KR100652994B1 - 아제티딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제 - Google Patents

아제티딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제 Download PDF

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부퀴렐쟝
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그리소니세르주
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Abstract

R이 쇄 (A) 또는 (B)를 나타내고; R1이 메틸 또는 에틸을 나타내며; R2가 임의로 치환된 방향족 또는 임의로 치환된 헤테로 방향족이며; R3 및 R4는 동일하거나 상이하고 임의로 치환된 방향족 또는 임의로 치환된 헤테로 방향족이며; R′은 수소 원자 또는 -CO-alk 라디칼을 나타내는 화학식 1의 화합물, 이의 광학 이성체, 이의 염, 이들의 제조방법 및 이들을 함유하는 약제에 관한 것이다.
아제티딘 유도체

Description

아제티딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제{AZETIDINE DERIVATIVES, PREPARATION AND MEDICINES CONTAINING THEM}
기술분야
본 발명은 화학식(I)의 아제티딘 유도체, 이의 광학 이성체, 이의 염, 이의 제조 및 이를 함유한 약제에 관한 것이다:
Figure 112001005177184-pct00001
상기식(I)에서,
R은 쇄
Figure 112001005177184-pct00002
를 나타내고,
R1은 메틸 또는 에틸 라디칼을 나타내며,
R2는 페닐, 나프틸 또는 인데닐 중에서 선택된 방향족 (이러한 방향족은 치환되지 않거나 1 이상의 할로겐, 알킬, 알콕시, -CO-alk, 하이드록실, -COOR5, 포밀, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸설파닐, 트리플루오로메톡시, 니트로, - NR6R7, -CO-NH-NR6R7, -N(alk)COOR8, 시아노, -CONHR 9, -CO-NR16R17, 알킬설파닐, 하이드록시알킬, -O-alk-NR12R13 또는 알킬티오알킬로 치환됨), 또는 벤조퓨릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 크로마닐, 2,3-디하이드로벤조퓨릴, 2,3-디하이드로벤조티에닐, 인돌리닐, 이소크로마닐, 이소퀴놀릴, 피리딜, 퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀릴, 티아졸릴, 또는 티에닐 환 중에서 선택된 헤테로 방향족(이러한 헤테로 방향족은 치환되지 않거나 할로겐, 알킬, 알콕시, -COOR5, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸설파닐, 트리플루오로메톡시, 니트로, -NR6R7, -CO-NH-NR6R7, 시아노, -CONHR9 , 알킬설파닐, 하이드록시알킬 또는 알킬티오알킬로 치환될 수 있음)을 나타내며,
R3 및 R4는 동일하거나 상이하고, 페닐, 나프틸 또는 인데닐 중에서 선택된 방향족 (이러한 방향족은 치환되지 않거나 1 이상의 할로겐, 알킬, 알콕시, 포밀, 하이드록실, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -CO-alk, 시아노, -COOR5, -CONHR10R11, -CO-NH-NR6R7, 알킬설파닐, 하이드록시알킬, -alk-NR 6R7 또는 알킬티오알킬로 치환됨); 또는 벤조퓨릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 크로마닐, 2,3-디하이드로벤조퓨릴, 2,3-디하이드로벤조티에닐, 퓨릴, 이소크로마닐, 이소퀴놀릴, 피롤릴, 퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀릴, 티아졸릴, 또는 티에닐 환 중에서 선택된 헤테로 방향족(이러한 헤테로 방향족은 치환되지 않거나 할로겐, 알킬, 알콕시, 하이드록실, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, -COOR5, -CO-NH-NR6R7, -CONR10R11, -alk-NR6R7, 알킬설파닐, 하이드록시알킬 또는 알킬티오알킬로 치환될 수 있음)을 나타내며,
R5는 1 이상의 할로겐 원자로 임의 치환되는 알킬 또는 페닐 라디칼이며,
R6 및 R7은 동일하거나 상이하고, 수소 원자 또는 알킬, -COOalk, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, -alk-O-alk 또는 하이드록시알킬 라디칼을 나타내거나 R6 및 R7은 이들에 부착된 질소 원자와 (산소, 황 및 질소 중에서 선택된 또다른 헤테로 원자를 임의로 함유하고 1 이상의 알킬, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, -CS-NHalk, -CO-alk-NR14R15, 옥소, 하이드록시알킬, -alk-O-alk 또는 -CO-NH2 라디칼로 임의로 치환되는) 3원 내지 10원의 포화 또는 불포화 모노- 또는 비사이클릭 헤테로사이클을 형성하며,
R8은 알킬 라디칼을 나타내며,
R9은 수소 원자 또는 알킬 라디칼, 또는 디알킬아미노, 페닐, 사이클로알킬 (-COOalk로 임의로 치환됨) 또는 (산소 , 황 및 질소 중에서 선택된 1 이상의 헤테로 원자를 임의로 함유하고 1 이상의 알킬 라디칼로 임의로 치환되는) 3원 내지 10원의 포화 또는 불포화 모노- 또는 비사이클릭 헤테로사이클로 치환되는 알킬 라디칼을 나타내며,
R10 및 R11은 동일하거나 상이하고, 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내거 나, R10과 R11은 이들에 부착된 질소 원자와 (산소, 황 및 질소 중에서 선택된 또다른 헤테로 원자를 임의로 함유하고 알킬 라디칼로 임의로 치환되는) 3원 내지 10원 포화 모노- 또는 비사이클릭 헤테로사이클을 형성하며,
R12 및 R13은 동일하거나 상이하고, 수소 원자 또는 알킬 또는 사이클로알킬 라디칼을 나타내거나, R12 및 R13은 이들에 부착된 질소 원자와 (산소, 황 및 질소 중에서 선택된 또다른 헤테로 원자를 임의로 함유하고 알킬, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, -CS-NHalk 또는 -CO-alk-NR14R15 라디칼로 임의로 치환되는) 3원 내지 10원의 포화 모노- 또는 비사이클릭 헤테로사이클 또는 (산소, 황 및 질소 중에서 선택된 헤테로 원자를 함유한) 3원 내지 10원의 포화 모노- 또는 비사이클릭 헤테로사이클을 형성하며,
R14 및 R15는 동일하거나 상이하고, 수소 원자 또는 알킬 또는 -COOalk 라디칼을 나타내며,
R16 및 R17은 이들에 부착된 질소 원자와 (산소, 황 및 질소 중에서 선택된 또다른 헤테로 원자를 임의로 함유한) 3원 내지 10원의 포화 모노- 또는 비사이클릭 헤테로사이클을 형성하며,
R'는 수소 원자 또는 -CO-alk 라디칼을 나타내고, alk는 알킬 또는 알킬렌 라디칼을 나타낸다.
상기 및 하기의 정의에서, 달리 언급이 없으면, 알킬 및 알킬렌 라디칼 및 부위 및 알콕시 라디칼 및 부위는 직쇄 또는 측쇄 형태이고 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다.
알킬 라디칼 중, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, iso-부틸, tert-부틸, 펜틸 및 헥실 라디칼이 언급될 수 있다. 알콕시 라디칼 중, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, iso-프로폭시, n-부톡시, iso-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시 및 펜틸옥시 라디칼이 언급될 수 있다.
용어 할로겐은 염소, 불소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
R2 및/또는 R3 및/또는 R4가 독립적으로 치환된 페닐을 나타내면, 후자는 바람직하게는 일-, 이- 또는 삼치환된다.
R6 및 R7이 이들에 부착된 질소 원자와 3원 내지 10원의 포화 또는 불포화 모노- 또는 비사이클릭 헤테로사이클을 형성하는 경우, 후자는 바람직하게는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리딜, 모폴리닐, 이미다졸릴, 티오모폴리닐 또는 퓨릴 환이고, 이들 환은 알킬, 하이드록시알킬, -alk-O-alk, -CONH2, -COalk, -COOalk, 옥소, -CSNHalk, -CONHalk 또는 -CO-alk-NR14R15 라디칼로 임의로 치환되고 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소부틸, 아세틸, N,N-디메틸아미노메틸카보닐, 메틸옥시카보닐, 메틸카바모일, 메틸티오카바모일, N-메틸아미노메틸카보닐, N-메틸-N-tert부톡시카보닐아미노메틸카보닐, 옥소, -CSNHCH3 또는 -CONHCH3 라디칼로 임의로 치환된다.
R10 및 R11이 이들에 부착된 질소 원자와 3원 내지 10원의 포화 모노- 또는 비사이클릭 헤테로사이클을 형성하는 경우, 후자는 바람직하게는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리딜, 모폴리닐 또는 티오모폴리닐 환이고, 이들 환은 알킬로 임의로 치환된다.
R12 및 R13이 이들에 부착된 질소 원자와 3원 내지 10원의 포화 모노- 또는 비사이클릭 헤테로사이클을 형성하는 경우, 후자는 바람직하게는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리딜, 모폴리닐 또는 티오모폴리닐 환이고, 이들 환은 알킬, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, -CS-NHalk 또는 -CO-alk-NR14R15 라디칼 또는 (산소, 황 및 질소 중에서 선택된 헤테로 원자를 함유한) 3원 내지 10원 포화 모노- 또는 비사이클릭 헤테로사이클에 의해 임의로 치환되며, 특히 티오모폴리닐 라디칼로 임의로 치환된다.
R16 및 R17이 이들에 부착된 질소 원자와 3원 내지 10원의 포화 모노- 또는 비사이클릭 헤테로사이클을 형성하는 경우, 후자는 바람직하게는 피페리딜 환이다.
R9은 산소, 황 및 질소 중에서 선택된 1 이상의 헤테로 원자를 임의로 함유하는 3원 내지 10원의 포화 또는 불포화 모노- 또는 비사이클릭 헤테로사이클로 치환된 알킬 라디칼을 나타내는 경우, 후자는 바람직하게는 피롤리디닐, 테트라하이드로퓨릴, 모폴리닐 또는 피롤릴 환이고, 이들 환은 1 이상의 알킬 라디칼로 임의로 치환된다.
화학식 (I)의 화합물은 거울상 이성체 및 부분입체이성체 형태로 제공될 수 있다. 이들 광학 이성체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 일부를 구성한다.
R이 화학식 (A) 쇄를 나타내는 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ia)에 상응하는 화합물의 탈수에 의해 제조될 수 있다:
Figure 112001005177184-pct00003
상기식에서, R1, R2, R3 및 R4는 화학식 (I)에서와 동일한 의미를 가지고 R"는 하이드록실, 메탄설포닐옥시 또는 아세틸옥시 라디칼을 나타낸다.
이러한 탈수는 알콜 또는 이의 유도체 중 하나를 탈수시켜 상응하는 알켄을 얻을 수 있는 업계의 숙련인에게 공지된 임의 기술에 의해 수행된다. 바람직하게는, 피리딘, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 염소화 용매(예: 디클로로메탄 또는 클로로포름)과 같은 불활성 용매에서, 5℃ 내지 20℃의 온도에서 R"가 하이드록실 라디칼인 상응하는 유도체에 메탄설포닐 클로라이드 또는 아세틸 클로라이드를 작용시킨 다음, 0℃ 내지 반응 혼합물의 비등 온도 사이의 온도에서, 매질을 알칼리 금속 하이드록사이드(예, 나트륨 하이드록사이드), 알칼리 금속 카보네이트(예, 나트륨 또는 칼륨 카보네이트), 트리알킬아민(예, 트리에틸아민)과 같은 아민, 4-디메틸아미노피리딘, 디아자-1,8-비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔과 같은 염기를 처리하여 얻어진 R"가 메탄설포닐옥시 또는 아세틸옥시 라디칼인 유도체가 사용된다. 메탄설포닐옥시 및 아세틸옥시는 분리되거나 분리되지 않을 수 있다.
R이 (R'가 수소 원자인) 쇄 (B)를 나타내는 화학식 (I)의 화합물은 R1과 R2가 화학식 (I)에서와 동일한 의미를 지닌 유도체 R1SO2CH2R2(II)를 화학식 (III)의 아제티디논과 반응시켜 제조될 수 있다:
Figure 112001005177184-pct00004
상기식에서, R3 및 R4는 화학식 (I)과 동일한 의미를 가진다.
본 과정은 일반적으로 리튬 디이소프로필아미드, 칼륨 tert-부톡사이드 또는 n-부틸리튬과 같은 강염기의 존재하에, -70℃ 내지 -15℃의 온도에서 에테르(예: 테트라하이드로퓨란)와 같은 불활성 용매에서 수행된다.
화학식 (II)의 유도체는 실시예에 기재된 방법을 적용 또는 응용하여 얻어질 수 있다. 특히, 본 과정은 하기 반응 식에 따라 수행된다:
Figure 112001005177184-pct00005
상기식에서, Hal은 할로겐 원자, 바람직하게는 염소, 브롬 또는 요오드를 나 타내고, R1과 R2는 화학식 (I)과 동일한 의미를 가진다.
반응 (a)는 일반적으로 디메틸포름아미드 또는 1-4C 지방족 알콜과 같은 불활성 용매에서, 20 내지 30℃의 온도에서 수행된다.
반응 (b)는 문헌[참조: M.HUDLICKY, Oxidations in Organic Chemistry, ACS Monograph, 186, 252-263 (1990)]에 기재된 방법과 같이 분자의 나머지 부위에 영향을 미치지 않고 황-함유 유도체를 산화시킬 수 있는 임의의 공지법에 의해 수행된다. 예를 들어, 본 과정은 염소화 용매 (예: 클로로포름 또는 디클로로메탄)과 같은 불활성 용매에서, 0 내지 25℃의 온도에서, 유기 퍼옥시산 또는 이러한 퍼옥시산(퍼옥시카복실산 또는 퍼옥시설폰산, 특히 퍼옥시벤조산, 3-클로로퍼옥시벤조산, 4-니트로퍼옥시벤조산, 퍼옥시아세트산, 트리플루오로퍼옥시아세트산, 퍼옥시포름산 또는 모노퍼옥시프탈산)의 염, 또는 유기 과산 또는 이러한 산(예: 과요오드산 또는 과황산)의 염의 작용에 의해 수행된다. 1-4C 지방족 알콜(예: 메탄올 또는 에탄올) 또는 물-알콜 혼합물중의 티타늄 테트라이소프로폭사이드의 존재하에 25℃ 가까운 온도에서 tert-부틸 하이드로퍼옥사이드를 이용하거나, 1-4C 지방족 알콜(예: 메탄올 또는 에탄올)에서, 물, 아세트산 또는 황산의 존재하에, 20℃ 가까운 온도에서 oxoneR(칼륨 퍼옥시모노설페이트)를 이용하여 본 과정을 수행할 수 있다.
반응 (c)는 바람직하게는 1-4C 지방족 알콜(예: 메탄올 또는 에탄올)과 같은 불활성 용매에서, 20℃ 내지 반응 매질의 비등 온도에서 수행된다.
화학식 (IV)의 유도체는 시판용이거나 실시예에 기재된 방법의 적용 또는 응용에 의해 얻어질 수 있다. 특히, 메틸화된 유도체 또는 상응하는 알콜은 아세트산에서, 20℃ 가까운 온도에서 브롬산과 같은 할로겐화제를 이용하거나, 테트라클로로메탄과 같은 불활성 용매에서, 반응 매질의 비등 온도에서, 벤조일 퍼옥사이드의 존재하에 N-브로모- 또는 클로로석신이미드를 이용하여 할로겐화된다. 메틸화된 유도체 또는 상응하는 알콜은 시판되거나 문헌[참조: BRINE G.A. et al., J. Heterocycl. Chem., 26, 677 (1989) and NAGARATHNAM D., Synthesis, 8, 743 (1992)] 및 실시예에 기재된 방법에 따라 얻어질 수 있다.
화학식 (III)의 아제티디논은 문헌[참조: KATRITZKY A.R. et al., J. Heterocycl. Chem., 271 (1994) or DAVE P.R., J. Org. Chem., 61, 5453 (1996)] 및 실시예에 기재된 방법을 적용하거나 응용하여 얻어질 수 있다. 본 과정은 일반적으로 하기 반응식에 따라 수행된다:
Figure 112001005177184-pct00006
상기식에서, R3 및 R4는 화학식 (I)에서와 동일한 의미를 가지고 X는 염소 또 는 브롬 원자를 나타낸다.
단계 A에서, 본 과정은 바람직하게는 1-4C 지방족 알콜(예: 에탄올 또는 메탄올)과 같은 불활성 용매에서, 임의로 알칼리 금속 하이드록사이드의 존재하에, 반응 매질의 비등 온도에서 수행된다.
단계 B에서, 반응은 일반적으로 리튬 알루미늄 하이드라이드를 이용하여 테트라하이드로퓨란에서 반응 매질의 비등 온도에서 수행된다.
단계 C에서, 본 과정은 바람직하게는 1-4C 지방족 알콜(예: 에탄올 또는 메탄올)과 같은 불활성 용매에서, 나트륨 수소 카보네이트의 존재하에, 20℃ 내지 반응 매질의 비등 온도에서 수행된다.
단계 D에서, 산화는 바람직하게는 DMSO에서, 황트리옥사이드-피리딘 복합체를 이용하여, 20℃에 가까운 온도에서, 또는 디메틸 설폭사이드를 이용하여, 옥살릴 클로라이드 및 트리에틸아민의 존재하에, -70 내지 -50℃의 온도에서 수행된다.
단계 E에서, 본 과정은 문헌[참조: GRISAR M. et al., in J. Med. Chem., 885 (1973)]에 기재된 방법에 따라 수행된다. 브롬화 유도체의 마그네슘 화합물이 형성된 다음 니트릴이 에틸 에테르와 같은 에테르에서, 0℃ 내지 반응 매질의 비등 온도에서 반응한다. 알콜을 이용한 가수분해 후, 중간산물 이민은 현장에서 0℃ 내지 반응 매질의 비등 온도에서 나트륨 보로하이드라이드를 이용하여 환원된다.
R3-CO-R4 유도체는 시판되거나 문헌[참조: KUNDER N.G. et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 2815 (1997); MORENOMARRAS M., Eur. J. Med. Chem., 23 (5) 477 (1988); SKINNER et al., J. Med. Chem., 14 (6) 546 (1971); HURN N.K., Tet. Lett., 36(52) 9453 (1995); MEDICI A. et al., Tet. Lett., 24(28) 2901 (1983); RIECKE R.D. et al., J. Org. Chem., 62(20) 6921(1997); KNABE J.et al., Arch. Pharm., 306(9) 648 (1973); CONSONNI R. et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1809 (1996); FR-96-2481 and JP-94-261393]에 기재된 방법을 적용하거나 응용하여 얻어질 수 있다.
R3Br 유도체는 시판되는 것이거나 문헌[참조: BRANDSMA L. et al., Synth. Comm., 20(11) 1697 and 3153(1990); LEMAIRE M. et al., Synth. Comm., 24(1) 95(1994); GODA H. et al., Synthesis, 9 849(1992); BAEUERLE P. et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans 2, 489 (1993)]에 기재된 방법을 적용하거나 응용하여 얻어질 수 있다.
R4CN 유도체는 시판되는 것이거나 문헌[참조: BOUYSSOU P. et al., J. Het. Chem., 29(4) 895(1992); SUZUKI N. et al., J. Chem. Soc. Chem. Comm., 1523(1984); MARBURG S.et al., J. Het. Chem., 17 1333 (1980); PERCEC V. et al., J. Org. Chem. 60 (21) 6895 (1995)]에 기재된 방법을 적용하거나 응용하여 얻어질 수 있다.
R이 (R'가 수소 원자인) 쇄 (B)를 나타내는 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (VII)와 R3 및 R4가 화학식 (I)에서와 동일한 의미를 가지는 유도체의 작용에 의해 제조될 수 있다:
Figure 112001005177184-pct00007
상기식에서, R1과 R2는 화학식 (I)에서와 동일한 의미를 가진다.
이러한 반응은 일반적으로 알칼리 금속 카보네이트(예: 칼륨 카보네이트)와 같은 염기의 존재하에, 아세토니트릴과 같은 불활성 용매에서, 반응 매질의 비등 온도에서 수행된다.
화학식 (VI)의 유도체는 시판되는 것이거나 문헌[참조: BACHMANN W.E., J. Am. Chem. Soc., 2135 (1933)]에 기재된 방법을 적용하거나 응용하여 얻어질 수 있다.
일반적으로, 상응하는 알콜 R3CHOHR4는 브롬산을 이용하여, 아세트산에서, 0℃ 내지 반응 매질의 비등 온도에서 브롬화된다.
상응하는 R3CHOHR4 알콜은 시판되는 것이거나 문헌[참조: PLASZ A.C. et al., J. Chem. Soc. Chem. Comm., 527 (1972)]에 기재된 방법을 적용하거나 응용하여 얻어질 수 있다.
화학식 (VII)의 유도체는 화학식 (VIII)의 유도체의 가수분해에 의해 얻어질 수 있다:
Figure 112001005177184-pct00008
상기식에서, R1과 R2는 화학식 (I)에서와 동일한 의미를 가진다.
이러한 반응은 일반적으로 염산을 이용하여, 에테르(예:디옥산)와 같은 불활성 용매에서, 20℃ 가까운 온도에서 수행된다.
화학식 (VIII)의 유도체는 염소화 용매(예: 디클로로메탄 또는 클로로포름)와 같은 불활성 용매에서, 0℃ 내지 반응 매질의 비등 온도에서 비닐 클로로포메이트를 (R이 화학식 (B)의 쇄를 나타내고, R'이 하이드록실 라디칼을 나타내며, R3 및 R4가 페닐 라디칼인) 화학식 (I)의 상응하는 화합물과 반응시켜 얻어진다.
R이 (R'가 -CO-alk 라디칼인) 쇄 (B)인 화학식 (I)의 화합물은 할라이드 Hal-CO-alk(Hal은 할로겐 원자, 바람직하게는 염소 원자를 나타내고 alk는 알킬 라디칼을 나타냄)를 R이 (R'가 수소 원자인) 쇄 (B)인 화학식 (I)의 상응하는 화합물과 반응시켜 제조될 수 있다.
이러한 반응은 일반적으로 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 염소화 용매(예: 디클로로메탄 또는 클로로포름)와 같은 불활성 용매에서, -50℃ 내지 20℃의 온도에서, n-부틸리튬의 존재하에 수행된다.
R2가 -NR6R7(R6 및 R7 각각은 수소 원자를 나타냄)으로 치환된 방향족 또는 헤 테로 방향족을 나타내는 화학식 (I)의 화합물은 R2가 니트로로 치환된 방향족 또는 헤테로 방향족을 나타내는 화학식 (I)의 상응하는 화합물을 환원시켜 제조될 수 있다.
이러한 반응은 분자의 나머지 부분에 영향을 미치지 않으면서 니트로를 아미노로 환원시킬 수 있는 임의의 공지된 방법에 의해 수행된다. 바람직하게는, 철이 염산의 존재하에 에탄올과 같은 1-4C 지방족 알콜에서, 반응 매질의 비등 온도에서 이용된다.
R2가 -COHNR9으로 치환된 방향족 또는 헤테로 방향족을 나타내고/나타내거나 R3 및/또는 R4가 -CONR10R11로 치환된 방향족 또는 헤테로 방향족을 나타내는 화학식 (I)의 화합물은 R2 및/또는 R3 및/또는 R4가 -COOR5(R5 는 할로겐으로 임의 치환되는 알킬 또는 페닐임)로 치환된 방향족 또는 헤테로 방향족을 나타내는 화학식 (I)의 상응하는 화합물을 각각 아민 H2NR9 또는 HNR10R11(R9 , R10 및 R11은 화학식 (I)에서와 동일한 의미를 가짐)과 반응시켜 제조될 수 있다.
이러한 반응은 일반적으로 염소화 용매(예: 디클로로메탄 또는 클로로포름) 또는 1-4C 지방족 알콜(예: 메탄올 또는 에탄올)과 같은 불활성 용매에서, 0℃ 내지 반응 혼합물의 비등 온도에서 수행된다.
R2가 하이드록실로 치환되는 방향족을 나타내고/나타내거나 R3 및/또는 R4가 하이드록실로 치환되는 방향족 또는 헤테로 방향족을 나타내는 화학식 (I)의 화합 물은 R2가 알콕시로 치환되는 방향족을 나타내고/나타내거나 R3 및/또는 R4가 알콕시로 치환되는 방향족 또는 헤테로 방향족을 나타내는 화학식 (I)의 상응하는 화합물의 가수분해에 의해 제조될 수 있다.
이러한 반응은 분자의 나머지 부분에 영향을 미침이 없이 알콕시를 하이드록실로 가수분해하는 임의 방법에 의해 수행된다. 바람직하게는, 가수분해는 붕소 트리브로마이드를 이용하여, 디클로로메탄과 같은 염소화 용매에서, 20℃에 가까운 온도에서 수행된다.
R2가 -NR6R7(R6는 알킬 라디칼을 나타내고 R7은 수소 원자를 나타냄)으로 치환되는 방향족을 나타내는 화학식 (I)의 화합물은 R2가 -N(alk)COOR8(R8은 tert-부틸 라디칼을 나타냄)로 치환되는 방향족을 나타내는 화학식 (I)의 상응하는 화합물을 탈보호시켜 제조될 수 있다.
이러한 반응은 일반적으로 염산을 이용하여, 디옥산과 같은 용매에서 20℃에 가까운 온도에서 수행된다.
R2 및/또는 R3 및/또는 R4가 -COOR5로 치환되는 방향족을 나타내는 화학식 (I)의 화합물은 화학식 R5OH 유도체(R5는 1 이상의 할로겐으로 임의 치환되는 알킬 또는 페닐임)를 이용하여 화학식 (IX) 유도체의 에스테르화에 의해 제조될 수 있다:
Figure 112001005177184-pct00009
상기식에서, R은 쇄 C=C(SO2R1)R'2 또는 C(OR')CH(SO2R1 )R'2를 나타내고, R1, R2', R3' 및 R4'는 치환체 R2', R3' 및 R4 ' 중 적어도 하나가 카복실로 치환되는 방향족 또는 헤테로 방향족을 나타냄을 조건으로 화학식 (I)의 치환체 R1, R2, R3 및 R4와 동일한 의미를 가진다.
R5가 알킬이면, 이러한 반응은 일반적으로 무기산(예: 황산)의 존재하에, 20℃ 내지 반응 매질의 비등 온도에서 수행된다. R5가 페닐로 임의로 치환되면, 이러한 반응은 바람직하게는 카보디이미드 (예: 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 또는 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드)의 존재하에, 이미드(디메틸포름아미드) 또는 염소화 용매(예: 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄 또는 클로로포름)과 같은 불활성 용매에서 0℃ 내지 반응 혼합물의 비등 온도에서 수행된다.
R이 쇄 C=C(SO2R1)R'2 또는 C(OR')CH(SO2R1)R'2 를 나타내고, 치환체 R2', R3' 및 R4' 중 적어도 하나가 카복실에 의해 치환되는 방향족 또는 헤테로 방향족을 나타낼 것을 조건으로 R', R1, R2', R3' 및 R4'가 화학식 (I)의 치환체 R', R1, R2, R3 및 R4와 동일한 의미를 가지는 화학식 (IX)의 유도체는 상응하는 중간산물로부터 화 학식 (I) 화합물의 제조를 위해 상술된 방법, 특히 실시예 29에 기재된 방법에 따라 얻어질 수 있다.
R2 및/또는 R3 및/또는 R4가 알킬티오알킬로 치환되는 방향족 또는 헤테로 방향족을 나타내는 화학식 (I)의 화합물은 R이 쇄 C=C(SO2R1)R'2 또는 C(OR')CH(SO2R1)R'2를 나타내고, 치환체 R2', R3' 및 R4' 중 적어도 하나가 할로알킬로 치환되는 방향족 또는 헤테로 방향족을 나타낼 것을 조건으로 R',R1,R2',R3 ' 및 R4'가 화학식 (I)의 치환체 R',R1,R2,R3 및 R4와 동일한 의미를 가지는 화학식 (IX)의 유도체를 나트륨 알킬티올레이트와 반응시켜 제조될 수 있다.
이러한 반응은 일반적으로 아미드(예: 디메틸포름아미드)와 같은 불활성 용매에서, 20℃ 가까운 온도에서 수행된다.
R이 쇄 C=C(SO2R1)R'2 또는 C(OR')CH(SO2R1)R'2 를 나타내고, 치환체 R2', R3' 및 R4' 중 적어도 하나가 할로알킬로 치환되는 방향족 또는 헤테로 방향족을 나타낼 것을 조건으로 R',R1,R2',R3' 및 R4'가 화학식 (I)의 치환체 R',R1,R2,R3 및 R4와 동일한 의미를 가지는 화학식 (IX)의 유도체는 염소화 용매(예: 탄소 테트라클로라이드 또는 클로로포름)과 같은 불활성 용매에서 20℃ 가까운 온도에서 인 트리할라이드(바람직하게는 인 트리브로마이드)를 R2 및/또는 R3 및/또는 R4가 하이드록시알킬로 치환되는 방향족 또는 헤테로 방향족을 나타내는 화학식 (I)의 상응하는 화합물 과 반응시켜 얻어질 수 있다.
R2 및/또는 R3 및/또는 R4가 하이드록시알킬(알킬은 하나의 탄소 원자를 함유함)로 치환되는 방향족을 나타내는 화학식 (I)의 화합물은 치환체 R2, R3 및 R4 중 적어도 하나가 포밀로 치환되는 방향족을 나타내는 화학식 (I)의 화합물을 환원시켜 제조될 수 있다.
이러한 반응은 일반적으로 나트륨 보로하이드라이드를 이용하여 1-4C 지방족 알콜(예: 메탄올 또는 에탄올)에서 0℃ 가까운 온도에서 수행된다.
R3 및/또는 R4가 -alk-NR6R7(alk는 하나의 탄소 원자를 함유하는 알킬임)으로 치환되는 방향족을 나타내는 화학식 (I)의 화합물은 치환체 R3 및 R4 중 적어도 하나가 포밀로 치환되는 방향족을 나타내는 화학식 (I)의 화합물을 아민 HNR6R7(R6 및 R7은 화학식 (I)과 동일한 의미를 가짐)과 반응시켜 제조될 수 있다.
이러한 반응은 일반적으로 염소화 용매(디클로로에탄)와 같은 불활성 용매에서, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 또는 나트륨 시아노보로하이드라이드의 존재하에 20℃ 가까운 온도에서 수행된다.
R2가 -CONHR9으로 치환되는 방향족 또는 헤테로 방향족을 나타내고/나타내거나 R3 및/또는 R4가 -CO-NR10R11로 치환되는 방향족 또는 헤테로 방향족을 나타내는 화학식 (I)의 화합물은 R이 쇄 C=C(SO2R1)R'2 또는 C(OR')CH(SO2R 1)R'2를 나타내고, 치환체 R2', R3' 및 R4' 중 적어도 하나가 카복실로 치환되는 방향족 또는 헤테로 방향족을 나타낼 것을 조건으로 R',R1,R2',R3' 및 R4'가 화학식 (I)의 치환체 R',R1,R2,R3 및 R4와 동일한 의미를 가지는 화학식 (IX)의 유도체를 각각 아민 H2NR9 또는 HNR10R11(R9, R10 및 R11은 화학식 (I)과 동일한 의미를 가짐)과 반응시켜 제조될 수 있다.
이러한 반응은 바람직하게는 카보디이미드(예: 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 또는 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드) 또는 N,N'-카보닐디이미다졸과 같은 펩타이드 화학에 이용된 축합제의 존재하에 에테르(예: 테트라하이드로퓨란 또는 디옥산), 아미드(디메틸포름아미드) 또는 염소화 용매(예: 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄 또는 클로로포름)과 같은 불활성 용매에서 0℃ 내지
반응 혼합물의 비등 온도에서 수행되거나, 화학식
Figure 112001005177184-pct00010
(S는 아미노폴리스티렌 수지를 나타냄)의 TFP 타입의 수지에 산의 사전 부착 이후에 디메틸포름아미드와 같은 불활성 용매에서, 4-디메틸아미노피리딘의 존재하에, 20℃ 가까운 온도에서 수행된다. 수지로의 결합은 일반적으로 디메틸포름아미드에서, 4-디메틸아미노피리딘 및 1,3-디이소프로필카보디이미드의 존재하에, 20℃ 가까운 온도에서 수행된다.
R2 및/또는 R3 및/또는 R4가 -CO-NH-NR6R7으로 치환되는 방향족 또는 헤테로 방향족을 나타내는 화학식 (I)의 화합물은 R2 및/또는 R3 및/또는 R4가 -COOR5(R5는 할로겐으로 임의 치환되는 알킬 또는 페닐 라디칼을 나타냄)로 치환되는 방향족 또는 헤테로 방향족을 나타내는 화학식 (I)의 상응하는 화합물을 하이드라진 H2N-NR6R7(R6 및 R7은 화학식 (I)과 동일한 의미를 가짐)과 반응시켜 제조될 수 있다.
이러한 반응은 일반적으로 디메틸포름아미드와 같은 불활성 용매에서, 20℃ 가까운 온도에서 수행된다.
R2가 -CO-NHR9(R9은 수소 원자를 나타냄)으로 치환되는 방향족 또는 헤테로 방향족을 나타내고/나타내거나 R3 및/또는 R4가 -CO-NR10R11(R 10 및 R11은 수소 원자임)로 치환되는 방향족 또는 헤테로 방향족을 나타내는 화학식 (I)의 화합물은 R2 및/또는 R3 및/또는 R4가 시아노로 치환되는 방향족 또는 헤테로 방향족을 나타내는 화학식 (I)의 상응하는 화합물의 가수분해에 의해 제조될 수 있다.
이러한 반응은 분자의 나머지 부분에 영향을 미침이 없이 니트릴로부터 상응하는 카바모일로 변화시킬 수 있는 임의의 공지법으로 수행된다. 바람직하게는, 과정은 염산을 이용하여, 아세트산에서, 20℃ 가까운 온도에서 수행된다.
R2가 -O-alk-NR12R13으로 치환되는 방향족을 나타내는 화학식 (I)의 화합물은 R이 쇄 C=C(SO2R1)R'2 또는 C(OR')CH(SO2R1)R'2 를 나타내고, 치환체 R2', R3' 및 R4' 중 적어도 하나가 -O-alk-Hal(alk는 알킬 라디칼을 나타내고 Hal은 할로겐 원자, 바람직하게는 염소 또는 브롬 원자를 나타냄)로 치환되는 방향족을 나타낼 것을 조건으로 R',R1,R2',R3' 및 R4'가 화학식 (I)의 치환체 R',R1 ,R2,R3 및 R4와 동일한 의미를 가지는 화학식 (IX)의 유도체를 아민 HNR12R13(R12R13은 화학식 (I)과 동일한 의미를 가짐)과 반응시켜 제조될 수 있다.
이러한 반응은 일반적으로 아세토니트릴과 같은 불활성 용매에서, 알칼리 금속 카보네이트(예: 칼륨 카보네이트)의 존재하에 20℃ 가까운 온도에서 수행된다.
R이 쇄 C=C(SO2R1)R'2 또는 C(OR')CH(SO2R1)R'2 를 나타내고, 치환체 R2', R3' 및 R4' 중 적어도 하나가 -O-alk-Hal(alk는 알킬 라디칼을 나타내고 Hal은 할로겐 원자를 나타냄)로 치환되는 방향족을 나타낼 것을 조건으로 R',R1,R2',R3' 및 R4'가 화학식 (I)의 치환체 R',R1,R2,R3 및 R4와 동일한 의미를 가지는 화학식 (IX)의 유도체는 R2가 하이드록사이드로 치환되는 방향족을 나타내는 화학식 (I)의 상응하는 화합물을 Hal-alk-Hal 유도체(Hal은 할로겐을 나타냄)와 반응시켜 얻어질 수 있다.
이러한 반응은 일반적으로 케톤(예: 메틸 에틸 케톤)과 같은 불활성 용매에서, 알칼리 금속 카보네이트(예: 칼륨 카보네이트)와 같은 염기의 존재하에, 반응 매질의 비등 온도에서 수행된다.
R3 및/또는 R4가 -alk-NR6R7으로 치환되는 방향족을 나타내는 화학식 (I)의 화합물은 R이 쇄 C=C(SO2R1)R'2 또는 C(OR')CH(SO2R1)R' 2를 나타내고, 치환체 R3' 및 R4' 중 적어도 하나가 치환된 방향족 -alk-Cl(alk는 알킬 라디칼임)을 나타낼 것을 조건으로 R',R1,R2',R3' 및 R4'가 화학식 (I)의 치환체 R',R 1,R2,R3 및 R4와 동일한 의미를 가지는 화학식 (IX)의 유도체를 아민 HNR6R7(R6R7은 화학식 (I)과 동일한 의미를 가짐)과 반응시켜 제조될 수 있다.
이러한 반응은 일반적으로 염소화 용매(예: 디클로로메탄)과 같은 불활성 용매에서, 임의로 디메틸아미노피리딘, 디이소프로필에틸아민과 같은 질소 염기의 존재하에 5 내지 25℃의 온도에서 수행된다.
R이 쇄 C=C(SO2R1)R'2 또는 C(OR')CH(SO2R1)R2 를 나타내고, 치환체 R3' 또는 R4' 중 적어도 하나가 -alk-Cl로 치환되는 방향족을 나타낼 것을 조건으로 R',R1,R2',R3' 및 R4'가 화학식 (I)의 치환체 R',R1,R 2,R3 및 R4와 동일한 의미를 가지는 화학식 (IX)의 유도체는 치환체 R3 또는 R4 중 적어도 하나가 1 이상의 하이드록시알킬 라디칼로 치환되는 방향족을 나타내는 화학식 (I)의 상응하는 화합물과 티오닐 클로라이드를 반응시켜 얻어질 수 있다.
이러한 반응은 일반적으로 염소화 용매(예: 디클로로메탄)와 같은 불활성 용매에서 10 내지 30℃의 온도에서 수행된다.
R이 쇄 B를 나타내고, R'가 수소 원자를 나타내며 R3 및/또는 R4가 하이드록 시알킬(알킬 잔기는 하나의 탄소 원자를 함유함)로 치환되는 방향족을 나타내는 화학식 (I)의 화합물은 R이 쇄 B를 나타내고, R'가 수소 원자를 나타내며 R3 및/또는 R4가 1 이상의 -COOR5 라디칼(R5는 알킬 라디칼임)로 치환되는 방향족을 나타내는 화학식 (I)의 상응하는 화합물과 디이소부틸알루미늄 하이드라이드를 반응시켜 제조될 수 있다.
이러한 반응은 일반적으로 톨루엔에서 -30℃ 내지 0℃의 온도에서 수행된다.
R2가 4 위치에서 알킬 라디칼로 치환된 1-피페라지닐 환을 나타내는 -NR6R7으로 치환되는 페닐 라디칼을 나타내는 화학식 (I)의 화합물은 R2가 1-피페라지닐 환을 나타내는 라디칼 -NR6R7으로 치환되는 페닐 라디칼을 나타내는 화학식 (I)의 상응하는 화합물을 alk-CHO 유도체(alk는 1 내지 5개 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼을 나타냄)와 반응시켜 제조될 수 있다.
이러한 반응은 일반적으로 염소화 용매(예: 디클로로에탄 또는 클로로포름)과 같은 불활성 용매에서, NaBH(OCOCH3)3의 존재하에, 20℃ 가까운 온도에서 수행된다.
R2가 4 위치에서 라디칼 -COOalk로 치환되는 1-피페라지닐 환을 나타내는 -NR6R7으로 치환되는 페닐 라디칼을 나타내는 화학식 (I)의 화합물은 R2가 1-피페라지닐 환을 나타내는 라디칼 -NR6R7로 치환되는 페닐 라디칼을 나타내는 화학식 (I)의 상응하는 화합물을 Hal-COOalk 유도체(alk는 알킬 라디칼을 나타내고 Hal은 할로겐 원자, 바람직하게는 염소 원자를 나타냄)와 반응시켜 제조될 수 있다.
이러한 반응은 일반적으로 피리딘에서 20℃ 가까운 온도에서 수행된다.
R2가 4 위치에서 라디칼 -CO-NHalk 또는 -CS-NHalk로 치환되는 1-피페라지닐 환을 나타내는 -NR6R7으로 치환되는 페닐 라디칼을 나타내는 화학식 (I)의 화합물은 R2가 1-피페라지닐 환을 나타내는 -NR6R7으로 치환되는 페닐 라디칼을 나타내는 화학식 (I)의 상응하는 화합물을 Y=C=Nalk 유도체(alk는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유한 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼을 나타내고 Y는 황 또는 산소 원자를 나타냄)와 반응시켜 제조될 수 있다.
이러한 반응은 일반적으로 염소화 용매(예: 디클로로메탄)과 같은 불활성 용매에서, 20℃ 가까운 온도에서 수행된다.
R2가 4 위치에서 라디칼 -CO-alk-NR14R15로 치환되는 1-피페라지닐 환을 나타내는 라디칼 -NR6R7으로 치환되는 페닐 라디칼을 나타내는 화학식 (I)의 화합물은 R2가 1-피페라지닐을 나타내는 라디칼 -NR6R7으로 치환되는 페닐 라디칼을 나타내는 화학식 (I)의 상응하는 화합물을 R15R14N-alk-COOH 산(alk는 알킬 라디칼을 나타내고 R14 및 R15는 화학식 (I)과 동일한 의미를 가짐)과 반응시킨데 이어, 임의로 R14 가 tert-부톡시카보닐 라디칼인 산물을 탈보호시켜 R14가 수소 원자인 화합물을 얻도록 제조될 수 있다.
이러한 반응은 일반적으로 염소화 용매(예:디클로로에탄)와 같은 불활성 용매에서, 20℃ 가까운 온도에서 수행된다. 탈보호는 포름산을 이용하여 20℃ 가까운 온도에서 수행된다.
R2가 4 위치에서 라디칼 -CO-alk(alk는 메틸 라디칼을 나타냄)로 치환되는 1-피페라지닐 환을 나타내는 라디칼 -NR6R7으로 치환되는 페닐 라디칼을 나타내는 화학식 (I)의 화합물은 R2가 1-피페라지닐 환을 나타내는 라디칼 -NR6R7으로 치환되는 페닐 라디칼을 나타내는 화학식 (I)의 상응하는 화합물을 아세트산 무수물과 반응시켜 제조될 수 있다.
이러한 반응은 일반적으로 피리딘의 존재하에 20℃ 가까운 온도에서 수행된다.
업계의 숙련인은 상술된 본 발명에 따른 공정을 수행하는데 있어, 부반응을 피하기 위해 아미노, 하이드록실 및 카복실 작용기를 보호하는 그룹을 도입할 필요가 있음을 안다. 이들 그룹은 분자의 나머지 부위에 영향을 미침이 없이 제거되는 것들이다. 아미노 작용기를 보호하는 그룹의 예로는, 팔라듐 촉매를 이용하여 아이오도트리메틸실란 또는 알릴로 재생될 수 있는 tert-부틸 또는 메틸카바메이트가 언급될 수 있다. 하이드록실 작용기를 보호하는 그룹의 예로는, 염산을 이용한 재생시 테트라부틸암모늄 플루오라이드 또는 비대칭 아세탈(예: 메톡시메틸 또는 테트라하이드로피라닐)을 이용하여 재생될 수 있는 트리에틸실릴 및 tert-부틸디메틸 실릴이 언급될 수 있다. 카복실 작용기를 보호하는 그룹으로는, 에스테르(예: 알릴 또는 벤질), 옥사졸 및 2-알킬-1,3-옥사졸린이 언급될 수 있다. 문헌[참조: GREENE T.W.et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, second edition, 1991, John Wiley & Sons]에 기재된 기타 보호 그룹이 이용될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 통상적인 공지 방법, 예를 들면 결정화, 크로마토그래피 또는 추출에 의해 정제될 수 있다.
화학식 (I) 화합물의 거울상 이성체는 예를 들어 문헌[참조: PIRCKLE W.H. et al., Asymmetric synthesis, Vol. 1, Academic Press (1983)]에 따라 키랄 칼럼상에서의 크로마토그래피에 의해 라세미체의 분할에 의하거나 염을 형성하거나 키랄 전구체로부터 합성하여 얻어질 수 있다. 부분입체이성체는 공지된 통상적인 방법(결정화, 크로마토그래피 또는 키랄 전구체로부터)에 따라 제조될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 알콜, 케톤, 에테르 또는 염소화 용매와 같은 유기 용매에서 무기산 또는 유기산의 작용에 의해 이러한 산과의 부가염으로 임의로 전환될 수 있다. 이들 염도 또한 본 발명의 일부를 구성한다.
약학적으로 허용가능한 염의 예로는, 하기 염들이 언급될 수 있다: 벤젠설포네이트, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 시트레이트, 에탄설포네이트, 퓨마레이트, 글루코네이트, 아이오데이트, 이세티오네이트, 말리에이트, 메탄 설포네이트, 메틸렌-비스-β-옥시나프토에이트, 나이트레이트, 옥살레이트, 파모에이트, 포스페이트, 살리실레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 테오필린아세테이트 및 p-톨루엔설포네이트.
화학식 (I)의 화합물은 유리한 약리학적 성질을 나타낸다. 이러한 화합물은 카나비노이드 수용체, 특히 CB1 타입에 대해 높은 친화성을 보유한다. 이는 CBI 수용체 길항제로서 박테리아, 바이러스 및 기생충 감염의 중추 신경계, 면역계, 심장혈관 또는 내분비계, 호흡계, 위장 기관에 영향을 미치는 이상 및 생식 이상의 치료 및 예방에 유용하다(Hollister, Pharm. Rev.; 38, 1986, 1-20, Reny and Sinha, Prog. Drug Res., 36, 71-114(1991), Consroe and Sandyk, in Marijuana/Cannabinoids, Neurobiology and Neurophysiology, 459, Murphy L. and Barthe A. Eds, CRC Press, 1992).
이에 따라, 이러한 화합물은 정신분열증, 불안증, 우울증, 간질, 신경퇴행, 뇌 및 뇌척수 장애, 인식 장애, 두개골 외상, 공황 발작, 말초 신경 장애, 녹내장, 편두통, 파킨슨병, 알츠하이머병, 헌팅턴 무도병, 레이노드 증후근, 전율, 강박성 이상, 노인성 치매, 흉선 이상, 투렛 증후근, 지발성 운동장해, 이극신경세포 이상, 암, 약제에 의해 유도된 운동 장애, 이긴장증, 내독소혈증성 쇼크, 출혈성 쇼크, 저혈압, 불면증, 면역질환, 다발성 관절염, 구토, 천식, 식욕 이상(이상 식욕 항진, 식욕 감퇴), 비만, 기억 장애, 마취제 또는 마취성 및 비마취성 약제의 마취 활성의 효력 증강제로서 만성 치료 및 알콜 또는 약물 남용(오피오이드, 바비튜레이트, 대마초, 코카인, 암페타민, 펜시클라이드, 할루시노겐, 벤조디아제핀)으로 인한 쇠약을 포함한 정신병의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다. 이는 또한 항박테리아, 항바이러스 및 항기생충제로서 장 주행 이상의 치료 또는 예방에 이용될 수 있다.
마리화나 수용체에 대한 화학식 (I) 화합물의 친화성은 문헌[참조: KUSTER J.E., STEVENSON J.I., WARD S.J., D'AMBRA T.E., HAYCOCK D.A. in J. Pharmacol. Exp. Ther., 264 1352-1363 (1993)]에 기재된 방법에 따라 측정되어졌다.
이 시험에서, 화학식 (I) 화합물의 IC50은 100 nM 이하이다.
이의 길항제 활성은 문헌[참조: Pertwee R.G. in Marijuana, Harvey D.J. eds, 84 Oxford IRL Press, 263-277 (1985)]에 따라 마우스에서 마리화나 수용체(CP-55940)의 효능제에 의해 유도된 저혈압 모델에 의해 보여졌다.
이 시험에서 화학식 (I) 화합물의 ED50은 50 mg/kg 이하이다.
화학식 (I) 화합물은 낮은 독성을 나타낸다. 이의 LD50은 마우스에서 피하 경로에 의하면 40 mg/kg 이상이다.
하기의 화학식 (I)의 화합물, 이의 광학 이성체 및 무기 또는 유기산과의 이의 염이 바람직하다:
R은 쇄 (A) 또는 (B)를 나타내고 R'는 수소 원자 또는 -COalk 라디칼을 나타내며,
R1은 메틸 또는 에틸 라디칼을 나타내며,
R2는 페닐 및 나프틸 중에서 선택된 방향족(이러한 방향족은 치환되지 않거나 1 이상의 할로겐, 알킬, 알콕시, 하이드록실, -COOR5, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸-설파닐, 트리플루오로메톡시, -NR6R7, -CO-NH-NR6R7, 시아노, -CONHR9, 알킬설파닐, 하이드록시알킬, 니트로, -CO-NR16R17, -O-alkNR12R13 또는 알킬티오알킬로 치환됨) 또는 이소퀴놀릴, 피리딜, 퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀릴 및 티에닐 중에서 선택된 헤테로 방향족(이러한 헤테로 방향족은 치환되지 않거나 할로겐, 알킬, 알콕시, -COOR5, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸설파닐, 트리플루오로메톡시, -NR6R7, -CO-NH-NR6R7 , 시아노, -CONHR9, 알킬설파닐, 하이드록시알킬, 니트로 또는 알킬티오알킬로 치환됨)을 나타내며,
R3 및 R4는 동일하거나 상이하고, 페닐 또는 나프틸 중에서 선택된 방향족(이러한 방향족은 치환되지 않거나 1 이상의 할로겐, 알킬, 알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -CONR10R11, -alk-NR6R7, 하이드록시알킬, 포밀 또는 -COOR5로 치환됨), 또는 티아졸릴 또는 니에틸 환 중에서 선택된 헤테로 방향족(이러한 헤테로 방향족은 치환되지 않거나 할로겐, 알킬, 알콕시, -CONR10R11, -alk-NR6 R7, 하이드록시알킬 또는 -COOR5로 치환됨)을 나타내며,
R5는 1 이상의 할로겐으로 임의 치환되는 알킬 또는 페닐이며,
R6 및 R7는 동일하거나 상이하고, 수소 원자 또는 알킬, -COOalk, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, -alk-O-alk 또는 하이드록시알킬 라디칼을 나타내거나 R6 및 R7은 이들이 부착되는 질소 원자와 (산소, 황 및 질소 중에서 선택된 또다른 헤테로 원자를 임의로 함유하고 1 이상의 알킬, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, -CS-NHalk, -CO-alk-NR14R15, 옥소, 하이드록시알킬, alk-O-alk 또는 -CO-NH2 라디칼로 임의로 치환되는) 3원 내지 10원의 포화 또는 불포화 모노- 또는 비사이클릭 헤테로사이클을 형성하며,
R9은 수소 원자 또는 알킬 라디칼, 또는 디알킬아미노, 페닐, 사이클로알킬(-COOalk로 임의로 치환됨) 또는 (산소, 황 및 질소 중에서 선택된 1 이상의 헤테로 원자를 임의로 함유하고 1 이상의 알킬 라디칼로 임의로 치환되는) 3원 내지 10원의 포화 또는 불포화 모노- 또는 비사이클릭 헤테로사이클로 치환되는 알킬 라디칼을 나타내며,
R10 및 R11은 동일하거나 상이하고, 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내거나, R10 및 R11은 이들에 부착된 질소 원자와 (산소, 황 및 질소 중에서 선택된 또다른 헤테로 원자를 임의로 함유하고 알킬 라디칼로 임의로 치환되는) 3원 내지 10원의 포화 모노- 또는 비사이클릭 헤테로사이클을 형성하며,
R12 및 R13은 동일하거나 상이하고, 수소 원자 또는 알킬 또는 사이클로알킬 라디칼을 나타내거나 R12 및 R13은 이들이 부착되는 질소 원자와 (산소, 황 및 질소 중에서 선택된 또다른 헤테로 원자를 임의로 함유하고 알킬, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, -CS-NHalk 또는 -CO-alk-NR14R15 라디칼로 임의로 치환되는) 3원 내지 10 원의 포화 모노- 또는 비사이클릭 헤테로사이클을 형성하거나 (산소, 황 및 질소 중에서 선택된 헤테로 원자를 함유하는) 3원 내지 10원의 포화 모노- 또는 비사이클릭 헤테로사이클을 형성하며,
R14 및 R15는 동일하거나 상이하고, 수소 원자 또는 알킬 또는 -COOalk 라디칼을 나타내며,
R16 및 R17은 이들에 부착된 질소 원자와 (산소, 황 및 질소 중에서 선택된 또다른 헤테로 원자를 임의로 함유하는) 3원 내지 10원의 포화 모노-또는 비사이클릭 헤테로사이클을 형성하며,
alk는 알킬 또는 알킬렌 라디칼을 나타낸다.
특히 바람직한 화학식 (I)의 화합물, 이의 광학 이성체 및 무기산 또는 유기산과의 이의 염은 하기와 같다:
R은 쇄 (A) 또는 (B)를 나타내고,
R'는 수소 원자 또는 라디칼 -COalk를 나타내며,
R2는 나프틸 메틸 또는 에틸 라디칼을 나타내고,
페닐,
1 이상의 할로겐, 알킬, 알콕시, 하이드록실, -COOR5(R5는 다수의 할로겐으로 임의로 치환되는 알킬 또는 페닐 라디칼을 나타냄), 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸-설파닐, 트리플루오로메톡시, -NR6R7(R6 및 R7은 동일하거나 상이하고, 수소 원자 또는 알킬 또는 -COOalk 라디칼을 나타내거나 R6 및 R7은 이들이 부착되는 질소 원자와 피롤리디닐, 피페리딜, 피페라지닐 또는 1 이상의 알킬, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, -CS-NHalk 또는 -CO-alk-NR14R15 (R14 및 R15 는 동일하거나 상이하고, 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타냄)라디칼로 치환되는 피페라지닐 중에서 선택된 헤테로사이클을 형성함), -CO-NH-NR6R7(R6 및 R7은 동일하거나 상이하고, 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내거나, R6 및 R7은 이들이 부착되는 질소 원자와 1 이상의 알킬 라디칼로 치환되는 피페리딜, 피페라지닐 또는 피페라질 중에서 선택된 헤테로사이클을 형성함), 시아노, -CONHR9(R9은 수소 원자 또는 알킬 라디칼, 또는 디알킬아미노, 페닐, 사이클로알킬(-COOalk로 임의로 치환됨) 또는 피롤리디닐(알킬로 임의로 치환됨), 테트라하이드로퓨릴 또는 모폴리닐 중에서 선택된 헤테로사이클로 치환되는 알킬 라디칼을 나타냄), 알킬설파닐, 하이드록시알킬, 니트로, -CO-NR16R17(R16 및 R17은 이들이 부착되는 질소 원자와 피페리딜 환을 형성함), -O-alkNR12R13(R12 및 R13은 이들이 부착되는 질소 원자와 모폴리노 환을 형성함) 또는 알킬티오알킬로 치환되는 페닐
중에서 선택된 방향족, 또는
이소퀴놀릴,
피리딜,
퀴놀릴,
1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀릴,
1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀릴,
티에닐, 또는
-COOR5(R5는 알킬 라디칼을 나타냄) 또는 -CONHR9(R9은 알킬 라디칼을 나타냄)으로 치환되는 티에닐
중에서 선택된 헤테로 방향족을 나타내고,
R3 및 R4는 동일하거나 상이하고,
페닐 또는
1 이상의 할로겐, 알킬, 알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 하이드록시알킬, 포밀, -COOR5(R5는 알킬 라디칼임), -CONR10R11(R 10 및 R11은 동일하거나 상이하고 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타냄), -alk-NR6R7(R6 및 R7은 동일하거나 상이하고, 수소 원자 또는 알킬, 사이클로알킬, -alk-O-alk 또는 하이드록시알킬 라디칼을 나타내거나 R6 및 R7은 이들이 부착되는 질소 원자와 피페리딜(알킬 또는 옥소로 임의로 치환됨), 피롤리디닐(알킬, 하이드록시알킬, -alk-O-alk 또는 -CO-NH2로 임의 치환됨), 티오모폴리닐, 모폴리닐, 피롤릴, (옥소, 알킬, 하이드록시알킬, -COOR5(R5는 알킬 라디칼임)로 임의로 치환되는 피페라지닐 중에서 선택된 헤테로사이클을 형성함)로 치환되는 페닐
중에서 선택된 방향족, 또는
티아졸릴 또는 티에닐 중에서 선택되는 헤테로 방향족을 나타내고,
alk는 알킬 또는 알킬렌 라디칼을 나타낸다.
바람직하게는, R2는 치환된 페닐 라디칼이고, 후자는 특히 3- 위치에서 일치환되거나 특히 3,5, 2,5 또는 2,3-위치에서 이치환된다.
바람직하게는, R3가 치환된 페닐 라디칼인 경우, 후자는 특히 4-위치에서 일치환되거나 특히 2,4-위치에서 이치환된다.
바람직하게는, R4가 치환된 페닐 라디칼인 경우, 후자는 특히 4-위치에서 일치환되거나 특히 2,4-위치에서 이치환된다.
바람직한 화합물 중에서 하기 화합물, 이들의 광학 이성체 및 이들의 에스테르가 언급될 수 있다:
1-벤즈하이드릴-3-[(메틸설포닐)(페닐)메틸렌]아제티딘,
1-벤즈하이드릴-3-[(3-메틸페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
1-벤즈하이드릴-3-[(3-클로로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
1-벤즈하이드릴-3-[(3,5-디클로로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
1-벤즈하이드릴-3-[(2,5-디클로로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
1-벤즈하이드릴-3-[(2,3-디클로로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
1-벤즈하이드릴-3-[(3-플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
1-벤즈하이드릴-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
1-벤즈하이드릴-3-[(3-브로모페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
1-벤즈하이드릴-3-[(3-아이오도페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
1-벤즈하이드릴-3-[(메틸설포닐)(3-트리플루오로메톡시페닐)메틸렌]아제티딘,
1-벤즈하이드릴-3-[(메틸설포닐)(3-트리플루오로메틸페닐)메틸렌]아제티딘,
1-벤즈하이드릴-3-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐](메틸설포닐)메틸렌}아제티딘,
1-벤즈하이드릴-3-[(3,5-디브로모페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
1-벤즈하이드릴-3-[(3-메톡시카보닐페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
1-벤즈하이드릴-3-[(3-시아노페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
1-벤즈하이드릴-3-[(3-시아노페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
1-벤즈하이드릴-3-[(3-카바모일페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
1-벤즈하이드릴-3-[(메틸설포닐)(나프트-1-일)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
1-[비스(4-메톡시페닐)메틸]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
1-[비스(4-메틸페닐)메틸]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
(RS)-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]-1-[(4-메톡시페닐)(페닐)메틸)]아제티딘,
(R)-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]-1-[(4-메톡시페닐)(페닐)메틸)]아제티딘,
(S)-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]-1-[(4-메톡시페닐)(페닐)메틸)]아제티딘,
1-[비스(4-트리플루오로메톡시페닐)메틸]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
1-[비스(4-트리플루오로메틸페닐)메틸]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-{[(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]메틸설포닐메틸렌}아제티딘,
(RS)-1-[(4-클로로페닐)(2,4-디클로로페닐)메틸]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
(R)-1-[(4-클로로페닐)(2,4-디클로로페닐)메틸]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
(S)-1-[(4-클로로페닐)(2,4-디클로로페닐)메틸]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
(RS)-1-{(4-클로로페닐)[4-하이드록시메틸)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
(R)-1-{(4-클로로페닐)[4-(하이드록시메틸)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
(S)-1-{(4-클로로페닐)[4-(하이드록시메틸)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
(RS)-1-{(4-클로로페닐)[4-(피롤리딜메틸)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
(R)-1-{(4-클로로페닐)[4-(피롤리딜메틸)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
(S)-1-{(4-클로로페닐)[4-(피롤리딜메틸)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
1-{(RS)-(4-클로로페닐)[4-(3,3-디메틸피페리딘-1-일-메틸)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
1-{(R)-(4-클로로페닐)[4-(3,3-디메틸피페리딘-1-일-메틸)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
1-{(S)-(4-클로로페닐)[4-(3,3-디메틸피페리딘-1-일-메틸)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
1-{(RS)-(4-클로로페닐)[4-(티오모폴린-4-일메틸)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
1-{(R)-(4-클로로페닐)[4-(티오모폴린-4-일메틸)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
1-{(S)-(4-클로로페닐)[4-(티오모폴린-4-일메틸)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
1-{(RS)-(4-클로로페닐)[4-(N-에틸-N-사이클로헥실아미노메틸)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
1-{(R)-(4-클로로페닐)[4-(N-에틸-N-사이클로헥실아미노메틸)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
1-{(S)-(4-클로로페닐)[4-(N-에틸-N-사이클로헥실아미노메틸)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
1-{{(RS)-(4-클로로페닐){4-[(4-에톡시카보닐피페라지닐)메틸]페닐}메틸}}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
1-{{(R)-(4-클로로페닐){4-[(4-에톡시카보닐피페라지닐)메틸]페닐}메틸}}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
1-{{(S)-(4-클로로페닐){4-[(4-에톡시카보닐피페라지닐)메틸]페닐}메틸}}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
1-{(RS)-(4-클로로페닐)[4-(N-사이클로프로필-N-프로필아미노메틸)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
1-{(R)-(4-클로로페닐)[4-(N-사이클로프로필-N-프로필아미노메틸)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
1-{(S)-(4-클로로페닐)[4-(N-사이클로프로필-N-프로필아미노메틸)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
1-{(RS)-(4-클로로페닐)[4-(디이소프로필아미노메틸)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
1-{(R)-(4-클로로페닐)[4-(디이소프로필아미노메틸)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
1-{(S)-(4-클로로페닐)[4-(디이소프로필아미노메틸)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
1-{{(RS)-(4-클로로페닐){4-[비스-(2-메톡시에틸)아미노메틸]페닐}메틸}}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
1-{{(R)-(4-클로로페닐){4-[비스-(2-메톡시에틸)아미노메틸]페닐}메틸}}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
1-{{(S)-(4-클로로페닐){4-[비스-(2-메톡시에틸)아미노메틸]페닐}메틸}}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
1-{(RS)-(4-클로로페닐)[4-(디-n-프로필아미노메틸)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
1-{(R)-(4-클로로페닐)[4-(디-n-프로필아미노메틸)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
1-{(S)-(4-클로로페닐)[4-(디-n-프로필아미노메틸)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
1-{(RS)-(4-클로로페닐)[4-(피페리딘-1-일메틸)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
1-{(R)-(4-클로로페닐)[4-(피페리딘-1-일메틸)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
1-{(S)-(4-클로로페닐)[4-(피페리딘-1-일메틸)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
1-{(RS)-(4-클로로페닐)[4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
1-{(R)-(4-클로로페닐)[4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
1-{(S)-(4-클로로페닐)[4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
1-{(RS)-(4-클로로페닐)[4-(모폴린-4-일메틸)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
1-{(R)-(4-클로로페닐)[4-(모폴린-4-일메틸)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
1-{(S)-(4-클로로페닐)[4-(모폴린-4-일메틸)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
1-{(RS)-(4-클로로페닐)[4-(디에틸아미노메틸)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
1-{(R)-(4-클로로페닐)[4-(디에틸아미노메틸)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
1-{(S)-(4-클로로페닐)[4-(디에틸아미노메틸)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
1-{(RS)-(4-클로로페닐)[4-(피페라진-2-온-4-일메틸)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
1-{(R)-(4-클로로페닐)[4-(피페라진-2-온-4-일메틸)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
1-{(S)-(4-클로로페닐)[4-(피페라진-2-온-4-일메틸)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
1-{(RS)-(4-클로로페닐)[4-(이미다졸-1-일메틸)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
1-{(R)-(4-클로로페닐)[4-(이미다졸-1-일메틸)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
1-{(S)-(4-클로로페닐)[4-(이미다졸-1-일메틸)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
(RS)-1-{(4-클로로페닐)[4-(N,N-디메틸카바모일)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
(R)-1-{(4-클로로페닐)[4-(N,N-디메틸카바모일)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
(S)-1-{(4-클로로페닐)[4-(N,N-디메틸카바모일)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
(RS)-1-{(4-클로로페닐)[4-(N-에틸카바모일)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
(R)-1-{(4-클로로페닐)[4-(N-에틸카바모일)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
(S)-1-{(4-클로로페닐)[4-(N-에틸카바모일)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
(RS)-1-[(4-카바모일페닐)(4-클로로페닐)메틸]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
(R)-1-[(4-카바모일페닐)(4-클로로페닐)메틸]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
(S)-1-[(4-카바모일페닐)(4-클로로페닐)메틸]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-[(3,5-디클로로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
1-벤즈하이드릴-3-[(3-메틸설파닐페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
1-벤즈하이드릴-3-[(3-메틸설파닐메틸)페닐)](메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-[(3-시아노페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-[(3-카바모일페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-[(3-메톡시페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-[(3-하이드록시페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-[(3-메틸설포닐)(3-피롤리디닐페닐)메틸렌]아제티딘,
1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-[(3-하이드록시메틸페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-{(메틸설포닐)[3-(N-피페리딜카바모일)페닐]메틸렌}아제티딘,
1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-[(메틸설포닐)(3-트리플루오로메틸설파닐페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
1-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
1-[비스(2-플루오로페닐)메틸]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
1-[비스(3-플루오로페닐)메틸]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
(RS)-1-[(4-클로로페닐)(티아졸-2-일)메틸]-3-[(메틸설포닐)(페닐)메틸렌]아제티딘,
(R)-1-[(4-클로로페닐)(티아졸-2-일)메틸]-3-[(메틸설포닐)(페닐)메틸렌]아제티딘,
(S)-1-[(4-클로로페닐)(티아졸-2-일)메틸]-3-[(메틸설포닐)(페닐)메틸렌]아제티딘,
(RS)-1-[(4-클로로페닐)(티엔-2-일)메틸]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
(R)-1-[(4-클로로페닐)(티엔-2-일)메틸]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
(S)-1-[(4-클로로페닐)(티엔-2-일)메틸]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
1-벤즈하이드릴-3-[(에틸설포닐)(페닐)메틸렌]아제티딘,
1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-{{3-[N-(4-메틸피페라지닐)카바모일]페닐}(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-{[3-(2,2-디메틸카보하이드라지도)페닐](메틸설포닐)메틸렌}아제티딘,
1-[비스(티엔-2-일)메틸]-3-[3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
1-[비스(p-톨릴)메틸]-3-[(메틸설포닐)(페닐)메틸렌]아제티딘,
1-[4-클로로페닐)(4-하이드록시메틸페닐)메틸]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-[(3-메틸아미노페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
(RS)-1-[(4-클로로페닐)(티아졸-2-일)메틸]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
(R)-1-[(4-클로로페닐)(티아졸-2-일)메틸]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
(S)-1-[(4-클로로페닐)(티아졸-2-일)메틸]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-[(메틸설포닐)(2-메톡시카보닐티엔-5-일)메틸렌]아제티딘,
-1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-하이드록시-3-[(메틸설포닐)(2-메톡시카보닐티엔-5-일)메틸]아제티딘(RS),
1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-[(2-이소부틸아미노카보닐티엔-5-일)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-[(3-메톡시카보닐페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)아제티딘-3-올,
1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-[(메틸설포닐)(피리딘-4-일)메틸-(RS)아제티딘-3-올,
1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-[(메틸설포닐)(피리딘-3-일)메틸-(RS)아제티딘-3-올,
3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}메탄설포닐메틸)-N-(3-모폴린-4-일프로필)벤즈아미드,
3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}메탄설포닐메틸)-N-(3-디메틸아미노프로필)벤즈아미드,
3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}메탄설포닐메틸)-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)벤즈아미드,
3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}메탄설포닐메틸)-N-(2-디메틸아미노-1-메틸에틸)벤즈아미드,
3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}메탄설포닐메틸)-N-피페리딘-1-일벤즈아미드,
3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}메탄설포닐메틸)-N-이소부틸벤즈아미드,
3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}메탄설포닐메틸)-N-(3-이미다졸-1-일프로필)벤즈아미드,
3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}메탄설포닐메틸)-N-(2-디메틸아미노에틸)벤즈아미드,
3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}메탄설포닐메틸)벤조산-N'-메틸하이드라지드,
3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}메탄설포닐메틸)-N-(2-모폴린-4-일에틸)벤즈아미드,
3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}메탄설포닐메틸)-N-(1-에틸피롤리딘-2-일메틸)벤즈아미드,
3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}메탄설포닐메틸)-N-(2,2-디메틸프로필)벤즈아미드,
3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}메탄설포닐메틸)-N-사이클로헥실메틸벤즈아미드,
3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}메탄설포닐메틸)-N-사이클로프로필메틸벤즈아미드,
3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}메탄설포닐메틸)-N-(2-메틸부틸)벤즈아미드,
3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}메탄설포닐메틸)-N-(2-페닐프로필)벤즈아미드,
3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}메탄설포닐메틸)-N-(테트라하이드로퓨란-2-일메틸)벤즈아미드,
3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}메탄설포닐메틸)-N-(2,2-디페닐에틸)벤즈아미드,
3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}메탄설포닐메틸)-N-(2-에틸부틸)벤즈아미드,
4-{[3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}메탄설포닐메틸)벤조일아미노]메틸}사이클로헥산카복실산 메틸 에스테르,
2-아미노-1-{4-[3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}메탄설포닐메틸)페닐]피페라진-1-일}에타논,
(2-{4-[3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}메탄설포닐메틸)페닐]피페라진-1-일}-2-옥소에틸)카밤산 tert-부틸 에스테르,
1-{4-[3-({1-[비스-(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}메탄설포닐메틸)페닐]피페라진-1-일}-2-메틸아미노에타논,
(2-{4-[3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}메탄설포닐메틸)페닐]피페라진-1-일}-2-옥소에틸)-N-메틸카밤산 tert-부틸 에스테르,
4-[3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}메탄설포닐메틸)페닐]피페라진-1-카보티오산-N-메틸아미드,
4-[3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}메탄설포닐메틸)페닐]피페라진-1-카복실산 N-메틸아미드,
4-[3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}메탄설포닐메틸)페닐]피페라진-1-카복실산 메틸 에스테르,
1-[3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}메탄설포닐메틸)페닐]-4-이소부틸피페라진,
1-[3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}메탄설포닐메틸)페닐]-4-에틸피페라진,
4-아세틸 1-[3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}메탄설포닐메틸)페닐]피페라진,
1-{4-[3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}메탄설포닐메틸)페닐]피페라진-1-일}-2-디메틸아미노에타논,
1-[3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}메탄설포닐메틸)페닐]피페라진,
4-[3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}메탄설포닐메틸)페닐]피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르,
1-[비스(4-메톡시카보닐페닐)메틸]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
3-아세톡시-1-[비스(4-메톡시카보닐페닐)메틸]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)아제티딘,
(RS)-4-[4-((4-클로로페닐){3-[(3,5-디플루오로페닐)메탄설포닐메틸렌]아제티딘-1-일}메틸)벤질]모폴린,
4-(4-{3-[(1-벤즈하이드릴아제티딘-3-일리덴)메탄설포닐메틸]페녹시}부틸)모폴린,
4-(4-{3-(1-벤즈하이드릴아제티딘-3-일리덴)메탄설포닐메틸]페녹시}프로필)모폴린.
이들 화합물 중에서, 하기 화합물들, 이들의 광학 이성체 및 무기산 또는 유기산과의 이들의 염이 특히 바람직하다:
1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌(RS)]아제티딘-3-올,
3-아세톡시-1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸)메틸설포닐메틸(RS)]아제티딘.
하기 실시예에서 본 발명을 구체적으로 예를 들어 설명되고 있다.
실시예 1
메탄설포닐 클로라이드 0.3 ㎤를 피리딘 10 ㎤중의 1-벤즈하이드릴-3-[(메틸설포닐)(페닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 1 g 용액에 첨가하고, 5℃로 냉각한다. 혼합물을 5℃에서 2시간 동안 교반한 다음 4-디메틸아미노피리딘 1 g을 5℃에서 디클로로메탄 10 ㎤에 첨가한다. 용액을 15시간 동안 실온에서 교반한 다음 감압(2.7 kPa)하에 건조 상태로 농축시킨다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.04-0.06 mm, 직경 3 cm, 높이 25 cm)에서 크로마토그래피하고, 0.5 바의 질소 압력에서 디클로로메탄으로 용출시켜 80 ㎤ 분획을 모은다. 분획 17-20을 합쳐 감압(2.7 kPa)하에 건조 상태로 농축한다. 잔사를 에틸 에테르 10 ㎤로 결정화시킨다.
210℃에서 용해되는 1-벤즈하이드릴-3-[(메틸설포닐)(페닐)메틸렌]아제티딘 0.14 g이 얻어진다[DMSO-d6에서 NMR 스펙트럼, T=300K, δ ppm(300 MHz): 2.95(3H, s, SCH3), 3.80(2H, s, NCH2), 4.20(2H, s, NCH2), 4,75(1H, s, NCH), 7.20(2H, t, J=7Hz, 2CH 방향족), 7.30(4H, t, J=7Hz, 4CH 방향족), 7.40-7.60(9H, m, 9CH 방향족)].
1-벤즈하이드릴-3-[(메틸설포닐)(페닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올을 하기의 방 식으로 얻을 수 있다: 헥산 용액중의 1.6 N n-부틸리튬 6.25 ㎤를 아르곤 대기하에 테트라하이드로퓨란 10 ㎤중의 디이소프로필아민 1.4 ㎤ 용액에 첨가하고, 0℃로 냉각한 다음 혼합물을 -70℃로 냉각시킨다. 테트라하이드로퓨란 30 ㎤중의 벤질 메틸 설폰 1.7 g의 혼합물을 첨가하고 -70℃에서 45분간 교반한다. 1-벤즈하이드릴아제티딘-3-온 2.4 g을 첨가하고 혼합물을 실온으로 되돌리면서 20분간 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고 감압(2.7 kPa)하에 건조 상태로 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트 50 ㎤, 물 30 ㎤ 및 표준 염산 20 ㎤에 취한다. 침전물을 여과하고, 증류수 30㎤로 세척한 다음 물을 빼내어 건조시킨다. 260℃에서 용해되는 1-벤즈하이드릴-3-[(메틸설포닐)(페닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 2 g이 얻어진다.
문헌[참조: KATRITZKY A.R. et al. in J. Heterocycl. Chem., 271 (1994)]에 기재된 과정에 따라 1-벤즈하이드릴아제티딘-3-온을 제조할 수 있다.
실시예 2
1-벤즈하이드릴-3-[(3-메틸페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 1.9 g, 메탄설포닐 클로라이드 0.52 ㎤ 및 4-디메틸아미노피리딘 1.7 g으로 출발하여 실시예 1의 과정에 따라 작업을 수행하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.04-0.06 mm, 직경 3 cm, 높이 17 cm)상에서 크로마토그래피시켜 정제하고, 0.5바의 질소 압력에서 용출제로서 디클로로메탄에 이어 디클로로메탄과 에탄올의 혼합물(98.5/1.5 용적부)을 이용하여 100 ㎤ 분획을 모은다. 분획 5와 6을 합쳐 감압(2.7 kPa)하에 건조 상태로 농축한다. 얻어진 고체를 디클로로메탄 2 ㎤와 디이소프로필 에테르 20 ㎤로 결정화한다. 180℃에서 용해되는 1-벤즈하이드릴-3- [(3-메틸페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘 0.9 g이 얻어진다[DMSO-d6에서 NMR 스펙트럼, T=300K, δ ppm (300 MHz): 2.35(3H, s, PhCH3), 2.95(3H, s, SCH3), 3.80(2H, S NCH2), 4.20(2H, s, NCH2), 4.75(1H, s, NCH), 7.20(5H, m, 5CH 방향족), 7.30(5H, t, J=7Hz, 5CH 방향족), 7.50(4H, d, J=7Hz, 4 CH 방향족)].
1-벤즈하이드릴-3-[(3-메틸페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올을 하기의 방식으로 얻을 수 있다: 메틸(3-메틸벤질)설폰 2.8 g과 1-벤즈하이드릴아제티딘-3-온 3.6 g으로 출발하여 실시예 1의 과정에 따라 작업을 수행하면, 0.5바의 질소 압력에서 용출제로서 디클로로메탄과 에탄올 혼합물(98.5/1.5 용적부)을 이용하여 실리카 겔 칼럼상(입자 크기 0.04-0.06 mm, 직경 3 cm, 높이 25 cm)에서 정제한 후 고체 2.6 g이 얻어진다. 고체를 디이소프로필 에테르 25 ㎤에 취한다. 여과하고, 물을 빼내어 건조시킨 후, 170℃에서 용해되는 1-벤즈하이드릴-3-[(3-메틸페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 1.9 g이 얻어진다.
메틸(3-메틸벤질)설폰을 하기의 방식으로 제조할 수 있다: oxoneR 10.5g에 이어 메틸(3-메틸벤질)설파이드 2.6 g 및 에탄올 30 ㎤를 실온에서 물 30 ㎤, 아세트산 30㎤ 및 36 N 황산 15 ㎤ 용액에 첨가한다. 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반한 다음 물 100 ㎤ 및 에틸 아세테이트 100 ㎤에 취한다. 유기상을 포화 나트륨 비카보네이트 수용액으로 세척하여, 기우려 따라내고, 마그네슘 설페이트 위에서 건조시킨 다음 감압(2.7 kPa)하에 건조 상태로 농축한다. 메틸(3-메틸벤질)설폰 2.8 g이 검 형태로 얻어진다.
메틸(3-메틸벤질)설파이드를 하기의 방식으로 제조할 수 있다: 온도를 30℃ 이하로 유지하면서 나트륨 메틸티올레이트 1.7 g을 디메틸포름아미드 25 ㎤중의 3-메틸벤질 브로마이드 3.7 g 용액에 첨가한다. 혼합물을 20℃ 가까운 온도에서 2시간 동안 교반한 다음 에틸 아세테이트 50 ㎤에 취한다. 유기상을 물 100 ㎤로 3회 세척하고, 마그네슘 설페이트 위에서 건조시킨 다음 감압(2.7 kPa)하에 건조 상태로 농축한다. 오일 형태의 메틸(3-메틸벤질)설파이드 2.6 g이 얻어진다.
실시예 3
메탄설포닐 클로라이드 0.3 ㎤를 피리딘 10 ㎤중의 1-벤즈하이드릴-3-[(4-메틸페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 3.3 g 용액에 첨가하고, 5 ℃로 냉각한다. 혼합물을 5℃에서 2시간 동안 교반한 다음 4-디메틸아미노피리딘 1 g을 5℃에서 디클로로메탄 10 ㎤에 첨가한다. 용액을 실온에서 15시간 동안 교반한 다음 감압(2.7 kPa)하에 건조 상태로 농축한다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.04-0.06 mm, 직경 3 cm, 높이 25 cm)상에서 크로마토그래피하고, 0.5바의 질소 압력에서 디클로로메탄으로 용출시켜 80 ㎤ 분획을 모은다. 분획 17에서 20을 합쳐 감압(2.7 kPa)하에 건조 상태로 농축한다. 얻어진 고체를 아세토니트릴 30 ㎤로결정화한다. 210℃에서 용해되는 1-벤즈하이드릴-3-[(4-메틸페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘 0.14 g이 얻어진다[DMSO-d6에서 NMR 스펙트럼, T=300K, δ ppm (300 MHz): 2.30(3H, s, PhCH3), 2.95(3H, s, SCH3), 3.80(2H, s, NCH2), 4.20(2H, s, NCH2), 4,75(1H, s, NCH), 7.20(4H, m, 4CH 방향족), 7.30(6H, t, J=7Hz, 6CH 방향 족), 7.45(4H, d, J=7Hz, 4 CH 방향족)].
1-벤즈하이드릴-3-[(4-메틸페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올을 하기의 방식으로 얻을 수 있다: 메틸(4-메틸벤질)설폰 4 g과 1-벤즈하이드릴아제티딘-3-온 5.1 g으로 출발하여 실시예 1의 과정에 따라 작업을 수행하면, 226℃에서 용해되는 1-벤즈하이드릴-3-[(4-메틸페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 3 g이 얻어진다.
메틸(4-메틸벤질)설폰을 하기의 방식으로 제조할 수 있다: 메틸(4-메틸벤질)설파이드 3.5 g과 oxoneR 12.3 g으로 출발하여 실시예 2의 과정에 따라 작업을 수행하면, 고체 형태의 메틸(4-메틸벤질)설폰 3.5 g이 얻어진다.
메틸(4-메틸벤질)설파이드를 하기의 방식으로 제조할 수 있다: 4-메틸벤질 브로마이드 5.6 g과 나트륨 메틸티올레이트 2.3 g으로 출발하여 실시예 2의 과정에 따라 작업을 수행하면, 고체 형태의 메틸(4-메틸벤질)설파이드 4.7 g이 얻어진다.
실시예 4
실온에서 메탄설포닐 클로라이드 0.7 ㎤과 4-디메틸아미노피리딘 3.8 g을 디클로로메탄 50 ㎤중의 1-벤즈하이드릴-3-[(2-메틸페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 3.3 g 용액에 첨가한다. 용액을 환류하에 3시간 동안 교반한 다음 물 50 ㎤에 2회 취한다. 유기상을 따라 버리고, 건조시킨 다음 감압(2.7 kPa)하에 건조 상태로 농축시킨다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.04-0.06 mm, 직경 3 cm, 높이 25 cm)상에서 크로마토그래피하고, 0.5바의 질소 압력에서 디클로로메 탄에 이어 디클로로메탄과 에탄올 혼합물(99/1 용적부 혼합물)을 이용하여 용출시켜 100 ㎤ 분획을 모은다. 분획 6에서 17을 합쳐 감압(2.7 kPa)하에 건조상태로 농축한다. 얻어진 고체를 에틸 에테르 50 ㎤로 결정화한다. 포말 형태의 1-벤즈하이드릴-3-[(2-메틸페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘 2.6 g이 얻어진다[DMSO-d6에서 NMR 스펙트럼, T=300K, δ ppm(300 MHz): 2.30(3H, s, PhCH3), 2.95(3H, s, SCH3), 3.50(2H, s, NCH2), 4.20(2H, s, NCH2), 4.70(1H, s, NCH) 7.10-7.35(10H, m, 10CH 방향족), 7.45(4H, m, 4CH 방향족)].
1-벤즈하이드릴-3-[(2-메틸페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올을 하기의 방식으로 제조할 수 있다: 메틸(2-메틸벤질)설폰 3.4 g과 1-벤즈하이드릴아제티딘-3-온 4.3 g으로 출발하여 실시예 1의 과정에 따라 작업을 수행하면, 218℃에서 용해되는 1-벤즈하이드릴-3-[(2-메틸페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 3.4 g이 얻어진다.
메틸(2-메틸벤질)설폰을 하기의 방식으로 제조할 수 있다: 메틸(2-메틸벤질)설파이드 4.5 g과 oxoneR 16.2g으로 출발하여 실시예 2의 과정에 따라 작업을 수행하면, 고체 형태의 메틸(2-메틸벤질)설폰 3.4 g이 얻어진다.
메틸(2-메틸벤질)설파이드를 하기의 방식으로 제조할 수 있다: 2-메틸벤질 브로마이드 5.6 g과 나트륨 메틸티올레이트 2.1 g으로 출발하여 실시예 2의 과정에 따라 작업을 수행하면, 고체 형태의 메틸(2-메틸벤질)설파이드 4.5 g이 얻어진다.
실시예 5
1-벤즈하이드릴-3-[(2-클로로페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 2.1 g, 메탄설포닐 클로라이드 0.55 ㎤ 및 4-디메틸아미노피리딘 2.3 g으로 출발하여 실시예 4의 과정에 따라 작업을 수행하여 얻어진 잔사를 0.5바의 질소 압력에서 용출제로서 디클로로메탄을 이용하여 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.04-0.06 cm, 직경 3 cm, 높이 25 cm)상의 크로마토그래피에 의해 정제한 다음 100 ㎤를 모은다. 분획 12-18을 합쳐 감압(2.7 kPa)하에 건조 상태로 농축한다. 얻어진 고체를 디클로로메탄 3 ㎤와 에틸 에테르 40 ㎤의 혼합물로 결정화한다. 204℃에서 용해되는 1-벤즈하이드릴-3-[(2-클로로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘 1.1 g이 얻어진다[DMSO-d6에서 NMR 스펙트럼, T=300K, δ ppm (300 MHz): 2.95(3H, s, SCH3), 3.60(2H, s, NCH2), 4.20(2H, s, NCH2), 4.70(1H, s, NCH), 7.20(2H, t, J=7Hz, 2CH 방향족), 7.30(4H, t, J=7Hz, 4CH 방향족), 7.45(7H, m, 7CH 방향족), 7.55(1H, d, J=7Hz, CH 방향족)].
1-벤즈하이드릴-3-[(2-클로로페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올을 하기의 방식으로 얻을 수 있다: (2-클로로벤질)메틸설폰 4 g과 1-벤즈하이드릴아제티딘-3-온 4.6 g으로 출발하여 실시예 1의 과정에 따라 작업을 수행하여 얻어진 잔사를 에틸 아세테이트 50 ㎤에 취하고, 여과한 다음 건조시킨다. 백색 고체의 1-벤즈하이드릴-3-[(2-클로로페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 2.4 g이 얻어진다.
(2-클로로벤질)메틸설폰을 하기의 방식으로 제조할 수 있다: (2-클로로벤질)메틸설파이드 3.4 g과 oxoneR 12 g으로 출발하여 실시예 2의 과정에 따라 작업을 수행하면, 오일 형태의 (2-클로로벤질)메틸설폰 4 g이 얻어지며 이를 결정화한다.
(2-클로로벤질)메틸설파이드를 하기의 방식으로 제조할 수 있다: 2-클로로벤질 브로마이드 4 g과 나트륨 메틸티올레이트 1.5 g으로 출발하여 실시예 2의 과정에 따라 작업을 수행하면, 오일 형태의 (2-클로로벤질)메틸설파이드 3.4 g이 얻어진다.
실시예 6
1-벤즈하이드릴-3-[(3-클로로페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 3 g, 메탄설포닐 클로라이드 0.79 ㎤ 및 4-디메틸아미노피리딘 3.3 g으로 출발하여 실시예 4의 과정에 따라 작업을 수행하여 얻어진 잔사를 0.5바의 질소 압력에서 용출제로서 디클로로메탄을 이용하여 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.04-0.06 mm, 직경 3 cm, 높이 25 cm)상에서 크로마토그래피에 의해 정제한 다음 100 ㎤ 분획을 모은다. 분획 2-5를 합쳐 감압(2.7 kPa)하에 건조 상태로 농축한다. 얻어진 고체를 에틸 에테르 40 ㎤로 결정화한다. 205℃에서 용해되는 1-벤즈하이드릴-3-[(3-클로로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘 1.7 g이 얻어진다[DMSO-d6에서 NMR 스펙트럼, T=300K, δ ppm (300 MHz): 2.95(3H, s, SCH3), 3.80(2H, s, NCH2), 4.20(2H, s, NCH2), 4.70(1H, s, NCH), 7.20(2H, t, J=7Hz, 2CH 방향족), 7.30(4H, t, J=7Hz, 4CH 방향족), 7.45(8H, m, 8CH 방향족)].
1-벤즈하이드릴-3-[(3-클로로페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올을 하기의 방식으로 얻을 수 있다: (3-클로로벤질)메틸설폰 3.1 g과 1-벤즈하이드릴아제티딘-3-온 3.4 g으로 출발하여 실시예 1의 과정에 따라 작업을 수행하면, 백색 고체의 1-벤즈하이드릴-3-[(3-클로로페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 3.4 g이 얻어진다.
(3-클로로벤질)메틸설폰을 하기의 방식으로 제조할 수 있다: (3-클로로벤질)메틸설파이드 3.2 g과 oxoneR 12 g으로 출발하여 실시예 2의 과정에 따라 작업을 수행하면, 백색 고체의 (3-클로로벤질)메틸설폰 3.2 g이 얻어진다.
(3-클로로벤질)메틸설파이드를 하기의 방식으로 제조할 수 있다: 3-클로로벤질 브로마이드 4 g과 나트륨 메틸티올레이트 1.5 g으로 출발하여 실시예 2의 과정에 따라 작업을 수행하면, 오일 형태의 3-클로로벤질메틸설파이드 3.2 g이 얻어진다.
실시예 7
1-벤즈하이드릴-3-[(4-클로로페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 3.3 g, 메탄설포닐 클로라이드 0.87 ㎤ 및 4-디메틸아미노피리딘 3.6 g으로 출발하여 실시예 4의 과정에 따라 작업을 수행하여 얻어진 잔사를 0.5바의 질소 압력에서 용출제로서 디클로로메탄을 이용하여 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.04-0.06 mm, 직경 3 cm, 높이 25 cm)상에서 크로마토그래피에 의해 정제하고 100 ㎤ 분획을 모은다. 분획 8-12를 합쳐 감압(2.7 kPa)하에 건조 상태로 농축한다. 얻어진 고체를 에틸 에테르 3 ㎤와 30 ㎤의 혼합물로 결정화한다. 192℃에서 용해되는 1-벤즈하이드릴-3-[(4-클로로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘 0.5 g이 얻어진다[DMSO-d6에서 NMR 스펙트럼, T=300K, δ ppm (300 MHz): 2.95(3H, s, SCH3), 3.80(2H, s, NCH2), 4.20(2H, s, NCH2), 4.70(1H, s, NCH), 7.20(2H, t, J=7Hz, 2CH 방향족), 7.30(4H, t, J=7Hz, 4CH 방향족), 7.40-7.55(8H, m, 8CH 방향족)].
1-벤즈하이드릴-3-[(4-클로로페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올을 하기의 방식으로 제조할 수 있다: (4-클로로벤질)메틸설폰 2.8 g과 1-벤즈하이드릴아제티딘-3-온 3.24 g으로 출발하여 실시예 1의 과정에 따라 작업을 수행하면, 80㎤로 결정화한 후 백색 고체 형태의 1-벤즈하이드릴-3-[(4-클로로페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 3.4 g이 얻어진다.
(4-클로로벤질)메틸설폰을 하기의 방식으로 제조할 수 있다: (4-클로로벤질)메틸설파이드 3.5 g과 oxoneR 12.3g으로 출발하여 실시예 2의 과정에 따라 작업을 수행하면, 고체 형태의 (4-클로로벤질)메틸설폰 3.5 g이 얻어진다.
실시예 8
1-벤즈하이드릴-3-[(3,5-디클로로페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 3.1 g, 메탄설포닐 클로라이드 0.75 ㎤ 및 4-디메틸아미노피리딘 3.1 g으로 출발하여 실시예 4의 과정에 따라 작업을 수행하여 얻어진 잔사를 0.5바의 질소 압력에서 용출제로서 디클로로메탄을 이용하여 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.04-0.06 mm, 직경 3 cm, 높이 25 cm)상에서 크로마토그래피로 정제하고 100 ㎤ 분획을 모은다. 분 획 6-10을 합쳐 감압(2.7 kPa)하에 건조 상태로 농축시킨다. 얻어진 고체를 디클로로메탄 2 ㎤와 에틸 에테르 30 ㎤의 혼합물로 결정화한다. 204℃에서 용해되는 1-벤즈하이드릴-3-[(3,5-디클로로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘 0.8 g이 얻어진다[DMSO-d6에서 NMR 스펙트럼, T=300K, δ ppm (300 MHz): 2.95(3H, s, SCH3), 3.85(2H, s, NCH2), 4.20(2H, s, NCH2), 4.75(1H, s, NCH), 7.20(2H, t, J=7Hz, 2CH 방향족), 7.30(4H, t, J=7Hz, 4CH 방향족), 7.45(6H, m, 6CH 방향족), 7.70(1H, s, CH 방향족)].
1-벤즈하이드릴-3-[(3,5-디클로로페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올을 하기의 방식으로 얻을 수 있다: (3,5-디클로로벤질)메틸설폰 4 g과 1-벤즈하이드릴아제티딘-3-온 4 g으로 출발하여 실시예 1의 과정에 따라 작업을 수행하면, 백색 고체의 1-벤즈하이드릴-3-[(3,5-디클로로페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 3.2 g이 얻어진다.
(3,5-디클로로벤질)메틸설폰을 하기의 방식으로 제조할 수 있다: (3,5-디클로로벤질)메틸설파이드 5.3 g과 oxoneR 17 g으로 출발하여 실시예 2의 과정에 따라 작업을 수행하면 백색 고체의 (3,5-디클로로벤질)메틸설폰 5 g이 얻어진다.
(3,5-디클로로벤질)메틸설파이드를 하기의 방식으로 제조할 수 있다: 3,5-디클로로벤질 클로라이드 5 g과 나트륨 메틸티올레이트 2 g으로 출발하여 실시예 2의 과정에 따라 작업을 수행하면 오일 형태의 (3,5-디클로로벤질)메틸설파이드 5.3 g이 얻어진다.
실시예 9
1-벤즈하이드릴-3-[(3,4-디클로로페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 5 g, 메탄설포닐 클로라이드 1.2 ㎤ 및 4-디메틸아미노피리딘 3.8 g으로 출발하여 실시예 4의 과정에 따라 작업을 수행하여 얻어진 잔사를 0.5바의 질소 압력에서 용출제로서 사이클로헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물(70/30 용적부)을 이용하여 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.04-0.06 mm, 직경 4 cm, 높이 35 cm)상에서 크로마토그래피로 정제하고 35 ㎤ 분획을 모은다. 분획 30-55를 합쳐 감압(2.7 kPa)하에 건조 상태로 농축한다. 얻어진 고체를 에틸 에테르 50 ㎤로 결정화한다. 170℃에서 용해되는 1-벤즈하이드릴-3-[(3,4-디클로로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘 1.5 g이 얻어진다[DMSO-d6에서 NMR 스펙트럼, T=300K, δ ppm (300 MHz): 2.95(3H, s, SCH3), 3.80(2H, s, NCH2), 4.20(2H, s, NCH2), 4.70(1H, s, NCH), 7.20(2H, t, J=7Hz, 2CH 방향족), 7.30(4H, t, J=7Hz, 4CH 방향족), 7.35-7.50(5H, m, 5CH 방향족), 7.65(2H, m, 2CH 방향족)].
1-벤즈하이드릴-3-[(3,4-디클로로페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올을 하기의 방식으로 얻을 수 있다: (3,4-디클로로벤질)메틸설폰 4.5 g과 1-벤즈하이드릴아제티딘-3-온 4.3 g으로 출발하여 실시예 1의 과정에 따라 작업을 수행하면, 백색 고체의 1-벤즈하이드릴-3-[(3,4-디클로로페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 5 g이 얻어진다.
(3,4-디클로로벤질)메틸설폰을 하기의 방식으로 제조할 수 있다: (3,4-디클 로로벤질)메틸설파이드 4.3 g과 oxoneR 13 g으로 출발하여 실시예 2의 과정에 따라 작업을 수행하면 백색 고체의 (3,4-디클로로벤질)메틸설폰 4.7 g이 얻어진다.
(3,4-디클로로벤질)메틸설파이드를 하기의 방식으로 제조할 수 있다: 3,4-디클로로벤질 클로라이드 2.8㎤과 나트륨 메틸티올레이트 1.5 g으로 출발하여 실시예 2의 과정에 따라 작업을 수행하면 오일 형태의 (3,4-디클로로벤질)메틸설파이드 4.3 g이 얻어진다.
실시예 10
1-벤즈하이드릴-3-[(2,5-디클로로페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 1.8 g, 메탄설포닐 클로라이드 0.4 ㎤ 및 4-디메틸아미노피리딘 1.8 g으로 출발하여 실시예 4의 과정에 따라 작업을 수행하여 얻어진 잔사를 0.5바의 질소 압력에서 용출제로서 디클로로메탄을 이용하여 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.04-0.06 mm, 직경 3 cm, 높이 25 cm)상에서 크로마토그래피로 정제하고 100 ㎤ 분획을 모은다. 분획 8-14를 합쳐 감압(2.7 kPa)하에 건조 상태로 농축한다. 얻어진 고체를 디클로로메탄 2 ㎤와 에틸 에테르 30 ㎤의 혼합물로 결정화한다. 202℃에서 용해되는 1-벤즈하이드릴-3-[(2,5-디클로로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘 1.2 g이 얻어진다[DMSO-d6에서 NMR 스펙트럼, T=300K, δ ppm (250 MHz): 3.00(3H, s, SCH3), 3.70(2H, m, NCH2), 4.25(2H, m, NCH2), 4.70(1H, s, NCH), 7.20(2H, t, J=7Hz, 2CH 방향족), 7.30(4H, t, J=7Hz, 4CH 방향족), 7.45(4H, d, J=7Hz, 4CH 방향족), 7.55-7.70(3H, m, 3CH 방향족)].
1-벤즈하이드릴-3-[(2,5-디클로로페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올을 하기의 방식으로 얻을 수 있다: (2,5-디클로로벤질)메틸설폰 1.2 g과 1-벤즈하이드릴아제티딘-3-온 1.2 g으로 출발하여 실시예 1의 과정에 따라 작업을 수행하면, 백색 고체의 1-벤즈하이드릴-3-[(2,5-디클로로페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 1.8 g이 얻어진다.
(2,5-디클로로벤질)메틸설폰을 하기의 방식으로 제조할 수 있다: 실온에서 나트륨 메탄설피네이트 1.9 g을 에탄올 30 ㎤중의 2,5-디클로로벤질 클로라이드 2.7 g 용액에 첨가한다. 혼합물을 환류에서 5시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시킨 다음 물 50 ㎤와 에틸 아세테이트 50 ㎤에 취한다. 유기상을 따라 버리고, 포화 나트륨 클로라이드 수용액 20 ㎤로 세척하여, 마그네슘 설페이트 위에서 건조시킨 다음 감압(2.7 kPa)하에 건조 상태로 농축한다. 백색 고체의 (2,5-디클로로벤질)메틸설폰 1.2 g이 얻어진다.
실시예 11
1-벤즈하이드릴-3-[(2,4-디클로로페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 9.1 g, 메탄설포닐 클로라이드 2.2 ㎤ 및 4-디메틸아미노피리딘 7 g으로 출발하여 실시예 4의 과정에 따라 작업을 수행하여 얻어진 잔사를 0.5바의 질소 압력에서 용출제로서 디클로로메탄을 이용하여 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.04-0.06 mm, 직경 5.5 cm, 높이 30 cm)상에서 크로마토그래피로 정제하고 40 ㎤ 분획을 모은다. 분획 27-39를 합쳐 감압(2.7 kPa)하에 건조 상태로 농축한다. 얻어진 고체를 에틸 에테르 20 ㎤로 결정화한다. 165℃에서 용해되는 1-벤즈하이드릴-3-[(2,4-디클로로페 닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘 1.5 g이 얻어진다[DMSO-d6에서 NMR 스펙트럼, T=300K, δ ppm (250 MHz): 3.00(3H, s, SCH3), 3.65(2H, m, NCH2), 4.25(2H, m, NCH2), 4.75(1H, s, NCH), 7.20(2H, t, J=7Hz, 2CH 방향족), 7.30(4H, t, J=7Hz, 4CH 방향족), 7.45(6H, m, 6CH 방향족), 7.80(1H, s, CH 방향족)].
1-벤즈하이드릴-3-[(2,4-디클로로페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올을 하기의 방식으로 얻을 수 있다: (2,4-디클로로벤질)메틸설폰 4.8 g과 1-벤즈하이드릴아제티딘-3-온 4.7 g으로 출발하여 실시예 1의 과정에 따라 작업을 수행하면, 갈색 포말의 1-벤즈하이드릴-3-[(2,4-디클로로페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 9.1 g이 얻어진다.
(2,4-디클로로벤질)메틸설폰을 하기의 방식으로 제조할 수 있다: (2,4-디클로로벤질)메틸설파이드 4 g과 oxoneR 13 g으로 출발하여 실시예 2의 과정에 따라 작업을 수행하면 백색 111℃에서 용해되는 백색 고체의 (2,4-디클로로벤질)메틸설폰 4.8 g이 얻어진다.
(2,4-디클로로벤질)메틸설파이드를 하기의 방식으로 제조할 수 있다: 2,4-디클로로벤질 클로라이드 2.8 ㎤과 나트륨 메틸티올레이트 1.5 g으로 출발하여 실시예 2의 과정에 따라 작업을 수행하면 오일 형태의 (2,4-디클로로벤질)메틸설파이드 4 g이 얻어진다.
실시예 12
1-벤즈하이드릴-3-[(2,3-디클로로페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 3 g, 메탄설포닐 클로라이드 1.1 g 및 4-디메틸아미노피리딘 3 g으로 출발하여 실시예 4의 과정에 따라 작업을 수행하여 얻어진 잔사를 0.5바의 질소 압력에서 용출제로서 디클로로메탄과 에탄올의 혼합물(98/2 용적부)을 이용하여 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.04-0.06 mm, 직경 3 cm, 높이 30 cm)상에서 크로마토그래피로 정제하고 100 ㎤ 분획을 모은다. 분획 10-20을 모아 감압(2.7 kPa)하에 건조 상태로 농축한다. 얻어진 고체를 에틸 에테르 40 ㎤로부터 결정화한다. 201℃에서 용해되는 1-벤즈하이드릴-3-[(2,3-디클로로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘 1.6 g이 얻어진다[DMSO-d6에서 NMR 스펙트럼, T=300K, δ ppm (300 MHz): 3.00(3H, s, SCH3), 3.60(2H, m, NCH2), 4.20(2H, m, NCH2), 4.70(1H, s, NCH), 7.20(2H, t, J=7Hz, 2CH 방향족), 7.30(4H, t, J=7Hz, 4CH 방향족), 7.45(6H, m, 6CH 방향족), 7.70(1H, dd, J=8 및 2Hz, CH 방향족)].
1-벤즈하이드릴-3-[(2,3-디클로로페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올을 하기의 방식으로 얻을 수 있다: (2,3-디클로로벤질)메틸설폰 3.6 g과 1-벤즈하이드릴아제티딘-3-온 3.6 g으로 출발하여 실시예 1의 과정에 따라 작업을 수행하면, 백색 고체의 1-벤즈하이드릴-3-[(2,3-디클로로페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 5.4 g이 얻어진다.
(2,3-디클로로벤질)메틸설폰을 하기의 방식으로 제조할 수 있다: 2,3-디클로로벤질 클로라이드 3 g과 나트륨 메탄설피네이트 2.4 g으로 출발하여 실시예 10의 과정에 따라 작업을 수행하면, 백색 고체의 (2,3-디클로로벤질)메틸설포네이트 3.6 g이 얻어진다.
실시예 13
1-벤즈하이드릴-3-[(3-플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 2.5 g, 메탄설포닐 클로라이드 0.72 ㎤ 및 4-디메틸아미노피리딘 2.9 g으로 출발하여 실시예 4의 과정에 따라 작업을 수행하여 얻어진 잔사를 0.5바의 질소 압력에서 용출제로서 디클로로메탄을 이용하여 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.04-0.06 mm, 직경 3 cm, 높이 25 cm)상에서 크로마토그래피로 정제하고 100 ㎤ 분획을 모은다. 분획 2-6을 합쳐 감압(2.7 kPa)하에 건조 상태로 농축한다. 얻어진 고체를 에틸 에테르 40 ㎤로부터 결정화한다. 210℃에서 용해되는 1-벤즈하이드릴-3-[(3-플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘 1.5 g이 얻어진다[DMSO-d6에서 NMR 스펙트럼, T=300K, δ ppm (300 MHz): 2.95(3H, s, SCH3), 3.80(2H, m, NCH2), 4.20(2H, s, NCH2), 4.70(1H, s, NCH), 7.10-7.30(9H, m, 9CH 방향족), 7.45(5H, m, 5CH 방향족)].
1-벤즈하이드릴-3-[(3-플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올을 하기의 방식으로 얻을 수 있다: 3-플루오로벤질 메틸 설폰 2.6 g과 1-벤즈하이드릴아제티딘-3-온 3.3 g으로 출발하여 실시예 1의 과정에 따라 작업을 수행하면, 200℃에서 용해되는 백색 고체의 1-벤즈하이드릴-3-[(3-플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 2.9 g이 얻어진다.
(3-플루오로벤질)메틸 설폰을 하기의 방식으로 제조할 수 있다: 3-플루오로 벤질 메틸 설파이드 3.1 g과 oxoneR 13 g으로 출발하여 실시예 2의 과정에 따라 작업을 수행하면 백색 고체의 3-플루오로벤질 메틸설폰 2.7 g이 얻어진다.
(3-플루오로벤질)메틸 설파이드를 하기의 방식으로 제조할 수 있다: 3-플루오로벤질 브로마이드 2.6 ㎤과 나트륨 메틸티올레이트 1.6 g으로 출발하여 실시예 2의 과정에 따라 작업을 수행하면 오일 형태의 3-플루오로벤질 메틸 설파이드 3.1 g이 얻어진다.
실시예 14
1-벤즈하이드릴-3-[(2-플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 4.3 g, 메탄설포닐 클로라이드 1.2 ㎤ 및 4-디메틸아미노피리딘 3.7 g으로 출발하여 실시예 4의 과정에 따라 작업을 수행하여 얻어진 잔사를 0.5바의 질소 압력에서 용출제로서 디클로로메탄을 이용하여 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.04-0.06 mm, 직경 4.5 cm, 높이 30 cm)상에서 크로마토그래피로 정제하고 30 ㎤ 분획을 모은다. 분획 28-58을 합쳐 감압(2.7 kPa)하에 건조 상태로 농축한다. 얻어진 고체를 에틸 에테르 100 ㎤로 결정화한다. 188℃에서 용해되는 1-벤즈하이드릴-3-[(2-플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘 2.3 g이 얻어진다[DMSO-d6에서 NMR 스펙트럼, T=300K, δ ppm (300 MHz): 3.00(3H, s, SCH3), 3.65(2H, m, NCH2), 4.20(2H, m, NCH2), 4.75(1H, s, NCH), 7.20(2H, t, J=7Hz, 2CH 방향족), 7.30(6H, m, 6CH 방향족), 7.50(6H, m, 6CH 방향족)].
1-벤즈하이드릴-3-[(2-플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올을 하기의 방식으로 얻을 수 있다: 2-플루오로벤질 메틸 설폰 3.4 g과 1-벤즈하이드릴아제티딘-3-온 4.2 g으로 출발하여 실시예 1의 과정에 따라 작업을 수행하면, 백색 고체의 1-벤즈하이드릴-3-[(3-플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 4.3 g이 얻어진다.
(2-플루오로벤질)메틸 설폰을 하기의 방식으로 제조할 수 있다: 2-플루오로벤질 메틸 설파이드 3 g과 oxoneR 13 g으로 출발하여 실시예 2의 과정에 따라 작업을 수행하면 백색 고체의 3-플루오로벤질 메틸 설폰 3.6 g이 얻어진다.
(2-플루오로벤질)메틸 설파이드를 하기의 방식으로 제조할 수 있다: 2-플루오로벤질 브로마이드 2.4 ㎤과 나트륨 메틸티올레이트 1.5 g으로 출발하여 실시예 2의 과정에 따라 작업을 수행하면 오일 형태의 2-플루오로벤질 메틸 설파이드 3 g이 얻어진다.
실시예 15
1-벤즈하이드릴-3-[(4-플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 1 g, 메탄설포닐 클로라이드 0.3 ㎤ 및 4-디메틸아미노피리딘 0.9 g으로 출발하여 실시예 4의 과정에 따라 작업을 수행하여 얻어진 잔사를 0.5바의 질소 압력에서 용출제로서 디클로로메탄을 이용하여 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.04-0.06 mm, 직경 3 cm, 높이 35 cm)상에서 크로마토그래피로 정제하고 30 ㎤ 분획을 모은다. 분획 20-35을 합쳐 감압(2.7 kPa)하에 건조 상태로 농축한다. 얻어진 고체를 에틸 에테르 50 ㎤로 결정화한다. 186℃에서 용해되는 1-벤즈하이드릴-3-[(4-플루오로페닐)(메 틸설포닐)메틸렌]아제티딘 0.4 g이 얻어진다[DMSO-d6에서 NMR 스펙트럼, T=300K, δ ppm (300 MHz): 2.95(3H, s, SCH3), 3.80(2H, m, NCH2), 4.20(2H, m, NCH2 ), 4.75(1H, s, NCH), 7.15-7.35(8H, m, 8CH 방향족), 7.45(6H, m, 6CH 방향족)].
1-벤즈하이드릴-3-[(4-플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올을 하기의 방식으로 얻을 수 있다: 4-플루오로벤질 메틸 설폰 2.8 g과 1-벤즈하이드릴아제티딘-3-온 3.6 g으로 출발하여 실시예 1의 과정에 따라 작업을 수행하면, 백색 고체의 1-벤즈하이드릴-3-[(4-플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 1 g이 얻어진다.
(4-플루오로벤질)메틸 설폰을 하기의 방식으로 제조할 수 있다: 4-플루오로벤질 메틸 설파이드 3 g과 oxoneR 13 g으로 출발하여 실시예 2의 과정에 따라 작업을 수행하면 110℃에서 용해되는 백색 고체의 4-플루오로벤질 메틸 설폰 3 g이 얻어진다.
(4-플루오로벤질)메틸 설파이드를 하기의 방식으로 제조할 수 있다: 4-플루오로벤질 클로라이드 2.5 ㎤과 나트륨 메틸티올레이트 1.5 g으로 출발하여 실시예 2의 과정에 따라 작업을 수행하면 오일 형태의 4-플루오로벤질 메틸 설파이드 3 g이 얻어진다.
실시예 16
1-벤즈하이드릴-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 3.8 g, 메탄설포닐 클로라이드 1 ㎤ 및 4-디메틸아미노피리딘 4.2 g으로 출발하 여 실시예 4의 과정에 따라 작업을 수행하여 얻어진 잔사를 0.5바의 질소 압력에서 용출제로서 디클로로메탄을 이용하여 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.04-0.06 mm, 직경 3 cm, 높이 30 cm)상에서 크로마토그래피로 정제하고 100 ㎤ 분획을 모은다. 분획 5-10을 합쳐 감압(2.7 kPa)하에 건조 상태로 농축한다. 얻어진 고체를 에틸 에테르 30 ㎤로 결정화한다. 172℃에서 용해되는 1-벤즈하이드릴-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘 0.8 g이 얻어진다[DMSO-d6에서 NMR 스펙트럼, T=300K, δ ppm (250 MHz): 3.00(3H, s, SCH3), 3.85(2H, m, NCH2), 4.20(2H, m, NCH2), 4.75(1H, s, NCH), 7.10-7.40(9H, m, 9CH 방향족), 7.50(4H, d, J=7Hz, 4CH 방향족)].
1-벤즈하이드릴-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올을 하기의 방식으로 얻을 수 있다: 3,5-디플루오로벤질 메틸 설폰 3.2 g과 1-벤즈하이드릴아제티딘-3-온 3.7 g으로 출발하여 실시예 1의 과정에 따라 작업을 수행하면, 백색 고체의 1-벤즈하이드릴-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 3.9 g이 얻어진다.
(3,5-디플루오로벤질)메틸 설폰을 하기의 방식으로 제조할 수 있다: 3,5-디플루오로벤질 메틸설파이드 4.2 g과 oxoneR 16 g으로 출발하여 실시예 2의 과정에 따라 작업을 수행하면 백색 고체의 3,5-디플루오로벤질 메틸 설폰 3.3 g이 얻어진다.
(3,5-디플루오로벤질)메틸 설파이드를 하기의 방식으로 제조할 수 있다: 3,5-디플루오로벤질 브로마이드 5 g과 나트륨 메틸티올레이트 2 g으로 출발하여 실시예 2의 과정에 따라 작업을 수행하면 오일 형태의 3,5-디플루오로벤질 메틸 설파이드 4.9 g이 얻어진다.
실시예 17
1-벤즈하이드릴-3-[(2,3-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 5.2 g, 메탄설포닐 클로라이드 2.3 ㎤ 및 4-디메틸아미노피리딘 7.3 g으로 출발하여 실시예 4의 과정에 따라 작업을 수행하여 얻어진 잔사를 0.5바의 질소 압력에서 용출제로서 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물(98/2 용적부)을 이용하여 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.04-0.06 mm, 직경 6 cm, 높이 40 cm)상에서 크로마토그래피로 정제하고 50 ㎤ 분획을 모은다. 분획 65-87을 합쳐 감압(2.7 kPa)하에 건조 상태로 농축한다. 얻어진 고체를 에틸 에테르 75 ㎤로 결정화한다. 208℃에서 용해되는 1-벤즈하이드릴-3-[(2,3-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘 2.5 g이 얻어진다 [DMSO-d6에서 NMR 스펙트럼, T=300K, δ ppm (400 MHz): 3.05(3H, s, SCH3), 3.70(2H, s, NCH2), 4.25(2H, s, NCH2), 4.75(1H, s, NCH), 7.15-7.55(13H, m, 13CH 방향족)].
1-벤즈하이드릴-3-[(2,3-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올을 하기의 방식으로 얻을 수 있다: (2,3-디플루오로벤질) 메틸 설폰 4 g과 1-벤즈하이드릴아제티딘-3-온 4.8 g으로 출발하여 실시예 1의 과정에 따라 작업을 수행하면, 베이지색 고체의 1-벤즈하이드릴-3-[(2,3-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸- (RS)]아제티딘-3-올 5.5 g이 얻어진다.
(2,3-디플루오로벤질)메틸 설폰을 하기의 방식으로 제조할 수 있다: 2,3-디플루오로벤질 브로마이드 4.1 g과 나트륨 메탄설피네이트 4.1 g으로 출발하여 실시예 10의 과정에 따라 작업을 수행하면 백색 고체의 (2,3-디플루오로벤질) 메틸 설폰 4 g이 얻어진다.
실시예 18
1-벤즈하이드릴-3-[(2,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 5.2 g, 메탄설포닐 클로라이드 2.3 ㎤ 및 4-디메틸아미노피리딘 7.3 g으로 출발하여 실시예 4의 과정에 따라 작업을 수행하여 얻어진 잔사를 0.5바의 질소 압력에서 용출제로서 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물(98/2 용적부)을 이용하여 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.04-0.06 mm, 직경 6 cm, 높이 40 cm)상에서 크로마토그래피로 정제하고 50 ㎤ 분획을 모은다. 분획 73-90을 합쳐 감압(2.7 kPa)하에 건조 상태로 농축한다. 얻어진 고체를 에틸 에테르 75 ㎤로 결정화한다. 176℃에서 용해되는 1-벤즈하이드릴-3-[(2,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘 2.6 g이 얻어진다.
1-벤즈하이드릴-3-[(2,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올을 하기의 방식으로 얻을 수 있다: (2,5-디플루오로벤질) 메틸 설폰 4 g과 1-벤즈하이드릴아제티딘-3-온 4.8 g으로 출발하여 실시예 1의 과정에 따라 작업을 수행하면, 크림색 고체의 1-벤즈하이드릴-3-[(2,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 5.9 g이 얻어진다.
(2,5-디플루오로벤질)메틸 설폰을 하기의 방식으로 제조할 수 있다: 2,5-디플루오로벤질 브로마이드 4.1 g과 나트륨 메탄설피네이트 4.1 g으로 출발하여 실시예 10의 과정에 따라 작업을 수행하면 95℃에서 용해되는 백색 고체의 (2,5-디플루오로벤질) 메틸 설폰 4.8 g이 얻어진다.
실시예 19
1-벤즈하이드릴-3-[(3-브로모페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 7.7 g, 메탄설포닐 클로라이드 1.8 ㎤ 및 4-디메틸아미노피리딘 5.8 g으로 출발하여 실시예 4의 과정에 따라 작업을 수행하여 얻어진 잔사를 0.5바의 질소 압력에서 용출제로서 디클로로메탄에 이어 디클로로메탄과 에탄올 혼합물(99.5/0.5 용적부)을 이용하여 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.04-0.06 mm, 직경 3 cm, 높이 35 cm)상에서 크로마토그래피로 정제하고 100 ㎤ 분획을 모은다. 분획 17-28을 합쳐 감압(2.7 kPa)하에 건조 상태로 농축한다. 얻어진 고체를 디클로로메탄 5 ㎤과 에틸 에테르 50 ㎤의 혼합물로 결정화한다. 200℃에서 용해되는 1-벤즈하이드릴-3-[(3-브로모페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘 3.5 g이 얻어진다 [DMSO-d6에서 NMR 스펙트럼, T=300K, δ ppm (300 MHz): 2.95(3H, s, SCH3), 3.80(2H, s, NCH2), 4.20(2H, s, NCH2), 4.75(1H, s, NCH), 7.20(2H, t, J=7Hz, 2CH 방향족), 7.30(4H, t, J=7Hz, 4CH 방향족), 7.35-7.55(6H, m, 6CH 방향족), 7.65(2H, m, 2CH 방향족)].
1-벤즈하이드릴-3-[(3-브로모페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올을 하기의 방식으로 얻을 수 있다: 3-브로모벤질 메틸 설폰 8 g과 1-벤즈하이드릴아제티딘-3-온 7.6 g으로 출발하여 실시예 1의 과정에 따라 작업을 수행하면, 백색 고체의 1-벤즈하이드릴-3-[(3-브로모페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 8 g이 얻어진다.
3-브로모벤질 메틸 설폰을 하기의 방식으로 제조할 수 있다: 3-브로모벤질 메틸 설파이드 9 g과 oxoneR 27 g으로 출발하여 실시예 2의 과정에 따라 작업을 수행하면 백색 고체의 3-브로모벤질 메틸 설폰 8.2 g이 얻어진다.
3-브로모벤질 메틸 설파이드를 하기의 방식으로 제조할 수 있다: 3-브로모벤질 브로마이드 10 g과 나트륨 메틸티올레이트 3.1 g으로 출발하여 실시예 2의 과정에 따라 작업을 수행하면 오일 형태의 3-브로모벤질 메틸 설파이드 9 g이 얻어진다.
실시예 20
1-벤즈하이드릴-3-[(3-아이오도페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 1.5 g, 메탄설포닐 클로라이드 0.3 ㎤ 및 4-디메틸아미노피리딘 1.4 g으로 출발하여 실시예 4의 과정에 따라 작업을 수행하여 얻어진 잔사를 0.5바의 질소 압력에서 용출제로서 디클로로메탄에 이어 디클로로메탄과 에탄올의 혼합물(99.7/0.3 용적부)을 이용하여 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.04-0.06 mm, 직경 3 cm, 높이 35 cm)상에서 크로마토그래피로 정제하고 100 ㎤ 분획을 모은다. 분획 16-24을 합쳐 감압(2.7 kPa)하에 건조 상태로 농축한다. 얻어진 고체를 디클로로메탄 1.5 ㎤와 에틸 에테르 50 ㎤의 혼합물로 결정화한다. 198℃에서 용해되는 1-벤즈하이드릴-3-[(3-아이오도페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘 0.5 g이 얻어진다[DMSO-d6에서 NMR 스펙트럼, T=300K, δ ppm (300 MHz): 2.95(3H, s, SCH3), 3.80(2H, s, NCH2), 4.20(2H, s, NCH2), 4.75(1H, s, NCH), 7.10-7.30(7H, m, 7CH 방향족), 7.45(5H, m, 5CH 방향족), 7.80(2H, m, 2CH 방향족)].
1-벤즈하이드릴-3-[(3-아이오도페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올을 하기의 방식으로 얻을 수 있다: 3-아이오도벤질 메틸 설폰 3.7 g과 1-벤즈하이드릴아제티딘-3-온 3 g으로 출발하여 실시예 1의 과정에 따라 작업을 수행하면, 백색 고체의 1-벤즈하이드릴-3-[(3-아이오도페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 1.5 g이 얻어진다.
3-아이오도벤질 메틸 설폰을 하기의 방식으로 제조할 수 있다: 3-아이오도벤질 메틸 설파이드 3.6 g과 oxoneR 10.3 g으로 출발하여 실시예 2의 과정에 따라 작업을 수행하면 백색 고체의 3-아이오도벤질 메틸 설폰 3.7 g이 얻어진다.
3-아이오도벤질 메틸 설파이드를 하기의 방식으로 제조할 수 있다: 3-아이오도벤질 브로마이드 5 g과 나트륨 메틸티올레이트 1.3 g으로 출발하여 실시예 2의 과정에 따라 작업을 수행하면 오일 형태의 3-아이오도벤질 메틸 설파이드 4 g이 얻어진다.
실시예 21
1-벤즈하이드릴-3-[(메틸설포닐)(3-트리플루오로메톡시페닐)메틸-(RS)]아제 티딘-3-올 2.4 g, 메탄설포닐 클로라이드 0.6 ㎤ 및 4-디메틸아미노피리딘 2.3 g으로 출발하여 실시예 4의 과정에 따라 작업을 수행하여 얻어진 잔사를 0.5바의 질소 압력에서 용출제로서 디클로로메탄에 이어 디클로로메탄과 에탄올의 혼합물(99.7/0.3 용적부)을 이용하여 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.04-0.06 mm, 직경 3 cm, 높이 35 cm)상에서 크로마토그래피로 정제하고 100 ㎤ 분획을 모은다. 분획 12-25을 합쳐 감압(2.7 kPa)하에 건조 상태로 농축한다. 얻어진 고체를 디클로로메탄 2 ㎤와 에틸 에테르 30 ㎤의 혼합물로 결정화한다. 162℃에서 용해되는 1-벤즈하이드릴-3-[(메틸설포닐)(3-트리플루오로메톡시페닐)메틸렌]아제티딘 0.7 g이 얻어진다[DMSO-d6에서 NMR 스펙트럼, T=300K, δ ppm (250 MHz): 3.00(3H, s, SCH3), 3.80(2H, s, NCH2), 4.20(2H, s, NCH2), 4.75(1H, s, NCH), 7.15-7.40(6H, m, 6CH 방향족), 7.45-7.55(7H, m, 7CH 방향족), 7.60(1H, t, J=7Hz, CH 방향족)].
1-벤즈하이드릴-3-[(메틸설포닐)(3-트리플루오로메톡시페닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올을 하기의 방식으로 얻을 수 있다: 메틸(3-트리플루오로메톡시벤질) 설폰 2.4 g과 1-벤즈하이드릴아제티딘-3-온 2.2 g으로 출발하여 실시예 1의 과정에 따라 작업을 수행하면, 백색 고체의 1-벤즈하이드릴-3-[(메틸설포닐)(3-트리플루오로메톡시페닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 2.4 g이 얻어진다.
메틸(3-플루오로메톡시벤질)설폰을 하기의 방식으로 제조할 수 있다: 메틸(3-트리플루오로메톡시벤질)설파이드 2.6 g과 oxoneR 7.2 g으로 출발하여 실시예 2의 과정에 따라 작업을 수행하면 백색 고체의 메틸(3-트리플루오로메톡시벤질) 설폰 2.4 g이 얻어진다.
메틸(3-트리플루오로메톡시벤질) 설파이드를 하기의 방식으로 제조할 수 있다: 3-트리플루오로메톡시벤질 브로마이드 3 g과 나트륨 메틸티올레이트 1 g으로 출발하여 실시예 2의 과정에 따라 작업을 수행하면 오일 형태의 메틸(3-트리플루오로메톡시벤질) 설파이드 3.3 g이 얻어진다.
실시예 22
1-벤즈하이드릴-3-[(메틸설포닐)(3-트리플루오로메틸페닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 4.1 g, 메탄설포닐 클로라이드 1 ㎤ 및 4-디메틸아미노피리딘 4.2 g으로 출발하여 실시예 4의 과정에 따라 작업을 수행하여 얻어진 잔사를 0.5바의 질소 압력에서 용출제로서 디클로로메탄을 이용하여 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.04-0.06 mm, 직경 3 cm, 높이 35 cm)상에서 크로마토그래피로 정제하고 100 ㎤ 분획을 모은다. 분획 10-14을 합쳐 감압(2.7 kPa)하에 건조 상태로 농축한다. 얻어진 고체를 디클로로메탄 2 ㎤와 에틸 에테르 30 ㎤의 혼합물로 결정화한다. 178℃에서 용해되는 1-벤즈하이드릴-3-[(메틸설포닐)(3-트리플루오로메틸페닐)메틸렌]아제티딘 1.2 g이 얻어진다[DMSO-d6에서 NMR 스펙트럼, T=300K, δ ppm (300 MHz): 3.00(3H, s, SCH3), 3.80(2H, s, NCH2), 4.15(2H, s, NCH2), 4.70(1H, s, NCH), 7.20(2H, t, J=7Hz, 2CH 방향족), 7.30(4H, t, J=7Hz, 4CH 방향족), 7.45(4H, d, J=7Hz, 4CH 방향족), 7.60-7.80(4H, , 4CH 방향족)].
1-벤즈하이드릴-3-[(메틸설포닐)(3-트리플루오로메틸페닐)메틸-(RS)]아제티 딘-3-올을 하기의 방식으로 얻을 수 있다: 메틸(3-트리플루오로메틸벤질) 설폰 3.4 g과 1-벤즈하이드릴아제티딘-3-온 3.4 g으로 출발하여 실시예 1의 과정에 따라 작업을 수행하면, 백색 고체의 1-벤즈하이드릴-3-[(메틸설포닐)(3-트리플루오로메틸페닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 4.2 g이 얻어진다.
메틸(3-트리플루오로메틸벤질)설폰을 하기의 방식으로 제조할 수 있다: 메틸(3-트리플루오로메틸벤질)설파이드 3.3 g과 oxoneR 10 g으로 출발하여 실시예 2의 과정에 따라 작업을 수행하면 백색 고체의 메틸(3-트리플루오로메틸벤질) 설폰 3.4 g이 얻어진다.
메틸(3-트리플루오로메틸벤질) 설파이드를 하기의 방식으로 제조할 수 있다: 3-트리플루오로메틸벤질 브로마이드 3.9 g과 나트륨 메틸티올레이트 1.4 g으로 출발하여 실시예 2의 과정에 따라 작업을 수행하면 오일 형태의 메틸(3-트리플루오로메틸벤질) 설파이드 3.3 g이 얻어진다.
실시예 23
1-벤즈하이드릴-3-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐](메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 2.7 g, 메탄설포닐 클로라이드 0.6 ㎤ 및 4-디메틸아미노피리딘 2.4 g으로 출발하여 실시예 4의 과정에 따라 작업을 수행하여 얻어진 잔사를 0.5바의 질소 압력에서 용출제로서 디클로로메탄을 이용하여 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.04-0.06 mm, 직경 6 cm, 높이 40 cm)상에서 크로마토그래피로 정제하고 100 ㎤ 분획을 모은다. 분획 7-12을 합쳐 감압(2.7 kPa)하에 건조 상태로 농축한다. 얻 어진 고체를 에틸 에테르 10 ㎤로 결정화한다. 192℃에서 용해되는 1-벤즈하이드릴-3-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐](메틸설포닐)메틸렌}아제티딘 1 g이 얻어진다 [DMSO-d6에서 NMR 스펙트럼, T=300K, δ ppm (300 MHz): 3.00(3H, s, SCH3), 3.85(2H, s, NCH2), 4.15(2H, s, NCH2), 4.70(1H, s, NCH), 7.15(2H, t, J=7Hz, 2CH 방향족), 7.30(4H, t, J=7Hz, 4CH 방향족), 7.40(4H, d, J=7Hz, 4CH 방향족), 8.05(2H, s, 2CH 방향족), 8.15(1H, s, CH 방향족)].
1-벤즈하이드릴-3-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐(메틸설포닐)메틸렌}아제티딘-3-올을 하기의 방식으로 얻을 수 있다: 메틸[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질] 설폰 3.1 g과 1-벤즈하이드릴아제티딘-3-온 2.4 g으로 출발하여 실시예 1의 과정에 따라 작업을 수행하면, 백색 고체의 1-벤즈하이드릴-3-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐](메틸설포닐)메틸렌}아제티딘-3-올 2.8 g이 얻어진다.
메틸[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질설폰을 하기의 방식으로 제조할 수 있다: 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질 클로라이드 3 g과 나트륨 메탄설피네이트 2 g으로 출발하여 실시예 10의 과정에 따라 작업을 수행하면 132℃에서 용해되는 백색 고체의 메틸[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]설폰 3.1 g이 얻어진다.
실시예 24
1-벤즈하이드릴-3-[(3,5-디브로모페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 10.7 g, 메탄설포닐 클로라이드 2.2 ㎤ 및 4-디메틸아미노피리딘 7 g으로 출발하여 실시예 4의 과정에 따라 작업을 수행하여 얻어진 잔사를 0.5바의 질소 압력에서 용 출제로서 디클로로메탄을 이용하여 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.04-0.06 mm, 직경 5.5 cm, 높이 30 cm)상에서 크로마토그래피로 정제하고 35 ㎤ 분획을 모은다. 분획 40-58을 합쳐 감압(2.7 kPa)하에 건조 상태로 농축한다. 얻어진 고체를 에틸 에테르 50 ㎤로 결정화한다. 209℃에서 용해되는 1-벤즈하이드릴-3-[3,5-디브로모페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘 1.5 g이 얻어진다[DMSO-d6에서 NMR 스펙트럼, T=300K, δ ppm (250 MHz): 3.00(3H, s, SCH3), 3.88(2H, s, NCH2), 4.22(2H, s, NCH2), 4.75(1H, s, NCH), 7.22(2H, t, J=7Hz, 2CH 방향족), 7.33(4H, t, J=7Hz, 4CH 방향족), 7.48(4H, d, J=7Hz, 4CH 방향족), 7.68(2H, s, 2CH 방향족), 7.95(1H, s, CH 방향족)].
1-벤즈하이드릴-3-[(3,5-디브로모페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올을 하기의 방식으로 얻을 수 있다: (3,5-디브로모벤질) 메틸설폰 6.2 g과 1-벤즈하이드릴아제티딘-3-온 4.5 g으로 출발하여 실시예 1의 과정에 따라 작업을 수행하면, 포말 형태의 1-벤즈하이드릴-3-[3,5-디브로모페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 10.7 g이 얻어진다.
(3,5-디브로모벤질)메틸설폰을 하기의 방식으로 제조할 수 있다: (3,5-디브로모벤질) 메틸설파이드 5.8 g과 oxoneR 13 g으로 출발하여 실시예 2의 과정에 따라 작업을 수행하면 백색 고체의 (3,5-디브로모벤질) 메틸설폰 6.2 g이 얻어진다.
(3,5-디브로모벤질)메틸설파이드를 하기의 방식으로 제조할 수 있다: 3,5-디브로모벤질 브로마이드 6.6 g과 나트륨 메틸티올레이트 1.5 g으로 출발하여 실시예 2의 과정에 따라 작업을 수행하면 오일 형태의 (3,5-디브로모벤질) 메틸 설파이드 5.8 g이 얻어진다.
실시예 25
1-벤즈하이드릴-3-[(메틸설포닐)(3-니트로페닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 4.2 g, 메탄설포닐 클로라이드 1.1 ㎤ 및 4-디메틸아미노피리딘 2.5 g으로 출발하여 실시예 4의 과정에 따라 작업을 수행하여 얻어진 잔사를 0.5바의 질소 압력에서 용출제로서 사이클로헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물(50/50 용적부)을 이용하여 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.04-0.06 mm, 직경 4 cm, 높이 35 cm)상에서 크로마토그래피로 정제하고 400 ㎤ 분획을 모은다. 분획 17-33을 합쳐 감압(2.7 kPa)하에 건조 상태로 농축한다. 얻어진 고체를 에틸 아세테이트 15 ㎤로 재결정화한다. 184℃에서 용해되는 1-벤즈하이드릴-3-[(메틸설포닐)(3-니트로페닐)메틸렌]아제티딘 0.6 g이 얻어진다[DMSO-d6에서 NMR 스펙트럼, T=300K, δ ppm (300 MHz): 3.00(3H, s, SCH3), 3.85(2H, s, NCH2), 4.25(2H, s, NCH2), 4.75(1H, s, NCH), 7.20(2H, t, J=7Hz, 2CH 방향족), 7.30(4H, t, J=7Hz, 4CH 방향족), 7.45(4H, d, J=7Hz, 4CH 방향족), 7.75(1H, t, J=7Hz, CH 방향족), 7.85(1H, d, J=7Hz, CH 방향족), 8.25(2H, m, 2CH 방향족)].
1-벤즈하이드릴-3-[(메틸설포닐)(3-니트로페닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올을 하기의 방식으로 얻을 수 있다: 메틸(3-니트로벤질) 설폰 3.9 g과 1-벤즈하이드릴아제티딘-3-온 4.2 g으로 출발하여 실시예 1의 과정에 따라 작업을 수행하면, 포말 형태의 1-벤즈하이드릴-3-[(메틸설포닐)(3-니트로페닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 4.2 g이 얻어진다.
메틸(3-니트로벤질)설폰을 하기의 방식으로 제조할 수 있다: 메틸(3-니트로벤질) 설파이드 18.1 g과 oxoneR 68 g으로 출발하여 실시예 2의 과정에 따라 작업을 수행하면 포말 형태의 메틸(3-니트로벤질) 설폰 13.9 g이 얻어진다.
메틸(3-니트로벤질) 설파이드를 하기의 방식으로 제조할 수 있다: 3-니트로벤질 클로라이드 17.2 g과 나트륨 메틸티올레이트 7.7 g으로 출발하여 실시예 2의 과정에 따라 작업을 수행하면 오일 형태의 메틸(3-니트로벤질) 설파이드 18.2 g이 얻어진다.
실시예 26
1-벤즈하이드릴-3-[(메틸설포닐)(3-니트로페닐)메틸렌]아제티딘 0.34 g, 에탄올 8 ㎤중의 1N 염산 16 ㎤ 및 테트라하이드로퓨란 16 ㎤의 혼합물을 환류에서 가열한다. 철 분말 0.17 g을 첨가하고 환류를 3시간 동안 유지한다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 불용성 물질을 여과하여 없앤다. 용액을 1 N 나트륨 하이드록사이드 10 ㎤ 및 포화 나트륨 클로라이드 수용액 50 ㎤에 취한다. 수상을 디클로로메탄 40 ㎤로 3회 추출하고, 추출물을 모아, 나트륨 설페이트 위에서 건조시킨 다음 감압(2.7 kPa)하에 건조 상태로 농축한다. 잔사를 0.5바의 질소 압력에서 용출제로서 사이클로헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물(50/50 용적부)을 이용하여 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.04-0.06 mm, 직경 3 cm, 높이 30 cm)상에서 크로마토그래피로 정 제하고 20 ㎤ 분획을 모은다. 분획 13-31을 합쳐 감압(2.7 kPa)하에 건조 상태로 농축한다. 얻어진 고체를 에틸 에테르 15 ㎤로 결정화한다. 197℃에서 용해되는 3-[(3-아미노페닐)(메틸설포닐)메틸렌]-1-벤즈하이드릴아제티딘 0.17 g이 얻어진다[DMSO-d6에서 NMR 스펙트럼, T=300K, δ ppm (250 MHz): 2.95(3H, s, SCH3), 3.80(2H, s, NCH2), 4.20(2H, s, NCH2), 4.75(1H, s, NCH), 5.25(2H, s, NH2), 6.55(3H, m, 3CH 방향족), 7.05(1H, t, J=7Hz, CH 방향족), 7.20(2H, t, J=7Hz, 2CH 방향족), 7.30(4H, t, J=7Hz, 4CH 방향족), 7.45(4H, d, J=7Hz, 4CH 방향족)].
실시예 27
1-벤즈하이드릴-3-[(3-메톡시카보닐페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 1.2 g, 메탄설포닐 클로라이드 0.3 ㎤ 및 4-디메틸아미노피리딘 1.3 g으로 출발하여 실시예 4의 과정에 따라 작업을 수행하여 얻어진 잔사를 0.5바의 질소압에서 용출제로서 디클로로메탄에 이어 디클로로메탄과 에틸 아세테이트의 혼합물(99.5/0.5 용적부)을 이용하여 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.04-0.06 mm, 직경 3 cm, 높이 30 cm)상에서 크로마토그래피로 정제하고 100 ㎤ 분획을 모은다. 분획 18을 감압(2.7 kPa)하에 건조 상태로 농축한다. 얻어진 고체를 에틸 에테르 5 ㎤에서 침전시킨다. 포말성 고체의 1-벤즈하이드릴-3-[(3-메톡시카보닐페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘 0.13 g이 얻어진다[DMSO-d6에서 NMR 스펙트럼, T=300K, δ ppm (300 MHz): 2.95(3H, s, SCH3), 3.80(2H, s, NCH2), 4.20(2H, s, NCH2), 4.75(1H, s, NCH), 7.20(2H, t, J=7Hz, 2CH 방향족), 7.30(4H, t, J=7Hz, 4CH 방향족), 7.45(4H, d, J=7Hz, 4CH 방향족), 7.60(1H, t, J=7Hz, CH 방향족), 7.70(1H, d, J=7Hz, CH 방향족), 8.00(2H, m, 2CH 방향족)].
1-벤즈하이드릴-3-[(3-메톡시카보닐페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올을 하기의 방식으로 얻을 수 있다: (3-메톡시카보닐벤질) 메틸 설폰 3 g과 1-벤즈하이드릴아제티딘-3-온 3.6 g으로 출발하여 실시예 1의 과정에 따라 작업을 수행하여, 0.5바의 질소 압력에서 용출제로서 디클로로메탄에 이어 디클로로메탄과 에탄올 혼합물(99/1 용적부)을 이용하여 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.04-0.06 mm, 직경 3 cm, 높이 30 cm)상에서 크로마토그래피로 정제한 후 포말 형태의 1-벤즈하이드릴-3-[(3-메톡시카보닐페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 1.2 g이 얻어진다.
(3-메톡시카보닐벤질)메틸설폰을 하기의 방식으로 제조할 수 있다: (3-메톡시카보닐벤질) 메틸설파이드 4.3 g과 oxoneR 13.4 g으로 출발하여 실시예 2의 과정에 따라 작업을 수행하면 백색 고체의 (3-메톡시카보닐벤질) 메틸설폰 3.4 g이 얻어진다.
(3-메톡시카보닐벤질)메틸 설파이드를 하기의 방식으로 제조할 수 있다: 3-메톡시카보닐벤질 브로마이드 5 g과 나트륨 메틸티올레이트 1.7 g으로 출발하여 실시예 2의 과정에 따라 작업을 수행하면 오일 형태의 (3-메톡시카보닐벤질) 메틸 설파이드 4.3 g이 얻어진다.
실시예 28
1-벤즈하이드릴-3-[(3-시아노페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 6.2 g, 메탄설포닐 클로라이드 1.6 ㎤ 및 4-디메틸아미노피리딘 6.8 g으로 출발하여 실시예 4의 과정에 따라 작업을 수행하여 얻어진 잔사를 0.5바의 질소 압력에서 용출제로서 디클로로메탄에 이어 디클로로메탄과 에틸 아세테이트 혼합물(99.5/0.5 용적부)을 이용하여 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.04-0.06 mm, 직경 3 cm, 높이 30 cm)상에서 크로마토그래피로 정제하고 250 ㎤ 분획을 모은다. 분획 10-15을 합쳐 감압(2.7 kPa)하에 건조 상태로 농축한다. 얻어진 고체를 디클로로메탄 5 ㎤과 에틸 에테르 70 ㎤의 혼합물로 결정화한다. 152℃에서 용해되는 1-벤즈하이드릴-3-[(3-시아노페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘 2.9 g이 얻어진다[DMSO-d6에서 NMR 스펙트럼, T=300K, δ ppm (300 MHz): 3.00(3H, s, SCH3), 3.80(2H, s, NCH2), 4.20(2H, s, NCH2), 4.75(1H, s, NCH), 7.20(2H, t, J=7Hz, 2CH 방향족), 7.30(4H, t, J=7Hz, 4CH 방향족), 7.45(4H, d, J=7Hz, 4CH 방향족), 7.65(1H, t, J=7Hz, CH 방향족), 7.75(1H, d, J=7Hz, CH 방향족), 7.90(2H, m, 2CH 방향족)].
1-벤즈하이드릴-3-[(3-시아노페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올을 하기의 방식으로 얻을 수 있다: (3-시아노벤질) 메틸 설폰 3.9 g과 1-벤즈하이드릴아제티딘-3-온 4.7 g으로 출발하여 실시예 1의 과정에 따라 작업을 수행하면, 백색 고체의 1-벤즈하이드릴-3-[(3-시아노페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 6.2 g이 얻어진다.
(3-시아노벤질)메틸설폰을 하기의 방식으로 제조할 수 있다: (3-시아노벤질) 메틸설파이드 6.7 g과 oxoneR 27.6 g으로 출발하여 실시예 2의 과정에 따라 작업을 수행하면 백색 고체의 (3-시아노벤질) 메틸설폰 3.9 g이 얻어진다.
(3-시아노벤질)메틸 설파이드를 하기의 방식으로 제조할 수 있다: 3-시아노벤질 브로마이드 8g과 나트륨 메틸티올레이트 3.1 g으로 출발하여 실시예 2의 과정에 따라 작업을 수행하면 오일 형태의 (3-시아노벤질) 메틸 설파이드 6.8 g이 얻어진다.
실시예 29
1-벤즈하이드릴-3-[(3-카복시페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘 하이드로클로라이드 3 g, 펜타플루오로페놀 1.3 g, 디메틸포름아미드 30 ㎤중의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 1.4 g의 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한다. 혼합물을 물 100 ㎤ 및 포화 나트륨 클로라이드 수용액 100 ㎤ 및 에틸 아세테이트 50 ㎤에 취한다. 유기상을 따라 버리고, 마그네슘 설페이트 위에서 건조시킨 다음 감압(2.7 kPa)하에 건조 상태로 농축한다. 잔사를 0.5바의 질소 압력에서 용출제로서 디클로로메탄과 메탄올 혼합물(99.4/0.6 용적부)을 이용하여 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.04-0.06 mm, 직경 3 cm, 높이 35 cm)상에서 크로마토그래피로 정제하고 100 ㎤ 분획을 모은다. 분획 13-16을 합쳐 감압(2.7 kPa)하에 건조 상태로 농축한다. 얻어진 고체를 에틸 에테르 10 ㎤로 결정화한다. 182℃에서 용해되는 1-벤즈하이드릴-3-[(메틸설포닐)(3-펜타플루오로페녹시카보닐페닐)메틸렌]아제티딘 0.6 g이 얻어진다[DMSO-d6에서 NMR 스펙트럼, T=300K, δ ppm (400 MHz): 3.00(3H, s, SCH3), 3.85(2H, s, NCH2), 4.25(2H, s, NCH2), 4.75(1H, s, NCH), 7.20(2H, t, J=7Hz, 2CH 방향족), 7.30(4H, t, J=7Hz, 4CH 방향족), 7.45(4H, d, J=7Hz, 4CH 방향족), 7.70(1H, t, J=7Hz, CH 방향족), 8.20(2H, m, 2CH 방향족)].
1-벤즈하이드릴-3-[(3-카복시페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘 하이드로클로라이드를 하기의 방식으로 제조할 수 있다: 아세트산 40 ㎤중의 1-벤즈하이드릴-3-[(3-시아노페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘 10g과 농염산(d=1.18) 40 ㎤의 혼합물을 45℃에서 7일간 가열한다. 반응 매질을 아이스-냉수조에서 냉각시킨 다음 형성된 침전물을 소결 글래스에서 여과한다. 고체를 아세트산과 농염산의 혼합물(50-50 용적부) 20 ㎤에 이어 물 20 ㎤로 3회 및 마지막으로 에탄올 20 ㎤로 세척한다. 얻어진 백색 고체를 45℃에서 감압(2.7 kPa)하에 두면 백색 고체의 1-벤즈하이드릴-3-[(3-카복시페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘 하이드로클로라이드 2. 5g이 얻어진다.
실시예 30
6.2 N 암모니아 에탄올 25 ㎤중의 1-벤즈하이드릴-3-[(메틸설포닐)(3-펜타플루오로페녹시카보닐페닐)메틸렌]아제티딘 0.65 g 용액을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 혼합물을 감압(2.7 kPa)하에 건조 상태로 농축한 다음 잔사를 0.5바의 질소 압력에서 용출제로서 디클로로메탄과 에탄올 혼합물(99/1 용적부)에 이어 디클로로메탄과 에탄올 혼합물(98/2 용적부)을 이용하여 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.04- 0.06 mm, 직경 3 cm, 높이 30 cm)상에서 크로마토그래피로 정제하고 60 ㎤ 분획을 모은다. 분획 18-30을 합쳐 감압(2.7 kPa)하에 건조 상태로 농축한다. 140℃에서 용해되는 1-벤즈하이드릴-3-[(3-카바모일페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘 0.2 g이 얻어진다[DMSO-d6에서 NMR 스펙트럼, T=300K, δ ppm (300 MHz): 3.00(3H, s, SCH3), 3.80(2H, s, NCH2), 4.25(2H, s, NCH2), 4.75(1H, s, NCH), 7.25(2H, t, J=7Hz, 2CH 방향족), 7.30(4H, t, J=7Hz, 4CH 방향족), 7.45-7.65(7H, m, 6CH 방향족 및 1/2 CONH2), 7.95(2H, m, 2CH 방향족), 8.10(1H, s, 1/2 CONH2).
실시예 31
1-벤즈하이드릴-3-[(3-메톡시페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 4.6 g, 메탄설포닐 클로라이드 1.2 ㎤ 및 4-디메틸아미노피리딘 3.8 g으로 출발하여 실시예 4의 과정에 따라 작업을 수행하면, 아세토니트릴 150 ㎤로 재결정 후 179℃에서 용해되는 1-벤즈하이드릴-3-[(3-메톡시페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘 2.6 g이 얻어진다[DMSO-d6에서 NMR 스펙트럼, T=300K, δ ppm (250 MHz): 2.95(3H, s, SCH3), 3.75(3H, s, OCH3), 3.80(2H, s, NCH2), 4.20(2H, s, NCH2 ), 4.75(1H, s, NCH), 7.00(3H, m, 3CH 방향족), 7.20-7.12(11H, m, 10H 페닐 및 1 CH 방향족)].
1-벤즈하이드릴-3-[(3-메톡시페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올을 하기의 방식으로 얻을 수 있다: (3-메톡시벤질)메틸설폰 3.4 g과 1-벤즈하이드릴아제티딘-3-온 4 g으로 출발하여 실시예 1의 과정에 따라 작업을 수행하면, 백색 고체의 1-벤즈하이드릴-3-[(3-메톡시페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 4. 6g이 얻어진다.
(3-메톡시벤질)메틸설폰을 하기의 방식으로 제조할 수 있다: (3-메톡시벤질)메틸설파이드 3.4 g과 oxoneR 13g으로 출발하여 실시예 2의 과정에 따라 작업을 수행하면, 71℃에서 용해되는 백색 고체 형태의 (3-메톡시벤질)메틸설폰 4 g이 얻어진다.
(3-메톡시벤질)메틸설파이드를 하기의 방식으로 제조할 수 있다: 3-메톡시벤질 브로마이드 3.1 g과 나트륨 메틸티올레이트 1.5 g으로 출발하여 실시예 2의 과정에 따라 작업을 수행하여, 오일 형태의 (3-메톡시벤질)메틸설파이드 3.4 g이 얻어진다.
실시예 32
디클로로메탄중의 붕소 테트라브로마이드 1 M 용액 10 ㎤를 교반하면서 디클로로메탄 100 ㎤중의 1-벤즈하이드릴-3-[(3-메톡시페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘 1.3 g 용액에 첨가한다. 실온에서 16시간 동안 계속 교반한다. 반응 매질을 아이스-냉수 100 ㎤에 취한다. 유기상을 물 50 ㎤로 3회 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조시켜 감압(2.7 kPa)하에 건조 상태로 농축한다. 잔사를 이소프로필 에테르 150 ㎤에서 침전시키고 디클로로메탄 50 ㎤에 용해시킨다. 유기상을 포화 나트륨 비카보네이트 수용액 30 ㎤로 3회 세척하고, 따라 버린 다음 마그네슘 설페이트 위에서 건조시켜, 감압(2.7 kPa)하에 건조 상태로 농축한다. 잔사를 에틸 에테르 80 ㎤에서 침전시킨다. 248℃에서 용해되는 1-벤즈하이드릴-3-[(3-하이드록시 페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘 0.36 g이 얻어진다[DMSO-d6에서 NMR 스펙트럼, T=300K, δ ppm (300 MHz): 2.95(3H, s, SCH3), 3.80(2H, s, NCH2), 4.20(2H, s, NCH2), 4.75(1H, s, NCH), 6.85(3H, m, 3CH 방향족), 7.25(3H, m, 3CH 방향족), 7.35(4H, t, J=7Hz, 4CH 방향족), 7.50(4H, d, J=7Hz, 4CH 방향족), 9.50(1H, s, OH)].
실시예 33
1-벤즈하이드릴-3-[(4-메톡시페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘 1.4 g, 1M 붕소 트리브로마이드 용액 10 ㎤ 및 디클로로메탄 10㎤으로 출발하여 실시예 32의 과정에 따라 작업을 수행하여 얻어진 잔사를 0.5바의 질소 압력에서 용출제로서 사이클로헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물(50/50 용적부)을 이용하여 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.04-0.06 mm, 직경 3.5 cm, 높이 24 cm)상에서 크로마토그래피로 정제하고 25 ㎤ 분획을 모은다. 분획 21-37을 합쳐 감압(2.7 kPa)하에 건조 상태로 농축한다. 얻어진 고체를 에틸 에테르 30 ㎤의 혼합물로 결정화한다. 211℃에서 용해되는 1-벤즈하이드릴-3-[(4-하이드록시페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘 0.6 g이 얻어진다[DMSO-d6에서 NMR 스펙트럼, T=300K, δ ppm (300 MHz): 2.90(3H, s, SCH3), 3.80(2H, s, NCH2), 4.20(2H, s, NCH2), 4.75(1H, s, NCH), 6.80(2H, d, J=7Hz, 2CH 방향족), 7.10-7.35(8H, m, 8CH 방향족), 7.48(4H, d, J=7Hz, 4CH 방향족), 9.80(1H, s, OH)].
1-벤즈하이드릴-3-[(4-메톡시페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘을 하기의 방 식으로 얻을 수 있다: 1-벤즈하이드릴-3-[(4-메톡시페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 3.5 g, 메탄설포닐 클로라이드 0.9 ㎤ 및 4-디메틸아미노피리딘 2.9 g으로 출발하여 실시예 4의 과정에 따라 작업을 수행하여 얻어진 잔사를 아세토니트릴 100 ㎤로 재결정하여 정제한다. 181℃에서 용해되는 1-벤즈하이드릴-3-[(4-메톡시페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘 1 g이 얻어진다.
1-벤즈하이드릴-3-[(4-메톡시페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올을 하기의 방식으로 얻을 수 있다: (4-메톡시벤질)메틸설폰 3. 5g 및 1-벤즈하이드릴아제티딘 -3-온 4 g으로 출발하여 실시예 1의 과정에 따라 작업을 수행하면, 백색 고체 형태의 1-벤즈하이드릴-3-[(4-메톡시페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]-아제티딘-3-올 3.6 g이 얻어진다.
(4-메톡시벤질)메틸설폰을 하기의 방식으로 제조할 수 있다: (4-메톡시벤질)메틸설파이드 3.4 g과 oxoneR 13 g으로 출발하여 실시예 2의 과정에 따라 작업을 수행하면, 113℃에서 용해되는 백색 고체의 (3-메톡시벤질)메틸설폰 3.5 g이 얻어진다.
(4-메톡시벤질)메틸설파이드를 하기의 방식으로 제조할 수 있다: 4-메톡시벤질 클로라이드 3.1 g과 나트륨 메틸티올레이트 1.5 g으로 출발하여 실시예 2의 과정에 따라 작업을 수행하면, 오일 형태의 (4-메톡시벤질)메틸설파이드 3.4 g이 얻어진다.
실시예 34
1-벤즈하이드릴-3-[(2-메톡시페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘 1.4 g, 붕소 트리브로마이드 1 M 용액 10 ㎤ 및 디클로로메탄 100㎤으로 출발하여 실시예 32의 과정에 따라 작업을 수행하여 얻어진 잔사를 0.5바의 질소 압력에서 용출제로서 디클로로메탄을 이용하여 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.04-0.06 mm, 직경 4 cm, 높이 30 cm)상에서 크로마토그래피로 정제하고 40 ㎤ 분획을 모은다. 분획 15-34을 합쳐 감압(2.7 kPa)하에 건조 상태로 농축한다. 얻어진 고체를 에틸 에테르 40 ㎤로 결정화한다. 196℃에서 용해되는 1-벤즈하이드릴-3-[(2-하이드록시페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘 0.7 g이 얻어진다[DMSO-d6에서 NMR 스펙트럼, T=300K, δ ppm (300 MHz): 3.00(3H, s, SCH3), 3.60(2H, s, NCH2), 4.20(2H, s, NCH2), 4.75(1H, s, NCH), 6.85(1H, t, J=7Hz, CH 방향족), 6.90(1H, d, J=7Hz, CH 방향족), 7.20(4H, m, 4CH 방향족), 7.30(4H, t, J=7Hz, 4CH 방향족), 7.48(4H, d, J=7Hz, 4CH 방향족), 9.90(1H, s, OH)].
1-벤즈하이드릴-3-[(2-메톡시페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘을 하기의 방식으로 얻을 수 있다: 1-벤즈하이드릴-3-[(2-메톡시페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 4.2 g, 메탄설포닐 클로라이드 1.1 ㎤ 및 4-디메틸아미노피리딘 3.5 g으로 출발하여 실시예 4의 과정에 따라 작업을 수행하여 얻어진 잔사를 0.5바의 질소 압력에서 용출제로서 디클로로메탄과 에틸 아세테이트 혼합물(50/50 용적부)을 이용하여 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.04-0.06 mm, 직경 4 cm, 높이 30 cm)상에서 크로마토그래피로 정제하고 40 ㎤ 분획을 모은다. 분획 23-54을 합쳐 감압(2.7 kPa)하에 건조 상태로 농축한다. 얻어진 고체를 에틸 에테르 40 ㎤로 결정화한다. 204℃에서 용해되는 1-벤즈하이드릴-3-[(2-메톡시페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘 1.9 g이 얻어진다.
1-벤즈하이드릴-3-[(2-메톡시페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올을 하기의 방식으로 얻을 수 있다: (2-메톡시벤질)메틸설폰 4 g과 1-벤즈하이드릴아제티딘-3-온 4.5 g으로 출발하여 실시예 1의 과정에 따라 작업을 수행하면, 갈색 포말 형태의 1-벤즈하이드릴-3-[(2-메톡시페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 4.3 g이 얻어진다.
(2-메톡시벤질)메틸설폰을 하기의 방식으로 제조할 수 있다: (2-메톡시벤질) 클로라이드 3.1 g과 나트륨 메탄설피네이트 4.1 g으로 출발하여 실시예 10의 과정에 따라 작업을 수행하면, 백색 고체의 (2-메톡시벤질)메틸설폰 4 g이 얻어진다.
실시예 35
1-벤즈하이드릴-3-[(메틸설포닐)(나프트-2-일)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 2.1 g, 메탄설포닐 클로라이드 0.5 ㎤ 및 4-디메틸아미노피리딘 2.2 g으로 출발하여 실시예 4의 과정에 따라 작업을 수행하여 얻어진 잔사를 0.5바의 질소 압력에서 용출제로서 디클로로메탄을 이용하여 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.04-0.06 mm, 직경 4 cm, 높이 30 cm)상에서 크로마토그래피로 정제하고 100 ㎤ 분획을 모은다. 분획 6-10을 합쳐 감압(2.7 kPa)하에 건조 상태로 농축한다. 얻어진 고체를 에틸 에테르 20 ㎤로 결정화한다. 178℃에서 용해되는 1-벤즈하이드릴-3-[(메틸설포닐)(나프트- 2-일)메틸렌]아제티딘 0.6 g이 얻어진다[DMSO-d6에서 NMR 스펙트럼, T=300K, δ ppm (300 MHz): 3.00(3H, s, SCH3), 3.80(2H, s, NCH2), 4.20(2H, s, NCH2), 4.75(1H, s, NCH), 7.20(4H, m, 4CH 방향족), 7.30(4H, t, J=7Hz, 4CH 방향족), 7.45(4H, d, J=7Hz, 4CH 방향족), 7.52(3H, m, 3CH 방향족), 7.90(4H, m, 4CH 방향족)].
1-벤즈하이드릴-3-[(메틸설포닐)(나프트-2-일)메틸-(RS)]아제티딘-3-올을 하기의 방식으로 얻을 수 있다: 메틸(나프트-2-일메틸)설폰 3.5 g과 1-벤즈하이드릴아제티딘-3-온 3.8 g으로 출발하여 실시예 1의 과정에 따라 작업을 수행하면, 196℃에서 용해되는 백색 고체 형태의 1-벤즈하이드릴-3-[(메틸설포닐)(나프트-2-일)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 2.2 g이 얻어진다.
메틸(나프트-2-일메틸)설폰을 하기의 방식으로 제조할 수 있다: 메틸(나프트-2-일메틸)설파이드 4.2 g과 oxoneR 13.7 g으로 출발하여 실시예 2의 과정에 따라 작업을 수행하면, 크림색 고체의 메틸(나프트-2-일메틸)설폰 3.6 g이 얻어진다.
메틸(나프트-2-일메틸)설파이드를 하기의 방식으로 제조할 수 있다: (2-브로모메틸)나프탈렌 5 g과 나트륨 메틸티올레이트 1.8 g으로 출발하여 실시예 2의 과정에 따라 작업을 수행하면, 오일 형태의 메틸(나프트-2-일메틸)설파이드 4.2 g이 얻어진다.
실시예 36
1-벤즈하이드릴-3-[(메틸설포닐)(나프트-1-일)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 4.3 g, 메탄설포닐 클로라이드 1.1 ㎤ 및 4-디메틸아미노피리딘 4.6 g으로 출발하여 실시예 4의 과정에 따라 작업을 수행하여 얻어진 잔사를 0.5바의 질소 압력에서 용출제로서 디클로로메탄을 이용하여 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.04-0.06 mm, 직경 4 cm, 높이 30 cm)상에서 크로마토그래피로 정제하고 100 ㎤ 분획을 모은다. 분획 6-14을 합쳐 감압(2.7 kPa)하에 건조 상태로 농축한다. 얻어진 고체를 에틸 에테르 30 ㎤으로 결정화한다. 196℃에서 용해되는 1-벤즈하이드릴-3-[(메틸설포닐)(나프트-1-일)메틸렌]아제티딘 2.5 g이 얻어진다[DMSO-d6에서 NMR 스펙트럼, T=300K, δ ppm (300 MHz): 3.00(3H, s, SCH3), 3.35-3.50(각각 1H, dd, J=16 및 3 Hz, NCH2), 4.35(2H, m, NCH2), 4.75(1H, s, NCH), 7.10-7.70(14H, m, 14CH 방향족), 8.00(3H, m, 3CH 방향족)].
1-벤즈하이드릴-3-[(메틸설포닐)(나프트-1-일)메틸-(RS)]아제티딘-3-올을 하기의 방식으로 얻을 수 있다: 메틸(나프트-1-일메틸)설폰 4.1 g과 1-벤즈하이드릴아제티딘-3-온 4.4 g으로 출발하여 실시예 1의 과정에 따라 작업을 수행하면, 고체 형태의 1-벤즈하이드릴-3-[(메틸설포닐)(나프트-1-일)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 4.4 g이 얻어진다.
메틸(나프트-1-일메틸)설폰을 하기의 방식으로 제조할 수 있다: 메틸(나프트-1-일메틸)설파이드 4.3 g과 oxoneR 13.9 g으로 출발하여 실시예 2의 과 정에 따라 작업을 수행하면, 백색 고체의 메틸(나프트-1-일메틸)설폰 4.1g이 얻어진다.
메틸(나프트-1-일메틸)설파이드를 하기의 방식으로 제조할 수 있다: 1-클로로메틸나트탈렌 클로라이드 4 g과 나트륨 메틸티올레이트 1.8 g으로 출발하여 실시예 2의 과정에 따라 작업을 수행하면, 오일 형태의 메틸(나프트-1-일메틸)설파이드 4.5 g이 얻어진다.
실시예 37
1-벤즈하이드릴-3-[(메틸설포닐)(3-피롤리디노페닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 0.6 g, 메탄설포닐 클로라이드 0.15 ㎤ 및 4-디메틸아미노피리딘 0.6 g으로 출발하여 실시예 4의 과정에 따라 작업을 수행하여 얻어진 잔사를 0.5바의 질소 압력에서 용출제로서 디클로로메탄과 메탄올 혼합물(98/2 용적부)을 이용하여 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.04-0.06 mm, 직경 2 cm, 높이 30 cm)상에서 크로마토그래피로 정제하고 20 ㎤ 분획을 모은다. 분획 8-13을 합쳐 감압(2.7 kPa)하에 건조 상태로 농축한다. 얻어진 고체를 에틸 에테르 8 ㎤로 결정화한다. 153℃에서 용해되는 1-벤즈하이드릴-3-[(메틸설포닐)(3-피롤리디노페닐)메틸렌]아제티딘 0.36 g이 얻어진다[DMSO-d6에서 NMR 스펙트럼, T=300K, δ ppm (250 MHz): 1.95(4H, m, 2CH2), 2.95(3H, s, SCH3), 3.20(4H, m, 2NCH2), 3.80(2H, s, NCH2 ), 4.20(2H, s, NCH2), 4.75(1H, s, NCH), 6.60(3H, m, 3CH 방향족), 7.20(3H, m, 3CH 방향족), 7.30(4H, t, J=7Hz, 4CH 방향족), 7.48(4H, d, J=7Hz, 4CH 방향족)].
1-벤즈하이드릴-3-[(메틸설포닐)(3-피롤리디노페닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올을 하기의 방식으로 얻을 수 있다: 3-피롤리디노벤질 메틸 설폰 0.77 g과 1-벤즈하이드릴아제티딘-3-온 0.76 g으로 출발하여 실시예 1의 과정에 따라 작업을 수행하면, 고체 형태의 1-벤즈하이드릴-3-[(메틸설포닐)(3-피롤리디노페닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 0.6 g이 얻어진다.
메틸(3-피롤리디노벤질)설폰을 하기의 방식으로 제조할 수 있다: 메틸(3-피롤리디노벤질)설파이드 1 g과 oxoneR 3.3g으로 출발하여 실시예 2의 과정에 따라 작업을 수행하면, 고체 형태의 메틸(3-피롤리디노벤질)설폰 0.8 g이 얻어진다.
메틸(3-피롤리디노벤질)설파이드를 하기의 방식으로 제조할 수 있다: (3-아이오도벤질)메틸설파이드 2 g, 피롤리딘 1.3 ㎤, 나트륨 tert-부톡사이드 1.1 g, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로세닐 팔라듐 클로라이드 0.28 g, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 0.63 g 및 테트라하이드로퓨란 60 ㎤의 혼합물을 환류하에, 질소 스트림에서 3시간 동안 가열한다. 반응 매질을 실온으로 냉각하고 소결 글래스에서 여과한다. 침전물을 테트라하이드로퓨란 20 ㎤와 디클로로메탄 10 ㎤로 세척한 다음 여액을 감압(2.7 kPa)하에 건조 상태로 농축한다. 잔사를 에틸 아세테이트 30 ㎤와 3 N 염산 30 ㎤에 취한다. 수상을 따라 버리고, 3 N 나트륨 하이드록사이드 35 ㎤로 (pH=7-8) 중화한 다음 에틸 아세테이트 50 ㎤에 취한다. 유기상을 추출한다: 실리카 4 g을 첨가한 다음 혼합물을 감압(2.7 kPa)하에 건조 상태로 농축한다. 얻어진 분말을 사이클로헥산과 에틸 아세테이트 혼합물(90/10 용적부)을 이용하여 실리카 20 g을 함유한 소결 글래스에서 용출시킨다. 여액을 감압(2.7 kPa)하에 건조 상태로 농축한다. 오일 형태의 메틸(3-피롤리디노벤질)설파이드 1.2 g이 얻어진다.
문헌[참조: Hayashi T. et al., J. Am. Chem. Soc., 106, 158 (1984)]에 따라 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로세닐 팔라듐 클로라이드를 제조할 수 있다.
실시예 38
방법 1
메탄설포닐 클로라이드 0.65 ㎤를 22℃에서 디클로로메탄 250 ㎤중의 1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 2.94 g 용액에 첨가한데 이어, 4-디메틸아미노피리딘 2.42 g을 15분에 걸쳐 소량 첨가한다; 오랜지색 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증류수 150 ㎤로 3회 세척하고 포화 나트륨 클로라이드 용액 150 ㎤로 1회 세척한 다음 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과한 다음 감압(2.7 kPa)하에 건조 상태로 농축한다. 얻어진 잔사를 0.5바의 아르곤 압력에서 용출제로서 에틸 아세테이트와 사이클로헥산의 혼합물(1/9 용적부)을 이용하여 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.04-0.06 mm, 직경 5.5 cm, 높이 15 cm)상에서 크로마토그래피로 정제하고 70 ㎤ 분획을 모은다. 분획 15-36을 합쳐 감압(2.7 kPa)하에 건조 상태로 농축한다. 백색 포말 1.86 g이 얻어지며, 이러한 포말을 이소프로필 에테르로 결정화시켜 190℃에서 용해되는 고체를 얻는다. 에탄올 145 ㎤로 재결정 후 206℃에서 용해되는 1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘 1.08 g이 얻어진다[DMSO-d6에서 NMR 스펙트럼, T=300K, δ ppm (300 MHz): 3.00(3H, s, SCH3), 3.87(2H, s, NCH2), 4.20(2H, s, NCH2), 4.75(1H, s, NCH), 7.15(2H, d, J=8Hz, 2CH 방향족), 7.30(5H, m, 5CH 방향족), 7.45(4H, d, J=7Hz, 4CH 방향족)].
방법 2
분쇄 나트륨 하이드록사이드 0.80 g을 실온에서 디옥산 25 ㎤중의 3-아세톡시-1-[비스-(4-클로로페닐)메틸]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘 2.2 g 용액에 첨가한다. 실온에서 16 시간 후, 물 50 ㎤와 에틸 아세테이트 100 ㎤를 첨가한다. 혼합물을 정치 후 분리하고, 유기상을 물 100 ㎤로 재세척하며, 마그네슘 설페이트 위에서 건조시켜, 여과한 다음 감압(2.7 kPa)하에 건조 상태로 농축한다. 백색 포말이 얻어지는데 이를 이소프로필 에테르로 결정화하면 190℃에서 용해되는 고체 0.85 g이 얻어진다. 에탄올 20 ㎤로 재결정하면 205℃에서 용해되는 1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘 0.70 g이 얻어진다.
실시예 39
3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 하이드로클로라이드 6.75 g과 칼륨 카보네이트 2.97 g을 아세토니트릴 300 ㎤중의 비스(4-클로로페닐)브로모메탄 6.8 g 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 환류하에 1시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각하여, 여과한 다음 감압(2.7 kPa)하에 건조 상태로 농축한다. 얻어진 잔사를 0.5바의 아르곤 압력에서 용출제로서 에틸 아세테이트와 사이클 로헥산의 혼합물(25/75 용적부)을 이용하여 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.04-0.06 mm, 직경 8.5 cm, 높이 22 cm)상에서 크로마토그래피로 정제하고 250 ㎤ 분획을 모은다. 분획 11-48을 합쳐 감압(2.7 kPa)하에 건조 상태로 농축한다. 1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 5.3 g이 얻어진다[1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-d6, δ ppm: 2.00(s, 3H), 2.94(s, 3H), 3.25(mt, 2H), 3.48(d, J=9Hz, 1H), 3.80(d, J=9Hz, 1H), 4.54(s, 1H), 5.34(s, 1H), 7.15(d, J=8.5Hz, 2H), 7.20-7.40(mt, 8H), 7.50(광범위 t, J=9Hz, 1H)].
비스(4-클로로페닐)브로모메탄을 문헌[참조: BACHMANN W.E., J. Am. Chem. Soc., 2135 (1933)]에 기재된 과정에 따라 제조할 수 있다.
3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 하이드로클로라이드를 하기의 방식으로 얻을 수 있다: 디옥산중의 6.2 N 염산 용액 160 ㎤를 디옥산 160 ㎤중의 3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]-1-(비닐옥시카보닐)아제티딘-3-올 37 g 용액에 첨가한다. 실온에서 16시간 후, 반응 혼합물을 감압(2.7 kPa)하에 건조 상태로 농축한다. 얻어진 잔사를 에탄올 320 ㎤에 취하고, 환류하에 1시간 동안 가열한 다음 아이스-냉수조에서 냉각시킨다. 생겨난 고체를 여과하고, 에틸 에테르로 세척한 다음 감압(2.7 kPa)하에 40℃에서 건조시킨다. 용해점이 260℃보다 높은 백색 결정 29.85 g이 얻어진다.
3-[(3,5-디플루오로페닐)메틸설포닐)메틸-(RS)]-1-(비닐옥시카보닐)아제티딘 -3-올을 하기의 방식으로 얻을 수 있다: 디클로로메탄 35 ㎤중의 비닐 클로로포메이트 14.0 ㎤ 용액을 5℃에서 디클로로메탄 1000 ㎤중의 1-벤즈하이드릴-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]-아제티딘-3-올 60.18 g 용액에 첨가한다. 실온에서 20시간 후, 반응 혼합물을 감압(2.7 kPa)하에 건조 상태로 농축한다. 얻어진 잔사를 0.5바의 아르곤 압력에서 용출제로서 에틸 아세테이트와 사이클로헥산의 혼합물(3/7 용적부)을 이용하여 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.04-0.06 mm, 직경 11 cm, 높이 32 cm)상에서 크로마토그래피로 정제하고 1000 ㎤ 분획을 모은다. 분획 8-18을 합쳐 감압(2.7 kPa)하에 건조 상태로 농축한다. 195℃에서 용해되는 백색 결정의 3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]-1-(비닐옥시카보닐)아제티딘-3-올 37 g이 얻어진다.
실시예 40
헥산중의 1.6 N n-부틸리튬 용액 14 ㎤를 -70℃에서 아르곤 대기하에 테트라하이드로퓨란 70 ㎤중의 (3,5-디플루오로벤질)메틸설폰 4.77 g 용액에 첨가한다. -70℃에서 1시간 후, 테트라하이드로퓨란 30 ㎤중의 1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-온 6.8 g 용액을 첨가한 다음 1시간 후 테트라하이드로퓨란 20 ㎤중의 아세틸 클로라이드 2.34 ㎤ 용액을 첨가한 다음 반응 혼합물의 온도를 1시간 동안 20℃로 올린다. 물 50 ㎤와 에틸 아세테이트 200 ㎤를 첨가한다. 혼합물을 정치 후 분리하고, 유기상을 물 100 ㎤, 포화 나트륨 클로라이드 용액 100 ㎤로 세척하고, 마그네슘 설페이트 위에서 건조시켜, 여과한 다음 감압(2.7 kPa)하에 건조 상태로 농축한다. 황색 오일 형태의 3-아세톡시-1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-[(3,5-디플 루오로페닐)(메틸설포닐)메틸)메틸설포닐메틸-(RS)]아제티딘 14.4 g이 얻어진다[1H NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3, δ ppm: 2.79(s, 3H), 3.04(AB, J=9Hz, 2H), 3.27(d, J=9Hz, 1H), 3.45(s, 1H), 3.81(d, J=9Hz, 1H), 4.32(s, 1H), 4.49(s, 1H), 6.88(tt, J=9 및 2.5Hz, 1H), 7.20-7.35(mt, 10H)].
1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-온을 하기의 과정에 따라 제조할 수 있다: 디클로로메탄 17.6 ㎤중의 디메틸 설폭사이드 8.1 ㎤ 용액을 디클로로메탄 73 ㎤중의 옥살릴 클로라이드 5.0 ㎤ 용액에 첨가하여 -78℃로 냉각한다. -78℃에서 0.5시간 후, 디클로로메탄 50 ㎤중에 용해된 1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-올 16.0 g 용액을 붓는다. -78℃에서 5시간 후, 트리에틸아민 26.6 ㎤를 점적하고 반응 혼합물을 실온으로 되돌린다. 16시간 후, 반응 혼합물을 물 200 ㎤ 에 이어 포화 나트륨 클로라이드 용액 200 ㎤로 4회 세척하고, 마그네슘 설페이트 위에서 건조시켜, 여과한 다음 감압(2.7 kPa)하에 건조 상태로 농축한다. 얻어진 잔사를 0.5바의 아르곤 압력에서 용출제로서 에틸 아세테이트와 사이클로헥산 혼합물(40/60 용적부)을 이용하여 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.04-0.06 mm, 직경 9.2 cm, 높이 21 cm)상에서 크로마토그래피한 다음 200 ㎤ 분획을 모은다. 분획 15-25를 합쳐 감압(2.7 kPa)하에 건조 상태로 농축한다. 111℃에서 용해되는 옅은 황색 결정의 1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-온 8.9 g이 얻어진다.
1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-올을 문헌[참조: KARRITZKY A.R.et al., J. Heterocycl. Chem., (1994), 271]에 기재된 과정에 따라, [비스(4-클로로 페닐)메틸]아민 하이드로클로라이드 35.5 g과 에피클로로하이드린 11.0 ㎤으로 출발하여 제조할 수 있다. 1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-올 9.0 g을 분리한다.
[비스(4-클로로페닐)메틸]아민 하이드로클로라이드를 문헌[참조: GRISAR M. et al., J. Med. Chem., 885 (1973)]에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.
실시예 41
1-[비스(4-메톡시페닐)메틸]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 0.72 g으로 출발하여 실시예 38(방법 1)의 과정에 따라 작업을 수행하고 0.5바의 아르곤 압력에서 용출제로서 에틸 아세테이트와 사이클로헥산 혼합물(2/8 용적부)를 이용하여 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.04-0.06 mm, 직경 4.0 cm, 높이 16.5 cm)상에서 크로마토그래피한 후 40 ㎤ 분획을 모으면, 백색 포말 0.10 g이 얻어진다. 에틸 아세테이트와 사이클로헥산 혼합물로 결정화 후, 180℃에서 용해되는 고체 형태의 1-[비스(4-메톡시페닐)메틸]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘 60 mg이 얻어진다[DMSO-d6에서 NMR 스펙트럼 T=300 K, δ ppm(250 MHz): 3.00(3H, s, SCH3), 3.70(6H, s, 2OCH3), 3.80(2H, s, NCH2 ), 4.15(2H, s, NCH2), 4.58(1H, s, NCH), 6.85(4H, d, J=7Hz, 4CH 방향족), 7.15(2H, d, J=8Hz, 2CH 방향족), 7.30(5H, mt, 5CH 방향족)].
1-[비스(4-메톡시페닐)메틸]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올을 하기의 방식으로 얻을 수 있다: 비스(4-메톡시페닐)브로모메 탄 1.2 g과 3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 1.2 g으로 출발하여 실시예 39에 따라 작업을 수행하고 0.5바의 아르곤 압력에서 용출제로서 에틸 아세테이트와 사이클로헥산 혼합물(25/75 용적부)을 이용하여 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.04-0.06 mm, 직경 4.8 cm, 높이 18 cm)상에서 크로마토그래피 후 50 ㎤ 분획을 모아, 분획 9-18을 합쳐 감압(2.7 kPa)하에 건조상태로 농축한다. 1-[비스(4-메톡시페닐)메틸]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 0.55 g이 얻어진다.
비스(4-메톡시페닐)브로모메탄을 문헌[참조: BACHMANN W.E., J.Am. Chem. Soc., 2135 (1933)]에 기재된 과정에 따라 제조할 수 있다.
실시예 42
1-[비스(4-메틸페닐)메틸]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 0.47 g으로 출발하여 실시예 38(방법 1)에 따라 작업을 수행하고 0.5바의 아르곤 압력에서 용출제로서 에틸 아세테이트와 사이클로헥산 혼합물(1/9 용적부)를 이용하여 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.04-0.06 mm, 직경 3.2 cm, 높이 18.5 cm)상에서 크로마토그래피 후 35 ㎤ 분획을 모으고, 백색 고체 0.30 g을 얻는다. 디이소프로필 에테르로 결정화 후, 200℃에서 용해되는 백색 바늘형태의 1-[비스(4-메틸페닐)메틸]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘 0.20 g이 얻어진다.
1-[비스(4-메틸페닐)메틸]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올을 하기의 방식으로 얻을 수 있다: 비스(4-메틸페닐)브로모메탄 0.7 g과 3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 0.8 g으로 출발하여 실시예 39와 같이 작업을 수행하고 0.5바의 아르곤 압력에서 용출제로서 에틸 아세테이트와 사이클로헥산의 혼합물(2/8 용적부)를 이용하여 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.04-0.06 mm, 직경 4.0 cm, 높이 19 cm)상에서 크로마토그래피 후 40 ㎤ 분획을 모아, 분획 35-40을 합친 다음 감압(2.7 kPa)하에 건조 상태로 농축한다. 1-[비스(4-메틸페닐)메틸]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 0.47 g이 얻어진다.
비스(4-메틸페닐)브로모메탄을 문헌[참조: BACHMANN W.E., J. Am. Chem. Soc., 2135 (1933)]에 기재된 과정에 따라 제조할 수 있다.
실시예 43
두 부분입체이성체의 혼합물 3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]-1-[(4-메톡시페닐)(페닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 1.42 g로 출발하여 실시예 38 (방법 1)에 따라 작업을 수행하고, 0.5바의 아르곤 압력에서 용출제로서 에틸 아세테이트와 사이클로헥산의 혼합물(2/8 용적부)을 이용하여 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.04-0.06 mm, 직경 4.0 cm, 높이 21 cm)상에서 크로마토그래피시킨 후 40㎤ 분획을 모으면, 백색 고체 0.10 g이 얻어진다. 디이소프로필 에테르로 결정화 후, 백색 고체 형태의 (RS)-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]-1-(4-메톡시페닐)(페닐)메틸]아제티딘 50 mg이 얻어진다[DMSO-d6에서 NMR 스펙트럼, T=300K, δppm (300 MHz): 2.23(6H, s, 2PhCH3), 3.00(3H, s, SCH3), 3.80(2H, s, NCH2 ), 4.12(2H, s, NCH2), 4.58(1H, s, NCH), 7.08(4H, d, J=7Hz, 4CH 방향족), 7.15(2H, d, J=8Hz, 2CH 방향족), 7.25(5H, m, 5 CH 방향족)].
부분입체이성체의 혼합물 3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]-1-[(4-메톡시페닐)(페닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올을 하기의 방식으로 얻을 수 있다: (RS)-브로모(4-메톡시페닐)(페닐)메탄 2.52 g과 3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 하이드로클로라이드 2.85 g으로 출발하여 실시예 39에 따라 작업을 수행하고 0.5바의 아르곤 압력에서 용출제로서 에틸 아세테이트와 사이클로헥산 혼합물(25/75 용적부)을 이용하여 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.04-0.06 mm, 직경 5.6 cm, 높이 19 cm)상에서 크로마토그래피 후 100 ㎤ 분획을 모아, 분획 11-18을 합친 다음 감압(2.7 kPa)하에 건조 상태로 농축한다. 부분입체이성체 혼합물 3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]-1-[(4-메톡시페닐)(페닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 1.16 g이 얻어진다.
(RS)-브로모(4-메톡시페닐)(페닐)메탄을 문헌[참조: BACHMANN W.E., J. Am. Chem. Soc., 2135 (1933)]에 기재된 과정에 따라 제조할 수 있다.
실시예 44
1-[비스(4-트리플루오로메톡시페닐)메틸]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 0.47 g으로 출발하여 실시예 38(방법 1)에 따라 작업을 수행하고, 0.5바의 아르곤 압력에서 용출제로서 에틸 아세테이트와 사이클로헥 산의 혼합물(2/8 용적부)을 이용하여 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.04-0.06mm, 직경 4.2 cm, 높이 14 cm)상에서 크로마토그래피 후 25 ㎤ 분획을 모으면, 고체 형태의 1-[비스(4-트리플루오로메톡시페닐)메틸]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘 0.28 g이 얻어진다[DMSO-d6에서 NMR 스펙트럼, T=300K, δppm (300 MHz): 3.05(3H, s, SCH3), 3.95(2H, s, NCH2), 4.25(2H, s, NCH2), 4.90(1H, s, NCH), 7.20(2H, d, J=8Hz, 2CH 방향족), 7.32(5H, m, 5 CH 방향족), 7.60(4H, d, J=7Hz, 4CH 방향족)].
1-[비스(4-트리플루오로메톡시페닐)메틸]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올을 하기의 방식으로 얻을 수 있다: 비스(4-트리플루오로메톡시페닐)브로모메탄 1.59 g과 3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 하이드로클로라이드 1.2 g으로 출발하여 실시예 39와 같이 작업을 수행하고 0.5바의 아르곤 압력에서 용출제로서 에틸 아세테이트와 사이클로헥산의 혼합물(25/75 용적부)을 이용하여 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.04-0.06 mm, 직경 4.8 cm, 높이 17 cm)상에 크로마토그래피한 후 50 ㎤ 분획을 모아, 분획 15-23을 합친 다음 감압(2.7 kPa)하에 건조 상태로 농축한다. 1-[비스(4-트리플루오로메톡시페닐)메틸]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸]아제티딘-3-올 0.49 g이 얻어진다.
비스(4-트리플루오로메톡시페닐)브로모메탄을 문헌[참조: BACHMANN W.E., J.Am. Chem. Soc., 2135 (1933)]에 기재된 과정에 따라, 비스(4-트리플루오로메톡 시페닐)메탄올 1.39 g, 아세트산중의 33% 브롬산 3 ㎤ 및 아세틸 브로마이드 0.6 ㎤로 출발하여 제조할 수 있다. 갈색 오일 형태의 비스(4-트리플루오로메톡시페닐)브로모메탄 1.59 g이 얻어진다.
비스(4-트리플루오로메톡시페닐)메탄올을 문헌[참조: PAVIA A.R. et al., J. Med. Chem., 4238 (1992)]에 따라 제조한다.
실시예 45
1-[비스(4-트리플루오로메틸페닐)메틸]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 0.25 g으로 출발하여 실시예 38(방법 1)에 따라 작업을 수행하고, 0.5바의 아르곤 압력에서 용출제로서 에틸 아세테이트와 사이클로헥산의 혼합물(2/8 용적부)을 이용하여 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.04-0.06 mm, 직경 2.4 cm, 높이 14 cm)상에서 크로마토그래피 후 20 ㎤ 분획을 모으면, 백색 고체의 1-[비스(4-트리플루오로메틸페닐)메틸]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘 0.12 g이 얻어진다[DMSO-d6에서 NMR 스펙트럼, T=300K, δppm (300 MHz): 3.05(3H, s, SCH3), 3.95(2H, s, NCH2), 4.25(2H, s, NCH2), 4.90(1H, s, NCH), 7.20(2H, d, J=8Hz, 2CH 방향족), 7.32(5H, m, 5 CH 방향족), 7.60(4H, d, J=7Hz, 4 CH 방향족)].
1-[비스(4-트리플루오로메틸페닐)메틸]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올을 하기의 방식으로 얻을 수 있다: 비스(4-트리플루오로메틸페닐)브로모메탄 1.46 g과 3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)] 아제티딘-3-올 하이드로클로라이드 1.2 g으로 출발하여 실시예 39에 따라 작업을 수행하고 0.5바의 아르곤 압력에서 용출제로서 에틸 아세테이트와 사이클로헥산의 혼합물(30/70 용적부)를 이용하여 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.04-0.06 mm, 직경 4.8 cm, 높이 17 cm)상에서 크로마토그래피 후 50 ㎤ 분획을 모아, 분획 9-14을 합친 다음 감압(2.7 kPa)하에 건조 상태로 농축한다. 1-[비스(4-트리플루오로메틸페닐)메틸]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 0.25 g이 수득된다.
비스(4-트리플루오로메틸페닐)브로모메탄은 비스(4-트리플루오로메틸페닐)메탄올 2.5 g, 아세트산중 33% 브롬화수소산 6 ㎤ 및 아세틸 브로마이드 1.2 ㎤로 출발하여, BACHMANN W. E., J. Am. Chem. Soc., 2135 (1933)에 설명되어 있는 과정에 따라 제조할 수 있다. 비스(4-트리플루오로메틸페닐)브로모메탄 2.9 g이 갈색 오일의 형태로 수득된다.
비스(4-트리플루오로메틸페닐)메탄올은 PAVIA M. R. et al., J. Med. Chem., 4238 (1992)에 따라 제조된다.
실시예 46
3-아세톡시-1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐](메틸설포닐)메틸-(RS)}아제티딘 3.16 g 및 분쇄한 나트륨 하이드록사이드 0.96 g으로 출발하여, 실시예 38(방법 2)에 따라 작업을 실행하면, 실온에서 16시간 후에 황색 포말이 수득되고, 이를 0.5 바의 아르곤 압력에서 용출제로 에틸 아세테이트와 사이클로헥산의 혼합물(15/85 용적)을 이용하여 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.04-0.06 mm, 직경 4.8 cm, 높이 14 cm) 상에서 크로마토그래피하여, 40 ㎤ 분획을 수집한다. 1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐](메틸설포닐)메틸렌}아제티딘 1.49 g이 백색 포말의 형태로 이렇게 수득된다[DMSO-d6에서 NMR 스펙트럼, T = 300K, ppm으로 δ(300 MHz): 3.05(3H, s, SCH3), 3.90(2H, s, NCH2), 4.30(2H, s, NCH2), 4.80(1H, s, NCH), 7.40(2H, d, J = 7 Hz, 2CH 방향족), 7.50(2H, d, J = 7 Hz, 2CH 방향족), 8.10(2H, s, 2CH 방향족), 8.20(1H, s, CH arom)].
3-아세톡시-1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐](메틸설포닐)-메틸-(RS)}아제티딘은 하기 방법으로 수득할 수 있다: [3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]메틸설폰 2.0 g, 헥산중 n-부틸리튬의 1.6 N 용액 4.1 ㎤, 1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-온 2.0 g 및 무수 디이소프로필 에테르 20㎤중 아세틸 클로라이드 0.77 ㎤로 출발하여 실시예 40에서처럼 작업을 실행하면, 3-아세톡시-1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐](메틸설포닐)메틸-(RS)}아제티딘 3.56 g이 0.5 바의 아르곤 압력에서 용출제로 에틸 아세테이트와 사이클로헥산의 혼합물(1/9 용적)을 이용하여 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.04-0.06 mm, 직경 5.6 cm, 높이 16 cm) 상에서 크로마토그래피하여 100 ㎤ 분획을 수집한 후에 백색 포말의 형태로 수득된다.
[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]메틸설폰은 하기 방법으로 제조된다: 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질 클로라이드 1.8 g 및 나트륨 메탄설피네이트 1.22 g으 로 출발하여 실시예 10에 따라 작업을 실행하면, [3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]메틸설폰 1.86 g이 백색 고체의 형태로 수득된다.
실시예 47
두 부분입체이성체 1-[(4-클로로페닐)(2,4-디클로로페닐)메틸-(RS)]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올의 혼합물 0.27 g으로 출발하여, 실시예 38(방법 1)에서처럼 작업을 실행하고 0.5 바의 아르곤 압력에서 용출제로 에틸 아세테이트와 사이클로헥산의 혼합물(15/85 용적)을 이용하여 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.04-0.06 mm, 직경 2.4 cm, 높이 7.5 cm) 상에서 크로마토그래피하여 20 ㎤ 분획을 수집한 후에, (RS)-1-[(4-클로로페닐)(2,4-디클로로페닐)메틸]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘 0.10 g이 백색 고체의 형태로 수득된다[DMSO-d6에서 NMR 스펙트럼, T = 300K, ppm으로 δ(250 MHz): 3.02(3H, s, SCH3), 3.82(1H, dd, J = 3 및 16 Hz, NCHH), 4.04(1H, dd, J = 3 및 16 Hz, NCHH), 4.10(1H, dd, J = 3 및 16 Hz, NCHH), 4.35(1H, dd, J = 3 및 16 Hz, NCHH), 5.12(1H, s, NCH), 7.18(2H, d, J = 8 Hz, 2CH 방향족), 7.32(1H, t, J = 8 Hz, CH 방향족), 7.38(2H, d, J = 7 Hz, 2CH 방향족), 7.45(2H, d, J = 7 Hz, 2CH 방향족), 7.48(1H, dd, J = 2 및 7 Hz, CH 방향족), 7.58(1H, d, J = 2 Hz, CH 방향족), 7.80(1H, d, J = 7 Hz, CH 방향족)].
두 부분입체이성체 1-[(4-클로로페닐)(2,4-디클로로페닐)메틸-(RS)]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올의 혼합물은 하기 방법 으로 수득할 수 있다: (RS)-브로모(4-클로로페닐)(2,4-디클로로페닐)메탄 0.56 g 및 3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 하이드로클로라이드 0.50 g으로 출발하여 실시예 39에 따라 작업을 실행하고 0.5 바의 아르곤 압력에서, 에틸 아세테이트와 사이클로헥산의 혼합물(20/80 용적)을 용출제로 이용하여 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.04-0.06 mm, 직경 4.0 cm, 높이 13 cm) 상에서 크로마토그래피하여 40 ㎤ 분획을 수집한 후에, 분획 9 내지 14를 합한 다음 건조될 때까지 감압하에서(2.7 kPa) 농축시킨다. 두 부분입체이성체 1-[(4-클로로페닐)(2,4-디클로로페닐)메틸-(RS)]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올의 혼합물 0.27 g이 수득된다.
(RS)-브로모(4-클로로페닐)(2,4-디클로로페닐)메탄은 (RS)-(4-클로로페닐)(2,4-디클로로페닐)메탄올 4.05 g, 아세트산중 33% 브롬화수소산 10 ㎤ 및 아세틸 브로마이드 2.1 ㎤로 출발하여 BACHMANN W. E., J. Am. Chem. Soc., 2135 (1933)에 설명되어 있는 과정에 따라 제조할 수 있다. (RS)-브로모(4-클로로페닐)(2,4-디클로로페닐)메탄 4.6 g이 녹색 오일의 형태로 수득된다.
(RS)-(4-클로로페닐)(2,4-디클로로페닐)메탄올은 PAVIA M. R. et al., J. Med. Chem., 4238 (1992)에 따라 제조된다.
실시예 48
5 N 염산 75.6 ㎤을 테트라하이드로퓨란 80 ㎤중 1-{(4-클로로페닐)[4-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐]메틸-(RS)}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘 18.9 g의 용액에 첨가한다. 실온에서 3시간 후에, 혼합물을 디클로로메탄 및 증류수에 취한 다음 30% 나트륨 하이드록사이드의 첨가에 의해 pH 14로 조절하고 정치한 후에 분리한다. 유기상을 물 100 ㎤로 2회, 이어서 나트륨 클로라이드 포화 수용액 100 ㎤로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키며, 여과한 다음 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. (RS)-1-[(4-클로로페닐)(4-포밀페닐)메틸]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘 16 g이 백색 포말의 형태로 수득된다[DMSO-d6에서 스펙트럼, T = 300K, ppm으로 δ(300 MHz): 3.06(3H, s, SCH3), 3.95(2H, m, NCH2), 4.26(2H, m, NCH2), 4.91(1H, s, NCH), 7.20(2H, d, J = 8 Hz, 2CH 방향족), 7.36(1H, t, J = 8 Hz, 1CH 방향족), 7.40 및 7.52(4H, 2d, J = 7.5 Hz, 4CH 방향족), 7.70 및 7.88(4H, 2d, J = 7.5 Hz, 4CH arom), 9.97(1H, s, CH 알데하이드계)].
1-{(4-클로로페닐)[4-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐]메틸-(RS)}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘은 하기 방법에 따라 제조할 수 있다: 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔 13.0 ㎤을 테트라하이드로퓨란 400 ㎤중 두 부분입체이성체 3-아세톡시-1-{(4-클로로페닐)[4-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐]메틸-(RS)}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘의 혼합물 34.45 g의 용액에 아르곤하 0℃에서 적가하고, 통상적인 처리 후에, 1-{(4-클로로페닐)[4-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐]메틸-(RS)}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]-아제티딘 16.6 g이 0.5 바의 아르곤 압력에서 용출제로 에틸 아세테이트와 사이클로헥산(2/8 용적)의 혼합물을 이용하여 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.04-0.06 mm, 직경 10.2 cm, 높이 23 cm) 상에서 크로마토그래피하여 250 ㎤ 분획을 수집한 후에 백색 고체의 형태로 수득된다.
두 부분입체이성체 3-아세톡시-1-{(4-클로로페닐)[4-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐]메틸-(RS)}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘의 혼합물은 하기 방법으로 수득할 수 있다: (3,5-디플루오로벤질)메틸설폰 11.6 g, 헥산중 n-부틸리튬의 1.6 N 용액 35.1 ㎤, 1-{(4-클로로페닐)[4-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐]메틸-(RS)}아제티딘-3온 19.3 g 및 테트라하이드로퓨란 500 ㎤중 아세틸 클로라이드 8.8 ㎤로 출발하여, 실시예 40에 따라 작업을 실행하면, 두 부분입체이성체 3-아세톡시-1-{(4-클로로페닐)-[4-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐]메틸-(RS)}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티틴의 혼합물 37.8 g이 백색 포말의 형태로 수득된다.
1-{(4-클로로페닐)[4-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐]메틸-(RS)}아제티딘-3-온은 하기 방법으로 제조할 수 있다: 트리에틸아민 46 ㎤를 디메틸 설폭사이드 200 ㎤중 1-{(4-클로로페닐)[4-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐]메틸-(RS)}아제티딘-3-올 28.32 g의 용액에 실온에서 첨가한 다음, 디메틸 설폭사이드 100 ㎤중 황 트리옥사이드-피리딘 착체 34 g의 용액을 적가한다. 실온에서 0.25시간 후에, 반응 혼합물을 얼음 상에 푸어링하고, 에틸 아세테이트로 추출하며, 물 400 ㎤로 3회 이어서 나트륨 클로라이드 포화 수용액 400 ㎤로 세척하며, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키며, 여과한 다음 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 여과한다. 수득 잔사를 0.5 바의 아르곤 압력에서 용출제로 에틸 아세테이트와 사이클로헥산의 혼합물(20/80 용적)을 이용하여, 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.04-0.06 mm, 직경 9.2 cm, 높이 21 cm) 상에서 크로마토그래피하여 250 ㎤ 분획을 수집한다. 분획 9 내지 18을 합한 다음 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. 1-{(4-클로로페닐)[4-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐]메틸-(RS)}아제티딘-3-온 20.4 g이 황색 오일의 형태로 수득된다.
1-{(4-클로로페닐)[4-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐]메틸-(RS)}아제티딘-3-올은 {(4-클로로페닐)[4-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐]메틸}아민 35.0 g, 에피브로모하이드린 8.3 g, 나트륨 수소 카보네이트 5.1 g 및 에탄올 400 ㎤로 출발하여, KATRITZKY A. R. et al., J. Heterocycl. Chem., 271 (1994)에 의해 설명된 과정에 따라 제조할 수 있다. 1-{(4-클로로페닐)[4-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐]-메틸-(RS)}아제티딘-3-올 30.3 g이 분리된다.
{(4-클로로페닐)[4-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐]메틸-(RS)}아민 하이드로클로라이드는 4-(1,3-디옥솔란-2-일)벤조니트릴 67.2 g, 1-브로모-4-클로로벤젠 88.2 g, 마그네슘 11 g 및 에틸 에테르 600 ㎤로 출발하여 GRISAR M. et al., J. Med. Chem., 885 (1973)에 의해 설명된 방법에 따라 제조할 수 있다. {(4-클로로페닐)[4-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐]메틸-(RS)}아민 42.3 g이 황색 오일의 형태로 수득된다.
실시예 49
나트륨 보로하이드라이드 0.020 g을 메탄올 15 ㎤중 (RS)-1-{(4-클로로페닐)(4-포밀페닐)메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메 틸렌]아제티딘 0.50 g의 용액에 0℃에서 첨가한다. 0℃에서 1시간 후에, 물 40 ㎤을 첨가하고 산물을 디클로로메탄 100 ㎤로 추출한다. 유기상을 물 40 ㎤로 2회 이어서 나트륨 클로라이드 포화 용액 40 ㎤로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키며, 여과한 다음 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. 수득 잔사를 0.5 바의 아르곤 압력에서 용출제로 에틸 아세테이트와 사이클로헥산의 혼합물(30/70 용적)을 이용하여, 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.04-0.06 mm, 직경 3.2 cm, 높이 14 cm) 상에서 크로마트그래피하여 20 ㎤ 분획을 수집한다. 분획 20 내지 25를 합한 다음 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. (RS)-1-{(4-클로로페닐)[4-(하이드록시메틸)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘 0.29 g이 백색 포말의 형태로 수득된다[DMSO-d6에서 NMR 스펙트럼, T = 300K, ppm으로 δ(250 MHz): 3.02(3H, s, SCH3), 3.90(2H, s, NCH2), 4.20(2H, s, NCH2), 4.42(2H, d, J = 5 Hz, OCH2), 4.75(1H, s, NCH), 5.10(1H, t, J = 5 Hz, OH), 7.10 내지 7.50(11H, m, 11CH 방향족)].
실시예 50
(RS)-1-{(4-클로로페닐)(4-포밀페닐)메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘 0.75 g, 이어서 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 0.68 g을 1,2-디클로로에탄 20 ㎤중 피롤리딘 0.10 g의 용액에 첨가한다. 실온에서 20시간 후에, 1 N 나트륨 하이드록사이드 2 ㎤를 첨가하고, 산물을 디클로로메탄 100 ㎤로 추출하며, 유기상을 물 50 ㎤로 2회 이어서 나트륨 클로라이드 포화 용액 50 ㎤로 세척하며, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키며, 여과한 다음 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. 수득 잔사를 0.5 바의 아르곤 압력에서 용출제로 아세테이트를 이용하여, 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.04-0.06 mm, 직경 4.1 cm, 높이 13 cm) 상에서 크로마토그래피하여 20 ㎤ 분획을 수집한다. 분획 10 내지 18을 합한 다음 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. (RS)-1-{(4-클로로페닐)-[4-(피롤리딜메틸)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘 0.39 g이 백색 포말의 형태로 수득된다[DMSO-d6에서 NMR 스펙트럼, T=300 K, ppm으로 δ(300 MHz): 1.65(4H, m, 2CH2), 2.40(4H, m, 2NCH2), 3.02(3H, s, SCH3), 3.50(2H, s, NCH2Ph), 3.85(2H, s, NCH2), 4.20(2H, s, NCH2), 4.75(1H, s, NCH), 7.15 내지 7.40(9H, m, 9CH 방향족), 7.48(2H, d, J = 7 Hz, 2CH 방향족)].
실시예 51
메탄올중 디메틸아민의 2 M 용액 0.93 ㎤, 1,2-디클로로에탄 30 ㎤, (RS)-1-{(4-클로로페닐)(4-포밀페닐)메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘 0.75 g, 이어서 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 0.9 g으로 출발하여 실시예 50에서처럼 작업을 실행하면, 0.5 바의 아르곤 압력에서 용출제로 에틸 아세테이트와 사이클로헥산의 혼합물(30/70 용적)을 이용하여, 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.04-0.06 mm, 직경 4 cm, 높이 17.5 cm) 상에서 크로마토그래피하여 40 ㎤ 분획을 수집한 후에, (RS)-1-[(4-클로로페닐)(4-디메틸아미노메틸)메틸]-3-[(3,5- 디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘 0.46 g이 백색 고체의 형태로 수득된다[DMSO-d6에서 NMR 스펙트럼, T = 300K, ppm으로 δ(300 MHz): 2.12(6H, s, N(CH3)2), 3.02(3H, s, SCH3), 3.32(2H, s, NCH2Ph), 3.90(2H, s, NCH2), 4.20(2H, s, NCH2), 4.75(1H, s, NCH), 7.18(2H, d, J = 8 Hz, 2CH 방향족), 7.22(2H, d, J = 8 Hz, 2CH 방향족), 7.35(1H, t, J = 8 Hz, CH 방향족), 7.39(4H, m, 4CH 방향족), 7.48(4H, d, J = 7 Hz, 4CH 방향족)].
실시예 52
디클로로메탄 10 ㎤중 (RS)-1-{(4-카복시페닐)(4-클로로페닐)메틸]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티틴 0.5 g의 용액을 0℃에서 에탄올중 디메틸아민의 용액(2 M) 0.5 ㎤과 함께 교반한다. 이어서 하이드록시벤조트리아졸 13 mg, 1,3-디메틸아미노프로필-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 0.2 g 및 디이소프로필에틸아민 0.18 ㎤를 첨가한다. 실온에서 20시간 후에, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물 80 ㎤로 2회, 이어서 나트륨 클로라이드 포화 용액 80 ㎤로 세척하며, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키며, 여과한 다음 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. 수득 잔사를 0.5 바의 아르곤 압력에서 용출제로 디클로로메탄/아세토니트릴/메탄올 혼합물(98/1/1 용적)을 이용하여, 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.04-0.06 mm, 직경 4.1 cm, 높이 13 cm) 상에서 크로마토그래피하여 15 ㎤ 분획을 수집한다. 분획 13 내지 15를 합한 다음 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. 크림색 고체 0.16 g이 수득되고, 이소프로 필 에테르에 취하여 건조시킨 후에 (RS)-1-{(4-클로로페닐)[4-N,N-디메틸카바모일)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘 0.11 g이 고체 형태로 수득된다[DMSO-d6에서 NMR 스펙트럼, T = 300K, ppm으로 δ (300 MHz): 2.85(3H, 광역 s, NCH3), 2.95(3H, 광역 s, NCH3), 3.00(3H, s, SCH3), 3.90(2H, s, NCH2), 4.20(2H, s, NCH2), 4.80(1H, s, NCH), 7.15(2H, d, J = 8 Hz, 2CH 방향족), 7.30(1H, t, J = 8 Hz, CH 방향족), 7.35(4H, m, 4CH 방향족), 7.50(4H, d, J = 7 Hz, 4CH 방향족)].
(RS)-1-{(4-카복시페닐)(4-클로로페닐)메틸]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘은 하기 방법으로 제조할 수 있다: Jones 시약 1.0 ㎤를 아세톤 10 ㎤중 (RS)-1-{(4-클로로페닐)(4-포밀페닐)메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티틴 0.50 g의 용액에 0℃에서 첨가한다. 5시간 후에, 반응 혼합물을 증류수에 푸어링하고, 산물을 에틸 아세테이트 50 ㎤로 추출하며, 유기상을 물 50 ㎤로 2회, 이어서 나트륨 클로라이드 포화 용액 50 ㎤로 세척하며, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키며, 여과한 다음 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. 수득되는 고체를 에틸 아세테이트-사이클로헥산 혼합물로부터 결정화시켜, 여과한 다음 건조시킨다. (RS)-1-{(4-카복시페닐)(4-클로로페닐)메틸-(RS)]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘 0.50 g이 백색 고체의 형태로 수득된다.
실시예 53
작업은 (RS)-1-{(4-카복시페닐)(4-클로로페닐)메틸]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘 1 g, 1,3-디메틸-아미노프로필-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 0.38 g, 하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트 22 mg, 디클로로메탄 30 ㎤ 및 THF중 2 M 에틸아민 용액 0.83 ㎤로 출발하여 0.5 바의 아르곤 압력에서 용출제로 에틸 아세테이트와 사이클로헥산의 혼합물(45/55 용적)을 이용하여, 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.04-0.06 mm, 직경 4.1 cm, 높이 15 cm) 상에서 크로마토그래피하여 30 ㎤ 분획을 수집하여, 실시예 52에서처럼 실행된다. 분획 22 내지 32를 합한 다음 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. (RS)-1-{(4-클로로페닐)[4-(N-에틸카바모일)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘 0.29 g이 백색 고체의 형태로 수득된다[DMSO-d6에서 NMR 스펙트럼, T = 300K, ppm으로 δ (300 MHz): 1.07(3H, t, J = 6 Hz, CH3), 3.00(3H, s, SCH3), 3.35(2H, m, NCH2), 3.90(2H, s, NCH2), 4.20(2H, s, NCH2 ), 4.80(1H, s, NCH), 7.15(2H, d, J = 8 Hz, 2CH 방향족), 7.30(1H, t, J = 8 Hz, CH 방향족), 7.35(2H, d, J = 7 Hz, 2CH 방향족), 7.48(4H, m, 4CH 방향족), 7.74(2H, d, J = 7 Hz, 2CH 방향족), 8.37(1H, t, CONH)].
실시예 54
작업은 (RS)-1-{(4-카복시페닐)(4-클로로페닐)메틸]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘 1 g, 1,3-디메틸아미노프로필-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 0.38 g, 하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트 22 mg, 디클로로메탄 40 ㎤ 및 메탄올중 암모늄 하이드록사이드의 7 N 용액 0.24 ㎤로 출발하고, 0.5 바의 아르곤 압력에서 용출제로 에틸 아세테이트와 사이클로헥산의 혼합물(60/40 용적)을 이용하여, 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.04-0.06 mm, 직경 4.1 cm, 높이 15 cm) 상에서 크로마토그래피하여 35 ㎤ 분획을 수집하여, 실시예 52에서처럼 실행된다. 분획 38 내지 48을 합한 다음 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. 고체 0.29 g이 수득되고, 이를 이소프로필 에테르에 취하여 건조시킨 후에 (RS)-1-[(4-카바모일페닐)(4-클로로페닐)메틸-(RS)]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘 0.22 g이 백색 고체의 형태로 수득된다[DMSO-d6에서 NMR 스펙트럼, T = 300K, ppm으로 δ (300 MHz): 3.00(3H, s, SCH3), 3.90(2H, s, NCH2), 4.20(2H, s, NCH2), 4.82(1H, s, NCH), 7.17(2H, d, J = 8 Hz, 2CH 방향족), 7.30(1H, t, J = 8 Hz, CH 방향족), 7.38(2H, d, J = 7 Hz, 2CH 방향족), 7.50(5H, m, 4CH 방향족 및 ½ CONH2), 7.80(2H, d, J = 7 Hz, 2CH 방향족), 7.90(1H, s, ½ CONH2)].
실시예 55
작업은 1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 1.7 g, 메탄설포닐 클로라이드 0.35 ㎤ 및 4-디메틸아미노피리딘 1.5 g으로 출발하여 실시예 4의 과정에 따라 실행된다. 수득 잔사를 0.5 바의 질소 압력에서 용출제로 디클로로메탄과 에탄올의 혼합물(99.5/0.5 용적)을 이 용하여, 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.04-0.06 mm, 직경 3 cm, 높이 35 cm) 상에서 크로마토그래피하여 100 ㎤ 분획을 수집함으로써 정제한다. 분획 7 내지 10을 합한 다음 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. 고체를 에틸 에테르 15 ㎤로부터 결정화시킨다. 200℃에서 용융되는 1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘 0.2 g이 수득된다[DMSO-d6에서 NMR 스펙트럼, T = 300K, ppm으로 δ (300 MHz): 3.00(3H, s, SCH3), 3.80(2H, s, NCH2), 4.20(2H, s, NCH2), 4.75(1H, s, NCH), 7.35(4H, d, J = 7 Hz, 4CH 방향족), 7.45(6H, m, 6CH 방향족), 7.67(1H, s, CH 방향족)].
1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-[(3,5-디클로로페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올은 하기 방법으로 수득할 수 있다: 비스(4-클로로페닐)브로모메탄 4 g 및 3-[(3,5-디클로로페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 하이드로클로라이드 3 g으로 출발하여 실시예 39의 과정에 따라 작업을 실행하고, 수득 잔사를 0.5 바의 질소 압력에서 용출제로 디클로로메탄, 이어서 디클로로메탄과 에탄올의 혼합물(99/1 용적)을 이용하여, 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.04-0.06 mm, 직경 3 cm, 높이 40 cm) 상에서 크로마토그래피하여 100 ㎤ 분획을 수집함으로써 정제한다. 분획 15 내지 19를 합한 다음 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. 1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-[(3,5-디클로로페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 1.7 g이 포말 형태로 수득된다.
비스(4-클로로페닐)브로모메탄은 BACHMANN W. E., J. Am. Chem. Soc., 2135 (1933)에 의해 설명된 과정에 따라 제조될 수 있다.
3-[(3,5-디클로로페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 하이드로클로라이드는 하기 방법으로 수득할 수 있다: 3-[(3,5-디클로로페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]-1-(비닐옥시카보닐)아제티딘-3-올 5.6 g 및 디옥산 56 ㎤중 염산 디옥산의 6.2 N 용액 56 ㎤으로 출발하여 실시예 39의 과정에 따라 작업을 실행하면, 3-[(3,5-디클로로페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 하이드로클로라이드 5.1 g이 포말 형태로 수득된다.
3-[(3,5-디클로로페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]-1-(비닐옥시카보닐)아제티딘-3-올은 하기 방법으로 제조할 수 있다: 1-벤즈하이드릴-3-[(3,5-디클로로페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 7.4 g 및 디클로로메탄 75 ㎤중 비닐 클로로포메이트 1.6 ㎤로 출발하여 실시예 39의 과정에 따라 작업을 실행하고, 수득 잔사를 0.5 바의 질소 압력에서 용출제로 에틸 아세테이트와 사이클로헥산의 혼합물(30/70 용적)을 이용하여, 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.04-0.06 mm, 직경 3 cm, 높이 40 cm) 상에서 크로마토그래피하여 100 ㎤ 분획을 수집함으로써 정제한다. 분획 4 내지 10을 합하여 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. 3-[(3,5-디클로로페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]-1-(비닐옥시카보닐)아제티딘-3-올 5.6 g이 포말 형태로 수득된다.
실시예 56
1-벤즈하이드릴-3-[(3-디메틸아미노페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 0.5 g, 메탄설포닐 클로라이드 0.1 ㎤ 및 4-디메틸아미노피리딘 0.5 g으로 출발 하여 실시예 4의 과정에 따라 작업을 실행하고, 수득 잔사를 0.5 바의 질소 압력에서 용출제로 디클로로메탄과 에탄올의 혼합물(98/2 용적)을 이용하여, 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.04-0.06 mm, 직경 2 cm, 높이 30 cm) 상에서 크로마토그래피하여 20 ㎤ 분획을 수집함으로써 정제한다. 분획 8 내지 13을 합하여 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. 수득되는 고체를 에틸 에테르 8 ㎤로부터 결정화시킨다. 176℃에서 용융되는 1-벤즈하이드릴-3-[(3-디메틸아미노페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘 0.3 g이 수득된다[DMSO-d6에서 NMR 스펙트럼, T = 300K, ppm으로 δ (250 MHz): 2.90(6H, s, N(CH3)2), 2.95(3H, s, SCH3), 3.80(2H, s, NCH2), 4.20(2H, s, NCH2), 4.75(1H, s, NCH), 6.70(3H, m, 3CH 방향족), 7.20(3H, m, 3CH 방향족), 7.30(4H, t, J = 7 Hz, 4CH 방향족), 7.48(4H, d, J = 7 Hz, 4CH 방향족)].
1-벤즈하이드릴-3-[(3-디메틸아미노페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올은 하기 방법으로 수득할 수 있다: (3-디메틸아미노벤질)메틸설폰 0.4 g, 1-벤즈하이드릴아제티딘-3-온 0.4 g 및 헥산중 n-부틸리튬의 1.6 M 용액 1.2 ㎤로 출발하여 실시예 1의 과정에 따라 작업을 실행하면, 1-벤즈하이드릴-3-[(3-디메틸아미노페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 0.5 g이 185℃에서 용융하는 고체 형태로 수득된다.
(3-디메틸아미노벤질)메틸설폰은 하기 방법으로 제조할 수 있다: (3-디메틸아미노벤질)메틸설파이드 1.4 g 및 옥손R 5.1 g으로 출발하여 실시예 2의 과정에 따 라 작업을 실행하면, (3-디메틸아미노벤질)메틸설폰 1.1 g이 195℃에서 용융하는 백색 고체의 형태로 수득된다.
(3-디메틸아미노벤질)메틸설파이드는 하기 방법으로 제조할 수 있다: (3-아이오도벤질)메틸설파이드 4 g, 테트라하이드로퓨란 5 ㎤중 디메틸아민 1.4 g의 용액, tert-부톡사이드 2.9 g, 1,1-비스(디페닐포스피노)페로세닐팔라듐 클로라이드 0.56 g 및 테트라하이드로퓨란 35 ㎤중 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 1.3 g으로 출발하여 실시예 37의 과정에 따라 작업을 실행하면, (3-디메틸아미노벤질)메틸설파이드 0.9 g이 오일 형태로 수득된다.
실시예 57
1-벤즈하이드릴-3-[(3-메틸설파닐페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 1.3 g, 메탄설포닐 클로라이드 0.3 ㎤ 및 4-디메틸아미노피리딘 1.4 g으로 출발하여 실시예 4의 과정에 따라 작업을 실행하고, 수득 잔사를 0.5 바의 질소 압력에서 디클로로메탄과 에탄올의 혼합물(98/2 용적)을 용출제로 사용하여, 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.04-0.06 mm, 직경 2 cm, 높이 30 cm) 상에서 크로마토그래피하여 20 ㎤ 분획을 수집함으로써 정제한다. 분획 11 내지 13을 합하여 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. 수득되는 고체를 에틸 에테르 15 ㎤로부터 결정화시킨다. 146℃에서 용융되는 1-벤즈하이드릴-3-[(3-메틸설파닐페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘 0.6 g이 수득된다[DMSO-d6에서 NMR 스펙트럼, T = 300K, ppm으로 δ (300 MHz): 2.45(3H, s, PhSCH3), 2.95(3H, s, SCH3), 3.80(2H, s, NCH2), 4.20(2H, s, NCH2), 4.75(1H, s, NCH), 7.10 내지 7.50(14H, m, 14CH 방향족)].
1-벤즈하이드릴-3-[(3-메틸설파닐페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올은 하기 방법으로 수득할 수 있다: 메틸(3-메틸설파닐벤질)설폰 1.1 g, 1-벤즈하이드릴아제티딘-3-온 1.2 g으로 출발하여 실시예 1의 과정에 따라 작업을 실행하면, 1-벤즈하이드릴-3-[(3-메틸설파닐페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 1.3 g이 고체 형태로 수득된다.
메틸(3-메틸설파닐벤질)설폰은 하기 방법으로 제조할 수 있다: 디메틸 설폭사이드 250 ㎤중 (3-아이오도벤질)메틸설폰 5 g과 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 1 g의 혼합물을 질소 스트림하 100℃에 가까운 온도에서 1시간 동안 가열한다. 나트륨 메틸티올레이트 2.5 g을 첨가한 다음 100℃에서의 가열을 18시간 동안 유지한다. 반응 매질을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트 700 ㎤ 및 물 500 ㎤에 취한다. 유기상을 따라서, 물 500 ㎤로 10회, 나트륨 클로라이드 포화 수용액 500 ㎤로 세척하며, 소결 글래스 상에서 여과한 다음 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. 수득 잔사를 0.5 바의 질소 압력에서 사이클로헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물(70/30 이어서 60/40 이어서 50/50 용적)을 용출제로 이용하여, 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.04-0.06 mm, 직경 3 cm, 높이 30 cm) 상에서 크로마토그래피하여 30 ㎤ 분획을 수집함으로써 정제한다. 분획 26 내지 30을 합하여 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. 메틸(3-메틸설파닐벤질)메틸설폰 1.2 g이 오일 형태로 수득된다.
실시예 58
테트라하이드로퓨란중 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1 M 용액 4 ㎤를 테트라하이드로퓨란 10 ㎤중 1-벤즈하이드릴-3-{[3-(tert-부틸디메틸실록시메틸)페닐](메틸설포닐)메틸렌}아제티딘 1.1 g의 용액에 첨가하고, 5℃까지 냉각시킨다. 혼합물을 20℃에 가까운 온도에서 3시간 동안 교반한 다음 에틸 아세테이트 100 ㎤ 및 물 50 ㎤에 2회 취한다. 유기상을 따라서, 추출하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시킨 다음 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. 수득 잔사를 0.5 바의 질소 압력에서 용출제로 디클로로메탄과 에탄올의 혼합물(95/5 용적)을 이용하여, 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.04-0.06 mm, 직경 2 cm, 높이 30 cm) 상에서 크로마토그래피하여 60 ㎤ 분획을 수집함으로써 정제한다. 분획 4 내지 6을 합하여 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. 1-벤즈하이드릴-3-[(3-하이드록시메틸페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘 0.5 g이 152℃에서 용융하는 백색 고체의 형태로 수득된다[DMSO-d6에서 NMR 스펙트럼, T = 300K, ppm으로 δ (300 MHz): 2.95(3H, s, SCH3), 3.80(2H, s, NCH2), 4.20(2H, s, NCH2), 4.50(2H, d, J = 5 Hz, OCH2), 4.75(1H, s, NCH), 5.25(1H, t, J = 5 Hz, OH), 7.20(2H, t, J = 7 Hz, 2CH 방향족), 7.30(8H, m, 8CH 방향족), 7.45(4H, d, J = 7 Hz, 4CH 방향족)].
1-벤즈하이드릴-3-{[3-(tert-부틸디메틸실릴옥시메틸)페닐](메틸설포닐)메틸렌}아제티딘은 하기 방법으로 제조할 수 있다: 1-벤즈하이드릴-3-{[3-(tert-부틸디메틸실록시메틸)페닐](메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 1.6 g, 메탄설포닐 클 로라이드 0.3 ㎤ 및 4-디메틸아미노피리딘 1.4 g으로 출발하여 실시예 4의 과정에 따라 작업을 실행하고, 수득 잔사를 0.5 바의 질소 압력에서 용출제로 디클로로메탄을 이용하여, 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.04-0.06 mm, 직경 3 cm, 높이 30 cm) 상에서 크로마토그래피하여 60 ㎤ 분획을 수집함으로써 정제한다. 분획 15 내지 30을 합하여 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. 1-벤즈하이드릴-3-{[3-(tert-부틸디메틸실록시메틸)페닐](메틸설포닐)메틸렌}아제티딘 1.1 g이 148℃에서 용융하는 백색 고체의 형태로 수득된다.
1-벤즈하이드릴-3-{[3-(tert-부틸디메틸실릴옥시메틸)페닐](메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올은 하기 방법으로 수득할 수 있다: [3-(tert-부틸디메틸실릴옥시메틸)벤질]메틸설폰 2 g 및 1-벤즈하이드릴아제티딘-3-온 1.5 g으로 출발하여 실시예 1의 과정에 따라 작업을 실행하면, 1-벤즈하이드릴-3-{[3-(tert-부틸디메틸실릴옥시메틸)페닐](메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 1.6 g이 175℃에서 용융하는 백색 고체의 형태로 수득된다.
[(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시메틸)벤질]메틸설폰은 하기 방법으로 제조할 수 있다: (3-하이드록시메틸벤질)메틸설폰 13.4 g, 이미다졸 11 g 및 tert-부틸디메틸실란 클로라이드 12 g의 혼합물을 20℃에 가까운 온도에서 18시간 동안 교반한다. 용액을 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. 수득 잔사를 0.5 바의 질소 압력에서 용출제로 디클로로메탄을 이용하여, 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.04-0.06 mm, 직경 5 cm, 높이 50 cm) 상에서 크로마토그래피하여 100 ㎤ 분획을 수집함으로써 정제한다. 분획 7 내지 14를 합하여 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때 까지 농축시킨다. [3-(tert-부틸디메틸실릴옥시메틸)벤질]메틸설폰 5.7 g이 80℃에서 용융하는 백색 고체의 형태로 수득된다.
(3-하이드록시메틸벤질)메틸설폰은 하기 방법으로 제조할 수 있다: 테트라하이드로퓨란 600 ㎤중 3-(메틸설포닐메틸)벤조산 26 g과 리튬 알루미늄 하이드라이드 4.6 g의 혼합물을 20℃에 가까운 온도에서 18시간 동안 교반한다. 용액을 0℃로 냉각시킨 다음 에틸 아세테이트 15 ㎤, 물 5 ㎤, 나트륨 하이드록사이드의 15% 수용액 5 ㎤, 최종적으로 물 30 ㎤를 연속적으로 첨가한다. 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 여액을 에틸 아세테이트 600 ㎤에 취한다. 유기상을 물 500 ㎤, 이어서 나트륨 클로라이드 포화 수용액 200 ㎤에 취하여, 따라서, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키며, 여과한 다음 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. (3-하이드록시메틸벤질)메틸설폰 10.4 g이 고무 형태로 수득된다.
3-(메틸설포닐메틸)벤조산은 하기 방법으로 제조할 수 있다: 3-클로로메틸벤조산 23.3 g 및 나트륨 메탄설피네이트 23.3 g으로 출발하여 실시예 10의 과정에 따라 작업을 실행하면, 3-(메틸설포닐메틸)벤조산 26 g이 210℃에서 용융하는 백색 고체의 형태로 수득된다.
실시예 59
나트륨 메틸티올레이트 0.13 g을 디메틸포름아미드 8 ㎤중 1-벤즈하이드릴-3-[(3-브로모메틸페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘 0.8 g의 용액에 30℃ 이하의 온도를 유지하면서 첨가한다. 혼합물을 20℃에 가까운 온도에서 18시간 동안 교반한 다음 에틸 아세테이트 30 ㎤ 및 물 50 ㎤에 취한다. 유기상을 따라서, 추출한 다음 물 50 ㎤로 3회 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시킨 다음 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. 수득 잔사를 0.5 바의 질소 압력에서 사이클로헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물(90/10 용적)을 용출제로 이용하여, 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.04-0.06 mm, 직경 2 cm, 높이 28 cm) 상에서 크로마토그래피하여 50 ㎤ 분획을 수집함으로써 정제한다. 분획 8 내지 14를 합하여 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. 1-벤즈하이드릴-3-{[3-(메틸설파닐메틸)페닐](메틸설포닐)메틸렌]}아제티딘 0.3 g이 150℃에서 용융하는 백색 고체의 형태로 수득된다[DMSO-d6에서 NMR 스펙트럼, T = 300K, ppm으로 δ (300 MHz): 1.95(3H, s, SCH3), 2.95(3H, s, SCH3), 3.75(2H, s, SCH2), 3.80(2H, s, NCH2), 4.20(2H, s, NCH2), 4.75(1H, s, NCH), 7.20(2H, t, J = 7 Hz, CH 방향족), 7.30(8H, d, J = 7 Hz, 8CH 방향족), 7.45(4H, d, J = 7 Hz, 4CH 방향족)].
1-벤즈하이드릴-3-[(3-브로모메틸페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘은 하기 방법으로 제조할 수 있다: 인 트리브로마이드 0.23 ㎤, 이어서 피리딘을 20℃에 가까운 온도에서 디클로로메탄 10 ㎤중 1-벤즈하이드릴-3-[(3-하이드록시메틸페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘 1 g의 혼합물에 적가한다. 동일한 온도에서 18시간 동안 계속 교반한다. 반응 매질을 물 20 ㎤ 및 나트륨 클로라이드 포화 수용액 10 ㎤에 취한다. 유기상을 따라서, 추출하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키며, 여과한 다음 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. 1-벤즈하이드릴-3-[(3-브로모메틸페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘 1 g이 후속 합성에서 조상태로 사용되는 포말의 형태로 수득된다.
실시예 60
1-벤즈하이드릴-3-[(메틸설포닐)(퀴놀-8-일)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 6.6 g, 메탄설포닐 클로라이드 1.7 ㎤ 및 4-디메틸아미노피리딘 5.2 g으로 출발하여 실시예 4의 과정에 따라 작업을 실행하고, 수득 잔사를 0.5 바의 질소 압력에서 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물(95/5 용적)을 용출제로 이용하여, 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.04-0.06 mm, 직경 6.5 cm, 높이 35 cm) 상에서 크로마토그래피하여 40 ㎤ 분획을 수집함으로써 정제한다. 분획 7 내지 15를 합하여 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. 수득되는 고체를 에틸 에테르 100 ㎤로부터 결정화시킨다. 212℃에서 용융하는 1-벤즈하이드릴-3-[(메틸설포닐)(퀴놀-8-일)메틸렌]아제티딘 4.4 g이 수득된다[DMSO-d6에서 NMR 스펙트럼, T = 300K, ppm으로 δ (250 MHz): 3.15(3H, s, SCH3), 3.55(2H, 광역 s, NCH2), 4.30(2H, s, NCH2), 4.70(1H, s, NCH), 7.18(2H, t, J = 7 Hz, 2CH 방향족), 7.25(4H, t, J = 7 Hz, 4CH 방향족), 7.43(4H, d, J = 7 Hz, 4CH 방향족), 7.62(2H, m, 2CH 퀴놀린), 7.75(1H, dd, J = 2 및 7 Hz, CH 퀴놀린), 8.05(1H, dd, J = 2 및 7 Hz, CH 퀴놀린), 8.43(1H, dd, J = 2 및 8 Hz, CH 퀴놀린), 9.00(1H, dd, J = 2 및 5 Hz, CH 퀴놀린)].
1-벤즈하이드릴-3-[(메틸설포닐)(퀴놀-8-일)메틸-(RS)]아제티딘-3-올은 하기 방법으로 수득할 수 있다: 메틸(퀴놀-8-일메틸)설폰 5.5 g, 1-벤즈하이드릴아제티딘-3-온 5.9 g 및 헥산중 n-부틸리튬의 1.6 M 용액 18.8 ㎤로 출발하여 실시예 1의 과정에 따라 작업을 실행하면, 1-벤즈하이드릴-3-[(메틸설포닐)(퀴놀-8-일)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 6.6 g이 베이지색 고체의 형태로 수득된다.
메틸(퀴놀-8-일메틸)설폰은 하기 방법으로 제조할 수 있다: 8-클로로메틸퀴놀린 4.5 g 및 나트륨 메탄설피네이트 4.4 g으로 출발하여 실시예 10의 과정에 따라 작업을 실행하면, 메틸(퀴놀-8-일메틸)설폰 5.7 g이 베이지색 고체의 형태로 수득된다.
8-클로로메틸 퀴놀린은 하기 방법으로 제조할 수 있다: N-클로로석신이미드 6.7 g, 이어서 벤조일 퍼옥사이드 250 mg을 20℃에 가까운 온도에서, 탄소 테트라클로라이드 250 ㎤중 8-메틸퀴놀린 7.1 g의 혼합물에 첨가한다. 반응 매질을 용매의 환류 온도에서 36시간 동안 가열한 다음 20℃로 냉각시킨다. 혼합물을 소결 글래스 상에서 여과하고 여액을 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. 수득 잔사를 0.5 바의 질소 압력에서 용출제로 디클로로메탄을 이용하여, 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.04-0.06 mm, 직경 5.5 cm, 높이 32 cm) 상에서 크로마토그래피하여 40 ㎤ 분획을 수집함으로써 정제한다. 분획 21 내지 40을 합하여 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. 8-클로로메틸퀴놀린 4.5 g이 후속 합성에서 조상태로 사용되는 갈색 오일의 형태로 수득된다.
실시예 61
1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-[(3-시아노페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 6.2 g, 메탄설포닐 클로라이드 1.4 ㎤ 및 4-디메틸아미노피리딘 6.1 g으로 출발하여 실시예 4의 과정에 따라 작업을 실행하고, 수득 잔사를 0.5 바의 질소 압력에서 용출제로 디클로로메탄을 이용하여, 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.04-0.06 mm, 직경 4 cm, 높이 60 cm) 상에서 크로마토그래피하여 100 ㎤ 분획을 수집함으로써 정제한다. 분획 4 내지 7을 합하여 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. 수득되는 고체를 에틸 에테르 25 ㎤로부터 결정화시킨다. 178℃에서 용융되는 1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-[(3-시아노페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘 0.7 g이 수득된다[DMSO-d6에서 NMR 스펙트럼, T = 300K, ppm으로 δ (300 MHz): 3.00(3H, s, SCH3), 3.80(2H, s, NCH2), 4.20(2H, s, NCH2), 4.75(1H, s, NCH), 7.30(4H, d, J = 7 Hz, 4CH 방향족), 7.40(4H, d, J = 7 Hz, 4CH 방향족), 7.60(1H, t, J = 7 Hz, CH 방향족), 7.70(1H, d, J = 7 Hz, CH 방향족), 7.85(2H, m, 2CH 방향족)].
1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-[(3-시아노페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올은 하기 방법으로 수득할 수 있다: (3-시아노페닐)메틸설폰 5.5 g, 1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-온 6.1 g 및 헥산중 n-부틸리튬의 1.6 M 용액 13.8 ㎤로 출발하여 실시예 1의 과정에 따라 작업을 실행하면, 1-[비스-(4-클로로페닐)메틸]-3-[(3-시아노페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 6.3 g이 포말 형태로 수득된다.
실시예 62
아세트산 50㎤중 1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-[(3-시아노페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘 4.5 g과 농염산(d = 1.8) 50 ㎤의 혼합물을 20시간 동안 50℃ 에서 가열한다. 반응 매질을 실온으로 냉각시키고 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. 수득되는 오일을 에탄올 100 ㎤에 취한 다음 용액을 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. 잔사를 에틸 에테르 60 ㎤에 침전시킨다. 수득되는 고체를 0.5 바의 질소 압력에서 디클로로메탄, 이어서 디클로로메탄과 에탄올의 혼합물(99.5/0.5 용적)을 용출제로 이용하여, 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.04-0.06 mm, 직경 25 cm, 높이 40 cm) 상에서 크로마토그래피하여 30 ㎤ 분획을 수집함으로써 정제한다. 분획 35 내지 46을 합하여 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. 수득되는 고체를 에틸 에테르 15 ㎤로부터 결정화시킨다. 1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-[(3-카바모일페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘 0.2 g이 192℃에서 용융하는 고체의 형태로 수득된다[DMSO-d6에서 NMR 스펙트럼, T = 300 K, ppm으로 δ (300 MHz): 2.95(3H, s, SCH3), 3.80(2H, s, NCH2), 4.20(2H, s, NCH2), 4.80(1H, s, NCH), 7.35(4H, d, J = 7 Hz, 4CH 방향족), 7.45(5H, d, J = 7 Hz, 4CH 방향족 및 ½ CONH2), 7.50(2H, m, 2CH 방향족), 7.85(2H, m, 2CH 방향족)].
실시예 63
1-벤즈하이드릴-3-{[3-(N-tert-부틸옥시카보닐-N-메틸아미노)페닐](메틸설포닐)메틸-(RS)}아제티딘-3-올 0.8 g, 메탄설포닐 클로라이드 0.2 ㎤ 및 4-디메틸아미노피리딘 0.7 g으로 출발하여 실시예 1의 과정에 따라 작업을 실행하고, 수득 잔사를 0.5 바의 질소 압력에서 디클로로메탄과 에탄올의 혼합물(98/2 용적)을 용출 제로 이용하여, 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.04-0.06 mm, 직경 2 cm, 높이 30 cm) 상에서 크로마토그래피하여 20 ㎤ 분획을 수집함으로써 정제한다. 분획 4 내지 8을 합하여 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. 수득되는 고체를 에틸 아세테이트 10 ㎤로부터 재결정화시킨다. 1-벤즈하이드릴-3-{[3-(N-tert-부틸옥시카보닐-N-메틸아미노)페닐](메틸설포닐)메틸렌}아제티딘 0.5 g이 161℃에서 용융하는 고체의 형태로 수득된다[DMSO-d6에서 NMR 스펙트럼, T = 300K, ppm으로 δ (300 MHz): 1.30(9H, s, (CH3)3), 2.95(3H, s, SCH3), 3.15(3H, s, NCH3 ), 3.75(2H, s, SCH2), 3.80(2H, s, NCH2), 4.20(2H, s, NCH2), 4.75(1H, s, NCH), 7.15 내지 7.50(14H, m, 14CH 방향족)].
1-벤즈하이드릴-3-{[3-(N-tert-부틸옥시카보닐-N-메틸아미노)페닐](메틸설포닐)메틸-(RS)}아제티딘-3-올은 하기 방법으로 수득할 수 있다: [3-(N-tert-부틸옥시카보닐-N-메틸아미노)벤질]메틸설폰 1.6 g, 1-벤즈하이드릴아제티딘-3-온 1.3 g 및 헥산중 n-부틸리튬의 1.6 M 용액 3.8 ㎤로 출발하여 실시예 1의 과정에 따라 작업을 실행하면, 1-벤즈하이드릴-3-{[3-(N-tert-부틸옥시카보닐-N-메틸아미노)페닐](메틸설포닐)메틸-(RS)}아제티딘-3-올 0.8 g이 백색 고체의 형태로 수득된다.
[3-(N-tert-부틸옥시카보닐-N-메틸아미노)벤질]메틸설폰은 하기 방법으로 제조할 수 있다: 디옥산 40 ㎤중 디-tert-부틸 디카보네이트 2.5 g을 디옥산 30 ㎤중 메틸(3-메틸아미노벤질)설폰의 용액에 첨가하고, 0℃로 냉각시킨다. 실온에서 18시 간 동안 계속 교반한다. 반응 매질을 디클로로메탄 75 ㎤에 취하고; 유기상을 물 75 ㎤, 이어서 나트륨 클로라이드 포화 수용액 75 ㎤로 세척한다. 유기상을 따라서, 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키며, 여과한 다음 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. 수득 잔사를 0.5 바의 질소 압력에서 용출제로 사이클로헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물(50/50 용적)을 이용하여, 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.04-0.06 mm, 직경 2 cm, 높이 35 cm) 상에서 크로마토그래피하여 20 ㎤ 분획을 수집함으로써 정제한다. 분획 5 내지 10을 합하여 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. [3-(N-tert-부틸옥시카보닐-N-메틸아미노)벤질]메틸설폰 1.8 g이 무색 오일의 형태로 수득된다.
메틸(3-메틸아미노벤질)설폰은 하기 방법으로 제조할 수 있다: 포름산(d = 1.22) 9.7 ㎤과 아세트산 무수물(d = 1.08) 19.6 ㎤의 혼합물을 3시간 동안 50℃에서 가열한 다음 용액을 실온이 되도록 한다. 테트라하이드로퓨란 40 ㎤을 첨가하고 혼합물을 -20℃로 냉각시킨다. 이어서 (3-아미노벤질)메틸설폰 14.8 g 및 테트라하이드로퓨란 200 ㎤을 첨가한다. 교반을 -20℃에서 2시간 동안 이어서 실온에서 48시간 동안 계속한다. 혼합물을 소결 글래스 상에서 여과하고, 침전물을 디이소프로필 에테르 50 ㎤로 3회 세척한 다음 건조시킨다. 여액을 이의 절반 용적으로 농축시키고(2.7 kPa), 수득되는 침전물을 소결 글래스 상에서 여과하여 디이소프로필 에테르 30 ㎤로 3회 세척한 다음 건조시킨다. 두 침전물을 합하여 테트라하이드로퓨란 375 ㎤에 용해시킨다. 용액을 0℃로 냉각시키고; 테트라하이드로퓨란중 붕소 디메틸 설파이드의 2 M 용액 100 ㎤를 첨가한 다음 3시간 동안 환류하에서 가열한 다. 혼합물을 5℃로 냉각시킨 다음 메탄올 60 ㎤을 20분에 걸쳐서 첨가한다. 교반을 실온에서 1시간 동안 계속한다. 수소 클로라이드의 스트림을 5분 동안 용액에 버블링한다. 이어서 반응 매질을 1시간 동안 환류하에서 가열하고, 실온으로 냉각시킨 다음 물 300 ㎤에 취한다. 용액을 3 N 나트륨 하이드록사이드로, 이어서 나트륨 비카보네이트 포화 수용액으로 알칼리화한다. 유기상을 에틸 아세테이트 250 ㎤로 2회 추출하고, 나트륨 비카보네이트 포화 수용액 300 ㎤로, 이어서 300 ㎤로 2회 세척한다. 이를 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. 수득되는 오일을 4 N 염산 100 ㎤에, 이어서 에틸 아세테이트 100 ㎤에 취한다. 수성상을 3 N 나트륨 하이드록사이드 120 ㎤로, 이어서 나트륨 비카보네이트 수용액으로 알칼리화한다. 유기상을 에틸 아세테이트 75 ㎤로 2회 추출하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키며, 여과한 다음 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. 메틸(3-메틸아미노벤질)설폰 9 g이 핑크색 고체의 형태로 수득된다.
(3-아미노벤질)메틸설폰은 하기 방법으로 제조할 수 있다: 메틸-(3-니트로벤질)설폰 23.7 g, 염산(d = 1.18) 65 ㎤ 및 메탄올 150 ㎤의 혼합물을 15분 동안 환류하에서 가열한다. 철 18.5 g을 10분에 걸쳐서 첨가하고 환류를 4시간 동안 유지한 다음 실온에서 18시간 동안 유지한다. 반응 매질을 암모늄 하이드록사이드 수용액으로, 이어서 나트륨 비카보네이트 수용액으로 알칼리화한다. 유기상을 에틸 아세테이트 250 ㎤로 3회 추출하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키며, 소결 글래스 상에서 여과한 다음 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. (3-아미노벤질)메틸설폰 14.9 g이 후속 합성에서 조상태로 사용되는 베이지색 고체의 형태 로 수득된다.
실시예 64
1-벤즈하이드릴-3-{[3-(N-tert-부틸옥시카보닐-N-메틸아미노)페닐](메틸설포닐)메틸렌}아제티딘 0.3 g, 염산 디옥산의 4.7 N 용액 4 ㎤ 및 디옥산 4 ㎤의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 반응 매질을 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. 잔사를 물 100 ㎤ 및 디에틸 에테르 20 ㎤에 취한다. 수성상을 나트륨 비카보네이트 수용액 30 ㎤로 알칼리화한다. 유기상을 에틸 아세테이트 40 ㎤로 2회 추출하고, 물 30 ㎤로 2회 세척하며, 따라서, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키며 여과한 다음 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. 잔사를 디에틸 에테르 20 ㎤로부터 결정화시킨다. 1-벤즈하이드릴-3-[(3-메틸아미노페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘 0.16 g이 161℃에서 용융하는 고체 형태로 수득된다[DMSO-d6에서 NMR 스펙트럼, T = 300K, ppm으로 δ(250 MHz): 2.65(3H, d, J = 5 Hz, NCH3), 2.95(3H, s, SCH3), 3.80(2H, s, NCH2), 4.20(2H, s, NCH 2), 4.75(1H, s, NCH), 5.80(1H, q, J = 5 Hz, NH), 6.60(3H, m, 3CH 방향족), 7.15(1H, t, J = 7 Hz, CH 방향족), 7.22(2H, t, J = 7 Hz, 2CH 방향족), 7.30(4H, t, J = 7 Hz, 4CH 방향족), 7.48(4H, d, J = 7 Hz, 4CH 방향족)].
실시예 65
1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-[(3-메톡시페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 11.3 g, 메탄설포닐 클로라이드 2.6 ㎤ 및 4-디메틸아미노피리딘 10.9 g 으로 출발하여 실시예 4의 과정에 따라 작업을 실행하면, 181℃에서 용융하는 1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-[(3-메톡시페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘 5 g이 디에틸 에테르 20 ㎤로부터 재결정화시킨 후에 수득된다[DMSO-d6에서 NMR 스펙트럼, T = 300K, ppm으로 δ(300 MHz): 2.95(3H, s, SCH3), 3.77(3H, s, OCH3), 3.80(2H, s, NCH2), 4.20(2H, s, NCH2), 4.80(1H, s, NCH), 6.95(3H, m, 3CH 방향족), 7.35(5H, m, 5CH 방향족), 7.45(4H, d, J = 7 Hz, 4CH 방향족)].
1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-[(3-메톡시페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올은 하기 방법으로 수득할 수 있다: (3-메톡시벤질)메틸설폰 6.6 g, 1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-온 10 g 및 헥산중 n-부틸리튬의 1.6 N 용액 23 ㎤으로 출발하여 실시예 1의 과정에 따라 작업을 실행하면, 1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-[(3-메톡시페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 11.4 g이 130℃에서 용융하는 백색 고체의 형태로 수득된다.
실시예 66
1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-[(3-메톡시페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘 4.8 g, 디클로로메탄중 붕소 트리브로마이드의 1 M 용액 32 ㎤로 출발하여 실시예 32의 과정에 따라 작업을 실행하고, 수득 잔사를 0.5 바의 질소 압력에서 디클로로메탄과 에탄올의 혼합물(98/2 용적)을 용출제로 이용하여, 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.04-0.06 mm, 직경 3 cm, 높이 30 cm) 상에서 크로마토그래피하여 20 ㎤ 분획을 수집함으로써 정제한다. 분획 16 내지 17을 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. 1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-[(3-하이드록시페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘 0.1 g이 디에틸 에테르 5 ㎤로부터 재결정화 후에, 114℃에서 용융하는 고체의 형태로 수득된다[DMSO-d6에서 NMR 스펙트럼, T = 300K, ppm으로 δ(250 MHz): 2.92(3H, s, SCH3), 3.80(2H, s, NCH2), 4.20(2H, s, NCH2), 4.80(1H, s, NCH), 6.80(3H, m, 3CH 방향족), 7.20(1H, t, J = 7 Hz, CH 방향족), 7.37(4H, t, J = 7 Hz, 4CH 방향족), 7.47(4H, d, J = 7 Hz, 4CH 방향족)].
실시예 67
1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-[(메틸설포닐)(3-피롤리디닐페닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 0.6 g, 메탄설포닐 클로라이드 0.1 ㎤ 및 4-디메틸아미노피리딘 0.5 g으로 출발하여 실시예 4의 과정에 따라 작업을 실행하고, 수득 잔사를 0.5 바의 질소 압력에서 디클로로메탄과 에탄올의 혼합물(98.5/1.5 용적)을 용출제로 이용하여, 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.04-0.06 mm, 직경 2 cm, 높이 30 cm) 상에서 크로마토그래피하여 10 ㎤ 분획을 수집함으로써 정제한다. 분획 4를 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. 1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-[(메틸설포닐)(3-피롤리디닐페닐)메틸렌]아제티딘 0.5 g이 디에틸 에테르 5 ㎤로부터 재결정화 후에 133℃에서 용융하는 고체의 형태로 수득된다[DMSO-d6에서 NMR 스펙트럼, T = 300K, ppm으로 δ(400 MHz): 2.00(4H, m, 2CH2), 2.95(3H, s, SCH3), 3.20(4H, m, 2NCH2 ), 3.80(2H, s, NCH2), 4.20(2H, s, NCH2), 4.80(1H, s, NCH), 6.50(1H, s, CH 방향족), 6.60(1H, d, J = 7 Hz, CH 방향족), 6.65(1H, d, J = 7 Hz, CH 방향족), 7.20(1H, t, J = 7 Hz, CH 방향족), 7.40(4H, d, J = 7 Hz, 4CH 방향족), 7.50(4H, d, J = 7 Hz, 4CH 방향족)].
1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-[(메틸설포닐)(3-피롤리디닐페닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올은 하기 방법으로 수득할 수 있다: 메틸-(3-피롤리디닐벤질)설폰 0.5 g, 1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-온 0.6 g 및 헥산중 n-부틸리튬의 1.6 N 용액 1.4 ㎤으로 출발하여 실시예 1의 과정에 따라 작업을 실행하면, 1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-[(메틸설포닐)(3-피롤리디닐페닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 0.6 g이 크림색 고체의 형태로 수득된다.
실시예 68
1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-{[3-(tert-부틸디메틸실릴옥시메질)페닐](메틸설포닐)메틸렌}아제티딘 5.1 g 및 테트라하이드로퓨란중 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1 M 용액 17 ㎤로 출발하여 실시예 58의 과정에 따라 작업을 실행하고, 수득 잔사를 0.5 바의 질소 압력에서 용출제로 디클로로메탄과 에탄올의 혼합물(97/3 용적)을 이용하여, 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.04-0.06 mm, 직경 2 cm, 높이 30 cm) 상에서 크로마토그래피하여 100 ㎤ 분획을 수집함으로써 정제한다. 분획 10 내지 14를 합하여, 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. 수득되는 황색 고체를 디클로로메탄 2 ㎤ 및 에틸 아세테이트 10 ㎤에 취한 다음 소결 글래스 상에서 여과하고 에틸 아세테이트 2 ㎤로 세척한다. 1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-[(3-하이드록시메틸페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘 1.6 g이 214℃에서 용융하는 백색 고체의 형태로 수득된다[DMSO-d6에서 NMR 스펙트럼, T = 300K, ppm으로 δ(400 MHz): 2.95(3H, s, SCH3), 3.80(2H, s, NCH2), 4.20(2H, s, NCH2 ), 4.50(2H, d, J = 5 Hz, OCH2), 4.80(1H, s, NCH), 5.25(1H, t, J = 5 Hz, OH), 7.30(1H, d, J = 7 Hz, CH 방향족), 7.35 내지 7.45(7H, m, 7CH 방향족), 7.50(4H, d, J = 7 Hz, 4CH 방향족)].
1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-{[3-(tert-부틸디메틸실릴옥시메틸)페닐](메틸설포닐)메틸렌]아제티딘은 하기 방법으로 제조할 수 있다: 1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-{[3-(tert-부틸디메틸실릴옥시메틸)페닐](메틸설포닐)메틸-(RS)}아제티딘-3-올 10.8 g, 메탄설포닐 클로라이드 2 ㎤ 및 4-디메틸아미노피리딘 8.5 g으로 출발하여 실시예 4의 과정에 따라 작업을 실행하고, 수득 잔사를 0.5 바의 질소 압력에서 용출제로 디클로로메탄을 이용하여 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.04-0.06 mm, 직경 4 cm, 높이 40 cm) 상에서 크로마토그래피하여 100 ㎤ 분획을 수집함으로써 정제한다. 분획 12 내지 29를 합하여, 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. 1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-{[3-(tert-부틸디메틸실릴옥시메틸)페닐](메틸설포닐)메틸렌]아제티딘 5.2 g이 고무 형태로 수득된다.
1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-{[3-(tert-부틸디메틸실릴옥시메틸)페닐](메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올은 하기 방법으로 수득할 수 있다: [3-(tert-부틸실릴옥시메틸)벤질]메틸설폰 5.8 g 및 1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-온 5.6 g으로 출발하여 실시예 1의 과정에 따라 작업을 실행하면, 1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-{[3-tert-부틸디메틸실릴옥시메틸)페닐](메틸설포닐)메틸-(RS)}아제티 딘-3-올 10.8 g이 고무 형태로 수득된다.
실시예 69
1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-{(메틸설포닐)[3-(펜타플루오로페녹시카보닐)페닐]메틸렌}아제티딘 0.45 g, 디메틸포름아미드 4 ㎤중 1-아미노피페리딘 0.07 ㎤의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 혼합물을 에틸 아세테이트 30 ㎤에 취한다. 유기상을 물 50 ㎤로 3회 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키며, 여과한 다음 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. 175℃에서 용융되는 1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-{(메틸설포닐)[3-(N-피페리딜카바모일)페닐]메틸렌}아제티딘 0.2 g이 수득된다[DMSO-d6에서 NMR 스펙트럼, T = 300K, ppm으로 δ(400 MHz): 1.40(2H, m, CH2), 1.60(4H, m, 2CH2), 2.85(4H, m, 2NCH2), 3.00(3H, s, SCH3), 3.80(2H, s, NCH2), 4.20(2H, s, NCH2), 4.80(1H, s, NCH), 7.45 내지 7.60(10H, m, 10CH 방향족), 7.75(2H, m, 2CH 방향족), 9.45(1H, s, NH)].
1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-{(메틸설포닐)[3-(펜타플루오로페녹시카보닐)페닐]-메틸렌}아제티딘은 하기 방법으로 제조할 수 있다: 1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-[(3-카복시페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘 하이드로클로라이드 2.6 g, 펜타플루오로페놀 0.9 g, 디메틸포름아미드 25 ㎤중 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 0.9 g으로 출발하여 실시예 29의 과정에 따라 작업을 실행하고, 수득 잔사를 0.5 바의 질소 압력에서 용출제로 디클로로메탄과 에탄올의 혼합물(99/1 용적)을 이용하여, 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.04-0.06 mm, 직경 2 cm, 높이 30 cm) 상에서 크로마토그래피하여 30 ㎤ 분획을 수집함으로써 정제한다. 분획 7 내지 12를 합하여 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. 1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-{(메틸설포닐)[3-(펜타플루오로페녹시카보닐)페닐]메틸렌}아제티딘 0.9 g이 포말 형태로 수득된다.
1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-[(3-카복시페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘은 하기 방법으로 제조할 수 있다: Jones 시약 2 ㎤를 아세톤 9 ㎤중 1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-[(3-하이드록시메틸페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘 0.5 g의 혼합물에 첨가하고 5℃로 냉각시킨다. 교반을 이 온도에서 2시간 동안 계속한 다음 물과 얼음의 혼합물 50 ㎤ 및 에틸 아세테이트 50 ㎤를 첨가한다. 유기상을 따라서, 나트륨 클로라이드 포화 수용액 50 ㎤로 세척하며, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키며, 여과한 다음 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. 수득 잔사를 0.5 바의 질소 압력에서 디클로로메탄과 에탄올의 혼합물을 용출제로 이용하여, 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.04-0.06 mm, 직경 3 cm, 높이 25 cm) 상에서 크로마토그래피하여 60 ㎤ 분획을 수집함으로써 정제한다. 분획 12 내지 14를 합하여, 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. 수득되는 고체를 에틸 에테르 10 ㎤로부터 결정화시킨다. 1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-[(3-카복시페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘 32 mg이 205℃에서 용융하는 고체 형태로 수득된다 [DMSO-d6에서 NMR 스펙트럼, T = 300K, ppm으로 δ(400 MHz): 2.90(3H, s, SCH3), 3.80(2H, s, NCH2), 4.20(2H, s, NCH2), 4.80(1H, s, NCH), 7.33(4H, d, J = 7 Hz, 4CH 방향족), 7.39(1H, d, J = 7 Hz, CH 방향족), 7.42(4H, d, J = 7 Hz, 4CH 방향족), 7.49(1H, t, J = 7 Hz, CH 방향족), 7.57(1H, d, J = 7 Hz, CH 방향족), 7.90(2H, s, CH 방향족 및 NH+)].
실시예 70
1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-[(메틸설포닐)(3-트리플루오로메틸설파닐페닐)메틸(RS)]아제티딘-3-올 0.8 g, 메탄설포닐 클로라이드 0.24 g 및 4-디메틸아미노피리딘 0.7 g으로 출발하여 실시예 4의 과정에 따라 작업을 실행하고, 수득 잔사를 0.5 바의 질소 압력에서 용출제로 디클로로메탄을 이용하여, 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.04-0.06 mm, 직경 2 cm, 높이 18 cm) 상에서 크로마트그래피하여 50 ㎤ 분획을 수집함으로써 정제한다. 분획 12 내지 17을 합하여, 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. 수득 잔사를 다시 0.5 바의 질소 압력에서 디클로로메탄을 용출제로 이용하여, 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.04-0.06 mm, 직경 2 cm, 높이 20 cm) 상에서 크로마토그래피하여 30 ㎤ 분획을 수집함으로써 정제한다. 분획 15 내지 28을 합하여, 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. 70℃에서 용융하는 1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-[(메틸설포닐)(3-트리플루오로메틸설파닐페닐)메틸렌]아제티딘 0.25 g이 수득된다[DMSO-d6 + CD3CO2D에서 NMR 스펙트럼, T = 300K, ppm으로 δ(300 MHz): 3.00(3H, s, SCH3), 3.80(2H, s, NCH2), 4.20(2H, s, NCH2), 4.80(1H, s, NCH), 7.35(4H, d, J = 7 Hz, 4CH 방향족), 7.45(4H, d, J = 7 Hz, 4CH 방향족), 7.60(2H, m, 2CH 방향족), 7.75(2H, m, 2CH 방향족)].
1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-[(메틸설포닐)(3-트리플루오로메틸설파닐페닐)메틸-(RS)]-아제티딘-3-올은 하기 방법으로 수득할 수 있다: 메틸-(3-트리플루오로메틸설파닐벤질)설폰 2 g, 1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-온 2.3 g 및 헥산중 n-부틸리튬의 1.6 M 용액 5.5 ㎤로 출발하여 실시예 1의 과정에 따라 작업을 실행하면 1-벤즈하이드릴-3-[(메틸설포닐)(3-트리플루오로메틸설파닐페닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 0.9 g이 백색 고체의 형태로 수득된다.
메틸(3-트리플루오로메틸설파닐벤질)설폰은 하기 방법으로 제조할 수 있다: 3-트리플루오로메틸설파닐벤질 클로라이드 5 g 및 나트륨 메탄설피네이트 3.2 g으로 출발하여 실시예 10의 과정에 따라 작업을 실행하면, 메틸(3-트리플루오로메틸설파닐벤질)설폰 5.2 g이 125℃에서 용융하는 백색 고체의 형태로 수득된다.
실시예 71
1-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 0.72 g, 메탄설포닐 클로라이드 0.18 ㎤ 및 4-디메틸아미노피리딘 0.66 g으로 출발하여 실시예 38(방법 1)에서처럼 작업을 실행하면, 1-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘 0.42 g이 1 바의 아르곤 압력에서 에틸 아세테이트와 사이클로헥산의 혼합물(15/85 용적)을 용출제로 이용하여, 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.04-0.06 mm, 직경 2.5 cm, 높이 15 cm) 상에서 크로마토그래피하여 25 ㎤ 분획을 수집한 후에 백색 포말의 형태로 수득된다[DMSO-d6에서 NMR 스펙트럼, T = 300K, ppm으로 δ(250 MHz): 3.05(3H, s, SCH3), 3.90(2H, s, NCH2), 4.20(2H, s, NCH2), 4.80(1H, s, NCH), 7.15(6H, m, 6CH 방향족), 7.35(1H, t, J = 8 Hz, CH 방향족), 7.50(4H, dd, J = 6 및 8 Hz, 4CH 방향족)].
1-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올은 하기 방법으로 수득할 수 있다: 비스(4-플루오로페닐)브로모메탄 2.25 g, 칼륨 카보네이트 1.1 g 및 3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 하이드로클로라이드 2.5 g으로 출발하여 실시예 39에서처럼 작업을 실행한다. 0.9 바의 아르곤 압력에서 에틸 아세테이트와 사이클로헥산의 혼합물(2/8 용적)을 용출제로 이용하여, 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.04-0.06 mm, 직경 4.4 cm, 높이 25 cm) 상에서 크로마토그래피하여 60 ㎤ 분획을 수집한 후에, 분획 23 내지 39를 합한 다음 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. 1-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 0.72 g이 백색 고체의 형태로 수득된다.
비스(4-플루오로페닐)브로모메탄은 4,4'-디플루오로벤지드롤 4 g, 아세탈 브로마이드 2.70 ㎤ 및 아세트산중 33% 브롬화수소산 용액 14 ㎤로 출발하여 BACHMANN W. E., J. Am. Chem. Soc., 2135 (1933)에 의해 설명된 과정에 따라 제조할 수 있다.
실시예 72
1-[비스(2-플루오로페닐)메틸]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 1.22 g, 메탄설포닐 클로라이드 0.29 ㎤ 및 4-디메틸아미노피리딘 1.1 g으로 출발하여 실시예 38(방법 1)에서처럼 작업을 실행하면, 1 바의 아르곤 압력에서 용출제로 에틸 아세테이트와 사이클로헥산의 혼합물(15/85 용적)을 이용하여, 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.04-0.06 mm, 직경 3 cm, 높이 23 cm) 상에서 크로마토그래피하여 60 ㎤ 분획을 수집한 후에 1-[비스(2-플루오로페닐)메틸]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘 0.177 g이 백색 포말의 형태로 수득된다[DMSO-d6에서 NMR 스펙트럼, T = 300K, ppm으로 δ(300 MHz): 3.05(3H, s, SCH3), 3.95(2H, s, NCH2), 4.25(2H, s, NCH2), 5.35(1H, s, NCH), 7.20(6H, m, 6CH 방향족), 7.35(3H, m, 3CH 방향족), 7.55(2H, m, 2CH 방향족)].
1-[비스(2-플루오로페닐)메틸]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올은 하기 방법으로 수득할 수 있다: 비스(2-플루오로페닐)브로모메탄 2 g, 칼륨 카보네이트 1.0 g 및 3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 하이드로클로라이드 2.22 g으로 출발하여 실시예 39에서처럼 작업을 실행한다. 1 바의 아르곤 압력에서 에틸 아세테이트와 사이클로헥산의 혼합물(2/8 용적)을 이용하여, 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.04-0.06 mm, 직경 3 cm, 높이 17 cm) 상에서 크로마토그래피하여 60 ㎤ 분획을 수집한 후에, 분획 6 내지 10을 합한 다음 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. 1-[비스(2-플루오로 페닐)메틸]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 1.22 g이 백색 고체의 형태로 수득된다.
비스(2-플루우로페닐)브로모메탄은 2,2'-디플루오로벤지드롤 1.80 g, 아세틸 브로마이드 1.22 ㎤ 및 아세트산중 브롬화수소산의 33% 용액 6.5 ㎤로 출발하여 BACHMANN W. E., J. Am. Chem. Soc., 2135 (1933)에 의해 설명된 과정에 따라 제조할 수 있다.
2,2'-디플루오로벤지드롤은 하기 방법에 따라 제조할 수 있다: 헥산중 n-부틸리튬의 1.6 M 용액 32 ㎤를 테트라하이드로퓨란 100 ㎤중 2-브로모플루오로벤젠 8.8 g의 용액에 적가하고, 아르곤하에서 -70℃로 냉각시킨다. -70℃에서 10분 동안 교반한 후에, 에틸 포메이트 2.1 ㎤를 서서히 첨가한 다음 혼합물을 30분 동안 -70℃에서 교반한다. 이어서 반응 매질을 0℃가 되도록 한 다음 에틸 아세테이트 50 ㎤ 및 암모늄 클로라이드 포화 용액 100 ㎤를 보충한다. 교반 후에, 유기상을 분리하여, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시킨 다음 감압하(2.7 kPa) 55℃에서 건조될 때까지 농축시킨다. 2,2'-디플루오로벤지드롤 3.63 g이 황색 오일의 형태로 수득된다.
실시예 73
1-[비스(3-플루오로페닐)메틸]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 1.15 g, 메탄설포닐 클로라이드 0.264 ㎤ 및 4-디메틸아미노피리딘 0.98 g으로 출발하여 실시예 38(방법 1)에서처럼 작업을 실행하면, 1 바의 아르곤 압력에서 에틸 아세테이트와 사이클로헥산의 혼합물(15/85 용적)을 용출제로 이용하여, 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.06-0.200 mm, 직경 2.8 cm, 높이 25 cm) 상에서 크로마토그래피하여 60 ㎤ 분획을 수집한 후에, 178℃에서 용융하는 백색 고체의 형태로 1-[비스(3-플루오로페닐)메틸]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘 0.55 g이 수득된다[DMSO-d6에서 NMR 스펙트럼, T = 300K, ppm으로 δ(250 MHz): 3.05(3H, s, SCH3), 3.95(2H, s, NCH2), 4.25(2H, s, NCH2), 4.80(1H, s, NCH), 7.10(2H, m, 2CH 방향족), 7.20(2H, m, 2CH 방향족), 7.30 내지 7.50(7H, m, 7CH 방향족)].
1-[비스(3-플루오로페닐)메틸]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올은 하기 방법으로 제조할 수 있다: (3,5-디플루오로벤질)메틸설폰 1.2 g 및 1-[비스(3-플루오로페닐)메틸]아제티딘-3-온 1.5 g으로 출발하여 실시예 1에 따라 작업을 실행하면, 1 바의 압력에서 에틸 아세테이트와 사이클로헥산의 혼합물(2/8 용적)을 용출제로 이용하여, 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.06-0.200 mm, 직경 3.2 cm, 높이 30 cm) 상에서 크로마토그래피하여 60 ㎤ 분획을 수집한 후에 1-[비스(3-플루오로페닐)메틸]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 1.95 g이 170℃에서 용융하는(분해) 백색 고체의 형태로 수득된다.
1-[비스(3-플루오로페닐)메틸]아제티딘-3-온은 [비스(3-플루오로페닐)메틸]아민 4.9 g 및 에피클로로하이드린 1.78 ㎤로 출발하여 KATRITZKY A. R. et al., J. Heterocycl. Chem., 271 (1994)에 의해 설명된 과정과 동일한 방법으로 작업을 실행함으로써 제조할 수 있다.
[비스(3-플루오로페닐)메틸]아민은 하기 방법으로 제조할 수 있다: 테트라하이드로퓨란 30 ㎤중 3,3'-디플루오로벤조페논 옥심 5.17 g의 용액을 테트라하이드로퓨란 80 ㎤중 리튬 알루미늄 하이드라이드 1.27 g의 현탁액에 아르곤 대기하에서 30분에 걸쳐 푸어링한다. 환류하에서 5시간 동안 교반한 후에, 물 1.3 ㎤, 4 N 나트륨 하이드록사이드 1.3 ㎤, 물 2.6 ㎤ 이어서 에틸 아세테이트 50 ㎤를 연속으로 첨가한다. 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨 후에, [비스(3-플루오로페닐)메틸]아민 4.9 g이 황색 오일의 형태로 수득된다.
3,3'-디플루오로벤조페논 옥심은 하기 방법에 따라 제조할 수 있다: 물 8 ㎤중 하이드록실아민 하이드로클로라이드 1.6 g의 용액을 에탄올 10 ㎤중 3,3'-디플루오로벤조페논 5.0 g의 용액에 적가한 다음, 나트륨 하이드록사이드 펠렛 1.2 g을 작은 분획으로 첨가한다. 10분 동안 환류하에서 가열한 반응 혼합물을 20℃로 냉각시킨 다음 4 N 염산 7.5 ㎤로 산성화한다. 분쇄하면, 수득된 오일성 침전물은 백색 고체가 되고, 이를 여과하여, 물로 세척한 다음 감압하(2.7 kPa) 35℃에서 건조시킨다. 3,3'-디플루오로벤조페논 옥심 5.17 g이 백색 고체의 형태로 수득된다.
실시예 74
두 부분입체이성체 1-[(4-클로로페닐)(티아졸-2-일)메틸-(RS)]-3-[(메틸설포닐)(페닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올의 혼합물 1.30 g, 메탄설포닐 클로라이드 0.35 ㎤ 및 4-디메틸아미노피리딘 1.22 g으로 출발하여 실시예 1에서처럼 작업을 실행하면, (RS)-1-[(4-클로로페닐)(티아졸-2-일)메틸]-3-[(메틸설포닐)(페닐)메틸렌]아제 티딘 0.7 g이 1 바의 아르곤 압력에서 에틸 아세테이트와 사이클로헥산의 혼합물(1/1 용적)을 용출제로 이용하여, 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.06-0.200 mm, 직경 2.4 cm, 높이 25 cm) 상에서 크로마토그래피하여 30 ㎤ 분획을 수집한 후에 핑크색 고체의 형태로 수득된다[DMSO-d6에서 NMR 스펙트럼, T = 300K, ppm으로 δ(300 MHz): 2.95(3H, s, SCH3), 3.95(2H, m, NCH2), 4.35(2H, m, NCH2), 5.25(1H, s, NCH), 7.45(9H, m, 9CH 방향족), 7.65(1H, d, J = 2 Hz, CH 티아졸), 7.70(1H, d, J = 2 Hz, CH 티아졸)].
두 부분입체이성체 1-[(4-클로로페닐)(티아졸-2-일)메틸-(RS)]-3-[(메틸설포닐)(페닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올의 혼합물은 하기 방법으로 수득할 수 있다: (RS)-브로모(4-클로로페닐)(티아졸-2-일)메탄 4.47 g 및 3-[(메틸설포닐)(페닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 하이드로클로라이드 4.31 g으로 출발하여 실시예 39에서처럼 작업을 실행하고 0.5 바의 아르곤 압력에서 용출제로 분획 35까지는 아세테이트와 사이클로헥산의 혼합물(25/75 용적)을 이용하고, 이어서 순수한 에틸 아세테이트를 이용하여, 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.06-0.200 mm, 직경 5.6 cm, 높이 40 cm) 상에서 크로마토그래피하여 60 ㎤ 분획을 수집한 후에, 분획 38 내지 40을 합한 다음 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. 두 부분입체이성체 1-[(4-클로로페닐)(티아졸-2-일)메틸-(RS)]-3-[(메틸설포닐)(페닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올의 혼합물 1.3 g이 백색 고체의 형태로 수득된다.
(RS)-브로모(4-클로로페닐)(티아졸-2-일)메탄은 (RS)-(4-클로로페닐)(2-티아 졸릴)메탄올 3.5 g, 아세틸 브로마이드 3.81 g 및 아세트산중 브롬화수소산의 33% 용액 12.0 ㎤로 출발하여 BACHMANN W. E., J. Am. Chem. Soc., 2135 (1933)에 의해 설명된 과정에 따라 제조할 수 있다.
(RS)-(4-클로로페닐)(티아졸-2-일)메탄올은 4-클로로벤즈알데하이드 4.22 g 및 2-브로모티아졸 4.92 g으로 출발하여 G. EVAN BOSWELL et al., J. Heterocyclic Chem., 32, 1801 (1995)에 의해 설명된 과정에 따라 제조할 수 있다.
실시예 75
두 부분입체이성체 1-[(4-클로로페닐)(티엔-2-일)메틸-(RS)]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올의 혼합물 0.52 g, 메탄설포닐 클로라이드 0.14 ㎤ 및 4-디메틸아미노피리딘 0.49 g으로 출발하여 실시예 1에서처럼 작업을 실행하면, (RS)-1-[(4-클로로페닐)(티엔-2-일)메틸]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘 0.32 g이, 0.5 바의 아르곤 압력에서 에틸 아세테이트와 사이클로헥산의 혼합물(20/80 용적)을 용출제로 이용하여, 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.06-0.200 mm, 직경 2.4 cm, 높이 20 cm) 상에서 크로마토그래피하여 30 ㎤ 분획을 수집한 후에 176℃에서 용융하는 백색 고체의 형태로 수득된다[DMSO-d6에서 NMR 스펙트럼, T = 300K, ppm으로 δ(300 MHz): 2.98(3H, s, SCH3), 3.90(2H, m, NCH2), 4.20(2H, s, NCH2), 5.03(1H, s, NCH), 6.85(1H, dd, J = 3 및 5Hz, CH 티오펜), 7.08(3H, m, 2CH 방향족 및 1CH 티오펜), 7.22(1H, t, J = 8 Hz, CH 방향족), 7.32(3H, m, 2CH 방향족 및 1CH 티오펜), 7.40(2H, d, J = 7 Hz, 2CH 방향족)].
두 부분입체이성체 1-[(4-클로로페닐)(티엔-2-일)메틸-(RS)]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올의 혼합물을 하기 방법으로 제조할 수 있다: 헥산중 1.6 N n-부틸리튬 용액 1.60 ㎤, (3,5-디플루오로벤질)메틸설폰 0.83 g 및 1-[(4-클로로페닐)(티엔-2-일)메틸-(RS)]아제티딘-3-온 1.06 g으로 출발하여 실시예 1에서처럼 작업을 실행하면, 부분입체이성체 1-[(4-클로로페닐)(티엔-2-일)메틸-(RS)]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올의 혼합물 0.55 g이, 0.5 바의 아르곤 압력에서 에틸 아세테이트와 사이클로헥산의 혼합물(25/75 용적)을 용출제로 이용하여, 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.06-0.200 mm, 직경 2.8 cm, 높이 30 cm) 상에서 정제하여 40 ㎤ 분획을 수집한 후에, 회백색 고체의 형태로 수득된다.
1-[(4-클로로페닐)(티엔-2-일)메틸-(RS)]아제티딘-3-온은 하기 방법으로 작업을 실행함으로써 제조할 수 있다: 디메틸 설폭사이드 3.04 ㎤를 디클로로메탄 20 ㎤중 옥살릴 클로라이드 1.83 ㎤의 용액에 아르곤하에서 10분에 걸쳐 푸어링하고 -70℃로 냉각시킨다. -60℃에서 30분 동안 교반한 후에, 디클로로메탄 80 ㎤중 1-[(4-클로로페닐)(티엔-2-일)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 5.2 g의 용액을 20분에 걸쳐서 푸어링하고, 혼합물을 3시간 동안 -60℃ 내지 -70℃의 온도에서 교반한 다음 트리에틸아민 9.12 ㎤를 첨가한다. 이어서 혼합물을 실온이 되도록 한 다음 물로 희석한다. 유기상을 분리하여, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시킨 다음 감압하에서 건조될 때까지 농축시킨다. 잔사를 0.5 바의 아르곤 압력에서 에틸 아세테이트와 사이클로헥산의 혼합물(1/9 용적)을 용출제로 이용하여, 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.06-0.200 mm, 직경 4 cm, 높이 36 cm) 상에서 크로마토그래피하여 60 ㎤ 분획을 수집한다. 1-[(4-클로로페닐)(티엔-2-일)메틸-(RS)]아제티딘-3-온 3.3 g이 실온에서 결정화되는 황색 오일의 형태로 수득된다.
1-[(4-클로로페닐)(티엔-2-일)메틸-(RS)]아제티딘-3-올은 하기 방법으로 제조할 수 있다: 나트륨 비카보네이트 4.12 g을 에탄올 80 ㎤중 [(4-클로로페닐)(티엔-2-일)메틸-(RS)]아민 11.0 g의 용액에 첨가한다. 혼합물을 65℃에서 가열하고 에피브로모하이드린 4.03 ㎤를 보충한다. 20시간 동안 65℃에서 교반한 후에, 냉각된 혼합물을 여과하고 여액을 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. 잔사를 0.5 바의 아르곤 압력에서 에틸 아세테이트와 사이클로헥산의 혼합물(25/75 용적)을 용출제로 이용하여, 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.06-0.200 mm, 직경 3.6 cm, 높이 32 cm) 상에서 크로마토그래피하여 60 ㎤ 분획을 수집한다. 1-[(4-클로로페닐)(티엔-2-일)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 6.3 g이 담황색 오일의 형태로 수득된다.
[(4-클로로페닐)(티엔-2-일)메틸-(RS)]아민은 하기 방법으로 제조할 수 있다: 에틸 에테르 80 ㎤중 2-티오펜카보니트릴 10.92 g의 용액을 무수 에틸 에테르 120 ㎤중 4-클로로페닐마그네슘 브로마이드(4-브로모클로로벤젠 19.15 g 및 마그네슘 2.43 g으로부터 제조)의 현탁액에 서서히 푸어링하고, 10℃로 냉각시킨다. 1시간 동안 환류시킨 후에, 혼합물을 10℃로 냉각시키고 메탄올 40 ㎤를 서서히 보충한 다음 수퍼셀 상에서 여과한다. 나트륨 보로하이드라이드 4.54 g을 아르곤하에서 작은 분획으로 15분에 걸쳐서 첨가한 다음 반응 매질을 20℃에서 20시간 동안 교반한다. 수득되는 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석한 다음 물로 세척한다. 유기상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하(2.7 kPa) 50℃에서 건조될 때까지 농축시킨다. 잔사를 0.5 바의 아르곤 압력에서 에틸 아세테이트와 사이클로헥산의 혼합물(4/6 용적)을 용출제로 이용하여, 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.06-0.200 mm, 직경 5 cm, 높이 42 cm) 상에서 크로마토그래피하여 100 ㎤ 분획을 수집한다. 건조될 때까지 농축시킨 분획 6 내지 12는 메탄올 100 ㎤에 취한 황색 오일 형태의 이민 13 g에 상응한다. 수득되는 용액에 나트륨 보로하이드라이드 2.4 g을 보충하고 1시간 동안 5℃에서 교반한다. 수득되는 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석한 다음 물로 세척한다. 유기상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하(2.7 kPa) 50℃에서 건조될 때까지 농축시킨다. 잔사를 0.5 바의 아르곤 압력에서 에틸 아세테이트와 사이클로헥산의 혼합물(4/6 용적)을 용출제로 이용하여, 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.06-0.200 mm, 직경 3.2 cm, 높이 40 cm) 상에서 크로마토그래피하여 60 ㎤ 분획을 수집한다. [(4-클로로페닐)(티엔-2-일)메틸-(RS)]아민 11.0 g이 황색 오일의 형태로 수득된다.
실시예 76
두 키랄 부분입체이성체 1-[(4-클로로페닐)(티엔-2-일)메틸-(R*)]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸-(R*)]아제티딘-3-올과 1-[(4-클로로페닐)(티엔-2-일)메틸-(R*)]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸-(S*)]아제티딘-3-올의 혼 합물 1.66 g, 디클로로메탄 50 ㎤, 메탄설포닐 클로라이드 0.45 ㎤ 및 4-디메틸아미노피리딘 1.64 g으로 출발하여 실시예 75에 설명된 것처럼 작업을 실행하면, (+)-1-[(4-클로로페닐)(티엔-2-일)메틸]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘 0.6 g이 136℃에서 용융하는 백색 결정체의 형태로 수득된다, [a]20 D = +3.2°(c = 디클로로메탄에서 0.5%).
두 키랄 부분입체이성체 1-[(4-클로로페닐)(티엔-2-일)메틸-(R*)]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸-(R*)]아제티딘-3-올과 1-[(4-클로로페닐)(티엔-2-일)메틸-(R*)]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸-(S*)]아제티딘-3-올의 혼합물은 (+)-1-[(4-클로로페닐)(티엔-2-일)메틸]아제티딘-3-온 1.06 g, (3,5-디플루오로벤질)메틸설폰 0.82 g, 헥산중 n-부틸리튬의 1.6 N 용액 2.5 ㎤ 및 테트라하이드로퓨란 25 ㎤로 출발하여 실시예 75에 설명된 것처럼 제조할 수 있다. 두 키랄 부분입체이성체 1-[(4-클로로페닐)(티엔-2-일)메틸-(R*)]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸-(R*)]아제티딘-3-올과 1-[(4-클로로페닐)(티엔-2-일)메틸-(R*)]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸-(S*)]아제티딘-3-올의 혼합물 1.7 g이 크로마토그래피에 의한 정제 후에, 백색 고체의 형태로 수득된다.
(+)-1-[(4-클로로페닐)(티엔-2-일)메틸]아제티딘-3-온은 (+)-1-[(4-클로로페닐)(티엔-2-일)메틸]아제티딘-3-올 12.4 g, 디클로로메탄 220 ㎤, 디메틸 설폭사이 드 7.1 ㎤, 옥살릴 클로라이드 4.4 ㎤ 및 트리에틸아민 21.5 ㎤로 출발하여 실시예 75에 설명된 것처럼 제조할 수 있다. (+)-1-[(4-클로로페닐)(티엔-2-일)메틸]아제티딘-3-온 9.2 g이 20℃에서 결정화되는 담황색 오일의 형태로 수득된다.
(+)-1-[(4-클로로페닐)(티엔-2-일)메틸]아제티딘-3-올은 (+)-[(4-클로로페닐)(티엔-2-일)메틸]아민 16.1 g, 에탄올 130 ㎤, 에피브로모하이드린 5.9 ㎤ 및 나트륨 비카보네이트 6.05 g으로 출발하여 실시예 75에 설명된 것처럼 제조할 수 있다. (+)-1-[(4-클로로페닐)(티엔-2-일)메틸]아제티딘-3-올 11.5 g이 크로마토그래피에 의한 정제 후에, 크림색 오일의 형태로 수득된다.
(+)-4-[(클로로페닐)(티엔-2-일)메틸]아민은 하기 방법으로 제조할 수 있다: D-(-)-타르타르산 73 g을 메탄올 500 ㎤중 [(4-클로로페닐)(티엔-2-일)메틸-(RS)]아민 109 g의 용액에 첨가한다. 혼합물을 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. 수득되는 포말을 에탄올-물 90/10 용적 혼합물 2.05 ℓ에 취한다. 20시간 동안 20℃에서 서서히 교반한 후에, 수득되는 결정질 현탁액을 여과하고, 결정체를 용매의 동일한 혼합물 최소량으로 세척한 다음 건조시킨다. 다른 재결정화가 동일한 조건하에서 동일한 용매의 혼합물 1.5 ℓ로 실행된다. 아민의 산 타르트레이트의 결정체 44.9 g이 수득된다. [a]20 D = +10.3°(c = 디메틸포름아미드에서 0.5%). 이 화합물은 에탄올-물 80/20 용적 혼합물 600 ㎤로부터 재결정화되고(결정체를 여과하여 동일한 용매의 혼합물 30 ㎤로 2회 세척한 다음 배수한다) 이어서 동일한 조건하에서 에탄올-물 78/22 혼합물 400 ㎤로 재결정화된다. (+)-[(4-클로로페닐)( 티엔-2-일)메틸]아민의 산 D-(-)-타르트레이트 28.2 g이 백색 결정체의 형태로 수득된다. [a]20 D = +10.8°(c = 디메틸포름아미드에서 0.5%).
이 염을 나트륨 하이드록사이드의 1 N 수용액 400 ㎤ 및 에틸 아세테이트 100 ㎤에 취한다. 유기상을 분리하여, 물 100 ㎤로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시킨 다음 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. (+)-[(4-클로로페닐)(티엔-2-일)메틸]아민 16.1 g이 20℃에서 결정화되는 오일의 형태로 수득된다. [a]20 D = +32.7°(c = 디클로로메탄에서 0.5%).
실시예 77
두 키랄 부분입체이성체 1-[(4-클로로페닐)(티엔-2-일)메틸-(S*)]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸-(R*)]아제티딘-3-올과 1-[(4-클로로페닐)(티엔-2-일)메틸-(S*)]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸-(S*)]아제티딘-3-올의 혼합물 1.03 g, 디클로로메탄 40 ㎤, 메탄설포닐 클로라이드 0.35 ㎤ 및 4-디메틸아미노피리딘 1.28 g으로 출발하여 실시예 75에 설명된 것처럼 작업을 실행하면, (-)-1-[(4-클로로메틸)(티엔-2-일)메틸]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘 0.97 g이 135℃에서 용융하는 백색 결정체의 형태로 수득된다. [a]20 D = -3.4°(c = 디클로로메탄에서 0.5%).
두 키랄 부분입체이성체 1-[(4-클로로페닐)(티엔-2-일)메틸-(S*)]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸-(R*)]아제티딘-3-올과 1-[(4-클로로페닐)(티엔-2-일)메틸-(S*)]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸-(S*)]아제티딘-3-올의 혼합물은 (-)-1-[(4-클로로페닐)(티엔-2-일)메틸]아제티딘-3-온 1.06 g, (3,5-디플루오로벤질)메틸설폰 0.82 g, 헥산중 n-부틸리튬의 1.6 N 용액 2.5 ㎤ 및 테트라하이드로퓨란 25 ㎤로 출발하여 실시예 75에 설명된 것처럼 제조할 수 있다. 두 키랄 부분입체이성체 1-[(4-클로로페닐)(티엔-2-일)메틸-(S*)]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸-(R*)]아제티딘-3-올과 1-[(4-클로로페닐)(티엔-2-일)메틸-(S*)]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸-(S*)]아제티딘-3-올의 혼합물 1.3 g이 크로마토그래피에 의한 정제 후에 백색 고체의 형태로 수득된다.
(-)-1-[(4-클로로페닐)(티엔-2-일)메틸]아제티딘-3-온은 (-)-1-[(4-클로로페닐)(티엔-2-일)메틸]아제티딘-3-올 11.4 g, 디클로로메탄 200 ㎤, 디메틸 설폭사이드 4.0 ㎤, 옥살릴 클로라이드 4.0 ㎤ 및 트리에틸아민 19.5 ㎤로 출발하여, 실시예 75에 설명된 것처럼 제조할 수 있다. (-)-1-[(4-클로로페닐)(티엔-2-일)메틸]아제티딘-3-온 8.3 g이 20℃에서 결정화되는 담황색 오일의 형태로 수득된다.
(-)-1-[(4-클로로페닐)(티엔-2-일)메틸]아제티딘-3-올은 (-)-[(4-클로로페닐)(티엔-2-일)메틸]아민 15.4 g, 에탄올 120 ㎤, 에피브로모하이드린 5.8 ㎤ 및 나트륨 비카보네이트 5.8 g으로 출발하여, 실시예 75에 설명된 것처럼 제조할 수 있다. (-)-1-[(4-클로로페닐)(티엔-2-일)메틸]아제티딘-3-올 10.7 g이 크로마토그래피에 의한 정제 후에, 크림색 오일의 형태로 수득된다.
(-)-[(4-클로로페닐)(티엔-2-일)메틸]아민은 하기 방법으로 제조할 수 있다: L-(+)-타르타르산 29 g을 메탄올 200 ㎤중 [(4-클로로페닐)(티엔-2-일)메틸-(RS)]아민 43 g의 용액에 첨가한다. 수득되는 혼합물은 실온에서 2시간 후에 결정화된다. 결정체를 여과하여, 메탄올 10 ㎤로 2회 세척한다. 재결정화는 에탄올-물 80/20 용적 혼합물 500 ㎤로 실행되고, 결정체를 여과하여, 동일한 용매의 혼합물 30 ㎤로 2회 세척한 다음 진공하 45℃에서 건조시킨다. 최종 재결정화는 에탄올-물 78/22 용적 혼합물 350 ㎤로 실행되고, 혼합물을 20시간 동안 20℃에서 교반한다. 수득되는 결정체를 배수하여, 감압하에서(2.7 kPa) 건조시킨다. (-)-[(4-클로로페닐)(티엔-2-일)메틸]아민의 산 L-(+)-타르트레이트 26 g이 수득된다. [a]20 D = -10.7°(c = 디메틸포름아미드에서 0.5%).
이 염을 1N 나트륨 하이드록사이드 수용액 400 ㎤ 및 에틸 아세테이트 100 ㎤에 취한다. 유기상을 분리하여, 물 100 ㎤로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시킨 다음 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. (-)-[(4-클로로페닐)(티엔-2-일)메틸]아민 15.4 g이 20℃에서 결정화되는 오일의 형태로 수득된다. [a]20 D = -31.7°(c = 디클로로메탄에서 0.5%)
실시예 78
1-벤즈하이드릴-3-[(에틸설포닐)(페닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 3.4 g, 메탄설포닐 클로라이드 0.72 ㎤ 및 4-디메틸아미노피리딘 3.8 g으로 출발하여 실시예 1의 과정에 따라 작업을 실행하면, 1-벤즈하이드릴-3-[(에틸설포닐)(페닐)메틸렌]아제티딘 1.9 g이 210℃에서 용융하는 결정체의 형태로, 아세토니트릴 40 ㎤로부터 재결정화 후에 수득된다[DMSO-d6에서 NMR 스펙트럼, T = 300K, ppm으로 δ(300 MHz): 1.15(3H, t, J = 6 Hz, CH3), 2.92(2H, q, J = 6 Hz, CH2), 3.83(2H, s, NCH2), 4.20(2H, s, NCH2), 4.75(1H, s, NCH), 7.20 내지 7.50(15H, m, 3 페닐)].
1-벤즈하이드릴-3-[(에틸설포닐)(페닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올은 벤질에틸설폰 2.4 g, 디이소프로필아민 2.2 ㎤, 헥산중 n-부틸리튬 1.6 N 용액 10 ㎤, 테트라하이드로퓨란 65 ㎤ 및 1-벤즈하이드릴아제티딘-3-온 3.1 g으로 출발하여 실시예 1에 설명된 과정에 따라 작업을 실행함으로써 수득할 수 있다. 1-벤즈하이드릴-3-[(에틸설포닐)(페닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 3.6 g이 아세토니트릴 30 ㎤로부터 재결정화 후에, 222℃에서 용융하는 백색 결정체의 형태로 수득된다.
벤질에틸설폰은 벤질에틸설파이드 6.3 g, 아세트산 50 ㎤, 물 50 ㎤, 36 N 황산 25 ㎤ 및 옥손R 24.8 g으로 출발하여 실시예 2의 과정에 따라 작업을 실행함으로써 제조할 수 있다. 벤질에틸설폰 3.2 g은 에틸 에테르 20 ㎤으로부터 재결정화에 의해 86℃에서 용융하는 고체의 형태로 수득된다.
벤질에틸설파이드는 하기 방법으로 제조할 수 있다: 나트륨 하이드라이드 1.2 g을 작은 분획으로 디메틸포름아미드 50 ㎤중 벤질머캅탄 5 g의 용액에 아르곤하에서 첨가한 다음, 에틸 아이오다이드 3.36 ㎤을 온도를 45℃ 이하로 유지하면서 푸어링한다. 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음 에틸 에테르 200 ㎤에 취한다. 유기상을 물 200 ㎤로, 이어서 물 100 ㎤로 3회 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시킨 다음 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. 벤질에틸설파이트 6.3 g이 담황색 액체의 형태로 수득된다.
실시예 79
1-아미노-4-메틸피페라진 0.083 g을 디메틸포름아미드 5 ㎤중 1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-{(메틸설포닐)[3-(펜타플루오로페녹시카보닐)페닐]메틸렌]아제티딘 0.45 g의 용액에 첨가한다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한 다음 에틸 아세테이트 40 ㎤를 첨가한다. 유기상을 물 20 ㎤로 4회 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시킨 다음 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. 잔사를 에틸 에테르 10 ㎤로 분쇄하고, 여과한 다음 건조시킨다. 1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-{(메틸설포닐)[(N-4-메틸피페라지닐카바모일)페닐]메틸렌}아제티딘 0.2 g이 162℃에서 용융하는 황색 고체의 형태로 수득된다[DMSO-d6에서 NMR 스펙트럼, T = 300K, ppm으로 δ(300 MHz): 2.20(3H, s, NCH3), 2.40(4H, m, 2NCH2), 2.90(4H, m, 2NCH2), 2.95(3H, s, SCH3), 3.80(2H, s, NCH2), 4.20(2H, s, NCH2 ), 4.80(1H, s, NCH), 7.40(4H, d, J = 7 Hz, 4CH 방향족), 7.50(4H, d, J = 7 Hz, 4CH 방향족), 7.55(2H, m, 2CH 방향족), 7.80(2H, m, 2CH 방향족), 9.50(1H, s, CONH)].
1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-{(메틸설포닐)[3-(펜타플루오로페녹시카보닐)페닐]메틸렌]아제티딘은 하기 방법으로 제조할 수 있다: N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 0.94 g 및 펜타플루오로페놀 0.89 g을 디메틸포름아미드 25 ㎤중 1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-[(3-카복시페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘 2.9 g의 용액에 첨가한다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한 다음 에틸 아세테이트 50 ㎤에 취한다. 유기상을 물 100 ㎤, 나트륨 비카보네이트 포화 수용액 200 ㎤, 이어서 증류수 50 ㎤로 2회 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시킨 다음 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. 잔사를 디클로로메탄과 에탄올의 혼합물(99/1 용적)로 용출하여, 실리카 칼럼(입자 크기 0.04-0.006 mm, 직경 2 cm) 상에서 크로마토그래피한다. 1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-{(메틸설포닐)-[3-(펜타플루오로페녹시카보닐)페닐]메틸렌]아제티딘 0.92 g이 백색 포말의 형태로 수득된다.
1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-[(3-카복시페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘은 하기 방법으로 제조할 수 있다: 50℃의 온도에서 36% 염산 용액을 아세트산 5 ㎤중 1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-[(3-시아노페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘 3.8 g의 용액에 첨가한다. 가열을 48시간 동안 계속한 다음 혼합물을 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 증발시킨다. 잔사를 에탄올 30 ㎤에 취하고 건조될 때까지 다시 증발시킨다. 잔사를 에틸 에테르 35 ㎤에서 분쇄한다. 10[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-[(3-카복시페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘 3.8 g이 베이지색 고체의 형태로 수득된다.
1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-[(3-시아노페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘은 1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-[(3-시아노페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 11 g, 디클로로메탄 150 ㎤, 메탄설포닐 클로라이드 2.54 ㎤ 및 4-디메틸아미노피리딘 10.7 g으로 출발하여, 실온에서 3시간 동안 실시예 4의 과정에 따라 제조할 수 있다. 수득 잔사를 디클로로메탄으로, 이어서 디클로로메탄과 에탄올의 혼합물(99.6/0.4 용적)로 용출하여, 실리카 겔(입자 크기 0.04-0.06 mm, 직경 4.5 cm) 상에서 크로마토그래피함으로써 정제한다. 분획을 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 증발시킨다. 1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-(3-시아노페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘 3.8 g이 백색 포말의 형태로 수득된다.
1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-[(3-시아노페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올은 하기 방법으로 제조할 수 있다: 테트라하이드로퓨란 500 ㎤중 3-시아노벤질 메틸 설폰 5 g의 용액을 헥산중 1.6 M n-부틸리튬의 용액 17.6 ㎤에, 아르곤하에서 테트라하이드로퓨란 30 ㎤에 15분에 걸쳐서 첨가하고, -70℃로 냉각시킨다. 혼합물을 1시간 30분동안 교반한다. 이어서, 테트라하이드로퓨란 80 ㎤중 1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-온 7.8 g의 용액을 10분에 걸쳐서 푸어링한다. 1시간 30분 동안 교반한 후에, 암노늄 클로라이드 포화 수용액 60 ㎤를 푸어링한 다음 혼합물을 실온이 되도록 한다. 혼합물을 에틸 아세테이트 300 ㎤에 취하고, 유기상을 나트륨 클로라이드 포화 수용액 200 ㎤로 세척하며, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시킨 다음 감압하에서(2.7 kPa) 증발시킨다. 1-[비스(4-클로로페닐)메 틸]-3-[(3-시아노페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 11 g이 포말의 형태로 수득된다.
(3-시아노벤질)메틸설폰은 하기 방법으로 제조할 수 있다: 에탄올 200 ㎤중 3-클로로메틸벤조니트릴 20.2 g의 용액으로 출발하여, 85% 나트륨 메탄설피네이트 17.4 g을 첨가한다. 혼합물을 20시간 동안 환류하에서 교반한 다음 에틸 아세테이트 500 ㎤ 및 물 500 ㎤에 취한다. 불용성 물질을 여과하고, 여액내 유기상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시킨 다음 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 증발시킨다. 수득되는 고체를 에틸 에테르 100 ㎤로 분쇄한다. 고체의 여과 및 건조 후에, (3-시아노벤질)메틸설폰 21 g이 165℃에서 용융하는 백색 결정체의 형태로 수득된다.
3-클로로메틸벤조니트릴은 하기 방법으로 제조할 수 있다: 인 옥시클로라이드 200 ㎤중 3-클로로메틸벤조아미드 32 g을 3시간 동안 95℃에서 가열한 다음, 얼음 1 ℓ를 로딩하며, 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음 디클로로메탄 500 ㎤로 추출한다. 유기상을 물 200 ㎤로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시킨 다음 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 증발시킨다. 3-클로로메틸벤조니트릴 20.2 g이 백색 고체의 형태로 수득된다.
3-클로로메틸벤조아미드는 하기 방법으로 제조할 수 있다: 암모늄 하이드록사이드(d = 0.90)의 용액 150 ㎤를 에틸 에테르 150 ㎤중 3-클로로메틸벤조일 클로라이드 50 g의 용액에 푸어링하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하면서 냉각시키고, 여과한 다음 에틸 에테르 200 ㎤로 2회 세척한다. 3-클로로메틸벤조아미드 32 g은 백색 결정체의 형태로 수득된다.
실시예 80
1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-{(메틸설포닐)-[3-(펜타플루오로페녹시카보닐)페닐]메틸렌}아제티딘 0.5 g, 1,1-디메틸하이드라진 0.06 ㎤ 및 디메틸포름아미드 5 ㎤로 출발하여 실시예 79의 과정에 따라 작업을 실행하면, 1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-{(3-(2,2-디메틸카보하이드라지도)페닐]-(메틸설포닐)메틸렌}아제티딘 0.125 g이 134℃에서 용융하는 백색 고체의 형태로 수득된다[DMSO-d6에서 NMR 스펙트럼, T = 300K, ppm으로 δ(300 MHz): 2.60(6H, s, N(CH3)2), 2.95(3H, s, SCH3), 3.80(2H, s, NCH2), 4.20(2H, s, NCH2), 4.80(1H, s, NCH), 7.35(4H, d, J = 7 Hz, 4CH 방향족), 7.45(4H, d, J = 7 Hz, 4CH 방향족), 7.50(2H, m, 2CH 방향족), 7.80(2H, m, 2CH arom), 9.50(1H, s, CONH)].
실시예 81
1-[비스(티엔-2-일)메틸]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 2.2 g, 메탄설포닐 클로라이드 0.64 ㎤, 4-디메틸아미노피리딘 2.3 g 및 디클로로메탄 75 ㎤로 출발하여 실시예 1에 설명된 과정에 따라 작업을 실행하면, 1-[비스(티엔-2-일)메틸]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘 1.3 g이 크로마토그래피에 의한 정제 및 디이소프로필 에테르로부터 결정화 후에 165℃에서 용융하는 백색 결정체의 형태로 수득된다[DMSO-d6에서 NMR 스펙트럼, T = 300K, ppm으로 δ(300 MHz): 3.00(3H, s, SCH3), 3.92(2H, s, NCH2), 4.28(2H, s, NCH2), 5.40(1H, s, NCH), 6.95(2H, dd, J = 5 및 2 Hz, 2CH 티오), 7.15(2H, d, J = 2 Hz, 2CH 티오), 7.20(2H, m, 2CH 방향족), 7.35(1H, t, J = 8 Hz, CH 방향족), 7.50(2H, d, J = 5 Hz, 2CH 티오)].
1-[비스(티엔-2-일)메틸]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올은 1-[비스(티엔-2-일)메틸]아제티딘-3-온 1.5 g, 헥산중 1.6 N n-부틸리튬 4 ㎤, (3,5-디클로로벤질)메틸설폰 1.3 g 및 테트라하이드로퓨란 40 ㎤로 출발하여 실시예 1에 설명된 과정에 따라 수득할 수 있다. 1-[비스(티엔-2-일)메틸]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 2.2 g은 크로마토그래피에 의한 정제 후에 145℃에서 용융하는 백색 결정체의 형태로 수득된다.
1-[비스(티엔-2-일)메틸]아제티딘-3-온은 1-[비스(티엔-2-일)메틸]아제티딘-3-올 4 g, 디메틸 설폭사이드 2.6 ㎤, 트리에틸아민 7.7 ㎤, 옥살릴 클로라이드 7.7 ㎤ 및 디클로로메탄 100 ㎤로 출발하여 실시예 73에 설명된 것처럼 작업을 실행함으로써 제조할 수 있다. 수득 잔사를 용출제로 사이클로헥산/에틸 아세테이트의 혼합물(1/1 용적)을 이용하여, 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.04-0.06 mm, 직경 3 cm, 높이 30 cm) 상에서 크로마토그래피함으로써 정제한다. 수득되는 분획을 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 증발시킨다. 1-[비스(티엔-2-일)메틸]아제티딘-3-온 3.2 g이 70℃에서 용융하는 크림색 결정체의 형태로 수득된다.
1-[비스(티엔-2-일)메틸]아제티딘-3-올은 1-[비스(티엔-2-일)메틸]아민 6 g, 에피브로모하이드린 2.5 ㎤, 나트륨 비카보네이트 2.6 g 및 에탄올 50 ㎤로 출발하 여, 실시예 73에 설명된 것처럼 작업을 실행함으로써 제조할 수 있다. 1-[비스(티엔-2-일)메틸]아제티딘-3-올 4 g이 115℃에서 용융하는 베이지색 결정체의 형태로 수득된다.
1-[비스(티엔-2-일)메틸]아민은 하기 방법으로 제조할 수 있다: 디에틸 에테르 50 ㎤중 티엔-2-일카보니트릴 5 ㎤의 용액을 티엔-2-일마그네슘 브로마이드(디에틸 에테르 75 ㎤에서 마그네슘 1.29 g과 2-브로모티오펜 3.22 ㎤로부터 제조)의 현탁액에 적가하고, 아르곤하에서 10℃로 냉각시킨다. 1시간 30분 동안 환류시킨 후에, 반응 매질을 5℃로 냉각시킨 다음 메탄올 20 ㎤을 적가하고, 현탁액을 여과하며, 고체를 메탄올로 세척한다. 갈색 용액의 여액을 수득한다. 나트륨 보로하이드라이드 2.45 g을 이 용액에 아르곤 하에서 여러 부분으로 첨가한다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음 에틸 아세테이트로 희석하며 물을 서서히 보충한다. 유기상을 추출하며, 물로 세척하며, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시킨 다음 감압하(2.7 kPa) 55℃에서 건조될 때까지 증발시킨다. 사이클로헥산/에틸 아세테이트의 혼합물(90/10, 이어서 85/15 용적)로 용출하여, 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.2-0.063 mm, 직경 8 cm, 높이 25 cm) 상에서 크로마토그래피하면 갈색 오일이 수득된다. 분획 21 내지 30을 합하여 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 증발시킨다. 1-[비스(티엔-2-일)메틸]아민 11 g이 결정화 고체의 형태로 수득된다.
실시예 82
4-디메틸아미노피리딘 0.47 g, 메탄설포닐 클로라이드 0.13 ㎤, 디클로로메탄 25 ㎤ 및 1-(비스-p-톨릴메틸)-3-[(메틸설포닐)(페닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 0.48 g으로 출발하여 실시예 1에 설명된 과정에 따라 작업을 실행하면, 1-(비스-p-톨릴메틸)-3-[(메틸설포닐)(페닐)메틸렌]아제티딘 0.25 g이, 크로마토그래피에 의한 정제 및 디이소프로필 에테르로부터 결정화 후에 백색 고체의 형태로 수득된다[DMSO-d6에서 NMR 스펙트럼, T = 300K, ppm으로 δ(250 MHz): 2.23(6H, s, 2PhCH3), 2.98(3H, s, SCH3), 3.76(2H, s, NCH2), 4.20(2H, s, NCH2 ), 5.55(1H, s, NCH), 7.10(4H, d, J = 7 Hz, 4CH 방향족), 7.32(4H, d, J = 7 Hz, 4CH 방향족), 7.43(5H, s, 페닐)].
1-(비스-p-톨릴메틸)-3-[(3-메틸설포닐)(페닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올은 브로모(비스-p-톨릴)메탄 0.59 g, 아세토니트릴 20 ㎤, 칼륨 카보네이트 0.3 g 및 3-[(메틸설포닐)(페닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 하이드로클로라이드 0.6 g으로 출발하여 실시예 39에 설명된 과정에 따라 제조할 수 있다. 수득 잔사를 용출제로 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(7/3 용적)을 이용하여, 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.04-006 mm, 직경 4 cm, 높이 16 cm) 상에서 크로마토그래피한다. 분획을 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. 1-(비스-p-톨릴메틸)-3-[(메틸설포닐)(페닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 0.48 g이 백색 고체의 형태로 수득된다.
브로모(디-p-톨릴)메탄은 BACHMANN W. E., J. Am. Chem. Soc., 2135 (1933)에 의해 설명된 과정에 따라 제조할 수 있다.
3-[(메틸설포닐)(페닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올은 3-[(메틸설포닐)(페닐)메 틸-(RS)]-1-(비닐옥시카보닐)아제티딘-3-올 7 g, 디옥산 35 ㎤, 디옥산중 염산의 6.2 N 용액 35 ㎤로 출발하여 실시예 39에 설명된 과정에 따라 제조할 수 있다. 3-[(메틸설포닐)(페닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 하이드로클로라이드 5 g이 백색 고체의 형태로 수득된다.
3-[(메틸설포닐)(페닐)메틸-(RS)]-1-(비닐옥시카보닐)아제티딘-3-올은 1-벤즈하이드릴-3-[(메틸설포닐)(페닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올 10 g, 디클로로메탄 600 ㎤ 및 비닐 클로로포메이트 2.52 ㎤로 출발하여 실시예 38(방법 1)에 설명된 과정에 따라 제조할 수 있다. 잔사를 용출제로 사이클로헥산/에틸 아세테이트의 혼합물(7/3 용적)을 이용하여, 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.06-0.2 mm, 직경 5.2 cm, 높이 36 cm) 상에서 크로마토그래피한다. 분획을 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 증발시킨다. 3-[(메틸설포닐)(페닐)메틸-(RS)]-1-(비닐옥시카보닐)아제티딘-3-올 7 g이 배색 고체의 형태로 수득된다.
실시예 83
메탄올 2 ㎤중 나트륨 보로하이드라이드 30 mg의 용액을 메탄올 20 ㎤중 (-)-1-[(4-클로로페닐)(4-포밀페닐)메틸]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘 0.77 g의 용액에 아르곤하 0℃에서 푸어링한다. 0℃에서 4시간 동안 교반한 후에, 물을 첨가한 다음 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 유기상을 나트륨 클로라이드 포화 수용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시킨 다음 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 증발시킨다. 수득된 백색 포말을 용출제로 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(60/40 용적)을 이용하여, 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.04-0.06 mm, 직경 3.2 cm, 높이 17 cm) 상에서 정제한다. (+)-1-[(4-클로로페닐)(4-하이드록시메틸페닐)메틸]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘 0.1 g이, 무수 에탄올 1.5 ㎤로부터 결정화 후에 190℃에서 용융하는 백색 결정체의 형태로 수득된다. [a]20 D = +4.2°(c = 메탄올에서 0.5%)[DMSO-d6에서 NMR 스펙트럼, T = 300K, ppm으로 δ(300 MHz): 3.05(3H, s, SCH3), 3.95(2H, s, NCH2), 4.22(2H, s, NCH2), 4.48(2H, d, J = 6 Hz, CH2O), 4.75(1H, s, NCH), 5.15(1H, t, J = 6 Hz, OH), 7.20(2H, m, 2CH 방향족), 7.28(2H, d, J = 7 Hz, 2CH 방향족), 7.40(5H, m, 5CH 방향족), 7.50(2H, d, J = 7 Hz, 2CH 방향족)].
(-)-1-[(4-클로로페닐)(4-포밀페닐)메틸]-3-[(3,5-디플루오로페닐)메틸설포닐메틸렌]아제티딘은 하기 방법으로 제조할 수 있다: 염산의 5 N 용액 3.32 ㎤를 테트라하이드로퓨란 5 ㎤중 (+)-1-{(4-클로로페닐)[4-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘 0.83 g의 용액에 푸어링한 다음 혼합물을 20시간 동안 교반하면서 유지한다. 디클로로메탄과 물을 반응 매질에 첨가한 다음 pH = 14가 달성될 때까지 나트륨 하이드록사이드의 30% 수용액을 첨가한다. 수성상을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 물, 나트륨 클로라이드의 포화 수용액으로 연속으로 세척하며, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키며, 여과한 다음 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 증발시킨다. (-)-1-[(4-클로로페닐)(4-포밀페닐)메틸]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메 틸렌]아제티딘 0.8 g이 백색 포말의 형태로 수득된다.
(+)-1-{(4-클로로페닐)[4-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘은 하기 방법으로 수득할 수 있다: 1,8-디아자비사이클로[5-4-0]-운데크-7-엔 0.93 g을 테트라하이드로퓨란 25 ㎤중 두 부분입체이성체 3-아세톡시-1-{(4-클로로페닐)[4-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐]메틸-(R*)}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸-(R*)]아제티딘과 3-아세톡시-1-{(4-클로로페닐)[4-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐]메틸-(R*)}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸-(S*)]아제티딘의 혼합물 2.42 g 용액에 아르곤하 0℃에서 적가한다. 1시간 30분 동안 0℃에서 교반한 후에, 반응 매질을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 이어서 나트륨 클로라이드 포화 수용액으로 세척한다. 유기상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과한 다음 감압하에서 건조될 때까지 증발시킨다. 조산물을 용출제로 사이클로헥산/에틸 아세테이트의 혼합물(80/20 용적)을 이용하여, 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.04-0.06 mm, 직경 4.8 cm, 높이 17.5 cm) 상에서 정제한다. (+)-1-{(4-클로로페닐)[4-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘 1.21 g이 황색 포말의 형태로 수득된다.
두 부분입체이성체 3-아세톡시-1-{(4-클로로페닐)[4-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐]메틸-(R*)}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸-(R*)]아제티딘과 3-아세톡시-1-{(4-클로로페닐)[4-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐]메틸-(R*)}-3-[(3,5-디플루오로페 닐)(메틸설포닐)메틸-(S*)]아제티딘의 혼합물은 하기 방법으로 제조할 수 있다: n-부틸리튬 3.27 ㎤를 3,5-디플루오로벤질 메틸 설폰 1.08 g의 용액에 아르곤하에서 적가하고, -70℃로 냉각시킨 다음 혼합물을 1시간 동안 -70℃에서 교반하면서 유지하고, 이어서 테트라하이드로퓨란 10 ㎤중 (+)-1-{(4-클로로페닐)[4-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐]메틸}아제티딘-3-온 1.80 g의 용액을 적가한다. 3시간 동안 -70℃에서 및 1시간 동안 -20℃에서 교반한 후에, 무수 디에틸 에테르 10 ㎤중 아세틸 클로라이드 0.74 ㎤의 용액을 -20℃에서 푸어링하고 혼합물을 -20℃에서 2시간 동안 교반한다. 반응 매질을 물에 두고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하며, 유기상을 물로, 이어서 나트륨 클로라이드 포화 수용액으로 세척하며, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시킨 다음 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. 두 부분입체이성체 3-아세톡시-1-{(4-클로로페닐)[4-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐]메틸-(R*)}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸-(R*)]아제티딘과 3-아세톡시-1-{(4-클로로페닐)[4-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐]메틸-(R*)}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸-(S*)]아제티딘의 혼합물 2.42 g이 황색 오일의 형태로 수득된다.
(+)-1-{(4-클로로페닐)[4-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐]메틸}아제티딘-3-온은 하기 방법으로 제조할 수 있다: 트리에틸아민 2.24 ㎤를 무수 디메틸 설폭사이드 20 ㎤중 (+)-1-{(4-클로로페닐)[4-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐]메틸}아제티딘-3-올 1.38 g의 용액에 아르곤하에서 푸어링한 다음, 무수 디메틸 설폭사이드 20 ㎤중 황 트리옥사이드 피리딘 착체의 용액 1.65 g을 적가한다. 1시간 15분 동안 실온에서 교반한 후에, 반응 매질을 얼음에 두고, 에틸 아세테이트로 추출하며, 유기상을 물, 나트륨 클로라이드 포화 수용액으로 세척하며, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키며 여과한 다음 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. 동일한 조 화합물(1.21 g)의 다른 배치와 합한, 수득된 오일성 잔사(1.31 g)를 용출제로 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(80/20 용적)을 이용하여, 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.04-0.06 mm, 직경 4.8 cm, 높이 18 cm) 상에서 함께 정제한다. (+)-1-{(4-클로로페닐)[4-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐]메틸}아제티딘-3-온 1.87 g이 황색 오일의 형태로 수득된다. [a]20365 nm = +5.9°(c = 0.5; 메탄올).
(+)-1-{(4-클로로페닐)[4-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐]메틸}아제티딘-3-올은 (+)-{(4-클로로페닐)[4-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐]메틸}아민 4.43 g, 무수 에탄올 40 ㎤, 에피브로모하이드린 1.25 ㎤ 및 나트륨 비카보네이트 1.28 g으로 출발하여 실시예 73에 설명된 과정에 따라 제조할 수 있다. (+)-1-{(4-클로로페닐)[4-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐]메틸}아제티딘-3-올 1.66 g이 황색 오일의 형태로 수득된다.
키랄 (+)-{(4-클로로페닐)[4-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐]메틸}아민은 하기 방법으로 수득할 수 있다: 에틸렌 글리콜 3.95 ㎤를 톨루엔 1000 ㎤중 키랄 (R*)-[(4-클로로페닐)(4-포밀페닐)메틸]아민 하이드로클로라이드 18.16 g의 현탁액에 푸어링하고, 파라-톨루엔설폰산 모노하이드레이트 0.82 g을 첨가한다. 20시간 동안 환류 온도에서 교반한 후에, 반응 매질을 냉각시키고, 나트륨 비카보네이트 포화 수용액, 물 및 나트륨 클로라이드 포화 수용액으로 세척한다. 유기상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과한 다음 감압하에서 건조될 때까지 농축시킨다. 수득 잔사를 용출제로 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(30/70 용적)을 이용하여, 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.04-0.06 mm, 직경 8.4 cm, 높이 21.5 cm) 상에서 정제하여 250 ㎤ 분획을 수집한다. 분획 23 내지 30을 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. 키랄 (+)-{(4-클로로페닐)[4-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐]메틸}아민 1.39 g이 황색 오일의 형태로 수득된다.
키랄 (R*)-[(4-클로로페닐)(4-포밀페닐)메틸]아민 하이드로클로라이드는 하기 방법으로 제조할 수 있다: 메탄올 330 ㎤을 무수 디클로로메탄 660 ㎤중 부분입체이성체 N-{(4-클로로페닐)[4-(디에톡시메틸)페닐]메틸-(R*)}-(R)-2-페닐글리시놀의 용액 51.4 g에 푸어링하고, 혼합물을 빙조에서 냉각시키며, 납 테트라아세테이트 60.96 g을 첨가하며, 혼합물을 5분 동안 교반한 다음 포스페이트 완충 용액 pH 7, 1 ℓ를 푸어링한다. 30분 동안 실온에서 교반한 후에, 혼합물을 여과하고 수성상을 디클로로메탄으로 추출한다. 유기상을 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. 잔사를 디에틸 에테르 1 ℓ에 취하고 염산의 3 N 수용액 1 ℓ를 보충하며, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하며, 수성상을 분리하여 에틸 아세테이트로 세척한 다음 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. 키랄 (R*)-[(4-클로로페닐)(4-포밀페닐)메틸]아민 하이드로클로라이드 18.16 g이 백색 고체의 형태로 수 득된다.
N-{(4-클로로페닐)[4-(디에톡시메틸)페닐]메틸-(R*)}-(R)-2-페닐글리시놀은 하기 방법으로 제조할 수 있다: 헥산중 1.6 M n-부틸리튬 286 ㎤을 4-브로모클로로벤젠 87.7 g의 용액에 적가하고 -70℃로 아르곤하에서 냉각시킨 다음 혼합물을 -70℃에서 15분 동안 교반한다. 이어서 수득되는 이 용액을 0℃로 냉각한 하기 용액에 적가한다: 디에틸 에테르 300 ㎤중 (R)-N-[4-(디에톡시메틸)벤질리덴]-2-페닐글리시놀 30 g. 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 교반한 다음 물에 둔다. 유기상을 물로, 이어서 나트륨 클로라이드 포화 수용액으로 세척하고 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키며, 여과한 다음 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. 적색 오일 71.5 g이 수득되고, 이 오일을 용출제로 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(85/15 용적, 이어서 80/20 및 75/25)을 이용하여, 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.04-0.06 mm, 직경 11 cm, 높이 45 cm) 상에서 정제하여 1 ℓ 분획을 수집한다. 분획 11 내지 17을 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. 단독 부분입체이성체 N-{(4-클로로페닐)[4-(디에톡시메틸)페닐]메틸-(R*)}-(R)-2-페닐글리시놀 39.85 g이 적오렌지색 오일의 형태로 수득된다.
(R)-N-[4-(디에톡시메틸)벤질리덴]-2-페닐글리시놀은 하기 방법으로 제조할 수 있다: 4-(디에톡시메틸)벤즈알데하이드 35.9 ㎤를 톨루엔 500 ㎤중 (R)-(-)-2-페닐글리시놀 24.7 g의 백색 현탁액에 푸어링한다. 탁한 황색 용액을 6시간 30분 동안 환류하에서 가열한 다음 실온에서 20시간 동안 교반한다. 반응 매질을 감압하 에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨 후에, (R)-N-[4-(디에톡시메틸)벤질리덴]-2-페닐글리시놀 61.6 g이 황색 오일의 형태로 수득된다.
실시예 84
1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-{[3-(N-tert부틸옥시카보닐-N-메틸아미노)페닐](메틸설포닐)메틸-(RS)}아제티딘-3-올 5.6 g, 디클로로메탄 100 ㎤, 메탄설포닐 클로라이드 1.59 g 및 4-디메틸아미노피리딘 4.5 g으로 출발하는 것을 제외하고, 실시예 1의 과정에 따라 작업을 실행한다. 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하면서 유지한다. 수득되는 조산물을 0.5 바의 질소 압력에서 에틸 아세테이트/사이클로헥산 혼합물(30/70 용적)로 용출하여, 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.04-0.06 mm, 직경 4 cm 및 실리카의 중량 250 g) 상에서 크로마토그래피하여 100 ㎤ 분획을 수집함으로써 정제한다. 분획 12 내지 18을 합하여, 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. 1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-{[3-(N-tert부틸옥시카보닐-N-메틸아미노)페닐](메틸설포닐)메틸렌}아제티딘 3.2 g이 백색 포말의 형태로 수득된다[DMSO-d6에서 NMR 스펙트럼, T = 300K, ppm으로 δ(300 MHz): 1.30(9H, s, OC(CH3)3), 2.65(3H, s, J = 6 Hz, NCH3), 2.85(3H, s, SCH3), 3.50(2H, s, NCH2), 3.90(2H, s, NCH2), 4.45(1H, s, NCH), 6.85 내지 7.05(8H, m, 8CH 방향족), 7.10(4H, d, J = 7 Hz, 4CH 방향족)].
1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-{[3-(N-tert부틸옥시카보닐-N-메틸아미노)페닐]-(메틸설포닐)메틸-(RS)}아제티딘-3-올은 [3-(N-tert부틸옥시카보닐-N-메틸아미 노)벤질]메틸설폰 3.8 g, 테트라하이드로퓨란 50 ㎤, 헥산중 n-부틸리튬의 1.6 N 용액 9.5 ㎤, 1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-온 3.82 g으로 출발하여 실시예 1에 설명된 과정에 따라 제조할 수 있다. 조산물을 0.5 바의 질소 압력에서 디클로로메탄으로, 이어서 디클로로메탄과 에탄올의 혼합물(99/1 용적)로 용출하여, 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.04-0.06 mm, 직경 4 cm, 실리카의 중량 250 g) 상에서 크로마토그래피하여 500 ㎤ 분획을 수집함으로써 정제한다. 분획 10 내지 16을 합하여, 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. 1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-{[3-(N-tert부틸옥시카보닐-N-메틸아미노)페닐](메틸설포닐)메틸-(RS)}아제티딘-3-올 5.6 g이 포말의 형태로 수득된다.
실시예 85
디옥산 30 ㎤중 1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-{[3-(N-tert부틸옥시카보닐-N-메틸아미노)페닐](메틸설포닐)메틸렌}아제티딘 2.7 g 및 염산 디옥산의 4.7 N 용액 30 ㎤을 20시간 동안 교반한다. 반응 매질을 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 증발시키고, 물 50 ㎤ 및 에틸 아세테이트 50 ㎤에 취하며, 교반한 다음 나트륨 비카보네이트 포화 수용액으로 주의깊게 중화시킨다. 유기상을 분리하여, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 동물성 숯으로 처리한 다음 감압하에서(2.7 kPa) 약 25 ㎤의 용적으로 농축시키고, 이어서 여과한 다음 감압하에서 건조될 때까지 농축시킨다. 1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-[(3-메틸아미노페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘 1.3 g이 228℃에서 용융하는 백색 결정체의 형태로 수득된다[DMSO-d6에서 NMR 스펙트럼, T = 300K, ppm으로 δ(300 MHz): 2.65(3H, s, J = 6 Hz, NCH3), 2.95(3H, s, SCH3), 3.80(2H, s, NCH2), 4.20(2H, s, NCH2), 4.80(1H, s, NCH), 5.85(1H, q, J = 6 Hz, NH), 6.55(3H, m, 3CH 방향족), 7.15(1H, t, J = 7 Hz, CH 방향족), 7.40(4H, d, J = 7 Hz, 4CH 방향족), 7.50(4H, m, 4CH 방향족)].
실시예 86
두 부분입체이성체 1-[(4-클로로페닐)(티아졸-2-일)메틸-(RS)]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올의 혼합물 0.40 g, 메탄설포닐 클로라이드 0.10 ㎤ 및 4-디메틸아미노피리딘 0.37 g으로 출발하여 실시예 1에서처럼 작업을 실행하면, (RS)-1-[(4-클로로페닐)(티아졸-2-일)메틸]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘 0.13 g이 1 바의 아르곤 압력에서 용출제로 에틸 아세테이트와 사이클로헥산의 혼합물(40/60 용적)을 이용하여, 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.06-0.200 mm, 직경 1.2 cm, 높이 20 cm) 상에서 크로마토그래피하여 20 ㎤ 분획을 수집한 후에, 핑크색 고체의 형태로 수득된다[DMSO-d6에서 NMR 스펙트럼, T = 300K, ppm으로 δ(300 MHz): 3.05(3H, s, SCH3), 4.05(2H, s, NCH2), 4.35(2H, m, NCH2), 5.25(1H, s, NCH), 7.20(2H, d, J = 8 Hz, 2CH 방향족), 7.35(1H, t, J = 8 Hz, CH 방향족), 7.45(2H, d, J = 7 Hz, 2CH 방향족), 7.50(2H, d, J = 7 Hz, 2CH 방향족), 7.70(1H, d, J = 2 Hz, CH 티아졸), 7.75(1H, d, J = 2 Hz, CH 티아졸)].
두 부분입체이성체 1-[(4-클로로페닐)(티아졸-2-일)메틸-(RS)]-3-[(3,5-디플 루오로페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올의 혼합물은 하기 방법으로 수득할 수 있다 (RS)-브로모(4-클로로페닐)티아졸-2-일메탄 1.01 g 및 (RS)-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸]아제티딘-3-올 하이드로클로라이드 0.55 g으로 출발하여 실시예 72에서처럼 작업을 실행하고, 0.5 바의 아르곤 압력에서 에틸 아세테이트와 사이클로헥산의 혼합물(30/70 용적, 이어서 분획 16부터 40/60)로 용출하여, 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.06-0.200 mm, 직경 4.4 cm, 높이 38 cm) 상에서 크로마토그래피하여 60 ㎤ 분획을 수집한 후에, 분획 21 내지 35를 합하여 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. 두 부분입체이성체 1-[(4-클로로페닐)(티아졸-2-일)메틸-(RS)]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올의 혼합물 0.40 g이 백색 고체의 형태로 수득된다.
실시예 87
피롤리딘 50 ㎣을 디클로로메탄 10 ㎤중 1-{(R*)-[4-(클로로메틸)페닐](4-클로로페닐)메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘, A형 이성체 0.32 g 및 나트륨 아이오다이드 5 mg의 용액에 첨가한다. 20시간 동안 20℃에서 교반한 후에, 피롤리딘 50 ㎣을 혼합물에 첨가하고, 8시간 동안 교반한 다음 피롤리딘 50 ㎣를 다시 첨가하고 혼합물을 20시간 동안 20℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 물로 세척한 다음 유기상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 진공하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. 수득 잔사를 0.1 바의 아르곤 압력에서 디클로로메탄으로, 이어서 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물(97.5/2.5 용적) 로 용출하여, 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.06-0.200 mm, 직경 1.2 cm, 높이 30 cm) 상에서 크로마토그래피하여 3 ㎤ 분획을 수집한다. 분획 12 내지 40을 합한 다음 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. 1-{(R*)-(4-클로로메틸)[4-피롤리디닐메틸)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘, A형 이성체 0.18 g이 백색 포말의 형태로 수득된다. [a]20365 nm = -22.5°+/- 0.7(c = 0.5%; 디클로로메탄)[1H NMR 스펙트럼(300 MHz, CDCl3, ppm으로 δ): 1.78(mt, 4H), 2.51(mt, 4H), 2.81(s, 3H), 3.58(s, 2H), 3.84(mt, 2H), 4.33(mt, 2H), 4.50(s, 1H), 6.84(tt, J = 9 및 2.5 Hz, 1H), 6.98(mt, 2H), 7.20 내지 7.40(mT, 8H)].
1-{(R*)-[(4-클로로메틸)페닐](4-클로로페닐)메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘, A형 이성체는 하기 방법으로 작업을 실행함으로써 제조할 수 있다: 메탄설포닐 클로라이드 12.4 ㎤를 디클로로메탄 500 ㎤중 2 부분입체이성체(A형) 1-{(R*)-[(4-클로로메틸)페닐](4-클로로페닐)메틸}-3-[(R)-(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸]아제티딘-3-올과 1-{(R*)-[(4-클로로메틸)페닐](4-클로로페닐)메틸}-3-[(S)-(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸]아제티딘-3-올의 혼합물 28.0 g 및 4-디메틸아미노피리딘 32 g의 용액에 첨가한다. 1시간 동안 10℃에서 및 1시간 동안 20℃에서 교반한 후에, 반응 혼합물을 물 500 ㎤로 세척하고, 유기상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시킨 다음 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때 까지 농축시킨다. 잔사를 0.2 바의 아르곤 압력에서 디클로로메탄으로 용출하여, 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.06-0.200 mm, 직경 6 cm, 높이 30 cm) 상에서 크로마토그래피하여 250 ㎤ 분획을 수집한다. 분획 9 내지 25를 합한 다음 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. 1-{(R*)-[4-(클로로메틸)페닐](4-클로로페닐)메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘, A형 이성체 6.3 g이 백색 포말의 형태로 수득된다.
2 부분입체이성체(A형) 1-{(R*)-[(4-클로로메틸)페닐](4-클로로페닐)메틸}-3-[(R)-(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸]아제티딘-3-올과 1-{(R*)-[(4-클로로메틸)페닐](4-클로로페닐)메틸}-3-[(S)-(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸]아제티딘-3-올의 혼합물은 하기 방법으로 작업을 실행함으로써 제조할 수 있다: 티오닐 클로라이드 60 ㎣을 디클로로메탄 10 ㎤중 2 부분입체이성체(A형) 1-{(R*)-[4-(클로로페닐](4-하이드록시메틸)페닐]메틸}-3-[(R)-(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸]아제티딘-3-올과 1-{(R*)-(4-클로로페닐)[4-(하이드록시메틸)페닐]메틸}-3-(S)-(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸]아제티딘-3-올의 혼합물 0.20 g의 용액에 첨가한다. 20시간 동안 20℃에서 교반한 후에, 나트륨 수소 카보네이트 포화 수용액 5 ㎤를 반응 혼합물에 첨가한 다음 혼합물을 15분 동안 교반한다. 혼합물을 정치 후에 분리하고, 유기상을 물로 세척하며, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시킨 다음 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. 잔사를 0.2 바의 아르곤 압 력에서 사이클로헥산과 에틸 아세테이트 혼합물(75/25 용적)로 용출하여, 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.04-0.06 mm, 직경 1.0 cm, 높이 20 cm) 상에서 크로마토그래피하여 20 ㎤ 분획을 수집한다. 분획 4 내지 7을 합한 다음 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. 2 부분입체이성체(A형) 1-{(R*)-[4-(클로로메틸)페닐]-[4-클로로페닐]메틸}-3-[(R)-(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸]아제티딘-3-올과 1-{(R*)-[4-(클로로메틸)페닐](4-클로로페닐)메틸}-3-[(S)-(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸]아제티딘-3-올의 혼합물 0.17 g이 백색 포말의 형태로 수득된다.
2 부분입체이성체(A형) 1-{(R*)-(4-클로로페닐)[4-(하이드록시메틸)페닐]메틸}-3-[(R)-(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸]아제티딘-3-올과 1-{(R*)-(4-클로로페닐)[4-(하이드록시메틸)페닐]메틸}-3-[(S)-(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸]아제티딘-3-올의 혼합물은 하기 방법으로 작업을 실행함으로써 제조할 수 있다: 톨루엔중 디이소부틸알루미늄 하이드라이드의 1.5 M 용액 1.6 ㎤를 무수 톨루엔 10 ㎤중 2 부분입체이성체(A형) 3-아세톡시-1-{(R*)-(4-클로로페닐)[4-(메톡시카보닐)페닐]메틸}-3-[(R)-(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸]아제티딘과 3-아세톡시-1-{(R*)-(4-클로로페닐)[4-(메톡시카보닐)페닐]메틸}-3-[(S)-(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸]아제티딘의 혼합물 0.58 g 용액에 첨가하고, 아르곤하에 서 유지하며 -30℃로 냉각시킨다. 15분 동안 -30℃에서 교반한 후에, 이 동일한 하이드라이드 용액 1.0 ㎤를 다시 첨가한 다음 혼합물을 0℃가 되도록 한다. 30분 동안 교반한 후에, 교반 혼합물에 물 3 ㎤ 및 1 N 나트륨 하이드록사이드 6 ㎤를 보충한 다음 디클로로메탄 25 ㎤로 추출한다. 유기상을 물 5 ㎤, 염수 5 ㎤로 세척한 다음 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. 잔사를 0.1 바의 아르곤 압력에서 사이클로헥산과 에틸 아세테이트 혼합물(50/50 용적)로 용출하여, 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.06-0.200 mm, 직경 1.2 cm, 높이 30 cm) 상에서 크로마토그래피하여 30 ㎤ 분획을 수집한다. 분획 4 내지 12를 합한 다음 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. 2 부분입체이성체(A형) 1-{(R*)-(4-클로로페닐)[4-(하이드록시메틸)페닐]메틸}-3-[(R)-(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸)]아제티딘-3올과 1-{(R*)-(4-클로로페닐)[4-(하이드록시메틸)페닐]메틸}-3-[(S)-(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸]아제티딘-3-올의 혼합물 0.42 g이 백색 래커의 형태로 수득된다.
2 부분입체이성체(A형) 3-아세톡시-1-{(R*)-(4-클로로페닐)[4-(메톡시카보닐)페닐]메틸}-3-[(R)-(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸]아제티딘과 3-아세톡시-1-{(R*)-(4-클로로페닐)[4-(메톡시카보닐)페닐]메틸}-3-[(S)-(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸]아제티딘의 혼합물은 (3,5-디플루오로벤질)메틸설폰 1.0 g, 테트라하이드로퓨란 30 ㎤, 헥산중 n-부틸리튬의 1.6 N 용액 3 ㎤, 1-{(R*)-(4-클로 로페닐)[4-(메톡시카보닐)페닐]메틸}아제티딘-3-온, A형 이성체 1.45 g 및 아세틸 클로라이드 0.43 ㎤로 출발하여 실시예 40에 설명된 것처럼 작업을 실행함으로써 제조할 수 있다. 2 부분입체이성체(A형) 3-아세톡시-1-{(R*)-(4-클로로페닐)[4-(메톡시카보닐)페닐]메틸}-3-[(R)-(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸]아제티딘과 3-아세톡시-1-{(R*)-(4-클로로페닐)[4-(메톡시카보닐)페닐]메틸}-3-[(S)-(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸]아제티딘의 혼합물 1.28 g이 베이지색 포말의 형태로 수득된다.
1-{(R*)-(4-클로로페닐)[4-(메톡시카보닐)페닐]메틸}아제티딘-3-온, A형 이성체는 옥살릴 클로라이드 0.55 ㎤, 디클로로메탄 25 ㎤, 디메틸 설폭사이드 0.90 ㎤, 1-{(4-클로로페닐)[4-(메톡시카보닐)페닐]메틸}아제티딘-3-올 1.75 g 및 트리에틸아민 2.70 ㎤로 출발하여 실시예 40에서 설명된 것처럼 작업을 실행함으로써 제조할 수 있다. 1-{(R*)-(4-클로로페닐)[4-(메톡시카보닐)페닐]메틸}아제티딘-3-온, A형 이성체 1.45 g이 황색 포말의 형태로 수득된다.
1-{(R*)-(4-클로로페닐)[4-(메톡시카보닐)페닐]메틸}아제티딘-3-올, A형 이성체는 메틸 (+)-4-[(R*)-아미노-(4-클로로페닐)메틸]벤조에이트 2.0 g, 에탄올 30 ㎤, 나트륨 수소 카보네이트 0.60 g 및 에피브롬하이드린 0.60 ㎤로부터 KATRITZKY A. R. et al.,에 의해 J. Heterocycl. Chem., (1994), 271에 설명되어 있는 과정에 따라 작업을 실행함으로써 제조할 수 있다. 1-{(R*)-(4-클로로페닐)[4-(메톡시카보닐)페닐]메틸}아제티딘-3-올, A형 이성체 1.76 g이 페이스트 고체의 형태로 수득된다.
메틸 (+)-4-[(R*)-아미노-(4-클로로페닐)메틸]벤조에이트는 하기 방법으로 작업을 실행함으로써 제조할 수 있다: D-(-)-타르타르산 2.51 g을 메탄올 10 ㎤중 메틸 (4-[(RS)-아미노-(4-클로로페닐)메틸]벤조에이트 9.2 g의 용액에 첨가한다. 용액을 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. 수득되는 크림색 포말을 물 5%를 함유하는 에탄올 50 ㎤에 용해시키고 생성되는 용액을 20시간 동안 20℃에서 결정화시킨다. 결정체를 여과하여, 5% 물을 함유하는 에탄올로 세척한 다음 감압하에서(2.7 kPa) 건조시킨다. "A 결정체"라고 불리는 백색 결정체 3.4 g이 수득된다[두번째 거울상 이성체, 메틸 (-)-4-[(R*)-아미노-(4-클로로페닐)메틸]벤조에이트의 후속 제조를 위해 저장]. 모액을 건조될 때까지 농축시키고 백색 포말(8.1 g)을 수득하여 에틸 아세테이트 100 ㎤에 용해시킨다. 수득되는 용액에 1 N 나트륨 하이드록사이드 50 ㎤를 보충하고 교반한 다음 정치한 후에 분리한다. 유기상을 물 50 ㎤로 세척한 다음 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. 황색 고체가 수득되고 이를 메탄올 100 ㎤에 용해시킨다. 수득되는 용액에 L-(+)-타르타르산 1.85 g을 보충하고 생성되는 용액을 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. 4% 물을 함유하는 에탄올 27 ㎤에 용해시키면 20℃에서 20시간 동안 결정화되는 크림색 포말이 수득된다. 결정체를 여과 하고, 4% 물을 함유하는 에탄올로 세척하며, 배수한 다음 감압하에서(2.7 kPa) 건조시킨다. 메틸 (+)-4-[(R*)-아미노-(4-클로로페닐)메틸]벤조에이트 L-(+)-타르트레이트 결정체 3.4 g이 수득되고 이를 5% 물을 함유하는 에탄올 60 ㎤로부터 재결정화시킨다. 배수한 다음 건조시킨 후에, 백색 결정체 2.78 g이 수득되고 이를 에틸 아세테이트 50 ㎤에 용해시킨다. 수득되는 용액에 1 N 나트륨 하이드록사이드 100 ㎤를 보충하고, 교반한 다음 정치한 후에 분리한다. 유기상을 물 50 ㎤로 세척한 다음 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켜 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. 메틸 (+)-4-[(R*)-아미노-(4-클로로페닐)메틸]벤조에이트 2.1 g이 백색 고체의 형태로 수득된다.
메틸 4-[(RS)-아미노-(4-클로로페닐)메틸]벤조에이트는 하기 방법으로 작업을 실행함으로써 제조할 수 있다: 하이드라진 하이드레이트 3.9 ㎤를 메탄올 200 ㎤중 메틸 4-[(RS)-프탈이미도-(4-클로로페닐)메틸]벤조에이트 16.3 g의 현탁액에 첨가한다. 5시간 동안 환류 온도에서, 이어서 20시간 동안 20℃에서 교반한 후에, 반응 혼합물을 여과하여 여액을 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. 수득 잔사를 물 200 ㎤과 에틸 아세테이트 200 ㎤의 혼합물에 취한다. 15분 동안 교반한 후에, 생성되는 현탁액을 여과하여, 여액을 분리 깔때기에 정치한 후에 분리하고, 유기상을 물 50 ㎤로 세척하며, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시킨 다음 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. 메틸 4-[(RS)-아미노-(4-클로로페닐)메틸]벤조에이트 8.4 g이 담황색 오일의 형태로 수득된다.
메틸 4-[(RS)-프탈이미도-(4-클로로페닐)메틸]벤조에이트는 하기 방법으로 작업을 실행함으로써 제조할 수 있다: 칼륨 프탈이미드 12.6 g을 디메틸포름아미드 70 ㎤중 메틸 4-[(RS)-브로모-(4-클로로페닐)메틸]벤조에이트 11.6 g의 용액에 첨가한다. 3시간 동안 환류 온도에서 교반한 후에, 반응 혼합물을 20℃로 냉각시킨 다음 에틸 아세테이트 300 ㎤ 및 물 300 ㎤를 보충한다. 교반한 후에, 혼합물을 정치한 후에 분리하여, 수성상을 에틸 아세테이트 100 ㎤로 2회 재추출하고, 합한 유기상을 물 400 ㎤로 2회 세척한 다음 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키며 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. 메틸 4-[(RS)-프탈이미도-(4-클로로페닐)메틸]벤조에이트 16.3 g이 페이스트 황색 고체의 형태로 수득된다.
메틸 4-[(RS)-브로모-(4-클로로페닐)메틸]벤조에이트는 하기 방법으로 작업을 실행함으로써 제조할 수 있다: N,N'-카보닐디이미다졸 10.18 g 및 알릴 브로마이드 54.3 ㎤을 아세토니트릴 200 ㎤중 메틸 4-[(RS)-(4-클로로페닐)(하이드록시)메틸]벤조에이트 17.4 g의 용액에 첨가한다. 30분 동안 20℃에서 교반한 후에, 반응 혼합물을 환류하에서 2시간 동안 가열하고 20시간 동안 20℃에서 교반한 다음 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. 디클로로메탄에 취한 혼합물을 0.5 바의 아르곤 압력에서 디클로로메탄으로 용출하여, 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.06-0.200 mm, 직경 7 cm, 높이 30 cm) 상에서 크로마토그래피하여 500 ㎤ 분획을 수집한다. 분획 3 내지 6을 합한 다음 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. 메틸 4-[(RS)-브로모-(4-클로로페닐)메틸]벤조에이트 11.6 g이 오일 형태로 수득되고 이는 다음 단계에서 그대로 사용될 것이다.
메틸 4-[(RS)-(4-클로로페닐)(하이드록시)메틸]벤조에이트는 하기 방법으로 작업을 실행함으로써 제조할 수 있다: 나트륨 보로하이드라이드 1.21 g을 작은 분획으로 메탄올 200 ㎤중 메틸 4-(4-클로로벤조일)벤조에이트 2.75 g의 현탁액에 20℃에서 서서히 첨가한다(매질을 50℃ 이하로 가열). 20시간 동안 20℃에서 교반한 후에, 반응 혼합물을 감소된 용적으로 농축시킨 다음 디클로로메탄 150 ㎤ 및 교반하면서, 0.5 N 염산 100 ㎤을 보충한다. 정치한 후에 분리하고 나서, 유기상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. 메틸 4-[(RS)-(4-클로로페닐)(하이드록시)메틸]벤조에이트 2.5 g이 무색 오일의 형태로 수득되고, 이는 20에서 서서히 결정화되며, 다음 단계에서 그대로 사용될 것이다.
메틸 4-(4-클로로벤조일)벤조에이트는 하기 방법으로 작업을 실행함으로써 제조할 수 있다: 트리-n-부틸포스핀 27.4 ㎤을 아르곤하에서 테트라하이드로퓨란 200 ㎤중 테레프탈산 클로라이드 모노메틸 에스테르 19.3 g의 용액에 첨가하고 -22℃로 냉각시킨다. 20분 동안 -22℃에서 교반한 후에, 4-클로로페닐마그네슘 브로마이드(디에틸 에테르 100 ㎤에서 4-브로모클로로벤젠 19.15 g, 마그네슘 2.43 g 및 요오드 결정체로부터 환류하에서 제조)의 용액을 이 온도를 유지하면서 푸어링한다. 30분 동안 -22℃에서 교반한 후에, 1N 염산 150 ㎤를 서서히 첨가하고, 혼합물이 20℃가 되도록 한 다음, 매질을 디에틸 에테르 200 ㎤로 희석한다. 수득되는 백색 현탁액을 여과하고, 고체를 물 50 ㎤로 2회, 이어서 디에틸 에테르 50 ㎤로 2회 세척한다. 메틸 4-(4-클로로벤조일)벤조에이트 16.2 g이, 배수한 다음 감압하에서(2.7 kPa) 건조시킨 후에 170℃에서 용융하는 백색 고체의 형태로 수득된다.
실시예 88
작업은 1-{(R*)-[4-(클로로메틸)페닐]-(4-클로로페닐)메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘, A형 이성체 0.05 g, 디클로로메탄 1.0 ㎤ 및 3,3-디메틸피페리딘 0.025 g으로 출발하여 실시예 87에 설명한 것처럼 실행된다. 조산물을 디클로로메탄 80 ㎤로, 이어서 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물(95/5 용적)로 용출하여, 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.06-0.200 mm, 직경 8 mm, 높이 8cm) 상에서 크로마토그래피하여, 이 용출제 혼합물을 사용한 직후에 2.5 ㎤ 분획을 수집한다. 분획 3 내지 8을 합한 다음 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. 1-{(R*)-(4-클로로페닐)[4-(3,3-디메틸피페리딘-1-일메틸)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘, A형 이성체 0.040 g이 백색 포말의 형태로 수득된다[1H NMR 스펙트럼(300 MHz, CDCl3, ppm으로 δ): 0.94(s, 6H), 1.21(mt, 2H), 1.50 내지 1.65(mt, 2H), 1.99(광역 s, 2H), 2.27(비분할 복합, 2H), 2.81(s, 3H), 3.36(s, 2H), 3.85(mt, 2H), 4.33(mt, 2H), 4.49(s, 1H), 6.84(tt, J = 8.5 및 2.5 Hz, 1H), 6.98(mt, 2H), 7.20 내지 7.40(mt, 8H)].
실시예 89
작업은 메틸설포닐 메틸 1-{(R*)-[4-(클로로메틸)페닐](4-클로로페닐)메틸}- 3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘, A형 이성체 0.05 g, 디클로로메탄 1.0 ㎤ 및 티오모폴린 0.025 g으로 출발하여 실시예 87에 설명한 것처럼 실행된다. 조산물을 디클로로메탄 80 ㎤로, 이어서 디클로로메탄과 에탄올의 혼합물(95/5 용적)로 용출하여, 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.06-0.200 mm, 직경 8 mm, 높이 8 cm) 상에서 크로마토그래피하여 이 용출제 혼합물을 사용한 직후에 2.5 ㎤ 분획을 수집한다. 분획 3 내지 8을 합한 다음 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. 1-{(R*)-(4-클로로페닐)[4-(티오모폴린-4-일메틸)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘, A형 이성체 0.038 g이 백색 포말의 형태로 수득된다[1H NMR 스펙트럼(300 MHz, CDCl3, ppm으로 δ): 2.60 내지 2.75(mt, 8H), 2.80(s, 3H), 3.44(s, 2H), 3.84(mt, 2H), 4.33(mt, 2H), 4.50(s, 1H), 6.83(tt, J = 8.5 및 2.5 Hz, 1H), 6.97(mt, 2H), 7.20 내지 7.40(mt, 8H)].
실시예 90
작업은 1-{(R*)-[4-(클로로메틸)페닐](4-(클로로페닐)메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘, A형 이성체 0.05 g, 디클로로메탄 1.0 ㎤ 및 N-사이클로헥실-N-에틸아민 0.025 g으로 출발하여 실시예 87에 설명한 것처럼 실행된다. 조산물을 디클로로메탄 80 ㎤로, 이어서 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물(95/5 용적)로 용출하여, 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.06-0.200 mm, 직경 8 mm, 높이 8 cm) 상에서 크로마토그래피하여 이 용출제 혼합물을 사용한 직후에 2.5 ㎤ 분획을 수집한다. 1-{(R*)-(4-클로로페닐)[4-(N-에틸-N-사이클로헥실아미노메틸)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘, A형 이성체 0.022 g이 백색 포말의 형태로 수득된다[1H NMR 스펙트럼(300 MHz, CD3COOD-d4 몇방울의 첨가와 함께 CDCl3, ppm으로 δ): 1.15 내지 1.25(mt, 2H), 1.29(t, J = 75 Hz, 3H), 1.45 내지 1.65(mt, 4H), 1.88(mt, 2H), 2.17(mt, 2H), 2.81(s, 3H), 3.05(q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.27(mt, 1H), 3.95(mt, 2H), 4.18(s, 2H), 4.40(mt, 2H), 4.66(s, 1H), 6.82(tt, J = 8.5 및 2.5 Hz, 1H), 7.00(mt, 2H), 7.20 내지 7.40(mt, 4H), 7.41(d, J = 8 Hz, 2H), 7.53(d, J = 8 Hz, 2H)].
실시예 91
과정은 1-{(R*)-[4-(클로로메틸)페닐](4-(클로로페닐)메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘, A형 이성체 0.05 g, 디클로로메탄 1.0 ㎤ 및 4-(에톡시카보닐)피페라진 0.032 g으로 출발하여 실시예 87에 설명한 것처럼 실행된다. 조산물을 디클로로메탄 80 ㎤로, 이어서 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물(95/5 용적)로 용출하여, 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.06-0.200 mm, 직경 8 mm, 높이 8 cm) 상에서 크로마토그래피하여 이 용출제 혼합물을 사용한 직후에 2.5 ㎤ 분획을 수집한다. 분획 2 내지 8을 합한 다음 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. 1-{{(R*)-(4-클로로페닐){4-[(4-에톡시카보닐피페라지닐)메틸]페닐}메틸}}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘, A형 이성체 0.021 g이 백색 포말의 형태로 수득된다[1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, ppm으로 δ): 1.25(t, J = 7 Hz, 3H), 2.36(mt, 4H), 2.80(s, 3H), 3.44(s, 2H), 3.46(mt, 4H), 3.85(mt, 2H), 4.13(q, J = 7 Hz, 2H), 4.34(mt, 2H), 4.50(s, 1H), 6.83(tt, J = 9 및 2.5 Hz, 1H), 6.98(mt, 2H), 7.20 내지 7.40(mt, 8H)].
실시예 92
작업은 1-{(R*)-[4-(클로로메틸)페닐](4-클로로페닐)메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘, A형 이성체 0.05g, 디클로로메탄 1.0 ㎤ 및 N-사이클로프로필-N-프로필아민 0.023 g으로 출발하여 실시예 87에서 설명한 것처럼 실행된다. 조산물을 디클로로메탄 80 ㎤로, 이어서 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물(95/5 용적)로 용출하여, 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.06-0.200 mm, 직경 8 mm, 높이 8 cm) 상에서 크로마토그래피하여 이 용출제 혼합물을 사용한 직후에 2.5 ㎤ 분획을 수집한다. 분획 3 내지 9를 합한 다음 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. 1-{(R*)-(4-클로로페닐)[(4-N-사이클로프로필-N-프로필아미노메틸)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘, A형 이성체 0.026 g이 백색 포말의 형태로 수득된다[1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CD3COOD-d4 몇방울 첨가와 함께 CDCl3, ppm으로 δ): 0.34(mt, 2H), 0.70(mt, 2H), 0.91(t, J = 7 Hz, 3H), 1.08(mt, 1H), 1.76(mt, 2H), 2.82(s, 3H), 2.92(d, J = 7 Hz, 2H), 3.00(mt, 2H), 3.90(mt, 2H), 4.25(s, 2H), 4.37(mt, 2H), 4.59(s, 1H), 6.83(tt, J = 9 및 2.5 Hz, 1H), 7.00(mt, 2H), 7.20 내지 7.45(mt, 8H)].
실시예 93
작업은 1-{(R*)-[4-(클로로메틸)페닐](4-(클로로페닐)메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘, A형 이성체 0.05 g, 디클로로메탄 1.0 ㎤, 나트륨 아이오다이드 5 mg 및 디이소프로필아민 0.020 g으로 출발하여, 20℃에서 6일 동안 반응 혼합물을 교반하는 것을 제외하고 실시예 87에서 설명한 것처럼 실행된다. 조산물을 디클로로메탄 80 ㎤로, 이어서 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물(95/5 용적)로 용출하여, 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.06-0.200 mm, 직경 8 mm, 높이 8 cm) 상에서 크로마토그래피하여 이 용출제 혼합물을 사용한 직후에 2.5 ㎤ 분획을 수집한다. 분획 2 내지 8을 합한 다음 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. 1-{(R*)-(4-클로로페닐)[4-(디이소프로필아미노메틸)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘, A형 이성체 0.028 g이 백색 포말의 형태로 수득된다[1H NMR 스펙트럼(300 MHz, CDCl3, ppm으로 δ): 1.00(비분할 복합, 12H), 2.80(s, 3H), 2.90 내지 3.10(비분할 복합, 2H), 3.58(mt, 2H), 3.84(mt, 2H), 4.33(mt, 2H), 4.48(s, 1H), 6.82(tt, J = 8.5 및 2.5 Hz, 1H), 6.97(mt, 2H), 7.20 내지 7.40(mt, 8H)].
실시예 94
작업은 1-{(R*)-[4-(클로로메틸)페닐](4-(클로로페닐)메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘, A형 이성체 0.05 g, 디클로로메탄 1.0 ㎤ 및 비스(2-메톡시에틸)아민 0.027 g으로 출발하여 실시예 87에 설명한 것처럼 실행된다. 조산물을 디클로로메탄 80 ㎤로, 이어서 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물(95/5 용적)로 용출하여, 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.06-0.200 mm, 직경 8 mm, 높이 8 cm) 상에서 크로마토그래피하여 이 용출제 혼합물을 사용한 직후에 2.5 ㎤ 분획을 수집한다. 분획 3 내지 10을 합한 다음 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. 1-{{(R*)-(4-클로로페닐){4-[비스(2-메톡시에틸)아미노메틸]페닐}메틸}}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘, A형 이성체 0.014 g이 백색 포말의 형태로 수득된다[1H NMR 스펙트럼(300 MHz, CDCl3, ppm으로 δ): 2.70(광역 t, J = 5.5 Hz, 4H), 2.81(s, 3H), 3.29(s, 6H), 3.46(광역 t, J = 5.5 Hz, 4H), 3.65(광역 s, 2H), 3.85(mt, 2H), 4.33(mt, 2H), 4.49(s, 1H), 6.84(tt, J = 9 및 2.5 Hz, 1H), 6.98(mt, 2H), 7.20 내지 7.40(mt, 8H)].
실시예 95
작업은 1-{(R*)-[4-(클로로메틸)페닐](4-클로로페닐)메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘, A형 이성체 0.05 g, 디클로로메탄 1.0 ㎤ 및 디-n-프로필아민 0.020 g으로 출발하여 실시예 87에서 설명한 것처럼 실행된다. 조 산물을 디클로로메탄 80 ㎤로, 이어서 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물(95/5 용적)로 용출하여, 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.06-0.200 mm, 직경 8 mm, 높이 8 cm) 상에서 크로마토그래피하여 이 용출제 혼합물을 사용한 직후에 2.5 ㎤ 분획을 수집한다. 분획 3 내지 8을 합한 다음 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. 1-{(R*)-(4-(클로로페닐)[4-(디-n-프로필아미노메틸)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘, A형 이성체 0.025 g이 백색 포말의 형태로 수득된다[1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, ppm으로 δ): 0.85(t, J = 7 Hz, 6H), 1.45(mt, 4H), 2.34(t, J = 7.5 Hz, 4H), 2.80(s, 3H), 3.48(s, 2H), 3.84(mt, 2H), 4.33(mt, 2H), 4.50(s, 1H), 6.83(tt, J = 9 및 2.5 Hz, 1H), 6.98(mt, 2H), 7.20 내지 7.40(mt, 8H)].
실시예 96
작업은 1-{(R*)-[4-(클로로메틸)페닐](4-클로로페닐)메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘, A형 이성체 0.05 g, 디클로로메탄 1.0 ㎤ 및 피페리딘 0.017 g으로 출발하여 실시예 87에 설명한 것처럼 실행된다. 조산물을 디클로로메탄 80 ㎤로, 이어서 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물(95/5 용적)로 용출하여, 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.06-0.200 mm, 직경 8 mm, 높이 8 cm) 상에서 크로마토그래피하여 이 용출제 혼합물을 사용한 직후에 2.5 ㎤ 분획을 수집한다. 분획 5 내지 10을 합한 다음 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. 1- {(R*)-(4-클로로페닐)[4-(피페리딘-1-일메틸)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘, A형 이성체 0.035 g이 백색 포말의 형태로 수득된다[1H NMR 스펙트럼(300 MHz, CDCl3, ppm으로 δ): 1.35 내지 1.65(mt, 6H), 2.35(비분할 복합, 4H), 2.80(s, 3H), 3.41(광역 s, 2H), 3.84(mt, 2H), 4.33(mt, 2H), 4.50(s, 1H), 6.84(tt, J = 8.5 및 2.5 Hz, 1H), 6.98(mt, 2H), 7.20 내지 7.40(mt, 8H)].
실시예 97
작업은 1-{(R*)-[4-(클로로메틸)페닐](4-클로로페닐)메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘, A형 이성체 0.05 g, 디클로로메탄 1.0 ㎤ 및 N-메틸피페라진 0.020 g으로 출발하여 실시예 87에 설명한 것처럼 실행된다. 조산물을 디클로로메탄 80 ㎤로, 이어서 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물(95/5 용적)로 용출하여, 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.06-0.200 mm, 직경 8 mm, 높이 8 cm) 상에서 크로마토그래피하여 이 용출제 혼합물을 사용한 직후에 2.5 ㎤ 분획을 수집한다. 분획 3 내지 9를 합한 다음 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. 1-{(R*)-(4-클로로페닐)[4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘, A형 이성체 0.025 g이 백색 포말의 형태로 수득된다[1H NMR 스펙트럼(300 MHz, CDCl3, ppm으로 δ): 2.28(s, 3H), 2.30 내지 2.60(비분할 복합, 8H), 2.80(s, 3H), 3.45(s, 2H), 3.84(mt, 2H), 4.33(mt, 2H), 4.50(s, 1H), 6.84(tt, J = 8.5 및 2.5 Hz, 1H), 6.98(mt, 2H), 7.20 내지 7.40(mt, 8H)].
실시예 98
작업은 1-{(R*)-[4-(클로로메틸)페닐](4-(클로로페닐)메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘, A형 이성체 0.05 g, 디클로로메탄 1.0 ㎤ 및 모폴린 0.018 g으로 출발하여 실시예 87에 설명한 것처럼 실행된다. 조산물을 디클로로메탄 80 ㎤로, 이어서 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물(95/5 용적)로 용출하여, 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.06-0.200 mm, 직경 8 mm, 높이 8 cm) 상에서 크로마토그래피하여 이 용출제 혼합물을 사용한 직후에 2.5 ㎤ 분획을 수집한다. 분획 3 내지 8을 합한 다음 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. 1-{(R*)-(4-클로로페닐)[4-(모폴린-4-일메틸)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘, A형 이성체 0.022 g이 백색 포말의 형태로 수득된다[1H NMR 스펙트럼(300 MHz, CDCl3, ppm으로 δ): 2.41(t, J = 5 Hz, 4H), 2.80(s, 3H), 3.43(s, 2H), 3.69(t, J = 5 Hz, 4H), 3.85(mt, 2H), 4.33(mt, 2H), 4.50(s, 1H), 6.84(tt, J = 8.5 및 2.5 Hz, 1H), 6.98(mt, 2H), 7.20 내지 7.40(mt, 8H)].
실시예 99
작업은 1-{(R*)-[4-(클로로메틸)페닐](4-클로로페닐)메틸}-3-[(3,5-디플루오 로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘, A형 이성체 0.05 g, 디클로로메탄 1.0 ㎤ 및 D-프롤린올 0.020 ㎤로 출발하여, 실시예 87에 설명한 것처럼 실행된다. 조산물을 디클로로메탄 80 ㎤로, 이어서 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물(95/5 용적)로 용출하여, 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.06-0.200 mm, 직경 8 mm, 높이 8 cm) 상에서 크로마토그래피하여 이 용출제 혼합물을 사용한 직후에 2.5 ㎤ 분획을 수집한다. 분획 3 내지 8을 합한 다음 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. 1-{(R*)-(4-클로로페닐)[4-((2R)-하이드록시메틸피롤리딘-1-일메틸)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘, A형 이성체 0.025 g이 백색 포말의 형태로 수득된다[1H NMR 스펙트럼(300 MHz, CD3COOD-d4 몇방울 첨가와 함께 (CD3)2SO-d6, ppm으로 δ): 1.60 내지 2.15(mt, 4H), 2.90 내지 3.05(mt, 1H), 2.98(s, 3H), 3.13(mt, 1H), 3.38(mt, 1H), 3.50 내지 3.60(mt, 1H), 3.56(d, J = 5 Hz, 2H), 3.90(mt, 2H), 4.04(d, J = 13.5 Hz, 2H), 4.21(mt, 2H), 4.40(d, J = 13.5 Hz, 2H), 4.78(s, 1H), 7.14(mt, 2H), 7.27(tt, J = 9 및 2.5 Hz, 1H), 7.30 내지 7.55(mt, 8H)].
실시예 100
작업은 1-{(R*)-[4-(클로로메틸)페닐](4-클로로페닐)메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘, A형 이성체 0.05 g, 디클로로메탄 1.0 ㎤ 및 디에틸아민 0.015 g으로 출발하여 실시예 87에 설명한 것처럼 실행된다. 조산물을 디클로로메탄 80 ㎤로, 이어서 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물(95/5 용적)로 용출하여, 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.06-0.200 mm, 직경 8 mm, 높이 8 cm) 상에서 크로마토그래피하여 이 용출제 혼합물을 사용한 직후에 2.5 ㎤ 분획을 수집한다. 분획 4 내지 9를 합한 다음 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. 1-{(R*)-(4-클로로페닐)[4-(디에틸아미노메틸)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘, A형 이성체 0.025 g이 백색 포말의 형태로 수득된다[1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, ppm으로 δ): 1.03(t, J = 7 Hz, 6H), 2.50(q, J = 7 Hz, 4H), 2.81(s, 3H), 3.50(s, 2H), 3.85(mt, 2H), 4.34(mt, 2H), 4.49(s, 1H), 6.84(tt, J = 9 및 2.5 Hz, 1H), 6.99(mt, 2H), 7.20 내지 7.40(mt, 8H)].
실시예 101
작업은 1-{(R*)-[4-(클로로메틸)페닐](4-(클로로페닐)메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘, A형 이성체 0.05 g, 디클로로메탄 1.0 ㎤ 및 N-(하이드록시에틸)피페라진 0.026 g으로 출발하여 실시예 87에 설명한 것처럼 실행된다. 조산물을 디클로로메탄 80 ㎤로, 이어서 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물(95/5 용적)로 용출하여, 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.06-0.200 mm, 직경 8 mm, 높이 8 cm) 상에서 크로마토그래피하여 이 용출제 혼합물을 사용한 직후에 2.5 ㎤ 분획을 수집한다. 분획 3 내지 10을 합한 다음 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. 1-{{(R*)-(4-클로로페닐){4-[4-(하이드록시에틸)피페라진-1-일메틸]페 닐}메틸}}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘, A형 이성체 0.032 g이 백색 포말의 형태로 수득된다[1H NMR 스펙트럼(300 MHz, CDCl3, ppm으로 δ): 2.40 내지 2.60(mt, 8H), 2.54(t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.80(s, 3H), 3.44(s, 2H), 3.60(t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.84(mt, 2H), 4.33(mt, 2H), 4.50(s, 1H), 6.84(tt, J = 9 및 2.5 Hz, 1H), 6.98(mt, 2H), 7.20 내지 7.40(mt, 8H)].
실시예 102
작업은 1-{(R*)-[4-(클로로메틸)페닐](4-클로로페닐)메틸}-3-[(3,5-디플르우로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘, A형 이성체 0.05 g, 디클로로메탄 1.0 ㎤ 및 2(RS),6(RS)-디메틸피페리딘 0.023 g으로 출발하여, 4일 동안 20℃에서 반응 혼합물을 교반하는 것을 제외하고 실시예 87에 설명한 것처럼 실행된다. 조산물을 디클로로메탄 80 ㎤로, 이어서 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물(95/5 용적)로 용출하여, 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.06-0.200 mm, 직경 8 mm, 높이 8 cm) 상에서 크로마토그래피하여 이 용출제 혼합물을 사용한 직후에 2.5 ㎤ 분획을 수집한다. 분획 2 내지 9를 합한 다음 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. 1-{(R*)-(4-클로로페닐)[4-(2(RS),6(RS)디메틸(피페리딘-1-일메틸)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘, A형 이성체 0.024 g이 백색 포말의 형태로 수득된다[1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CD3COOD-d4 몇방울 첨가와 함께 CDCl3 , 353K의 온도에서, ppm으로 δ): 1.20 내지 1.45(mt, 2H), 1.60(d, J = 7 Hz, 6H), 1.80 내지 2.10(mt, 4H), 2.80(s, 3H), 3.17(mt, 2H), 3.90(mt, 2H), 4.34(광역 d, J = 16 Hz, 1H), 4.40(mt, 2H), 4.43(광역 d, J = 16 Hz, 1H), 4.62(s, 1H), 6.82(tt, J = 9 및 2.5 Hz, 1H), 6.98(mt, 2H), 7.20 내지 7.50(mt, 8H)].
실시예 103
작업은 1-{(R*)-[4-(클로로메틸)페닐](4-클로로페닐)메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘, A형 이성체 0.05 g, 디클로로메탄 1.0 ㎤ 및 피페라진-2-온 0.024 g으로 출발하여, 4일 동안 20℃에서 반응 혼합물을 교반하는 것을 제외하고, 실시예 87에 설명한 것처럼 실행된다. 조산물을 디클로로메탄 80 ㎤로, 이어서 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물(95/5 용적)로 용출하여, 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.06-0.200 mm, 직경 8 mm, 높이 8 cm) 상에서 크로마토그래피하여 이 용출제 혼합물을 사용한 직후에 2.5 ㎤ 분획을 수집한다. 분획 3 내지 8을 합한 다음 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. 1-{(R*)-(4-클로로페닐)[4-(피페라진-2-온-4-일메틸)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘, A형 이성체 0.022 g이 백색 포말의 형태로 수득된다[1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, ppm으로 δ): 2.62(t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.80(s, 3H), 3.11(s, 2H), 3.34(mt, 2H), 3.51(s, 2H), 3.85(mt, 2H), 4.34(mt, 2H), 4.51(s, 1H), 5.76(비분할 복합, 1H), 6.84(광역 t, JHF = 9 Hz, 1H), 6.98(mt, 2H), 7.20 내지 7.40(mt, 8H)].
실시예 104
작업은 1-{(R*)-[4-(클로로메틸)페닐](4-(클로로페닐)메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘, A형 이성체 0.05 g, 디클로로메탄 1.0 ㎤ 및 L-프롤린올 0.020 g으로 출발하여 실시예 87에 설명한 것처럼 실행된다. 조산물을 디클로로메탄 80 ㎤로, 이어서 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물(95/5 용적)로 용출하여, 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.06-0.200 mm, 직경 8 mm, 높이 8 cm) 상에서 크로마토그래피하여 이 용출제 혼합물을 사용한 직후에 2.5 ㎤ 분획을 수집한다. 분획 3 내지 8을 합한 다음 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. 1-{{(R*)-(4-클로로페닐){4-[(2S)-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일메틸]페닐}메틸}}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘, A형 이성체 0.028 g이 백색 포말의 형태로 수득된다[1H NMR 스펙트럼(300 MHz, CDCl3, ppm으로 δ): 1.50 내지 2.00(mt, 4H), 2.24(mt, 1H), 2.71(mt, 1H), 2.80(s, 3H), 2.93(mt, 1H), 3.28(d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.45(mt, 1H), 3.65(d, J = 11 및 4 Hz, 1H), 3.84(mt, 2H), 3.91(d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.33(mt, 2H), 4.50(s, 1H), 6.83(tt, J = 8.5 및 2.5 Hz, 1H), 6.98(mt, 2H), 7.20 내지 7.40(mt, 8H)].
실시예 105
작업은 1-{(R*)-[4-(클로로메틸)페닐](4-클로로페닐)메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘, A형 이성체 0.05 g, 디클로로메탄 1.0 ㎤ 및 (2S)-(메톡시메틸)피롤리딘 0.023 g으로 출발하여 실시예 87에 설명한 것처럼 실행된다. 조산물을 디클로로메탄 80 ㎤로, 이어서 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물(95/5 용적)로 용출하여, 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.06-0.200 mm, 직경 8 mm, 높이 8 cm) 상에서 크로마토그래피하여 이 용출제 혼합물을 사용한 직후에 2.5 ㎤ 분획을 수집한다. 분획 2 내지 6을 합한 다음 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. 1-{{(R*)-(4-클로로페닐){4-[(2S)-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일메틸]페닐}메틸}}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘, A형 이성체 0.037 g이 백색 포말의 형태로 수득된다[1H NMR 스펙트럼(300 MHz, CDCl3, ppm으로 δ): 1.66(mt, 2H), 1.90(mt, 1H), 2.16(mt, 1H), 2.68(mt, 1H), 2.80(s, 3H), 2.89(mt, 1H), 3.25 내지 3.45(mt, 4H), 3.31(s, 3H), 3.84(mt, 2H), 4.04(d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.33(mt, 2H), 4.50(s, 1H), 6.84(tt, J = 8.5 및 2.5 Hz, 1H), 6.98(mt, 2H), 7.20 내지 7.40(mt, 8H)].
실시예 106
작업은 1-{(R*)-[4-(클로로메틸)페닐](4-(클로로페닐)메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘, A형 이성체 0.05 g, 디클로로메탄 1.0 ㎤ 및 2(RS),5(RS)-디메틸피롤리딘 0.020 g으로 출발하여 실시예 87에 설명한 것처럼 실행된다. 조산물을 디클로로메탄 80 ㎤로, 이어서 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물(95/5 용적)로 용출하여, 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.06-0.200 mm, 직경 8 mm, 높이 8 cm) 상에서 크로마토그래피하여 이 용출제 혼합물을 사용한 직후에 2.5 ㎤ 분획을 수집한다. 분획 3 내지 6을 합한 다음 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. 1-{(R*)-(4-클로로페닐)[4-(2(RS),5(RS)-디메틸피롤리딘-1-일메틸)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘, A형 이성체의 혼합물 0.024 g이 백색 포말의 형태로 수득된다[1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CD3COOD-d4의 몇방울 첨가와 함께 CDCl3, ppm으로 δ): 1.68(d, J = 7 Hz, 6H), 2.00 내지 2.15(mt, 4H), 2.82(s, 3H), 3.22(mt, 2H), 3.92(mt, 2H), 4.30(s, 2H), 4.33(mt, 1H), 4.45(d, J = 16.5 및 3 Hz, 1H), 4.63(s, 1H), 6.84(tt, J = 8.5 및 2.5 Hz, 1H), 7.00(mt, 2H), 7.20 내지 7.55(mt, 8H)].
실시예 107
작업은 1-{(R*)-[4-(클로로메틸)페닐]-4-(클로로페닐)메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘, A형 이성체, 0.05 g, 디클로로메탄 1.0 ㎤ 및 L-프롤린아미드 0.023 g으로 출발하여 실시예 87에 설명한 것처럼 실행된다. 조산물을 디클로로메탄 80 ㎤로, 이어서 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물(95/5 용적)로 용출하여, 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.06-0.200 mm, 직경 8 mm, 높이 8 cm) 상에서 크로마토그래피하여 이 용출제 혼합물을 사용한 직후에 2.5 ㎤ 분획을 수집한다. 분획 2 내지 5를 합한 다음 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. 1-{(R*)-(4-클로로페닐)[4-((2S)-카바모일피롤리딘-1-일메틸)페닐]메틸}-3-[(3,5-디 플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘, A형 이성체 0.028 g이 백색 포말의 형태로 수득된다[1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, ppm으로 δ): 1.65 내지 1.85(mt, 2H), 1.92(mt, 1H), 2.15 내지 2.35(mt, 2H), 2.80(s, 3H), 3.00(mt, 1H), 3.16(dd, J = 10 및 5.5 Hz, 1H), 3.41(d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.86(mt, 2H), 3.89(d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.33(mt, 2H), 4.51(s, 1H), 5.23(비분할 복합, 1H), 6.84(tt, J = 9 및 2.5 Hz, 1H), 6.98(mt, 2H), 7.17(비분할 찰체, 1H), 7.20 내지 7.40(mt, 8H)].
실시예 108
작업은 1-{(R*)-[4-(클로로메틸)페닐](4-(클로로페닐)메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘, A형 이성체 0.05 g, 디클로로메탄 1.0 ㎤ 및 디에탄올아민 0.021 g으로 출발하여, 반응 혼합물을 4일 동안 20℃에서 교반하는 것을 제외하고 실시예 87에 설명한 것처럼 실행된다. 조산물을 디클로로메탄 80 ㎤로, 이어서 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물(95/5 용적)로 용출하여, 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.06-0.200 mm, 직경 8 mm, 높이 8 cm) 상에서 크로마토그래피하여 이 용출제 혼합물을 사용한 직후에 2.5 ㎤ 분획을 수집한다. 분획 2 내지 9를 합한 다음 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. 1-{(R*)-(4-클로로페닐)[4-(디하이드록시에틸아미노메틸)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘, A형 이성체 0.004 g이 백색 포말의 형태로 수득된다[1H NMR 스펙트럼(300 MHz, CDCl3, ppm으로 δ): 2.69(t, J = 5.5 Hz, 4H), 2.80(s, 3H), 3.61(t, J = 5.5 Hz, 4H), 3.65(s, 2H), 3.84(mt, 2H), 4.33(mt, 2H), 4.50(s, 1H), 6.83(tt, J = 9 및 2.5 Hz, 1H), 6.98(mt, 2H), 7.20 내지 7.40(mt, 8H)].
실시예 109
이미다졸 0.055 g을 디클로로메탄 5 ㎤중 1-{(R*)-[4-(클로로메틸)페닐](4-클로로페닐)메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘, A형 이성체 0.24 g의 용액에 첨가한다. 3시간 동안 환류하에서 가열한 후에, 혼합물에 나트륨 아이오다이드 5 mg을 보충한다. 20시간 동안 환류하에서 교반한 후에, 반응 혼합물을 20℃로 냉각시킨 다음 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.06-0.200 mm, 직경 1.0 cm, 높이 20 cm) 상에서 크로마토그래피하고, 디클로로메탄 120 ㎤로 분획 없이 용출한 다음 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물(98/2, 이어서 96/4 용적)로 용출하여, 4 ㎤ 분획을 수집한다. 분획 12 내지 14를 합한 다음 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. 1-{(R*)-(4-클로로페닐)[4-(이미다졸-1-일메틸)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘, A형 이성체 0.039 g이 백색 포말의 형태로 수득된다.
실시예 110
작업은 1-{(R*)-[4-(클로로메틸)페닐](4-(클로로페닐)메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘, B형 이성체 0.50 g, 나트륨 아이오다이드 5 mg, 디클로로메탄 15 ㎤ 및 피롤리딘 0.0190 g으로 출발하여, 실시예 87에 설명한 것처럼 실행된다. 조산물을 0.1 바의 아르곤 압력에서 디클로로메탄으로, 이어서 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물(95/5 용적)로 용출하여, 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.06-0.200 mm, 직경 1.5 cm, 높이 20 cm) 상에서 크로마토그래피하여 25 ㎤ 분획을 수집한다. 분획 20 내지 40을 합한 다음 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. 1-{(R*)-(4-클로로페닐)[4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘, B형 이성체 0.028 g이 백색 포말의 형태로 수득된다. [a]20365 nm = +26.8°+/- 0.8(c = 0.5%, 디클로로메탄)[1H NMR 스펙트럼(300 MHz, CDCl3, ppm으로 δ): 1.78(mt, 4H), 2.50(mt, 4H), 2.80(s, 3H), 3.57(s, 2H), 3.84(mt, 2H), 4.34(mt, 2H), 4.50(s, 1H), 6.84(tt, J = 9 및 2.5 Hz, 1H), 6.98(mt, 2H), 7.20 내지 7.40(mt, 8H)].
1-{(R*)-[4-(클로로메틸)페닐](4-(클로로페닐)메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘, B형 이성체는 두 부분입체이성체(B형) 1-{(R*)-[4-(클로로메틸)페닐](4-클로로페닐)메틸}-3-[(R)-(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포 닐)메틸렌]아제티딘-3-올과 1-{(R*)-[4-(클로로메틸)페닐](4-클로로페닐)메틸}-3-[(S)-(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘-3-올의 혼합물 7.3 g, 4-디메틸아미노피리딘 8.2 g, 디클로로메탄 150 ㎤ 및 메탄설포닐 클로라이드 3.2 ㎤로 출발하여, 실시예 87에 설명된 것처럼 작업을 실행함으로써 제조할 수 있다. 조산물을 0.2 바의 아르곤 압력에서 디클로로메탄으로 용출하여 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.04-0.06 mm, 직경 3 cm, 높이 30 cm) 상에서 크로마토그래피하여 100 ㎤ 분획을 수집한다. 분획 15 내지 30을 합한 다음 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. 1-{(R*)-[4-(클로로메틸)페닐]-(4-클로로페닐)메틸}-3-{(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘, B형 이성체 2.50 g이 백색 포말의 형태로 수득된다.
2 부분입체이성체 1-{(R*)-[4-(클로로메틸)페닐](4-클로로페닐)메틸}-3-[(R)-(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸]아제티딘-3-올과 1-{(R*)-[4-(클로로메틸)페닐](4-클로로페닐)메틸}-3-[(S)-(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸]아제티딘-3-올의 혼합물은 2 부분입체이성체 1-{(R*)-[4-(클로로페닐)(4-(하이드록시메틸)페닐)메틸}-3-[(R)-(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸)]아제티딘-3-올과 1-{(R*)-[4-(클로로페닐)(4-(하이드록시메틸)페닐)메틸}-3-[(S)-(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸)]아제티딘-3-올의 혼합물 11.0 g, 디클로로메탄 250 ㎤ 및 티오 닐 클로라이드 3.1 ㎤로 출발하여 실시예 87에 설명된 것처럼 작업을 실행함으로써 제조할 수 있다. 조산물을 0.2 바의 아르곤 압력에서 사이클로헥산과 에틸 아세테이트 혼합물(70/30 용적)로 용출하여, 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.04-0.06 mm, 직경 3 cm, 높이 30 cm) 상에서 크로마토그래피하여 50 ㎤ 분획을 수집한다. 분획 9 내지 25를 합한 다음 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. 2 부분입체이성체(B형) 1-{(R*)-[4-(클로로메틸)페닐](4-클로로페닐)메틸}-3-[(R)-(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸]아제티딘-3-올과 1-{(R*)-[4-(클로로메틸)페닐](4-클로로페닐)메틸}-3-[(S)-(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸]아제티딘-3-올의 혼합물 7.3 g이 백색 포말의 형태로 수득된다.
2 부분입체이성체(B형) 1-{(R*)-[4-(클로로페닐)[4-(하이드록시메틸)페닐]메틸}-3-[(R)-(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸]아제티딘-3-올과 1-{(R*)-(4-클로로페닐)[4-(하이드록시메틸)페닐]메틸}-3-[(R)-(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸]아제티딘-3-올의 혼합물은 2 부분입체이성체(B형) 3-아세톡시-1-{(R*)-(4-클로로페닐)[4-(메톡시카보닐)페닐]메틸}-3-[(R)-(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸]아제티딘과 3-아세톡시-1-{(R*)-(4-클로로페닐)[4-(메틸옥시카보닐)페닐]메틸}-3-[(S)-(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸]아제티딘의 혼합물 18.0 g, 무수 톨루엔 150 ㎤ 및 톨루엔중 디이소부틸알루미늄 하이드라이드의 20% 용액 100 ㎤로 출발하여 실시예 87에 설명된 것처럼 작업을 실행함으로써 제조할 수 있다. 조산물을 0.1 바의 아르곤 압력에서 사이클로헥산과 에틸 아세테이트 혼합물(50/50 용적)로 용출하여, 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.06-0.200 mm, 직경 3 cm, 높이 30 cm) 상에서 크로마토그래피하여 50 ㎤ 분획을 수집한다. 분획 15 내지 30을 합한 다음 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. 2 부분입체이성체(B형) 1-{(R*)-(4-클로로페닐)[4-(하이드록시메틸)페닐]메틸}-3-[(R)-(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸]아제티딘-3-올과 1-{(R*)-(4-클로로페닐)[4-(하이드록시메틸)페닐]메틸}-3-[(S)-(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸)]아제티딘-3-올의 혼합물 11.0 g이 백색 포말의 형태로 수득된다.
2 부분입체이성체(B형) 3-아세톡시-1-{(R*)-(4-클로로페닐)[4-(메톡시카보닐)페닐]메틸}-3-[(R)-(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸]아제티딘과 3-아세톡시-1-{(R*)-(4-클로로페닐)[4-(메톡시카보닐)페닐]메틸}-3-[(R)-(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸]아제티딘의 혼합물은 (3,5-디플루오로벤질)메틸설폰 11.2 g, 테트라하이드로퓨란 350 ㎤, 헥산중 n-부틸리튬의 1.6 N 용액 34 ㎤, 1-{(R*)-(4-클로로페닐)[4-(메톡시카보닐)페닐]메틸}아제티딘-3-온, B형 이성체 11.2 g 및 아세틸 클로라이드 5.5 ㎤로 출발하여 실시예 40에서 설명한 것처럼 작업을 실행함으로서 제조될 수 있다. 조산물을 사이클로헥산과 에틸 아세테이트 혼합물(70/30 용적)로 용출하여, 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.06-0.200 mm, 직경 4 cm, 높이 40 cm) 상에서 크로마토그래피하여 100 ㎤ 분획을 수집한다. 분획 10 내지 30을 합한 다음 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. 여전히 불순한 크림색 포말 21 g이 수득되고, 이 포말을 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.06-0.200 mm, 직경 4 cm, 높이 40 cm) 상에서 크로마토그래피하고 디클로로메탄으로 용출하여 100 ㎤ 분획을 수집한다. 분획 11 내지 30을 합한 다음 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. 2 부분입체이성체(B형) 3-아세톡시-{(R*)-(4-클로로페닐)[4-(메톡시카보닐)페닐]메틸}-3-[(R)-(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸]아제티딘과 3-아세톡시-{(R*)-(4-클로로페닐)[4-(메톡시카보닐)페닐]메틸}-3-[(S)-(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸]아제티딘의 혼합물 20.0 g이 백색 포말의 형태로 수득된다.
1-{(R*)-(4-클로로페닐)[4-(메톡시카보닐)페닐]메틸}아제티딘-3-온, B형 이성체는 옥살릴 클로라이드 8.7 ㎤, 디클로로메탄 350 ㎤, 디메틸 설폭사이드 14.2 ㎤, 1-{(R*)-(4-클로로페닐)[4-(메톡시카보닐)페닐]메틸}아제티딘-3-올, B형 이성체 29.0 g 및 트리에틸아민 43 ㎤로 출발하여, 실시예 40에 설명한 것처럼 작업을 실행함으로써 제조할 수 있다. 조산물을 디클로로메탄으로 용출하여, 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.06-0.200 mm, 직경 4 cm, 높이 40 cm) 상에서 크로마토그래피하여 250 ㎤ 분획을 수집한다. 분획 7 내지 25를 합한 다음 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. 1-{(R*)-(4-클로로페닐)[4-(메톡시카보닐)페닐]메틸}아제티딘-3-온, B형 이성체 15.5 g이 오렌지색 오일의 형태로 수득된다.
1-{(R*)-(4-클로로페닐)[4-(메톡시카보닐)페닐]메틸}아제티딘-3-올, B형 이성체는 (-)-4-[1-(R*)-아미노-1-(4-클로로페닐)메틸]벤조에이트 25.5 g, 에탄올 250 ㎤, 나트륨 수소 카보네이트 7.9 g 및 에피브로모하이드린 7.7 ㎤로 출발하여 KATRITZKY A. R. et al.,에 의해 J. Heterocycl. Chem., (1994), 271에 설명되어 있는 과정에 따라 제조할 수 있다. 1-{(R*)-(4-클로로페닐)[4-(메톡시카보닐)페닐]메틸}아제티딘-3-올, B형 이성체 29 g이 황색 오일의 형태로 수득된다.
메틸 (-)-4-[(R*)아미노(4-클로로페닐)메틸]벤조에이트는 5% 물을 함유하는 에탄올 68 ㎤로부터 환류하에서 실시예 87의 "A 결정체"라고 불리는 백색 결정체(3.4 g)의 2회 연속 재결정화에 의해 제조될 수 있다. 수득되는 결정체를 여과하고 배수한 다음 감압하에서(2.7 kPa) 건조시킨다. 메틸 (-)-4-[(R*)아미노(4-클로로페닐)메틸]벤조에이트 D-(-)-타르트레이트 2.2 g이 백색 결정체의 형태로 수득되고 이를 에틸 아세테이트 50 ㎤에 용해시킨다. 수득되는 용액에 1 N 나트륨 하이드록사이드 50 ㎤를 보충하고, 교반한 다음 정치한 후에 분리한다. 유기상을 물 50 ㎤로 세척한 다음 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키며 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축시킨다. 메틸 (-)-4-[(R*)아미노(4-클로로페닐)메틸]벤조에이트 1.9 g이 백색 포말의 형태로 수득된다. [a] 20℃, 365 nm = -58.1 +/- 1(c = 0.5%)
실시예 111
작업은 1-{(R*)-[4-(클로로메틸)페닐](4-클ㄹ로페닐)메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘, B형 이성체 0.05 g, 디클로로메탄 1.0 ㎤ 및 N-메틸피페라진 0.030 ㎤로 출발하여, 48시간 동안 20℃에서 반응 혼합물을 교반하는 것을 제외하고, 실시예 110에 설명한 것처럼 실행된다. 조 산물을 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.06-0.200 mm, 직경 8 mm, 높이 5 cm) 상에서 크로마토그래피하고, 용출제로 디클로로메탄 50 cm3, 이어서 디클로로메탄과 메탄올 혼합물(95/5 용적)을 사용하며 이 용출제 혼합물을 사용한 직후 3 cm3 분획을 수집한다. 분획 4 내지 10을 합하여 감압하에(2.7 kPa) 농축건고시킨다. 0.025 g의 1-{(R*)-(4-클로로페닐)[4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌)]아제티딘, B형 이성체를 크림색 포말 형태로 수득한다[1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δ(ppm): 2.28 (s, 3H), 2.44 (비분할 복합체, 8H), 2.80 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 3.85 (mt, 2H), 4.34 (mt, 2H), 4.50 (s, 1H), 6.84 (tt, J=9 및 2.5Hz, 1H), 6.99 (mt, 2H), 7.20 내지 7.40 (mt, 8H)].
실시예 112
작업은 실시예 110에서 기술한 바와 같이 수행하되, 반응 혼합물을 20℃에서 48시간 동안 교반하며, 0.05 g의 1-{(R*)-(4-클로로메틸)페닐](4-클로로페닐)메틸}- 3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌)]아제티딘, B형 이성체, 1.0 cm3의 디클로로메탄 및 0.030 cm3의 L-프롤리놀을 출발물질로 사용한다. 조 산물을 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.06-0.200 mm, 직경 8 mm, 높이 5 cm) 상에서 크로마토그래피하고, 용출제로 디클로로메탄 50 cm3, 이어서 디클로로메탄과 메탄올 혼합물(95/5 용적)을 사용하며 이 용출제 혼합물을 사용한 직후 3 cm3 분획을 수집한다. 분획 2 내지 10을 합하여 감압하에(2.7 kPa) 농축건고시킨다. 0.025 g의 1-{{(R*)-(4-클로로페닐){4-[(2S)-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일메틸]페닐}메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘, B형 이성체를 크림색 포말 형태로 수득한다[1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δ(ppm): 1.80 내지 2.00 (mt, 4H), 2.24 (mt, 1H), 2.72 (mt, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.94 (mt, 1H), 3.28 (d, J=13.5Hz, 1H), 3.45 (mt, 1H), 3.65 (d, J=10.5 및 3.5Hz, 1H), 3.85 (mt, 2H), 3.92 (d, J=13.5Hz, 1H), 4.34 (mt, 2H), 4.50 (s, 1H), 6.84 (tt, J=8.5 및 2.5Hz, 1H), 6.98 (mt, 2H), 7.15 내지 7.40 (mt, 8H)].
실시예 113
작업은 실시예 110에서 기술한 바와 같이 수행하되, 반응 혼합물을 20℃에서 48시간 동안 교반하며, 0.05 g의 1-{(R*)-(4-클로로메틸)페닐](4-클로로페닐)메틸}- 3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌)]아제티딘, B형 이성체, 1.0 cm3의 디클로로메탄 및 0.030 cm3의 D-프롤리놀을 출발물질로 사용한다. 조 산물을 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.06-0.200 mm, 직경 8 mm, 높이 5 cm) 상에서 크로마토그래피하고, 용출제로 디클로로메탄 50 cm3, 이어서 디클로로메탄과 메탄올 혼합물(95/5 용적)을 사용하며 이 용출제 혼합물을 사용한 직후 3 cm3 분획을 수집한다. 분획 2 내지 9를 합하여 감압하에(2.7 kPa) 농축건고시킨다. 0.029 g의 1-{{(R*)-(4-클로로페닐){4-(2R)-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일메틸]페닐}메틸}}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘, B형 이성체를 크림색 포말 형태로 수득한다[1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δ(ppm): 1.50 내지 2.00 (mt, 4H), 2.24 (mt, 1H), 2.71 (mt, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.93 (mt, 1H), 3.28 (d, J=13.5Hz, 1H), 3.44 (분열 t, J=10.5 및 2.5 Hz, 1H), 3.66 (dd, J=10.5 및 3.5Hz, 1H), 3.85 (mt, 2H), 3.92 (d, J=13.5Hz, 1H), 4.33 (mt, 2H), 4.50 (s, 1H), 6.84 (tt, J=9 및 2.5Hz, 1H), 6.98 (mt, 2H), 7.15 내지 7.40 (mt, 8H)].
실시예 114
작업은 실시예 110에서 기술한 바와 같이 수행하되, 반응 혼합물을 20℃에서 48시간 동안 교반하며, 0.05 g의 1-{(R*)-(4-클로로메틸)페닐](4-클로로페닐)메틸}- 3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌)]아제티딘, B형 이성체, 1.0 cm3의 디클로로메탄 및 0.030 cm3의 모폴린을 출발물질로 사용한다. 조 산물을 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.06-0.200 mm, 직경 8 mm, 높이 5 cm) 상에서 크로마토그래피하고, 용출제로 디클로로메탄 50 cm3, 이어서 디클로로메탄과 메탄올 혼합물(95/5 용적)을 사용하며 이 용출제 혼합물을 사용한 직후 3 cm3 분획을 수집한다. 분획 2 내지 9를 합하여 감압하에(2.7 kPa) 농축건고시킨다. 0.047 g의 1-{(R*)-(4-클로로페닐)[4-(모폴린-1-일메틸)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘, B형 이성체를 백색 포말 형태로 수득한다[1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δ(ppm): 2.40 (mt, 4H), 2.81 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 3.69 (mt, 4H), 3.84 (mt, 2H), 4.34 (mt, 2H), 4.50 (s, 1H), 6.84 (tt, J=8.5 및 2.5Hz, 1H), 6.99 (mt, 2H), 7.20 내지 7.40 (mt, 8H)].
실시예 115
작업은 실시예 110에서 기술한 바와 같이 수행하되, 반응 혼합물을 20℃에서 48시간 동안 교반하며, 0.05 g의 1-{(R*)-(4-클로로메틸)페닐](4-클로로페닐)메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌)]아제티딘, B형 이성체, 1.0 cm3의 디클로로메탄 및 0.030 cm3의 티오모폴린을 출발물질로 사용한다. 조 산물을 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.06-0.200 mm, 직경 8 mm, 높이 5 cm) 상에서 크로마토그래피하고, 용출제로 디클로로메탄 50 cm3, 이어서 디클로로메탄과 메탄올 혼합물(95/5 용적)을 사용하며 이 용출제 혼합물을 사용한 직후 3 cm3 분획을 수집한다. 분획 2 내지 9를 합하여 감압하에(2.7 kPa) 농축건고시킨다. 0.047 g의 1-{(R*)-(4-클로로페닐)[4-(티오모폴린-4-일메틸)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘, B형 이성체를 백색 포말 형태로 수득한다[1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δ(ppm): 2.60 내지 2.75 (mt, 8H), 2.81 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 3.85 (mt, 2H), 4.34 (mt, 2H), 4.50 (s, 1H), 6.84 (tt, J=8.5 및 2.5Hz, 1H), 6.98 (mt, 2H), 7.15 내지 7.40 (mt, 8H)].
실시예 116
작업은 실시예 110에서 기술한 바와 같이 수행하되, 반응 혼합물을 20℃에서 48시간 동안 교반하며, 0.200 g의 1-{(R*)-(4-클로로메틸)페닐](4-클로로페닐)메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌)]아제티딘, B형 이성체, 5.0 cm3의 디클로로메탄 및 0.120 cm3의 피페라진-2-온을 출발물질로 사용한다. 조 산물을 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.06-0.200 mm, 직경 1.0 mm, 높이 10 cm) 상에서 크로마토그래피하고, 용출제로 디클로로메탄 50 cm3, 이어서 디클로로메탄과 메탄올 혼합물(95/5 용적)을 사용하며 이 용 출제 혼합물을 사용한 직후 5 cm3 분획을 수집한다. 분획 3 내지 13을 합하여 감압하에(2.7 kPa) 농축건고시킨다. 0.090 g의 1-{(R*)-(4-클로로페닐)[4-(피페라진-2-온-4-일메틸)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘, B형 이성체를 백색 분말 형태로 수득한다.
실시예 117
작업은 실시예 110에서 기술한 바와 같이 수행하되, 0.200 g의 1-{(R*)-(4-클로로메틸)페닐](4-클로로페닐)메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌)]아제티딘, B형 이성체, 5.0 cm3의 디클로로메탄 및 0.120 cm3의 3,3-디메틸피페리딘을 출발물질로 사용한다. 조 산물을 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.06-0.200 mm, 직경 1.0 mm, 높이 10 cm) 상에서 크로마토그래피하고, 용출제로 디클로로메탄 50 cm3, 이어서 디클로로메탄과 메탄올 혼합물(95/5 용적)을 사용하며 이 용출제 혼합물을 사용한 직후 5 cm3 분획을 수집한다. 분획 4 내지 11을 합하여 감압하에(2.7 kPa) 농축건고시킨다. 0.120 g의 1-{(R*)-(4-클로로페닐)[4-(3,3-디메틸피페리디닐메틸)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘, B형 이성체를 백색 분말 형태로 수득한다.
실시예 118
작업은 실시예 110에서 기술한 바와 같이 수행하되, 20℃에서 72시간 동안 교반하며, 0.200 g의 1-{(R*)-(4-클로로메틸)페닐](4-클로로페닐)메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌)]아제티딘, B형 이성체, 5.0 cm3의 디클로로메탄 및 0.080 cm3의 이미다졸을 출발물질로 사용한다. 반응 혼합물을 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.06-0.200 mm, 직경 1.0 mm, 높이 10 cm) 상에서 직접 크로마토그래피하고, 용출제로 분획화 없이 디클로로메탄 100 cm3, 이어서 디클로로메탄과 메탄올 혼합물(98/2, 이어서 96/4 용적)을 사용하며 5 cm3 분획을 수집한다. 분획 5 내지 12를 합하여 감압하에(2.7 kPa) 농축건고시킨다. 0.35 g의 1-{(R*)-(4-클로로페닐)[4-(이미다졸-1-일메틸)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘, B형 이성체를 백색 분말 형태로 수득한다. [a]20D = -6.7°(c = 0.5% 디클로로메탄)
실시예 119
2.47 g의 칼륨 tert-부톡사이드를 아르곤 대기하에 테트라하이드로퓨란 200 cm3 중 6.12 g의 1-[비스(4-클로로페닐)-메틸]아제티딘-3-온과 5.15 g의 메틸 5-(메틸설포닐메틸)티오펜-2-카복실레이트의 현탁액에 가하고, -70℃로 냉각한다. 혼합물을 -70℃ 부근의 온도에서 1시간 30분간 교반한 다음, 에틸 에테르 8 cm3 중의 메탄설포닐 클로라이드 용액 8 cm3을 가한다. -70℃ 부근의 온도에서 1시간 동안 교반 한 후, 혼합물을 실온으로 다시 복귀시킨 다음 증류수 80 cm3을 가한다. 혼합물을 회전 증발기에서 초기 용적의 1/3로 농축시키고, 이어서 디클로로메탄 500 cm3으로 추출한다. 유기상을 증류수 80 cm3로 3회 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시킨 다음 감압하에(2.7 kPa) 농축건고시킨다. 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.02-0.04 mm, 직경 7.5 cm, 높이 35 cm) 상에서 크로마토그래피하고, 0.5 바의 질소 압력에서 사이클로헥산과 에틸 아세테이트 혼합물(70/30 용적)로 용출하며 40 cm3 분획을 수집한다. 분획 19 내지 29를 합하여 감압하에(2.7 kPa) 농축건고시킨다. 1.6 g의 1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-[(메틸설포닐)(2-메톡시카보닐티엔-5-일)메틸렌]아제티딘을 크림색 포말 형태로 수득한다[1H NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3, δ(ppm): 2.91 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.08 (mt, 8H), 4.37 (mt, 2H), 4.53 (s, 1H), 7.25 내지 7.45 (mt, 9H), 7.71 (d, J=3.5Hz, 1H)].
분획 34 내지 48을 합한 다음 감압하에(2.7 kPa) 농축건고시킨다. 2.6 g의 (RS)-1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-하이드록시-3-[(메틸설포닐)(2-메톡시카보닐티엔-5-일)메틸]아제티딘을 크림색 포말 형태로 수득한다[1H NMR 스펙트럼 (400 MHz, (CD3)2SO-d6, δ(ppm): 2.87 (s, 3H), 2.89 (d, J=8Hz, 1H), 2.96 (d, J=8Hz, 1H), 3.21 (d, J=8Hz, 1H), 3.76 (d, J=8Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 4.55 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 7.35 내지 7.45 (mt, 9H), 7.73 (d, J=4Hz, 1H)].
메틸 5-(메틸설포닐메틸)티오펜-2-카복실레이트를 하기 방식으로 제조할 수 있다: 6.94 g의 나트륨 메탈설포네이트를 실온에서 테트라하이드로퓨란 150 cm3 중 16 g의 메틸 5-브로모메틸티오펜-2-카복실레이트의 용액에 가한다. 현탁액을 환류하에 2시간 30분 교반한 다음, 에탄올 50 cm3를 첨가하고 다시 환류하에 3시간 교반한다. 혼합물을 감압하에(2.7 kPa) 농축건고시킨 다음 수득된 잔사를 증류수 150 cm3으로 보충하고 이어서 에틸 아세테이트 300 cm3으로 2회 추출한다. 유기상을 증류수 100 cm3로, 나트륨 클로라이드 포화 수용액 50 cm3으로 2회 연속 세척한 다음 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 감압하에(2.7 kPa) 농축시킨다. 14 g의 메틸 5-(메틸설포닐메틸)티오펜-2-카복실레이트를 융점이 133℃ 부근인 황색 고체 형태로 수득한다[1H NMR 스펙트럼 (400 MHz, (CD3)2SO-d6, 373 K의 온도에서, δ(ppm): 3.05 (s, 3H), 4.22 (mt, 2H), 4.40 (mt, 2H), 4.98 (광역 s, 1H), 7.30 (d, J=3.5Hz, 1H), 7.39 (d, J=8Hz, 4H), 7.50 (d, J=8Hz, 4H), 7.66 (d, J=3.5Hz, 1H)].
메틸 5-브로모메틸티오펜-2-카복실레이트는 문헌(Curtin M.L., Davidsen S. K., Heyman H.R., Garland R.B., Sheppard G.S., J. Med. Chem., 1998, 41 (1), 74-95)에 따라 제조할 수 있다.
실시예 120
47 ㎕의 N,N′-디이소프로필카보디이미드, 3.66 mg의 4-디메틸아미노피리딘 및 60 ㎕의 이소부틸아민을 디클로로메탄 3 cm3 중 163.5 mg의 1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-[(메틸설포닐)(2-하이드록시카보닐티엔-5-일)메틸렌]아제티딘 하이드로클로라이드 용액에 실온에서 가한다. 혼합물을 실온에서 18시간 교반하고 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.04 내지 0.06 mm) 상에서 크로마토그래피하며, 용출제로는 디클로로메탄과 에틸 아세테이트 혼합물(90/10 용적)을 사용한다. 60 mg의 1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-[2-이소부틸아미노카보닐티엔-5-일)(메틸설포닐)-메틸렌]아제티딘이 무색 라커 형태로 수득된다[1H NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3, δ(ppm): 0.97(d, J=7Hz, 6H), 1.88 (mt, 1H), 2.90 (s, 3H), 3.25 (t, J=7Hz, 2H), 4.08 (mt, 2H), 4.36 (mt, 2H), 4.52 (s, 1H), 4.56 (광역 t, J=7Hz, 1H), 7.20 내지 7.40 (mt, 10H)].
1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-[(메틸설포닐)(2-하이드록시카보닐티엔-5-일)메틸렌]아제티딘 하이드로클로라이드를 다음과 같은 방법으로 제조할 수 있다: 250 cm3의 농염산을 아세트산 250 cm3 중 14 g의 1-[비스(4-(클로로페닐)메틸]-3-[(메틸설포닐)(2-메톡시카보닐티엔-5-일)메틸렌]아제티딘 용액에 가한다. 혼합물을 50℃의 온도에서 38시간 교반한 다음 감압하에(2.7 kPa) 농축건고시킨다. 3회에 걸쳐서 잔사를 톨루엔 250 cm3으로 보충하고 감압하에(2.7 kPa) 농축건고시킨다. 잔사를 에틸 에테르 400 cm3에서 연마한 후, 14.2 g의 1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-[(메틸설포닐)(2-하이드록시카보닐티엔-5-일)메틸렌]아제티딘 하이드로클로라이드를 베이 지색 분말 형태로 수득한다.
실시예 121
0.37 g의 칼륨 tert-부톡사이드를 아르곤 대기하에 테트라하이드로퓨란 30 cm3 중 0.92 g의 1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-온과 0.75 g의 [(3-메톡시카보닐페닐)메틸]메틸설폰의 용액에 가하고, -70℃로 냉각한 다음 혼합물을 -70℃에서 2시간 교반한다. 이어서, 염산 0.1N 용액 10 cm3를 가하고 혼합물을 실온으로 다시 복귀시킨다. 에틸 아세테이트 50 cm3을 가한 후, 반응 혼합물을 정치시킨 후 분리시키고 마그네슘 설페이트 상에서 건조시킨 다음 여과하여 감압하에(2.7 kPa) 농축건고시킨다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.20-0.06 mm, 직경 3 cm, 높이 50 cm) 상에서 크로마토그래피하고, 0.8 바의 질소 압력에서 사이클로헥산과 에틸 아세테이트 혼합물(70/30 용적)로 용출하며 120 cm3 분획을 수집한다. 분획 11 내지 18을 합하여 감압하에(2.7 kPa) 농축건고시킨다. 잔사를 이소프로필 에테르 10 cm3와 펜탄 30 cm3으로부터 결정화한다. 0.30 g의 1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-[(3-메톡시카보닐페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)]아제티딘-3-올을 백색 고체 형태로 수득한다[1H NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3, δ(ppm): 2.73 (s, 3H), 3.05 (AB, J=9Hz, 2H), 3.27 (d, J=9Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.79 (d, J=9Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.32 (s, 1H), 4.59 (s, 1H), 7.15 내지 7.35 (mt, 8H), 7.51 (t, J=8Hz, 1H), 7.94 (광역 d, J=8Hz, 1H), 8.10 (광역 d, J=8Hz, 1H), 8.32 (광역 s, 1H))].
실시예 122
실시예 1의 절차에 따라 작업을 수행하되, 출발물질로 0.66 g의 메틸(피리딘-4-일메틸)설폰 및 1.18 g의 1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-온을 사용하여, 0.20 g의 백색 고체를 0.5 바의 질소 압력에서 용출제로 사이클로헥산과 에틸 아세테이트 혼합물(70/30 용적)을 사용하여 실리카 겔 칼럼 (입자 크기 0.20-0.06 mm, 직경 3 cm, 높이 50 cm) 상에서 정제한 후 수득하고 120 cm3 분획을 수집한다. 고체를 20 cm3의 디이소프로필 에테르에 취한다. 여과, 배수 및 건조 후에 0.16 g의 1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-[(메틸설포닐)(피리딘-4-일)메틸-(RS)]-아제티딘-3-올을 수득한다[1H NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3, δ(ppm): 2.76 (s, 3H), 3.03 (AB, J=9Hz, 2H), 3.27 (d, J=9Hz, 1H), 3.53 (s, 1H), 3.83 (d, J=9Hz, 1H), 4,32 (s, 1H), 4.51 (s, 1H), 7.20 내지 7.30 (mt, 8H), 7.63 (d, J=6Hz, 2H), 8.68 (d, J=6Hz, 2H).
메틸(피리딘-4-일메틸)설폰은 JP43002711에 따라 제조할 수 있다.
실시예 123
실시예 1의 절차에 따라 작업을 수행하되, 출발물질로 0.47 g의 메틸(피리딘-3-일메틸)설폰 및 0.83 g의 1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-온을 사용하여, 0.50 g의 백색 고체를 0.5 바의 질소 압력에서 용출제로 사이클로헥 산과 에틸 아세테이트 혼합물(70/30 용적)을 사용하여 실리카 겔 칼럼 (입자 크기 0.20-0.06 mm, 직경 3 cm, 높이 50 cm) 상에서 정제한 후 수득하고 120 cm3 분획을 수집한다. 고체를 30 cm3의 디이소프로필 에테르에 취한다. 여과, 배수 및 건조 후에 0.40 g의 1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-[(메틸설포닐)(피리딘-3-일)메틸-(RS)]-아제티딘-3-올을 수득한다[1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δ(ppm): 2.77 (s, 3H), 3.03 (AB, J=9Hz, 2H), 3.28 (d, J=9Hz, 1H), 3.66 (s, 1H), 3.83 (d, J=9Hz, 1H), 4,33 (s, 1H), 4.55 (s, 1H), 7.20 내지 7.30 (mt, 8H), 7.37 (dd, J=8 및 5Hz, 2H), 8.16 (dt, J=8 및 2Hz, 1H), 8.68 (dd, J=5 및 1.5Hz, 1H), 8.83 (d, J=2Hz, 1H).
메틸(피리딘-3-일메틸)설폰은 JP43002711에 따라 제조할 수 있다.
실시예 124
0.0388 cm3의 N-(3-아미노프로필)모폴린을 동일 온도에서, 디클로메탄 3 cm3 중 TFP 수지(165 μM) 상에 활성화된 150 mg의 3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴]메탄설포닐메틸)벤조산 현탁액에 가하고, 20℃ 부근의 온도에서 90분간 예비교반한다. 현탁액을 20℃ 부근의 온도에서 22시간 교반한 다음 소결 글래스 상에서 여과한다. 고체 잔사를 디클로로메탄 1.5 cm3으로 2회 재세척한다. 여액을 합하여 감압하에(2.7 kPa) 40℃ 부근의 온도에서 농축건고시킨다. 60 mg의 3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}메탄설포닐메틸)-N-(3-모폴린-4- 일프로필)벤즈아미드가 담황색 포말 형태로 수득된다.
3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}메탄설포닐메틸)-N-(3-모폴린-4-일프로필)벤즈아미드를 다음과 같이 제조할 수 있다: 0.083 cm3의 N-(3-아미노프로필)-모폴린, 110 mg의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 및 5 mg의 4-디메틸아미노피리딘을 무수 디클로로메탄 10 cm3 중 300 mg의 3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}메탄설포닐메틸)벤조산(칼슘 클로라이드 상에서)과 5cm3의 디메틸포름아미드의 용액에 질소 불활성 대기하에, 20℃ 부근의 온도에서 연속적으로 가한다. 수득 용액을 20℃ 부근의 온도에서 약 22시간 교반한 다음 40℃ 부근의 온도에서 감압하에(0.27 kPa) 농축건고시킨다. 고체 잔사를 디클로로메탄 25 cm3에 취하고 나트륨 비카보네이트 포화 수용액 20 cm3로 2회 세척한다. 정치 후 분리한 뒤에, 유기상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 여과하여 감압하에(2.7 kPa)에 40℃ 부근의 온도에서 농축건고시킨다. 400 mg의 황색 오일이 수득되며, 이 오일은 직경 2 cm의 칼럼에 들어 있는 실리카(0.040-0.063 mm) 상에서 질소 압력(0.8 바)하에 크로마토그래피 정제하며, 메탄올/디클로로메탄 혼합물(2-98 용적)이 용출제로 사용된다. 목적 산물만 함유하는 분획을 합하고 감압하에(0.27 kPa) 40℃에서 2시간 농축건고시킨다. 130 mg의 3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-아제티딘-3-일리덴}메탄설포닐메틸)-N-(3-모폴린-4-일프로필)벤즈아미드를 백색 결정질 분말 형태로 수득한다[1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-d6, δ(ppm): 1.68 (mt, 2H), 2.25 내지 2.40 (mt, 6H), 2.97 (s, 3H), 3.20 내지 3.35 (mt, 2H), 3.57 (t, J=4.5Hz, 4H), 3.81 (mt, 2H), 4.22 (mt, 2H), 4.79 (s, 1H), 7.36 (d, J=8.5Hz, 4H), 7.46 (d, J=8.5Hz, 4H), 7.50 내지 7.60 (mt, 2H), 7.83 (광역 s, 1H), 7.86 (광역 d, J=8Hz, 1H), 8.53 (t, J=5.5z, 1H).
실시예 125
작업을 실시예 124에서 기술된 조건하에서 수행하되 출발물질로 TFP 수지(165 μM) 상에 활성화된 150 mg의 활성화 3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴]메탄설포닐메틸)벤조산 및 0.33 cm3의 N,N-디메틸-1,3-프로판디아민을 사용한다. 52 mg의 3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}메탄설포닐메틸)-N-(3-디메틸아미노프로필)벤즈아미드가 백색 분말 형태로 수득된다[1H NMR 스펙트럼 (400 MHz, (CD3)2SO-d6, δ(ppm): 1.65 (mt, 2H), 2.18 (s, 6H), 2.20 내지 2.35 (mt, 2H), 2.98 (s, 3H), 3.25 내지 3.45 (mt, 2H), 3.82 (mt, 2H), 4.23 (mt, 2H), 4.80 (s, 1H), 7.36 (d, J=8.5Hz, 4H), 7.46 (d, J=8.5Hz, 4H), 7.50 내지 7.60 (mt, 2H), 7.83 (광역 s, 1H), 7.86 (광역 d, J=8Hz, 1H), 8.57 (t, J=5.5z, 1H)].
실시예 126
작업을 실시예 124에서 기술된 조건하에서 수행하되 출발물질로 TFP 수지(165 μM) 상의 150 mg의 활성화 3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3- 일리덴]메탄설포닐메틸)벤조산 및 0.0333 cm3의 1-(아미노에틸)피롤리딘을 사용한다. 39 mg의 3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}메탄설포닐메틸)-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)벤즈아미드가 담황색 분말 형태로 수득된다[1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CD3COOD-d4 몇 방울 첨가하에 (CD3)2SO-d6, δ(ppm): 1.80 내지 2.00 (mt, 4H), 2.97 (s, 3H), 3.20 (mt, 6H), 3.57 (t, J=6.5Hz, 2H), 3.80 (mt, 2H), 4.23 (mt, 2H), 4.77 (s, 1H), 7.35 (d, J=8.5Hz, 4H), 7.45 (d, J=8.5Hz, 4H), 7.50 내지 7.65 (mt, 2H), 7.87 (광역 s,1H), 7.90 (광역 d, J=7.5Hz, 1H)].
실시예 127
작업을 실시예 124에서 기술된 조건하에서 수행하되 출발물질로 TFP 수지(165 μM) 상의 150 mg의 활성화 3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴]메탄설포닐메틸)벤조산 및 0.0333 cm3의 1-(디메틸아미노)-2-프로필아민을 사용한다. 49 mg의 3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}메탄설포닐메틸)-N-(2-디메틸아미노-1-메틸에틸)벤즈아미드가 백색 분말 형태로 수득된다[1H NMR 스펙트럼 (400 MHz, (CD3)2SO-d6, δ(ppm): 1.13 (d, J=6.5Hz, 3H), 2.10 내지 2.25 (mt, 1H), 2.15 (s, 6H), 2.38 (dd, J=13 및 8Hz, 1H), 2.98 (s, 3H), 3.80 (mt, 2H), 4.14 (mt, 1H), 4.23 (mt, 2H), 4.79(s, 1H), 7.36 (d, J=8Hz, 4H), 7.45 내지 7.60 (mt, 2H), 7.46 (d, J=8Hz, 4H), 7.83 (광역 s, 1H), 7.87 (광역 d, J=8Hz, 1H), 8.16 (광역 d, J=8Hz, 1H)].
실시예 128
작업을 실시예 124에서 기술된 조건하에서 수행하되 출발물질로 TFP 수지(165 μM) 상의 150 mg의 활성화 3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴]메탄설포닐메틸)벤조산 및 0.026 cm3의 피페리딘을 사용한다. 56 mg의 3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}메탄설포닐메틸)-N-피페리딘-1-일벤즈아미드가 백색 분말 형태로 수득된다[1H NMR 스펙트럼 (400 MHz, (CD3)2SO-d6, δ(ppm): 1.45 내지 1.70 (mt, 6H), 2.90 내지 3.05 (mt, 2H), 2.98 (s, 3H), 3.19 (비분할 복합체, 1H), 3.57 (비분할 복합체, 1H), 3.85 (mt, 2H), 4.23 (mt, 2H), 4.80 (s, 1H), 7.30 내지 7.55 (mt, 12H)].
실시예 129
작업을 실시예 124에서 기술된 조건하에서 수행하되 출발물질로 TFP 수지(165 μM) 상의 150 mg의 활성화 3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴]메탄설포닐메틸)벤조산 및 0.0265 cm3의 이소부틸아민을 사용한다. 46 mg의 3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}메탄설포닐메틸)-N-이소부틸벤즈아미드가 백색 분말 형태로 수득된다[1H NMR 스펙트럼 (400 MHz, (CD3)2SO-d6, δ(ppm): 0.89 (d, J=7Hz, 6H), 1.85 (mt, 1H), 2.98 (s, 3H), 3.09 (t, J=6.5Hz, 2H), 3.82 (mt, 2H), 4.23 (mt, 2H), 4.79 (s, 1H), 7.36 (d, J=8.5Hz, 4H), 7.46 (d, J=8.5Hz, 4H), 7.50 내지 7.60 (mt, 2H), 7.84 (광역 s, 1H), 7.88 (광역 d, J=8Hz, 1H), 8.51 (t, J=6Hz, 1H)].
실시예 130
작업을 실시예 124에서 기술된 조건하에서 수행하되 출발물질로 TFP 수지(165 μM) 상의 150 mg의 활성화 3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴]메탄설포닐메틸)벤조산 및 0.0316 cm3의 N-(3-아미노프로필)이미다졸을 사용한다. 54 mg의 3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}메탄설포닐메틸)-N-(3-이미다졸-1-일프로필)벤즈아미드가 황색 포말 형태로 수득된다[1H NMR 스펙트럼 (400 MHz, (CD3)2SO-d6, δ(ppm): 1.97 (mt, 2H), 2.98 (s, 3H), 3.25 (mt, 2H), 3.81 (mt, 2H), 4.02 (t, J=7Hz, 2H), 4.23 (mt, 2H), 4.79 (s, 1H), 6.85 내지 6.95 (mt, 2H), 7.36 (d, J=8.5Hz, 4H), 7.46 (d, J=8.5Hz, 4H), 7.50 내지 7.60 (mt, 2H), 7.84 (광역 s, 1H), 7.88 (광역 d, J=8Hz, 1H), 8.56 (t, J=5.5Hz, 1H)].
실시예 131
작업을 실시예 124에서 기술된 조건하에서 수행하되 출발물질로 TFP 수지(165 μM) 상의 150 mg의 활성화 3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴]메탄설포닐메틸)벤조산 및 0.030 cm3의 N,N-(디메틸)에틸렌디아민을 사용한다. 53 mg의 3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}메탄설포닐메틸)-N-(2-디메틸아미노에틸)벤즈아미드가 황토색 포말 형태로 수득된다[1H NMR 스펙트럼 (400 MHz, (CD3)2SO-d6, δ(ppm): 2.18 (2s, 6H), 2.35 내지 2.45 (mt, 2H), 2.98 (s, 3H), 3.25 내지 3.50 (mt, 2H), 3.81 (mt, 2H), 4.23 (mt, 2H), 4.79 (s, 1H), 7.36 (d, J=8Hz, 4H), 7.46 (d, J=8Hz, 4H), 7.45 내지 7.60 (mt, 2H), 7.83 (광역 s, 1H), 7.86 (광역 d, J=8Hz, 1H), 8.43 (t, J=6.5Hz, 1H).
실시예 132
작업을 실시예 124에서 기술된 조건하에서 수행하되 출발물질로 TFP 수지(165 μM) 상의 150 mg의 활성화 3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴]메탄설포닐메틸)벤조산 및 0.0141 cm3의 메틸하이드라진을 사용한다. 42 mg의 3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}메탄설포닐메틸)벤조산 N′메틸하이드라자이드가 담황색 포말 형태로 수득된다[1H NMR 스펙트럼 (400 MHz, (CD3)2SO-d6, δ(ppm): 2.96 (s, 3H), 3.18 (광역 s, 3H), 3.83 (mt, 2H), 4.22 (mt, 2H), 4.80 (광역 s, 2H), 7.35 내지 7.65 (mt, 12H)].
실시예 133
작업을 실시예 124에서 기술된 조건하에서 수행하되 출발물질로 TFP 수지(165 μM) 상의 150 mg의 활성화 3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴]메탄설포닐메틸)벤조산 및 0.0345 cm3의 N-(2-아미노에틸)모폴린을 사용한다. 62 mg의 3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}메탄설포닐메틸)-N-(2-모폴린-4-일에틸)벤즈아미드가 황토색 포말 형태로 수득된다[1H NMR 스펙트럼 (400 MHz, (CD3)2SO-d6, δ(ppm): 2.30 내지 2.45 (mt, 4H), 2.46 (t, J=7.5Hz, 2H), 2.98 (s, 3H), 3.38 (mt, 2H), 3.50 내지 3.65 (mt, 4H), 3.82 (mt, 2H), 4.24 (mt, 2H), 4.79 (s, 1H), 7.36 (d, J=8.5Hz, 4H), 7.46 (d, J=8.5Hz, 4H), 7.50 내지 7.60 (mt, 2H), 7.83 (광역 s, 1H), 7.85 (dd, J=8 및 2Hz, 1H), 8.45 (t, J=6.5Hz, 1H)].
실시예 134
작업을 실시예 124에서 기술된 조건하에서 수행하되 출발물질로 TFP 수지(165 μM) 상의 150 mg의 활성화 3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴]메탄설포닐메틸)벤조산 및 0.0396 cm3의 2-(아미노메틸)-N-에틸피롤리딘을 사용한다. 58 mg의 3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}메탄설포닐메틸)-N-(1-에틸피롤리딘-2-일메틸)벤즈아미드가 황토색 포말 형태로 수득된다.
3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴]메탄설포닐메틸)-N-(1-에틸피롤리딘-2-일메틸)벤즈아미드도 실시예 126에서 기술된 조건하에서 출발물질로 TFP 수지(770 μM) 상의 700 mg의 활성화 3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴]메탄설포닐메틸)벤조산, 0.324 cm3의 트리에틸아민 및 0.25 cm3의 2-(아미노에틸)-N-에틸피롤리딘을 사용하여 제조한다. 370 mg의 고체가 수득되며, 이 고체를 직경 2.5 cm의 칼럼에 함유된 100 cm3의 실리카(0.040-0.063 mm) 상에서 질소 압력(0.7 바)하에 크로마토그래피 정제하 며, 용출제로 메탄올-디클로로메탄 혼합물(15-85 용적)을 사용한다. 목적 산물만 함유하는 분획을 합하여 감압하에(0.27 kPa) 40℃에서 2시간 동안 농축건고시킨다. 160 mg의 3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴]메탄설포닐메틸)-N-(1-에틸피롤리딘-2-일메틸)벤즈아미드가 담황색 분말 형태로 수득된다[1H NMR 스펙트럼 (400 MHz, (CD3)2SO-d6, δ(ppm): 1.04 (t, J=7Hz, 3H), 1.50 내지 1.70 (mt, 3H), 1.78 (mt, 1H), 2.14 (mt, 1H), 2.28 (mt, 1H), 2.59 (mt, 1H), 2.83 (mt, 1H), 2.98 (s, 3H), 3.00 내지 3.15 (mt, 2H), 3.30 내지 3.45 (mt, 1H), 3.82 (mt, 2H), 4.23 (mt, 2H), 4.79 (s, 1H), 7.36 (d, J=8.5Hz, 4H), 7.46 (d, J=8.5Hz, 4H), 7.50 내지 7.60 (mt, 2H), 7.86 (광역 s, 1H), 7.85 (광역 d, J=8Hz, 1H), 8.41 (t, J=6Hz, 1H)].
실시예 135
작업을 실시예 124에서 기술된 조건하에서 수행하되 출발물질로 TFP 수지(121 μM) 상의 110 mg의 활성화 3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴]메탄설포닐메틸)벤조산 및 0.023 cm3의 네오펜틸아민을 사용한다. 69 mg의 3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}메탄설포닐메틸)-N-(2,2-디메틸프로필)벤즈아미드가 담황색 분말 형태로 수득된다[1H NMR 스펙트럼 (400 MHz, (CD3)2SO-d6, δ(ppm): 0.90 (s, 9H), 2.98 (s, 3H), 3.11 (d, J=6.5Hz, 2H), 3.82 (mt, 2H), 4.23 (mt, 2H), 4.79 (s, 1H), 7.36 (d, J=8Hz, 4H), 7.46 (d, J=8Hz, 4H), 7.45 내지 7.60 (mt, 2H), 7.83 (광역 s, 1H), 7.86 (광역 d, J=8Hz, 1H), 8.37 (t, J=6.5Hz, 1H)].
실시예 136
작업을 실시예 124에서 기술된 조건하에서 수행하되 출발물질로 TFP 수지(121 μM) 상의 110 mg의 활성화 3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴]메탄설포닐메틸)벤조산 및 0.025 cm3의 아미노메틸사이클로헥산을 사용한다. 44 mg의 3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}메탄설포닐메틸)-N-사이클로헥실메틸벤즈아미드가 담황색 분말 형태로 수득된다[1H NMR 스펙트럼 (400 MHz, (CD3)2SO-d6, δ(ppm): 0.92 (mt, 2H), 1.17 (mt, 4H), 1.45 내지 1.80 (mt, 5H), 2.97 (s, 3H), 3.10 (d, J=6Hz, 2H), 3.80 (mt, 2H), 4.23 (mt, 2H), 4.79 (s, 1H), 7.36 (d, J=8Hz, 4H), 7.46 (d, J=8Hz, 4H), 7.45 내지 7.60 (mt, 2H), 7.83 (광역 s, 1H), 7.86 (광역 d, J=8Hz, 1H), 8.47 (t, J=6Hz, 1H)].
실시예 137
작업을 실시예 124에서 기술된 조건하에서 수행하되 출발물질로 TFP 수지(121 μM) 상의 110 mg의 활성화 3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴]메탄설포닐메틸)벤조산, 0.026 cm3의 트리에틸아민 및 21 mg의 아미노메틸사이클로프로판 하이드로클로라이드를 사용한다. 68 mg의 3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}메탄설포닐메틸)-N-사이클로프로필메틸벤즈아미드가 황색 포말 형태로 수득된다[1H NMR 스펙트럼 (400 MHz, (CD3)2SO-d6, δ(ppm): 0.24 (mt, 2H), 0.44 (mt, 2H), 1.03 (mt, 1H), 2.98 (s, 3H), 3.15 (t, J=6Hz, 2H), 3.82 (mt, 2H), 4.23 (mt, 2H), 4.79 (s, 1H), 7.36 (d, J=8.5Hz, 4H), 7.46 (d, J=8.5Hz, 4H), 7.50 내지 7.60 (mt, 2H), 7.86 (광역 s, 1H), 7.89 (광역 d, J=8Hz, 1H), 8.64 (t, J=6Hz, 1H)].
실시예 138
작업을 실시예 124에서 기술된 조건하에서 수행하되 출발물질로 TFP 수지(121 μM) 상의 110 mg의 활성화 3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴]메탄설포닐메틸)벤조산 및 0.023 cm3의 2-메틸부틸아민을 사용한다. 49 mg의 3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}메탄설포닐메틸)-N-(2-메틸부틸)벤즈아미드가 수득된다[1H NMR 스펙트럼 (400 MHz, (CD3)2SO-d6, δ(ppm): 0.80 내지 0.95 (mt, 6H), 1.05 내지 120 (mt, 1H), 1.41 (mt, 1H), 1.64 (mt, 1H), 2.98 (s, 3H), 3.06 (mt, 1H), 3.19 (mt, 1H), 3.81 (mt, 2H), 4.23 (mt, 2H), 4.79 (s, 1H), 7.36 (d, J=8Hz, 4H), 7.46 (d, J=8Hz, 4H), 7.35 내지 7.60 (mt, 2H), 7.84 (광역 s, 1H), 7.87 (광역 d, J=8Hz, 1H), 8.49 (t, J=5.5Hz, 1H)].
실시예 139
작업을 실시예 124에서 기술된 조건하에서 수행하되 출발물질로 TFP 수지(121 μM) 상의 110 mg의 활성화 3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3- 일리덴]메탄설포닐메틸)벤조산 및 0.028 cm3의 2-메틸페네틸아민을 사용한다. 42 mg의 3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}메탄설포닐메틸)-N-(2-페닐프로필)벤즈아미드가 황색 페이스트 형태로 수득된다[1H NMR 스펙트럼 (400 MHz, (CD3)2SO-d6, δ(ppm): 1.24 (d, J=7Hz, 3H), 2.97 (s, 3H), 3.07 (mt, 1H), 3.20 내지 3.50 (mt, 2H), 3.80 (mt, 2H), 4.23 (mt, 2H), 4.80 (s, 1H), 7.10 내지 7.40 (mt, 5H), 7.38 (d, J=9Hz, 4H), 7.47 (d, J=8Hz, 4H), 7.50 내지 7.60 (mt, 2H), 7.77 (광역 s, 1H), 7.79 (광역 d, J=8Hz, 1H), 8.55 (t, J=6Hz, 1H)].
실시예 140
작업을 실시예 124에서 기술된 조건하에서 수행하되 출발물질로 TFP 수지(121 μM) 상의 110 mg의 활성화 3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴]메탄설포닐메틸)벤조산 및 0.020 cm3의 테트라하이드로푸퓨릴메틸아민을 사용한다. 42 mg의 3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}메탄설포닐메틸)-N-(테트라하이드로퓨란-2-일메틸)벤즈아미드가 황색 페이스트 형태로 수득된다[1H NMR 스펙트럼 (400 MHz, (CD3)2SO-d6, δ(ppm): 1.58 (mt, 1H), 1.75 내지 2.00 (mt, 3H), 2.98 (s, 3H), 3.20 내지 3.40 (mt, 2H), 3.63 (mt, 1H), 3.77 (mt, 1H), 3.82 (mt, 2H), 3.98 (mt, 1H), 4.23 (mt, 2H), 4.79 (s, 1H), 7.36 (d, J=8Hz, 4H), 7.46 (d, J=8Hz, 4H), 7.50 내지 7.60 (mt, 2H), 7.84 (광역 s, 1H), 7.88 (광역 d, J=8Hz, 1H), 8.60 (t, J=6z, 1H)].
실시예 141
작업을 실시예 124에서 기술된 조건하에서 수행하되 출발물질로 TFP 수지(121 μM) 상의 110 mg의 활성화 3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴]메탄설포닐메틸)벤조산 및 39 mg의 2,2-디페닐에틸아민을 사용한다. 39 mg의 3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}메탄설포닐메틸)-N-(2,2-디페닐에틸)벤즈아미드가 황색 페이스트 형태로 수득된다[1H NMR 스펙트럼 (400 MHz, (CD3)2SO-d6, δ(ppm): 2.95 (s, 3H), 3.77 (mt, 2H), 3.90 (dd, J=8 및 6.5Hz, 2H), 4.22 (mt, 2H), 4,42 (t, J=8Hz, 1H), 4.79 (s, 1H), 7.10 내지 7.40 (mt, 10H), 7.38 (d, J=8.5Hz, 4H), 7.45 내지 7.60 (mt, 2H), 7.48 (d, J=8.5Hz, 4H), 7.70 (t, 2H), 8.56 (t, J=6.5Hz, 1H)].
실시예 142
작업을 실시예 124에서 기술된 조건하에서 수행하되 출발물질로 TFP 수지(121 μM) 상의 110 mg의 활성화 3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴]메탄설포닐메틸)벤조산 및 19 mg의 에틸부틸아민을 사용한다. 47 mg의 3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}메탄설포닐메틸)-N-(2-에틸부틸)벤즈아미드가 담황색 페이스트 형태로 수득된다[1H NMR 스펙트럼 (400 MHz, (CD3)2SO-d6, δ(ppm): 0.86 (t, J=7Hz, 6H), 1.20 내지 1.40 (mt, 4H), 1.50 (mt, 1H), 2.98 (s, 3H), 3.19 (t, J=6Hz, 2H), 3.82 (mt, 2H), 4.24 (mt, 2H), 4.79 (s, 1H), 7.36 (d, J=8.5Hz, 4H), 7.46 (d, J=8.5Hz, 4H), 7.45 내지 7.60 (mt, 2H), 7.83 (광역 s, 1H), 7.86 (광역 d, J=8Hz, 1H), 8.42 (t, J=6Hz, 1H)].
실시예 143
작업을 실시예 124에서 기술된 조건하에서 수행하되 출발물질로 TFP 수지(121 μM) 상의 110 mg의 활성화 3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴]메탄설포닐메틸)벤조산, 0.026 cm3의 트리에틸아민 및 39 mg의 4-아미노메틸사이클로헥산카복실산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드를 사용한다. 47 mg의 4-{[3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}메탄설포닐메틸)벤조일아미노]메틸}사이클로헥산카복실산 메틸 에스테르가 담황색 페이스트 형태로 수득된다[1H NMR 스펙트럼 (400 MHz, (CD3)2SO-d6, δ(ppm): 0.90 내지 1.05 (mt, 2H), 1.20 내지 1.40 (mt, 2H), 1.52 (mt, 1H), 1.70 내지 2.00 (mt, 4H), 2.27 (mt, 1H), 2.98 (s, 3H), 3.12 (t, J=6.5Hz, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.80 (mt, 2H), 4.23 (mt, 2H), 4.79 (s, 1H), 7.36 (d, J=8Hz, 4H), 7.46 (d, J=8Hz, 4H), 7.45 내지 7.60 (mt, 2H), 7.83 (광역 s, 1H), 7.87 (광역 d, J=8Hz, 1H), 8.50 (t, J=6Hz, 1H)].
TFP 수지 상의 활성화 3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴]메탄설포닐메틸)벤조산을 하기 조건하에서 제조할 수 있다: 1.18 g의 3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴]메탄설포닐메틸)벤조산을 동일 온도에서, 15 cm3의 무수 디메틸포름아미드 중의 1.07 g의 TFP 수지(유리 페놀 작용, 1.1 mmol/g, 즉 1.17 mM) 현탁액에 가하고, 20℃ 부근의 온도에서 10분간 예비 교반한다. 20℃ 부근의 온도에서 10분간 교반한 후, 14 mg의 4-디메틸아미노피리딘을 가한 다음, 동일 온도에서 10분간 교반한 후에 0.185 cm3의 1,3-디이소프로필카보디이미드를 가한다. 20℃ 부근의 온도에서 23시간 동안 교반한 후, 현탁액을 여과하고 수지를 45 cm3의 디메틸포름아미드, 45 cm3의 테트라하이드로퓨란, 45 cm3의 디클로로메탄으로 세척한 다음, 진공하에서 건조시켜 일정 중량이 되게 한다. TFP 수지상 1.5 g의 활성화 3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴]메탄설포닐메틸)벤조산을 담황색 수지 형태로 수득한다.
TFP 수지(하기 구조식)는 하기 방법으로 제조할 수 있다:
Figure 112001005177184-pct00011
492 mg의 디이소프로필카보디이미드, 819.3 mg의 2,3,5,6-테트라플루오로-4-하이드록시벤조산 및 50 mg의 4-디메틸아미노피리딘을 15 cm3의 디메틸포름아미드 중 2 g의 시판 아미노메틸 폴리스티렌 수지(0.39 mmol/g; 0.78 mmol)의 현탁액에 연속적으로 가하고 20℃ 부근의 온도에서 5분간 예비교반한다. 20℃ 부근의 온도에서 약 20시간 교반한 후, 현탁액을 여과하고 수지를 20 cm3의 디메틸포름아미드로 3 회, 20 cm3의 테트라하이드로퓨란으로 3회 및 20 cm3의 디클로로메탄으로 3회 세정한다. 수득 수지를 감압하에 40℃ 부근의 온도에서 건조시킨다. 수득 잔사를 20℃ 부근의 온도에서 약 20시간 동안, 피페리딘/디메틸포름아미드 혼합물(10/90 용적)내 현탁액에서 교반한다. 현탁액을 여과하고 수지를 20 cm3의 디메틸포름아미드로 3회, 20 cm3의 테트라하이드로퓨란으로 3회 및 20 cm3의 디클로로메탄으로 3회 세정한다. 수득 잔사를 감압하에 40℃ 부근의 온도에서 건조시키고 그 자체로 사용한다.
실시예 144
2.5 cm3의 포름산 중 76 mg의 (2-{4-[3-({1-[비스-(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}메탄설포닐메틸)페닐]피페라진-1-일}-2-옥소에틸)-카밤산 tert-부틸 에스테르의 용액을 45℃ 부근의 온도에서 1시간 교반한다. 반응 매질을 감압하에(5 kPa) 농축건고시키고, 10 cm3의 에틸 아세테이트에 취한 다음 10 cm3의 나트륨 비카보네이트 수용액으로 알칼리화시킨다. 정치 후 분리된 뒤 유기상을 10 cm3의 물로 세척하고 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키며, 여과시킨 다음 감압하에(1 kPa) 40℃ 부근의 온도에서 농축건고시킨다. 51 mg의 2-아미노-1-{4-[3-({1-[비스-(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}-메탄설포닐메틸)페닐]피페라진-1-일}에타논이 베이지색 라커 형태로 수득된다[1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δ(ppm): 1.95 내지 2.25 (광역 비분할 복합체, 2H), 2.77 (s, 3H), 3.10 내지 3.30 (mt, 4H), 3.50 내지 3.60 (mt, 2H), 3.56 (광역 s, 2H), 3.75 내지 3.90 (mt, 4H), 4.34 (mt, 2H), 4.50 (s, 1H), 6.84 (광역 d, J=8Hz, 1H), 6.91 (dd, J=8 및 2Hz, 1H), 7.01 (mt, 1H), 7.20 내지 7.40 (mt, 9H)].
실시예 145
1.02 g의 지지된 EDCI (5 mM), 44 mg의 N-Boc-글라이신 및 이어서 10 cm3의 디클로로메탄을 20℃ 부근의 온도에서, 108.5 mg의 1-[3-({1-[비스-(4-클로로페닐)-메틸]아제티딘-3-일리덴)메탄설포닐메틸페닐]피페라진에 연속적으로 가한다. 20℃ 부근의 온도에서 20시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 소결 글래스 상에서 여과한다. 수지를 5 cm3의 디클로로메탄으로 3회 세정한다. 합한 여액을 20 cm3의 물로 세척하고 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키며, 소결 글래스 상에서 여과한 다음, 감압하에(1 kPa) 40℃ 부근의 온도에서 농축건고시킨다. 143 mg의 (2-{4-[3-({1-[비스-(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}메탄설포닐메틸)페닐]피페라진-1-일}-2-옥소에틸)카밤산 tert-부틸 에스테르가 크림색 라커 형태로 수득된다[1H NMR 스펙트럼 (400 MHz, (CD3)2SO-d6, δ(ppm): 1.40 (s, 9H), 2.93 (s, 3H), 3.05 내지 3.20 (mt, 4H), 3.57 (mt, 4H), 3.80 (mt, 2H), 3.84 (d, J=6Hz, 2H), 4.19 (mt, 2H), 4.78 (s, 1H), 6.79 (t, J=6Hz, 1H), 6.82 (d, J=8Hz, 1H), 6.93 (광역 s, 1H), 6.99 (dd, J=8 및 2.5Hz, 1H), 7.27 (t, J=8Hz, 1H), 7.36 (d, J=8Hz, 4H), 7.46 (d, J=8Hz, 4H)].
지지된 EDCI 시약은 시판되고 있으며 하기 문헌에 따라 제조할 수도 있다: M. Desai, L. Stramiello, Tetrahedron Letters, 34, 7685-7688 (1993).
실시예 146
2.5 cm3의 포름산 중 81 mg의 (2-{4-[3-({1-[비스-(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}메탄설포닐메틸)페닐]피페라진-1-일}-2-옥소에틸-N-메틸카밤산 tert-부틸 에스테르의 용액을 45℃ 부근의 온도에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에(5 kPa) 30℃ 부근의 온도에서 농축건고시키고, 에틸 아세테이트 10 cm3에 취한 다음 나트륨 비카보네이트 수용액 10 cm3로 알칼리화시킨다. 침강 후 분리한 뒤에 유기상을 물 10 cm3로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키며 여과한 다음 감압하에(1 kPa) 40℃ 부근의 온도에서 농축건고시킨다. 58 mg의 1-{4-[3-({1-[비스-(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}메탄설포닐메틸)페닐]피페라진-1-일}-2-메틸아미노에타논이 베이지색 라커 형태로 수득된다[1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3), δ(ppm): 1.95 내지 2.15 (광역 비분할 복합체, 1H), 2.51 (광역 S, 3H), 2.77 (s, 3H), 3.10 내지 3.30 (mt, 4H), 3.49 (광역 s, 2H), 3.58 (mt, 2H), 3.75 내지 3.90 (mt, 4H), 4.33 (mt, 2H), 4.49 (s, 1H), 6.83 (광역 d, J=8Hz, 1H), 6.90 (dd, J=8 및 2Hz, 1H), 7.00 (mt, 1H), 7.20 내지 7.40 (mt, 9H)].
실시예 147
1.02 g의 지지된 EDCI (5 mM), 47.3 mg의 N-Boc-사코신 및 이어서 10 cm3의 디클로로메탄을 20℃ 부근의 온도에서, 108.5 mg의 1-[3-({1-[비스-(4-클로로페닐)-메틸]아제티딘-3-일리덴)메탄설포닐메틸페닐]피페라진에 연속적으로 가한다. 20℃ 부근의 온도에서 20시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 소결 글래스 상에서 여과한다. 수지를 5 cm3의 디클로로메탄으로 3회 세정한다. 합한 여액을 20 cm3의 물로 세척하고 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키며, 소결 글래스 상에서 여과한 다음, 감압하에(1 kPa) 40℃ 부근의 온도에서 농축건고시킨다. 143 mg의 (2-{4-[3-({1-[비스-(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}메탄설포닐메틸)페닐]피페라진-1-일}-2-옥소에틸)-N-메틸카밤산 tert-부틸 에스테르가 크림색 라커 형태로 수득된다[1H NMR 스펙트럼 (400 MHz, (CD3)2SO-d6, δ(ppm). 회전이성체의 혼합물이 실온에서 관찰된다: 1.31 및 1.41 (2s, 9H(전체)), 2.78 및 2.81 (2s, 3H (전체)), 2.93 (2s, 3H), 3.10 내지 3.25 (비분할 복합체, 4H), 3.45 내지 3.65 (mt, 4H), 3.80 (mt, 2H), 4.06 및 4.09 (2s, 2H(전체)), 4.19 (mt, 2H), 4.78 (s, 1H), 6.83 (광역 d, J=8Hz, 1H), 6.93 (광역 s, 1H), 7.00 (dd, J=8 및 2.5Hz, 1H), 7.27 (t, J=8Hz, 1H), 7.36 (d, J=8Hz, 4H), 7.46 (d, J=8Hz, 4H)].
실시예 148
2 cm3의 디클로로메탄 및 이어서 11 mg의 메틸 이소티오시아네이트를 20℃ 부근의 온도에서, 54.25 mg의 1-[3-({1-[비스-(4-클로로페닐)-메틸]아제티딘-3-일리덴)메탄설포닐메틸페닐]피페라진에 연속적으로 가한다. 20℃ 부근의 온도에서 6시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 0.05 cm3의 물을 가한다. 동일 온도에서 15분간 교반한 후 반응 매질을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키며, 여과한 다음, 감압하에(1 kPa) 40℃ 부근의 온도에서 농축건고시킨다. 61 mg의 4-[3-({1-[비스-(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}메탄설포닐메틸)페닐]피페라진-1-카보티오산 N-메틸아미드가 베이지색 라커 형태로 수득된다[1H NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3), δ(ppm): 2.77 (s, 3H), 3.20 (d, J=5Hz, 3H), 3.32 (t, J=5.5Hz, 4H), 3.81 (mt, 2H), 4.00 (t, J=5.5Hz, 4H), 4.33 (mt, 2H), 4.49 (s, 1H), 5.63 (광역 q, J=5Hz, 1H), 6.80 (d, J=8Hz, 1H), 6.85 (dd, J=8 및 2.5Hz, 1H), 6.94 (광역 s, 1H), 7.20 내지 7.30 (mt, 5H), 7.32 (d, J=8Hz, 4H)].
실시예 149
2 cm3의 디클로로메탄 및 이어서 11.5 mg의 메틸 이소티오시아네이트를 20℃ 부근의 온도에서, 54.25 mg의 1-[3-({1-[비스-(4-클로로페닐)-메틸]아제티딘-3-일리덴)메탄설포닐메틸페닐]피페라진에 연속적으로 가한다. 20℃ 부근의 온도에서 4시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 0.05 cm3의 물을 가한다. 동일 온도에서 15분 간 교반한 후 반응 매질을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키며, 페이퍼 여과한 다음, 감압하에(1 kPa) 40℃ 부근의 온도에서 농축건고시킨다. 66 mg의 4-[3-({1-[비스-(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}메탄설포닐메틸)페닐]피페라진-1-카복실산 N-메틸아미드가 베이지색 라커 형태로 수득된다[1H NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3), δ(ppm): 2.75 (s, 3H), 2.85 (d, J=5Hz, 3H), 3.19 (광역 t, J=5.5Hz, 4H), 3.52 (광역 t, J=5.5Hz, 4H), 3.80 (mt, 2H), 4.33 (mt, 2H), 4.45 (광역 q, J=5Hz, 1H), 4.49 (s, 1H), 6.81 (d, J=8Hz, 1H), 6.89 (dd, J=8 및 2.5Hz, 1H), 6.98 (광역 s, 1H), 7.20 내지 7.30 (mt, 5H), 7.32 (d, J=8Hz, 4H)].
실시예 150
2 cm3의 피리딘 및 이어서 10.4 mg의 메틸 클로로포메이트를 20℃ 부근의 온도에서, 54.25 mg의 1-[3-({1-[비스-(4-클로로페닐)-메틸]아제티딘-3-일리덴)메탄설포닐메틸페닐]피페라진에 연속적으로 가한다. 20℃ 부근의 온도에서 6시간 동안 교반한 후, 반응 매질을 감압하에(5 kPa) 30℃ 부근의 온도에서 농축건고시킨다. 수득 잔사를 5 cm3의 에틸 아세테이트와 5 cm3의 물에 취한다. 침강 후 분리시킨 후 유기상을 2 cm3의 물로 세척하고 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키며 여과한 다음 감압하에(1 kPa)에 40℃ 부근의 온도에서 농축건고시킨다. 62 mg의 4-[3-({1-[비스-(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}메탄설포닐메틸)페닐]피페라진-1-카복실산 메틸 에스테르가 베이지색 라커 형태로 수득된다[1H NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3), δ(ppm): 2.75 (s, 3H), 3.15 (광역 t, J=5.5Hz, 4H), 3.62 (mt, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.80 (mt, 2H), 4.32 (mt, 2H), 4.49(s, 1H), 6.81 (d, J=8Hz, 1H), 6.90 (dd, J=8 및 2.5Hz, 1H), 6.99 (광역 s, 1H), 7.20 내지 7.40 (mt, 9H)].
실시예 151
32 mg의 나트륨 아세톡시보로하이드라이드 및 이어서 22 mg의 메틸 이소부티르알데하이드를 20℃ 부근의 온도에서, 2 cm3의 1,2-디클로로에탄 중 54.25 mg의 1-[3-({1-[비스-(4-클로로페닐)-메틸]아제티딘-3-일리덴)메탄설포닐메틸페닐]피페라진 용액에 연속적으로 가한다. 20℃ 부근의 온도에서 4시간 동안 교반한 후, 반응 매질에 3 cm3의 디클로로메탄과 2 cm3의 나트륨 비카보네이트 포화 수용액을 가한다. 침강 후 분리시킨 후, 유기상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키며, 여과한 다음, 감압하에(1 kPa) 40℃ 부근의 온도에서 농축건고시킨다. 63 mg의 1-[3-({1-[비스-(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}메탄설포닐메틸)페닐]-4-이소부틸피페라진이 베이지색 라커 형태로 수득된다[1H NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3), δ(ppm): 0.92 (d, J=7Hz, 6H), 1.82 (mt, 1H), 2.14 (d, J=8Hz, 2H), 2.54 (t, J=5.5Hz, 4H), 2.75 (s, 3H), 3.18 (t, J=5.5Hz, 4H), 3.81 (mt, 2H), 4.32 (mt, 2H), 4.49 (s, 1H), 6.78 (d, J=8Hz, 1H), 6.89 (dd, J=8 및 2.5Hz, 1H), 6.97 (광역 s, 1H), 7.15 내지 7.30 (mt, 5H), 7.32 (d, J=8Hz, 4H)].
실시예 152
32 mg의 나트륨 아세톡시보로하이드라이드 및 이어서 13 mg의 아세트알데하이드를 20℃ 부근의 온도에서, 2 cm3의 1,2-디클로로에탄 중 54 mg의 1-[3-({1-[비스-(4-클로로페닐)-메틸]아제티딘-3-일리덴)메탄설포닐메틸)페닐]피페라진 용액에 연속적으로 가한다. 20℃ 부근의 온도에서 21시간 동안 교반한 후, 반응 매질에 2 cm3의 나트륨 비카보네이트 포화 수용액을 가한다. 침강 후 분리시킨 뒤에 수성상을 2 cm3의 디클로로메탄으로 재추출한다. 모아진 유기상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키며 여과한 다음 감압하에(1 kPa) 20℃ 부근의 온도에서 농축건고시킨다. 60 mg의 고체 잔사가 수득되고, 이 잔사를 2 cm3의 메탄올과 0.5 cm3의 디클로로메탄에 취한다. 수득 용액을 실리카 카트리지(500 mg의 SCX 상)에 침착시킨다. 카트리지를 5 cm3의 메탄올로 세척한 다음 기대 산물을 5 cm3의 암모니아칼 메탄올 (2N) 및 이어서 추가로 5 cm3의 메탄올로 용출시킨다. 여액을 감압하에(1 kPa) 30℃ 부근의 온도에서 농축건고시킨다. 42 mg의 1-[3-({1-[비스-(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}메탄설포닐메틸)페닐]-4-에틸 피페라진이 무색 라커 형태로 수득된다[1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3), δ(ppm): 1.14 (t, J=7.5Hz, 3H), 2.48 (q, J=7.5Hz, 2H), 2.60(광역 t, J=5Hz, 4H), 2.77 (s, 3H), 3.22 (광역 t, J=5Hz, 4H), 3.82 (mt, 2H), 4.33 (mt, 2H), 4.49 (s, 1H), 6.79 (광역 d, J=8Hz, 1H), 6.91 (dd, J=8 및 2Hz, 1H), 6.98 (mt, 1H), 7.20 내지 7.40 (mt, 9H)].
실시예 153
2 cm3의 피리딘 및 이어서 11.5 mg의 아세트산 무수물을 20℃ 부근의 온도에서, 54 mg의 1-[3-({1-[비스-(4-클로로페닐)-메틸]아제티딘-3-일리덴)메탄설포닐메틸)페닐]피페라진에 연속적으로 가한다. 20℃ 부근의 온도에서 23시간 동안 교반한 후, 반응 매질을 30℃ 부근의 온도에서 감압하에(1 kPa) 농축건고시킨다. 수득 잔사를 5 cm3의 에틸 아세테이트와 2 cm3의 물에 취한다. 침강 후 분리시킨 뒤에 유기상을 2 cm3의 물로 세척하고 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키며 여과한 다음 감압하에(1 kPa) 40℃ 부근의 온도에서 농축건고시킨다. 52 mg의 1-[3-({1-[비스-(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}메탄설포닐메틸)페닐]피페라진이 베이지색 포말 형태로 수득된다[1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3), δ(ppm): 2.16 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 3.10 내지 3.25 (mt, 4H), 3.63 (광역 t, J=5.5Hz, 2H), 3.78 (광역 t, J=5.5Hz, 2H), 3.82 (mt, 2H), 4.34 (mt, 2H), 4.50 (s, 1H), 6.84 (광역 d, J=8Hz, 1H), 6.92 (dd, J=8Hz 및 2Hz, 1H), 7.02 (mt, 1H), 7.20 내지 7.40 (mt, 9H)].
실시예 154
511 mg의 지지된 EDCI (2.5 mM), 11.5 mg의 N,N-디메틸글라이신 및 이어서 5 cm3의 디클로로메탄을 20℃ 부근의 온도에서, 54 mg의 1-[3-({1-[비스-(4-클로로페 닐)-메틸]아제티딘-3-일리덴)메탄설포닐메틸페닐]피페라진에 연속적으로 가한다. 20℃ 부근의 온도에서 24시간 동안 교반한 후, 35 mg의 N,N-디메틸글라이신을 가한다. 20℃ 부근의 온도에서 96시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 소결 글래스 상에서 여과한다. 수지를 2.5 cm3의 디클로로메탄으로 3회 세정한다. 합한 여액을 10 cm3의 물로 세척하고 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키며, 여과한 다음, 감압하에(5 kPa) 20℃ 부근의 온도에서 농축건고시킨다. 53 mg의 1-{4-[3-({1-[비스-(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}메탄설포닐메틸)페닐]피페라진-1-일}-2-디메틸아미노에타논이 베이지색 포말 형태로 수득된다[1H NMR 스펙트럼 (400 MHz, (CD3)2SO-d6, δ(ppm): 2.20 (s, 6H), 2.94 (s, 3H), 3.12 (s, 2H), 3.16 (mt, 4H), 3.58 (mt, 2H), 3.68 (mt, 2H,), 3.80 (mt, 2H), 4.19 (t, 2H), 4.78 (s, 1H), 6.81 (광역 d, J=8Hz, 1H), 6.93 (광역 s, 1H), 6.99 (dd, J=8 및 2.5 Hz, 1H), 7.26 (t, J=8Hz, 1H), 7.36 (d, J=8Hz, 4H), 7.46 (d, J=8Hz, 4H).
실시예 155
5 cm3의 포름산 중 320 mg의 4-[3-({1-[비스-(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}메탄설포닐메틸)페닐]피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 용액을 20℃ 부근의 온도에서 5시간 교반하고, 이어서 45℃ 부근의 온도에서 1시간 교반한다. 반응 매질을 30℃ 부근의 온도에서 감압하에(5 kPa) 농축건고시키고, 20 cm3의 에틸 아세테이트에 취한 다음 10 cm3의 나트륨 비카보네이트 포화 수용액으로 알칼리화한다. 침강 후 분리한 뒤에 유기상을 물 10 cm3로 3회 세척하고 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키며 여과한 다음 감압하에(1 kPa) 40℃ 부근의 온도에서 농축건고시킨다. 수득 잔사를 플레이트 상에 침착된 실리카 겔 상에서[(겔 0.5 mm 두께, 20 x 20 cm의 플레이트 5개, 용출제: 디클로로메탄-메탄올 (80-20 용적)], 최소량의 디클로로메탄 중의 용액에서 침착시킴으로써 정제한다. UV로 위치추정된 흡착된 목적 산물에 상응하는 지역을 긁어내고 회수된 실리카를 디클로로메탄-메탄올 혼합물(75-25 용적)로 소결 글래스 상에서 세척한다. 여액을 합하여 30℃ 부근의 온도에서 감압하에(1 kPa) 농축건고시킨다. 180 mg의 1-[3-({1-[비스-(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}메탄설포닐메틸)페닐]피페라진이 백색 분말 형태로 수득된다[1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δ(ppm): 2.77 (s, 3H), 3.05 (mt, 4H), 3.16 (mt, 4H), 3.81 (mt, 2H), 4.33 (mt, 2H), 4.49 (s, 1H), 6.79 (광역 d, J=8Hz, 1H), 6.90 (dd, J=8 및 2.5Hz, 1H), 6.98 (mt, 1H), 7.20 내지 7.40 (mt, 9H].
4-[3-({1-[비스-(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}메탄설포닐메틸)페닐]피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르를 하기 방법으로 제조할 수 있다: 실시예 4의 절차에 따라 작업을 수행하되, 출발물질로 1.32 g의 4-[3-({1-[비스-(4-클로로페닐)메틸]-3-하이드록시아제티딘-3-일}메탄설포닐메틸)페닐]피페라진-1-카 복실산 tert-부틸 에스테르, 0.232 cm3의 메탄설포닐 클로라이드 및 0.733 g의 4-디메틸아미노피리딘을 사용하여, 수득 잔사를 대기압에서 디클로로메탄-메탄올 혼합물(99.5-0.5 용적)을 용출제로 사용하여 실리카 겔 칼럼(입자 크기 0.063-0.200 mm, 직경 2 cm, 높이 25 cm)상에서 크로마토그래피 정제하고 15 cm3의 분획을 수집한다. 목적 산물을 함유하는 분획을 합하고 감압하에(5 kPa) 30℃ 부근의 온도에서 농축건고한다. 0.86 g의 4-[3-({1-[비스-(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}메탄설포닐메틸)페닐]피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르가 백색 분말 형태로 수득된다[1H NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3, δ(ppm): 1.50 (s, 9H), 2.77 (s, 3H), 3.14 (t, J=5Hz, 4H), 3.57 (t, J=5Hz, 4H), 3.81 (mt, 2H), 4.34 (mt, 2H), 4.49 (s, 1H), 6.81 (d, J=8Hz, 1H), 6.90 (dd, J=8 및 2.5Hz, 1H), 6.99 (광역 s, 1H), 7.20 내지 7.30 (mt, 5H), 7.32 (d, J=8Hz)].
4-[3-({1-[비스-(4-클로로페닐)메틸]-3-하이드록시아제티딘-3-일}메탄설포닐메틸)페닐]피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르를 하기 방법으로 제조할 수 있다: 실시예 1의 절차에 따라 작업을 수행하되, 출발물질로 0.886 g의 4-(3-메탄설포닐메틸페닐)피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르, 0.756 g의 1-[비스-(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-온 및 1.72 cm3의 헥산 중 n-부틸리튬의 1.6 M 용액을 사용하여, 1.37 g의 4-[3-({1-[비스-(4-클로로페닐)메틸]-3-하이드록시아제티딘-3-일}메탄설포닐메틸)페닐]피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르를 베이지색 분말 형태로 수득한다.
4-(3-메탄설포닐메틸)페닐]피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르를 하기 방법으로 제조할 수 있다: 실시예 10의 절차에 따라 작업을 수행하되, 출발물질로 1.55 g의 4-(3-클로로메틸페닐)피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 및 0.766 g의 나트륨 메탄설피네이트를 사용하여, 0.9 g의 4-(3-메탄설포닐메틸페닐)피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르를 베이지색 분말 형태로 수득한다.
4-(3-클로로메틸페닐)피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르를 하기 방법으로 제조할 수 있다: 150 cm3의 디클로로메탄 중 16.4 g의 4-(3-하이드록시메틸페닐)피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르를 20℃ 부근의 온도에서 29 cm3의 디이소프로필에틸아민 및 8.7 cm3의 메탄설포닐 클로라이드와 반응시킴으로써, 15 g의 4-(3-클로로메틸페닐)피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르가 용출제로 디클로로메탄을 사용하는 크로마토그래피 칼럼 상 정제 후에(실리카 0.063-0.200 mm, 직경 6 cm, 높이 45 cm, 100 cm3 분획) 베이지색 분말 형태로 수득된다.
4-(3-하이드록시메틸페닐)피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르를 하기 방법으로 제조할 수 있다: 15.8 g의 4-(3-부톡시카보닐페닐)피페라진-1-카복실산의 tert-부틸 에스테르와 500 cm3의 무수 THF 중 4-(3-n-부틸옥시카보닐페닐)-피페라진-1-카복실산의 용액을 -10℃ 부근의 온도에서 톨루엔(20 중량%) 중 102 cm3의 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 용액과 반응시킴으로써, 12.8 g의 4-(3-하이드록시메틸페닐)피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르가 베이지색 오일 형태로 수득된다.
4-(3-에톡시카보닐페닐)피페라진-1-카복실산의 tert-부틸 에스테르와 4-(3-n-부틸옥시카보닐페닐)피페라진-1-카복실산을 특허 WO 9726250에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.
실시예 156
실시예 38(방법 2)에 따라 작업을 수행하되 출발물질로 0.3 g의 아세톡시-1-[비스-(4-메톡시카보닐페닐)메틸]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸(RS)]아제티딘 및 10 cm3의 아세토니트릴 중 100 mg의 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트를 사용하여 70℃ 부근의 온도에서, 0.24 mg의 1-[비스-(4-메톡시카보닐페닐)메틸]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘을 오렌지색 포말 형태로 수득한다[1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δ(ppm): 2.81 (s, 3H), 3.85 내지 3.95 (mt, 2H), 3.89 (s, 6H), 4.37 (mt, 2H), 4.67 (s, 1H), 6.84 (tt, J=9 및 2.5 Hz, 1H), 6.99 (mt, 2H), 7.50 (d, J=9Hz, 4H), 7.97 (d, J=8Hz, 4H)].
실시예 157
실시예 40의 절차에 따라 작업을 수행하되 출발물질로 4.45 g의 (3,5-디플루오로벤질)메틸설폰, 6.36 g의 1-[비스-(4-메톡시카보닐페닐)메틸]아제티딘-3-온, 2.18 cm3의 아세틸 클로라이드 및 헥산 중의 n-부틸리튬의 1.6 M 용액 17 cm3을 사용하여, 10.8 g의 3-아세톡시-1-[비스-(4-메톡시카보닐페닐)메틸]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸(RS)]아제티딘을 담황색 포말 형태로 수득한다[1H NMR 스펙트럼 (400 MHz, (CD3)2SO-d6, δ(ppm): 2.03 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 3.25 내지 3.40 (mt, 2H), 3.52 (광역 d, J=8Hz, 1H), 3.75 내지 3.90 (mt, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.72 (s, 1H), 5.36 (s, 1H), 7.27 (d, J=8Hz, 2H), 7.35 내지 7.45 (mt, 2H), 7.43 (d, J=8Hz, 2H), 7.54 (tt, J=9.5 및 2.5Hz, 1H), 7.81 (d, J=8Hz, 2H), 7.88 (d, J=8Hz, 2H)].
1-[비스-(4-메톡시카보닐페닐)메틸]-아제티딘-3-온을 동일한 방법으로 1-[비스-(4-메톡시카보닐페닐)메틸]아제티딘-3-올로부터 1-{(R*)-(4-클로로페닐)[4-(메톡시카보닐)페닐]메틸}아제티딘-3-온(실시예 110)으로서 제조할 수 있다.
1-[비스-(4-메톡시카보닐페닐)메틸]-아제티딘-3-올을 동일한 방법으로 비스-(4-메톡시카보닐페닐)메틸아민으로부터 1-{(R*)-(4-클로로페닐)[4-(메톡시카보닐)페닐]메틸}아제티딘-3-올(실시예 110)로서 제조할 수 있다.
비스-(4-메톡시카보닐페닐)메틸아민은 동일한 방법으로 4,4′-디메톡시카보닐벤조페논으로부터 메틸 4-[(RS)-아미노-(4-클로로페닐)메틸]벤조에이트(실시예 87)로서 제조할 수 있다.
실시예 158
실시예 110의 절차에 따라 작업을 수행하되 출발물질로 40 mg의 (RS)-1-{[4-(클로로메틸)페닐](4-클로로페닐)메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)-메틸)메틸설포닐메틸렌]아제티딘, 0.25 cm3의 디클로로메탄 및 0.0196 cm3의 모폴린을 사용하여, 35.8 mg의 (RS)-4-[4-((4-클로로페닐){3-[(3,5-디플루오로페닐)(메탄설포닐메틸렌]아제티딘-1-일}메틸)벤질]모폴린을 백색 포말 형태로 수득한다[1H NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3, δ(ppm): 2.41 (mt, 4H), 2.80 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 3.69 (t, J=4.5 Hz, 4H), 3.84 (mt, 2H), 4.33 (mt, 2H), 4.50 (s, 1H), 6.83 (tt, J=9 및 2.5Hz, 1H), 6.98 (mt, 2H), 7.20 내지 7.40 (mt, 8H)].
(RS)-1-{[4-(클로로메틸)페닐](4-클로로페닐)메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸)메틸설포닐메틸렌]아제티딘은 하기 방법으로 제조할 수 있다: 실시예 87에 따라 작업을 수행하되 출발물질로 415 mg의 (RS)-1-{(4-(클로로페닐)[4-(하이드록시메틸)페닐]메틸}-[1,3-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌)아제티딘, 5 cm3의 디클로로메탄, 0.19 cm3의 메탄설포닐 클로라이드 및 0.53 cm3의 디이소프로필에틸아민을 사용하여, 421.2 mg의 (RS)-1-{[4-(클로로메틸)페닐](4-클로로페닐)메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸)메틸설포닐메틸렌]아제티딘을 크림색 포말 형태로 수득한다.
실시예 159
25 mg의 칼륨 카보네이트 및 이어서 0.016 cm3의 모폴린을 20℃ 부근의 온도에서 아르곤 불활성 대기하에, 2 cm3의 무수 아세토니트릴 중 33 mg의 1-벤질하이드릴-3-{[3-(4-브로모부톡시)페닐]메탄설포닐메틸렌}아제티딘 용액에 가한다. 20℃ 부근의 온도에서 17시간 교반한 후, 반응 매질을 10 cm3의 에틸 아세테이트와 4 cm3의 물로 희석시킨다. 분리된 유기상을 나트륨 클로라이드 포화 수용액 4 cm3로 세척하고 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키며 소결 글래스 상에서 여과한 다음 감압하에(1 kPa) 40℃ 부근의 온도에서 농축건고시킨다. 수득 잔사를 플레이트 상에 침착된 실리카 겔 상[(겔 0.5 mm 두께, 20 x 20 cm의 플레이트 2개, 용출제: 디클로로메탄-메탄올 (92.5-7.5 용적)] 크로마토그래피로, 최소량의 디클로로메탄 중의 용액에서 침착시킴으로써 정제한다. UV로 위치추정된 흡착된 목적 산물에 상응하는 지역을 긁어내고 회수된 실리카를 디클로로메탄-메탄올 혼합물(80-20 용적)로 소결 글래스 상에서 세척한다. 여액을 합하여 40℃ 부근의 온도에서 감압하에(1 kPa) 농축건고시킨다. 25.2 mg의 4-(4-{3-[(1-벤질하이드릴아제티딘-3-일리덴)메탄설포닐메틸)페녹시}부틸)모폴린이 담황색 포말 형태로 수득된다[1H NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3, δ(ppm): 1.66 (mt, 2H), 1.81 (mt, 2H), 2.40 (t, J=7.5Hz, 2H), 2.46 (mt, 4H), 2.77 (s, 3H), 3.72 (t, J=5Hz, 4H), 3.84 (mt, 2H), 3.96 (t, J=6.5Hz, 2H), 4.36 (mt, 2H), 4.53 (s, 1H), 6.87 (dd, J=8 및 2Hz, 1H), 6.93 (d, J=8Hz, 1H), 6.96 (d, J=2Hz, 1H), 7.10 내지 7.35 (mt, 7H), 7.42 (d, J=8Hz, 4H)].
1-벤질하이드릴-3-{[3-(4-브로모부톡시)페닐]메탄설포닐메틸렌)아제티딘을 하기 방법으로 제조할 수 있다: 0.586 cm3의 1,4-디브로모부탄과 255 mg의 칼륨 카보네이트를 20℃ 부근의 온도에서 아르곤 불활성 대기하에, 10 cm3의 메틸렌 케톤 중 500 mg의 1-벤즈하이드릴-3-[(3-하이드록시페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘 용액에 연속적으로 가한다. 반응 혼합물을 용매의 환류 온도에서, 아르곤 불활성 대기하에 7시간 가열하고, 이어서 20℃ 부근의 온도에서 약 4일간 방치한다. 반응 혼합물을 소결 글래스 상에서 여과한 다음 셀라이트로 덮는다. 고체 잔사를 에틸 아세테이트로 세정하고 이어서 여액을 감압하에(10 kPa) 40℃ 부근의 온도에서 농축건고시킨다. 수득된 갈색 오일을 용출제로 메탄올-디클로로메탄 혼합물(0.5-99.5 용적)을 사용하여 직경 3 cm의 칼럼에 함유된 40 g의 실리카(0.063-0.200 mm) 상에서 대기압에서 크로마토그래피 정제한다. 목적 산물만을 함유하는 분획(10 cm3)을 합하여 감압하에(0.27 kPa) 2시간 동안 농축건고시키면, 408.4 mg의 1-벤즈하이드릴-3-[[3-(4-브로모부톡시)페닐]메탄설포닐메틸렌}아제티딘이 갈색 포말 형태로 수득된다.
실시예 160
0.110 cm3의 모폴린과 이어서 35 mg의 칼륨 카보네이트를 20℃ 부근의 온도에서, 3.5 cm3의 무수 아세토니트릴 중 45 mg의 1-벤즈하이드릴-3-{[3-(4-브로모프 로필옥시)페닐]메탄설포닐메틸렌}아제티딘 용액에 연속적으로 가한다. 20℃ 부근의 온도에서 20시간 교반한 후, 반응 매질을 10 cm3의 에틸 아세테이트와 10 cm3의 물로 희석시킨다. 분리된 유기상을 10 cm3의 물, 이어서 나트륨 클로라이드 포화 수용액 10 cm3로 2회 세척하고 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키며 소결 글래스 상에서 여과한 다음 감압하에(9 kPa) 40℃ 부근의 온도에서 농축건고시킨다. 수득된 황색 라커를 플레이트 상에 침착된 실리카 겔 상[(겔 0.5 mm 두께, 20 x 20 cm의 플레이트 2개, 용출제: 디클로로메탄-메탄올 (97.5-2.5 용적)] 크로마토그래피로, 최소량의 디클로로메탄 중의 용액에서 침착시킴으로써 정제한다. UV로 위치추정된 흡착된 목적 산물에 상응하는 지역을 긁어내고 회수된 실리카를 디클로로메탄-메탄올 혼합물(85-15 용적)로 소결 글래스 상에서 세척한다. 여액을 합하여 40℃ 부근의 온도에서 감압하에(1 kPa) 농축건고시킨다. 33 mg의 4-(4-{3-[(1-벤질하이드릴아제티딘-3-일리덴)메탄설포닐메틸)페녹시}프로필)모폴린이 백색 포말 형태로 수득된다[1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-d6, δ(ppm): 1.87 (mt, 2H), 2.37 (mt, 4H), 2.42 (t, J=7.5Hz, 2H), 2.94 (s, 3H), 3.58 (mt, 4H), 3.80 (mt, 2H), 4.02 (t, J=7Hz, 2H), 4.20 (mt, 2H), 4.74 (s, 1H), 6.97 (mt, 3H), 7.22 (t, J=7.5Hz, 2H), 7.25 내지 7.40 (mt, 1H), 7.32 (t, J=7.5Hz, 4H), 7.48 (d, J=7.5Hz, 4H)].
1-벤질하이드릴-3-{[3-(4-브로모프로필옥시)페닐]메탄설포닐메틸렌)아제티딘 을 하기 방법으로 제조할 수 있다: 0.5 cm3의 1,3-디브로모프로판과 255 mg의 칼륨 카보네이트를 20℃ 부근의 온도에서 아르곤 불활성 대기하에, 10 cm3의 메틸렌 에틸 케톤 중 500 mg의 1-벤즈하이드릴-3-[(3-하이드록시페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘 용액에 연속적으로 가한다. 반응 혼합물을 용매의 환류 온도에서, 아르곤 불활성 대기하에 7시간 가열하고, 이어서 20℃ 부근의 온도에서 약 4일간 방치한다. 반응 혼합물을 소결 글래스 상에서 여과한 다음 셀라이트로 덮는다. 고체 잔사를 에틸 아세테이트로 세정하고 이어서 여액을 감압하에(10 kPa) 40℃ 부근의 온도에서 농축건고시킨다. 수득된 갈색 오일을 용출제로 메탄올-디클로로메탄 혼합물(0.5-99.5 용적)을 사용하여 직경 3 cm의 칼럼에 함유된 40 g의 실리카(0.063-0.200 mm) 상에서 대기압에서 크로마토그래피 정제한다. 목적 산물만을 함유하는 분획(10 cm3)을 합하여 감압하에(0.27 kPa) 2시간 동안 농축건고시킨다. 511.1 mg의 1-벤즈하이드릴-3-[[3-(4-브로모프로필옥시)페닐]메탄설포닐메틸렌}아제티딘이 갈색 포말 형태로 수득된다.
본 발명에 따른 약제는 화학식 1의 화합물 또는 이러한 화합물의 이성체 또는 염의 순수한 상태로 또는 불활성이거나 생리활성일 수 있는 여타 약학적으로 허용되는 산물과 배합되는 조성물로 이루어진다. 본 발명에 따른 약제는 경구, 비경구, 직장 또는 국소 투여될 수 있다.
경구 투여용 고체 약제로는 정제, 환제, 분말(젤라틴 캡슐, 새셰이) 또는 입제가 사용될 수 있다. 이러한 조성물에서, 본 발명에 따른 활성 성분은 하나 이상 의 불활성 희석제, 예를 들면 전분, 셀룰로스, 슈크로스, 락토스 또는 실리카와 아르곤 스트림하에서 혼합된다. 이들 조성물은 또한, 희석제 이외의 물질, 예를 들면 하나 이상의 윤활제, 예를 들면 마그네슘 스테아레이트 또는 탈크, 착색제, 코팅제(당의정) 또는 글레이즈를 포함할 수 있다.
경구 투여용 액체 조성물로는, 물, 에탄올, 글리세롤, 식물성 오일 또는 파라핀 오일 같은 불활성 희석제를 함유하는 약학적으로 허용되는 용액, 현탁액, 에멀션, 시럽 및 엘릭서가 언급될 수 있다. 이러한 조성물은 희석제 이외의 물질, 예를 들면, 습윤제, 감미제, 증점제, 향미제 또는 안정제를 포함할 수 있다.
비경구 투여용 멸균 조성물은 바람직하게는, 수성 또는 비-수성인 용액, 현탁액 또는 에멀션일 수 있다. 용매 또는 비히클로는 물, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일, 특히 올리브 오일, 주사가능한 유기 에스테르, 예를 들면 에틸 올리에이트 또는 기타 적당한 유기 용매가 있다. 이러한 조성물은 또한, 보조제, 특히 습윤제, 등장화제, 유화제, 분산제 및 안정제를 함유할 수 있다. 멸균은 여러 방법으로, 예를 들면, 무균 여과, 조성물에 멸균제의 혼입, 방사선 또는 가열에 의해 수행될 수 있다. 이들은 또한 사용시에 멸균수 또는 기타 주사가능한 멸균 매질에 용해시킬 수 있는 멸균 고체 조성물 형태로 제조될 수 있다.
직장 투여용 조성물은 활성 산물 이외에도, 코코아 버터, 반합성 글리세라이드 또는 폴리에틸렌 글리콜 같은 부형제를 함유하는 좌제 또는 직장용 캡슐이다.
국소 투여용 조성물은 예를 들면, 크림, 로션, 세안제, 함수제, 점비제 또는 에어로졸일 수 있다.
인간의 치료에서, 본 발명에 따른 화합물은 정신분열증, 불안증, 우울증, 간질, 신경퇴행, 뇌 및 뇌척수 장애, 인식장애, 두개골 외상, 공황 발작, 말초 신경장애, 녹내장, 편두통, 파킨슨병, 알츠하이머병, 헌팅턴 무도병, 레이노드 증후군, 전율, 강박성 장애, 노인성 치매, 흉선 장애, 투렛 증후군, 지발성 운동장애, 이극신경세포 이상, 암, 약물성 운동 장애, 이긴장증, 내독소혈증 쇼크, 출혈성 쇼크, 저혈압, 불면증, 면역질환, 다발성 경화증, 구토, 천식, 식욕 장애(식욕항진, 식욕불량), 비만, 기억장애, 장의 일시적 장애를 포함한 정신병의 치료 및/또는 예방, 만성 치료 및 알콜 또는 약물 남용(예를 들면, 오피오이드, 바비투레이트, 카나비스, 코카인, 암페타민, 펜시클라이드, 할루시노겐, 벤조디아제핀)으로부터의 금단에, 진통제로서 또는 마취성 및 비-마취성 약물의 진통활성 강화제로서, 항균제, 항바이러스제 및 항기생충제로서 특히 유용하다.
투여량은 목적효과, 치료 지속기간 및 사용되는 투여경로에 좌우되며; 일반적으로 성인의 경우 경구투여시 하루에 활성물질 1 내지 250 mg 범위의 단위용량으로 5 내지 1000 mg이다.
일반적으로, 의사는 연령, 체중 및 치료대상 특유의 여타 요인에 따라 적정량을 결정하게 된다.
하기 실시예는 본 발명에 따른 조성물을 설명한다;
실시예 A
활성산물 50 mg 용량을 함유하고 조성이 하기와 같은 젤라틴 캡슐을 통상의 기술에 따라 제조한다:
- 화학식 1의 화합물 50 mg
- 셀룰로스 18 mg
- 락토스 55 mg
- 콜로이드상 실리카 1 mg
- 나트륨 카복시메틸전분 10 mg
- 탈크 10 mg
- 마그네슘 스테아레이트 1 mg
실시예 B
활성산물 50 mg 용량을 함유하고 조성이 하기와 같은 정제를 통상의 기술에 따라 제조한다:
- 화학식 1의 화합물 50 mg
- 락토스 104 mg
- 셀룰로스 40 mg
- 폴리비돈 10 mg
- 나트륨 카복시메틸전분 22 mg
- 탈크 10 mg
- 마그네슘 스테아레이트 2 mg
- 콜로이드상 실리카 2 mg
- 완성된 제피정 1정당 245 mg이 되게 하는 하이드록시메틸셀룰로스, 글리세린, 티타늄 옥사이드의 혼합물(72-3.5-24.5) 충분량
실시예 C
활성산물 10 mg을 함유하고 조성이 하기와 같은 주사액을 제조한다:
- 화학식 1의 화합물 10 mg
- 벤조산 80 mg
- 벤질 알콜 0.06 ml
- 나트륨 벤조에이트 80 mg
- 에탄올, 95% 0.4 ml
- 나트륨 하이드록사이드 24 mg
- 프로필렌 글리콜 1.6 ml
- 물 충분량 4 ml

Claims (34)

  1. 화학식 1의 화합물, 이의 광학 이성체 또는 무기산 또는 유기산과의 이들의 염.
    화학식 1
    Figure 712006002505918-pct00012
    상기식에서,
    R은 쇄
    Figure 712006002505918-pct00013
    를 나타내고,
    R1은 메틸 또는 에틸 라디칼을 나타내며,
    R2는 페닐, 나프틸 또는 퀴놀리닐이며, 이들은 비-치환되거나, 하나 이상의 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 하이드록실, -COOR5, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸설파닐, 트리플루오로메톡시, 니트로, -NR'6R'7, -CO-NH-NR6R7, -N(alk)COOR8, 시아노, -CONHR9, -CO-NR16R17, C1-C6알킬설파닐, 하이드록시(C1-C4)알킬, -O-alk-NR12R23, (C1-C4)알킬티오(C1-C4)알킬, 또는 -COOR5, -CONHalk 또는 피리딜로 치환된 티에닐이며,
    상기에서 alk는 C1-C6알킬 또는 C1-C6알킬렌이며,
    R3 및 R4는 동일하거나 상이하고, 각각은 비치환되거나 하나 이상의 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 포밀, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -COOalk, -CONR10R11, 하이드록시(C1-C4)알킬, 또는 -alkNR"6R"7으로 치환된 페닐, 티아졸 또는 티에닐이며, 상기에서 alk는 C1-C6알킬 또는 C1-C6알킬렌이며,
    R5는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 C1-C6알킬 또는 페닐 라디칼이며,
    R6 및 R7은 동일하거나 상이하고 각각은 수소 원자 또는 C1-C6알킬 라디칼을 나타내거나 R6와 R7은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, C1-C6알킬로 치환된 피페리딘 또는 피페라진을 나타내며,
    R'6 및 R'7은 동일하거나 상이하고, 각각은 수소 또는 C1-C6알킬 라디칼이며, R'6와 R'7은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 하나 이상의 C1-C6알킬, -COalk, -COOalk, -COOalk, -CO-NHalk, -CS-NHalk, -CO-alk-NH2, -CO-alk-NH-COOalk 또는 -CO-alk-N(alk)2 그룹들로 치환되거나 비치환된 피롤리딘 또는 피페라진 고리를 나타내며, 상기에서 alk는 C1-C6알킬 또는 C1-C6알킬렌이며,
    R"6 및 R"7은 동일하거나 상이하고, 각각은 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, -alk-O-alk 또는 하이드록시(C1-C4)알킬 라디칼이며, 상기에서 alk는 C1-C6알킬 또는 C1-C6알킬렌이고, 또는
    R"6과 R"7은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 이미다졸, 피페라지논, 티오모르폴린, 모르폴린, C1-C6알킬로 치환 또는 비치환된 피페리딘, -COOalk, C1-C6알킬 또는 하이드록시(C1-C4)알킬로 치환된 피페라진, 또는 C1-C6알킬, 하이드록시(C1-C4)알킬, -alk-O-alk 또는 -CO-NH2로 치환 또는 비치환된 피롤리딘을 나타내며, 상기에서 alk는 C1-C6알킬 또는 C1-C6알킬렌이며,
    R8은 C1-C6알킬 라디칼을 나타내며,
    R9는 수소 원자, C1-C6알킬 라디칼 또는 디(C1-C6)알킬아미노, 페닐, C3-C6사이클로알킬(-COOalk로 임의로 치환됨, alk는 C1-C6알킬 또는 C1-C6알킬렌)로 치환된 C1-C6알킬 라디칼, 또는 모르폴린, C1-C6알킬로 치환되거나 비치환된 피롤리딘, 이미다졸, 또는 퓨란을 나타내며,
    R10 및 R11은 동일하거나 상이하고, 수소 원자 또는 C1-C6알킬 라디칼을 나타내며,
    R12 및 R13은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 모르폴린 고리를 형성하며,
    R16과 R17은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 피페리딘 고리를 형성하며,
    R′은 수소 원자 또는 -CO-alk 라디칼을 나타내며,
    alk는 C1-C6알킬 또는 C1-C6알킬렌 라디칼을 나타낸다.
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  9. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화합물들로부터 선택되는 화합물, 이의 광학 이성체 또는 무기산 또는 유기산과의 이들의 염:
    1-벤즈하이드릴-3-[(메틸설포닐)(페닐)메틸렌]아제티딘,
    1-벤즈하이드릴-3-[(3-메틸페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
    1-벤즈하이드릴-3-[(3-클로로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
    1-벤즈하이드릴-3-[(3,5-디클로로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
    1-벤즈하이드릴-3-[(2,5-디클로로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
    1-벤즈하이드릴-3-[(2,3-디클로로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
    1-벤즈하이드릴-3-[(3-플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
    1-벤즈하이드릴-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
    1-벤즈하이드릴-3-[(3-브로모페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
    1-벤즈하이드릴-3-[(3-아이오도페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
    1-벤즈하이드릴-3-[(메틸설포닐)(3-트리플루오로메톡시페닐)메틸렌]아제티딘,
    1-벤즈하이드릴-3-[(메틸설포닐)(3-트리플루오로메틸페닐)메틸렌]아제티딘,
    1-벤즈하이드릴-3-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐](메틸설포닐)메틸렌}아제티딘,
    1-벤즈하이드릴-3-[(3,5-디브로모페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
    1-벤즈하이드릴-3-[(3-메톡시카보닐페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
    1-벤즈하이드릴-3-[(3-시아노페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
    1-벤즈하이드릴-3-[(3-카바모일페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
    1-벤즈하이드릴-3-[(메틸설포닐)(나프트-1-일)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
    1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
    1-[비스(4-메톡시페닐)메틸]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
    1-[비스(4-메틸페닐)메틸]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
    (RS)-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]-1-[(4-메톡시페닐)(페닐)메틸)]아제티딘,
    (R)-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]-1-[(4-메톡시페닐)(페닐)메틸)]아제티딘,
    (S)-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]-1-[(4-메톡시페닐)(페닐)메틸)]아제티딘,
    1-[비스(4-트리플루오로메톡시페닐)메틸]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
    1-[비스(4-트리플루오로메틸페닐)메틸]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
    1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-{[(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]메틸설포닐메틸렌}아제티딘,
    (RS)-1-[(4-클로로페닐)(2,4-디클로로페닐)메틸]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
    (R)-1-[(4-클로로페닐)(2,4-디클로로페닐)메틸]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
    (S)-1-[(4-클로로페닐)(2,4-디클로로페닐)메틸]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
    (RS)-1-{(4-클로로페닐)[4-하이드록시메틸)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
    (R)-1-{(4-클로로페닐)[4-(하이드록시메틸)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
    (S)-1-{(4-클로로페닐)[4-(하이드록시메틸)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
    (RS)-1-{(4-클로로페닐)[4-(피롤리딜메틸)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
    (R)-1-{(4-클로로페닐)[4-(피롤리딜메틸)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
    (S)-1-{(4-클로로페닐)[4-(피롤리딜메틸)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
    1-{(RS)-(4-클로로페닐)[4-(3,3-디메틸피페리딘-1-일-메틸)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
    1-{(R)-(4-클로로페닐)[4-(3,3-디메틸피페리딘-1-일-메틸)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
    1-{(S)-(4-클로로페닐)[4-(3,3-디메틸피페리딘-1-일-메틸)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
    1-{(RS)-(4-클로로페닐)[4-(티오모폴린-4-일메틸)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
    1-{(R)-(4-클로로페닐)[4-(티오모폴린-4-일메틸)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
    1-{(S)-(4-클로로페닐)[4-(티오모폴린-4-일메틸)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
    1-{(RS)-(4-클로로페닐)[4-(N-에틸-N-사이클로헥실아미노메틸)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
    1-{(R)-(4-클로로페닐)[4-(N-에틸-N-사이클로헥실아미노메틸)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
    1-{(S)-(4-클로로페닐)[4-(N-에틸-N-사이클로헥실아미노메틸)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
    1-{{(RS)-(4-클로로페닐){4-[(4-에톡시카보닐피페라지닐)메틸]페닐}메틸}}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
    1-{{(R)-(4-클로로페닐){4-[(4-에톡시카보닐피페라지닐)메틸]페닐}메틸}}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
    1-{{(S)-(4-클로로페닐){4-[(4-에톡시카보닐피페라지닐)메틸]페닐}메틸}}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
    1-{(RS)-(4-클로로페닐)[4-(N-사이클로프로필-N-프로필아미노메틸)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
    1-{(R)-(4-클로로페닐)[4-(N-사이클로프로필-N-프로필아미노메틸)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
    1-{(S)-(4-클로로페닐)[4-(N-사이클로프로필-N-프로필아미노메틸)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
    1-{(RS)-(4-클로로페닐)[4-(디이소프로필아미노메틸)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
    1-{(R)-(4-클로로페닐)[4-(디이소프로필아미노메틸)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
    1-{(S)-(4-클로로페닐)[4-(디이소프로필아미노메틸)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
    1-{{(RS)-(4-클로로페닐){4-[비스-(2-메톡시에틸)아미노메틸]페닐}메틸}}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
    1-{{(R)-(4-클로로페닐){4-[비스-(2-메톡시에틸)아미노메틸]페닐}메틸}}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
    1-{{(S)-(4-클로로페닐){4-[비스-(2-메톡시에틸)아미노메틸]페닐}메틸}}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
    1-{(RS)-(4-클로로페닐)[4-(디-n-프로필아미노메틸)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
    1-{(R)-(4-클로로페닐)[4-(디-n-프로필아미노메틸)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
    1-{(S)-(4-클로로페닐)[4-(디-n-프로필아미노메틸)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
    1-{(RS)-(4-클로로페닐)[4-(피페리딘-1-일메틸)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
    1-{(R)-(4-클로로페닐)[4-(피페리딘-1-일메틸)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
    1-{(S)-(4-클로로페닐)[4-(피페리딘-1-일메틸)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
    1-{(RS)-(4-클로로페닐)[4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
    1-{(R)-(4-클로로페닐)[4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
    1-{(S)-(4-클로로페닐)[4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
    1-{(RS)-(4-클로로페닐)[4-(모폴린-4-일메틸)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
    1-{(R)-(4-클로로페닐)[4-(모폴린-4-일메틸)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
    1-{(S)-(4-클로로페닐)[4-(모폴린-4-일메틸)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
    1-{(RS)-(4-클로로페닐)[4-(디에틸아미노메틸)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
    1-{(R)-(4-클로로페닐)[4-(디에틸아미노메틸)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
    1-{(S)-(4-클로로페닐)[4-(디에틸아미노메틸)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
    1-{(RS)-(4-클로로페닐)[4-(피페라진-2-온-4-일메틸)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
    1-{(R)-(4-클로로페닐)[4-(피페라진-2-온-4-일메틸)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
    1-{(S)-(4-클로로페닐)[4-(피페라진-2-온-4-일메틸)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
    1-{(RS)-(4-클로로페닐)[4-(이미다졸-1-일메틸)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
    1-{(R)-(4-클로로페닐)[4-(이미다졸-1-일메틸)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
    1-{(S)-(4-클로로페닐)[4-(이미다졸-1-일메틸)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
    (RS)-1-{(4-클로로페닐)[4-(N,N-디메틸카바모일)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
    (R)-1-{(4-클로로페닐)[4-(N,N-디메틸카바모일)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
    (S)-1-{(4-클로로페닐)[4-(N,N-디메틸카바모일)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
    (RS)-1-{(4-클로로페닐)[4-(N-에틸카바모일)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
    (R)-1-{(4-클로로페닐)[4-(N-에틸카바모일)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
    (S)-1-{(4-클로로페닐)[4-(N-에틸카바모일)페닐]메틸}-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
    (RS)-1-[(4-카바모일페닐)(4-클로로페닐)메틸]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
    (R)-1-[(4-카바모일페닐)(4-클로로페닐)메틸]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
    (S)-1-[(4-카바모일페닐)(4-클로로페닐)메틸]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
    1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-[(3,5-디클로로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
    1-벤즈하이드릴-3-[(3-메틸설파닐페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
    1-벤즈하이드릴-3-[(3-메틸설파닐메틸)페닐)](메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
    1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-[(3-시아노페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
    1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-[(3-카바모일페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
    1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-[(3-메톡시페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
    1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-[(3-하이드록시페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
    1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-[(메틸설포닐)(3-피롤리디닐페닐)메틸렌]아제티딘,
    1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-[(3-하이드록시메틸페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
    1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-{(메틸설포닐)[3-(N-피페리딜카바모일)페닐]메틸렌}아제티딘,
    1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-[(메틸설포닐)(3-트리플루오로메틸설파닐페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
    1-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
    1-[비스(2-플루오로페닐)메틸]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
    1-[비스(3-플루오로페닐)메틸]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
    (RS)-1-[(4-클로로페닐)(티아졸-2-일)메틸]-3-[(메틸설포닐)(페닐)메틸렌]아제티딘,
    (R)-1-[(4-클로로페닐)(티아졸-2-일)메틸]-3-[(메틸설포닐)(페닐)메틸렌]아제티딘,
    (S)-1-[(4-클로로페닐)(티아졸-2-일)메틸]-3-[(메틸설포닐)(페닐)메틸렌]아제티딘,
    (RS)-1-[(4-클로로페닐)(티엔-2-일)메틸]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
    (R)-1-[(4-클로로페닐)(티엔-2-일)메틸]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
    (S)-1-[(4-클로로페닐)(티엔-2-일)메틸]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
    1-벤즈하이드릴-3-[(에틸설포닐)(페닐)메틸렌]아제티딘,
    1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-{{3-[N-(4-메틸피페라지닐)카바모일]페닐}(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
    1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-{[3-(2,2-디메틸카보하이드라지도)페닐](메틸설포닐)메틸렌}아제티딘,
    1-[비스(티엔-2-일)메틸]-3-[3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
    1-[비스(p-톨릴)메틸]-3-[(메틸설포닐)(페닐)메틸렌]아제티딘,
    1-[4-클로로페닐)(4-하이드록시메틸페닐)메틸]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
    1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-[(3-메틸아미노페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
    (RS)-1-[(4-클로로페닐)(티아졸-2-일)메틸]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
    (R)-1-[(4-클로로페닐)(티아졸-2-일)메틸]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
    (S)-1-[(4-클로로페닐)(티아졸-2-일)메틸]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
    1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-[(메틸설포닐)(2-메톡시카보닐티엔-5-일)메틸렌]아제티딘,
    (RS)-1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-하이드록시-3-[(메틸설포닐)(2-메톡시카보닐티엔-5-일)메틸]아제티딘,
    1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-[(2-이소부틸아미노카보닐티엔-5-일)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
    1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-[(3-메톡시카보닐페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)아제티딘-3-올,
    1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-[(메틸설포닐)(피리딘-4-일)메틸-(RS)아제티딘-3-올,
    1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-[(메틸설포닐)(피리딘-3-일)메틸-(RS)아제티딘-3-올,
    3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}메탄설포닐메틸)-N-(3-모폴린-4-일프로필)벤즈아미드,
    3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}메탄설포닐메틸)-N-(3-디메틸아미노프로필)벤즈아미드,
    3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}메탄설포닐메틸)-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)벤즈아미드,
    3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}메탄설포닐메틸)-N-(2-디메틸아미노-1-메틸에틸)벤즈아미드,
    3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}메탄설포닐메틸)-N-피페리딘-1-일벤즈아미드,
    3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}메탄설포닐메틸)-N-이소부틸벤즈아미드,
    3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}메탄설포닐메틸)-N-(3-이미다졸-1-일프로필)벤즈아미드,
    3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}메탄설포닐메틸)-N-(2-디메틸아미노에틸)벤즈아미드,
    3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}메탄설포닐메틸)벤조산-N'-메틸하이드라지드,
    3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}메탄설포닐메틸)-N-(2-모폴린-4-일에틸)벤즈아미드,
    3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}메탄설포닐메틸)-N-(1-에틸피롤리딘-2-일메틸)벤즈아미드,
    3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}메탄설포닐메틸)-N-(2,2-디메틸프로필)벤즈아미드,
    3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}메탄설포닐메틸)-N-사이클로헥실메틸벤즈아미드,
    3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}메탄설포닐메틸)-N-사이클로프로필메틸벤즈아미드,
    3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}메탄설포닐메틸)-N-(2-메틸부틸)벤즈아미드,
    3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}메탄설포닐메틸)-N-(2-페닐프로필)벤즈아미드,
    3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}메탄설포닐메틸)-N-(테트라하이드로퓨란-2-일메틸)벤즈아미드,
    3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}메탄설포닐메틸)-N-(2,2-디페닐에틸)벤즈아미드,
    3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}메탄설포닐메틸)-N-(2-에틸부틸)벤즈아미드,
    4-{[3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}메탄설포닐메틸)벤조일아미노]메틸}사이클로헥산카복실산 메틸 에스테르,
    2-아미노-1-{4-[3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}메탄설포닐메틸)페닐]피페라진-1-일}에타논,
    (2-{4-[3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}메탄설포닐메틸)페닐]피페라진-1-일}-2-옥소에틸)카밤산 tert-부틸 에스테르,
    1-{4-[3-({1-[비스-(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}메탄설포닐메틸)페닐]피페라진-1-일}-2-메틸아미노에타논,
    (2-{4-[3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}메탄설포닐메틸)페닐]피페라진-1-일}-2-옥소에틸)-N-메틸카밤산 tert-부틸 에스테르,
    4-[3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}메탄설포닐메틸)페닐]피페라진-1-카보티오산-N-메틸아미드,
    4-[3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}메탄설포닐메틸)페닐]피페라진-1-카복실산 N-메틸아미드,
    4-[3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}메탄설포닐메틸)페닐]피페라진-1-카복실산 메틸 에스테르,
    1-[3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}메탄설포닐메틸)페닐]-4-이소부틸피페라진,
    1-[3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}메탄설포닐메틸)페닐]-4-에틸피페라진,
    4-아세틸 1-[3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}메탄설포닐메틸)페닐]피페라진,
    1-{4-[3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}메탄설포닐메틸)페닐]피페라진-1-일}-2-디메틸아미노에타논,
    1-[3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}메탄설포닐메틸)페닐]피페라진,
    4-[3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}메탄설포닐메틸)페닐]피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르,
    1-[비스(4-메톡시카보닐페닐)메틸]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
    3-아세톡시-1-[비스(4-메톡시카보닐페닐)메틸]-3-[(3,5-디플루오로페닐)(메틸설포닐)메틸-(RS)아제티딘,
    (RS)-4-[4-((4-클로로페닐){3-[(3,5-디플루오로페닐)메탄설포닐메틸렌]아제티딘-1-일}메틸)벤질]모폴린,
    4-(4-{3-[(1-벤즈하이드릴아제티딘-3-일리덴)메탄설포닐메틸]페녹시}부틸)모폴린,
    4-(4-{3-(1-벤즈하이드릴아제티딘-3-일리덴)메탄설포닐메틸]페녹시}프로필)모폴린 중에서 선택된 화합물, 이들의 광학 이성체 및 무기산 또는 유기산과의 이들의 염.
  10. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화합물들에서 선택되는 화합물, 이의 광학 이성체 또는 무기산 또는 유기산과의 이들의 염:
    1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-[(3,5-디플루오로페닐)메틸설포닐)메틸렌]아제티딘,
    1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-[(3,5-디플루오로페닐)메틸설포닐)메틸-(RS)]]아제티딘-3-올,
    3-아세톡시-1-[비스-(4-클로로페닐)메틸]-3-[(3,5-디플루오로페닐)메틸설포닐)메틸]메틸설포닐메틸-(RS)]아제티딘,
    이들의 광학 이성체 및 무기산 또는 유기산과의 이들의 염.
  11. R이 화학식 A의 쇄를 나타내는 제 1 항에 따른 화학식 1 화합물의 제조방법에 있어서, 하기 화학식 1a의 대응 화합물을 탈수시켜, 산물을 분리함을 특징으로 하는 방법.
    화학식 1a
    Figure 112006033318176-pct00014
    상기식에서,
    R″은 하이드록실, 메탄설포닐옥시 또는 아세틸옥시 라디칼을 나타낸다.
  12. R이 (B)쇄를 나타내고 R′이 수소 원자인 제 1 항에 따른 화학식 1 화합물의 제조방법에 있어서, R1 및 R2가 제 1 항에서와 동일한 의미를 갖는 화학식 2의 유도체 R1SO2CH2R2를 화학식 3의 아제티디논과 반응시켜, 산물을 분리함을 특징으로 하는 방법.
    화학식 3
    Figure 112006033318176-pct00015
  13. R이 (B)쇄를 나타내고 R′이 수소 원자인 제 1 항에 따른 화학식 1 화합물의 제조방법에 있어서, 유도체 R3CH(Br)R4를 화학식 7의 유도체와 반응시켜, 산물을 분리함을 특징으로 하는 방법.
    화학식 7
    Figure 112006033318176-pct00016
  14. R이 (B)쇄를 나타내고 R′이 -CO-alk 라디칼인 제 1 항에 따른 화학식 1 화합물의 제조방법에 있어서, 할라이드 Hal-CO-alk(Hal이 수소 원자를 나타내고 alk가 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼을 나타낸다)를 R이 (B)쇄를 나타내고 R′이 수소 원자인 화학식 1의 대응 화합물과 반응시켜, 산물을 분리함을 특징으로 하는 방법.
  15. R2가 R'6 및 R'7이 각각 수소 원자를 나타내는 -NR'6R'7으로 치환된 페닐을 나타내는 제 1 항에 따른 화학식 1 화합물의 제조방법에 있어서, R2가 니트로로 치환된 페닐을 나타내는 화학식 1의 대응 화합물을 환원시켜, 산물을 분리함을 특징으로 하는 방법.
  16. R2가 -CONHR9으로 치환된 페닐을 나타내거나 R3 및/또는 R4이 -CONR10R11로 치환된 페닐을 나타내는 제 1 항에 따른 화학식 1 화합물의 제조방법에 있어서, R2 및/또는 R3 및/또는 R4가 -COOR5(R5가 할로겐으로 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬 또는 페닐)로 치환된 페닐을 나타내는 화학식 1의 대응 화합물을, R9, R10 및 R11이 제 1 항에 정의된 바와 같은 아민 H2NR9 또는 HNR10R11과 각각 반응시켜, 산물을 분리함을 특징으로 하는 방법.
  17. R2가 하이드록실로 치환된 페닐을 나타내는 제 1 항에 따른 화학식 1 화합물의 제조방법에 있어서, R2가 C1-C4알콕시로 치환된 페닐을 나타내는 화학식 1의 대응 화합물을 가수분해하여, 산물을 분리함을 특징으로 하는 방법.
  18. R2가 -NHalk(alk는 직쇄 또는 측쇄의 C1-C6알킬 라디칼)로 치환된 페닐을 나타내는 제 1 항에 따른 화학식 1 화합물의 제조방법에 있어서, R2가 -N(alk)COOR8(R8이 tert-부틸 라디칼이고 alk는 상기 정의된 바와 같다)로 치환된 페닐을 나타내는 화학식 1의 대응 화합물을 탈보호시켜, 산물을 분리함을 특징으로 하는 방법.
  19. R2 및/또는 R3 및/또는 R4가 -COOR5 또는 -COOalk(alk는 직쇄 또는 측쇄의 C1-C6알킬 라디칼)로 치환된 페닐을 나타내는 제 1 항에 따른 화학식 1 화합물의 제조방법에 있어서, 화학식 R5OH(R5가 하나 이상의 할로겐으로 치환되거나 비치환된 C1-C6 알킬 또는 페닐)의 유도체를 사용하여 하기 화학식 9의 유도체를 에스테르화시키고, 산물을 분리함을 특징으로 하는 방법.
    화학식 9
    Figure 112006033318176-pct00017
    상기식에서,
    R은 쇄 C=C(SO2R1)R′2 또는 C(0R′)CH(SO2R1)R′2를 나타내고, R1, R′2, R′3 및 R′4는 제 1 항에 치환체 R1, R2, R3 및 R4에 대해 정의한 바와 같으며, 단 치환체 R′2, R′3 및 R′4 중 적어도 하나는 카복실로 치환된 페닐을 나타낸다.
  20. R2가 (C1-C6)알킬티오(C1-C6)알킬로 치환된 페닐을 나타내는 제 1 항에 따른 화학식 1 화합물의 제조방법에 있어서, 하기 화학식 9의 유도체를 알킬 부분이 직쇄 또는 측쇄인 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 나트륨 알킬티올레이트와 반응시키고, 산물을 분리함을 특징으로 하는 방법.
    화학식 9
    Figure 112006033318176-pct00018
    상기식에서,
    R은 쇄 C=C(SO2R1)R′2 또는 C(0R′)CH(SO2R1)R′2를 나타내고, R′, R1, R′3 및 R′4는 제 1 항에 치환체 R′, R1, R3 및 R4에 대해 정의한 바와 같으며, R′2는 할로(C1-C6)알킬로 치환된 페닐을 나타낸다.
  21. R2 및/또는 R3 및/또는 R4가 알킬 부분이 하나의 탄소 원자를 함유하는 하이드록시알킬로 치환된 페닐을 나타내는 제 1 항에 따른 화학식 1 화합물의 제조방법에 있어서, 치환체 R2, R3 및 R4 중 적어도 하나가 포밀로 치환된 방향족을 나타내는 화학식 1의 화합물을 환원시키고, 산물을 분리함을 특징으로 하는 방법.
  22. R3 및/또는 R4가 -alk-NR"6R"7(alk가 하나의 탄소 원자를 함유하는 알킬)으로 치환된 방향족을 나타내는 제 1 항에 따른 화학식 1 화합물의 제조방법에 있어서, 치환체 R3 및 R4 중 적어도 하나가 포밀로 치환된 방향족을 나타내는 화학식 1의 화합물을 R"6 및 R"7이 화학식 1에서 정의된 바와 같은 아민 HNR"6R"7과 반응시키고, 산물을 분리함을 특징으로 하는 방법.
  23. R2가 -CONHR9로 치환된 페닐을 나타내고/나타내거나 R3 및/또는 R4가 -CO-NR10R11로 치환된 페닐을 나타내는 제 1 항에 따른 화학식 1 화합물의 제조방법에 있어서, 하기 화학식 9의 유도체를 R9, R10 및 R11이 화학식 1에서 정의한 바와 같은 아민 H2NR9 또는 HNR10R11과 각각 반응시키고, 산물을 분리함을 특징으로 하는 방법.
    화학식 9
    Figure 112006033318176-pct00019
    상기식에서,
    R은 쇄 C=C(SO2R1)R′2 또는 C(0R′)CH(SO2R1)R′2를 나타내고, R′, R1, R′2, R′3 및 R′4는 제 1 항에 치환체 R′, R1, R2, R3 및 R4에 대해 정의한 바와 같으며, 단 치환체 R′2, R′3 및 R′4 중 적어도 하나는 카복실로 치환된 페닐을 나타낸다.
  24. R2가 -CO-NH-NR6R7으로 치환된 페닐을 나타내는 제 1 항에 따른 화학식 1 화합물의 제조방법에 있어서, R2가 -COOR5로 치환된 페닐을 나타내고 R5가 할로겐으로 치환되거나 비치환된 C1-C6 알킬 또는 페닐 라디칼을 나타내는 화학식 1의 대응 화합물을 R6와 R7이 화학식 1에서 정의된 바와 같은 하이드라진 H2N-NR6R7와 반응시키고, 산물을 분리함을 특징으로 하는 방법.
  25. R2가 -CO-NHR9(R9가 수소 원자)으로 치환된 페닐을 나타내고/나타내거나 R3 및/또는 R4가 R10 및 R11이 수소 원자인 -CO-NR10R11 라디칼로 치환된 페닐을 나타내는 제 1 항에 따른 화학식 1 화합물의 제조방법에 있어서, R2 및/또는 R3 및/또는 R4가 시아노로 치환된 페닐을 나타내는 화학식 1의 대응 화합물을 가수분해시키고, 산물을 분리함을 특징으로 하는 방법.
  26. R2가 -O-alk-NR12R13으로 치환된 페닐을 나타내는 제 1 항에 따른 화학식 1 화합물의 제조방법에 있어서, 하기 화학식 9의 유도체를 R12 및 R13이 제 1 항에서 정의된 바와 같은 아민 HNR12R13과 반응시키고, 산물을 분리함을 특징으로 하는 방법.
    화학식 9
    Figure 112006033318176-pct00020
    상기식에서,
    R은 쇄 C=C(SO2R1)R′2 또는 C(0R′)CH(SO2R1)R′2를 나타내고, R′, R1, R′3 및 R′4는 제 1 항에 치환체 R′, R1, R3 및 R4에 대해 정의한 바와 같으며, R′2는 -O-alk-Hal(alk가 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼을 나타내고 Hal은 할로겐 원자를 나타낸다)로 치환된 페닐을 나타낸다.
  27. R3 및/또는 R4가 -alk-NR"6R"7로 치환된 페닐을 나타내는 제 1 항에 따른 화학식 1 화합물의 제조방법에 있어서, 하기 화학식 9의 유도체를 R"6 및 R"7이 제 1 항에 정의된 바와 같은 아민 HNR6R7과 반응시키고, 산물을 분리함을 특징으로 하는 방법.
    화학식 9
    Figure 112006033318176-pct00021
    상기식에서,
    R은 쇄 C=C(SO2R1)R′2 또는 C(0R′)CH(SO2R1)R′2를 나타내고, R′, R1, R′2, R′3 및 R′4는 제 1 항에 치환체 R′, R1, R2, R3 및 R4에 대해 정의된 바와 같으며, 단 치환체 R′3 및 R′4 중 적어도 하나는 -alk-Cl(alk가 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼을 나타낸다)로 치환된 페닐을 나타낸다.
  28. R이 B 쇄를 나타내고, R′이 수소 원자를 나타내며 R3 및/또는 R4가 알킬 잔기가 하나의 탄소 원자를 함유하는 하이드록시알킬로 치환된 페닐을 나타내는 제 1 항에 따른 화학식 1 화합물의 제조방법에 있어서, 디이소부틸알루미늄 하이드라이드를, R이 B 쇄를 나타내고, R′이 수소 원자를 나타내며 R3 및/또는 R4가 하나 이상의 -COOalk(alk는 직쇄 또는 측쇄의 C1-C6 알킬라디칼) 라디칼로 치환된 방향족을 나타내는 화학식 1의 대응 화합물과 반응시키고, 산물을 분리함을 특징으로 하는 방법.
  29. R2가 알킬 라디칼로 4 위치에서 치환된 1-피페라지닐 고리인 -NR'6R'7으로 치환된 페닐 라디칼을 나타내는 제 1 항에 따른 화학식 1 화합물의 제조방법에 있어서, R2가 1-피페라지닐 고리인 라디칼 -NR'6R'7으로 치환된 페닐 라디칼을 나타내는 화학식 1의 대응 화합물을 alk-CHO(alk는 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼을 나타낸다) 유도체와 반응시키고, 산물을 분리함을 특징으로 하는 방법.
  30. R2가 -COOalk로 4 위치에서 치환된 1-피페라지닐 고리인 -NR'6R'7으로 치환된 페닐 라디칼을 나타내는 제 1 항에 따른 화학식 1 화합물의 제조방법에 있어서, R2가 1-피페라지닐 고리인 라디칼 -NR'6R'7으로 치환된 페닐 라디칼을 나타내는 화학식 1의 대응 화합물을 화학식 Hal-COOalk(alk는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼을 나타내고 Hal은 할로겐 원자를 나타낸다) 유도체와 반응시키고, 산물을 분리함을 특징으로 하는 방법.
  31. R2가 -CO-NHalk 또는 -CS-NHalk 라디칼로 4 위치에서 치환된 1-피페라지닐 고리인 -NR6R7으로 치환된 페닐 라디칼을 나타내는 제 1 항에 따른 화학식 1 화합물의 제조방법에 있어서, R2가 1-피페라지닐 고리인 -NR6R7으로 치환된 페닐 라디칼을 나타내는 화학식 1의 대응 화합물을 화학식 Y=C=Nalk(alk가 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼을 나타내고 Y가 황 또는 산소 원자를 나타낸다) 유도체와 반응시키고, 산물을 분리함을 특징으로 하는 방법.
  32. R2가 -CO-alk-NR14R15 라디칼로 4 위치에서 치환된 1-피페라지닐 고리인 라디칼 -NR'6R'7으로 치환된 페닐 라디칼을 나타내는 제 1 항에 따른 화학식 1 화합물의 제조방법에 있어서, R2가 1-피페라지닐 고리인 라디칼 -NR'6R'7으로 치환된 페닐 라디칼을 나타내는 화학식 1의 대응 화합물을 화학식 alkOOC-HN-alk-COOH(alk가 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼) 산과 반응시킨 다음, 산물을 탈보호시키고, 상기 산물을 분리함을 특징으로 하는 방법.
  33. R2가 alk가 메틸 라디칼을 나타내는 -CO-alk 라디칼로 4 위치에서 치환된 1-피페라지닐 고리인 라디칼 -NR6R7으로 치환된 페닐 라디칼을 나타내는 제 1 항에 따른 화학식 1 화합물의 제조방법에 있어서, R2가 1-피페라지닐 고리인 라디칼 -NR6R7으로 치환된 페닐 라디칼을 나타내는 화학식 1의 대응 화합물을, 무수 아세트산과 반응시키고, 산물을 분리함을 특징으로 하는 방법.
  34. 제 11 항 내지 제 33 항 중 어느 하나의 항에 있어서, 산물을 무기산 또는 유기산과의 염으로 전환시키는 것을 추가로 포함함을 특징으로 하는 방법.
KR1020017003051A 1998-09-11 1999-09-09 아제티딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제 KR100652994B1 (ko)

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