ES2353818T3 - (6-fluor-benzo[1,3]dioxolil)-morfolin-4-il-metanonas y su uso como ligandos de cb1. - Google Patents
(6-fluor-benzo[1,3]dioxolil)-morfolin-4-il-metanonas y su uso como ligandos de cb1. Download PDFInfo
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Abstract
Compuestos de la fórmula (I) **(Ver fórmula)** en la queel átomo de carbono asimétrico C* tiene la configuración R; R1 es flúor o cloro y R2 es hidrógeno o en donde R1 es hidrógeno y R2 es cloro. y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Description
\global\parskip0.910000\baselineskip
(6-Fluor-benzo[1,3]dioxolil)-morfolin-4-il-metanonas
y su uso como ligandos de CB1.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de benzo[1,3]dioxolilo disustituidos
estereoespecíficamente en posición 2, a su obtención, a
composiciones farmacéuticas que los contienen a su utilización como
medicamentos. Los compuestos de la presente invención son útiles
para tratar la obesidad y otros trastornos.
La presente invención se refiere en particular a
compuestos de la fórmula (I):
en la
que
el átomo de carbono asimétrico C^{\text{*}}
tiene la configuración R;
- R^{1}
- se elige entre el grupo formado por hidrógeno, flúor y cloro;
- R^{2}
- es hidrógeno o cloro,
y a las sales farmacéuticamente aceptables de
los mismos.
Los compuestos de la fórmula I de la presente
invención son moduladores del receptor CB1. Se han descrito
genéricamente en la solicitud de patente PCT nº WO 2004/013120
(Hoffmann-La Roche AG).
Se han aislados dos subtipos diferentes de
receptores de canabinoides (CB_{1} y CB_{2}), pero ambos
pertenecen al supergrupo de receptores asociados a la proteína G.
Se han descrito también formas empalmadas alternativas de CB1, CB1A
y CB1B, pero estas se expresan solamente en niveles bajos en los
tejidos ensayados (D. Shire, C. Carrillon, M. Kaghad, B. Calandra,
M. Rinaldi-Carmona, G. Le Fur, D. Caput, P. Ferrara,
J. Biol. Chem. 270 (8) (1995) 3726-31; E.
Ryberg, H. K. Vu, N. Larsson, T. Groblewski, S. Hjorth, T. Elebring,
S. Sjögren, P.J. Greasley, FEBS Lett. 579 (2005)
259-264). El receptor CB1 está ubicado
principalmente en el cerebro y, en menor grado, en diversos órganos
periféricos, mientras que el receptor CB2 está distribuido
predominantemente en la periferia, ubicándose primariamente en el
bazo y en las células del sistema inmune (S. Munro, K.L. Thomas, M.
Abu-Shaar, Nature 365 (1993)
61-61). Por lo tanto y con el fin
\hbox{de evitar efectos secundarios es deseable disponer de un compuesto selectivo de CB1.}
El
\Delta^{9}-tetrahidrocanabinol
(\Delta^{9}-THC) es el principal compuesto
psicoactivo del cáñamo de la India (Indian hemp) (Y. Gaoni, R.
Mechoulam, J. Am. Chem. Soc. 86 (1964) 1646), el cáñamo
(Cannabis sativa) (marihuana) y tiene usos medicinales (R.
Mechoulam (coord.), "Canabinoides as therapeutic Agents",
1986, pp. 1-20, CRC Press). El
\Delta^{9}-THC es un agonista no selectivo del
receptor CB1/2 y en EE.UU. se comercializa como dronabinol
(Marinol®) para aliviar la émesis inducida por la quimioterapia
contra el cáncer (CIE) y la pérdida reversible de peso corporal que
experimentan los pacientes de SIDA gracias a la estimulación del
apetito. En G.B. se emplea la nabolinona (LY-109514,
Cesamet®), un análogo sintético del
\Delta^{9}-THC, para aliviar la CIE (R.G.
Pertwee, Pharmaceut. Sci. 3 (11) (1997)
539-545, E.M. Williamson, F.J. Evans, Drugs
60 (6) (2000) 1303-1314).
Se ha identificado la anandamida
(araquidoniletanolamida) como ligando (agonista) endógeno del CB1
(R.G. Pertwee, Curr. Med. Chem., 6 (8) (1999)
635-664; W.A. Devane, L. Hanus, A. Breuer, R.G.
Pertwee, L.A. Stevenson, G. Griffin, D. Gibson, A. Mandelbaum, A.
Etinger, R. Mechoulam, Science 258 (1992)
1946-9). En nervios presinápticos terminales, la
anandamida y la 2-araquidonoilglicerina
(2-AG) modulan negativamente la
adenilato-ciclasa y los canales de Ca^{2+}
sensibles al voltaje y activan el canal de K^{+} rectificando
interiormente (V. Di Marzo, D. Melck, T. Bisogno, L. De
Petrocellis, Trends in Neuroscience 21 (12) (1998)
521-8), afectando de este modo la liberación de
neurotransmisores y/o la acción que disminuye la liberación de
neurotransmisores (A.C. Porter, C.C. Felder, Pharmacol. Ther.
90 (1) (2001) 45-60).
La anandamida al igual que el
\Delta^{9}-THC aumenta también la alimentación
gracias a un mecanismo mediado por el receptor de CB1. Los
antagonistas selectivos de CB1 bloquean el aumento de alimentación
asociado con la administración de la anandamida (C.M. Williams,
T.C. Kirkham, Psychopharmacology 143 (3) (1999)
315-317; C.C. Felder, E.M. Briley, J. Axelrod, J.T.
Simpson, K. Mackie, W.A. Devane, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.
90 (16) (1993) 7656-60) y provocan las
supresión de apetito y la pérdida de peso (G. Colombo, R. Agabio, G.
Diaz, C. Lobina, R. Reali, G.L. Gessa, Life Sci. 63 (8)
(1998) L113-PL117).
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
La leptina es la señal primaria que permite al
hipotálamo percibir el estado nutricional y modula la ingestión de
comida y el equilibrio energético. A raíz de una restricción
temporal de comida, los ratones "knockout" de receptor CB1
comen menos que sus congéneres de tipo salvaje y el antagonista de
CB1, el SR141716A, reduce la ingestión de comida en los ratones de
tipo salvaje, pero no en los ratones "knockout". Además, la
señalización deficiente de leptina se asociada con niveles
hipotalámicos elevados, pero no cerebelosos, de endocanabinoides en
ratones db/db y ob/ob obesos y en ratas Zucker. Un tratamiento agudo
de leptina en ratas y ratones ob/ob normales reduce la anandamida y
la 2-araquidonoil-glicerina en el
hipotálamo. Estos hallazgos indican que los endocanabinoides del
hipotálamo pueden activar en forma tónica a los receptores de CB1
para mantener la ingestión de comida y forman parte del circuito
neurológico regulado por la leptina (V. Di Marzo, S.K. Goparaju, L.
Wang, J. Liu, S. Bitkai, Z. Jarai, F. Fezza, G.I. Miura, R.D.
Palmiter, T. Sugiura, G. Kunos, Nature 410 (6830)
822-825).
Por lo menos dos antagonistas/agonistas inversos
selectivos de CB1 (SR-141716 y
SLV-319) se están sometiendo actualmente a ensayos
clínicos para el tratamiento de la obesidad y/o para dejar de fumar.
En un estudio controlado por placebo de doble blanco, en dosis
diarias de 10 y 20 mg, el SR 141716 reduce significativamente el
peso corporal, si se compara con el placebo (F. Barth, M.
Rinaldi-Carmona, M. Arnone, H. Heshmati, G. Le Fur,
"Canabinoide antagonists: From research tools to potential new
drugs". Resúmenes de ponencias, 222º Congreso Nacional ACS,
Chicago, IL, Estados Unidos, 26-30 de agosto de
2001). El SR-141716 reduce el peso corporal y el
perímetro de la cadera y mejora los parámetros metabólicos (HDL en
plasma, triglicéridos y sensibilidad a la insulina) en diversos
estudios de fase III (lípidos RIO, RIO-Europa y
RIO-Norteamérica). Además, el
SR-141716 se ha mostrado eficaz en un ensayo de
fase III para dejar de fumar (STRATUS-US).
Los pirazoles sustituidos con actividad contra
los receptores de canabinoide se describen en las patentes US-
5624941, 6028084 y 6509367, en las solicitudes de patente PCT WO
98/031227, WO 98/041519, WO 98/043636, WO 98/043635, WO 04/192667,
WO 04/0099157 y en la solicitud de patente EP 658546.
Las piridinas, pirimidinas y pirazinas
sustituidas, con actividad contra los receptores de canabinoides, se
describen en la solicitud de patente US-04/0259887
y en las solicitudes de patente PCT WO 03/051850, WO 03/051851, WO
03/084930, WO 04/110453, WO 04/111033, WO 04/111034, WO 04/111038,
WO 04/111039 y en la solicitud de patente FR 2856684.
Otros compuestos que se han propuesto como
antagonistas o bien agonistas inversos de receptor de CB1 son
aminoalquilindoles (AAI; M. Pacheco, S.R. Childers, R. Arnold, F.
Casiano, S.J. Ward, J. Pharmacol. Exp. Ther. 257 (1) (1991)
170-183). Son ejemplos de ello la
6-bromo-pravadolina (WIN54661; F.M.
Casiano, R. Arnold, D. Haycock, J. Kuster, S.J. Ward, NIDA Res.
Monogr. 105 (1991) 295-6) o la
6-yodopravadolina (AM630, K. Hosohata, R.M. Quock,
R.M. Hosohata, T.H. Burkey, A. Makriyannis, P. Consroe, W.R.
Roeske, H.I. Yamamura, Life Sci. 61 (1997) 115 - 118; R.
Pertwee, G. Griffin, S. Fernando, X. Li, A. Hill, A. Makriyannis,
Life Sci. 56 (23-24) (1995)
1949-55). Se sabe además que los derivados de
arilbenzo[b]tiofeno y benzo[b]furano
(LY320135, C.C. Felder, K.E. Joyce, E.M. Briley, M. Glass, K.P.
Mackie, K.J. Fahey, G.J. Cullinan, D.C. Hunden, D.W. Johnson, M.O.
Chaney, G.A. Koppel, M. Brownstein, J. Pharmacol. Exp. Ther.
284 (1) (1998) 291-7) descritos en WO
96/02248 o US5596106, las
3-alquil-(5,5-difenil)imidazolidinadionas
(M. Kanyonyo, S.J. Govaerts, E. Hermans, J.H. Poupaert, D.M.
Lambert, Bioorg. Med. Chem. Lett. 9 (15) (1999) 2233 - 2236.)
así como las
3-alquil-5-arilimidazolidinadionas
(F. Ooms, J. Wouters, O. Oscaro, T. Happaerts, G. Bouchard, P.-A.
Carrupt, B. Testa, D.M. Lambert, J. Med. Chem. 45 (9) (2002)
1748-1756) antagonizan al receptor de CB_{1} o
bien actúan como agonistas inversos del receptor de hCB_{1}. En
los documentos WO 00/15609 (FR 2783246-A1), WO
01/64634 (FR2805817-A1), WO 02/28346, WO 01/64632
(FR2805818-A1) y WO 01/64633
(FR2805810-A1) se describen derivados de
1-bis(aril)metil-azetidinas
sustituidas como antagonistas de CB_{1}. En WO 01/70700 se
describen derivados del
4,5-dihidro-1H-pirazol
como antagonistas de CB_{1}. En diversos documentos de patentes
se describen derivados de
1,5-difenil-3-pirazolcarboxamida
enlazada (bridged) o no enlazada como antagonistas/agonistas
inversos de CB_{1} (WO 01/32663, WO 00/46209, WO 97/19063, EP
658546, EP 656354, US 5624941, EP 576357 y US3940418). Sin embargo,
sigue habiendo demanda de moduladores potentes de bajo peso
molecular del CB1 que tengan propiedades farmacocinéticas y
farmacodinámicas mejoradas, idóneos para el uso como productos
farmacéuticos para humanos.
Los antagonistas o los agonistas inversos del
receptor CB1 que tienen la fórmula general
en la
que
R^{1} y R^{2} son independencia
entre sí son fenilo sin sustituir o fenilo que está mono-, di- o
tri-sustituido con independencia por hidroxi,
alquilo inferior, alcoxi inferior, perfluor-alquilo
inferior, perfluor-alcoxi inferior, alcanoílo,
ciano, nitro o halógeno; o R^{1} y R^{2} junto con el átomo de
carbono al que están unidos forman a resto
10',11'-dihidro-2,5'-[5H]dibenzo[a,d]ciclohepteno;
R^{3} y R^{4} con independencia
entre sí son hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi
inferior, perfluor-alquilo inferior, alcanoílo o
ciano;
- R^{5}
- es hidrógeno, alquilo inferior, alquilsulfonilo inferior, cicloalquil-alquilo inferior o hidroxi-alquilo inferior;
- R^{6}
- es Y-R^{8}, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, (alquilo inferior)aminocarbonil-alquilo inferior, heterociclilo, cicloalquilo, fenilo o fenil-alquilo inferior, en los que el resto fenilo puede estar opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido, con independencia, por alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, perfluor-alquilo inferior, hidroxi, alcanoílo o ciano; o
- R^{6}
- es hidrógeno cuando X es -C(O)- o -SO_{2}-; o
R^{5} y R^{6} junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo
heterocíclico monocíclico de 4, 5, 6 ó 7 eslabones o un anillo
heterocíclico bicíclico de 8, 9, 10 ó 12 eslabones, saturado o
insaturado, que puede contener opcionalmente uno o dos heteroátomos
más elegidos con independencia entre sí entre O, N y S, dicho
anillo heterocíclico puede estar opcionalmente mono-, di- o
tri-sustituido, con independencia, por alquilo
inferior, (alcoxi inferior)carbonilo,
hidroxi-alquilo inferior, alcoxi
inferior-alquilo inferior, di-(alquilo
inferior)carbamoílo, carbamoílo, (alquilo
inferior)carbonil-amino, oxo, dioxo,
alcanoílo, amino-alquilo inferior, hidroxi, alcoxi
inferior, halógeno, perfluor-alquilo inferior,
ciano, heteroarilo, o por fenilo o fenil-alquilo
inferior, en los que el resto fenilo puede estar opcionalmente
mono-, di- o tri-sustituido, con independencia, por
alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno,
perfluor-alquilo inferior, hidroxi, alcanoílo o
ciano;
- R^{7}
- es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o ciano;
- R^{8}
- es fenilo, cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo;
- X
- es un enlace sencillo, -CH_{2}-, -C(O)-, -SO_{2}- o -SO_{2}NH-;
- Y
- es -CH_{2}-, -C(O)-, -NH- o -SO_{2}-;
y las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos, se han descrito en WO 2004/013120
(Hoffmann-La Roche AG).
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Ahora se ha encontrado que los enantiómeros de
la fórmula
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en la
que
el átomo de carbono asimétrico C^{\text{*}}
tiene la configuración R;
- R^{1}
- se elige entre el grupo formado por hidrógeno, flúor o cloro;
- R^{2}
- es hidrógeno o cloro;
y las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos son específicamente selectivos con respecto al receptor CB1
y tienen por tanto propiedades ventajosas.
Se ha encontrado de forma inesperada que, a
pesar de que los compuestos enantioméricos descritos aquí, solamente
pueden diferir por la posición de un átomo de halógeno, las
propiedades "in vivo" relativas a la eficacia sobre el
receptor CB1 pueden diferir sustancialmente. La comparación del
enantiómero más potente con su antípoda y también con otros
meso-compuestos muy afines, descritos en el
documento WO 2004/013120, pone de manifiesto de forma inesperada
las grandes ventajas que tienen los enantiómeros más potentes,
descritas a continuación en el ensayo de la hipotermia.
La eficacia "in vivo" en el modelo
de hipotermia se traduce en eficacia en el modelo de enfermedad
relacionada, a saber, la reducción del peso corporal en ratas
Sprague-Dawley obesas, alimentadas con una dieta
grasa (de modo similar al descrito por Vickers y col. en:
Psychopharmacology 167, 103-11, 2003 para
ratas fa/fa obesas). En concreto, una administración diaria de 3
mg/kg por vía oral de la
R-(-)-[2-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-6-fluor-benzo[1,3]dioxol-5-il]-morfolin-4-il-metanona
conduce a una reducción del peso corporal superior a la producida
por una toma al día de 10 mg/kg de rimonabant por vía oral (una
reducción del 9,7% frente al 6,6% al cabo de 17
días).
días).
A menos que se indique lo contrario, se
establecen las siguientes definiciones para ilustrar o definir los
significados y el alcance de los diversos términos empleados para
describir la presente invención.
El término "halógeno" indica flúor, cloro,
bromo o yodo, con preferencia cloro o flúor.
El término "sales farmacéuticamente
aceptables" abarca las sales de los compuestos de la fórmula (I)
con ácidos inorgánicos u orgánicos, por ejemplo el ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico,
ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido maleico, ácido
acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido
metanosulfónico, ácido salicílico, ácido
p-toluenosulfónico y similares, que no son tóxicas
para los organismos vivos. Las sales preferidas con ácidos son los
formiatos, maleatos, citratos, clorhidratos, bromhidratos y
metanosulfonatos, siendo especialmente preferidos los
clorhidratos.
El término "átomo de carbono asimétrico"
(C*) indica un átomo de carbono que tiene cuatro sustituyentes
diferentes. Según la regla de
Cahn-Ingold-Prelog, el átomo de
carbono asimétrico puede tener una configuración "R" o
"S".
Los compuestos de la fórmula
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son aquellos en donde el átomo de
carbono asimétrico C* tiene la configuración
R.
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En una forma de ejecución, la presente invención
se refiere a compuestos de la fórmula I, ya definida antes, en la
que R^{1} es flúor o cloro y R^{2} es hidrógeno.
En una forma preferida de ejecución, la presente
invención se refiere a un compuesto de la fórmula I, ya definida
antes, en la que R^{1} es flúor y R^{2} es hidrógeno.
Por consiguiente, la
(R)-2-(2,4-diclorofenil)-2-(2-fluorfenil)-6-fluor-benzo[1,3]dioxol-5-il-morfolin-4-il-metanona
es especialmente preferida.
En otra forma preferida de ejecución, la
presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula I, ya
definida antes, en la que R^{1} es hidrógeno y R^{2} es
cloro.
Por lo tanto es especialmente preferida la
(R)-2-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-6-fluor-benzo[1,3]dioxol-5-il-morfolin-4-il-metanona.
Son también objeto de la invención los procesos
para la obtención de los compuestos de la fórmula I. La invención
se refiere, pues, también a un proceso para la obtención de
compuestos de la fórmula I, dicho proceso consiste en:
hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
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en la que R^{1} y R^{2} tienen
los significados definidos anteriormente, en presencia de una base
fuerte, con cloruro de 4-morfolinacarbonilo para
obtener un compuesto de la
fórmula
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en la que R^{1} y R^{2} tienen
los significados definidos
anteriormente;
y aislar el isómero R de la fórmula I por HPLC
quiral preparativa.
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Con mayor preferencia, la invención se refiere a
un proceso para la obtención de la
(R)-2-(2,4-diclorofenil)-2-(2-fluorfenil)-6-fluor-benzo[1,3]dioxol-5-il-morfolin-4-il-metanona,
dicho proceso consiste en:
hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en presencia de una base fuerte con
el cloruro de 4-morfolinacarbonilo para obtener un
compuesto de la
fórmula
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y aislar el isómero R de la fórmula
I por HPLC quiral
preparativa.
La invención se refiere, pues, además a un nuevo
compuesto intermedio de la fórmula IIIa, a saber, la
2-(2,4-diclorofenil)-2-(2-fluorfenil)-6-fluor-benzo[1,3]dioxol-5-il-morfolin-4-il-metanona.
En detalle, los compuestos de la fórmula I, en
la que R^{1} y R^{2} tienen los significados definidos
previamente, pueden obtenerse por el método general representado en
el esquema 1 que se describe a continuación o por métodos descritos
en los ejemplos o por métodos similares. Las condiciones apropiadas
de reacción para los pasos individuales ya son conocidos de los
expertos en la materia. Los materiales de partida son productos
comerciales o compuestos que pueden obtenerse por métodos similares
a los descritos a continuación, en los ejemplos o por métodos ya
conocidos de la técnica.
Según el esquema 1 puede cetalizarse un
compuesto intermedio catecol de la fórmula (B) con un derivado
diclorometano bis-sustituido de la fórmula (A) en
un disolvente inerte (p.ej. tolueno o piridina) o tal cual, con o
sin la presencia de una base (p.ej. piridina), a una temperatura
elevada (p.ej. >100ºC), obteniéndose un producto de la fórmula
(C). Después puede adicionarse el compuesto de la fórmula (C) con un
cloruro de ácido apropiado de la fórmula (D) (cloruro de
4-morfolinacarbonilo) en presencia de una base
fuerte, por ejemplo el n-butil-litio
(n-BuLi), en un disolvente inerte adecuado (p.ej.
éter de dietilo) y a una temperatura baja (-78ºC), obteniéndose
benzodioxoles de la fórmula (III).
Esquema
1
Como alternativa puede convertirse el compuesto
de la fórmula (C) en el correspondiente ácido carboxílico de la
fórmula (E) por reacción a una temperatura baja (-78ºC) con dióxido
de carbono sólido, en presencia de una base fuerte, por ejemplo el
n-butil-litio
(n-BuLi), en un disolvente inerte adecuado (p.ej.
éter de dietilo). El ácido carboxílico de la fórmula (E) se hace
reaccionar seguidamente con morfolina después de una activación con
los agentes de adición apropiados, tales como el
N,N'-carbonildiimidazol (CDI), la
N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), el clorhidrato
de la
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(EDCI), el hexafluorfosfato del 3-oxido de
1-[bis(dimetil-amino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio
(HATU), el
1-hidroxi-1,2,3-benzotriazol
(HOBT) o tetrafluorborato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(TBTU) en un disolvente adecuado, por ejemplo la dimetilformamida
(DMF), el diclorometano, el dioxano o el tetrahidrofurano,
obteniéndose la amida de la fórmula III (esquema
2).
2).
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Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se representa en el esquema 3, los
derivados de diclorometano bis-sustituidos de la
fórmula (A) pueden obtenerse fácilmente por métodos ya conocidos de
la técnica a partir de la correspondiente cetona de la fórmula (F)
por reacción con cloruro de tionilo en presencia de DMF o otro
agente N-formilado, por reacción con pentacloruro
de fósforo a temperatura elevada (p.ej. >100ºC), con o sin la
presencia de un disolvente adecuado (p.ej. oxicloruro de fósforo),
por sustitución aromática electrófila del derivado de trifluormetilo
de la fórmula (H) con 1,3-diclorobenceno (G) en
presencia de un ácido de Lewis (p.ej. tricloruro de aluminio) en un
disolvente inerte (p.ej. 1,2-dicloroetano) (véase
p.ej. R.K. Ramchandani, R. D. Wakharkar, A. Sudalai, Tetrahedron
Lett. 37 (23) (1996) 4063), o por cloración de un derivado
de bisarilmetano de la fórmula (K) (véase p.ej. US 5578737 o W.
Deuschel, Helv. Chim. Acta 34 (1951) 2403).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
3
\vskip1.000000\baselineskip
La invención se refiere a compuestos de la
fórmula I en forma isomérica sustancialmente pura respecto al centro
asimétrico. Los compuestos de la fórmula III pueden separarse en
sus enantiómeros ópticamente puros por métodos bien conocidos de la
técnica, p.ej. por cromatografía a través de una columna quiral de
HPLC, como es la ChiralPAK AD o por cromatografía con un eluyente
quiral. Como alternativa, el ácido carboxílico intermedio (E) puede
derivatizarse con un alcohol ópticamente puro para formar ésteres
diastereoisoméricos, que pueden separarse por cromatografía HPLC
convencional y convertirse de nuevo en los ácidos enantioméricamente
puros y seguidamente hacerse reaccionar con la amida de la fórmula
I. Además, los compuestos racémicos de la fórmula (E) pueden
separarse en sus antípodas mediante sales diastereoisómeras por
cristalización en alcoholes ópticamente puros, como es el (+)- y el
(-)-mentol.
Tal como se ha descrito antes, los compuestos de
la fórmula (I) o las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos pueden utilizarse como sustancias terapéuticamente activas,
en especial como sustancias terapéuticamente activas para el
tratamiento y/o profilaxis de enfermedades asociadas con la
modulación de los receptores CB1.
En una forma de ejecución, la invención se
refiere, pues, a compuestos, ya definidos antes, para el uso como
sustancias terapéuticamente activas, en particular como sustancias
terapéuticamente activas para el tratamiento y/o profilaxis de
enfermedades asociadas con la modulación de receptores CB1.
La invención se refiere además a composiciones
farmacéuticas que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz de
un compuesto, ya definido antes, y un vehículo y/o adyuvante
farmacéuticamente aceptable.
En otra forma de ejecución, la invención se
refiere a un método para el tratamiento y/o profilaxis de
enfermedades asociadas con la modulación de receptores CB1, dicho
método consiste en administrar un compuesto, ya definido antes, a
un ser humano o a un animal.
La invención se refiere además al uso de
compuestos, ya definidos antes, para el tratamiento y/o la
profilaxis de enfermedades asociadas con la modulación de
receptores CB1.
La invención se refiere también al uso de los
compuestos definidos antes para la fabricación de medicamentos para
el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades asociadas con la
modulación de receptores de CB1. Tales medicamentos contienen un
compuesto definido anteriormente.
En este contexto, la expresión "enfermedades
asociadas con la modulación de receptores de CB1" significa
enfermedades que pueden tratarse y/o prevenirse mediante la
modulación de los receptores de CB1. Tales enfermedades abarcan,
pero no se limitan a: trastornos síquicos, en especial la ansiedad,
la sicosis, la esquizofrenia, la depresión, el abuso de agentes
sicotrópicos, por ejemplo el abuso y/o dependencia de sustancias,
incluida la dependencia del alcohol y la dependencia de la
nicotina, neuropatías, la esclerosis múltiple, la migraña, el
estrés, la epilepsia, las discinesias, la enfermedad de Parkinson,
la amnesia, los trastornos cognitivos, los déficits de memoria, la
demencia senil, la enfermedad de Alzheimer, los trastornos de
ingestión de comida, la obesidad, la diabetes de tipo II o diabetes
no dependiente de la insulina (NIDD), las enfermedades
gastrointestinales, los vómitos, la diarrea, los trastornos
urinarios, los trastornos cardiovasculares, los trastornos de
infertilidad, las inflamaciones, las infecciones, el cáncer, la
neuroinflamación, en particular la aterosclerosis o el síndrome de
Guillain-Barré, la encefalitis vírica, los
incidentes vasculares cerebrales y el traumatismo craneal.
En un aspecto preferido, la expresión
"enfermedades asociadas con la modulación de receptores de CB1"
se refiere a trastornos de ingestión de comida, a la obesidad, a la
diabetes de tipo II o diabetes no dependiente de la insulina
(NIDD), la neuroinflamación, la diarrea, el uso y/o dependencia de
sustancias, incluida la dependencia del alcohol y la dependencia de
la nicotina. En un aspecto más preferido, dicha expresión se refiere
a trastornos de ingestión de comida, a la obesidad, a la diabetes
de tipo II o diabetes no dependiente de la insulina (NIDD), al
abuso y/o dependencia de sustancias, incluidas la dependencia del
alcohol y la dependencia de la nicotina, siendo especialmente
preferida la obesidad.
Otro objeto preferido consiste en proporcionar
un método para el tratamiento o prevención de la obesidad y de
trastornos relacionados con la obesidad, que consiste en la
administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto según la fórmula I en combinación o asociación con una
cantidad terapéuticamente eficaz de de otros fármacos para el
tratamiento de la obesidad o de trastornos de ingestión de comida de
modo que, juntos, consigan un mejor resultado. Otros fármacos
idóneos incluyen, pero no se limitan a: agentes anorécticos,
inhibidores de lipasa e inhibidores selectivos de reabsorción de
serotonina (SSRI). Las combinaciones o asociaciones de los agentes
recién nombrados pueden realizarse mediante una administración
separada, sucesiva o simultánea.
El inhibidor de lipasa preferido es la
tetrahidrolipstatina.
Los agentes anorécticos idóneos para el uso en
combinación con un compuesto de la presente invención incluyen,
pero no se limitan a: aminorex, anfecloral, anfetamina,
benzfetamina, clorfentermina, clobenzorex, cloforex, clominorex,
clortermina, ciclexedrina, dexfenfluramina, dextroanfetamina,
dietilpropion, difemetoxidina, N-etilanfetamina,
fenbutrazato, fenfluramina, fenisorex, fenproporex, fludorex,
fluminorex, furfurilmetilanfetamina, levanfetamina,
levofacetoperane, mazindol, mefenorex, metamfepramona,
metanfetamina, norpseudoefedrina, pentorex, fendimetrazina,
fenmetrazina, fentermina, fenilpropanolamina, picilorex y
sibutramina y las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Los agentes anorécticos más preferidos son la
sibutramina y la fentermina.
Los inhibidores selectivos idóneos de la
reabsorción de serotonina que pueden utilizarse en combinación con
un compuesto de la presente invención incluyen: fluoxetina,
fluvoxamina, paroxetina y sertralina y sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
Otro objeto preferido consiste en proporcionar
un método para el tratamiento o prevención de la diabetes de tipo
II (diabetes mellitus no dependiente de la insulina, NIDDM) en un
ser humano, que consiste en la administración de una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto según la fórmula I en
combinación o asociación con una cantidad terapéuticamente eficaz
de un inhibidor de lipasa, en particular, cuando el inhibidor de
lipasa es el orlistato. Es también un objeto de la invención el
método descrito anteriormente para la administración simultánea,
separada o sucesiva de un compuesto según la fórmula I y un
inhibidor de lipasa, en particular la tetrahidrolipstatina.
Otro objeto preferido consiste en proporcionar
un método para el tratamiento o la prevención de la diabetes de
tipo II (diabetes mellitus no dependiente de la insulina, NIDDM) en
un ser humano, que consiste en la administración de una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto según la fórmula I en
combinación o asociación con una cantidad terapéuticamente eficaz
de agente antidiabético, elegido entre el grupo formado por: 1)
agonistas de PPAR\gamma, por ejemplo la pioglitazona o
rosiglitazona y similares; 2) biguanidas, por ejemplo la metformina
y similares; 3) sulfonilureas, por ejemplo la glibenclamida y
similares; 4) agonistas de PPAR\alpha/\gamma, tales como el
GW-2331 y similares; 5) inhibidores de
DPP-IV, por ejemplo el LAF-237
(Vildagliptin) o MK-0431, y similares; 6)
activadores de glucoquinasa, por ejemplo los compuestos descritos
p.ej. en WO 00/58293 A1 y similares. Es también un objeto de la
invención el método descrito antes para la administración
simultánea, separada o sucesiva de un compuesto según la fórmula I
y una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente antidiabético,
tales como: 1) agonistas de PPAR\gamma, por ejemplo la
pioglitazona o rosiglitazona y similares; 2) biguanidas, por
ejemplo la metformina y similares; 3) sulfonilureas, por ejemplo la
glibenclamida y similares; 4) agonistas de PPAR\alpha/\gamma,
tales como el GW-2331 y similares; 5) inhibidores de
DPP-IV, por ejemplo el LAF-237
(Vildagliptin) o MK-0431, y similares; 6)
activadores de glucoquinasa, por ejemplo los compuestos descritos
p.ej. en WO 00/58293 A1 y similares.
Otro objeto preferido es en proporcionar un
método de tratamiento o prevención de dislipidemias en un ser
humano, que consiste en la administración de una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto según la fórmula I en
combinación o asociación con una cantidad terapéuticamente eficaz de
un agente reductor del nivel de lípidos, por ejemplo 1)
secuestrantes de ácidos biliares, tales como la colestiramina y
similares; 2) los inhibidores de reductasa HMG-CoA,
por ejemplo la atorvastatina y similares; 3) inhibidores de la
absorción de colesterol, por ejemplo el ezetimibe y similares; 4)
inhibidores de CETP, por ejemplo el torcetrapib, el JTT 705 y
similares; 5) los agonistas de PPAR\alpha, como son el
beclofibrato, fenofibrato y similares; 6) los inhibidores de la
síntesis de lipoproteínas, por ejemplo la niacina y similares; y 7)
los agonistas de receptores de niacina. Es también objeto de la
invención el método descrito anteriormente para la administración
simultánea, separada o sucesiva de un compuesto según la fórmula I y
una cantidad terapéuticamente eficaz un agente reductor del nivel
de lípidos, por ejemplo 1) secuestrantes de ácidos biliares, tales
como la colestiramina y similares; 2) los inhibidores de reductasa
HMG-CoA, por ejemplo la atorvastatina y similares;
3) inhibidores de la absorción de colesterol, por ejemplo el
ezetimibe y similares; 4) inhibidores de CETP, por ejemplo el
torcetrapib, el JTT 705 y similares; 5) los agonistas de
PPAR\alpha, como son el beclofibrato, fenofibrato y similares; 6)
los inhibidores de la síntesis de lipoproteínas, por ejemplo la
niacina y similares; y 7) los agonistas de receptores de
niacina.
La demostración de las actividades biológicas
adicionales de los compuestos de la presente invención puede
llevarse a cabo mediante ensayos "in vitro", "ex
vivo" e "in vivo", que son bien conocidos en la
técnica. Por ejemplo, para demostrar la eficacia de un agente
farmacéutico para el tratamiento de trastornos relacionados con la
obesidad, como son la diabetes, el síndrome X o la aterosclerosis y
los trastornos relacionados, como son la hipertrigliceridemia y la
hipercolesteremia, se realizan los ensayos siguientes.
\vskip1.000000\baselineskip
Se extrae sangre (de la vena del ojo o de la
cola) de ratones db/db (adquiridos a Jackson Laboratories, Bar
Harbor, ME) y estos se agrupan con arreglo a los niveles promedio
equivalentes de glucosa en sangre. Se les administra por vía oral
(junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable) el compuesto a
ensayar, una vez al día, durante 7 - 14 días. Entonces se extrae de
nuevo sangre de los animales de la vena del ojo o de la cola y se
determinan los niveles de glucosa en sangre.
\vskip1.000000\baselineskip
Se extrae sangre (de la vena del ojo o de la
cola) de ratones hApoAl (adquiridos a Jackson Laboratories, Bar
Harbor, ME) y estos se agrupan en función de los niveles promedio
equivalentes de triglicéridos en suero. Se les administra por vía
oral (junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable) el
compuesto a ensayar, una vez al día, durante 7 - 14 días. Entonces
se extrae de nuevo sangre de los animales de la vena del ojo o de
la cola y se determinan los niveles de triglicéridos en suero.
\vskip1.000000\baselineskip
Para determinar los niveles de colesterol HDL
plasma, se extrae sangre de ratones hApoAl y estos se agrupan con
arreglo a los niveles promedio equivalentes de colesterol HDL en
plasma. Se administra a los ratones por vía oral el vehículo o el
compuesto de ensayo durante 7 - 14 días y al día siguiente se les
extrae sangre de nuevo. Se analiza el contenido de colesterol HDL
en plasma.
Además, para demostrar las actividades sobre el
SNC de los compuestos de la presente invención, se llevan a cabo
los siguientes ensayos "in vivo".
\vskip1.000000\baselineskip
Se aplica habitualmente el ensayo Morris Agua
Maze para evaluar el aprendizaje de un trabajo y la memoria
espacial (Jaspers y col., Neurosci. Lett. 117,
149-153, 1990; Morris, J. Neurosci. Methods
11, 47-60, 1984). Para ello se colocan los
animales en un estanque de agua dividido en cuadrantes. Se colocan
los animales en el estanque y se espera que localicen una
plataforma oculta en un tiempo predeterminado. Durante un cierto
número de pruebas de entrenamiento, el animal aprende a localizar la
plataforma y escapar del estanque. Se determinan diferentes
parámetros del animal durante estos ensayos. Se registran de cada
animal la distancia total recorrida, número de pruebas hasta
localizar la plataforma, latencia para encontrar la plataforma y el
trayecto recorrido a nado. Se mide la capacidad de aprendizaje del
animal por el período de tiempo o el número de pruebas que necesita
para encontrar la plataforma oculta. El déficit o la mejora de la
memoria se determinan por el número de ensayos o la latencia en
encontrar la plataforma un período de tiempo determinado después de
la adquisición. El aprendizaje y la memoria pueden medirse por el
número de veces que el animal cruza el cuadrante, en el que se
halla la plataforma, durante la fase de
adquisición.
adquisición.
\vskip1.000000\baselineskip
La autoadministración en animales tiene valor
predictivo del potencial de abuso de sustancias en los humanos. Se
puede realizar modificaciones en este procedimiento para identificar
los compuestos que bloquean o inhiben las propiedades reforzantes
de los fármacos con potencial de abuso. Un compuesto, que permite
dejar la auto-administración de un fármaco, puede
prevenir el abuso de tal fármaco o su dependencia (Ranaldi y col.,
Psychopharmacol. 161, 442-448, 2002;
Campbell y col., Exp. Clin. Psychopharmacol. 8,
312-25, 2000). En un ensayo de autoadministración
se colocan los animales en las cámaras de operación que contienen
palancas activas e inactivas. Cada respuesta a la palanca activa
produce la infusión del compuesto de ensayo o de un fármaco conocido
de autoadministración. Las pulsaciones de la palanca inactiva no
tienen efecto, pero también se registran. Se entrenan los animales
para que se autoadministren compuesto o fármaco durante un período
de tiempo establecido, dándoles acceso al fármaco durante cada
sesión diaria. La iluminación de la luz de la cámara señala el
inicio de la sesión y la disponibilidad del compuesto o fármaco.
Una vez finaliza la sesión, la luz de la cámara se apaga.
Inicialmente tiene lugar una infusión de fármaco cada vez que se
pulsa la palanca activa. Una vez se ha establecido el
comportamiento de pulsar la palanca, va aumentando el número de
pulsaciones que producen una infusión de fármaco. Después de lograr
una autoadministración estable de compuesto o fármaco, puede
evaluarse el efecto de un segundo compuesto en el comportamiento
reforzado por el fármaco. La administración de este segundo
compuesto antes de la sesión puede potenciar, o eliminar o dejar
inalterado el comportamiento de autoadministración.
Los siguientes ensayos se llevan a cabo con el
fin de determinar la actividad de los compuestos de la
fórmula
(I).
(I).
La afinidad de los compuestos de la invención
con los receptores de canabinoides CB1 se determina utilizando
preparaciones de membrana de células de riñón embrionario humano
(HEK), a las que se transfecta transitoriamente el receptor de
canabis CB1 utilizando el sistema de virus del bosque de Semliki en
combinación con el radioligando
[3H]-CP-55,940. Después de la
incubación de una preparación reciente de membrana de células con el
ligando [3H], con o sin adición de compuestos de la invención, se
realiza la separación de ligando fijado y no fijado por filtración
a través de filtros de fibras de vidrio. Se mide la radiactividad en
el filtro por recuento de centelleo
líquido.
líquido.
La actividad antagonista de canabinoides CB1 de
los compuestos de la invención se determina mediante estudios
funcionales empleando células CHO, en las que se expresan de modo
estable los receptores humanos de canabinoides CB1 (véase M.
Rinaldi-Carmona y col., J. Pharmacol. Exp. Ther.
278 (1996) 871). La expresión estable del receptor humano de
canabinoides en sistemas celulares se describió por primera vez en
Nature 346, 561-564, 1990 (CB1) y Nature
365, 61-65, 1993 (CB2), respectivamente. La
adenilil-ciclasa se estimula empleando forscolina y
midiendo la cantidad de AMP cíclica acumulada. La activación
concomitante de receptores de CB1 por acción de agonistas de
receptores de CB1 (p.ej. CP-55,940 o
(R)-WIN-55212-2)
puede atenuar la acumulación de cAMP, inducida por la forscolina,
en una manera dependiente de la concentración. Esta respuesta
mediada por el receptor de CB1 puede antagonizarse con antagonistas
del receptor de CB1, por ejemplo los compuestos de la
invención.
invención.
Los compuestos de la fórmula (I) presentan una
afinidad excelente con el receptor CB1, como puede observarse por
los datos recogidos en la siguiente tabla 1. Los datos se determinan
en las condiciones experimentales descritas por Devane y col., Mol.
Pharmacol. 34 (1988) 605-613. Los isómeros R
o sus sales farmacéuticamente aceptables son antagonistas
selectivos del receptor de CB1, con afinidades inferiores a
IC_{50} = 0,01 \muM, mientras que los isómeros S presentan
afinidades superiores a IC_{50} = 0,01 \muM. Presentan una
selectividad por lo menos 100 veces mayor que frente al receptor de
CB2.
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\vskip1.000000\baselineskip
En este estudio se utilizan ratones NMRI machos,
que se adquieren a Research Consulting Company Ltd (RCC) de
Füllinsdorf (Suiza). Para este estudio se emplean ratones, que pesan
30-31 g. La temperatura ambiente es aproximadamente
20-21ºC y la humedad relativa de
55-65%. En los recintos se mantiene un ciclo de
luz-oscuridad de 12 horas y todos los ensayos se
realizan en la fase luminosa. El acceso al grifo de agua y al pienso
es discrecional.
\vskip1.000000\baselineskip
Todas las mediciones se realizan entre las 12:00
horas de la mañana y las 5:00 de la tarde. Se introducen los
ratones en este ambiente y se habitúan por lo menos durante dos
horas antes del inicio del ensayo. Siempre tienen libre acceso al
pienso y al agua. Se emplean 8 ratones para cada dosis. Se
determinan las mediciones de la temperatura corporal rectal
mediante una sonda rectal (RET2 de Physitemp) y un termómetro
digital (Digi-sense nº8528-20 de
Cole Parmer, Chicago, EE.UU.). La sonda se inserta unos 3,5 cm
dentro de cada ratón.
Se toma la temperatura corporal 15 min antes de
la administración ya sea de vehículo, ya sea del
antagonista/agonista inverso del receptor de CB1. Después de 30 ó 90
min de la administración i.p. o p.o. de este compuesto,
respectivamente, se registra la temperatura corporal rectal con el
fin de evaluar cualquier influencia del compuesto propiamente
dicho. Inmediatamente después se administra el agonista del receptor
de CB, el CP 55,940 (0,3 mg/kg), por vía intravenosa, y 20 min
después de la administración i.v. del CP 55940, se mide de nuevo la
temperatura
corporal.
corporal.
Los valores ID_{50} o las dosis eficaces
mínimas de los compuestos de la presente invención y de sus
enantiómeros se recogen en la siguiente tabla 2.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Se evalúa la actividad "in vivo"
de los compuestos de la fórmula (I) por su capacidad de regular la
conducta de alimentación, registrando el consumo de pienso de los
animales privados de pienso.
Se entrenan las ratas para tener acceso al
pienso durante 2 h al día y durante 22 h se les impide el acceso.
Una vez entrenadas en estas condiciones, la cantidad de pienso que
comen cada día durante estas 2 h que dura la sesión de la comida se
mantiene constante día tras día.
Para estudiar la capacidad de los compuestos de
la fórmula (I) para reducir la cantidad de pienso ingerido se
emplean 8 animales en un ensayo cruzado. Se alojan las ratas
individualmente en jaulas de Plexiglas con una rejilla en el piso,
con un papel por debajo del piso de la jaula para recoger cualquier
desecho. Durante 2 h se les presenta un dispensador de pienso
(bote) que se ha llenado con una cantidad de pienso pesada
previamente. Al término de la sesión de comida, se devuelven las
ratas a su jaula habitual. Se pesa cada rata antes del inicio del
ensayo y se anota la cantidad de pienso consumido durante esta
sesión de comida de 2 h. 60 min antes del inicio de la sesión de 2
h de comida de pienso se administran ya sea varias dosis del
compuesto de ensayo, ya sea del vehículo. En este ensayo se incluye
un control positivo de Rimonabant (SR141716). Se realiza un
análisis Anova con mediciones repetidas con el test de Student
Neumann-Keuls al efecto. * P < 0,05 si se
compara con las ratas tratadas con solución
salina.
salina.
La utilidad de los compuestos de la fórmula (I)
en enfermedades o trastornos puede demostrase además en modelos de
enfermedades de animales, que se han descrito en la bibliografía
técnica. Los siguientes son ejemplos de tales modelos de
enfermedades de animales: a) reducción de la ingestión de pienso
dulce en titis (marmosets) (Behavioural Pharm. 9,
179-181, 1998); b) reducción de la ingestión de
sucrosa y etanol en ratones (Psychopharm. 132,
104-106, 1997); c) reducción de la actividad motora
y acondicionamiento espacial en ratas (Psychopharm. 135,
324-332, 1998); Psychopharmacol. 151,
25-30, 2000); d) actividad locomotora espontánea en
ratones (J. Pharm. Exp. Ther. 277, 586-594,
1996); e) reducción de la autoadministración de opiáceos en ratones
(Sci. 283, 401-404, 1999).
Los compuestos de la fórmula (I) y/o sus sales
farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden
utilizarse como medicamentos, p.ej. en forma de preparaciones
farmacéuticas para la administración enteral, parenteral o tópica.
Estas preparaciones pueden administrarse, por ejemplo, por vía
peroral, p.ej. en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas,
cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o
suspensiones; por vía rectal, p.ej. en forma de supositorios; por
vía parenteral, p.ej. en forma de soluciones o suspensiones
inyectables o de soluciones para infusión; o por vía tópica, p.ej.
en forma de ungüentos, cremas o aceites. Es preferida la
administración oral.
La producción de las preparaciones farmacéuticas
puede efectuarse de una manera que resulta familiar a cualquier
experto en la materia, mediante la incorporación de los compuestos
descritos de la fórmula (I) y/o de sus sales farmacéuticamente
aceptables, opcionalmente en combinación con otras sustancias
terapéuticamente valiosas, a una forma de administración galénica
junto con materiales vehículo idóneos, sólidos o líquidos, inertes,
no tóxicos y terapéuticamente compatibles, y, si se desea, los
adyuvantes farmacéuticos ordinarios.
Los materiales vehículo idóneos no son solamente
los materiales vehículo inorgánicos, sino también los materiales
vehículo orgánicos. Por ejemplo, la lactosa, almidón de maíz o
derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales pueden
utilizarse como materiales vehículo para las tabletas, tabletas
recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los materiales
vehículo idóneos para las cápsulas de gelatina blanda son, por
ejemplo, los aceites vegetales, las ceras, las grasas y los
polioles semisólidos y líquidos (sin embargo, en función de la
naturaleza del principio activo es posible que no sea necesario el
uso de vehículos en el caso de las cápsulas de gelatina blanda).
Los materiales vehículo idóneos para la producción de soluciones y
jarabes son, por ejemplo, el agua, los polioles, la sucrosa, el
azúcar invertido y similares. Los materiales vehículo idóneos para
las soluciones inyectables son, por ejemplo, el agua, los alcoholes,
los polioles, la glicerina y los aceites vegetales. Los materiales
vehículo idóneos para los supositorios son, por ejemplo, los aceites
naturales o hidrogenados, las ceras, las grasas y los polioles
semilíquidos o líquidos. Los materiales vehículo idóneos para las
preparaciones tópicas son los glicéridos, los glicéridos
semisintéticos y sintéticos, los aceites hidrogenados, las ceras
líquidas, las parafinas líquidas, los alcoholes grasos líquidos, los
esteroles, los polietilenglicoles y los derivados de celulosa.
Se toman en consideración como adyuvantes
farmacéuticos los agentes estabilizantes, conservantes, humectantes
y emulsionantes ordinarios, los agentes que mejoran la consistencia,
los agentes que mejoran el sabor, las sales para variar la presión
osmótica, las sustancias tampón, los solubilizantes, los colorantes
y los agentes enmascarantes así como los antioxidantes.
La dosificación de los compuestos de la fórmula
(I) puede variar dentro de amplios límites, en función de la
enfermedad a controlar, de la edad y del estado de salud individual
del paciente y del modo de administración y deberá ajustarse,
obviamente, a los requisitos individuales de cada caso particular.
Para pacientes adultos se toma en consideración una dosis diaria
comprendida entre 1 y 1000 mg, en especial entre 1 y 100 mg. En
función de la gravedad de la enfermedad y del perfil farmacocinético
preciso de los compuestos y polimorfos de la presente invención, la
dosis diaria podría administrarse dividida en una o varias subdosis,
p.ej. en 1-3 subdosis.
Las preparaciones farmacéuticas contienen de
forma conveniente 1-500 mg de un compuesto de la
fórmula (I), con preferencia 1-100 mg.
Los siguientes ejemplos tienen por finalidad
ilustrar la presente invención con mayor detalle. Sin embargo, no
se pretende con ellos limitar en modo alguno el alcance de la
misma.
\vskip1.000000\baselineskip
EM = espectrometría de masas; EI = impacto de
electrones; ISP = pulverización de iones (ion positivo). Todos los
ensayos se realizan en atmósfera de gas inerte (nitrógeno o
argón).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
A una solución enfriada (-78ºC) de
4-fluorveratrol (5,0 g, 32 mmoles) en diclorometano
(106 ml) se le añade lentamente una solución de tribromoborano en
diclorometano (1M, 96 ml, 96 mmoles, 3,0 eq.). Se calienta la
mezcla reaccionante a 20ºC y se agita durante una noche. Se vierte
la mezcla reaccionante sobre agua-hielo, se extrae
con acetato de etilo (3 veces). Se reúnen las fases orgánicas, se
lavan con una solución acuosa de bicarbonato sódico, se secan con
sulfato sódico y se filtran. Se eliminan los componentes volátiles
con vacío. Se diluye el sólido marrón con cloroformo (50 ml) y
diclorometano (10 ml). Se añade lentamente una solución de bromo en
tetracloruro de carbono (5 ml). Después de 3 horas se eliminan los
componentes volátiles con vacío. Por purificación mediante
cromatografía flash se obtiene el compuesto epigrafiado (6,51 g,
98%) en forma de sólido marrón.
EM: m/e = 207,9 ([M+H]^{+}).
A una suspensión enfriada (0ºC) de tricloruro de
aluminio (46,4 g, 348 mmoles, 3,0 eq.) en
1,2-dicloroetano (160 ml) se le añade lentamente el
2-fluorbenzotrifluoruro (19,0 g, 116 mmoles) y
después el 1,3-diclorobenceno (17,1 g, 116 mmoles,
1,0 eq.). Se agita la mezcla reaccionante a 0-5ºC
durante 3 h, después se vierte sobre hielo y se extrae con
diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera,
se secan con sulfato sódico y se filtran. Se eliminan los
componentes volátiles con vacío, obteniéndose el compuesto
epigrafiado (39,9 g, rendimiento cuantitativo) en forma de aceite
amarillo.
EM: m/e = 287,0
([M-Cl^{\text{*}}]^{+}).
Se calienta a 180ºC con agitación durante 20 min
una mezcla de
4-bromo-5-fluor-benceno-1,2-diol
(15,0 g, 72,5 mmoles, 1,2 eq.) y
2,4-dicloro-2'-fluor-clorodifenildiclorometano
(19,6 g, 60,5 mmoles, 1,0 eq.). Se enfría la mezcla reaccionante a
20ºC, se diluye con diclorometano y se adsorbe sobre gel de sílice.
Por purificación mediante cromatografía flash se obtiene el
compuesto epigrafiado (20,8 g, 75,1%) en forma de sólido blanco
amorfo.
EM: m/e = 459,0 ([M+H]^{+}).
A una solución enfriada (-78ºC) del
5-bromo-2-(2,4-dicloro-fenil)-6-fluor-2-(2-fluor-fenil)-benzo[1,3]dioxol
(7,0 g, 15,3 mmoles) en éter de dietilo (100 ml) se le añade
lentamente una solución de
n-butil-litio en hexanos (1,6 M,
9,55 ml, 15,3 mmoles, 1,0 eq.). Se agita la mezcla reaccionante a
-78ºC durante 1 h, después se le añade el cloruro de
4-morfolina-carbonilo (3,43 g, 22,9
mmoles, 1,5 eq.). Se deja calentar la mezcla reaccionante a 20ºC y
se vierte sobre una solución acuosa de bicarbonato sódico. Se extrae
la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas
y se lavan con salmuera. Se eliminan los componentes volátiles con
vacío. Por purificación mediante cromatografía flash se obtiene el
compuesto epigrafiado (5,49 g, 73%) en forma de sólido blanco
amorfo.
EM: m/e = 493,3 ([M+H]^{+}).
Se aísla el compuesto epigrafiado por HPLC
quiral preparativa (HPLC analítica: ChiralPak AD 0,46 x 25 cm;
caudal: 1 ml x min^{-1}; disolventes: heptano/isopropanol = 85/15)
de la
[2-(2,4-dicloro-fenil)-6-fluor-2-(4-fluor-fenil)-benzo[1,3]dioxol-5-il]-morfolin-4-il-metanona
racémica (ejemplo 1d). Sólido blanco.
EM: m/e =493,3 ([M+H]^{+}).
\newpage
\global\parskip0.960000\baselineskip
Rotación específica:
+7,39º.ml.g^{-1}.dm^{-1} a 589 nm.
Tiempo de retención: 17,8 min.
Enantiómero no deseado:
S-(-)-[2-(2,4-dicloro-fenil)-6-fluor-2-(2-fluor-fenil)-benzo[1,3]dioxol-5-il]-morfolin-4-il-metanona:
EM: m/e = 493,3 ([M+H]^{+})
Rotación específica:
-7,46º.ml.g^{-1}.dm^{-1} a 589 nm.
Tiempo de retención: 12,6 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo
al método general del ejemplo 1b a partir del
2,4-diclorobenzotrifluoruro y clorobenceno. Aceite
marrón.
EM: m/e = 338 ([M]^{+}).
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo
al método general del ejemplo 1c a partir del
2,4-dicloro-4'-cloro-difenildiclorometano
y del
4-bromo-5-fluor-benceno-1,2-diol.
Sólido blanco amorfo.
EM: m/e = 473,9 ([M]^{+}).
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo
al método general del ejemplo 1d a partir del
5-bromo-2-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-6-fluor-benzo[1,3]dioxol.
Sólido blanco amorfo.
EM: m/e = 508,3 ([M]^{+}).
Se aísla el compuesto epigrafiado por HPLC
quiral preparativa (HPLC analítica: ChiralPak AD 0,46 x 25 cm;
caudal: 1 ml x min^{-1}; disolventes: heptano/isopropanol = 80/20)
a partir de la
[2-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-6-fluor-benzo[1,3]dioxol-5-il]-morfolin-4-il-metanona
racémica (ejemplo 2c). Sólido blanco.
EM: m/e = 508,3 ([M]^{+}).
Rotación específica:
-5,94º.ml.g^{-1}.dm^{-1} a 589 nm.
Tiempo de retención: 20,5 min.
Enantiómero no deseado:
S-(+)-[2-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-6-fluor-benzo[1,3]dioxol-5-il]-morfolin-4-il-metanona:
EM: m/e = 508,3 ([M]^{+}).
Rotación específica:
+5,45º.ml.g^{-1}.dm^{-1} a 589 nm.
Tiempo de retención: 25,6 min.
Se determina la configuración absoluta del
enantiómero (R) por síntesis independiente partiendo de la síntesis
de
(S)-5-bromo-2-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-6-fluor-benzo[1,3]dioxol
con arreglo al método general descrito en el ejemplo 1d. Se aísla
el
(S)-5-bromo-2-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-6-fluor-benzo[1,3]dioxol
por HPLC quiral preparativa (HPLC analítica: ChiralPak AD 0,46 x 25
cm; caudal: 1 ml x min-1; disolventes:
heptano/isopropanol = 98/2; rotación específica:
+3,32º.ml.g-1.dm-1 a 589 nm; tiempo
de retención: 6,7 min; el enantiómero (R) tiene una rotación
específica de -3,44º.ml.g-1.dm-1 a
589 nm; tiempo de retención: 7,8 min) a partir del
5-bromo-2-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-6-fluor-benzo[1,3]dioxol
racémico (ejemplo 2b) y su configuración absoluta se determina de
forma inequívoca por cristalografía de rayos X.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
A
Se pueden fabricar de modo convencional tabletas
recubiertas de una película, que contengan los ingredientes
siguientes:
Se tamiza el ingrediente activo y se mezcla con
celulosa microcristalina y se granula la mezcla con una solución de
polivinilpirrolidona en agua. Se mezcla el granulado con
almidón-glicolato sódico y estearato magnésico y se
comprime para obtener núcleos de 120 y 350 mg, respectivamente. Se
barnizan los núcleos con una solución/suspensión acuosa de la
película recién mencionada.
Ejemplo
B
De un modo convencional pueden fabricarse
cápsulas que contengan los ingredientes siguientes:
Se tamizan los componentes, se mezclan y se
envasan en cápsulas de tamaño 2.
Ejemplo
C
Las soluciones inyectables pueden tener la
composición siguiente:
Se disuelven el ingrediente activo en una mezcla
de polietilenglicol 400 y agua para inyectables (una parte). Se
ajusta el pH a 5,0 con ácido acético. Se ajusta el volumen a 1,0 ml
con la adición de la cantidad restante de agua. Se filtra la
solución, se envasa en viales empleando una cantidad en exceso
apropiada y se esteriliza.
Claims (12)
1. Compuestos de la fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
el átomo de carbono asimétrico C^{\text{*}}
tiene la configuración R;
R^{1} es flúor o cloro y
R^{2} es hidrógeno o
en donde R^{1} es hidrógeno y R^{2} es
cloro.
y las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuestos según la reivindicación 1, en los
que R^{1} es flúor y R^{2} es hidrógeno.
3. Un compuesto según la reivindicación 2, que
es la
(R)-2-(2,4-diclorofenil)-2-(2-fluorfenil)-6-fluor-benzo[1,3]dioxol-5-il-morfolin-4-il-metanona,
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{1} es hidrógeno y R^{2} es cloro.
5. Un compuesto según la reivindicación 4, que
es la
(R)-2-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-6-fluor-benzo[1,3]dioxol-5-il-morfolin-4-il-metanona,
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
6. Un proceso para la obtención de compuestos de
la fórmula I, ya definida en una cualquiera de las reinvindicaciones
1 a 5, cuyo proceso comprende:
hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en la que R^{1} y R^{2} tienen
los significados definidos en la reivindicación 1, en presencia de
una base fuerte, con cloruro de
4-morfolinacarbonilo para obtener un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} y R^{2} tienen
los significados definidos en la reivindicación
1;
y aislar el isómero de la fórmula I por HPLC
quiral preparativa.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Un proceso según la reivindicación 7 para la
obtención de la
(R)-2-(2,4-diclorofenil)-2-(2-fluorfenil)-6-fluor-benzo[1,3]dioxol-5-il-morfolin-4-il-metanona,
cuyo proceso comprende:
hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en presencia de una base fuerte con
cloruro de 4-morfolinacarbonilo para obtener un
compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y aislar el isómero R de la fórmula
I por HPLC quiral
preparativa.
\vskip1.000000\baselineskip
8. El compuesto de la fórmula IIIa, que es la
2-(2,4-diclorofenil)-2-(2-fluorfenil)-6-fluor-benzo[1,3]dioxol-5-il-morfolin-4-il-metanona.
9. Composiciones farmacéuticas que contienen un
compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6 y
un vehículo y/o un adyuvante farmacéuticamente aceptable.
10. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 5 para el uso como sustancias
terapéuticamente activas.
11. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 5 para el uso como sustancias
terapéuticamente activas destinadas al tratamiento y/o la
profilaxis de enfermedades asociadas con la modulación del receptor
de
CB1.
CB1.
12. El uso de los compuestos según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de
medicamentos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades
asociadas con la modulación de receptores del CB1.
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Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3940418A (en) * | 1972-04-07 | 1976-02-24 | G. D. Searle & Co. | Esters and amides of 4,5-dihydrobenz[g]indazole-3-carboxylic acids and related compounds |
EP0611366A1 (en) * | 1991-11-07 | 1994-08-24 | The Dow Chemical Company | Chlorination process, alkylation of products of said process and some products thereof |
FR2692575B1 (fr) * | 1992-06-23 | 1995-06-30 | Sanofi Elf | Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
FR2714057B1 (fr) * | 1993-12-17 | 1996-03-08 | Sanofi Elf | Nouveaux dérivés du 3-pyrazolecarboxamide, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
US5596106A (en) * | 1994-07-15 | 1997-01-21 | Eli Lilly And Company | Cannabinoid receptor antagonists |
FR2741621B1 (fr) * | 1995-11-23 | 1998-02-13 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant |
KR100652994B1 (ko) * | 1998-09-11 | 2006-11-30 | 아방티 파르마 소시에테 아노님 | 아제티딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제 |
US6479479B2 (en) * | 2000-03-03 | 2002-11-12 | Aventis Pharma S.A. | Azetidine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US6566356B2 (en) * | 2000-03-03 | 2003-05-20 | Aventis Pharma S.A. | Pharmaceutical compositions containing 3-aminoazetidine derivatives, novel derivatives and their preparation |
US6355631B1 (en) * | 2000-03-03 | 2002-03-12 | Aventis Pharma S.A. | Pharmaceutical compositions containing azetidine derivatives, novel azetidine derivatives and their preparation |
US6509367B1 (en) * | 2001-09-22 | 2003-01-21 | Virginia Commonwealth University | Pyrazole cannabinoid agonist and antagonists |
EP1532132B1 (en) * | 2002-07-29 | 2008-03-19 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Novel benzodioxoles |
US20040259887A1 (en) * | 2003-06-18 | 2004-12-23 | Pfizer Inc | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
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