JP2008543912A - （６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソリル）−モルホリン−４−イル−メタノンおよびｃｂ１リガンドとしてのそれらの使用 - Google Patents

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Abstract

本発明は、治療上活性な物質として使用するための、式（Ｉ）［式中、Ｒ1およびＲ2は明細書および請求項で定義されたとおりである］の化合物およびその薬学的に許容しうる塩に関する。その化合物は、ＣＢ１受容体の調節に関連する疾患の処置および／または予防用に有用である。

Description

本発明は、新規な立体特異的２−ジ置換ベンゾ［１，３］ジオキソリル誘導体、それらの製造、それらを含有する医薬組成物、および医薬としてのそれらの使用に関する。本発明の化合物は、肥満および他の障害を処置するのに有用である。
特に、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2008543912
（式中、
Ｒ1は、水素、フルオロまたはクロロよりなる群から選択されるものであり、
Ｒ2は、水素またはクロロである）
の化合物およびその薬学的に許容しうる塩に関する。
本発明の式Ｉの化合物は、ＣＢ１受容体のモジュレーターである。これらは、ＰＣＴ特許出願番号ＷＯ２００４／０１３１２０（Hoffmann-La Roche AG）に、包括的に記述されている。
カンナビノイド受容体の２種類の異なるサブタイプ（ＣＢ１およびＣＢ２）が単離されており、いずれもＧタンパク質結合受容体スーパーファミリーに属している。ＣＢ１に代わるスプライス型、ＣＢ１ＡおよびＣＢ１Ｂもまた記載されているが、試験された組織中でほんの低レベルでしか発現されない（D. Shire, C. Carrillon, M. Kaghad, B. Calandra, M. Rinaldi-Carmona, G. Le Fur, D. Caput, P. Ferrara, J. Biol. Chem. 270 (8) (1995) 3726-31; E. Ryberg, H. K. Vu, N. Larsson, T. Groblewski, S. Hjorth, T. Elebring, S. Sjoegren, P. J. Greasley, FEBS Lett. 579 (2005) 259-264）。ＣＢ１受容体は、主として脳に、そしてより少ない量で、いくつかの末梢臓器に存在するが、これに対してＣＢ２受容体は、専ら末梢に分布し、主に脾臓および免疫系の細胞に局在している（S. Munro, K.L. Thomas, M. Abu-Shaar, Nature 365 (1993) 61-61）。したがって、副作用を回避するためには、ＣＢ１選択的化合物が望まれる。
Δ9−テトラヒドロカンナビノール（Δ9−ＴＨＣ）は、インド大麻（Y. Gaoni, R. Mechoulam, J. Am. Chem. Soc., 86 (1964) 1646）、canabis sativa（マリファナ）中の主たる精神活性化合物であり、古くから医薬品に使用されている（R. Mechoulam (Ed.) in "Cannabinoids as therapeutic Agents", 1986, pp. 1-20, CRC Press）。Δ9−ＴＨＣは、非選択的ＣＢ１／２受容体ゴニストであり、米国では、癌化学療法で誘発される嘔吐（ＣＩＥ）の軽減、および食欲刺激による、ＡＩＤＳ患者が経験する体重減少の反転用の、ドロナビノール（マリノール(登録商標)）として入手できる。英国では、Δ9−ＴＨＣの合成類似体であるナボリノン（ＬＹ−１０９５１４、セサメット(登録商標)）がＣＩＥに使用されている（R. G. Pertwee, Pharmaceut. Sci. 3 (11) (1997) 539-545, E. M. Williamson, F. J. Evans, Drugs 60 (6) (2000) 1303-1314）。
アナンダミド（アラキドニルエタノールアミド）は、ＣＢ１の内因性リガンド（アゴニスト）として同定された（R. G. Pertwee, Curr. Med. Chem., 6 (8) (1999) 635-664；W. A. Devane, L. Hanus, A. Breuer, R. G. Pertwee, L. A. Stevenson, G. Griffin, D. Gibson, A. Mandelbaum, A. Etinger, R. Mechoulam, Science 258 (1992) 1946-9）。アナンダミドおよび２−アラキドノイルグリセロール（２−ＡＧ）は、シナプス前神経終末においてアデニルシクラーゼおよび電位感受性Ｃａ2+チャネルを負に調節して、内向き整流性Ｋ＋チャネルを活性化し（V. Di Marzo, D. Melck, T. Bisogno, L. De Petrocellis, Trends in Neuroscience 21 (12) (1998) 521-8）、それにより神経伝達物質の放出および／または作用に影響を及ぼし、神経伝達物質の放出を低下させる（A. C. Porter, C. C. Felder, Pharmacol. Ther., 90 (1) (2001) 45-60）。
Δ9−ＴＨＣと同様にアナンダミドはまた、ＣＢ１受容体仲介メカニズムによって摂食を増大させる。ＣＢ１受容体選択的アンタゴニストはアナンダミド投与に関係する摂食の増加をブロックし（C. M. Williams, T. C. Kirkham, Psychopharmacology 143 (3) (1999) 315-317；C. C. Felder, E. M. Briley, J. Axelrod, J. T. Simpson, K. Mackie, W. A. Devane, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 90 (16) (1993) 7656-60）、食欲抑制および体重低下を惹起させた（G. Colombo, R. Agabio, G. Diaz, C. Lobina, R. Reali, G. L. Gessa, Life Sci. 63 (8) (1998) L113-PL117）。
レプチンは、主要なシグナルであり、それにより視床下部が栄養状態を感知し、食物摂取およびエネルギー平衡を調節する。一時的な食事制限の後、ＣＢ１受容体ノックアウトマウスは、それらの野生型同腹仔より減食し、また、ＣＢ１アンタゴニストＳＲ１４１７１６Ａは、野生型において食物摂取を減少させるが、ノックアウトマウスでは減少させない。さらに、肥満のｄｂ／ｄｂおよびｏｂ／ｏｂマウスならびにZuckerラットでは、不完全なレプチンシグナル伝達が、（小脳ではなく）視床下部の内在性カンナビノイドレベル上昇に関係する。正常ラットおよびｏｂ／ｏｂマウスの急性レプチン処置は、視床下部のアナンダミドおよび２−アラキドノイルグリセロールを減少させる。これらの知見は、視床下部の内在性カンナビノイドが、ＣＢ１受容体を強力に活性化して、食物摂取を維持し、レプチンにより調節される神経回路の一部を形成しているであろうことを示している（V. Di Marzo, S. K. Goparaju, L. Wang, J. Liu, S. Bitkai, Z. Jarai, F. Fezza, G. I. Miura, R. D. Palmiter, T. Sugiura, G. Kunos, Nature 410 (6830) 822-825）。
少なくとも２種のＣＢ１選択的アンタゴニスト／逆アゴニスト（ＳＲ−１４１７１６およびＳＬＶ−３１９）は、現在、肥満および／または禁煙の処置用の臨床治験が行われている。１日に１０および２０mg用量の二重盲検プラセボ対照試験において、ＳＲ−１４１７１６は、プラセボに比較して体重を有意に減少させた（F. Barth, M. Rinaldi-Carmona, M. Arnone, H. Heshmati, G. Le Fur, "Cannabinoid antagonists: From research tools to potential new drugs." Abstracts of Papers, 222nd ACS National Meeting, Chicago, IL, 米国、August 26-30, 2001）。いくつかの第ＩＩＩ相研究（ＲＩＯ−脂質、ＲＩＯ−ヨーロッパ、およびＲＩＯ−北米）において、ＳＲ−１４１７１６は、体重、腰周りを減少させ、代謝パラメーター（血漿ＨＤＬ、トリグリセリドおよびインスリン感受性）を改善した。さらに、ＳＲ−１４１７１６は、禁煙に対する第ＩＩＩ相治験において、効能を示している（ＳＴＲＡＴＵＳ−ＵＳ）。
カンナビノイド受容体に対する活性を有する置換ピラゾールは、ＵＳ特許5624941、6028084および6509367、ＰＣＴ特許出願WO98/031227、WO98/041519、WO98/043636、WO98/043635、WO04/192667、WO04/0099157、および特許出願EP658546に開示されている。
カンナビノイド受容体に対する活性を有する置換ピリジン、ピリミジンおよびピラジンは、ＵＳ特許出願US04/0259887およびＰＣＴ特許出願WO03/051850、WO03/051851、WO03/084930、WO04/110453、WO04/111033、WO04/111034、WO04/111038、WO04/111039および特許出願FR2856684に開示されている。
ＣＢ１受容体アンタゴニストおよび逆アゴニストとして提案されている他の化合物は、アミノアルキルインドール（AAI; M. Pacheco, S. R. Childers, R. Arnold, F. Casiano, S. J. Ward, J. Pharmacol. Exp. Ther. 257 (1) (1991) 170-183）である。その例は、６−ブロモ−（WIN54661; F. M. Casiano, R. Arnold, D. Haycock, J. Kuster, S. J. Ward, NIDA Res. Monogr. 105 (1991) 295-6）または６−ヨードプラバドリン（AM630, K. Hosohata, R. M. Quock, R. M; Hosohata, T. H. Burkey, A. Makriyannis, P. Consroe, W. R Roeske, H. I. Yamamura, Life Sci. 61 (1997) 115-118; R. Pertwee, G. Griffin, S. Fernando, X. Li, A. Hill, A. Makriyannis, Life Sci. 56 (23-24) (1995) 1949-55）である。さらに、WO96/02248またはUS5596106に開示されているようなアリールベンゾ［ｂ］チオフェンおよびベンゾ［ｂ］フラン誘導体（LY320135, C. C. Felder, K. E. Joyce, E. M. Briley, M. Glass, K. P. Mackie, K. J. Fahey, G. J. Cullinan, D. C. Hunden, D. W. Johnson, M. O. Chaney, G. A. Koppel, M. Brownstein, J. Pharmacol. Exp. Ther. 284 (1) (1998) 291-7）、３−アルキル−（５，５−ジフェニル）イミダゾリジンジオン（M. Kanyonyo, S. J. Govaerts, E. Hermans, J. H. Poupaert, D. M. Lambert, Bioorg. Med. Chem. Lett. 9 (15) (1999) 2233-2236）、ならびに３−アルキル−５−アリールイミダゾリジンジオン（F. Ooms, J. Wouters,O. Oscaro. T. Happaerts, G. Bouchard, P. -A. Carrupt, B. Testa, D. M. Lambert, J. Med. Chem. 45 (9) (2002) 1748-1756）は、それぞれＣＢ1受容体と拮抗し、またｈＣＢ1受容体に対して逆アゴニストとして作用することが知られている。WO00/15609 (FR2783246-A1)、WO01/64634 (FR2805817-A1)、WO02/28346、WO01/64632 (FR2805818-A1)、およびWO01/64633 (FR2805810-A1)は、置換１−ビス（アリール）メチル−アゼチジン誘導体を、ＣＢ１のアンタゴニストとして開示している。WO01/70700において、４，５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール誘導体は、ＣＢ１アンタゴニストとして記載されている。いくつかの特許において、架橋および非架橋１，５−ジフェニル−３−ピラゾールカルボキシアミド誘導体が、ＣＢ1アンタゴニスト／逆アゴニストとして開示されている（WO01/32663、WO00/46209,WO97/19063、EP658546、EP656354、US5624941、EP576357およびUS3940418）。しかしながら、ヒトの医薬として使用するのに、適切な、改善された薬物動態学的特性および薬力学的特性を有する、強い低分子量ＣＢ１モジュレーターに対する必要が依然として存在する。
一般式ＩＩ：
Figure 2008543912
［式中、
Ｒ1およびＲ2は、独立して、非置換フェニルであるか、またはヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ペルフルオロ低級アルキル、ペルフルオロ低級アルコキシ、アルカノイル、シアノ、ニトロもしくはハロゲンにより、独立に、モノ−、ジ−またはトリ−置換されているフェニルであるか；あるいはＲ1およびＲ2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、１０’，１１’−ジヒドロ−２，５’−［５Ｈ］ジベンゾ−［ａ，ｄ］シクロヘプテン残基を形成し；
Ｒ3およびＲ4は、独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ペルフルオロ低級アルキル、アルカノイル、またはシアノであり；
Ｒ5は、水素、低級アルキル、低級アルキルスルホニル、シクロアルキル低級アルキルまたはヒドロキシ低級アルキルであり；
Ｒ6は、Ｙ−Ｒ8、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルキルアミノカルボニル低級アルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、フェニルまたはフェニル低級アルキル（ここで、フェニル部分は、場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ペルフルオロ低級アルキル、ヒドロキシ、アルカノイルまたはシアノにより、独立に、モノ−、ジ−またはトリ−置換されていてもよい）であるか；あるいは
Ｒ6は、Ｘが−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ2−の場合、水素であり；あるいは
Ｒ5およびＲ6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４−、５−、６−もしくは７−員の単環式または８−、９−、１０−もしくは１２−員の二環式の飽和または不飽和複素環（これは、場合により、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１または２個のさらなるヘテロ原子を含有してもよい）を形成し、前記複素環は、場合により、低級アルキル、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、ジ低級アルキルカルバモイル、カルバモイル、低級アルキルカルボニルアミノ、オキソ、ジオキソ、アルカノイル、アミノ低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン、ペルフルオロ低級アルキル、シアノ、ヘテロアリールにより、またはフェニルもしくはフェニル低級アルキル（ここで、フェニル部分は、場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ペルフルオロ低級アルキル、ヒドロキシ、アルカノイルまたはシアノにより、独立にモノ−、ジ−またはトリ−置換されていてもよい）により、独立にモノ−、ジ−またはトリ−置換されており；
Ｒ7は、水素、ハロゲン、低級アルキルまたはシアノであり；
Ｒ8は、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
Ｘは、単結合、−ＣＨ2−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ2−、または−ＳＯ2ＮＨ−であり；
Ｙは、−ＣＨ2−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、または−ＳＯ2−である］
を有するＣＢ１受容体アンタゴニストまたは逆アゴニストおよびその薬学的に許容しうる塩が、WO2004/013120（Hoffmann-La Roche AG）に記載されている。
ここに、式Ｉ：
Figure 2008543912
（式中、
Ｒ1は、水素、フルオロ、またはクロロよりなる群から選択されるものであり、
Ｒ2は、水素またはクロロである）
の鏡像異性体およびその薬学的に許容しうる塩が、ＣＢ１受容体に対して特異的に選択的であり、したがって、有利な特性を有する。
予期しないことに、本明細書に記載の鏡像異性体化合物は１つのハロゲン原子の位置が異なるのみであるが、ＣＢ１受容体依存性効能を記述するインビボ特性は、大幅に異なりうることが見出された。より効能の強い鏡像異性体と、その対掌体およびまたWO2004/013120に記載の密接に関連するメソ化合物との比較は、低体温症アッセイに対して、下記の、より効能の強い鏡像異性体について予期しない強力な長所を示した。
低体温症モデルにおけるインビボ効能は、疾患関連モデルにおける効能、すなわち、高脂肪食餌を供与された肥満Spague-Dawleyラットにおける体重減少に言い換えた（肥満fa/faラットに対するVickers at al. Psychopharmacology 2003, 167, 103-11と同様に）。具体的には、Ｒ−（−）−［２−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン３mg/kgｐｏを毎日投与すると、毎日、一回、リモナバント１０mg/kgｐｏ（rimonabant）よりも優れたＢＷ減少をもたらす（１７日で９．７対６．６％減少）。
特記しない限り、下記の定義は、本明細書の発明を記載するために使用される種々の用語の意味および範囲を説明し、定義するために記載される。
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、好ましくは塩素およびフッ素を意味する。
用語「薬学的に許容しうる塩」は、式（Ｉ）の化合物と、無機または有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、サリチル酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのとの塩を包含し、これらは生物に対して非毒性である。酸との好ましい塩は、ギ酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩およびメタンスルホン酸塩であり、塩酸塩が特に好ましい。
用語「不斉炭素原子」（Ｃ＊）は、４個の異なる置換基を持つ炭素原子を意味する。Cahn-Ingold-Prelog-交換法に従って、不斉炭素原子は、「Ｒ」または「Ｓ」配置であることができる。
好ましいものは、式Ｉ：
Figure 2008543912
（式中、不斉炭素原子Ｃ＊は、Ｒ配置である）
のキラル化合物である。
１つの実施態様において、本発明は、Ｒ1がフルオロまたはクロロであり、Ｒ2が水素である、上で定義されたような式Ｉの化合物に関する。
好ましい実施態様において、本発明は、Ｒ1がフルオロであり、Ｒ2が水素である、上で定義されたような式Ｉの化合物に関する。
したがって、（Ｒ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（２−フルオロフェニル）−６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−モルホリン−４−イル−メタノンが特に好ましい。
他の好ましい実施態様において、本発明は、Ｒ1が水素であり、Ｒ2がクロロである、上で定義されたような式Ｉの化合物に関する。
したがって、（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−モルホリン−４−イル−メタノンが特に好ましい。
式Ｉの化合物の製造方法は、また、本発明の目的である。したがって、本発明は、さらに、式Ｉの化合物の製造方法であって、
強塩基の存在下に、式ＩＩ：
Figure 2008543912
（式中、Ｒ1およびＲ2は、本明細書中で上に定義されたとおりである）
の化合物を４−モルホリンカルボニルクロリドと反応させて、式ＩＩＩ：
Figure 2008543912
（式中、Ｒ1およびＲ2は、本明細書中で上に定義されたとおりである）
の化合物を得、次いで式Ｉの異性体を分取用キラルＨＰＬＣで単離することを含む方法に関する。
より好ましくは、本発明は、（Ｒ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（２−フルオロフェニル）−６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−モルホリン−４−イル−メタノンの製造方法であって、
強塩基の存在下に、式ＩＩａ：
Figure 2008543912
の化合物を４−モルホリンカルボニルクロリドと反応させて、式ＩＩＩａ：
Figure 2008543912
の化合物を得、次いで式ＩのＲ−異性体を分取用キラルＨＰＬＣで単離することを含む方法に関する。
したがって、本発明は、また、新規な式ＩＩＩａの中間体、すなわち２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（２−フルオロフェニル）−６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−モルホリン−４−イル−メタノンに関する。
詳細には、Ｒ1およびＲ2が前に定義されたとおりである式Ｉの化合物は、以下にさらに記載のスキーム１で示されている一般的な方法を使用して、あるいは実施例に記載の方法により、または類似の方法により製造してもよい。個々の反応工程に対する適切な反応条件は、当業者に公知である。出発材料は、市販されているか、あるいは下記で示されるか、または実施例で示される方法と類似の方法により、または当該技術で公知の方法により製造できるかのいずれかである。
スキーム１に従って、式（Ｂ）のカテコール中間体を、塩基（例えば、ピリジン）の存在下または不在下、高温にて（例えば、＞１００℃）、不活性溶媒（例えば、トルエンまたはピリジン）中またはニートで、式（Ａ）のビス置換ジクロロメタン誘導体でケタール化して、式（Ｃ）の生成物を得ることができる。次いで、式（Ｃ）の化合物は、適切な不活性溶媒（例えば、ジエチルエーテル）中、低温（−７８℃）で、強塩基、例えばｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）の存在下に、式（Ｄ）の適切な酸塩化物（４−モルホリンカルボニルクロリド）と結合して、式（ＩＩＩ）のベンゾジオキソールを得ることができる。
Figure 2008543912
あるいは、式（Ｃ）の化合物は、適切な不活性溶媒（例えば、ジエチルエーテル）中、強塩基、例えばｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）の存在下に、低温（−７８℃）で、固体二酸化炭素との反応により、対応する式（Ｅ）のカルボン酸に変換することができる。次いで、式（Ｅ）のカルボン酸は、適切な溶媒、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン中、適切な結合剤、例えばＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシド ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）またはＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）で活性化したのち、モルホリンと結合して、式ＩＩＩのアミドを得る（スキーム２）。
Figure 2008543912
スキーム３に示されるように、式（Ａ）のビス置換ジクロロメタン誘導体は、式（Ｆ）の対応するケトンから、ＤＭＦまたは別のＮ−ホルミル化剤の存在下に、塩化チオニルとの反応によるか、適切な溶媒（例えば、酸化塩化リン）の存在下または不在下、高温（例えば、＞１００℃）にて五塩化リンとの反応によるか、不活性溶媒（例えば、１，２−ジクロロエタン）中、ルイス酸（例えば、三塩化アルミニウム）の存在下、１，３−ジクロロベンゼン（Ｇ）との式（Ｈ）のトリフルオロメチル誘導体の芳香族求電子置換反応（例えば、R. K. Ramchandani, R. D. Wakharkar, A. Sudalai, Tetrahedron Lett. 37 (23) (1996) 4063）によるか、あるいは式（Ｋ）のビスアリールメタン誘導体の塩素化（例えば、US5578737または W. Deuschel, Helv. Chim. Acta 34 (1951) 2403）により、当該技術で公知の方法で簡単に製造することができる。
Figure 2008543912
本発明は、また、その不斉中心において実質的に純粋な異性体形態の式Ｉの化合物に関する。式ＩＩＩの化合物は、当該技術で周知の方法、例えば、キラルＨＰＬＣカラム、例えばChiralPAK AD上でのクロマトグラフィーまたはキラル溶出剤を用いるクロマトグラフィーによって、光学的に純粋な鏡像異性体に分離することができる。あるいは、中間体カルボン酸（Ｅ）は、光学的に純粋なアルコールで誘導体化してジアステレオマーのエステルを形成することができ、それは、従来のＨＰＬＣクロマトグラフィーにより分離して、その後、鏡像異性体的に純粋な酸に変換し戻し、さらに式Ｉのアミドへとカップリングすることができる。さらに、式（Ｅ）のラセミ体の化合物は、光学的に純粋なアルコール、例えば（＋）−および（−）−メントールとで結晶化することにより、ジアステレオマー塩を経由してそれらの対掌体に分離しうる。
上に記載のように、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、治療上活性な物質として、特にＣＢ１受容体の調節に関連する疾患の処置および／または予防用の治療上活性な物質として使用することができる。
１つの実施態様において、したがって本発明は、治療上活性な物質として、特にＣＢ１受容体の調節に関連する疾患の処置および／または予防用の治療上活性な物質として使用するための、上で定義された化合物に関する。
本発明は、また、治療有効量の上記で定義された化合物と、薬学的に許容されうる担体および／または助剤とを含む医薬組成物に関する。
他の実施態様において、本発明は、ＣＢ１受容体の調節に関連する疾患を処置および／または予防する方法であって、上記で定義された化合物をヒトまたは動物に投与することを含む方法に関する。
本発明は、さらに、ＣＢ１受容体の調節に関連する疾患の治処置および／または予防のための、上記で定義された化合物の使用に関する。
加えて本発明は、ＣＢ１受容体の調節に関連する疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するための、上記で定義された化合物の使用に関する。そのような医薬は、上記で定義された化合物を含む。
本明細書において、表現「ＣＢ１受容体の調節に関連する疾患」とは、ＣＢ１受容体の調節によって処置および／または予防できる疾患を意味する。そのような疾患には、精神的障害、特に不安、精神病、統合失調症、うつ病、向精神薬(psychotropes)乱用、例えばアルコール依存症およびニコチン依存症を含む物質乱用および／または依存症、神経障害、多発性硬化症、偏頭痛、ストレス、てんかん、運動障害、パーキンソン病、記憶喪失、認知障害、記憶障害、老年性痴呆、アルツハイマー病、摂食障害、肥満、II型糖尿病またはインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤ）、胃腸障害、嘔吐、下痢、尿障害、心臓血管障害、不妊症障害、炎症、伝染病、癌、神経炎、特にアテローム性動脈硬化症、またはギラン・バレー症候群、ウイルス性脳炎、脳血管障害(incidents)、ならびに頭蓋外傷が含まれるが、これらに限定されない。
好ましい態様において、表現「ＣＢ１受容体の調節に関連する疾患」とは、摂食障害、肥満、II型糖尿病すなわちインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤ）、神経炎、下痢、アルコール依存症およびニコチン依存症を含む物質乱用および／または依存症に関する。より好ましい態様において、前記用語は、摂食障害、肥満、II型糖尿病またはインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤ）、アルコール依存症およびニコチン依存症を含む物質乱用および／または依存症に関し、肥満が特に好ましい。
さらなる好ましい目的は、肥満および肥満に関連する障害を処置または予防するための方法であって、式（Ｉ）の化合物の治療有効量を、肥満または摂食障害の処置用の他の薬物の治療有効量と組み合せてまたは関連させて、共に有効な軽減をもたらすために投与することを含む方法を提供することである。適切な他の薬物は、食欲抑制剤、リパーゼインヒビターおよび選択的セロトニン再取込阻害剤（ＳＳＲＩ）であるが、これらに限定されない。上記薬剤の組み合わせおよび関連は、個別投与、連続投与または同時投与を含んでもよい。
好ましいリパーゼインヒビターは、テトラヒドロリプスタチンである。
本発明の化合物と組み合わせて使用する適切な食欲抑制剤は、アミノレクス、アンフェクロラール、アンフェタミン、ベンズフェタミン、クロルフェンテルミン、クロベンゾレクス、クロフォレクス、クロミノレクス、クロルテルミン、シクレキセドリン、デキスフェンフルラミン、デキストロアンフェタミン、ジエチルプロピオン、ジフェメトキシジン、Ｎ−エチルアンフェタミン、フェンブトラザート、フェンフルラミン、フェニソレクス、フェンプロポレクス、フルドレクス、フルミノレクス、フルフリルメチルアンフェタミン、レバンフェタミン、レボファセトペラン、マジンドール、メフェノレクス、メタンフェプラモン、メタンフェタミン、ノルプソイドエフェドリン、ペントレクス、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ピシロレクスおよびシブトラミン、ならびにその薬学的に許容しうる塩を含むが、これらに限定されない。
最も好ましい食欲抑制剤は、シブトラミンおよびフェンテルミンである。
本発明の化合物と組み合わせて使用する適切な選択的セロトニン再取込阻害剤は、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンおよびセルトラリン、ならびにその薬学的に許容しうる塩を含む。
さらなる好ましい目的は、式Ｉの化合物の治療有効量をリパーゼインヒビターの治療有効量と組み合せてまたは関連させて投与することを含む、ヒトにおけるII型糖尿病（インスリン非依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））の処置または予防する方法（ここで、特に、リパーゼインヒビターがオルリスタットである）を提供することである。また本発明の目的は、式Ｉの化合物とリパーゼインヒビター、特にテトラヒドロリプスタチンとを、同時に、別々に、または連続的に投与するための、上に記載の方法である。
さらなる好ましい目的は、ヒトにおけるII型糖尿病（インスリン非依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））の処置または予防する方法であって、１）ＰＰＡＲγアゴニスト、例えばピオグリタゾンまたはロシグリタゾン等；２）ビグアニド、例えばメトホルミン等；３）スルホニルウレア、例えばグリベンクラミド等；４）ＰＰＡＲα／γアゴニスト、例えばＧＷ−２３３１等；５）ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、例えばＬＡＦ−２３７（ビルダグリプチン）またはＭＫ−０４３１等；６）グルコキナーゼ活性化剤、例えばWO00/58293A1に開示の化合物等よりなる群から選択される抗糖尿病剤の治療有効量と組み合わせてまたは関連させて、式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。また、本発明の目的は、式Ｉの化合物と、１）ＰＰＡＲγアゴニスト、例えばピオグリタゾンまたはロシグリタゾン等；２）ビグアニド、例えばメトホルミン等；３）スルホニルウレア、例えばグリベンクラミド等；４）ＰＰＡＲα／γアゴニスト、例えばＧＷ−２３３１ＧＷ−２３３１等；５）ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、例えばＬＡＦ−２３７（ビルダグリプチン）またはＭＫ−０４３１等；６）グルコキナーゼ活性化剤、例えばWO00/58293A1に開示の化合物等のような抗糖尿病剤の治療有効量とを同時に、別々に、または連続的に投与するための、上に記載の方法である。
さらなる好ましい目的は、ヒトにおける脂質異常症(dyslipidemias)の処置または予防する方法であって、１）胆汁酸封鎖剤(sequestrants)、例えばコレスチラミン等；２）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、例えばアトルバスタチン等；３）コレステロール吸収阻害剤、例えばエゼチミベ等；４）ＣＥＴＰ阻害剤、例えばトルセトラピブ、ＪＴＴ７０５等；５）ＰＰＡＲαアゴニスト、例えばベクロフィブレート、フェノフィブレート等；６）リポタンパク質合成阻害剤、例えばナイアシン等および７）ナイアシン受容体アゴニストのような脂質低下剤の治療有効量と組み合わせてまたは関連させて、式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含む方法を提供することである。また、本発明の目的は、式Ｉの化合物と、１）胆汁酸封鎖剤、例えばコレスチラミン等；２）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、例えばアトルバスタチン等；３）コレステロール吸収阻害剤、例えばエゼチミベ等；４）ＣＥＴＰ阻害剤、例えばトルセトラピブ、ＪＴＴ７０５等；５）ＰＰＡＲαアゴニスト、例えばベクロフィブレート、フェノフィブレート等；６）リポタンパク質合成阻害剤、例えばナイアシン等および７）ナイアシン受容体アゴニストのような脂質低下剤の治療有効量とを同時に、別々に、または連続的に投与するための、上に記載の方法である。
本発明の化合物の更なる生物学的活性の証明を、当該技術に周知であるインビトロ、エキソビボおよびインビボアッセイにより達成してもよい。例えば、糖尿病、シンドロームＸ、またはアテローマ硬化性疾患などの肥満関連障害、ならびに高トリグリセリド血症および高コレステロール血症などの関連障害の処置用の医薬の効能を証明するために、下記のアッセイを使用してもよい。
血中グルコース濃度の測定方法
ｄｂ／ｄｂマウス（Jackson Laboratories, Bar Harbor, MEから取得）から、採血し（眼または尾の静脈から）、等価平均血中グルコース濃度に従ってグループに分ける。マウスに、試験化合物を一日一回、７〜１４日間、経口投与（薬学的に許容しうるビヒクルで強制胃管投与）する。この時点で、動物の眼または尾の静脈から再び採血し、血中グルコース濃度を測定する。
トリグリセリド濃度の測定方法
ｈＡｐｏＡｌマウス（Jackson Laboratories, Bar Harbor, MEから取得）から採血し（眼または尾の静脈から）、等価平均血清トリグリセリド濃度に従ってグループに分けする。マウスに、試験化合物を一日一回、７〜１４日間、経口投与（薬学的に許容されうるビヒクルで強制胃管投与）した。次に、動物の眼または尾の静脈から再び採血し、血清トリグリセリド濃度を測定する。
ＨＤＬコレステロール濃度の測定方法
血漿ＨＤＬコレステロール濃度を測定するため、ｈＡｐｏＡｌマウスから採血し、等価平均血漿ＨＤＬコレステロール濃度でグループに分けする。マウスに、ビヒクルまたは試験化合物を一日一回、７〜１４日間、経口投与し、次の日に採血する。血漿を、ＨＤＬコレステロールについて分析する。
さらに、本発明の化合物のＣＮＳ活性について示すために、以下のインビボアッセイを使用してもよい。
作業学習と空間記憶の試験方法
モリス水迷路が、作業学習と空間記憶を評価するために日常的に使用されている（Jaspers et al., Neurosci. Lett. 117: 149-153, 1990; Morris, J. Neurosci. Methods 11: 47-60, 1984）。このアッセイでは、動物を四分区間に分けられた水槽に置く。一つの台が四分区間の一つに隠されている。動物を水槽に置き、所定時間以内に、隠された台の場所を見つけることを期待する。多くの訓練試験の間に、動物は台の位置を学び、水槽から脱出する。動物はこの作業において多回の試験を受ける。総移動距離、台の位置を見つける試みの回数、台を見つけるまでの時間、および泳いでいく経路を、各動物毎に記録する。動物の学習能力は、隠された台を見つけるのに要する時間または試行回数で測定される。記憶障害または記憶改善は、学習習得後の所定の遅延時間において、台を見つけるための試行回数または時間によって決定される。学習と記憶は、動物が学習習得段階の間に台が置かれている四分区間を横断する回数によって測定してもよい。
薬物依存症の試験方法
動物における自己投与性は、ヒトにおける化合物乱用可能性の予測材料となる。この手順の修正は、乱用可能性を有する薬物の増進特性を阻止またはブロックする化合物の同定のために使用されうる。薬物の自己投与性を失わせる化合物は、薬物乱用または薬物依存を予防する可能性がある（Ranaldi et al., Psychopharmacol. 161: 442-448, 2002; Campbell et al., Exp. Clin. Psychopharmacol. 8:312-25, 2000）。自己投与試験において、動物を作動可および作動不可の両方のレバーのあるオペラント室に入れる。作動可のレバーに反応すると、試験化合物または自己投与されることが既知の薬物の投入を生じる。作動不可のレバーを押しても何の反応もないが、これも記録する。次に動物を、各毎日の時間(session)中、薬物にアクセスさせて、設定時間の間、化合物／薬物を自己投与するように訓練する。チャンバー室内灯の点灯は、時間(session)の始まりおよび化合物／薬剤の供給の可能性を表示する。時間(session)が終わると、室内灯は消える。最初は、作動可のレバーを押す毎に、薬剤投入が起こる。ひとたびレバー押し行動が確立されると、薬剤投入を生じるためのレバー押しの回数が増加する。安定した化合物／薬剤自己投与が得られた後に、薬剤増強行動に関する第二の化合物の効果を評価してもよい。摂取時間前にこの第二の化合物の投与することにより、自己投与行動が増強されたり、消滅したり、または変化を起こさなかったりのいずれかをもたらすことができる。
下記の試験を、式（Ｉ）の化合物の活性を測定するために実施した。
カンナビノイドＣＢ１受容体に対する本発明の化合物の親和性を、ヒト胎児腎（ＨＥＫ）細胞の膜調製物を使用して測定し、ここでヒトカンナビスＣＢ１受容体に、セムリキ森林ウイルス（Semliki Forest Virus）系をラジオリガンドとしての［３Ｈ］−ＣＰ−５５，９４０と共に使用して、一過性にトランスフェクトした。［３Ｈ］−リガンドと一緒に調製したばかりの細胞膜調製物を、本発明の化合物を加えるかまたは加えずにインキュベートした後、結合リガンドと遊離リガンドをガラス繊維フィルターで濾過することにより分離した。フィルター上の放射能を、液体シンチレーション計数計により測定した。
カンナビノイドＣＢ２受容体に対する本発明の化合物の親和性を、ヒト胎児腎（ＨＥＫ）細胞の膜調製物を使用して測定し、ここでヒトカンナビスＣＢ２受容体に、セムリキ森林ウイルス（Semliki Forest Virus）系をラジオリガンドとしての［３Ｈ］−ＣＰ−５５，９４０と共に使用して、一過性にトランスフェクトした。［３Ｈ］−リガンドと一緒に調製したばかりの細胞膜調製物を、本発明の化合物を加えるかまたは加えずにインキュベートした後、結合リガンドと遊離リガンドをガラス繊維フィルターで濾過することにより分離した。フィルター上の放射能を、液体シンチレーション計数計により測定した。
本発明の化合物のカンナビノイドＣＢ１アンタゴニスト活性を、ヒトカンナビノイドＣＢ１受容体を安定して発現するＣＨＯ細胞を使用して、機能研究により測定した（M. Rinaldi-Carmona et. al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 278 (1996) 871参照）。細胞系中のヒトカンナビノイド受容体の安定した発現は、最初に、Nature 1990, 346, 561-564 (CB1) およびNature 1993, 365, 61-65 (CB2) にそれぞれ記載された。アデニリルシクラーゼを、フォルスコリンを使用して刺激し、蓄積したサイクリックＡＭＰの量を定量して測定した。ＣＢ１受容体アゴニスト（例えば、CP-55,940または(R)-WIN-55212-2）によるＣＢ１受容体の随伴活性化は、フォルスコリンで誘発されるｃＡＭＰ蓄積を濃度依存的に弱めることができる。このＣＢ１受容体で媒介される応答は、本発明の化合物などのＣＢ１受容体アンタゴニストにより拮抗可能である。
式（Ｉ）の化合物は下記の表１から分かるように、ＣＢ１受容体に対する優れた親和性を示す。データは、Devane et. al. Mol. Pharmacol. 34 (1988) 605-613に記載の実験条件を用いて測定する。Ｒ−異性体またはそれらの薬学的に許容しうる塩は、ＩＣ50＝０．０１μM未満の親和性を有する、ＣＢ１受容体に対してのアンタゴニストでありまた選択的でもあり、一方、Ｓ−異性体は、ＩＣ50＝０．０１μMより大きい親和性を有する。それらは、ＣＢ２受容体に対して、少なくとも１００倍の選択性を示す。
Figure 2008543912
ＮＭＲＩマウスにおけるＣＰ５５，９４０誘発低体温症に対するＣＢ１受容体アンタゴニスト／逆アゴニストの効果
動物
雄ＮＭＲＩマウスを、本研究で使用し、Research Consulting Company Ltd (RCC) of Fuellinsdorf（スイス）から取得した。体重３０〜３１ｇのマウスを本研究に使用した。周囲温度は約２０〜２１℃、相対湿度５５〜６５％であった。１２時間の明暗サイクルを部屋で維持し、全試験を明期の間に実施した。水道水と餌へのアクセスは任意(libitum)とした。
方法
すべての測定は、午前１２：００から午後５：００の間に行った。マウスをこの環境に連れて来て、実験が始まる少なくとも２時間前には慣れさせた。マウスは、餌と水に常に自由にアクセスした。各用量に、８匹のマウスを使用した。直腸体温測定を、直腸ブローブ（PhysitempのRET2）およびデジタル体温計（Cole FarmerのDigi-sense No. 8528-20、シカゴ、USA）で記録した。プローブを、各マウスに約３．５cm挿入した。
体温を、ビヒクルまたはＣＢ１受容体アンタゴニスト／逆アゴニストのいずれかの投与１５分前に測定した。本化合物の腹腔内または経口投与３０分後または９０分後に、それぞれ、化合物それ自体の影響を評価するために直腸体温を記録した。ＣＢ受容体アゴニストＣＰ５５，９４０（０．３mg/kg）を直ちに静脈内投与し、次にＣＰ５５９４０静脈内投与２０分後に、体温を再び測定した。
本発明の化合物およびそれらの鏡像異性体のＩＤ50値または最少有効用量を、以下の表２に示す。
Figure 2008543912
式（Ｉ）の化合物のインビボ活性を、絶食動物における餌の消費を記録することによって摂食行動の調整能力について評価した。
ラットは１日２時間餌にアクセスするように訓練し、また２２時間餌を与えないようにした。ラットをこのスケジュールで訓練した時、この２時間の餌摂取時間中での毎日の餌摂取量は日を追うごとに一定になった。
餌摂取を減少させる式（Ｉ）の化合物の能力を試験するために、８匹の動物を交差研究に使用した。ラットを、床が網目のプレキシグラスの箱に個々に飼育し、あらゆる排泄物を回収するため、紙をケージの床の下に敷いた。予め計量した餌を充填した餌ディスペンサ（ビーカー）を、ラットに２時間与えた。餌摂取時間の終了時に、ラットをその元のケージに戻した。各ラットは、実験の始まる前に体重を測り、この２時間の餌摂取時間中に消費した餌の量を記録した。試験化合物の種々の投与量またはビヒクルのいずれかを、２時間の摂食時間の６０分前に、経口投与した。陽性対照Rimonabant（ＳＲ１４１７１６）を、実験に含めた。繰り返し測定付きの分散(Anova)分析に続き、ポストホック試験（posthoc test）のStudent Neumann-Keulsを使用した。生理食塩水処理ラットと比較すると、＊Ｐ＜０．０５であった。
さらに、疾患または障害における式（Ｉ）の化合物の有用性は、文献に報告されている動物疾病モデルで実証してもよい。以下は、そのような動物疾病モデルの例である：ａ）マーモセットにおける甘い餌摂取の減少（Behavioural Pharm, 1998, 9, 179-181）；ｂ）マウスにおけるショ糖およびエタノール摂取の減少（Psychopharm. 1997, 132, 104-106）；ｃ）ラットにおける運動活性およびプレイスコンディショニング（place conditioning）の増加（Psychopharm. 1998, 135, 324-332; Psychopharmacol 2000, 151 : 25-30); ｄ）マウスにおける自発運動活性（J. Pharm. Exp. Ther. 1996, 277, 586-594）；ｅ）マウスにおけるアヘン自己投与の減少（Sci. 1999, 283, 401-404）。
式（Ｉ）の化合物および／または薬学的に許容しうるその塩は、医薬として、例えば、経腸、非経口、または局所投与の医薬製剤の形態で使用することができる。これらは、例えば、経口的に、例えば、錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠剤、硬および軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤または懸濁剤の剤形で；直腸内に、例えば、坐剤の剤形で；非経口的に、例えば、注射剤または輸液の剤形で；あるいは局所的に、例えば、軟膏剤、クリーム剤または油剤の剤形で投与することができる。経口投与が好ましい。
医薬製剤の製造は、記載された式（Ｉ）の化合物および／またはそれらの薬学的に許容しうる塩を、場合により他の治療上有用な物質と組み合わせて、適切であり、非毒性であり、不活性であり、治療上適合性のある固体または液体担体材料、ならびに所望であれば、通常の医薬助剤と一緒にガレヌス製剤にする、当業者に周知であろう方法により実施することができる。
適切な担体材料は、無機担体材料ばかりではなく、有機担体材料でもある。したがって、例えば、乳糖、トウモロコシデンプンまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩を、錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠剤および硬ゼラチンカプセル剤の担体材料として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体材料は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、ならびに半固形および液状ポリオールである（しかし、軟ゼラチンカプセル剤の場合、活性成分の性質によっては、担体を必要としないこともある）。液剤およびシロップ剤の製造に適切な担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖等である。注射剤に適切な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロールおよび植物油である。坐剤に適切な担体材料は、例えば、天然または硬化油、ロウ、脂肪および半液体または液体ポリオールである。局所用製剤に適切な担体材料は、グリセリド、半合成および合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコールおよびセルロース誘導体である。
通常の安定剤、防腐剤、湿潤剤および乳化剤、稠度改善剤、風味改善剤、浸透圧を変更する塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤およびマスキング剤、ならびに酸化防止剤が医薬助剤として考慮される。
式（Ｉ）の化合物の用量は、コントロールされるべき疾患、患者の年齢および個別の状態、ならびに投与形態に応じて広範囲に変更でき、当然それぞれの特定の症例における個別の要件に適合されるであろう。成人患者では、約１〜１０００mg、特に約１〜１００mgの１日量が考慮される。疾患の重篤度および正確な薬物動態学的プロフィールに応じて、化合物を、１単位または数単位の１日投与量、例えば、１〜３単位の投与量で投与することができる。
医薬製剤は、好都合には、式（Ｉ）の化合物を約１〜５００mg、好ましくは１〜１００mg含有する。
下記の実施例は、本発明をさらに詳細に説明するために役立つ。しかしながら、これらは本発明の範囲をどのようにも制限することを意図するものではない。
実施例
ＭＳ＝質量分析、ＥＩ＝電子衝撃、ＩＳＰ＝イオンスプレー（陽イオン）。すべての実験は、不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）下に行った。
実施例１
Ｒ−（＋）−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（２−フルオロ−フェニル）−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
ａ） ４−ブロモ−５−フルオロ−ベンゼン−１，２−ジオールの製造
ジクロロメタン（１０６mL）中の４−フルオロベラトロール（５．０ｇ、３２mmol）の冷却した（−７８℃）溶液に、ジクロロメタン中のトリブロモボランの溶液（１M、９６mL、９６mmol、３．０当量）をゆっくり加えた。反応混合物を２０℃に温め、一晩撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。揮発性物質を真空下で除去した。褐色の固体をクロロホルム（５０mL）およびジクロロメタン（１０mL）で希釈した。四塩化炭素（５mL）中の臭素の溶液をゆっくり加えた。３時間後、揮発性物質を真空下で除去した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（６．５１ｇ、９８％）を褐色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２０７．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ｂ） ２，４−ジクロロ−２’−フルオロ−ジフェニルジクロロメタンの製造
１，２−ジクロロエタン（１６０mL）中の三塩化アルミニウム（４６．４ｇ、３４８mmol、３．０当量）の冷却した（０℃）懸濁液に、２−フルオロベンゾトリフルオリド（１９．０ｇ、１１６mmol）を、続いて１，３−ジクロロベンゼン（１７．１ｇ、１１６mmol、１．０当量）をゆっくり加えた。反応混合物を０〜５℃で３時間撹拌し、次に氷に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。揮発性物質を真空下で除去し、標記化合物（３９．９ｇ、定量）を黄色の油状物として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８７．０（［Ｍ−Ｃｌ*］＋）。
ｃ） ５−ブロモ−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（２−フルオロ−フェニル）−ベンゾ［１，３］ジオキソールの製造
４−ブロモ−５−フルオロ−ベンゼン−１，２−ジオール（１５．０ｇ、７２．５mmol、１．２当量）と２，４−ジクロロ−２’−フルオロ−クロロジフェニルジクロロメタン（１９．６ｇ、６０．５mmol、１．０当量）の混合物を、１８０℃で２０分間、撹拌しながら加熱した。反応混合物を２０℃に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、シリカに吸収させた。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（２０．８ｇ、７５．１％）を白色の不定形固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５９．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ｄ） ［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（２−フルオロ−フェニル）−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル］−モルホリン−４−イル−メタノンの製造
ジエチルエーテル（１００mL）中の５−ブロモ−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（２−フルオロ−フェニル）−ベンゾ［１，３］ジオキソール（７．０ｇ、１５．３mmol）の冷却した（−７８℃）溶液に、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液（１．６M、９．５５mL、１５．３mmol、１．０当量）をゆっくり加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌後、４−モルホリンカルボニルクロリド（３．４３g、２２．９mmol、１．５当量）を加えた。反応混合物を２０℃に温め、重炭酸ナトリウムの水溶液に注いだ。水溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄した。揮発性物質を真空下で除去した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（５．４９ｇ、７３％）を不定形の白色固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ｅ） Ｒ−（＋）−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（２−フルオロ−フェニル）−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル］−モルホリン−４−イル−メタノンの製造
標記化合物は、ラセミ体の［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン（実施例１ｄ）から、分取キラルＨＰＬＣ（分析ＨＰＬＣ：ChiralPak AD ０．４６x２５cm；流速：１mL.min-1；溶媒：ヘプタン／イソプロパノール ８５：１５）により単離した。白色固体。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
比旋光度：５８９nmで、＋７．３９°.mL.g-1.dm-1。
保持時間：１７．８分
望ましくない鏡像異性体Ｓ−（−）−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（２−フルオロ−フェニル）−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン：
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
比旋光度：５８９nmで、−７．４６°.mL.g-1.dm-1。
保持時間：１２．６分
実施例２
Ｒ−（−）−［２−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
ａ） ２，４−ジクロロ−４’−クロロ−ジフェニルジクロロメタンの製造
標記化合物を、２，４−ジクロロベンゾトリフルオリドおよびクロロベンゼンから、実施例１ｂの一般的方法に従って製造した。褐色の油状物。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３８（［Ｍ］＋）。
ｂ） ５−ブロモ−２−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソールの製造
標記化合物を、２，４−ジクロロ−４’−クロロ−ジフェニルジクロロメタンおよび４−ブロモ−５−フルオロ−ベンゼン−１，２−ジオールから、実施例１ｃの一般的方法に従って製造した。白色の不定形固体。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７３．９（［Ｍ］＋）。
ｃ） ［２−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル］−モルホリン−４−イル−メタノンの製造
標記化合物を、５−ブロモ−２−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソールから、実施例１ｄの一般的方法に従って製造した。白色の不定形固体。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０８．３（［Ｍ］＋）。
ｄ） Ｒ−（−）−［２−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル］−モルホリン−４−イル−メタノンの製造
標記化合物を、ラセミ体の［２−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン（実施例２ｃ）から、分取キラルＨＰＬＣ（分析ＨＰＬＣ：ChiralPak AD ０．４６x２５cm；流速：１mL.min-1；溶媒：ヘプタン／イソプロパノール ８０：２０）により単離した。白色固体。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０８．３（［Ｍ］＋）。
比旋光度：５８９nmで、−５．９４°.mL.g-1.dm-1。
保持時間：２０．５分
望ましくない鏡像異性体Ｓ−（＋）−［２−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン：
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０８．３（［Ｍ］＋）。
比旋光度：５８９nmで、＋５．４５°.mL.g-1.dm-1。
保持時間：２５．６分
（Ｒ）−鏡像異性体の絶対配置は、実施例１ｄの一般的方法に従って、（Ｓ）−５−ブロモ−２−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソールから独立に合成することにより決定した。（Ｓ）−５−ブロモ−２−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソールは、ラセミ体の５−ブロモ−２−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール（実施例２ｂ）から、分取キラルＨＰＬＣ（分析ＨＰＬＣ：ChiralPak AD ０．４６x２５cm；流速：１ mL.min-1；溶媒：ヘプタン／イソプロパノール ９８：２；比旋光度：５８９nmで、＋３．３２°.mL.g-1.dm-1；保持時間：６．７分；（Ｒ）−鏡像異性体は、比旋光度：５８９nmで、−３．４４°.mL.g-1.dm-1；保持時間：７．８分を有していた）により単離し、その絶対配置は、Ｘ線結晶学により明確に決定した。
実施例３
Ｒ−（＋）−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
ａ） ２，４−ジクロロ−４’−フルオロ−ジフェニルジクロロメタンの製造
１，２−ジクロロエタン（７mL）中の三塩化アルミニウム（２．０２ｇ、１５mmol、３．０当量）の冷却した（０℃）懸濁液に、２，４−ジクロロベンゾトリフルオリド（１．１ｇ、５mmol）を、続いてフルオロベンゼン（０．４８３ｇ、５mmol、１．０当量）をゆっくりと加えた。反応混合物を０〜５℃で５時間撹拌し、次に氷に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。揮発性物質を真空下で除去し、標記化合物（１．６３ｇ、定量的）を黄色の油状物として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２５．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ｂ） ５−ブロモ−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ［１，３］ジオキソールの製造
４−ブロモ−５−フルオロ−ベンゼン−１，２−ジオール（６．４３ｇ、３１．１mmol）と２，４−ジクロロ−４’−フルオロ−クロロジフェニルジクロロメタン（１０．０７ｇ、３１．１mmol、１．０当量）の混合物を、１８０℃で２０分間、撹拌しながら加熱した。反応混合物を２０℃に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、シリカに吸着させた。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（９．９８ｇ、７０％）を明黄色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５７．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ｃ） ［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸の製造
ジエチルエーテル（２５０ml）中の５−ブロモ−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ［１，３］ジオキソール（１６．５ｇ、３６．０mmol）の冷却した（−７８℃）溶液に、ヘキサン中のn−ブチルリチウムの溶液（１．６M、２３ml、３６．０mmol、１．０当量）をゆっくり加えた。−７８℃で１時間後、固体の二酸化炭素（約５０ｇ）を溶液に加え、反応を２０℃に温めた。２０℃で１６時間後、反応混合物を水（１５０mL）、酢酸エチル（１．５L）および塩酸（１N、１５０mL）に分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄した。揮発性物質を真空下で除去した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１０．７３ｇ、６９％）を明黄色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２２．３（［Ｍ−Ｈ］−）。
ｄ） ［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル］−モルホリン−４−イル−メタノンの製造
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７mL）中の［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸（３８０mg、０．８９８mmol）の溶液に、カルボニルジイミダゾール（１８９mg、１．１７mmol、１．３当量）を加えた。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。
モルホリン（１９６mg、２．２４mmol、２．５当量）を加え、反応物を９０℃で８時間撹拌した。反応混合物を塩酸（１N）と酢酸エチルに分配した。有機層を食塩水と水で洗浄し、揮発性物質を真空下で除去した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（３６７mg、８３％）を白色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９３．４３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ｅ） Ｒ−（＋）−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル］−モルホリン−４−イル−メタノンの製造
標記化合物を、ラセミ体の［２−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル］−モルホリン−４−イル−メタノンから、分取キラルＨＰＬＣ（ChiralPak AD）（分析ＨＰＬＣ：ChiralPak AD ０．４６x２５cm；流速：１ mL.min-1；溶媒：ヘプタン／イソプロパノール ９０：１０）により単離した。白色の固体。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
比旋光度：５８９nmで、＋７．３３°.mL.g-1.dm-1。
保持時間：３５．０分
望ましくない鏡像異性体Ｓ−（−）−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン：
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０８．３（［Ｍ］＋）。
比旋光度：５８９nmで、−６．６２°.mL.g-1.dm-1。
保持時間：３１．０分
（Ｓ）−鏡像異性体の絶対配置は、実施例１ｄの一般的方法に従って、（Ｒ）−５−ブロモ−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソールから独立に合成することにより決定した。（Ｒ）−５−ブロモ−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソールは、ラセミ体の５−ブロモ−２−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール（実施例３ｂ）から、分取キラルＨＰＬＣ（分析ＨＰＬＣ：ChiralPak AD ０．４６x２５cm；流速：１mL.min-1；溶媒：アセトン／エタノール ９６：４；保持時間：５．４分；（Ｓ）−鏡像異性体は、保持時間：７．６分を有していた）により単離し、その絶対配置は、Ｘ線結晶学により明確に決定した。
製剤例
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠剤は、常法により製造することができる。
成分 １錠当たり
核：
式（Ｉ）の化合物 １０．０mg ２００．０mg
微晶質セルロース ２３．５mg ４３．５mg
含水乳糖 ６０．０mg ７０．０mg
ポビドンK30 １２．５mg １５．０mg
グリコール酸デンプンナトリウム １２．５mg １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム １．５mg ４．５mg
（核重量） １２０．０mg ３５０．０mg
フィルムコート：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３．５mg ７．０mg
ポリエチレングリコール6000 ０．８mg １．６mg
タルク １．３mg ２．６mg
酸化鉄（黄色） ０．８mg １．６mg
二酸化チタン ０．８mg １．６mg
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、混合物を水中のポリビニルピロリドンの溶液で造粒した。顆粒をグリコール酸デンプンナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０または３５０mgの核を得る。上記のフィルムコートの水溶液／懸濁液を核に塗布する。
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は、常法により製造できる。
成分 １カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物 ２５．０mg
乳糖 １５０．０mg
トウモロコシデンプン ２０．０mg
タルク ５．０mg
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。
実施例Ｃ
注射剤は下記の組成を有することができる。
式（Ｉ）の化合物 ３．０mg
ポリエチレングリコール400 １５０．０mg
酢酸 ｐＨ５．０にするのに充分な量
注射剤用の水 全量を１．０mLにする量
活性成分を、ポリエチレングリコール４００と注射用の水（一部）の混合物に溶解する。酢酸を加えることによりｐＨを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。

Claims (17)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2008543912
    （式中、
    Ｒ1は、水素、フルオロまたはクロロよりなる群から選択されるものであり、
    Ｒ2は、水素またはクロロである）
    の化合物およびその薬学的に許容しうる塩。
  2. Ｒ1がフルオロまたはクロロであり、Ｒ2が水素である、請求項１記載の化合物。
  3. Ｒ1がフルオロであり、Ｒ2が水素である、請求項１または２記載の化合物。
  4. （Ｒ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（２−フルオロフェニル）−６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−モルホリン−４−イル−メタノンまたはその薬学的に許容しうる塩である、請求項３記載の化合物。
  5. Ｒ1が水素であり、Ｒ2がクロロである、請求項１記載の化合物。
  6. （Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−モルホリン−４−イル−メタノンまたはその薬学的に許容しうる塩である、請求項５記載の化合物。
  7. 請求項１〜６のいずれか記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、
    強塩基の存在下に、式ＩＩ：
    Figure 2008543912
    （式中、Ｒ1およびＲ2は、請求項１に定義されたとおりである）
    の化合物を４−モルホリンカルボニルクロリドと反応させて、式ＩＩＩ：
    Figure 2008543912
    （式中、Ｒ1およびＲ2は、請求項１に定義されたとおりである）
    の化合物を得、次いで式Ｉの異性体を分取用キラルＨＰＬＣで単離することを含む方法。
  8. （Ｒ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（２−フルオロフェニル）−６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−モルホリン−４−イル−メタノンの製造のための請求項７記載の方法であって、
    強塩基の存在下に、式ＩＩａ：
    Figure 2008543912
    の化合物を４−モルホリンカルボニルクロリドと反応させて、式ＩＩＩａ：
    Figure 2008543912
    の化合物を得、次いで式ＩのＲ−異性体を分取用キラルＨＰＬＣで単離することを含む方法。
  9. ２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（２−フルオロフェニル）−６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−モルホリン−４−イル−メタノンである、式ＩＩＩａの化合物。
  10. 請求項７に記載の方法により製造される、請求項１〜６のいずれか記載の化合物。
  11. 請求項１〜６のいずれか記載の化合物ならびに薬学的に許容しうる担体および／または助剤を含む医薬組成物。
  12. 治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜６のいずれか記載の化合物。
  13. ＣＢ１受容体の調節に関連する疾患の処置および／または予防用の治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜６のいずれか記載の化合物。
  14. ＣＢ１受容体の調節に関連する疾患の処置および／または予防方法であって、請求項１〜６のいずれか記載の化合物をヒトまたは動物に投与することを含む方法。
  15. ＣＢ１受容体の調節に関連する疾患の処置および／または予防のための、請求項１〜６のいずれか記載の化合物の使用。
  16. ＣＢ１受容体の調節に関連する疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１〜６のいずれか記載の化合物の使用。
  17. 実質的に明細書に記載の、新規化合物、プロセスおよび方法、ならびにそのような化合物の使用。
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