JP4436369B2

JP4436369B2 - スピロ−ベンゾジオキソール類およびそれらのｃｂ１アンタゴニストとしての使用

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Publication number: JP4436369B2
Application number: JP2006550007A
Authority: JP
Inventors: プランシャー，ジャン−マルク; テイラー，スヴェン
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2004-01-28
Filing date: 2005-01-18
Publication date: 2010-03-24
Anticipated expiration: 2025-01-18
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Description

本発明は、新規なスピロ五員環化合物、それらの製造、それらを含有する薬学的組成物および医薬としてのそれらの用途に関するものである。本発明の化合物は肥満およびその他の疾患の処置に有用である。

特に、本発明は、式（Ｉ）：

［式中、
Ｒ¹およびＲ²は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によりＯ、ＮおよびＳから独立して選択される１または２個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい四、五、六または七員環単環式飽和ヘテロ環を形成し；
Ｒ³は、水素、ハロゲン、低級アルキルまたはシアノであり；
Ｒ⁴およびＲ⁵は、各々独立してハロゲンであり；そして、
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ₂−である］
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩に関するものである。

２種類の異なるカンナビノイドレセプターのサブタイプ（ＣＢ１およびＣＢ２）が単離されており、いずれもＧタンパク結合レセプタースーパーファミリーに属している。ＣＢ１に代わるスプライス型ＣＢ１Ａもまた記載されているが、これは、リガンド結合およびレセプター活性化の点でＣＢ１と相違する性質を示さなかった（D. Shire, C. Carrillon, M. Kaghad, B. Calandra, M. Rinaldi-Carmona, G. Le Fur, D. Caput, P. Ferrara, J. Biol. Chem. 270(8)(1995) 3726-31）。ＣＢ１レセプターは、主として脳に存在するが、これに対してＣＢ２レセプターは、専ら末梢に分布し、主に脾臓および免疫系細胞に局在している（S. Munro, K.L. Thomas, M. Abu-Shaar, Nature 365(1993)61-61）。したがって、副作用を回避するためにはＣＢ１選択的化合物が望まれる。

Δ⁹−テトラヒドロカンナビノール（Δ⁹−ＴＨＣ）は、インド大麻（Y. Gaoni, R. Mechoulam, J. Am. Chem. Soc., 86(1964) 1646）、canabis sativa（marijuanan）中の主たる精神活性化合物であり、古くから医薬品に使用されている（R. Mechoulam(Ed.) in "Cannabinoids as therapeutic Agents", 1986, pp. 1-20, CRC Press）。Δ⁹−ＴＨＣは、非選択的ＣＢ１／２レセプターアゴニストであり、米国では、癌化学療法で誘発される嘔吐（ＣＩＥ）の軽減、および食欲刺激による、ＡＩＤＳ患者が経験する体重減少の逆転のため、ドロナビノール（マリノール(登録商標)）として入手できる。英国では、Δ⁹−ＴＨＣの合成類似体であるナボリノン（ＬＹ−１０９５１４、セサメット(登録商標)）がＣＩＥに使用されている（R. G. Pertwee, Pharmaceut. Sci. 3(11)(1997)539-545、E. M. Williamson, F. J. Evans, Drugs 60(6)(2000)1303-1314）。

アナンダミド（アラキドニルエタノールアミド）は、ＣＢ１レセプターの内因性リガンド（アゴニスト）として同定された（R. G. Pertwee, Curr. Med. Chem., 6(8)(1999)635-664；W. A. Devane, L. Hanus, A. Breuer, R. G. Pertwee, L. A. Stevenson, G. Griffin, D. Gibson, A. Mandelbaum, A. Etinger, R. Mechoulam, Science 258(1992)1946-9）。アナンダミドおよび２−アラキドノイルグリセロール（２−ＡＧ）は、シナプス前神経終末においてアデニルシクラーゼおよび電位感受性Ｃａ²⁺チャネルを負に調節して内向き整流性Ｋ^＋チャネルを活性化し（V. Di Marzo, D. Melck, T. Bisogno, L. De Petrocellis, Trends in Neuroscience 21(12)(1998)521-8）、それにより神経伝達物質の放出および／または作用に影響を及ぼし、神経伝達物質の放出を低下させる（A. C. Porter, C. C. Felder, Pharmacol. Ther., 90(1)(2001)45-60）。

Δ⁹−ＴＨＣとしてのアナンダミドはまた、ＣＢ１レセプター仲介メカニズムによって摂食を増大させる。ＣＢ１レセプター選択的アンタゴニストはアナンダミド投与に伴う摂食の増加をブロックし（C. M. Williams, T. C. Kirkham, Psychopharmacology 143(3)(1999)315-317；C. C. Felder, E. M. Briley, J. Axelrod, J. T. Simpson, K. Mackie, W. A. Devane, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 90(16)(1993)7656-60）、食欲抑制および体重低下を惹起させた（G. Colombo, R. Agabio, G. Diaz, C. Lobina, R. Reali, G. L. Gessa, Life Sci. 63(8)(1998)L113-PL117）。

レプチンは、主要なシグナルであり、それにより視床下部が栄養状態を感知し食物摂取およびエネルギー平衡を調節する。一時的な食事制限の後、ＣＢ１レセプターノックアウトマウスは、それらの野生型同腹仔より減食し、また、ＣＢ１アンタゴニストＳＲ１４１７１６Ａは、野生型において食物摂取を減少させるがノックアウトマウスでは減少させない。さらに、肥満のｄｂ／ｄｂおよびｏｂ／ｏｂマウスならびにZuckerラットでは、不完全なレプチンシグナル伝達が、（小脳ではなく）視床下部の内在性カンナビノイドレベル上昇に随伴する。正常ラットおよびｏｂ／ｏｂマウスの急性レプチン処置は、視床下部のアナンダミドおよび２−アラキドノイルグリセロールを低下させる。これらの発見は、視床下部の内在性カンナビノイドが、ＣＢ１レセプターを強力に活性化して食物摂取を維持し、レプチンにより調節される神経回路の一部を形成しているかもしれないことを示している（V. Di Marzo, S. K. Goparaju, L. Wang, J. Liu, S. Bitkai, Z. Jarai, F. Fezza, G. I. Miura, R. D. Palmiter, T. Sugiura, G. Kunos, Nature 410(6830)822-825）。

ＣＢ１選択的アンタゴニスト／逆アゴニストであるＳＲ−１４１７１６Ａは、現在、肥満処置のための第III相臨床治験が行われている。１日に５、１０および２０mg用量の二重盲検プラセボ対照試験においてＳＲ−１４１７１６は、プラセボに比較して体重を著明に低下させた（F. Barth, M. Rinaldi-Carmona, M. Arnone, H. Heshmati, G. Le Fur, "Cannabinoid antagonists: From research tools to potential new drugs." Abstracts of Papers, 222nd ACS National Meeting, Chicago, IL, 米国、August 26-30, 2001）。

ＣＢ１レセプターアンタゴニスト又は逆アゴニストとして提唱されているその他の化合物は、アミノアルキルインドール類（AAI；M. Pacheco, S. R. Childers, R. Arnold, F. Casiano, S. J. Ward, J. Pharmacol. Exp. Ther. 257(1)(1991)170-183）、例えば６−ブロモ−（ＷＩＮ５４６６１；F. M. Casiano, R. Arnold, D. Haycock, J. Kuster, S. J. Ward, NIDA Res. Monogr. 105(1991)295-6）または６−ヨードプラバドリン（ＡＭ６３０、K. Hosohata, R. M. Quock, R. M; Hosohata, T. H. Burkey, A. Makriyannis, P. Consroe, W. R. Roeske, H. I. Yamamura, Life Sci. 61(1997)115-118；R. Pertwee, G. Griffin, S. Fernando, X. Li, A. Hill, A. Makriyannis, Life Sci. 56(23-24)(1995)1949-55）である。国際公開公報第9602248号、US5596106に開示のアリールベンゾ[b]チオフェンおよびベンゾ[b]フラン（ＬＹ３２０１３５、C. C. Felder, K. E. Joyce, E. M. Briley, M. Glass, K. P. Mackie, K. J. Fahey, G. J. Cullinan, D. C. Hunden, D. W. Johnson, M. O. Chaney, G. A. Koppel, M. Brownstein, J. Pharmacol. Exp. Ther. 284(1)(1998)291-7）、３−アルキル−（５，５−ジフェニル）イミダゾリジンジオン（M. Kanyonyo, S. J. Govaerts, E. Hermans, J. H. Poupaert, D. M. Lambert, Bioorg, Med. Chem. Lett. 9(15)(1999)2233-2236）、および３−アルキル−５−アリールイミダゾリジンジオン（F. Ooms, J. Wouters, O. Oscaro. T. Happaerts, G. Bouchard, P. -A. Carrupt, B. Testa, D. M. Lambert, J. Med. Chem. 45(9)(2002)1748-1756）は、ＣＢ１レセプターに拮抗することまたはｈＣＢ１レセプターに逆アゴニストとして使用することが知られている。国際公開公報第0015609号（FR2783246-A1）、国際公開公報第0164634号（FR2805817-A1）、国際公開公報第0228346号、国際公開公報第0164632号（FR2805818-A1）、国際公開公報第0164633号（FR2805810-A1）は、ＣＢ１のアンタゴニストとしての置換１−ビス（アリール）メチルアゼチジン誘導体を開示した。国際公開公報第0170700号、国際公開公報第02076949号、および国際公開公報第0276949A1号では、ＣＢ１アンタゴニストとして４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール誘導体を記載している。幾つかの特許および刊行物には、架橋および非架橋３−ピラゾールカルボキサミド誘導体がＣＢ１アンタゴニスト／逆アゴニストとして開示されている（国際公開公報第0132663号、国際公開公報第0046209号、国際公開公報第9719063号、EP658546、EP656354、US5624941、EP576357、US3940418、国際公開公報第03020217号、国際公開公報第0335005号、J. M. Mussinu ら、Bioorg. Med. Chem. 2003, 11, 251；S. Ruiu ら、J. Pharm. Expt. Ther., 2003, 306, 363）。ピロールＣＢ１カンナビノイドレセプターアゴニストがG. Tarziaら、Bioorg. Med. Chem. 2003, 11, 3965に記載されている。フェネチルアミド類がＣＢ１カンナビノイドレセプターアンタゴニスト／逆アゴニストとして国際公開公報第03077847号、国際公開公報第03082190号、国際公開公報第03086288号および国際公開公報第03087037号で特許請求されている。種々のアザヘテロ環（イミダゾール、トリアゾールおよびチアゾール類）が国際公開公報第0337332号、国際公開公報第03040107号、国際公開公報第03063781号、国際公開公報第03082833号および国際公開公報第03078413号に記載されている。ジフェニルピラジンカルボキサミド類が国際公開公報第03051850号に、ジフェニルピリジンカルボキサミド類が国際公開公報第03084930号に、そしてジフェニルベンゼンカルボキサミド類が国際公開公報第03084943号に記載されている。

直接作用する選択的ＣＢ１レセプターアンタゴニストまたは逆アゴニストを提供することが本発明の１つの目的である。このようなアンタゴニスト／逆アゴニストは、医療、特にＣＢ１レセプターの調節に関連する疾患の治療および／または予防に有用である。

別途指摘のない限り、本明細書の記載に使用する種々の用語の意義および範囲を説明および定義するため、以下の定義を開示する。

本明細書において、「低級」という語は、１ないし８、好ましくは１ないし４個の炭素原子より成る基を意味するために使用する。

「アルキル」という語は、単独でまたは他の基と組み合わせて、１ないし２０個の炭素原子、好ましくは１ないし１６個の炭素原子、より好ましくは１ないし１０個の炭素原子を有する分枝または直鎖一価飽和脂肪族炭化水素基を指す。

「低級アルキル」という語は、単独でまたは他の基と組み合わせて、１ないし８個の炭素原子、好ましくは１ないし４個の炭素原子を有する分枝または直鎖一価アルキル基を指す。さらにこの用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、２−エチルブチル等の基で例示される。

「ハロゲン」という語は、フッ素、塩素、臭素および沃素、好ましくは塩素およびフッ素を指す。

「薬学的に許容される塩」という語は、式（Ｉ）の化合物と、無機または有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、燐酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、サリチル酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩であって、生物にとって非毒性である塩を包含する。酸との好ましい塩は、ギ酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩およびメタンスルホン酸塩であり、塩酸塩が特に好ましい。

或る態様では、本発明は、上記定義による式（Ｉ）［式中、Ｒ¹およびＲ²は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によりＯ、ＮおよびＳから独立して選択される１または２個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい四、五、六または七員環単環式飽和ヘテロ環を形成する］の化合物に関するものである。好ましい態様では、Ｒ¹およびＲ²は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により１個のさらなる酸素原子を環内に含んでいてもよい六員環単環式飽和ヘテロ環を形成する。Ｒ¹およびＲ²によりそれらが結合している窒素原子と一緒になって形成される最も好ましいヘテロ環は、ピペリジニルおよびモルホリノである。

別の態様では、本発明は、上記定義による式（Ｉ）［式中、Ｒ³は、水素、ハロゲン、低級アルキルまたはシアノである］の化合物に関するものである。好ましい低級アルキル残基Ｒ³はメチルである。好ましいハロゲン残基Ｒ³はフルオロおよびクロロであり、フルオロが特に好ましい。好ましくはＲ³は水素またはハロゲン、例えばフルオロである。

別の態様では、本発明は、上記定義による式（Ｉ）［式中、Ｒ⁴およびＲ⁵は各々独立してハロゲンである］の化合物に関するものである。好ましくは、Ｒ⁴およびＲ⁵は共にフルオロであり、またはＲ⁴およびＲ⁵は、共にクロロである。最も好ましくは、Ｒ⁴およびＲ⁵はフルオロである。

別の態様では、本発明は、上記定義による式（Ｉ）［式中、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ₂−である］の化合物に関するものである。好ましくはＸは−Ｃ（Ｏ）−である。

一般式（Ｉ）で示される好ましい化合物は、
４−［（２’，８’−ジクロロ−６−フルオロ−１０’，１１’−ジヒドロスピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，５’−［５Ｈ］ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−５−イル）カルボニル］−モルホリン、
４−［（２’，８’，−ジクロロ−１０’，１１’−ジヒドロスピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，５’−［５Ｈ］ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−５−イル）カルボニル］−ピペリジン、
４−［（２’，８’，−ジクロロ−６−フルオロ−１０’，１１’−ジヒドロスピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，５’−［５Ｈ］ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−５−イル）カルボニル］−ピペリジン、
４−［（２’，８’−ジクロロ−６−フルオロ−１０’，１１’−ジヒドロスピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，５’−［５Ｈ］ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−５−イル）スルホニル］−モルホリン、
４−［（２’，６，８’−トリフルオロ−１０’，１１’−ジヒドロスピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，５’−［５Ｈ］ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−５−イル）カルボニル］−モルホリン、
４−［（２’，６，８’−トリフルオロ−１０’，１１’−ジヒドロスピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，５’−［５Ｈ］ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−５−イル）カルボニル］−ピペリジン
より成る群から選ばれる化合物およびこれらの薬学的に許容される塩である。

式（Ｉ）の化合物の製造方法もまた本発明の目的である。したがって、本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
（ａ）式（Ａ）：

［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＸは、前記と同意義である］
で示される化合物を、式（Ｂ）：

［式中、Ｒ⁴およびＲ⁵は、前記と同意義である］
で示される化合物でケタール化すること；または、
（ｂ）式（Ａ）：

［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＸは、前記と同意義である］
で示される化合物を、式（Ｃ）：

［式中、Ｒ⁴およびＲ⁵は、前記と同意義である］
で示される化合物と反応させること；または、
（ｃ）式（Ａ）：

［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＸは、前記と同意義である］
で示される化合物を、式（Ｄ）：

［式中、Ｒ⁴およびＲ⁵は、前記と同意義である］
で示される化合物と反応させることを含む方法に関するものである。

詳細には、式（Ｉ）［式中、Ｒ¹ないしＲ⁵およびＸは前記定義による］の化合物は、以下にさらに説明するスキーム１に記載の一般法を用いて製造できる。

スキーム１によれば、式（Ａ）で示されるカテコール中間体を、不活性溶媒（例えばトルエンまたはピリジン）中で、またはそのまま、塩基（例えばピリジン）の存在下または不在下に高温（例えば＞１００℃）で、式（Ｂ）で示されるビス置換ジクロロメタン誘導体でケタール化し、生成物Iを得ることができる。あるいは、式（Ａ）のカテコール中間体を、そのまま、または不活性溶媒（例えばトルエン）中で、高温（例えば＞１５０℃）で式（Ｃ）で示されるケトンと反応させ、蒸留、共沸蒸留または乾燥剤（例えば分子篩または２，２−ジメトキシプロパン）の添加による水分除去を行いまたは行わずに、当技術分野で公知の方法によって式（Ｉ）の化合物を製造することができる（例えば、T. R. Kelly, A. Szabados, Y. -J. Lee, J. Org. Chem. 62(2)(1997)428を参照されたい）。或いは、式（Ａ）のカテコール中間体を、そのまま、または不活性溶媒（例えばアセトニトリル）中で、塩基（例えばトリエチルアミン）の存在下または不在下に、金属塩（例えばAg^I）により式（Ｄ）で示されるチオケトンと反応させることにより、当技術分野で公知の方法によって式（Ｉ）の化合物を製造することができる（例えばI. Shibuya, E. Katoh, Y. Gama, A. Oishi, Y. Taguchi and T. Tsuchiya, Heterocycles, 43(1996)851）。

あるいは、式（Ｅ）で示されるジアゾ化合物を式（Ｆ）で示される１，２−ジケトンと反応させることにより（スキーム２）、当技術分野で公知の方法によって式（Ｉ）の化合物を製造できる（例えば、J. M. Fox, N. R. Goldberg and T. J. Katz, J. Org. Chem., 1998, 63, 7456を参照されたい）。式（Ｅ）のジアゾ化合物は対応するヒドラゾンから当技術分野で公知の方法により取得でき；式（Ｆ）の１，２−ジケトンは式（Ａ）のカテコールから当技術分野で公知の方法により取得できる。

式（Ｂ）で示されるビス置換ジクロロメタン誘導体は、対応するケトンから、ＤＭＦまたはその他のＮ−ホルミル化された物質の存在下に、チオニルクロリドとの反応により、適当な溶媒、例えばオキシ塩化リンの存在下もしくは不在下での五塩化リンとの反応により、当技術分野で公知の方法によって製造できる（スキーム３）。

式（Ｃ）で示されるケトンは、不活性溶媒（例えば二硫化炭素）中、ルイス酸（例えば三塩化アルミニウム）存在下でのオキサリルクロリドによる誘導体（Ｇ）の求電子芳香族置換により（例えば、M. R. Paviaら、Journal of Medicinal Chemistry 1992, 35, 4238-48）、また、不活性溶媒（例えば１，２−ジクロロエタン）存在下または不在下でのルイス酸（例えばポリリン酸）存在下での、式（Ｈ）で示されるカルボン酸誘導体の分子内環化により（例えば国際公開公報第9854180号）、製造できる。

式（Ｄ）で示されるチオケトンは、当技術分野で公知の方法に従い、シラン（例えばヘキサメチルジシロキサン）存在下または不在下に適当な溶媒（例えばトルエン）の存在下で適当なチオ化試薬（例えば五硫化リン）と反応させることにより、対応するケトン（Ｃ）から容易に製造できる（例えば、T. J. Curphey, J. Org. Chem., 2002, 67, 6461）。

式（Ａ）のカテコールは、適当な不活性溶媒（例えば塩化メチレン）中、酸（例えばトリフルオロ酢酸）で処理することにより、または、そのままかもしくは適当な不活性溶媒（例えば塩化メチレン）と共に、適当な還元剤（例えばトリエチルシラン）の存在下で酸（例えばトリフルオロ酢酸）で処理することにより、式（Ｉａ）で示される対応するジフェニルメチレン保護ケタールから容易に製造できる。或いは、式（Ａ）のカテコールは、式（Ｊ）で示される対応するビスベンジル保護カテコールから還元によって容易に製造できる（例えば、当技術分野で公知の手段による、適当な触媒、例えば炭素上パラジウム存在下での水素添加）。あるいは、式（Ｋ）で示されるカテコール誘導体を、適当な不活性溶媒（例えばＤＭＦ、塩化メチレン、ピリジンまたはＴＨＦ）中、塩基（例えばトリエチルアミン）の存在下で適当なアミンと結合させることができる。対応する酸塩化物（Ｘ＝ＣＯ、Ｚ＝Ｃｌ）または対応するスルホニルクロリド（Ｘ＝ＳＯ_２、Ｚ＝Ｃｌ）または適当なカップリング剤（例えばカルボニルジイミダゾール）で活性化した後の対応するカルボン酸（Ｘ＝ＣＯ、Ｚ＝ＯＨ）を、当技術分野で公知の方法により式（Ａ）のカテコールを製造するために使用する（スキーム４）。式（Ｉａ）で示されるジフェニルメチレン保護ケタール、式（Ｊ）で示されるビスベンジル保護カテコール、および式（Ｋ）で示されるカテコール誘導体は、文献記載の方法に類似の方法により製造できる。

式（Ｉ）の化合物の幾つかは不斉中心を持ち得、したがって、１以上の立体異性体型で存在することができる。したがって、本発明はさらに、１以上の不斉中心における実質上純粋な異性体型の化合物、およびラセミ混合物を包含するそれらの混合物に関するものである。このような異性体は、例えばキラル中間体を用いる不斉合成によって製造でき、または、混合物を常法、例えばクロマトグラフィー（キラル吸着剤または溶離液によるクロマトグラフィー）または分割剤の使用によって分割できる。

本発明における一般式（Ｉ）の化合物を官能基の箇所で誘導体化して、インビボで元の親化合物へと変換できる誘導体を得られることが理解できるであろう。

上に記載のように、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩は、治療的に活性な物質として、特にＣＢ１レセプターの調節に関連する疾患の治療および／または予防のための治療的に活性な物質として利用できる。したがって、ある態様では、本発明は、治療的に活性な物質として、特にＣＢ１レセプターの調節に関連する疾患の治療および／または予防のための治療的に活性な物質として使用するための、上記定義による化合物に関するものである。

本発明はさらに、上記定義による化合物ならびに薬学的に許容できる担体および／またはアジュバントを含む薬学的組成物に関するものである。

別の態様では、本発明は、ＣＢ１レセプターの調節に関連する疾患の治療および／または予防のための方法であって、上記定義による化合物を人間または動物に投与することを含む方法に関するものである。

本発明はさらに、ＣＢ１レセプターの調節に関連する疾患の治療および／または予防のための、上記定義による化合物の用途に関するものである。

加えて、本発明は、ＣＢ１レセプターの調節に関連する疾患の治療および／または予防用の医薬の製造のための、上記定義による化合物の用途に関する。このような医薬は上記定義による化合物を含む。

この文脈において、「ＣＢ１レセプターの調節に関連する疾患」という表現は、ＣＢ１レセプターの調節によって治療および／または予防できる疾患を意味する。このような疾患は、精神疾患、特に不安および不安障害、精神病、統合失調症、鬱病、向精神薬の乱用を包含する物質乱用障害、例えば物質乱用および／または依存症（アルコール依存症およびニコチン依存症を包含する）、ニューロパシー、偏頭痛、ストレス、癲癇、ジスキネシア、パーキンソン病、健忘症、記憶および認知障害、老年認知症、アルツハイマー病、摂食障害、肥満、II型糖尿病またはインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤ）、胃腸疾患、嘔吐、下痢、泌尿器疾患、心血管疾患、不妊症、炎症、感染症、癌、脱髄関連疾患、神経炎症、特にアテローム性動脈硬化症、またはギラン・バレー症候群、ウイルス性脳炎、脳血管障害および頭蓋外傷を包含するがこれらに限定される訳ではない。

好ましい局面では、「ＣＢ１レセプターの調節に関連する疾患」という表現は、摂食障害、肥満、II型糖尿病またはインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤ）、神経炎症、下痢、物質乱用および／または依存症（アルコール依存症およびニコチン依存症を包含する）に関するものである。より好ましい局面では、この用語は、摂食障害、肥満、II型糖尿病またはインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤ）、物質乱用および／または依存症（アルコール依存症およびニコチン依存症を包含する）に関するものであり、肥満が特に好ましい。

さらなる好ましい目的は、ヒトのII型糖尿病（インスリン非依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））の治療または予防の方法であって、式（Ｉ）で示される化合物の治療有効量を、治療有効量のリパーゼインヒビター（特にこのリパーゼインヒビターはオルリスタットである）と組み合わせて、または関連させて投与することを含む方法を提供することである。式（Ｉ）の化合物およびリパーゼインヒビター、特にテトラヒドロリプスタチンの同時、分割または連続投与のための上記方法もまた本発明の目的である。

さらなる好ましい目的は、肥満および肥満関連疾患の治療または予防の方法であって、式（Ｉ）で示される化合物の治療有効量を、肥満または摂食障害の処置のための他の薬物の治療有効量と組み合わせて、または関連させて投与し、その結果それらが一緒になって有効な軽減をもたらす事を含む方法を提供することである。好適なその他の薬物は、食欲抑制薬、リパーゼインヒビターおよび選択的セロトニン再取り込みインヒビター（ＳＳＲＩ）を包含するがこれらに限定されない。上の薬物の組み合わせまたは関連付けは、分割、連続または同時投与を包含し得る。

好ましいリパーゼインヒビターはテトラヒドロリプスタチンである。

本発明化合物と組み合わせて使用するのに好適な食欲抑制薬は、アミノレックス、アンフェクロラル、アンフェタミン、ベンズフェタミン、クロルフェンテルミン、クロベンゾレックス、クロフォレックス、クロミノレックス、クロルテルミン、シクレキセドリン、デキスフェンフルラミン、デキストロアンフェタミン、ジエチルプロピオン、ジフェメトキシジン、Ｎ−エチルアンフェタミン、フェンブトラザート、フェンフルラミン、フェニソレックス、フェンプロポレックス、フルドレックス、フルミノレックス、フルフリルメチルアンフェタミン、レバンフェタミン、レボファセトペラン、マジンドール、メフェノレックス、メタンフェプラモン、メタンフェタミン、ノルシュードエフェドリン、ペントレックス、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ピシロレックスおよびシブトラミン、ならびにそれらの薬学的に許容できる塩を包含するがこれらに限定される訳ではない。

最も好ましい食欲抑制薬はシブトラミンおよびフェンテルミンである。

本発明化合物と組み合わせて使用するのに好適な選択的セロトニン再取り込みインヒビターは、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンおよびセルトラリン、ならびにそれらの薬学的に許容できる塩を包含する。

本発明化合物のさらなる生物活性の証明は、当技術分野で周知のインビトロ、エクスビボ、およびインビボ検定によって達成できる。例えば、糖尿病、Ｘ症候群のような肥満関連疾患、またはアテローム性動脈硬化症ならびに高トリグリセリド血症および高コレステロール血症のような関連疾患の処置のための医薬の有効性を証明するため、以下の検定を利用できる。

血中グルコースレベルの測定方法
ｄｂ／ｄｂマウス（Jackson Laboratories, Bar Harbor MEより入手）を採血し（眼または尾静脈のいずれかによる）、平均血中グルコースレベルが同等になるように群分けする。これらに被検化合物を１日１回、７ないし１４日間経口投与する（薬学的に許容できる媒質に入れて強制栄養による）。この時点で眼または尾静脈から再度採血し、血中グルコースレベルを測定する。

トリグリセリドレベルの測定方法
ｈＡｐｏＡＩマウス（Jackson Laboratories, Bar Harbor MEより入手）を採血し（眼または尾静脈のいずれかによる）、平均血清トリグリセリドレベルが同等になるように群分けする。これらに被検化合物を１日１回、７ないし１４日間経口投与する（薬学的に許容できる媒質に入れて強制栄養による）。その後、眼または尾静脈から再度採血し、血清トリグリセリドレベルを測定する。

ＨＤＬコレステロールレベルの測定方法
血漿ＨＤＬコレステロールレベルを測定するため、ｈＡｐｏＡＩマウスを採血し、平均血漿ＨＤＬコレステロールレベルが同等になるよう群分けする。このマウスに媒質または被検化合物を１日１回、７ないし１４日間経口投与し、翌日採血する。血漿をＨＤＬコレステロールについて分析する。

加えて本発明化合物のＣＮＳ活性を証明するため、以下のインビボアッセイを利用できる。

課題学習および空間記憶の試験方法
モーリス水迷路を常套的に使用して課題学習および空間記憶を評価する（Jaspersら、 Neurosci. Lett. 117:149-153, 1990；Morris, J. Neurosci. Methods 11:47-60, 1984）。このアッセイでは、四分円に分けた水槽に動物を入れる。四分円のうち１つに１個のプラットホームが隠れている。動物をこの水槽に入れると、所定の時間内に隠れたプラットホームの位置を特定すると予想できる。数回の訓練試行の間に動物はプラットホームの位置を学習し、水槽から逃れる。この課題において動物に複数回の試行をさせる。合計移動距離、プラットホームの位置を特定するまでの試行回数、プラットホームを探し当てるまでの潜時、および水泳経路を各動物について記録する。その動物の学習能力を、隠れたプラットホームの発見に要した試行時間または試行回数によって測定する。記憶の障害または改善を、習得後、所定の遅延時間においてプラットホームを発見するための試行回数または潜時によって判定する。学習および記憶は、習得相の間にプラットホームのある四分円を動物が横断した回数によって測定できる。

薬物依存の試験方法
動物における自己投与は人間における化合物乱用可能性の予測材料である。この方法の改変は、乱用可能性を持つ薬物の強化性を防止またはブロックする化合物の同定にも利用できる。或る薬物の自己投与を消失させる化合物は、その薬物の乱用または依存性を防ぐかも知れない（Ranaldiら、Psychopharmacol. 161:442-448, 2002；Campbellら、Exp. Clin. Psychopharmacol. 8:312-25, 2000）。自己投与試験では、作動レバーおよび非作動レバーの両者を有するオペラント試験箱に動物を入れる。作動レバーに反応するたびに被検化合物または自己投与されることが分かっている薬物の注入がもたらされる。非作動レバーを押しても効果はないが、これも記録する。次に動物を、毎日のセッションの間、一定時間薬物にアクセスさせることにより、化合物／薬物を自己投与するよう訓練する。試験箱の照明の点灯が、セッションの開始および化合物／薬物の取得可能性を合図する。セッションが終了した時、箱の照明を消す。最初は作動レバーを押すたびに薬物の注入が起こる。いったんレバー押し行動が確立されたならば、薬物注入を引き起こすためのレバー押しの回数は増加する。化合物／薬物の安定な自己投与が実現した後、薬物により強化された行動に及ぼす第二の化合物の効果が評価できる。セッション前のこの第二の化合物の投与は、自己投与行動を強化するか、消失させるか、またはこれに対する変化をもたらさない。

式（Ｉ）の化合物の活性を測定するため、以下の試験を実施した。

カンナビノイドＣＢ１レセプターに対する本発明化合物の親和性を、ヒト胎児腎（ＨＥＫ）細胞の膜調製物を用いて決定したが、ここでは、ヒト大麻ＣＢ１レセプターを、放射性リガンドの［３Ｈ］−ＣＰ−５５９４０と共にSemliki Forest Virus系を用いて一過性にトランスフェクトする。新たに調製した細胞膜調製物をこの［３Ｈ］−リガンドと共に、本発明化合物を添加してまたは添加せずにインキュベートした後、グラスファイバーフィルターで濾過することにより、結合リガンドと遊離リガンドの分離を行った。フィルター上の放射性を液体シンチレーション計数によって測定した。

カンナビノイドＣＢ２レセプターに対する本発明化合物の親和性を、ヒト胎児腎（ＨＥＫ）細胞の膜調製物を用いて決定したが、ここでは、ヒト大麻ＣＢ２レセプターを、放射性リガンドの［３Ｈ］−ＣＰ−５５９４０と共にSemliki Forest Virus系を用いて一過性にトランスフェクトする。新たに調製した細胞膜調製物をこの［３Ｈ］−リガンドと共に、本発明化合物を添加してまたは添加せずにインキュベートした後、グラスファイバーフィルターで濾過することにより、結合リガンドと遊離リガンドの分離を行った。フィルター上の放射性を液体シンチレーション計数によって測定した。

本発明化合物のカンナビノイドＣＢ１アンタゴニスト活性を、ヒトカンナビノイドＣＢ１レセプターが安定に発現されるＣＨＯ細胞を用いる機能研究によって決定した（M. Rinaldi-Carmonaら、J. Pharmacol. Exp. Ther. 278(1996)871を参照されたい）。細胞系におけるヒトカンナビノイドレセプターの安定発現は、各々Nature 1990, 346, 561-564(ＣＢ１)およびNature 1993, 365, 61-65(ＣＢ２)に最初に記載された。アデニルシクラーゼを、フォルスコリンを用いて刺激し、蓄積したサイクリックＡＭＰの量を定量することにより測定した。ＣＢ１レセプターアゴニスト（例えばＣＰ−５５９４０または（Ｒ）−ＷＩＮ−５５２１２−２）によるＣＢ１レセプターの同時活性化は、フォルスコリンにより誘発されるｃＡＭＰの蓄積を濃度依存的に減少させ得る。ＣＢ１レセプターにより仲介されるこの反応は、本発明化合物のようなＣＢ１レセプターアンタゴニストによって拮抗され得る。

式（Ｉ）の化合物は、Devaneら、Mol. Pharmacol. 34(1988)605-613に記載の実験条件で測定されるように、ＣＢ１レセプターに対する優れた親和性を示す。本発明化合物または薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物は、ＣＢ１レセプターのアンタゴニストであり、IC₅₀=５μM以下、好ましくはIC₅₀=２μM以下の親和性でＣＢ１レセプターに選択的である。これらはＣＢ２レセプターに比較して少なくとも１０倍の選択性を示す。

ＮＭＲＩマウスにおいてＣＰ５５９４０により誘発される低体温に及ぼすＣＢ１レセプターアンタゴニスト／逆アゴニストの効果

動物
この試験には雄性ＮＭＲＩマウスを使用し、これはFullinsdorf（スイス国）のResearch Consulting Company Ltd(RCC)から入手した。この試験には体重３０−３１gのマウスを使用した。周囲温度はおよそ２０−２１℃であり、相対湿度は５５−６５％である。部屋は１２時間の明暗周期を維持し、試験はすべて明相で実施する。水道水および食物へのアクセスは自由である。

方法
全ての測定を１２：００ａｍおよび５：００ｐｍの間に行った。マウスをこの環境に入れ、実験開始前少なくとも２時間の間慣れさせた。食物および水へのアクセスは常に自由とした。各用量につき８匹のマウスを使用した。直腸プローブ（PhysitempのＲＥＴ２）およびデジタル温度計（Cole Parmer, Chicago USAのDigi-sense no8528-20）によって直腸体温測定値を記録した。プローブは各マウスに約３．５cm挿入した。

媒質またはＣＢ１レセプターアンタゴニスト／逆アゴニストいずれかを投与する１５分前に体温を測定した。それぞれこの化合物のｉ．ｐ．またはｐ．ｏ．投与の３０または９０分後に、化合物自身の影響を評価するため直腸体温を記録した。直ちにＣＢレセプターアゴニストＣＰ５５９４０（０．３mg/kg）を静脈内投与し、次いでＣＰ５５９４０のｉ．ｖ．投与の２０分後に再度体温を測定した。

絶食動物における食物消費を記録することにより、摂食行動調節能力について式（Ｉ）の化合物のインビボ活性を評価した。

ラットを、食物に１日あたり２時間アクセスできるよう訓練し、２２時間絶食させた。このスケジュールで訓練する時、この２時間の食物摂取セッション中に摂取する毎日の食物の量は一定とした。

食物摂取を減少させる式（Ｉ）の化合物の能力を試験するため、８匹の動物を交差研究に使用した。床にグリッドのあるプレキシグラスの箱にラットを個別に収容し、こぼれた物を集めるためこのケージの床下部に紙を敷いた。前もって秤量した食物を満たした給餌器（ビーカー）をラットに２時間提示した。食物摂取セッションの終了時にラットをホームケージに戻した。実験開始前に各ラットを秤量し、この２時間の食物摂取セッションの間の食物消費量を記録した。２時間の食物摂取セッションの６０分前に、種々の用量の被検化合物または媒質を経口投与した。この実験には陽性対照リモナバント（ＳＲ１４１７１６）を使用した。反復測定による分散分析の後、多重比較Student Neumann-Keulsを行った。生理食塩水処置ラットに比較して*Ｐ＜０．０５であった。

さらに、疾患または障害における式（Ｉ）の化合物の有用性を、文献に報告されている疾患動物モデルで立証できる。以下はそのような疾患動物モデルの例である：ａ）マーモセットにおける甘い食物の摂取の低下（Behavioural Pharm, 1998, 9, 179-181）；ｂ）マウスにおける蔗糖およびエタノール摂取の低下（Psychopharm. 1997, 132, 104-106）；ｃ）ラットにおける運動活動および場所条件付けの増大（Psychopharm. 1998, 135, 324-332；Psychopharmacol 2000, 151:25-30）；ｄ）マウスにおける自発運動（J. Pharm. Exp. Ther. 1996, 277, 586-594）；ｅ）マウスにおけるアヘン剤の自己投与の低下（Sci. 1999, 283, 401-404）。

式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容できる塩は医薬として、例えば経腸的、非経口的または局所投与用薬用調製物の形態で使用できる。これらは例えば経口的に、例えば錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、硬および軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤もしくは懸濁剤の形態で、または、経直腸、例えば坐剤の形態で、または、非経口的、例えば注射剤もしくは輸液の形態で、または、局所、例えば軟膏、クリームもしくは油状物の形態で投与できる。経口投与が好ましい。

この薬用調製物の製造は、記載した式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容できる塩を、場合により他の治療的価値のある物質と組み合わせて、適当な非毒性で不活性な治療上適合し得る固体または液体担体材料、そして所望により常套的薬用アジュバントと共に、ガレヌス製剤の投与形態とすることにより、当業者の熟知する方法で成し遂げることができる。

好適な担体材料は、無機担体材料のみならず有機担体材料でもよい。したがって、例えば乳糖、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩を、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠および硬ゼラチンカプセル剤のための担体材料として使用できる。軟ゼラチンカプセル剤のための好適な担体材料は、例えば植物油、ろう、脂ならびに半固体および液体ポリオールである（活性成分の性質に依存するが、軟ゼラチンカプセル剤の場合、担体を必要としないこともある）。液剤およびシロップ剤の製造に好適な担体材料は、例えば水、ポリオール、蔗糖、転化糖などである。注射剤のための好適な担体材料は、例えば水、アルコール、ポリオール、グリセロールおよび植物油である。坐剤のための好適な担体材料は、例えば天然または硬化油、ろう、脂および半液体または液体ポリオールである。局所製剤のための好適な担体材料は、グリセリド、半合成および合成グリセリド、硬化油、液体ろう、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコールおよびセルロース誘導体である。

常套的安定剤、保存剤、湿潤および乳化剤、稠度改善剤、香味改善剤、浸透圧を変えるための塩類、緩衝物質、可溶化剤、着色料およびマスキング剤および抗酸化剤を薬用アジュバントとして考慮する。

式（Ｉ）の化合物の用量は、制御すべき疾患、患者の年齢および個別的状態ならびに投与方法に応じて広範囲に変化させることができ、そして無論個々の具体的症例において個別的要件に適合させることになる。成人患者に対しては、約１ないし１０００mg、特に約１ないし１００mgの一日用量を考慮する。疾患の重篤度および正確な薬動力学的プロファイルに応じて、この化合物を１または数回の一日用量単位、例えば１ないし３用量単位で投与できる。

この薬用調製物は、式（Ｉ）の化合物約１−５００mg、好ましくは１−１００mgを含有するのが好都合である。

以下の実施例は本発明をより詳細に説明する働きをする。しかしながらこれらはいかなる方法によっても本発明の範囲を限定する意図は無い。

実施例
ＭＳ＝質量分析、ＥＩ＝電子衝撃、ＩＳＰ＝イオンスプレー（陽イオン）。実験は全て不活性雰囲気下に（窒素またはアルゴン）実施した。

実施例１
４−［（２’，８’−ジクロロ−６−フルオロ−１０’，１１’−ジヒドロスピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，５’−［５Ｈ］ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−５−イル）カルボニル］−モルホリンの製造

ａ）４−ブロモ−５−フルオロ−ベンゼン−１，２−ジオールの製造
４−フルオロベラトロール（５．０g、３２mmol）の冷（−７８℃）ジクロロメタン（１０６ml）溶液に、三塩化硼素のジクロロメタン溶液（１M、９６ml、９６mmol、３．０eq.）を徐々に加えた。反応混合物を２０℃に加温し一夜攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３回）。合した有機層を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。揮発成分を減圧留去した。この茶色固体をクロロホルム（５０ml）およびジクロロメタン（１０ml）で希釈した。臭素の四塩化炭素（５ml）溶液を徐々に加えた。室温で３時間攪拌した後、揮発成分を減圧留去した。フラッシュクロマトグラフィーで精製すると茶色固体の表題化合物（６．５１g、９８％）が得られた。
ＩＳＰＭＳ：ｍ／ｅ＝２０７．９（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

ｂ）５−ブロモ−６−フルオロ−２，２−ジフェニル−ベンゾ［１，３］ジオキソールの製造
４−ブロモ−５−フルオロ−ベンゼン−１，２−ジオール（１２g、５８．０mmol）およびジフェニルジクロロメタン（１．２eq.、１６．５０g）の混合物を気体の発生が止むまで室温で攪拌した。混合物を攪拌しながら１８０℃で２０分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、メタノール（５０ml）で希釈し、激しく攪拌した。沈殿した生成物を濾取し、トルエン（５０ml）に溶解した。メタノール（１００ml）を加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。沈殿した生成物を濾取し（収量１０．３g、４８％）、母液からさらなるバッチを回収した（６．４g、３０％）。
ＩＳＰＭＳ：ｍ／ｅ＝３７０．０（［Ｍ＋Ｈ^＋］）。

ｃ）（６−フルオロ−２，２−ジフェニル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−モルホリン−４−イル−メタノンの製造
５−ブロモ−６−フルオロ−２，２−ジフェニル−ベンゾ［１，３］ジオキソール（１７．５９g、４７．４mmol）の冷（−７８℃）ジエチルエーテル（３００ml）溶液に、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６M、３０ml、４８mmol、１．０eq.）を徐々に加えた。反応混合物を−７８℃で１時間攪拌した後、４−モルホリンカルボニルクロリド（８．５g、５６．９mmol、１．２eq.）を加えた。反応混合物を２０℃に加温し、重炭酸ナトリウム水溶液に注いだ。水層を酢酸エチルで抽出した。合した有機層をブラインで洗浄した。揮発成分を減圧留去した。フラッシュクロマトグラフィーで精製すると淡黄色固体の（６−フルオロ−２，２−ジフェニル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン化合物（１３．０g、６８％）が得られた。
ＩＳＰＭＳ：ｍ／ｅ＝４０６．２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

ｄ）（２−フルオロ−４，５−ジヒドロキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル−メタノンの製造
（６−フルオロ−２，２−ジフェニル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン（５．７０g、１４．０６mMol）の冷（氷浴）トリフルオロ酢酸（６０ml）溶液に、トリエチルシラン（２．１eq.、４．７ml）を１０分間かけて加えた。混合物を０℃で２０分間、そして室温で４時間攪拌した。揮発成分を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２：１の酢酸エチル／ヘプタン−１０：１の酢酸エチル／メタノール）で精製して、淡茶色固体の（２−フルオロ−４，５−ジヒドロキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル−メタノン（３．１９g、９４％）を得た。
ＩＳＰＭＳ：ｍ／ｅ＝２４２．２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

ｅ）２，８−ジクロロ−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−チオンの製造
２，８−ジクロロ−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オン（０．７０g、２．５３mMol）の攪拌トルエン（２０ml）溶液に、五硫化燐（１eq、５６１mg）およびヘキサメチルジシロキサン（１eq.、０．５４ml）を加えた。混合物を３時間加熱還流し、室温まで冷却した。混合物をシリカゲルパッド（７０g）で濾過し、８：１のヘプタン／酢酸エチルで洗浄した。溶媒を減圧で蒸発させて青色固体の２，８−ジクロロ−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−チオン（７１０ｍｇ、９５％）を得、これをさらに精製することなく使用した。
ＥＩＭＳ：ｍ／ｅ＝２９２．０（［Ｍ］^＋）。

ｆ）４−［（２’，８’−ジクロロ−６−フルオロ−１０’，１１’−ジヒドロスピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，５’−［５Ｈ］ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−５−イル）カルボニル］−モルホリンの製造
（３，４−ジヒドロキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル−メタノン（３６０mg
、１．４９mMol）のアセトニトリル（１４ml）溶液に、２，８−ジクロロ−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−チオン（１．５eq、６５７mg）、トリフルオロ酢酸銀（２．５eq、８２４mg）およびキヌクリジン（４eq、６６７mg）を加えた。混合物を４時間加熱還流し、室温に冷却し、珪藻土（Dicalite）で濾過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：０ないし１０：１のジクロロメタン／酢酸エチル）で精製すると、オフホワイト色泡状物の生成物が得られた（３９６mg、５３％）。
ＥＩＭＳ：ｍ／ｅ＝４９９．１（［Ｍ］^＋）。

実施例２
４−［（２’，８’−ジクロロ−１０’，１１’−ジヒドロスピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，５’−［５Ｈ］ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−５−イル）カルボニル］−ピペリジンの製造

実施例１ｆの一般法に従い、表題化合物を（３，４−ジヒドロキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−メタノンおよび２，８−ジクロロ−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−チオン（実施例１ｅ）から製造した。黄色固体。
ＥＩＭＳ：ｍ／ｅ＝４７８．２（［Ｍ］^＋）。

実施例３
４−［（２’，８’−ジクロロ−６−フルオロ−１０’，１１’−ジヒドロスピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，５’−［５Ｈ］ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−５−イル）カルボニル］−ピペリジンの製造

ａ）（６−フルオロ−２，２−ジフェニル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノンの製造
実施例１ｃ）の一般法に従い、表題化合物を５−ブロモ−６−フルオロ−２，２−ジフェニル−ベンゾ［１，３］ジオキソール（実施例１ｂ）および１−ピペリジンカルボニルクロリドから製造した。無色半固体。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０４．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

ｂ）（２−フルオロ−４，５−ジヒドロキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノンの製造
実施例１ｄの一般法に従い、表題化合物を（６−フルオロ−２，２−ジフェニル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノンから製造した。無色半固体。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４０．２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

ｃ）４−［（２’，８’−ジクロロ−６−フルオロ−１０’，１１’−ジヒドロスピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，５’−［５Ｈ］ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−５−イル）カルボニル］−ピペリジンの製造
実施例１ｆの一般法に従い、表題化合物を（２−フルオロ−４，５−ジヒドロキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノンおよび２，８−ジクロロ−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−チオン（実施例１ｅ）から製造した。淡黄色ゴム状物。
ＩＳＰＭＳ：ｍ／ｅ＝４９８．２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

実施例４
４−［（２’，８’−ジクロロ−６−フルオロ−１０’，１１’−ジヒドロスピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，５’−［５Ｈ］ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−５−イル）スルホニル］−モルホリンの製造

ａ）２−フルオロ−４，５−ジメトキシ−ベンゼンスルホニルクロリドの製造
１，２−ジクロロエタン中の三酸化硫黄Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド複合体（４．１０８g、２７mmol）の懸濁液に４−フルオロベラトロール（３．４９g、２２mmol）を滴下した。混合物を油浴中で徐々に８５℃まで加熱した。２．５時間後、固体が溶解してしまい鮮黄色の溶液が生成した。微量の出発物質が尚存在していたのでさらに４．５時間加熱を継続した。油浴を取り除き、チオニルクロリド（１．９５ml、２７mmol）を滴下した。混合物を８５℃で４時間加熱し、室温まで冷却した。この溶液を水に注ぎ、ジクロロメタン（３ｘ５０ml）で抽出し、合した有機物を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し蒸発させた。残留した微量のＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミドをトルエンとの共沸により除去してオフホワイト色固体の生成物を得、これをさらに精製することなく使用した。
ＥＩＭＳ：ｍ／ｅ＝２５４．０（［Ｍ］^＋）。

ｂ）１−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル）−モルホリンの製造
２−フルオロ−４，５−ジメトキシ−ベンゼンスルホニルクロリド（５．３０g、２０．８１mMol）のジクロロメタン（３０ml）溶液にモルホリン（２．１eq、３．８１ml）を滴下した（発熱反応）。混合物を室温で一夜攪拌し、シリカゲルパッドで濾過し、酢酸エチルで溶離した。溶媒を減圧で蒸発させて淡黄色固体の１−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル）−モルホリンを得、これをさらに精製することなく使用した。
ＥＩＭＳ：ｍ／ｅ＝３０５．１（［Ｍ］^＋）。

ｃ）４−フルオロ−５−（モルホリン−１−スルホニル）−ベンゼン−１，２−ジオールの製造
１−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル）−モルホリン（８３７mg、２．７４mMol）の冷（氷浴）ジクロロメタン（２５ml）溶液に三臭化硼素の１Mジクロロメタン溶液（２eq、５．４８ml）を加えた。混合物を室温で一夜攪拌し、１Ｍリン酸二水素カリウム水溶液および氷に注いだ。１時間攪拌した後、相を分離し水相を酢酸エチルで抽出した。合した有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１９：１のクロロホルム／エタノール溶離液）で精製すると茶色油状物の４−フルオロ−５−（モルホリン−１−スルホニル）−ベンゼン−１，２−ジオール（５６４mg、７４％）が得られ、これは冷蔵庫内で放置すると固化した。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７６．０（［Ｍ−Ｈ］^＋）。

ｄ）４−［（２’，８’−ジクロロ−６−フルオロ−１０’，１１’−ジヒドロスピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，５’−［５Ｈ］ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−５−イル）スルホニル］−モルホリンの製造
実施例１ｆの一般法に従い、表題化合物を４−フルオロ−５−（モルホリン−１−スルホニル）−ベンゼン−１，２−ジオールおよび２，８−ジクロロ−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−チオン（実施例１ｅ）から製造した。
ＥＩＭＳ：ｍ／ｅ＝５３５．１（［Ｍ］^＋）。

実施例５
４−［（２’，６，８’−トリフルオロ−１０’，１１’−ジヒドロスピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，５’−［５Ｈ］ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−５−イル）カルボニル］−モルホリンの製造

ａ）２，８−ジフルオロ−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オンの製造
無水三塩化アルミニウム（５eq、４５．８２g、０．３４Mol）の冷（ドライアイス／アセトン浴）二硫化炭素（４５０ml）溶液にオキサリルクロリド（４eq、２３．５８ml）を滴下した。混合物を室温に達するまで放置し、その後１，１’−（１，２−エタンジイル）ビス［３−フルオロベンゼン］（１eq、１５．００g）を二硫化炭素（２０ml）溶液として徐々に加えた。混合物を一夜３５℃に加熱し、クロロホルム（４００ml）で希釈した。混合物を冷却（氷浴）し、水（４００ml）を徐々に加えた。相を分離し、水相をクロロホルムで抽出し、合した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し減圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５：１のヘプタン／酢酸エチル）で精製して、黄色固体の２，８−ジフルオロ−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オン（４．９８g、２９％）を得た。
ＥＩＭＳ：ｍ／ｅ＝２４４．１（［Ｍ］^＋）。

ｂ）２，８−ジフルオロ−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−チオンの製造
実施例１ｅの一般法に従い、表題化合物を２，８−ジフルオロ−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オンから製造した。青色固体。
ＥＩＭＳ：ｍ／ｅ＝２６０．０（［Ｍ］^＋）。

ｃ）４−［（２’，６，８’−トリフルオロ−１０’，１１’−ジヒドロスピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，５’−［５Ｈ］ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−５−イル）カルボニル］−モルホリンの製造
実施例１ｆの一般法に従い、表題化合物を（２−フルオロ−４，５−ジヒドロキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル−メタノン（実施例１ｄ）および２，８−ジフルオロ−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−チオンから製造した。オフホワイト色泡状物。
ＥＩＭＳ：ｍ／ｅ＝４６７．１（［Ｍ］^＋）。

実施例６
４−［（２’，６，８’−トリフルオロ−１０’，１１’−ジヒドロスピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，５’−［５Ｈ］ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−５−イル）カルボニル］−ピペリジンの製造
実施例１ｆの一般法に従い、表題化合物を（２−フルオロ−４，５−ジヒドロキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−メタノン（実施例３ｂ）および２，８−ジフルオロ−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−チオン（実施例５ｂ）から製造した。オフホワイト色泡状物。
ＩＳＰＭＳ：ｍ／ｅ＝４６６．４（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

製剤例
実施例Ａ
以下の成分を含有するフィルム被覆錠剤を常法により製造することができる：

成分錠剤あたり
核：
式（Ｉ）の化合物１０．０mg ２００．０mg
微結晶性セルロース２３．５mg ４３．５mg
乳糖水和物６０．０mg ７０．０mg
ポビドンＫ３０１２．５mg １５．０mg
グリコール酸澱粉ナトリウム１２．５mg １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム１．５mg ４．５mg
（核の重量）１２０．０mg ３５０．０mg
フィルム被覆：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース３．５mg ７．０mg
ポリエチレングリコール６００００．８mg １．６mg
タルク１．３mg ２．６mg
酸化鉄（黄色）０．８mg １．６mg
二酸化チタン０．８mg １．６mg

活性成分を篩過し、微結晶性セルロースと混合し、この混合物をポリビニルピロリドン水溶液を用いて顆粒化する。この顆粒をグリコール酸澱粉ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して各々１２０または３５０mgの核を得る。この核を、上記のフィルム被覆の水溶液／懸濁液でなめらかに仕上げる。

実施例Ｂ
以下の成分を含有するカプセル剤を常法により製造することができる：
成分カプセル剤あたり
式（Ｉ）の化合物２５．０mg
乳糖１５０．０mg
コーンスターチ２０．０mg
タルク５．０mg
成分を篩過し混合してサイズ２のカプセルに充填する。

実施例Ｃ
注射剤は以下の組成を有し得る：
式（Ｉ）の化合物３．０mg
ポリエチレングリコール４００１５０．０mg
酢酸適量加えてｐＨ５．０とする
注射剤用水適量加えて１．０mlとする

活性成分をポリエチレングリコール４００および注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸を加えてｐＨを５．０に調節する。残量の水を加えて容量を１．０mlに調節する。この溶液を濾過し、適当な余剰分を見込んでバイアルに充填し、滅菌する。

Claims

式（Ｉ）：

［式中、
Ｒ¹およびＲ²は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によりＯ、ＮおよびＳから独立して選択される１または２個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい四、五、六または七員環単環式飽和ヘテロ環を形成し；
Ｒ³は、水素、ハロゲン、低級アルキルまたはシアノであり；
Ｒ⁴およびＲ⁵は、各々独立にハロゲンであり；そして、
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ₂−である］
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ¹およびＲ²が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により環内に１個のさらなる酸素原子を含んでいてもよい六員環単環式飽和ヘテロ環を形成する、請求項１記載の化合物。
Ｒ¹およびＲ²が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジニルおよびモルホリノから選択される、請求項１または２に記載の化合物。
Ｒ³が水素である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ³がハロゲンである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ⁴およびＲ⁵がクロロである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ⁴およびＲ⁵がフルオロである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
Ｘが−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
４−［（２’，８’−ジクロロ−６−フルオロ−１０’，１１’−ジヒドロスピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，５’−［５Ｈ］ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−５−イル）カルボニル］−モルホリン、
４−［（２’，８’−ジクロロ−１０’，１１’−ジヒドロスピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，５’−［５Ｈ］ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−５−イル）カルボニル］−ピペリジン、
４−［（２’，８’−ジクロロ−６−フルオロ−１０’，１１’−ジヒドロスピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，５’−［５Ｈ］ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−５−イル）カルボニル］−ピペリジン、
４−［（２’，８’−ジクロロ−６−フルオロ−１０’，１１’−ジヒドロスピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，５’−［５Ｈ］ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−５−イル）スルホニル］−モルホリン、
４−［（２’，６，８’−トリフルオロ−１０’，１１’−ジヒドロスピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，５’−［５Ｈ］ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−５−イル）カルボニル］−モルホリン、
４−［（２’，６，８’−トリフルオロ−１０’，１１’−ジヒドロスピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，５’−［５Ｈ］ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−５−イル）カルボニル］−ピペリジン、
およびそれらの薬学的に許容できる塩より成る群から選ばれる、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
請求項１〜９のいずれか１項に定義の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
（ａ）式（Ａ）：

［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＸは、請求項１に定義のとおりである］
で示される化合物を、式（Ｂ）：

［式中、Ｒ⁴およびＲ⁵は、請求項１に定義のとおりである］
で示される化合物でケタール化させること；または、
（ｂ）式（Ａ）：

［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＸは、請求項１に定義のとおりである］
で示される化合物を、式（Ｃ）：

［式中、Ｒ⁴およびＲ⁵は、請求項１に定義のとおりである］
で示される化合物と反応させること；または、
（ｃ）式（Ａ）：

［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＸは、請求項１に定義のとおりである］
で示される化合物を、式（Ｄ）：

［式中、Ｒ⁴およびＲ⁵は、請求項１に定義のとおりである］
で示される化合物と反応させることを含む方法。
請求項１０に記載の方法により製造される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物ならびに薬学的に許容される担体および／またはアジュバントを含む薬学的組成物。
治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
ＣＢ１レセプターの調節に関連する疾患の治療および／または予防のための治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
ＣＢ１レセプターの調節に関連する疾患の治療および／または予防のための、請求項１２に記載の薬学的組成物。
ＣＢ１レセプターの調節に関連する疾患の治療および／または予防のための医薬を製造するための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の使用。