JP5133344B2

JP5133344B2 - ５−フェニルニコチンアミド誘導体

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Publication number: JP5133344B2
Application number: JP2009527775A
Authority: JP
Inventors: ヘーバイゼン，パウル; レーバー，シュテファン
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2006-09-14
Filing date: 2007-09-03
Publication date: 2013-01-30
Anticipated expiration: 2027-09-03
Also published as: AR062769A1; EP2066636B1; PE20081373A1; EP2066636A1; ATE530529T1; CA2662409A1; MX2009002632A; JP2010503633A; WO2008031734A1; AU2007296691B2; TW200820971A; KR101116024B1; ES2372546T3; KR20090040381A; BRPI0716535A2; CN101516849A; IL197152A0; AU2007296691A1; US7781593B2; US20080070931A1

Description

本発明は、新規な５−フェニルニコチンアミド誘導体、その製造、それを含む医薬組成物および医薬としてのその使用に関する。本発明の活性化合物は、ＣＢ_１受容体のモジュレーションに関連する疾患を処置するのに有用である。

特に本発明は、一般式：

〔式中、
Ｒ^１は、
シクロアルキル（非置換であるか、またはヒドロキシもしくは低級アルコキシにより置換されている）、
低級ヒドロキシアルキル、低級ヒドロキシハロゲンアルキル、
−ＣＨ_２−ＣＲ^９Ｒ^１０−シクロアルキル、および
−ＣＲ^１１Ｒ^１２−ＣＯＯＲ^１３
からなる群から選択され；
Ｒ^９は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ^１０は、水素、ヒドロキシまたは低級アルコキシであり；
Ｒ^１１およびＲ^１２は、互いに独立して、水素または低級アルキルであり；
Ｒ^１３は、低級アルキルであり；
Ｒ^２は、水素であり；
Ｒ^３は、
シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
低級アルコキシ、低級アルコキシアルキル、
ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、
フェニル（非置換であるか、または独立して低級アルキルもしくはハロゲンにより一置換もしくは二置換されている）、
低級フェニルアルキル（ここで、フェニルは非置換であるか、または独立して低級アルキルもしくはハロゲンにより一置換もしくは二置換されている）、
ヘテロアリール（非置換であるか、または独立して低級アルキルもしくはハロゲンにより一置換もしくは二置換されている）および
低級へテロアリールアルキル（ここで、ヘテロアリール基は、非置換であるか、または独立して低級アルキルもしくはハロゲンにより一置換もしくは二置換されている）、
からなる群から選択され；
Ｒ^４およびＲ^８は、互いに独立して、水素またはハロゲンであり；
Ｒ^５およびＲ^７は、互いに独立して、水素、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシおよびシアノからなる群から選択され；
Ｒ^６は、水素、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシおよびシアノからなる群から選択される〕
で示される化合物、および薬学的に許容され得るその塩に関する。

本発明の式Ｉで示される化合物は、ＣＢ_１受容体のモジュレータである。

カンナビノイド受容体の２種の異なるサブタイプ（ＣＢ_１およびＣＢ_２）が単離されたが、両者はＧ蛋白質共役型受容体スーパーファミリーに属するものである。ＣＢ_１の選択的スプライシング型：ＣＢ_１ＡおよびＣＢ_１Ｂも記載されたが、検査された組織では低レベルしか発現されていない(D. Shire, C. Carrillon, M. Kaghad, B. Calandra, M. Rinaldi-Carmona, G. Le Fur, D. Caput, P. Ferrara, J. Biol. Chem. 270(8)(1995)3726-31；E. Ryberg, H. K. Vu, N. Larsson, T. Groblewski, S. Hjorth, T. Elebring, S. Sjoegren, P. J. Greasley、FEBS Lett. 579(2005)、259-264）。ＣＢ_１受容体は、主に脳に存在し、複数の末梢器官では存在が少ないが、ＣＢ_２受容体は、主に末梢に分布し、主として脾臓および免疫系の細胞に存在する（S. Munro, K. L. Thomas, M. Abu-Shaar, Nature 365(1993)61-61）。それゆえ副作用を回避するためには、ＣＢ_１選択性化合物が望ましい。

Δ^９−テトラヒドロカンナビノール（Δ^９−ＴＨＣ）は、インド大麻であるcannabis sativa（マリファナ）中の主たる精神活性化合物であり（Y. Gaoni, R. Mechoulam, J. Am. Chem. Soc., 86(1964) 1646）、医薬として用いられている（R. Mechoulam (Ed.) の"Cannabinoids as therapeutic Agents", 1986, pp. 1-20, CRC Press）。Δ^９−ＴＨＣは、非選択的ＣＢ_１／_２受容体アゴニストであり、米国では、癌の化学療法による嘔吐（ＣＩＥ）を軽減し、食欲刺激によりＡＩＤＳ患者の体重減少を回復させるドロナビノール（Marinol（登録商標））として入手できる。英国では、Δ^９−ＴＨＣの合成類似体であるNabolinone（LY-109514、Cesamet（登録商標））が、ＣＩＥに用いられている（R. G. Pertwee, Pharmaceut. Sci. 3 (11)(1997)539-545, E. M. Williamson, F. J. Evans, Drugs 60(6)(2000)1303-1314）。

アナンダミド（アラキドニルエタノールアミド）は、ＣＢ_１の内因性リガンド（アゴニスト）として同定された（R. G. Pertwee, Curr. Med. Chem., 6(8)(1999)635-664; W. A. Devane, L. Hanus, A. Breuer, R. G. Pertwee, L. A. Stevenson, G. Griffin, D. Gibson, A. Mandelbaum, A. Etinger, R. Mechoulam, Science 258 (1992)1946-9）。アナンダミドおよび２−アラキドノイルグリセロール（２−ＡＧ）は、シナプス前神経末端で、アデニレートシクラーゼおよび電位感受性Ｃａ^２+チャネルを負にモジュレートして、内向き整流性Ｋ⁺チャネルを活性化させ（V. Di Marzo, D. Melck, T. Bisogno, L. De Petrocellis, Trends in Neuroscience 21 (12)(1998)521-8）、それにより、神経伝達物質の放出および／または作用に影響を与えて、神経伝達物質の放出を減少させる（A. C. Porter, C. C. Felder, Pharmacol. Ther., 90(1)(2001)45-60）。

Δ^９−ＴＨＣとしてのアナンダミドは、ＣＢ_１受容体を介した機序により摂食量も増加させる。ＣＢ_１選択性アンタゴニストは、アナンダミドの投与に関連する摂食量増加を阻害し（C. M. Williams, T. C. Kirkham, Psychopharmacology 143(3)(1999)315-317; C. C. Felder, E. M. Briley, J. Axelrod, J. T. Simpson, K. Mackie, W. A. Devane, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90(16)(1993)7656-60）、食欲を抑制して体重を減少させる（G. Colombo, R. Agabio, G. Diaz, C. Lobina, R. Reali, G. L. Gessa, Life Sci. 63(8)(1998)L113-PL117）。

レプチンは、視床下部が栄養状態を感知し、摂食およびエネルギーバランスを調整する際の主たるシグナルである。ＣＢ_１受容体ノックアウトマウスは、一時的な食事制限により、野生型の同腹子よりも少ない量を摂食するが、ＣＢ_１アンタゴニスト：ＳＲ１４１７１６Ａは、野生型の摂食量を減少させ、ノックアウトマウスでは減少させない。その上、レプチンシグナル伝達の欠損は、肥満db/dbおよびob/obマウス、ならびにZuckerラットにおける視床下部の内在性カンナビノイド値の上昇に関連するが、小脳での上昇には関連しない。健常なラットおよびob/obマウスでの急性レプチン処置は、視床下部におけるアナンダミドおよび２−アラキドノイルグリセロールを減少させる。これらの結果から、視床下部における内在性カンナビノイドがＣＢ_１受容体を持続的に活性化して摂食量を維持し、レプチンにより調節される神経回路の一部を形成する可能性が示される（V. Di Marzo, S. K. Goparaju, L. Wang, J. Liu, S. Bitkai, Z. Jarai, F. Fezza, G. I. Miura, R. D. Palmiter, T. Sugiura, G. Kunos, Nature 410 (6830)822-825）。

少なくとも２種のＣＢ_１選択性アンタゴニスト／インバースアゴニスト（ＳＲ−１４１７１６およびＳＬＶ−３１９）が、現在、肥満および／または喫煙停止の処置に関する臨床試験を受けている。二重盲検プラセボ対照試験では、ＳＲ−１４１７１６は、一日あたり１０および２０mgの用量で、プラセボと比較して有意に体重を減少させた（F. Barth, M. Rinaldi-Carmona, M. Arnone, H. Heshmati, G. Le Fur,"Cannabinoid antagonists: From research tools to potential new drugs." Abstracts of Papers, 222nd ACS National Meeting, Chicago, IL, United States, August 26-30,2001）。ＳＲ−１４１７１６は、複数の第三相試験（ＲＩＯ−脂質、ＲＩＯ−ヨーロッパおよびＲＩＯ−北アメリカ）で、体重、腹囲を減少させ、代謝パラメータ（血漿ＨＤＬ、トリグリセリドおよびインスリン感受性）を改善した。加えてＳＲ−１４１７１６は、喫煙停止の第三相治験において有効性を示した（ＳＴＲＡＴＵＳ−ＵＳ）。

カンナビノイド受容体に対する活性を有する置換ピラゾールが、米国特許５６２４９４１、同６０２８０８４および同６５０９３６７、ＰＣＴ特許出願ＷＯ９８／０３１２２７、同９８／０４１５１９、同９８／０４３６３６、同９８／０４３６３５、同０４／００９９１５７、米国特許出願ＵＳ２００４１９２６６７Ａ１および特許出願ＥＰ６５８５４６に開示されている。

カンナビノイド受容体に対する活性を有する置換ピリジン、ピリミジンおよびピラジンが、米国特許出願ＵＳ０４／０２５９８８７、ＰＣＴ特許出願ＷＯ０３／０５１８５０、ＷＯ０３／０５１８５１、ＷＯ０３／０８４９３０、ＷＯ０４／１１０４５３、ＷＯ０４／１１１０３３、ＷＯ０４／１１１０３４、ＷＯ０４／１１１０３８、ＷＯ０４／１１１０３９、ＷＯ０５／０１６２８６、ＷＯ０５／０７４９３９、ＷＯ０５／０７５４４０、ＷＯ０５／０７５４６４、ＷＯ０５／０８０３４２、ＷＯ０５／０８０３４９、ＷＯ０５／０８０３５０、ＷＯ０５／１１５９８７、ＷＯ０６／０４６７７８、ＷＯ０６／０４２９５５、ならびに特許出願ＦＲ２８５６６８４およびＦＲ２８７６６９１に開示されている。

ＣＢ_１受容体アンタゴニストまたはインバースアゴニストとして提案された他の化合物は、アミノアルキルインドール（ＡＡＩ；M. Pacheco, S. R. Childers, R. Arnold, F. Casiano, S. J. Ward, J. Pharmacol. Exp. Ther. 257(1) (1991) 170-183）である。その例が、６−ブロモプラバドリン（ＷＩＮ５４６６１；F. M. Casiano, R. Arnold, D. Haycock, J. Kuster, S. J. Ward, NIDA Res. Monogr. 105 (1991) 295-6）または６−ヨードプラバドリン（ＡＭ６３０；K. Hosohata, R. M. Quock, R. M; Hosohata, T. H. Burkey, A. Makriyannis, P. Consroe, W. R. Roeske, H. I. Yamamura, Life Sci. 61 (1997) 115-118; R. Pertwee, G. Griffin, S. Fernando, X. Li, A. Hill, A. Makriyannis, Life Sci. 56 (23-24) (1995) 1949-55）である。その上、ＷＯ９６／００２２４８またはＵＳ５５９６１０６に開示されたアリールベンゾ［ｂ］チオフェンおよびベンゾ［ｂ］フラン誘導体（ＬＹ３２０１３５；C. C. Felder, K. E. Joyce, E. M. Briley, M. Glass, K. P. Mackie, K. J. Fahey, G. J. Cullinan, D. C. Hunden, D. W. Johnson, M. O. Chaney, G. A. Koppel, M. Brownstein, J. Pharmacol. Exp. Ther. 284(1) (1998) 291-7）、３−アルキル−（５，５−ジフェニル）イミダゾリジンジオン（M. Kanyonyo, S. J. Govaerts, E. Hermans, J. H. Poupaert, D. M. Lambert, Bioorg. Med. Chem. Lett. 9 (15) (1999) 2233-2236）、および３−アルキル−５−アリールイミダゾリジンジオン（F. Ooms, J. Wouters, O. Oscaro. T. Happaerts, G. Bouchard, P. A. Carrupt, B. Testa, D. M. Lambert, J. Med. Chem. 45 (9) (2002) 1748-1756）が、ＣＢ_１受容体と拮抗するか、またはｈＣＢ_１受容体上でインバースアゴニストとして作用することが知られている。ＷＯ００／１５６０９（ＦＲ２７８３２４６−Ａ１）、ＷＯ０１／６４６３４（ＦＲ２８０５８１７−Ａ１）、ＷＯ０２／２８３４６、ＷＯ０１／６４６３２（ＦＲ２８０５８１８−Ａ１）およびＷＯ０１／６４６３３（ＦＲ２８０５８１０−Ａ１）に、ＣＢ_１のアンタゴニストとしての置換１−ビス（アリール）メチルアゼチジン誘導体が、開示されている。ＷＯ０１／７０７００に、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール誘導体が、ＣＢ_１アンタゴニストとして記載されている。複数の特許に、架橋および非架橋の１，５−ジフェニル−３−ピラゾールカルボキシアミド誘導体が、ＣＢ_１アンタゴニスト／インバースアゴニストとして開示されている（ＷＯ０１／３２６６３、ＷＯ００／４６２０９、ＷＯ９７／１９０６３、ＥＰ６５８５４６、ＥＰ６５６３５４、ＵＳ５６２４９４１、ＥＰ５７６３５７およびＵＳ３９４０４１８）。しかし、ヒトの医薬としての使用に適した改善された薬物動態的および薬力学的性質を有する強力な低分子量ＣＢ_１モジュレータが、依然として求められている。

それゆえ本発明の目的は、選択的で直接作用するＣＢ_１受容体アンタゴニスト／インバースアゴニスを提供することである。そのようなアンタゴニスト／インバースアゴニストは、医学療法に（特に、ＣＢ_１受容体のモジュレーションに関連する疾患の治療および／または予防に）有用である。

他に断りがなければ、以下の定義が、本明細書の発明を記載するのに用いた様々な用語の意義および範囲を例示および定義するために示される。

本明細書において、用語「低級」は、炭素原子１〜７個、好ましくは１〜４個からなる基を意味するために用いられている。

単独か、または他の基と一緒に用いられる用語「アルキル」は、炭素原子が１〜２０個、好ましくは炭素原子が１〜１６個、より好ましくは炭素原子が１〜１０個の、分枝鎖または直鎖一価飽和脂肪族炭化水素基を指す。

単独か、または他の基と一緒に用いられる用語「低級アルキル」または「Ｃ_１〜７−アルキル」は、炭素原子が１〜７個、好ましくは炭素原子が１〜４個の、分枝鎖または直鎖一価アルキル基を指す。この用語は、更に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、２−エチルブチルなどの基を例とする。

用語「アルコキシ」は、基：Ｒ'−Ｏ−（式中、Ｒ'は、アルキルである）を指す。用語「低級アルコキシ」または「Ｃ_１〜７−アルコキシ」は、Ｒ'が低級アルキルである、基：Ｒ'−Ｏ−を指す。低級アルコキシ基の例は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシおよびヘキシルオキシであり、メトキシが特に好ましい。

用語「低級アルコキシアルキル」または「Ｃ_１〜７−アルコキシ−Ｃ_１〜７−アルキル」は、先に定義された低級アルコキシ基で一置換または多置換された、先に定義された低級アルキルを指す。低級アルコキシアルキル基の例は、例えば、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_３、および本明細書に具体的に例示した基である。最も好ましくは、低級アルコキシアルキルは、メトキシエチルである。

用語「低級ヒドロキシアルキル」または「ヒドロキシ−Ｃ_１〜７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個が、ヒドロキシ基で置換された、先に定義された低級アルキル基を指す。好ましいのは、Ｃ_３〜７−ヒドロキシアルキル基である。低級ヒドロキシアルキル基の例は、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピルおよび本明細書に具体的に例示した基である。

用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を指す。好ましい「ハロゲン」基は、フッ素または塩素である。

用語「低級ハロゲンアルキル」または「ハロゲン−Ｃ_１〜７−アルキル」は、ハロゲン、好ましくはフルオロまたはクロロ、最も好ましくはフルオロで一置換または多置換された低級アルキル基を指す。低級ハロゲンアルキル基の例は、例えば、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｃｌ、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＨ（ＣＦ_３）_２、−ＣＦ_２−ＣＦ_３、および本明細書に具体的に例示された基である。

用語「低級ハロゲンアルコキシ」または「ハロゲン−Ｃ_１〜７−アルコキシ」は、低級アルコキシ基の水素原子の少なくとも１個が、ハロゲン原子、好ましくはフルオロまたはクロロ、最も好ましくはフルオロにより置換された、先に定義された低級アルコキシ基を指す。中でも、好ましいハロゲン化低級アルコキシ基は、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシおよびクロロメトキシであり、トリフルオロメトキシが特に好ましい。

用語「低級ヒドロキシハロゲンアルキル」または「ヒドロキシ−ハロゲン−Ｃ_１〜７−アルキル」は、ヒドロキシ基で更に置換されている、本明細書の先に定義された低級ハロゲンアルキル基を指す。低級ヒドロキシハロゲンアルキル基の例は、例えば、３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピルおよび本明細書に具体的に例示された基である。

用語「シクロアルキル」または「Ｃ_３〜７−シクロアルキル」は、炭素原子が３〜７個、好ましくは３〜５個の一価炭素環基を指す。この用語は、更に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルなどの基を例とし、シクロプロピルが特に好ましい。

用語「低級シクロアルキルアルキル」または「Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_７−アルキル」は、先に定義されたシクロアルキル基で一置換または多置換された、先に定義された低級アルキル基を指す。低級シクロアルキルアルキル基の例は、例えば、−ＣＨ_２−シクロプロピル、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−シクロブチル、−ＣＨ_２−シクロペンチル、および本明細書に具体的に例示された基である。

用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素および／または硫黄から選択される原子を１、２または３個含み得る芳香族５または６員環を指す。ヘテロアリール基の例は、例えば、フリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、テトラゾリル、ペンタゾリル、またはピロリルである。そのヘテロアリール基は、場合により、独立して低級アルキルまたはハロゲンにより一置換または二置換されていてもよい。用語「ヘテロアリール」は、ヘテロ原子を１〜３個含む環原子を９〜１０個有する二環式芳香族部分、例えば、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、およびベンゾチエニルも包含する。好ましいヘテロアリール基は、場合により、独立して低級アルキルまたはハロゲンにより一置換または二置換されていてもよい、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、およびチアゾリルである。より好ましいヘテロアリール基は、場合により、独立して低級アルキルまたはハロゲンにより一置換または二置換されていてもよい、ピリジル、ピリミジニルおよびチアゾリルである。特に好ましいのは、ピリミジン−５−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イル、５−フルオロピリジン−２−イル、ピリジン−４−イルおよびチアゾール−２−イルである。

用語「低級ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロアリール−Ｃ_１〜７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個が、先に定義されたヘテロアリール基により置換された、先に定義された低級アルキル基を指す。

用語「薬学的に許容され得る塩」は、生体に対し非毒性である、式Ｉで示される化合物の、無機酸または有機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、サリチル酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）での塩を包含する。酸での好ましい塩は、ギ酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、およびメタンスルホン酸塩であり、塩酸塩が特に好ましい。

詳細には、本発明は、一般式：

〔式中、
Ｒ^１は、
シクロアルキル（非置換であるか、またはヒドロキシもしくは低級アルコキシにより置換されている）、
低級ヒドロキシアルキル、低級ヒドロキシハロゲンアルキル、
−ＣＨ_２−ＣＲ^９Ｒ^１０−シクロアルキル、および
−ＣＲ^１１Ｒ^１２−ＣＯＯＲ^１３
からなる群から選択され；
Ｒ^９は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ^１０は、水素、ヒドロキシまたは低級アルコキシであり；
Ｒ^１１およびＲ^１２は、互いに独立して、水素または低級アルキルであり；
Ｒ^１３は、低級アルキルであり；
Ｒ^２は、水素であり；
Ｒ^３は、
シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
低級アルコキシ、低級アルコキシアルキル、
ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、
フェニル（非置換であるか、または独立して低級アルキルもしくはハロゲンにより一置換もしくは二置換されている）、
低級フェニルアルキル（ここで、フェニルは非置換であるか、または独立して低級アルキルもしくはハロゲンにより一置換もしくは二置換されている）、
ヘテロアリール（非置換であるか、または独立して低級アルキルもしくはハロゲンにより一置換もしくは二置換されている）、および
低級へテロアリールアルキル（ここで、ヘテロアリール基は、非置換であるか、または独立して低級アルキルもしくはハロゲンにより一置換もしくは二置換されている）
からなる群から選択され；
Ｒ^４およびＲ^８は、互いに独立して、水素またはハロゲンであり；
Ｒ^５およびＲ^７は、互いに独立して、水素、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシおよびシアノからなる群から選択され；
Ｒ^６は、水素、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシおよびシアノからなる群から選択される〕
で示される新規な化合物、および薬学的に許容され得るその塩に関する。

好ましいのは、Ｒ^１が、シクロアルキル（非置換であるか、またはヒドロキシもしくは低級アルコキシにより置換されている）、あるいは−ＣＨ_２−ＣＲ^９Ｒ^１０−シクロアルキル（式中、Ｒ^９は、水素または低級アルキルであり、Ｒ^１０は、水素、ヒドロキシおよび低級アルコキシから選択される）である、先に定義された式Ｉで示される化合物である。

特に好ましいのは、Ｒ^１が、ヒドロキシにより置換されたシクロアルキルである、式Ｉで示されるそれらの化合物である。最も好ましくは、Ｒ^１は、ヒドロキシにより置換されたシクロヘキシルである。

同じく好ましいのは、Ｒ^１が、−ＣＨ_２−ＣＲ^９Ｒ^１０−シクロアルキルであり、Ｒ^９が、水素または低級アルキルであり、Ｒ^１０が、水素、ヒドロキシおよび低級アルコキシから選択される、先に定義された式Ｉで示される化合物である。より好ましくは、Ｒ^１は、−ＣＨ_２−ＣＲ^９Ｒ^１０−シクロアルキルであり、ここで、Ｒ^９は、メチルであり、Ｒ^１０は、ヒドロキシである。最も好ましくは、Ｒ^１は、−ＣＨ_２−Ｃ（ＣＨ_３）ＯＨ−シクロプロピルである。

好ましい本発明の式Ｉで示される化合物は、Ｒ^３が、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシアルキル、ヘテロアリール（非置換であるか、または独立して低級アルキルもしくはハロゲンにより一置換もしくは二置換されている）、および低級へテロアリールアルキル（ここで、ヘテロアリール基は、非置換であるか、または独立して低級アルキルもしくはハロゲンにより一置換もしくは二置換されている）からなる群から選択される、更なるそれらのものである。

より好ましいのは、Ｒ^３が、シクロアルキル、低級アルコキシアルキルおよび、ヘテロアリール（非置換であるか、または独立して低級アルキルもしくはハロゲンにより一置換もしくは二置換されている）からなる群から選択される、先に定義された式Ｉで示される化合物である。

特に好ましいのは、Ｒ^３が、シクロアルキルである、先に定義された式Ｉで示される化合物である。

Ｒ^３が、低級アルコキシアルキルである、式Ｉで示される化合物も、特に好ましい。

更に、Ｒ^３が、ヘテロアリール（非置換であるか、または独立して低級アルキルもしくはハロゲンにより一置換もしくは二置換されている）である、式Ｉで示される化合物が、特に好ましい。より好ましくは、Ｒ^３は、ピリジル、ピリミジニルおよびチアゾリルから選択されるヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、非置換であるか、または独立して低級アルキルもしくはハロゲンにより一置換もしくは二置換されている。最も好ましくは、Ｒ^３は、ピリミジン−５−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イル、５−フルオロピリジン−２−イル、ピリジン−４−イルおよびチアゾール−２−イルからなる群から選択される。

同じく好ましいのは、Ｒ^４およびＲ^８が、互いに独立して、水素またはハロゲンであり、Ｒ^５およびＲ^７が、互いに独立して、水素、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシおよびシアノからなる群から選択され、Ｒ^６が、水素、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシおよびシアノからなる群から選択され、かつＲ^４〜Ｒ^８が、全て水素になることはない、本発明の式Ｉで示される化合物である。

より好ましくは、本発明の式Ｉで示される化合物は、Ｒ^６が、ハロゲンまたは低級ハロゲンアルキルであり、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^７およびＲ^８が、水素である、それらのものである。

特に好ましいのは、Ｒ^６が、フルオロ、クロロおよびトリフルオロメチルの群から選択される、式Ｉで示される化合物である。

好ましい一般式Ｉで示される化合物は、以下の化合物：
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（３−メトキシ−プロピル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２−シクロプロピル−エチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−ピリミジン−５−イル−エチル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−ニコチンアミド、
５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−ニコチンアミド、
５−（４−フルオロ−フェニル）−６−［２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−エチル］−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−ニコチンアミド、
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド、
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド、
５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−ニコチンアミド、
５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−ニコチンアミド、
５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−チアゾール−２−イル−エチル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−ピリミジン−５−イル−エチル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−［２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−エチル］−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
６−［２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−エチル］−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド、
Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−６−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−ニコチンアミド、
Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−６−（２−チアゾール−２−イル−エチル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−ニコチンアミド、
Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド、
および薬学的に許容され得るそのすべての塩である。

特に好ましいのは、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２−シクロプロピル−エチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−ニコチンアミド、
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド、
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド、
５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−チアゾール−２−イル−エチル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−［２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−エチル］−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド
および薬学的に許容され得るそのすべての塩からなる群から選択される化合物である。

本発明は、塩基性条件下でカップリング剤を用いて、式II：

（式中、Ｒ^３〜Ｒ^８は、本明細書の先に定義されたとおりである）で示される化合物を式III：

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は、本明細書の先に定義されたとおりである）で示されるアミンとカップリングさせ、
所望なら、得られた式Ｉで示される化合物を薬学的に許容され得るその塩に変換することを含む、先に定義された式Ｉで示される化合物の製造方法にも関する。

式IIで示される化合物を式IIIで示されるアミンと反応させるためのカップリング剤は、例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、またはＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）である。好ましいカップリング剤は、ＴＢＴＵである。適切な塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、そして好ましくはHuenig塩基が挙げられる。

あるいは本発明は、触媒の存在下で、式IV：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３〜Ｒ^８は、本明細書の先に定義されたとおりである）で示される化合物を水素化し、
所望なら、得られた式Ｉで示される化合物を薬学的に許容され得るその塩に変換することを含む、先に定義された式Ｉで示される化合物の製造方法に関する。

好ましくは、触媒は、パラジウム−炭素である。

こうして式Ｉで示される化合物は、以下に示される方法、実施例に示される方法、または類似の方法により製造することができる。各反応ステップの適切な反応条件は、当業者に公知である。出発原料は、市販されているか、あるいは以下に示される方法もしくは実施例に示される方法と類似の方法により、または当該技術分野で公知の方法により製造することができる。

式Ｉで示される化合物は、スキーム１により、化合物：Ａから出発して、不活性溶媒中の適切なアリール金属類および触媒系を用いて立体選択的アリール化を行い、中間体：ＡＢを得ることにより、製造することができる。有利には、そのようなアリール金属類は、アリールボロン酸であってもよく、それを不活性溶媒（例えば、トルエン）中、パラジウム触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）またはビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）ジクロロパラジウム（II））の存在下そして炭酸ナトリウムのような塩基の存在下、室温〜溶媒の沸点の範囲の温度でＡと反応させる。

式ＡＢで示される化合物を得るための、式ＡＡで示される化合物のケン化は、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフランおよびそれと水またはメタノールとの混合物）中、適切な塩基（例えば金属水酸化物、好ましくは水酸化リチウム）の存在下、０℃〜１００℃の範囲の温度、好ましくは２０℃で実施することができる。

一般式ＡＣで示される化合物を得るための、一般式ＡＢで示される化合物とアミンとのカップリングは、ペプチド結合の形成に用いられる方法により実施することができる。本発明の特別な一態様において、一般式ＡＣで示される化合物は、カップリング試薬（例えば、ＴＢＴＵ（Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート）により活性化され、不活性溶媒（例えば、ＤＭＦ）中、適切な塩基（例えば、トリエチルアミンまたはHuenig塩基）の存在下でアミンとカップリングされる。

一般式ＡＣで示される化合物は、一般式ＸＢで示されるアルキニルとの反応により、一般式ＡＤで示される化合物に転換することができる。有利には、この反応は、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド）中、適切な触媒系（例えば、ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）ジクロロパラジウム（II）、ヨウ化銅（Ｉ）およびトリフェニルホスフィン−ポリスチレン）の存在下、適切な塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミンまたはジエチルアミン）の存在下、１２０℃のマイクロ波オーブンで実行される。

一般式ＡＤで示される化合物を、水素化して、式Ｉで示される化合物を得ることができる。有利には、この反応は、不活性溶媒（例えば、酢酸エチルまたはエタノール）中、適切な触媒系（例えば、パラジウム−炭素）の存在下、適切な温度および圧力（例えば、室温および１バールの水素圧）で実行される。

あるいは、一般式ＡＡで示される化合物は、一般式ＸＢで示されるアルキニルとの反応により、一般式ＢＢで示される化合物に転換することができる。有利には、この反応は、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド）中、適切な触媒系（例えば、ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）ジクロロパラジウム（II）、ヨウ化銅（Ｉ）およびトリフェニルホスフィン−ポリスチレン）の存在下、適切な塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミンまたはジエチルアミン）の存在下、１２０℃のマイクロ波オーブンで実行される。

一般式ＢＢで示される化合物を水素化して、式ＢＣで示される化合物を得ることができる。有利には、この反応は、不活性溶媒（例えば、酢酸エチルまたはエタノール）中、適切な触媒系（例えば、パラジウム−炭素）の存在下、適切な温度および圧力（例えば、室温および１バールの水素圧）で実行される。

式ＢＤで示される化合物を得るための、式ＢＣで示される化合物のケン化は、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフランおよびそれと水またはメタノールとの混合物）中、適切な塩基（例えば金属水酸化物、好ましくは水酸化リチウム）の存在下、０℃〜１００℃の範囲の温度、好ましくは２０℃で実施することができる。

一般式Ｉで示される化合物を得るための、一般式ＢＤで示される化合物とアミンとのカップリングは、ペプチド結合の形成に用いられる方法により実施することができる。本発明の特別な一態様において、一般式ＢＤで示される化合物は、カップリング試薬（例えば、ＴＢＴＵ（Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート）により活性化され、不活性溶媒（例えば、ＤＭＦ）中、適切な塩基（例えば、トリエチルアミンまたはHuenig塩基）の存在下でアミンとカップリングされる。

一般式ＸＢで示される化合物は、Ｒ^３がアリールまたはヘテロアリール基を表すならば、スキーム３により製造することができる。

式Ｘで示される臭化アリールまたはヘテロアリールを、Sonogashira反応において、不活性溶媒（例えば、トルエン）中、塩基（例えば、ジイソプロピルアミン）の存在下、適切な触媒系（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）およびヨウ化銅（Ｉ））を用いて、高温（例えば、６０℃）で（トリメチルシリル）アセチレンとカップリングさせると、式ＸＡで示される化合物が得られる。

式ＸＢで示される化合物を得るための、式ＸＡで示される化合物の脱保護は、適切な溶媒（例えば、メタノール）中、塩基（例えば、炭酸カリウム）を用いて、室温で実行することができる。

本発明は、更に、先に定義された方法により製造される、先に定義された式Ｉで示される化合物に関する。

式Ｉで示される数種の化合物は、不斉中心を有していてもよく、それゆえ、１種を超える立体異性体が存在する可能性がある。つまり本発明は、１個以上の不斉中心で実質的に純粋な異性形態の化合物に加え、そのラセミ混合物などの混合物にも関する。そのような異性体は、例えばキラル中間体を用いて、不斉合成により製造してもよく、または混合物を、従来の方法、例えば、クロマトグラフィー（キラル吸着剤または溶離液によるクロマトグラフィー）により、もしくは可溶化剤の使用により分割してもよい。

本発明の一般式Ｉで示される化合物を官能基で誘導体化して、インビボで親化合物に戻り得る誘導体が得られることは理解されよう。

先に記載されたとおり、式Ｉで示される化合物または薬学的に許容され得るその塩を、ＣＢ_１受容体のモジュレーションに関連する疾患の治療および／または予防用の医薬として使用してもよい。

それゆえ本発明は、先に定義された化合物、ならびに薬学的に許容され得る担体および／または佐剤を含む医薬組成物にも関する。

更に本発明は、治療活性物質として、特にＣＢ_１受容体のモジュレーションに関連する疾患の治療および／または予防用の治療活性物質として使用される、先に定義された化合物に関する。

別の実施形態において、本発明は、先に定義された化合物をヒトまたは動物に投与することを含む、ＣＢ_１受容体のモジュレーションに関連する疾患の治療および／または予防の方法に関する。

更に本発明は、ＣＢ_１受容体のモジュレーションに関連する疾患の治療および／または予防用の、先に定義された化合物の使用に関する。

加えて本発明は、ＣＢ_１受容体のモジュレーションに関連する疾患の治療および／または予防用の医薬を製造するための、先に定義された化合物の使用に関する。そのような医薬は、先に定義された化合物を含む。

この文脈において、表現「ＣＢ_１受容体のモジュレーションに関連する疾患」は、ＣＢ_１受容体のモジュレーションにより治療および／または予防され得る疾患を意味する。そのような疾患としては、非限定的に、精神障害、特に、不安、精神病、統合失調症、うつ病、向精神薬の濫用（例えば、アルコール依存およびニコチン依存をはじめとする物質の濫用および／または依存のため）、ニューロパシー、多発性硬化症、片頭痛、ストレス、てんかん、ジスキネジー、パーキンソン病、健忘症、認知障害、記憶欠損、老人性認知症、アルツハイマー病、摂食障害、肥満、II型糖尿病もしくは非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤ）、胃腸疾患、嘔吐、下痢、泌尿器障害、心臓血管障害、不妊症、炎症、感染、癌、神経炎症（特に、アテローム硬化症またはギラン・バレー症候群）、ウイルス性脳炎、脳血管障害、および頭部外傷が挙げられる。

好ましい態様において、表現「ＣＢ_１受容体のモジュレーションに関連する疾患」は、摂食障害、肥満、II型糖尿病または非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤ）、神経炎症、下痢、アルコール依存およびニコチン依存をはじめとする物質の濫用および／または依存に関する。より好ましい態様において、前記用語は、摂食障害、肥満、II型糖尿病または非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤ）、アルコール依存およびニコチン依存をはじめとする物質の濫用および／または依存に関し、肥満が特に好ましい。

更に好ましい目的は、治療有効量の式Ｉで示される化合物を、治療有効量の、肥満または摂食障害の処置用の他の薬物と併用または関連付けて投与することで、それらが一緒になって効果的緩和を付与することを含む、肥満および肥満関連の障害の治療または予防のための方法を提供することである。適切な他の薬物としては、非限定的に、食欲抑制剤、リパーゼ阻害剤および選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）が挙げられる。上記薬剤の併用または関連付けは、別投与、連続投与または同時投与を包含してもよい。

好ましいリパーゼ阻害剤は、テトラヒドロリプスタチンである。

本発明の化合物と併用して使用する適切な食欲抑制剤としては、非限定的に、アミノレクス、アンフェクロラール、アンフェタミン、ベンズフェタミン、クロルフェンテルミン、クロベンゾレクス、クロホレクス、クロミノレクス、クロルテルミン、シクレキセドリン、デクスフェンフルラミン、デクストロアンフェタミン、ジエチルプロピオン、ジフェメトキシジン（diphemethoxidine）、Ｎ−エチルアンフェタミン、フェンブトラゼート、フェンフルラミン、フェニソレクス、フェンプロポレクス、フルドレクス、フルミノレクス、フルフリルメチルアンフェタミン、レバンフェタミン、レボファセトペラン、マジンドール、メフェノレクス、メタンフェプラモン、メタンフェタミン、ノルプソイドエフェドリン、ペントレクス、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ピシロレクスおよびシブトラミン、ならびに薬学的に許容され得るそれらの塩が挙げられる。

最も好ましい食欲抑制剤は、シブトラミンおよびフェンテルミンである。

本発明の化合物と併用して使用する適切な選択的セロトニン再取り込み阻害剤としては、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンおよびセルトラリン、ならびに薬学的に許容され得るそれらの塩が挙げられる。

更に好ましい目的は、治療有効量の式Ｉで示される化合物を、治療有効量のリパーゼ阻害剤（特に、リパーゼ阻害剤は、オルリスタットである）と併用または関連付けて投与することを含む、ヒトにおけるII型糖尿病（非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））の治療または予防の方法を提供することである。同じく本発明の目的は、式Ｉで示される化合物およびリパーゼ阻害剤（特にテトラヒドロリプスタチン）の同時投与、別投与または連続投与のための上記の方法である。

更に好ましい目的は、治療有効量の式Ｉで示される化合物を、１）ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンなどのＰＰＡＲγアゴニスト；２）メトホルミンなどのビグアニド；３）グリベンクラミドなどのスルホニル尿素；４）ＧＷ−２３３１などのＰＰＡＲα／γアゴニスト；５）ＬＡＦ−２３７（Vildagliptin）またはＭＫ−０４３１などのＤＰＰ−ＩＶ阻害剤；６）例えばＷＯ００／５８２９３Ａ１などに開示された化合物などのグルコキナーゼ活性化剤、からなる群から選択される治療有効量の抗糖尿病剤と併用または関連付けて投与することを含む、ヒトにおけるII型糖尿病（非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））の治療または予防の方法を提供することである。同じく本発明の目的は、式Ｉで示される化合物と、１）ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンなどのＰＰＡＲγアゴニスト；２）メトホルミンなどのビグアニド；３）グリベンクラミドなどのスルホニル尿素；４）ＧＷ−２３３１などのＰＰＡＲα／γアゴニスト；５）ＬＡＦ−２３７（Vildagliptin）またはＭＫ−０４３１などのＤＰＰ−IV阻害剤；６）例えばＷＯ００／５８２９３Ａ１などに開示された化合物などのグルコキナーゼ活性化剤、としての治療有効量の抗糖尿病剤と、の同時投与、別投与または連続投与のための上記の方法である。

更に好ましい目的は、治療有効量の式Ｉで示される化合物を、１）コレスチラミンなどの胆汁酸捕捉剤；２）アトルバスタチンなどのＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤；３）エゼチミブなどのコレステロール吸収阻害剤；４）トルセトラピブ、ＪＴＴ７０５などのＣＥＴＰ阻害剤；５）ベクロフィブラート（beclofibrate）、フェノフィブラートなどのＰＰＡＲαアゴニスト；６）ナイアシンなどのリポ蛋白質合成阻害剤；および７）ナイアシン受容体アゴニストとしての治療有効量の脂質低下剤、と併用または関連付けて投与することを含む、ヒトにおける脂質代謝異常の治療または予防の方法を提供することである。同じく本発明の目的は、式Ｉで示される化合物と、１）コレスチラミンなどの胆汁酸捕捉剤；２）アトルバスタチンなどのＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤；３）エゼチミブなどのコレステロール吸収阻害剤；４）トルセトラピブ、ＪＴＴ７０５などのＣＥＴＰ阻害剤；５）ベクロフィブラート、フェノフィブラートなどのＰＰＡＲαアゴニスト；６）ナイアシンなどのリポ蛋白質合成阻害剤；および７）ナイアシン受容体アゴニスト、としての治療有効量の脂質低下剤と、の同時投与、別投与または連続投与のための上記の方法である。

本発明の化合物の更なる生物活性の実証を、当該技術分野で周知のインビトロアッセイ、エクスビボアッセイ、およびインビボアッセイにより実行してもよい。例えば、肥満関連の障害（例えば、糖尿病、Ｘ症候群またはアテローム硬化性疾患など）、および関連の障害（例えば、高トリグリセリド血症および高コレステロール血症）の処置に対する薬剤の有効性を実証するために、以下のアッセイを用いてもよい。

血糖値を測定する方法

db/dbマウス（Jackson Laboratories, Bar Harbor, MEから得る）を、採血して（眼または尾静脈から）、同等の平均血糖値により群分けする。それらに、試験化合物を１日１回７〜１４日間、経口投与する（薬学的に許容され得る担体中での胃管栄養法による）。この時点で、動物の眼または尾静脈から再度、採血し、血糖値を測定する。

トリグリセリド値を測定する方法

hApoAlマウス（Jackson Laboratories, Bar Harbor, MEから得る）を、採血して（眼または尾静脈から）、同等の平均血清トリグリセリド値により群分けする。それらに、試験化合物を１日１回７〜１４日間、経口投与する（薬学的に許容され得る担体中での胃管栄養法による）。その後、動物の眼または尾静脈から再度、採血し、血清トリグリセリド値を測定する。

ＨＤＬ−コレステロール値を測定する方法

血漿ＨＤＬ−コレステロール値を測定するために、hApoA1マウスを採血して、同等の平均血漿ＨＤＬ−コレステロール値により群分けする。マウスに担体または試験化合物を１日１回７〜１４日間経口投与し、その後、翌日に採血する。血漿のＨＤＬ−コレステロールを分析する。

加えて、本発明の化合物のＣＮＳ活性を実証するために、以下のインビボアッセイを利用してもよい。

タスク学習および空間記憶を試験する方法

モリス水迷路を日常的に用いて、タスク学習および空間記憶を評価する（Jaspers et al., Neurosci. Lett. 117:149-153, 1990; Morris, J. Neurosci. Methods 11: 47-60, 1984）。このアッセイでは、動物を４分円状に分割した水プールに入れる。一つのプラットフォームが、４分円の一つに隠されている。動物を水プールに入れて、所定の時間内に隠されたプラットフォームを探し出させる。数回の訓練試験の間に、動物はプラットフォームの位置およびプールからの逃避手段を学習する。動物はこのタスクで複数回の試験を受ける。泳いだ全距離、プラットフォームを探し当てた試験の回数、プラットフォームを見つけるのにかかった時間、および遊泳経路を、動物毎に記録する。隠されたプラットフォームを見つけるのに必要な時間の長さ、または試験の回数により、動物の学習能力を測定する。習得後に、所定の遅延時間でプラットフォームを見つけた試験の数またはかかった時間により、記憶の欠損または改善を測定する。習得期間の間、プラットフォームが存在する４分円を動物が横切った回数により、学習および記憶を測定してもよい。

薬物依存を試験する方法

動物における自己投与は、ヒトにおける化合物の濫用可能性の予測因子となる。この手順の改良法を利用して、濫用可能性を有する薬物の強化効果を予防または遮断する化合物を同定してもよい。薬物の自己投与を絶つ化合物により、薬物濫用または依存を予防しうる（Ranaldi et al., Psychopharmacol. 161: 442-448, 2002; Campbell et al., Exp. Clin. Psychopharmacol. 8:312-25, 2000）。自己投与試験では、動物を活性および不活性の両方のレバーを含むオペラント箱に入れる。活性レバーでの各応答により、試験化合物または自己投与で知られる薬物のいずれかが注入される。不活性レバーが押されても何も効果がないが、記録はされる。その後、毎日のセッションごとに薬物に接触することにより、一定時間をかけて化合物／薬物を自己投与することを動物に訓練する。チャンバーの屋内灯の照明が、セッション開始および化合物／薬物利用性を示すシグナルとなる。セッションが終了したら、屋内灯を消す。最初は、活性レバーを押す毎に、薬物注入が起こる。レバー押し行動が確立されると、押して薬物を注入させる回数が増加する。安定した化合物／薬物自己投与が得られた後、薬物強化行動に対する第２の化合物の影響を評価してもよい。セッションの前にこの第２の化合物を投与すると、自己投与行動が増強もしくは消失するか、または変化を起こさない可能性がある。

以下の試験は、式Ｉで示される化合物の活性を測定するために実施した。

Semliki Forest Virusシステムを放射線リガンドの［^３Ｈ］−ＣＰ−５５，９４０と共に用い、ヒトカンナビスＣＢ_１受容体を一過性にトランスフェクトしたヒト胎児腎臓（ＨＥＫ）細胞の膜調製物を利用して、カンナビノイドＣＢ_１受容体に関する本発明の化合物の親和力を測定した。新たに調製した細胞膜調製物に、本発明の化合物を添加して、または添加せずに、［^３Ｈ］−リガンドと共にインキュベートした後、結合したリガンドと遊離リガンドとを、ガラス繊維フィルタでのろ過により分離した。フィルタ上の放射線活性を、液体シンチレーションカウントにより測定した。

Semliki Forest Virusシステムを放射線リガンドの［^３Ｈ］−ＣＰ−５５，９４０と共に用い、ヒトカンナビスＣＢ_２受容体を一過性にトランスフェクトしたヒト胎児腎臓（ＨＥＫ）細胞の膜調製物を利用して、カンナビノイドＣＢ_２受容体に関する本発明の化合物の親和力を測定した。新たに調製した細胞膜調製物に、本発明の化合物を添加して、または添加せずに、［^３Ｈ］−リガンドと共にインキュベートした後、結合したリガンドと遊離リガンドとを、ガラス繊維フィルタでのろ過により分離した。フィルタ上の放射線活性を、液体シンチレーションカウントにより測定した。

ヒトカンナビノイドＣＢ_１受容体が安定発現されるＣＨＯ細胞を用いた機能試験により、本発明の化合物のカンナビノイドＣＢ_１拮抗活性を測定した（M. Rinaldi-Carmona et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 278(1996) 871参照）。細胞系におけるヒトカンナビノイド受容体の安定発現は、最初、それぞれNature 1990, 346, 561-564 (ＣＢ_１)およびNature 1993, 365, 61-65 (ＣＢ_２)に記載された。アデニリルシクラーゼを、フォルスコリンを用いて刺激し、蓄積されたサイクリックＡＭＰの量を定量することにより測定した。ＣＢ_１受容体アゴニスト（例えば、ＣＰ−５５，９４０または（Ｒ）−ＷＩＮ−５５２１２−２）によるＣＢ_１受容体の同時活性化で、フォルスコリンによるｃＡＭＰ蓄積が濃度依存的に減少する可能性がある。このＣＢ_１受容体を介した応答は、本発明の化合物などのＣＢ_１受容体アンタゴニストにより拮抗される可能性がある。

式（Ｉ）で示される化合物は、Devane et. al., Mol. Pharmacol. 34 (1988) 605-613に記載された実験条件で測定すると、ＣＢ_１受容体への優れた親和力を示す。本発明の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩は、ＣＢ_１受容体のアンタゴニストでそれへの選択性があり、Ki＝０．５μM、好ましくは２００nM未満、より好ましくは１nM〜１００nMの親和力を有する。それらは、ＣＢ_２受容体に対して少なくとも１０倍の選択性を示す。

ＮＭＲＩマウスでのＣＰ５５，９４０による低体温に対するＣＢ_１受容体アンタゴニスト／インバースアゴニストの影響

動物

雄ＮＭＲＩマウスをこの試験に用いたが、それらはFuellinsdorf(スイス)のResearch Consulting Company Ltd (RCC)から得た。体重３０〜３１ｇのマウスを、この試験に用いた。周囲温度は約２０〜２１℃、相対湿度は５５〜６５％であった。室内は１２時間の明暗周期を維持し、全ての試験を照光時間に実施した。給水および給餌に自由に近づくことができた。

方法

測定は全て、午前１２：００〜午後５：００に行った。マウスをこの環境に入れ、少なくとも２時間馴化させた後で、実験を開始した。マウスは、いつも自由に飼料および水に近づくことができた。各用量毎に、マウス８匹を使用した。直腸体温の測定値を、直腸用プローブ（PhysitempのRET2）およびデジタル温度計（Cole Parmer, Chicago USAのDigi-sense n°8528-20）を用いて記録した。プローブは、各マウスに約３．５cm挿入した。

体温を測定した１５分後に、担体またはＣＢ_１受容体アンタゴニスト／インバースアゴニストのいずれかを投与した。この化合物をそれぞれ腹腔内投与または経口投与し、３０または９０分後に化合物そのものの影響を評価するために、直腸体温を記録した。直後に、ＣＢ受容体アゴニストＣＰ５５，９４０（０．３mg/kg）を静脈内投与し、その後、ＣＰ５５９４０を静脈内投与して２０分後に再度、体温を測定した。

摂食行動を調節する能力についての式（Ｉ）で示される化合物のインビボ活性を、絶食動物の食物消費を記録することにより評価した。

１日あたり２時間、摂餌できることをラットに訓練し、２２時間は絶食した。このスケジュールで訓練すると、この２時間摂食セッションの間、１日あたりの摂食量が、毎日一定になった。

式Ｉで示される化合物の、摂食量を減少させる能力を試験するために、動物８匹をクロスオーバー試験に用いた。床に格子の付いたPlexiglasボックスで、ラットを個別に飼育し、ケージの床の下に紙を置いて、こぼれたものを集めた。予め計量した飼料を入れた給餌器（becher）を、動物に２時間与えた。摂食セッションの終了時に、ラットを飼育ケージに戻した。実験開始前に各ラットの体重を計量し、この２時間の摂食セッションで消費した飼料の量を記録した。２時間の摂食セッションの６０分前に、様々な用量の試験化合物または担体のいずれかを経口投与した。陽性対照：Rimonabant（ＳＲ１４１７１６）を実験に含ませた。反復測定値でのAnova解析を利用し、その後、事後検定Student Neumann-Keuls法を利用した。^*：生食水処置ラットと比較してＰ＜０．０５

その上、疾患または障害における式Ｉで示される化合物の有用性を、文献に報告された動物疾患モデルで実証してもよい。以下は、そのような動物疾患モデルの例である：ａ）マーモセットにおける甘味食の摂食量の減少（Behavioural Pharm, 1998, 9, 179-181）；ｂ）マウスにおけるショ糖およびエタノール摂食量の減少（Psychopharm. 1997, 132, 104-106）；ｃ）ラットにおける運動活性および場所条件付けの増加（Psychopharm. 1998, 135, 324-332; Psychopharmacol． 2000, 151: 25-30）；ｄ）マウスにおける自発運動（J. Pharm. Exp. Ther. 1996, 277, 586-594）；ｅ）マウスにおける鎮静剤自己投与の減少（Sci. 1999, 283, 401-404）。

式Ｉで示される化合物および／またはその薬学的に許容され得る塩は、例えば、経腸投与、非経口投与または局所投与用の医薬製剤の形態で、医薬として用いてもよい。それらは、例えば、経口投与（例えば、錠剤、コート錠、糖剤、ハードおよびソフトゼラチンカプセル、液剤、乳剤または懸濁剤の形態で）、経直腸投与（例えば、坐剤の形態で）、非経口投与（例えば、注射溶液または輸注溶液の形態で）、または局所投与（例えば、軟膏、クリームまたはオイルの形態で）を行うことができる。経口投与が好ましい。

該医薬製剤の製造は、式Ｉで示される上記の化合物および／またはその薬学的に許容され得る塩を、場合により他の薬学的に有用な物質と配合させて、適切な非毒性不活性の治療適合性固体または液体担体材料、および所望なら通常の医薬佐剤と共に生薬投与形態にすることにより、当業者に知られる手法で実行することができる。

適切な担体材料は、無機担体材料だけでなく、有機担体材料もある。つまり、例えば、ラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩を、錠剤、コート錠、糖剤、およびハードゼラチンカプセル用の担体材料として用いることができる。ソフトゼラチンカプセル用の適切な担体材料は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固形および液体ポリオールである（しかし、活性成分の性質にもよるが、ソフトゼラチンカプセルの場合、担体が必要ない場合がある）。液剤およびシロップの製造用の適切な担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖などである。注射溶液用の適切な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油である。坐剤用の適切な担体材料は、例えば、天然油、硬化油、ワックス、脂肪、半液体ポリオールまたは液体ポリオールである。局所製剤用の適切な担体材料は、グリセリド、半合成および合成グリセリド、水添油、液体ワックス、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール、ならびにセルロース誘導体である。

通常の安定剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、稠度改良剤、風味改良剤、浸透圧を変動させる塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤、マスキング剤および抗酸化剤が、医薬佐剤として考慮される。

式（Ｉ）で示される化合物の投与量は、管理される疾患、患者の年齢および各状態、ならびに投与様式に応じて広い限界内で変動してもよいが、もちろん、個々の症例の各要件に適合させる。成人患者では、日用量約１〜１０００mg、特に約１〜１００mgが、考慮される。疾患の重症度および正確な薬物動態プロファイルに応じて、化合物を複数の日用量単位（例えば、１〜３用量単位）で投与してもよい。

該医薬製剤は、簡便には、式Ｉで示される化合物を約１〜５００mg、好ましくは１〜１００mg含む。

以下の実施例は、本発明をより詳細に例示するものである。しかしそれらは、発明の範囲を限定するものではない。

実施例
ＬＣ＝水／アセトニトリル移動相（０．１％ギ酸）を使用するAtlantis Ｃ１８逆相カラムによるＨＰＬＣクロマトグラフィー、Waters Micromass（登録商標）ＺＱＴＭ質量分析計（移動相：Ａ＝ギ酸（水）０．１％；Ｂ＝ギ酸（アセトニトリル）０．１％；流速１ml／分；注入量３mL；検出器２１５nm（名目上）；勾配時間／％有機相：０分／５％、２．５分／１００％、２．７分／１００％、２．７１分／５％、３．０分／５％）にリンクしている；Ｒｔ＝保持時間。
ＭＳ＝質量分析；ＥＩ＝電子衝撃；ＩＳＰ＝イオンスプレー（ＥＳ＝エレクトロスプレーに対応する）。
ＮＭＲデータは、内部テトラメチルシランに対して１００万分の１（d）で報告されて、試料溶媒（特に明記しない限り、ｄ_６−ＤＭＳＯ）から重水素ロックシグナルに関する；結合定数（Ｊ）はヘルツである。
ｍｐ＝融点；ｂｐ＝沸点；
ＴＢＴＵ＝Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−テトラフルオロボラート；ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド、ｄｐｐｆ＝１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン；ＰｙＢＯＰ＝ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノ−ホスホニウムへキサフルオロホスファート。

実施例１
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（３−メトキシ−プロピル）−ニコチンアミド

ａ）６−クロロ−５−（４−クロロ−フェニル）−ニコチン酸メチルエステル
トルエン（２００mL）中の５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸メチルエステル（１０ｇ、４０mmol）の溶液に、４−クロロフェニル−ボロン酸（６．４ｇ、４０mmol）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）ジクロロメタン錯体（１．６ｇ、２mmol）および２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（６０mL）を加えた。反応混合物を２時間９０℃で撹拌した。冷却後、相を分離した；水相を酢酸エチル（２００mL）で１回抽出し、有機相を水およびブライン（各１５０mL）で１回洗浄し、合わせて、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。溶媒の蒸発後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン／ヘプタン２：１〜９：１）、無色の固体として６−クロロ−５−（４−クロロ−フェニル）−ニコチン酸メチルエステル、８．１２ｇ（７２％収率）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）：２８１．１、２８３．１（Ｍ＋Ｈ）。

ｂ）６−クロロ−５−（４−クロロ−フェニル）−ニコチン酸
水酸化リチウム一水和物（２．４１ｇ、５７mmol）を、窒素下、室温で、テトラヒドロフラン（１２０mL）および水（３４mL）中の６−クロロ−５−（４−クロロ−フェニル）−ニコチン酸メチルエステル（８．１ｇ、２９mmol）の溶液に加えた。反応混合物を、２０時間、室温で撹拌し、氷／水（２００ｇ）上に注ぎ、１ＮＨＣｌ（１２０mL）で酸性化して、全体を酢酸エチル（２５０mL）で抽出した。水相を酢酸エチルで２回抽出し（２×２００mL）、有機相を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。６−クロロ−５−（４−クロロ−フェニル）−ニコチン酸を無色の固体として単離して、さらに精製しないで使用した；７．３０ｇ（９４％収率）。ｍ／ｚ（ＩＳＰ⁻）：２６６．１（Ｍ−Ｈ）。

ｃ）６−クロロ−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド
６−クロロ−５−（４−クロロ−フェニル）−ニコチン酸（１．４ｇ、５mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０mL）に溶解した。この溶液に、順次、（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノール塩酸塩（０．８７ｇ、６mmol）、ＴＢＴＵ（１．８４ｇ、６mmol）、およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（４．４７mL、２６mmol）を加えた。反応混合物を室温で７２時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。次に、残留物を酢酸エチル（１００mL）に溶解して、０．５ＮＨＣｌ（１００mL）、飽和重炭酸ナトリウム（１００mL）および水（１００mL）で洗浄した。水相を酢酸エチル（２×１００mL）で抽出し、有機物を合わせて、全体をＭｇＳＯ_４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。固体残留物を、撹拌により（酢酸エチル／ヘプタン１：２、５０mL）で精製して、無色の固体として６−クロロ−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、１．４ｇ（７３％収率）を得た。ｍ／ｚ（ＩＳＰ^＋）：３６４．９、３６６．９（Ｍ＋Ｈ）。

ｄ）５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（３−メトキシ−プロパ−１−イニル）−ニコチンアミド
ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド（５２mg、０．０７４mmol）、ヨウ化第一銅（Ｉ）（１４mg、０．０７４mmol）、トリフェニルホスフィンポリスチレン樹脂（１４６mg、１．４８mmol／ｇ）およびプロパルギルメチルエーテル（１０４mg、１．４８mmol）を、アルゴン下、室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の６−クロロ−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド（４５０mg、１．２３mmol）の溶液に加えた。混合物を７０分間、マイクロ波オーブン中、１２０℃で照射した。ポリスチレン樹脂を濾別して、酢酸エチルで洗浄した。濾液を１ＮＨＣｌ（８０mL）で処理した；相を分離して、水相を酢酸エチル（２×１００mL）で抽出した。有機相を水（１００mL）および飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００mL）で洗浄した。次に、有機相を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ヘプタン／酢酸エチル１：２〜１：９）、明黄色の固体として５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（３−メトキシ−プロパ−１−イニル）−ニコチンアミドを得た；０．１３ｇ（２６％収率）。ｍ／ｚ（ＩＳＰ^＋）：３９９．１（Ｍ＋Ｈ）。

ｅ）５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（３−メトキシ−プロピル）−ニコチンアミド
パラジウム担持炭（１８mg、１０％）を、酢酸エチル（１２mL）中の５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（３−メトキシ−プロパ−１−イニル）−ニコチンアミド（１００mg、０．２５mmol）の溶液に加えた。混合物を２時間、室温および０．４bar陽水素圧で水素化して、その後、理論水素量を消費した。次に、触媒を濾別して、溶媒を蒸発させて、橙色の固体として、さらに精製しないで５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（３−メトキシ−プロピル）−ニコチンアミド９３mg（９２％収率）が得られた。ｍ／ｚ（ＩＳＰ^＋）：４０３．２、４０５．２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例２
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２−シクロプロピル−エチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド
標記化合物を、出発物質として６−クロロ−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミドおよびエチニルシクロプロパンを使用して、実施例１ｄ〜１ｅと同様に合成した；２工程にわたって１８９mg、４６％が得られた；ｍ／ｚ（ＩＳＰ^＋）：３９９．２、４０１．３（Ｍ＋Ｈ）。

実施例３
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−ピリミジン−５−イル−エチル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド

ａ）５−トリメチルシラニルエチニル−ピリミジン
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７２７mg、０．６mmol）を、窒素下で、トルエンおよびジイソプロピルアミン（１：１、２００mL）中の５−ブロモピリミジン（５．０ｇ、３１．４mmol）およびヨウ化銅（Ｉ）（１２０mg、０．６mmol）の撹拌・脱気した懸濁液に加えた。反応混合物を６０℃に加熱し、トリメチルシリルアセチレン（４．８９ml、３４．６mmol）を加えて、反応混合物を３時間、６０℃で撹拌した。反応混合物を放置して室温に冷却し、酢酸エチル（２００ml）で希釈して、飽和塩化アンモニウム水溶液（３×１００ml）で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（５％酢酸エチル／ヘプタン）、淡褐色の固体として５−トリメチルシラニルエチニル−ピリミジン、４．７１ｇ（８５％収率）を得た。２１５nmでのＬＣ；保持時間２．０７：８８％、ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）：１７７（Ｍ＋Ｈ）。

ｂ）５−エチニル−ピリミジン
炭酸カリウム（７．３８ｇ、５３．４mmol）を、メタノール（１０ml）中の５−トリメチルシラニルエチニル−ピリミジン（４．７１ｇ、２６．７mmol）の撹拌した溶液に一度に加えた。反応混合物を２時間、室温で撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に懸濁して、無機固体を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮して溶媒およそ９５％を除去して、粗形成における褐色の油状物として５−エチニル−ピリミジンが得られた。この物質を、さらに精製しないでその後のsonogashira反応で使用した。

ｃ）６−クロロ−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸エチルエステルおよび６−クロロ−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸メチルエステル
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０４mg、０．９mmol）を、トルエンおよびエタノール（２：１、５０ml）中の５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸メチルエステル（４．５０ｇ、１８．０mmol）、４−（トリフルオロメチル）−フェニルボロン酸（３．７６ｇ、１９．８mmol）および炭酸カリウム（４．９８ｇ、３６mmol）の脱気した懸濁液に加えた。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌し、次に室温に冷却し、水（５０ml）を加えて、全体を酢酸エチル（３×１００ml）で抽出した。有機物を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（２０％酢酸エチル／ヘプタン）、４５：５５の比率で、６−クロロ−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸エチルエステルおよび６−クロロ−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸メチルエステルの混合物、２．４６ｇ（４２％収率）が得られた。２１５nmでのＬＣ；保持時間２．３１：５３％、ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）：３１６（Ｍ＋Ｈ）および保持時間２．４３：４４％、ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）：３３０（Ｍ＋Ｈ）。

ｄ）６−ピリミジン−５−イル−エチニル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸エチルエステルおよび６−ピリミジン−５−イルエチニル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸メチルエステル
テトラヒドロフランおよびＮ−エチルジイソプロピルアミン（１：１、１０ml）中の５−エチニル−ピリミジン（２．０mmol）の脱気した溶液を、テトラヒドロフランおよびＮ−エチルジイソプロピルアミン（１：１、５ml）中の２−クロロ−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸エチルエステルおよび２−クロロ−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸メチルエステル（４５：５５、２９６mg、１．０mmol）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロリドジクロロメタン錯体（１：１）（４９mg、０．０６mmol）、ポリマー担持トリフェニルホスフィン（１３５mg、１．４８mmol／ｇ、０．２mmol）およびヨウ化銅（Ｉ）（１１mg、０．０６mmol）の脱気した懸濁液に加えた。反応混合物を１２０℃で、２０時間、窒素雰囲気下で加熱した。反応混合物を室温に冷却して、固体を濾過により除去した。固体を酢酸エチル（１００ml）で洗浄し、有機液を合わせて、飽和塩化アンモニウム水溶液（３×５０ml）で洗浄した。次に、有機層を、ＭｇＳＯ_４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製（２０％酢酸エチル／ヘプタン）を行って、１：１の比率で、褐色の油状物として６−ピリミジン−５−イルエチニル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸エチルエステルおよび６−ピリミジン−５−イルエチニル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸メチルエステルの混合物、３３０mg（８３％収率）を得た。２１５nmでのＬＣ；保持時間２．２１：４３％、ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）：３８４（Ｍ＋Ｈ）および保持時間２．３３：４３％、ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）：３９８（Ｍ＋Ｈ）。

ｅ）６−（２−ピリミジン−５−イル−エチル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸エチルエステルおよび６−（２−ピリミジン−５−イル−エチル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸メチルエステル
パラジウム担持炭（１０％w/w、３０mg）を、エタノール（１０ml）中の６−ピリミジン−５−イルエチニル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸エチルエステルおよび６−ピリミジン−５−イルエチニル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸メチルエステル（１：１、３３０mg、０．８３mmol）の溶液に加えた。反応混合物を、室温、水素雰囲気下で、２０時間撹拌した。反応容器を窒素でパージして、触媒を濾過により除去した。反応混合物を減圧下で濃縮して、４６：５４の比率で、６−（２−ピリミジン−５−イル−エチル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸エチルエステルおよび６−（２−ピリミジン−５−イル−エチル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸メチルエステルの混合物、１９６mg（５９％収率）を得た。２１５nmでのＬＣ；保持時間２．０５：４７％、ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）：３８８（Ｍ＋Ｈ）および保持時間２．１８：４０％、ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）：４０２（Ｍ＋Ｈ）。

ｆ）６−（２−ピリミジン−５−イル−エチル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸
１Ｍ水酸化リチウム水溶液（２．２５ml、２．２５mmol）を、テトラヒドロフランおよびメタノール（６：１、７ml）中の６−（２−ピリミジン−５−イル−エチル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸エチルエステルおよび６−（２−ピリミジン−５−イル−エチル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸メチルエステル（４６：５４、１９６mg、０．４９mmol）の溶液に加えた。反応混合物を２０時間、室温で撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物をジオキサン中の４ＭＨＣｌ（０．５６ml、２．２５mmol）で処理して、減圧下で濃縮して、粗６−（２−ピリミジン−５−イル−エチル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸を得た。この物質を、さらに精製しないで次のアミドカップリング工程で使用した。２１５nmでのＬＣ；保持時間１．７２：８９％、ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）：３７４（Ｍ＋Ｈ）。

ｇ）Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−ピリミジン−５−イル−エチル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．２ml）中の（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノール塩酸塩（４１mg、０．２７mmol）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．７ml）中のＴＢＴＵ（２３４mg、０．７３mmol）、６−（２−ピリミジン−５−イル−エチル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸（０．２４mmol）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．２１ml、１．２２mmol）の懸濁液に加えた。反応混合物を室温で２０時間振とうし、次に減圧下で濃縮した。次に、残留物をジクロロメタン（２ml）に溶解して、水（２ml）で洗浄した。水層を分離して、ジクロロメタン（２ml）で抽出し、有機物を合わせて、全体をＭｇＳＯ_４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−ピリミジン−５−イル−エチル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド、４９mg（２工程にわたって４４％収率）が得られた。２１５nmでのＬＣ；保持時間３．９２：９２％、ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）：４７１（Ｍ＋Ｈ）。

実施例４
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例３と同様に、出発物質として３−ブロモピリジン、５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸メチルエステル、４−クロロ−フェニルボロン酸および（Ｒ）−１−アミノ−２−シクロプロピル−プロパン−２−オールを使用して合成した；２工程にわたって５．９mg、５％を最終２工程にわたって得た。２１５nmでのＬＣ；保持時間３．１７：９３％、ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）：４３６（Ｍ＋Ｈ）。

実施例５
５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例３と同様に、出発物質として３−ブロモピリジン、５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸メチルエステル、４−フルオロ−フェニルボロン酸および（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノールを使用して合成した；１１．０mg、７％を最終２工程にわたって得た。２１５nmでのＬＣ；保持時間２．９５：９８％、ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）：４２０（Ｍ＋Ｈ）。

実施例６
５−（４−フルオロ−フェニル）−６−［２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−エチル］−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例３と同様に、出発物質として２−ブロモ−５−フルオロピリジン、５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸メチルエステル、４−フルオロ−フェニルボロン酸および（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノールを使用して合成した；３１．７mg、２７％を最終２工程にわたって得た。２１５nmでのＬＣ；保持時間３．８８：１００％、ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）：４３８（Ｍ＋Ｈ）。

実施例７
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例３と同様に、出発物質として３−ブロモピリジン、５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸メチルエステル、４−クロロ−フェニルボロン酸および（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノールを使用して合成した；２４．７mg、１９％を最終２工程にわたって得た。２１５nmでのＬＣ；保持時間３．１２：９９％、ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）：４３６（Ｍ＋Ｈ）。

実施例８
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例３と同様に、出発物質として２−ブロモピリジン、５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸メチルエステル、４−クロロ−フェニルボロン酸および（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノールを使用して合成した；２８．０mg、２１％を最終２工程にわたって得た。２１５nmでのＬＣ；保持時間３．１０：９８％、ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）：４３６（Ｍ＋Ｈ）。

実施例９
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例３と同様に、出発物質として３−ブロモピリジン、５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸メチルエステル、４−トリフルオロメチル−フェニルボロン酸および（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノールを使用して合成した；７．２mg、１９％を最終２工程にわたって得た。２１５nmでのＬＣ；保持時間３．２８：９４％、ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）：４７０（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１０
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例３と同様に、出発物質として２−ブロモピリジン、５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸メチルエステル、４−トリフルオロメチル−フェニルボロン酸および（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノールを使用して合成した；３５．２mg、２２％を最終２工程にわたって得た。２１５nmでのＬＣ；保持時間３．２５：９３％、ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）：４７０（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１１
５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例３と同様に、出発物質として２−ブロモピリジン、５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸メチルエステル、４−フルオロ−フェニルボロン酸および（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノールを使用して合成した；１０．０mg、１０％を最終２工程にわたって得た。２１５nmでのＬＣ；保持時間２．９５：９４％、ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）：４２０（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１２
５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例３と同様に、出発物質として４−ブロモピリジン、５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸メチルエステル、４−フルオロ−フェニルボロン酸および（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノールを使用して合成した；９．０mg、２４％を最終２工程にわたって得た。２１５nmでのＬＣ；保持時間２．９３：８６％、ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）：４２０（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１３
５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−チアゾール−２−イル−エチル）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例３と同様に、出発物質として２−ブロモチアゾール、５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸メチルエステル、４−フルオロ−フェニルボロン酸および（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノールを使用して合成した；１４．７mg、１１％を最終２工程にわたって得た。２１５nmでのＬＣ；保持時間３．８５：９３％、ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）：４２６（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１４
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−ピリミジン−５−イル−エチル）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例３と同様に、出発物質として５−ブロモピリミジン、５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸メチルエステル、４−クロロ−フェニルボロン酸および（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノールを使用して合成した；４４．４mg、３４％を最終２工程にわたって得た。２１５nmでのＬＣ；保持時間３．７８：９４％、ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）：４３７（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１５
５−（４−クロロ−フェニル）−６−［２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−エチル］−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例３と同様に、出発物質として２−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン、５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸メチルエステル、４−クロロ−フェニルボロン酸および（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノールを使用して合成した；２１．４mg、４３％を最終２工程にわたって得た。２１５nmでのＬＣ；保持時間４．１２：９９％、ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）：４５４（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１６
６−［２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−エチル］−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例３と同様に、出発物質として２−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン、５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸メチルエステル、４−トリフルオロメチル−フェニルボロン酸および（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノールを使用して合成した；１４．５mg、３３％を最終２工程にわたって得た。２１５nmでのＬＣ；保持時間４．２６：９５％、ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）：４８８（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１７
Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−６−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例３と同様に、出発物質として４−ブロモ−ピリジン、５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸メチルエステル、４−トリフルオロメチル−フェニルボロン酸および（Ｒ）−１−アミノ−２−シクロプロピル−プロパン−２−オールを使用して合成した；１４．２mg、３８％を最終２工程にわたって得た。２１５nmでのＬＣ；保持時間２．９３：９５％、ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）：４２０（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１８
Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−６−（２−チアゾール−２−イル−エチル）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例３と同様に、出発物質として２−ブロモ−チアゾール、５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸メチルエステル、４−フルオロ−フェニルボロン酸および（Ｒ）−１−アミノ−２−シクロプロピル−プロパン−２−オールを使用して合成した；１４．２mg、１１％を最終２工程にわたって得た。２１５nmでのＬＣ；保持時間３．９１：９７％、ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）：４２６（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１９
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例３と同様に、出発物質として２−ブロモ−ピリジン、５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸メチルエステル、４−クロロ−フェニルボロン酸および（Ｒ）−１−アミノ−２−シクロプロピル−プロパン−２−オールを使用して合成した；１７．０mg、１３％を最終２工程にわたって得た。２１５nmでのＬＣ；保持時間３．１６：８８％、ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）：４３６（Ｍ＋Ｈ）。

実施例２０
Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例３と同様に、出発物質として２−ブロモ−ピリジン、５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸メチルエステル、４−トリフルオロメチル−フェニルボロン酸および（Ｒ）−１−アミノ−２−シクロプロピル−プロパン−２−オールを使用して合成した；２２．４mg、１４％を最終２工程にわたって得た。２１５nmでのＬＣ；保持時間３．３１：９８％、ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）：４７０（Ｍ＋Ｈ）。

実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコート錠は、常法により製造することができる：
成分１錠当たり
核：
式（Ｉ）の化合物１０．０mg ２００．０mg
微晶質セルロース２３．５mg ４３．５mg
含水乳糖６０．０mg ７０．０mg
ポビドンK30 １２．５mg １５．０mg
デンプングリコール酸ナトリウム１２．５mg １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム１．５mg ４．５mg
（核重量）１２０．０mg ３５０．０mg
フィルムコート：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース３．５mg ７．０mg
ポリエチレングリコール6000 ０．８mg １．６mg
タルク１．３mg ２．６mg
酸化鉄（黄色）０．８mg １．６mg
二酸化チタン０．８mg １．６mg

活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、混合物をポリビニルピロリドンの水溶液で造粒する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０または３５０mgの核を得る。上記のフィルムコートの水溶液／懸濁液を核に塗布する。

実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は、常法により製造することができる：
成分１カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物２５．０mg
乳糖１５０．０mg
トウモロコシデンプン２０．０mg
タルク５．０mg

成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。

実施例Ｃ
注射液は下記の組成を有することができる：
式（Ｉ）の化合物３．０mg
ポリエチレングリコール 400 １５０．０mg
酢酸適量ｐＨ５．０にする量
注射用水全量を１．０mlにする量

活性成分を、ポリエチレングリコール 400および注射用水（部分）の混合物に溶解した。ｐＨを、酢酸を加えて５．０に調整した。容量を、残りの水を加えて１．０mlに調整した。溶液を濾過し、適切な過多量を使用してバイアルに充填して、滅菌した。

Claims

一般式：

〔式中、
Ｒ^１は、
シクロアルキル（非置換であるか、またはヒドロキシもしくはＣ _１〜７アルコキシにより置換されている）、
ヒドロキシＣ _１〜７アルキル、ヒドロキシハロゲンＣ _１〜７アルキル、
−ＣＨ_２−ＣＲ^９Ｒ^１０−シクロアルキル、および
−ＣＲ^１１Ｒ^１２−ＣＯＯＲ^１３
からなる群から選択され；
Ｒ^９は、水素またはＣ _１〜７アルキルであり；
Ｒ^１０は、水素、ヒドロキシおよびＣ _１〜７アルコキシから選択され；
Ｒ^１１およびＲ^１２は、互いに独立して、水素またはＣ _１〜７アルキルであり；
Ｒ^１３は、Ｃ _１〜７アルキルであり；
Ｒ^２は、水素であり；
Ｒ^３は、
シクロアルキル、Ｃ _３〜７シクロアルキルＣ _１〜７アルキル、
Ｃ _１〜７アルコキシ、Ｃ _１〜７アルコキシＣ _１〜７アルキル、
ヘテロアリール（非置換であるか、または独立してＣ _１〜７アルキルもしくはハロゲンにより一置換もしくは二置換されている）、および
へテロアリールＣ _１〜７アルキル（ここで、ヘテロアリール基は、非置換であるか、または独立してＣ _１〜７アルキルもしくはハロゲンにより一置換もしくは二置換されている）
からなる群から選択され；
Ｒ^４およびＲ^８は、互いに独立して、水素またはハロゲンであり；
Ｒ^５およびＲ^７は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ハロゲンＣ _１〜７アルキル、ハロゲンＣ _１〜７アルコキシおよびシアノからなる群から選択され；
Ｒ^６は、水素、ハロゲン、ハロゲンＣ _１〜７アルキル、ハロゲンＣ _１〜７アルコキシおよびシアノからなる群から選択される〕
で示される化合物、および薬学的に許容され得るその塩。
Ｒ^１が、シクロアルキル（非置換であるか、またはヒドロキシもしくはＣ _１〜７アルコキシにより置換されている）、あるいは−ＣＨ_２−ＣＲ^９Ｒ^１０−シクロアルキル（式中、Ｒ^９は、水素またはＣ _１〜７アルキルであり、Ｒ^１０は、水素、ヒドロキシおよびＣ _１〜７アルコキシから選択される）である、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
Ｒ^１が、ヒドロキシにより置換されたシクロアルキルである、請求項１または２のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物。
Ｒ^１が、−ＣＨ_２−ＣＲ^９Ｒ^１０−シクロアルキルであり、Ｒ^９が、水素またはＣ _１〜７アルキルであり、Ｒ^１０が、水素、ヒドロキシおよびＣ _１〜７アルコキシから選択される、請求項１または２記載の式Ｉで示される化合物。
Ｒ^１が、−ＣＨ_２−ＣＲ^９Ｒ^１０−シクロアルキルであり、ここで、Ｒ^９が、メチルであり、Ｒ^１０が、ヒドロキシである、請求項１、２または４のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物。
Ｒ^３が、シクロアルキル、Ｃ _１〜７アルコキシＣ _１〜７アルキル、およびヘテロアリール（非置換であるか、または独立してＣ _１〜７アルキルもしくはハロゲンにより一置換もしくは二置換されている）からなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物。
Ｒ^３が、シクロアルキルである、請求項１〜６のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物。
Ｒ^３が、Ｃ _１〜７アルコキシＣ _１〜７アルキルである、請求項１〜６のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物。
Ｒ^３が、ヘテロアリール（非置換であるか、または独立してＣ _１〜７アルキルもしくはハロゲンにより一置換もしくは二置換されている）である、請求項１〜６のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物。
Ｒ^３が、ピリジル、ピリミジニルおよびチアゾリルから選択されるヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールが、非置換であるか、または独立してＣ _１〜７アルキルもしくはハロゲンにより一置換もしくは二置換されている、請求項１〜６または９のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物。
Ｒ^４およびＲ^８が、互いに独立して、水素またはハロゲンであり、Ｒ^５およびＲ^７が、互いに独立して、水素、ハロゲン、ハロゲンＣ _１〜７アルキル、ハロゲンＣ _１〜７アルコキシおよびシアノからなる群から選択され、Ｒ^６が、水素、ハロゲン、ハロゲンＣ _１〜７アルキル、ハロゲンＣ _１〜７アルコキシおよびシアノからなる群から選択され、かつＲ^４〜Ｒ^８が、全て水素になることはない、請求項１〜１０のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物。
Ｒ^６が、ハロゲンまたはハロゲンＣ _１〜７アルキルであり、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^７およびＲ^８が、水素である、請求項１〜１１のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物。
Ｒ^６が、フルオロ、クロロおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される、請求項１〜１２のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物。
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（３−メトキシ−プロピル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２−シクロプロピル−エチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−ピリミジン−５−イル−エチル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−ニコチンアミド、
５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−ニコチンアミド、
５−（４−フルオロ−フェニル）−６−［２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−エチル］−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−ニコチンアミド、
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド、
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド、
５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−ニコチンアミド、
５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−ニコチンアミド、
５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−チアゾール−２−イル−エチル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−ピリミジン−５−イル−エチル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−［２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−エチル］−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
６−［２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−エチル］−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド、
Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−６−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−ニコチンアミド、
Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−６−（２−チアゾール−２−イル−エチル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−ニコチンアミド、
Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド、
からなる群から選択される、請求項１記載の式Ｉで示される化合物、および薬学的に許容され得るそのすべての塩。
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２−シクロプロピル−エチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−ニコチンアミド、
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド、
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド、
５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−チアゾール−２−イル−エチル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−［２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−エチル］−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
からなる群から選択される、請求項１記載の式Ｉで示される化合物、および薬学的に許容され得るそのすべての塩。
塩基性条件下でカップリング剤を用いて、式II：

（式中、Ｒ^３〜Ｒ^８は、請求項１に定義されたとおりである）で示される化合物を式III：

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は、請求項１に定義されたとおりである）で示されるアミンとカップリングさせ、
所望なら、得られた式Ｉで示される化合物を薬学的に許容され得るその塩に変換することを含む、請求項１〜１５のいずれか記載の式Ｉで示される化合物の製造方法。
触媒の存在下で、式IV：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３〜Ｒ^８は、請求項１に定義されたとおりである）で示される化合物を水素化し、
所望なら、得られた式Ｉで示される化合物を薬学的に許容され得るその塩に変換することを含む、請求項１〜１５のいずれか記載の式Ｉで示される化合物の製造方法。
請求項１６または１７記載の方法により製造される、請求項１〜１５のいずれか記載の化合物。
請求項１〜１５のいずれか記載の化合物、ならびに薬学的に許容され得る担体および／または佐剤を含む医薬組成物。
治療活性物質として使用される、請求項１〜１５のいずれか記載の化合物。
摂食障害、肥満、II型糖尿病または非インスリン依存性糖尿病、アルコール依存およびニコチン依存、物質の濫用および／または依存から選択される疾患の治療および／または予防のための治療活性物質として使用される、請求項１〜１５のいずれか記載の化合物。
摂食障害、肥満、II型糖尿病または非インスリン依存性糖尿病、アルコール依存およびニコチン依存、物質の濫用および／または依存の治療および／または予防のための、請求項１９記載の医薬組成物。
摂食障害、肥満、II型糖尿病または非インスリン依存性糖尿病、アルコール依存およびニコチン依存、物質の濫用および／または依存の治療および／または予防のための医薬を製造するための、請求項１〜１５のいずれか記載の化合物の使用。