ES2349195T3

ES2349195T3 - Espiro-benzodioxoles y su uso como antagonistas de cb1.

Info

Publication number: ES2349195T3
Application number: ES05706909T
Authority: ES
Inventors: Jean-Marc Plancher; Sven Taylor
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2004-01-28
Filing date: 2005-01-18
Publication date: 2010-12-28
Anticipated expiration: 2025-01-18
Also published as: AU2005211451B2; EP1716132B1; CN1914189A; US20050165012A1; KR100843023B1; AU2005211451A1; WO2005075450A3; ATE478856T1; CN100572375C; WO2005075450A2; BRPI0507120A; EP1716132A2; RU2006130866A; RU2360909C2; JP2007519656A; DE602005023124D1; KR20060135727A; MXPA06008391A; JP4436369B2; US7144890B2

Abstract

Compuestos de fórmula (I): **(Ver fórmula)** donde R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado monocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros, que opcionalmente puede llevar uno o dos heteroátomos más escogidos independientemente entre O, N y S; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o ciano; R4 y R5 son, independientemente, halógeno; y X es -C(O)-o -SO2-; y donde & 8220;alquilo inferior& 8221; se refiere a un radical alquilo monovalente de cadena ramificada o lineal de uno a ocho átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Description

5 La presente invención se refiere a nuevos compuestos espiro-pentacíclicos, a su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su empleo como medicamentos. Los compuestos de la presente invención sirven para tratar la obesidad y otros trastornos.

10 La presente invención se refiere en particular a compuestos de fórmula (I):

imagen1

donde R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que están

15 unidos, forman un anillo heterocíclico saturado monocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros, que opcionalmente puede llevar uno o dos heteroátomos más escogidos independientemente entre O, N y S; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o ciano;

20 R4 y R5 son, independientemente, halógeno; y X es -C(O)- o -SO2-; y donde “alquilo inferior” se refiere a un radical alquilo monovalente de cadena ramificada o lineal de uno a ocho átomos de carbono;

o a una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Se han aislado dos subtipos diferentes de receptores cannabinoides (CB1 y CB2) y ambos pertenecen a la superfamilia de receptores acoplados a la proteína G. También se ha descrito una forma alternativa, empalmada, de CB1, CB1A, que no mostró características diferentes del CB1 en cuanto a la fijación de ligandos y la activación de receptores (D.Shire,

C. Carrillon, M. Kaghad, B. Calandra, M. Rinaldi-Carmona, G. Le Fur, D. Caput, P. Ferrara, J. Biol. Chem. 270 (8) (1995) 3726-31). El receptor CB1 está localizado primariamente en el cerebro, mientras que el receptor CB2 predomina en la periferia y está localizado principalmente en el bazo y en células del sistema inmunitario (S. Munro, K.L. Thomas, M. Abu-Shaar, Nature 365 (1993) 61-61). Por tanto es deseable un compuesto selectivo de CB1 para evitar efectos secundarios.

El Δ9-tetrahidrocannabinol (Δ9-THC) es el principal compuesto psicoactivo del cannabis (Y. Gaoni, R. Mechoulam, J. Am. Chem. Soc., 86 (1964) 1646), cannabis sativa (marihuana), y se usa en medicina desde hace siglos (R. Mechoulam (editor) en “Cannabinoids as therapeutic Agents” [Cannabinoides como agentes terapéuticos], 1986, p. 1-20, CRC Press). El Δ9-THC es un agonista no selectivo del receptor CB1/2 y está disponible en USA como dronabinol (marinol®) para paliar la emesis inducida por la quimioterapia contra el cáncer (EIQ) y la pérdida de peso de los pacientes de SIDA, estimulando el apetito. En UK se utiliza Nabolinone (LY-109514, Cesamet®), un análogo sintético del Δ9-THC, para la EIQ (R. G. Pertwee,

Pharmaceut. Sci. 3 (11) (1997) 539-545, E. M. Williamson, F.

J. Evans, Drugs 60 (6) (2000) 1303-1314).

Como ligando endógeno (agonista) del receptor CB1 se identificó la anandamida (araquidoniletanolamida) (R.G. Pertwee, Curr. Med. Chem., 6 (8) (1999) 635-664; W.A. Devane, L. Hanus, A. Breuer, R.G. Pertwee, L.A. Stevenson, G. Griffin,

D. Gibson, A. Mandelbaum, A. Etinger, R. Mechoulam, Science 258 (1992) 1946-9). En el terminal nervioso presináptico la anandamida y el 2-araquidonoílglicerol (2-AG) modulan negativamente la adenilciclasa y los canales de Ca2+ sensibles al voltaje y activan el canal rectificador de entrada de K+ (V. Di Marzo, D. Melck, T. Bisogno, L. De Petrocellis, Trends in Neuroscience 21 (12) (1998) 521-8), afectando a la liberación y/o acción del neurotransmisor y reduciéndola (A. C. Porter,

C.C. Felder, Pharmacol. Ther., 90 (1) (2001) 45-60).

La anandamida, como el Δ9-THC, también aumenta la ingesta a través de un mecanismo mediado por el receptor CB1. Los antagonistas selectivos del receptor CB1 bloquean el aumento de la ingesta relacionado con la administración de anandamida

(C.M.: Williams, T.C. Kirkham, Psychopharmacology 143 (3) (1999) 315-317; C. C. Felder, E. M. Briley, J. Axelrod, J. T. Simpson, K. Mackie, W. A. Devane, Proc. Natl. Acad. Sci. U.

S.: A. 90 (16) (1993) 7656-60) y producen supresión de apetito y pérdida de peso (G. Colombo, R. Agabio, G. Diaz, C. Lobina,

R.: Reali, G. L. Gessa, Life Sci. 63 (8) (1998) L113-PL117).

La leptina es la señal primaria por la que el hipotálamo percibe el estado nutricional y modula la ingesta de alimento y el balance energético. Tras la restricción temporal de ali

mentos los ratones deficientes del receptor CB1 comen menos

que los miembros de su camada no mutados, y el antagonista SR141716A del CB1 reduce la toma de alimento en los ratones no mutados, pero no en los ratones mutados. Además, la señal deficiente de leptina está relacionada con elevados niveles hipotalámicos, pero no cerebelosos, de endocannabinoides en ratones db/db y ob/ob y ratas Zucker con obesidad. El tratamiento agudo de ratas normales y ratones ob/ob con leptina reduce la anandamida y el 2-araquidonoíl glicerol en el hipo- tálamo. Estos hallazgos indican que los endocannabinoides en el hipotálamo pueden activar tónicamente receptores CB1 para mantener la ingestión de alimentos y que forman parte de los circuitos neurales regulados por leptina (V. Di Marzo, S. K. Goparaju, L. Wang, J. Liu, S. Bitkai, Z. Jarai, F. Fezza, G.

I. Miura, R D. Palmiter, T. Sugiura, G. Kunos, Nature 410 (6830) 822-825).

El SR-141716A, un antagonista selectivo/agonista inverso del CB1, se encuentra actualmente en la fase III de ensayos clínicos para el tratamiento de la obesidad. En un estudio doble-ciego controlado con placebo el SR-141716 en dosis de 5, 10 y 20 mg diarios redujo notablemente el peso corporal en comparación con el placebo (F. Barth, M. Rinaldi-Carmona, M. Arnone, H. Heshmati, G. Le Fur, “Cannabinoid antagonists: From research tools to potential new drugs.” [Antagonistas de cannabinoides: de herramientas de investigación a nuevos fármacos potenciales] Abstracts of Papers, 222nd ACS National Meeting, Chicago, IL, United States, August 26-30, 2001).

Otros compuestos que se han propuesto como antagonistas

o agonistas inversos del receptor CB1 son aminoalquilindoles

(AAI; M. Pacheco, S. R. Childers, R. Arnold, F. Casiano, S.

J. Ward, J. Pharmacol. Exp. Ther. 257 (1) (1991) 170-183), como la 6-bromo-(WIN54661; F. M. Casiano, R. Arnold, D. Haycock, J. Kuster, S. J. Ward, NIDA Res. Monogr. 105 (1991) 295-6) o la 6-yodopravadolina (AM630, K. Hosohata, R. M. Quock, R.M; Hosohata, T. H. Burkey, A. Makriyannis, P. Consroe, W. R. Roeske, H. I. Yamamura, Life Sci. 61 (1997) 115 118; R Pertwee, G. Griffin, S. Fernando, X. Li, A. Hill, A. Makriyannis, Life Sci. 56 (23-24) (1995) 1949-55). El arilbenzo[b]tiofeno y el benzo[b]furano (LY320135, C. C. Felder,

K. E. Joyce, E. M. Briley, M. Glass, K. P. Mackie, K. J. Fahey, G. J. Cullinan, D. C. Hunden, D. W. Johnson, M. O. Chaney, G. A. Koppel, M. Brownstein, J. Pharmacol. Exp. Ther. 284 (1) (1998) 291-7), revelados en las patentes WO9602248, US5596106, las 3-alquil-(5,5-difenil)imidazolidindionas (M. Kanyonyo, S. J. Govaerts, E. Hermans, J. H. Poupaert, D. M. Lambert, Bioorg. Med. Chem. Lett. 9 (15) (1999) 2233-2236.), así como las 3-alquil-5-arilimidazolidindionas (F. Ooms, J. Wouters, O. Oscaro. T. Happaerts, G. Bouchard, P.-A. Carrupt,

B. Testa, D. M. Lambert, J. Med. Chem. 45 (9) (2002) 17481756) son conocidos antagonistas del receptor CB1 o actúan como agonistas inversos del receptor hCB1. Las patentes WO 0015609 (FR2783246-A1), WO0164634 (FR2805817-A1), WO0228346, WO0164632 (FR2805818-A1), WO0164633 (FR2805810-A1) revelaron derivados sustituidos de 1-bis(aril)metilazetidinas como antagonistas de CB1. En las patentes WO0170700, WO02076949 y WO0276949A1 se describen derivados de 4,5-dihidro-1H-pirazol

como antagonistas de CB1. En varias patentes y publicaciones

se revelan derivados de 3-pirazolcarboxamida puenteados y sin puentear como antagonistas/agonistas inversos de CB1 (WO 0132663, WO0046209, WO9719063, EP658546, EP656354, US5624941, EP576357, US3940418, WO03020217, WO0335005, J.M. Mussinu y otros, Bioorg.Med.Chem. 2003, 11, 251; S. Ruiu y otros, J.Pharm. Expt. Ther., 2003, 306, 363). En G. Tarzia y otros, Bioorg. Med. Chem. 2003, 11, 3965 se han descrito agonistas pirrólicos del receptor cannabinoide CB1. En las patentes WO03077847, WO03082190, WO03086288 y WO03087037 se han reivindicado fenetilamidas como antagonistas/agonistas inversos del receptor cannabinoide CB1. En las patentes WO0337332, WO03040107, WO03063781, WO03082833 y WO03078413 se describen varios azaheterociclos (imidazoles, triazoles y tiazoles). En la patente WO030511850 se describen difenilpirazincarboxamidas, en la patente WO03084930 difenilpiridincarboxamidas y en la patente WO03084943 difenilbencenocarboxamidas.

Un objeto de la presente invención es proporcionar antagonistas o agonistas inversos que actúen de manera selectiva y directa sobre el receptor CB1. Estos antagonistas/agonistas inversos son útiles en terapia médica, sobre todo para tratar y/o prevenir enfermedades relacionadas con la modulación de receptores CB1.

A no ser que se indique lo contrario las definiciones siguientes se divulgan para ilustrar y definir el significado y alcance de los diversos términos empleados para describir la presente invención.

En esta descripción el término “inferior” se emplea para

designar un grupo formado por uno hasta ocho, preferiblemente

uno hasta cuatro átomos de carbono.

El término “alquilo”, solo o combinado con otros grupos, se refiere a un radical hidrocarbonado alifático saturado y monovalente de cadena ramificada o lineal de uno hasta veinte átomos de carbono, preferiblemente de uno a dieciséis átomos de carbono, sobre todo de uno a diez átomos de carbono.

El término “alquilo inferior”, solo o combinado con otros grupos, se refiere a un radical alquilo monovalente de cadena ramificada o lineal de uno a ocho átomos de carbono, preferiblemente de uno a cuatro átomos de carbono. Como ejemplos de tales radicales cabe citar los grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, isobutilo, tbutilo, n-pentilo, 3-metilbutilo, n-hexilo, 2-etilbutilo y similares.

El término “halógeno” se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo, preferiblemente a cloro y flúor.

El término “sales farmacéuticamente aceptables” incluye las sales de los compuestos de fórmula (I) con ácidos inorgánicos u orgánicos como el clorhídrico, bromhídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, cítrico, fórmico, maleico, acético, fumárico, succínico, tartárico, metanosulfónico, salicílico, ptoluensulfónico y similares, que no sean tóxicos para organismos vivos. Las sales preferidas con ácidos son los formiatos, maleatos, citratos, hidrocloruros, hidrobromuros y metanosulfonatos, especialmente los hidrocloruros.

En una forma de ejecución la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) como el definido arriba, en que R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que están

unidos, forman un anillo heterocíclico saturado monocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros, que opcionalmente puede llevar uno o dos heteroátomos más escogidos independientemente entre O, N y S. En una forma de ejecución preferida R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado monocíclico de 6 miembros, que opcionalmente puede contener un átomo adicional de oxígeno en el anillo. Como anillos heterocíclicos constituidos por R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos se prefieren el piperidinilo y el morfolino.

En otra forma de ejecución la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) como el definido arriba, en que R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o ciano. Como radical alquilo inferior R3 es preferiblemente metilo. Como halógeno R3 es preferiblemente fluór y cloro, sobre todo fluór. Preferentemente R3 es hidrógeno o un halógeno como el fluór.

En otra forma de ejecución la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) como el definido arriba, en que R4 y R5 son, independientemente, halógeno. Preferentemente R4 y R5 son ambos fluór o cloro, sobre todo fluór.

En otra forma de ejecución la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) como el definido arriba, en que X es -C(O)-o -SO2-. Preferentemente X es -C(O)-.

Los compuestos preferidos de fórmula general (I) son los escogidos del grupo formado por:

4-[(2’,8’-dicloro-6-fluoro-10’,11’-dihidroespiro[1,3

benzodioxol-2,5’-[5H]dibenzo[a,d]ciclohepten]-5-il)

carbonil]-morfolina, 4-[(2’,8’-dicloro-10’,11’-dihidroespiro[1,3-benzodioxol2,5’-[5H]dibenzo[a,d]ciclohepten]-5-il)carbonil]piperidina,

5 4-[(2’,8’-dicloro-6-fluoro-10’,11’-dihidroespiro[1,3benzodioxol-2,5’-[5H]dibenzo[a,d]ciclohepten]-5-il)carbonil]-piperidina, 4-[(2’,8’-dicloro-6-fluoro-10’,11’-dihidroespiro[1,3benzodioxol-2,5’-[5H]dibenzo[a,d]ciclohepten]-5-il)

10 sulfonil]-morfolina, 4-[(2’,6,8’-trifluoro-10’,11’-dihidroespiro[1,3-benzodioxol-2,5’-[5H]dibenzo[a,d]ciclohepten]-5-il)carbonil]morfolina, 4-[(2’,6,8’-trifluoro-10’,11’-dihidroespiro[1,3-benzo

15 dioxol-2,5’-[5H]dibenzo[a,d]ciclohepten]-5-il)carbonil]piperidina, y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Los procesos de preparación de compuestos de fórmula (I) también son objeto de la presente invención. Por lo tanto la 20 presente invención se refiere asimismo a un proceso para pre

parar compuestos de fórmula (I), que comprende:

(a) cetalizar un compuesto de la fórmula (A)

imagen1

donde R1, R2, R3 y X son como se han definido anterior25 mente,

con un compuesto de la fórmula (B)

imagen2

(b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (A)

imagen1

donde R1, R2, R3 y X son tal como se definen en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula (C)

imagen2

(c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (A)

imagen1

donde R1, R2, R3 y X son como se han definido anteriormente, con un compuesto de la fórmula (D)

imagen3

En concreto, los compuestos de la fórmula (I) en los que R1 a R5 y X son tal como se han definido anteriormente pueden

prepararse mediante los métodos generales representados en el esquema 1 y descritos más adelante. Según el esquema 1 un catecol intermedio de fórmula (A) se puede cetalizar con un derivado diclorometánico bis-susti

5 tuido de fórmula (B) en un disolvente inerte (p.ej. tolueno o piridina) o solo, con o sin la presencia de una base (p.ej. piridina), a temperatura elevada (p.ej. > 100ºC), para dar el producto I. Alternativamente, un compuesto de fórmula (I) se puede preparar haciendo reaccionar el catecol intermedio de

10 fórmula (A) con una cetona de fórmula (C) a temperatura alta (p.ej. > 150ºC), solo o en un disolvente inerte (p.ej. tolueno), con o sin eliminación del agua por destilación azeotrópica o adición de agentes secantes (p.ej. tamices moleculares

o 2,2-dimetoxipropano), mediante métodos conocidos del estado

15 técnico (véase p.ej. T. R. Kelly, A. Szabados, Y.-J. Lee, J. Org. Chem. 62 (2) (1997) 428). Alternativamente, un compuesto de fórmula (I) se puede preparar haciendo reaccionar el cate- col intermedio de fórmula (A) con una tiocetona de fórmula (D), solo o en un disolvente inerte (p.ej. acetonitrilo), con

20 o sin presencia de una base (p.ej. trietilamina), con una sal metálica (p.ej. AgI), mediante métodos conocidos del estado técnico (véase p.ej. I. Shibuya, E. Katoh, Y. Gama, A. Oishi,

Y. Taguchi y T. Tsuchiya, Heterocycles, 43 (1996) 851).

25

Esquema 1:

Bo

Co

Alternativamente un compuesto de fórmula (I) puede prepararse haciendo reaccionar un diazo-compuesto de fórmula (E) 5 con una 1,2-dicetona de fórmula (F) (esquema 2) mediante métodos conocidos del estado técnico (véase p.ej. J.M. Fox,

N.R. Goldberg y T.J. Katz, J.Org.Chem., 1998,63,7456). Los diazo-compuestos de fórmula (E) pueden obtenerse de la respectiva hidrazona por métodos conocidos del estado técnico;

10 las 1,2-dicetonas de fórmula (F) pueden obtenerse a partir de los catecoles de fórmula (A) por métodos conocidos del estado técnico.

Esquema 2:

imagen4

Los derivados diclorometánicos bis-sustituidos de fórmu

la (B) se pueden preparar según métodos conocidos del estado técnico, a partir de la correspondiente cetona, por reacción con cloruro de tionilo en presencia de DMF u otro agente Nformilado, o por reacción con pentacloruro de fósforo, con o

5 sin la presencia de un disolvente adecuado, p.ej. oxicloruro de fósforo (esquema 3).

Las cetonas de fórmula (C) se pueden preparar por sustitución aromática electrofílica del derivado (G) con cloruro de oxalilo en presencia de un ácido de Lewis (p.ej. tricloru

10 ro de aluminio) y en un disolvente inerte (p.ej. disulfuro de carbono) (p.ej. M.R. Pavia y otros, Journal of Medicinal Chemistry 1992, 35, 4238-48), o por ciclación intramolecular de un derivado ácido carboxílico de fórmula (H) en presencia de un ácido de Lewis (p.ej. ácido polifosfórico), con o sin un

15 disolvente inerte (p.ej. 1,2-dicloroetano) (p.ej. la patente WO9854180). Las tiocetonas de fórmula (D) se pueden preparar fácilmente a partir de las correspondientes cetonas (C) por reacción con un reactivo de tionación idóneo (p.ej. pentasulfuro

20 de fósforo), según métodos conocidos del estado técnico, en presencia de un disolvente apropiado (p.ej. tolueno), con o sin la presencia de un silano (p.ej. hexametildisiloxano) (p.ej. T.J. Curphey, J.Org.Chem., 2002, 67, 6461).

25

Esquema 3:

imagen4

Los catecoles de fórmula A se pueden preparar fácilmente a partir de los respectivos cetales protegidos con difenilme5 tileno de fórmula (Ia), por tratamiento con un ácido (p.ej. ácido trifluoroacético) en un disolvente inerte apropiado (p.ej. cloruro de metileno), o por tratamiento con un ácido (p.ej. ácido trifluoroacético) en presencia de un agente reductor adecuado (p.ej. trietilsilano), solo o con un disol10 vente inerte apropiado (p.ej. cloruro de metileno). Alternativamente un catecol de fórmula A puede prepararse fácilmente a partir de un correspondiente catecol protegido con bisbencilo, de formula (J), por reducción (p.ej. hidrogenación en presencia de un catalizador adecuado, como p.ej. paladio 15 sobre carbón, siguiendo procedimientos conocidos del estado técnico). Alternativamente se puede acoplar un derivado de catecol de formula (K) con una amina apropiada en un disolvente inerte adecuado (p.ej. DMF, cloruro de metileno, piridina o THF) en presencia de una base (p.ej. trietilamina). En

la preparación de los catecoles de fórmula (A) se usan los correspondientes cloruros de ácido (X = CO, Y = Cl), cloruros de sulfonilo (X = SO2, Y = Cl) o ácidos carboxílicos (X = CO, Y = OH) tras la activación con un agente de acoplamiento ade5 cuado (p.ej. carbonildiimidazol), según métodos conocidos del estado técnico (esquema 4). Los cetales protegidos con difenilmetileno, de fórmula (Ia), el catecol protegido con bisbencilo, de fórmula (J) y el derivado de catecol de fórmula

(K) se pueden preparar por métodos análogos a los descritos 10 en la literatura.

Esquema 4:

imagen4

Algunos compuestos de fórmula (I) pueden poseer centros asimétricos y por lo tanto pueden existir en más de una forma 15 estereoisómera. La presente invención también se refiere pues a compuestos en forma isómera básicamente pura respecto a uno

o más centros asimétricos, así como a mezclas, incluyendo las racémicas, de los mismos. Estos isómeros se pueden preparar por síntesis asimétrica, por ejemplo utilizando intermedios

20 quirales, o las mezclas se pueden resolver por métodos convencionales, p.ej. cromatografía (cromatografía con un adsor

bente o eluyente quiral) o uso de un agente de resolución. Como se ha descrito arriba los compuestos de fórmula (I)

o sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden usar como sustancias terapéuticamente activas, sobre todo para tratamiento y/o profilaxis de enfermedades relacionadas con la modulación de receptores CB1. Por tanto, en una forma de ejecución, la presente invención se refiere a compuestos como los arriba definidos para utilizarlos como sustancias terapéuticamente activas, sobre todo para tratamiento y/o profilaxis de enfermedades asociadas a la modulación de receptores CB1.

La presente invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que llevan un compuesto como el definido antes y un soporte y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.

En otra forma de ejecución, la presente invención se refiere a un método para tratamiento y/o profilaxis de enfermedades relacionadas con la modulación de receptores CB1, que comprende la administración a un ser humano o a un animal de un compuesto como el definido arriba.

La presente invención también se refiere al uso de compuestos como los arriba definidos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades relacionadas con la modulación de receptores CB1.

Además la presente invención se refiere al uso de compuestos como los arriba definidos para preparar medicamentos destinados al tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades relacionadas con la modulación de receptores CB1. Estos medicamentos contienen un compuesto como el definido arriba.

En este contexto la expresión “enfermedades relacionadas

con la modulación de receptores CB1” significa dolencias que pueden tratarse y/o prevenirse modulando los receptores CB1. Estas enfermedades engloban sin limitarse a ellas trastornos psíquicos, especialmente ansiedad y trastornos de ansiedad, psicosis, esquizofrenia, depresión, trastornos por abuso de sustancias, incluyendo abuso de psicótropos, por ejemplo el abuso y/o dependencia de sustancias, incluyendo el alcohol y la nicotina, neuropatías, migraña, estrés, epilepsia, discinesias, enfermedad de Parkinson, amnesia, trastornos de memoria y cognitivos, demencia senil, enfermedad de Alzheimer, desórdenes alimenticios, obesidad, diabetes de tipo II o diabetes no dependiente de insulina (DNDI), trastornos gastrointestinales, vómitos, diarrea, trastornos urinarios, trastornos cardiovasculares, trastornos de infertilidad, inflamaciones, infecciones, cáncer, trastornos relacionados con la desmielinización, neuroinflamación, en especial en la aterosclerosis o el síndrome de Guillain-Barré, encefalitis, incidentes cerebrovasculares y trauma craneal.

En un aspecto preferible la expresión “enfermedades relacionadas con la modulación de receptores CB1” se refiere a trastornos alimenticios, obesidad, diabetes de tipo II o diabetes no dependiente de insulina (DNDI), neuroinflamación, diarrea, abuso y/o dependencia de sustancias, incluyendo la dependencia del alcohol y de la nicotina. En un aspecto más preferible dicha expresión se refiere a trastornos alimenticios, obesidad, diabetes de tipo II o diabetes no dependiente de insulina (DNDI), abuso y/o dependencia de sustancias, in

cluyendo la dependencia del alcohol y de la nicotina, sobre

todo a la obesidad.

Otro objetivo preferente es proporcionar un método de tratamiento o prevención de la diabetes de tipo II (diabetes mellitus no dependiente de insulina (DMNDI)) en una persona, que comprende la administración de una cantidad terapéutica- mente efectiva de un compuesto conforme a la fórmula (I), en combinación o asociación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de lipasa, en particular cuando el inhibidor de lipasa es orlistat. También es objeto de la presente invención el método arriba descrito para la administración simultánea, separada o sucesiva de un compuesto conforme a la fórmula (I) y de un inhibidor de lipasa, en particular la tetrahidrolipstatina.

Otro objetivo preferido es proporcionar un método para el tratamiento o prevención de la obesidad y de los trastornos relacionados con ella, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto conforme a la fórmula (I), en combinación o asociación con una cantidad terapéuticamente efectiva de otros fármacos para tratamiento de la obesidad o de trastornos alimenticios, de manera que juntos brinden un remedio eficaz. Como fármacos adicionales son adecuados, de modo no excluyente, los anorexígenos, los inhibidores de lipasa y los inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina (ISRS). Las combinaciones o asociaciones dichos agentes pueden administrarse de forma separada, sucesiva o simultánea.

El inhibidor de lipasa preferido es la tetrahidrolipsta

tina.

Los anorexígenos apropiados para usar en combinación con un compuesto de la presente invención incluyen, de manera no excluyente, aminorex, anfecloral, anfetamina, benzfetamina, clorfentermina, clobenzorex, cloforex, clominorex, clortermina, ciclexedrina, dexfenfluramina, dextroanfetamina, dietilpropiona, difemetoxidina, N-etilanfetamina, fenbutrazato, fenfluramina, fenisorex, fenproporex, fludorex, fluminorex, furfurilmetilanfetamina, levanfetamina, levofacetoperano, mazindol, mefenorex, metamfepramona, metanfetamina, norpseudoefedrina, pentorex, fendimetrazina, fenmetrazina, fentermina, fenipropanolamina, picilorex y sibutramina, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Los anorexígenos preferidos son la sibutramina y la fentermina.

Como inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina para usar en combinación con un compuesto de la presente invención cabe mencionar la fluoxetina, la fluvoxamina, la paroxetina y la sertralina, y las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas.

Las actividades biológicas adicionales de los compuestos de la presente invención se pueden demostrar mediante ensayos in vitro, ex vivo e in vivo, bien conocidos en el estado técnico. Por ejemplo, para demostrar la eficacia de un agente farmacéutico en el tratamiento de trastornos relacionados con la obesidad, tales como la diabetes, el síndrome X o la aterosclerosis y desarreglos afines como la hipertrigliceridemia y la hipercolesteremia, pueden usarse los ensayos siguientes.

Método para medir los niveles de glucosa en sangre

Se extraen muestras de sangre (de la vena ocular o de la vena de la cola) de ratones db/db (obtenidos de Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME) y se agrupan los animales según los niveles medios equivalentes de glucosa en la sangre. Se les administra oralmente una dosis diaria del compuesto de ensayo (en un vehículo farmacéuticamente aceptable, a través de una sonda) durante 7 hasta 14 días. En este punto se vuelven a tomar muestras de sangre de la vena ocular o de la vena de la cola de los ratones y se determinan los valores de glucosa en sangre.

Método para medir los niveles de triglicéridos

Se extraen muestras de sangre (de la vena ocular o de la vena de la cola) de ratones hApoAl (obtenidos de Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME) y se agrupan los animales según los niveles medios equivalentes de triglicéridos en suero. Se les administra por vía oral una dosis diaria del compuesto de ensayo (en un vehículo farmacéuticamente aceptable, a través de sonda) durante 7 hasta 14 días. En este punto se vuelven a tomar muestras de sangre de la vena ocular o de la vena de la cola de los ratones y se determinan los valores de triglicéridos en suero.

Método para medir los niveles de colesterol HDL

Para medir los niveles de colesterol HDL se extraen muestras de sangre de ratones hApoAl y se agrupan los animales según los niveles medios equivalentes de colesterol HDL en plasma. Se les administra por vía oral una dosis diaria de

vehículo o de compuesto de ensayo durante 7 hasta 14 días y

luego al siguiente día se vuelven a tomar muestras de sangre. Se analiza el contenido de colesterol HDL en el plasma.

Además, para demostrar las actividades de los compuestos de la presente invención en el SNC se pueden usar los ensayos siguientes.

Método para probar el aprendizaje de tareas y la memoria espacial

Para evaluar el aprendizaje de tareas y la memoria espacial se utiliza rutinariamente el laberinto de agua de Morris (Jaspers y otros, Neurosci. Lett. 117:149-153,1990; Morris,

J. Neurosci. Methods 11:47-60, 1984). En este ensayo los animales se meten en una piscina de agua dividida en cuadrantes. En uno de ellos hay una plataforma escondida. El animal se coloca en la piscina y se espera que encuentre la plataforma oculta dentro de un tiempo determinado. Durante varios ensayos de entrenamiento el animal aprende a encontrar la plataforma y se escapa de la piscina. En este ensayo el animal se somete a muchas pruebas. Para cada animal se registra la distancia recorrida, el número de pruebas para encontrar la plataforma, el tiempo para encontrarla y la trayectoria de nado. La capacidad de aprendizaje del animal se mide por el tiempo

o número de pruebas para encontrar la plataforma oculta. La falta o la mejora de memoria se valoran según el número de pruebas o el tiempo necesario para encontrar la plataforma en un lapso prefijado de demora tras el aprendizaje. El aprendizaje y la memoria se pueden medir por el número de veces que el animal cruza el cuadrante donde estaba situada la plataforma durante la fase de adquisición.

Método para comprobar la dependencia de fármacos

La autoadministración en animales sirve para predecir un abuso potencial del compuesto en las personas. También pueden usarse modificaciones de este procedimiento para identificar compuestos que eviten o bloqueen las propiedades reforzantes de fármacos con potencial de abuso. Un compuesto que suprima la autoadministración de un fármaco puede impedir su abuso o dependencia. (Ranaldi y otros, Psychopharmacol. 161:442-448, 2002; Campbell y otros, Exp. Clin. Psychopharmacol. 8: 31225, 2000). En el ensayo de autoadministración los animales se colocan en cámaras operantes que contienen una palanca activa y otra inactiva. Cada respuesta a la palanca activa produce una infusión del compuesto de ensayo o de un fármaco autoadministrado. Las pisadas sobre la palanca inactiva no tienen ningún efecto, pero también se registran. Luego los animales son entrenados para autoadministrarse un compuesto/fármaco a lo largo de un periodo fijo de tiempo, durante el cual tienen acceso al fármaco en cada sesión diaria. El encendido de la iluminación de la cámara señala el comienzo de la sesión y la disponibilidad del compuesto/fármaco. Al final de la sesión se apaga la luz de la cámara. Al principio se produce infusión de fármaco cada vez que se pisa la palanca activa. Una vez establecida la conducta de pisar la palanca se incrementa el número de pisadas necesarias para producir una infusión de fármaco. Después de lograr una autoadministración estable del compuesto/fármaco se puede evaluar el efecto de un segundo compuesto sobre el comportamiento reforzado del fármaco. La

administración de este segundo compuesto antes de la sesión

puede potenciar o suprimir la conducta de autoadministración

o no producir ningún cambio en ella. Los siguientes ensayos se efectuaron para determinar la actividad de los compuestos de fórmula (I).

La afinidad de los compuestos de la presente invención por los receptores cannabinoides CB1 se determinó usando preparaciones de membrana de células de riñón embrionario humano (HEK) en las cuales se transfecta transitoriamente el receptor cannabinoide CB1 humano, empleando el sistema del virus Semliki Forest junto con el [3H]-CP-55,940 como radioligando. Después de incubar una preparación reciente de membrana celular con el ligando [3H], con o sin adición de compuestos de la presente invención, el ligando unido y libre se separó por filtración a través de filtros de fibra de vidrio. Se midió la radiactividad en el filtro con un contador de centelleo en medio líquido.

La afinidad de los compuestos de la presente invención por los receptores cannabinoides CB2 se determinó usando preparaciones de membrana de células de riñón embrionario humano (HEK) en las cuales se transfecta transitoriamente el receptor cannabinoide CB2 humano, empleando el sistema del virus Semliki Forest junto con el [3H]-CP-55,940 como radioligando. Después de incubar una preparación reciente de membrana celular con el ligando [3H], con o sin adición de compuestos de la presente invención, el ligando unido y libre se separó por filtración a través de filtros de fibra de vidrio. Se midió la radiactividad en el filtro con un contador de centelleo en

medio líquido.

La actividad antagonista de los compuestos de la presente invención respecto a los cannabinoides CB1 se ha demostrado en estudios funcionales, empleando células CHO en las cuales los receptores cannabinoides CB1 humanos se expresan de forma estable (véase M. Rinaldi-Carmona y otros, J. Pharmacol. Exp. Ther. 278 (1996) 871). La expresión estable del receptor cannabinoide humano en sistemas celulares fue descrito por vez primera en Nature 1990, 346, 561-564 (CB1) y en Nature 1993, 365, 61-65 (CB2) respectivamente. La adenilciclasa se estimuló con forskolina y se midió cuantificando la cantidad de AMP cíclico acumulado. La activación concomitante de receptores CB1 mediante agonistas del receptor CB1 (p.ej. CP-55,940 o (R)-WIN-55212-2) puede atenuar la acumulación de AMPc inducida por forskolina, dependiendo de la concentración. Esta respuesta mediada por receptores CB1 puede ser contrarrestada por antagonistas del receptor CB1 como los compuestos de la presente invención.

Los compuestos de la fórmula (I) muestran una afinidad excelente por el receptor CB1, determinada en las condiciones experimentales descritas en Devane y otros, Mol. Pharmacol. 34 (1988) 605-613. Los compuestos de la presente invención o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables son antagonistas selectivos del receptor CB1, con afinidades inferiores a IC50 = 5 µM, preferiblemente inferiores a IC50 = 2 µM. Por lo menos son 10 veces más selectivos contra el receptor CB2.

Compuesto del ejemplo: IC50 [µM]

1: 0,013

2: 0,018

Efecto del antagonista/agonista inverso del receptor CB1 sobre la hipotermia inducida por CP 55,940 en ratones NMRI

Animales

En este estudio se usaron ratones NMRI macho obtenidos de la Research Consulting Company Ltd (RCC) de Fullinsdorf (Suiza). En este estudio se utilizaron ratones de 30-31 g de peso. La temperatura ambiente fue de aproximadamente 20-21ºC y la humedad relativa 55-65%. Se mantuvo un ciclo de 12 horas de luz-oscuridad en los recintos y todos los ensayos se realizaron durante la fase de iluminación. Había acceso libre a agua del grifo y comida.

Método

Todas las mediciones se efectuaron entre las 12:00 am y las 5:00 pm. Los ratones se introdujeron en este ambiente y se habituaron durante al menos dos horas antes del inicio del experimento. Siempre tuvieron acceso libre a comida y agua. Para cada dosis se usaron 8 ratones. Las mediciones de temperatura corporal en el recto se registraron con una sonda rectal (RET2 de Physitemp) y un termómetro digital (Digi-sense n°8528-20 de Cole Parmer, Chicago USA). La sonda se insertó unos 3,5 cm en cada ratón.

La temperatura corporal se tomó 15 minutos antes de administrar vehículo o antagonista/agonista inverso de receptor CB1. Después de 30 o 90 minutos de administración de dicho compuesto por vía intraperitoneal u oral, respectivamente, se registró la temperatura corporal en el recto, para valorar cualquier influencia del compuesto. El agonista CP 55,940 del

receptor CB se administró inmediatamente por vía intravenosa

(0,3 mg/kg), luego, 20 minutos después de la administración

i.v. del CP 55,940 se midió de nuevo la temperatura corporal.

La actividad in vivo de los compuestos de la fórmula (I) se valoró por su capacidad de regular la conducta alimentaria, registrando el consumo de comida en animales privados de ella.

Se adiestraron ratas para tener acceso a la comida 2 h al día y se les privó de comida durante 22 h. Una vez acostumbradas a este horario, la cantidad de comida ingerida cada día durante estas 2 h de sesión alimenticia fue consistente día tras día.

A fin de comprobar la capacidad de los compuestos de la fórmula (I) para reducir la ingestión de alimento se usaron 8 animales en un estudio cruzado. Las ratas se alojaron individualmente en cajas de Plexiglas con una rejilla en el suelo y un papel bajo el suelo de la jaula para recoger cualquier vertido. Se presentó a las ratas durante 2 h un dispensador (vaso de precipitados) con una cantidad de comida previamente pesada. Al final de la sesión de toma de alimento las ratas volvieron a su jaula de origen. Cada rata se pesó antes del comienzo del experimento y se registró la cantidad de comida consumida durante esta sesión alimenticia de 2 h. Se administraron varias dosis del producto de ensayo o de vehículo 60 minutos antes de la sesión alimenticia de 2 h. En el experimento se incluyó Rimonabant (SR141716) como control positivo. Se realizó un análisis de varianza con mediciones repetidas, seguido de un test de Student Neumann-Keuls. * P < 0,05 en

comparación con las ratas tratadas con suero fisiológico.

Además, la utilidad de los compuestos de la fórmula (I) en enfermedades o trastornos se puede demostrar con modelos patológicos animales descritos en la literatura, de los cuales son ejemplo los siguientes: a) reducción de la ingestión de alimentos dulces en monos titís (Behavioural Pharm, 1998, 9,179-181); b) reducción de la ingestión de sacarosa y etanol en ratones (Psychopharm. 1997, 132, 104-106); c) aumento de la actividad motora y de la preferencia de lugar condicionada en ratas (Psychopharm. 1998, 135, 324-332; Psychopharmacol 2000, 151: 25-30); d) actividad locomotora espontánea en ratones (J. Pharm. Exp. Ther. 1996, 277, 586-594); e) reducción de la autoadministración de opiáceos en ratones (Sci. 1999, 283, 401-404).

Los compuestos de fórmula (I) y/o sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden usar como medicamentos, p.ej. en forma de preparados farmacéuticos de administración enteral, parenteral o tópica. Por ejemplo, se pueden administrar por vía oral, p.ej. en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones; por vía rectal, p.ej. en forma de supositorios; por vía parenteral, p.ej. en forma de soluciones inyectables o soluciones de infusión, o por vía tópica, p.ej. en forma de ungüentos, cremas o aceites. Se prefiere la administración oral.

La producción de los preparados farmacéuticos se puede realizar de la manera conocida por cualquier especialista en la materia, elaborando con los compuestos descritos de la

fórmula (I) y/o con sus sales farmacéuticamente aceptables,

opcionalmente en combinación con otras sustancias de valor terapéutico, una forma de administración galénica junto con materiales soporte adecuados, sólidos o líquidos, no tóxicos, inertes y terapéuticamente compatibles, y, si se desea, con adyuvantes farmacéuticos usuales.

Como materiales soporte no sirven solamente los de tipo inorgánico, sino también los orgánicos. Así, por ejemplo, la lactosa, el almidón de maíz o sus derivados, el talco y el ácido esteárico o sus sales se pueden emplear como materiales soporte para tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Como materiales soporte para cápsulas de gelatina blanda son apropiados, por ejemplo, los aceites vegetales, las ceras, las grasas y los polioles semisólidos y líquidos (sin embargo, en el caso de las cápsulas de gelatina blanda puede ser que no haga falta ningún soporte, según la naturaleza del ingrediente activo). Como materiales soporte para hacer soluciones y jarabes son adecuados, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, invertosa y similares. Materiales soporte idóneos para soluciones inyectables son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerina y aceites vegetales. Los materiales soporte adecuados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas y polio- les semilíquidos y líquidos. Materiales soporte idóneos para preparados tópicos son los glicéridos, los glicéridos semi- sintéticos y sintéticos, los aceites hidrogenados, las ceras líquidas, las parafinas líquidas, los alcoholes grasos líquidos, los esteroles, los polietilenglicoles y los derivados de

celulosa.

Como adyuvantes farmacéuticos entran en consideración los habituales estabilizantes, conservantes, agentes humectantes y emulsionantes, agentes para mejorar la consistencia, agentes para mejorar el sabor, sales para variar la presión osmótica, sustancias tampón, solubilizadores, colorantes y agentes de enmascaramiento, y antioxidantes.

La dosificación de los compuestos de fórmula (I) puede variar dentro de amplios límites, en función de la enfermedad objeto de control, de la edad y del estado del paciente y del modo de administración, y naturalmente debe ajustarse a las necesidades de cada caso particular. Para pacientes adultos entra en consideración una dosis diaria aproximada de 1 hasta 1000 mg, especialmente de 1 hasta 100 mg. Dependiendo de la gravedad de la enfermedad y del perfil farmacocinético exacto el compuesto podría administrarse en una o varias dosis unitarias al día, p.ej. en 1 hasta 3 dosis unitarias.

Los preparados farmacéuticos contienen convenientemente unos 1-500 mg, preferiblemente 1-100 mg, de un compuesto de la fórmula (I).

Ejemplos

MS = espectrometría de masas, EI = impacto electrónico, ISP = espray iónico (ión positivo). Todos los experimentos se efectuaron en atmósfera inerte (de nitrógeno o argón).

Ejemplo 1

Preparación de 4-[(2’,8’-dicloro-6-fluoro-10’,11’dihidroespiro[1,3-benzodioxol-2,5’-[5H]dibenzo[a,d]ciclohepten]-5-il)carbonil]-morfolina

a) Preparación de 4-bromo-5-fluoro-benceno-1,2-diol

A una disolución enfriada (-78ºC) de 4-fluoroveratrol (5,0 g, 32 mmoles) en diclorometano (106 ml) se le añadió una solución de tricloruro de boro en diclorometano (1 M, 96 ml, 96 mmoles, 3,0 eq.). La mezcla reactiva se calentó a 20ºC y se agitó por la noche. Luego se vertió sobre agua helada y se extrajo con acetato de etilo (3 veces). La capa orgánica combinada se lavó con una solución acuosa de bicarbonato sódico, se secó sobre sulfato sódico y se filtró. Los volátiles se eliminaron al vacío. El sólido marrón se diluyó en cloroformo (50 ml) y diclorometano (10 ml). Se le agregó lentamente una solución de bromo en tetracloruro de carbono (5 ml). Después de agitar 3 h a temperatura ambiente se eliminaron los volátiles al vacío. La purificación por cromatografía flash dio el compuesto del epígrafe (6,51 g, 98%) en forma de un sólido marrón. MS ISP: m/e = 207,9 ([M+H]+).

b) Preparación de 5-bromo-6-fluoro-2,2-difenil-benzo[1,3]dioxol

Se agitó a temperatura ambiente una mezcla de 4-bromo-5fluoro-benceno-1,2-diol (12 g, 58,0 mmoles) y difenildiclorometano (1,2 eq., 16,50 g), hasta que cesó el desprendimiento de gas. La mezcla se calentó a 180ºC durante 20 minutos, agitando. La mezcla reactiva se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, se diluyó con metanol (50 ml) y se agitó vigorosamente. El producto precipitado se recogió por filtración y se disolvió en tolueno (50 ml). Se añadió metanol (100 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. El

producto precipitado se recogió por filtración (rendimiento

10,3 g, 48%), de las aguas madres se recuperó otra cantidad (6,4 g, 30%). MS ISP: m/e = 370,0 ([M+H+]).

c) Preparación de (6-fluoro-2,2-difenil-benzo[1,3]dioxol-5-il)-morfolin-4-il-metanona

A una solución enfriada (-78ºC) de 5-bromo-6-fluoro-2,2difenil-benzo-[1,3]dioxol (17,59 g, 47,4 mmoles) en dietiléter (300 ml) se le añadió lentamente una solución de n-butil litio en hexanos (1,6 M, 30 ml, 48 mmoles, 1,0 eq.). La mezcla reactiva se agitó durante 1 h a -78ºC antes de agregarle cloruro de 4-morfolincarbonilo (8,5 g, 56,9 mmoles, 1,2 eq.). La mezcla reactiva se dejó subir hasta 20ºC y se vertió en una solución acuosa de bicarbonato sódico. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera. Los volátiles se eliminaron al vacío. La purificación por cromatografía flash dio el compuesto (6fluoro-2,2-difenilbenzo[1,3]dioxol-5-il)morfolin-4-ilmetanona (13,0 g, 68%) en forma de un sólido amarillo. MS ISP: m/e = 406,2 ([M+H+]).

d) Preparación de (2-fluoro-4,5-dihidroxi-fenil)morfolin-4-il-metanona

A una solución enfriada (en baño de hielo) de (6-fluoro2,2-difenil-benzo[1,3]-dioxol-5-il)-morfolin-4-il-metanona (5,70 g, 14,06 mmoles) en ácido trifluoroacético (60 ml) se le añadió trietilsilano (2,1 eq, 4,7 ml) durante 10 minutos. La mezcla se agitó durante 20 minutos a 0ºC y 4 h a temperatura ambiente. Los volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna en

gel de sílice (acetato de etilo/heptano 2:1-acetato de etiloacetato de etilo/metanol 10:1), para obtener (2-fluoro-4,5dihidroxi-fenil)-morfolin-4-il-metanona (3,19 g, 94%). MS ISP: m/e = 242,2 ([M+H+]).

e) Preparación de 2,8-dicloro-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciclohepteno-5-tiona

A una disolución agitada de 2,8-dicloro-10,11-dihidrodibenzo[a,d]ciclohepten-5-ona (0,70g, 2,53 mmoles) en tolueno (20 ml) se le añadió pentasulfuro de fósforo (1 eq., 561 mg) y hexametildisiloxano (1 eq., 0,54 ml). La mezcla se calentó 3 h a reflujo y se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de un bloque de gel de sílice (70 g) y se lavó pasando heptano/acetato de etilo 8:1. Después de evaporar el disolvente a presión reducida se obtuvo 2,8-dicloro-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciclohepteno-5-tiona en forma de un sólido azul (710 mg, 95%) que se usó sin posterior purificación. MS EI: m/e = 292,0 ([M]+).

f) Preparación de 4-[(2’,8’-dicloro-6-fluoro-10’,11’dihidroespiro[1,3-benzodioxol-2,5’-[5H]dibenzo [a,d]ciclohepten]-5-il)carbonil]-morfolina

A una solución de (3,4-dihidroxi-fenil)-morfolin-4-ilmetanona (360 mg, 1,49 mmoles) en acetonitrilo (14 ml) se le añadió 2,8-dicloro-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciclohepteno-5tiona (1,5 eq., 657 mg), trifluoroacetato de plata (2,5 eq., 824 mg) y quinuclidina (4 eq., 667 mg). La mezcla se calentó 4 h a reflujo, se enfrió a la temperatura ambiente, se filtró

a través de tierra de diatomeas (Dicalite), se lavó pasando

acetato de etilo y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (diclorometano/acetato de etilo 1:0 hasta 10:1) para dar el producto en forma de una espuma blanquecina (396 mg, 53%). MS EI: m/e = 499,1 ([M]+).

Ejemplo 2

Preparación de 4-[(2’,8’-dicloro-10’,11’-dihidroespiro[1,3-benzodioxol-2,5’-[5H]dibenzo[a,d]ciclohepten]-5-il)carbonil]-piperidina

El compuesto del epígrafe se preparó conforme al método general del ejemplo 1f, partiendo de (3,4-dihidroxifenil)piperidin-4-il-metanona y 2,8-dicloro-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciclohepteno-5-tiona (ejemplo 1e). Sólido amarillo. MS EI: m/e = 478,2 ([M]+).

Ejemplo 3

Preparación de 4-[(2’,8’-dicloro-6-fluoro-10’,11’dihidroespiro[1,3-benzodioxol-2,5’-[5H]dibenzo[a,d]ciclohepten]-5-il)carbonil]-piperidina

a) Preparación de (6-fluoro-2,2-difenil-benzo[1,3]dioxol-5-il)-piperidin-1-il-metanona

El compuesto del epígrafe se produjo conforme al método general del ejemplo 1c, partiendo de 5-bromo-6-fluoro-2,2-difenilbenzo[1,3]dioxol (ejemplo 1b) y cloruro de 1-piperidincarbonilo. Semisólido incoloro. MS: m/e = 404,3 ([M+H]+).

b) Preparación de (2-fluoro-4,5-dihidroxi-fenil)piperidin-1-il-metanona

El compuesto del epígrafe se produjo conforme al método

general del ejemplo 1d, partiendo de (6-fluoro-2,2-difenilbenzo[1,3]dioxol-5-il)-piperidin-1-il-metanona. Semisólido incoloro. MS: m/e = 240,2 ([M+H]+).

c) Preparación de 4-[(2’,8’-dicloro-6-fluoro-10’,11’dihidroespiro[1,3-benzodioxol-2,5’-[5H]dibenzo[a,d]ciclohepten]-5-il)carbonil]-piperidina

El compuesto del epígrafe se preparó conforme al método general del ejemplo 1f, partiendo de (2-fluoro-4,5-dihidroxifenil)-piperidin-1-il-metanona y 2,8-dicloro-10,11-dihidrodibenzo[a,d]ciclohepteno-5-tiona (ejemplo 1e). Goma ligeramente amarilla. MS ISP: m/e = 498,2 ([M+H]+).

Ejemplo 4

Preparación de 4-[(2’,8’-dicloro-6-fluoro-10’,11’dihidroespiro[1,3-benzodioxol-2,5’-[5H]dibenzo[a,d]ciclohepten]-5-il)sulfonil]-morfolina

a) Preparación de cloruro de 2-fluoro-4,5-dimetoxibencenosulfonilo

A una suspensión del complejo trióxido de azufre-N,Ndimetilformamida (4,108 g, 27 mmoles) en 1,2-dicloroetano se le añadió gota a gota 4-fluoroveratrol (3,49 g, 22 mmoles). La mezcla se calentó lentamente a 85ºC en un baño de aceite. Al cabo de 2,5 h los sólidos se habían disuelto formado una solución de color amarillo dorado. Como aún había trazas del material de partida se continuó calentando durante 4,5 h más. Se retiró el baño de aceite y se agregó gota a gota cloruro

de tionilo. La mezcla se calentó 4 h a 85ºC y se dejó enfriar

hasta temperatura ambiente. La solución se vertió en agua y se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml), las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato magnésico y se evaporaron. Las trazas restantes de N,N-dimetilformamida se eliminaron azeotrópicamente con tolueno, para obtener el producto en forma de un sólido blanquecino que se usó sin posterior purificación. MS EI: m/e = 254,0 ([M]+).

b) Preparación de 1-(2-fluoro-4,5-dimetoxi-bencenosulfonil)-morfolina

A una solución de cloruro de 2-fluoro-4,5-dimetoxibencenosulfonilo (5,30 g, 20,81 mmoles) en diclorometano (30 ml) se añadió gota a gota morfolina (2,1 eq., 3,81 ml) (reacción exotérmica). La mezcla se agitó por la noche a la temperatura ambiente, se filtró a través de un bloque de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo. El disolvente se evaporó a presión reducida, para dar 1-(2-fluoro-4,5-dimetoxi-bencenosulfonil)-morfolina en forma de un sólido amarillo pálido que se usó sin posterior purificación. MS EI: m/e = 305,1 ([M]+).

c) Preparación de 4-fluoro-5-(morfolin-1-sulfonil)benceno-1,2-diol

A una solución enfriada (baño de hielo) de 1-(2-fluoro4,5-dimetoxi-bencenosulfonil)-morfolina (837 mg, 2,74 mmoles) en diclorometano (25 ml) se le añadió una solución de tribromuro de boro 1 M en diclorometano (2 eq., 5,48 ml). La mezcla se agitó por la noche a la temperatura ambiente y se vertió

en dihidrógenofosfato potásico acuoso 1 M y hielo. Después de

agitar 1 h se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyendo con cloroformo/etanol 19:1), para dar 4-fluoro-5-(morfolin-1-sulfonil)-benceno-1,2-diol en forma de un aceite marrón (564 mg, 74%) que solidificó en el refrigerador. MS: m/e = 276,0 ([M-H]+).

d) Preparación de 4-[(2’,8’-dicloro-6-fluoro-10’,11’dihidroespiro[1,3-benzodioxol-2,5’-[5H]dibenzo[a,d]ciclohepten]-5-il)sulfonil]-morfolina

El compuesto del epígrafe se preparó conforme al método general del ejemplo 1f, partiendo de 4-fluoro-5-(morfolin-1sulfonil)benceno-1,2-diol y 2,8-dicloro-10,11-dihidrodibenzo[a,d]ciclohepteno-5-tiona (ejemplo 1e). MS EI: m/e = 535,1 ([M]+).

Ejemplo 5

Preparación de 4-[(2’,6,8’-trifluoro-10’,11’-dihidroespiro[1,3-benzodioxol-2,5’-[5H]dibenzo[a,d]ciclohepten]-5il)carbonil]-morfolina

a) Preparación de 2,8-difluoro-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-ona

A una suspensión enfriada (baño de hielo seco/acetona) de tricloruro de aluminio anhidro (5 eq., 45,82 g, 0,34 moles) en disulfuro de carbono (450 ml) se agregó gota a gota cloruro de oxalilo (4 eq., 23,58 ml). La mezcla se dejó subir

hasta temperatura ambiente antes de añadirle lentamente 1,1’

(1,2-etanodiil)bis[3-fluorobenceno] (1 eq., 15,00 g) disuelto en disulfuro de carbono (20 ml). La mezcla se calentó durante la noche a 35ºC y se diluyó con cloroformo (400 ml), luego se enfrió (baño de hielo) y se añadió lentamente agua (400 ml). Se separaron las fases, la fase acuosa se extrajo con cloroformo y las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato magnésico y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (heptano/acetato de etilo 15:1), para dar 2,8-difluoro-10,11dihidro-dibenzo-[a,d]ciclohepten-5-ona en forma de un sólido amarillo (4,98 g, 29%). MS EI: m/e = 244,1 ([M]+).

b) Preparación de 2,8-difluoro-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciclohepteno-5-tiona

El compuesto del epígrafe se preparó según el método general del ejemplo 1e, a partir de 2,8-difluoro-10,11-dihidrodibenzo-[a,d]ciclohepten-5-ona. Sólido azul. MS EI: m/e = 260,0 ([M]+).

c) Preparación de 4-[(2’,6,8’-trifluoro-10’,11’-dihidroespiro[1,3-benzodioxol-2,5’-[5H]dibenzo[a,d]ciclohepten]-5il)carbonil]-morfolina

El compuesto del epígrafe se preparó conforme al método general del ejemplo 1f, partiendo de (2-fluoro-4,5-dihidroxifenil)-morfolin-4-il-metanona (ejemplo 1d) y 2,8-difluoro10,11-dihidro-dibenzo-[a,d]ciclohepten-5-ona. Espuma blanquecina. MS EI: m/e = 467,1 ([M]+).

Ejemplo 6

Preparación de 4-[(2’,6,8’-trifluoro-10’,11’-dihidroespiro[1,3-benzodioxol-2,5’-[5H]dibenzo[a,d]ciclohepten]-5il)carbonil]-piperidina

5 El compuesto del epígrafe se preparó conforme al método general del ejemplo 1f, partiendo de (2-fluoro-4,5-dihidroxifenil)-piperidin-4-il-metanona (ejemplo 3b) y 2,8-difluoro10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciclohepteno-5-tiona (ejemplo 5b). Espuma blanquecina.

10 MS ISP: m/e = 466,4 ([M+H]+). Ejemplos galénicos

Ejemplo A

Se pueden elaborar de forma convencional tabletas, recubiertas con una película, que contengan los siguientes ingre15 dientes: Ingredientes Por tableta

Núcleo: Compuesto de fórmula (I) Celulosa microcristalina Lactosa hidratada Povidona K 30 Almidón glicolato sódico Estearato magnésico (Peso del núcleo) Película: Hidroxipropilmetilcelulosa Polietilenglicol 6000 Talco Óxido de hierro (amarillo) Dióxido de titanio

10,0 mg: 200,0 mg

23,5 mg: 43,5 mg

60,0 mg: 70,0 mg

12,5 mg: 15,0 mg

12,5 mg: 17,0 mg

1,5 mg: 4,5 mg

120,0 mg: 350,0 mg

3,5 mg: 7,0 mg

0,8 mg: 1,6 mg

1,3 mg: 2,6 mg

0,8 mg: 1,6 mg

0,8 mg: 1,6 mg

El ingrediente activo se tamiza y se mezcla con celulosa microcristalina y la mezcla se granula con una disolución de polivinilpirrolidona en agua. El granulado se mezcla con almidón glicolato sódico y estearato magnésico, y se comprime

5 para producir núcleos de 120 o 350 mg, respectivamente. Los núcleos se lacan con una solución/suspensión acuosa del recubrimiento arriba citado.

Ejemplo B

Se pueden elaborar de manera convencional cápsulas que 10 contengan los siguientes ingredientes: Ingredientes Por cápsula

Compuesto de fórmula (I) 25,0 mg Lactosa 150,0 mg Almidón de maíz 20,0 mg Talco 5,0 mg

Se mezclan y tamizan los componentes y con la mezcla se rellenan cápsulas de tamaño 2.

Ejemplo C

15 Las soluciones inyectables pueden tener la composición siguiente:

Compuesto de fórmula (I) 3,0 mg Polietilenglicol 400 150,0 mg Ácido acético c.s. hasta pH 5,0 Agua para soluciones inyectables hasta 1,0 ml

El ingrediente activo se disuelve en una mezcla de polietilenglicol 400 y agua para inyección (en parte). El pH se ajusta 5,0 añadiendo ácido acético. El volumen se ajusta a 1,0 ml agre

20 gando la cantidad restante de agua. La solución se filtra y se envasa en viales, empleando un exceso apropiado y esterilizado.

Claims

Reivindicaciones

1. Compuestos de fórmula (I):

imagen1

donde

5 R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado monocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros, que opcionalmente puede llevar uno o dos heteroátomos más escogidos independientemente entre O, N y S;

10 R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o ciano; R4 y R5 son, independientemente, halógeno; y X es -C(O)-o -SO2-; y donde “alquilo inferior” se refiere a un radical alquilo monovalente de cadena ramificada o lineal de uno a

15 ocho átomos de carbono;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
2. Compuestos según la reivindicación 1, en que R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que van unidos, forman un anillo heterocíclico saturado monocíclico de 6 miembros, que

20 opcionalmente puede contener un átomo adicional de oxígeno en el anillo.
3.

Compuestos según una de las reivindicaciones 1 o 2, en que R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que están

unidos, se escogen entre piperidinilo y morfolino.
4.

Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en que R3 es hidrógeno.
5.

Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en que R3 es halógeno.
6.

Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en que R4 y R5 son cloro.
7.

Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en que R4 y R5 son flúor.
8.

Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en que X es –C(O)-.
9.

Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones

1 a 8, escogidos del grupo formado por 4-[(2’,8’-dicloro-6-fluoro-10’,11’-dihidroespiro[1,3benzodioxol-2,5’-[5H]dibenzo[a,d]ciclohepten]-5-il)carbonil]-morfolina, 4-[(2’,8’-dicloro-10’,11’-dihidroespiro[1,3-benzodioxol2,5’-[5H]dibenzo[a,d]ciclohepten]-5-il)carbonil]piperidina, 4-[(2’,8’-dicloro-6-fluoro-10’,11’-dihidroespiro[1,3benzodioxol-2,5’-[5H]dibenzo[a,d]ciclohepten]-5-il)carbonil]-piperidina, 4-[(2’,8’-dicloro-6-fluoro-10’,11’-dihidroespiro[1,3benzodioxol-2,5’-[5H]dibenzo[a,d]ciclohepten]-5-il)sulfonil]-morfolina, 4-[(2’,6,8’-trifluoro-10’,11’-dihidroespiro[1,3-benzodioxol-2,5’-[5H]dibenzo[a,d]ciclohepten]-5-il)carbonil]morfolina,

4-[(2’,6,8’-trifluoro-10’,11’-dihidroespiro[1,3-benzodioxol-2,5’-[5H]dibenzo[a,d]ciclohepten]-5-il)carbonil]piperidina,

y sus sales farmacéuticamente aceptables.
10. Proceso para preparar compuestos de fórmula (I) como los definidos en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que comprende:

(a) cetalizar un compuesto de la fórmula (A)

imagen1

donde R1, R2, R3 y X son como se han definido en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula (B)

imagen2

(b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (A)

imagen1

donde R1, R2, R3 y X son tal como se definen en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula (C)

imagen1

donde R4 y R5 son como se han definido en la reivindicación 1; o

(c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (A)

imagen1

donde R1, R2, R3 y X son como se han definido en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula (D)

imagen3
11. Composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y un soporte y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
12. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 15 1 a 9, para usar como sustancias de acción terapéutica.
13. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para usar como sustancias de acción terapéutica destinadas al tratamiento y/o profilaxis de enfermedades relacionadas con la modulación del receptor CB1.

20 14. Uso de los compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para preparar medicamentos destinados al tratamiento y/o profilaxis de enfermedades relacionadas con la modulación de receptores CB1.