KR100819572B1 - 아제티딘 유도체를 함유하는 약학 조성물, 신규한아제티딘 유도체 및 이들의 제조방법 - Google Patents

아제티딘 유도체를 함유하는 약학 조성물, 신규한아제티딘 유도체 및 이들의 제조방법 Download PDF

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이팅제오귀스탱
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Abstract

본 발명은 활성성분으로서 화학식 (I):
Figure 112002028713478-pct00020
(상기식에서,
R1은 -N(R4)R5, -N(R4)-CO-R5, -N(R4)-SO 2R6 라디칼을 나타낸다)
의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염들 중 어느 하나를 포함하는 약학적 조성물, 화학식 (I)의 신규한 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
아제티딘 유도체, 약학적 조성물, 칸나비노이드 수용체 길항제

Description

아제티딘 유도체를 함유하는 약학 조성물, 신규한 아제티딘 유도체 및 이들의 제조방법{PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING AZETIDINE DERIVATIVES, NOVEL AZETIDINE DERIVATIVES AND PREPARATION THEREOF}
본 발명은, 활성성분으로서, 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나를 함유하는 약학 조성물, 화학식 (I)의 신규 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
Figure 112002028713478-pct00001
R2 및 R3는 페닐 라디칼을 나타내고, R1은 라디칼 -N(R4)-SO 2R6를 나타내며, R4는 페닐 라디칼을 나타내고, R6는 메틸 라디칼을 나타내는 화학식 (I)의 화합물은 특허 WO 99/01451에 합성 중간체로서 기술되어 있다. 나머지 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 신규하며, 본 발명의 일부를 형성한다.
화학식 (I) 에서
R1은 라디칼 -N(R4)R5, -N(R4)-CO-R5, -N(R4 )-SO2R6를 나타내고,
R2 및 R3는 동일하거나 상이하고, 페닐, 나프틸 및 인데닐로부터 선택되는 방향족이거나(이러한 방향족은 하나 이상의 할로겐 원자 또는 알킬, 알콕시, 포르밀, 하이드록실, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -CO-alk, 시아노, -COOH, COOalk, -CONR7R8,-CO-NH-NR9R10, 알킬설파닐, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알킬설파닐알킬, 알킬설피닐알킬, 알킬설포닐알킬, 하이드록시알킬 또는 -alk-NR7R8 라디칼로 치환되거나 비치환된다), 벤조퓨릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 벤즈옥사졸릴, 크로마닐, 2,3-디하이드로벤조퓨릴, 2,3-디하이드로벤조티에닐, 퓨릴, 이미다졸릴, 이소크로마닐, 이소퀴놀릴, 피롤릴, 피리딜, 피리미딜, 퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀릴, 티아졸릴 및 티에닐 고리로부터 선택되는 헤테로 방향족(이러한 헤테로 방향족은 할로겐 원자 또는 알킬, 알콕시, 하이드록실, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, -COOH, COOalk, -CO-NH-NR9R10, -CONR7R8 , -alk-NR9R10, 알킬설파닐, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알킬설파닐알킬, 알킬설피닐알킬, 알킬설포닐알킬 또는 하이드록시알킬 라디칼로 치환되거나 비치환될 수 있다)이며,
R4는 라디칼 -C(R11) (R12)-Het, -Het,- (CR11)(R12)-Ar, Ar, 사이클로알킬 또는 노르보르닐을 나타내고,
R5는 수소 원자 또는 하이드록시알킬, -alk-COOalk, -alk-CONR7R8, -alk-NR7R8, 알콕시, Ar, Het, -CH2Ar, -CH2Het 또는 임의로 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬 라디칼을 나타내며,
R6는 하이드록시알킬, -alk-COOalk, -alk-CONR7R8, -alk-NR7R 8, 알콕시, Ar, Het, -CH2Ar, -CH2Het 또는 임의로 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬 라디칼을 나타내고,
R7 및 R8은 동일하거나 상이하고, 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고 또는 선택적으로는 R7 및 R8은 함께 질소 원자와 3원 내지 10원 포화 모노 또는 바이시클릭 헤테로사이클을 형성하는데, 헤테로사이클은 임의로 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 다른 헤테로 원자를 함유하고, 임의로 하나 이상의 알킬 라디칼로 치환되며,
R9 및 R10은 동일하거나 상이하고, 수소 원자 또는 알킬, -COOalk, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, -alk-O-alk 또는 하이드록시알킬 라디칼을 나타내고 또는 선택적으로는 R9 및 R10이 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 3원 내지 10원 포화 모노 또는 바이시클릭 헤테로사이클을 형성하는데, 헤테로사이클은 임의로 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 헤테로 원자를 함유하고, 임의로 하나 이상의 알킬, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, -CS-NHalk, 옥소, 하이드록시알킬, -alk-O-alk 또는 -CO-NH2 라디칼로 치환되고,
R11은 수소 원자 또는 하이드록시알킬, -alk-COOalk, -alk-CONR7R8, -alk-NR7R8, 알콕시알킬, Ar, Het, -CH2Ar, -CH2Het 또는 임의로 하나 이상의 할로겐 원자 로 치환된 알킬 라디칼을 나타내며,
R12는 수소 원자 또는 하이드록시알킬, -alk-COOalk, -alk-CONR7R8, -alk-NR7R8, 알콕시알킬 또는 알킬 라디칼을 나타내고, 임의로 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되며, 또는 선택적으로 R11 및 R12이 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 3원 내지 10원 포화 모노 또는 바이시클릭 고리를 함께 형성하는데, 이 고리는 임의로 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 다른 헤테로 원자를 함유하고, 임의로는 하나 이상의 알킬 라디칼로 치환되며,
Ar은 페닐, 나프틸 또는 인데닐 라디칼을 나타내고, 이들 다른 라디칼은 임의로 하나 이상의 할로겐 원자 또는 알킬, 알콕시,-CO-alk, 시아노, -COOH, -COOalk, -CONR13Rl4, -CO-NH-NR15R16, 알킬설파닐, 알킬설피닐, 알킬설포닐, -alk-NR15R16 -NR15R16, 알킬티오알킬, 포르밀, CF3, OCF3, Het, -O-alk-NH-사이클로알킬, SO2NH2, 하이드록실, 하이드록시알킬, -NHCOalk, NHCOOalk 라디칼 또는 인접한 2개의 탄소 원자 상에서 디옥시메틸렌으로 치환되고,
Het은, 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하며, 임의로 하나 이상의 할로겐 원자 또는 알킬, 알콕시, 알콕시카르보닐, 옥소 또는 하이드록실 라디칼로 치환된, 3원 내지 10원 불포화 또는 포화 모노 또는 바이시클릭 헤테로사이클을 나타내고, 질소 함유 헤테로사이클은 임의로 N-산화형이며,
R13 및 R14는 동일하거나 상이하고, 수소 원자 또는 알킬 라디칼 또는 선택적으로 R13 및 R14는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 3원 내지 10원 포화 모노 또는 바이시클릭 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 임의로 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 다른 헤테로 원자를 함유하며, 임의로 하나 이상의 알킬 라디칼로 치환되고,
R15 및 R16은 동일하거나 상이하고, 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고 또는 선택적으로 R15 및 R16은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 3원 내지 10원 포화 모노 또는 바이시클릭 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 임의로 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 다른 헤테로 원자를 함유하고, 임의로 하나 이상의 알킬 라디칼로 치환되며,
alk는 알킬 또는 알킬렌 라디칼을 나타낸다.
상기 정의와 하기의 기재에서, 다른 언급이 없다면 알킬 및 알킬렌 라디칼 및 그 일부, 및 알콕시 라디칼 및 그 일부는 직쇄형 또는 분지형 사슬의 형태이고 1 - 6 탄소 원자를 함유하며, 사이클로알킬 라디칼은 3 - 10 탄소 원자를 함유한다.
알킬 라디칼은, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, 펜틸 및 헥실 라디칼이 언급될 수 있다. 알콕시 라디칼은 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시 및 펜틸옥시 라디칼이 언급될 수 있다.
사이클로알킬 라디칼은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사 이클로헥실 라디칼이 언급될 수 있다.
용어 할로겐은 염소, 불소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
Het으로 표시되는 헤테로사이클 중에서, 하기의 헤테로사이클이 언급될 수 있다:
벤즈이미다졸, 벤즈옥사졸, 벤조티아졸, 벤조티오펜, 시놀린, 티오펜, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 퀴놀린, 피라졸, 피롤, 피리딘, 이미다졸, 인돌, 이소퀴놀린, 피리미딘, 티아졸, 티아디아졸, 피페리딘, 피페라진, 트리아졸, 퓨란, 테트라하이드로이소퀴놀린, 테트라하이드로퀴놀린으로서, 임의로 하나 이상의 할로겐 원자 또는 알킬, 알콕시, 알콕시카르보닐, 옥소, 하이드록실, OCF3 또는 CF3 라디칼로 치환된 이들 헤테로사이클.
화학식 (I)의 화합물은 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체(diastereoisomer)의 형태로 제공될 수 있다. 이러한 이성질체 및 이들의 혼합물 또한 본 발명의 일부를 형성한다.
바람직하게는, 화학식 (I)의 화합물에서,
R1은 라디칼 -N (R4)R5 또는 -N(R4)-SO2R6 를 나타내고,
R2는 하나 이상의 할로겐 원자 또는 알킬, 알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -CO-alk, 시아노, -CONR7R8, 하이드록시 알킬 또는 -alk-NR7R 8 라디칼로 치환되거나 비치환된 페닐이거나, 피리딜, 피리미딜, 티아졸릴 및 티에닐 고리로부터 선택되는 헤테로 방향족(이들 헤테로 방향족은 할로겐 원자 또는 알킬, 알 콕시, 하이드록실, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -CONR7R8, -alk-NR9 R10, 알킬설파닐, 알킬설피닐, 알킬설포닐 또는 하이드록시알킬 라디칼로 치환되거나 비치환될 수 있다)이며,
R3는 하나 이상의 할로겐 원자 또는 알킬, 알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -CO-alk, 시아노, -CONR7R8, 하이드록시알킬 또는 -alk-NR7R 8 라디칼로 치환되거나 비치환된 페닐이거나, 피리딜, 피리미딜, 티아졸릴 및 티에닐 고리로부터 선택되는 헤테로 방향족(이들 헤테로 방향족은 할로겐 원자 또는 알킬, 알콕시, 하이드록실, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -CONR7R8, -alk-NR9 R10, 알킬설파닐, 알킬설피닐, 알킬설포닐 또는 하이드록시알킬 라디칼로 치환되거나 비치환될 수 있다)이고,
R4는 라디칼 -C(R11) (R12)-Het, -Het,- (CR11)(R12)-Ar, Ar 또는 노르보르닐을 나타내며,
R5는 수소 원자 또는 하이드록시알킬, -alk-COOalk, -alk-CONR7R8, -alk-NR7R8, 알콕시, -CH2Ar, -CH2Het 또는 알킬 라디칼을 나타내고,
R6는 하이드록시알킬, -alk-COOalk, -alk-CONR7R8, -alk-NR7R 8, 알콕시, Ar, Het, -CH2Ar, -CH2Het 또는 알킬 라디칼을 나타내며,
R7 및 R8은 동일하거나 상이하고, 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고 또는 선택적으로는 R7 및 R8이 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 3원 내지 10원 포화 모노 또는 바이시클릭 헤테로사이클을 형성하는데, 헤테로사이클은 임의로 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 다른 헤테로 원자를 함유하고, 임의로 하나 이상의 알킬 라디칼로 치환되고,
R9 및 R10은 동일하거나 상이하고, 수소 원자 또는 알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, -alk-O-alk 또는 하이드록시알킬 라디칼을 나타내고 또는 선택적으로는 R9 및 R10이 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 3원 내지 10원 포화 모노 또는 바이시클릭 헤테로사이클을 형성하는데, 헤테로사이클은 임의로 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 헤테로 원자를 함유하고, 임의로 하나 이상의 알킬, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, 옥소, 하이드록시알킬 또는 -CO-NH2 라디칼로 치환되며,
R11은 수소 원자 또는 하이드록시알킬, -alk-COOalk, -alk-CONR7R8, -alk-NR7R8, 알콕시알킬, Ar, Het, -CH2Ar, -CH2Het 또는 임의로 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬 라디칼을 나타내고,
R12는 수소 원자 또는 하이드록시알킬, -alk-COOalk, -alk-CONR7R8, -alk-NR7R8, 알콕시알킬 또는 임의로 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬 라디칼을 나타내고, 또는 선택적으로 R11 및 R12이 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 3원 내지 10원 포화 모노 또는 바이시클릭 고리를 형성하는데, 이 고리는 임의로 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 다른 헤테로 원자를 함유하고, 임의로는 하나 이상의 알킬 라디칼로 치환되며,
Ar은 페닐 또는 나프틸 라디칼을 나타내고, 이들 다른 라디칼은 임의로 하나 이상의 할로겐 원자 또는 알킬, 알콕시,-CO-alk, 시아노, -CONR13Rl4, 알킬설포닐, -alk-NR15R16, -NR15R16, CF3, OCF3, SO2NH2, 하이드록실 또는 하이드록시알킬 라디칼 또는 인접한 2개의 탄소 원자 상에서 디옥시메틸렌으로 치환되고,
Het은, 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하며, 임의로 하나 이상의 할로겐 원자 또는 알킬, 알콕시, 알콕시카르보닐, 옥소 또는 하이드록실 라디칼로 치환된, 3원 내지 10원 불포화 또는 포화 모노 또는 바이시클릭 헤테로사이클을 나타내고, 질소 함유 헤테로사이클은 임의로 N-산화형이며, 보다 특히, 벤즈이미다졸, 벤즈옥사졸, 벤조티아졸, 벤조티오펜, 티오펜, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 퀴놀린, 피롤, 피리딘, 이미다졸, 인돌, 이소퀴놀린, 피리미딘, 티아졸, 티아디아졸, 퓨란, 테트라하이드로이소퀴놀린 및 테트라하이드로퀴놀린, 하나 이상의 할로겐 원자 또는 알킬, 알콕시, 알콕시카르보닐, 옥소, OCF3 또는 CF3로 치환된 이들 헤테로사이클로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내고,
R13 및 R14는 동일하거나 상이하고, 수소 원자 또는 알킬 라디칼 또는 선택적으로 R13 및 R14는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 3원 내지 10원 포화 모노 또는 바이시클릭 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 임의로 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 다른 헤테로 원자를 함유하며, 임의로 하나 이상의 알킬 라디칼로 치환되고,
R15 및 R16은 동일하거나 상이하고, 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고 또는 선택적으로 R15 및 R16은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 3원 내지 10원 포화 모노 또는 바이시클릭 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 임의로 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 다른 헤테로 원자를 함유하고, 임의로 하나 이상의 알킬 라디칼로 치환된다.
보다 바람직하게는, 화학식 (I)의 화합물은 하기의 화합물로부터 선택된다:
R1은 라디칼 -N(R4)-SO2R6를 나타내고,
R2는 하나 이상의 할로겐 원자 또는 알킬, 알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, -CONR7R8, 하이드록시 알킬 또는 -alk-NR7R8 라디칼로 치환되거나 비치환된 페닐이거나, 피리딜, 피리미딜, 티아졸릴 및 티에닐 고리로부터 선택되는 헤테로 방향족(이들 헤테로 방향족은 할로겐 원자 또는 알킬, 알콕시, 하이드록실, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -CONR7R8 또는 하이드록시알킬 라디칼로 치환되거나 비치환될 수 있다)을 나타내며,
R3은 하나 이상의 할로겐 원자 또는 알킬, 알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, -CONR7R8, 하이드록시알킬 또는 -alk-NR7R8 라디칼로 치환되거나 비치환된 페닐이거나, 피리딜, 피리미딜, 티아졸릴 및 티에닐 고리로부터 선 택되는 헤테로 방향족(이들 헤테로 방향족은 할로겐 원자 또는 알킬, 알콕시, 하이드록실, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -CONR7R8 또는 하이드록시알킬 라디칼로 치환되거나 비치환될 수 있다)을 나타내고,
R4는 Het 또는 Ar을 나타내며,
R6은 하이드록시알킬 또는 알킬 라디칼을 나타내고,
R7 및 R8은 동일하거나 상이하고, 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고 또는 선택적으로는 R7 및 R8이 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 3원 내지 10원 포화 모노 또는 바이시클릭 헤테로사이클을 형성하는데, 헤테로사이클은 임의로 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 다른 헤테로 원자를 함유하고, 임의로 하나 이상의 알킬 라디칼로 치환되며,
Ar은 페닐 또는 나프틸 라디칼을 나타내고, 이들 다른 라디칼은 임의로 하나 이상의 할로겐 원자 또는 알킬, 알콕시,-CO-alk, 시아노, -CONR13Rl4, -alk-NR15 R16, -NR15R16, CF3, OCF3, SO2NH2, 하이드록실 또는 하이드록시알킬 라디칼로 치환되고,
Het은, 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하며, 임의로 하나 이상의 할로겐 원자 또는 알킬, 알콕시, 알콕시카르보닐, 옥소 또는 하이드록실 라디칼로 치환된, 3원 내지 10원 불포화 또는 포화 모노 또는 바이시클릭 헤테로사이클을 나타내고, 질소 함유 헤테로사이클은 임의로 N-산화형이며, 보다 특히, 벤즈이미다졸, 벤즈옥사졸, 벤조티아졸, 벤조티오펜, 티오펜, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 퀴놀린, 피롤, 피리딘, 이미다졸, 인돌, 이소퀴놀린, 티아졸, 티아디아졸, 퓨란, 테트라하이드로이소퀴놀린 및 테트라하이드로퀴놀린, 하나 이상의 할로겐 원자 또는 알킬, 알콕시, 알콕시카르보닐, 옥소, 하이드록시, OCF3 또는 CF3 라디칼로 치환된 이들 헤테로사이클로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내고,
R13 및 R14는 동일하거나 상이하고, 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고 또는 선택적으로 R13 및 R14는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 3 - 10 원의 포화 모노 또는 바이시클릭 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 임의로 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 다른 헤테로 원자를 함유하며, 임의로 하나 이상의 알킬 라디칼로 치환되며,
R15 및 R16은 동일하거나 상이하고, 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고 또는 선택적으로 R15 및 R16은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 3원 내지 10원 포화 모노 또는 바이시클릭 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 임의로 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 다른 헤테로 원자를 함유하고, 임의로 하나 이상의 알킬 라디칼로 치환된다.
바람직한 화합물중에서, 하기의 화합물이 언급될 수 있다:
N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-(6-클로로피리드-2-일)메틸설폰아미드,
N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-(6-에틸피리드-2-일)메틸설 폰아미드,
N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-퀴놀-6-일메틸설폰아미드,
N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-퀴놀-5-일메틸설폰아미드,
N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-이소퀴놀-5-일메틸설폰아미드,
N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-피리드-3-일메틸설폰아미드,
N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-(1-옥사이드-피리드-3-일)메틸설폰아미드,
N-(1R,2S,4S)-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일-N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}메틸설폰아미드,
N-(1R,2R,4S)-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일-N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}메틸설폰아미드,
N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-(3,5-디플루오로페닐)메틸설폰아미드,
N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-(티아졸-2-일)메틸설폰아미드,
N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-(3-메톡시페닐)메틸설폰아미드,
N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-(3-하이드록시페닐)메틸설 폰아미드,
N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-(3-하이드록시메틸페닐)메틸설폰아미드,
에틸 N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-(메틸설포닐)-3-아미노벤조에이트,
N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-(1-이소부틸피페리드-4-일)메틸설폰아미드,
N-벤질-N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}아민,
N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-(3,5-디플루오로벤질)아민,
N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-(3,5-디플루오로벤질)메틸설폰아미드,
N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-(피리드-3-일메틸)메틸설폰아미드,
N-{1-[비스(4-플루오로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-(3,5-디플루오로페닐)메틸설폰아미드,
(RS)-N-{1-[(4-클로로페닐)피리드-3-일메틸]아제티딘-3-일}-N-(3,5-디플루오로페닐)메틸설폰아미드,
(R)-N-{1-[(4-클로로페닐)피리드-3-일메틸]아제티딘-3-일}-N-(3,5-디플루오로페닐)메틸설폰아미드,
(S)-N-{1-[(4-클로로페닐)피리드-3-일메틸]아제티딘-3-일}-N-(3,5-디플루오 로페닐)메틸설폰아미드,
(RS)-N-{1-[(4-클로로페닐)피리드-4-일메틸]아제티딘-3-일}-N-(3,5-디플루오로페닐)메틸설폰아미드,
(R)-N-{1-[(4-클로로페닐)피리드-4-일메틸]아제티딘-3-일}-N-(3,5-디플루오로페닐)메틸설폰아미드,
(S)-N-{1-[(4-클로로페닐)피리드-4-일메틸]아제티딘-3-일}-N-(3,5-디플루오로페닐)메틸설폰아미드,
(RS)-N-{1-[(4-클로로페닐)피리드-5-일메틸]아제티딘-3-일}-N-(3,5-디플루오로페닐)메틸설폰아미드,
(R)-N-{1-[(4-클로로페닐)피리드-5-일메틸]아제티딘-3-일}-N-(3,5-디플루오로페닐)메틸설폰아미드,
(S)-N-{1-[(4-클로로페닐)피리드-5-일메틸]아제티딘-3-일}-N-(3,5-디플루오로페닐)메틸설폰아미드,
N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-(3,5-디플루오로페닐)벤질설폰아미드,
이들의 광학 이성질체 및 약학적으로 허용가능한 염.
R1이 라디칼 -N(R4)R5을 나타내고, R5가 수소 원자, -N(R4 )-CO-R5 또는 -N(R4)-SO2R6를 나타내고, R4는 -C(R11)(R12 )-AR 또는 -(CR11)(R12)-Het을 나타내고, R12는 수소원자를 나타내는 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식에 의해 제조될 수 있 다.
반응식
Figure 112002028713478-pct00002
상기식에서, R2, R3, R4, 및 R11은 화학식 (I)에서와 동일한 의미를 갖고, Rb는 Ar 또는 Het 라디칼을 나타내며, 여기서 Ar 및 Het는 화학식 (I)에서와 동일한 의미를 가지며, Hal은 할로겐 원자 및 바람직하게는 염소 또는 브롬을 나타낸다.
단계 a는 일반적으로, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 염소처리된 용매(예를 들어, 디클로로메탄 또는 클로로포름)과 같은 불활성 용매내, 15 - 30℃의 온도 및, 트리알킬아민(예를 들어, 트리에틸아민 또는 디프로필에틸아민)과 같은 염기의 존재하에서, 또는 피리딘내, 0 - 30℃의 온도에서 수행된다.
단계 b는 바람직하게 메탄올내, 오토클레이브에서, 50 - 70℃의 온도에서 수행된다.
단계 c는 일반적으로 염소처리된 용매(예를 들어, 디클로로메탄)와 같은 불활성 용매내에서, 소디움 트리아세톡시보로하이드리드 및 아세트산의 존재하, 약 20℃의 온도 범위에서 수행된다.
단계 d 및 e는 일반적으로, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 염소처리된 용매(예를 들어, 디클로로메탄 또는 클로로포름)와 같은 불활성 용매내에서, 트리알킬아민(예를 들어, 트리에틸아민)과 같은 아민 존재하, 5℃ - 20℃의 온도에서 수행된다.
유도체 Rb-COR11은 상업적으로 입수하거나 예를 들어 R.C. LAROCK, Comprehensive Organic Transformations, VCH editor에 기재된 방법에 따라 얻을 수 있다.
유도체 Hal-SO2R6는 상업적으로 입수하거나, 특별히 현장에서 클로로설포닐 이소시아네이트 및 알코올의 존재하, 할로겐화된 용매(예를 들어 디클로로메탄 또는 클로로포름) 내에서, 대응하는 설폰산의 할로겐화에 의해 얻을 수 있다.
유도체 Hal-COR5는 상업적으로 입수하거나, 특별히 현장에서 티오닐 클로라이드의 존재하 할로겐화된 용매(예를 들어, 디클로로메탄 또는 클로로포름)내에서대응하는 카르복실산의 할로겐화에 의해 얻을 수 있다.
아제티디놀 1은 KATRITZKY A.R. et al., J. Heterocycl. Chem., 271(1994) 또는 DAVE R.R., J. Org. Chem., 61, 5453(1996) 및 실시예들에 기재된 방법의 응용 또는 변형에 의해 얻어질 수 있다. 일반적으로 과정은 하기 반응식에 따라 수행된다:
반응식
Figure 112002028713478-pct00003
상기식들에서, R2 및 R3은 화학식 (I)에서의 의미와 동일하고, Hal은 염소 또는 브롬 원자를 나타낸다.
단계 A에서, 과정은 바람직하게 1-4개 탄소 지방족 알코올(예를 들어, 에탄올 또는 메탄올) 같은 불활성 용매내에서, 임의로 알칼리 금속 수산화물의 존재하에, 반응매질의 끓는점에서 수행된다.
단계 B에서, 환원은 일반적으로 리튬 알루미늄 하이드리드에 의해, 반응매질 의 끓는점에서 테트라하이드로퓨란내에서 이루어진다.
단계 C에서, 과정은 바람직하게 1-4개 탄소 지방족 알코올(예를 들어 에탄올 또는 메탄올)과 같은 불활성 용매내, 탄산수소 나트륨의 존재하, 20℃ - 반응매질의 끓는점까지의 온도에서 수행된다.
단계 D에서, 과정은 J. Med. Chem., 885(1973) 내 GRISAR M. et al.에 기재된 방법에 따라 수행된다. 브롬화된 유도체의 마그네슘 화합물이 형성되고 난 후 니트릴이 에틸에테르와 같은 에테르 내에서, 0℃로부터 반응매질의 끓는점 사이의 온도에서 반응하도록 유도된다. 알코올에 의한 가수분해후, 중간체 이민이 0℃ - 반응매질의 끓는점 사이의 온도하에서, 현장에서 소디움 보로하이드리드로 환원된다.
유도체 R2-CO-R3는 상업적으로 입수가능하거나, KUNDER N.G. et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 2815(1997); MORENOMARRAS M., Eur. J. Med. Chem., 23(5) 477(1988); SKINNER et al., J. Med. Chem., 14(6) 546(1971); HURN N.K., Tet. Lett., 36(52) 9453(1995); MEDICI A. et al., Tet. Lett., 24(28) 2901(1983); RIECKE R.D. et al., J. Org. Chem., 62(20) 6921(1997); KNABE J. et al., Arch. Pharm., 306(9) 648(1973); CONSONNI R. et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1809(1996); FR-96-2481 및 JP-94-261393에 기재된 방법들의 응용 또는 변형에 의해 얻어질 수 있다.
유도체 R3Br은 상업적으로 입수가능하거나, BRANDSMA L. et al., Synth. Comm., 20(11) 1697 및 3153(1990); LEMAIRE M. et al., Synth. Comm., 24(1) 95(1994); GODA H. et al., Synthesis, 9, 849(1992); BAEUERLE P. et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans 2, 489(1993)에 기재된 방법들의 응용 또는 변형에 의해 얻어질 수 있다.
유도체 R2CN은 상업적으로 입수가능하거나, BOUYSSOU P. et al., J. Het. Chem., 29(4) 895(1992); SUZUKI N. et al., J. Chem. Soc. Chem. Comm., 1523(1984); MARBURG S. et al., J. Het. Chem., 17, 1333(1980); PERCEC V. et al., J. Org. Chem., 60(21) 6895(1995)에 기재된 방법들의 응용 또는 변형에 의해 얻어질 수 있다.
R1이 라디칼 -N(R4)R5를 나타내는 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식에 따라 제조될 수 있다:
반응식
Figure 112002028713478-pct00004
상기식에서, R2, R3, R4, 및 R5는 화학식 (I)에서와 동일한 의미를 갖는다.
상기 반응은 일반적으로 염소처리된 용매(예를 들어 디클로로메탄)와 같은 불활성 용매내, 소디움 트리아세톡시보로하이드리드 및 아세트산의 존재하, 약 20 ℃의 온도범위에서 수행된다.
화합물 HN(R4)R5는 상업적으로 입수가능하거나, 당업자에 알려진 보편적인 방법들 또는, Park K.K. et al., J. Org. Chem., 60(19) 6202(1995); Kalir A. et al., J. Med. Chem., 12(3) 473(1969); Sarges R., J. Org. Chem., 40(9) 1216(1975); Zaugg H.E., J. Org. Chem., 33(5) 2167(1968); Med. Chem., 10, 128(1967); J. Am. Chem. Soc., 2244(1955); Chem. Ber., 106, 2890(1973); Chem. Pharm. Bull., 16(10) 1953(1968); Bull. Soc. Chim. Fr., 835(1962)에 기재된 방법들의 응용 또는 변형에 따라 제조될 수 있다.
아제티디논 2은, 바람직하게는 디메틸 설폭시드내에서 황화 트리옥시드피리딘 복합체에 의해 약 20℃ 범위의 온도에서, 또는 디메틸 설폭시드에 의해 옥살릴 클로라이드 및 트리에틸아민의 존재하 -70℃ - -50℃의 온도에서, 대응하는 아세티디놀을 산화시켜 얻을 수 있다.
R1이 라디칼 -N(R4)COR5 또는 -N(R4)SO2R6 를 나타내는 화학식 (I)의 화합물은 하기의 반응식에 따라 제조될 수 있다:
반응식
Figure 112002028713478-pct00005
상기식에서, R2, R3, R4, R5, 및 R6는 화학식 (I)에서와 동일한 의미를 가지며, Hal은 할로겐 원자 및 바람직하게는 염소를 나타낸다.
단계 a 및 b는 일반적으로 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 염소처리된 용매(예를 들어 디클로로메탄 또는 클로로포름)와 같은 불활성 용매내에서, 트리알킬아민(예를 들어 트리에틸아민)과 같은 아민의 존재하, 5℃ - 20℃의 온도에서 수행될 수 있다.
R1이 라디칼 -N(R4)-SO2-R6를 나타내고 R4는 Het 또는 Ar 라디칼인 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식에 따라 제조될 수 있다:
반응식
Figure 112002028713478-pct00006
상기식에서, R2, R3 및 R6는 화학식 (I)에서와 동일한 의미를 가지며, Rd는 Ar 또는 Het 라디칼을 나타내며(Het 및 Ar은 화학식 (I)에서와 동일 의미이며) Ms는 메틸설포닐옥시 라디칼을 나타낸다.
단계 a는 일반적으로 테트라하이드로퓨란과 같은 불활성 용매내에서, 트리페닐포스핀 및 디에틸아조디카르복실레이트의 존재하, 0℃ - 반응매질의 끓는점의 온도에서 수행된다.
단계 b는 일반적으로 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 염소처리된 용매(예를 들어 디클로로메탄 또는 클로로포름)와 같은 불활성 용매내에서, 트리알킬아민(예를 들어 트리에틸아민 또는 디프로필에틸아민)와 같은 염기의 존재하, 15℃ - 30℃의 온도에서, 또는 피리딘내, 0℃ - 30℃의 온도에서 수행된다.
단계 c는 바람직하게 디옥산과 같은 불활성 용매내에서, CsCO3 존재하, 반응 혼합물의 환류 온도에서 수행된다.
Rd가 N-산화된 질소-함유 헤테로사이클을 나타내는 유도체는 SANGHANEL E. et al., Synthesis 1375(1996)에 기재된 방법에 따라 비산화된 화합물로 환원될 수 있다.
유도체 Rd-NH-SO2R6는 하기 반응식에 따라 얻어질 수 있다:
반응식
Figure 112002028713478-pct00007
상기식에서, Hal은 할로겐 원자를 나타내고, Rd는 Het 또는 Ar 라디칼을 나타낸다. 상기 반응은 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 염소처리된 용매(예를 들어, 디클로로메탄 또는 클로로포름)와 같은 불활성 용매내에서 트리알킬아민(예를 들어 트리에틸아민 또는 디프로필에틸아민)과 같은 염기의 존재하 15℃ - 30℃의 온도에서, 또는 피리딘 내 0℃ - 30℃의 온도에서 수행된다.
Rd가 N-산화된 질소-함유 헤테로사이클을 나타내는 유도체는 RHIE R., Heterocycles, 41(2) 323(1995)에 기재된 방법에 따라 얻어질 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 또한 하기 반응식에 따라 제조될 수 있다:
반응식
Figure 112002028713478-pct00008
상기식에서, R1, R2, 및 R3는 화학식 (I)에서와 동일한 의미이며 Ph는 페닐을 나타낸다.
단계 a는 일반적으로 메탄올과 같은 알코올내에서, 소디움 보로하이드리드 존재하, 약 20℃ 범위의 온도에서 수행된다.
단계 b에서, 에틸 에테르 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 불활성 용매내, 0℃에서 반응매질의 끓는점까지의 온도에서, 브롬화된 유도체의 마그네슘 화합물이 제조되고 반응하도록 유발된다.
단계 c는 수소화브롬산, 티오닐 브롬, 티오닐 클로라이드, 트리페닐포스핀과 탄소 테트라브로마이드 또는 테트라클로라이드의 혼합물과 같은 할로겐화제에 의해, 아세트산 또는 디클로로메탄, 클로로포름, 탄소 테트라클로라이드 또는 톨루엔 과 같은 불활성 용매내에서, 0℃ - 반응매질의 끓는점의 온도범위에서 수행된다.
단계 d는 할로겐에 의해, 메탄올과 같은 알코올내에서, 팔라듐화된 목탄의 존재하에, 약 20℃의 온도범위에서 수행된다.
단계 e는 아세토니트릴과 같은 불활성 용매내에서, 알칼리 금속 카보네이트(예를 들어 탄산칼륨) 및 요오드화 칼륨의 존재하에, 20℃ - 반응매질의 끓는점의 온도범위에서 수행된다.
유도체 R3Br 및 유도체 R2-CHO는 상업적으로 입수하거나, 예를 들어 R.C. LAROCK, Comprehensive Organic Transformations, VCH editor에 기재된 방법에 따라 얻을 수 있다.
R1이 라디칼 -N(R4)-SO2-R6를 나타내며, R4는 임의로 질소상에서 알킬 라디칼로 치환된 4-피페리딜 라디칼인 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식에 따라 제조될 수 있다:
반응식
Figure 112002028713478-pct00009
상기식에서, R2, R3 및 R6은 화학식 (I)에서와 동일한 의미를 갖고, alk는 알킬 라디칼을 나타내며 Re는 tert-부틸카르보닐옥시 라디칼을 나타낸다.
단계 a는 염소처리된 용매(예를 들어 디클로로메탄)와 같은 불활성 용매내에서, 소디움 트리아세톡시보로하이드리드과 같은 하이드리드 및 아세트산의 존재하에, 0℃ - 반응매질의 끓는점의 온도범위에서 수행된다.
단계 b는 일반적으로 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 염소처리된 용매(예를 들어, 디클로로메탄 또는 클로로포름)와 같은 불활성 용매내에서, 트리알킬아민(예를 들어 트리에틸아민)과 같은 아민의 존재하에, 5℃ - 20℃의 온도에서 수행된다.
단계 c는 디옥산 내에서, 염화수소산에 의해 0℃ - 반응매질의 끓는점의 온도범위에서 수행된다.
단계 d는 분자의 나머지 부분에 영향을 주지 아니하고 아민을 알킬화하는 당업자에 공지된 어떠한 수단에 의해서든 수행될 수 있다. 예를 들어, 트리에틸아민 또는 알칼리 금속 수산화물(예를 들어 수산화나트륨 또는 수산화칼륨)과 같은 유기 염기의 존재하에, 임의로 테트라부틸암모늄 브로마이드의 존재하에, 디메틸 설폭시드, 디메틸포름아미드 또는 피리딘과 같은 불활성 용매내에서, 20 - 50℃의 온도범위에서, 할로겐화 알킬을 사용하는 것이 가능하다.
R1이 라디칼 -N(R4)-SO2-R6을 나타내고, R4는 1-피롤리딜 라디칼로 치환된 페닐 라디칼인 화학식 (I)의 화합물은 또한 R1이 라디칼 -N(R4)SO2R6 를 나타내고, R4는 할로겐 원자로 치환된 페닐 라디칼인 대응하는 화학식 (I)의 화합물에 피롤리딘을 반응시킴에 의해 제조될 수 있다.
상기 반응은 바람직하게는 디메틸 설폭시드내에서, 50 - 95℃의 온도범위에서 수행된다.
상술한 본 발명에 따른 과정들을 수행하기 위해서는, 부차적인 반응을 피하기 위해 아미노, 하이드록실 및 카르복실 작용기를 보호하는 그룹의 도입이 필요할 수 있음이 당업자에게 이해될 것이다. 이들 그룹은 분자의 나머지 부분에 영향을 주지아니하고 제거를 가능하게 하는 것들이다. 아미노 작용기의 보호 그룹의 예로서, 팔라듐 촉매를 사용하고 요오도트리메틸실란 또는 알릴을 사용하여 생성될 수 있는 tert-부틸 또는 메틸 카바메이트를 언급할 수 있다. 하이드록실 작용기 보호그룹의 예로서는, 수소화염소산을 사용한 재생성과 함께 테트라부틸암모늄 플루오 라이드 또는 대안적으로 비대칭 아세탈(예를 들어 메톡시메틸 또는 테트라하이드로피라닐)을 사용하여 재생성될 수 있는 트리에틸실릴 및 tert-부틸디메틸실릴을 언급할 수 있다. 카르복실 작용기의 보호그룹으로서는 에스테르(예를 들어 알릴 또는 벤질), 옥사졸 및 2-알킬-1,3-옥사졸린을 언급할 수 있다. 사용가능한 그외 다른 보호그룹은 GREENE T.W. et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, second edition, 1991, John Wiley & Sons에 기재되어 있다.
화학식 (I)의 화합물은 통상 알려진 방법, 예를 들어, 결정화, 크로마토그래피 또는 추출에 의해 정제될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 거울상 이성질체는 라세미체의 분해를 통해, 예를 들어 PIRCKLE W.H. et al., Asymmetric synthesis, Vol. 1, Academic Press (1983)에 따른 키랄 칼럼상의 크로마토그래피에 의해, 또는 염의 형성 또는 키랄 전구체로부터의 합성을 통해 얻을 수 있다. 부분입체 이성질체가 알려진 전통적 방법에 따라 제조될 수 있다(예를 들어, 결정화, 크로마토그래피, 또는 키랄 전구체로부터).
화학식 (I)의 화합물은 임의로 알코올, 케톤, 에테르 또는 염소처리된 용매와 같은 유기 용매내에서 산의 반응에 의해 무기산 또는 유기산이 첨가된 염으로 전환될 수 있다. 이들 염은 또한 본 발명의 일부를 형성한다.
약학적으로 허용가능한 염의 예로서, 하기의 염이 언급될 수 있다:
벤젠설포네이트, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 시트레이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 요오드에이트, 이스에티오네이트, 말레이트, 메탄 설포네이트, 메틸린-비스-b-옥시나프토에이트, 니트레이트, 옥살레이 트, 팜오에이트, 포스페이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 테오필린아세테이트 및 p-톨루엔설포네이트.
화학식 (I)의 화합물은 유리한 약리학적 성질을 나타낸다. 이들 화합물은 칸나비노이드 수용체 및 특히 그의 CB1 유형에 대한 높은 친화성을 갖는다. 이들은 CBI 수용체 길항제이며, 따라서 중추신경계, 면역계, 심장 혈관 또는 내분비계, 호흡계, 위장 기관 및 생식 이상에 영향을 주는 이상의 치료 및 예방에 유용하다(Hollister, Pharm. Rev.. 38, 1986, 1-20; Reny and Sinha, Prog. Drug Res., 36, 71-114(1991); Consroe and Sandyk, in Marijuana/Cannabinoids, Neurobiology and Neurophysiology, 459, Murphy L. and Barthe A. Eds, CRC Press, 1992).
따라서, 이들 화합물은 만성적 치료 및, 진통제 또는 마약성 또는 비마약성 약물의 진통활성의 강화제로서의 알코올 또는 약물의 남용으로부터 벗어나서, 정신분열증(schizophrenia), 불안장애(anxiety disorders), 우울증(depression), 간질(epilepsy), 신경퇴행(neurodegeneration), 소뇌 및 척수소뇌 장애(cerebellar and spinocerebellar disorders), 인지 장애(cognitive disorders), 두개 외상(cranial trauma), 공황장애(panic attacks), 말초신경질환(peripheral neuropathies), 녹내장(glaucomas), 편두통(migraine), 파키슨씨 병(Parkinson's disease), 알츠하이머 병(Alzheimer's disease), 헌팅턴 무도병(Huntington's chorea), 레이노드 증후군(Raynaud's syndrome), 진전(tremor), 강박질환(obsessive-compulsive disorder), 노인성 치매, 흉선 질환(thymic disorders), 튜렛 증후군(Tourette's syndrome), 만발성 운동장애(tardive dyskinesia), 이극신경세포 장해(bipolar disorders), 암, 약물에 의해 유발된 운동장애, 긴장이상(dystonia), 내독소혈증 쇼크(endotoxemic shocks), 출혈성 쇼크(hemorrhagic shock), 저혈압(hypotension), 불면증(insomnia), 면역성 질환, 다발성 경화증(multiple sclerosis), 구토(vomiting), 천식, 식욕장애(식욕이상증진, 식욕부진), 비만, 기억장애를 비롯한 정신질환의 치료 및 예방에 사용될 수 있다.
이들은 또한 장 변형(intestinal transit)의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 마리화나(cannabis) 수용체에 대한 친화성이 KUSTER J.E., STEVENSON J.I., WARD S.J., D'AMBRA T.E., HAYCOCK D.A., J. Pharmacol. Exp. Ther., 264, 1352-1363(1993)에 기재된 방법에 따라 결정되었다.
테스트에서, 화학식 (I)의 화합물의 IC50은 1000 nM 보다 낮거나 동일한 것이다.
상기 길항제 활성은 Pertwee R.G., Marijuana, Harvey D.J. eds, 84 Oxford IRL Press, 263-277(1985)에 기재된 방법에 따라, 쥐의 마리화나 수용체(CP-55940)의 효능제에 의해 유도된 저체온 모델에서 확인되었다.
테스트에서, 화학식 (I)의 화합물의 ED50은 50 mg/kg 보다 낮거나 동일하다.
화학식 (I)의 화합물은 낮은 독성을 보인다. LD50은 쥐의 피하경로에서 40 mg/kg보다 높다.
하기 실시예는 본 발명을 상세히 설명한다.
실시예 1
N-{1-[비스-(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-(6-클로로피리드-2-일)메틸설폰아미드를 다음의 방법으로 수행함으로써 제조할 수 있다: 2.4 cm3의 디에틸 아조디카르복실레이트와 1.44g의 트리페닐포스핀을, 아르곤하에서, 120 cm3의 테트라하이드로퓨란 무수물내 1.54g의 1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-올과 1.22g의 N-(6-클로로피리드-2-일)메틸설폰아미드의 용액에 첨가한다. 20℃에서 20시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하(2.7 kPa)하에서 건조되도록 농축시킨다. 잔유물을 실리카겔 칼럼상(입자 크기 0.040-0.063 mm, 높이 30 cm, 직경 4.5 cm)에서 크로마토그래피 하고, 아르곤 압력 0.5 바아에서 사이클로헥산과 에틸아세테이트의 혼합물(80/20 부피비)로 용출시켜, 60-cm3 분획을 수집한다. 분획 6 - 9를 합하여 감압하(2.7 kPa) 건조상으로 농축한다. 1.75g의 N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-(6-클로로피리드-2-일)-메틸설폰아미드를 백색의 폼 형태로 얻는다[1H NMR 스펙트럼 (300MHz, CDCl3, δin ppm): 2.55-3.00(mt: 2H); 2.91(s: 3H); 3.57(스플릿 t, J=7 및 2 Hz: 2H); 4.25(s: 1H); 4.64(mt: 1H); 7.20-7.35(mt: 9H); 7.36(dd, J=8 및 1Hz: 1H); 7.71(t, J=8Hz: 1H)].
1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-올을, 35.5g의 [비스(4-클로로페닐)-메틸]아민 하이드로클로라이드와 11.0 cm3의 에피클로로하이드린을 출발물질로 하여 KATRITZKY A.R. et al., J. Heterocycl. Chem., 271(1994)에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 9.0g의 1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-올이 분리된다.
[비스(4-클로로페닐)메틸]아민 하이드로클로라이드는 GRISAR M. et al., J. Med. Chem., 885(1973)에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
N-(6-클로로피리드-2-일)메틸설폰아미드는 다음의 방법을 수행하여 제조할 수 있다: 7.8 cm3의 메틸설포닐 클로라이드를 12.5 cm3의 피리딘 내 2-아미노-6-클로로피리딘의 5℃로 냉각된 용액에 1시간에 걸쳐 첨가하여 넣는다. 실온으로 되돌려 20시간 동안 교반한 다음, 흑색의 반응 혼합물에 140 cm3의 물을 보충하여 넣고, 200 cm3의 디클로로메탄으로 추출한다. 유기상을 침전후 분리하여 황산 마그네슘 상에서 건조시켜, 여과하여 감압하(2.7 kPa)에 건조상으로 농축시킨다. 얻어진 오일성 잔유물을 실리카겔 칼럼상(입자 크기 0.063-0.200 mm, 높이 30 cm, 직경 4 cm)에서 크로마토그래피 하고, 아르곤 압력 0.5 바아하에서 사이클로헥산과 에틸아세테이트의 혼합물(70/30 부피비)로 용출시켜, 60-cm3 분획을 수집한다. 분획 5 - 11을 합하여 감압하(2.7 kPa) 건조상으로 농축한다. 17g의 N-(6-클로로피리드-2-일)메틸설폰아미드를 황색의 오일 형태로 얻는다.
실시예 2
N-{1-[비스-(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-(6-에틸피리드-2-일)메틸설폰아미드를, 0.61g의 1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-올, 0.40g의 N-(6-에틸피리드-2-일)메틸설폰아미드, 50 cm3의 테트라하이드로퓨란 무수물, 0.96 cm3의 디에틸 아조디카르복실레이트와 0.577g의 트리페닐포스핀을 출발물질로 하여, 실시예 1에 기재된 방법대로 수행함으로써 제조할 수 있다. 조생성물을 실리카겔 칼럼상(입자 크기 0.040-0.063 mm, 높이 20 cm, 직경 2 cm)에서 크로마토그래피 하고, 아르곤 압력 0.5 바아하에서 사이클로헥산과 에틸아세테이트의 혼합물(70/30 부피비)로 용출시켜, 30-cm3 분획을 수집한다. 분획 6 - 9를 합하여 감압하(2.7 kPa) 건조상으로 농축한다. 0.3g의 오일이 얻어지는데, 이는 5 cm3의 디에틸 에테르 및 5 cm3의 디이소프로필 에테르내에서 분쇄시킨다. 부유액을 여과하여, 고형물을 탈수한 후 감압하(2.7 kPa) 건조한다. 0.11g의 N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸] 아제티딘-3-일}-N-(6-에틸피리드-2-일)-메틸설폰아미드를 백색의 고체 형태로 얻는다[1H NMR 스펙트럼 (300MHz, CDCl3, δin ppm): 1.26(t, J=7.5Hz: 3H); 2.76(q, J=7.5Hz: 2H); 2.85-2.95(mt: 2H); 2.90(s: 3H); 3.53(스플릿 t, J=7 및 2 Hz: 2H); 4.22(s: 1H); 4.69(mt: 1H); 7.07(d, J=7.5Hz: 1H); 7.15-7.30(mt: 9H); 7.64(t, J=7.5Hz: 1H)].
N-(6-에틸피리드-2-일)메틸설폰아미드는 다음의 방법을 수행하여 제조할 수 있다: 1.56 cm3의 메틸설포닐 클로라이드를, 2.50 cm3의 피리딘 내 2.50g의 2-아미노-6-에틸피리딘의 5℃로 냉각된 용액에 1시간에 걸쳐 첨가하여 넣는다. 20℃에서 20시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물에 8 cm3의 물을 보충하여 넣고 여과한다. 여과물을 50℃에서 감압하(2.7 kPa)에 건조상으로 농축시킨다. 잔유물을 실리카겔 칼럼상(입자 크기 0.040-0.063 mm, 높이 30 cm, 직경 4 cm)에서 크로마토그래피 하고, 아르곤 압력 0.5 바아하에서 1.5 리터의 디클로로메탄으로 그 다음 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물(98/2 부피비)로 용출시켜, 60-cm3 분획을 수집한다. 분획 8 - 12를 합하여 감압하(2.7 kPa) 건조상으로 농축한다. 2.8g의 N-(6-에틸피리드-2-일)메틸설폰아미드를 황색의 오일 형태로 얻는다.
실시예 3
N-{1-[비스-(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-퀴놀-6-일메틸설폰아미드를 다음의 방법으로 수행함으로써 제조할 수 있다: 0.70g의 1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-올과 0.597g의 트리페닐포스핀을, 아르곤하에서, 50 cm3의 테트라하이드로퓨란 무수물내 0.50g의 N-퀴놀-6-일메틸설폰아미드의 용액에 첨가한 다음 0.40 cm3의 디에틸 아조디카르복실레이트을 부어넣는다. 20℃에서 20시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 환류온도에서 4시간 동안 가열한 다음, 2.98g의 트리페닐포스핀과 2.0 cm3의 디에틸 아조디카르복실레이트로 보충한다. 20℃에서 48시간 동 안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하(2.7 kPa)하에서 건조되도록 농축시킨다. 잔유물을 30 cm3의 디에틸 에테르 내에 취하여, 얻어진 부유물을 여과한 후 여과물을 건조상으로 농축한다. 얻어진 잔유물의 분획(0.90g)을 양이온 교환 설폰산 SCX 수지의 Bond Elut 칼럼상(입자 크기 0.054 mm, 높이 4 cm, 직경 3 cm)에서 크로마토그래피 하고, 처음에는 메탄올로 그 다음 메탄올내 수성 암모니아 2 M 용액으로 용출시켜, 5-cm3 분획을 수집한다. 분획 16 - 19를 합하여 감압하(2.7 kPa) 건조상으로 농축한다. 0.33 g의 오일을 얻어 10 cm3의 디이소프로필 에테르내에서 교반한다. 얻어진 현탁액을 여과한다. 여과물을 다시 여과하면 15 분후 고형물이 얻어지는데 이를 50℃에서 감압하(2.7 kPa)에 건조시킨다. 83mg의 N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-퀴놀-6일메틸설폰아미드를 백색의 고체 형태로 얻는다[1H NMR 스펙트럼 (300MHz, CDCl3, δin ppm): 2.87(s: 3H); 2.89(mt: 2H); 3.55(스플릿 t, J=7 및 1 Hz: 2H); 4.18(s: 1H); 4.69(mt: 1H); 7.15-7.30(mt: 8H); 7.47(dd, J=8.5 및 4Hz: 1H); 7.58(dd, J=9 및 2.5Hz: 1H); 7.73(d, J=2.5Hz: 1H); 8.10-8.20(mt: 2H); 8.97(dd, J=4 및 1.5Hz: 1H)].
N-퀴놀-6-일메틸설폰아미드는 다음의 방법을 수행하여 제조할 수 있다: 1.1 cm3의 메틸설포닐 클로라이드를, 1.75 cm3의 피리딘 내 1.98g의 2-아미노퀴놀린의 +3℃로 냉각된 용액에 1시간에 걸쳐 첨가하여 부어넣는다. 20℃에서 20시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물에 10 cm3의 물과 50 cm3의 디클로로메탄을 보충하여 넣고 여과한다. 여과물을 정치한 후 분리하여, 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 후, 여과하여, 감압하(2.7 kPa)에 건조상으로 농축시킨다. 1.15g의 N-퀴놀-6-일메틸설폰아미드를 크림-황색의 고형물 형태로 얻는다.
실시예 4
N-{1-[비스-(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-퀴놀-6-일메틸설폰아미드를 다음의 방법을 수행함으로써 제조할 수 있다: 0.70g의 1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-올과 0.597g의 트리페닐포스핀을, 아르곤하에서, 70 cm3의 테트라하이드로퓨란 무수물내 0.50g의 N-(퀴놀-5-일)-메틸설폰아미드의 용액에 첨가한 다음 0.40 cm3의 디에틸 아조디카르복실레이트와 0.45g의 1,2-비스(디페닐포스핀)에탄을 부어넣는다. 20℃에서 20시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하(2.7 kPa)에서 건조상으로 농축시킨다. 잔유물을 70 cm3의 에틸 아세테이트내에 취하여, 얻어진 용액을 30 cm3의 염수로 세척한 후 황산 마그네슘 상에서 건조시켜 여과한 다음 50℃에서 감압하(2.7 kPa) 건조상으로 농축시킨다. 얻어진 보라색 오일을 실리카겔 칼럼상(입자 크기 0.063-0.200 mm, 높이 35 cm, 직경 3.9 cm)에서 크로마토그래피하고, 아르곤 압력 0.5 바아에서 사이클로헥산 및 에틸아세테이트의 혼합물(40/60 그 다음 30/70 및 20/80 부피비)로 용출시켜 50-cm3 분획을 수집한다. 분획 6 - 12 를 합하여 감압하(2.7 kPa) 건조상으로 농축한다. 잔유물을 15 cm3의 메탄올내에 취하여, 얻어진 흰색의 현탁액을 여과하고, 고형물을 탈수한 후 50℃에서 감압하(2.7 kPa) 건조시킨다. 0.35 g의 N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-퀴놀-5-일메틸설폰아미드를 백색의 고체 형태로 얻는다[1H NMR 스펙트럼 (300MHz, CDCl3, δin ppm): 2.60(t, J=7Hz: 1H); 2.84(t, J=7Hz: 1H); 2.99(s: 3H); 3.36(스플릿 t, J=7 및 2.5 Hz: 1H); 3.56(스플릿 t, J=7 및 2.5 Hz: 1H); 4.01(s: 1H); 4.85(mt: 1H); 7.10-7.25(mt: 8H); 7.40(dd, J=7.5 및 1Hz: 1H); 7.54(dd, J=8.5 및 4Hz: 1H); 7.74(dd, J=8 및 7.5Hz: 1H); 8.20(광역 d, J=8Hz: 1H); 8.54(광역 d, J=9Hz: 1H); 8.99(dd, J=4 및 1.5Hz: 1H)].
N-(퀴놀-5-일)메틸설폰아미드는 2.0g의 2-아미노퀴놀린, 3.0 cm3의 피리딘, 1.1 cm3의 메틸설포닐 클로라이드를 출발물질로 하여, 실시예 3에 기재된 방법대로 제조할 수 있다. 2.47g의 N-(퀴놀-5-일)메틸설폰아미드를 갈황색의 고형물 형태로 얻는다.
실시예 5
N-{1-[비스-(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-이소퀴놀-5-일메틸설폰아미드는, 0.497g의 N-(이소퀴놀-5-일)-메틸설폰아미드, 70 cm3의 테트라하이드로퓨란 무수물, 0.712g의 1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-올, 0.597g의 트리페닐포 스핀, 0.40 cm3의 디에틸 아조디카르복실레이트, 및 0.45g의 1,2-비스(디페닐포스핀)에탄을 출발물질로 하여, 실시예 4에 기재된 대로의 방법을 수행함으로써 제조할 수 있다. 얻어진 조생성 갈색 오일을 실리카겔 칼럼상(입자 크기 0.063-0.200 mm, 높이 38 cm, 직경 3 cm)에서 크로마토그래피하고, 감압하에서 사이클로헥산 및 에틸아세테이트의 혼합물(30/70 부피비)로 용출시켜 40-cm3 분획을 수집한다. 분획 8 - 23를 합하여 감압하(2.7 kPa) 건조상으로 농축한다. 잔유물을 15 cm3의 디에닐 에테르내에서 교반한 후, 현탁액을 여과하고, 불용성 물질은 SCX 수지의 칼럼상(높이 4 cm, 직경 3 cm)에서 크로마토그래피 하고, 우선 메탄올 및 디클로로메탄의 혼합물(50/50 부피비)로 세척한 다음 메탄올내 수성 암모니아 2 M 용액으로 용출시켜, 20-cm3 분획을 수집한다. 분획 1 - 6을 합하여 나타난 흰색의 불용성 물질을 여과하고, 고형물을 탈수시킨 후, 50℃에서 감압하(2.7 kPa)에 건조시킨다. 0.169 g의 N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-이소퀴놀-5-일메틸설폰아미드를 백색의 고체 형태로 얻는다[1H NMR 스펙트럼 (300MHz, CDCl3, δin ppm): 2.64(t, J=7Hz: 1H); 2.81(t, J=7Hz: 1H); 2.98(s: 3H); 3.36(스플릿 t, J=7 및 2 Hz: 1H); 3.55(스플릿 t, J=7 및 2 Hz: 1H); 4.02(s: 1H); 4.86(mt: 1H); 7.10-7.25(mt: 8H); 7.60(dd, J=8 및 1Hz: 1H); 7.66(t, J=8Hz: 1H); 7.93(광역 d, J=6Hz: 1H); 8.06(광역 d, J=8Hz: 1H); 8.66(d, J=6Hz: 1H); 9.32(광역 s: 1H)].
N-(이소퀴놀-5-일)메틸설폰아미드는 2.0g의 5-아미노이소퀴놀린, 3.0 cm3의 피리딘, 및 1.1 cm3의 메틸설포닐 클로라이드를 출발물질로 하여, 실시예 4에 기재된 방법을 수행하여 제조할 수 있다. 2.3g의 N-(이소퀴놀-5-일)메틸설폰아미드를 베이지색의 고형물 형태로 얻는다.
실시예 6
N-{1-[비스-(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-피리드-3-일메틸설폰아미드를 다음의 방법으로 수행함으로써 제조할 수 있다: 0.042 cm3의 삼염화인을 5 cm3의 클로로포름내 0.144g의 N-{1-[비스(4-클로로페닐)-메틸]아제티딘-3-일}-N-(1-옥사이드-피리드-3-일)메틸설폰아미드의 용액에 첨가한 다음 혼합물을 환류 온도까지 가열한다. 1시간 30분동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 돌아가도록 한 다음 5 cm3의 0.1 N 염화수소산으로 보충한 후, 교반하고 정치 후 분리시킨다. 유기 상은 20 cm3의 클로로포름으로 희석하여, 황산 마그네슘상에서 건조시키고 여과한다음 감압하(2.7 kPa)에 건조상으로 농축한다. 잔유물을 실리카겔 칼럼상(입자 크기 0.063-0.200 mm, 높이 9 cm, 직경 1.8 cm)에서 크로마토그래피하고, 아르곤 압력 0.1 바아에서 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물(95/5 부피비)로 용출시켜, 15-cm3 분획을 수집한다. 분획 2 - 4를 합하여 감압하(2.7 kPa) 건조상으로 농축한다. 잔유물을 15 cm3의 디에틸 에테르와 교반하여 현탁액을 여과한 후, 고형물을 탈수하고 나서, 감압하(2.7 kPa)에 건조시킨다. 35mg의 N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-피리드-3-일메틸설폰아미드를 크림색 고체 형태로 얻는다[1H NMR 스펙트럼 (300MHz, CDCl3, δin ppm): 2.80-2.95(mt: 2H); 2.87(s: 3H); 3.51(스플릿 t, J=7 및 1.5Hz: 2H); 4.18(s: 1H); 4.65(mt: 1H); 7.15-7.35(mt: 8H); 7.37(광역 dd, J=8 및 5Hz: 1H); 7.64(완화된 d, J=8Hz: 1H); 8.52(광역 d, J=2Hz: 1H); 8.61(광역 d, J=5Hz: 1H)].
실시예 7
N-{1-[비스-(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-(1-옥사이드-피리드-3-일)메틸설폰아미드를 다음의 방법을 수행함으로써 제조할 수 있다: 0.16 cm3의 디에틸 아조디카르복실레이트와 0.226g의 트리페닐포스핀을, 아르곤하에서, 25 cm3의 테트라하이드로퓨란 무수물내 0.265g의 1-[비스(4-클로로페닐)-메틸]아제티딘-3-올 및 0.162g의 N-(1-옥사이드-피리드-3-일)메틸설폰아미드의 용액에 첨가한다. 20℃에서 20시간 동안, 그다음 환류온도에서 24시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하(2.7 kPa)에서 건조상으로 농축시킨다. 잔유물을 실리카겔 칼럼상(입자 크기 0.063-0.2 mm, 높이 20 cm, 직경 1.5 cm)에서 크로마토그래피하고, 아르곤 압력 0.5 바아에서 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물(98/2 부피비)로 용출시켜 40-cm3 분획을 수집한다. 분획 26 - 64를 합하여 감압하(2.7 kPa) 건조상으로 농축한다. 잔유물을 10 cm3의 디에틸에테르내에서 교반하고, 현탁액을 여과하고, 불용성 물질 은 탈수한 다음, 감압하(2.7 kPa) 건조시킨다. 0.1 g의 N-{1-[비스-(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-(1-옥사이드-피리드-3-일)메틸설폰아미드를 백색의 고체 형태로 얻는다[1H NMR 스펙트럼 (400MHz, (CD3)2SO d6, δin ppm): 2.78(t, J=7Hz: 2H); 3.06(s: 3H); 3.37(t, J=7Hz: 2H); 4.45(s: 1H); 4.71(mt: 1H); 7.30-7.50(mt: 10H); 8.21(광역 d, J=6.5Hz: 1H); 8.27(광역 s: 1H)].
N-(1-옥사이드-피리드-3-일)메틸설폰아미드는 다음의 방법을 수행하여 제조할 수 있다: 7.1 g의 50-55% 3-클로로퍼옥시벤조산을 71 cm3의 N,N-디메틸포름아미드 및 3 cm3의 메탄올 내 1.81g의 N-피리드-3-일메틸설폰아미드의 용액에 첨가한 다음, 이어서 0.56 cm3의 40% 하이드로플루오르산을 첨가한다. 20℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 500g의 얼음에 부어넣고 교반한 다음 여과한다. 여과물을 60℃에서 감압하(2.7 kPa)에 건조상으로 농축시킨다. 잔유물을 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물(98/2 부피비) 50cm3에 취한 다음 여과한다. 여과물을 실리카겔 칼럼상(입자 크기 0.063-0.2 mm, 높이 27 cm, 직경 4 cm)에서 크로마토그래피하고, 아르곤 압력 0.5 바아에서 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물(98/2, 97/3 그 다음 50/50 부피비)로 용출시켜, 60-cm3 분획을 수집한다. 분획 62를 감압하(2.7 kPa) 건조상으로 농축한다. 0.96g의 N-(1-옥사이드-피리드-3-일)메틸설폰아미드를 황색의 오일 형태로 얻는다.
N-피리드-3-일메틸설폰아미드는 2g의 3-아미노피리딘, 5 cm3의 피리딘 및 1.8 cm3의 메틸설포닐 클로라이드를 출발물질로 하여, 실시예 1에 기재된 방법을 수행함으로써 제조할 수 있다. 얻어진 조생성물을 여과한 다음 고형물을 탈수시키고 나서 감압하(2.7 kPa)에 건조시킨다. 2.47g의 N-피리드-3-일메틸설폰아미드를 핑크색의 고체 형태로 얻는다.
실시예 8
N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-사이클로헥실메틸설폰아미드는 다음의 방법을 수행함으로써 제조할 수 있다: 0.4 cm3의 메틸설포닐 클로라이드를 교반하면서 25 cm3의 디클로로메탄 내 1.8g의 N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-사이클로헥실아민, 0.7 cm3의 트리에틸아민 및 20mg의 4-디메틸아미노피리딘의 용액에 첨가한다. 20℃에서 48시간 동안 교반한 후, 20cm3의 디클로로메탄과 20cm3의 물을 상기 반응 혼합물에 첨가하고 교반하여 정치후 분리한다. 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 50℃에서 감압하(2.7kPa)에 농축시킨다. 갈색 오일성 잔유물을 실리카겔 상에서(입자크기 0.063-0.2 mm, 높이 20 cm, 직경 2.0 cm) 크로마토그래피하고, 아르곤 압력 0.1 바아에서 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물(96/4 부피비)로 용출시킨후 10-cm3 분획을 수집한다. 분획 2 - 4 및 5 - 10을 합하여 감압하(2.7kPa)에서 건조상으로 농축시킨다. 잔유물을 실리카겔 상에서(입자크기 0.063-0.2 mm, 높이 30 cm, 직경 1.5 cm) 크로마토그래피하고, 아르곤 압력 0.1 바아에서 사이클로헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물(70/30 부피비)로 용출시킨후 5-cm3 분획을 수집한다. 분획 7 - 10을 합하여 감압하(2.7kPa)에서 건조상으로 농축시킨다. 0.10 g의 N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-사이클로헥실메틸설폰아미드를 크림색의 폼 형태로 얻는다[1H NMR 스펙트럼 (300MHz, CDCl3, δin ppm): 0.80-1.90(mt: 10H); 2.82(s: 3H); 3.36(광역 t, J=7.5Hz: 2H); 3.46(광역 t, J=7.5Hz: 2H); 3.59(mt: 1H); 4.08(mt: 1H); 4.42(s: 1H); 7.20-7.40(mt: 8H)].
N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-사이클로헥실아민은 다음의 방법을 수행하여 제조할 수 있다: 0.5 g의 사이클로헥실아민, 1 g의 소디움 트리아세톡시보로하이드리드 및 0.3 cm3의 100% 아세트산을 25 cm3의 1,2-디클로로에탄 내 1.5 g의 1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-온의 용액에 첨가한다. 20℃에서 20시간 동안 교반한 다음, 20cm3의 디클로로메탄과 10cm3의 물을 교반하면서 반응 혼합물에 첨가한 다음 반응 혼합물을 1N 수성 수산화나트륨 용액으로 pH 7 - 8로 중화시킨다. 혼합물을 정치후 분리하여 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 50℃에서 감압하(2.7 kPa)에 건조상으로 농축시킨다. 1.8 g의 N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-사이클로헥실아민이 크림색 페이스트 형태로 얻어지는데, 이는 그대로 다음단계에서 사용될 것이다.
1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-온은 다음의 방법을 수행함으로써 제조할 수 있다: 17.6 cm3의 디클로로메탄 내 8.1 cm3의 디메틸 설폭시드의 용액을 -78℃로 냉각된 73cm3의 디클로로메탄 내 5.0cm3의 옥살릴 클로라이드의 용액에 첨가한다. -78℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 50cm3의 디클로로메탄에 용해된 1.6g의 1[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-올의 용액을 부어넣는다. -78℃에서 5시간 동안 교반한 다음, 26.6cm3의 트리에틸아민을 첨가하고 반응혼합물을 실온으로 되게 한다. 16시간후, 반응혼합물을 200cm3의 물로 4회 세척한 다음, 200cm3의 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시켜, 여과하고 감압하(2.7 kPa)에 건조상으로 농축시킨다. 얻어진 잔유물을 실리카겔 칼럼상(입자 크기 0.04-0.06 mm, 높이 21 cm, 직경 9.2 cm)에서 크로마토그래피하고, 아르곤 압력 0.5 바아에서 에틸아세테이트와 사이클로헥산의 혼합물(40/60 부피비)로 용출시키고, 200-cm3 분획을 수집한다. 분획 15 - 25를 조합한 다음 감압하(2.7 kPa) 건조상으로 농축한다. 8.9 g의 1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-온을 111℃에서 녹는 담황색 결정의 형태로 얻는다.
실시예 9
N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-사이클로프로필메틸설폰아미드는 1.6 g의 N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-사이클로프로필아 민, 25 cm3의 디클로로메탄, 0.7 cm3의 트리에틸아민, 20mg의 4-디메틸아미노피리딘, 및 0.4 cm3의 메틸설포닐 클로라이드를 출발물질로 하여 실시예 8에 기재된 대로의 방법을 수행함으로써 제조할 수 있다. 반응혼합물은 20℃에서 20시간 동안 교반한다. 조생성물을 실리카겔 상에서(입자크기 0.063-0.2 mm, 높이 30 cm, 직경 2.0 cm) 크로마토그래피하고, 아르곤 압력 0.1 바아하에서 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물(97/3 부피비)로 용출시킨후 10-cm3 분획을 수집한다. 분획 6 - 9 및 10 - 20을 합하여 감압하(2.7kPa)에서 건조상으로 농축시킨다. 얻어진 잔유물을 실리카겔 상에서(입자크기 0.063-0.2 mm, 높이 30 cm, 직경 2.0 cm) 크로마토그래피하고, 아르곤 압력 0.1 바아하에서 사이클로헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물(70/30 부피비)로 용출시킨후 10-cm3 분획을 수집한다. 분획 6 - 11을 합하여 감압하(2.7kPa)에서 건조상으로 농축시킨다. 0.14 g의 N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-사이클로프로필메틸설폰아미드를 크림색의 폼 형태로 얻는다[1H NMR 스펙트럼 (300MHz, CDCl3, δin ppm): 0.79(mt: 2H); 0.95(mt: 2H); 2.11(mt: 1H); 2.84(s: 3H); 3.17(광역 t, J=7Hz: 2H); 3.50(mt: 2H); 4.18(mt: 1H); 4.29(s: 1H); 7.20-7.40(mt: 8H)].
N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-사이클로프로필아민은 1.5 g의 1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-온, 25 cm3의 1,2-디클로로메탄, 0.37 cm3의 사이클로프로필아민, 1 g의 소디움 트리아세톡시보로하이드리드 및 0.3 cm3의 100% 아세트산을 출발물질로 하여 실시예 8에 기재된 대로의 방법을 수행함으로써 제조할 수 있다. 1.6 g의 N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-사이클로프로필아민을 갈색 오일 형태로 얻는데, 이는 다음 단계에서 그대로 사용될 것이다.
실시예 10
N-(1R,2S,4S)바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일-N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}메틸설폰아미드는 2.0 g의 N-(1R,2S,4S)바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일-N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}아민, 25 cm3의 디클로로메탄, 0.7 cm3의 트리에틸아민, 20mg의 4-디메틸아미노피리딘, 및 0.4 cm3의 메틸설포닐 클로라이드를 출발물질로 하고, 20시간 동안 교반하는 것으로 하여, 실시예 8에 기재된 대로의 방법을 수행함으로써 제조할 수 있다. 갈색 오일성 잔유물을 실리카겔 상에서(입자크기 0.063-0.2 mm, 높이 30 cm, 직경 2.0 cm) 크로마토그래피하고, 아르곤 압력 0.1 바아에서 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물(97/3 부피비)로 용출시킨후 10-cm3 분획을 수집한다. 분획 6 - 18을 합하여 감압하(2.7kPa)에서 건조상으로 농축시킨다. 잔유물을 실리카겔 상에서(입자크기 0.063-0.2 mm, 높이 30 cm, 직경 2.0 cm) 크로마토그래피하고, 아르곤 압력 0.1 바아에서 사이클로헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물(70/30 부피비)로 용출시킨후 10-cm3 분획을 수집한다. 분획 8 - 14을 합하여 감압하(2.7kPa)에서 건조상으로 농축시킨다. 0.70 g의 N-(1R,2S,4S)바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일-N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}메틸설폰아미드를 크림색의 폼 형태로 얻는다[1H NMR 스펙트럼 (300MHz, CDCl3, δin ppm): 1.20-1.75(mt: 7H); 1.84(광역 t, J=12.5Hz: 1H); 2.29(mt: 1H); 2.35(mt: 1H); 2.82(s: 3H); 3.35-3.55(mt: 3H); 3.66(mt: 1H); 3.90-4.05(mt: 2H); 4.51(s: 1H); 7.20-7.40(mt: 8H)].
N-(1R,2S,4S)바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일-N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}아민은 1.5 g의 1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-온, 25 cm3의 1,2-디클로로에탄, 1.5 g의 (1R,2S,4S)바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일-아민, 1 g의 소디움 트리아세톡시보로하이드리드 및 0.3 cm3의 100% 아세트산을 출발물질로 하여 실시예 8에 기재된 대로의 방법을 수행함으로써 제조할 수 있다. 2 g의 N-(1R,2S,4S)바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일-N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}아민을 갈색 오일 형태로 얻는데, 이는 다음 단계에서 그대로 사용될 것이다.
실시예 11
N-(1R,2R,4S)바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일-N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}메틸설폰아미드는 1.8 g의 N-(1R,2R,4S)바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일-N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}아민, 25 cm3의 디클로로메탄, 0.7 cm3의 트리에틸아민, 20mg의 4-디메틸아미노피리딘, 및 0.4 cm3의 메틸설포닐 클로라이드를 출발물질로 하고, 20시간 동안 교반하는 것으로 하여, 실시예 8에 기재된 대로의 방법을 수행함으로써 제조할 수 있다. 갈색 오일성 잔유물을 실리카겔 상에서(입자크기 0.063-0.2 mm, 높이 30 cm, 직경 2.0 cm) 크로마토그래피하고, 아르곤 압력 0.1 바아에서 사이클로헥산과 에틸아세테이트의 혼합물(60/40 부피비)로 용출시킨후 10-cm3 분획을 수집한다. 분획 3 - 12을 합하여 감압하(2.7kPa)에서 건조상으로 농축시킨다. 잔유물을 실리카겔 상에서(입자크기 0.063-0.2 mm, 높이 30 cm, 직경 2.0 cm) 크로마토그래피하고, 아르곤 압력 0.1 바아에서 사이클로헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물(70/30 부피비)로 용출시킨후 10-cm3 분획을 수집한다. 분획 4 - 10을 합하여 감압하(2.7kPa)에서 건조상으로 농축시킨다. 0.10 g의 N-(1R,2R,4S)바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일-N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}메틸설폰아미드를 황색의 폼 형태로 얻는다[1H NMR 스펙트럼 (300MHz, CDCl3, δin ppm): 1.00-1.85(mt: 8H); 2.14(mt: 1H); 2.33(mt: 1H); 2.82(s: 3H); 3.40-3.60(mt: 4H); 3.71(광역 dd, J=8 및 6Hz: 1H); 4.10(mt: 1H); 4.47(s: 1H); 7.20-7.40(mt: 8H)].
N-(1R,2R,4S)바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일-N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}아민은 1.5 g의 1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-온, 25 cm3의 1,2-디클로로메탄, 0.6 g의 (1R,2R,4S)바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일아민, 1 g의 소디움 트리아세톡시보로하이드리드 및 0.3 cm3의 100% 아세트산을 출발물질로 하여 실시예 8에 기재된 대로의 방법을 수행함으로써 제조할 수 있다. 1.8 g의 N-(1R,2R,4S)바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일-N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}아민을 크림색 페이스트 형태로 얻는데, 이는 다음 단계에서 그대로 사용될 것이다.
실시예 12
N-[(1-벤즈하이드릴)아제티딘-3-일]-N-페닐메틸설폰아미드는 다음의 방법을 수행함으로써 제조할 수 있다: 0.7 cm3의 메틸설포닐 클로라이드를 40 cm3의 디클로로메탄 내 2 g의 1-벤즈하이드릴-3-아닐리노아제티딘의 용액에 부어넣은 다음, 1.34 cm3의 트리에틸아민을 첨가한다. 20℃에서 4시간 15분동안 교반한 후, 반응혼합물을 20cm3의 물로 2번 세척하고, 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 50℃에서 감압하(2.7kPa)에 농축시킨다. 얻어진 갈색 오일을 실리카겔 상에서(입자크기 0.063-0.2 mm, 높이 26 cm, 직경 3.6 cm) 크로마토그래피하고, 아르곤 압력 0.5 바아하에서 사이클로헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물(70/30 부피비)로 용출시킨후 50-cm3 분획을 수집한다. 분획 10 - 15을 합하여 감압하(2.7kPa)에서 건조상으로 농축시키고, 잔유물을 디에틸 에테르내에서 분쇄하여, 현탁액은 여과하고, 고형물을 탈수한 후 감압하(2.7kPa)에 건조시킨다. 35 mg의 N-[(1-벤즈하이드릴)아제티딘-3-일]-N-페닐메틸설폰아미드를 흰색 고체 형태로 얻는다[1H NMR 스펙트럼 (300MHz, CD3COOD d4이 몇방울 첨가된 (CD3)2SO d6, δin ppm): 2.72(mt: 2H); 2.92(s: 3H); 3.36(mt: 2H); 4.32(s: 1H); 4.73(mt: 1H); 7.10-7.45(mt: 15H)].
1-벤즈하이드릴-3-아닐리노아제티딘은 5 g의 1-벤즈하이드릴아제티딘-3-온, 1.92 cm3의 아닐린, 74 cm3의 1,2-디클로로에탄, 6.3 g의 소디움 트리아세톡시보로하이드리드 및 1.2 cm3의 100% 아세트산을 출발물질로 하여 실시예 8에 기재된 대로의 방법을 수행함으로써 제조할 수 있다. 8.81 g의 1-벤즈하이드릴-3-아닐리노아제티딘을 갈색 검 형태로 얻는데, 이는 다음 단계에서 그대로 사용될 것이다.
실시예 13
N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-(3,5-디플루오로페닐)메틸설폰아미드는 다음의 방법을 수행함으로써 제조할 수 있다: 1.0 g의 세슘 카보네이트를 25 cm3의 디옥산 내 1.23g의 1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일메틸설포네이트 및 0.66g의 N-(3,5-디플루오로페닐)메틸설폰아미드의 혼합물에 첨가한다. 환류온도에서 5시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물에 50cm3의 디에틸 에테르와 30cm3의 염수를 보충한 후, 교반하여 정치후 분리시킨다. 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 다음 50℃에서 감압하(2.7kPa)에 건조상으로 농축시킨다. 얻어진 오렌지색의 오일을 실리카겔 칼럼상(입자 크기 0.040-0.063 mm, 높이 25 cm, 직경 2.0 cm) 크로마토그래피하고, 아르곤 압력 0.5 바아하에서 사이클로헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물(65/35 부피비)로 용출시켜 10-cm3 분획을 수집한다. 분획 6 - 10을 합하여 감압하에(2.7kPa) 건조상으로 농축시킨다. 잔유물을 실리카겔 칼럼 상에서(입자크기 0.040-0.063 mm, 높이 15 cm, 직경 1.0 cm) 크로마토그래피하고, 아르곤 압력 0.5 바아에서 사이클로헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물(65/35 부피비)로 용출하여 5-cm3 분획을 수집한다. 분획 7을 감압하(2.7kPa)에 건조상으로 농축한다. 0.11g의 N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-(3,5-디플루오로페닐)메틸설폰아미드를 흰색의 분말 형태로 얻는다[1H NMR 스펙트럼 (300MHz, CDCl3, δin ppm): 2.82(s: 3H); 2.85(mt: 2H); 3.52 (스플릿 t, J=7 및 2Hz: 2H); 4.22(s: 1H); 4.47(mt: 1H); 6.75-6.90(mt: 3H); 7.20-7.35(mt: 8H)].
방법 2
0.78 cm3의 디에틸 아조디카르복실레이트와 1.31 g의 트리페닐포스핀을, 아르곤 존재하, 100 cm3의 테트라하이드로퓨란 무수물 내 1.41 g의 1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-올 및 0.95 g의 N-(3,5-디플루오로페닐)메틸설폰아미드의 용액에 첨가한다. 20℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 300cm3의 에틸 아세테이트를 첨가하고, 반응혼합물을 100 cm3의 물로 2회 세척한 후, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에(2.7kPa) 건조상으로 농축한다. 잔유물을 실리카겔 칼럼상에서(입자 크기 0.20-0.063 mm, 높이 50 cm, 직경 4 cm) 크로마토그래피하고, 아르곤 압력 0.6 바아에서 사이클로헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물(75/25 부피비)로 용출시켜 125-cm3 분획을 수집한다. 분획 6 - 12을 합하여 감압하에(2.7kPa) 건조상으로 농축시킨다. 1.8 g의 고체를 얻게 되는데, 이 고체는 에틸 아세테이트/디이소프로필 에테르(15/2 부피비) 혼합물내에서 열용해시키고, 냉각하여 100cm3의 펜탄으로 희석하여, 결정화가 개시되도록 한다. 여과와 건조 후, 1.0 g의 N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-(3,5-디플루오로페닐)메틸설폰아미드를 녹는점 154℃의 흰색 결정 형태로 얻는다.
N-(3,5-디플루오로페닐)메틸설폰아미드는 다음의 방법을 수행함으로써 제조될 수 있다: 2.0 cm3의 메틸설포닐 클로라이드, 3.8 cm3의 트리에틸아민 및 20 mg의 4-디메틸아미노피리딘을 75 cm3의 디클로로메탄 내 3.5 g의 3,5-디플루오로아닐린의 용액에 서서히 첨가한다. 20℃에서 20시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 20 cm3의 디클로로메탄과 20 cm3의 물로 보충하여 교반한 후, 정치한 다음 분리시킨다. 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 여과한 다음 감압하(2.7 kPa) 건조상으로 농축시킨다. 잔유물을 실리카겔 칼럼상에서(입자 크기 0.063-0.200 mm, 높이 20 cm, 직경 2.0 cm) 크로마토그래피하고, 아르곤 압력 0.1 바아하에서 디클로로메탄으로 용출시켜 25-cm3 분획을 수집한다. 분획 14 - 20을 합하여 감압하에(2.7kPa) 건조상으로 농축시킨다. 0.66 g의 N-(3,5-디플루오로페닐)메틸설 폰아미드를 흰색 분말 형태로 얻는다.
1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일메틸설포네이트는 다음의 방법을 수행함으로써 제조할 수 있다: 3.5 cm3의 메틸설포닐 클로라이드를, 아르곤 존재하에서 10분에 걸쳐, 200 cm3의 디클로로메탄 내 12 g의 1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-올의 용액에 첨가한 다음, 혼합물을 +5℃로 냉각하고 3.8 cm3의 피리딘을 10분에 걸쳐 부어넣는다. +5℃에서 30분동안, 그다음 20℃에서 20시간 동안 교반해준후, 반응 혼합물을 100 cm3의 물과 100 cm3의 디클로로메탄으로 희석한다. 혼합물을 먼저 여과하고, 정치시킨 후 분리한다. 유기상은 물로 세척한 다음 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 여과하여 감압하에(2.7 kPa) 건조상으로 농축시킨다. 얻어진 오일을 실리카겔 칼럼상에서(입자크기 0.063-0.200 mm, 높이 40 cm, 직경 3.0 cm) 크로마토그래피하고, 아르곤 압력 0.5 바아에서 사이클로헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물(70/30 부피비)로 용출하여 100-cm3 분획을 수집한다. 분획 4 - 15를 조합하고 감압하(2.7 kPa) 건조상으로 농축시킨다. 6.8 g의 1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일 메틸 설포네이트를 황색 오일의 형태로 얻는다.
1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-올은 35.5 g의 [비스(4-클로로페닐) 메틸]아민 하이드로클로라이드와 11.0 cm3의 에피클로로하이드린을 출발물질로 하여 KATRIZKY A.R. et al., J. Heterocycl. Chem., 271(1994)에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다. 9.0 g의 1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-올을 정제한다.
[비스(4-클로로페닐)메틸]아민 하이드로클로라이드는 GRISAR M. et al., J. Med. Chem., 885(1973)에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.
실시예 14
N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-(4,6-디메틸피리드-2-일)메틸설폰아미드는 0.20 g의 N-(4,6-디메틸피리드-2-일)메틸설폰아미드와 0.308 g의 1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-올을 출발물질로 하여 실시예 13에 기재된 방법을 수행함으로써 제조할 수 있다. 실리카겔 칼럼상(입자 크기 0.06-0.04 mm, 높이 50 cm, 직경 2 cm)에서 크로마토그래피하고, 아르곤 압력 0.6 바아에서 디클로로메탄으로 용출하고 그 다음으로는 디클로로메탄 + 1% 메탄올의 혼합물, 그 다음에는 디클로로메탄 + 2% 메탄올의 혼합물로 용출시켜 200-cm3 분획을 수집한 후, 분획 4 - 7을 합하여 감압하에(2.7kPa) 건조상으로 농축시킨다. 디이소프로필 에테르로부터 결정화하고, 여과하여 건조시킨 후, 0.20 g의 N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-(4,6-디메틸피리드-2-일)메틸설폰아미드를 흰색 고체 형태로 얻는다[1H NMR 스펙트럼 (300MHz, CDCl3, δin ppm): 2.39(s: 6H); 2.89 (광역 t, J=7.5Hz: 2H); 3.51(s: 3H); 3.77(mt: 2H); 4.27(s: 1H); 4.77(mt: 1H); 6.73(s: 1H); 7.20-7.35(mt: 8H)].
N-(4,6-디메틸피리드-2-일)메틸설폰아미드는 다음의 방법을 수행함으로써 제조될 수 있다: 1.4 cm3의 트리에틸아민을, 0℃에서, 50 cm3의 디클로로메탄에 용해 된 1.23 g의 2-아미노-4,6-디메틸피리딘, 0.77 cm3의 메틸설포닐 클로라이드 및 50 mg의 4-디메틸아미노피리딘의 용액에 첨가한다. 실온에서 16시간 후, 반응매질을 100 cm3의 물로 2회 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시킨후 여과하고 가압하(2.7kPa) 증발시켜 건조시킨다. 1.0 g의 황색 분말을 얻어 15 cm3의 10% 수산화나트륨으로 100℃에서 1시간 동안 처리한다. 냉각후, 반응 혼합물을 50 cm3의 디클로로메탄으로 2회 추출한다. 수성상을 5 cm3의 10N 염화수소산으로 pH=1까지 산성화하고 50 cm3의 디클로로메탄으로 2회 추출한다. 얻어진 유기상을 합하여 50 cm3의 물로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 후, 여과하여 농축시킨다. 0.20 g의 N-(4,6-디메틸피리드-2-일)메틸설폰아미드를 황색 분말 형태로 얻는다.
실시예 15
N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-(1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸설폰아미드는 0.10 g의 N-(1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸설폰아미드와 0.215 g의 1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-올로부터 실시예 13에 기재된 방법(방법 2)을 수행함으로써 제조할 수 있다. 실리카겔 칼럼상(입자 크기 0.06-0.04 mm, 높이 25 cm, 직경 1 cm)에서 크로마토그래피하고, 아르곤 압력 0.8 바아에서 에틸아세테이트/사이클로헥산 20/80 그 다음 40/60 부피비 혼합물로 용출하고 60-cm3 분획을 수집한 후, 분획 26 - 31을 합하여 감압하에(2.7kPa) 농축하여 건조시킨다. 디이 소프로필 에테르로부터 결정화하고, 여과하여 건조시킨 후, 40 mg의 N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-(1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸설폰아미드를 흰색 고체 형태로 얻는다[1H NMR 스펙트럼 (300MHz, CDCl3, δin ppm): 3.01(s: 3H); 3.09(스플릿 t, J=7 및 1.5Hz: 2H); 3.70(스플릿 t, J=7 및 1.5Hz: 2H); 4.28(s: 1H); 4.76(mt: 1H); 7.20-7.35(mt: 8H); 9.01(s: 1H)].
N-(1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸설폰아미드는 다음의 방법을 수행함으로써 제조될 수 있다: 1.5 cm3의 메틸설포닐 클로라이드를 10 cm3의 피리딘 내 2.02 g의 2-아미노-1,3,4-티아디아졸의 혼합물에 첨가한다. 실온에서 2시간 후, 60 cm3의 물을 첨가하고 반응매질을 여과한다. 수집된 수성상을 1N 염화수소산으로 pH=2까지 산성화하고 50 cm3의 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 유기상은 50 cm3의 물로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 후, 여과하여 감압하(2.7 kPa)에서 농축하여 건조시킨다. 0.1 g의 황색 분말이 얻어진다.
실시예 16
N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-(티아졸-2-일)메틸설폰아미드는 0.50 g의 N-(티아졸-2-일)메틸설폰아미드와 0.5 g의 1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-올을 출발물질로 하여 실시예 15에 기재된 대로의 방법을 수행함으로써 제조할 수 있다. 실리카겔 칼럼상(입자 크기 0.06-0.04 mm, 높이 60 cm, 직경 2 cm)에서 크로마토그래피하고, 아르곤 압력 0.9 바아에서 에틸아세테이트/사이클 로헥산 20/80 그 다음 40/60 부피비 혼합물로 용출하고 30-cm3 분획을 수집한 후, 분획 9 - 12를 합하여 감압하에(2.7kPa) 농축하여 건조시킨다. 디이소프로필 에테르로부터 결정화하고, 여과하여 건조시킨 후, 0.21 g의 N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-(티아졸-2-일)메틸설폰아미드를 흰색 고체 형태로 얻는다[1H NMR 스펙트럼(300MHz, CDCl3, δin ppm): 2.95-3.10(mt: 2H); 3.00(s: 3H); 3.59(mt: 2H); 4.22(광역 s: 1H); 4.69(mt: 1H); 7.20-7.35(mt: 9H); 7.60(mt: 1H)].
N-(티아졸-2-일)메틸설폰아미드는 다음의 방법을 수행함으로써 제조될 수 있다: 1.15 g의 메틸설포닐 클로라이드를 5 cm3의 피리딘 내 1.0 g의 2-아미노티아졸의 혼합물에 첨가한다. 실온에서 2시간 후, 20 cm3의 물을 첨가하고 반응매질을 여과하고, 고형물을 수집한다(0.35 g). 수집된 수성상을 1N 염화수소산으로 pH=2까지 산성화하고 40 cm3의 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 유기상은 30 cm3의 물로 2회 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 후, 여과하여 감압하(2.7 kPa)에서 농축하여 건조시킨다. 0.15 g의 흰색 고체가 얻어지는데 이는 N-(티아졸-2-일)메틸설폰아미드 및 N-(티아졸-2-일)디(메틸설포닐)이미드의 혼합물에 해당하는 여과된 고체와 유사한 광학 특성을 갖고 있으며, 이는 그대로 다음 단계에 사용된다.
실시예 17
N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-(3-하이드록시페닐)메틸설 폰아미드는 다음의 방법을 수행함으로써 제조될 수 있다: 7.63 cm3의 1M 보론 트리브로마이드 용액을 2℃에서, 20 cm3의 디클로로메탄 내 0.5 g의 N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-(3-메톡시페닐)메틸설폰아미드의 혼합물에 첨가한다. 실온에서 20시간후, 반응매질을 얼음에 부어 60 cm3의 디클로로메탄으로 추출한다. 유기상을 80 cm3의 물로 3회 세척하고 80 cm3의 염화나트륨 포화 수용액으로 2회 세척한 후, 황산 마그네슘 상에서 건조시켜 여과하고 나서 감압하(2.7 kPa) 증발시켜 건조시킨다. 0.33 g의 백색 폼을 얻는데, 이는 아세토니트릴에 취하여 여과하고 건조시켜, 0.20 g의 백색 고체를 얻는다[1H NMR 스펙트럼(300MHz, CDCl3, δin ppm): 2.81(s: 3H); 2.86(광역 t, J=7.5Hz: 2H); 3.50(광역 t, J=7.5Hz: 2H); 4.20(s: 1H); 4.53(mt: 1H); 5.36(미분할 복합체: 1H); 6.70-6.85(mt: 3H); 7.15-7.35(mt: 9H)].
실시예 18
N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-(3-메톡시페닐)메틸설폰아미드는 1.58 g의 N-(3-메톡시페닐)메틸설폰아미드 및 2.0 g의 1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-올을 출발물질로 하여 실시예 15에 기재된 대로의 방법을 수행함으로써 제조될 수 있다. 실리카겔 칼럼상(입자 크기 0.06-0.04 mm, 높이 24 cm, 직경 7.8 cm)에서 크로마토그래피하고, 아르곤 압력 0.7 바아에서 에틸아세테이트/ 사이클로헥산 50/50 그 다음 40/60 부피비 혼합물로 용출하고 100-cm3 분획을 수집한 후, 분획 7 - 10을 합하여 감압하에(2.7kPa) 농축하여 건조시킨다. (2.05 g).디이소프로필 에테르로부터 결정화하고, 여과하여 건조시킨 후, 0.21 g의 N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-(3-메톡시페닐)메틸설폰아미드를 얻는다.
N-(3-메톡시페닐)메틸설폰아미드는 다음의 방법을 수행함으로써 제조될 수 있다: 3.14 cm3의 메틸설포닐 클로라이드를 3℃에서, 150 cm3의 피리딘 내 5.0 g의 2-메톡시아닐린의 혼합물에 첨가한다. 실온에서 20시간 후, 200 cm3의 물과 400 cm3의 에틸 아세테이트를 첨가하고 반응매질을 정치후 분리한다. 유기상을 400 cm3의 물과 400 cm3의 염화수소 포화수용액으로 3회 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 다음 감압하(2.7 kPa)에서 농축하여 건조시킨다. 실리카겔 칼럼상(입자 크기 0.06-0.04 mm, 높이 23 cm, 직경 7.8 cm)에서 크로마토그래피하고, 아르곤 압력 0.7 바아에서 에틸아세테이트/사이클로헥산 25/75 부피비 혼합물로 용출하고 100-cm3 분획을 수집한 후, 분획 24 - 36을 합하여 감압하에(2.7kPa) 농축하여 건조시킨다. 6.21 g의 N-(3-메톡시페닐)메틸설폰아미드를 오렌지색 오일 형태로 얻는다.
실시예 19
N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-(3-하이드록시메틸페닐)메틸설폰아미드는 다음의 방법을 수행함으로써 제조될 수 있다: 디이소프로필암모늄 하이드리드의 20% 톨루엔 용액 1.46 cm3을 -50℃에서, 20 cm3의 톨루엔 내 0.5 g의 에틸 N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-(메틸설포닐)-3-아미노벤조에이트의 혼합물에 첨가한다. 0℃에서 1.5시간 그리고 10℃에서 1.5시간 후, 반응매질을 0℃로 냉각시키고 20 cm3의 물을 서서히 첨가한다. 침전물의 여과 및 에틸아세테이트로의 추출 후, 유기상을 80 cm3의 물로 그 다음 80 cm3의 염화나트륨 포화수용액으로 2회 세척한후, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 여과한 다음 감압하에(2.7 kPa) 증발시켜 건조시킨다. 0.46 g의 오일을 얻어, 이를 실리카겔 칼럼상에서(입자크기 0.06-0.04 mm, 높이 16 cm, 직경 4 cm) 크로마토그래피하고, 아르곤 압력 0.7 바아에서 에틸 아세테이트/사이클로헥산 40/60 부피비 혼합물로 용출하여, 20-cm3 분획을 수집한다. 분획 72 - 76을 합하여 감압하에(2.7 kPa) 농축하여 건조시킨다. 0.20 g의 N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-(3-하이드록시메틸페닐)메틸설폰아미드를 흰색 고체 형태로 얻는다[1H NMR 스펙트럼(300MHz, CDCl3, δin ppm): 1.80(mt: 1H); 2.83(s: 3H); 2.87(mt: 2H); 3.52(mt: 2H); 4.21(광역 s: 1H); 4.60(mt: 1H); 4.74(광역 t, J=4Hz: 2H); 7.10-7.45(mt: 12H)].
실시예 20
에틸 N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-(메틸설포닐)-3-아미노벤조에이트는 1.58 g의 에틸 N-(메틸설포닐)-3-아미노벤조에이트 및 2.0 g의 1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-올을 출발물질로 하여 실시예 15에 기재된 대로의 방법을 수행함으로써 제조될 수 있다. 실리카겔 칼럼상(입자 크기 0.06-0.04 mm, 높이 24 cm, 직경 7.8 cm)에서 크로마토그래피하고, 아르곤 압력 0.7 바아에서 에틸 아세테이트/사이클로헥산 50/50 그 다음 40/60 부피비 혼합물로 용출하고 100-cm3 분획을 수집한 후, 분획 7 - 10을 합하여 감압하에(2.7kPa) 농축하여 건조시켜, 2.0 g의 황색 오일을 얻는다.
에틸 N-(메틸설포닐)-3-아미노벤조에이트는 다음의 방법을 수행함으로써 제조될 수 있다: 2.35 cm3의 메틸설포닐 클로라이드를 3℃에서, 150 cm3의 피리딘 내 5.0 g의 에틸 3-아미노벤조에이트의 혼합물에 첨가한다. 실온에서 20시간 후, 200 cm3의 물과 400 cm3의 에틸 아세테이트를 첨가하고 반응매질을 정치후 분리한다. 유기상을 400 cm3의 물과 400 cm3의 염화수소 포화수용액으로 3회 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 다음 감압하(2.7 kPa)에서 건조상으로 농축시킨다. 실리카겔 칼럼상(입자 크기 0.06-0.04 mm, 높이 25 cm, 직경 7.8 cm)에서 크로마토그래피하고, 아르곤 압력 0.7 바아에서 에틸 아세테이트/사이클로헥산 25/75 부피비 혼합물로 용출하고 100-cm3 분획을 수집한 후, 분획 27 - 36을 합하여 감압 하에(2.7kPa) 건조상으로 농축시킨다. 5.24 g의 에틸 N-(메틸설포닐)-3-아미노벤조에이트를 오렌지색 오일 형태로 얻는다.
실시예 21
N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-(1-이소부틸피페리드-4-일)메틸설폰아미드는 다음의 방법을 수행하여 제조할 수 있다: 0.11 cm3의 이소부틸알데하이드, 0.057 cm3의 100% 아세트산 및 320 mg의 소디움 트리아세톡시보로하이드리드를 20 cm3의 디클로로메탄 내 0.47 g의 N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-(피페리드-4-일)메틸설폰아미드의 용액에 첨가한다. 20℃에서 20시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 50 cm3의 탄산수소나트륨 포화 수용액을 보충하여 정치시킨 다음 분리한다. 유기상은 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하여 감압하(2.7 kPa) 농축하여 건조시킨다. 잔유물은 실리카겔 칼럼상에서(입자크기 0.063-0.200 mm, 높이 20 cm, 직경 2 cm) 크로마토그래피를 수행하고, 아르곤 압력 0.5 바아에서 사이클로헥산 및 에틸 아세테이트(40/60 부피비)의 혼합물로 용출하여 30-cm3 분획을 수집한다. 분획 3 - 15를 합하여 감압하(2.7 kPa) 농축하여 건조시킨다. 0.22 g의 N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-(1-이소부틸피페리드-4-일)메틸설폰아미드를 흰색 폼 형태로 얻는다[1H NMR 스펙트럼(300MHz, CDCl3, δin ppm): 0.87(d, J=7Hz: 6H); 1.60-1.90(mt: 5H); 1.93(광역 t, J=11.5Hz: 2H); 2.03(d, J=7.5Hz: 2H); 2.84(s, 3H); 2.89(광역 d, J=11.5Hz: 2H); 3.38(광역 t, J=7Hz: 2H); 3.47(광역 t, J=7Hz: 2H); 3.62(mt: 1H); 4.08(mt: 1H); 4.43(s: 1H); 7.20-7.40(mt: 8H)].
N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-(피페리드-4-일)메틸설폰아미드는 다음의 방법을 수행함으로써 제조할 수 있다: 디옥산 내 6N 염화수소산 용액 50 cm3를, 100 cm3의 디옥산 내 19 g의 N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-(1-tert-부톡시카르보닐피페리드-4-일)메틸설폰아미드의 용액에 서서히 부어넣는다. 20℃에서 20시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 50℃에서 감압하에(2.7 kPa) 농축시킨다. 잔유물을 200 cm3의 에틸 아세테이트내에 그리고 200 cm3의 물에 취한다. 수성상을 4 N 수산화나트륨 수용액으로 알칼리화한 후 200 cm3의 에틸 아세테이트로 추출한다. 이 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 다음 감압하에(2.7 kPa) 농축하여 건조시킨다. 15.5 g의 N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-(피페리드-4-일)메틸설폰아미드를 크림색 폼의 형태로 얻는다.
N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-(1-tert-부톡시카르보닐피페리드-4-일)메틸설폰아미드는 다음의 방법을 수행함으로써 제조할 수 있다: 4.60 cm3의 메틸설포닐 클로라이드를, 250 cm3의 디클로로메탄 내 14.7 g의 4-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일아미노}-(1-tert-부톡시카르보닐)피페 리딘의 용액에 서서히 첨가하고, 이어서 4.60 cm3의 트리에틸아민과 100 mg의 4-디메틸아미노피리딘을 첨가한다. 20℃에서 20시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물에 200 cm3의 탄산수소나트륨 포화 수용액을 보충한 다음, 30분동안 교반하고 정치시킨 후 분리한다. 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 여과한후 감압하(2.7 kPa) 농축하여 건조시킨다. 얻어진 폼은 250cm3의 디클로로메탄에 취하여, 다시 서서히 4.60 cm3의 메틸설포닐 클로라이드로, 그리고 그 다음 4.60 cm3의 트리에틸아민과 100 mg의 4-디메틸아미노피리딘으로 보충한 다음, 30분동안 교반하고 정치한후 분리한다. 유기상은 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 여과한 다음 감압하(2.7 kPa) 농축하여 건조시킨다. 잔유물은 실리카겔 칼럼상에서(입자크기 0.063-0.200 mm, 높이 35 cm, 직경 5 cm) 크로마토그래피하고, 아르곤 압력 0.5 바아에서 사이클로헥산 및 에틸 아세테이트(70/30 부피비)의 혼합물로 용출하여 250-cm3 분획을 수집한다. 분획 4 - 18은 합하여 감압하에(2.7 kPa) 농축하여 건조시킨다. 19 g의 N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-(1-tert-부톡시카르보닐피페리드-4-일)메틸설폰아미드를 크림색 폼 형태로 얻는데 이는 그대로 다음 단계에 사용될 것이다.
4-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일아미노}-(1-tert-부톡시카르보닐)피페리딘은 다음의 방법을 수행함으로서 제조할 수 있다: 6.58 g의 1-tert-부톡 시카르보닐피페리딘-4-온을 300 cm3의 디클로로메탄 내 9.22 g의 1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일아민의 용액에 첨가한다. 9.54 g의 소디움 트리아세톡시보로하이드리드를, 두 부분으로, 상기 혼합물에 첨가하고, +5℃로 냉각시킨 다음, 100% 아세트산 1.72 cm3을 부어넣는다. 20℃에서 20 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 500 cm3의 탄산수소나트륨 포화수용액을 서서히 보충해넣고, 완전히 교반하여 정치시킨다음 분리한다. 유기상은 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 여과하여 50℃에서 감압하에(2.7 kPa) 농축하여 건조시킨다. 15 g의 4-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일아미노}-(1-tert-부톡시카르보닐)피페리딘을 크림색의 폼 형태로 얻는데, 이는 그대로 다음 단계에서 사용될 것이다.
실시예 22
N-벤질-N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}아민:
0.134cm3의 벤즈알데하이드를 실온, 아르곤 환경하에, 15cm3의 디클로로메탄내의 369mg의 1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일아민 용액에 첨가한다. 혼합물을 0℃ 정도까지 냉각하고, 소디움 트리아세톡시보로하이드리드를 382mg을 점차적으로 첨가한 다음, 70mm3의 아세트산을 첨가한다. 실온에서 16시간 동안 교반한 뒤, 혼합물을 포화 수성 나트륨 탄화 수소 용액 50cm3에 붇고, 25cm3의 디클로로메탄으로 2회 추출한다. 유기상을 합하여 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과하여, 감압(2.7kPa)하에서 건조상으로 농축한다. 수득한 잔여물은 플래시 크로마토그래피로 실리카겔상[용출액:디클로로메탄/메탄올 (부피비 95/5)]에서 정제한다. 0.29g의 N-벤질-N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}아민을 무색의 오일형태로 수득한다.
[ 1H NMR 스펙트럼 (300MHz, CDC13, δin ppm): 2.71 (광역 t, J=7 Hz : 2H); 3.42 (mt : 2H); 3.49 (mt : IH); 3.70 (s : 2H); 4.25 (s : 1H); 7.20 - 7.40 (mt : 13H)].
1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일아민은 하기와 같은 방법으로 수득할 수 있다: 메탄올 및 액체 암모니아의 혼합물 (부피비 50/50) 400cm3 을, 사전에 -60℃정도로 냉각된 고압멸균기내의 27g의 1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일메틸설포네이트에 첨가한다. 반응 용액을 60℃에서 24시간 동안 교반하고, 암모니아를 증발시키기 위해서 개방된 공기에 노출시키고, 마지막으로 감압(2.7kPa)하에서 농축한다. 잔여물을 500cm3의 0.37N 수성 수산화나트륨내에 취하여, 500cm3의 에틸 에테르로 4회 추출한다. 유기상은 합하여 100cm3의 증류수와 100cm3의 염화나트륨 포화용액으로 연속하여 2회 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시켜, 여과후 감압(2.7kPa)하에서 건조상으로 농축한다. 수득한 잔여물은 플래쉬 크로마토그래피로 실리카겔상[용출액:디클로로메탄/메탄올 (부피비 95/5)]에서 정제한다. 14.2g의 1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일아민을 크림색의 고체로 고형화된 오일형 태로 수득한다.
실시예 23
N-벤질-N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}메틸설폰아미드:
104mm3의 트리에틸아민을 실온, 아르곤 환경하에, 5cm3의 디클로로메탄내의 120mg의 N-벤질-N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}아민 용액에 첨가한다. 혼합물을 0℃ 정도까지 냉각하고, 메틸설포닐 클로라이드 46.4mm3을 첨가한 다음, 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물 20cm3의 디클로로메탄으로 희석한 다음, 15cm3의 증류수로 2회 세척한다. 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과하여, 감압(2.7kPa)하에 건조상으로 농축하여, 메탄올내에서의 분쇄에 의해 결정화되는 래커를 제공한다. 42mg의 N-벤질-N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}메틸설폰아미드를 171℃ 에서 녹는 크림색의 분말 형태로 수득한다.
실시예 24
N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-(3,5-디플루오로벤질)아민을 실시예 22의 기재대로 제조할 수 있다. 단, 188mg의 3,5-디플루오로벤즈알데하이드와 369mg의 1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일아민을 사용하고, 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제는 제외한다. 0.48g의 N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-(3,5-디플루오로벤질)아민을 무색의 오일형태로 수득한다.
[ 1H NMR 스펙트럼 (300MHz, CDC13, δin ppm): 2.73 (mt : 2H); 3.40 - 3.55 (mt : 3H); 3.70 (s : 2H); 4.26 (s : 1H); 6.69 (tt, J=9 및 2Hz : 1H.); 6.83 (mt : 2H); 7.20 - 7.35(mt : 8H)].
실시예 25
N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-(3,5-디플루오로벤질)메틸설폰아미드:
347mm3의 트리에틸아민을 실온, 아르곤 환경하에, 30cm3의 디클로로메탄내의 433mg의 N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-(3,5-디플루오로벤질)아민 용액에 첨가한다. 혼합물을 약 0℃까지 냉각하고, 메틸설포닐 클로라이드 46.4mm3을 첨가한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물 20cm3의 디클로로메탄으로 희석한 다음, 20cm3의 증류수로 2회 세척한다. 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과하며, 감압(2.7kPa)하에서 건조상으로 농축한다. 잔여물을, 메탄올로, 그리고 1M의 메탄올내 암모니아 용액으로 연속적으로 용출하면서, Bond Elut SCX 카트리지(10g)상에서 메탄올내 용액으로 도입한다. 암모니아성 분획을 모으고 감압(2.7kPa)하에서 건조상으로 농축한다. 0.44g의 N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-(3,5-디플루오로벤질)메틸설폰아미드를 크림색 폼의 형태로 수득한다.
[ 1H NMR 스펙트럼 (300MHz, CDC13, δin ppm): 2.81 (s : 3H); 3.02 (광역 t, J=7.5Hz : 2H); 3.38 (광역 t, J=7.5 Hz : 2H); 4.23 (s : IH); 4.40 (mt : 1H); 4.54 (s : 2H); 6.75 (tt, J=9 및 2 Hz: 1H); 6.95 (mt : 2H); 7.25 (mt : 8H)].
실시예 26
N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-(3,5-디플루오로벤질)아세트아미드
1.6cm3의 트리에틸아민을, 실온, 아르곤 환경하에, 75cm3의 디클로로메탄내의 2g의 N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-(3,5-디플루오로벤질)아민 용액에 첨가한다. 혼합물을 약 0℃까지 냉각하고, 0.66cm3의 아세틸 클로라이드를 적가한 다음, 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물 50cm3의 디클로로메탄으로 희석한 다음, 20cm3의 증류수로 2회 세척한다. 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과하며, 감압(2.7kPa)하에서 건조상으로 농축한다. 수득한 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피로 실리카 겔상 [용출액:디클로로메탄/메탄올 (부피비 98/2)]에서 정제한다. 1.2g의 N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-(3,5-디플루오로벤질)아세트아미드를 무색의 오일형태로 수득한다.
[ 1H NMR 스펙트럼 (300MHz, CDC13, δin ppm): 회전체(rotamers)혼합물이 관 찰된다.*2.06 및 2.14 (2s : 3H in total); 2.97 (mt : 2H); 3.43 (mt : 2H); 4.20 및 4.25 (2s : 1H in total); 4.54 및 4.75 - 4.80 (mt : 1H in total); 4.68 및 4.78 (광역 2s : 2H in total); 6.70 (mt : 3H); 7.24 (광역 s : 8H)].
실시예 27
N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-(피리드-4-일메틸)메틸설폰아미드
346mm3의 트리에틸아민을, 실온, 아르곤 환경하에, 8cm3의 디클로로메탄내의 398mg의 N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-(피리드-4-일메틸)아민 용액에 첨가한다. 혼합물을 약 0 ℃까지 냉각하고, 155mm3의 메틸설포닐 클로라이드를 첨가한 다음, 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물 35cm3의 디클로로메탄으로 희석한 다음, 20cm3의 증류수로 2회 세척한다. 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과하며, 감압(2.7kPa)하에서 건조상으로 농축한다. 수득한 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피로 실리카 겔상 [용출액:디클로로메탄/메탄올 (부피비 97/3)]에서 정제한다. 288 mg의 N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-(피리드-4-일메틸)메틸설폰아미드를 크림색의 폼 형태로 수득한다.
[ 1H NMR 스펙트럼 (300MHz, CDC13, δin ppm): 2.83 (s : 3H); 3.02 (광역 t, J=7.5Hz : 2H); 3.40 (광역 t, J=7.5Hz : 2H); 4.23 (s : 1H); 4.43 (mt : 1H); 4.57(s : 2H); 7.20 - 7.35 (mt : 8H); 7.32 (광역 d, J=5.5Hz : 2H); 8.60 (광역 d, J=5.5Hz : 2H)].
실시예 28
N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-(피리드-4-일메틸)아민을 하기의 방법으로 제조할 수 있다:
0.126cm3의 피리드-4-일카르복스알데하이드를, 실온, 아르곤 환경하에, 15cm3의 디클로로메탄내의 369 mg의 1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일아민 용액에 첨가한다. 혼합물을 약 0 ℃까지 냉각하고, 382 mg의 소디움 트리아세톡시보로하이드라이드를 점진적으로 첨가한 다음, 70mm3의 아세트산을 첨가한다.실온에서 72시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 100cm3의 탄산 수소 나트륨 포화수용액에 부어넣어, 100cm3의 디클로로메탄으로 2회 추출한다. 유기상을 합하여 50cm3증류수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과하여, 감압(2.7kPa)하에서 건조상으로 농축한다. 잔여물을, 50cm3의 메탄올로 그리고, 1M의 메탄올내 암모니아 용액 60cm3 으로 연속적으로 용출하면서, Bond Elut SCX 카트리지(10g)상에서 메탄올 5cm3 내 용액으로 도입한다. 암모니아성 분획을 모으고, 감압(2.7kPa)하에서 건조상으로 농축한다. 0.48g의 N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-(피리드-4-메틸)아민을 무색의 오일형태로 수득한다.
실시예 29
N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-(피리드-3-일메틸)메틸설폰아미드
380mg의 N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-(피리드-3-일메틸)아민 용액을 출발물질로 하여, 실시예 27의 과정에 따라서 실험을 수행하여, 319mg의 N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-(피리드-3-일메틸)메틸설폰아미드를 크림색 폼 형태로 수득한다.
[ 1H NMR 스펙트럼 (300MHz, CDC13, δin ppm): 2.80 (s : 3H); 3.02 (스플릿 t, J=7 및 1.5 Hz : 2H); 3.38 (스플릿 t, J=7 및 1.5Hz : 2H); 4.22 (s : 1H); 4.35 (mt : 1H); 4.56 (s : 2H); 7.23 (광역 s : 8H); 7.31 (dd, J= 8 및 5Hz : 1H); 7.80 (광역 d, J=8Hz : 1H).; 8.57 (dd, J=5 및 1.5Hz : 1H); 8.63(.광역 d, J=1.5Hz : 1H)].
실시예 30
N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-(피리드-3-일메틸)아민을 실시예 28에서와 같은 방법으로 제조할 수 있다. 단, 0.124cm3의 피리드-3-일카르복스알데하이드, 0.36g의 1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일아민 및 0.38g의 소디움 트리아세톡시보로하이드라이드로 시작한다. 0.44g의 N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-(피리드-3-일메틸)아민을 무색의 오일형태로 수득하였다.
실시예 31
N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-(1,1-디옥소-1H-1λ6 -벤조[d]이소티아졸-3-일)아민
182mg의 1,2-벤즈이소티아졸-3-아민 1,1-디옥사이드와 326mg의 탄산세슘을 10cm3의 디메틸포름아미드내의 386mg의 1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일-메틸셀포네이트 용액에 첨가한다. 반응 용액을 100℃에서 9 시간 동안 교반한 다음, 감압(2.7kPa)하에서 농축한다. 잔여물을, 5cm3 끓는 증류수로 4회 세척하고, 5cm3의 증류수로 실온에서 교반하여 분해한 다음, 여과하여 회수하고, 플래쉬 크로마토그래피로 실리카 겔상 [용출액:디클로로메탄/메탄올 (부피비 98/2)]에서 정제한다. 53mg의 N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-(1,1-디옥소-1H-1λ6 -벤조[d]이소티아졸-3-일)아민을 페이스트 생성물 형태로 수득한다.
[ 1H NMR 스펙트럼 (300MHz, CDC13, δin ppm): 3.17 (mt : 2H); 3.61 (광역 t, J=7.5Hz : 2H); 4.37 (s : 1H); 4.75 (mt : 1H); 6.30 - 6.40 (미분할 복합체 : 1H); 7.20 - 7.35 (mt : 8H); 7.62 (광역 d, J=7.5Hz : 1H); 7.69(광역 t, J=7.5Hz : 1H); 7.76 (광역 t, J=7.5Hz : 1H); 7.93 (광역 d, J=7.5 Hz : 1H)].
1,2-벤즈이소티아졸-3-아민 1,1-디옥사이드는 Stoss, P.일동의 Chem, Ber.(1975), 108(12), 3855-63 에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.
실시예 32
N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-(3,5-디플루오로페닐)-N'-tert-부틸옥시카르보닐설파미드를 하기와 같은 방법으로 제조할 수 있다.
0.048cm3의 클로로설포닐 이소시아네이트를 2cm3의 디클로로메탄 무수물내의 0.095cm3의 tert-부틸 알코올용액에 첨가한 다음, 2분간 교반한 후, 1.25cm3의 무수 디클로로메탄내의 0.21g의{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-(3,5-디플루오로페닐)아민과 0.084cm3의 트리에틸아민을 연속적으로 첨가한다. 20 ℃의 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 2cm3의 이탄산나트륨 포화용액을 강하게 교반하면서 첨가한다. 반응 매질을 정치후 분리하여, 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과하여, 감압(2.7kPa)하에서 건조상으로 농축한다. 수득한 잔여물을, 3g의 미세한 실리카 (0.040-0.063mm)로 채워진 Varian 카트리지 (6cm3 )상에서 크로마토그래피한 다음, 조건화한 다음, Duramat 펌프를 사용하여 페트롤리움 에테르-에틸 아세테이트 혼합물로 용출시켜, 2-cm3의 분획을 수집한다. 분획 6 내지 17을 합하여, 40℃에서 2시간 동안, 감압(2.7kPa)하 건조상으로 농축한다. 61mg의 N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-(3,5-디플루오로페닐)-N'-tert-부틸옥시카르보닐설파미드를 백색 폼 형태로 수득한다.
[ 1H NMR 스펙트럼 (400MHz, CDC13, δin ppm): 1.47 (s : 9H); 2.77 (광역 t. J=8Hz : 2H); 3.52 (mt : 2H); 4.19 (s : 1H); 5.06 (mt : 1H); 6.75 - 6.90 (mt : 3H); 7.15 - 7.35 (mt : 8H)].
실시예 33
(RS)-N-{1-[(4-클로로페닐)피리딘-3-일메틸]아제티딘-3-일}-N-(3,5-디플루오로페닐)메틸설폰아미드를 하기의 방법에 의해 수득할 수 있다.
0.2g의 탄산칼륨과 23mg의 요드화칼륨을, 10cm3의 아세트니트릴내 0.2g의 3-[브로모-(4-클로로페닐)메틸]피리딘과 0.22g의 N-아제티딘-3-일-N-(3,5-디플루오로페닐)메틸설폰아미드 하이드로클로라이드의 혼합물에 첨가한 다음, 혼합물을 3시간 동안 환류하며, 가열한다. 0.2g의 탄산칼륨을 첨가한 후, 혼합물을 추가적으로 15시간 동안 환류하며 가열한다. 21℃ 까지 냉각시킨후, 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고, 여과물을 40℃, 감압(2.7kPa)하에서 건조상으로 농축한다. 170mg의 무색의 래커를 수득하고, 이 래커를 실리카 카트리지(참고 SIL-020-005, FlashPack, Jones Chromatography Limited, New Road, Hengoed, Mid Glamorgan, CF82 8AU, United Kingdom)상에서 크로마토그래피에 의해 정제하고, 사이클로헥산:에틸 아세테이트 1:1 혼합물(6cm3/min, 5-cm3 분획)로 용출한다. Rf=5/57 (사이클로헥산:에틸 아세테이트 1:1, 실리카 플레이트, Merck reference 1.05719, Merch KGaA, 64271 Darmstatd, Germany)인 분획들을 합하여, 40℃에서, 압력 2.7kPa하에 농축하여 용융점 110℃의 100mg의 (RS)-N-{1-[(4-클로로페닐)피리딘-3-일메틸]아제티딘-3-일}-N-(3,5-디플루오로페닐)메틸설폰아미드를 수득한다.
[ 1H NMR 스펙트럼 (300MHz, (CD3)2SO d6, δin ppm): 2.77 (mt :2H); 2.98 (s : 3H); 3.38 (mt : 2H); 4.50 (s: 1H); 4.70(mt : 1H); 7.1l (mt : 2H); 7.20 - 7.40 (mt : 2H); 7.34 (d, J=8Hz : 2H); 7.41 (d, J=8Hz : 2H); 7.72 (광역 d, J=8Hz : 1H); 8.40 (dd, J=5 및 l.5Hz :1H); 8.58 (d, J=1.5Hz : 1H)].
(RS)-N-{1-[(4-클로로페닐)피리딘-3-일메틸]아제티딘-3-일}-N-(3,5-디플루오로페닐)메틸설폰아미드의 두가지 이성질체가 CHIRACEL OD 키랄 정지상에서 분리될 수 있다.
첫번째 이성질체: 1H NMR 스펙트럼 (300MHz, CDC13, δin ppm): 2.82 (s : 3H); 2.87 (mt : 2H); 3.53 (mt : 2H); 4.29 (s : 1H); 4.47 (mt : 1H); 6.80 (mt : 3H); 7.19(dd, J=8 및 5Hz : 1H); 7.20 - 7.35 (mt : 4H); 7.62 (광역 d, J=8Hz : 1H); 8.45 (광역 d, J=5Hz : 1H); 8.59 (광역 s : 1H).
두번째 이성질체: 1H NMR 스펙트럼 (300MHz, CDC13, δin ppm): 2.82 (s : 3H); 2.87 (mt : 2H); 3.54 (mt : 2H); 4.29 (s : 1H); 4.48 (mt : 1H); 6.80 (mt : 3H); 7.19 (광역 dd, J=8 및 5Hz : 1H); 7.25 - 7.35 (mt : 4H); 7.62 (dt, J=8 및 2Hz : 1H); 8.46(dd, J=5 및 2Hz : 1H); 8.59 (광역 d, J=2Hz :1H).
N-아제티딘-3-일-N-(3,5-디플루오로페닐)메틸설폰아미드 하이드로클로라이드를 하기의 방법으로 수득하였다:
500-cm3 수소화기에서, 2.5cm3의 1M 염화수소산 및 0.41cm3의 아세트산의 혼합물내 1g의 N-(1-벤즈하이드릴아제티딘-3-일)-N-(3,5-디플루오로페닐)메틸설폰아미드 용액을, 0.161g의 팔라듐 하이드록사이드의 존재하, 30 바아의 수소압력하에서 4시간 동안 수소화한다. 촉매를 셀라이트 베드상에서 여과하여 제거한 다음, 여과물을 40℃, 2.7kPa의 압력하에서 건조상으로 농축하여, 630mg의 N-아제티딘-3-일-N-(3,5-디플루오로페닐)메틸설폰아미드 하이드로클로라이드를 수득한다.
N-(1-벤즈하이드릴아제티딘-3-일)-N-(3,5-디플루오로페닐)메틸설폰아미드는 실시예 12(방법 2)와 같이 하기의 방법을 따른 공정을 수행함으로써 수득할 수 있다.:
0.86g의 N-(3,5-디플루오로페닐)메틸설폰아미드, 3.28g의 트리페닐포스핀 그리고 그 다음 2ml의 디에틸 아조디카복실레이트를 100cm3의 테트라하이드로퓨란내의 2g의 1-벤즈하이드릴아제티딘-3-올 용액에 연속적으로 첨가한다. 디에틸 아조디카복실레이트의 첨가에 따라 즉각적인 침전의 형성과 함께 22℃에서 29℃까지의 온도의 증가가 관찰된다. 22℃에서 20시간후, 침전물을 여과에 의해 제거하고, 여과물을, 40℃, 2.7kPa의 압력하에서 건조상으로 농축한다. 잔여물은 5cm3의 메탄올로 21℃에서 20분간 분쇄하여, N-(1-벤즈하이드릴아제티딘-3-일)-N-(3,5-디플루오로페닐)메틸설폰아미드를 흰색의 무정형 고체 형태로 제공한다.
1-벤즈하이드릴아제티딘-3-올은 KARITZKY A.R. et al., J. Heterocycl. Chem., 271(1994)에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
3-[브로모(4-클로로페닐)메틸]피리딘은 하기의 방법에 의해 수득된다:
아세트산내의 3.5cm3 하이드로브롬산의 48% 용액과 1cm3의 아세틸 브로마이드를 1.5g의 (4-클로로페닐)-피리딘-3-일메탄올에 첨가한다. 수득한 호박색의 혼합물을 4시간 동안 환류하에서 가열한 다음, 20℃까지 냉각시키고, 40℃, 2.7kPa의 압력하에서 건조상으로 농축하여, 1.53g의 3-[브로모(4-클로로페닐)메틸]피리딘을 수득한다(Rf=75/90, 254nm, Silica Plates, reference 1.05719, Merck KGaA, 64271 Darmstatd, Germany).
4-(클로로페닐)피리딘-3-일메탄올은 하기의 방법에 의해 수득된다:
에틸 에테르내의 4-클로로페닐마그네슘 브로마이드 몰랄 용액 20cm3 을, 5℃에서 테트라하이드로퓨란내 3-피리딘-카복스알데하이드 용액 3g에 첨가한다. 20℃에서 가열한 후, 혼합물을 교반하며, 15시간 동안 반응시킨다. 다음, 20cm3의 포화 암모늄 클로라이드 용액을 첨가하고, 20cm3의 에틸 아세테이트를 첨가한다. 혼합물을 안정시킨 후 분리하고, 유기상을 추가적인 20cm3의 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 추출물을 합하여, 황산 마그네슘상에서 건조하고, 40℃, 2.7kPa의 압력하에서 건조상으로 농축한다. 수득한 잔여물은 실리카(Amicon, 20-45㎛, 500g 실리카, 칼럼 직경 5cm)상에서 크로마토그래피하고, 0.4bar의 아르곤 압력하에서 80:20 - 50:50의 사이클로헥산:에틸 아세테이트 혼합물로 용출한다. Rf=13/53(Merck Silica Plates, reference 1.05719, Merck KGaA, 64271 Darmstatd, Germany)을 갖는 화합물을 함유하는 분획을 합하여, 40℃, 2.7kPa의 압력하에서 증발 및 건조하여, 4-(클로로페닐)피리딘-3-일메탄올 2.53g을 수득한다.
실시예 34
N-{1-[비스(4-플루오로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-(3,5-디플루오로페닐)메틸설폰아미드를 하기의 방법으로 수득한다:
0.36g의 탄산칼륨과 27mg의 요오드화칼륨을, 10cm3의 아세토니트릴내의 0.2g의 4,4'-디플루오로벤즈하이드릴 클로라이드와 0.26g의 N-아제티딘-3-일-N-(3,5-디플루오로페닐)-하이드로클로라이드의 혼합물에 첨가한다. 다음으로, 혼합물을 3시간 동안 환류하며 가열한다. 21℃ 까지 냉각시킨후, 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고, 여과물을 40℃, 감압(2.7kPa)하에서 건조상으로 농축한다. 잔여물을 30cm3의 에틸 아세테이트로 분쇄한 다음, 고체를 여과에 의해 제거한다. 여과물을 40℃, 2.7kPa의 압력하에서 건조상으로 농축하고, 90mg의 담황색 고체를 수득한 뒤, 고체를, 2g의 그라프트 실리카(reference 1225-6019, Varian Associates, Inc. 24201 Frampton Avenue, Harbor city, CA90710, USA)를 함유하는 BondElut SCX 카트리지상에서 크로마토그래피로 정제한다. Rf=16/82(사이클로헥산:에틸 아세테이트 7:3, 실리카 플레이트, reference 1.05719, Merck KGaA, 64271 Darmstatd, Germany)을 갖는 화합물을 함유하는 분획을 결합하고, 40℃, 2.7kPa의 압력하에서 농축하여, 98℃에서 용융되는 243mg의 N-{1-[비스(4-플루오로페닐)메틸]아제티딘- 3-일}-N-(3,5-디플루오로페닐)메틸설폰아미드를 수득한다.
[ 1H NMR 스펙트럼 (300MHz, (CD3)2SO d6, δin ppm): 2.74 (광역 t, J=7Hz : 2H); 3.00 (s : 3H); 3.37 (광역 t, J=7Hz : 2H); 4.43 (s :1H); 4.69 (mt : 1H); 7.05 - 7.20 (mt : 6H); 7.28(tt, J=9 및 2.5Hz : 1H); 7.40 (mt : 4H)].
실시예 35
(RS)-N-{1-[(4-클로로페닐)피리딘-4-일메틸]아제티딘-3-일}-N-(3,5-디플루오로페닐)메틸설폰아미드는 하기의 방법으로 수득될 수 있다.:
100mg의 (4-피리딜)(4-클로로페닐)-클로로메탄, 143mg의 N-아제티딘-3-일-N-(3,5-디플루오로페닐)메틸설폰아미드 하이드로클로라이드, 17mg의 요오드화 칼륨 및 200mg의 탄산칼륨을, 5cm3의 아세토니트릴내에서 18시간 동안 20℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류하며 가열한 후, 17mg의 요오드화 칼륨을 공급하고 추가적으로 2시간 동안 환류하에 둔다. 20℃ 까지 냉각시킨후, 반응 용액을 소결 유리상에서 여과한다. 고체를 아세토니트릴로 세척한 다음, 3cm3 에틸 아세테이트로 2회 세척한다. 여과물을 감압하에서 건조상으로 농축한다. 230mg의 담황색의 페이스트를 수득하고, 이 페이스트는 실리카[4 Merck Kieselgel 60F254 예비 플레이트; 20 x 20cm; 두께 0.5mm] 상에서 예비박층 크로마토그래피로 정제하고, 메탄올-디클로로메탄 (부피비 5-95) 혼합물로 용출한다. 원하는 생성물에 상응하는 영역을 용출 및 소결 유리상에서 여과한 다음, 40℃, 감압하에서 용매를 증발시켜 12mg의 (RS)-N-{1-[(4-클로로페닐)피리딘-4-일메틸]아제티딘-3-일}-N-(3,5-디플루오로페닐)메틸설폰아미드를 수득한다.
[ 1H NMR 스펙트럼 (300MHz, CDC13, δin ppm): 2.82 (s : 3H); 2.96 (미분할 복합체 : 2H); 3.50 - 3.80 (mt : 2H); 4.33 (미분할 복합체 : 1H); 4.54 (mt : 1H); 6 82(mt : 3H); 7.20 - 7.45 (mt : 6H); 8.53 (광역 d, J=5.5Hz : 2H)].
(RS)-N-{1-[(4-클로로페닐)피리딘-4-일메틸]아제티딘-3-일}-N-(3,5-디플루오로페닐)메틸설폰아미드의 두가지 이성질체가 CHIRACEL OD 키랄 정지상에서 분리될 수 있다.
첫번째 이성질체: 1H NMR 스펙트럼 (300MHz, CDC13, δin ppm): 2.83 (s : 3H); 2.87 (광역 t, J=7.5Hz :2H); 3.51 (mt : 1H); 3.60 (mt : 1H); 4.24 (s : 1H); 4.50 (mt : 1H); 6.82 (mt : 3H); 7.20 - 7.35 (mt :6H); 8.50 (광역 d, J=5.5Hz : 2H).
두번째 이성질체: 1H NMR 스펙트럼 (300MHz, CDC13, δin ppm): 2.83 (s : 3H); 2.88 (t, J=7.5Hz :2H); 3.51 (mt : 1H); 3.61 (mt : 1H); 4.25 (s : 1H); 4.51 (mt : 1H); 6.81 (mt : 3H); 7.20 - 7.35 (mt : 6H); 8.50 (광역 d, J=5.5Hz : 2H).
(4-피리딜)(4-클로로페닐)클로로메탄을 하기의 방법으로 제조하였다:
0.0598cm3의 티오닐 클로라이드를 2cm3 톨루엔내의 100mg의 (4-피리딜)(4-클로로페닐)메탄올 현택액에 첨가하고, 0℃의 온도까지 냉각한다. 0℃의 온도에서 2시간, 20℃의 온도에서 1시간 있은 후에, 반응 용액을 감압하에서 농축한다. 약 100mg의 (4-피리딜)(4-클로로페닐)클로로메탄을 백색 고체형태로 수득한다.
(4-피리딜)(4-클로로페닐)메탄올은 하기의 방법으로 제조될 수 있다:
348mg의 소디움 테트라보로하이드라이드를, 20℃ 온도에서 160cm3의 에탄올내의 4-(4-클로로벤조일)피리딘 2g의 용액에 첨가한다. 20℃ 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 90mg의 나트륨 테트라보로하이드라이드를 첨가한다. 같은 온도에서 약 1.5시간 후에, 반응 용액을 200cm3 디클로로메탄과 200cm3의 물로 희석한다. 1N 염화수소산 수용액 13cm3을 첨가하여 수성상의 pH가 약 5가 되도록 조정한다. 윗층을 따르고, 수성층을 100cm3의 디클로로메탄으로 3회 추출한다. 유기상을 합하여, 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과하며, 감압하에서 농축한다. 2g의 (4-피리딜)(4-클로로페닐)메탄올을 백색 분말 형태로 수득한다.
실시예 36
미네랄 오일내의 나트륨 하이드라이드의 75% 분산액 24.4mg을, 실온, 아르곤 환경하에서, 25cm3의 테트라하이드로퓨란내의 330mg의 {1-bis(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(3,5-디플루오로벤질)아민 용액에 첨가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 거기에 59mm3의메틸 클로로포름산염을 첨가한 다음. 동일한 조건하에서 18시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 0.3cm3의 증류수를 공급하고, 테트라하이드로퓨란을 로타리 증발기에서 증발시킨 후, 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과하며, 감압(2.7kPa)하에서 건조상으로 수득한 잔여물을 실리카겔상 [용출액:디클로로메탄/메탄올 (부피비 97.5/2.5)]에서 크로마토그래피로 정제한다. 328mg의 메틸{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-(3,5-디플루오로벤질)카바메이트를 무색 오일 형태로 수득한다
[ 1H NMR 스펙트럼 (300MHz, CDC13, δin ppm): 2.97 (mt : 2H); 3.39 (mt : 2H); 3.71 (s : 3H); 4.24 (광역 s : 1H); 4.45 (미분할 복합체 : 1H); 4.57 (s : 2H); 6.65 - 6.80 (mt : 3H); 7.15 - 7.30 (mt : 8H)].
실시예 37
(RS)-N-{1-[(4-클로로페닐)피리미딘-5-일메틸]아제티딘-3-일}-N-(3,5-디플루오로페닐)메틸설폰아미드를 실시예 33과 같은 순서로, 0.16g의 (RS)-5-[브로모-(4-클로로페닐)메틸]피리미딘 하이드로브로마이드, 5cm3 아세토니트릴내의 0.131g의 N-아제티딘-3-일-N-(3,5-디플루오로페닐)메탄설폰아미드 하이드로클로라이드, 303mg의 탄산칼륨 및 95mg의 요오드화칼륨을 출발물질로 하여 수행함으로써 수득할 수 있다. 26mg의 (RS)-N-{1-[(4-클로로페닐)피리미딘-5-일메틸]아제티딘-3-일}-N-(3,5-디플루오로페닐)메틸설폰아미드를 황색 폼 형태로 수득하였다.
[ 1H NMR 스펙트럼 (400MHz, CDC13, δin ppm): 2.83 (s : 3H); 2.91 (mt : 2H); 3.57 (mt : 2H); 4.31 (s : 1H); 4.50 (mt : 1H); 6.75 - 6.90 (mt : 3H); 7.29 (s : 4H); 8.71 (s : 2H); 9.08 (s : 1H)].
본 발명에 의한 의약은, 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물 또는 이성질체 또는 그러한 화합물의 염이, 순수한 상태, 또는 불활성 또는 생리학적으로 활성인 다른 약학적으로 적당한 산물과 결합한 조성물의 형태로 구성된다. 본 발명에 의한 의약은 경구, 비경구, 직장 또는 국소용으로 사용될 수 있다.
경구 투여용 고체 조성물로서, 정제, 환, 분말(젤라틴 캡슐, 새셰이 또는 과립이 사용될 수 있다. 이러한 조성물에 있어서, 본 발명에 따른 활성성분은, 전분, 셀룰로스, 수크로스, 락토스 또는 실리카와 같은 한 가지 이상의 불활성 희석제와 아르곤 스트림하에서 혼합될 수 있다. 이러한 조성물은 또한 희석제 이외의 물질, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트 또는 탈크, 착색제, 코팅제(당의정) 또는 글레이즈와 같은 하나 이상의 윤활제를 포함할 수 있다.
경구 투여용 액체 조성물로서, 물, 에탄올, 식물성 오일 또는 파라핀 오일과 같은 불활성 희석제를 함유하는 약학적으로 허용가능한 용액, 현택액, 에멀션, 시럽 및 엘릭서가 사용될 수 있다.
비경구 투여용 멸균 조성물은 바람직하게는 수성 또는 비수성 현택액 또는 에멀션인 용액이다. 용매나 매체로서, 물, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일, 특히 올리브 오일, 주사가능한 유기 에스테르, 예를 들어, 에틸 올리 에이트 또는 다른 적당한 유기 용매를 사용할 수 있다. 이들 조성물은 또한 보조제, 특히 습윤제, 등장화제, 유화제, 분산제 및 안정화제를 포함할 수도 있다. 멸균은 여러가지 방법, 예를 들어, 무균 여과에 의하거나, 멸균제를 조성물에 삽입하거나, 광조사 또는 가열함으로써 수행될 수 있다. 이들은 또한, 무균수 또는 다른 주사가능한 무균 배지에 사용시 용해될 수 있는 무균 고체 조성물의 형태로 제조될 수도 있다.
직장 투여용 조성물은, 활성 산물에 추가하여 코코아 버터, 반합성 글리세리드 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 첨가물을 함유하는 죄약 또는 직장 캡슐이다.
국소 투여용 조성물은, 예를 들어, 크림, 로션, 콜리리아(collyria), 콜루토리아(collutoria), 점비제(nasal drop) 또는 에어로졸을 들수 있다.
사람의 치료에 있어서, 본 발명에 따른 화합물은 특히, 정신분열증, 불안증, 우울증, 간질, 신경퇴행, 소뇌 및 척수소뇌 질환, 인지장애, 두개외상, 발작, 말초 신경병증, 녹내장, 편두통, 파킨스병, 알츠하이머병, 헌팅던무도병, 레이노드 증후, 진전, 강박 신경증, 노인성 치매, 흉선 장애, 튜렛 증후군, 만발성 운동장애, 이극신경세포 장애, 암, 약물에 의한 운동성 장애, 근긴장이상, 내독소혈증 쇼크, 출혈성 쇼크, 저혈압, 불면증, 면역성 질병, 다발성 경화증, 구토, 천식, 식용장애(식욕이상증진, 식욕부진) 비만, 기억장애, 장관 전이 장애, 만성적 치료의 중단시, 및 진통제 또는 마약성 및 비마약성 약물의 진통 활성의 보강제처럼, 알코올 또는 약물의 오용(예를 들어, 아편계 약물, 바르비투르염, 대마, 코카인, 각성제, 펜시클리드, 환각제, 벤조디아제핀)을 포함한 정신이상의 치료 및 예방을 위해 사용될 수 있다.
투여량은 원하는 효과, 치료기간 및 사용되는 투여 경로에 따라 다르다; 일반적으로, 활성 물질 1mg - 250mg의 범위의 단위량으로 성인이 경구로 매일 5mg - 1000mg을 투여한다.
일반적으로, 의사는 나이, 몸무게 및 치료하는 대상에 특별한 다른 요소에 따라서 적절한 양을 결정할 수 있다.
하기의 실시예는 본 발명에 다른 조성물을 설명한다:
실시예 A
활성산물 50mg 의 양을 함유하고 하기의 조성을 갖는 젤라틴 캡슐이 통상적 기술에 의해 제조된다:
화학식 (I)의 화합물 ..........................................50mg
셀룰로스 .....................................................18mg
락토스 .......................................................55mg
콜로이드 실리카 ...............................................1mg
나트륨 카복시메틸전분 .........................................10mg
탈크 ..................................................10mg
마그네슘 스테아레이트 ..........................................1mg
실시예 B
활성산물 50mg 의 양을 함유하고 하기의 조성을 갖는 정제가 통상적 기술에 의해 제조된다:
화학식 (I)의 화합물 ..........................................50mg
락토스 ..................................................... 104mg
셀룰로스 .....................................................40mg
폴리비돈 .....................................................10mg
나트륨 카복시메틸전분 ........................................22mg
탈크 ..................................................10mg
마그네슘 스테아레이트 ..........................................2mg
콜로이드 실리카 ............................................... 2mg
하이드록시메틸셀룰로스, 글리세린, 티타늄 옥사이드 (72-3.5-24.5) qs 1
실시예 C
활성산물 10mg을 함유하고 하기의 조성을 갖는 주사용액이 제조된다:
화학식 (I)의 화합물 ..........................................10mg
벤조산 ..................................................... 80mg
벤질 알코올................................................... 0.06ml
나트륨 벤조에이트............................................ 80mg
에탄올, 95% ................................................ 0.4ml
수산화 나트륨 ............................................... 24mg
프로필렌 글리콜 ............................................ 1.6ml
물 ....................................................... qs 4ml

Claims (24)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 화학식 (I)의 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 무기산 또는 유기산과의 이들 화합물의 염.
    화학식 I
    Figure 712007004598801-pct00011
    상기식에서,
    R1은 라디칼 -N(R4)R5, -N(R4)-CO-R5, -N(R4)-SO2R6를 나타내고,
    R2 및 R3는, 동일하거나 상이하고, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되거나 치환되지않은 페닐, 또는 할로겐 원자로 치환되거나 치환되지 않은 피리딜 및 피리미딜로부터 선택되는 헤테로방향족을 나타내며,
    R4는 라디칼 -C(R11)(R12)-Het, -Het,- (CR11)(R12)-Ar, Ar, 사이클로알킬 또는 노르보르닐을 나타내고,
    R5는 수소 원자 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 알콕시 또는 알킬 라디칼을 나타내며,
    R6는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 알킬 또는 -NHCOOalk 라디칼을 나타내고,
    R11은 수소 원자를 나타내며,
    R12는 수소 원자를 나타내고,
    Ar은 페닐을 나타내며, 이들 상이한 라디칼은 할로겐 원자, 알킬, 알콕시, 하이드록시 또는 하이드록시알킬로 치환되거나 치환되지 않을 수 있고,
    Het는, 퀴놀리닐; 피리딜; 이소퀴놀리닐; 피리미디닐; 티아졸릴; 티아디아졸릴; 피페리디닐; 또는 1,1-디옥소-1H-1λ6-벤조[d]이소티아졸릴 라디칼을 나타내며, 이들 헤테로사이클은 알킬, 할로겐 또는 옥소 라디칼로 치환되거나 치환되지 않을 수 있고,
    alk는 알킬 또는 알킬렌 라디칼을 나타내고,
    알킬 및 알킬렌 라디칼 및 그 일부, 및 알콕시 라디칼 및 그 일부는 직쇄 또는 분지쇄의 형태이고 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고, 사이클로알킬 라디칼은 3 내지 10개의 탄소 원자를 함유한다.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 제6항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물에서
    R1 은 라디칼 -N(R4)-SO2R6를 나타내고,
    R2 및 R3은 동일하거나 상이하고, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 페닐, 또는 할로겐 원자로 치환되거나 또는 비치환된 피리딜 및 피리미딜로부터 선택된 헤테로방향족을 나타내며,
    R4는 -C(R11)(R12)-Het, -Het,- (CR11)(R12)-Ar, Ar, 사이클로알킬 또는 노르보르닐을 나타내고,
    R6는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 -NHCOOalk 라디칼 또는 알킬 라디칼을 나타내고,
    R11은 수소 원자를 나타내고,
    R12는 수소 원자를 나타내며,
    Ar은 하나 이상의 할로겐 원자, 알킬, 알콕시, 하이드록시 또는 하이드록시알킬 라디칼로 치환되거나 치환되지 않은 페닐 라디칼을 나타내고,
    Het은, 퀴놀린; 피리딘; 이소퀴놀린; 피리미딘; 티아졸; 티아디아졸; 피페리딘을 나타내며, 이들 헤테로 사이클은 할로겐 또는 알킬 또는 옥소 라디칼로 치환되거나 치환되지 않을 수 있고,
    alk는 알킬 또는 알킬렌 라디칼을 나타내며,
    알킬 및 알킬렌 라디칼 및 그 일부, 및 알콕시 라디칼 및 그 일부는 직쇄 또는 분지쇄의 형태이고 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고, 사이클로알킬 라디칼은 3 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는
    화학식 (I)의 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 무기산 또는 유기산과의 이들 화합물의 염[단, R2 및 R3가 페닐 라디칼을 나타내고, R1이 라디칼 -N(R4)-SO2R6을 나타내며, R4가 페닐 라디칼을 나타내며, R6가 메틸 라디칼을 나타내는 화합물은 제외].
  10. 제6항에 있어서, 하기의 화합물로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 무기산 또는 유기산과의 이들의 염:
    N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-(6-클로로피리드-2-일)메틸설폰아미드,
    N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-(6-에틸피리드-2-일)메틸설폰아미드,
    N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-퀴놀-6-일메틸설폰아미드,
    N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-퀴놀-5-일메틸설폰아미드,
    N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-이소퀴놀-5-일메틸설폰아미드,
    N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-피리드-3-일메틸설폰아미드,
    N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-(1-옥사이드-피리드-3-일)메틸설폰아미드,
    N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-(3,5-디플루오로페닐)메틸설폰아미드,
    N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-(티아졸-2-일)메틸설폰아미드,
    N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-(3-메톡시페닐)메틸설폰아미드,
    N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-(3-하이드록시페닐)메틸설폰아미드,
    N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-(3-하이드록시메틸페닐)메틸설폰아미드,
    에틸 N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-(메틸설포닐)-3-아미노벤조에이트,
    N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-(1-이소부틸피페리드-4-일)메틸설폰아미드,
    N-벤질-N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}아민,
    N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-(3,5-디플루오로벤질)아민,
    N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-(3,5-디플루오로벤질)메틸설폰아미드,
    N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-(피리드-3-일메틸)메틸설폰아미드,
    N-{1-[비스(4-플루오로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-(3,5-디플루오로페닐)메틸설폰아미드, 및
    N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-(3,5-디플루오로페닐)벤질설폰아미드.
  11. N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-(3,5-디플루오로페닐)메틸설폰아미드, 이의 광학 이성질체 및 약학적으로 허용가능한 무기산 또는 유기산과의 이들의 염.
  12. R1은 라디칼 -N(R4)R5를 나타내고, 여기에서 R5는 수소 원자이고, R4는 라디칼 -CR11R12-Het 또는 -CR11R12-Ar이며, R12는 수소원자인 제6항에 따른 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
    화합물 Rb-COR11(R11은 청구항 제6항에서와 동일한 의미를 갖는다)이 하기 화학식의 화합물:
    화학식
    Figure 112007029714879-pct00023
    (여기에서, Rb는 라디칼 Ar 또는 Het을 나타내고, R2, R3, R11, Ar 및 Het은 청구항 제6항에서와 동일한 의미를 가진다)와 반응되며, 생성물이 분리되는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. R1은 라디칼 -N(R4)-CO-R5를 나타내고, 여기에서 R4는 라디칼 -C(R11)(R12)-Het 또는 -C(R11)(R12)-Ar이며, R12는 수소원자인 제6항에 따른 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
    화합물 Hal-COR5은 하기 화학식의 화합물:
    화학식
    Figure 112007029714879-pct00024
    (여기에서, Hal은 할로겐 원자를 나타내고, Rb는 라디칼 Ar 또는 Het을 나타내고, R2, R3, R5, R11, Ar 및 Het은 청구항 제6항에서와 동일한 의미를 가진다)와 반응되고, 생성물이 분리되는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. R1은 라디칼 -N(R4)-SO2R6를 나타내고, 여기에서 R4는 라디칼 -C(R11)(R12)-Ar 또는 -C(R11)(R12)-Het이며, R12는 수소원자인 제6항에 따른 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
    화합물 Hal-SO2R6은 하기 화학식의 화합물:
    화학식
    Figure 112007029714879-pct00025
    (여기에서, R2, R3, R11 및 R5는 청구항 제6항에서와 동일한 의미를 가지며, Hal은 할로겐 원자를 나타내고, Rb는 라디칼 Ar 또는 Het을 나타낸다)과 반응되고, 생성물이 분리되는 것을 특징으로 하는 방법.
  15. R1은 라디칼 -N(R4)R5를 나타내는 제6항에 따른 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
    화합물 R5(R4)NH는 하기 화학식의 화합물:
    화학식
    Figure 112007029714879-pct00026
    (여기에서, R2, R3, R4 및 R5는 청구항 제6항에서와 동일한 의미를 가진다)과 반응되고, 생성물이 분리되는 것을 특징으로 하는 방법.
  16. R1은 라디칼 -N(R4)SO2R6를 나타내는 제6항에 따른 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
    화합물 Hal-SO2R6은 하기 화학식의 화합물:
    화학식
    Figure 112007029714879-pct00027
    (여기에서, R2, R3, R4 및 R6는 청구항 제6항에서와 동일한 의미를 가지며, Hal은 할로겐 원자를 나타낸다)와 반응되고, 생성물이 분리되는 것을 특징으로 하는 방법.
  17. R1은 라디칼 -N(R4)COR5를 나타내는 제6항에 따른 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
    화합물 Hal-COR6은 하기 화학식의 화합물:
    화학식
    Figure 112007029714879-pct00028
    (여기에서, R2, R3, R4 및 R5는 청구항 제6항에서와 동일한 의미를 가지며, Hal은 할로겐 원자를 나타낸다)와 반응되고, 생성물이 분리되는 것을 특징으로 하는 방법.
  18. R1은 라디칼 -N(R4)-SO2-R6를 나타내고, R4는 라디칼 Het 또는 Ar인 제6항에 따른 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
    화합물 Rd-NH-SO2-R6은 하기 화학식의 화합물:
    화학식
    Figure 112007029714879-pct00029
    (여기에서, Rd는 라디칼 Ar 또는 Het를 나타내고, R2, R3 및 R6는 청구항 제6항에서와 동일한 의미를 가지며, Ms는 메틸설포닐옥시 라디칼을 나타낸다)과 반응되고, 생성물이 분리되는 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 제6항에 따른 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
    화합물 R2-CHBr-R3은 하기 화학식의 화합물:
    화학식
    Figure 112007029714879-pct00030
    (여기에서, R1, R2 및 R3는 청구항 제6항에서와 동일한 의미를 가진다)와 반응되고, 생성물이 분리되는 것을 특징으로 하는 방법.
  20. R1은 라디칼 -N(R4)-SO2-R6를 나타내고, R4는 질소상에 알킬 라디칼로 치환된 피페리드-4-일 라디칼인 제6항에 따른 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
    R1은 라디칼 -N(R4)-SO2-R6를 나타내고, R4는 피페리드-4-일 라디칼인 대응하는 화학식 (I)의 화합물이 알킬화되고, 생성물이 분리되는 것을 특징으로 하는 방법.
  21. R1은 라디칼 -N(R4)-SO2-R6를 나타내고, R4는 피롤리드-1-일 라디칼로 치환된 페닐 라디칼인 제6항에 따른 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
    피롤리딘이, R1은 라디칼 -N(R4)-SO2-R6를 나타내고, R4는 할로겐 원자로 치환된 페닐 라디칼인 대응하는 화학식 (I)의 화합물과 반응되고, 생성물이 분리되는 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 제12항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생성물을 약학적으로 허용가능한 염으로 변화시키는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 삭제
  24. 제6항에 있어서, 하기의 화합물로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물, 이들의 광학이성질체, 및 약학적으로 허용가능한 무기산 또는 유기산과의 이들의 염:
    N-(1R,2S,4S)-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일-N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}메틸설폰아미드,
    N-(1R,2R,4S)-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일-N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}메틸설폰아미드,
    (RS)-N-{1-[(4-클로로페닐)피리드-3-일메틸]아제티딘-3-일}-N-(3,5-디플루오로페닐)메틸설폰아미드,
    (R)-N-{1-[(4-클로로페닐)피리드-3-일메틸]아제티딘-3-일}-N-(3,5-디플루오로페닐)메틸설폰아미드,
    (S)-N-{1-[(4-클로로페닐)피리드-3-일메틸]아제티딘-3-일}-N-(3,5-디플루오로페닐)메틸설폰아미드,
    (RS)-N-{1-[(4-클로로페닐)피리드-4-일메틸]아제티딘-3-일}-N-(3,5-디플루오로페닐)메틸설폰아미드,
    (R)-N-{1-[(4-클로로페닐)피리드-4-일메틸]아제티딘-3-일}-N-(3,5-디플루오로페닐)메틸설폰아미드,
    (S)-N-{1-[(4-클로로페닐)피리드-4-일메틸]아제티딘-3-일}-N-(3,5-디플루오로페닐)메틸설폰아미드,
    (RS)-N-{1-[(4-클로로페닐)피리드-5-일메틸]아제티딘-3-일}-N-(3,5-디플루오로페닐)메틸설폰아미드,
    (R)-N-{1-[(4-클로로페닐)피리드-5-일메틸]아제티딘-3-일}-N-(3,5-디플루오로페닐)메틸설폰아미드, 및
    (S)-N-{1-[(4-클로로페닐)피리드-5-일메틸]아제티딘-3-일}-N-(3,5-디플루오로페닐)메틸설폰아미드.
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