adyacentes de tal residuo fenilo juntos son -0-(CH2)p-0- o -(C¾)2-C (O) H- . Los anillos heteroaromáticos preferidos R4 son de 5 ó 6 miembros, preferiblemente de 6 miembros, y contienen de uno a tres, preferiblemente uno o dos, heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, preferiblemente nitrógeno, estando tal anillo heteroaromático opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido, independientemente, por hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, amino o alquilamino inferior. Ejemplos de anillos heteroaromáticos R4 son piridinilo, pirimidinilo y pirazinilo, preferiblemente piridinilo y pirazinilo, opcionalmente sustituidos tal como se define anteriormente. Preferiblemente, los anillos heteroaromáticos R4 están sin sustituir o mono-sustituidos por alquilo inferior, tal como metilo y etilo. Los anillos heteroaromáticos más preferidos R4 son piridinilo, pirazinilo, 4-metil-piridinilo, 3-metil-pirazinilo, 3-etil-pirazinilo y 3 , 5-dimetil-pirazinilo . •Preferiblemente, los residuos naftilo R4 están sin sustituir. Los residuos fenilo preferidos R4 están opcionalmente mono-, di- o tri- sustituidos, independientemente, por hidroxi, alquilo inferior, tal como metilo y t-butilo, alcoxi inferior, tal como metoxi, halógeno, tal como cloro, flúor y bromo, nitro, alquilo inferior halogenado, tal como triflúormetilo, alcoxi inferior halogenado, tal como di- y triflúormetoxi, ciano, alquilsulfonilo inferior, tal como metilsulfonilo, o por -NR7R8, en donde R7 y R8 son tal como se definen anteriormente; o dos sustituyentes adyacentes de tal residuo fenilo juntos son -0-(CH2)p-0- o - (CH2)2-C (O)NH-, y p es 1, 2 ó 3, preferiblemente 2 ó 3. Los sustituyentes - R7R8 preferidos de un residuo fenilo R4 son aquellos en donde R7 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo inferior, tal como metilo y etilo. Preferiblemente, ambos R7 y R8 son metilo o ambos R7 y R8 son etilo. Otros sustituyentes -NR7R8 preferibles de un residuo fenilo R4 son aquellos en donde R7 y R8 juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, preferiblemente de 5 miembros, saturado o aromático, preferiblemente saturado que opcionalmente contiene uno o dos, preferiblemente un, heteroátomo adicional independientemente seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, preferiblemente seleccionado de nitrógeno y oxígeno, estando tal anillo heterocíclico saturado o aromático opcionalmente mono- o di-sustituido, preferiblemente mono-sustituido, independientemente, por hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, amino o alquilamino inferior, preferiblemente por alquilo inferior, tal como metilo. Preferiblemente, tal anillo heterocíclico saturado o aromático formado por R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos está sin sustituir y no contiene ningún otro heteroátomo. El anillo heterocíclico saturado o aromático más preferible formado por R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos son pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-metil-piperazinilo, imidazolilo, y morfolino, con pirrolidinilo siendo el especialmente preferido. Preferiblemente, los sustituyentes -NR7R8 de un residuo fenilo R4 están en la posición-para. Los residuos fenilo R4 más preferibles son los mono- o di-sustituidos, independientemente, por halógeno, tal como cloro y flúor, alquilo inferior halogenado, tal como triflúormetilo, alcoxi inferior, tal como metoxi, o mono-sustituido en la posición-para por un residuo -NR7R8, preferiblemente por pirrolidinilo. En otra modalidad, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) tal como se define anteriormente, en donde R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo inferior, halógeno o metilo fluorado.
Los residuos alquilo inferior preferidos R5 y R6 son metilo y etilo, con metilo siendo el especialmente preferido. Los residuos halógeno preferidos R5 y R6 son flúor y cloro, con cloro siendo especialmente preferido. El residuo R5 preferido es alquilo inferior, tal como metilo. Los residuos R6 preferidos son hidrógeno y alquilo inferior, tal como metilo. En una modalidad de la presente invención X es C. En otra modalidad de la presente invención X es N. El símbolo m es 0 ó 1; más preferiblemente, m es 1. El símbolo n es 0 ó 1; más preferiblemente, n es 0. El símbolo p es 1, 2 ó 3; más preferiblemente, p es 2 ó 3. Los compuestos preferidos de fórmula general (I) son los compuestos de los Ejemplos 1 a 66 y 67 a 306 (ver la sección de Ejemplos posterior) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . Especialmente preferidos son los compuestos seleccionados del grupo consistente en: Butilamida del ácido l-ciclohexilmetil-5- (4-metoxi-fenil ) -2-metil-lH-pirrol-3 -carboxílico , Butilamida del ácido l-ciclohexilmetil-5- (3-metoxi-fenil ) -2-metil-lH-pirrol-3 -carboxílico , Butilamida del ácido l-ciclohexilmetil-2-metil-5- (4-triflúormetil-fenil) -lH-pirrol-3-carboxílico, Butilamida del ácido 5- (4-cloro-fenil) -1-ciclohexilmetil-2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico, Butilamida del ácido l-ciclohexilmetil-2-metil-5-p tolil-lH-pirrol-3-carboxílico, Butilamida del ácido l-ciclohexilmetil-5- (2-metoxi fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxilico, Butilamida del ácido l-ciclohexilmetil-5- (4-flúor fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico, Butilamida del ácido l-ciclohexilmetil-5- (2 , 4 dimetoxi-fenil) -2-meti1-lH-pirrol-3-carboxílico , Butilamida del ácido 5- (4-Bromo-fenil) -1 ciclohexilmetil-2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico, Butilamida del ácido 5- (3-ciano-fenil) -1 ciclohexilmetil-2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico, Butilamida del ácido l-ciclohexilmetil-5- (2 , 4 dimetil-fenil) -2-meti1-lH-pirrol-3-carboxílico, Butilamida del ácido l-ciclohexilmetil-5- (4 diflúormetoxi-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico, Butilamida del ácido l-ciclohexilmetil-2-metil-5- (4 pirrolidin-l-il-fenil) -lH-pirrol-3-carboxilico, Butilamida del ácido l-ciclohexilmetil-5- (2 , 5 dimetoxi-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico, Butilamida del ácido l-ciclohexilmetil-5- (3 , 4 diflúor-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico, Butilamida del ácido 5- (3-cloro-fenil) -1 ciclohexilmetil-2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico, Butilamida del ácido l-ciclohexilmetil-2-metil-5- (4 triflúormetoxi-fenil) -lH-pirrol-3-carboxí1ico, Butilamida del ácido l-ciclohexilmetil-5- (3 , dimetoxi-feni1 ) -2-meti1-lH-pirrol-3-carboxílico, Butilamida del ácido 5- (2-cloro-fenil) -1 ciclohexilmetil-2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico, Butilamida del ácido l-ciclohexilmetil-2-metil-5- (4 nitro-fenil) -lH-pirrol-3-carboxílico, Cielohexilamida del ácido l-ciclohexilmetil-5- (2 , 5 dimetoxi-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico, Ciclopentilamida del ácido l-ciclohexilmetil-5- (2 , 5 dimetoxi-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico, Ciclobutilamida del ácido l-ciclohexilmetil-5- (2 , 5 dimetoxi-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico, Ciclopropilamida del ácido l-ciclohexilmetil-5- (2 , 5 dimetoxi-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico, Butilamida del ácido l-ciclohexilmetil-5- (2 , 5 diflúor-fenil ) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico, Butilamida del ácido l-ciclohexilmetil-5- (4-hidroxi 3-metoxi-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico, Butilamida del ácido l-ciclohexilmetil-5- (3-flúor fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico, Butilamida del ácido 5-benzo [1, 3 ] dioxol-5-il-l ciclohexilmetil-2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico, Butilamida del ácido l-ciclohexilmetil-5- (2 , 5 dicloro-fenil ) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico, Butilamida del ácido 5- (3 , 5-Bis-triflúormetil-fenil) -l-ciclohexilmetil-2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico, Ciclohexilamida del ácido 5- (3 , 5-Bis-triflúormetil-fenil) -l-ciclohexilmetil-2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico, Ciclohexilamida del ácido l-ciclohexilmetil-2-metil- 5- (4-pirrolidin-l-il-fenil) -lH-pirrol-3-carboxílico, Sec-butilamida del ácido (R) -l-ciclohexilmetil-5-(2 , 5-dimetoxi-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico, Ciclohexilamida del ácido 5- (3 , 5-Bis-triflúormetil-fenil) -1- (4-metoxi-bencil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico, Piperidin-l-ilamida del ácido l-ciclohexilmetil-5-(2 , 5-dimetoxi-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxilico, Butilamida del ácido l-ciclohexilmetil-2~metil-5-piridin-2-il-lH-pirrol-3-carboxílico, Butilamida del ácido l-ciclohexilmetil-2- (2-metoxi-fenil) -5-metil-lH-imidazol-4-carboxílico, Piperidin-l-ilamida del ácido l-ciclohexilmetil-2-(2-metoxi-fenil) -5-metil-lH-imidazol-4-carboxílico, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . Compuestos adicionales particularmente preferidos de los ejemplos 67 a 306 son Ciclopropilmetil-amida del ácido 1-ciclohexilmetil-5- (2 , 5-dimetoxi-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico, (Furan-2-ilmetil) -amida del ácido 1-ciclohexilmetil-5- (2 , 5-dimetoxi-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxilico, (3-metil-tiofen-2-ilmetil) amida del ácido 1 •ciclohexilmetil-5- (2, 5-dimetoxi-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3- carboxílico, Sec-butilamida del ácido (S) -l-ciclohexilmetil-5 (2 , 5-dimetoxi-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico, Ciclohexilamida del ácido 5- (5-cloro-2-metoxi-4 metil-fenil) -l-ciclohexilmetil-2-metil-lH-pirrol-3- carboxílico, Piperidin-l-ilamida del ácido 5-(3,5-bis triflúormetil-fenil) -l-ciclohexilmetil-2-metil-lH~pirrol-3- carboxílico, Piperidin-l-ilamida del ácido l-ciclohexilmetil-5 (5-flúor-2-metoxi-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico, Piperidin-l-ilamida del ácido 5- (5-cloro-2-metoxi fenil) -l-ciclohexilmetil-2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico, Piperidin-l-ilamida del ácido 5- (5-Cloro-2-metoxi-4 metil-fenil) -l-ciclohexilmetil-2metil-lH-pirrol-3-carboxílico, ( (1RS, 2RS) -2-hidroxi-ciclohexil) -amida del ácido 5 (2-cloro-5-triflúormetil-fenil) -l-ciclohexilmetil-2-metil-lH- pirrol-3-carboxílico, ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -amida del ácido 5- (2 cloro-5-triflúormetil-fenil) -l-ciclohexilmetil-2-metil-lH- pirrol-3-carboxxlico, Piperidin-l-ilamida del ácido 5-(2(5-Bis triflúormetil-fenil) -l-ciclohexilmetil-2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico, Piperidin-l-ilamida del ácido 5- (2-cloro-5-triflúormetil-fenil) -l-ciclohexilmetil-2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico, Ciclohexilamida del ácido 5- (2-flúor-5-triflúormetil-fenil) -1- ( (1SR, 2RS) -2-hidroxi-ciclohexilmetil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico, Ciclochexilamida del ácido 5- (2-flúor-5-triflúormetil-fenil) -1- ( (1RS, 2RS) -2-hidroxi-ciclohexilmetil) -2-metil~ lH-pirrol-3-carboxílico, ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -amida del ácido 5- (2-flúor-5-triflúormetil-fenil) -1- (1RS, 2RS) -2-hidroxi-ciclohexilmetil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico, ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -amida del ácido 5-(2 , 5-Bis-triflúormetil-fenil) -1- (2-ciclopropil-etil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico, Ciclohexilamida del ácido 5- (2-cloro-5-triflúormetil-fenil) -1- ( (1RS, 2RS) -2-hidroxi-ciclohexilmetil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico, ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -amida del ácido 1-ciclohexilmetil-2-metil-5- (2-metil-5-triflúormetil-fenil) -1H-pirrol-3-carboxílico, y sus sales farmacéuticamente aceptables . La presente invención se refiere también a un procedimiento de elaboración de los compuestos de fórmula (I) como se define anteriormente. Los compuestos de fórmula (I) pueden elaborarse por los métodos que se indican a continuación, por los métodos indicados en los Ejemplos o por métodos análogos. Las condiciones de reacción apropiadas para las etapas de reacción individuales son conocidas ya por el experto en la técnica. Los materiales de inicio son productos disponibles comercialmente o pueden prepararse por métodos similares a los métodos indicados a continuación o en los Ejemplos o por métodos conocidos en la técnica. Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse utilizando los métodos generales descritos en seguida: Los compuestos de fórmula (I) , donde de R1 a R5 y m tienen los significados definidos anteriormente y X=C, pueden prepararse por reacción de enaminas de fórmula A con alfa-bromocetonas de fórmula B de acuerdo a métodos conocidos de la técnica (Esquema de reacción 1) . Por ejemplo, la reacción puede llevarse a cabo en un solvente inerte, tal como DMF, en presencia de una base impedida, tal como 2,6-di-terc-butilpiridina o 2 , 6-lutidina. Esquema de reacción 1 - I(X = C) Las enaminas de fórmula A se pueden preparar a partir de las beta-cetoamidas de fórmula C y aminas de fórmula D por métodos conocidos en la técnica (Esquema de reacción 2) . Por ejemplo, una beta—ceto amida de la fórmula C puede reaccionar con una amina de la fórmula D en un solvente inerte apropiado (por ejemplo DMF) en presencia de una base impedida (por ejemplo 2 , 6-di-terc-butilpiridina) para proporcionar la enamina de la fórmula A. Esquema de reacción 2 Las beta-cetoamidas de fórmula C se pueden obtener de fuentes comerciales o se pueden preparar por métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, las beta-cetoamidas de fórmula C en donde R6= metilo se pueden preparar por la reacción de las aminas de fórmula E con diceteno en un solvente inerte, tal como diclorometano (Esquema de reacción 3 ) . Esquema de reacción 3 Los compuestos de fórmulas B y D son tanto conocidas en la literatura o se pueden obtener de proveedores comerciales o también se pueden sintetizar por métodos conocidos en la técnica. Los compuestos de fórmula (I) , en donde R1 a R5 y m son tal como se han definido previamente y X=N, se pueden preparar por la alguilación de los imidazoles de fórmula F de acuerdo a los métodos conocidos en la técnica (Esquema de reacción 4) . Por ejemplo, los imidazoles de fórmula F se pueden hacer reaccionar con bromuros de alquilo de fórmula G en presencia de una base (por ejemplo terc-butilato potásico) en un solvente inerte, tal como acetonitrilo. Esquema de reacción 4 Los compuestos de fórmula H se pueden acoplar con una amina apropiada de fórmula J por métodos conocidos en la técnica (Esquema de reacción 5) . La reacción se puede llevar a cabo en un solvente inerte apropiado (por ejemplo DMF, diclorometano, piridina o THF) en presencia de una base (por ejemplo una base de Hünigs) y un agente activante (por ejemplo TBTU= O-(Benzotriazol-l-il) -?,?' ,?' -tetrametil-uronio-tetraflúorborato) para proporcionar las correspondientes amidas de fórmula F . Esquema de reacción 5 Los compuestos de fórmula H se pueden obtener por hidrólisis de los compuestos de fórmula K por métodos conocidos en la técnica (Esquema de reacción 6) . Por ejemplo, la reacción se puede llevar a cabo en un solvente polar (por ejemplo etanol) en presencia de una base (por ejemplo hidróxido sódico) . Esquema de reacción 6 Los imidazoles de fórmula K se pueden preparar por la reacción de los 2-oximinoacetoacetatos de fórmula L con una amina apropiada de fórmula M por métodos conocidos en la técnica (Esquema de reacción 7) . Por ejemplo, la reacción se puede llevar a cabo en un solvente polar (por ejemplo acetonitrilo) a temperatura elevada.
Esquema de reacción 7 Los compuestos de fórmula G, J, L y M se conocen a partir de la literatura o se pueden obtener de proveedores comerciales o también sintetizar por métodos conocidos en la técnica. Alternativamente, los compuestos de fórmula (I) , en donde de R1 a R6 y m son tal como se han definido anteriormente y X=0, también se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula N por acoplamiento con una amina apropiada de fórmula J por métodos conocidos en la técnica (Esquema de reacción 8) . La reacción se puede llevar a cabo en un solvente inerte apropiado (por ejemplo DMF, diclorometano, piridina o THF) en presencia de una base (por ejemplo una base de Hünigs) y un agente activante (por ejemplo TBTU= 0- (Benzotriazol—1—il)— ?,?' ,?'—tetrametil-uronio—tetraflúorborato) para proporcionar las correspondientes amidas de fórmula I . Esquema de reacción. 8 Si J l(X = C) Los compuestos de fórmula N se pueden obtener por hidrólisis de compuestos de fórmula 0 por métodos conocidos en la técnica (Esquema de reacción 9) . Por ejemplo, la reacción se puede realizar en un solvente polar (por ejemplo etanol) en presencia de una base (por ejemplo hidróxido sódico) . Esquema de reacción 9 Los compuestos de fórmula 0 se pueden preparar por métodos conocidos en la técnica tal como se ejemplifican en el Ejemplo 10. Por ejemplos éstos se pueden preparar por condensación de las aminas o anilinas de fórmula Q con 1,4— dicetonas de fórmula P. Las aminas o anilinas de fórmula Q son conocidas en la literatura o se pueden obtener de proveedores comerciales o también se pueden sintetizar por métodos conocidos en la técnica. Esquema de reacción 10 Q Las dicetonas de fórmula P se pueden preparar por métodos conocidos en la literatura. Por ejemplo, éstos se pueden producir por la reacción de los cetoésteres de fórmula R con bromocetonas de fórmula S (Esquema de reacción 11) . Esquema de reacción 11 Los ceto—ésteres de fórmula R son tanto conocidos a partir de la literatura o se pueden obtener de proveedores comerciales o también sintetizar por métodos conocidos en la técnica. Las bromocetonas de fórmula S también son conocidas a partir de la literatura o se pueden obtener de proveedores comerciales o también se pueden sintetizar por métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo se pueden sintetizar a partir de las correspondientes cetonas de fórmula V por métodos de brominación usando por ejemplo bromo o CuBr2. Las cetonas de fórmula V son tanto conocidas a partir de la literatura o se pueden obtener a partir de proveedores comerciales o también se pueden sintetizar por métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo las cetonas de fórmula V se pueden producir a partir de los correspondientes ácidos carboxílicos o haluros de acilo de fórmula T en dos etapas vía la amida de Weinreb de fórmula V. Los ácidos carboxílicos de fórmula T son tanto conocidos en la literatura o se pueden obtener de proveedores comerciales o también se pueden sintetizar por métodos conocidos en la técnica. Esquema de reacción 12 T ' U V S La invención además se refiere a los compuestos de fórmula (I) tal como se definen anteriormente, cuando se elaboran de acuerdo a un procedimiento tal como se describe anteriormente . Algunos compuestos de fórmula (I) pueden tener centros asimétricos y son por lo tanto capaces de existir en más de una forma estereoisomérica. La invención así se refiere también a compuestos en forma isomérica sustancialmente pura en uno o varios centros asimétricos, así como a mezclas, que incluyen mezclas racémicas de los mismos . Tales isómeros pueden obtenerse por síntesis asimétrica, por ejemplo utilizando un producto intermediario quiral o mezclas que puedan resolverse por métodos convencionales, por ejemplo cromatografía (cromatografía con un adsorbente o eluyente quiral) o utilizando un agente solvente. Se entenderá que los compuestos de fórmula general (I) de esta invención pueden derivar en grupos funcionales para proporcionar derivados que son capaces de reconvertirse in vivo en el compuesto original . Como se describe anteriormente, los compuestos de fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden utilizarse como medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades asociadas con la modulación de los receptores CBl. Por lo tanto, la invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto como se define anteriormente y un portador y/o adyuvante farmacéuticamente aceptables . Además, la invención se refiere a compuestos como se definen anteriormente, para utilizarse como sustancias terapéuticamente activas, particularmente como sustancias terapéuticamente activas para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades asociadas con la modulación de los receptores CBl. En otra modalidad, la invención se refiere a un método de tratamiento y/o profilaxis de enfermedades asociadas con la modulación de los receptores CBl, que consiste en administrar un compuesto como se define anteriormente a un humano o animal . La invención se refiere también al uso de compuestos como se definen anteriormente para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades asociadas con la modulación de los receptores CBl . Además, la invención se refiere al uso de compuestos como se definen anteriormente para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades asociadas con la modulación de los receptores CBl . Tales medicamentos contienen un compuesto como se define anteriormente . En este contexto, la expresión 'enfermedades asociadas con la modulación de los receptores CBl ' significa enfermedades que pueden tratarse y/o prevenirse por modulación de los receptores CBl . Tales enfermedades comprenden, pero no se limitan a trastornos psíquicos, especialmente ansiedad, psicosis, esquizofrenia, depresión, abuso de productos psicotrópicos , por ejemplo abuso y/o dependencia de tales sustancias, incluyendo dependencia del alcohol y dependencia a la nicotina, neuropatías, migraña, estrés, epilepsia, discinesias, enfermedad de Parkinson, amnesia, trastornos cognitivos, demencia senil, enfermedad de Alzheimer, trastornos alimienticios , obesidad, diabetes tipo II o diabetes no dependiente de insulina (NIDD) , enfermedades gastrointestinales, vómito, diarrea, trastornos urinarios, trastornos cardiovasculares, problemas de infertilidad, inflamaciones, infecciones, cáncer, neuroinflamación, en particular aterosclerosis o síndrome de Guillain-Barré, encefalitis vírica, incidentes vasculares cerebrales y trauma •craneal . En un aspecto preferido, la expresión 'enfermedades asociadas con la modulación de los receptores CBl' se refiere a trastornos alimienticios , obesidad, diabetes tipo II o diabetes no dependiente de insulina (NIDD) , neuroinflamación, diarrea, abuso y/o dependencia de una sustancia, incluyendo dependencia del alcohol y dependencia de la nicotina. En un aspecto más preferido, el término se refiere a trastornos alimienticios , obesidad, diabetes tipo II o diabetes no dependiente de insulina (NIDD) , abuso y/o dependencia de una sustancia, incluyendo dependencia del alcohol y dependencia de la nicotina, siendo preferida especialmente la obesidad. Es otro objeto preferido proporcionar un método de tratamiento o profilaxis de diabetes tipo II (diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM) ) que incluye la administración a un humano de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo a la fórmula (I) en combinación o asociación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de lipasa, particularmente, donde el inhibidor de lipasa es orlistat. También un objeto de la invención es el método como se describe anteriormente para la administración simultánea, separada o secuencial de un compuesto de acuerdo a la fórmula (I) y un inhibidor de lipasa, particularmente tetrahidrolipstatina.
Es otro objeto preferido proporcionar ion método para el tratamiento o profilaxis de la obesidad y trastornos relacionados con la obesidad que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo a la fórmula (I) en combinación o asociación con una cantidad terapéuticamente efectiva de otros medicamentos para el tratamiento de la obesidad o trastornos alimenticios de modo que juntos producen un alivio eficaz. Adecuadamente otros medicamentos incluyen pero no limitan a agentes anoréxicos, los inhibidores lipasa e inhibidores de reabsorción selectivos de serotonina (SSRI) . Las combinaciones o asociaciones de los agentes anteriores pueden comprender la administración separada, secuencial o simultánea. Preferiblemente el inhibidor lipasa es tetrahidrolipstatina. Los agentes anoréxicos convenientes se usan conjuntamente con un compuesto de la presente invención que incluyen, pero no se limita a, aminorexia, amfecloral, anfetamina, benzfetamina, clorfentarmina, clobenzorex, cloforex, clominorex, clortermina, cicloexedrina, dexfenfluramina, dextroamfetamina, dietilpropiono, difemetoxidina, N-etilamfetamina, fenbutrazate, fenfluramina, fenisorex, fenproporex, fludorex, fluminorex, furfurilmetilamfetamina, levamfetamina, levofacetoperana, mazindol, mefenorex, metamfepramona, metamfetamina, norpseudoefedrina, pentorex, fendimetrazina, fenmetrazina, fentermina, fenilpropanolamina, picilorex y sibutramina, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . Más preferiblemente los agentes anoréxicos son sibutramina y fentermina. Los inhibidores de reabsorción de seratonina selectivos adecuados se utiliza en combinación con un compuesto de la presente invención incluyendo: fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y sertralina, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La demostración de las actividades biológicas adicionales de los compuestos de la presente invención se puede lograr por medio de ensayos in vitro, ex vivo, e in vivo que son bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, para demostrar la eficacia de un agente farmacéutico para el tratamiento de la obesidad y trastornos relacionados tales como diabetes, Síndrome X, o enfermedad ateroesclerótica y trastornos relacionados tales como hipertrigliceridemia e hipercolesteremia, se pueden utilizar los siguientes ensayos. Método para Medir los Niveles de Glucosa en la Sangre Los ratones db/db (obtenidos de Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME) se hacen sangran (por el ojo o vena de la cola) y se agrupan de acuerdo a los niveles de glucosa en la sangre del medio equivalente. Se dosifican oralmente (por alimentación a través de un vehículo farmacéuticamente aceptable) con el compuesto de prueba una vez diariamente durante 7 a 14 días. En este punto, los animales son sangrados otra vez por el ojo o la vena de la cola y se determinan los niveles de glucosa en la sangre. Método para Medir los Niveles de Triglicéridos Los ratones hApoAl (obtenidos de Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME) se hacen sangrar (por el ojo o vena de la cola) y se agrupan de acuerdo a los niveles de triglicéridos de suero del medio equivalente. Se dosifican oralmente (por alimentación a través de un vehículo farmacéuticamente aceptable) con el compuesto de prueba una vez diariamente durante 7 a 14 días . Los animales entonces son sangrados otra vez por el ojo o la vena de la cola, y se determinan los niveles de triglicéridos del suero. Método para Medir los Niveles de HDL-Colesterol Para determinar los niveles de HDL-colesterol del plasma, los ratones hApoAl se sangran y se agrupan con los niveles de HDL-colesterol del plasma en el medio equivalente. Los ratones se dosifican oralmente una vez diariamente con el vehículo o compuesto de prueba durante 7 a 14 días, y después se sangran al día siguiente. El plasma se analiza por HDL-colesterol . Además, para demostrar las actividades CNS de los compuestos de la presente invención, pueden utilizarse los ensayos in vivo siguientes.
Método para Probar Aprendizaje de Tareas y Memoria Espacial El Morris Water Maze se utiliza rutinariamente para determinar el aprendizaje de tareas y memoria espacial (Jaspers y colaboradores, Neurosci. Lett. 117: 149-153, 1990; Morris, J. Neurosci. Methods 11: 47-60, 1984). En este ensayo, los animales se colocan en un estanque de agua que se divide en cuadrantes . Una plataforma se oculta en uno de los cuadrantes. Se coloca el animal en el estanque de agua y se espera a que localice la plataforma oculta dentro de un tiempo predeterminado. Durante un número de pruebas de entrenamiento, los animales aprenden la localización de la plataforma y escapa del estanque. El animal recibe ensayos múltiples en esta tarea. La distancia total recorrida, número de pruebas para localizar la plataforma, estado latente para encontrar la plataforma, y trayectoria nadada se registran por cada animal. La capacidad para aprender del animal es medida por el tiempo de duración o número de pruebas requeridas para encontrar la plataforma oculta. El déficit o mejora de memoria es determinado por el número de pruebas o estado latente para encontrar la plataforma en el tiempo de retraso predeterminado después de la adquisición. El aprendizaje y memoria se pueden medir por la cantidad de tiempo que el animal cruza el cuadrante donde la plataforma fue situada durante la fase de adquisición.
Método para Probar la Dependencia de Fármaco La autoadministración en animales es un vaticinador de un potencial de abuso del compuesto en humanos. Las modificaciones a este procedimiento se pueden también utilizar para identificar compuestos que previenen o bloquean las propiedades que refuerzan los fármacos que tienen potencial de abuso. Un compuesto que extingue la autoadministración de un fármaco puede prevenir el abuso o dependencia del fármaco. (Ranaldi y colaboradores, Psychopharmacol . 161:442-448, 2002; Campbell y colaboradores, Exp. Clin. Psychopharmacol. 8:312-25, 2000) . En una prueba de autoadministración, los animales se colocan en las cámaras de operación que contienen la palanca activa e inactiva. Cada respuesta en la palanca activa produce una infusión del compuesto de prueba o un fármaco conocido para ser autoadministrado . Las presiones en la palanca inactiva no tienen ningún efecto, pero también se registran. Los animales son entrenados para autoadministrarse el compuesto/fármaco sobre un período fijo de tiempo para tener acceso al fármaco durante cada sesión diaria. La iluminación de la luz del alojamiento en la cámara indica el inicio de la sesión y la disponibilidad del compuesto/fármaco. Cuando la sesión termina, la luz del alojamiento se apaga. Inicialmente, se realiza una infusión del fármaco con cada presión de la palanca activa. Una vez que el comportamiento de presionar la palanca se ha establecido, el número de presiones que produce la infusión del fármaco aumenta. Después de obtenerse la autoadministración del compuesto/fármaco estable, puede evaluarse el efecto de un segundo compuesto en el comportamiento reforzado con fármaco. La administración de este segundo compuesto antes de la sesión no puede reforzar, extinguir, o producir ningún cambio al comportamiento de autoadministración. Los siguientes ensayos se llevan a cabo para determinar la actividad de los compuestos de fórmula (I) . La afinidad de los compuestos de la invención con los receptores canabinoides CB1 se determina utilizando preparaciones de membrana de células renales embrionarias humanas (HE ) en las que se transfecta provisionalmente el receptor canabis CBl humano utilizando el sistema Semliki Forest Virus combinado con el [3H] -CP-55, 940 como radioligando . Después de la incubación de una preparación de membrana celular reciente con el ligando [3H] , con o sin adición de compuestos de la invención, se efectúa la separación del enlace y ligando libre por filtración a través de filtros de fibra de vidrio. Se determina la radiactividad en el filtro por recuento de centelleo líquido. La afinidad de los compuestos de la invención con los receptores canabinoides CB2 se determina utilizando preparaciones de membrana de células renales embrionarias humanas (HEK) en las que se transfecta provisionalmente el receptor de canabis CB2 humano utilizando el sistema Semliki Forest Virus combinado con el [3H] -CP-55, 940 como radioligando. Después de la incubación de una preparación de membrana celular reciente con el ligando [3H] , con o sin adición de compuestos de la invención, se efectúa la separación del ligando libre y enlace por filtración a través de filtros de fibra de vidrio. Se determina la radiactividad en el filtro por recuento de centelleo líquido. La actividad antagonista de canabinoide CBl de los compuestos de la invención se determina mediante estudios funcionales utilizando células CHO en las que se expresan de forma estable los receptores canabinoides CBl (ver M. Rinaldi-Carmona y colaboradores, J. Pharmacol. Exp. Ther. 278 (1996) 871) . La expresión estable de receptores de canabinoides en sistemas celulares humanos se describió por primera vez en Nature 1990, 346, 561-564 (CBl) y Nature 1993, 365, 61-65 (CB2) respectivamente. Se estimula la adenilil-ciclasa utilizando forskolina y se mide cuantificando la cantidad de i¾MP cíclico acumulado. La activación concomitante de los receptores CBl por parte de los agonistas de receptores CBl (por ejemplo CP-55, 940 o (R) -WIN-55212-2 ) puede atenuar la acumulación de cAMP inducida por la forskolina en una manera dependiente de la concentración. Esta respuesta mediada por el receptor CBl, puede antagonizarse con antagonistas del receptor CBl tal como los compuestos de la invención.
Los compuestos de fórmula (I) muestran una excelente afinidad con el receptor CBl, que se determina con las condiciones experimentales descritas por Devane y colaboradores Mol. Pharmacol. 34 (1988) 605-613. Los compuestos de la presente invención o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables son antagonistas y selectivos del receptor CBl, con afinidades inferiores a CI50 = 2 µ?. Presentando por lo menos una selectividad 10 veces mayor con respecto al receptor CB2.
Compuesto CI50 [µ?] de ejemplo 19 <2 21 <2 41 <2 52 <2 54 <2 89 <2 91 <2 194 <2 264 <2 282 <2 283 <2 286 <2 290 <2 294 <2 301 <2 Efecto del antagonista/agonista inverso del receptor CBl en Hipotermia inducida por CP 55,940 en ratones NMRI.
Animales Los ratones NMRI machos se utilizaron en este estudio y se obtuvieron de Research Consulting Company Ltd (RCC) de Füllinsdorf (Suiza) . Los ratones, que pesaron 30-31 g se utilizaron en este estudio. La temperatura ambiente es aproximadamente 20-21°C y humedad relativa 55-65%. Un ciclo de luz-oscuridad de 12 horas se mantiene en los cuartos con todas las pruebas que son realizadas durante la fase de luz. El acceso de agua de la llave y alimento fueron ad libitum. Método Todas las medidas fueron hechas entre las 12 : 00 am y 5:00 pm. Los ratones fueron puestos en este ambiente y habituados por al menos dos horas antes del inicio del experimento. Teniendo siempre acceso libre al alimento y agua. Para cada dosis, se utilizaron 8 ratones. Las medidas rectales de temperatura corporal fueron registradas por medio de una sonda rectal (RET2 of Physitemp) y termómetro digital (Digi-sense n°8528-20 de Colé Farmer, Chicago USA) . La sonda fue insertada aproximadamente 3.5 cm en cada ratón. La temperatura corporal fue tomada 15 minutos antes de la administración del vehículo o antagonista/agonista inverso del receptor CBl. 30 ó 90 minutos después de la administración i.p. o p.o. de este compuesto, respectivamente, la temperatura corporal rectal fue registrada para evaluar cualquier influencia del compuesto por sí misma. El agonista del receptor CB, CP 55,940 (0.3 mg/kg) inmediatamente fue •^administrado intravenosamente, 20 minutos después de la administración i.v. de CP 55940, la temperatura corporal fue medida otra vez . La actividad in vivo de los compuestos de fórmula (I) fue determinada por su capacidad para regular el comportamiento de alimentación registrando el consumo de alimento en animales privados de alimento. Las ratas fueron entrenadas para tener acceso al alimento durante 2 h por día y fueron privadas de alimento durante 22 h. Cuando se entrenaron bajo este horario, la cantidad de alimento tomada cada día durante esta sesión de toma de alimento de 2 h fue constante día a día. Para probar la capacidad de los compuestos de fórmula (I) para disminuir la toma de alimento, 8 animales fueron utilizados en un estudio de punto de cruce. Las ratas fueron alojadas individualmente en cajas de Plexiglás con una rejilla en el piso y un papel se colocó debajo del piso de la jaula para recolectar cualquier derramamiento. Un distribuidor de alimento (bec er) llenado con una cantidad pre-pesada de alimento se les presentó durante 2 h. Al final de la sesión de toma de comida, las ratas volvieron a su jaula principal. Cada rata fue pesada antes del inicio del experimento y la cantidad de alimento consumida durante esta sesión de toma de comida de 2 h fue registrada. Las varias dosis del compuesto de prueba o vehículo fueron administradas oralmente 60 minutos antes de la sesión de toma de alimento de 2 h. Un control positivo Rimona ant (SR141716) fue incluido en el experimento. Un análisis de Anova con medidas repetidas fue utilizado seguido por una prueba posthoc de Student Neumann- euls . * P < 0.05 comparado a ratas tratadas con Salina. Además la utilidad de los compuestos de fórmula (I) en enfermedades o trastornos se puede demostrar en modelos de enfermedad de animales que se han reportado en la literatura. Los siguientes son ejemplos de tales modelos de enfermedad de animales: a) reducción de toma de alimento dulce en titís (primate) (Behavioural Pharm, 1998,9, 179-181); b) reducción de la sucrosa y etanol en ratones (Psychopharm. 1997, 132, 104-106) ; c) actividad motora incrementada y condicionamiento del lugar en ratas (Psychopharm. 1998, 135, 324-332; Psychopharmacol 2000, 151: 25-30); d) actividad locomotora espontánea en ratones (J. Pharm. Exp. Ther. 1996, 277, 586-594) ; e) reducción en la autoadministración de opiato en ratones (Sci. 1999, 283, 401-404); Los compuestos de fórmula (I) y/o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse como fármacos, por ejemplo en forma de preparados farmacéuticos para la administración enteral, parenteral o tópica. Pueden administrarse por ejemplo . en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones, por vía rectal, por ejemplo en forma de supositorios, parenteral, por ejemplo en forma de soluciones inyectables o soluciones para infusión o por vía tópica, por ejemplo en forma de ungüentos, cremas o aceites. Es preferida la administración oral. La producción de preparaciones farmacéuticas puede efectuarse por una manera que ya es familiar a cualquier experto en la técnica y consiste en incorporar los compuestos descritos de fórmula (I) y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente combinados con otras sustancias terapéuticamente valiosas, en una forma de administración galénica junto con materiales portadores idóneos, sólidos o líquidos, no tóxicos, inertes, terapéuticamente compatibles y, si se desea, junto con los adyuvantes farmacéuticos habituales . Son materiales portadores idóneos no solo los materiales portadores inorgánicos, sino también los materiales portadores orgánicos. Así, por ejemplo, la lactosa, almidón de maíz y sus derivados, talco, ácido esteárico y sus sales pueden utilizarse como material portador de tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los materiales portadores idóneos para cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, los aceites vegetales, ceras, grasas y los polioles semisólidos y líquidos (sin embargo, en función de la naturaleza del ingrediente activo puede que no sea necesario el uso de portadores en el caso de las cápsulas de gelatina blanda) . Los materiales portadores idóneos para la fabricación de soluciones y jarabes son, por ejemplo, el agua, polioles, sucrosa, azúcar invertido, etcétera. Los materiales portadores idóneos para las soluciones inyectables son, por ejemplo, el agua, alcoholes, polioles, glicerina y aceites vegetales. Los materiales portadores idóneos para supositorios son, por ejemplo, los aceites naturales o hidrogenados, ceras, grasas y polioles semilíquidos y líquidos. Los portadores idóneos para las preparaciones tópicas son los glicéridos, glicéridos semisintéticos y sintéticos, aceites hidrogenados, ceras líquidas, parafinas líquidas, alcoholes grasos líquidos, esteróles y derivados de celulosa. Como adyuvantes farmacéuticos se toman en consideración los estabilizantes usuales, conservadores, agentes humectantes y emulsionantes, agentes que mejoran la consistencia, agentes que mejoran el sabor, sales que varían la presión osmótica, sustancia tampón, solubilizantes, colorantes, agentes enmascarantes y antioxidantes . La dosis de los compuestos de fórmula (I) puede variar ampliamente en amplios límites dependiendo de la enfermedad a controlar, la edad y la condición individual del paciente y el modo de administración, y será, por supuesto, ajustada a los requerimientos individuales en cada caso en particular. Para los pacientes adultos una dosis diaria de aproximadamente 1 a 1000 mg, especialmente de aproximadamente 1 a 100 mg, entran en consideración. Dependiendo de la gravedad de la enfermedad y el perfil farmacocinético preciso el compuesto se puede administrar en una o varias unidades de dosis diarias, por ejemplo en de 1 a 3 unidades de dosis diarias . Las preparaciones farmacéuticas convenientemente contienen aproximadamente 1-500 mg, preferiblemente 1-100 mg, de un compuesto de fórmula (I) . Los siguientes Ejemplos sirven para ilustrar la presente invención en más detalle. Éstos, no obstante, no intentan limitar su alcance de ningún modo. E emplos EM= espectroscopia de masas; ISP= spray iónico (ión positivo) , corresponde a ESI (electrospray, ión positivo) ; pf= punto de fusión; TBTU= O- (Benzotriazol-l-il)N,N' ,?' -tetrametil-uronio-tetraflúorborato; DMF= dimetilformamida.
Ejemplo 1 Butilamida del ácido l-ciclohexilmetil-5-fenil-2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico A una solución de 4.2 g de diceteno en diclorometano (70 mi) enfriado a 0°C se añadió durante 1 hora una solución de 3.7 g de butilamina en 50 mi de diclorometano. La mezcla de reacción se agitó durante una hora a 0°C y entonces se dejó agitar en temperatura ambiente durante otra hora. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo bruto se dividió en partes gue fueron usadas directamente en la próxima etapa. A 2.0 g del material anterior bruto en 55 mi de dimetilformamida se añadió 1.65 mi de ciclohexilmetilamina juntamente con 1.4 mi de ortoformiato de trimetilo y la mezcla de reacción se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. 3.4 mi de la solución previa fueron entonces transferidos a otro recipiente de reacción y 120 mg de 2-bromo-fenil-etanona se añadieron juntamente con 0.092 mi de 2 , 6-lutidina y la mezcla de reacción se agitó durante otras 24 horas a temperatura ambiente. Después de este tiempo la mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó mediante una cromatografí en columna (50 g de SÍO2, n-Heptano - Acetato de etilo 0-80%) proporcionando 112 mg del compuesto del título en forma de una goma de color marrón claro, EM (ISP) 353.4 (M+H) +. Los Ejemplos 2-48 se sintetizaron de forma análoga al Ejemplo 1, usando las conclusiones indicadas. Ejemplo 2 Butilamida del ácido l-ciclohexilmetil-5- (3 , -dicloro-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se obtuvo utilizando butilamina como R^NH, aminoetilciclohexano como R3 (CH2)ni-NH2 y 2-bromo-3 4' -dicloroacetofenona, EM (ISP) 421.4 (M+H) +. E emplo 3 Butilamida del ácido l-ciclohexilmetil-5- (4-me oxi-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se obtuvo utilizando butilamina como R1R2NH, aminoetilciclohexano como R3- (C¾)m-NH2 y 2-bromo-4'-acetofenona, EM (ISP) 383.4(M+H)+. Ejemplo 4 Butilamida del ácido l-ciclohexilmetil-5- (3-metoxi-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se obtuvo utilizando butilamina como R^NH, aminoetilciclohexano como R3- (CH2)m-IS]H2 y 2-bromo-3 '-metoxiacetofenona, EM (ISP) 383.3 (M+H)+. Ejemplo 5 Butilamida del ácido 5- (4-ciano-fenil) -l-ciclohexilmetil-2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se obtuvo utilizando butilamina como R1R2NH, aminoetilciclohexano como R3- (C¾)m-NH2 y 2-bromo-4'-cianoacetofenona, EM (ISP) 378.4 (M+H)+. Ej emplo 6 Butilamida del ácido l-ciclohexilmetil-2-metil-5- (4-triflúormetil-fenil) -lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se obtuvo utilizando butilamina como R1R2NH, aminoetilciclohexano como R3- (CH2)m-NH2 y 2-bromo-4'- (triflúormetil) acetofenona, EM (ISP) 421.4(M+H)+. Ejemplo 7 Butilamida del ácido l-ciclohexilmetil-5- (3 , 5-di-terc-butil-4-hidroxi-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se obtuvo utilizando butilamina como y 2-bromo-l- (3 , 5-di-terc-butil-4-hidroxi-fenil) -etanona. Ejemplo 8 Butilamida del ácido 5- (4-cloro-fenil) -l-ciclohexilmetil-2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se obtuvo utilizando butilamina como RXR2NH, aminoetilciclohexano como R3- (CH2)m-]\!H2 y 2-bromo-4' -cloroacetofenona, EM (ISP) 387.3(M+H)+. Ejemplo 9 Butilamida del ácido l~ciclohexilmetil-2-metil-5-p-tolil-lH-pirrol-3-carboxílico compuesto del título se obtuvo utilizando butilamina como R^NH, aminoetilciclohexano como R3- (CH2)ni-NH2 y 2-bromo-4'-metilacetofenona, EM (ISP) 367.3 (M+H) + . E emplo 10 Butilamida del ácido l-ciclo exilmetil-5- (2 , 4-dicloro-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxilico El compuesto del título se obtuvo utilizando butilamina como R1R2NH, aminoetilciclohexano como R3- (CH2)m-NH2 y 2-bromo-2' , 4 ' -dicloroacetofenona, EM (ISP) 421.2(M+H)+. Ejemplo 11 Butilamida del ácido l-ciclohexilmetil-5- (2-metoxi-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se obtuvo utilizando butilamina como R^AxiH , aminoetilciclohexano como R3- (CH2)m-NH2 y 2-bromo-2 '-metoxiacetofenona, EM (ISP) 383.3 (M+H)+. Ejemplo 12 Butilamida del ácido l-ciclohexilmetil-5- (4-flúor-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se obtuvo utilizando butilamina como ??^ ?, aminoetilciclohexano como R3- (CH2)m-NH2 y 2-bromo-4' -flúoracetofenona, EM (ISP) 371.3 (M+H)+. Ejemplo 13 Butilamida del ácido l-ciclohexilmetil-5- (2 , -dimetoxi-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se obtuvo utilizando butilamina como R^NH, aminoetilciclohexano como R3- (CH2)m-NH2 y 2-bromo-2' , 4 ' -dimetoxiacetofenona, EM (ISP) 413.4(M+H)+. Ejemplo 14 Butilamida del ácido 5- (4-Bromo-fenil) -l-ciclohexilmetil-2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico compuesto del título se obtuvo utilizando butilamina como R^NH, aminoetilciclo exano como R3- (CH2) m-N¾ y 2-bromo-4'-bromoacetofenona, EM (ISP) 433.3 (M+H)+. Ejemplo 15 Butilamida del ácido 5- (3-ciano-fenil) -l-ciclohexilmetil-2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se obtuvo utilizando butilamina como R1R2NH, aminoetilciclohexano como R3- (CH2)m-NH2 y 2-bromo-3 '-cianoacetofenona, EM (ISP) 378.4 (M+H) +. Ejemplo 16 Butilamida del ácido l-ciclohexilmetil-5- (2 , 4-dimetil-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxí1ico El compuesto del título se obtuvo utilizando butilamina como R1R2NH, aminoetilciclohexano como R3- (CH2)m-NH2 y 2-bromo-2' ,4' -dimetilacetofenona, EM (ISP) 381.4(M+H)+. Ejemplo 17 Butilamida del ácido l-ciclohexilmetil-5- (4-diflúormetoxi-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se obtuvo utilizando butilamina como R^NH, aminoetilciclohexano como R3- (CH2)m-NH2 y 2-bromo-4'- (diflúormetoxi) acetofenona, EM (ISP) 419.3 ( +H)+. Ejemplo 18 Butilamida del ácido l-ciclohexilmetil-5- (3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] [1, 4] dioxepin-7-il) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se obtuvo utilizando butilamina como R1R2NH, aminoetilciclohexano como R3- (C¾)m~NH2 y 2-bromo-l- (3 , 4-dihidro-2H-l, 5-benzodioxepin-7-il) etan-l-ona, EM (ISP) 425.3 (M+H)+. Ejemplo 19 Butilamida del ácido l-ciclohexilmetil-2-metil-5- (4-pirrolidin-l-il-fenil) -lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se obtuvo utilizando butilamina como R^NH, aminoetilciclohexano como R3- (CH2)m-NH2 y alf -bromo-4- (1-pirrolodino) acetofenona, EM (ISP) 422.4 (M+H) + . Ejemplo 20 Butilamida del ácido l-ciclohexilmetil-5- (4-metansulfonil-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se obtuvo utilizando butilamina como R^NH, aminoetilciclohexano como R3- (CH2)m-NH2 y 2-bromo- ' -metilsulfonilacetofenona, EM (ISP) 431.4(M+H)÷. Ejemplo 21 Butilamida del ácido l-ciclohexilmetil-5- (2, 5-dimetoxi-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxilico El compuesto del título se obtuvo utilizando butilamina como R1R2NH, aminoetilciclohexano como R3- (CH2)m-NH2 y 2-bromo-2 ' , 5 ' -dimetoxiacetofenona, EM (ISP) 413.4 (M+H) + .
Ejemplo 22 Butilamida del ácido l-ciclohexilmetil-5- (3 , 4-diflúor-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se obtuvo utilizando butilamina como R^NH, aminoetilciclo exano como R3- (C¾)m-NH2 y 2-bromo-3 ' , ' -diflúoracetofenona, EM (ISP) 389.3(M+H)+. Ejemplo 23 Butilamida del ácido 5- (3-cloro-fenil) -l-ciclohexilmetil-2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se obtuvo utilizando butilamina como R1R2 H, aminoetilciclohexano como R3- (CH2)m-lIH2 y 2-bromo-3 ' -cloroacetofenona, EM (ISP) 387.3(M+H)+. Ejemplo 24 Butilamida del ácido l-ciclohexilmetil-5- (4-dietilamino-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se obtuvo utilizando butilamina como R^NM, aminoetilciclohexano como R3- (CH2)m-NH2 y 2-bromo-4'- (dietilamino) acetofenona, EM (ISP) 424.4(M+H)+. Ejemplo 25 Butilamida del ácido l-ciclohexilmetil-2-metil-5- (4-triflúormetoxi-fenil ) -lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se obtuvo utilizando butilamina como R1R2 H, aminoetilciclohexano como R3- (CH2)m-NH2 y 2-bromo-4 '- (triflúormetoxi) acetofenona, EM (ISP) 437.3 (M+H)+. Ejemplo 26 Butilamida del ácido l-ciclohexilmetil-5- (2 , 3-dihidro-benzo [1,4] dioxin-6-il) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se obtuvo utilizando butilamina como R1R2NH, aminoetilciclohexano como R3- (C¾)m~NH2 y 2-bromo-l- (2 , 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-6-il) etan-l-ona, EM (ISP) 411.3(M+H)+.
Ejemplo 27 Butilamida del ácido l-ciclohexilmetil-5- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se obtuvo utilizando butilamina como R^ H, aminoetilciclohexano como R3- (CH2) m- H2 y 2-bromo-3 ' , 4 ' -dimetoxiacetofenona, EM (ISP) 413.4(M+H)+. Ejemplo 28 Butilamida del ácido 5- (2-cloro-fenil) -l-ciclohexilmetil-2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se obtuvo utilizando butilamina como R1R2MH, aminoetilciclohexano como R3- (CH2) m-I\IH2 y 2-bromo-2 '-cloroacetofenona, EM (ISP) 387.3(M+H)+. Ejemplo 29 Butilamida del ácido l-ciclohexilmetil-2-metil-5- (4-nitro-fenil) -lH-pirrol-3-carboxílico compuesto del título se obtuvo utilizando butilamina como R^NH, aminoetilciclohexano como R3-(CH2)r y 2-bromo-4'-nitroacetofenona, EM (ISP) 398.3(M+H)+. Ejemplo 30 Butilamida del ácido l-ciclohexilmetil-2-metil-5- (2-1,2,3, 4-tetrahidro-guinolin-6-il) -lH-pirrol-3-carboxílico compuesto del título se obtuvo utilizando butilamina como R1R2NH, aminoetilciclohexano como R3- (CH2)m-NH2 y 6-(2-bromo-acetil)-3,4-di]idro-lH-quinolin-2-ona/ EM (ISP) 422.3 (M+H)+. Ejemplo 31 Butilamida del ácido l-ciclohexilmetil-2-metil-5-naftalen-2-il-lH-pirrol-3-carboxilico El compuesto del título se obtuvo utilizando •butilamina como R^ H, aminoetilciclohexano como R3- (CH2)m-NH2 y bromometil-2-naftilcetona, EM (ISP) 403. (M+H)+. Ejemplo 32 Ciclohexilamida del ácido l-ciclohexilmetil-5- (2 , 5-dimetoxi-feni1) -2-meti1-lH-pirrol-3-carboxí1ico El compuesto del título se obtuvo utilizando ciclohexilamina como R1R2 H, aminoetilciclohexano como R3- (CH2)m-NH2 y 2-bromo-2' , 5 ' -dimetoxiacetofenona, EM (ISP) 439.4 (M+H) +. Ejemplo 33 Ciclopentilamida del ácido l-ciclohexilmetil-5- (2 , 5-dimetoxi-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se obtuvo utilizando ciclopentilamina como R^NH, aminoetilciclohexano como R3- (CH2)m-N¾ y 2-bromo-2 ', 5 ' -dimetoxiacetofenona, EM (ISP) 425.3 (M+H)+. Ejemplo 34 Ciclobutilamida del ácido l-ciclohexilmetil-5- (2 , 5-dimetoxi-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se obtuvo utilizando ciclobutilamina como R^ H, aminoetilciclohexano como R3-(CH2)m-NH2 y 2-bromo-2 ' , 5 ' -dimetoxiacetofenona, EM (ISP) 411.3 (M+H)+. Ejemplo 35 Ciclopropilamida del ácido l-ciclohexilmetil-5- (2 , 5-dimetoxi-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se obtuvo utilizando ciclopropilamina como R^NH, aminoetilciclohexano como R3-(CH2)m-NH2 y 2-bromo-2 ', 5 ' -dimetoxiacetofenona, EM (ISP) 397.3 (M+H) + .
Ejemplo 36 Butilamida del ácido l-ciclohexilmetil-5- (2 , 5-diflúor-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del titulo se obtuvo utilizando butilamina como R^ H, aminoetilciclohexano como R3- (CH2)m-NH2 y 2-bromo-2' , 5 ' -diflúoracetofenona, EM (ISP) 389.3 (M+H)+. E emplo 37 Butilamida del ácido l-ciclohexilmetil-5- ( 4-hidroxi-3~metoxi-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se obtuvo utilizando butilamina como R1R2NH, aminoetilciclohexano como R3- (CH2)m-NH2 y 2-bromo-3 'metoxi- ' -hidroxiacetofenona EM (ISP) 399.4 (M+H) +. Ejemplo 38 Butilamida del ácido l-ciclohexilmetil-5- (3-flúor-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se obtuvo utilizando butilamina como R^NH, aminoetilciclohexano como R3- (CH2)m-IlH2 y 2-bromo-3 ' -flúoracetofenona, EM (ISP) 371.3 (M+H)+. Ejemplo 39 Butilamida del ácido 5-benzo [1, 3] dioxol-5-il-l-ciclohexilmetil-2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se obtuvo utilizando butilamina como R1R2 H, aminoetilciclohexano como R3- (CH2)m-NH2 y 1- (1, 3-bentodioxol-5-il) -2-bromoetan-l-ona, EM (ISP) 397.3 (M+H) + . Ejemplo 40 Butilamida del ácido l-ciclohexilmetil-5- (2 , 5-dicloro-fenil) -2-metil~lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se obtuvo utilizando butilamina como R^NH, aminoetilciclohexano como R3- (CH2) m-NH2 y 2-bromo-2 ' , 5 ' -dicloroacetofenona EM (ISP) 421.2 ( +H)+. Ejemplo 41 Butilamida del ácido 5- (3 , 5-bis-triflúormetil-fenil) -1-ciclohexilmetil-2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se obtuvo utilizando butilamina como R1R2 H, aminoetilciclohexano como R3- (CH2) ra- H2 y 2-bromo-3 ', 5 ' -di (triflúormetil) acetofenona EM (ISP) 489.3 (M+H) + . Ejemplo 42 Ciclohexilamida del ácido 5- (3 , 5-bis-triflúormetil-fenil) -1-ciclohexilmetil-2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se obtuvo utilizando ciclohexilamina como R"LR2I\!H, aminoetilciclohexano como R3-(CH2)m-NH2 y 2-bromo-3 ', 5 ' -di (triflúormetil) acetofenona, EM (ISP) 515.3 (M+H)+. Ejemplo 43 Ciclohexilamida del ácido l-ciclohexilmetil-2-metil-5- (4-pirrolidin-l-il-fenil) -lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se obtuvo utilizando ciclohexilamina como R^NH, aminoetilciclohexano como R3- (CH2)m-NH2 Y EM (ISP) 448.4(M+H) +. Ejemplo 44 Butil-metil-amida del ácido l-ciclohexilmetil-5- (2 , 5-dimetoxi-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se obtuvo utilizando N-metilbutilamina como R^NH, aminoetilciclohexano como R3- (CH2)m- H2 y 2-bromo-2 ' , 5 ' -dimetoxiacetofenona, EM (ISP) 427.3 (M+H) +. Ejemplo 45 Sec-butilamida del ácido (R) -l-ciclohexilmetil-5- (2 , 5-dimetoxi-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico Quiral El compuesto del título se obtuvo utilizando (R) - (-) -2-aminobutano como R^NH, aminoetilciclohexano como R3- (CH2) m-NH2 y 2-bromo-2 ' , 5 ' -dimetoxiacetofenona, EM (ISP) 413 . 3 (M+H) + . Ejemplo 46 Ciclohexilamida del ácido 5- ( 3 , 5-bis-triflúormetil-fenil) -1-( 4-metoxi-bencil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico compuesto del título se obtuvo utilizando ciclohexilamina como R1R2NH, 4-metoxibencilamina como R3-(CH2)m-N¾ y 2-bromo-3 ' , 5'-di ( triflúormetil) acetofenona, EM (ISP) 539 . 5 (M+H) +. Ejemplo 47 Piperidin-l-ilamida del ácido l-ciclohexilmetil-5- ( 2 , 5-dimetoxi-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico compuesto del título se obtuvo utilizando aminopiperidina como R^NH, aminometilciclohexano como R3 (CH2 ) m-lSlH2 y 2-bromo-2 ' , 5 ' -dimetoxiacetofenona, EM (ISP) 440. (M+H)+. Ejemplo 48 Butilamida del ácido l-ciclohexilmetil-2-metil-5-piridin-2-il lH-pirro1-3-carboxí1ico El compuesto del título se obtuvo utilizando butilamina como R1R2NH, aminometilciclohexano como R3- (C¾)m~N¾ y 2- (bromoacetiDpiridina, EM (ISP) 354.3 (M+H) +. Ejemplo 49 Butilamida del ácido l-ciclohexilmetil-2- (2-cloro-fenil) -5-meti1-1H-imidazol-4-carboxí1ico Preparación del éster etílico del ácido 2~(2-cloro-fenil) -5-metil-lH~irnidazol-4-carboxílico: A una solución de 8.5 g de 2-oximinoacetoacetato de etilo en acetonitrilo (100 mi) se añadió 7.5 mi de 2-clorobencilamina. La mezcla de reacción se puso a reflujo durante 4 horas bajo atmósfera de argón. Después de este tiempo la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se trituró con acetato de etilo templado durante 10 minutos. Tras dejar enfriar a temperatura ambiente el sólido se filtró y secó al vacío proporcionando 11.3 g de un polvo blanco, EM (ISP) 265.1 (M+H)+. Preparación del ácido 2- (2-cloro-fenil) -5-metil-lH-imidazol-4-carboxílico : A 11.2 g de éster etílico del ácido 2- (2-cloro-fenil) -5-metil-lH-imidazol-4-carboxílico en 150 mi de etanol se añadió 80 mi de una solución NaOH 2N y la mezcla de reacción se agitó a 95°C durante 17 horas. Tras ese tiempo se eliminó el etanol al vacío y la solución acuosa restante se trató con una solución HC1 2N hasta obtener pH=3. El precipitado se filtró y secó bajo un gran vacío para proporcionar 9.0 g de un polvo amarillo pálido. Preparación de la piperidin-l-ilamida del ácido 2- (2-cloro-fenil) -5-metil-lH-imidazol-4-carboxílico A 1 g de ácido 2- (2-cloro-fenil) -5-metil-lH-imidazol-4-carboxílico en 10 mi de DM5 se añadió 1.36 g de TBTU y 3.6 mi de base de Hünigs y la mezcla de reacción se agitó durante 1 minuto. Entonces se añadieron 0.46 mi de 1-aminopiperidina y la mezcla de reacción se agitó durante 1.5 hora a temperatura ambiente. Después de este tiempo la mezcla de reacción se vertió en 200 mi de agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mi) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 100 mi) y salmuera (50 mi), se secaron (MgS04) y se concentraron al vacio proporcionando un aceite que cristalizó al reposar. El residuo se trituró con heptano, el sólido se filtró y se secó proporcionando 1.12 g del compuesto del título, EM (ISP) 319.0 ( +H) + . Preparación de la butilamida del ácido 1-ciclohexilmetil-2- (2-cloro-fenil) -5-metil-lH-imidazol-4-carboxílico . A una suspensión de 90 mg de piperidin-l-ilamida del ácido 2- (2-cloro-fenil) -5-metil-lH-imidazol-4-carboxílico en 4 mi de acetonxtrilo se añadió 35 mg de terc-butilato de potasio y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 minutos. Después de este tiempo, se añadieron 0.04 mi de (bromometil) ciclohexano y la mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 28 horas bajo atmósfera de argón. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó mediante una cromatografía en columna (Si02, Heptano/EtOAC : 1/1) para dar 64 mg del compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido, EM (ISP) 415.3 (M+H)+. Los Ejemplos 50-66 se sintetizaron de forma análoga al ejemplo 49, usando las conclusiones indicadas.
Ejemplo 50 Butilamida del ácido 1- (4-cloro-bencil) -2- (4-metoxi-fenil) -5-metil-lH-imidazol-4-carboxílico .
El compuesto del título se obtuvo utilizando 4-metoxi bencilamina como R-CH2-ISIH2, butilamina como R^NH y cloruro de 4-clorobencilo como R3- (CH2) m-Br, EM (ISP)412.3 (M+H)+. Ejemplo 51 Butilamida del ácido l-ciclohexilmetil-2- (4-metoxi-fenil) -5-metil-lH-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se obtuvo utilizando 4-metoxi bencilamina como R4-CH2- H2, butilamina como R1R2NH y (bromometil) -ciclohexano como R3- (CH2)m-Br, EM (ISP) 384,3 (M+H)+. Ejemplo 52 Butilamida del ácido l-ciclohexilmetil-2- (2-metoxi-fenil) -5-metil-lH-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se obtuvo utilizando 2-metoxi bencilamina como R4-CH2-NH2, butilamina como R^NH y (bromómetil) -ciclohexano como R3- (CH2)m-Br, EM (ISP) 384.3 (M+H)+. Ejemplo 53 Butilamida del ácido 1- (4-cloro-bencil) -2- (2-metoxi-fenil) -5-metil-lH-imidazol-4-carboxí1ico El compuesto del título se obtuvo utilizando 2-metoxi bencilamina como R4-CH2-NH2, butilamina como R1R2NH y cloruro de 4-clorobencilo como R3- (CH2)m-Br, EM (ISP) 412.3 (M+H)+. Ejemplo 54 Piperidin-l-ilamida del ácido l-ciclohexilmetil-2- (2-metoxi-fenil) -5-metil-lH-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se obtuvo utilizando 2-metoxi bencilamina como R4-CH2- H2/ 1-aminopiperidina como R^NH y (bromoetil) -ciclohexano como R3- (CH2)ra-Br, EM (ISP) 411.4 (M+H)+. Ejemplo 55 Butilamida del ácido l-ciclopropilmetil-2- (2-metoxi-fenil ) -5-metil-lH-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se obtuvo utilizando 2-metoxi bencilamina como R4-CH2-NH2í butilamina como R-^NH y ciclopropano de bromometilo como R3- (CH2)m-Br, EM (ISP) 342.2 (M+H) +. Ejemplo 56 Piperidin-l-ilamida del ácido 1- (3-cloro-bencil) -2- (2-metoxi-fenil) -5-metil-lH-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se obtuvo utilizando 2-metoxi bencilamina como R4-CH2-NH2, 1-aminopiperidina como R^NH y 3-clorobencilcloruro como R3- (CH2) m-Br, EM (ISP) 439.2 (M+H) + . Ejemplo 57 Piperidin-l-ilamida del ácido 1- (2-ciclohexil-etil) -2- (2-metoxi-fenil) -5-metil-lH-imidazol-4-carboxilico compuesto del título se obtuvo utilizando metoxi bencilamina como R4-CH2-MH2/ 1-aminopiperidina como R1R2NH y (bromometil) ciclohexano como R3- (CH2)m-Br, EM (ISP) 425.3 (M+H)+. Ejemplo 58 Butilamida del ácido 1- (2-ciclohexil-etil) -2- (2-metoxi-fenil) -5-metil-1H-imidazol-4-carboxí1ico El compuesto del título se obtuvo utilizando 2 metoxi bencilamina como R-CH2- H2, butilamina como R1R2NH (bromoetil) ciclohexano como R3- (CH2)m-Br, EM (ISP) 398.3 (M+H) +.
Ejemplo 59 Butilamida del ácido 2- (2-cloro-fenil) -l-ciclohexilmetil-5-metil-lH-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se obtuvo utilizando 2-cloro bencilamina como R4-CH2-NH2, butilamina como R1R2NH y (bromometil ) ciclohexano como R3- (CH2)m-Br, EM (ISP) 388.2 (M+H)+. Ejemplo 60 Butilamida del ácido 2- (2-cloro-fenil) -l-ciclopropilmetil-5-metil-lH-imidazol-4-carboxílico El compuesto aei tituio se oocuvo utilizando 2-cloro bencilamina como R-CH2-NH2, butilamina como R1R2 H y bromometil ciclopropano como R3- (CH2)m-Br, EM (ISP) 346.1 (M+H) + . Ejemplo 61 Piperidin-l-ilamida del ácido 2- (2-cloro-fenil) -1-ciclopropilmetil-5-metil-lH-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se obtuvo utilizando 2-cloro bencilamina como R4-CH2-NH2 1-aminopiperidina como R^NH y bromometil ciclopropano como R3- (CH2) m-Br, EM (ISP) 373.2 (M+H)+. Ejemplo 62 Piperidin-l-ilamida del ácido 2- (2-cloro-fenil) -1-ciclohexilmetil-5-metil-lH-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se obtuvo utilizando 2-cloro bencilamina como R-CH2-NH2, 1-aminopiperidina como R1R2ISIH y (bromometil) ciclo exano como R3- (CH2)m-Br, EM (ISP) 415.3 (M+H) +. Ej emplo 63 Piperídin-l-ilamida del ácido 2- (2-cloro-fenil) -1- (2-ciclo exil-etil) -5-metil-lH-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se obtuvo utilizando 2-cloro bencilamina como R4-CH2-MH2, 1-aminopiperidina como R^NH y (bromoetil) ciclohexano como R3- (CH2)m-Br, E (ISP) 429.4 (M+H) + . Ejemplo 64 Piperidin-l-ilamida del ácido 1- (2-cloro-bencil) -2- (2-cloro-fenil) -5-metil-lH-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se obtuvo utilizando 2-cloro bencilamina como R4-CH2-NH2, 1-aminopiperidina como R1R2NH y 2-clorobencilbromuro como R3- (CH2) m-Br, EM (ISP) 443.3 (M+H)+. Ejemplo 65 Piperidin-l-ilamida del ácido 2- (2-cioro-fenil) -1- (2 , 4-dicloro-bencil ) -5-metil-lH-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se obtuvo utilizando 2-cloro bencilamina como R4-CH2-N¾, 1-aminopiperidina como R1R2MH y 2, -diclorobencilcloruro como R3- (CH2)m-Br, EM (ISP) 477.2 (M+H) + . Ejemplo 66 Butilamida del ácido 2- (2-cloro-fenil) -1- (2-ciclohexil-etil) -5-metil-lH-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se obtuvo utilizando 2-cloro bencilamina como R4-CH2-NH2, butilamina como R1R2NH y (bromoetil)ciclohexano como R3- (C¾)m-Br, EM (ISP) 402.4(M+H) + . Ejemplo 67 Ciclohexilamida del ácido l-bencil-5- (3 , 5-bis-triflúormetil-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó en analogía al Ejemplo 1, usando ciclohexilamina como R1R2 H, bencilamina como R3- (CH2)m- H2 y l-(3,5-bis-triflúormetil-fenil)-2-bromo-etanona, EM (ISP) 509.4 (M+H)+. Ejemplo 68 (3-hidroxi-propil) -amida del ácido l-ciclohexilmetil-5- (2 , 5-dimetoxi-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico Preparación del éster metílico del ácido 2- [2- (2 ,5-dimetoxi-fenil) -2-oxo-etil] -3-oxo-butírico : A una solución de 3 g del éster metílico del ácido 3-oxo-butírico en THF (60 mi) y 5.2 mi de una solución de metóxido sódico (5.4 M en metanol) se añadió durante 15 minutos una solución de 7 g de 2-bromo-l- (2 , 5-dimetoxi-fenil) etanona en 30 mi de THF. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, tiempo durante el cual sucedió una precipitación. La mezcla de reacción se diluyó después en dietil éter y se lavó varias veces con agua. La fase orgánica se secó con sulfato sódico y se concentró al vacío. El residuo se trituró con isopropil éter y se filtró para dar 6.3 g del compuesto del título. E (ISP) 295.1 (M+H) + . Preparación del éster metílico del ácido 1-ciclohexilmetil-5- (2 , 5-dimetoxi-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico . A una solución de 2 g del éster metílico del ácido 2- [2- (2 , 5-dimetoxi-fenil) -2-oxo-etil] -3-oxo-butírico en metanol se añadieron 0.88 mi de ciclohexanometilamina y 40 mg de ácido p-tolueno sulfónico. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 días. Después, la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente antes de concentrar al vacío y purificar mediante una cromatografía en columna para dar 2.3 g de compuesto del título; EM (ISP) 372.2 (M+H)+. Preparación de ácido l-ciclohexilmetil-5- (2 , 5-dimetoxi-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico . A una solución de 2.3 g de éster metílico del ácido l-ciclohexilmetil-5- (2, 5-dimetoxi-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico en dioxano (50 mi) y agua (50 mi) se añadieron 18.8 mi de una solución de hidróxido sódico 1N. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 horas. Después de este tiempo la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente antes de ser neutralizada con 18.8 mi de una solución 1N de ácido clorhídrico. El dioxano se destiló y el precipitado después se filtró y lavó con agua para dar 2.1 g del compuesto del título; EM (ISP) 356.3 (M-H) . Preparación de la (3-hidroxi-propil) amida del ácido l-ciclohexilmetil-5- (2 , 5-dimetoxi-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico . La reacción de acoplamiento entre el ácido 1-ciclohexilmetil-5- (2, 5-dimetoxi-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico y el 3-amino-propan-l-ol fue similar a la reacción ejemplificada en la síntesis del Ejemplo 49 para dar la (3-hidroxi-propil) -amida del ácido l-ciclohexilmetil-5 dimetoxi-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico; EM 415.3 (M+H)+. Ejemplo 69 Ciclopropilmetil-amida del ácido l-ciclohexilmetil-5 dimetoxi-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como compuesto de fórmula R, 2-bromo-l- (2 , 5-dimetoxifenil ) -etanona como compuesto de fórmula 5, c-ciclohexil-metilamina como R3- (CH2)m- H2 y c-ciclopropil-metilamina como R1R2 H, EM (ISP) 411.4 (M+H)+. Ejemplo 70 Morfolin-4-ilamida del ácido l-ciclohexilmetil-5- (2 , 5-dimetoxi-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como compuesto de fórmula R, 2-bromo-l- (2 , 5-dimetoxifenil) -etanona como compuesto de fórmula 5, c-ciclohexil-metilamina como R3- (CH2)m- H2 Y morfolin-4-ilamina como R1R2NH, EM (ISP) 442.4 (M+H) + . Ejemplo 71 (Furan-2-ilmetil) -amida del ácido l-ciclohexilmetil-5- (2 , 5-dimetoxi-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como compuesto de fórmula R, 2-bromo-l- (2 , 5-dimetoxi-fenil) etanona como compuesto de fórmula 5, c-ciclohexil-metilamina como R3- (CH2)m-NH2 y furan-2-il-metilamina como R1R2 H, EM (ISP) 437.4 (M+H)+. Ejemplo 72 (3-Metil-tiofen-2-ilmetil ) -amida del ácido 1-ciclohexilmetil-5- (2 , 5-dimetoxi-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como compuesto de fórmula R, 2-Bromo-l- (2 , 5-dimetoxi-fenil) -etanona como compuesto - de fórmula S, c-ciclohexil-metilamina como R3- (CH2) m-NH2 y C- (3-Metil-tiofen-2-il) -metilamina como R^NH, EM (ISP) 467.3 (M+H) + . Ejemplo 73 (l-Etil-pirrolidin-2-ilmetil) -amida del ácido 1-ciclohexilmetil-5- (2, 5-dimetoxi-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como compuesto de fórmula R, 2-bromo-l- (2 , 5-dimetoxi-fenil) -etanona como compuesto de fórmula S, c-ciclohexil-metilamina como R3- (CH2)m-NH2 y C- (l-etil-pirrolidin-2-il) -metilamina como R1R2NH, EM (ISP) 468.2 (M+H) + . Ejemplo 74 (3 , 3 , 3-Triflúor-propil) -amida del ácido l-ciclohexilmetil-5- (2 , 5-dimetoxi-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como compuesto de fórmula R, 2-bromo-l- (2 , 5-dimetoxi-fenil) -etanona como compuesto de fórmula S, c-ciclohexil-metilamina como R3- (CH2)m-NH2 y 3 , 3 , 3-triflúor-propilamina como R1R2NH, EM (ISP) 453.1 (M+H)+ . Ejemplo 75 Sec-butilamida del ácido (S) -l-ciclohexilmetil-5- (2 , 5-dimetoxi-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como compuesto de fórmula R, 2-bromo-l- (2 , 5-dimetoxi-fenil) -etanona como compuesto de fórmula .5, c-ciclohexil-metilamina como R3- (CH2) m- ¾ y (S) -sec-butilamina como R1R2NH, EM (ISP) 413.3 (M+H)+.
Ejemplo 76 Butilamida del ácido 2- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -1-ciclohexilmetil-5-metil-lH-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 49, usando 2-metoxi-5-cloro bencila ina como R4-CH2- H2, butilamina como R^NH y (bromometil) ciclo exano como R3- (CH2)m-Br, EM (ISP) 418.2 (M+H) + . Ejemplo 77 Butilamida del ácido 2- ( 5-cloro-2-metoxi-fenil) -1- (2-ciclohexil-etil) -5-metil-lH-imidazol-4-carboxílico El compuesto del toitulo "se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 49, usando 2-metoxi-5-cloro bencilamina como R-CH2-NH2/ butilamina como R1R2NH y (bromoetil) ciclohexano como R3- (CH2)m-Br, EM (ISP) 432.3 (M+H) + . Ejemplo 78 Ciclohexilamida del ácido 2- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -1- (2-ciclohexil-etil) -5-metil-lH-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 49, usando 2-metoxi-5-cloro bencilamina como R-CH2-NH2/ ciclohexilamina como R^NH y (bromoetil) ciclohexano como R3- (CH2)m-Br, EM (ISP) 472.3 (M+H)+. Ejemplo 79 Ciclohexilamida del ácido l-ciclohexilmetil-2- (2-metoxi-fenil) -5-metil-lH-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 49, usando 2-metoxi-5-cloro bencilamina como R-CH2-NH2/ ciclohexilamina como R^NH y (bromometil) ciclohexano como R3- (CH2)m-Br, EM (ISP) 410.5 (M+H)+.
Ejemplo 80 Ciclohexilamida del ácido 1- (2-ciclohexil~etil) -2- (2-metoxi-fenil) -5-metil-lH-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 49, usando 2-metoxi bencilamina como R-C¾-N¾, ciclohexilamina como R^NH y (bromoetil) ciclohexano como R3- (CH2)m-Br, EM (ISP) 424.5 (M+H) +. Ejemplo 81 Ciclohexilamida del ácido 1- (4-metoxi-bencil ) -2- (2-metoxi-fenil) -5-metil-lH-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 49, usando 2-metoxi-bencilamina como R4-C¾- H2, ciclohexilamina como R1R2NH y 4-metoxi-bencilcloruro como R3- (CH2)m-Br, EM (ISP) 434.5 (M+H) +.
Ejemplo 82 Piperidin-l-ilamida del ácido l-ciclohexilmetil-5-metil-2- (4-triflúormetoxi-fenil) -lH-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 49, usando 4-triflúormetoxi-bencilamina como R4-CH2-NH2, 1-piperidinamina como R^NH y (bromometil) ciclo exano como R3- (CH2)m-Br, EM (ISP) 465.4 ( +H) +. Ejemplo 83 Piperidin-l-ilamida del ácido 1- (2-ciclohexil-etil) -5-metil-2-(4-triflúormetoxi-fenil) -lH-imidazol-4-carboxílico El compuesto aei titulo se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 49, usando 4-triflúormetoxi-bencilamina como R4-CH2- H2, 1-piperidinamina como R1R2 H y (bromoetil) ciclohexano como R3- (CH2)m-Br, EM (ISP) 479.5 (M+H)+.
Ejemplo 84 Ciclohexilamida del ácido 1- (2-metoxi-bencil) -2- (2-metoxi-fenil) -5-metil-lH-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 49, usando 2-metoxi-bencilamina como R-C¾-N¾, ciclo exilamina como ?½.2?? y 2-metoxi-bencilcloruro como R3- (CH2)m-Br, KM (ISP) 434.5 (M+H) + . Ejemplo 85 Ciclohexilamida del ácido 1- (3-metoxi-bencil) -2- (2-metoxi-fenil) -5-metil-lH-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de análoga al Ejemplo 49, usando 2-metoxi-bencilamina como R4 N¾/ ciclohexilamina como R1R2 H y 3-metoxi-bencilcloruro R3- (CH2)m-Br, EM (ISP) 434.4 (M+H) + .
Ejemplo 86 Ciclohexilamida del ácido l-ciclohexilmetil-5- (4-imidazol-l-il-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 1, usando ciclo exilamina como R^NH, c-ciclohexil-metilamina como R3- (C¾)m-N¾ y 2-bromo-l- (4-imidazol-l-il-fenil) -etanona [110668-69-4], EM (ISP) 445.3 ( +H) +. Ejemplo 87 Ciclohexilamida del ácido 5- (4-cloro-2-flúor-5-metil-fenil) -1-ciclohexilmetil-2-metil-lH-pirrol-3~carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 1, usando ciclohexilamina como R1R2NH, c-ciclohexil-metilamina como R3- (CH2)m-NH2 y 2-bromo-l- (5-cloro-2-flúor-4-metil-fenil) -etanona [338982-26-6], EM (ISP) 445.3 (M+H) + . Ejemplo 88 Ciclohexilamida del ácido l-ciclohexilmetil-5- (2-etil-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-cart)Oxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 1, usando ciclohexilamina como R^NH, c-ciclohexil-metilamina como R3- (CH2)m-MH2 y 2-bromo-l- (2-etil-fenil) -etanona (disponible a partir de 1- (2-etil-fenil) -etanona [2142-64-5] siguiendo el procedimiento descrito por D.W. Robertson et. Al, J. Med. Chem, 29, 1986, 1577-1586); EM (ISP) 407.4 (M+H)+. Ejemplo 89 Ciclohexilamida del ácido 5- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -1-ciclohexilmetil-2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 1, usando ciclohexilamina como R^R^NH, creíelohexil-metilamina como R3- (CH2) m-NH2 Y 2-Bromo-l- (5-cloro-2-metoxi-fenil)-etanona, EM (ISP) 443.2 ( +H)+. Ejemplo 90 Ciclohexilamida del ácido l-ciclohexilmetil-5- (5-flúor-2-metoxi-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 1, usando ciclohexilamina como R1R21SIH, c-ciclohexil-metilamina como R3- (CH2)m~NH2 Y 2-Bromo-l- (5-flúor-2-metoxi-fenil) -etanona, EM (ISP) 427.2 (M+H)+. Ejemplo 91 Ciclohexilamida del ácido 5- (5-cloro-2-metoxi-4-metil-fenil) -l-ciclohexilmetil-2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del titulo se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 1, usando ciclohexilamina como R1R2]IH, c-ciclohexil-metilamina como R3-.(CH2)m-NH2 y 2-bromo-l- (5-cloro-2-metoxi-4-metil-fenil) -etanona (disponible a partir de l-(5-cloro-2-metoxi-4-irietil-fenil) etanona [28478-40-2] siguiendo el procedimiento descrito por D.W. Robertson et. Al, J. Med. C em, 29, 1986, 1577-1586); EM (ISP) 457.3 (M+H)+. E emplo 92 Cielohexilamida del ácido 5- (3-bromo-4-dimetilamino-fenil) -1-ciclohexilmetil-2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 1, usando ciclohexilamina como R^EH, c-ciclohexil-metilamina como R3- (CH2)m-NH2 y 2-bromo-l- (3-bromo-4-dimetilamino-fenil) -etanona (disponible a partir de l-(3-bromo-4-dimetilamino-fenil) -etanona [142500-11-6] siguiendo el procedimiento descrito por D.W. Robertson et. Al, J. Med. Chern, 29, 1986, 1577-1586); EM (ISP) 500.3 (M+H)+. Ejemplo 93 Ciclohexilamida del ácido l-ciclohexilmetil-5- (4-hidroxi-2-metil-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 1, usando ciclohexilamina como R1R¾H, creíelohexi1-metilamina como R3- (CH2) m-NH2 y 2-bromo-l- (4-hidroxi-2-metil-fenil) -etanona [41877-16-1], EM (ISP) 409.5 (M+H) + . Ejemplo 94 Ciclohexilamida del ácido l-ciclohexilmetil-5- (2-flúor-4-metoxi-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 1, usando ciclohexilamina como R^NH, c-ciclohexil-metilamina como R3- (CH2)m- H2 y 2-Bromo-l- (2-flúor-4-metoxi-fenil) -etanona [157014-35-2], EM (ISP) 427.5 (M+H)+. Ejemplo 95 Ciclohexilamida del ácido 5- (3-bromo-fenil) -1-ciclohexilmetil-2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 1, usando ciclohexilamina como R^ H, c-ciclohexil-metilamina como R3- (CH2)m-NH2 Y 2-bromo-l- (3-bromo-fenil) -etanona, EM (ISP) 457.4 (M+H)+. Ejemplo 96 Piperidin-l-ilamida del ácido l-ciclohexilmetil-5- (2 , 5-dimetoxi-fenil) -2-propil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster etílico del ácido 3-oxo-hexanoico como compuesto de fórmula R, 2-bromo-l- (2 , 5-dimetoxi-fenil) -etanona como compuesto de fórmula 5, c-ciclohexil-metilamina como R3- (CH2)m-NH2 y 1-piperidinamina como R1R2NH, EM (ISP) 468.4 (M+H) + .
Ejemplo 97 Piperidin-l-ilamida del ácido l-ciclohexilmetil-5- (2, 5-dimetoxi-fenil) -2-etil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo-pentanoico como compuesto de fórmula R, 2-bromo-l- (2 , 5-dimetoxi-fenil) -etanona como compuesto de fórmula 5, c-ciclohexil-metilamina como R3- (C¾) m-NH2 Y 1-piperidinamina como R^ISIH, EM (ISP) 454.6 (M+H) + . Ejemplo 98 Ciclopropilamida del ácido 1- (2-ciclohexil-etil) -5-metil-2- (4-triflúormetoxi-fenil) -lH-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 49, usando 4-triflúormetoxi-bencilamina como R-CH2-NH2, ciclopropilamina como R1R2MH y (bromoetil) ciclo exano como R3- (CH2)m-Br, EM (ISP) 436.3 (M+H) +.
Ejemplo 99 Cielohexilamida del ácido l-ciclohexilmetil-5-metil-2- (4-triflúormetoxi-fenil) -lH-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 49, usando 4-triflúormetoxi-bencilamina como R-CH2-NH2/ ciclohexilamina como R2R2NH y (bromometil) ciclohexano como R3- (CH2)m-Br, EM (ISP) 464.2 (M+H)+. Ejemplo 100 (Piperidin-4-ilmetil) -amida del ácido l-ciclohexilmetil-5-(2 , 5-dimetoxi-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico, sal del ácido triflúor-acético Preparación de terc-butil áster del ácido 4-({[l ciclohexilmetil-5- (2, 5-dimetoxi-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carbonil] -amino}-metil) - piperidin-l-carboxílico . Terc-butil áster del ácido 4- ( { [l-ciclohexilmetil-5 (2 , 5-dimetoxi-fenil ) -2-metil-lH-pirrol-3-carbonil]-amino}-metil) -piperidin-l-carboxílico se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como compuesto de fórmula R, 2-bromo-l- (2 , 5-dimetoxi-fenil) -etanona como compuesto de fórmula 5, c-ciclohexil-metilamina como R3- (C¾) m-NH2 y terc-butil éster del ácido 4-aminometil-piperidin-l-carboxílico como R1R2NH, EM (ISP) 554.5 (M+H) + . Preparación de (piperidin-4-ilmetil) -amida del ácido l-ciclohexilmetil-5- (2, 5-dimetoxi-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico, sal del ácido triflúor-acético A 147 mg de terc-butil éster del ácido 4-({[l-ciclohexilmetil-5- (2, 5-dimetoxi-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carbonil] -amino}-metil) -piperidin-l-carboxílico en diclorometano (2 mi) , se añadió ácido triflúoracético (2 mi) y la mezcla de reacción se agitó durante 45 minutos a temperatura ambiente. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se concentró al vacío proporcionando el compuesto del título; EM(ISP) 454.3 (M+H)+. Ejemplo 101 (2-metoxi-etil) -amida del ácido l-ciclohexilmetil-5- (2 , 5-dimetoxi-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como compuesto de fórmula R, 2-bromo-l- (2 , 5-dimetoxi-fenil) -etanona como compuesto de fórmula S, c-ciclohexil-metilamina como R3- (CH2)m-IIH2 y 2-metoxi-etilamina como R1R2NH, EM (ISP) 415.2 (M+H)+. Ejemplo 102 Ciclohexilamida del ácido 2- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -1-ciclohexilmetil-5~metil-lH-imidazol-4-carboxílico compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 49, usando 5-cloro-2-metoxi-bencilamina como R4-CH2- H2, ciclohexilamina como R^ H y (bromometil) -ciclohexano como R3- (CH2)m-Br, EM (ISP) 445.5 (M+H) +. Ejemplo 103 Piperidin-l-ilamida del ácido 2- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -1-ciclohexilmetil-5-metil-lH-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 49, usando 5-cloro-2-metoxi-bencilamina como R4-CH2- H2, 2-aminopiperidina como RXR2NH y (bromometil) ciclohexano como R3- (CH2)m-Br, E (ISP) 445.3 (M+H)+. Ejemplo 104 Ciclopropilamida del ácido l-ciclohexilmetil-5-metil-2- (4-triflúormetoxi-fenil) -lH-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 49, usando 4-triflúormetoxi-bencilamina como R4-CH2- H2, ciclopropilamina como R1R2NH y (bromometil) ciclohexano como R3- (CH2)m-Br, EM (ISP) 422.2 (M+H)+. Ejemplo 105 Ciclopentilamida del ácido l-ciclohexilmetil-5-metil-2- (4-triflúormetoxi-fenil) -lH-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 49, usando 4-triflúormetoxi-bencilamina como R4-CH2- H2, ciclopentilamina como R-^NH y (bromometil) ciclohexano como R3- (CH2)m-Br, EM (ISP) 450.2 (M+H) +. Ejemplo 106 Piperidin-l-ilamida del ácido 2- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -1- (2-ciclohexil-etil) -5-metil-lH-imidazol-4-carboxxlico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 49, usando 5-cloro-2-metoxi-bencilamina como R-CH2-NH2, 1-piperidinamina como R1R2NH y (bromoetil) ciclohexano como R3- (CH2) m-Br, EM (ISP) 459.3 (M+H) + . Ejemplo 107 Ciclopentilamida del ácido 2- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -1-ciclohexilmetil-5-metil-lH-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 49, usando 5-cloro-2-metoxi-bencilamina como R-CH2~NH2í ciclopentilamina como R^NH .(bromometil) ciclohexano como R3- (CH2)m-Br, EM (ISP) 430.2 (M+H)+. Ejemplo 108 Ciclopentilamida del ácido 2- (5-Cloro-2-metoxi-fenil) -1-ciclohexil-etil) -5-metil-lH-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 49, usando 5-cloro-2-metoxi-bencilamina como R-CH2-MH2, ciclopentilamina como R1R21\IH y (bromoetil) ciclohexano como R3- (CH2) m-Br, EM (ISP) 444.2 (M+H) + . Ejemplo 109 Pirimidin-2-ilamida del ácido l-ciclohexilmetil-5- (2 , 5-dimetoxi-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 1, usando pirimidin-2-ilamina como R1R21SIH, c-ciclohexil-metilamina como R3- {CH2) m-NH2 Y pirimidin-2-ilamina, EM (ISP) 435.3 (M+H)+. Ejemplo 110 (2-Hidroxi-etil) -amida del ácido l-ciclohexilmetil-5- (2, 5-dimetoxi-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxilico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como compuesto de fórmula R, 2-bromo-l- (2 , 5-dimetoxi-fenil) -etanona como compuesto de fórmula S, c-ciclohexil-metilamina como R3- (C¾) m-NH2 Y 2-amino-etanol como R^NH, EM (ISP) 401.3 (M+H)+. Ejemplo 111 (5-ciclopropil-lH-pirazol-3-ilmetil) -amida del ácido 1-ciclohexilmetil-5- (2, 5-dimetoxi-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando áster metílico del ácido 3-oxo-butírico como compuesto de fórmula R, 2-bromo-l- (2 , 5-dimetoxi-fenil) -etanona como compuesto de fórmula S, c-ciclohexil-metilamina como R3- (CH2)m-NH2 y C- (5-Ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-metilamina como R1R2NH, EM (ISP) 477.5 (M+H) +. Ejemplo 112 (2-Morfolin-4-il-etil) -amida del ácido l-ciclohexilmetil-5- (2 , 5-dimetoxi-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como compuesto de fórmula R, 2-bromo-l- (2 , 5-dimetoxi-fenil) -etanona como compuesto de fórmula S, c-ciclohexil-metilamina como R3- (CH2)m- H2 y 2-morfolin-4-il-etilamina como R1R2NH, EM (ISP) 470.3 (M+H) + . Ejemplo 113 Piperidin-l-ilamida del ácido 5- (3 , 5-bis-triflúormetil-fenil) -l-ciclohexilmetil-2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como compuesto de fórmula R, l-(3,5-Bis-triflúormetil-fenil) -2-bromo-etanona como compuesto de fórmula S, c-ciclohexilmetilamina como R3- (CH2)m-NH2 y 1-piperidinamina como R^NH, EM (ISP) 516.3 (M+H) + . Ejemplo 114 Butilamida del ácido l-ciclohexilmetil-5-metil-2- (4-triflúormetoxi-fenil) -lH-imidazol-4-carboxílico El compuesto del Stítulo se"sintetizó de forma análoga al Ejemplo 49, usando 4-triflúormetoxi-bencilamina como R4-CH2-NH2/ n-butilamina como R1R21S!H y (bromometil) ciclohexano como R3- (CH2)m-Br, EM (ISP) 438.3 (M+H) +. Ejemplo 115 Butilamida del ácido 1- (2-ciclohexil-etil) -5-metil-2- (4-triflúormetoxi-fenil) -lH-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 49, usando 4-triflúormetoxi-bencilamina como R4-CH2-NH2, n-butilamina como R1R2 H y (bromoetil) ciclohexano como R3- (CH2)m-Br, EM (ISP) 452.2 (M+H) +. Ejemplo 116 Piperidin-l-ilamida del ácido 1- (3-metoxi-bencil) -2- (2-metoxi-fenil ) -5-metil-lH-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 49, usando 2-metoxi-bencilamina como R-CH2-NH2, 1-piperidinamina como R-^NH y 3-metoxi-bencilbromuro como R3- (CH2)m-Br, EM (ISP) 435.3 (M+H) + . Ejemplo 117 Ciclopropilamida del ácido 2- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -1-ciclohexilmetil-5-metil-lH-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 49, usando 5-cloro-2-metoxi-bencilamina como R -CH2- H2, ciclopropilamina como R^ H y (bromometil) ciclohexano como R3- (CH2)m-Br, EM ( ISP ) 402.3 (M+H) + . Ejemplo 118 Ciclopropilamida del ácido 2- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -1- (2-cic1ohexi1-eti1 ) -5-meti1-1H-imidazo1-4-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 49, usando 5-cloro-2-metoxi-bencilamina como R -CH2- H2, ciclopropilamina como R^NH y (bromoetil) ciclo exano como R3- (CH2)m-Br, EM ( ISP) 416.2 (M+H)+. Ejemplo 119 Ciclohexilamida del ácido l-ciclopropilmetil-2- (2-metoxi-fenil) -5-metil-lH-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 49, usando 2-metoxi-bencilamina como R4-CH2-NH2, ciclohexilamina como R1R2NH y (bromometil) ciclopropano como R3- (CH2)m-Br, EM (ISP) 368.2 (M+H) +. Ejemplo 120 Ciclohexilamida del ácido l-ciclohexilmetil-5- (3 , 5-dicloro-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 1, usando ciclohexilamina como R1R2 H, c-ciclohexil-metilamina como R3- (C¾)m-NH2 Y 2-bromo-l- (3 , 5-dicloro-fenil) -etanona, EM (ISP) 447.2 (M+H)+. Ejemplo 121 Ciclohexilamida del ácido l-ciclohexilmetil-5- (3 , 5-diflúor-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 1, usando cielohexilamina como R^R^NH, c-ciclohexil-metilamina como R3- (C¾)m-NH2 y 2-bromo-l- (3 , 5-diflúor-fenil) -etanona, EM (ISP) 415.2 (M+H)+. Ejemplo 122 Ciclonexilamida del ácido 5- (5-bromo-2-metoxi-fenil) -1-ciclohexilmetil-2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 1, usando ciclohexilamina como R1R2 H, c-ciclohexil-metilamina como R3- (CH2)m-NH2 y 2-bromo-l- (2-metoxi-5-bromo-fenil) -etanona, EM (ISP) 487.4 (M+H)+. Ejemplo 123 Ciclonexilamida de la piperidin-l-ilamida del ácido l-(2-ciclopropil-etil) -2- (2-metoxi-fenil) -5-metil-lH-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 49 , usando 2-metoxi-bencilamina como R4-CH2-N¾, 1-piperidinamina como R^NH y (bromoetil) ciclopropano como R3-(CH2)m-Br, EM (ISP) 383 .3 (M+H) +. Ejemplo 124 Piperidin-l-ilamida del ácido l-ciclohexilmetil-5-metil-2- ( 4-triflúormetil-fenil) -lH-imidazol-4-carboxílico El compuesto del titulo se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 49 usando 4-triflúormetil bencilamina como R4-CH2-NH2, 1-piperidinamina como R1R2NH y (bromometil) ciclohexano como R3- (Cí^ J m-Br, EM (ISP) 449 . 3 (M+H) +.
Ejemplo 125 Piperidin-l~ilamida del ácido 1- (2-ciclopropil-etil) -5-metil-2- ( 4-triflúormetoxi-fenil) -lH-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 49, usando 4-triflúormetoxi-bencilamina como -CH2-NH2, 1-piperidinamina como R^ H y (bromoetil) ciclopropano como R3- (CH2)m-Br, EM (ISP) 437.2 (M+H) +. Ejemplo 126 Piperidin-l-ilamida del ácido l-ciclohexilmetil~5-metil-2-p-tolil-lH-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 49, usando 4-metil-bencilamina como R4-C¾-NH2/ 1-piperidinamina como R1R2NH y (bromometil) ciclohexano como R3- (CH2)in-Br/ EM (ISP) 395.3 (M+H) +. Ejemplo 127 Piperidin-l-ilamida del ácido 1- (2-ciclohexil-etil) -5-metil-2-p-tolil-lH-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 49, usando 4-metil-bencilamina como R4-CH2- H2, 1-piperidinamina como R1R2NH y (bromoetil) ciclohexano como R3- (CH2) m-Br, EM (ISP) 409.4 (M+H) +. Ejemplo 128 Ciclohexilamida del ácido l-ciclohexilmetil-2- (5-flúor-2-metil-fenil) -5-metil-lH-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 49, usando 5-flúor-2-metil-bencilamina como R4-CH2-N¾, ciclohexilamina como R1R2NH y (bromometil) ciclohexano como R3- (CH2)m-Br, EM (ISP) 412.3 (M+H) +. Ejemplo 129 Piperidin-l-ilamida del ácido 2- (3 , 5-bis-triflúormetil-fenil) -l-ciclohexilmetil-5-metil-lH-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 49 usando 3 , 5-bis-triflúormetil-bencilamina como R4-C¾-NH2, 1-piperidinamina como ^NH y (bromometil) ciclohexano como R3- (CH2)m-Br, E (ISP) 517.3 (M+H) +. Ejemplo 130 Piperidin-l-ilamida del ácido l-ciclohexilmetil-5-metil-2- (3-triflúormetil-fenil) -lH-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 49 usando 3-triflúormetil bencilamina como R-CH2-NH2, 1-piperidinamina como R^NH y (bromometil) ciclohexano como R3- (CH2)m-Br, EM (ISP) 449.2 (M+H) +. Ejemplo 131 Cielohexilamida del ácido 5- (3-bromo-2-hidroxi-5-metoxi-fenil) -l-ciclohexilmetil-2-metil~lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 1, usando ciclohexilamina como R^NH, c-ciclohexil-metilamina como R3- (CH2)m-NH2 y 2-bromo-l- (3-bromo-2-hidroxi-5-metoxi-fenil) -etanona, (disponible a partir de 1-(3-bromo-2-hidroxi-5-metoxi-fenil) -etanona [37113-61-4] siguiendo el procedimiento descrito por D.W. Robert-son et. al, J. Med. Chem, 29, 1986, 1577-1586); E (ISP) 505.2 (M+H)+. Ejemplo 132 Ciclohexilamida del ácido l-ciclohexilmetil-5-metil-2-p-tolil-lH-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 49, usando 4-metil-bencilamina como R-C¾- ¾, ciclohexilamina como R1R2NH y (bromometil) ciclohexano como R3- (CH2)m-Br, EM (ISP) 394.2 (M+H) + .
Ejemplo 133 Butilamida del ácido l-ciclohexilmetil-5-metil-2-p-tolil-lH-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 49, usando 4-metil-bencilamina como R-C¾-NH2, butilamina como R^NH y (bromometil) ciclohexano como R3- (CH2)m-Br, EM (ISP) 368.2 (M+H)+. Ejemplo 134 Butilamida del ácido 1- (2-ciclohexil-etil) -5-metil-2-p-tolil-lH-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 49, usando 4-metil-bencilamina como R-CH2-NH2/ butilamina como R^NH y (bromoetil) ciolohexano como R3- (C¾)m-Br, EM (ISP) 382.3 (M+H) + . Ejemplo 135 (3 , 3 , 3-triflúor-propil) -amida del ácido 5- (3 , 5-diflúor-fenil) -2-metil-l-fenetil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como compuesto de fórmula R, 2-bromo-l- (3 , 5-diflúor-fenil) -etanona como compuesto de fórmula S, fenetilamina como R3- (CH2)m-NH2 Y 3,3,3-triflúor-N-propilamina como R1R2NH, EM (ISP) 437.2 (M+H)+. Ejemplo 136 Piperidin-l-ilamida del ácido l-ciclo exilmetil-2- (5-flúor-2-metil-fenil) -5-metil-lH-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 49, usando 5-flúor-2-metil-bencilamina como R4-CH2~Mí2, 1-piperidinamina como R^NH y (bromometil) ciclohexano como R3- (CH2)m-Br, EM (ISP) 413.4 (M+H) +.
Ejemplo 137 Piperidin-1-ilamida del ácido 1- ( 2-ciclohexil-etil) -2 - ( 5-flúor-2-metil-fenil) -5-metil-lH-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 49 , usando 5-flúor-2-metil-bencilamina como R4-CH2-NH , 1-piperidinamina como R1R23síH y (bromoetil)ciclohexano como R3- (CH2)m-Br, EM (ISP) 427 . 3 (M+H)+. Ejemplo 138 Piperidin-1-ilamida del ácido (RAC ) 2 - ( 5-cloro-2-metoxi-fenil)-l- ( 3-metoxi-ciclohexilmetil) -5~metil-lH-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 49 , usando 5-cloro-2-metoxi-bencilamina como R4-CH2-NH2 , 1-piperidinamina como R1R2MH y l-bromometil-3 -metoxi-ciclohexano como R3- (CH2)m-Br, EM (ISP) 475.2 (M+H) +. Ejemplo 139 Piperidin-l-ilamida del ácido (RAC) l-(3-metoxi-ciclohexilmetil) -2- (2-metoxi-fenil) -5-metil~lH-imidazol-4-carboxilico El compuesto aex uicuio se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 49, usando 2-metoxi-bencilamina como R4-CH2-N¾ 1-piperidinamina como R^NH y l-bromometil-3-metoxi-ciclohexano como R3- (CH2)m-Br, EM (ISP) 441.3 (M+H) +. Ejemplo 140 Ciclohexilamida del ácido 5- (3 , 5-bis-triflúormetil-fenil) -1-(3-flúor-bencil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como compuesto de fórmula R, 1- (3, 5-bis-triflúormetil-fenil) -2-bromo-etanona como compuesto de fórmula S, 3-flúorbencilamina como R3- (CH2)m-NH2 y ciclo exilamina como R^NH, EM (ISP) 527.2 (M+H) + . Ejemplo 141 Piperidin-l-ilamida del ácido 5- (3 , 5-bis-triflúormetil-fenil) -1- (3-flúor-bencil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como compuesto de fórmula R, 1- (3, 5-bis-triflúormetil-fenil) -2-bromo-etanona como compuesto de fórmula S, 3-flúorbencilamina como R3- (C¾)m-N¾ y 1-piperidinamina como R1R2 H, EM (ISP) 528.2 (M+H) + . Ejemplo 142 Piperidin-l-ilamida del ácido 2- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -1- (2-ciclopropil-etil) -5-metil-lH-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 49, usando 5-cloro-2-metoxi-bencilamina como R4-CH2-NH2, 1-piperidinamina como R^NH y (2-bromo-etil) -.ciclopropano como R3- (CH2)m-Br , EM (ISP) 417.2 (M+H) + . Ejemplo 143 Piperidin-l-ilamida del ácido 2- (2-Cloro-5-triflúormetil-fenil) -l-ciclohexilmetil-5-metil-lM-imidazol-4-carboxílico compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 49 usando 2-cloro-5-triflúormetil-bencilamina como R4-CH2- H2, 1-piperidinamina como R-^NH y (bromometil) ciclohexano como R3- (CH2)m-Br, EM (ISP) 483.2 (M+H) + . Ejemplo 144 Piperidin-l-ilamida del ácido l-ciclohexilmetil-2- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -5-metil-lH-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 49 usando 3 , 5-dimetoxi-bencilamina como R4-CH2-NH2/ 1-piperidinamina como R^ H y (bromometil ) ciclohexano como R3- (CH2)m-Br, EM (ISP) 441.3 (M+H) + . Ejemplo 145 (3 , 3 , 3-triflúor-propil) -amida del ácido l-ciclohexilmetil-2-(5-flúor-2-metil-fen.il) -5-metil-lH-imidazol-4-carboxílico El compuesto del titulo se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 49, usando 5-flúor-2-metil-bencilamina como R4-CH2-NH2, 3,3, 3-triflúor-propilamina como R1R2 H y (bromometil ) ciclohexano como R3- (CH2) m-Br, EM (ISP) 426 (M+H) +. Ejemplo 146 Ciclobutilamida del ácido l-ciclohexilmetil-2- (5-flúor-2-metil-fenil) -5-metil-lH-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 49, usando 5-flúor-2-metil-bencilamina como R4-CH2-NH2, ciclobutilamina como R1R2NH y (bromometil) ciclohexano como R3- (CH2) m-Br, EM (ISP) 384 (M+H) + .
Ejemplo 147 Butilamida del ácido 2- (5-cloro-2-metil-fenil) -1-ciclohexilmetil-5-metil-lH-iniidazol-4-cart)oxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 49, usando 5-cloro-2-metil-bencilamina como R4-CH2-NH2, n-butilamina como R^ H y (bromometil) -ciclohexano como R3- (CH2)m-Br, EM (ISP) 402 ( +H) + . Ejemplo 148 (3 , 3 , 3-tríflúor-propil) -amida del ácido 2- (4-cloro-2-metil-fenil) -l-ciclohexilmetil-5-metil-lH-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 49, usando 4-cloro-2-metil-bencilamina como R-CH2-NH2, 3 , 3 , 3-triflúor-propilamina como R1R2 H y (bromometil) ciclohexano como R3- (CH2)m-Br, EM (ISP) 442 (M+H) + .
Ejemplo 149 Butilamida del ácido 1- (2-ciclohexil-etil) -2- (5-flúor-2-metil-fenil) -5-metil-lH-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 49, usando 5-flúor-2-metil-bencilamina como R4-CH2-NH2, n-butilamina como R^NH y (bromoetil) -ciclohexano como R3- (CH2)m-Br, EM (ISP) 400 (M+H) + . Ejemplo 150 (3 , 3 , 3-triflúor-propil) -amida del ácido 2- (5-cloro-2-metil-fenil) -1- (2-ciclohexil-etil) -5-metil-lH-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 49, usando 5-cloro-2-metil-bencilamina como R4-CH2-NH2, 3 , 3 , 3-triflúor-propilamina como R1R2NH y (bromoetil) -ciclohexano como R3- (CH2)m-Br, EM (ISP) 456 (M+H) + .
Ejemplo 151 (3 , 3 , 3-triflúor-propil) -amida del ácido 2- (5-cloro-2-metil-fenil) -l-ciclohexilmetil-5-metil-lH-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 49, usando 5-cloro-2-metil-bencilamina como R-CH2-NH2, 3,3,3-triflúor-propilamina como R^ H y (bromometil) -ciclohexano como R3- (C¾) m-Br, EM (ISP) 442 (M+H) + . Ejemplo 152 Piperidin-l-ilamida del ácido 2- (5-cloro-2-metil-fenil) -1-ciclohexilmetil-5-metil-lH-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 49, usando 5-cloro-2-metil-bencilamina como R-CH2-NH2, 1-amino-piperidina como R1R2 H y (bromometil) -ciclohexano como R3- (CH2)m-Br, EM (ISP) 429 (M+H)+.
Ejemplo 153 O , 3 , 3-triflúor-propil) -amida del ácido 2- ( 4-cloro-2-metil-fenil) -1- ( 2-ciclohexil-etil) -5-metil-lH-imidazol-4-carboxilico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 49 , usando 4-cloro-2-metil-bencilamina como R-CH2-NH2-, 3 , 3 , 3-triflúorpropilamina como R^NH y (bromoetil) ciclohexano como R3- (CH2) m-Br, EM (ISP) 456 ( +H) +. Ejemplo 154 Ciclopentilamida del ácido 2- ( 5-cloro-2-metil-fenil) -1- (2-ciclohexil-etil) -5-metil-lH-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 49 , usando 4-cloro-2-metil-bencilamina como R-CH2-NH2 ciclopentilamina como RXR2NH y (bromoetil) -ciclohexano como R3- (CH2) m-Br, EM (ISP) 428 (M+H) +.
E emplo 155 Piperidin-l-ilamida del ácido 1- (2-ciclohexil-etil) -2- (3 , 4-dicloro-fenil) -5-metil-lH-ind.dazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 49, usando 3 , -dicloro-bencilamina como R4-CH2-NH2, 1-amino-piperidina como R^ H y (bromoetil)-ciclohexano como R3- (CH2) m-Br, EM (ISP) 463 (M+H)\ Ejemplo 156 Butilamida del ácido 2- (4~cloro-2-metil-fenil) -1-ciclohexilmetil-5-metil-lH-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 49, usando 4-cloro-2-metil-bencilamina como R4-CH2-NH2 , n-butilamina como R1R2 H y (bromometil) -ciclohexano como R3- (CH2)m-Br, EM (ISP) 402 (M+H) + . Ejemplo 157 Piperidin-l-ilamida del ácido 2- (5-cloro-2-metil-fenil) -1- (2-ciclohexil-etil) -5-metil-lH-imidazol-4-carboxílico compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 49 , usando 5-cloro-2-metil-bencilamina como R-CH2-NH2, 1-amino-piperidina como R^NH y (bromoetil)-ciclohexano como R3- (CH2)m-Br, EM (ISP) 443 (M+H) +. Ejemplo 158 Ciclohexilamida del ácido 2- ( 4~cloro-2-metil-fenil) -1-ciclohexilmetil-5-metil-lH-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 49 , usando 4-cloro-2-metil-bencilamina como R4-CH2-NH2, ciclohexilamina como R1R2 H y (bromometil) -ciclohexano como R3- (CH2)m-Br, EM (ISP) 428 (M+H) +. Ejemplo 159 Piperidin-l-ilamida del ácido 2- ( 4-cloro-2-metil-fenil) -1- (2-ciclohexil-etil) -5-metil-lH-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 49 , usando 4-cloro-2-metil-bencilamina como R4-CH2-I\!H2, 1-amino-piperidina como R^NH y (bromoetil) -ciclohexano como R3- (CH2)m-Br, E (ISP) 443 (M+H) +. Ejemplo 160 Piperidin-l-ilamida del ácido l-ciclohexilmetil-2- (3 , 4-dicloro-fenil) -5-metil-lH-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 49 , usando 3 , 4-dicloro-bencilamina como R -CH2~INIH2, 1 amino-piperidina como R1R2NH y (bromometil) -ciclohexano como R3 (CH2)m-Br, EM (ISP) 449 (M+H)+. Ejemplo 161 Ciclohexilamida del ácido 2- ( 5-cloro-2-metil-fenil) -1- (2 ciclohexil-etil) -5-metil-lH-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 49, usando 5-cloro-2-metil-bencilamina como R-CH2-NH2, ciclohexilamina como R^NH y (bromoetil)-ciclohexano como R3- (CH2)m-Br, EM (ISP) 442 ( +H) +. Ejemplo 162 Ciclo exilamida del ácido 2- (4-cloro-2-metil-fenil) -1 (2-ciclohexil-etil) -5-metil-lH-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 49, usando 4-cloro-2-metil-bencilamina como R4-C¾-NH2, ciclohexilamina como R1R2NH y (bromoetil)-ciclohexano como R3- (CH2)m-Br, EM (ISP) 442 (M+H) +. Ejemplo 163 Ciclohexilamida del ácido 5- (2 , 5-dimetoxi-fenil) -2-metil-l-fenetil-lH-pirrol-3-carboxílico compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo- butírico como compuesto de fórmula R, 2-bromo-l- (2 , 5-dimetoxi- fenil) -etanona como compuesto de fórmula S, fenetilamina como R3- (CH2)m-NH2 y ciclohexilamina como R1R2NH, EM (ISP) 447.3 (M+H) +. Ejemplo 164 Piperidin-l-ilamida del ácido 5 , 5- (2 , 5-dimetoxi-fenil) -2- metil-l-fenetil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como compuesto de fórmula R, 2-bromo-l- (2, 5-dimetoxi-fenil) - etanona como compuesto de fórmula S, fenetilamina como R3-(CH2)m- N¾ y 1-piperidinamina como R1R2NH, EM (ISP) 448.3 (M+H) +. Ejemplo 165 Sec-butilamida del ácido (R) -5- (3 , 5-bis-triflúormetil-fenil) - 1- (3-flúor-bencil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como compuesto de fórmula R, l-(3,5-bis-triflúormetil-fenil) -2-bromo-etanona como compuesto de fórmula S, 3-flúorbencilamina como R3- (CH2)m-NH2 y (R) -sec-butilamina como R1R2NH, EM (ISP) 501.2 (M+H) + . Ejemplo 166 Ciclohexilamida del ácido l-ciclohexilmetil-5- (4-metoxi-2-metil-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico A 70 mg de ciclohexilamida del ácido 1-ciclohexilmetil-5- (4-hidroxi-2-metil-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico (Ejemplo 111) en DMF se añadió 115 mg de carbonato potásico y 0.067 mi de yoduro de metilo. La mezcla de reacción se calentó a 100°C 'durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó mediante una cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título; EM (ISP) 423.3 (M+H)+. Ejemplo 167 Piperidin-l-ilamida del ácido l-ciclohexilmetil-5- (5-flúor-2-metoxi-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como compuesto de fórmula R, 2-bromo-l- (5-flúor-2-metoxi-fenil) -etanona como compuesto de fórmula S, c-ciclohexil-metilamina como R3- (C¾) m-N¾ y 1-piperidinamina como RVlffl, EM (ISP) 428.3 (M+H)\ Ejemplo 168 Piperidin-l-ilamida del ácido - (5-cloro-2-metoxi-fenil) -1-ciclohexilmetil-2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como compuesto de fórmula R, 2-bromo-l- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -etanona como compuesto de fórmula S, c-ciclohexil-metilamina como R3- (C¾) m- H2 Y 1-piperidinamina como R1R2 H, EM (ISP) 444-3 (M+H) +.
Ejemplo 169 Piperidin-l-ilamida del ácido - (5-cloro-2-metoxi-4-metil-fenil) -l-ciclohexilmetil-2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico compuesto del titulo se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como compuesto de fórmula R, 2-bromo-l- (5-cloro-2-metoxi-4-metil-fenil) -etanona como compuesto de fórmula S, c-ciclohexil-metilamina como R3- (C¾) m-NH2 y 1-piperidinamina como R1R2NH, EM (ISP) 458.3 (M+H) + . E emplo 170 Cielohexilamida del ácido 5- (2 , 5-dimetoxi-fenil) -1- [2- (3-flúor-fenil) -etil] -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como compuesto de fórmula R, 2-bromo-l- (2 , 5-dimetoxi-fenil) -etanona como compuesto de fórmula S, 3-flúor-fenetilamina como R3- (CH2)m- H2 Y ciclo exilamina como R1R2 H, EM (ISP) 465.3 ( +H)+. Ejemplo 171 Ciclohexilamida del ácido 5- (2 , 5-dimetoxi-fenil) -1- [2- (3-flúor-fenil) -etil] -2-metil-lH-pirrol-3-carboxilico El compuesto del titulo se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como compuesto de fórmula R, 2-bromo-l- (2 , 5-dimetoxi-fenil) -etanona como compuesto de fórmula S, fenetilamina como R3- (C¾) -????2 y 3,3,3-triflúor-N-propilamina como R1R2NH, EM (ISP) 461.2 (M+H)+. Ejemplo 172 Ciclopropilmetil-amida del ácido 5- (2 , 5-dimetoxi-fenil) -2-metil-l-fenetil-lH-pirrol-3-carboxilico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como compuesto de fórmula R, 2-bromo-l- (2 , 5-dimetoxi-fenil) -etanona como compuesto de fórmula S, fenetilamina como R3- (??2)p,-??2 y ciclopropanometilamina como ?¾¾?, EM (ISP) 419.2 ( +H)+. Ejemplo 173 Ciclohexilamida del ácido l-ciclohexilmetil-5- (4-etoxi-2-metil-fenil) -2-metil-lR-pirrol~3-carboxílico A 70 mg ae cicionexnamiaa del ácido 1-ciclohexilmetil-5- (4-hidroxi-2-metil-fenil) -2-metil-lH-pirrol -3-carboxílico (Ejemplo 111) en DMF se añadió 115 mg de carbonato potásico y 0.067 mi de yoduro de etilo. La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó mediante una cromatografía en columna para dar el compuesto del título; EM (ISP) 437.4 (M+H)+. Ejemplo 174 Ciclohexilamida del ácido l-ciclohexilmetil-2-metil-5- [2-metil-4- (2 , 2 , 2-triflúor-etoxi) -fenil] -lH-pirrol-3-carboxílico A 70 mg de Ciclohexilamida del ácido 1-ciclohexilmetil-5- (4~hidroxi-2-metil-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico (Ejemplo 111) en D F se añadió 115 mg de carbonato potásico y 0.067 mi de l,l,l-triflúor-2-yodo-etano. La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó mediante una cromatografía en columna para dar el compuesto del título; EM (ISP) 491.3 (M+H)+. Ejemplo 175 Ciclohexilamida del ácido 5- (3 , 5-bis-triflúormetil-fenil) -1-ciclohexilmetil-2 , 4-dimetil-lH-pirrol-3-carboxílico Preparación de éster metílico del ácido 5~(3,5-Bis-triflúormetil-fenil) -l-ciclohexilmetil-2 , -dimetil-lH-pirrol -3-carboxílico . El compuesto del título se preparó de acuerdo con el ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como compuesto de fórmula R, 1- (3, 5-bis-triflúormetil-fenil) - 2-bromo-propan-l-ona como compuesto de fórmula S y ciclohexanometilamina, como R3- (CH2)m-NH2, EM (El) 461.2 (M) +. Preparación de ciclohexilamida del ácido 5- (3, 5-bis-triflúormetil-fenil) -l-ciclohexilmetil-2 , 4-dimetil-lH-pirrol- 3-carboxílico Una solución de 59.5 µ? (0.52 mmol) de ciclohexilamina en tolueno (2 mi) se trató a temperatura ambiente gota a gota con 0.26 µ? de una solución de trimetilaluminio en tolueno a 2 M (0.52 mmol). La reacción de solución se agitó 1 h a temperatura ambiente, se añadieron 200 mg ( 0.43 mmol) de éster metílico del ácido 5- (3, 5-bis-triflúormetil-fenil) -l-ciclohexilmetil-2, 4-dimetil-lH-pirrol-3-carboxílico en tolueno (2 mi) y la mezcla de reacción se calentó a 110°C durante 3 h. Entonces la mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo, la capa orgánica se aisló, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío y se purificó mediante una cromatografía en columna para dar 114 mg del compuesto del título, EM (ISP) 529.3 (M+H)+. Ejemplo 176 Piperidin-l-ilamida del ácido 1- (2-ciclohexil-etil) -5-metil-2- (2-triflúormétoxi-fenil) -lH-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 49, usando 2-triflúormetoxi-bencilamina como R-CH2-NH2, 1-amino-piperidina como R1R2NH y (bromoetil)-ciclohexano como R3- (CH2) m-Br, EM (ISP) 479.2 (M+H) +. Ejemplo 177 (3 , 3 , 3-triflúor-propil) -amida del ácido 5- (2 , 5-dimetoxi-fenil) -1- [2- (3-flúor-fenil) -etil] -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como compuesto de fórmula R, 2-bromo-l- (2 , 5-dimetoxi-fenil) -etanona como compuesto de fórmula S, 3-flúor-fenetilamina como R3- (CH2)m-NH2 Y 3 , 3 , 3-triflúor-N-propilamina como R1R2NH, EM (ISP) 479.2 (M+H) +.
Ejemplo 178 Ciclopropilmetil-amida del ácido 5- (2 , 5-dimetoxi-fenil) -1- [2-(3-flúor-fenil) -etil] -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como compuesto de fórmula R, 2-bromo-l- (2 , 5-dimetoxi-fenil) -etanona como compuesto de fórmula S, 3-flúor-fenetilamina como R3- (CH2) m-NH2 y ciclopropanometilamina como R1R2NR, EM (ISP) 437.2 (M+H) + . Ejemplo 179 Piperidin-l-ilamida del ácido l-ciclohexilmetil-5-metil-2- (2-triflúormetoxi-fenil) -lH-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 49, usando 2-triflúormetoxi-bencilamina como R-CH2-NH2/ 1-amino-piperidina como R1R2NH y (bromometil ) -ciclohexano como R3- (CH2)m-Br, EM (ISP) 465.2 (M+H) + . E emplo 180 Piperidin-l-ilamida del ácido 5-metil-l- ( tetrahidro-piran-2-ilmetil) -2- (2-triflúormetoxi-fenil) -lH-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 49, usando 2-triflúormetoxi-bencilamina como R4-CH2-MH2/ 1-amino-piperidina como R1R2NH y (bromometil) -tetrahidropirano como R3- (CH2)m-Br, EM (ISP) 467.2 (M+H) +. Ejemplo 181 Piperidin-l-ilamida del ácido l-ciclohexilmetil-2- (2-etoxi-fenil) -5-metil-lH-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 49, usando 2-etoxi-bencilamina como R-C¾-NH2, 1-amino-piperidina como R1R2NH y (bromometil) -ciclohexano como R3- (CH2)m-Br, EM (ISP) 425.3 (M+H) +. Ejemplo 182 Piperidin-l-ilamida del ácido 1- (2-ciclohexil-etil) -2- (2-etoxi-fenil) -5-metil-lH-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 49, usando 2-etoxi-bencilamina como R4-C¾-NH2, 1-amino-piperidina como R1R2NH y (bromoetil) -ciclohexano como R3- (CH2)m-Br, EM (ISP) 439.4 (M+H)+. Ejemplo 183 Piperidin-l-ilamida del ácido 5- (2 , 5-dimetoxi-fenil) -1- [2- (3-flúor-fenil) -etil] -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como compuesto de fórmula R, 2-bromo-l- (2 , 5-dimetoxi-fenil) etanona como compuesto de fórmula S, 3-flúor-fenetilamina como R3- (CH2)m-NH2 y 1-piperidinamina como R1R2NH, EM (ISP) 466.3 (M+H)+. Ejemplo 184 Ciclohexilamida del ácido 1- [2- (2-cloro-fenil) -etil] -5- (2 , 5-dimetoxi-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto aei cicuio se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como compuesto de fórmula R, 2-bromo-l- (2 , 5-dimetoxi-fenil) -etanona como compuesto de fórmula S, 2-cloro-fenetilamina como R3- (CH2)m-N¾ y ciclohexilamina como R1R2IS1H, EM (ISP) 481.3 (M+H)+. Ejemplo 185 Piperidin-l-ilamida del ácido 1- [2- (2-Cloro-fenil) -etil] -5- (2 , 5-dimetoxi-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como compuesto de fórmula R, 2-bromo-l- (2 , 5-dimetoxi-fenil) -etanona como compuesto de fórmula S, 2-cloro-fenetilamina como R3- (C¾) m-NH2 y 1-piperidinamina como R1R2NH, EM (ISP) 482.2 (M+H)+. Ejemplo 186 Ciclohexilamida del ácido 5- (5-Flúor-2-metoxi-fenil) -2-metil-1-fenetil-lH-pirrol-3-carboxílico compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como compuesto de fórmula R, 2-bromo-l- (5-flúor-2-metoxi-fenil) -etanona como compuesto de fórmula S, fenetilamina como R3- (C¾) m-N¾ y ciclohexilamina como R^ISIH, EM (ISP) 435.5 (M+H)+. Ejemplo 187 Sec-butilamida del ácido (S) -5- (3 , 5-bis-triflúormetil-fenil) -l-ciclohexilmetil-2 , 4-dimetil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al ejemplo 203, a partir del áster metílico del ácido 5- (3 , 5-bis-triflúormetil-fenil) -l-ciclohexilmetil-2 , 4-dimetil- lH-pirrol-3-carboxílico y (S) -sec-butilamina como R^NH, EM (ISP) 503.4 (M+H)+. Ejemplo 188 Ciclo exilamida del ácido 5- (3 , 5-bis-triflúormetil-fenil) -1- ciclopropilmetil-2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo- butírico como compuesto de fórmula R, 1- (3, 5-bis- triflúormetil-fenil) -2-bromo-etanona como compuesto de fórmula S, ciclopropanometilamina como R3- (C¾)m-NH2 y ciclohexilamina como R^HH, EM (ISP) 473.2 (M+H) + . E emplo 189 Sec-butilamida del ácido (S) -5- (3 , 5-Bis-triflúormetil-fenil) -l-ciclopropilmetil-2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como compuesto de fórmula R, l-(3,5-bis-triflúormetil-fenil) -2-bromo-etanona como compuesto de fórmula S, ciclopropanometilamina como R3- (C¾) m-NH2 y (S)-sec-butilamina como R^ H, EM (ISP) 447.3 (M+H) +. Ejemplo 190 Piperidin-l-ilamida del ácido 5- (3 , 5-bis-triflúormetil-fenil) -l-ciclopropilmetil-2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como compuesto de fórmula R, l-(3,5-bis-triflúormetil-fenil) -2-bromo-etanona como compuesto de fórmula S, ciclopropanometilamina como R3- (CH2)m-NH2 y 1-piperidinamina como R^NH, EM (ISP) 474.3 (M+H)+. Ejemplo 191 Piperidin-l-ilamida del ácido 5- (5-flúor-2-metoxi-fenil) -1- [2-(2~flúor-fenil) -etil] -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como compuesto de fórmula R, 2-bromo-l- (5-flúor-2-metoxi-fenil) -etanona como compuesto de fórmula S, 2-flúor-fenetilamina como R3- (C¾ ) m-NH2 y 1-piperidinamina como R1R2NH, EM (ISP) 454.6 (M+H)+. Ejemplo 192 Sec-butilamida del ácido (S) -5- (5-flúor-2-metoxi-fenil) -2-metil-l-fenetil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como compuesto de fórmula R, 2-bromo-l- (5-flúor-2-metoxi-fenil) -etanona como compuesto de fórmula S, fenetilamina como R3- (C¾) m~N¾ y (S) -sec-butilamina como R^NH, EM (ISP) 409.4 (M+H) + . Ejemplo 193 Piperidin-l-ilamida del ácido 5- (3 , 5-bis-triflúormetil-fenil) -l-ciclohexilmetil-2 , 4-dimetil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al ejemplo 203, a partir de éster metílico del ácido 5- (3 , 5-bis-triflúormetil-fenil) -l-ciclohexilmetil-2 , 4-dimetil-lH-pirrol-3-carboxílico y 1-piperidinamina como R1R2NH, EM (ISP) 530.4 (M+H)+. E emplo 194 Cielohexilamida del ácido l-ciclopropilmetil-5- (5-flúor-2-metoxi-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como compuesto de fórmula R, 2-bromo-l- (5-flúor-2-metoxi-fenil) -etanona como compuesto de fórmula S, ciclopropanometilamina como R3- (CH2)m- H2 y ciclohexilamina como R1R2NH( EM (ISP) 385.4 (M+H) + . Ejemplo 195 Piperidin-1-ilamida del ácido l-ciclopropilmetil-5- (5-flúor-2-metoxi-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como compuesto de fórmula R, 2-bromo-l- (5-flúor-2-metoxi-fenil) -etanona como compuesto de fórmula S, ciclopropanometilamina como R3- (CH2)m-NH2 y 1-piperidinamina como RVNH, EM (ISP) 386.4 (M+H) + .
Ejemplo 196 Sec-butilamida del ácido (R) -l-ciclopropilmetil-5- (5-flúor-2-metoxi-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como compuesto de fórmula R, 2-bromo-l- (5-flúor-2-metoxi-fenil) -etanona como compuesto de fórmula S, ciclopropanometilamina como R3- (CH2)m-NH2 y (R) -sec-butilamina como R1R2NH, EM (ISP) 359.3 (M+H) + . Ejemplo 197 (Trans-2-hidroxi-ciclohexil) -amida del ácido 1-ciclopropilmetil-5- ( 5-flúor-2-metoxi-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del- ácido 3-oxo-butírico como compuesto de fórmula R, 2-bromo-l- (5-flúor-2-metoxi-fenil) -etanona como compuesto de fórmula S, ¦ciclopropanometilamina como R3- (CH2) m-NH2 y trans-2-hidroxi-ciclohexilamina como R1R2NH, EM (ISP) 401.6 (M+H) +. Ejemplo 198 (3 , 3 , 3-triflúor-propil) -amida del ácido l-ciclopropilmetil-5- (5-flúor-2-metoxi-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como compuesto de fórmula R, 2-bromo-l- (5-flúor-2-metoxi-fenil) -etanona como compuesto de fórmula S, ciclopropanometilamina como R3- (C¾)m- H2 y 3 , 3 , 3-triflúor-N-propilamina como R1R2 H, EM (ISP) 399.4 (M+H) +. Ejemplo 199 Ciclohexilamida del ácido l-ciclohexilmetil-5- (2 , 5-dicloro-piridin-3-il) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico Preparación de la 1- (2-etil-fenil) -etanona.
El compuesto del titulo se sintetizó a partir del cloruro de 2 , 5-dicloro-nicotinoilo de [78686-87-0] siguiendo el procedimiento descrito por Steven Nahm y Steven N. Weinreb, Tetrahedron Lett . , vol 22, 39, 1981, 3815-3818. Preparación de la 2-bromo-l- (2 , 5-dicloro-piridin-3-il) -etanona. El compuesto del título se sintetizó a partir de 1- (2-etil-fenil) -etanona siguiendo el procedimiento descrito por D.W. Robertson et. Al, J. ed. Chem, 29, 1986, 1577-1586). Preparación de la ciclohexilamida del ácido 1-ciclohexilmetil-5- (2 , 5-dicloro-piridin-3-il) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico . El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 1, usando ciclohexilamina como R^NH, c-ciclohexil-metilamina como R3- (CH2)m-NH2 Y 2-bromo-l- (2 , 5-dicloro-piridin-3-il) -etanona, E (ISP) 448.2 (M+H)+. Ejemplo 200 Ciclohexilamida del ácido l-ciclohexilmetil-2-metil-5- (3-metil-piridin-2-il) -lH-pirrol-3-carboxílico compuesto del título se sintetizó al Ejemplo usando ciclohexilamina como R3- (CH2) m-NH2 , c-ciclohexil-metilamina como R3- (CH2)m-NH2 Y 2-bromo-l- (3-metil-piridin-2-il)-etanona [220270-42-8], E (ISP) 394.3 ( +H)+. Ejemplo 201 Ciclohexilamida del ácido l-ciclohexilmetil-2-metil-5- (2-metil-piridin-3-il ) -lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 1, usando ciclohexilamina como R1R2NH, c-ciclohexil-metilamina como R3- (CH2) m-N¾ Y 2-bromo-l- (2-metil-piridin-3-il) -etanona [67279-27-0], EM (ISP) 394.3 (M+H)+. Ejemplo 202 Ciclohexilamida del ácido l-ciclohexilmetil-2-metil-5- (3-metil-pirazin-2-il) -lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 1, usando ciclohexilamina como R1R2NH, c-ciclohexil-metilamina como 3- (CH2)ra-NH2 y 2-bromo-l- (3-metil-pirazin-2~il) -etanona (disponible a partir de l-(3-metil-pirazin-2-il) -etanona [23787-80-6] siguiendo el procedimiento descrito por D.W. Robertson et. Al, J. Med. Chem, 29, 1986, 1577-1586); EM (ISP) 395.4 (M+H)+. Ejemplo 203 Ciclohexilamida del ácido 5- (5-cloro-2-flúor-fenil) -1-ciclohexilmetil-2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando ciclohexilamina como R^NH, c-ciclohexil-metilamina como R3- (CH2)m-NH2 y 2-bromo-l- (5-cloro-2-flúor-fenil) -etanona, EM (ISP) 431.3 (M+H)+. Ejemplo 204 Ciclohexilamida del ácido 5- (2 , 5-bis-triflúormetil-fenil) -1-ciclohexilmetil-2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando cielohexilamina como R^NH, c-ciclohexil-metilamina como R3- (C¾)m-N¾ y l-(2,5-bis-triflúormetil-fenil) -2-bromo-etanona, EM (ISP) 515.2 (M+H)+. Ejemplo 205 Ciclohexilamida del ácido 5- (4-cloro-2-flúor-fenil) -1-ciclo exilmetil-2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando ciclohexilamina como R^NH, c ciclohexil-metilamina como R3- (C¾) m-lN]H2 y 2-bromo-l- (4-cloro 2-flúor-fenil) -etanona, EM (ISP) 431.4 (M+H)+. Ejemplo 206 Piperidin-1-ilamida del ácido l-ciclopropilmetil-2-metil-5- (4 triflúormetoxi-fenil) -lH-OÍrrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como compuesto de fórmula R, 2-bromo-l- (4- triflúormetoxi-fenil) -etanona como compuesto de fórmula S, ciclopropanometilamina · como R3- (C¾) m~N¾ y 1-piperidinamina como RXR2NH, EM (ISP) 422.3 (M+H)+. Ejemplo 207 Ciclohexilamida del ácido l-ciclohexilmetil-5- (2 , 4-dicloro- fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo- butírico como compuesto de fórmula E, 2-bromo-l- (2 , 4- diclorofenil) -etanona como compuesto de fórmula S, c- ciclohexil-metilamina como R3- (C¾)m-N¾ y ciclohexilamina como R1R2NH, EM (ISP) 447.4 (M+H) +. Ejemplo 208 ( (1SR, 2RS) -2-hidroxi-ciclo exil) -amida del ácido 1-ciclohexilmetil- 5- (2, 4-dicloro-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo- butírico como compuesto de fórmula R, 2-bromo-l- (2 , 4- .diclorofenil) -etanona como compuesto de fórmula S, c- ciclohexil-metilamina como R3- (CH2)m- H2 y cis-2- aminociclohexanol como R1R2 H, EM (ISP) 463.4 (M+H) +. Ejemplo 209 ( (1S,2S) -2-hidroxi-ciclohexil) -amida del ácido 1-ciclohexilmetil- 5- (2, 4-dicloro-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo- butírico como compuesto de fórmula R, 2-bromo-l- (2 , 4- diclorofenil) -etanona como compuesto de fórmula S, c- ciclohexil-metilamina como R3- (CH2)m-NH2 y (lS,2S)-2- aminociclohexanol como R1R2NH, EM (ISP) 463.3 (M+H) +. E emplo 210 ( (1R,2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -amida del ácido l-ciclohexilmetil-5- (2, 4-dicloro-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del titulo se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metilico del ácido 3-oxo-butírico como compuesto de fórmula R, 2-bromo-l- (2 , 4-diclorofenil) -etanona como compuesto de fórmula S, c-ciclohexil-metilarnina como 3- (CH2) m-NH2 y (IR, 2R)-2-aminociclohexanol como R1R2NH, EM (ISP) 463.6 (M+H) + . Ejemplo 211 Ciclohexilamida del ácido l-ciclohexilmetil-5- (2 , 5-dicloro-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del titulo se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butirico como compuesto de fórmula R, 2-bromo-l- (2 , 5-diclorofenil) -etanona como compuesto de fórmula S, c-ciclohexil-metilamina como R3- (CH2)m-NH2 y ciclohexilamina como R1R H, EM (ISP) 447.5 (M+H) + . Ejemplo 212 ( (1RS, 2RS) -2-hidroxi-ciclohexil) -amida del ácido 1-ciclohexilmetil-5- (2 , 5-dicloro-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como compuesto de fórmula R, 2-bromo-l- (2 , 5-diclorofenil) -etanona como compuesto de fórmula S, c-ciclohexil-metilamina como R3- (C¾) m-NH2 y trans-2-aminociclohexanol como R1R2 H, EM (ISP) 463.4 (M+H) +. Ejemplo 213 [ (R) -1- (tetrahidro-furan-2-il)metil] -amida del ácido 1-ciclohexilmetil-5- (2 , 5-dicloro-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como compuesto de fórmula R, 2-bromo-l- (2 , 5-diclorofenil) -etanona como compuesto de fórmula S, c-ciclohexil-metilamina como R3- (CH2)m-NH2 y (R) -tetrahidrofurfurilamina como R1R2NH, EM (ISP) 449.5 (M+H)+.
Ejemplo 214 [ (S) -1- (tetrahidro-furan-2-il)metil] amida del ácido 1-ciclohexilmetil-5- (2, 5-dicloro-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del ' título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como compuesto de fórmula R, 2-bromo-l- (2 , 5-diclorofenil) -etanona como compuesto de fórmula S, c-ciclo exil-metilamina como R3- (CH2)ra-NH2 y (S)-tetrahidrofurfurilamina como R1R2NH, EM (ISP) 449.5 (M+H) + . Ejemplo 215 Ciclohexilamida del ácido l-ciclohexilmetil-5- (2 , 5-diflúor-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como compuesto de fórmula R, 2-bromo-l- (2 , 5-diflúorfenil) -etanona como compuesto de fórmula S, c-ciclohexil-metilamina como R3- (CH2)m-IX!H2 y ciclohexilamina R1R2NH, EM (ISP) 415.5 (M+H) + . Ejemplo 216 ( (1R5 , 2RS) -2-hidroxi-ciclohexil) -amida del . ácido ciclo exilmetil-5- (2, 5-diflúor-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del titulo se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como compuesto de fórmula R, 2-bromo-l- (2 , 5-diflúorfenil) -etanona como compuesto de fórmula S, c-ciclohexil-metilamina como R3- (CH2) nrN¾ Y trans-2-aminociclohexanol como R1R2NH, EM (ISP) 431.5 (M+H) + . Ejemplo 217 ( (1RS, 2SR) -2-hidroxi-ciclohexilmetil) -amida del ácido 1-ciclohexilmetil-5- (2 , 5-diflúor-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como compuesto de fórmula R, 2-bromo-l- (2, 5-diflúorfenil) -etariana como compuesto de fórmula S, c-ciclo exil-metilamina como R3-(C-¾)m-NH:2 y trans-2-artánometil-l-ciclOhexanol como ?¾¾?, EM (ISP) 445.5 (M+H)+. Ejemplo 218 ( (1RS,2RS) -2-hidroxi-ciclohexilmetil) -amida del ácido 1-ciclohexilmetil-5- (2 , 5-diflúor-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como compuesto de fórmula R, 2-bromo-l- (2, 5-diflúorfenil) -etanona como compuesto de fórmula S, c-ciclohexil-metilamina como R3- (CH2)m- í2 y cis-2-aminometil-l-ciclohexanol como R^^XH, EM (ISP) 445.4 (M+H)+. Ejemplo 219 Ciclohexamida del ácido l-ciclohexilmetil-5- (2 , 4-dicloro-5-flúor-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como compuesto de fórmula R, 2-bromo-l- (2 , 4-dicloro-5-flúorfenil) -etanona como compuesto de fórmula S, c-ciclohexil-metilamina como R3- (C¾)m-NH2 y ciclohexilamina como R^NH, EM (ISP) 465.4 (M+H) +. Ejemplo 220 ( (lRS,2RS)-2-hidroxi-ciclohexil)-amida del ácido 1-ciclohexilmetil-5- (2 , 4-dicloro-5-flúor-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando áster metílico del ácido 3-oxo-butírico como compuesto de fórmula R, 2-bromo-l- (2 , 4-dicloro-5-flúorfenil) -etanona como compuesto de fórmula S, c-ciclohexilmetilamina como R3- (CH2)m-lSlH2 y trans-2-aminociclohexanol como R^NH, EM (ISP) 481.4 (M+H)+. Ejemplo 221 (1-hidroxi-ciclohexilmetil) -amida del ácido l-ciclohexilmetil-5-(2 , 4-dicloro-5-flúor-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto ae± titulo se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como compuesto de fórmula R, 2-bromo-l- (2 , 4-dicloro-5-flúorfenil) -etanona como compuesto de fórmula S, c-ciclohexil-metilamina como R3- (CH2)m-NH2 y 1-aminometil-l-ciclohexanol como ?¾¾?, EM (ISP) 495.5 (M+H)+. Ejemplo -222 Ciclopropilmetil-amida del ácido l-ciclohexilmetil-5- (2, 4-dicloro-5-flúor-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como compuesto de fórmula R, 2-bromo-l- (2, 4-dicloro-5-flúorferiil) -etanona como compuesto de fórmula S, c-ciclohexil-metilamina como R3- (CH2)m-NH2 y 1-aminometil-ciclopropano como R^NH, EM (ISP) 437.5 (M+H)+. Ejemplo 223 Ciclohexilamida del ácido l-ciclohexilmetil-2-metil-5- (2-triflúormetoxi-feni1) -lH-pirrol-3-carboxí1ico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como compuesto de fórmula R, 2-bromo-l- (2- (triflúormetoxi) fenil) -etanona como compuesto de fórmula S, c-ciclo exil-metilamina como R3-(CH2)m-NH2 y ciclohexilamina como R^NH, EM (ISP) 463.6 ( +H)+. Ejemplo 224 ( (lRS,2RS)-2-idroxi-ciclohexil) -amida del ácido l-ciclohexilmetil-2-metil-5- (2-triflúormetoxí-fenil) -lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como compuesto de fórmula R, 2-bromo-l- (2- (triflúormetoxi) fenil) -etanona como compuesto de fórmula S, c-ciclohexil-metilamina como R3- (CH2)m-NH2 y trans-2-aminociclohexanol como R1R2 H, EM (ISP) 479.6 (M+H)+. E emplo 225 Ciclohexilmetil-amida del ácido l-ciclohexilmetil-2-metil-5- (2-triflúormetoxi-fenil) -lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como compuesto de fórmula R, 2-bromo-l- (2- (triflúormetoxi) fenil) -etanona como compuesto de fórmula S, c-ciclo exil-metilamina como R3- (CH2)m-lNlH2 Y c-ciclohexil-metilamina como R1!?!!, EM (ISP) 477.4 .(M+H) +. Ejemplo 226 Cicloheptilmetil-amida del ácido l-ciclohexilmetil-2-metil-5- (2-triflúormetoxi-feni1) -lH-pirrol-3-carboxí1ico compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como compuesto de fórmula R, 2-bromo-l- (2- (triflúormetoxi) fenil) -etanona como compuesto de fórmula S, c-ciclohexil-metilamina como R3- (CH2)m-EH2 y c-cicloheptil-metilamina como R^NH, EM (ISP) 491.5 (M+H) +. Ejemplo 227 Ciclohexilamida del ácido l-ciclohexilmetil-5- (2-flúor-5-triflúormetil-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como compuesto de fórmula R, 2-bromo-l- (2-flúor-5-triflúor-metil-fenil) -etanona como compuesto de fórmula S, c-ciclohexil-metilamina como R3- (CH2)m-NH2 y ciclohexilamina como R^ H, EM (ISP) 465.5 (M+H)+. Ejemplo 228 ( (1RS, 2RS) -2- idroxi-ciclohexil) -amida del ácido 1-ciclohexilmetil-5- (2-flúor-5-triflúormetil-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como compuesto de fórmula R, 2-bromo-l- (2-flúor-5-triflúor-metil-fenil) -etanona como compuesto de fórmula S, c-ciclo exil-metilamina como R3- (CH2)m-NH2 y trans-2-aminociclohexanol como R1R2NH, EM (ISP) 481.5 (M+H) + . Ejemplo 229 Piperidin-l-ilamida del ácido l-ciclo exilmetil-5- (2-flúor-5-triflúormetil-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como compuesto de fórmula R, 2-bromo-l- (2-flúor-5-triflúor-metil-fenil) -etanona como compuesto de fórmula S, crciclohexil-metilamina como R3- (CH2)m-NH2 y N-aminopiperidina como R1R2NH, EM (ISP) 466.5 (M+H) + . Ejemplo 230 (Tetra idro-furan-2-ilmetil) -amida del ácido l-ciclohexilmetil-5- (2-flúor-5-triflúormetil-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como compuesto de fórmula R, 2-bromo-l- (2-flúor-5-triflúormetil-fenil) -etanona como compuesto de fórmula S, c-ciclo exil-metilamina como R3- (CH2)m-WH2 y rac-tetrahidro-furfurilamina como R^INIH, EM (ISP) 467.5 (M+H) + .
Ejemplo 231 Ciclohexilamida del ácido 5- (5-cloro-2-metoxi-4-metil-fenil) -l-ciclopropilmetil-2-metil-lH-pirrol-3~carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como compuesto de fórmula R, 2-bromo-l- (5-cloro-2-metoxi-4-metil-fenil) -etanona como compuesto de fórmula S, ciclopropanometilamina como R3- (CH2)m-NH2 y cielohexilamina como R1R2NH, EM (ISP) 415.5 (M+H) +. Ejemplo 232 Ciclohexilamida del ácido 5- (2-cloro-5-triflúormetil-fenil) -1-ciclohexilmetil-2~metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como compuesto de fórmula R, 2-bromo-l- (2-cloro-5-triflúormetil-fenil) -etanona como compuesto de fórmula S, c-ciclohexil-metilamina como R3- (CH2)m-lSlH2 y ciclohexilamina como R^NH, E (ISP) 481.5 (M+H) + . Ejemplo 233 ( (lRS,2RS)-2-nicaroxi-ciclo exil) -amida del ácido 5- (2-cloro-5-triflúormetil-fenil) -l-ciclohexiljmetil-2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como compuesto de fórmula R, 2-bromo-l- (2-cloro-5-triflúormetil-fenil) -etanona como compuesto de fórmula S, c-ciclohexil-metilamina como R3- (CH2)m_NH2 Y trans-2-amino-ciclohexanol como R1R2 H, EM (ISP) 497.5 (M+H) + . Ejemplo 234 (2 , 2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4-ilmetil) -amida del ácido 5-(2-cloro-5-triflúormetil-fenil) -l-ciclohexilmetil-2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como compuesto de fórmula R, 2-bromo-l- (2-cloro-5-triflúormetil-fenil) -etanona como compuesto de fórmula S, c-ciclohexil-metilamina como R3- (CH2)m-NH2 y 2,2-dimetil-l,3-dioxolano-4-metilamina como R1R2 H, EM (ISP) 513.5 (M+H) + . Ejemplo 235 Cielohexilamida del ácido l-ciclohexilmetil-2-metil-5- (2 , 4, 5-triflúor-fenil) -lH-pirrol-3-carboxílico compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como compuesto de fórmula R, 2-bromo-l- (2 , 4, 5-triflúor-fenil) -etanona como compuesto de fórmula S, c-ciclohexil-metilamina como R3- (CH2)m- H2 y ciclohexilamina como R1R2NH, EM (ISP) 433.5 (M+H) +. Ejemplo 236 ( (1RS,2RS) -2-hidroxi-ciclohexil) -amida del ácido 1-ciclohexilmetil-2-metil-5- (2,4, 5-triflúor-fenil) -lH-pirrol-3-carboxílico compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como compuesto de fórmula R, 2-bromo-l- (2, 4, 5-triflúor-fenil) -etanona como compuesto de fórmula S, c-ciclohexil-metilamina como R3- (CH2)m-l\IH2 y trans-2-amino-ciclohexanol como R1R2NH, EM (ISP) 449.5 (M+H)+. Ejemplo 237 Ciclohexilamida del ácido l-ciclohexilmetil-5- (2, -diflúor-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como compuesto de fórmula R, 2-bromo-l- (2, 4-diflúor-fenil) -etanona como compuesto de fórmula S, c-ciclohexil-metilamina como R3- (CH2)m-NH2 y ciclohexilamina como R1R2 H; EM (ISP) 415.5 (M+H) +. Ejemplo 238 Piperidin-l-ilamida del ácido l-ciclopropilmetil-2-metil-5- (4-triflúormetoxi-fenil)-lH-pirrol-3-carboxí1ico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster. metílico del ácido 3-oxo-butírico como compuesto de fórmula R, 2-bromo-l- (4-triflúormetoxi-fenil) -etanona como compuesto de fórmula S, ciclopropanometilamina como R3- (C¾) n>-NH2 y ciclohexilamina como R^NH, ? (ISP) 421.4 (M+H) + . Ejemplo 239 (1RS, 2RS) -2-hidroxi-ciclohexil) -amida del ácido 1-ciclohexilmetil-5- (2, -diflúor-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como compuesto de fórmula R, 2-bromo-l- (2 , 4-diflúor-fenil) -etanona como compuesto de fórmula S, c-ciclohexil-metilamina como R3- (CH2)m-lNlH2 Y trans-2-amino-ciclohexanol como R1R2 H, EM (ISP) 431.5 (M+H) +. Ejemplo 240 Ciclohexilmetil-amida del ácido 5- (2-cloro-4,5-diflúor-fenil) -l-ciclohexilmetil-2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando c-ciclohexil-metilamina como R-^NH, c-ciclohexil-metilamina como R3- (CH2)m-:NH2 y 2-bromo-1 (2-cloro-4, 5-diflúor-fenil) -etanona, EM (ISP) 463.4 (M+H)+. Ejemplo 241 Ciclohexilamida del ácido 5- (2-cloro-4-flúor-fenil) -1-ciclohexilmetil-2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando ciclohexilamina como R1R2 H, c-ciclohexil-metilamina como R3- (CH2)m-IS!H2 y 2-bromo-l (2-cloro-4-flúor-fenil) -etanona, EM (ISP) 431.5 (M+H)+.
Ejemplo 242 Piperidin-l-ilamida del ácido 5- (2, 5-bis-triflúormetil-fenil) -l-ciclohexilmetil-2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó al Ejemplo 68, usando 1-piperidinamina como ciclohexil-metilamina como R^NH, c-ciclohexil-metilamina como R3- y l-(2,5-bis- triflúormetil-fenil) -2-bromo-etanona, EM (ISP) 516.5 ( +H)+. Ejemplo 243 Ciclohexilamida del ácido 5- (2-cloro-5-flúor-fenil) -1- ciclohexilmetil-2-metil-lH-pirrol~3-carboxílico El compuesto del titulo se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando cielohexilamina como R1R2MH, c- ciclo exil-metilamina como R3- (CH2)m- H2 y 2-bromo-l- (2-cloro- S-flúor-fenil) -etanona, EM (ISP) 431.5 (M+H)+. Ejemplo 244 Ciclohexilamida del ácido l-ciclopropilmetil-2-metil-5- (3- triflúormetil-fenil) -lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como compuesto de fórmula R, 2-bromo-l- (3-triflúormetil-fenil) -etanona como compuesto de fórmula S, ciclopropanometilamina como R3- (CH2)m-lSIH2 y ciclohexilamina como R1R2NH, EM (ISP) 405.5 (M+H) + . Ejemplo 245 Ciclohexilamida del ácido l-ciclopropilmetil-5- (2-flúor-3-triflúormetil-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como compuesto de fórmula R, 2-bromo-l- (2-flúor-3-triflúormetil-fenil) -etanona como compuesto de fórmula S, ciclopropanometilamina como R3- (CH2) m-NH2 y ciclohexilamina como R^ H, EM (ISP) 423.4 (M+H) + .
E emplo 246 Piperidin-l-ilamida del ácido l-ciclopropilmetil-5- (2-flúor-3-triflúormetil-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como compuesto de fórmula R, 2-bromo-1- (2-flúor-3-triflúormetil-fenil) -etanona como compuesto de fórmula S, ciclopropanometilamina como R3~ (CH2) m-MH2 y 1-piperidinamina como RVM, EM (ISP) 424.4 (M+H) +. Ejemplo 247 Ciclohexilamida del ácido 1- (2-ciclohexil-etil) -5- (5-flúor-2-metoxi-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como compuesto de fórmula R, 2-bromo-l- (5-flúor-2-metoxifenil) -etanona como compuesto de fórmula S, 2-ciclohexil-etilamina como R3- (CH2)m-NH2 y ciclohexilamina como R1R2NH, EM (ISP) 441.6 (M+H)+. Ejemplo 248 Ciclo exilamida del ácido 1- (2-ciclohexil-etil) -5- (5-flúor-2-metoxi-feni1) -2-meti1-lH-pirro1-3-carboxí1ico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como compuesto de fórmula R, 2-bromo-l- (5-flúor-2-metoxi-fenil) -etanona como compuesto de fórmula S, 2-ciclohexil-etilamina como R3- (CH2) m-N¾ y 1-piperidinamina como R1R2IS!H, EM (ISP) 442.3 (M+H) + . Ejemplo 249 Ciclohexilamida del ácido 5- (2, 4-bis-triflúormetil-fenil) -1-ciclohexilmetil-2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma .análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como compuesto de fórmula R, l-(2,4-bis-triflúormetil-fenil) -2-bromo-etanona como compuesto de fórmula S, c-ciclohexil-metilamina como R3- (C¾ ) ra-MH2 y ciclohexilamina como R1R2NH, EM (ISP) 515.3 ( +H) +. Ejemplo 250 ( (1SR, 2RS) -2-hidroxi-ciclohexil) -amida del ácido 1-ciclohexilmetil-5- (2-flúor-5-triflúormetil-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como compuesto de fórmula R, 2-bromo-l- (2-flúor-5-triflúormetilfenil) -etanona como compuesto de fórmula S, c-cicloiiexil-metilamina como R3- (CH2) m-NH2 y cis-2-aminociclo exanol como R1R2NH, EM (ISP) 481.5 (M+H) + . Ejemplo 251 ( (1S, 2S) -2-hidroxi-ciclohexil) -amida del ácido 5- (2-cloro-5-triflúormetil-fenil) -l-ciclohexilmetil-2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se aisló mediante CLAR preparativa en ChiralPak AD del ejemplo 233, EM (ISP) 497.4 (M+H) +. Ejemplo 252 ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -amida del ácido 5- (2-cloro-5-triflúormetil-fenil) -l-ciclohexilmetil-2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se aisló mediante CLAR preparativa en ChiralPak AD del ejemplo 233, EM (ISP) 497.4 (M+H)+. Ejemplo 253 ( (1S, 2S) -2-hidroxi-ciclohexil) -amida del ácido 1-ciclohexilmetil-5- (2-flúor-5-triflúormetil-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se aisló mediante CLAR preparativa en ChiralPak AD del ejemplo 228, EM (ISP) 481.5 (M+H) +. Ejemplo 254 ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -amida del ácido 1-ciclohexilmetil-5- (2-flúor-5-triflúormetil-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del titulo se aisló mediante CLAR preparativa en ChiralPak AD del ejemplo 228, EM (ISP) 481.5 (M+H) +. Ejemplo 255 ( (1S, 2S) -2-hidroxi-ciclohexil) -amida del ácido 1-ciclohexilmetil-5- (2 , 5-dicloro-fenil) -2-metil~lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se aisló mediante CLAR preparativa en ChiralPak AD del ejemplo 212 EM (ISP) 463.4 (M+H)+. Ejemplo 256 ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -amida del ácido 1-ciclohexilmetil-5- (2 , 5-dicloro-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3 carboxílico compuesto del título se aisló mediante CLAR preparativa en ChiralPak AD del ejemplo 212, E (ISP) 463. (M+H) +. Ejemplo 257 ( (1S, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -amida del ácido 1-ciclohexilmetil 5- (2 , -dicloro-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico compuesto del título se aisló mediante CLAR preparativa en ChiralPak AD del ejemplo 208, EM (ISP) 463.4 (M+H) + . Ejemplo 258 ( (IR, 2S) -2-hidroxi-ciclohexil) -amida del ácido 1-ciclohexilmetil-5- (2, 4-dicloro-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico compuesto del título se aisló mediante CLAR preparativa en C iralPak AD del ejemplo 208, EM (ISP) 463.4 (M+H) +. Ejemplo 259 Ciclohexilamida del ácido 1- (2-hidroxi-ciclohexilmetil) -2-metil-5- (2-triflúormetoxi-fenil) -lH-pirrol-3-carboxílico compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como compuesto de fórmula R, la 2-bromo-l- (2-triflúormetoxi-fenil) -etanona como compuesto de fórmula S, 2-aminometil-l-ciclohexanol como R3- (CH2) m-NH2 y ciclohexilamina como R1R2NH, EM (ISP) 479.6 (M+H) + . Ejemplo 260 ( (1SR, 2RS) -2-hidroxi-ciclohexil) -amida del ácido 1-ciclohexilmetil-5- (2 , 5-dicloro-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como un compuesto de fórmula R, 2-bromo-l- (2 , 5-dicloro-fenil) -etanona como compuesto de fórmula S, c-ciclohexil-l-metilamina como R3- (CH2)m-WH2 y cis-2-amino-ciclohexanol como R1R2NH, EM (ISP) 463.4 ( +H) + . Ejemplo 261 Piperidin-l-ilamida del ácido l-ciclohexilmetil-5- (2 , 5-dicloro-fenil) -2-metil-lH-oirrol-3-carboxílico compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como compuesto de fórmula R, 2-bromo-l- (2 , 5-dicloro-fenil) -etanona como compuesto de fórmula S, c-ciclohexil-1-metilamina como R3- (CH2)m-MH2 y 1-piperidinamina como R1R¾H, EM (ISP) 448.4 (M+H)+. Ejemplo 262 Piperidin-l-ilamida del ácido l-ciclohexilmetil-5- (2 , 4-dicloro-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como compuesto de fórmula R, 2-bromo-l- (2 , 4-dicloro-fenil) -etanona como compuesto de fórmula S, c-ciclohexil-1-metilamina como R3- (C¾)m- H2 y 1-piperidinamina como R1R2NH, EM (ISP) 448.4 (M+H)+. Ejemplo 263, . ( (1SR, 2RS) -2-hidroxi-ciclohexil) -amida del ácido 5- (2-cloro-5-triflúormetil-fenil) -l-ciclohexilmetil-2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como compuesto de fórmula R, 2-bromo-l- (2-cloro-5-triflúormetil-fenil) -etanona como compuesto de fórmula S, c-ciclohexil-l-metilamina como R3- (CH2)m-NH2 y cis-2-amino-ciclohexanol como R1R2NH, EM (ISP) 497.4 (M+H) +. Ejemplo 264 Piperidin-l-ilamida del ácido 5- (2-cloro-5-triflúormetil-fenil) -l-ciclohexilmetil-2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como compuesto de fórmula R, 2-bromo-l- (2-cloro-5-triflúormetil-fenil) -etanona como compuesto de fórmula S, c-ciclohexil-l-metilamina como R3- (CH2>m-NH2 Y 1-piperidinamina como R¾¾H, EM (ISP) 482.6 ( +H) + . Ejemplo 265 Ciclohexilamida del ácido 1- (2-ciclopropil-etil) -5- (5-flúor-2-metoxi-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como compuesto de fórmula R, 2-bromo-l- (5-flúor-2-metoxi-fenil) -etanona como compuesto de fórmula S, 2-ciclopropil-etilamina como R3- (CH2)m-NH2 y ciclohexilamina como R^NH, EM (ISP) 399.5 (M+H) + .
Ejemplo 266 Ciclohexilamida del ácido 5- (5-cloro-2-metoxi-4-metil-fenil) -1- (2-ciclopropil-etil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del titulo se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como compuesto de fórmula R, 2-bromo-l- (5-cloro-2-metoxi-4-metil-fenil) -etanona como compuesto de fórmula S, 2-ciclopropil-etilamina como R3- (CH2)m-ISJH2 Y ciclohexilamina como R^NH, EM (ISP) 429.6 (M+H) + . Ejemplo 267 Piperidin-l-ilamida del ácido l-ciclohexilmetil-2- (3-flúor-5-triflúormetil-fenil) -5-metil-lH-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 49, usando 3-flúor-5-triflúormetil-bencilamina como R4-CH2- H2, 1-amino-piperidina como R1R2 H y (bromometil) ciclohexano como R3- (CH2)m-Br, E (ISP) 467 (M+H) +. Ejemplo 268 Piperidin-l-ilamida del ácido l-ciclohexilmetil-5-metil-2- ( 2-propoxi-fenil) -lH-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 49 , usando 2-propoxi-bencilamina como R4-CH2-NH2, 1-amino-piperidina como R1R2NH y (bromometil) ciclohexano como R3- (CH2)m-Br, EM (ISP) 439 (M+H) +. Ejemplo 269 [2- (tetrahidro-piran-4-il) -etil] -amida del ácido 2 - ( 5-cloro-2-flúor-fenil) -1- ( 2-ciclopropil-etil) -5-metil-lH-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 49 , usando la 5-cloro-2-flúor-bencilamina como R4-CH2-NH2, 2 - (tetrahidro-piran-4-il) -etilamina como R1R2MH y (bromoetil) ciclopropano como R3- (CH2) m-Br, EM (ISP) 434 (M+H) + . Ejemplo 270 Piperidin-l-ilaitiida del ácido 1- (2-ciclopropil-etil) -2- (3-flúor-5-triflúormetil-fenil) -5-metil-lH-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 49, usando 3-flúor-5-triflúormetil-bencilamina como R-CH2~ H2/ 1-aminopiperidina como R1R2 H y (bromoetil) ciclopropano como R3- (CH2)m-Br, EM (ISP) 439 (M+H) + . Ejemplo 271 Piperidin-l-ilamida del ácido 2- (5-cloro-2-flúor-fenil) -1-ciclohexilmetil-5-metil-lH-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de análoga al Ejemplo 49, usando 5-cloro-2-flúor-bencilamina R4-CH2-NH2, 1-aminopiperidina como R1R2NH (bromometil) ciclohexano como R3- (CH2)m-Br, EM (ISP) 433 (M+H) + . Ejemplo 272 [2- (tetrahidro-piran-4-il) -etil] -amida del ácido 2- (2-cloro-5-triflúormetil-fenil) -l~ciclohexilmetil-5-metil-lH-imidazol-4-carboxilico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 49, usando 2-cloro-5-triflúormetil-bencilamina como R-CH2-NH2, [2- (tetrahidro-piran-4-il) -etil] -amina como R^NH y (bromometil) ciclohexano como R3- (CH2)rtl-Br, EM (ISP) 512 (M+H)+. Ejemplo 273 Piperidin-l-ilamida del ácido l-ciclohexilmetil-2- (2 , 3-dicloro-fenil) -5-metil-lH-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 49, usando 2 , 3-dicloro-bencilamina como R4-CH2-NH2, 1-aminopiperidina como R^NH y (bromometil) ciclo exano como R3- (CH2)m-Br, EM (ISP) 449 (M+H) + . -Ejemplo 274 (Tetrahidro-piran-4-il) -amida del ácido 5-(2,5-bis- triflúormetil-fenil) -l-ciclohexilmetil-2-metil-lH-pirrol-3- carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo- butírico como compuesto de fórmula R, l-(2,5-bis- triflúormetil-fenil) -2-bromo-etanona como compuesto de fórmula S, c-ciclohexil- metilamina como R3- (CH2)m-NH2 y tetrahidro- piran-4-ilamina como R1R2NH, EM (ISP) 517.2 (M+H) + . Ejemplo 275 Ciclohexilamida del ácido 5- (2 , 5-Bis-triflúormetil-fenil) -1- ciclopropilmetil-2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico compuesto del titulo se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando el áster metílico del ácido 3-oxo-butírico como compuesto de fórmula R, l-(2,5-bis-triflúormetil-fenil) -2-bromo-etanona como compuesto de fórmula S, ciclopropanometilamina como R3- (CH2)m-NH2 y ciclohexilamina como RVNH, EM (ISP) 473.1 (M+H) + . Ejemplo 276 Cielohexilamida del ácido l-ciclopropilmetil-2-metil-5- (2-triflúormetoxi-fenil) -lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como compuesto de fórmula R, 2-bromo-l- (2-triflúormetoxi-fenil) -etanona como compuesto de fórmula S, c-ciclopropil-l-metilamina como R3- (CH2)m- H2 y ciclohexilamina como R1R2NH, EM (ISP) 421.2 (M+H) + . Ejemplo 277 ( (1RS, 2RS) -2-hidroxi-ciclohexil) -amida del ácido 1-ciclopropilmetil-2-metil-5- (2-triflúormetoxi-fenil) -lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como compuesto de fórmula R, 2-bromo-l- (2-triflúormetoxi-fenil) -etanona como compuesto de fórmula S, c-ciclopropil-l-metilamina como R3- (CH2)m-N¾ y trans-2-amino-ciclo exanol como R¥ H, EM (ISP) 437.3 (M+H)+. Ejemplo 278 2-Bromo-l- (5-cloro-2-triflúormetoxi-fenil) -etanona El compuesto del título se sintetizó a partir del ácido 5-cloro-2-triflúormetoxi-benzoico (preparado a partir de l-cloro-4-triflúormetoxi-benceno por el método de orto-litiación de acuerdo a Sclosser et al. Eur. J. Org. Chem, 2001, 21, 3991-3997) de acuerdo con el Esquema de reacción de reacción general 12. Ciclohexilamida del ácido 5- (5-cloro-2-triflúormetoxi-fenil) -l-ciclohexilmetil-2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como compuesto de fórmula R, 2-bromo-l- (5-cloro-2-triflúormetoxi-fenil) -etanona como compuesto de fórmula S, c-ciclohexil-metilamina como R3- (CH2)m- H2 y ciclohexilamina como R1R2NH, EM (ISP) 497.1 (M+H) + . Ejemplo 279 Ciclohexilamida del ácido 5- (2-flúor-5-triflúormetil-fenil) -1-(4-hidroxi-ciclohexilmetil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como compuesto de fórmula R, 2-bromo-l- (2-flúor-5-triflúormetil-fenil) -etanona como compuesto de fórmula S, trans-4- (aminometil) -ciclohexanol , como R3- (CH2)m-NH2 y ciclohexilamina como R1R2NH, EM (ISP) 481.6 (M+H) + . Ejemplo 280 2-Bromo-l- ( 5-bromo-2-triflúormetoxi-fenil) -etanona El compuesto del título se sintetizó a partir del ácido 5-bromo-2-triflúormetoxi-benzoico (preparado a partir de l-bromo-4-triflúormetoxi-benceno por el método de orto-litiación de acuerdo a Schlosser et al. Eur. J. Org. Chem, 2001, 21, 3991-3997) de acuerdo con el Esquema de reacción de reacción general 12. Cielohexilamida del ácido 5- (5-bromo-2-triflúormetoxi-fenil) -l-ciclohexilmetil-2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como compuesto de fórmula R, 2-bromo-1- (5-bromo-2-triflúormetoxi-fenil) -etanona como compuesto de fórmula S, c-ciclohexil- metilamina como R3- (CH2)m- H2 y ciclohexilamina como R1R2 H, EM (ISP) 542.8 (M+H) + . Ejemplo 281 ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -amida del ácido 1-ciclopropilmetil-5- (2-flúor-5-triflúormetil-fenil) -2-metil-lH-pirro1-3-carboxí1ico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como compuesto de fórmula R, 2-bromo-l- (2-flúor-5-triflúormetil-fenil) -etanona como compuesto de fórmula S, c-.ciclopropil-l-metilamina como R3- (C¾) m-N¾ y (IR, 2R) -2-amino-ciclohexanol como R1R2 H, E (ISP) 439.5 (M+H) + . Ejemplo 282 Ciclo exilamida del ácido 5- (2-flúor-5-triflúormetil-fenil) -1- ( (1SR, 2RS) -2-hidroxi-ciclohexilmetil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como compuesto de fórmula R, 2-bromo-l- (2-flúor-5-triflúormetil-fenil) -etanona como compuesto de fórmula S, cis-2-aminometil-l-ciclohexanol como R3- (CH2)m-NH2 y ciclohexilamina como R1R2MH, EM (ISP) 480.2 (M+H) + . Ejemplo 283 Ciclohexilamida del ácido 5- (2-flúor-5-triflúormetil-fenil) -1- ( (1RS,2RS) -2-hidroxi-ciclohexilmetil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como compuesto de fórmula R, 2-bromo-l- (2-flúor-5-triflúormetil-fenil) -etanona como compuesto de fórmula S, trans-2-aminometil-l-ciclo exanol como R3- (CH2)m-NH2 y ciclohexilamina como R H, EM (ISP) 480.2 (M+H)+. Ejemplo 284 Ciclohexilamida del ácido 5- (5-cloro-2-flúor-fenil) -1-ciclopropilmetil-2-metil-lH~Pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como compuesto de fórmula R, 2-bromo-l- (5-cloro-2-flúor-fenil) -etanona como compuesto de fórmula S, ciclopropanometilamina como R3- (C¾)m-N¾ Y ciclohexilamina como RVNH, EM (ISP) 389.3 (M+H)+.
Ejemplo 285 ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -amida del ácido 5- (2-flúor-5- triflúormetil-fenil) -1- (1RS, 2SR) -2-hidroxi-ciclohexilmetil) - 2-metil-lH-pirrol-3 -carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo- butírico como compuesto de fórmula R, 2-bromo-l- (2-flúor-5- triflúormetil-fenil) -etanona como compuesto de fórmula S, trans-2-aminometil-l-ciclohexanol como R3- (CH2)m-NH2 y (1R,2R)- 2-amino-ciclohexanol como R1R2NH, EM (ISP) 497.4 (M+H)+. Ejemplo 286 ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -amida del ácido 5- (2-flúor-5- triflúormetil-fenil) -1- (1RS, 2RS) -2-hidroxi-ciclohexilmetil) - 2-metil-lH-pirrol-3 -carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como compuesto de fórmula R, 2-bromo-l- (2-flúor-5-triflúormetil-fenil) -etanona como compuesto de fórmula S, cis-2-aminometil-l-ciclohexanol como R3- (CH2)m-NH2 Y (lR,2R)-2-amino-ciclohexanol como R1R2 H, EM (ISP) 497.4 (M+H) + . Ejemplo 287 Ciclohexilamida del ácido 5- (2-cloro-5-triflúormetil-fenil) l-ciclopropilmetil-2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como compuesto de fórmula R, 2-bromo-l- (2-cloro-5-triflúormetil-fenil) -etanona como compuesto de fórmula S, c-ciclopropil-l-metilamina como R3- (C¾) m-NH2 y ciclohexilamina como R1R2NH, EM (ISP) 439.4 (M+H) + . Ejemplo 288 Ciclohexilamida del ácido 5- (2 , 5-bis-triflúormetil-fenil) -1-(2 , 2-dimetil-ciclopropilmetil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como compuesto de fórmula R, l-(2,5-bis-triflúormetil-fenil) -2-bromo-etanona como compuesto de fórmula S, C- (2, 2-dimetil-ciclopropil) -metilamina (preparada a partir de la amida del ácido 2 , 2-dimetil-ciclopropanocarboxílico mediante reducción con LiAlH4 de acuerdo con el procedimiento descrito por Saski et al. J. Org. Chem. 1971, 36, 1968-1971) como R3- (CH2)m- H2 y ciclohexilamina como R1R2 H, EM (ISP) 501.3 (M+H) + . Ejemplo 289 Ciclohexilamida del ácido 5- (2 , 5-bis-triflúormetil-fenil) -1- (2-ciclopropil-etil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como compuesto de fórmula R, 1- (2, 5-bis-triflúormetil-fenil) -2-bromo-etanona como compuesto de fórmula S, 2-ciclopropil-etilamina como R3- (CH2) m- H2 y ciclohexilamina como R1R2 H, EM (ISP) 487.4 (M+H) + .
Ejemplo 290 ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -amida del ácido 5-(2,5-bis-triflúormetil-fenil) -1- (2-ciclopropil-etil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como compuesto de fórmula R, l-(2,5-bis-triflúormetil-fenil) -2-bromo-etanona como compuesto de fórmula S, 2-ciclopropil-etilamina como R3- (CH2)m-NH2 y (lR,2R)-2-amino-ciclohexanol como R1R2NH, EM (ISP) 503.1 (M+H) +. Ejemplo 291 Ciclohexilamida del ácido 5- (5-cloro-2-flúor-fenil) -1- ( (S) -2 , 2-dimetil-ciclopropilmetil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como compuesto, de fórmula R, 2-bromo-l- (5-cloro-2-flúor-fenil) -etanona como compuesto de fórmula S, C~(S)-(2,2-dimetil-ciclopropil) -metilamina (preparada a partir de amida del ácido (S) -2, 2-dimetil-ciclopropanocarboxílico mediante reducción con LiAlH4 de acuerdo con el procedimiento descrito por Saski et al. J. Org. Chem. 1971, 36, 1968-1971) como R3-(CH2)m-NH2 y ciclohexilamina como R^NH, EM (ISP) 417.3 (M+H) +. E emplo 292 ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -amida del ácido 5- (5-cloro-2-flúor-fenil) -1- ( (S) 2 , 2-dimetil-ciclopropilmetil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como compuesto de fórmula R, 2-bromo-l- (5-cloro-2-flúor-fenil) -etanona como compuesto de fórmula S, C-(S)-(2,2-dimetil-ciclopropil) -metilamina (preparada a partir de amida del ácido (S) -2, 2-dimetil-ciclopropanocarboxílico por reducción con LÍAIH4 de acuerdo con el procedimiento descrito por Saski et al. J. Org. Chem. 1971, 36, 1968-1971) como R3-(CH2)m-NH2 Y (IR, 2R)-2-amino-ciclohexanol como R1R2ISIH EM (ISP) 433.4 (M+H)+. ¦Ejemplo 293 Cielohexilamida del ácido 5- (2-cloro-5-triflúormetil-fenil) - ( (1SR, 2RS) -2-hidroxi-ciclohexilmetil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como compuesto de fórmula R, 2-bromo-l- (2-cloro-5-triflúor-metil-fenil) -etanona como compuesto de fórmula S, trans-2-aminometil-l-ciclohexanol como R3- (C¾) m-NH2 Y ciclohexilamina como R1R2NH/ EM (ISP) 497.4 (M+H) + . Ejemplo 294 Ciclohexilamida del ácido 5- (2-cloro-5-triflúormetil-fenil) -1- ( (1RS, 2RS) -2-hidroxi-ciclohexilmetil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como compuesto de fórmula R, 2-bromo-l- (2-cloro-5-triflúormetil-fenil) -etanona como compuesto de fórmula S, cis-2-aminometil-l-ciclo exanol como R3- (C¾)m-NH2 y ciclohexilamina como R1R2NH, EM (ISP) 497.4 (M+H) +. Ejemplo 295 ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -amida del ácido 5- (5-cloro-2-metil-fenil) -l-ciclohexilmetil-2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del titulo se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como compuesto de fórmula R, 2-bromo-l- {5-cloro-2-metil-fenil) -etanona como compuesto de fórmula S, c-ciclohexil-l-metilamina como R3- (CH2)m-NH2 y (IR, 2R) -2-amino-ciclo exanol como R1R2NH, EM (ISP) 443.4 (M+H) + . Preparación de 2-bromo-l- (5-cloro-2-metil-fenil) -etanona. El compuesto del título se sintetizó a partir de la 1- (5-cloro-2-metilfenil) -etanona siguiendo el procedimiento descrito por D. M. Rotstein et al., J. Med. Chem. 35(15), 2818-2825 (1992) .
Ejemplo 296 Piperidin-l-ilamida del ácido l-ciclohexilmetil-5- (5-flúor-2-metil-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando áster metílico del ácido 3-oxo-butírico como compuesto de fórmula R, 2-bromo-l- (5-flúor-2-metil-fenil) -etanona como compuesto de fórmula S, c-ciclohexil-l-metilamina como R3- (C¾ ) m~N¾ y 1-piperidinamina como R^NH, EM (ISP) 412.5 (M+H) + . Preparación de 2-bromo-l- (5-flúor-2-metil-fenil) -etanona. El compuesto del título se sintetizó a partir de 1- (5-flúor-2-metilfenil) -etanona siguiendo el procedimiento descrito por D. N. Rotstein et al., J. Med. Chem. 35(15), 2818-2825 (1992) . Ejemplo 297 Piperidin-l-ilamida del ácido 5- (5-cloro-2-metil-fenil) -1-ciclohexilmetil-2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como compuesto de fórmula R, 2-bromo-l- (5-cloro-2-metil-fenil) -etanona como compuesto de fórmula S, c-ciclohexil-1-metilamina como R3- (CH2)m-NH2 y 1-piperidinamina como R1R2NH, EM (ISP) 428.6 (M+H)"\ Ejemplo 298 ( (IR, 2R) -2- idroxi-ciclohexil) -amida del ácido 5- (4-cloro-2-metil-fenil) -l-ciclohexilmetil-2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como compuesto de fórmula R, 2-bromo-l- (4-cloro-2-metil-fenil) -etanona como compuesto de fórmula S, c-ciclohexil-l-metilamina como R3- (CH2) m-NH2 y (IR, 2R) -2-amino-ciclohexanol como RVNH, EM (ISP) 443.4 (M+H) + . E emplo 299 Piperidin-l-ilamida del ácido 5- (4-cloro-2-metil-fenil) -1-cicloliexilmetil-2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como compuesto de fórmula R, 2-bromo-l- (4-cloro-2-metil-fenil) -etanona como compuesto de fórmula S, c-ciclohexil-1-metilamina como R3- (??2)p,-??2 y 1-piperidinamina como R1R2 H, EM (ISP) 428.6 (M+H) + . Ejemplo 300 ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -amida del ácido 1-ciclohexilmetil-5- (5-flúor-2-metil-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como compuesto de fórmula R, 2-bromo-l- (5-flúor-2-metil-fenil) -etanona como compuesto de fórmula S, c-ciclohexil-l-metilamina como R3- (CH2) m-NH2 y (IR, 2R) -2-amino-ciclohexanol como R1R2 H, EM (ISP) 427.5 ( +H) + . Ejemplo 301 ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -amida del ácido 1-ciclohexilmetil-2-metil-5- (2-metil-5-triflúormetil-fenil) -1H-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como compuesto de fórmula R, 2-bromo-l- (2-metil-5-triflúormetil-fenil) -etanona como compuesto de fórmula S, c-ciclohexil-l-metilamina como R3- (CH2)m-NH2 y (IR, 2R) -2-amino-ciclohexanol como R1RNH, EM (ISP) 477.4 (M+H) + . Preparación de 2-bromo-l- (2-metil-5-triflúormetil-fenil ) -etanona . El compuesto del título se sintetizó a partir de 1-(2-metil-5-triflúormetil-fenil) -etanona siguiendo el procedimiento descrito por D. N. Rotstein et al., J. Med. Chem. 35(15), 2818-2825(1992). Preparación de 1- (2-metil-5-triflúormetil-fenil) -etanona . El compuesto del título se sintetizó a partir de cloruro de 2-metil-5- (triflúormetil) -benzoilo vía la reacción de la correspondiente amida de Weinreb con metil magnesio bromuro en THF. Ejemplo 302 Piperidin-l-ilamida del ácido l-ciclohexilmetil-2-metil-5- (2-metil-5-triflúormetil-fenil) -lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como compuesto de fórmula R, 2-bromo-l- (2-metil-5-triflúormetil-fenil) -etanona como compuesto de fórmula S, c-ciclohexil-1-metilamina como R3- (CH2)m-NH2 y 1-piperidinamina como R1R2NH, EM (ISP) 462.4 (M+H) + . Ejemplo 303 ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -amida del ácido 5- (2-cloro-5-triflúormetil-fenil) -1- (2-ciclopropil-etil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como compuesto de fórmula R, 1- (2-cloro-5-triflúormetil-fenil ) -2-bromo-etanona como compuesto de fórmula S, 2-ciclopropil-etilamina como R3- (CH2)m- H2 y ((lR,2R)-2-hidroxi-ciclohexil) -amina como R^NH, EM (ISP) 469.4 (M+H)+. Ejemplo 304 Piperidin-l-ilamida del ácido 5- (2-cloro-5-triflúormetil-fenil) -1- (2-ciclopropil-etil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como compuesto de fórmula R, 1- (2-cloro-5-triflúormetil-fenil) -2-bromo-etanona como compuesto de fórmula S, 2-ciclopropil-etilamina como R3- (C¾) m-NEfe Y 1_ piperidinamina como R^WH, EM (ISP) 454.5 (M+H) + . Ejemplo 306 Piperidin-l-ilamida del ácido 5- (2-cloro-5-triflúormetil-fenil)-l- ( (1R,2R) -2-hidroxi-ciclohexilmetil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como compuesto de fórmula R, 2-bromo-l- (2-cloro-5-triflúormetil-fenil ) -etanona como compuesto de fórmula S, cis-2-aminometil-l-ciclohexanol como R3- (C¾)m-N¾, 1-piperidinamina como R-^NH, EM (ISP) 498.3 (M+H) + . Ejemplo 307 ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclo exil) -amida del ácido 5- (2-cloro-5-triflúormetil-fenil) -1- (2-hidroxi-ciclohexilmetil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 68, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como compuesto de fórmula R, 2-bromo-l- (2-cloro-5-triflúormetil-fenil) -etanona como compuesto de fórmula S, cis-2-aminometil-l-ciclohexanol como R3- (C¾)m~N¾ y (lR,2R)-2-amino-ciclohexanol como R1R2NH, EM (ISP) 513.5 (M+H) +. Ejemplos Galénicos Ejemplo A Los comprimidos recubiertos por una película que contienen los siguientes ingredientes se pueden elaborar siguiendo un método convencional : Ingredientes Por comprimido Núcleo : Compuesto de fórmula (I) 10.0 mg 200.0 mg Celulosa microcristalina 23.5 mg 43.5 mg Lactosa hidratada 60.0 mg 70.0 mg Po idona K30 12.5 mg 15.0 mg Glicolato de almidón sódico 12.5 mg 17.0 mg Estearato magnésico 1.5 mg 4.5 mg (Peso del núcleo) 120.0 mg 350.0 mg Revestimiento de Película: Hidroxipropil metil celulosa 3.5 mg 7.0 mg Polietilenglicol 6000 0.8 mg 1.6 mg Talco 1.3 mg 2.6 mg Óxido de hierro (Amarillo) 0.8 mg 1.6 mg Dióxido de titanio 0.8 mg 1.6 mg El ingrediente activo se tamiza y se mezcla con celulosa microcristalina y la mezcla se granula con una solución de polivinilpirrolidona en agua. El granulado se mezcla con glicolato de almidón sódico y estearato magnésico y se comprime proporcionando núcleos de 120 ó 350 mg respectivamente. Los núcleos son laqueados con una solución/suspensión acuosa del revestimiento de película mencionado anteriormente. Ejemplo B Las cápsulas que contienen los siguientes ingredientes se pueden elaborar siguiendo un método convencional: Ingredientes Por cápsula Compuesto de fórmula (I) 25.0 mg Lactosa 150.0 mg Almidón de maíz 20.0 mg Talco 5.0 mg Los componentes se tamizan, se mezclan y se introducen en cápsulas del número 2. Ejemplo C Las soluciones inyectables pueden tener la siguiente composición: Compuesto de fórmula (I) 3.0 mg Polietilenglicol 400 150.0 mg Ácido acético c.s. ad pH 5.0 Agua para soluciones inyectables a d 1.0 mi El ingrediente activo se disuelve en una mezcla de polietilenglicol 400 y agua para inyección (parte) . El pH se ajustó a 5.0 mediante la adición de ácido acético. El volumen se ajusta a 1.0 mi mediante la adición de la cantidad residual de agua. La solución se filtra, se introduce en viales con una cantidad excedente apropiada y se esteriliza. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (25)

  1. REIVINDICACIONES
  2. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Compuestos de fórmula (I) en caracterizados porque X es C ó N; R1 es hidrógeno o alquilo inferior; R2 es alquilo inferior o -(CH2)m-R2a; R2a es cicloalquilo, opcionalmente mono-, di-, tri- o tetra-sustituido, independientemente, por hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior fluorado o alcoxi inferior fluorado; un anillo heterocíclico saturado monovalente de 5 ó 6 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, el anillo heterocíclico está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido, independientemente, por hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, amino, alquilamino inferior, oxo, alquilo inferior fluorado o alcoxi inferior fluorado un anillo heteroaromático monovalente de 5 ó 6 miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno y azufre, el anillo heteroaromático está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido, independientemente, por hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, amino, alquilamino inferior o cicloalquilo; o fenilo, que puede estar opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido, independientemente, por hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, alquilamino inferior, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior halogenado o nitro; R3 es cicloalquilo, opcionalmente mono-, di-, tri- o tetra-sustituido, independientemente, por hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior fluorado o alcoxi inferior fluorado; o fenilo, que puede opcionalmente estar mono-, di- o tri-sustituido, independientemente, por hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, alquilamino inferior, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior halogenado o nitro; R4 es un anillo heteroaromático monovalente de 5 ó 6 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados ' independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, el anillo heteroaromático está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido, independientemente, por hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, amino, alquilamino inferior; naftilo, que puede estar opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido, independientemente, por hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, al uilamino inferior, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior halogenado o nitro; o fenilo, que puede estar opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido, independientemente, por, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, nitro, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior halogenado, ciano, alquilsulfonilo inferior o -NR7R8; o dos sustituyentes adyacentes del residuo de fenilo juntos son -0-(CH2)p-0- o
  3. - (CH2)2-C(0)NH-; R5 y R6 se eligen cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo inferior, halógeno o metilo fluorado; R7 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo inferior; o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico aromático o saturado de 5 ó 6 miembros opcionalmente conteniendo uno o dos heteroátomos adicionales independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, tal anillo heterociclo aromático o saturado está opcionalmente sustituido por hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, amino o alquilamino inferior; m es 0, 1 ó 2; n es 0 ó 1; p es 1 , 2 ó 3 ; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . 2. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R1 es hidrógeno. 3. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizados porque R2 es alquilo inferior o -(CH2)n~R2 .
  4. 4. Compuestos de conformidad con la reivindicación 3, caracterizados porque R2a es un residuo cicloalquilo con tres a seis átomos de carbono que puede estar opcionalmente mono-, di-, tri- o tetra-sustituido, independientemente, por alquilo inferior y/o hidroxi.
  5. 5. Compuestos de conformidad con la reivindicación 3, caracterizados porque R2a es un anillo heterociclico de 5 miembros que contiene uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno y oxígeno, estando tal anillo heterociclico opcionalmente mono-, di- o tri-sustituído independientemente por alquilo inferior o por oxo .
  6. 6. Compuestos de conformidad con la reivindicación 3, caracterizados porque R2 es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene uno, dos o cuatro heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando tal anillo heteroaromático opcionalmente mono-sustituido por alquilo inferior o por cicloalquilo.
  7. 7. Compuestos de conformidad con la reivindicación 3, caracterizados porque R2a es un residuo fenilo que está opcionalmente mono- o di-sustituido, independientemente, por alcoxi inferior, halógeno, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior halogenado o nitro.
  8. 8. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizados porgue R3 es un residuo cicloal uilo sin sustituir con cinco o seis átomos de carbono.
  9. 9. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizados porque R3 es un residuo fenilo que está opcionalmente mono- o di-sustituido, independientemente, por alcoxi inferior, halógeno, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior halogenado o nitro.
  10. 10. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizados porgue R4 es un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno, tal anillo heteroaromático está opcionalmente mono-sustituido por alquilo inferior.
  11. 11. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizados porque R4 es fenilo opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido, independientemente, por hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, nitro, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior halogenado, ciano, alquilsulfonilo inferior, o por un residuo -NR7R8.
  12. 12. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizados porque dos sustituyentes adyacentes de un residuo fenilo R4 juntos son -C-(CH2)p-0- o - {CH2}2-C(0)NH-, y p es 2 ó 3.
  13. 13. Compuestos de conformidad con la reivindicación 12, caracterizados porque ambos R7 y R8 son metilo o ambos R7 y R8 son etilo.
  14. 14. Compuestos de conformidad con la reivindicación 12, caracterizados porque R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de cinco miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo independientemente seleccionado de nitrógeno y oxígeno, tal anillo heterocíclico aromático o saturado está opcionalmente mono- sustituido por alquilo inferior.
  15. 15. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizados porque X es C.
  16. 16. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizados porque x es N.
  17. 17. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizados porque son seleccionados del grupo consistente de: Butilamida del ácido l-ciclohexilmetil-5- (4-metoxi-fenil) -2-metil-lH-pirrol~3-carboxílico, Butilamida del ácido l-ciclohexilmetil-5- (3-metoxi-fenil) -2-rnetil-lH~pirrol-3-carboxílico, Butilamida del ácido l-ciclohexilraetil-2-metil-5- (4-triflúormetil-fenil) -lH-pirrol-3-carboxílico, Butilamida del ácido 5- (4-cloro-fenil) -1-ciclohexilmetil-2-metil-lH-pirrol-3 -carboxílico, Butilamida del ácido l-ciclohexilmetil-2-metil-5-p-tolil-lH-pirrol-3-carboxílico, Butilamida del ácido l-ciclohexilmetil-5- (2-metoxi-fenil ) -2 -meti1-lH-pirrol-3-carboxí1ico , Butilamida del ácido l-ciclohexilmetil-5- (4-flúor-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico, Butilamida del ácido l-ciclohexilmetil-5- (2 , 4-dimetoxi-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico, Butilamida del ácido 5- (4-Bromo-fenil) -1-ciclohexilmetil-2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico, Butilamida del ácido 5- (3-ciano-fenil) -1-ciclohexilmetil-2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico, Butilamida del ácido l-ciclohexilmetil-5- (2 , 4-dimetil-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3 -carboxílico, Butilamida del ácido l-ciclohexilmetil-5- ( 4-diflúormetoxi-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico, Butilamida del ácido l-ciclohexilmetil-2-metil-5- (4-pirrolidin-l-il-fenil) -lH-pirrol-3-carboxilico, Butilamida del ácido l-ciclohexilmetil-5- (2 , 5-dimetoxi-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico, Butilamida del ácido l-ciclohexilmetil-5- (3 , 4-diflúor-fenil ) -2~metil-lH-pirrol-3-carboxílico, Butilamida del ácido 5- (3-cloro-fenil ) -1 ,ciclohexilmetil-2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico, Butilamida del ácido l-ciclohexilmetil-2-metil-5- (4 triflúormetoxi-fenil) -lH-pirrol-3-carboxílico, Butilamida del ácido l-ciclohexilmetil-5- (3 , 4 dimetoxi-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico, Butilamida del ácido 5- (2-cloro-fenil) -1 ciclohexilmetil-2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico, Butilamida del ácido l-ciclohexilmetil-2-metil-5- (4 nitro-fenil) -lH-pirrol-3-carboxílico, Ciclohexilamida del ácido l-ciclohexilinetil-5- (2 , 5 dimetoxi-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico, Ciclopentilamida del ácido l-ciclohexilmetil-5- (2 , 5 dimetoxi-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico, Ciclobutilamida del ácido l-ciclohexilmetil-5- (2 , 5 dimetoxi-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico, Ciclopropilamida del ácido l-ciclohexilmetil-5- (2 , 5 dimetoxi-fenil ) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico , Butilamida del ácido l-ciclohexilmetil-5- (2 , 5 diflúor-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico, Butilamida del ácido l-ciclohexilmetil-5- (4-hidroxi 3-metoxi-fenil ) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico, Butilamida del ácido l-ciclohexilmetil-5- (3-flúor feni1 ) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico, Butilamida del ácido 5-benzo[l,3]dioxol-5-il-l-ciclo exilmetil-2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico, Butilamida del ácido l-ciclohexilmetil-5- (2 , 5-dicloro-fen.il) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico, Butilamida del ácido 5- (3 , 5-Bis-triflúormetil-fenil) -l-ciclohexilmetil-2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico, Cielohexilamida del ácido 5- (3 , 5-Bis-triflúormetil-fenil) -l-ciclohexilmetil-2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico, Ciclohexilamida del ácido l-ciclohexilmetil-2-metil-5- (4-pirrolidin-l-il-fenil) -lH-pirrol-3-carboxílico, Sec-bu ilamida del ácido (R) -l-ciclohexilmetil-5- (2 , 5-dimetoxi-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxilico, Ciclohexilamida del ácido 5- (3 , 5-Bis-triflúormetil-fenil) -1- (4-metoxi-bencil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico, Piperidin-l-ilamida del ácido l-ciclohexilmetil-5-(2 , 5-dimetoxi-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxilico, Butilamida del ácido l-ciclo exilmetil-2-metil-5-piridin-2-il-lH-pirrol-3-carboxílico, Butilamida del ácido l-ciclohexilmetil-2- (2-metoxi-fenil) -5-metil-lH-imidazol-4-carboxílico, Piperidin-l-ilamida del ácido l-ciclohexilmetil-2- (2-metoxi-feni1) -5-metil-1H-imidazol- -carboxí1ico, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos .
  18. 18. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-16, caracterizados porque son seleccionados del grupo consistente de: Ciclopropilmetil-amida del ácido 1-ciclohexilmetil 5- (2 , 5-dimetoxi-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico, (Furan-2-ilmetil) -amida del ácido 1-ciclohexilmetil 5- (2, 5-dimetoxi-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico, (3-metil-tiofen-2-ilmetil) amida del ácido 1 ciclohexilmetil-5- (2, 5-dimetoxi-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico, Sec-butilamida del ácido (S) -l-ciclohexilmetil-5 (2 , 5-dimetoxi-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico, Ciclohexilamida del ácido 5- (5-cloro-2-metoxi-4 metil-fenil ) -l-ciclohexilmetil-2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico, Piperidin-l-ilamida del ácido 5-(3,5-bis triflúormetil-fenil) -l-ciclohexilmetil-2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico, Piperidin-l-ilamida del ácido l-ciclohexilmetil-5 (5-flúor-2-metoxi-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3 -carboxílico, Piperidin-l-ilamida del ácido 5- (5-cloro-2-metoxi fenil) -l-ciclohexilmetil-2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico, Piperidin-l-ilamida del ácido 5- (5-Cloro-2-metoxi-4 metil-fenil ) -l-ciclohexilmetil-2metil-lH-pirrol-3-carboxílico , ( (1RS, 2RS) -2-hidroxi-ciclohexil) -amida del ácido 5 (2-cloro-5-triflúormetil-fenil) -l-ciclohexilmetil-2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico, ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -amida del ácido 5- (2 cloro-5-triflúormetil-fenil) -l-ciclohexilmetil-2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico, Piperidin-l-ilamida del ácido 5-(2,5-Bis triflúormetil-fenil) -l-ciclohexilmetil-2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico, Piperidin-l-ilamida del ácido 5-(2-cloro-5 triflúormetil-fenil ) -l-ciclohexilmetil-2-nietil-lH-pirrol-3-carboxílico, Ciclohexilamida del ácido 5- (2-flúor-5 triflúormetil-fenil) -1- ( (1SR, 2RS) -2-hidroxi-ciclohexilmetil ) 2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico, Ciclochexilamida del ácido 5- (2-flúor-5-triflúor metil-fenil) -1- ( (1RS, 2RS) -2-hidroxi-ciclohexilmetil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico, ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -amida del ácido 5- (2 flúor-5-triflúormetil-fenil) -1- (1RS, 2RS) -2-hidroxi-ciclohexilmetil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico, ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -amida del ácido 5 (2, 5-Bis-triflúormetil-fenil) -1- (2-ciclopropil-etil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico, Ciclohexilamida del ácido 5- (2-cloro-5 triflúormetil-fenil)-l- ( (1RS, 2RS) -2-hidroxi-ciclohexilmetil) 2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico, ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -amida del ácido 1 ciclohexilmetil-2-metil-5- (2-metil-5-triflúormetil-fenil) -1H-pirrol-3-carboxílico, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
  19. 19. Procedimiento para la elaboración de compuestos de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizado porque comprende: (a) donde X es C, la reacción de una enamina de fórmula A: H2)mR3 en donde R1, R2, R3, R6 y m son tal como se definen en la reivindicación 1; con una alfa-bromocetona de fórmula B: en donde R4 y R5 son tal como se definen en la reivindicación 1; o donde X es N, son la alquilación de un imidazol de fórmula F: en donde R1, R2, R4 y R6 son tal como se definen en la reivindicación 1; con un bromuro de alquilo de fórmula G: R3(CH2)m-Br en donde R3 y m son tal como se definen en la reivindicación 1; o (c) donde X es C, la reacción de un ácido carboxílico de fórmula N en donde R3, R4, R3, Rb y m son tal como se definen en la reivindicación 1; con una amina de fórmula J en donde R1 y R2 son tal como se definen en la reivindicación 1; y, si se desea, convertir el compuesto resultante de fórmula I en una sal f rmacéuticamente aceptable de los mismos .
  20. 20. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizados porque se elaboran mediante un procedimiento de conformidad con la reivindicación 19.
  21. 21. Composiciones farmacéuticas, caracterizadas porque comprenden un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 y un vehículo y/o adyuvante ..farmacéuticamente aceptables .
  22. 22. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizados porque se usan como sustancias terapéuticas activas.
  23. 23. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizados porque se usan como sustancias terapéuticas activas para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades que están asociadas con la modulación del receptor CBl .
  24. 24. Uso de compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades que están asociadas con la modulación de los receptores CBl .
  25. 25. Uso de compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades que están asociadas con la modulación de los receptores CBl .
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