MX2007015779A - (6-fluoro-benzo[1,3]dioxolil)-morfolin-4-il-metanonas y su uso como ligandos cb1. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos de la formula (I) (ver formula (I)) en donde R1 y R2 tienen los significados definidos en la descripcion y en las reivindicaciones, y a las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, para el uso como sustancias terapeuticamente activas. Los compuestos son utiles para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades asociadas con la modulacion de receptores de CB1.

Description

(6- LUORO-BENZO[1 , 3]D?OXOLIL) -MORFOLIK-é-ILY SU USO COMO LIGANDOS CBl CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevos derivados de benzo [1, 3] dioxolilo 2-disustituidos estereoespecíficamente en posición 2, a su manufactura, a composiciones farmacéuticas que los contienen a su utilización como medicamentos. Los compuestos de la presente invención son útiles para tratar la obesidad y otros trastornos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere en particular a compuestos de la fórmula (I) : en la que R1 se selecciona entre el grupo que consiste de hidrógeno, flúor y cloro; R2 es hidrógeno o cloro, y a las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . REF. : 183686 Los compuestos de la fórmula I de la presente invención son moduladores del receptor CBl. Se han descrito genéricamente en la solicitud de patente PCT No. WO 2004/013120 (Hoffmann-La Roche AG) . Se han aislados dos subtipos diferentes de receptores de canabinoides (CBi y CB2) , pero ambos pertenecen al supergrupo de receptores asociados a la proteína G. Se han descrito también formas empalmadas alternativas de CBl, CB1A y CBlB, pero estas se expresan solamente en niveles bajos en los tejidos ensayados (D. Shire, C. Carrillon, M. Kaghad, B. Calandra, M. Rinaldi-Carmona, G. Le Fur, D. Caput, P. Ferrara, J. Biol. Chem. 270 (8) (1995) 3726-31; E. Ryberg, H. K. Vu, N. Larsson, T. Groblewski, S. Hjorth, T. Elebring, S. Sjógren, P.J. Greasley, FEBS Lett. 579 (2005) 259-264). El receptor CBl está ubicado principalmente en el cerebro y, en menor grado, en diversos órganos periféricos, mientras que el receptor CB2 está distribuido predominantemente en la periferia, ubicándose primariamente en el bazo y en las células del sistema inmune (S. Munro, K.L. Thomas, M. Abu-Shaar, Nature 365 (1993) 61-61). Por lo tanto y con el fin de evitar efectos secundarios es deseable disponer de un compuesto selectivo de CBl. El ?9-tetrahidrocanabinol (?9-THC) es el principal compuesto psicoactivo del cáñamo de la India (Indian hemp) (Y. Gaoni, R. Mechoulam, J. Am. Chem. Soc. 86 (1964) 1646), el cáñamo ( Cannabis sa tiva ) (marihuana) y tiene usos medicinales (R. Mechoulam (coord.), "Canabinoides as therapeutic Agents", 1986, pp. 1-20, CRC Press) . El ?9-THC es un agonista no selectivo del receptor CB1/2 y en Estados Unidos se comercializa como dronabinol (Marinol®) para aliviar la emesis inducida por la quimioterapia contra el cáncer (CIÉ) y la pérdida reversible de peso corporal que experimentan los pacientes de SIDA gracias a la estimulación del apetito. En G.B. se emplea la nabolinona (LY-109514, Cesamet®) , un análogo sintético del ?9-THC, para aliviar la CIÉ (R.G. Pertwee, Pharmaceut. Sci. 3 (11) (1997) 539-545, E.M. Williamson, F.J. Evans, Drugs 60 (6) (2000) 1303-1314). Se ha identificado la anandamida (araquidoniletanolamida) como ligando (agonista) endógeno del CBl (R.G. Pertwee, Curr. Med. Chem., 6 (8) (1999) 635-664; W.A. Devane, L. Hanus, A. Breuer, R.G. Pertwee, L.A. Stevenson, G. Griffin, D. Gibson, A. Mandelbaum, A. Etinger, R. Mechoulam, Science Z58 (1992) 1946-9) . En nervios presinápticos terminales, la anandamida y la 2-araquidonoilglicerina (2-AG) modulan negativamente la adenilato-ciclasa y los canales de Ca2+ sensibles al voltaje y activan el canal de K+ rectificando interiormente (V. Di Marzo, D. Melck, T. Bisogno, L. De Petrocellis, Trends in Neuroscience 21 (12) (1998) 521-8), afectando de este modo la liberación de neurotransmisores y/o la acción que disminuye la liberación de neurotransmisores (A.C. Porter, C.C. Felder, Pharmacol. Ther. 90 (1) (2001) 45-60). La anandamida al igual que el ?9-THC aumenta también la alimentación gracias a un mecanismo mediado por el receptor de CBl. Los antagonistas selectivos de CBl bloquean el aumento de alimentación asociado con la administración de la anandamida (C.M. Williams, T.C. Kirkham, Psychopharmacology 143 (3) (1999) 315-317; C.C. Felder, E.M. Briley, J. Axelrod, J.T. Simpson, K. Mackie, W.A. Devane, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90 (16) (1993) 7656-60) y provocan las supresión de apetito y la pérdida de peso (G. Colombo, R. Agabio, G. Díaz, C. Lobina, R. Reali, G.L. Gessa, Life Sci. 63 (8) (1998) L113-PL117). La leptina es la señal primaria que permite al hipotálamo percibir el estado nutricional y modula la ingestión de comida y el equilibrio energético. A raíz de una restricción temporal de comida, los ratones "agónicos" de receptor CBl comen menos que sus congéneres de tipo nativo y el antagonista de CBl, el SR141716A, reduce la ingestión de comida en los ratones de tipo nativo, pero en los ratones "agónicos". Además, la señalización deficiente de leptina se asociada con niveles hipotalámicos elevados, pero no cerebelosos, de endocanabinoides en ratones db/db y ob/ob obesos y en ratas Zucker. Un tratamiento agudo de leptina en ratas y ratones ob/ob normales reduce la anandamida y la 2-araquidonoil-glicerina en el hipotálamo. Estos hallazgos indican que los endocanabinoides del hipotálamo pueden activar en forma tónica a los receptores de CBl para mantener la ingestión de comida y forman parte del circuito neurológico regulado por la leptina (V. Di Marzo, S.K. Goparaju, L. Wang, J. Liu, S. Bitkai, Z. Jarai, F. Fezza, G.I. Miura, R.D. Palmiter, T. Sugiura, G. Kunos, Nature 410 (6830) 822-825) . Por lo menos dos antagonistas/agonistas inversos selectivos de CBl (SR-141716 y SLV-319) se están sometiendo actualmente a ensayos clínicos para el tratamiento de la obesidad y/o para dejar de fumar. En un estudio controlado por placebo de doble blanco, en dosis diarias de 10 y 20 mg, el SR 141716 reduce significativamente el peso corporal, si se compara con el placebo (F. Barth, M. Rinaldi-Carmona, M. Arnone, H. Heshmati, G. Le Fur, "Canabinoide antagonists: From research tools to potential new drugs." Resúmenes de ponencias, 222° Congreso Nacional ACS, Chicago, IL, Estados Unidos, 26-30 de agosto de 2001) . El SR-141716 reduce el peso corporal y el perímetro de la cadera y mejora los parámetros metabólicos (HDL en plasma, triglicéridos y sensibilidad a la insulina) en diversos estudios de fase III (lípidos RIO, RIO-Europa y RIO-Norteamérica) . Además, el SR-141716 se ha mostrado eficaz en un ensayo de fase III para dejar de fumar (STRATUS-US) . Los pirazoles sustituidos con actividad contra los receptores de canabinoide se describen en las patentes Estadounidenses 5624941, 6028084 y 6509367, en las solicitudes de patente PCT WO 98/031227, WO 98/041519, WO 98/043636, WO 98/043635, WO 04/192667, WO 04/0099157 y en la solicitud de patente EP 658546. Las piridinas, pirimidinas y pirazinas sustituidas, con actividad contra los receptores de canabinoides, se describen en la solicitud de patente US-04/0259887 y en las solicitudes de patente PCT WO 03/051850, WO 03/051851, WO 03/084930, WO 04/110453, WO 04/111033, WO 04/111034, WO 04/111038, WO 04/111039 y en la solicitud de patente FR 2856684. Otros compuestos que se han propuesto como antagonistas o bien agonistas inversos de receptor de CBl son aminoalquilindoles (AAI; M. Pacheco, S.R. Childers, R.

Arnold, F. Casiano, S.J. Ward, J. Pharmacol. Exp. Ther. 257 (1) (1991) 170-183). Son ejemplos de ello la 6-bromo-pravadolina (WIN54661; F.M. Casiano, R. Arnold, D. Haycock, J. Kuster, S.J. Ward, NIDA Res. Monogr. 105 (1991) 295-6) o la 6-yodopravadolina (AM630, K. Hosohata, R.M. Quock, R.M. Hosohata, T.H. Burkey, A. Makriyannis, P. Consroe, W.R. Roeske, H.I. Yamamura, Life Sci. 61 (1997) 115 - 118; R. Pertwee, G. Griffin, S. Fernando, X. Li, A. Hill, A.

Makriyannis, Life Sci. 56 (23-24) (1995) 1949-55). Se sabe además que los derivados de arilbenzo [b] tiofeno y benzo [b] furano (LY320135, C.C. Felder, K.E. Joyce, E.M. Briley, M. Glass, K.P. Mackie, K.J. Fahey, G.J. Cullinan, D.C. Hunden, D.W. Johnson, M.O. Chaney, G.A. Koppel, M. Brownstein, J. Pharmacol. Exp. Ther. 28£ (1) (1998) 291-7) descritos en WO 96/02248 o US5596106, las 3-alquil- (5, 5-difenil) imidazolidinadionas (M. Kanyonyo, S.J. Govaerts, E. Hermans, J.H. Poupaert, D.M. Lambert, Bioorg. Med. Chem. Lett. 9 (15) (1999) 2233 - 2236.) así como las 3-alquil-5-arilimidazolidinadionas (F. Ooms, J. Wouters, O. Oscaro, T. Happaerts, G. Bouchard, P.-A. Carrupt, B. Testa, D.M. Lambert, J. Med. Chem. 4_5 (9) (2002) 1748-1756) antagonizan al receptor de CBi o bien actúan como agonistas inversos del receptor de hCBx . En los documentos WO 00/15609 (FR 2783246- Al), WO 01/64634 (FR2805817-A1) , WO 02/28346, WO 01/64632 (FR2805818-A1) y WO 01/64633 (FR2805810-A1) se describen derivados de 1-bis (aril) metil-azetidinas sustituidas como antagonistas de CBi . En WO 01/70700 se describen derivados del 4, 5-dihidro-lH-pirazol como antagonistas de CBi . En diversos documentos patentarlos se describen derivados de 1, 5-difenil-3-pirazolcarboxamida enlazada (bridged) o no enlazada como antagonistas/agonistas inversos de CBi (documentos WO 01/32663, WO 00/46209, WO 97/19063, EP 658546, EP 656354, US 5624941, EP 576357 y US3940418). Sin embargo, sigue habiendo demanda de moduladores potentes de bajo peso molecular del CBl que tengan propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas mejoradas, idóneos para el uso como productos farmacéuticos para humanos.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los antagonistas o los agonistas inversos del receptor CBl que tienen la fórmula general en la que R1 y R2 son independientemente fenilo insustituido o fenilo que está mono-, di- o tri-sustituido independientemente por hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, perfluoro-alquilo inferior, perfluoro-alcoxi inferior, alcanoilo, ciano, nitro o halógeno; o R1 y R2 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un residuo 10' , 11' -dihidro-2, 5' - [5H] dibenzo [a, d] ciclohepteno; R3 y R4 independientemente son hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, perfluoro-alquilo inferior, alcanoilo o ciano; R5 es hidrógeno, alquilo inferior, alquilsulfonilo inferior, cicloalquil-alquilo inferior o hidroxi-alquilo inferior; R6 es Y-R8, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, alquilaminocarbonilo inferior-alquilo inferior, heterociclilo, cicloalquilo, fenilo o fenil-alquilo inferior, en donde la porción fenilo puede estar opcionalmente mono-, di- o tri-sustituida, independientemente, por alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, perfluoro-alquilo inferior, hidroxi, alcanoilo o ciano; o R6 es hidrógeno cuando X es -C(O)- o -S02-; o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico monocíclico de 4, 5, 6 ó 7 elementos o un anillo heterocíclico bicíclico de 8, 9, 10 ó 12 elementos, saturado o insaturado, que puede contener opcionalmente uno o dos heteroátomos más seleccionados independientemente entre O, N y S, dicho anillo heterocíclico puede estar opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido, independientemente, por alquilo inferior, alcoxicarbonilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, di-alquilcarbamoilo inferior, carbamoilo, alquilcarbonilamino inferior, oxo, dioxo, alcanoilo, aminoalquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, halógeno, perfluoro-alquilo inferior, ciano, heteroarilo, o por fenilo o fenil-alquilo inferior, en donde la porción fenilo puede estar opcionalmente mono-, di- o tri-sustituida, independientemente, por alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, perfluoro-alquilo inferior, hidroxi, alcanoilo o ciano; R7 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o ciano; R8 es fenilo, cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo; X es un enlace único, -CH2-, -C(O)-, -S02- o -S02NH-; Y es -CH2-, -C(O)-, -NH- o -S02-; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se han descrito en WO 2004/013120 (Hoffmann-La Roche AG) . Ahora, se ha encontrado que los enantiómeros de la fórmula en la que R1 se selecciona entre el grupo que consiste de hidrógeno, flúor o cloro; R2 es hidrógeno o cloro; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son específicamente selectivos con respecto al receptor CBl y tienen por tanto propiedades ventajosas. Se ha encontrado de forma inesperada que, a pesar de que los compuestos enantioméricos descritos aquí, solamente pueden diferir por la posición de un átomo de halógeno, las propiedades "in vivo" relativas a la eficacia sobre el receptor CBl pueden diferir sustancialmente. La comparación del enantiómero más potente con su antípoda y también con otros meso-compuestos muy afines, descritos en el documento WO 2004/013120, pone de manifiesto de forma inesperada las grandes ventajas que tienen los enantiómeros más potentes, descritas a continuación en el ensayo de la hipotermia. La eficacia "in vivo" en el modelo de hipotermia se traduce en eficacia en el modelo de enfermedad relacionada, a saber, la reducción del peso corporal en ratas Sprague-Dawley obesas, alimentadas con una dieta grasa (de modo similar al descrito por Vickers y col. en: Psychopharmacology 167, 103- 11, 2003 para ratas fa/fa obesas) . En concreto, una administración diaria de 3 mg/kg por vía oral de la R-(-)-[2- (4-cloro-fenil) -2- (2, -dicloro-fenil) -6-fluoro-benzo [1, 3] dio-xol-5-il] -morfolín-4-il-metanona conduce a una reducción del peso corporal superior a la producida por una toma al día de 10 mg/kg de rimonabant por vía oral (una reducción del 9.7% frente al 6.6% al cabo de 17 días) .

A menos que se indique lo contrario, se establecen las siguientes definiciones para ilustrar o definir los significados y el alcance de los diversos términos empleados para describir la presente invención. El término "halógeno" indica flúor, cloro, bromo o yodo, con preferencia cloro o flúor. El término "sales farmacéuticamente aceptables" abarca las sales de los compuestos de la fórmula (I) con ácidos inorgánicos u orgánicos, por ejemplo el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido maleico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido salicílico, ácido p-toluenosulfónico y similares, que no son tóxicas para los organismos vivos. Las sales preferidas con ácidos son los formiatos, maleatos, citratos, clorhidratos, bromhidratos y metanosulfonatos, siendo especialmente preferidos los clorhidratos. El término "átomo de carbono asimétrico" (C*) indica un átomo de carbono que tiene cuatro sustituyentes diferentes. Según la regla de Cahn-Ingold-Prelog, el átomo de carbono asimétrico puede tener una configuración "R" o "S". Son preferidos los compuestos quirales de la fórmula en la que el átomo de carbono asimétrico C* tiene la configuración R. En una modalidad, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I, ya definida antes, en donde R1 es flúor o cloro y R2 es hidrógeno. En una modalidad preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula I, ya definida antes, en donde R1 es flúor y R2 es hidrógeno. Por consiguiente, la (R) -2- (2, 4-diclorofenil) -2- (2-fluorfenil) -6-fluoro-benzo [1,3] dioxol-5-il-morfolin-4-il-metanona es especialmente preferida. En otra modalidad preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula I, ya definida antes, en donde R1 es hidrógeno y R2 es cloro. Por lo tanto es especialmente preferida la (R)-2- (4-clorofenil) -2- (2, 4-diclorofenil) -6-fluoro-benzo [1,3] dioxol-5-il-morfolin-4-il-metanona. Son también objeto de la invención los procesos para la obtención de los compuestos de la fórmula I. La invención se refiere, pues, también a un proceso para la obtención de compuestos de la fórmula I, dicho proceso comprende: hacer reaccionar un compuesto de la fórmula en donde R1 y R2 tienen los significados definidos anteriormente, en presencia de una base fuerte, con cloruro de 4-morfolinacarbonilo para obtener un compuesto de la fórmula en donde R1 y R2 tienen los significados definidos anteriormente; y aislar el isómero de la fórmula I por CLAR quiral preparativa. Con mayor preferencia, la invención se refiere a un proceso para la obtención de la (R) -2- (2, 4-diclorofenil) -2- (2-fluorfenil) -6-fluoro-benzo [1,3] dioxol-5-il-morfolin-4-il-metanona, dicho proceso comprende: hacer reaccionar un compuesto de la fórmula en presencia de una base fuerte con el cloruro de 4-morfolinacarbonilo para obtener un compuesto de la fórmula y aislar el isómero R de la fórmula I por CLAR quiral preparativa. La invención se refiere, pues, además a un nuevo compuesto intermedio de la fórmula Illa, a saber, la 2- (2, 4-diclorofenil) -2- (2-fluorfenil) -6-fluoro-benzo [1,3] dioxol-5-il-morfolin-4-il-metanona . En detalle, los compuestos de la fórmula I, en donde R1 y R2 tienen los significados definidos previamente, pueden obtenerse por el método general representado en el esquema de reacción 1 que se describe a continuación o por métodos descritos en los ejemplos o por métodos similares.

Las condiciones apropiadas de reacción para los pasos individuales ya son conocidos de los expertos en la materia. Los materiales de partida son productos comerciales o compuestos que pueden obtenerse por métodos similares a los descritos a continuación, en los ejemplos o por métodos ya conocidos de la técnica. Según el esquema de reacción 1 puede cetalizarse un compuesto intermedio catecol de la fórmula (B) con un derivado diclorometano bis-sustituido de la fórmula (A) en un disolvente inerte (por ejemplo, tolueno o piridina) o tal cual, con o sin la presencia de una base (por ejemplo, piridina), a una temperatura elevada (por ejemplo, >100 °C) , obteniéndose un producto de la fórmula (C) . Después puede adicionarse el compuesto de la fórmula (C) con un cloruro de ácido apropiado de la fórmula (D) (cloruro de 4-morfolinacarbonilo) en presencia de una base fuerte, por ejemplo el n-butil-litio (n-BuLi) , en un disolvente inerte adecuado (por ejemplo, éter de dietilo) y a una temperatura baja (-78 °C) , obteniéndose benzodioxoles de la fórmula (III) .

Como alternativa puede convertirse el compuesto de la fórmula (C) en el correspondiente ácido carboxílico de la fórmula (E) por reacción a una temperatura baja (-78 °C) con dióxido de carbono sólido, en presencia de una base fuerte, por ejemplo el n-butil-litio (n-BuLi) , en un disolvente inerte adecuado (por ejemplo, éter de dietilo) . El ácido carboxílico de la fórmula (E) se hace reaccionar seguidamente con morfolina después de una activación con los agentes de adición apropiados, tales como N, N' -carbonildiimidazol (CDI) , N,N' -diciciohexilcarbodiimida (DCC), clorhidrato de la l-(3- dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (EDCI) , hexafluorfosfato del 3-oxido de 1- [bis (dimetil- amino)metileno] -1H-1, 2, 3-triazolo [4, 5-b] piridinio (HATU), 1-hidroxi-1, 2, 3-benzotriazol (HOBT) o tetrafluorborato de 0-benzotriazol-l-il-N,N,N' ,N' -tetrametiluronio (TBTU) en un disolvente adecuado, por ejemplo dimetilformamida (DMF) , diclorometano, dioxano o tetrahidrofurano, obteniéndose la amida de la fórmula III (esquema de reacción 2) .

Esquema de reacción 2: Tal como se representa en el esquema de reacción 3, los derivados de diclorometano bis-sustituidos de la fórmula (A) pueden obtenerse fácilmente por métodos ya conocidos de la técnica a partir de la correspondiente cetona de la fórmula (F) por reacción con cloruro de tionilo en presencia de DMF o otro agente N-formilado, por reacción con pentacloruro de fósforo a temperatura elevada (por ejemplo, >100 °C) , con o sin la presencia de un disolvente adecuado (por ejemplo, oxicloruro de fósforo) , por sustitución aromática electrófila del derivado de trifluormetilo de la fórmula (H) con 1, 3-diclorobenceno (G) en presencia de un ácido de Lewis (por ejemplo, tricloruro de aluminio) en un disolvente inerte (por ejemplo, 1, 2-dicloroetano) (véase por ejemplo, R.K. Ramchandani, R. D. Wakharkar, A. Sudalai, Tetrahedron Lett. 3 (23) (1996) 4063), o por cloración de un derivado de bisarilmetano de la fórmula (K) (véase por ejemplo, US 5578737 o W. Deuschel, Helv. Chim. Acta 34 (1951) 2403) .

Esquema de reacción 3 ¿? a* La invención se refiere a compuestos de la fórmula I en forma isomérica sustancialmente pura respecto al centro asimétrico. Los compuestos de la fórmula III pueden separarse en sus enantiómeros ópticamente puros por métodos bien conocidos de la técnica, por ejemplo, por cromatografía a través de una columna quiral de CLAR, como es la ChiralPAK AD o por cromatografía con un eluyente quiral. Como alternativa, el ácido carboxílico intermedio (E) puede derivatizarse con un alcohol ópticamente puro para formar esteres diastereo isoméricos, que pueden separarse por cromatografía CLAR convencional y convertirse de nuevo en los ácidos enantioméricamente puros y seguidamente hacerse reaccionar con la amida de la fórmula I. Además, los compuestos racémicos de la fórmula (E) pueden separarse en sus antípodas mediante sales diastereoisómeras por cristalización en alcoholes ópticamente puros, como es el (+)- y el (-) -mentol. Tal como se ha descrito antes, los compuestos de la fórmula (I) o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden utilizarse como sustancias terapéuticamente activas, en especial como sustancias terapéuticamente activas para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades asociadas con la modulación de los receptores CBl. En una modalidad, la invención se refiere, pues, a compuestos, ya definidos antes, para el uso como sustancias terapéuticamente activas, en particular como sustancias terapéuticamente activas para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades asociadas con la modulación de receptores CBl. La invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto, ya definido antes, y un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, la invención se refiere a un método para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades asociadas con la modulación de receptores CBl, dicho método consiste en administrar un compuesto, ya definido antes, a un ser humano o a un animal. La invención se refiere además al uso de compuestos, ya definidos antes, para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades asociadas con la modulación de receptores CBl. La invención se refiere también al uso de los compuestos definidos antes para la fabricación de medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades asociadas con la modulación de receptores de CBl. Tales medicamentos contienen un compuesto definido anteriormente . En este contexto, la expresión "enfermedades asociadas con la modulación de receptores de CBl" significa enfermedades que pueden tratarse y/o prevenirse mediante la modulación de los receptores de CBl. Tales enfermedades abarcan, pero no se limitan a: trastornos síquicos, en especial ansiedad, sicosis, esquizofrenia, depresión, abuso de agentes sicotrópicos, por ejemplo abuso y/o dependencia de sustancias, incluida la dependencia del alcohol y la dependencia de la nicotina, neuropatías, esclerosis múltiple, migraña, estrés, epilepsia, disquinesias, enfermedad de Parkinson, amnesia, trastornos cognitivos, déficits de memoria, demencia senil, enfermedad de Alzheimer, trastornos de ingestión de comida, obesidad, diabetes de tipo II o diabetes no dependiente de la insulina (NIDD) , enfermedades gastrointestinales, vómitos, diarrea, trastornos urinarios, trastornos cardiovasculares, trastornos de infertilidad, inflamaciones, infecciones, cáncer, neuroinflamación, en particular aterosclerosis o síndrome de Guillain-Barré, encefalitis vírica, incidentes vasculares cerebrales y traumatismo craneal. En un aspecto preferido, la expresión "enfermedades asociadas con la modulación de receptores de CBl" se refiere a trastornos de ingestión de comida, obesidad, diabetes de tipo II o diabetes no dependiente de la insulina (NIDD) , neuroinflamación, diarrea, uso y/o dependencia de sustancias, incluida la dependencia del alcohol y dependencia de la nicotina. En un aspecto más preferido, dicha expresión se refiere a trastornos de ingestión de comida, obesidad, diabetes de tipo II o diabetes no dependiente de la insulina (NIDD) , abuso y/o dependencia de sustancias, incluidas la dependencia del alcohol y dependencia de la nicotina, siendo especialmente preferida la obesidad. Otro objeto preferido consiste en proporcionar un método para el tratamiento o prevención de la obesidad y de trastornos relacionados con la obesidad, que consiste en la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la fórmula I en combinación o asociación con una cantidad terapéuticamente eficaz de de otros fármacos para el tratamiento de la obesidad o de trastornos de ingestión de comida de modo que, juntos, consigan un mejor resultado. Otros fármacos idóneos incluyen, pero no se limitan a: agentes anorécticos, inhibidores de lipasa e inhibidores selectivos de reabsorción de serotonina (SSRl). Las combinaciones o asociaciones de los agentes recién nombrados pueden realizarse mediante una administración separada, sucesiva o simultánea. El inhibidor de lipasa preferido es la tetrahidrolipstatina . Los agentes anorécticos idóneos para el uso en combinación con un compuesto de la presente invención incluyen, pero no se limitan a: aminorex, anfecloral, anfetamina, benzfetamina, clorfentermina, clobenzorex, cloforex, clominorex, clortermina, ciclexedrina, dexfenfluramina, dextroanfetamina, dietilpropion, difemetoxidina, N-etilanfetamina, fenbutrazato, fenfluramina, fenisorex, fenproporex, fludorex, fluminorex, furfurilmetilanfetamina, levanfetamina, levofacetoperane, mazindol, mefenorex, metamfepramona, metanfetamina, norpseudoefedrina, pentorex, fendimetrazina, fenmetrazina, fentermina, fenilpropanolamina, picilorex y sibutramina y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los agentes anorécticos más preferidos son la sibutramina y la fentermina. Los inhibidores selectivos idóneos de la reabsorción de serotonina que pueden utilizarse en combinación con un compuesto de la presente invención incluyen: fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y sertralina y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Otro objeto preferido consiste en proporcionar un método para el tratamiento o prevención de la diabetes de tipo II (diabetes mellitus no dependiente de la insulina, NIDDM) en un ser humano, que consiste en la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la fórmula I en combinación o asociación con una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de lipasa, en particular, cuando el inhibidor de lipasa es el orlistato. Es también un objeto de la invención el método descrito anteriormente para la administración simultánea, separada o sucesiva de un compuesto según la fórmula I y un inhibidor de lipasa, en particular tetrahidrolipstatina. Otro objeto preferido consiste en proporcionar un método para el tratamiento o la prevención de la diabetes de tipo II (diabetes mellitus no dependiente de la insulina, NIDDM) en un ser humano, que consiste en la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la fórmula I en combinación o asociación con una cantidad terapéuticamente eficaz de agente antidiabético, elegido entre el grupo que consiste de: 1) agonistas de PPARy, por ejemplo pioglitazona o rosiglitazona y similares; 2) biguanidas, por ejemplo metformina y similares; 3) sulfonilureas, por ejemplo glibenclamida y similares; 4) agonistas de PPARa/y, tales como el GW-2331 y similares; 5) inhibidores de DPP-IV, por ejemplo LAF-237 (Vildagliptin) o MK-0431, y similares; 6) activadores de glucocinasa, por ejemplo los compuestos descritos por ejemplo, en el documento WO 00/58293 Al y similares. Es también un objeto de la invención el método descrito antes para la administración simultánea, separada o sucesiva de un compuesto según la fórmula I y una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente antidiabético, tales como: 1) agonistas de PPAR?, por ejemplo pioglitazona o rosiglitazona y similares; 2) biguanidas, por ejemplo metformina y similares; 3) sulfonilureas, por ejemplo la glibenclamida y similares; 4) agonistas de PPARa/?, tales como GW-2331 y similares; 5) inhibidores de DPP-IV, por ejemplo LAF-237 (Vildagliptin) o MK-0431, y similares; 6) activadores de glucocinasa, por ejemplo los compuestos descritos por ejemplo, en WO 00/58293 Al y similares. Otro objeto preferido es proporcionar un método de tratamiento o prevención de dislipidemias en un ser humano, que consiste en la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la fórmula I en combinación o asociación con una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente reductor del nivel de lípidos, por ejemplo 1) secuestrantes de ácidos biliares, tales como colestiramina y similares; 2) inhibidores de reductasa HMGCoA, por ejemplo atorvastatina y similares; 3) inhibidores de la absorción de colesterol, por ejemplo ezetimibe y similares; 4) inhibidores de CETP, por ejemplo torcetrapib, JTT 705 y similares; 5) agonistas de PPAROÍ, como son beclofibrato, fenofibrato y similares; 6) inhibidores de la síntesis de lipoproteínas, por ejemplo niacina y similares; y 7) agonistas de receptores de niacina. Es también objeto de la invención el método descrito anteriormente para la administración simultánea, separada o sucesiva de un compuesto según la fórmula I y una cantidad terapéuticamente eficaz un agente reductor del nivel de lípidos, por ejemplo 1) secuestrantes de ácidos biliares, tales como colestiramina y similares; 2) inhibidores de reductasa HMG-CoA, por ejemplo atorvastatina y similares; 3) inhibidores de la absorción de colesterol, por ejemplo ezetimibe y similares; 4) inhibidores de CETP, por ejemplo torcetrapib, JTT 705 y similares; 5) agonistas de PPAR , como son beclofibrato, fenofibrato y similares; 6) inhibidores de la síntesis de lipoproteínas, por ejemplo niacina y similares; y 7) agonistas de receptores de niacina. La demostración de las actividades biológicas adicionales de los compuestos de la presente invención puede llevarse a cabo mediante ensayos "in vitro", "ex vivo" e "in vivo", que son bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, para demostrar la eficacia de un agente farmacéutico para el tratamiento de trastornos relacionados con la obesidad, como son diabetes, síndrome X o aterosclerosis y trastornos relacionados, como son hipertrigliceridemia e hipercolesteremia, se realizan los ensayos siguientes.

Método para medir los niveles de glucosa en sangre Se extrae sangre (de la vena del ojo o de la cola) de ratones db/db (adquiridos a Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME) y estos se agrupan con arreglo a los niveles promedio equivalentes de glucosa en sangre. Se les administra por vía oral (junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable) el compuesto a ensayar, una vez al día, durante 7-14 días. Entonces se extrae de nuevo sangre de los animales de la vena del ojo o de la cola y se determinan los niveles de glucosa en sangre.

Método para medir los niveles de triglicéridos Se extrae sangre (de la vena del ojo o de la cola) de ratones hApoAl (adquiridos a Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME) y estos se agrupan en función de los niveles promedio equivalentes de triglicéridos en suero. Se les administra por vía oral (junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable) el compuesto a ensayar, una vez al día, durante 7 - 14 días. Entonces se extrae de nuevo sangre de los animales de la vena del ojo o de la cola y se determinan los niveles de triglicéridos en suero.

Método para medir los niveles de colesterol HDL Para determinar los niveles de colesterol HDL plasma, se extrae sangre de ratones hApoAl y estos se agrupan con arreglo a los niveles promedio equivalentes de colesterol HDL en plasma. Se administra a los ratones por vía oral el vehículo o el compuesto de ensayo durante 7 - 14 días y al día siguiente se les extrae sangre de nuevo. Se analiza el contenido de colesterol HDL en plasma. Además, para demostrar las actividades sobre el SNC de los compuestos de la presente invención, se llevan a cabo los siguientes ensayos "in vivo".

Método para ensayar el aprendizaje de un trabajo y la memoria espacial Se aplica habitualmente el ensayo Morris Agua Maze para evaluar el aprendizaje de un trabajo y la memoria espacial (Jaspers y col., Neurosci. Lett. 117, 149-153, 1990; Morris, J. Neurosci. Methods 11, 47-60, 1984). Para ello se colocan los animales en un estanque de agua dividido en cuadrantes. Se colocan los animales en el estanque y se espera que localicen una plataforma oculta en un tiempo predeterminado. Durante un cierto número de pruebas de entrenamiento, el animal aprende a localizar la plataforma y escapar del estanque. Se determinan diferentes parámetros del animal durante estos ensayos. Se registran de cada animal la distancia total recorrida, número de pruebas hasta localizar la plataforma, latencia para encontrar la plataforma y el trayecto recorrido a nado. Se mide la capacidad de aprendizaje del animal por el período de tiempo o el número de pruebas que necesita para encontrar la plataforma oculta. El déficit o la mejora de la memoria se determinan por el número de ensayos o la latencia en encontrar la plataforma un período de tiempo determinado después de la adquisición. El aprendizaje y la memoria pueden medirse por el número de veces que el animal cruza el cuadrante, en el que se halla la plataforma, durante la fase de adquisición.

Método para evaluar la dependencia de los fármacos La autoadministración en animales tiene valor predictivo del potencial de abuso de sustancias en los humanos. Se puede realizar modificaciones en este procedimiento para identificar los compuestos que bloquean o inhiben las propiedades reforzantes de los fármacos con potencial de abuso. Un compuesto, que permite dejar la autoadministración de un fármaco, puede prevenir el abuso de tal fármaco o su dependencia (Ranaldi y col., Psychopharmacol . 161, 442-448, 2002; Campbell y col., Exp. Clin.

Psychopharmacol. 8_, 312-25, 2000). En un ensayo de autoadministración se colocan los animales en las cámaras de operación que contienen palancas activas e inactivas. Cada respuesta a la palanca activa produce la infusión del compuesto de ensayo o de un fármaco conocido de autoadministración. Las pulsaciones de la palanca inactiva no tienen efecto, pero también se registran. Se entrenan los animales para que se autoadministren compuesto o fármaco durante un período de tiempo establecido, dándoles acceso al fármaco durante cada sesión diaria. La iluminación de la luz de la cámara señala el inicio de la sesión y la disponibilidad del compuesto o fármaco. Una vez finaliza la sesión, la luz de la cámara se apaga. Inicialmente tiene lugar una infusión de fármaco cada vez que se pulsa la palanca activa. Una vez se ha establecido el comportamiento de pulsar la palanca, va aumentando el número de pulsaciones que producen una infusión de fármaco. Después de lograr una autoadministración estable de compuesto o fármaco, puede evaluarse el efecto de un segundo compuesto en el comporta-miento reforzado por el fármaco. La administración de este segundo compuesto antes de la sesión puede potenciar, o eliminar o dejar inalterado el comportamiento de autoadministración. Los siguientes ensayos se llevan a cabo con el fin de determinar la actividad de los compuestos de la fórmula (I) • La afinidad de los compuestos de la invención con los receptores de canabinoides CBl se determina utilizando preparaciones de membrana de células de riñon embrionario humano (HEK) , a las que se transfecta transitoriamente el receptor de canabis CBl utilizando el sistema de virus del bosque de Semliki en combinación con el radioligando [3H]-CP-55,940. Después de la incubación de una preparación reciente de membrana de células con el ligando [3H] , con o sin adición de compuestos de la invención, se realiza la separación de ligando fijado y no fijado por filtración a través de filtros de fibras de vidrio. Se mide la radiactividad en el filtro por recuento de centelleo líquido. La afinidad de los compuestos de la invención con los receptores de canabinoides CB2 se determina utilizando preparaciones de membrana de células de riñon embrionario humano (HEK) , a las que se transfecta transitoriamente el receptor de canabis CB2 utilizando el sistema de virus del bosque de Semliki en combinación con el radioligando [3H]-CP-55,940. Después de la incubación de una preparación reciente de membrana de células con el ligando [3H], con o sin adición de compuestos de la invención, se realiza la separación de ligando fijado y no fijado por filtración a través de filtros de fibras de vidrio. Se mide la radiactividad en el filtro por recuento de centelleo líquido.

La actividad antagonista de canabinoides CBl de los compuestos de la invención se determina mediante estudios funcionales empleando células CHO, en las que se expresan de modo estable los receptores humanos de canabinoides CBl (véase M. Rinaldi-Carmona y col., J. Pharmacol. Exp. Ther. 278 (1996) 871) . La expresión estable del receptor humano de canabinoides en sistemas celulares se describió por primera vez en Nature 346, 561-564, 1990 (CBl) y Nature 365, 61-65, 1993 (CB2), respectivamente. La adenilil-ciclasa se estimula empleando forscolina y midiendo la cantidad de AMP cíclica acumulada. La activación concomitante de receptores de CBl por acción de agonistas de receptores de CBl (por ejemplo, CP-55,940 o (R) -WIN-55212-2) puede atenuar la acumulación de cAMP, inducida por la forscolina, en una manera dependiente de la concentración. Esta respuesta mediada por el receptor de CBl puede antagonizarse con antagonistas del receptor de CBl, por ejemplo los compuestos de la invención. Los compuestos de la fórmula (I) presentan una afinidad excelente con el receptor CBl, como puede observarse por los datos recogidos en la siguiente tabla 1. Los datos se determinan en las condiciones experimentales descritas por Devane y col., Mol. Pharmacol. 3 (1988) 605-613. Los isómeros R o sus sales farmacéuticamente aceptables son antagonistas selectivos del receptor de CBl, con afinidades inferiores a IC50 = 0.01 µM, mientras que los isómeros S presentan afinidades superiores a IC50 = 0.01 µM. Presentan una selectividad por lo menos 100 veces mayor que frente al receptor de CB2.

Tabla Efecto del antagonista/agonista inverso del receptor de CBl en la hipotermia inducida por CP 55,940 en ratones NMRI Animales En este estudio se utilizan ratones NMRI machos, que se adquieren a Research Consulting Company Ltd (RCC) de Füllinsdorf (Suiza) . Para este estudio se emplean ratones, que pesan 30-31 g. La temperatura ambiente es aproximadamente 20-21°C y la humedad relativa de 55-65%. En los recintos se mantiene un ciclo de luz-oscuridad de 12 horas y todos los ensayos se realizan en la fase luminosa. El acceso al grifo de agua y al alimento es discrecional.

Método Todas las mediciones se realizan entre las 12:00 horas de la mañana y las 5:00 de la tarde. Se introducen los ratones en este ambiente y se habitúan por lo menos durante dos horas antes del inicio del ensayo. Siempre tienen libre acceso al alimento y al agua. Se emplean 8 ratones para cada dosis. Se determinan las mediciones de la temperatura corporal rectal mediante una sonda rectal (RET2 de Physitemp) y un termómetro digital (Digi-sense n°8528-20 de Colé Parmer, Chicago, EE.UU.). La sonda se inserta unos 3.5 cm dentro de cada ratón. Se toma la temperatura corporal 15 min antes de la administración ya sea de vehículo, ya sea del antagonista/ agonista inverso del receptor de CBl. Después de 30 ó 90 min de la administración i.p. o p.o. de este compuesto, respectivamente, se registra la temperatura corporal rectal con el fin de evaluar cualquier influencia del compuesto propiamente dicho. Inmediatamente después se administra el agonista del receptor de CB, el CP 55,940 (0.3 mg/kg), por vía intravenosa, y 20 min después de la administración i.v. del CP 55940, se mide de nuevo la temperatura corporal. Los valores ID50 o las dosis eficaces mínimas de los compuestos de la presente invención y de sus enantiómeros se recogen en la siguiente tabla 2.

Tabla 2 Se evalúa la actividad "in vivo" de los compuestos de la fórmula (I) por su capacidad de regular la conducta de alimentación, registrando el consumo de alimento de los animales privados de alimento. Se entrenan las ratas para tener acceso al alimento durante 2 h al día y durante 22 h se les impide el acceso. Una vez entrenadas en estas condiciones, la cantidad de alimento que comen cada día durante estas 2 h que dura la sesión de la comida se mantiene constante día tras día. Para estudiar la capacidad de los compuestos de la fórmula (I) para reducir la cantidad de alimento ingerido se emplean 8 animales en un ensayo cruzado. Se alojan las ratas individualmente en jaulas de Plexiglás con una rejilla en el piso, con un papel por debajo del piso de la jaula para recoger cualquier desecho. Durante 2 h se les presenta un dispensador de alimento (bote) que se ha llenado con una cantidad de alimento pesada previamente. Al término de la sesión de comida, se devuelven las ratas a su jaula habitual. Se pesa cada rata antes del inicio del ensayo y se anota la cantidad de alimento consumido durante esta sesión de comida de 2 h. 60 min antes del inicio de la sesión de 2 h de comida de alimento se administran ya sea varias dosis del compuesto de ensayo, ya sea del vehículo. En este ensayo se incluye un control positivo de Rimonabant (SR141716) . Se realiza un análisis Anova con mediciones repetidas con la prueba de Student Neumann-Keuls al efecto. * P < 0,05 si se compara con las ratas tratadas con solución salina. La utilidad de los compuestos de la fórmula (I) en enfermedades o trastornos puede demostrase además en modelos de enfermedades de animales, que se han descrito en la bibliografía técnica. Los siguientes son ejemplos de tales modelos de enfermedades de animales: a) reducción de la ingestión de alimento dulce en titis (marmosets) (Behavioural Pharm. 9, 179-181, 1998); b) reducción de la ingestión de sacarosa y etanol en ratones (Psychopharm. 132, 104-106, 1997); c) reducción de la actividad motora y acondicionamiento espacial en ratas (Psychopharm. 135, 324-332, 1998); Psychopharmacol. 151, 25-30, 2000); d) actividad locomotora espontánea en ratones (J. Pharm. Exp. Ther. 277, 586-594, 1996); e) reducción de la autoadministración de opiáceos en ratones (Sci. 283, 401-404, 1999) . Los compuestos de la fórmula (I) y/o sus sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden utilizarse como medicamentos, por ejemplo, en forma de preparaciones farmacéuticas para la administración enteral, parenteral o tópica. Estas preparaciones pueden administrarse, por ejemplo, por vía peroral, por ejemplo, en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones; por vía rectal, por ejemplo, en forma de supositorios; por vía parenteral, por ejemplo, en forma de soluciones o suspensiones inyectables o de soluciones para infusión; o por vía tópica, por ejemplo, en forma de ungüentos, cremas o aceites. Es preferida la administración oral. La producción de las preparaciones farmacéuticas puede efectuarse de una manera que resulta familiar a cualquier experto en la materia, mediante la incorporación de los compuestos descritos de la fórmula (I) y/o de sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en combinación con otras sustancias terapéuticamente valiosas, a una forma de administración galénica junto con materiales vehículo idóneos, sólidos o líquidos, inertes, no tóxicos y terapéuticamente compatibles, y, si se desea, los adyuvantes farmacéuticos ordinarios. Los materiales vehículo idóneos no son solamente los materiales vehículo inorgánicos, sino también los materiales vehículo orgánicos. Por ejemplo, la lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales pueden utilizarse como materiales vehículo para las tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los materiales vehículo idóneos para las cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas y polioles semisólidos y líquidos (sin embargo, en función de la naturaleza del principio activo es posible que no sea necesario el uso de vehículos en el caso de las cápsulas de gelatina blanda) . Los materiales vehículo idóneos para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, el agua, polioles, sacarosa, el azúcar invertido y similares. Los materiales vehículo idóneos para las soluciones inyectables son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerina y aceites vegetales. Los materiales vehículo idóneos para los supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o hidrogenados, ceras, grasas y polioles semilíquidos o líquidos. Los materiales vehículo idóneos para las preparaciones tópicas son glicéridos, glicéridos semisintéticos y sintéticos, aceites hidrogenados, ceras líquidas, parafinas líquidas, alcoholes grasos líquidos, esteróles, polietilenglicoles y derivados de celulosa. Se toman en consideración como adyuvantes farmacéuticos los agentes estabilizantes, conservantes, humectantes y emulsionantes ordinarios, agentes que mejoran la consistencia, agentes que mejoran el sabor, sales para variar la presión osmótica, sustancias tampón, solubilizantes, colorantes y agentes enmascarantes así como los antioxidantes. La dosificación de los compuestos de la fórmula (I) puede variar dentro de amplios límites, en función de la enfermedad a controlar, de la edad y del estado de salud individual del paciente y del modo de administración y deberá ajustarse, obviamente, a los requisitos individuales de cada caso particular. Para pacientes adultos se toma en consideración una dosis diaria comprendida entre 1 y 1000 mg, en especial entre 1 y 100 mg. En función de la gravedad de la enfermedad y del perfil farmacocinético preciso de los compuestos y polimorfos de la presente invención, la dosis diaria podría administrarse dividida en una o varias subdosis, por ejemplo, en 1-3 subdosis. Las preparaciones farmacéuticas contienen de forma conveniente 1-500 mg de un compuesto de la fórmula (I) , con preferencia 1-100 mg. Los siguientes ejemplos tienen por finalidad ilustrar la presente invención con mayor detalle. Sin embargo, no se pretende con ellos limitar en modo alguno el alcance de la misma.

Ejemplos EM = espectrometría de masas; El = impacto de electrones; ISP = pulverización de iones (ion positivo) . Todos los ensayos se realizan en atmósfera de gas inerte (nitrógeno o argón) .

Ejemplo 1 R- (+) - [2- (2, 4-dicloro-fenil) -6-fluoro-2- (2-fluoro-fenil) - benzo [1,3] dioxol-5-il] -morfolin-4-i1-metanona a) Obtención del 4-bromo-5-fluoro-bencen-1, 2-diol A una solución enfriada (-78 °C) de 4-fluorveratrol (5.0 g, 32 mmoles) en diclorometano (106 ml) se le añade lentamente una solución de tribromoborano en diclorometano (ÍM, 96 ml, 96 mmoles, 3.0 eq. ) . Se calienta la mezcla de reacción a 20 °C y se agita durante una noche. Se vierte la mezcla de reacción sobre agua helada, se extrae con acetato de etilo (3 veces) . Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución acuosa de bicarbonato sódico, se secan con sulfato sódico y se filtran. Se eliminan los componentes volátiles con vacío. Se diluye el sólido marrón con cloroformo (50 ml) y diclorometano (10 ml) . Se añade lentamente una solución de bromo en tetracloruro de carbono (5 ml). Después de 3 horas se eliminan los componentes volátiles con vacío. Por purificación mediante cromatografía instantánea se obtiene el compuesto del título (6.51 g, 98%) en forma de sólido marrón. EM: m/e = 207.9 ( [M+H]+) . b) Obtención del 2, 4-dicloro-2' -fluoro-difenildiclorometano A una suspensión enfriada (0 °C) de tricloruro de aluminio (46.4 g, 348 mmoles, 3.0 eq. ) en 1, 2-dicloroetano (160 ml) se le añade lentamente el 2-fluorbenzotrifluoruro (19.0 g, 116 mmoles) y después el 1, 3-diclorobenceno (17.1 g, 116 mmoles, 1.0 eq.). Se agita la mezcla de reacción a 0-5 °C durante 3 h, después se vierte sobre hielo y se extrae con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato sódico y se filtran. Se eliminan los componentes volátiles con vacío, obteniéndose el compuesto del título (39.9 g, rendimiento cuantitativo) en forma de aceite amarillo. EM: m/e = 287.0 ( [M-Cl*]+) . c) Obtención de 5-bromo-2- (2 , 4-dicloro-fenil) -6-fluoro-2- (2-fluoro-fenil) -benzo [1,3] dioxol Se calienta a 180 °C con agitación durante 20 min una mezcla de 4-bromo-5-fluoro-bencen-1, 2-diol (15.0 g, 72.5 mmoles, 1,2 eq. ) y 2 , 4-dicloro-2 ' -fluoro-clorodifenildiclorometano (19.6 g, 60.5 mmoles, 1.0 eq. ) . Se enfría la mezcla de reacción a 20 °C, se diluye con diclorometano y se adsorbe sobre gel de sílice. Por purificación mediante cromatografía instantánea se obtiene el compuesto del título (20.8 g, 75.1 %) en forma de sólido blanco amorfo . EM: m/e = 459.0 ( [M+H]+) . d) Obtención de la [2- (2, 4-dicloro-fenil) -6-fluoro-2- (2-fluorofenil) -benzo [1,3] dioxol-5-il] -morfolin-4-il-metanona A una solución enfriada (-78°C) del 5-bromo-2- (2, 4-dicloro-fenil) -6-fluoro-2- (2-fluoro-fenil) -benzo [1,3] dioxol (7.0 g, 15.3 mmoles) en éter de dietilo (100 ml) se le añade lentamente una solución de n-butil-litio en hexanos (1.6 M, 9.55 ml, 15.3 mmoles, 1.0 eq. ) . Se agita la mezcla de reacción a -78 °C durante 1 h, después se le añade el cloruro de 4-morfolina-carbonilo (3.43 g, 22.9 mmoles, 1.5 eq. ) . Se deja calentar la mezcla de reacción a 20 °C y se vierte sobre una solución acuosa de bicarbonato sódico. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas y se lavan con salmuera. Se eliminan los componentes volátiles con vacío. Por purificación mediante cromatografía instantánea se obtiene el compuesto del título (5.49 g, 73%) en forma de sólido blanco amorfo. EM: m/e = 493.3 ( [M+H]+) . e) Obtención de R- (+ ) - [2- (2, 4-dicloro-fenil) -6-fluoro-2- (2-fluoro-fenil) -benzo [1,3] dioxol-5-il] -morfolin-4-il-metanona Se aisla el compuesto del título por CLAR quiral preparativa (CLAR analítica: ChiralPak AD 0,46 x 25 era; caudal: 1 ml x min"1; disolventes: heptano/isopropanol = 85/15) de la [2- (2, 4-dicloro-fenil) -6-fluoro-2- (4-fluoro-fe-nil) -benzo [1, 3] dioxol-5-il] -morfolin-4-il-metanona racémica (ejemplo ld) . Sólido blanco. EM: m/e =493.3 ( [M+H]+) . Rotación específica : +7.39 ° .ml . g"1.dm"1 a 589 nm. Tiempo de retención: 17.8 min. Enantiómero no deseado: S- (-) - [2- (2 , 4-dicloro-fenil) -6-fluoro-2- (2-fluoro-fenil) -benzo [1, 3] dioxol-5-il] -morfolin-4-i1-metanona: EM: m/e = 493,3 ([M+H]+) Rotación específica: -7.46° .ml .g^.dm"1 a 589 nm. Tiempo de retención: 12.6 min.

Ejemplo 2 R- (-)-[2- (4-cloro-fenil)-2- (2 , 4-dicloro-fenil) -6-fluoro- benzo [1,3] dioxol-5-il] -morfolin-4-il-metanona a) Obtención de 2, 4-dicloro-4 ' -cloro-difenildiclorometano Se obtiene el compuesto del título de conformidad con el método general del ejemplo lb a partir del 2,4-diclorobenzotrifluoruro y clorobenceno. Aceite marrón. EM: m/e = 338 ( [M]+) . b) Obtención del 5-bromo-2- (4-cloro-fenil) -2- (2 , 4-dicloro-fenil) -6-fluoro-benzo [1, 3] dioxol Se obtiene el compuesto del título de conformidad con el método general del ejemplo lc a partir del 2,4-dicloro-4 ' -cloro-difenildiclorometano y del 4-bromo-5-fluoro-bencen-1, 2-diol . Sólido blanco amorfo. EM: m/e = 473.9 ( [M]+) . c) Obtención de la [2- (4-cloro-fenil) -2- (2, 4-dicloro-fenil) -6-fluoro-benzo [1, 3] dioxol-5-il] -morfolin-4-il-metanona Se obtiene el compuesto del título de conformidad con el método general del ejemplo ld a partir del 5-bromo-2-(4-cloro-fenil) -2- (2 , 4-dicloro-fenil) -6-fluoro-benzo [1, 3 ] dioxol . Sólido blanco amorfo. EM: m/e = 508.3 ( [M]+) . d) Obtención de la R- (-) - [2- (4-cloro-fenil) -2- (2 , 4-dicloro-fenil) -6-fluoro-benzo [1,3] dioxol-5-il] -morfolin-4-il-metanona Se aisla el compuesto del título por CLAR quiral preparativa (CLAR analítica: ChiralPak AD 0.46 x 25 cm; caudal: 1 ml x min"1; disolventes: heptano/isopropanol = 80/20) a partir de la [2- (4-cloro-fenil) -2- (2 , 4-dicloro-fenil) -6-fluoro-benzo [1,3] dioxol-5-il] -morfolin-4-il-metanona racémica (ejemplo 2c). Sólido blanco. EM: m/e = 508.3 ( [M]+) Rotación específica: -5.94 ° .ml . g^.dpf1 a 589 nm. Tiempo de retención: 20.5 min.

Enantiómero no deseado: S- ( + ) - [2- (4-cloro-fenil) -2- (2, -dicloro-fenil) -6-fluoro-benzo[l, 3] dioxol-5-il] -morfolin-4-il-metanona : EM: m/e = 508.3 ( [M]+) Rotación específica: +5.45° .ml .g"1.dm"1 a 589 nm. Tiempo de retención: 25.6 min. Se determina la configuración absoluta del enantiómero (R) por síntesis independiente partiendo de la síntesis de (S) -5-bromo-2- (4-cloro-fenil) -2- (2, 4-dicloro-fenil) -6-fluoro-benzo [1 , 3] dioxol de conformidad con el método general descrito en el ejemplo ld. Se aisla el (S) -5-bromo-2- (4-cloro-fenil) -2- (2 , 4-dicloro-fenil) -6-fluoro-benzo [1 , 3 ] dioxol por CLAR quiral preparativa (CLAR analítica: ChiralPak AD 0.46 x 25 cm; caudal: 1 ml x min-1; disolventes: heptano/isopropanol = 98/2; rotación específica: +3.32° .ml .g-1.dm-1 at 589 nm; tiempo de retención: 6.7 min; el enantiómero (R) tiene una rotación específica de 3.44° .ml .g-1.dm-1 a 589 nm; tiempo de retención: 7.8 min) a partir del 5-bromo-2- (4-cloro-fenil) -2- (2 , 4-dicloro-fenil) -6-fluoro-benzo [1, 3] dioxol racémico (ejemplo 2b) y su configuración absoluta se determina de forma inequívoca por cristalografía de rayos X.

Ejemplo 3 R- (+) - [2- (2, 4-dicloro-fenil) -2- (4-fluoro-fenil) -6-fluoro- benzo [1,3] dioxol-5-il] -morfolin-4-il-metanona a) Obtención de 2, -dicloro-4' -fluoro-difenildiclorometano A una suspensión enfriada de (0 °C) de tricloruro de aluminio (2.02 g, 15 mmoles, 3.0 eq. ) en 1, 2-dicloroetano (7 ml) se le añade lentamente el 2, 4-diclorobenzotrifluoruro (1.1 g, 5 mmoles) y después fluorbenceno (0.483 g, 5 mmoles, 1.0 eq.). Se agita la mezcla de reacción a 0-5 °C durante 5 h, después se vierte sobre hielo y se extrae con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato sódico y se filtran. Se eliminan los componentes volátiles con vacío, obteniéndose el compuesto del título (1.63 g, rendimiento cuantitativo) en forma de aceite amarillo. EM: m/e = 325.0 ( [M+H]+) . b) Obtención del 5-bromo-2- (2, 4-dicloro-fenil) -6-fluoro-2- (4-fluoro-fenil) -benzo [1,3] dioxol Se calienta a 180 °C con agitación durante 20 min una mezcla de 4-bromo-5-fluoro-bencen-1, 2-diol (6.43 g, 31.1 mmoles) y 2, 4-dicloro-4 ' -fluoro-clorodifenildiclorometano (10.07 g, 31.1 mmoles, 1.0 eq. ) . Se enfría la mezcla de reacción a 20 °C, se diluye con diclorometano y se adsorbe sobre gel de sílice. Por purificación mediante cromatografía instantánea se obtiene el compuesto del título (9.98 g, 70 %) en forma de sólido amarillo claro. EM: m/e = 457.9 ( [M+H]+) . c) Obtención del ácido [2- (2, -dicloro-fenil) -6-fluoro-2- (4-fluoro-fenil) -benzo [1,3] dioxol-5-carboxilico A una solución enfriada (-78°C) de 5-bromo-2- (2, 4-dicloro-fenil) -6-fluoro-2- (4-fluoro-fenil) -benzo [1,3] dioxol (16.5 g, 36.0 mmoles) en éter de dietilo (250 ml) se le añade lentamente una solución de n-butil-litio en hexanos (1.6 M, 23 ml, 36.0 mmoles, 1.0 eq. ) . Después de 1 h a -78 °C se añade a la solución dióxido de carbono sólido (50 g aprox.) y se deja calentar la mezcla de reacción a 20 °C. Después de 16 h a 20 °C se reparte la mezcla de reacción entre agua (150 ml) , acetato de etilo (1.5 1) y ácido clorhídrico (ÍN, 150 ml) . Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas y se lavan con agua. Se eliminan los componentes volátiles con vacío. Por purificación mediante cromatografía instantánea se obtiene el compuesto del título (10.73 g, 69%) en forma de sólido amarillo claro. EM: m/e = 4223 ( [M-H]") . d) Obtención de la [2- (2, 4-dicloro-fenil) -6-fluoro-2- (4-fluoro-fenil) -benzo [1,3] dioxol-5-il] -morfolin-4-il-metanona A una solución del ácido [2- (2, -dicloro-fenil) -6-fluoro-2- (4-fluoro-fenil) -benzo [1,3] dioxol-5-carboxílico (380 mg, 0.898 mmoles) en N, N-dímetilformamida (7 ml) se le añade carbonildiimidazol (189 mg, 1.17 mmoles, 1.3 eq. ) . Se agita la mezcla de reacción a 20°C durante 16 h. Se añade morfolina (196 mg, 2.24 mmoles, 2.5 eq.) y se agita la mezcla de reacción a 90°C durante 8 h. Se reparte la mezcla de reacción entre ácido clorhídrico (ÍN) y acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con salmuera y agua y se eliminan los componentes volátiles con vacío. Por purificación mediante cromatografía instantánea se obtiene el compuesto del título (367 mg, 83 %) en forma de sólido blanco. EM: m/e = 493.43 ( [M+H]+) . e) R- (+) - [2- (2, 4-dicloro-fenil) -2- (4-fluoro-fenil) -6-fluoro-benzo [1,3] dioxol-5-il] -morfolin- -i1-metanona Se aisla el compuesto del título por CLAR quiral preparativa (ChiralPak AD) (CLAR analítica: ChiralPak AD 0.46 x 25 cm; caudal: 1 ml x min"1; disolventes: heptano/isopropanol = 90/10) a partir de la [2- (4-fluorofenil) -2- (2, -dicloro-fenil) -6-fluoro-benzo [1,3] dioxol-5-il] -morfolin-4-il-metanona racémica. Sólido blanco.

EM: m/e =493.3 ( [M+H]+) . Rotación específica: +7.33 ° .ml . g"1.dm"1 at 589 nm. Tiempo de retención: 35.0 min. Enantiómero no deseado: S- (-) - [2- (2, 4-dicloro-fenil) -2- (4-fluoro-fenil) -6-fluoro-benzo [1,3] dioxol-5-il] -morfolin-4-il-metanona: EM: m/e = 508.3 ( [M]+) . Rotación específica: -6.62° .ml . g^.dm"1 a 589 nm. Tiempo de retención: 31.0 min. Se determina la configuración absoluta del enantiómero (S) mediante la síntesis independiente a partir del (R) -5-bromo-2- (2, -dicloro-fenil) -2- (4-fluoro-fenil) -6-fluoro-benzo [1, 3] dioxol de conformidad con el método general descrito en el ejemplo ld. Se aisla el (R) -5-bromo-2- (2, 4-dicloro-fenil) -2- (4-fluoro-fenil) -6-fluoro-benzo [1,3] dioxol por CLAR quiral preparativa (CLAR preparativa: ChiralPak AD 0.46 x 25 cm; caudal: 1 ml x min-1; disolventes: acetonitrilo/etanol = 96/4; tiempo de retención: 5.4 min; el enantiómero (S) tiene un tiempo de retención: 7.6 min) a partir del 5-bromo-2- (4-cloro-fenil) -2- (2, 4-dicloro-fenil) -6- fluoro-benzo [1, 3] dioxol racémico (ejemplo 3b) y se determina su configuración absoluta de forma inequívoca por cristalografía de rayos X.

Ejemplos galénicos Ejemplo A Se pueden fabricar de modo convencional tabletas recubiertas de una película, que contengan los ingredientes siguientes : Ingredientes por tableta núcleo: compuesto de la fórmula (I) 10.0 mg 200.0 mg celulosa microcristalina 23.5 mg 43.5 mg lactosa hidratada 60.0 mg 70.0 mg Povidona K30 12.5 mg 15.0 mg almidón-glicolato sódico 12.5 mg 17.0 mg estearato magnésico 1.5 mg 4.5 mg (peso del núcleo) 120.0 mg 350.0 mg película de recubrimiento: hidroxipropil-metil-celulosa 3 , 5 mg 7.0 mg polietilenglicol 6000 0.8 mg 1.6 mg Talco 1.3 mg 2.6 mg óxido de hierro (amarillo) 0.8 mg 1.6 mg dióxido de titanio 0.8 mg 1.6 mg Se tamiza el ingrediente activo y se mezcla con celulosa microcristalina y se granula la mezcla con una solución de polivinilpirrolidona en agua. Se mezcla el granulado con almidón-glicolato sódico y estearato magnésico y se comprime para obtener núcleos de 120 y 350 mg, respectivamente. Se barnizan los núcleos con una solución/suspensión acuosa de la película mencionada anteriormente .

Ejemplo B De un modo convencional pueden fabricarse cápsulas que contengan los ingredientes siguientes: Ingredientes por cápsula compuesto de la fórmula (I) 25.0 mg lactosa 150.0 mg almidón de maíz 20.0 mg talco 5.0 mg Se tamizan los componentes, se mezclan y se envasan en cápsulas de tamaño 2.

Ejemplo C Las soluciones inyectables pueden tener la composición siguiente: Ingredientes por cápsula compuesto de la fórmula (I) 3.0 mg Polietilenglicol 150.0 mg Ácido acético c.s y pH 5.0 Agua para soluciones de inyección y 1.0 ml Se disuelven el ingrediente activo en una mezcla de polietilenglicol 400 y agua para inyectables (una parte) . Se ajusta el pH a 5.0 con ácido acético. Se ajusta el volumen a 1.0 ml con la adición de la cantidad restante de agua. Se filtra la solución, se envasa en viales empleando una cantidad en exceso apropiada y se esteriliza. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (15)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuestos de la fórmula (I) caracterizados porque R1 es flúor o cloro, y R2 es hidrógeno, o en donde R1 es hidrógeno y R2 es cloro; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos
2. 2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es flúor y R2 es hidrógeno.
3. 3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque es (R) -2- (2 , 4-diclorofenil) -2- (2-flúorfenil) -6-fluoro-benzo [1 , 3] dioxol-5-il-morfolin-4-il-metanona, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
4. 4. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es hidrógeno y R2 es cloro.
5. 5. Compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque es (R) -2- (4-clorofenil) -2- (2 , 4-diclorofenil) -6-fluoro-benzo [1,3] dioxol-5-il-morfolin-4-il-metanona, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
6. 6. Proceso para la obtención de compuestos de la fórmula I, ya definida en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque comprende: hacer reaccionar un compuesto de la fórmula en donde R1 y R2 tienen los significados definidos en la reivindicación 1, en presencia de una base fuerte, con cloruro de 4-morfolinacarbonilo para obtener un compuesto de la fórmula en donde R1 y R2 tienen los significados definidos en la reivindicación 1; y aislar el isómero de la fórmula I por CLAR quiral preparativa.
7. 7. Proceso de conformidad con la reivindicación 6 para la obtención de la (R) -2- (2, 4-diclorofenil) -2- (2-fluorfenil) -6-fluoro-benzo [1,3] dioxol-5-il-morfolin-4-il-metanona, caracterizado porque comprende: hacer reaccionar un compuesto de la fórmula en presencia de una base fuerte con cloruro de 4-morfolinacarbonilo para obtener un compuesto de la fórmula y aislar el isómero R de la fórmula I por CLAR quiral preparativa.
8. 8. Compuesto de la fórmula Illa, caracterizado porque es 2- (2 , -diclorofenil) -2- (2-fluorfenil) -6-fluoro-benzo [1,3] dioxol-5-il-morfolin-4-il-metanona.
9. 9. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque se obtienen por un proceso de conformidad con la reivindicación 6.
10. 10. Composiciones farmacéuticas, caracterizadas porque comprenden un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y un vehículo y/o un adyuvante farmacéuticamente aceptable.
11. 11. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque se usan como sustancias terapéuticamente activas.
12. 12. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque se usan como sustancias terapéuticamente activas destinadas al tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades asociadas con la modulación del receptor de CBl .
13. 13. Método para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades asociadas con la modulación de los receptores del CBl, caracterizado porque consiste en administrar un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 a un ser humano o a un animal .
14. 14. Uso de los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades asociadas con la modulación de receptores del CBl.
15. 15. Uso de los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para la preparación de medicamentos destinados al tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades asociadas con la modulación de receptores de CBl .