KR100970055B1 - 6-(플루오로-벤조[1,3]디옥솔일)-모폴린-4-일-메탄온 및ｃｂ1 리간드로서 그의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 치료학적으로 활성 물질로서 그의 용도에 관한 것이다. 본 화합물은 CB1 수용체의 조정과 관련된 질병의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
화학식 1
Figure 112007094458461-pct00022
상기 식에서,
R1 및 R2는 본 명세서 및 청구항에서 정의한 바와 같다.

Description

6-(플루오로-벤조[1,3]디옥솔일)-모폴린-4-일-메탄온 및 ＣＢ1 리간드로서 그의 용도{6-(FLUORO-BENZO[1,3]DIOXOLYL)-MORPHOLIN-4-YL-METHANONES AND THEIR USE AS CB1 LIGANDS}
본 발명은 새로운 2-이치환된 벤조 [1,3]디옥솔일 유도체, 그의 제조, 그를 함유하는 약학 조성물 및 약제로서 그의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 비만 및 다른 질환을 치료하는데 유용하다.
특히, 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112007094458461-pct00001
상기 식에서,
R1은 수소, 불소 및 염소로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2는 수소 또는 염소이다.
본 발명의 화학식 1의 화합물은 CB1 수용체의 조절제이다. 이는 일반적으로 국제특허출원공개 WO 2004/013120 호(에프 호프만-라 로슈 아게(F.Hoffmann-La Roche AG))에 개시되어 있다.
카나비노이드 수용체의 두 개의 상이한 아형(CB1 및 CB2)이 단리되었고, 둘 다 G 단백질 커플링된 수용체 수퍼패밀리에 속한다. CB1, CB1A 및 CB1B의 다른 스플라이싱된 형태가 또한 개시되어 있으나, 시험되는 조직에서 낮은 수준으로 발현된다(문헌 [D. Shire, C. Carrillon, M. Kaghad, B. Calandra, M. Rinaldi-Carmona, G. Le Fur, D. Caput, P. Ferrara, J. Biol. Chem. 270(8)(1995) 3726-31]; 문헌 [E. Ryberg, H. K Vu, N. Larsson, T. Groblewski, S. Hjorth, T. Elebring, S. Sjogren, P. J. Greasley, FEBS Lett. 579(2005) 259-264]). CB1 수용체는 주로 뇌에 위치하고, 여러 말초 기관에 덜 분포되어 있는 반면, CB2 수용체는 지라 및 면역계의 세포에 주로 위치한 말초 기관에 우세적으로 분포된다(문헌 [S. Munro, K.L. Thomas, M. Abu-Shaar, Nature 365(1993) 61-61]). 따라서, 부작용을 피하기 위해 CB1-선택적 화합물이 바람직하다.
Δ9-테트라하이드로카나비놀(Δ9-THC)은 인도 대마 및 카나비스 사티바(cannabis sativa)(마리화나)에서 주요한 정신활성 화합물이고(문헌 [Y. Gaoni, R. Mechoulam, J. Am. Chem. Soc., 86(1964) 1646)]), 의약적 용도를 갖는다(문헌 [R. Mechoulam (Ed.) in "Cannabinoids as therapeutic Agents", 1986, pp. 1-20, CRC Press]). Δ9-THC는 비-선택적 CB1/2 수용체 작용제이고, 암 화학치료-유도된 구토(CIE)의 경감, 및 식욕 자극을 통한 AIDS 환자의 몸무게 감소의 복귀를 위한 드로나비놀(마리놀(marinol): 등록상표)로서 미국에서 입수할 수 있다. 영국에서는, Δ9-THC의 합성 유사체인 나볼리논(Nabolinone)(LY-109514, 케사멧(Cesamet): 등록상표)이 CIE에 사용된다(문헌 [R. G. Pertwee, Pharmaceut. Sci. 3(11)(1997) 539-545], 문헌 [E. M. Williamson, F. J. Evans, Drugs 60(6)(2000) 1303-1314]).
아난다마이드(Anandamide, 아라키돈일에탄올아마이드)는 CB1에 대한 내생성 리간드(작용제)로 확인되었다(문헌 [R.G. Pertwee, Curr. Med. Chem., 6(8)(1999) 635-664]; 문헌 [W.A. Devane, L. Hanus, A. Breuer, R.G. Pertwee, L.A. Stevenson, G. Griffin, D. Gibson, A. Mandelbaum, A. Etinger, R. Mechoulam, Science 258(1992) 1946-9]). 아난다마이드 및 2-아라키돈오일글리세롤(2-AG)은 시냅스 전방의 신경 종결부에서 아데닐레이트 사이클라제 및 전압-감수성 Ca2+ 채널을 음성적으로 조정하고, 정류 K+ 채널을 내부로 활성화시킴으로써(문헌 [V. Di Marzo, D. Melck, T. Bisogno, L. De Petrocellis, Trends in Neuroscience 21(12)(1998) 521-8]), 신경전달물질 방출 및/또는 활동에 영향을 미치고, 이는 신경전달물질의 방출을 감소시킨다(문헌 [A. C. Porter, C. C. Felder, Pharmacol. Ther., 90(1)(2001) 45-60]).
Δ9-THC로서 아난다마이드는 또한 CB1 수용체-매개 메커니즘을 통해 공급을 증가시킨다. CB1 선택적 길항제는 아난다마이드의 투여와 연관된 영양공급의 증가를 막고(문헌 [C.M. Williams, T.C Kirkham, Psychopharmacology 143(3)(1999) 315-317]; 문헌 [C. C. Felder, E. M. Briley, J. Axelrod, J. T. Simpson, K. Mackie, W. A. Devane, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90(16)(1993) 7656-60]), 식욕억제 및 체중 감소를 일으킨다(문헌 [G. Colombo, R. Agabio, G. Diaz, C. Lobina, R. Reali, G. L. Gessa, Life Sci. 63(8)(1998) L113-PL117]).
렙틴은 시상하부가 영양 상태를 감지하고, 음식 섭취 및 에너지 균형을 조정하는 1차 신호이다. 일시적인 음식 제한으로, CB1 수용체 녹아웃(knockout) 생쥐는 그의 야생형 동족보다 적게 먹고, CB1 길항제 SR141716A는 야생형에서 음식 섭취를 감소시키지만, 녹아웃 생쥐에서는 그렇지 않다. 게다가, 결손된 렙틴 신호는, 비만 db/db 및 ob/ob 생쥐 및 주커(Zucker) 쥐에서 소뇌가 아닌 시상하부의 상승된 내생카나비노이드 수준과 연관된다. 정상 쥐 및 ob/ob 생쥐의 급성 렙틴 치료는, 시상하부에서 아난다마이드 및 2-아라키돈오일 글리세롤을 감소시킨다. 이와 같은 발견은 시상하부에서 내생카나비노이드가 CB1 수용체를 강하게 활성화시켜 음식 섭취를 유지하고, 렙틴에 의해 조절되는 신경 순환의 일부를 형성할 수 있음을 시사한다(문헌 [V. Di Marzo, S. K. Goparaju, L. Wang, J. Liu, S. Bitkai, Z. Jarai, F. Fezza, G. I. Miura, R. D. Palmiter, T. Sugiura, G. Kunos, Nature 410(6830) 822-825]).
두개 이상의 CB1 선택적 길항제/역 작용제(SR-141716 및 SLV-319)는 최근 비만 및/또는 흡연 중단 치료를 위한 임상 시도를 하고 있는 중이다. 이중 맹검 플 라세보-제어된 연구에서(double blind placebo-controlled study), 일일 10 및 20mg의 투여량에서 SR-141716은 플라세보와 비교시 몸무게를 유의하게 감소시킨다(문헌 [F. Barth, M. Rinaldi-Carmona, M. Arnone, H. Heshmati, G. Le Fur, "Cannabinoid antagonists: From research tools to potential new drugs." Abstracts of Papers, 222nd ACS National Meeting, Chicago, IL, United States, August 26-30, 2001]). SR-141716은 여러 III 상(phase) 연구(RIO-지질, RIO-유럽 및 RIO-북미)에서 몸무게, 허리 둘레를 감소시키고, 대사 지표(플라즈마 HDL, 트리글리세라이드 및 인슐린 감수성)를 개선시켰다. 또한, SR-141716은 흡연 중단에 대한 III 상 연구(STRATUS-US)에서 효능을 나타내었다.
카나비노이드 수용체에 반대되는 활성을 갖는 치환된 피라졸은 미국특허 제 5624941 호, 제 6028084호 및 제 6509367호, 국제특허출원공개 WO 98/031227, WO 98/041519, WO 98/043636, WO 98/043635, WO 04/192667, WO 04/0099157호 및 유럽특허출원 EP 658546호에 개시되어 있다.
카나비노이드 수용체에 반대되는 활성을 갖는 치환된 피리딘, 피리미딘 및 피라진은 미국특허출원 US 04/0259887호 및 국제특허출원공개 WO 03/051850, WO 03/051851, WO 03/084930, WO 04/110453, WO 04/111033, WO 04/111034, WO 04/111038, WO 04/111039호 및 프랑스특허출원 FR 2856684호에 개시되어 있다.
CB1 수용체 길항제, 즉 역 작용제로서 제안된 다른 화합물은 아미노알킬인돌(AAI; 문헌 [M. Pacheco, S. R. Childers, R. Arnold, F. Casiano, S. J. Ward, J. Pharmacol. Exp. Ther. 257(1)(1991) 170-183])이다. 그의 예는 6-브로모- (WIN54661; 문헌 [F. M. Casiano, R. Arnold, D. Haycock, J. Kuster, S. J. Ward, NIDA Res. Monogr. 105(1991) 295-6]) 또는 6-요오도프라바돌린(AM630; 문헌 [K. Hosohata, R. M. Quock, R. M. Hosohata, T. H. Burkey, A. Makriyannis, P. Consroe, W. R. Roeske, H. I. Yamamura, Life Sci. 61(1997) 115-118]; 문헌 [R. Pertwee, G. Griffin, S. Fernando, X. Li. A. Hill, A. Makriyannis, Life Sci. 56(23-24)(1995) 1949-55])이다. 또한, WO 96/02248 또는 US 5596106에서 개시된 바와 같은 아릴벤조[b]티오펜 및 벤조[b]퓨란 유도체(LY320135; 문헌 [C. C. Felder, K. E. Joyce, E. M. Briley, M. Glass, K. P. Mackie, K. J. Fahey, G. J. Cullinan, D. C. Hunden, D. W. Johnson, M. O. Chaney, G. A. Koppel, M. Brownstein, J. Pharmacol. Exp. Ther. 284(1)(1998) 291-7]), 3-알킬-(5,5-디페닐)이미다졸리딘디온(문헌 [M. Kanyonyo, S. J. Govaerts, E. Hermans, J. H. Poupaert, D. M. Lambert, Bioorg. Med. Chem. Lett. 9(15)(1999) 2233-2236]), 및 3-알킬-5-아릴이미다졸리딘디온(문헌 [F. Ooms, J. Wouters, O. Oscaro. T. Happaerts, G. Bouchard, P. A. Carrupt, B. Testa, D. M. Lambert, J. Med. Chem. 45(9)(2002) 1748-1756])이 각각 hCB1 수용체에서 역 작용제로서 작용하는 CB1 수용체를 길항하는 것으로 공지되어 있다. 국제특허출원공개 WO 00/15609(FR2783246-A1), WO 01/64634(FR2805817-A1), WO 02/28346, WO 01/64632(FR2805818-A1) 및 WO 01/64633(FR2805810-A1)호에서는 CB1의 길항제로서 치환된 1-비스(아릴)메틸-아제티딘 유도체를 개시한다. 국제특허출원공개 WO 01/70700에서는, 4,5-디하이드로-1H-피라졸 유도체가 CB1 길항제로서 개시된다. 여러 특허 명세서에서 연결된 및 연결되지 않은 1,5-디페닐-3-피라졸카복스아마이드 유도체가 CB1 길항제/역 작용제로서 개시된다(WO 01/32663, WO 00/46209, WO 97/19063, EP 658546, EP 656354, US 5624941, EP 576357 및 US 3940418). 그러나, 여전히 인간 약제로서 사용하기에 적합한 개선된 약리 및 약동학적 특성을 갖는 효능있는 저분자량 CB1 조절제에 대한 요구가 남아 있다.
하기 화학식 a를 갖는 CB1 수용체 길항제, 즉 역 작용제 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 국제특허출원공개 WO 2004/013120호(에프 호프만-라 로슈 아게)에 개시되어 있다:
Figure 112007094458461-pct00002
상기 식에서,
R1 및 R2는 독립적으로 비치환된 페닐, 또는 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 과불화-저급 알킬, 과불화-저급 알콕시, 알카노일, 사이아노, 나이트로 또는 할로겐으로 일-, 이-, 또는 삼치환된 페닐이거나; 또는
R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 10',11'-디하이드로-2,5'-[5H]디벤조[a,d]사이클로헵텐 잔기를 형성하고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 과불화 -저급 알킬, 알카노일 또는 사이아노이고;
R5는 수소, 저급 알킬, 저급 알킬설폰일, 사이클로알킬 저급 알킬 또는 하이드록시-저급 알킬이고;
R6은 Y-R8, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알킬아미노카보닐-저급 알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 페닐 또는 페닐 저급 알킬이고, 이때 페닐 잔기는 독립적으로 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 과불화-저급 알킬, 하이드록시, 알카노일 또는 사이아노로 선택적으로 일-, 이-, 또는 삼치환될 수 있거나; 또는
R6은 X가 -C(O)- 또는 -SO2-인 경우 수소이거나; 또는
R5 및 R6은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4-, 5-, 6- 또는 7-원 일환, 8-, 9-, 10- 또는 12-원 이환, 또는 O, N 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않을 수 있는 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 상기 헤테로사이클릭 고리는 독립적으로 저급 알킬, 저급 알콕시카보닐, 하이드록시 저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 이-저급 알킬카바모일, 카바모일, 저급 알킬카보닐 아미노, 옥소, 디옥소, 알카노일, 아미노 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 할로겐, 과불화-저급 알킬, 사이아노, 헤테로아릴, 또는 페닐 또는 페닐 저급 알킬로 일-, 이- 또는 삼-치환되거나 치환되지 않으며, 이때 페닐 잔기는 독립적으로 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 과불화-저급 알킬, 하이드록시, 알카노일 또는 사이아노로 일-, 이- 또는 삼-치환되거나 치환되지 않으며;
R7은 수소, 할로겐, 저급 알킬 또는 사이아노이고;
R8은 페닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고;
X는 단일 결합, -CH2-, -C(O)-, -SO2- 또는 -SO2NH-이고;
Y는 -CH2-, -C(O)-, -NH- 또는 -SO2-이다.
현재까지 하기 화학식 1의 M이성질체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이 CB1 수용체에 대해 특별히 선택적이어서 유리한 특성을 가진다는 사실이 밝혀졌다:
화학식 1
Figure 112007094458461-pct00003
상기 식에서,
R1은 수소, 불소 및 염소로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2는 수소 또는 염소이다.
본원에 기재된 M이성질체들이 단지 하나의 할로겐 원자의 위치에서 차이가 있지만, CB1 수용체 의존성 효능을 나타내는 생체내(in vivo) 특성들이 유의하게 달라질 수 있음이 뜻밖에도 밝혀졌다. 상기 보다 효능있는 거울상이성질체와 이의 거울상체(antipode) 및 WO2004/013120에 기재되어 있는 밀접하게 관련된 메조-화합물과의 비교에서, 상기의 보다 강력한 거울상이성질체가 하기에 기술한 바와 같이 저체온증 분석에서 예기치 않은 우수한 효과를 보여주었다.
저체온증 모델에서의 생체내 효능을, 질병 관련 모델, 즉 비만 fa/fa 쥐에 대한 문헌[Vickers et al. Psychopharmacology 2003, 167, 103-11]에 기재된 방식과 유사한 방식으로, 고지방 식이가 제공된 비만 백서(Spague-Dawley) 쥐에서의 체중 감소로 재해석하였다. 구체적으로, R-(-)-[2-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-6-플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일]-모폴린-4-일-메탄온을 3 mg/kg po 용량으로 매일 1회 적용했을 때 10 mg/kg po의 리모나반트(rimonabant)를 매일 1회 적용했을 때와 비교하여 BW 감소 측면에서 우수했다 (17일에 걸쳐, 9.7% 대 6.6% 감소).
달리 언급이 없다면, 본원에 기재된 다양한 용어의 의미 및 범위들은 하기의 정의에 따른다.
"할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타내며, 바람직하게는 염소 또는 불소를 나타낸다.
"약학적으로 허용가능한 염"은 유기체에 독성이 없는 무기산 또는 유기산과 화학식 1의 화합물의 염을 포함하며, 이러한 무기산 또는 유기산의 예로는 염산, 브롬산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 말레산, 아세트산, 푸마르산, 숙신산, 탈타르산, 메탄술폰산, 살리실산, p-톨루엔술폰산 등이 있다. 이들 중에서, 포름산염, 말레산염, 시트르산염, 염산염, 브롬산염 및 메탄술폰산염이 바람직하며, 염산염이 특히 바람직하다.
"비대칭 탄소 원자(C*)"는 4개의 다른 치환체를 지닌 탄소 원자를 나타낸다. 칸-인골드-프리로그(Cahn-Ingold-Prelog) 전환법에 따르면, 비대칭 탄소 원자는 "R" 또는 "S" 구조를 가질 수 있다.
하기 화학식 1의 키랄 화합물들이 바람직하다:
Figure 112007094458461-pct00004
상기 식에서, 비대칭 탄소 원자 C*는 R 구조를 가진다.
일 실시예에서, 본 발명은 R1이 불소 또는 염소이고 R2가 수소인 상기 화학식 1의 화합물을 제공한다.
바람직한 일 실시예에서, 본 발명은 R1이 불소이고 R2가 수소인 상기 화학식 1의 화합물을 제공한다.
따라서, (R)-2-(2,4-디클로로페닐)-2-(2-플루오로페닐)-6-플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일-모폴린-4-일-메탄온이 특히 바람직하다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 본 발명은 R1이 수소이고 R2가 염소인 상기 화학식 1의 화합물을 제공한다.
따라서, (R)-2-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디클로로페닐)-6-플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일-모폴린-4-일-메탄온이 특히 바람직하다.
본 발명은 또한 화학식 1의 화합물의 제조방법을 제공하는데 있다. 이에 따라, 본 발명은 화학식 2의 화합물을 강염기의 존재하에 4-모폴린카보닐클로라이드와 반응시켜 화학식 3의 화합물을 수득하는 단계; 및 분취용 키랄 HPLC를 이용하여 화학식 1의 이성질체를 단리하는 단계를 포함하는, 화학식 1의 화합물의 제조방법을 제공한다:
Figure 112007094458461-pct00005
Figure 112007094458461-pct00006
상기 식에서, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같다.
더욱 바람직하게는, 본 발명은 화학식 2a의 화합물을 강염기의 존재하에 4-모폴린카보닐클로라이드와 반응시켜 화학식 3a의 화합물을 얻는 단계; 및 분취용 키랄 HPLC를 이용하여 화학식 1의 R-이성질체를 단리하는 단계를 포함하는, (R)-2-(2,4-디클로로페닐)-2-(2-플루오로페닐)-6-플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일-모폴린-4-일-메탄온을 제조하는 방법을 제공한다.
Figure 112007094458461-pct00007
Figure 112007094458461-pct00008
본 발명은 또한 화학식 3a의 신규한 중간체, 즉 2-(2,4-디클로로페닐)-2-(2-플루오로페닐)-6-플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일-모폴린-4-일-메탄온을 제공한다.
보다 구체적으로 설명하면, 화학식 1 (R1 및 R2는 앞서 정의된 바와 같음)의 화합물은 하기에 기술된 반응식 1의 방법을 이용하거나 실시예에 기재된 방법 또는 이와 유사한 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 개개 반응 단계에 대한 적절한 반응 조건에 대해서는 당업자들이 숙지하고 있다. 출발 물질은 시판중인 물질이거나 하기에 기재되거나 실시예에 기재된 방법과 유사한 방법 또는 당업계에 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다.
하기 반응식 1에 따르면, 염기(예, 피리딘)의 존재 또는 부재하에 승온(예, 100℃ 초과)에서 비활성 용매(예, 톨루엔 또는 피리딘)중에서 또는 용매없이 화학식 B의 카테콜 중간체를 화학식 A의 비스-치환된 디클로로메탄 유도체와 케탈화시켜 (ketalized) 화학식 C의 화합물을 얻는다. 이후, 적당한 비활성 용매(예, 디에틸에테르) 및 저온(-78℃)에서 n-부틸리튬(n-BuLi)과 같은 강염기의 존재하에 화학식 C의 화합물을 화학식 D의 적절한 산 염화물(4-모폴린카보닐클로라이드)과 커플링시켜 화학식 3의 벤조디옥솔을 얻을 수 있다:
Figure 112007094458461-pct00009
다른 방법으로, n-부틸리튬(n-BuLi)과 같은 강염기의 존재하에 적당한 비활성 용매(예, 디에틸에테르)에서 화학식 C의 화합물을 고체 이산화탄소와 저온(-78℃)에서 반응시킴으로써 화학식 C의 화합물을 화학식 E의 상응하는 카복실산으로 전환시킬 수 있다. 이후, 디메틸포름아마이드 (DMF), 디클로로메탄, 디옥산 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 적당한 용매에서 화학식 E의 카복실산을 N,N'-카보닐디이미다졸(CDI), N,N'-디사이클로헥실카보디이미드(DCC), 1-(3-디메틸아미노프로 필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (EDCI), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU), 1-하이드록시-1,2,3-벤조트리아졸(HOBT) 또는 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU)와 같은 적절한 커플링제로 활성화시킨 후 모폴린과 커플링시켜 화학식 3의 아마이드를 얻는다:
Figure 112007094458461-pct00010
하기 반응식 3에 도시된 바와 같이, 화학식 A의 비스-치환된 디클로로메탄 유도체는 DMF 또는 다른 N-포밀화제의 존재하에 티오닐 클로라이드와 반응시키거나, 적당한 용매(예, 인 산화염화물 (phosphorus oxide chloride))의 존재 또는 부재하에 승온(예, 100℃ 초과)에서 인 펜타클로라이드와 반응시키거나, 루이스 산(예, 알루미늄 트리클로라이드)의 존재하에 비활성 용매(예, 1,2-디클로로에탄)에서 화학식 G의 1,3-디클로로벤젠과 화학식 H의 트리플루오로메틸 유도체의 친전자성 방향족 치환을 수행하거나 (예, 문헌[R.K. Ramchandani, R. D. Wakharkar, A. Sudalai, Tetrahedron Lett. 37(23) (1996) 4063]참조), 화학식 K의 비스아릴메탄 유도체를 염소화시켜(예, 미국특허 제 5578737호 또는 문헌[W. Deuschel, Helv. Chim. Acta 34(1951) 2403]참조) 화학식 F의 상응하는 케톤으로부터 당업계에 공지 된 방법에 의해 쉽게 제조될 수 있다:
Figure 112007094458461-pct00011
본 발명은 비대칭 중심을 가진 실질적으로 순수한 이성질체 형태의 화학식 1의 화합물을 제공한다. 화학식 3의 화합물은 당업계에 익히 알려진 방법, 예를 들어, 키랄팩(ChiralPAK) AD와 같은 키랄 HPLC 컬럼상에서 크로마토그래피를 수행하거나 키랄 용리액을 이용하여 크로마토그래피를 수행함으로써 광학적으로 순수한 거울상이성질체로 분리될 수 있다. 다른 방법으로, 화학식 (E)의 카복실산 중간체를 광학적으로 순수한 알콜을 이용하여 유도체화하여 부분입체이성질 에스테르를 형성하고, 이를 통상적인 HPLC 크로마토그래피에 의해 분리한 다음 거울상이성질적으로 순수한 산으로 전환하고 이를 화학식 1의 아마이드와 추가로 커플링시킨다. 이외에도, 화학식 E의 라세믹 화합물은 (+) 및 (-)-멘톨과 같은 광학적으로 순수한 알콜을 이용한 결정화에 의해 부분입체이성질체 염을 거쳐 자신의 거울상체로 분리될 수 있다.
상술한 바와 같이, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 은 치료학적 활성물질, 특히 CB1 수용체의 조절과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방을 위해 치료학적 활성물질로 이용될 수 있다.
일 실시예에서, 본 발명은 치료학적 활성물질, 특히 CB1 수용체의 조절과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방을 위해 치료학적 활성물질로서 유용한 상술된 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한 치료 유효량의 상술된 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 상술된 화합물을 인간 또는 동물에 투여하는 단계를 포함하는, CB1 수용체의 조절과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 CB1 수용체의 조절과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 상술된 화합물의 용도를 제공한다.
이외에도, 본 발명은 CB1 수용체의 조절과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조를 위해 상술된 화합물의 사용을 제공한다. 이러한 약제는 상술된 화합물을 포함한다.
본원에서, "CB1 수용체의 조절과 관련된 질환"은 CB1 수용체의 조절에 의해 치료 및/또는 예방될 수 있는 질환을 의미한다. 이러한 질환에는 정신 질환, 특히 불안, 정신병, 정신분열증, 우울증, 정신병치료약물의 남용, 예를 들어 알콜 의존성 및 니코틴 의존성을 포함한 물질의 남용 및/또는 의존, 신경장애, 다발성 경화증, 편두통, 스트레스, 간질, 이상운동증, 파킨슨병, 건망증, 인식장애, 기억상실 증, 노인성 치매, 알츠하이머병, 식욕이상, 비만, 제2형 당뇨병 또는 인슐린 비의존형 당뇨병(NIDD), 위장관 장애, 구토, 설사, 요로 장애, 심혈관 질환, 배란장애, 염증, 감염, 암, 신경염증, 특히 아테로마성 동맥경화증, 또는 귈레인 바레 증후군(Guillain-Barre syndrome), 바이러스성 뇌염, 뇌혈관 이상 및 두개 외상을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다.
바람직한 양태에서, "CB1 수용체의 조절과 관련된 질환"이라는 표현은 섭식 장애, 비만, 제2형 당뇨병 또는 비-인슐린 의존성 당뇨병(NIDD), 신경염증, 설사, 알콜 의존성 및 니코틴 의존성을 포함하는 물질의 남용 및/또는 의존성에 관한 것이다. 보다 바람직한 양태에서, 상기 용어는 섭식 장애, 비만, 제2형 당뇨병 또는 비-인슐린 의존성 당뇨병(NIDD), 알콜 의존성 및 니코틴 의존성을 포함하는 물질의 남용 및/또는 의존성에 관한 것이며, 특히 비만이 바람직하다.
추가로 바람직한 목적은 비만 또는 섭식 장애의 치료를 위한 치료 유효량의 다른 약물과 조합하여 또는 함께 치료 유효량의 화학식 1의 화합물을 투여하여 이들이 함께 효과적인 경감을 제공하게 하는 것을 포함하는, 비만 및 비만 관련 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공하는 것이다. 다른 적절한 약물에는 식욕억제제, 리파제 억제제 및 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)가 포함되나 이들로 한정되지 않는다. 상기 물질들의 조합 또는 병용은 분리 투여, 순차적 투여 또는 동시 투여를 포함할 수 있다.
바람직한 리파제 억제제는 테트라하이드로립스타틴(tetrahydrolipstatin)이다.
본 발명의 화합물과 함께 사용하기에 적합한 식욕억제제에는 아미노렉스(aminorex), 암페클로랄(amphechloral), 암페타민(amphetamine), 벤즈페타민(benzphetamine), 클로르펜터민(chlorphentermine), 클로벤조렉스(clobenzorex), 클로포렉스(cloforex), 클로미노렉스(clominorex), 클로르터민(clortermine), 사이클렉세드린(cyclexedrine), 덱펜플루라민(dexfenfluramine), 덱스트로암페타민(dextroamphetamine), 디에틸프로피온(diethylpropion), 디페메톡시딘(diphemethoxidine), N-에틸암페타민(N-ethylamphetamine), 펜부트라제이트(fenbutrazate), 펜플루라민(fenfluramine), 페니소렉스(fenisorex), 펜프로포렉스(fenproporex), 플루도렉스(fludorex), 플루미노렉스(fluminorex), 푸르푸릴메틸암페타민(furfurylmethylamphetamine), 레밤페타민(levamfetamine), 레보파세토페란(levophacetoperane), 메이즈인돌(mazindol), 메페노렉스(mefenorex), 메탐페프라몬(metamfepramone), 메쓰암페타민(methamphetamine), 노르슈도에페드린(norpseudoephedrine), 펜토렉스(pentorex), 펜디메트라진(phendimetrazine), 펜메트라진(phenmetrazine), 펜터민(phentermine), 페닐프로판올아민(phenylpropanolamine), 피실로렉스(picilorex), 시부트라민(sibutramine) 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염이 포함되나, 이들로 한정되지 않는다.
가장 바람직한 식욕억제제는 시부트라민 및 펜터민이다.
본 발명의 화합물과 함께 사용하기에 적합한 선택적 세로토닌 재흡수 억제제에는 플루옥세틴(fluoxetine), 플루복사민(fluvoxamine), 파록세틴(paroxetine), 서트랄린(sertraline) 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염이 포함되나, 이들로 한 정되지 않는다.
본 발명의 추가의 바람직한 목적은 치료 유효량의 리파제 억제제와 조합하여 또는 함께 치료 유효량의 화학식 1의 화합물을 투여함을 포함하는, 인간에서 제2형 당뇨병(비-인슐린 의존성 진성 당뇨병(NIDDM))을 치료하거나 예방하는 방법을 제공하는 것이고, 특히, 이때 리파제 억제제는 오르리스타트(orlistat)이다. 또한, 본 발명의 목적은 화학식 1의 화합물 및 리파제 억제제, 구체적으로 테트라하이드로립스타틴의 동시 투여, 분리 투여 또는 순차적 투여를 위한 전술한 바와 같은 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 바람직한 목적은 1) PPARγ 작용제 예컨대, 피오글리타존(pioglitazone) 또는 로시글리타존(rosiglitazone) 등; 2) 비구아니드(biguanide) 예컨대, 메트포민(metformin) 등; 3) 설포닐우레아 예컨대, 글리벤클라미드(glibenclamide) 등; 4) PPARα/γ 작용제 예컨대, GW-2331 등; 5) DPP-IV-억제제 예컨대, LAF-237(빌다글립틴(Vildagliptin)) 또는 MK-0431 등; 6) 글루코키나제 활성화제 예컨대, 국제특허출원공개 WO 00/58293 Al호에 개시된 화합물 등으로 구성된 군으로부터 선택된 치료 유효량의 항-당뇨병 약제와 조합하여 또는 이와 함께 치료 유효량의 화학식 1의 화합물을 투여함을 포함하는, 인간에서 제2형 당뇨병(비-인슐린 의존성 진성 당뇨병(NIDD))을 치료하거나 예방하는 방법을 제공하는 것이다. 또한, 본 발명의 목적은 1) PPARγ 작용제 예컨대, 피오글리타존 또는 로시글리타존 등; 2) 비구아니드 예컨대, 메트포민 등; 3) 설포닐우레아 예컨대, 글리벤클라미드 등; 4) PPARα/γ 작용제 예컨대, GW-2331 등; 5) DPP-IV-억제 제 예컨대, LAF-237(빌다글립틴) 또는 MK-0431 등; 6) 글루코키나제 활성화제 예컨대, 국제특허출원공개 WO 00/58293 Al호에 개시된 화합물 등과 같은 치료 유효량의 항-당뇨병 약제 및 화학식 1의 화합물의 동시 투여, 분리 투여 또는 순차적 투여를 위한 전술한 바와 같은 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 바람직한 목적은 치료 유효량의 화학식 1의 화합물을 1) 담즙산 격리제 예컨대, 콜레스티라민(cholestyramine) 등; 2) HMG-CoA 리덕타제 억제제 예컨대, 아토바스타틴(atorvastatin) 등; 3) 콜레스테롤 흡수 억제제 예컨대, 에제티미브(ezetimibe) 등; 4) CETP 억제제 예컨대, 토르세트라피브(torcetrapib), JTT705 등; 5) PPARα-작용제 예컨대, 베클로피브레이트(beclofibrate), 페노피브레이트(fenofibrate) 등; 6) 니아신과 같은 지단백질 합성 억제제; 및 7) 니아신 수용체 작용제와 같은 치료 유효량의 지질 강하제와 조합하여 또는 함께 투여함을 포함하는, 인간에서 이상지혈증을 치료하거나 예방하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 화학식 1의 화합물 및 치료 유효량의 지질 강하제 1) 담즙산 격리제 예컨대, 콜레스티라민 등; 2) HMG-CoA 리덕타제 억제제 예컨대, 아토바스타틴 등; 3) 콜레스테롤 흡수 억제제 예컨대, 에제티미브 등; 4) CETP 억제제 예컨대, 토르세트라피브, JTT705 등; 5) PPARα-작용제 예컨대, 베클로피브레이트, 페노피브레이트 등; 6)니아신과 같은 지단백질 합성 억제제; 및 7) 니아신 수용체 작용제와 같은 치료 유효량의 지질 강하제의 동시 투여, 분리 투여 또는 순차적 투여를 위한 전술한 바와 같은 방법이다.
본 발명의 화합물의 추가적인 생물학적 활성은 당분야에 잘 공지되어 있는 시험관 내, 생체 외 및 생체 내 분석을 통해 입증될 수 있다. 예를 들면, 비만-관련 질환 예컨대, 당뇨병, X 증후군 또는 아테롬성경화 질환 및 관련 장애 예컨대, 고트리글리세라이드혈증 및 고콜레스테롤혈증의 치료를 위한 약제의 효능을 입증하기 위해 하기 분석을 이용할 수 있다.
혈중 글루코스 농도의 측정 방법
db/db 생쥐(미국 메인주 바 하버 소재의 잭슨 레보레이토리스(Jackson Laboratories)로부터 구입가능함)를 (눈 또는 꼬리 정맥으로) 채혈하고, 동등한 평균 혈중 글루코스 농도에 따라 분류한다. 상기 생쥐에게 7 내지 14일 동안 매일 1회씩 시험 화합물을 (약학적으로 허용가능한 비히클 중의 영양(gavage)으로) 경구 투여한다. 이 시점에서, 동물들을 눈 또는 꼬리 정맥을 통해 다시 채혈하고, 혈중 글루코스 농도를 측정한다.
트리글리세라이드 농도의 측정 방법
hApoA1 생쥐(미국 메인주 바 하버 소재의 잭슨 레보레이토리스로부터 구입가능함)를 (눈 또는 꼬리 정맥을 통해) 채혈하고, 동등한 평균 혈중 트리글리세라이드 농도에 따라 분류한다. 상기 생쥐에게 7 내지 14일 동안 매일 1회씩 시험 화합물을 (약학적으로 허용가능한 비히클 중의 영양으로) 경구 투여한다. 그 후, 동물들을 눈 또는 꼬리 정맥을 통해 다시 채혈하고, 혈중 트리글리세라이드 농도를 측정한다.
HDL-콜레스테롤 농도의 측정 방법
혈장 HDL-콜레스테롤 농도를 측정하기 위해, hApoA1 생쥐를 채혈하고 동등한 평균 혈장 HDL-콜레스테롤 농도에 따라 분류한다. 상기 생쥐에게 7일 내지 14일 동안 비히클 또는 시험 화합물을 매일 1회씩 경구 투여한 후, 다음날 채혈하였다. HDL-콜레스테롤에 대해 혈장을 분석한다.
또한, 본 발명의 화합물의 CNS 활성을 입증하기 위해, 하기 생체 내 분석을 이용할 수 있다.
과제 학습 및 공간 기억 시험 방법
모리스 워터 메이즈(Morris Water Maze)는 과제 학습 및 공간 기억을 평가하는 데 통상적으로 사용된다(문헌[Jaspers et al., Neurosci. Lett. 117: 149-153, 1990; Morris, J. Neurosci. Methods 11: 47-60, 1984]). 이 분석에서, 동물들을 4분원으로 나누어진 수영장 내에 배치한다. 한 플랫폼(platform)은 4분원 중 하나 내에 숨겨져 있다. 동물들은 수영장 내에 배치되고 예정된 시간 내에 숨겨진 플랫폼을 찾아낼 것으로 예상된다. 다수의 훈련 시도 동안, 동물들은 상기 플랫폼의 위치를 학습하여 수영장으로부터 도망간다. 동물들은 이 과제에서 다수의 시도를 한다. 이동한 총 거리, 플랫폼의 위치를 찾으려는 시도의 횟수, 플랫폼을 찾기 위한 잠복기, 및 수영 경로를 각 동물에 대해 기록한다. 동물의 학습 능력은 숨겨진 플랫폼을 찾는 데 필요한 기간 또는 시도의 횟수에 의해 측정된다. 기억 결핍 또는 개선은 능력 획득 후 예정된 지연 시간에서 플랫폼을 찾기 위한 시도의 횟수 또는 잠복기에 의해 측정된다. 학습 및 기억은 동물이 능력 획득 기간 동안 플랫폼이 위치한 4분원을 횡단하는 횟수에 의해 측정될 수 있다.
약물 의존성의 시험 방법
동물에서의 자가-투여는 인간에서의 잠재적인 화합물 남용의 예후자이다. 이 절차에 대한 변형 절차를 이용하여 잠재적으로 남용될 수 있는 약물의 중독성을 방지하거나 차단하는 화합물을 확인할 수도 있다. 약물의 자가-투여를 중단시키는 화합물은 그 약물의 남용 또는 이의 의존성을 방지할 수 있다(문헌[Ranaldi et al., Psychopharmacol. 161: 442-448, 2002; Campbell et al., Exp. Clin. Psychopharmacol. 8: 312-25, 2000]). 자가-투여 시험에서, 동물을 작동 레버 및 부작동 레버 둘다를 보유하는 움직이는 챔버 내에 배치한다. 작동 레버에 대한 각 반응은 자가-투여되는 것을 공지된 시험 화합물 또는 약물을 관주시킨다. 부작동 레버를 누르는 것은 효과가 없을 뿐만 아니라 기록도 되지 않는다. 그 후, 매일 각각의 시험기간 동안 동물이 약물에 접근하게 함으로써 동물이 정해진 기간에 걸쳐 화합물/약물을 자가 투여하도록 훈련한다. 챔버 하우스 전등의 조명은 시험기간의 시작 및 화합물/약물의 이용가능성을 신호한다. 시험기간이 끝날 때, 하우스 전등을 끈다. 먼저, 작동 레버를 누를 때마다 약물이 주입된다. 일단 레버를 누르는 행동이 확립되면, 약물을 주입시키기 위해 누르는 횟수를 증가시킨다. 안정한 화합물/약물 자가-투여가 얻어진 후, 약물-중독 행동에 대한 제2 화합물의 효과를 평가할 수 있다. 시험기간 전에 상기 제2 화합물의 투여는 자가-투여 행동에 대한 변화를 전혀 강화시키거나, 중단시키거나, 또는 유도할 수 없다.
화학식 1의 화합물의 활성을 측정하기 위해, 하기 시험을 수행하였다.
카나비노이드 CB1 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 친화성은 방사성리간드로서 [3H]-CP-55,940과 함께 셈리키 포레스트(Semliki Forest) 바이러스 시스템을 이용하여 인간 칸나비스 CB1 수용체를 일시적으로 형질감염시킨 인간 배아 신장(HEK) 세포의 막 제제를 사용하여 측정하였다. 새로 제조된 세포 막 제제를 본 발명의 화합물의 존재 또는 부재 하에 [3H]-리간드와 함께 항온처리한 후, 결합된 리간드와 유리 상태 리간드의 분리를 유리섬유 필터 상에서의 여과를 이용하여 수행하였다. 상기 필터 상의 방사능활성을 액체 섬광(scintillation) 카운팅으로 측정하였다.
카나비노이드 CB2 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 친화성은 방사성리간드로서 [3H]-CP-55,940과 함께 셈리키 포레스트 바이러스 시스템을 이용하여 인간 칸나비스 CB2 수용체를 일시적으로 형질감염시킨 인간 배아 신장(HEK) 세포의 막 제제를 사용하여 측정하였다. 즉석 제조된 세포 막 제제를 본 발명의 화합물의 존재 또는 부재 하에 [3H]-리간드와 함께 항온처리한 후, 결합된 리간드와 유리 상태 리간드의 분리를 유리섬유 필터 상에서의 여과를 이용하여 수행하였다. 상기 필터 상의 방사능활성을 액체 섬광 카운팅으로 측정하였다.
본 발명의 화합물의 카나비노이드 CB1 길항 활성은 인간 카나비노이드 CB1 수용체가 안정하게 발현되는 CHO 세포(문헌[M. Rinaldi-Carmona et. al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 278 (1996) 871])를 사용한 기능적 연구에 의해 측정되었다. 세포 시스템에서 인간 카나비노이드 수용체의 안정한 발현은 문헌[Nature 1990, 346, 561-564](CBl) 및 문헌[Nature 1993, 365, 61-65](CB2)에 각각 최초로 기재되어 있다. 아데닐릴 사이클레이즈는 포스콜린을 사용하여 자극하였고 축적된 사이클릭 AMP의 양을 정량함으로써 측정하였다. CB1 수용체 작용제(예를 들면, CP-55,940 또는 (R)-WIN-55212-2)에 의한 CB1 수용체의 동시 활성화는 농도 의존적 방식으로 cAMP의 포스콜린-유도 축적을 약화시킬 수 있다. 이 CB1 수용체 매개 반응은 본 발명의 화합물과 같은 CB1 수용체 길항제에 의해 길항될 수 있다.
화학식 1의 화합물은 하기 표 1에서 볼 수 있는 바와 같이 CB1 수용체에 대한 현저한 친화성을 보인다. 데이타는 문헌[Devane et.al. Mol. Pharmacol. 34 (1988) 605-613]에 기재된 실험 조건을 이용하여 결정한다. R-이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 길항제이고 IC5O = 0.01 μM 미만의 친화성을 나타내면서 CB1 수용체에 대해 선택성을 나타내는 반면, S-이성질체는 IC5O = 0.01 μM를 초과하는 정도의 친화성을 가진다. 이들은 CB2 수용체에 대해 100배 이상의 선택성을 나타낸다.
Figure 112007094458461-pct00012
NMRI 생쥐에서 CP 55,940-유도된 저체온증에 대한 CB1 수용체 길항제/역 작용제의 효과
동물
스위스 필린스도르프 소재의 리서치 컨설팅 컴퍼니 리미티드에서 입수한 수컷 NMRI 생쥐를 연구에 사용하였다. 30 내지 31g의 생쥐를 연구에 사용하였다. 상온은 약 20 내지 21℃이고 상대 습도는 55 내지 65%이었다. 밝은 상 동안 모든 시험을 수행하면서 12시간의 명-암 주기를 실험실에 유지시켰다.
방법
오전 12:00 내지 오후 5:00에 모든 측정을 수행하였다. 생쥐를 가져와 실험 시작전에 2시간 이상 동안 이러한 환경에 길들였다. 생쥐에게 음식 및 물을 자유롭게 섭취하도록 하였다. 각각의 투여에 대해 8마리의 생쥐를 사용하였다. 직장 프로브(피지템프(Physitemp)의 RET2) 및 디지털 온도계(미국 시카코 소재의 콜 파머(Cole Parmer)의 디지-센스(Digi-sense) n°8528-20)를 사용하여 직장 체온 측정을 수행하였다. 프로브를 각각의 생쥐에 약 3.5cm 삽입하였다.
각각의 비히클 또는 CB1 수용체 길항제/역 작용제의 투여 전에 15분 동안 체온을 측정하였다. 본 발명의 화합물 자체의 영향을 평가하기 위하여 i.p. 투여 또는 p.o. 투여 후 각각 30분 또는 90분에 직장 체온을 기록하였다. CB 수용체 작용제 CP 55,940(0.3mg/kg)을 즉시 정맥내에 투여한 후, CP 55,940의 정맥내 투여 후 20분에 체온을 다시 측정하였다.
본 발명의 화합물 또는 이의 거울상 이성질체의 ID50 값 또는 최소 유효 투여량이 하기 표 2에 제시된다:
Figure 112007094458461-pct00013
화학식 1의 화합물의 생체내 활성을 음식을 주지 않은 동물의 음식 소비를 기록함으로써 급식 거동을 조절하는 그들의 능력에 대해 평가하였다.
하루에 2시간 동안 음식에 접근하도록 쥐를 훈련시키고 22시간 동안은 음식을 주지 않았다. 이러한 스케쥴에 따라 훈련시킬 경우, 이러한 2시간의 음식 섭취 기간 동안 매일 섭취한 음식의 양을 매일 일정하게 하였다.
음식 섭취를 감소시키는 화학식 1의 화합물의 능력을 시험하기 위하여, 교차 연구에 8마리의 동물을 사용하였다. 바닥에 격자가 있는 플렉시글라스(Plexiglas) 상자에서 쥐를 각각 기르고 배설물을 수집하기 위해 우리 바닥 아래에 종이를 위치시켰다. 미리 칭량된 양의 음식을 채운 음식 분배기(비이커)를 2시간 동안 제공하였다. 음식 섭취 기간이 끝나면, 쥐를 각각의 우리로 돌려보냈다. 각각의 쥐의 무게를 실험 시작 전에 칭량하고, 2시간의 음식 섭취 기간 동안 소비된 음식의 양을 기록하였다. 시험 화합물 또는 비이클의 다양한 투여량을 2시간의 음식 섭취 기간 전 60분에 경구 투여하였다. 양성 제어된 리모나반트(SR141716)를 실험에 포함하였다. 반복된 측정을 사용한 아노바(Anova) 분석을 사용하고, 이어서 스튜던트 뉴만-코일스(Student Neumann-Keuls)를 시험하였다. *P는 염수-처리된 쥐에 비해 0.05 미만이었다.
또한, 질병 또는 질환의 화학식 1의 화합물의 유용성은 문헌에 보고된 동물 질병 모델에서 증명될 수 있다. 이러한 동물 질병 모델의 예는 다음과 같다: (a) 명주원숭이에서의 단 음식 섭취의 감소(문헌[Behavioural Pharm, 1998, 9, 179-181]); (b) 생쥐에서의 수크로즈 및 에탄올 섭취의 감소(문헌[Psychopharm. 1997, 132, 104-106]); (c) 쥐에서의 증가된 운동 활동 및 위치 조절(문헌[Psychopharm. 1998, 135, 324-332]); (d) 생쥐에서의 자발적인 전위 활동(문헌[J. Pharm. Exp. Ther. 1996, 277, 586-594]); (e) 생쥐에서의 아편 자가-투여의 감소(문헌[Sci. 1999, 283, 401-404]).
화학식 1의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염은, 예를 들어, 장용, 비경구용 또는 국소용 투여를 위한 약학 제제의 형태인 약제로서 사용될 수 있다. 이들은, 예를 들어, 경구적으로, 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 당제, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로, 직장으로, 예를 들어, 좌제의 형태로, 비경구적으로, 예를 들어, 주사 용액 또는 주입 용액의 형태로, 또는 국소적으로, 예를 들어, 연고, 크림 또는 오일의 형태로 투여될 수 있다. 경구 투여가 바람직하다.
약학 제제의 제조는 상기 화학식 1의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 선택적으로 다른 치료상 가치있는 물질을 조합하여 적합한 비-독성, 불활성, 치료상 상용가능한 고체 또는 액체 담체 물질 및, 필요에 따라, 통상적인 약학 보조제와 함께 생약 형태로 제조함으로써 당업자에게 익숙한 방식으로 수행될 수 있다.
적합한 담체 물질은 무기 담체 물질뿐만 아니라 유기 담체 물질이다. 따라서, 예를 들어, 락토즈, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염이 정제, 코팅된 정제, 당제 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체 물질로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체 물질은, 예를 들어, 식물성 오일, 왁스, 지방 및 반-고체 및 액체 폴리올이다(활성 성분의 성질에 따라 다르지만, 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는 담체가 필요없을 수도 있다). 용액 및 시럽의 제조에 적합한 담체 물질은, 예를 들어, 물, 폴리올, 수크로즈, 전화당 등이다. 주사 용액에 적합한 담체 물질은, 예를 들어, 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤 및 식물성 오일이다. 좌제에 적합한 담체 물질은, 예를 들어, 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방 및 반-고체 또는 액체 폴리올이다. 국소 제제에 적합한 담체 물질은 글리세라이드, 반-합성 및 합성 글리세라이드, 수소화된 오일, 액체 왁스, 액체 파라핀, 액체 지방 알콜, 스테롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 셀룰로즈 유도체이다.
통상적인 안정화제, 보존제, 습윤 및 유화제, 경도-개선제, 향미-개선제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충 물질, 가용화제, 착색제 및 마스킹제 및 산화방지제를 약학 보조제로서 고려할 수 있다.
화학식 1의 화합물의 투여량은 조절되어야 할 질병, 환자의 연령 및 개별적인 조건, 및 투여 방식에 따라 넓은 범위에서 변할 수 있고, 물론, 각자의 구체적인 경우에 따른 개별적인 요구조건에 적합해야 한다. 성인 환자를 위한 일일 투여량으로는 약 1 내지 1000mg, 특히 약 1 내지 100mg이 고려될 수 있다. 질병의 경중도 및 정확한 약동학적 프로필에 따라서, 화합물은 일회 또는 수회의 일일 투여 단위, 예를 들어 1 내지 3의 투여 단위로 투여될 수 있다.
약학 제제는 사용하기 좋게 약 1 내지 500mg, 바람직하게는 1 내지 100mg의 화학식 1의 화합물을 함유한다.
하기 실시예는 본 발명은 더욱 자세히 설명하기 위한 것이다. 그러나, 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
MS(mass spectrometry)는 질량 분석법이고, EI(elecron impact)은 전자 충격 이온화법이고, ISP(ion spray)는 이온 스프레이법(양이온)이다. 모든 실험을 불활성 대기(질소 또는 아르곤)하에서 수행되었다.
실시예 1
R-(+)-[2-(2,4-디클로로-페닐)-6-플루오로-2-(2-플루오로-페닐)-벤조[1,3]디옥솔-5-일]-모폴린-4-일-메탄온
(a) 4-브로모-5-플루오로-벤젠-1,2-디올의 제조
디클로로메탄중 트리브로모보란(1M, 96mL, 96mmol, 3.0 당량)의 용액을 디클로로메탄(106mL)중 4-플루오로베라트롤(5.0g, 32mmol)의 차가운 용액(-78℃)에 천 천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃까지 가온하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트(3회)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 나트륨 바이카보네이트 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하였다. 휘발 물질을 진공하에 제거하였다. 갈색 고체를 클로로폼(50mL) 및 디클로로메탄(10mL)으로 희석하였다. 탄소 테트라클로라이드중 브롬 용액(5mL)을 천천히 첨가하였다. 3시간 후, 휘발 물질을 진공하에 제거하였다. 플래시 크로마토그래피로 정제하여 갈색 고체인 표제 화합물(6.51g, 98%)을 수득하였다.
MS: m/e=207.9([M+H]+).
(b) 2,4-디클로로-2'-플루오로-디페닐디클로로메탄의 제조
2-플루오로벤조트리플루오라이드(19.0g, 116mmol) 및 이어서 1,3-디클로로벤젠(17.1g, 116mmol, 1.0 당량)을 1,2-디클로로에탄(160mL)중 알루미늄 트리클로라이드(46.4g, 348mmol, 3.0 당량)의 차가운 현탁액(0℃)에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 내지 5℃에서 3시간 동안 교반한 후, 얼음에 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하였다. 휘발 물질을 진공하에 제거하여 황색 오일인 표제 화합물(39.9g, 충분량)을 수득하였다.
MS: m/e=287.0([M-Cl*]+).
(c) 5-브로모-2-(2,4-디클로로-페닐)-6-플루오로-2-(2-플루오로-페닐)-벤조[1,3]디옥솔의 제조
4-브로모-5-플루오로-벤젠-1,2-디올(15.0g, 72.5mmol, 1.2 당량) 및 2,4-디클로로-2'-플루오로-클로로디페닐디클로로메탄(19.6g, 60.5mmol, 1.0 당량)을 20분 동안 180℃에서 교반하에 가열하였다. 반응 혼합물을 20℃까지 냉각하고 디클로로메탄으로 희석하고 실리카 상에 흡착시켰다. 플래시 크로마토그래피로 정제하여 백색 비결정질 고체인 표제 화합물(20.8g, 75.1%)을 수득하였다.
MS: m/e=459.0([M+H]+).
(d) [2-(2,4-디클로로-페닐)-6-플루오로-2-(2-플루오로-페닐)-벤조[1,3]디옥솔-5-일]-모폴린-4-일-메탄온의 제조
디에틸에테르(100mL)중 5-브로모-2-(2,4-디클로로-페닐)-6-플루오로-2-(2-플루오로-페닐)-벤조[l,3]디옥솔(7.0g, 15.3mmol)의 냉각 (-78℃)된 용액에 헥산중 n-부틸 리튬 용액(1.6 M, 9.55mL, 15.3mmol, 1.0 당량)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 4-모폴린카보닐클로라이드 (3.43 g, 22.9mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 ℃로 가온한 후 이를 소듐 바이카보네이트 수용액에 부었다. 수층을 에틸아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수로 세척하였다. 휘발 물질을 진공하에서 제거하였다. 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 무정형 백색 고체인 표제 화합물(5.49 g, 73 %)을 수득하였다.
MS: m/e = 493.3 ([M+H]+).
(e) R-(+)-[2-(2,4-디클로로-페닐)-6-플루오로-2-(2-플루오로-페닐)-벤조[1,3]디옥 솔-5-일]-모폴린-4-일-메탄온의 제조
표제 화합물을 라세믹 [2-(2,4-디클로로-페닐)-6-플루오로-2-(4-플루오로-페닐)-벤조[l,3]디옥솔-5-일]-모폴린-4-일-메탄온(실시예 1d)으로부터 분취용 키랄 HPLC (분석용 HPLC: 키랄팩 AD 0.46 × 25 cm; 유출량: 1mL. min-1; 용매: 헵탄/이소프로판올 85:15)에 의해 분리하였다. 백색 고체.
MS: m/e = 493.3([M+H]+).
비선광도 : 589 nm에서 +7.39。.mL.g-1dm-1.
체류시간: 17.8 분.
바람직하지 않은 거울상이성질체 S-(-)-[2-(2,4-디클로로-페닐)-6-플루오로-2-(2-플루오로-페닐)-벤조[1,3]디옥솔-5-일]모폴린-4-일-메탄온:
MS: m/e = 493.3([M+H]+).
비선광도: 589 nm에서 -7.46。.mL.g-1dm-1.
체류시간: 12.6 분.
실시예 2
R-(-)-[2-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-6-플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일]-모폴린-4-일-메탄온
(a) 2,4-디클로로-4'-클로로-디페닐디클로로메탄의 제조
2,4-디클로로벤조트리플로라이드 및 클로로벤젠으로부터 실시예 1b의 일반적 인 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 갈색 오일.
MS: m/e = 338([M]+).
(b) 5-브로모-2-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-6-플루오로-벤조[1,3]디옥솔의 제조
2,4-디클로로-4'-클로로-디페닐디클로로메탄 및 4-브로모-5-플루오로-벤젠-l,2-디올로부터 실시예 1c의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 무정형 백색 고체.
MS: m/e = 473.9([M]+).
(c) [2-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-6-플루오로-벤조[l,3]디옥솔-5-일]-모폴린-4-일-메탄온의 제조
5-브로모-2-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-6-플루오로-벤조[1,3]디옥솔로부터 실시예 1d의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 무정형 백색 고체.
MS: m/e = 508.3([M]+).
(d) R-(-)-[2-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-6-플루오로-벤조[l,3]디옥솔-5-일]-모폴린-4-일-메탄온의 제조
라세믹 [2-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-6-플루오로-벤조[l,3]디옥솔-5-일]-모폴린-4-일-메탄온(실시예 2c)으로부터 분취용 키랄 HPLC (분석용 HPLC: 키랄팩 AD 0.46 × 25 cm; 유출량: 1mL.min-1; 용매: 헵탄/이소프로판올 80:20)에 의해 표제 화합물을 분리하였다. 백색 고체.
MS: m/e = 508.3([M]+).
비선광도 : 589 nm.에서 -5.94。.mL.g-1dm-1.
체류시간: 20.5 분.
바람직하지 않은 거울상이성질체 S-(+)-[2-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-6-플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일]모폴린-4-일-메탄온:
MS: m/e = 508.3 ([M]+).
비선광도 : 589 nm에서 +5.45 。.mL.g-1dm-1.
체류시간: 25.6 분.
(R)-거울상이성질체의 절대 배열을 실시예 1d의 일반적인 방법에 따라 (S)-5-브로모-2-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-6-플루오로-벤조[l,3]디옥솔로부터 독립적인 합성에 의해 판정하였다. (S)-5-브로모-2-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-6-플루오로-벤조[l,3]디옥솔을 분취용 키랄 HPLC (분석용 HPLC: 키랄팩 AD 0.46 × 25 cm; 유출량: 1mL.min-1; 용매: 헵탄/이소프로판올 98:2; 589 nm에서 비선광도: +3.32。.mL.g-1dm-1; 체류시간: 6.7 분)에 의해 분리하였다; (R)-거울상이성질체는 라세믹 5-브로모-2-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페 닐)-6-플루오로-벤조[l,3]디옥솔 (실시예 2b)로부터 비선광도: 589 nm에서 -3.44 。.mL.g-1dm-1 ; 체류시간: 7.8 분을 가졌고, 그의 절대 배열은 X선 결정학에 의해 명백하게 판정되었다.
실시예 3
R-(+)-[2-(2,4-디클로로-페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-6-플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일]-모폴린-4-일-메탄온
(a) 2,4-디클로로-4'-플루오로-디페닐디클로로메탄의 제조
1,2-디클로로에탄(7mL)중 알루미늄 트리클로라이드(2.02g, 15mmol, 3.0 당량)의 냉각(0℃)된 현탁액에 2,4-디클로로벤조트리플로라이드(1.1g, 5mmol)를 천천히 첨가한 후, 여기에 플루오로벤젠 (0.483 g, 5mmol, 1.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 내지 5℃에서 5시간 동안 교반한 후, 얼음에 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조하고 여과하였다. 휘발 물질을 진공하에 제거하여 황색 오일인 표제 화합물(1.63 g, 충분량)을 수득하였다.
MS: m/e = 325.0([M+H]+).
(b) 5-브로모-2-(2,4-디클로로-페닐)-6-플루오로-2-(4-플루오로-페닐)-벤조[1,3]-디옥솔의 제조
4-브로모-5-플루오로-벤젠-l,2-디올(6.43g, 31.1mmol) 및 2,4-디클로로-4'-플루오로-클로로디페닐디클로로메탄(10.07g, 31.1mmol, 1.0 당량)의 혼합물을 180 ℃에서 20분 동안 가열교반 하였다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석한 다음, 실리카 상에서 흡수시켰다. 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 담황색 고체인 표제 화합물(9.98 g, 70%)을 수득하였다.
MS: m/e = 457.9([M+H]+).
(c) [2-(2,4-디클로로-페닐)-6-플루오로-2-(4-플루오로-페닐)-벤조[1,3]디옥솔-5-카복실산의 제조
디에틸에테르(250mL)중 5-브로모-2-(2,4-디클로로-페닐)-6-플루오로-2-(4-플루오로-페닐)-벤조[1,3]디옥솔 (16.5 g, 36.0mmol)의 냉각(-78℃)된 용액에 헥산중 n-부틸 리튬(1.6M, 23mL, 36.0mmol, 1.0 당량)을 천천히 첨가하였다. 혼합 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 고체 이산화탄소(약 50 g)를 첨가하고, 반응물을 20℃까지 가온시켰다. 20℃에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물(150mL), 에틸아세테이트(1.5 L) 및 염산(1 N, 150mL) 사이에서 분리하였다. 수층을 에틸아세테이트로 추출하고, 조합된 유기 층을 물로 세척하였다. 휘발 물질을 진공하에서 제거하였다. 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 담황색 고체인 표제 화합물(10.73 g, 69 %)을 수득하였다.
MS: m/e = 422.3 ([M-H]-).
(d) [2-(2,4-디클로로-페닐)-6-플루오로-2-(4-플루오로-페닐)-벤조[1,3]디옥솔-5-일]모폴린-4-일-메탄온의 제조
N,N-디메틸포름아마이드(7mL)중 [2-(2,4-디클로로-페닐)-6-플루오로-2-(4-플 루오로-페닐)-벤조[1,3]디옥솔-5-카복실산(380 mg, 0.898mmol)에 카보닐디이미다졸 (189 mg, 1.17mmol, 1.3 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 16 시간 동안 교반하였다.
상기 혼합물에 모폴린(196 mg, 2.24mmol, 2.5 당량)을 첨가하고 반응물을 90℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염산(IN) 및 에틸아세테이트 사이에서 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 휘발 물질을 진공하에서 제거하였다. 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체인 표제 화합물(367 mg, 83 %)을 수득하였다.
MS: m/e = 493.43 ([M+H]+).
(e) R-(+)-[2-(2,4-디클로로-페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-6-플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일]-모폴린-4-일-메탄온의 제조
표제 화합물을 라세믹 [2-(4-플루오로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-6-플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일]-모폴린-4-일-메탄온으로부터 분취용 키랄 HPLC(키랄팩 AD) (분석용 HPLC: 키랄팩 AD 0.46 × 25 cm; 유출량: 1mL.min-; 용매: 헵탄/이소프로판올 90:10)에 의해 분리하였다. 백색 고체.
MS: m/e =493.3 ([M+H]+).
비선광도: 589 nm에서 +7.33。.mL.g-1dm-1.
체류시간: 35.0 분.
바람직하지 않은 거울상이성질체 S-(-)-[2-(2,4-디클로로-페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-6-플루오로-벤조[1,3]디옥솔-일]-모폴린-4-일-메탄온의 제조
MS: m/e = 508.3 ([M]+).
비선광도 : 589 nm에서 -6.62。.mL.g-1dm-1.
체류시간: 31.0 분.
(S)-거울상이성질체의 절대 배열을 실시예 1d의 일반적인 방법에 따라 (R)-5-브로모-2-(2,4-디클로로-페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-6-플루오로-벤조[l,3]디옥솔로부터 독립적인 합성에 의해 판정하였다. (R)-5-브로모-2-(2,4-디클로로-페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-6-플루오로-벤조[l,3]디옥솔을 분취용 키랄 HPLC (분석용 HPLC: 키랄팩 AD 0.46 × 25 cm; 유출량: 1mL.min-1; 용매: 아세토니트릴/에탄올 96:4; 체류시간: 5.4 분)에 의해 분리하였다; (S)-거울상이성질체는 라세믹 5-브로모-2-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-6-플루오로-벤조[l,3]디옥솔 (실시예 3b)로부터 체류시간: 7.6 분을 가졌고, 그의 절대 배열을 X선 결정학에 의해 명백하게 판정하였다.
생약 실시예
실시예 A
하기 성분들을 함유하는 필름 코팅된 정제를 통상의 방법으로 제조할 수 있다:
Figure 112007094458461-pct00014
활성성분을 체질하고, 이를 미세결정 셀룰로오스와 혼합한 다음, 혼합물을 물중의 폴리비닐피롤리돈 용액으로 과립화하였다. 과립을 전분 글리콜산 나트륨 및 스테아르산 마그네슘과 혼합하고 이를 압축하여 120 또는 350 mg의 핵을 각각 얻었다. 핵을 수용액/상기 언급된 필름 코팅의 현탁액으로 칠하였다.
실시예 B
하기 성분들을 함유하는 캡슐을 통상의 방법으로 제조할 수 있다:
Figure 112007094458461-pct00015
성분들을 체칠하여 혼합하고 크기 2의 캡슐로 충진하였다.
실시예 C
주입 용액은 하기 성분과 같다:
Figure 112007094458461-pct00016
활성성분을 폴리에틸렌 글리콜 400 및 주입용 물의 혼합물중에 희석하였다. 아세트산을 첨가함으로써 pH를 5.0으로 조절하였다. 나머지량의 물을 첨가하여 부피를 1.0mL로 조절하였다. 용액을 여과하고 적절한 과량을 사용하여 유리병(vial)에 충진하여 살균하였다.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 1
    Figure 112010009495912-pct00028
    상기 식에서,
    R1은 불소이고 R2는 수소이거나, 또는
    R1은 수소이고 R2는 염소이며,
    비대칭 탄소 원자 C*는 R 구조를 가진다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 불소이고 R2가 수소인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    (R)-2-(2,4-디클로로페닐)-2-(2-플루오로페닐)-6-플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일-모폴린-4-일-메탄온인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R1이 수소이고 R2가 염소인 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    (R)-2-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디클로로페닐)-6-플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일-모폴린-4-일-메탄온인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 하기 화학식 2의 화합물을 강염기의 존재하에 4-모폴린카보닐클로라이드와 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 수득하는 단계; 및
    분취용 키랄 HPLC를 이용하여 화학식 1의 이성질체를 단리하는 단계
    를 포함하는, 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항의 화합물의 제조방법:
    화학식 2
    Figure 112007094462736-pct00024
    화학식 3
    Figure 112007094462736-pct00025
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
  7. 제 6 항에 있어서,
    하기 화학식 2a의 화합물을 강염기의 존재하에 4-모폴린카보닐클로라이드와 반응시켜 하기 화학식 3a의 화합물을 수득하는 단계; 및
    분취용 키랄 HPLC를 이용하여 화학식 1의 R-이성질체를 단리하는 단계
    를 포함하는, (R)-2-(2,4-디클로로페닐)-2-(2-플루오로페닐)-6-플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일-모폴린-4-일-메탄온의 제조방법:
    화학식 2a
    Figure 112007094462736-pct00026
    화학식 3a
    Figure 112007094462736-pct00027
  8. 2-(2,4-디클로로페닐)-2-(2-플루오로페닐)-6-플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일-모폴린-4-일-메탄온인 화학식 3a의 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 6 항의 제조방법에 의해 제조된 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는, 불안, 정신병, 정신분열증, 우울증, 정신병치료약물의 남용 및/또는 의존, 신경장애, 다발성 경화증, 편두통, 스트레스, 간질, 이상운동증, 파킨슨병, 건망증, 인식장애, 기억상실증, 노인성 치매, 알츠하이머병, 식욕이상, 비만, 제2형 당뇨병 또는 인슐린 비의존형 당뇨병(NIDD), 위장관 장애, 구토, 설사, 요로 장애, 심혈관 질환, 배란장애, 염증, 감염, 암, 신경염증, 아테로마성 동맥경화증, 귈레인 바레 증후군(Guillain-Barre syndrome), 바이러스성 뇌염, 뇌혈관 이상 및 두개 외상으로 구성된 군으로부터 선택된 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 약학 조성물.
  11. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료학적 활성성분으로서 사용되는 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    CB1 수용체의 조절과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방을 위해 치료학적 활성성분으로서 사용되는 화합물.
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