JP4883867B2

JP4883867B2 - アゼチジン誘導体を含有する薬学的組成物、新規なアゼチジン誘導体およびそれらの製造

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Publication number: JP4883867B2
Application number: JP2001563477A
Authority: JP
Inventors: アシヤール，ダニエル; ブーシヤール，エルベ; ブーケレル，ジヤン; フイロシユ，ブルノ; グリソニ，セルジユ; ヒツテインガー，アウグステイン; ミエル，ミカエル
Original assignee: Aventis Pharma SA
Current assignee: Aventis Pharma SA
Priority date: 2000-03-03
Filing date: 2001-03-01
Publication date: 2012-02-22
Anticipated expiration: 2021-03-01
Also published as: IL151321A; SK287445B6; AU3752701A; EP1263722A1; HUP0400636A2; ES2351276T3; NO20024177D0; BR0108893A; PL365046A1; AU780880B2; BG107058A; PL208021B1; UA73554C2; EP1263722B1; KR20020075469A; CN100386314C; ZA200206912B; EA200200938A1; CZ301254B6; CN1418192A

Description

【０００１】
本発明は、活性成分として、少なくとも１種の式：
【０００２】
【化１１】

【０００３】
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩類の１種を含有する薬学的組成物、式（Ｉ）の新規な誘導体、それらの薬学的に許容可能な塩類およびそれらの製造に関する。
【０００４】
Ｒ₂およびＲ₃がフェニル基を表し、Ｒ₁が基−Ｎ（Ｒ₄）ＳＯ₂Ｒ₆を表し、Ｒ₄がフェニル基を表しそしてＲ₆がメチル基を表す式（Ｉ）の化合物は合成中間体として特許ＷＯ９９／０１４５１に記載されている。他の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩類は新規でありそして本発明の一部を構成する。
【０００５】
式（Ｉ）において、
Ｒ₁は基−Ｎ（Ｒ₄）Ｒ₅、−Ｎ（Ｒ₄）−ＣＯ−Ｒ₅、−Ｎ（Ｒ₄）−ＳＯ₂Ｒ₆を表し、
Ｒ₂およびＲ₃は、同一もしくは相異なり、フェニル、ナフチルおよびインデニルから選択される芳香族基を表し、これらの芳香族基は未置換であるかまたは１個もしくはそれ以上のハロゲン原子またはアルキル、アルコキシ、ホルミル、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＣＯ−ａｌｋ、シアノ、−ＣＯＯＨ、ＣＯＯａｌｋ、−ＣＯＮＲ₇Ｒ₈、−ＣＯ−ＮＨ−ＮＲ₉Ｒ₁₀、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファニルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、ヒドロキシアルキルもしくは−ａｌｋ−ＮＲ₇Ｒ₈基で置換されているか、或いはベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、クロマニル、２,３−ジヒドロベンゾフリル、２,３−ジヒドロベンゾチエニル、フリル、イミダゾリル、イソクロマニル、イソキノリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジル、キノリル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリル、チアゾリルおよびチエニル環から選択されるヘテロ芳香族基を表し、これらのヘテロ芳香族基は未置換であるかまたはハロゲン原子またはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、−ＣＯＯＨ、ＣＯＯａｌｋ、−ＣＯ−ＮＨ−ＮＲ₉Ｒ₁₀、−ＣＯＮＲ₇Ｒ₈、−ａｌｋ−ＮＲ₉Ｒ₁₀、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファニルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキルもしくはヒドロキシアルキル基で置換されることができ、
Ｒ₄は基−Ｃ（Ｒ₁₁）（Ｒ₁₂）−Ｈｅｔ、−Ｈｅｔ、−（ＣＲ₁₁）（Ｒ₁₂）−Ａｒ、Ａｒ、シクロアルキルまたはノルボルニルを表し、
Ｒ₅は水素原子または場合により１個もしくはそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよいヒドロキシアルキル、−ａｌｋ−ＣＯＯａｌｋ、−ａｌｋ−ＣＯＮＲ₇Ｒ₈、−ａｌｋ−ＮＲ₇Ｒ₈、アルコキシ、Ａｒ、Ｈｅｔ、−ＣＨ₂Ａｒ、−ＣＨ₂Ｈｅｔもしくはアルキル基を表し、
Ｒ₆は場合により１個もしくはそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよいヒドロキシアルキル、−ａｌｋ−ＣＯＯａｌｋ、−ａｌｋ−ＣＯＮＲ₇Ｒ₈、−ａｌｋ−ＮＲ₇Ｒ₈、アルコキシ、Ａｒ、Ｈｅｔ、−ＣＨ₂Ａｒ、−ＣＨ₂Ｈｅｔもしくはアルキル基を表し、
Ｒ₇およびＲ₈は、同一もしくは相異なり、水素原子またはアルキル基を表し、或いはまたＲ₇およびＲ₈はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を含有してもよくそして場合により１個もしくはそれ以上のアルキル基で置換されていてもよい３−〜１０−員の飽和単−もしくは二環式複素環を形成し、
Ｒ₉およびＲ₁₀は、同一もしくは相異なり、水素原子またはアルキル、−ＣＯＯａｌｋ、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、−ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋもしくはヒドロキシアルキル基を表し、或いはまたＲ₉およびＲ₁₀はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を含有してもよくそして場合により１個もしくはそれ以上のアルキル、−ＣＯａｌｋ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＯ−ＮＨａｌｋ、−ＣＳ−ＮＨａｌｋ、オキソ、ヒドロキシアルキル、−ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋもしくは−ＣＯ−ＮＨ₂基で置換されていてもよい３−〜１０−員の飽和もしくは不飽和単−もしくは二環式複素環を形成し、
Ｒ₁₁は水素原子または場合により１個もしくはそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよいヒドロキシアルキル、−ａｌｋ−ＣＯＯａｌｋ、−ａｌｋ−ＣＯＮＲ₇Ｒ₈、−ａｌｋ−ＮＲ₇Ｒ₈、アルコキシアルキル、Ａｒ、Ｈｅｔ、−ＣＨ₂Ａｒ、−ＣＨ₂Ｈｅｔもしくはアルキル基を表し、
Ｒ₁₂は水素原子または場合により１個もしくはそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよいヒドロキシアルキル、−ａｌｋ−ＣＯＯａｌｋ、−ａｌｋ−ＣＯＮＲ₇Ｒ₈、−ａｌｋ−ＮＲ₇Ｒ₈、アルコキシアルキルもしくはアルキル基を表し、
或いはまたＲ₁₁およびＲ₁₂はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、場合により酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を含有してもよくそして場合により１個もしくはそれ以上のアルキル基で置換されていてもよい３−〜１０−員の飽和単−もしくは二環式環を形成し、
Ａｒはフェニル、ナフチルまたはインデニル基を表し、これらの異なる基は場合により１個もしくはそれ以上のハロゲン原子またはアルキル、アルコキシ、−ＣＯ−ａｌｋ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＯＮＲ₁₃Ｒ₁₄、−ＣＯ−ＮＨ−ＮＲ₁₅Ｒ₁₆、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、−ａｌｋ−ＮＲ₁₅Ｒ₁₆、−ＮＲ₁₅Ｒ₁₆、アルキルチオアルキル、ホルミル、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、Ｈｅｔ、−Ｏ−ａｌｋ−ＮＨ−シクロアルキル、ＳＯ₂ＮＨ₂、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、−ＮＨＣＯａｌｋ、ＮＨＣＯＯａｌｋ基でまたは２個の隣接炭素原子上でジオキシメチレンで置換されていてもよく、
Ｈｅｔは場合により１個もしくはそれ以上のハロゲン原子またはアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、オキソもしくはヒドロキシル基で置換されていてもよい酸素、硫黄および窒素から選択される１個もしくはそれ以上のヘテロ原子を含有する３−〜１０−員の不飽和もしくは飽和単−もしくは二環式複素環を形成し、窒素−含有複素環は場合によりそれらのＮ−酸化された形態であってもよく、
Ｒ₁₃およびＲ₁₄は、同一もしくは相異なり、水素原子またはアルキル基を表し、或いはまたＲ₁₃およびＲ₁₄はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を含有してもよくそして場合により１個もしくはそれ以上のアルキル基で置換されていてもよい３−〜１０−員の飽和単−もしくは二環式複素環を形成し、
Ｒ₁₅およびＲ₁₆は、同一もしくは相異なり、水素原子またはアルキル基を表し、或いはまたＲ₁₅およびＲ₁₆はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を含有してもよくそして場合により１個もしくはそれ以上のアルキル基で置換されていてもよい３−〜１０−員の飽和単−もしくは二環式複素環を形成し、
ａｌｋはアルキルまたはアルキレン基を表す。
【０００６】
以上の定義および以下のものでは、断らない限り、アルキルおよびアルキレン基および部分並びにアルコキシ基および部分は直鎖状もしくは分枝鎖状の形態でありそして１〜６個の炭素原子を含有しそしてシクロアルキル基は３〜１０個の炭素原子を含有する。
【０００７】
アルキル基の中では、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシル基が挙げられる。アルコキシ基の中では、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシおよびペンチルオキシ基が挙げられる。
【０００８】
シクロアルキル基の中では、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基が挙げられる。
【０００９】
用語ハロゲンは塩素、弗素、臭素およびヨウ素を含んでなる。
【００１０】
Ｈｅｔにより表される複素環の中では、下記の複素環：ベンズイミダゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、シンノリン、チオフェン、キナゾリン、キノキサリン、キノリン、ピラゾール、ピロール、ピリジン、イミダゾール、インドール、イソキノリン、ピリミジン、チアゾール、チアジアゾール、ピペリジン、ピペラジン、トリアゾール、フラン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリンが挙げられ、これらの複素環は場合により１個もしくはそれ以上のハロゲン原子またはアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、オキソ、ヒドロキシル、ＯＣＦ₃もしくはＣＦ₃基で置換されていてもよい。
【００１１】
式（Ｉ）の化合物はエナンチオマーおよびジアステレオ異性体の形態で与えられてもよい。これらの異性体およびそれらの混合物も本発明の一部を構成する。
【００１２】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、
Ｒ₁が基−Ｎ（Ｒ₄）Ｒ₅または−Ｎ（Ｒ₄）−ＳＯ₂Ｒ₆を表し、
Ｒ₂が未置換であるかまたは１個もしくはそれ以上のハロゲン原子またはアルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＣＯ−ａｌｋ、シアノ、−ＣＯＮＲ₇Ｒ₈、ヒドロキシアルキルもしくは−ａｌｋ−ＮＲ₇Ｒ₈基で置換されたフェニルを表すか、或いはピリジル、ピリミジル、チアゾリルおよびチエニル環から選択されるヘテロ芳香族基を表し、これらのヘテロ芳香族基は未置換であるかまたはハロゲン原子またはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＣＯＮＲ₇Ｒ₈、−ａｌｋ−ＮＲ₉Ｒ₁₀、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルもしくはヒドロキシアルキル基で置換されることができ、
Ｒ₃が未置換であるかまたは１個もしくはそれ以上のハロゲン原子またはアルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＣＯ−ａｌｋ、シアノ、−ＣＯＮＲ₇Ｒ₈、ヒドロキシアルキルもしくは−ａｌｋ−ＮＲ₇Ｒ₈基で置換されたフェニルを表すか、或いはピリジル、ピリミジル、チアゾリルおよびチエニル環から選択されるヘテロ芳香族基を表し、これらのヘテロ芳香族基は未置換であるかまたはハロゲン原子またはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＣＯＮＲ₇Ｒ₈、−ａｌｋ−ＮＲ₉Ｒ₁₀、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルもしくはヒドロキシアルキル基で置換されることができ、
Ｒ₄が基−Ｃ（Ｒ₁₁）（Ｒ₁₂）−Ｈｅｔ、−Ｈｅｔ、−（ＣＲ₁₁）（Ｒ₁₂）−Ａｒ、Ａｒまたはノルボルニルを表し、
Ｒ₅が水素原子またはヒドロキシアルキル、−ａｌｋ−ＣＯＯａｌｋ、−ａｌｋ−ＣＯＮＲ₇Ｒ₈、−ａｌｋ−ＮＲ₇Ｒ₈、アルコキシ、−ＣＨ₂Ａｒ、−ＣＨ₂Ｈｅｔもしくはアルキル基を表し、
Ｒ₆がヒドロキシアルキル、−ａｌｋ−ＣＯＯａｌｋ、−ａｌｋ−ＣＯＮＲ₇Ｒ₈、−ａｌｋ−ＮＲ₇Ｒ₈、アルコキシ、−ＣＨ₂Ａｒ、−ＣＨ₂Ｈｅｔもしくはアルキル基を表し、
Ｒ₇およびＲ₈が、同一もしくは相異なり、水素原子またはアルキル基を表し、或いはまたＲ₇およびＲ₈がそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を含有してもよくそして場合により１個もしくはそれ以上のアルキル基で置換されていてもよい３−〜１０−員の飽和単−もしくは二環式複素環を形成し、
Ｒ₉およびＲ₁₀が、同一もしくは相異なり、水素原子またはアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、−ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋもしくはヒドロキシアルキル基を表し、或いはまたＲ₉およびＲ₁₀がそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を含有してもよくそして場合により１個もしくはそれ以上のアルキル、−ＣＯａｌｋ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＯ−ＮＨａｌｋ、オキソ、ヒドロキシアルキルもしくは−ＣＯ−ＮＨ₂基で置換されていてもよい３−〜１０−員の飽和もしくは不飽和の単−もしくは二環式複素環を形成し、
Ｒ₁₁が水素原子または場合により１個もしくはそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよいヒドロキシアルキル、−ａｌｋ−ＣＯＯａｌｋ、−ａｌｋ−ＣＯＮＲ₇Ｒ₈、−ａｌｋ−ＮＲ₇Ｒ₈、アルコキシアルキル、Ａｒ、Ｈｅｔ、−ＣＨ₂Ａｒ、−ＣＨ₂Ｈｅｔもしくはアルキル基を表し、
Ｒ₁₂が水素原子または場合により１個もしくはそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよいヒドロキシアルキル、−ａｌｋ−ＣＯＯａｌｋ、−ａｌｋ−ＣＯＮＲ₇Ｒ₈、−ａｌｋ−ＮＲ₇Ｒ₈、アルコキシアルキルもしくはアルキル基を表し、
或いはまたＲ₁₁およびＲ₁₂がそれらが結合している炭素原子と一緒になって、場合により酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を含有してもよくそして場合により１個もしくはそれ以上のアルキル基で置換されていてもよい３−〜１０−員の飽和単−もしくは二環式環を形成し、
Ａｒがフェニルまたはナフチル基を表し、これらの異なる基は場合により１個もしくはそれ以上のハロゲン原子またはアルキル、アルコキシ、−ＣＯ−ａｌｋ、シアノ、−ＣＯＮＲ₁₃Ｒ₁₄、アルキルスルホニル、−ａｌｋ−ＮＲ₁₅Ｒ₁₆、−ＮＲ₁₅Ｒ₁₆、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＳＯ₂ＮＨ₂、ヒドロキシルもしくはヒドロキシアルキル基でまたは２個の隣接炭素原子上でジオキシメチレンで置換されていてもよく、
Ｈｅｔが場合により１個もしくはそれ以上のハロゲン原子またはアルキル、アルコキシ、オキソもしくはヒドロキシル基で置換されていてもよい酸素、硫黄および窒素から選択される１個もしくはそれ以上のヘテロ原子を含有する３−〜１０−員の不飽和もしくは飽和の単−もしくは二環式複素環を表し、窒素−含有複素環は場合によりそれらのＮ−酸化された形態であってよく、より特に、Ｈｅｔがベンズイミダゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、チオフェン、キナゾリン、キノキサリン、キノリン、ピロール、ピリジン、イミダゾール、インドール、イソキノリン、ピリミジン、チアゾール、チアジアゾール、フラン、テトラヒドロイソキノリンおよびテトラヒドロキノリンから選択される複素環を表し、これらの複素環は場合により１個もしくはそれ以上のハロゲン原子またはアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、オキソ、ヒドロキシル、ＯＣＦ₃もしくはＣＦ₃基で置換されていてもよく、
Ｒ₁₃およびＲ₁₄が、同一もしくは相異なり、水素原子またはアルキル基を表し、或いはまたＲ₁₃およびＲ₁₄がそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を含有してもよくそして場合により１個もしくはそれ以上のアルキル基で置換されていてもよい３−〜１０−員の飽和単−もしくは二環式複素環を形成し、
Ｒ₁₅およびＲ₁₆が、同一もしくは相異なり、水素原子またはアルキル基を表し、或いはまたＲ₁₅およびＲ₁₆がそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を含有してもよくそして場合により１個もしくはそれ以上のアルキル基で置換されていてもよい３−〜１０−員の飽和単−もしくは二環式複素環を形成する
ものである。
【００１３】
さらにより好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、
Ｒ₁が基−Ｎ（Ｒ₄）−ＳＯ₂Ｒ₆を表し、
Ｒ₂が未置換であるかまたは１個もしくはそれ以上のハロゲン原子またはアルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、−ＣＯＮＲ₇Ｒ₈、ヒドロキシアルキルもしくは−ａｌｋ−ＮＲ₇Ｒ₈基で置換されたフェニルを表すか、或いはピリジル、ピリミジル、チアゾリルおよびチエニル環から選択されるヘテロ芳香族基を表し、これらのヘテロ芳香族基は未置換であるかまたはハロゲン原子またはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＣＯＮＲ₇Ｒ₈もしくはヒドロキシアルキル基で置換されることができ、
Ｒ₃が未置換であるかまたは１個もしくはそれ以上のハロゲン原子またはアルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、−ＣＯＮＲ₇Ｒ₈、ヒドロキシアルキルもしくは−ａｌｋ−ＮＲ₇Ｒ₈基で置換されたフェニルを表すか、或いはピリジル、ピリミジル、チアゾリルおよびチエニル環から選択されるヘテロ芳香族基を表し、これらのヘテロ芳香族基は未置換であるかまたはハロゲン原子またはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＣＯＮＲ₇Ｒ₈もしくはヒドロキシアルキル基で置換されることができ、
Ｒ₄が−ＨｅｔまたはＡｒを表し、
Ｒ₆がヒドロキシアルキルまたはアルキル基を表し、
Ｒ₇およびＲ₈が、同一もしくは相異なり、水素原子またはアルキル基を表し、或いはまたＲ₇およびＲ₈がそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を含有してもよくそして場合により１個もしくはそれ以上のアルキル基で置換されていてもよい３−〜１０−員の飽和単−もしくは二環式複素環を形成し、
Ａｒがフェニルまたはナフチル基を表し、これらの異なる基は場合により１個もしくはそれ以上のハロゲン原子またはアルキル、アルコキシ、−ＣＯ−ａｌｋ、シアノ、−ＣＯＮＲ₁₃Ｒ₁₄、−ａｌｋ−ＮＲ₁₅Ｒ₁₆、−ＮＲ₁₅Ｒ₁₆、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＳＯ₂ＮＨ₂、ヒドロキシルもしくはヒドロキシアルキル基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔが場合により１個もしくはそれ以上のハロゲン原子またはアルキル、アルコキシ、オキソもしくはヒドロキシル基で置換されていてもよい酸素、硫黄および窒素から選択される１個もしくはそれ以上のヘテロ原子を含有する３−〜１０−員の不飽和もしくは飽和の単−もしくは二環式複素環を表し、そして、より特に、Ｈｅｔがベンズイミダゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、チオフェン、キナゾリン、キノキサリン、キノリン、ピロール、ピリジン、イミダゾール、インドール、イソキノリン、チアゾール、チアジアゾール、フラン、テトラヒドロイソキノリンおよびテトラヒドロキノリンから選択される複素環を表し、これらの複素環は場合により１個もしくはそれ以上のハロゲン原子またはアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、オキソ、ヒドロキシル、ＯＣＦ₃もしくはＣＦ₃基で置換されていてもよく、
Ｒ₁₃およびＲ₁₄が、同一もしくは相異なり、水素原子またはアルキル基を表し、或いはまたＲ₁₃およびＲ₁₄がそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を含有してもよくそして場合により１個もしくはそれ以上のアルキル基で置換されていてもよい３−〜１０−員の飽和単−もしくは二環式複素環を形成し、
Ｒ₁₅およびＲ₁₆が、同一もしくは相異なり、水素原子またはアルキル基を表し、或いはまたＲ₁₅およびＲ₁₆がそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を含有してもよくそして場合により１個もしくはそれ以上のアルキル基で置換されていてもよい３−〜１０−員の飽和単−もしくは二環式複素環を形成する
化合物から選択される。
【００１４】
好ましい化合物の中では、下記の化合物：
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（６−クロロピリド−２−イル）メチルスルホンアミド、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（６−エチルピリド−２−イル）メチルスルホンアミド、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−キノール−６−イルメチルスルホンアミド、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−キノール−５−イルメチルスルホンアミド、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−イソキノール−５−イルメチルスルホンアミド、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−ピリド−３−イル）メチルスルホンアミド、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（１−オキシド−ピリド−３−イルメチルスルホンアミド、
Ｎ−（１Ｒ,２Ｓ,４Ｓ）−ビシクロ［２.２.１］ヘプト−２−イル−Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メチルスルホンアミド、
Ｎ−（１Ｒ,２Ｒ,４Ｓ）−ビシクロ［２.２.１］ヘプト−２−イル−Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メチルスルホンアミド、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３,５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミド、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（チアゾール−２−イル）メチルスルホンアミド、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３−メトキシフェニル）メチルスルホンアミド、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）メチルスルホンアミド、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３−ヒドロキシメチルフェニル）メチルスルホンアミド、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（メチルスルホニル）−３−アミノ安息香酸エチル、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（１−イソブチルピペリド−４−イル）メチルスルホンアミド、
Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝アミン、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３,５−ジフルオロベンジル）アミン、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３,５−ジフルオロベンジル）メチルスルホンアミド、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（ピリド−３−イルメチル）メチルスルホンアミド、
Ｎ−｛１−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３,５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミド、
（ＲＳ）−Ｎ−｛１−［（４−クロロフェニル）ピリド−３−イルメチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３,５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−｛１−［（４−クロロフェニル）ピリド−３−イルメチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３,５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［（４−クロロフェニル）ピリド−３−イルメチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３,５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミド、
（ＲＳ）−Ｎ−｛１−［（４−クロロフェニル）ピリド−４−イルメチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３,５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−｛１−［（４−クロロフェニル）ピリド−４−イルメチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３,５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［（４−クロロフェニル）ピリド−４−イルメチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３,５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミド、
（ＲＳ）−Ｎ−｛１−［（４−クロロフェニル）ピリミド−５−イルメチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３,５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−｛１−［（４−クロロフェニル）ピリミド−５−イルメチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３,５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［（４−クロロフェニル）ピリミド−５−イルメチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３,５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミド、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３,５−ジフルオロフェニル）ベンジルスルホンアミド、
それらの光学異性体およびそれらの薬学的に許容可能な塩類が挙げられる。
【００１５】
Ｒ₁が基−Ｎ（Ｒ₄）Ｒ₅を表し、ここでＲ₅が水素原子、基−Ｎ（Ｒ₄）−ＣＯ−Ｒ₅または−Ｎ（Ｒ₄）−ＳＯ₂Ｒ₆であり、Ｒ₄が基−Ｃ（Ｒ₁₁）（Ｒ₁₂）−Ａｒまたは−Ｃ（Ｒ₁₁）（Ｒ₁₂）−ＨｅｔでありそしてＲ₁₂が水素原子である式（Ｉ）の化合物は下記の反応式に従い製造することができる：
【００１６】
【化１２】

【００１７】
これらの式において、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₆およびＲ₁₁は式（Ｉ）中と同じ意味を有し、ＲｂはＡｒまたはＨｅｔ基を表し、ＡｒおよびＨｅｔは式（Ｉ）中と同じ意味を有しそしてＨａｌはハロゲン原子そして好ましくは塩素または臭素を表す。
【００１８】
段階ａは一般的には不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、塩素化された溶媒（例えばジクロロメタンまたはクロロホルム）中で、１５〜３０℃の間の温度において、塩基、例えばトリアルキルアミン（例えばトリエチルアミンまたはジプロピルエチルアミン）の存在下で、またはピリジン中で、０〜３０℃の間の温度において行われる。
【００１９】
段階ｂは好ましくはメタノール中で、オートクレーブ中で、５０〜７０℃の間の温度において行われる。
【００２０】
段階ｃは一般的には不活性溶媒、例えば塩素化された溶媒（例えばジクロロメタン）中で、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムおよび酢酸の存在下で、２０℃付近の温度において行われる。
【００２１】
段階ｄおよびｅは一般的には不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、塩素化された溶媒（例えばジクロロメタンまたはクロロホルム）中で、アミン、例えばトリアルキルアミン（例えばトリエチルアミン）の存在下で、５℃〜２０℃の間の温度において行われる。
【００２２】
誘導体Ｒｂ−ＣＯＲ₁₁は市販されているか、或いは例えば R.C. LAROCK, Comprehensive Organic Trasformations, VCH editor により記載されている方法に従い得ることができる。
【００２３】
誘導体Ｈａｌ−ＳＯ₂Ｒ₆は市販されているか、或いは、特にその場でのイソシアン酸クロロスルホニルおよびアルコールの存在下におけるハロゲン化された溶媒（例えばジクロロメタンまたはクロロホルム）中での、対応するスルホン酸類のハロゲン化により得ることができる。
【００２４】
誘導体Ｈａｌ−ＣＯＲ₅は市販されているか、或いは、特にその場での塩化チオニルの存在下におけるハロゲン化された溶媒（例えばジクロロメタンまたはクロロホルム）中での、対応するカルボン酸類のハロゲン化により得ることができる。
【００２５】
アゼチジノール類１は KATRITZKY A.R. et al., J. Heterocycl. Chem., 271 (1994) または DAVE P.R., J. Org. Chem., 61, 543 (1996) および実施例に記載されている方法の適用または応用により得ることができる。工程は一般的には下記の反応式に従い行われる：
【００２６】
【化１３】

【００２７】
これらの式において、Ｒ₂およびＲ₃は式（Ｉ）中と同じ意味を有しそしてＨａｌは塩素または臭素原子を表す。
【００２８】
段階Ａにおいて、工程は好ましくは不活性溶媒、例えば１−４Ｃ脂肪族アルコール（例えばエタノールまたはメタノール）中で、場合によりアルカリ金属水酸化物の存在下で、反応媒体の沸点において行われる。段階Ｂにおいて、工程は一般的には、水素化アルミニウムリチウムを用いて、テトラヒドロフラン中で反応媒体の沸点において行われる。
【００２９】
段階Ｃにおいて、工程は好ましくは不活性溶媒、例えば１−４Ｃ脂肪族アルコール（例えばエタノールまたはメタノール）中で、炭酸水素ナトリウムの存在下で、２０℃と反応媒体の沸点との間の温度において行われる。
【００３０】
段階Ｄにおいて、工程は GRISAR M. et al. により J. Med. Chem., 88 (1973) に記載された方法に従い行われる。臭素化された誘導体のマグネシウム化合物が生成しそして次にニトリルを、エーテル、例えばエチルエーテル中で、０℃と反応媒体の沸点との間の温度において反応させる。アルコールを用いる加水分解後に、中間体であるイミンをその場でホウ水素化ナトリウムを用いて０℃と反応媒体の沸点との間の温度において還元する。
【００３１】
誘導体Ｒ₂−ＣＯ−Ｒ₃は市販されているか、或いは KUNDER N.G. et al. J. Chem. Soc. Perkin Tras 1, 2815 (1997); MORENO-MARRAS M., Eur. J. Med. Chem., 23 (5) 477 (1988); SKINNER et al., J. Med. Chem., 14 (6) 546 (1971); HURN N.K., Tet. Lett., 36 (52) 943 (1995); MEDICI A. et al., Tet. Lett., 24 (28) 2901 (1983); RIECKE R.D. et al., J. Org. Chem., 62 (20) 6921 (1997); KNABE J. et al., Arch. Pharm., 306 (9) 648 (1973); CONSONNI R. et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1809 (1996); FR-96-2481 および JP-94-261393 に記載された方法の適用または応用により得ることができる。
【００３２】
誘導体Ｒ₃Ｂｒは市販されているか、或いは BRANDSMA L. et al., Synth. Comm., 20 (11) 1697 and 3153 (1990); LEMAIRE M. et al., Synth. Comm., 24 (1) 95 (1994); GODA H. et al., Synthesis, 9 849 (1992); BAEUERLE P. et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans 2, 489 (1993) により記載された方法の適用または応用により得ることができる。
【００３３】
誘導体Ｒ₂ＣＮは市販されているか、或いは BOUYSSOU P. et al., J. Het. Chem. 29 (4) 895 (1992); SUZUKI N. et al., J. Chem., Soc. Chem. Comm., 1523 (1984); MARBURG S. et al., J. Het. Chem., 17 1333 (1980); PERCEC V. et al., J. Org. Chem., 60 (21) 6895 (1995) により記載された方法の適用または応用により得ることができる。
【００３４】
Ｒ₁が基−Ｎ（Ｒ₄）Ｒ₅を表す式（Ｉ）の化合物は下記の反応式に従い製造することができる：
【００３５】
【化１４】

【００３６】
これらの式において、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅は式（Ｉ）中と同じ意味を有する。
【００３７】
この反応は一般的には不活性溶媒、例えば塩素化された溶媒（例えばジクロロメタン）中で、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムおよび酢酸の存在下で、２０℃付近の温度において行われる。
【００３８】
化合物ＨＮ（Ｒ₄）Ｒ₅は市販されているか、或いは当業者に既知の従来方法に従いまたは Park K.K. et al., J. Org. Chem., 60 (19) 6202 (1995); Kalir A. et al., J. Med. Chem., 12 (3) 473 (1969); Sarges R., J. Org. Chem., 40 (9) 1216 (1975); Zaugg H.E., J. Org. Chem., 33 (5) 2167 (1968); Med. Chem., 10, 128 (1967); J. Am. Chem. Soc., 2244 (1955); Chem. Ber., 106, 2890 (1973); Chem. Pharm. Bull., 16 (10) 1953 (1968); Bull. Soc. Chim. Fr., 835 (1962) により記載された方法の適用もしくは応用により製造することができる。
【００３９】
アゼチジノン類２は、好ましくはジメチルスルホキシド中での、三酸化硫黄−ピリジン錯体を用いる、２０℃付近の温度における、またはジメチルスルホキシドを用いる、塩化オキサリルおよびトリエチルアミンの存在下での、−７０℃〜−５０℃の間の温度における、対応するアセチジノール類の酸化により得ることができる。
【００４０】
Ｒ₁が基−Ｎ（Ｒ₄）ＣＯＲ₅または−Ｎ（Ｒ₄）ＳＯ₂Ｒ₆を表す式（Ｉ）の化合物は下記の反応式に従い製造することができる：
【００４１】
【化１５】

【００４２】
これらの式において、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆は式（Ｉ）中と同じ意味を有しそしてＨａｌはハロゲン原子そして好ましくは塩素を表す。
【００４３】
段階ａおよびｂは一般的には不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、塩素化された溶媒（例えばジクロロメタンまたはクロロホルム）中で、アミン、例えばトリアルキルアミン（例えばトリエチルアミン）の存在下で、５℃〜２０℃の間の温度において行われる。
【００４４】
Ｒ₁が基−Ｎ（Ｒ₄）−ＳＯ₂−Ｒ₆を表し、Ｒ₄がＨｅｔまたはＡｒ基である式（Ｉ）の化合物は下記の反応式に従い製造することができる：
【００４５】
【化１６】

【００４６】
これらの式において、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₆は式（Ｉ）中と同じ意味を有し、ＲｄはＡｒまたはＨｅｔ基を表し（ＨｅｔおよびＡｒは式（Ｉ）中と同じ意味を有し）、そしてＭｓはメチルスルホニルオキシ基を表す。
【００４７】
段階ａは一般的には不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチルの存在下で、０℃と反応媒体の沸点との間の温度において行われる。
【００４８】
段階ｂは一般的には不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、塩素化された溶媒（例えばジクロロメタンまたはクロロホルム）中で、１５℃〜３０℃の間の温度において、塩基、例えばトリアルキルアミン（例えばトリエチルアミンまたはジプロピルエチルアミン）の存在下で、或いはピリジン中で、０℃〜３０℃の間の温度において行われる。
【００４９】
段階ｃは好ましくは不活性溶媒、例えばジオキサン中でＣｓＣＯ₃の存在下で、反応混合物の還流温度において行われる。
【００５０】
ＲｄがＮ−酸化された窒素−含有複素環を表す誘導体は、SANGHANEL E. et al., Synthesis 1375 (1996) により記載された方法に従い酸化されていない化合物に還元することができる。
【００５１】
誘導体Ｒｄ−ＮＨ−ＳＯ₂Ｒ₆は下記の反応式に従い得ることができる：
【００５２】
【化１７】

【００５３】
これらの式において、Ｈａｌはハロゲン原子を表し、ＲｄはＨｅｔまたはＡｒ基を表す。反応は不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、塩素化された溶媒（例えばジクロロメタンまたはクロロホルム）中で、１５℃〜３０℃の間の温度において、塩基、例えばトリアルキルアミン（例えばトリエチルアミンまたはジプロピルエチルアミン）の存在下で、或いはピリジン中で、０℃〜３０℃の間の温度において行われる。
【００５４】
ＲｄがＮ−酸化された窒素−含有複素環を表す誘導体は RHIE R., Heterocycles, 41 (2) 323 (1995) により記載された方法に従い得ることができる。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物は下記の反応式に従い製造することもできる：
【００５６】
【化１８】

【００５７】
これらの式において、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は式（Ｉ）中と同じ意味を有しそしてＰｈはフェニルを表す。
【００５８】
段階ａは一般的にはアルコール、例えばメタノール中で、ホウ水素化ナトリウムの存在下で、２０℃付近の温度において行われる。
【００５９】
段階ｂでは、臭素化された誘導体のマグネシウム化合物を製造しそしてそれを、不活性溶媒、例えばエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン中で、０℃と反応媒体の沸点との間の温度において反応させる。
【００６０】
段階ｃはハロゲン化剤、例えば臭化水素酸、臭化チオニル、塩化チオニル、トリフェニルホスフィンと四塩化もしくは四臭化炭素との混合物を用いて、酢酸または不活性溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素もしくはトルエン中で、０℃と反応媒体の沸点との間の温度において行われる。
【００６１】
段階ｄは水素を用いて、パラジウム化した木炭の存在下で、アルコール、例えばメタノール中で、２０℃付近の温度において行われる。
【００６２】
段階ｅは不活性溶媒、例えばアセトニトリル中で、アルカリ金属炭酸塩（例えば炭酸カリウム）およびヨウ化カリウムの存在下で、２０℃と反応媒体の沸点との間の温度において行われる。
【００６３】
誘導体Ｒ₃Ｂｒおよび誘導体Ｒ₂−ＣＨＯは市販されているか、或いは例えば R.. LAROCK, Comprehensive Organic Transformations, VCH editor により記載された方法に従い得ることができる。
【００６４】
Ｒ₁が基−Ｎ（Ｒ₄）−ＳＯ₂−Ｒ₆を表し、Ｒ₄が場合により窒素上でアルキル基で置換されていてもよい４−ピペリジル基である式（Ｉ）の化合物は下記の反応式に従い製造することもできる：
【００６５】
【化１９】

【００６６】
これらの式において、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₆は式（Ｉ）中と同じ意味を有し、ａｌｋはアルキル基を表しそしてＲｅはｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ基を表す。
【００６７】
段階ａは不活性溶媒、例えば塩素化された溶媒（例えばジクロロメタン）中で、水素化物、例えばトリアセトキシホウ水素化ナトリウム、および酢酸の存在下で、０℃と反応媒体の沸点との間の温度において行われる。
【００６８】
段階ｂは一般的には不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、塩素化された溶媒（例えばジクロロメタンまたはクロロホルム）中で、アミン、例えばトリアルキルアミン（例えばトリエチルアミン）の存在下で、５℃〜２０℃の間の温度において行われる。
【００６９】
段階ｃは塩酸を用いて、ジオキサン中で、０℃と反応媒体の沸点との間の温度において行われる。
【００７０】
段階ｄは分子の残部に影響を与えずにアミンをアルキル化するための当業者に既知のいずれかの手段により行われる。例えば、ハロゲン化アルキルを、有機塩基、例えばトリエチルアミンまたはアルカリ金属水酸化物（例えば水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム）の存在下で、場合により臭化テトラブチルアンモニウムの存在下で、不活性溶媒、例えばジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドまたはピリジン中で、２０〜５０℃の間の温度において行われる。
【００７１】
Ｒ₁が基−Ｎ（Ｒ₄）−ＳＯ₂−Ｒ₆を表し、Ｒ₄が１−ピロリジル基で置換されたフェニル基である式（Ｉ）の化合物は、Ｒ₁が基−Ｎ（Ｒ₄）ＳＯ₂Ｒ₆を表し、Ｒ₄がハロゲン原子で置換されたフェニル基である式（Ｉ）の対応する化合物に対するピロリジンの作用により製造することもできる。
【００７２】
この反応は好ましくはジメチルスルホキシド中で、５０〜９５℃の間の温度において行われる。
【００７３】
以上で記載された本発明に従う方法を行うためには、副反応を回避するためにアミノ、ヒドロキシルおよびカルボキシル官能基を保護する基を導入する必要があるかもしれないことは当業者に理解されよう。これらの基は、分子の残部に影響を与えずに除去できるものである。アミノ官能基を保護する基の例として、ヨードトリメチルシランまたはアリルを用いてパラジウム触媒を用いて再生できるカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルまたはメチルが挙げられる。ヒドロキシル官能基を保護する基の例として、弗化テトラブチルアンモニウムまたは非対称性アセタール類（例えばメトキシメチルもしくはテトラヒドロピラニル）を用いて塩酸を用いる再生で再生できるトリエチルシリルおよびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルが挙げられる。カルボキシル官能基を保護する基としては、エステル類（例えばアリルまたはベンジル）、オキサゾール類および２−アルキル−１,３−オキサゾリン類が挙げられる。使用できる他の保護基は GREENE T.W. et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, second edition, 1991, John Wiley & Sons により記載されている。
【００７４】
式（Ｉ）の化合物は一般的に既知の方法により、例えば結晶化、クロマトグラフィーまたは抽出により、精製することができる。
【００７５】
式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー類は、例えば PIRCKLE W.H. et al., Asymmetric synthesis, Vol. 1, Academic Press (1983) に従うキラルカラム上でのクロマトグラフィーによるまたは塩類の生成によるまたはキラル前駆体からの合成による、ラセミ体の分割により得ることができる。ジアステレオ異性体は既知の従来方法（結晶化、クロマトグラフィーまたはキラル前駆体から）に従い製造することができる。
【００７６】
式（Ｉ）の化合物は場合により、有機溶媒、例えばアルコール、ケトン、エーテルまたは塩素化された溶媒中での無機または有機酸の作用により、そのような酸との付加塩類に転化させることができる。これらの塩類も本発明の一部を構成する。
【００７７】
薬学的に許容可能な塩類の例として、下記の塩類：ベンゼンスルホン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、クエン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヨウ素酸塩、イセチオン酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチレン−ビス−ｂ−オキシナフトエ酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、燐酸塩、サリチル酸塩、琥珀酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、テオフィリン酢酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩が挙げられる。
【００７８】
式（Ｉ）の化合物は有利な薬理学的性質を示す。これらの化合物はカンナビノイド受容体そして特にＣＢ１タイプのものに対する高い親和力を有する。それらはＣＢＩ受容体拮抗物質であり、従って中枢神経系、免疫系、心臓血管または内分泌系、呼吸系、胃腸器官および再生障害に影響する障害の処置および予防において有用である（Hollister, Pharm. Rev.; 38, 1986, 1-20, Reny and Sinha, Prog. Drug Res., 36, 71-114 (1991), Consroe annd Sandyk, in Marijuana/Cannabinoids, Neurobiology and Neurophysiology, 459, Murphy L. and Barthe A. Eds. CRC Press, 1992）。
【００７９】
従って、これらの化合物は精神分裂病を包含する精神病、不安障害、鬱病、癲癇、神経変性、小脳及び旧小脳（Ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ）障害、認識障害、頭蓋外傷、パニック発作、末梢ニューロパシー、緑内障、片頭痛、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、レイノー症候群、振せん、強迫性障害、老年痴呆、胸腺障害、トゥレット症候群、遅発性ジスキネシア、双極性障害、癌、薬剤により誘発される運動障害、失調症、内毒素血症性ショック、出血性ショック、低血圧症、不眠症、免疫学的疾患、多発性硬化症、嘔吐、喘息、食欲障害（過食症、食欲不振）、肥満症、記憶障害、の処置及び／もしくは予防のために、慢性処置及びアルコールもしくは薬物乱用（例えば、オピオイド、バービツレート、大麻、コカイン、アンフェタミン、フェンシクリド、幻覚誘発薬、ベンゾジアゼピン）からの離脱において、鎮痛薬もしくは麻酔性及び非麻酔性の薬剤の鎮痛活性の増強剤として特に有用である。それらは腸通過障害（ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｔｒａｎｓｉｔｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）の処置または予防用に使用することもできる。
【００８０】
大麻受容体に対する式（Ｉ）の化合物の親和力は KUSTER J.E., STEVENSON J.I., WARD S.J., D'AMBRA T.E., HAYCOCK D.A. により J. Pharmacol. Exp. Ther., 264 1352-1363 (1993) に記載された方法に従い測定された。
【００８１】
この試験では、式（Ｉ）の化合物のＩＣ₅₀は１０００ｎＭより低いかまたは等しい。
【００８２】
それらの拮抗物質活性はマウスで大麻受容体（ＣＰ−５５９４０）の作用物質により誘発された低体温症のモデルにより、Pertwee R.G. により Marijuana, Harvey D.J. eds, 84 Oxford IRL Press, 263-277 (198) に記載された方法に従い示された。
【００８３】
この試験では、式（Ｉ）の化合物のＥＤ₅₀は５０ｍｇ／ｋｇより低いかまたは等しい。
【００８４】
式（Ｉ）の化合物は低い毒性を示す。それらのＬＤ₅₀はマウスにおける皮下方式により４０ｍｇ／ｋｇより大きい。
【００８５】
下記の実施例は本発明を説明する。
【００８６】
実施例１
Ｎ−｛１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（６−クロロピリド−２−イル）メチルスルホンアミドは、工程を下記の方法で行うことにより製造できる：２.４ｃｍ³のアゾジカルボン酸ジエチルおよび１.４４ｇのトリフェニルホスフィンを、アルゴン下で、１.５４ｇの１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オールおよび１.２２ｇのＮ−（６−クロロピリド−２−イル）メチルスルホンアミドの１２０ｃｍ³の無水テトラヒドロフラン中溶液に加える。２０℃において２０時間にわたり撹拌した後に、反応混合物を減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固する。残渣をシリカゲルカラム（粒子寸法０.０４０−０.０６３ｍｍ、高さ３０ｃｍ、直径４.５ｃｍ）上で、０.５バールのアルゴン圧力下でシクロヘキサンおよび酢酸エチルの（８０／２０容量）混合物を用いて溶離しそして６０−ｃｍ³の画分を集めるクロマトグラフィーにかける。画分６〜９を一緒にしそして減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固する。１.７５ｇのＮ−｛１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（６−クロロピリド−２−イル）メチルスルホンアミドが白色フォームの形態で得られる［¹H NMR スペクトル（300 MHz，CDCl₃,δ ppm単位)：2.85 〜 3.00（mt：2H)；2.91（s：3H)；3.57（分割 t，J＝7 および 2Hz：2H)；4.25（s：1H)；4.64（mt：1H)；7.20 〜 7.35（mt：9H)；7.36（dd，J＝8 および 1Hz：1H)；7.71（t，J＝8Hz：1H)］。
【００８７】
１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オールは KATRITZKY A.R. et al., J. Heterocycl. Chem., 271 (1994) により記載された工程に従い、３５.５ｇの［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］アミン塩酸塩および１１.０ｃｍ³のエピクロロヒドリンで出発して製造することができる。９.０ｇの１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オールが単離される。
【００８８】
ビス−（４−クロロフェニル）メチル］アミン塩酸塩は GRISAR M. et al., J. Med. Chem., 885 (1973) により記載された方法に従い製造することができる。
【００８９】
Ｎ−（６−クロロピリド−２−イル）メチルスルホンアミドは、工程を下記の方法で行うことにより製造することができる：７.８ｃｍ³のメチルスルホニルクロリドを、１時間にわたり、２−アミノ−６−クロロピリジンの１２.５ｃｍ³のピリジン中の＋５℃に冷却された溶液に滴々注ぐ。室温に戻しそして２０時間にわたり撹拌した後に、黒色反応混合物に１４０ｃｍ³の水を補充しそして２００ｃｍ³のジクロロメタンで抽出する。沈澱後に有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそして減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固する。得られた油状残渣をシリカゲルカラム（粒子寸法０.０６３−０.２００ｍｍ、高さ３０ｃｍ、直径４ｃｍ）上で、０.５バールのアルゴン圧力下でシクロヘキサンおよび酢酸エチルの（７０／３０容量）混合物を用いて溶離しそして６０−ｃｍ³の画分を集めるクロマトグラフィーにかける。画分５〜１１を一緒にしそして減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固する。１７ｇのＮ−（６−クロロピリド−２−イル）メチルスルホンアミドが黄色油の形態で得られる。
【００９０】
実施例２
Ｎ−｛１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（６−エチルピリド−２−イル）メチルスルホンアミドは、工程を実施例１に記載された通りにして、０.６１ｇの１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オール、０.４０ｇのＮ−（６−エチルピリド−２−イル）メチルスルホンアミド、５０ｃｍ³の無水テトラヒドロフラン、０.９６ｃｍ³のアゾジカルボン酸ジエチルおよび０.５７７ｇのトリフェニルホスフィンで出発して行うことにより製造することができる。粗製生成物をシリカゲルカラム（粒子寸法０.０４０−０.０６３ｍｍ、高さ２０ｃｍ、直径２ｃｍ）上で、０.５バールのアルゴン圧力下でシクロヘキサンおよび酢酸エチルの（７０／３０容量）混合物を用いて溶離しそして３０−ｃｍ³の画分を集めるクロマトグラフィーにかける。画分６〜９を一緒にしそして減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固する。０.３ｇの油が得られ、それを５ｃｍ³のジエチルエーテルおよび５ｃｍ³のジイソプロピルエーテルの混合物の中で粉砕する。懸濁液を濾過し、固体を傾斜させそして次に減圧下（２.７ｋＰａ）で乾燥する。０.１１ｇのＮ−｛１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（６−エチルピリド−２−イル）メチルスルホンアミドが白色固体の形態で得られる［¹H NMR スペクトル（300 MHz, CDCl₃,δ ppm単位)：1.26（t，J＝7.5Hz：3H)；2.76（q，J＝7.5Hz：2H)；2.85 〜 2.95（mt：2H)；2.90（s：3H)；3.53（分割 t，J＝7 および 2Hz：2H)；4.22（s：1H)；4.69（mt：1H)；7.07（d，J＝7.5Hz：1H)；7.15 〜 7.30（mt：9H)；7.64（t，J＝7.5Hz：1H)］。
Ｎ−（６−エチルピリド−２−イル）メチルスルホンアミドは、工程を下記の方法で行うことにより製造することができる：１.５６ｃｍ³のメチルスルホニルクロリドを、２.５０ｇの２−アミノ−６−エチルピリジンの２.５０ｃｍ³のピリジン中の＋５℃に冷却された溶液に滴々注ぐ。２０℃において２０時間にわたり撹拌した後に、反応混合物に８ｃｍ³の水を補充しそして濾過する。濾液を５０℃において減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固する。残渣をシリカゲルカラム（粒子寸法０.０４０−０.０６３ｍｍ、高さ３０ｃｍ、直径４ｃｍ）上で、０.５バールのアルゴン圧力下で１.５リットルのジクロロメタンでそして次にジクロロメタンおよびメタノールの（９８／２容量）混合物を用いて溶離しそして６０−ｃｍ³の画分を集めるクロマトグラフィーにかける。画分８〜１２を一緒にしそして減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固する。２.８ｇのＮ−（６−エチルピリド−２−イル）メチルスルホンアミドが黄色油の形態で得られる。
【００９１】
実施例３
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−キノール−６−イルメチルスルホンアミドは、工程を下記の方法で行うことにより製造できる：０.７０ｇの１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オールおよび０.５９７ｇのトリフェニルホスフィンを、アルゴン下で、０.５０ｇのＮ−キノール−６−イルメチルスルホンアミドの５０ｃｍ³の無水テトラヒドロフラン中溶液に加えそして次に０.４０ｃｍ³のアゾジカルボン酸ジエチルを注入する。２０℃において２０時間にわたり撹拌した後に、反応混合物を還流温度において４時間にわたり加熱しそして２.９８ｇのトリフェニルホスフィンおよび２.０ｃｍ³のアゾジカルボン酸ジエチルを補充する。２０℃において４８時間にわたり撹拌した後に、混合物を減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固する。残渣を３０ｃｍ³のジエチルエーテル中に加え、得られた懸濁液を濾過しそして濾液を濃縮乾固する。得られた残渣の画分（０.９０ｇ）を予測した生成物を溶離するために最初にメタノールでそして次に水性アンモニアのメタノール中２Ｍ溶液で溶離し、５−ｃｍ³の画分を集めるカチオン交換スルホン酸ＳＣＸ樹脂のボンド・エルト(Bond Elut)カラム（粒子寸法０.０５４ｍｍ、高さ４ｃｍ、直径３ｃｍ）上で精製する。画分１６〜１９を一緒にしそして減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固する。０.３３ｇの油が得られ、それを１０ｃｍ³のジイソプロピルエーテル中で撹拌する。生じた懸濁液を濾過する。濾液が、再び濾過されて、１５分後に、固体を与え、それを５０℃において減圧下（２.７ｋＰａ）で乾燥する。８３ｍｇのＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−キノール−６−イルメチルスルホンアミドが白色固体の形態で得られる［¹H NMR スペクトル（300 MHz, CDCl₃,δ ppm単位)：2.87（s：3H)；2.89（mt：2H)；3.55（分割 t，J＝7 および 1Hz：2H)；4.18（s：1H)；4.69（mt：1H)；7.15 〜 7.30（mt：8H)；7.47（dd，J＝8.5 および 4Hz：1H)；7.58（dd，J＝9 および 2.5Hz：1H)；7.73（d，J＝2.5Hz：1H)；8.10 〜 8.20（mt：2H)；8.97（dd，J＝4 および 1.5Hz：1H)］。
【００９２】
Ｎ−キノール−６−イルメチルスルホンアミドは、工程を下記の方法で行うことにより製造することができる：１.１ｃｍ³のメチルスルホニルクロリドを、１時間にわたり、１.９８ｇの６−アミノキノリンの１.７５ｃｍ³のピリジン中の＋３℃に冷却された溶液に滴々注ぐ。２０℃において２０時間にわたり撹拌した後に、反応混合物に１０ｃｍ³の水および５０ｃｍ³のジクロロメタンを補充し、そして次に濾過する。沈澱後に濾液を分離し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして次に濾過しそして減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固する。１.１５ｇのＮ−キノール−６−イルメチルスルホンアミドがクリーム−黄色固体の形態で得られる。
【００９３】
実施例４
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−キノール−６−イルメチルスルホンアミドは、工程を下記の方法で行うことにより製造できる：０.７０ｇの１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オールおよび０.５９７ｇのトリフェニルホスフィンを、アルゴン下で、０.５０ｇのＮ−（キノール−５−イル）−メチルスルホンアミドの７０ｃｍ³の無水テトラヒドロフラン中溶液に加えそして次に０.４０ｃｍ³のアゾジカルボン酸ジエチルおよび０.４５ｇの１,２−ビス（ジフェニルホスフィン）エタンを注入する。２０℃において２０時間にわたり撹拌した後に、反応混合物を減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固する。残渣を７０ｃｍ³の酢酸エチル中に加え、生じた溶液を３０ｃｍ³の食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそして次に５０℃において減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固する。得られた紫色油をシリカゲルカラム（粒子寸法０.０６３−０.２００ｍｍ、高さ３５ｃｍ、直径３.９ｃｍ）上で、０.５バールのアルゴン圧力下でシクロヘキサンおよび酢酸エチルの（４０／６０、次に３０／７０、そして２０／８０容量）混合物を用いて溶離しそして５０−ｃｍ³の画分を集めるクロマトグラフィーにより精製する。画分６〜１２を一緒にしそして減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固する。残渣を１５ｃｍ³のメタノール中に加え、生じた白色懸濁液を濾過し、固体を傾斜させそして次に５０℃において減圧下（２.７ｋＰａ）で乾燥する。０.３５ｇのＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−キノール−６−イルメチルスルホンアミドが白色固体の形態で得られる［¹H NMR スペクトル（300 MHz，CDCl₃,δ ppm単位)：2.60（t，J＝7Hz：1H)；2.84（t，J＝7Hz：1H)；2.99（s：3H)；3.36（分割 t，J＝7 および 2.5Hz：1H)；3.56（分割 t，J＝7 および 2.5Hz：1H)；4.01（s：1H)；4.85（mt：1H)；7.10 〜 7.25（mt：8H)；7.40（dd，J＝7.5 および 1Hz：1H)；7.54（dd，J＝8.5 および 4Hz：1H)；7.74（dd，J＝8 および 7.5Hz：1H)；8.20（広い d，J＝8Hz：1H)；8.54（広い d，J＝9Hz：1H)；8.99（dd，J＝4 および 1.5Hz：1H)］。
【００９４】
Ｎ−（キノール−５−イル）メチルスルホンアミドは、工程を実施例３に記載された通りにして、２.０ｇの５−アミノキノリン、３.０ｃｍ³のピリジン、１.１ｃｍ³のメチルスルホニルクロリドで出発して行うことにより製造することができる。２.４７ｇのＮ−（キノール−５−イル）メチルスルホンアミドが黄褐色固体の形態で得られる。
【００９５】
実施例５
Ｎ−｛１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−イソキノール−５−イルメチルスルホンアミドは、工程を実施例４に記載された通りにして、０.４９７ｇのＮ−（イソキノール−５−イル）メチルスルホンアミド、７０ｃｍ³の無水テトラヒドロフラン、０.７１２ｇの１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オール、０.５９７ｇのトリフェニルホスフィン、０.４０ｃｍ³のアゾジカルボン酸ジエチルおよび０.４５ｇの１,２−ビス（ジフェニルホスフィン）エタンで出発して行うことにより製造することができる。得られた粗製の褐色油をシリカゲルカラム（粒子寸法０.０６３−０.２００ｍｍ、高さ３８ｃｍ、直径３ｃｍ）上で、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの（３０／７０容量）混合物を用いて溶離しそして４０−ｃｍ³の画分を集めるクロマトグラフィーにより精製する。画分８〜２３を一緒にしそして減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固する。残渣を１５ｃｍ³のジエチルエーテル中で撹拌し、懸濁液を濾過しそして不溶性物質をＳＣＸ樹脂のカラム（高さ４ｃｍ、直径３ｃｍ）上で、最初にメタノールおよびジクロロメタンの（５０／５０容量）混合物で洗浄しそして次にアンモニアのメタノール中２Ｍ水溶液を用いて溶離しそして２０−ｃｍ³の画分を集めるクロマトグラフィーにかける。画分１〜６を一緒にしそして出現する白色不溶性物質を濾過し、固体を傾斜させそして次に５０℃において減圧下（２.７ｋＰａ）で乾燥する。０.１６９ｇのＮ−｛１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−イソキノール−５−イルメチルスルホンアミドが白色固体の形態で得られる［¹H NMR スペクトル（300 MHz, CDCl₃,δ ppm単位)：2.64（t，J＝7Hz：1H)；2.81（t，J＝7Hz：1H)；2.98（s：3H)；3.36（分割 t，J＝7 および 2Hz：1H)；3.55（分割 t，J＝7 および 2Hz：1H)；4.02（s：1H)；4.86（mt：1H)；7.10 〜 7.25（mt：8H)；7.60（dd，J＝8 および 1Hz：1H)；7.66（t，J＝8Hz：1H)；7.93（広い d，J＝6Hz：1H)；8.06（広い d，J＝8Hz：1H)；8.66（d，J＝6Hz：1H)；9.32（広い s：1H)］。
【００９６】
Ｎ−（イソキノール−５−イル）メチルスルホンアミドは、工程を実施例４に記載された通りにして、２.０ｇの５−アミノイソキノリン、３.０ｃｍ³のピリジンおよび１.１ｃｍ³のメチルスルホニルクロリドで出発して行うことにより製造することができる。２.３ｇのＮ−（イソキノール−５−イル）メチルスルホンアミドがベージュ色固体の形態で得られる。
【００９７】
実施例６
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−ピリド−３−イルメチルスルホンアミドは、工程を下記の方法で行うことにより製造できる：０.０４２ｃｍ³の三塩化燐を０.１４４ｇのＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（１−オキシド−ピリド−３−イル）メチルスルホンアミドの５ｃｍ³のクロロホルム中溶液に注入しそして次に混合物を還流温度に加熱する。１時間３０分にわたり撹拌した後に、反応混合物を室温に戻しそして次に５ｃｍ³の０.１Ｎ塩酸を補充し、次に撹拌しそして沈澱後に分離する。有機相を２０ｃｍ³のクロロホルムで希釈し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそして次に減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固する。残渣をシリカゲルカラム（粒子寸法０.０６３−０.２００ｍｍ、高さ９ｃｍ、直径１.８ｃｍ）上で、０.１バールのアルゴン圧力下でジクロロメタンおよびメタノールの（９５／５容量）混合物を用いて溶離しそして１５−ｃｍ³の画分を集めるクロマトグラフィーにかける。画分２〜４を一緒にしそして減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固する。残渣を１５ｃｍ³のジエチルエーテルと共に撹拌し、懸濁液を濾過し、固体を傾斜させそして次に減圧下（２.７ｋＰａ）で乾燥する。３５ｍｇのＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−ピリド−３−イルメチルスルホンアミドがクリーム色固体の形態で得られる［¹H NMR スペクトル（300 MHz, CDCl₃,δ ppm単位)：2.80 〜 2.95（mt：2H)；2.87（s：3H)；3.51（分割 t，J＝7 および 1.5Hz：2H)；4.18（s：1H)；4.65（mt：1H)；7.15 〜 7.35（mt：8H)；7.37（広い dd，J＝8 および 5Hz：1H)；7.64（デカップリングされた d，J＝8Hz：1H)；8.52（広い d，J＝2Hz：1H)；8.61（広い d，J＝5Hz：1H)］。
【００９８】
実施例７
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（１−オキシド−ピリド−３−イル）メチルスルホンアミドは、工程を下記の方法で行うことにより製造できる：０.１６ｃｍ³のアゾジカルボン酸ジエチルおよび０.２２６ｇのトリフェニルホスフィンを、アルゴン下で、０.２６５ｇの１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オールおよび０.１６２ｇのＮ−（１−オキシド−ピリド−３−イル）メチルスルホンアミドの２５ｃｍ³の無水テトラヒドロフラン中溶液に加える。２０℃において２０時間にわたり、そして次に還流温度において２４時間にわたり撹拌した後に、反応混合物を減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固する。残渣をシリカゲルカラム（粒子寸法０.０６３−０.２ｍｍ、高さ２０ｃｍ、直径１.５ｃｍ）上で、０.５バールのアルゴン圧力下でジクロロメタンおよびメタノールの（９８／２容量）混合物を用いて溶離しそして４０−ｃｍ³の画分を集めるクロマトグラフィーにかける。画分２６〜６４を一緒にしそして減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固する。残渣を１０ｃｍ³のジエチルエーテル中で撹拌し、懸濁液を濾過し、不溶性物質を傾斜させそして次に減圧下（２.７ｋＰａ）で乾燥する。０.１ｇのＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（１−オキシド−ピリド−３−イル）メチルスルホンアミドが白色固体の形態で得られる［¹H NMR スペクトル（400 MHz,（CD₃)₂SO d6,δ ppm単位)：2.78（t，J＝7Hz：2H)；3.06（s：3H)；3.37（t，J＝7Hz：2H)；4.45（s：1H)；4.71（mt：1H)；7.30 〜 7.50（mt：10H)；8.21（広い d，J＝6.5Hz：1H)；8.27（広い s：1H)］。
【００９９】
Ｎ−（１−オキシド−ピリド−３−イル）メチルスルホンアミドは、工程を下記の方法で行うことにより製造することができる：７.１ｇの５０−５５％３−クロロペルオキシ安息香酸を、一部分ずつ、１.８１ｇのＮ−ピリド−３−イルメチルスルホンアミドの７１ｃｍ³のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび３ｃｍ³のメタノール中溶液に加え、引き続き０.５６ｃｍ³の４０％弗化水素酸を加える。２０℃において１時間にわたり撹拌した後に、反応混合物を５００ｇの氷中に注ぎ、撹拌しそして次に濾過する。濾液を６０℃において減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固する。残渣を５０ｃｍ³のジクロロメタンおよびメタノールの（９８／２容量）混合物中に加えそして次に濾過する。濾液をシリカゲルカラム（粒子寸法０.０６３−０.２ｍｍ、高さ２７ｃｍ、直径４ｃｍ）上で、０.５バールのアルゴン圧力下でジクロロメタンおよびメタノールの（９８／２、９７／３次に５０／５０容量）混合物を用いて溶離しそして６０−ｃｍ³の画分を集めるクロマトグラフィーにかける。画分６２を減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固する。０.９６ｇのＮ−（１−オキシド−ピリド−３−イル）メチルスルホンアミドが黄色がかった固体の形態で得られる。
【０１００】
Ｎ−ピリド−３−イルメチルスルホンアミドは、工程を実施例１に記載された通りにして、２ｇの３−アミノピリジン、５ｃｍ³のピリジンおよび１.８ｃｍ³のメチルスルホニルクロリドで出発して行うことにより製造することができる。得られた粗製生成物を４０ｃｍ³のジエチルエーテル中で撹拌し、懸濁液を濾過しそして次に固体を傾斜させそして減圧下（２.７ｋＰａ）で乾燥する。２.４７ｇのＮ−ピリド−３−イルメチルスルホンアミドがピンク色がかった固体の形態で得られる。
【０１０１】
実施例８
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−シクロヘキシルメチルスルホンアミドは、工程を下記の方法で行うことにより製造できる：０.４ｃｍ³のメチルスルホニルクロリドを、撹拌ながら、１.８ｇのＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−シクロヘキシルアミン、０.７ｃｍ³のトリエチルアミンおよび２０ｍｇの４−ジメチルアミノ−ピリジンの２５ｃｍ³のジクロロメタン中溶液に加える。２０℃において４８時間にわたり撹拌した後に、２０ｃｍ³のジクロロメタンおよび２０ｃｍ³の水を反応混合物に加えそしてそれを撹拌しそして沈澱後に分離する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥しそして５０℃において減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固する。褐色の油状残渣をシリカゲルカラム（粒子寸法０.０６３−０.２ｍｍ、高さ２０ｃｍ、直径２.０ｃｍ）上で、０.１バールのアルゴン圧力下でジクロロメタンおよびメタノールの（９６／４容量）混合物を用いて溶離しそして１０−ｃｍ³の画分を集めるクロマトグラフィーにかける。画分２〜４および５〜１０を一緒にしそして減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固する。残渣をシリカゲルカラム（粒子寸法０.０６３−０.２ｍｍ、高さ３０ｃｍ、直径１.５ｃｍ）上で、０.１バールのアルゴン圧力下でシクロヘキサンおよび酢酸エチルの（７０／３０容量）混合物を用いて溶離しそして５−ｃｍ³の画分を集めるクロマトグラフィーにかける。画分７〜１０を一緒にしそして減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固する。０.１０ｇのＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−シクロヘキシルメチルスルホンアミドがクリーム色フォームの形態で得られる［¹H NMR スペクトル（300 MHz，CDCl₃,δ ppm単位)：0.80 〜 1.90（mt：10H)；2.82（s：3H)；3.36（広い t，J＝7.5Hz：2H)；3.46（広い t，J＝7.5Hz：2H)；3.59（mt：1H)；4.08（mt：1H)；4.42（s：1H)；7.20 〜 7.40（mt：8H)］。
【０１０２】
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−シクロヘキシルアミンは、工程を下記の方法で行うことにより製造することができる：０.５ｇのシクロヘキシルアミン、１ｇのトリアセトキシホウ水素化ナトリウムおよび０.３ｃｍ³の１００％酢酸を１.５ｇの１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オンの２５ｃｍ³の１,２−ジクロロエタン中溶液に加える。２０℃において２０時間にわたり撹拌した後に、２０ｃｍ³のジクロロメタンおよび１０ｃｍ³の水を反応混合物に、撹拌しながら、加えそして次に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いて混合物をｐＨ７〜８に中和する。混合物を沈澱後に分離し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥しそして５０℃において減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固する。１.８ｇのＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−シクロヘキシルアミンがクリーム色ペーストの形態で得られ、それはそのまま次の段階で使用されるであろう。
【０１０３】
１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オンは、工程を下記の方法で行うことにより製造することができる：８.１ｃｍ³のジメチルスルホキシドの１７.６ｃｍ³のジクロロメタン中溶液を−７８℃に冷却された５.０ｃｍ³の塩化オキサリルの７３ｃｍ³のジクロロメタン中溶液に加える。−７８℃における０.５時間後に、５０ｃｍ³のジクロロメタン中に溶解させた１６.０ｇの１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オールを注入する。−７８℃における５時間後に、２６.６ｃｍ³のトリエチルアミンを滴下しそして反応混合物を室温に戻す。１６時間後に、反応混合物を２００ｃｍ³の水で４回そして次に２００ｃｍ³の飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそして減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固する。得られた残渣をシリカゲルカラム（粒子寸法０.０４−０.０６ｍｍ、直径９.２ｃｍ、高さ２１ｃｍ）上で、０.５バールのアルゴン圧力下で酢酸エチルおよびシクロヘキサンの（４０／６０容量）混合物を溶離剤として用いてそして２００−ｃｍ³の画分を集めるクロマトグラフィーにかける。画分１５〜２５を一緒にしそして次に減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固する。８.９ｇの１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オンが１１１℃で溶融する薄黄色結晶の形態で得られる。
【０１０４】
実施例９
Ｎ−｛１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−シクロプロピルメチルスルホンアミドは、工程を実施例８に記載された通りにして、１.６ｇのＮ−｛１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−シクロプロピルアミン、２５ｃｍ³のジクロロメタン、０.７ｃｍ³のトリエチルアミン、２０ｍｇの４−ジメチルアミノピリジンおよび０.４ｃｍ³のメチルスルホニルクロリドで出発して、混合物を２０℃において２０時間にわたり撹拌しながら、行うことにより製造することができる。粗製生成物をシリカゲルカラム（粒子寸法０.０６３−０.２ｍｍ、高さ３０ｃｍ、直径２.０ｃｍ）上で、０.１バールのアルゴン圧力下でジクロロメタンおよびメタノールの（９７／３容量）混合物を用いて溶離しそして１０−ｃｍ³の画分を集めるクロマトグラフィーにかける。画分６〜９および１０〜２０を一緒にしそして減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固する。得られた残渣をシリカゲルカラム（粒子寸法０.０６３−０.２ｍｍ、高さ３０ｃｍ、直径２.０ｃｍ）上で、０.１バールのアルゴン圧力下でシクロヘキサンおよび酢酸エチルの（７０／３０容量）混合物を用いて溶離しそして１０−ｃｍ³の画分を集めるクロマトグラフィーにかける。画分６〜１１を一緒にしそして減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固する。０.１４ｇのＮ−｛１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−シクロプロピルメチルスルホンアミドがクリーム色固体の形態で得られる［¹H NMR スペクトル（300 MHz, CDCl₃,δ ppm単位)：0.79（mt：2H)；0.95（mt：2H)；2.11（mt：1H)；2.84（s：3H)；3.17（広い t，J＝7Hz：2H)；3.50（mt：2H)；4.18（mt：1H)；4.29（s：1H)；7.20 〜 7.40（mt：8H)］。
【０１０５】
Ｎ−｛１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−シクロプロピルアミンは、工程を実施例８に記載された通りにして、１.５ｇの１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オン、２５ｃｍ³の１,２−ジクロロエタン、０.３７ｃｍ³のシクロプロピルアミン、１ｇのトリアセトキシホウ水素化ナトリウムおよび０.３ｃｍ³の１００％酢酸で出発して行うことにより製造することができる。１.６ｇのＮ−｛１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−シクロプロピルアミンが褐色油の形態で得られ、それはそのまま次の段階で使用されるであろう。
【０１０６】
実施例１０
Ｎ−（１Ｒ,２Ｓ,４Ｓ）ビシクロ［２.２.１］ヘプト−２−イル−Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メチルスルホンアミドは、工程を実施例８に記載された通りにして、２.０ｇのＮ−（１Ｒ,２Ｓ,４Ｓ）ビシクロ［２.２.１］ヘプト−２−イル−Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝アミン、２５ｃｍ³のジクロロメタン、０.７ｃｍ³のトリエチルアミン、２０ｍｇの４−ジメチルアミノピリジンおよび０.４ｃｍ³のメタンスルホニルクロリドで出発して、２０時間にわたり撹拌しながら、行うことにより製造することができる。褐色油状残渣をシリカゲルカラム（粒子寸法０.０６３−０.２ｍｍ、高さ３０ｃｍ、直径２.０ｃｍ）上で、０.１バールのアルゴン圧力下でジクロロメタンおよびメタノールの（９７／３容量）混合物を用いて溶離しそして１０−ｃｍ³の画分を集めるクロマトグラフィーにかける。画分６〜１８を一緒にしそして減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固する。残渣をシリカゲルカラム（粒子寸法０.０６３−０.２ｍｍ、高さ３０ｃｍ、直径２.０ｃｍ）上で、０.１バールのアルゴン圧力下でシクロヘキサンおよび酢酸エチルの（７０／３０容量）混合物を用いて溶離しそして１０−ｃｍ³の画分を集めるクロマトグラフィーにかける。画分８〜１４を一緒にしそして減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固する。０.７０ｇのＮ−（１Ｒ,２Ｓ,４Ｓ）ビシクロ［２.２.１］ヘプト−２−イル−Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メチルスルホンアミドがクリーム色フォームの形態で得られる［¹H NMR スペクトル（300 MHz, CDCl₃,δ ppm単位)：1.20 〜 1.75（mt：7H)；1.84（広い t，J＝12.5Hz：1H)；2.29（mt：1H)；2.35（mt：1H)；2.82（s：3H)；3.35 〜 3.55（mt：3H)；3.66（mt：1H)；3.90 〜 4.05（mt：2H)；4.51（s：1H)；7.20 〜 7.45（mt：8H)］。
【０１０７】
Ｎ−（１Ｒ,２Ｓ,４Ｓ）ビシクロ［２.２.１］ヘプト−２−イル−Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝アミンは、工程を実施例８に記載された通りにして、１.５ｇの１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オン、２５ｃｍ³の１,２−ジクロロエタン、１.５ｇの（１Ｒ,２Ｓ,４Ｓ）ビシクロ［２.２.１］ヘプト−２−イルアミン、１ｇのトリアセトキシホウ水素化ナトリウムおよび０.３ｃｍ³の１００％酢酸で出発して行うことにより製造することができる。２ｇのＮ−（１Ｒ,２Ｓ,４Ｓ）ビシクロ［２.２.１］ヘプト−２−イル−Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝アミンが褐色油の形態で得られ、それはそのままで次の段階で使用されるであろう。
【０１０８】
実施例１１
Ｎ−（１Ｒ,２Ｒ,４Ｓ）ビシクロ［２.２.１］ヘプト−２−イル−Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メチルスルホンアミドは、工程を実施例８に記載された通りにして、１.８ｇのＮ−（１Ｒ,２Ｒ,４Ｓ）ビシクロ［２.２.１］ヘプト−２−イル−Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝アミン、２５ｃｍ³のジクロロメタン、０.７ｃｍ³のトリエチルアミン、２０ｍｇの４−ジメチルアミノピリジンおよび０.４ｃｍ³のメタンスルホニルクロリドで出発して、２０時間にわたり撹拌しながら、行うことにより製造することができる。褐色油状残渣をシリカゲルカラム（粒子寸法０.０６３−０.２ｍｍ、高さ３０ｃｍ、直径２.０ｃｍ）上で、０.１バールのアルゴン圧力下でシクロヘキサンおよび酢酸エチルの（６０／４０容量）混合物を用いて溶離しそして１０−ｃｍ³の画分を集めるクロマトグラフィーにかける。画分３〜１２を一緒にしそして減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固する。残渣をシリカゲルカラム（粒子寸法０.０６３−０.２ｍｍ、高さ３０ｃｍ、直径２.０ｃｍ）上で、０.１バールのアルゴン圧力下でシクロヘキサンおよび酢酸エチルの（７０／３０容量）混合物を用いて溶離しそして１０−ｃｍ³の画分を集めるクロマトグラフィーにかける。画分４〜１０を一緒にしそして減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固する。０.１０ｇのＮ−（１Ｒ,２Ｒ,４Ｓ）ビシクロ［２.２.１］ヘプト−２−イル−Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メチルスルホンアミドが黄色フォームの形態で得られる［¹H NMR スペクトル（300 MHz，CDCl₃,δ ppm単位)：1.00 〜 1.85（mt：8H)；2.14（mt：1H)；2.33（mt：1H)；2.82（s：3H)；3.40 〜 3.60（mt：４H)；3.71（広い dd，J＝8 および 6Hz：1H)；4.10（mt：1H)；4.47（s：1H)；7.20 〜 7.40（mt：8H)］。
【０１０９】
Ｎ−（１Ｒ,２Ｒ,４Ｓ）ビシクロ［２.２.１］ヘプト−２−イル−Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝アミンは、工程を実施例８に記載された通りにして、１.５ｇの１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オン、２５ｃｍ³の１,２−ジクロロエタン、０.６ｇの（１Ｒ,２Ｒ,４Ｓ）ビシクロ［２.２.１］ヘプト−２−イルアミン、１ｇのトリアセトキシホウ水素化ナトリウムおよび０.３ｃｍ³の１００％酢酸で出発して行うことにより製造することができる。１.８ｇのＮ−（１Ｒ,２Ｒ,４Ｓ）ビシクロ［２.２.１］ヘプト−２−イル−Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝アミンがクリーム色ペーストの形態で得られ、それはそのままで次の段階で使用されるであろう。
【０１１０】
実施例１２
Ｎ−［（１−ベンズヒドリル）アゼチジン−３−イル］−Ｎ−フェニルメチルスルホンアミドは、工程を下記の方法で行うことにより製造することができる：０.７ｃｍ³のメチルスルホニルクロリドを２ｇの１−ベンズヒドリル−３−アニリノアゼチジンの４０ｃｍ³のジクロロメタン中溶液に注入しそして次に１.３４ｃｍ³のトリエチルアミンを加える。２０℃において４時間１分にわたり撹拌した後に、反応混合物を２０ｃｍ³の水で２回洗浄し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥しそして次に５０℃において減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固する。得られた褐色油をシリカゲルカラム（粒子寸法０.０６３−０.２ｍｍ、高さ２６ｃｍ、直径３.６ｃｍ）上で、０.５バールのアルゴン圧力下でシクロヘキサンおよび酢酸エチルの（７０／３０容量）混合物を用いて溶離しそして５０−ｃｍ³の画分を集めるクロマトグラフィーにかける。画分１０〜１５を一緒にしそして減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固し、残渣をジエチルエーテル中で粉砕し、懸濁液を濾過し、固体を傾斜させそして次に減圧下（２.７ｋＰａ）で乾燥する。３５ｍｇのＮ−［（１−ベンズヒドリル）アゼチジン−３−イル］−Ｎ−フェニルメチルスルホンアミドが白色固体の形態で得られる［¹H NMR スペクトル（300 MHz, 数滴の CD₃COOD d4 の添加で（CD₃)₂SO d6,δ ppm単位)：2.72（mt：2H)；2.92（s：3H)；3.36（mt：2H)；4.32（s：1H)；4.73（mt：1H)；7.10 〜 7.45（mt：15H)］。
【０１１１】
１−ベンズヒドリル−３−アニリノアゼチジンは、工程を実施例８に記載された通りにして、５ｇの１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−オン、１.９２ｃｍ³のアニリン、７４ｃｍ³の１,２−ジクロロエタン、６.３ｇのトリアセトキシホウ水素化ナトリウムおよび１.２ｃｍ³の１００％酢酸で出発して行うことにより製造することができる。８.８１ｇの１−ベンズヒドリル−３−アニリノアゼチジンが褐色ゴムの形態で得られ、それはそのままで次の段階で使用されるであろう。
【０１１２】
実施例１３
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３,５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミドは、工程を下記の方法で行うことにより製造することができる：１.０ｇの炭酸セシウムを１.２３ｇの１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イルメチルスルホネートおよび０.６６ｇのＮ−（３,５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミドの２５ｃｍ³のジオキサン中混合物に加える。還流温度において５時間にわたりそして次に２０℃において２０時間にわたり撹拌した後に、反応混合物に５０ｃｍ³のジエチルエーテルおよび３０ｃｍ³の食塩水を補充し、そして次に撹拌しそして沈澱後に分離する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそして次に５０℃において減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固する。得られた橙色油をシリカゲルカラム（粒子寸法０.０４０−０.０６３ｍｍ、高さ２５ｃｍ、直径２.０ｃｍ）上で、０.５バールのアルゴン圧力下でシクロヘキサンおよび酢酸エチルの（６５／３５容量）混合物を用いて溶離しそして１０−ｃｍ³の画分を集めるクロマトグラフィーにかける。画分６〜１０を一緒にしそして減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固する。残渣をシリカゲルカラム（粒子寸法０.０４０−０.０６３ｍｍ、高さ１５ｃｍ、直径１.０ｃｍ）上で、０.５バールのアルゴン圧力下でシクロヘキサンおよび酢酸エチルの（６５／３５容量）混合物を用いて溶離しそして５−ｃｍ³の画分を集めるクロマトグラフィーにかける。画分７を減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固する。０.１１ｇのＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３,５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミドが白色粉末の形態で得られる［¹H NMR スペクトル（300 MHz, CDCl₃,δ ppm単位)：2.82（s：3H)；2.85（mt：2H)；3.52（分割 t，J＝7 および 2Hz：2H)；4.22（s：1H)；4.47（mt：1H)；6.75 〜 6.90（mt：3H)；7.20 〜 7.35（mt：8H)］。
方法２
０.７８ｃｍ³のアゾジカルボン酸ジエチルおよび１.３１ｇのトリフェニルホスフィンを、アルゴン下で、１.４１ｇの１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オールおよび０.９５ｇのＮ−（３,５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミドの１００ｃｍ³の無水テトラヒドロフラン中溶液に加える。２０℃において１６時間にわたり撹拌した後に、３００ｃｍ³の酢酸エチルを加え、反応混合物を１００ｃｍ³の水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥しそして減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固する。残渣をシリカゲルカラム（粒子寸法０.２０−０.０６３ｍｍ、高さ５０ｃｍ、直径４ｃｍ）上で、０.６バールのアルゴン圧力下でシクロヘキサンおよび酢酸エチルの（７５／２５容量）混合物を用いて溶離しそして１２５−ｃｍ³の画分を集めるクロマトグラフィーにかける。画分６〜１２を一緒にしそして減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固する。１.８ｇの固体が得られ、この固体を熱時に酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルの（１５５／２容量）混合物中に溶解し、冷却しそして結晶化を開始させるために１００ｃｍ³のペンタンで希釈する。濾過および乾燥後に、１.０ｇのＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３,５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミドが１５４℃で溶融する白色結晶の形態で得られる。
【０１１３】
Ｎ−（３,５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミドは、工程を下記の方法で行うことにより製造することができる：２.０ｃｍ³のメチルスルホニルクロリド、３.８ｃｍ³のトリエチルアミンおよび２０ｍｇの４−ジメチルアミノ−ピリジンを３.５ｇの３,５−ジフルオロアニリンの７５ｃｍ³のジクロロメタン中溶液にゆっくり加える。２０℃において２０時間にわたり撹拌した後に、２０ｃｍ³のジクロロメタンおよび２０ｃｍ³の水が補充された反応混合物を撹拌しそして次に沈澱後に分離する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそして次に減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固する。残渣をシリカゲルカラム（粒子寸法０.０６３−０.２００ｍｍ、高さ２０ｃｍ、直径２.０ｃｍ）上で、０.１バールのアルゴン圧力下でジクロロメタンを用いて溶離しそして２５−ｃｍ³の画分を集めるクロマトグラフィーにかける。画分１４〜２０を一緒にしそして減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固する。０.６６ｇのＮ−（３,５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミドが白色粉末の形態で得られる。
【０１１４】
１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イルメチルスルホネートは、工程を下記の方法で行うことにより製造することができる：３.５ｃｍ³のメチルスルホニルクロリドを、アルゴン下でそして１０分間にわたり、１２ｇの１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オールの２００ｃｍ³のジクロロメタン中溶液に加え、次に混合物を＋５℃に冷却しそして３.８ｃｍ³のピリジンを１０分間にわたり注入する。＋５℃において３０分間にわたりそして次に２０℃において２０分間にわたり撹拌した後に、反応混合物を１００ｃｍ³の水および１００ｃｍ³のジクロロメタンで希釈する。最初に濾過された混合物を沈澱後に分離する。有機相を水で洗浄し、次に硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそして減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固する。得られた油をシリカゲルカラム（粒子寸法０.０６３−０.２００ｍｍ、高さ４０ｃｍ、直径３.０ｃｍ）上で、０.５バールのアルゴン圧力下でシクロヘキサンおよび酢酸エチルの（７０／３０容量）混合物を用いて溶離しそして１００−ｃｍ³の画分を集めるクロマトグラフィーにかける。画分４〜１５を一緒にしそして減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固する。６.８ｇの１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イルメチルスルホネートが黄色油の形態で得られる。
【０１１５】
１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オールは KATRITZKY A.R. et al., J. Heterocycl. Chem., 271 (1994) により記載された工程に従い、３５.５ｇの［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アミン塩酸塩および１１.０ｃｍ³のエピクロロヒドリンで出発して、製造することができる。９.０ｇの１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オールが単離される。
【０１１６】
［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アミン塩酸塩は GRISAR M. et al., J. Med. Chem., 885 (1973) により記載された方法に従い製造することができる。
【０１１７】
実施例１４
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（４,６−ジメチルピリミド−２−イル）メチルスルホンアミドは、工程を実施例１３（方法２）に記載された通りにして、０.２０ｇのＮ−（４,６−ジメチルピリミド−２−イル）メチルスルホンアミドおよび０.３０８ｇの１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オールで出発して行うことにより製造することができる。シリカゲルカラム（粒子寸法０.０６−０.０４ｍｍ、高さ５０ｃｍ、直径２ｃｍ）上での、０.６バールのアルゴン圧力下でジクロロメタンそして次にジクロロメタン＋１％メタノールの混合物そして次にジクロロメタン＋２％メタノールの混合物を用いて溶離しそして２００−ｃｍ³の画分を集めるクロマトグラフィー後に、画分４〜７を一緒にしそして減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固する。ジイソプロピルエーテルからの結晶化、濾過および乾燥後に、０.２０ｇのＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（４,６−ジメチルピリミド−２−イル）メチルスルホンアミドが白色固体の形態で得られる［¹H NMR スペクトル（300 MHz，CDCl₃,δ ppm単位)：2.39（s：6H)；2.89（広い t，J＝7.5Hz：2H)；3.51（s：3H)；3.77（mt：2H)；4.27（s：1H)；4.77（mt：1H)；6.73（s：1H)；7.20 〜 7.35（mt：8H)］。
【０１１８】
Ｎ−（４,６−ジメチルピリミド−２−イル）メチルスルホンアミドは、工程を下記の方法で行うことにより製造することができる：１.４ｃｍ³のトリエチルアミンを、０℃において、５０ｃｍ³のジクロロメタン中に溶解させた１.２３ｇの２−アミノ−４,６−ジメチル−ピリミジン、０.７７ｃｍ³のメチルスルホニルクロリドおよび５０ｍｇの４−ジメチルアミノピリジンの混合物に加える。室温における１６時間後に、反応媒体を１００ｃｍ³の水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそして次に減圧下（２.７ｋＰａ）で蒸発乾固する。１.０ｇの黄色粉末が得られ、それを１５ｃｍ³の１０％水酸化ナトリウムで１００℃において１時間にわたり処理する。冷却後に、反応混合物を５０ｃｍ³のジクロロメタンで２回抽出する。水相を５ｃｍ³の１０Ｎ塩酸を用いてｐＨ＝１に酸性化しそして５０ｃｍ³のジクロロメタンで２回抽出する。得られた有機相を一緒にし、５０ｃｍ³の水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそして濃縮する。０.２０ｇのＮ−（４,６−ジメチルピリミド−２−イル）メチルスルホンアミドが黄色粉末の形態で得られる。
【０１１９】
実施例１５
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（１,３,４−チアジアゾール−２−イル）メチルスルホンアミドは、工程を実施例１３（方法２）に記載された通りにして、０.１０ｇのＮ−（１,３,４−チアジアゾール−２−イル）メチルスルホンアミドおよび０.２１５ｇの１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オールで出発して行うことにより製造することができる。シリカゲルカラム（粒子寸法０.０６−０.０４ｍｍ、高さ２５ｃｍ、直径１ｃｍ）上での、０.８バールのアルゴン圧力下で酢酸エチル／シクロヘキサン２０／８０そして次に４０／６０容量混合物を用いて溶離しそして６０−ｃｍ³の画分を集めるクロマトグラフィー後に、画分２６〜３１を一緒にしそして減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固する。ジイソプロピルエーテルからの結晶化、濾過および乾燥後に、４０ｍｇのＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（１,３,４−チアジアゾール−２−イル）メチルスルホンアミドが白色固体の形態で得られる［¹H NMR スペクトル（300 MHz, CDCl₃,δ ppm単位)：3.01（s：3H)；3.09（分割 t，J＝7 および 1.5Hz：2H)；3.70（分割 t，J＝7 および 1.5Hz：2H)；4.28（s：1H)；4.76（mt：1H)；7.20 〜 7.35（mt：8H)；9.01（s：1H)］。
【０１２０】
Ｎ−（１,３,４−チアジアゾール−２−イル）メチルスルホンアミドは、工程を下記の方法で行うことにより製造することができる：１.５ｃｍ³のメチルスルホニルクロリドを２.０２ｇの２−アミノ−１,３,４−チアジアゾールの１０ｃｍ³のピリジン中混合物に加える。室温における２時間後に、６０ｃｍ³の水を加えそして反応媒体を濾過する。集められた水相を１Ｎ塩酸を用いてｐＨ＝２に酸性化し、５０ｃｍ³の酢酸エチルで２回抽出し、有機相を５０ｃｍ³の水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそして次に減圧下（２.７ｋＰａ）で蒸発乾固する。０.１ｇの黄色粉末が得られる。
【０１２１】
実施例１６
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（チアゾール−２−イル）メチルスルホンアミドは、工程を実施例１５に記載された通りにして、０.５０ｇのＮ−（チアゾール−２−イル）メチルスルホンアミドおよび０.５ｇの１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オールで出発して行うことにより製造することができる。シリカゲルカラム（粒子寸法０.０６−０.０４ｍｍ、高さ６０ｃｍ、直径２ｃｍ）上での、０.９バールのアルゴン圧力下で酢酸エチル／シクロヘキサン２０／８０そして次に４０／６０容量混合物を用いて溶離しそして３０−ｃｍ³の画分を集めるクロマトグラフィー後に、画分９〜１２を一緒にしそして減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固する。ジイソプロピルエーテルからの結晶化、濾過および乾燥後に、０.２１ｇのＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（チアゾール−２−イル）メチルスルホンアミドが白色固体の形態で得られる［¹H NMR スペクトル（300 MHz, CDCl₃,δ ppm単位)：2.95 〜 3.10（mt：2H)；3.00（s：3H)；3.59（mt：2H)；4.22（広い s：1H)；4.69（mt：1H)；7.20 〜 7.35（mt：9H)；7.60（mt：1H)］。
【０１２２】
Ｎ−（チアゾール−２−イル）メチルスルホンアミドは、工程を下記の方法で行うことにより製造することができる：１.１５ｇのメチルスルホニルクロリドを１.０ｇの２−アミノチアゾールの５ｃｍ³のピリジン中混合物に加える。室温における２時間後に、２０ｃｍ³の水を加え、反応媒体を濾過しそして固体を集める（０.３５ｇ）。集められた水相を１Ｎ塩酸を用いてｐＨ＝２に酸性化し、４０ｃｍ³の酢酸エチルで２回抽出し、有機相を３０ｃｍ³の水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそして次に減圧下（２.７ｋＰａ）で蒸発乾固する。０.１５ｇの白色固体が得られ、それはＮ−（チアゾール−２−イル）メチルスルホンアミドおよびＮ−（チアゾール−２−イル）ジ（メチルスルホニル）イミド混合物に相当する濾過された固体と同様な分光特性を有しており、それはそのまま次の段階で使用される。
【０１２３】
実施例１７
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）メチルスルホンアミドは、工程を下記の方法で行うことにより製造することができる：７.６３ｃｍ³の１Ｍ三臭化ホウ素溶液を２℃において０.５ｇのＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３−メトキシフェニル）メチルスルホンアミドの２０ｃｍ³のジクロロメタン中混合物に滴下する。室温における２０時間後に、反応媒体を氷上に注ぎそして６０ｃｍ³のジクロロメタンで抽出する。有機相を８０ｃｍ³の水で３回そして次に８０ｃｍ³の飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそして次に減圧下（２.７ｋＰａ）で蒸発乾固する。０.３３ｇの白色フォームが得られ、それをアセトニトリル中に加え、濾過しそして乾燥して０.２０ｇの白色固体を得る［¹H NMR スペクトル（300 MHz，CDCl₃,δ ppm単位)：2.81（s：3H)；2.86（広い t，J＝7.5Hz：2H)；3.50（広い t，J＝7.5Hz：2H)；4.20（s：1H)；4.53（mt：1H)；5.36（未分離錯体：1H)；6.70 〜 6.85（mt：3H)；7.15 〜 7.35（mt：9H)］。
【０１２４】
実施例１８
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３−メトキシフェニル）メチルスルホンアミドは、工程を実施例１５に記載された通りにして、１.５８ｇのＮ−（３−メトキシフェニル）メチルスルホンアミドおよび２.０ｇの１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オールで出発して行うことにより製造することができる。シリカゲルカラム（粒子寸法０.０６−０.０４ｍｍ、高さ２４ｃｍ、直径７.８ｃｍ）上での、０.７バールのアルゴン圧力下で酢酸エチル／シクロヘキサン５０／５０そして次に４０／６０容量混合物を用いて溶離しそして１００−ｃｍ³の画分を集めるクロマトグラフィー後に、画分７〜１０を一緒にしそして減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固する。（２.０５ｇ）。ジイソプロピルエーテルからの結晶化、濾過および乾燥後に、０.２１ｇのＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３−メトキシフェニル）メチルスルホンアミドが得られる。
【０１２５】
Ｎ−（３−メトキシフェニル）メチルスルホンアミドは、工程を下記の方法で行うことにより製造することができる：３.１４ｃｍ³のメチルスルホニルクロリドを３℃において５.０ｇの３−メトキシアニリンの１５０ｃｍ³のピリジン中混合物に加える。室温における２０時間後に、２００ｃｍ³の水および４００ｃｍ³の酢酸エチルを加え、そして反応媒体を沈澱後に分離する。有機相を４００ｃｍ³の水で３回そして４００ｃｍ³の飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそして次に減圧下（２.７ｋＰａ）で蒸発乾固する。シリカゲルカラム（粒子寸法０.０６−０.０４ｍｍ、高さ２３ｃｍ、直径７.８ｃｍ）上での、０.７バールのアルゴン圧力下で酢酸エチル／シクロヘキサン２５／７５容量混合物を用いて溶離しそして１００−ｃｍ³の画分を集めるクロマトグラフィー後に、画分２４〜３６を一緒にしそして減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固する。６.２１ｇのＮ−（３−メトキシフェニル）メチルスルホンアミドが橙色油の形態で得られる。
【０１２６】
実施例１９
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３−ヒドロキシメチルフェニル）メチルスルホンアミドは、工程を下記の方法で行うことにより製造することができる：１.４６ｃｍ³の水素化ジイソプロピルアルミニウムの２０％トルエン溶液を−５０℃において０.５ｇのＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（メチルスルホニル）−３−アミノ安息香酸エチルの２０ｃｍ³のトルエン中混合物に滴下する。０℃における１.５時間および１０℃における１.５時間後に、反応媒体を０℃に冷却しそして２０ｃｍ³の水をゆっくり加える。沈澱の濾過および酢酸エチルを用いる抽出後に、有機相を８０ｃｍ³の水で２回そして次に８０ｃｍ³の飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそして次に減圧下（２.７ｋＰａ）で蒸発乾固する。０.４６ｇの油が得られ、それをシリカゲルカラム（粒子寸法０.０６−０.０４ｍｍ、高さ１６ｃｍ、直径４ｃｍ）上での、０.７バールのアルゴン圧力下で酢酸エチル／シクロヘキサン４０／６０容量混合物を用いて溶離しそして２０−ｃｍ³の画分を集めるクロマトグラフィー後に、画分７２〜７６を一緒にしそして減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固する。０.２０ｇのＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３−ヒドロキシメチルフェニル）メチルスルホンアミドが白色固体の形態で得られる［¹H NMR スペクトル（300 MHz, CDCl₃,δ ppm単位)：1.80（mt：1H)；2.83（s：3H)；2.87（mt：2H)；3.52（mt：2H)；4.21（広い s：1H)；4.60（mt：1H)；4.74（広い d，J＝4Hz：2H)；7.10 〜 7.45（mt：12H)］。
【０１２７】
実施例２０
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（メチルスルホニル）−３−アミノ安息香酸エチルは、工程を実施例１５に記載された通りにして、１.５８ｇのＮ−（メチルスルホニル）−３−アミノ安息香酸エチルおよび２.０ｇの１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オールで出発して行うことにより製造することができる。シリカゲルカラム（粒子寸法０.０６−０.０４ｍｍ、高さ２４ｃｍ、直径７.８ｃｍ）上での、０.７バールのアルゴン圧力下で酢酸エチル／シクロヘキサン５０／５０そして次に４０／６０容量混合物を用いて溶離しそして１００−ｃｍ³の画分を集めるクロマトグラフィー後に、画分７〜１０を一緒にしそして減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固して２.０ｇの黄色油を与える。
【０１２８】
Ｎ−（メチルスルホニル）−３−アミノ安息香酸エチルは、工程を下記の方法で行うことにより製造することができる：２.３５ｃｍ³のメチルスルホニルクロリドを３℃において５.０ｇの３−アミノ安息香酸エチルの１５０ｃｍ³のピリジン中混合物に加える。室温における２０時間後に、２００ｃｍ³の水および４００ｃｍ³の酢酸エチルを加えそして反応媒体を沈澱後に分離する。有機相を４００ｃｍ³の水で３回そして４００ｃｍ³の飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそして次に減圧下（２.７ｋＰａ）で蒸発乾固する。シリカゲルカラム（粒子寸法０.０６−０.０４ｍｍ、高さ２５ｃｍ、直径７.８ｃｍ）上での、０.７バールのアルゴン圧力下で酢酸エチル／シクロヘキサン２５／７５容量混合物を用いて溶離しそして１００−ｃｍ³の画分を集めるクロマトグラフィー後に、画分２７〜３６を一緒にしそして減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固して、５.２４ｇのＮ−（メチルスルホニル）−３−アミノ安息香酸エチルが橙色油の形態で得られる。
【０１２９】
実施例２１
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（１−イソブチルピペリド−４−イル）メチルスルホンアミドは、工程を下記の方法で行うことにより製造することができる：０.１１ｃｍ³のイソブチルアルデヒド、０.０５７ｃｍ³の１００％酢酸および３２０ｍｇのトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを０.４７ｇのＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（ピペリド−４−イル）メチルスルホンアミドの２０ｃｍ³のジクロロメタン中溶液に加える。２０℃において２０時間にわたり撹拌した後に、反応混合物に５０ｃｍ³の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を補充しそして沈澱後に分離する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそして次に減圧下（２.７ｋＰａ）で蒸発乾固する。残渣をシリカゲルカラム（粒子寸法０.０６３−０.２００ｍｍ、高さ２０ｃｍ、直径２ｃｍ）上での、０.５バールのアルゴン圧力下でシクロヘキサンおよび酢酸エチルの（４０／６０容量）混合物を用いて溶離しそして３０−ｃｍ³の画分を集めるクロマトグラフィーにより精製する。画分３〜１５を一緒にしそして減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固する。０.２２ｇのＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（１−イソブチルピペリド−４−イル）メチルスルホンアミドが白色フォームの形態で得られる［¹H NMR スペクトル（300 MHz, CDCl₃,δ ppm単位)：0.87（d，J＝7Hz：6H)；1.60 〜 1.90（mt：5H)；1.93（広い t，J＝11.5Hz：2H)；2.03（d，J＝7.5Hz：2H)；2.84（s：3H)；2.89（広い d，J＝11.5Hz：2H)；3.38（広い t，J＝7Hz：2H)；3.47（広い t，J＝7Hz：2H)；3.62（mt：1H)；4.08（mt：1H)；4.43（s：1H)；7.20 〜 7.40（mt：8H)］。
【０１３０】
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（ピペリド−４−イル）メチルスルホンアミドは、工程を下記の方法で行うことにより製造することができる：５０ｃｍ³のジオキサン中６Ｎ塩酸溶液を１９ｇのＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリド−４−イル）メチルスルホンアミドの１００ｃｍ³のジオキサン中溶液にゆっくり注ぐ。２０℃において２０時間にわたり撹拌した後に、反応混合物を５０℃において減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮する。残渣を２００ｃｍ³の酢酸エチルおよび２００ｃｍ³の水中に加える。水相を４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いてアルカリ性にしそして次に２００ｃｍ³の酢酸エチルで抽出する。この有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそして次に減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固する。１５.５ｇのＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（ピペリド−４−イル）メチルスルホンアミドがクリーム色フォームの形態で得られる。
【０１３１】
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリド−４−イル）メチルスルホンアミドは、工程を下記の方法で行うことにより製造することができる：４.６０ｃｍ³のメチルスルホニルクロリドを１４.７ｇの４−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イルアミノ｝−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジンの２５０ｃｍ³のジクロロメタン中溶液にゆっくり加え、引き続き４.６０ｃｍ³のトリエチルアミンおよび１００ｍｇの４−ジメチルアミノピリジンを加える。２０℃において２０時間にわたり撹拌した後に、反応混合物に２００ｃｍ³の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を補充しそして次に３０分間にわたり撹拌しそして沈澱後に分離する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそして減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固する。２５０ｃｍ³のジクロロメタン中に加えられた得られたフォームに再び４.６０ｃｍ³のメチルスルホニルクロリドをそして次に４.６０ｃｍ³のトリエチルアミンおよび１００ｍｇの４−ジメチル−アミノピリジンをゆっくり補充する。２０℃において２０時間にわたり撹拌した後に、混合物に２００ｃｍ³の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を補充しそして次に３０分間にわたり撹拌しそして沈澱後に分離する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそして次に減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固する。残渣をシリカゲルカラム（粒子寸法０.０６３−０.２００ｍｍ、高さ３５ｃｍ、直径５ｃｍ）上での、０.５バールのアルゴン圧力下でシクロヘキサンおよび酢酸エチルの（７０／３０容量）混合物を用いて溶離し２５０−ｃｍ³の画分を集めるクロマトグラフィーにより精製する。画分４〜１８を一緒にしそして減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固する。１９ｇのＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリド−４−イル）メチルスルホンアミドがクリーム色フォームの形態で得られ、それはそのまま次の段階で使用されるであろう。
【０１３２】
４−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イルアミノ｝−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジンは、工程を下記の方法で行うことにより製造することができる：６.５８ｇの１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−オンを９.２２ｇの１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イルアミンの３００ｃｍ³のジクロロメタン中溶液に加える。９.５４ｇのトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを、二部分で、＋５℃に冷却された混合物に加え、そして次に１.７２ｃｍ³の１００％酢酸を注入する。２０℃において２０時間にわたり撹拌した後に、反応混合物に５００ｃｍ³の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくり補充しそして次に充分撹拌しそして沈澱後に分離する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそして５０℃において減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固する。１５ｇの４−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イルアミノ｝−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジンがクリーム色フォームの形態で得られ、それはそのまま次の段階で使用されるであろう。
【０１３３】
実施例２２
Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝アミン：０.１３４ｃｍ³のベンズアルデヒドを、室温においてアルゴン雰囲気下で、３６９ｍｇの１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イルアミンの１５ｃｍ³のジクロロメタン中溶液に加える。混合物を約０℃に冷却し、その後、それに３８２ｍｇのトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを、そして次に７０ｍｍ³の酢酸を徐々に加える。室温において１６時間にわたり撹拌した後に、混合物を５０ｃｍ³の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液上に注ぎそして次に２５ｃｍ³のジクロロメタンで２回抽出する。一緒にした有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそして減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固する。得られた残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー［溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（９５／５容量）］により精製する。０.２９ｇのＮ−ベンジル−Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝アミンが無色油の形態で得られる［¹H NMR スペクトル（300 MHz，CDCl₃,δ ppm単位)：2.71（広い t，J＝7Hz：2H)；3.42（mt：2H)；3.49（mt：1H)；3.70（s：2H)；4.25（s：1H)；7.20 〜 7.40（mt：13H)］。
【０１３４】
１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イルアミンは下記の方法で得ることができる：４００ｃｍ³のメタノールおよび液体アンモニアの（５０／５０容量）混合物を予め約−６０℃に冷却されたオートクレーブ中に含有された２７ｇの１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イルメチルスルホネートに加える。反応媒体を次に６０℃において２４時間にわたり撹拌しそして次にアンモニアを蒸発させるために解放空気中に廃棄しそして最後に減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮する。残渣を５００ｃｍ³の０.３７Ｎ水酸化ナトリウム水溶液中で入れそして５００ｃｍ³のエチルエーテルで４回抽出する。一緒にした有機相を連続的に１００ｃｍ³の蒸留水で２回そして１００ｃｍ³の飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそして減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮する。得られた残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー［溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（９５／５容量）］により精製する。１４.２ｇの１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イルアミンが油の形態で得られ、それはクリーム色固体に固化する。
【０１３５】
実施例２３
Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メチルスルホンアミド：１０４ｍｍ³のトリエチルアミンを、室温においてアルゴン雰囲気下で、１２０ｍｇのＮ−ベンジル−Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝アミンの５ｃｍ³のジクロロメタン中溶液に加える。混合物を約０℃に冷却し、その後、それに４６.４ｍｍ³のメチルスルホニルクロリドを加え、そして次にそれを室温において１６時間にわたり撹拌する。反応混合物を２０ｃｍ³のジクロロメタンで希釈しそして次に１５ｃｍ³の蒸留水で２回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそして減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固して、ラッカーを与え、それをメタノール中での粉砕により結晶化させる。４２ｍｇのＮ−ベンジル−Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メチルスルホンアミドがこのようにして１７１℃で溶融するクリーム色粉末の形態で得られる。
【０１３６】
実施例２４
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３,５−ジフルオロベンジル）アミンを実施例２２の通りにして製造することができるが、１８８ｍｇの３,５−ジフルオロベンズアルデヒドおよび３６９ｍｇの１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イルアミンおよび３８２ｍｇのトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを使用し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製はしない。０.４８ｇのＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３,５−ジフルオロベンジル）アミンが無色油の形態で得られる［¹H NMR スペクトル（300 MHz, CDCl₃,δ ppm単位)：2.73（mt：2H)；3.40 〜 3.55（mt：3H)；3.70（s：2H)；4.26（s：1H)；6.69（tt，J＝9 および 2Hz：1H)；6.83（mt：2H)；7.20 〜 7.35（mt：8H)］。
【０１３７】
実施例２５
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３,５−ジフルオロベンジル）メチルスルホンアミド
３４７ｍｍ³のトリエチルアミンを、室温においてアルゴン雰囲気下で、４３３ｍｇのＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３,５−ジフルオロベンジル）アミンの３０ｃｍ³のジクロロメタン中溶液に加える。混合物を約０℃に冷却し、その後、それに４６.４ｍｍ³のメチルスルホニルクロリドの５ｃｍ³のジクロロメタン中溶液を加え、そして次にそれを室温において１時間にわたり撹拌する。反応混合物を２０ｃｍ³のジクロロメタンで希釈しそして次に２０ｃｍ³の蒸留水で２回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそして減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固する。残渣を、連続的にメタノールおよびアンモニアのメタノール中１Ｍ溶液で溶離するボンド・エルト^RＳＣＸカートリッジ（１０ｇ）上でメタノール中溶液に導入する。アンモニア画分をプールしそして減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固する。０.４４ｇのＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３,５−ジフルオロベンジル）メチルスルホンアミドがこのようにしてクリーム色フォームの形態で得られる［¹H NMR スペクトル（300 MHz, CDCl₃,δ ppm単位)：2.81（s：3H)；3.02（広い t，J＝7.5Hz：2H)；3.38（広い t，J＝7.5Hz：2H)；4.23（s：1H)；4.40（mt：1H)；4.54（s：2H)；6.75（tt，J＝9 および 2Hz：1H)；6.95（mt：2H)；7.25（mt：8H)］。
【０１３８】
実施例２６
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３,５−ジフルオロベンジル）アセトアミド
１.６ｃｍ³のトリエチルアミンを、室温においてアルゴン雰囲気下で、２ｇのＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３,５−ジフルオロベンジル）アミンの７５ｃｍ³のジクロロメタン中溶液に加える。混合物を約０℃に冷却し、その後、それに０.６６ｃｍ³の塩化アセチルを滴下し、そして次にそれを室温において１６時間にわたり撹拌する。反応混合物を５０ｃｍ³のジクロロメタンで希釈しそして次に２０ｃｍ³の蒸留水で２回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそして減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固する。得られた残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー［溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（９８／２容量）］により精製する。１.２ｇのＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３,５−ジフルオロベンジル）アセトアミドが無色油の形態で得られる［¹H NMR スペクトル（300 MHz，CDCl₃,δ ppm単位)：ロータマー類の混合物が観察される。*2.06 および 2.14（2s：合計 3H)；2.97（mt：2H)；3.43（mt：2H)；4.20 および 4.25（2s：合計 1H)；4.54 および 4.75 〜 4.80（mt：合計 1H)；4.68 および 4.78（広い 2s：合計 2H)；6.70（mt：3H)；7.24（広い s：8H)］。
【０１３９】
実施例２７
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（ピリド−４−イルメチル）メチルスルホンアミド
３４６ｍｍ³のトリエチルアミンを、室温においてアルゴン雰囲気下で、３９８ｍｇのＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（ピリド−４−イルメチル）アミンの８ｃｍ³のジクロロメタン中溶液に加える。混合物を約０℃に冷却し、その後、それに１５５ｍｍ³のメチルスルホニルクロリドを加え、そして次にそれを室温において３時間にわたり撹拌する。反応混合物を３５ｃｍ³のジクロロメタンで希釈しそして次に２０ｃｍ³の蒸留水で２回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそして減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固する。得られた残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー［溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（９７／３容量）］により精製する。２８８ｍｇのＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（ピリド−４−イルメチル）メチルスルホンアミドがクリーム色フォームの形態で得られる［¹H NMR スペクトル（300 MHz, CDCl₃,δ ppm単位)：2.83（s：3H)；3.02（広い t，J＝7.5Hz：2H)；3.40（広い t，J＝7.5Hz：2H)；4.23（s：1H)；4.43（mt：1H)；4.57（s：2H)；7.20 〜 7.35（mt：8H)；7.32（広い d，J＝5.5Hz：2H)；8.60（広い d，J＝5.5Hz：2H)］。
【０１４０】
実施例２８
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（ピリド−４−イルメチル）アミンは下記の方法で製造することができる：０.１２６ｃｍ³のピリド−４−イルカルボアルデヒドを、室温においてアルゴン雰囲気下で、３６９ｍｇの１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イルアミンの１５ｃｍ³のジクロロメタン中溶液に加える。混合物を約０℃に冷却し、その後、それに３８２ｍｍ³のトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを、そして次に７０ｍｍ³の酢酸を徐々に加える。室温において７２時間にわたり撹拌した後に、混合物を１００ｃｍ³の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液上に注ぎそして次に１００ｃｍ³のジクロロメタンで２回抽出する。一緒にした有機相を５０ｃｍ³の蒸留水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそして減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固する。残渣を、連続的に５０ｃｍ³のメタノールおよび６０ｃｍ³のアンモニアのメタノール中１Ｍ溶液で溶離するボンド・エルト^RＳＣＸカートリッジ（１０ｇ）上で５ｃｍ³のメタノール中溶液に導入する。アンモニア画分をプールしそして減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固する。０.４８ｇのＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（ピリド−４−イルメチル）アミンがこのようにして無色油の形態で得られる。
【０１４１】
実施例２９
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（ピリド−３−イルメチル）メチルスルホンアミド
操作を実施例２７の工程に従うが、３８０ｍｇのＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（ピリド−３−イルメチル）アミンで出発して行うことにより、３１９ｍｇのＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（ピリド−３−イルメチル）メチルスルホンアミドがクリーム色フォームの形態で得られる［¹H NMR スペクトル（300 MHz, CDCl₃,δ ppm単位)：2.80（s：3H)；3.02（分割 t，J＝7 および 1.5Hz：2H)；3.38（分割 t，J＝7 および 1.5Hz：2H)；4.22（s：1H)；4.35（mt：1H)；4.56（s：2H)；7.23（広い s：8H)；7.31（dd，J＝8 および 5Hz：1H)；7.80（広い d，J＝8Hz：1H)；8.57（dd，J＝5 および 1.5Hz：1H)；8.63（広い d，J＝1.5Hz：1H)］。
【０１４２】
実施例３０
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（ピリド−３−イルメチル）アミンは実施例２８の通りにして、０.１２４ｃｍ³のピリド−３−イルカルボキシアルデヒド、０.３６ｇの１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イルアミンおよび０.３８ｇのトリアセトキシホウ水素化ナトリウムで出発して製造することができる。０.４４ｇのＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（ピリド−３−イルメチル）アミンがこのようにして無色油の形態で得られる。
【０１４３】
実施例３１
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（１,１−ジオキソ−１Ｈ−１λ⁶−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）アミン
１８２ｍｇの１,２−ベンズイソチアゾール−３−アミン１,１−ジオキシドおよび３２６ｍｇの炭酸セシウムを３８６ｍｇの１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イルメチルスルホネートの１０ｃｍ³のジメチルホルムアミド中溶液に加える。反応媒体を次に１００℃において９時間にわたり撹拌しそして次に減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮する。残渣を５ｃｍ³の沸騰している蒸留水で４回洗浄し、５ｃｍ³の蒸留水中で室温において撹拌することにより崩壊させそして次に濾過により回収しそしてシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー［溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（９８／２容量）］により精製する。５３ｍｇのＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（１,１−ジオキソ−１Ｈ−１λ⁶−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）アミンがペースト状生成物の形態で得られる［¹H NMR スペクトル（300 MHz，CDCl₃,δ ppm単位)：3.17（mt：2H)；3.61（広い t，J＝7.5Hz：2H)；4.37（s：1H)；4.75（mt：1H)；6.30 〜 6.40（未分割錯体：1H)；7.20 〜 7.35（mt：8H)；7.62（広い d，J＝7.5Hz：1H)；7.69（広い t，J＝7.5Hz：1H)；7.76（広い t，J＝7.5Hz：1H)；7.93（広い d，J＝7.5Hz：1H)］。
【０１４４】
１,２−ベンズイソチアゾール−３−アミン１,１−ジオキシドは Stoss, P. et al., Chem. Ber. (1975), 108 (12), 3855-63 により記載された方法に従い製造することができる。
【０１４５】
実施例３２
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３,５−ジフルオロフェニル）−Ｎ′−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−スルファミドは下記の方法で製造することができる：０.０４８ｃｍ³のイソシアン酸クロロスルホニルを０.０９５ｃｍ³のｔｅｒｔ−ブチルアルコールの２ｃｍ³の無水ジクロロメタン中溶液に加え、そして２分間にわたり撹拌した後に、１.２５ｃｍ³の無水ジクロロメタン中の０.２１ｇの｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３,５−ジフルオロフェニル）アミンをそして次に０.０８４ｃｍ³のトリエチルアミンを連続的に加える。１時間にわたり２０℃付近の温度において撹拌した後に、２ｃｍ³の飽和炭酸水素ナトリウム溶液を激しく撹拌しながら加える。反応媒体を沈澱後に分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそして次に減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固する。得られた残渣を３ｇの微細シリカ（０.０４０−０.０６３ｍｍ）が充填されたバリアン・カートリッジ（６ｃｍ³）上でクロマトグラフィーにかけ、コンディショニングしそして次に石油エーテル−酢酸エチル混合物を用いてデュラマットポンプにより溶離して、２−ｃｍ³画分を集める。画分６〜１７を一緒にしそして減圧下（２.７ｋＰａ）で４０℃において２時間にわたり濃縮乾固する。６１ｍｇのＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３,５−ジフルオロフェニル）−Ｎ′−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−スルファミドがこのようにして白色フォームの形態で得られる［¹H NMR スペクトル（400 MHz, CDCl₃,δ ppm単位)：1.47（s：9H)；2.77（広い t，J＝8Hz：2H)；3.52（mt：2H)；4.19（s：1H)；5.06（mt：1H)；6.75 〜 6.90（mt：3H)；7.15 〜 7.35（mt：8H)］。
【０１４６】
実施例３３
（ＲＳ）−Ｎ−｛１−［（４−クロロフェニル）ピリジン−３−イルメチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３,５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミドは下記の方法で得ることができる：０.２ｇの炭酸カリウムおよび２３ｍｇのヨウ化カリウムを０.２ｇの３−［ブロモ−（４−クロロフェニル）メチル］ピリジンおよび０.２２ｇのＮ−アゼチジン−３−イル−Ｎ−（３,５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミド塩酸塩の１０ｃｍ³のアセトニトリル中混合物に加え、そして次に混合物を還流下で３時間にわたり加熱する。０.２ｇの炭酸カリウムを加えた後に、混合物を還流下でさらに１５時間にわたり加熱する。２１℃に冷却した後に、不溶性物質を濾過により除去しそして次に濾液を４０℃において２.７ｋＰａで濃縮乾固する。１７０ｍｇの無色ラッカーが得られ、そのラッカーをシリカカートリッジ（照会番号ＳＩＬ−０２０−００５、フラッシュパック(Flash Pack)、ジョーンズ・クロマトグラフィー・リミテッド、ニューロード、ヘンゴード、ミッド・グラモルガン、ＣＦ８２８ＡＵ、英国）上でのシクロヘキサン：酢酸エチル１：１混合物を用いて溶離するクロマトグラフィーにより精製する（６ｃｍ³／分、５−ｃｍ³画分）。Ｒｆ＝５／５７を有する画分（シクロヘキサン：酢酸エチル１：１、シリカプレート、メルク(Merck)照会番号１.０５７１９、メルクＫＧａＡ、６４２７１ダルムスタッド、ドイツ）を一緒にしそして２.７ｋＰａで４０℃において濃縮して１００ｍｇの１１０℃で溶融する（ＲＳ）−Ｎ−｛１−［（４−クロロフェニル）ピリジン−３−イルメチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３,５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミドを与える［¹H NMR スペクトル（300 MHz,（CD₃)₂SO d6,δ ppm単位)：2.77（mt：2H)；2.98（s：3H)；3.38（mt：2H)；4.50（s：1H)；4.70（mt：1H)；7.11（mt：2H)；7.20 〜 7.40（mt：2H)；7.34（d，J＝8Hz：2H)；7.41（d，J＝8Hz：2H)；7.72（広い d，J＝8Hz：1H)；8.40（dd，J＝5 および 1.5Hz：1H)；8.58（d，J＝1.5Hz：1H)］。
【０１４７】
（ＲＳ）−Ｎ−｛１−［（４−クロロフェニル）ピリジン−３−イルメチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３,５−ジフルオロフェニル）メタンスルホンアミドの２種の異性体はキラセル(CHIRAERL)ＯＤキラル静止相上で分離することができる。
【０１４８】
第一異性体：［¹H NMR スペクトル（300 MHz，CDCl₃,δ ppm単位)：2.82（s：3H)；2.87（mt：2H)；3.53（mt：2H)；4.29（s：1H)；4.47（mt：1H)；6.80（mt：3H)；7.19（dd，J＝8 および 5Hz：1H)；7.20 〜 7.35（mt：4H)；7.62（広い d，J＝8Hz：1H)；8.45（広い d，J＝5Hz：1H)；8.59（広い s：1H)］。
【０１４９】
第二異性体：［¹H NMR スペクトル（300 MHz，CDCl₃,δ ppm単位)：2.82（s：3H)；2.87（mt：2H)；3.53（mt：2H)；4.29（s：1H)；4.48（mt：1H)；6.80（mt：3H)；7.19（広いdd，J＝8 および 5Hz：1H)；7.25 〜 7.35（mt：4H)；7.62（dt，J＝8および2Hz：1H)；8.46（dd，J＝5および2Hz：1H)；8.59（広い d：J-2Hz: 1H)］。
【０１５０】
Ｎ−アゼチジン−３−イル−Ｎ−（３,５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミド塩酸塩は下記の方法で得られる：５００−ｃｍ³の水素化器の中で、１ｇのＮ−（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）−Ｎ−（３,５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミドの２.５ｃｍ³の１Ｍ塩酸と０.４１ｃｍ³の酢酸との混合物中溶液を０.１６１ｇの水酸化パラジウムの存在下で３０バールの水素圧において４時間にわたり水素化する。触媒をセライト床上の濾過により除去しそして次に濾液を４０℃において２.７ｋＰａで濃縮乾固して６３０ｍｇの２１６℃で溶融するＮ−アゼチジン−３−イル−Ｎ−（３,５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミドを与える。
【０１５１】
Ｎ−（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）−Ｎ−（３,５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミドは、工程を実施例１３（方法２）の通りにして下記の方法を行うことにより得ることができる：０.８６ｇのＮ−（３,５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミド、３.２８ｇのトリフェニルホスフィンおよび次に２ｍｌのアゾジカルボン酸ジエチルを連続的に２ｇの１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−オールの１００ｃｍ³のテトラヒドロフラン中溶液に加える。２２℃から２９℃への温度上昇並びにアゾジカルボン酸ジエチルの添加直後の沈澱の生成が観察される。２２℃における２０時間後に、沈澱を濾過により除去しそして濾液を４０℃において２.７ｋＰａで濃縮乾固する。残渣を５ｃｍ³のメタノールと共に２０分間にわたり２１℃において粉砕して、１.０７ｇのＮ−（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）−Ｎ−（３,５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミドが白色非晶質固体の形態で与える。
【０１５２】
１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−オールは KATRITZKY A.R. et al., J. Heterocycl. Chem., 271 (1994) により記載された工程に従い製造することができる。
【０１５３】
３−［ブロモ（４−クロロフェニル）メチル］ピリジンは下記の方法で得られる：３.５ｃｍ³の臭化水素酸の酢酸中４８％溶液および１ｃｍ³の臭化アセチルを１.５ｇの（４−クロロフェニル）−ピリジン−３−イルメタノールに加える。このようにして得られた琥珀色の混合物を還流下で４時間にわたり加熱しそして次に２０℃に冷却し、４０℃において２.７ｋＰａで濃縮乾固して、１.５３ｇの３−［ブロモ（４−クロロフェニル）メチル］ピリジン（Ｒｆ＝７５／９０、２５４ｎｍ、シリカプレーツ(Silia Plates)、照会番号１.０５７１９、メルクＫＧａＡ、６４２７１ダルムスタッド、ドイツ）を与える。
【０１５４】
４−（クロロフェニル）ピリジン−３−イルメタノールは下記の方法で得られる：２０ｃｍ³の４−クロロフェニルマグネシウムブロミドのエチルエーテル中１モル溶液を５℃の３ｇの３−ピリジン−カルボキシアルデヒドのテトラヒドロフラン中溶液に加える。２０℃に加熱した後に、混合物を１５時間にわたり撹拌しながら反応させる。２０ｃｍ³の飽和塩化アンモニウム溶液を次に加え、引き続き２０ｃｍ³の酢酸エチルを加える。混合物を沈澱後に分離しそして有機相を追加の２０ｃｍ³の酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を一緒にし、硫酸マグネシウム上で乾燥しそして次に４０℃において２.７ｋＰａで濃縮乾固する。得られた残渣をシリカ（アミコン(Amicon)、２０−４５μｍ、５００ｇシリカ、カラム直径５ｃｍ）上で、８０：２０から５０：５０のシクロヘキサン：酢酸エチル混合物を用いて０.４バールのアルゴン圧力下で溶離するクロマトグラフィーにかける。Ｒｆ＝１３／５３を有する化合物（メルクシリカプレーツ(Merck Silica Plaets)、照会番号１.０５７１９、メルクＫＧａＡ、６４２７１ダルムスタッド、ドイツ）を含有する画分を一緒にしそして４０℃において２.７ｋＰａで蒸発乾固して２.５３ｇの４−（クロロフェニル）ピリジン−３−イルメタノールを与える。
【０１５５】
実施例３４
Ｎ−｛１−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３,５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミドは下記の方法で得られる：０.３６ｇの炭酸カリウムおよび２７ｍｇのヨウ化カリウムを０.２ｇの４,４′−ジフルオロベンズヒドリルクロリドおよび０.２６ｇのＮ−アゼチジン−３−イル−Ｎ−（３,５−ジフルオロフェニル）−塩酸塩の１０ｃｍ³のアセトニトリル中混合物に加え、そして次に混合物を還流下で３時間にわたり加熱する。２１℃に冷却した後に、不溶性物質を濾過により除去しそして次に濾液を４０℃において２.７ｋＰａで濃縮乾固する。残渣を３０ｃｍ³の酢酸エチルと共に粉砕しそして次に固体を濾過により除去する。濾液を４０℃において２.７ｋＰａで濃縮乾固しそして９０ｍｇの薄黄色固体が得られ、その固体を２ｇのグラフトシリカ（照会番号１２２５−６０１９、バリアン・アソシエーツ・インコーポレーテッド(Varian Associates, Inc.)、２４２０１フランプトン・アベニュー、ハーバーシティ、ＣＡ９０７１０、米国）を含有するボンドエルトＳＣＸカートリッジ上でのメタノール水性アンモニアの２Ｍ溶液を用いて溶離するクロマトグラフィーにより精製する。Ｒｆ＝１６／８２を有する画分（シクロヘキサン：酢酸エチル７：２、シリカプレート、メルク照会番号１.０５７１９、メルクＫＧａＡ、６４２７１ダルムスタッド、ドイツ）を一緒にしそして２.７ｋＰａで４０℃において濃縮して２４３ｍｇの９８℃で溶融するＮ−｛１−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３,５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミドを与える［¹H NMR スペクトル（300 MHz,（CD₃)₂SO d6，δ ppm単位)：2.74（広い t，J＝7Hz：2H)；3.00（s：3H)；3.37（広い t，J＝7Hz：2H)；4.43（s：1H)；4.69（mt：1H)；7.05 〜 7.20（mt：6H)；7.28（tt，J＝9 および 2.5Hz：1H)；7.40（mt：4H)］。
【０１５６】
実施例３５
（ＲＳ）−Ｎ−｛１−［（４−クロロフェニル）ピリジン−４−イルメチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３,５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミドは下記の方法で得ることができる：約１００ｍｇの（４−ピリジル）（４−クロロフェニル）クロロメタン、１４３ｍｇのＮ−アゼチジン−３−イル−Ｎ−（３,５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミド塩酸塩、１７ｍｇのヨウ化カリウムおよび２００ｍｇの炭酸カリウムの５ｃｍ³のアセトニトリル中混合物を約１８時間にわたり２０℃付近の温度において撹拌する。反応混合物を次に還流下で３時間にわたり加熱し、１７ｍｇのヨウ化カリウムを補充しそして還流下でさらに２時間にわたり保つ。２０℃付近の温度に冷却した後に、反応媒体を焼結ガラス上で濾過する。固体をアセトニトリルでそして次に３ｃｍ³の酢酸エチルで２回すすぐ。濾液を減圧下で濃縮乾固する。２３０ｍｇの薄黄色ペーストが得られ、そのペーストをシリカ［４メルクキーセルゲル(Merck Kieselgel)６０Ｆ２５４分取プレート２０×２０ｃｍ厚さ０.５ｍｍ］上でのメタノール−ジクロロメタン（５−９５容量）混合物を用いて溶離する分取薄層クロマトグラフィーにより精製する。所望する生成物に相当する区域の溶離、焼結ガラス上での濾過および次の４０℃付近の温度における減圧下での溶媒の蒸発後に、１２ｍｇの（ＲＳ）−Ｎ−｛１−［（４−クロロフェニル）ピリジン−４−イルメチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３,５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミドが得られる［¹H NMR スペクトル（300 MHz，CDCl₃,δ ppm単位)：2.82（s：3H)；2.96（未分割錯体：2H)；3.50 〜 3.80（mt：2H)；4.33（未分割錯体：1H)；4.54（mt：1H)；6.82（mt：3H)；7.20 〜 7.45（mt：6H)；8.53（広い d，J＝5.5Hz：2H)］。
【０１５７】
（ＲＳ）−Ｎ−｛１−［（４−クロロフェニル）ピリジン−４−イルメチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３,５−ジフルオロフェニル）メタンスルホンアミドの２種の異性体はキラセルＯＤキラル静止相上で分離することができる。
【０１５８】
第一異性体：［¹H NMR スペクトル（300 MHz, CDCl₃,δ ppm単位)：2.83（s：3H)；2.87（広い t，J＝7.5Hz：2H)；3.51（mt：1H)；3.60（mt：1H)；4.24（s：1H)；4.50（mt：1H)；6.82（mt：3H)；7.20 〜 7.35（mt：6H)；8.50（広い d，J＝5.5Hz：2H)］。
【０１５９】
第二異性体：［¹H NMR スペクトル（300 MHz, CDCl₃,δ ppm単位)：2.83（s：3H)；2.88（t，J＝7.5Hz：2H)；3.51（mt：1H)；3.61（mt：1H)；4.25（s：1H)；4.51（mt：1H)；6.81（mt：3H)；7.20 〜 7.35（mt：6H)；8.50（広い d，J＝5.5Hz：2H)］。
【０１６０】
（４−ピリジル）（４−クロロフェニル）クロロメタンは下記の方法で製造することができる：０.０５９８ｃｍ³の塩化チオニルを０℃付近の温度に冷却された１００ｍｇの（４−ピリジル）（４−クロロフェニル）メタノールの２ｃｍ³のトルエン中懸濁液に加える。０℃付近の温度における２時間および２０℃付近の温度における１時間後に、反応媒体を減圧下で濃縮する。約１００ｍｇの（４−ピリジル）（４−クロロフェニル）クロロメタンが白色固体の形態で得られる。
【０１６１】
（４−ピリジル）（４−クロロフェニル）メタノールは下記の方法で製造することができる：３４８ｍｇのテトラホウ水素化ナトリウムを、２０℃付近の温度において、２ｇの４−（４−クロロベンゾイル）ピリジンの１６０ｃｍ³のエタノール中溶液に加える。２０℃付近の温度において２時間にわたり撹拌した後に、９０ｍｇのテトラホウ水素化ナトリウムを加える。同じ温度における約１.５時間後に、反応媒体を２００ｃｍ³のジクロロメタンおよび２００ｃｍ³の水で希釈する。水相のｐＨを約１３ｃｍ³の１Ｎ塩酸水溶液の添加により約５の値に調節する。傾斜後に、水相を１００ｃｍ³のジクロロメタンで３回抽出する。有機相を一緒にし、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそして減圧下で濃縮する。２ｇの（４−ピリジル）（４−クロロフェニル）メタノールがこのようにして白色粉末の形態で得られる。
【０１６２】
実施例３６
２４.４ｍｇの水素化ナトリウムの鉱油中７５％分散液を、室温においてアルゴン雰囲気下で、３３０ｍｇの｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（３,５−ジフルオロベンジル）アミンの２５ｃｍ³のテトラヒドロフラン中溶液に加える。混合物を室温において１時間にわたり撹拌し、その後、それに５９ｍｍ³のクロロ蟻酸メチルを加え、そして次に撹拌を１８時間にわたり同一条件下で維持する。反応混合物に０.３ｃｍ³の蒸留水を補充しそしてテトラヒドロフランを回転蒸発器中で追い出す。得られた残渣をジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそして減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固する。得られた残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー［溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（９７.５／２.５容量）］により精製する。３２８ｍｇの｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−（３,５−ジフルオロベンジル）カルバミン酸メチルが無色油の形態で得られる［¹H NMR スペクトル（300 MHz，CDCl₃,δ ppm単位)：2.97（mt：2H)；3.39（mt：2H)；3.71（s：3H)；4.24（広い s：1H)；4.45（未分割錯体：1H)；4.57（s：2H)；6.65 〜 6.80（mt：3H)；7.15 〜 7.30（mt：8H)］。
【０１６３】
実施例３７
（ＲＳ）−Ｎ−｛１−［（４−クロロフェニル）ピリミジン−５−イルメチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３,５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミドは、工程を実施例３３の通りにして、０.１６ｇの（ＲＳ）−５−［ブロモ−（４−クロロフェニル）メチル］ピリミジン臭化水素酸塩、５ｃｍ³のアセトニトリル中の０.１３１ｇのＮ−アゼチジン−３−イル−Ｎ−（３,５−ジフルオロフェニル）メタンスルホンアミド塩酸塩、３０３ｍｇの炭酸カリウムおよび９５ｍｇのヨウ化カリウムで出発して行うことにより得ることができ、２６ｍｇの（ＲＳ）−Ｎ−｛１−［（４−クロロフェニル）ピリミジン−５−イルメチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３,５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミドがこのようにして黄色フォームの形態で得られる［¹H NMR スペクトル（400 MHz, CDCl₃,δ ppm単位)：2.83（s：3H)；2.91（mt：2H)；3.57（mt：2H)；4.31（s：1H)；4.50（mt：1H)；6.75 〜 6.90（mt：3H)；7.29（s：4H)；8.71（s：2H)；9.08（s：1H)］。
【０１６４】
本発明による薬剤は、純粋状態の、または不活性もしくは生理学的に活性であることができる任意の他の製薬学的に適合する生成物と組み合わせる組成物の形態の、式（Ｉ）の化合物またはそのような化合物の異性体もしくは塩の少なくとも一種からなる。本発明による薬剤は、経口的に、非経口的に、直腸にもしくは局所的に用いることができる。
【０１６５】
経口投与のための固体組成物として、錠剤、丸剤、散剤（ゼラチンカプセル剤、薬袋（ｓａｃｈｅｔｓ））もしくは顆粒剤を用いることができる。これらの組成物において、本発明による有効成分は、アルゴン気流下で、澱粉、セルロース、ショ糖、ラクトースもしくはシリカのような、１種もしくはそれ以上の不活性希釈剤と混合される。これらの組成物はまた、希釈剤以外の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムもしくはタルクのような１種もしくはそれ以上の潤滑剤、着色剤、コーティング（糖衣錠）または艶出剤を含んでなることもできる。
【０１６６】
経口投与のための液体組成物として、水、エタノール、グリセロール、植物油もしくはパラフィン油のような不活性希釈剤を含有する製薬学的に許容しうる液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤及びエリキシル剤を用いることができる。これらの組成物は、希釈剤以外の物質、例えば、湿潤剤、甘味料、増粘剤、香料もしくは安定剤を含んでなることができる。
【０１６７】
非経口投与のための滅菌組成物は、好ましくは、水性もしくは非水性である液剤、懸濁剤または乳剤であることができる。溶媒もしくはビヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ）として、水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、特にオリーブ油、注入可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルもしくは他の適当な有機溶媒を用いることができる。これらの組成物はまた、添加剤、特に湿潤剤、等張化剤、乳化剤、分散助剤及び安定剤を含有することもできる。滅菌はいくつかの方法で、例えば、無菌濾過により、組成物に滅菌剤を導入することにより、照射により、もしくは加熱することにより実施することができる。それらはまた、使用時に滅菌水もしくは任意の他の注入可能な滅菌媒質に溶解することができる滅菌固体組成物の形態で製造することもできる。
【０１６８】
直腸投与のための組成物は、座薬もしくは直腸投与カプセル剤であり、これらは、有効生成物に加えて、ココアバター、半合成グリセリドもしくはポリエチレングリコールのような賦形剤を含有する。
【０１６９】
局所投与のための組成物は、例えば、クリーム、ローション、洗眼薬、うがい薬、点鼻薬もしくはエ−ロゾル剤であることができる。
【０１７０】
ヒト治療において、本発明による化合物は、精神分裂病を包含する精神病、不安障害、鬱病、癲癇、神経変性、小脳及び旧小脳（Ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ）障害、認識障害、頭蓋外傷、パニック発作、末梢ニューロパシー、緑内障、片頭痛、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、レイノー症候群、振せん、強迫性障害、老年痴呆、胸腺障害、トゥレット症候群、遅発性ジスキネシア、双極性障害、癌、薬剤により誘発される運動障害、失調症、内毒素血症性ショック、出血性ショック、低血圧症、不眠症、免疫学的疾患、多発性硬化症、嘔吐、喘息、食欲障害（過食症、食欲不振）、肥満症、記憶障害、腸通過障害（ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｔｒａｎｓｉｔｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）の処置及び／もしくは予防のために、慢性処置及びアルコールもしくは薬物乱用（例えば、オピオイド、バービツレート、大麻、コカイン、アンフェタミン、フェンシクリド、幻覚誘発薬、ベンゾジアゼピン）からの離脱において、鎮痛薬もしくは麻酔性及び非麻酔性の薬剤の鎮痛活性の増強剤として特に有用である。
【０１７１】
用量は、所望の効果、処置の期間及び用いる投与の経路により決まり；それらは一般に、１ｍｇ〜２５０ｍｇの有効物質の範囲の単位用量で成人に対して経口的に１日につき５ｍｇ〜１０００ｍｇの間である。
【０１７２】
一般に、医師が、年齢、体重及び処置する被験体に固有の任意の他の因子により適切な投与量を決定する。
【０１７３】
以下の実施例は、本発明による組成物を例示する：
実施例Ａ
５０ｍｇの用量の有効生成物を含有しそして以下の組成を有するゼラチンカプセル剤を通常の技術に従って製造する：
− 式（Ｉ）の化合物・・・・・・・・・・・５０ｍｇ
− セルロース・・・・・・・・・・・・・・１８ｍｇ
− ラクトース・・・・・・・・・・・・・・５５ｍｇ
− コロイドシリカ・・・・・・・・・・・・１ｍｇ
− ナトリウムカルボキシメチル澱粉・・・・１０ｍｇ
− タルク・・・・・・・・・・・・・・・・１０ｍｇ
− ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・１ｍｇ
実施例Ｂ
５０ｍｇの用量の有効生成物を含有しそして以下の組成を有する錠剤を通常の技術に従って製造する：

実施例Ｃ
１０ｍｇの有効生成物を含有しそして以下の組成を有する注入可能な液剤を製造する：

Claims

式：

［式中、
Ｒ₁は基−Ｎ（Ｒ₄）Ｒ₅、−Ｎ（Ｒ₄）−ＣＯ−Ｒ₅、−Ｎ（Ｒ₄）−ＳＯ₂Ｒ₆を表し、
Ｒ₂およびＲ₃は、同一もしくは相異なり、１個もしくはそれ以上のハロゲン原子で置換されたフェニル、またはピリジルおよびピリミジルから選択されるヘテロ芳香族基を表し、
Ｒ₄は基−Ｃ（Ｒ₁₁）（Ｒ₁₂）−Ｈｅｔ、−Ｈｅｔ、−（ＣＲ₁₁）（Ｒ₁₂）−Ａｒ、Ａｒ、シクロアルキルまたはノルボルニルを表し、
Ｒ₅は水素原子、アルコキシもしくはアルキルを表し、
Ｒ₆は−ＣＨ₂Ａｒもしくはアルキルを表し、
Ｒ₁₁は水素原子を表し、
Ｒ₁₂は水素原子を表し、
Ａｒは場合により１個もしくはそれ以上のハロゲン原子またはアルコキシ、−ＣＯＯａｌｋ、ヒドロキシルもしくはヒドロキシアルキルで置換されていてもよいフェニル基を表し、
Ｈｅｔは場合により１個もしくはそれ以上のハロゲン原子またはアルキル、オキソもしくはヒドロキシル基で置換されていてもよい硫黄および窒素から選択される１個もしくはそれ以上のヘテロ原子を含有する３−〜１０−員の不飽和もしくは飽和の単−もしくは二環式複素環を表し、窒素−含有複素環は場合によりそれらのＮ−酸化された形態であってもよく、
ａｌｋはアルキルまたはアルキレン基を表し、
アルキルおよびアルキレン基並びにアルコキシ基は直鎖状もしくは分枝鎖状の形態でありそして１〜６個の炭素原子を含有しそしてシクロアルキル基は３〜１０個の炭素原子を含有する］
の化合物、または次の化合物：
Ｎ−[１−[ビス(４−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−３−イル]−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ'−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルスルファミド、
これらの化合物の光学異性体またはそれらの薬学的に許容可能な無機もしくは有機酸との塩。
Ｈｅｔがベンゾチアゾール、キノリン、ピリジン、ベンゾイソチアゾール、イソキノリン、ピリミジン、チアゾール、チアジアゾール、ピペリジンから選択され、これらの複素環は場合により１個もしくはそれ以上のハロゲン原子またはアルキル、オキソもしくはヒドロキシル基で置換されていてもよい請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
Ｒ₁が基−Ｎ（Ｒ₄）Ｒ₅または−Ｎ（Ｒ₄）−ＳＯ₂Ｒ₆を表し、
Ｒ₂が１個もしくはそれ以上のハロゲン原子で置換されたフェニルを表すか、或いはピリジルおよびピリミジル環から選択されるヘテロ芳香族基を表し、
Ｒ₃が１個もしくはそれ以上のハロゲン原子で置換されたフェニルを表すか、或いはピリジルおよびピリミジル環から選択されるヘテロ芳香族基を表し、
Ｒ₄が基−Ｃ（Ｒ₁₁）（Ｒ₁₂）−Ｈｅｔ、−Ｈｅｔ、−（ＣＲ₁₁）（Ｒ₁₂）−Ａｒ、Ａｒまたはノルボルニルを表し、
Ｒ₅が水素原子またはアルコキシもしくはアルキル基を表し、
Ｒ₆が−ＣＨ₂Ａｒもしくはアルキル基を表し、
Ｒ₁₁が水素原子を表し、
Ｒ₁₂が水素原子を表し、
Ａｒが場合により１個もしくはそれ以上のハロゲン原子またはアルコキシ、ヒドロキシルもしくはヒドロキシアルキル基で置換されていてもよいフェニル基を表し、
Ｈｅｔがベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、キノリン、ピリジン、イソキノリン、ピリミジン、チアゾール、チアジアゾールから選択される複素環を表し、これらの複素環は場合により１個もしくはそれ以上のハロゲン原子またはアルキル、オキソもしくはヒドロキシル基で置換されていてもよい、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、これらの化合物の光学異性体またはそれらの薬学的に許容可能な無機もしくは有機酸との塩。
Ｒ₁が基−Ｎ（Ｒ₄）−ＳＯ₂Ｒ₆を表し、
Ｒ₂が１個もしくはそれ以上のハロゲン原子で置換されたフェニルを表すか、或いはピリジルおよびピリミジル環から選択されるヘテロ芳香族基を表し、
Ｒ₃が１個もしくはそれ以上のハロゲン原子で置換されたフェニルを表すか、或いはピリジルおよびピリミジル環から選択されるヘテロ芳香族基を表し、
Ｒ₄が−ＨｅｔまたはＡｒを表し、
Ｒ₆がアルキル基を表し、
Ａｒが場合により１個もしくはそれ以上のハロゲン原子またはアルコキシ、ヒドロキシルもしくはヒドロキシアルキル基で置換されていてもよいフェニル基を表し、
Ｈｅｔがベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、キノリン、ピリジン、イソキノリン、チアゾール、チアジアゾールから選択される複素環を表し、これらの複素環は場合により１個もしくはそれ以上のハロゲン原子またはアルキル、オキソもしくはヒドロキシル基で置換されていてもよい、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、これらの化合物の光学異性体またはそれらの薬学的に許容可能な無機もしくは有機酸との塩。
下記の化合物：
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（６−クロロピリド−２−イル）メチルスルホンアミド、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（６−エチルピリド−２−イル）メチルスルホンアミド、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−キノル−６−イルメチルスルホンアミド、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−キノル−５−イルメチルスルホンアミド、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−イソキノル−５−イルメチルスルホンアミド、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−ピリド−３−イルメチルスルホンアミド、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（１−オキシド−ピリド−３−イル）メチルスルホンアミド、
Ｎ−（１Ｒ,２Ｓ,４Ｓ）−ビシクロ［２.２.１］ヘプト−２−イル−Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メチルスルホンアミド、
Ｎ−（１Ｒ,２Ｒ,４Ｓ）−ビシクロ［２.２.１］ヘプト−２−イル−Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メチルスルホンアミド、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３,５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミド、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（チアゾール−２−イル）メチルスルホンアミド、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３−メトキシフェニル）メチルスルホンアミド、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）メチルスルホンアミド、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３−ヒドロキシメチルフェニル）メチルスルホンアミド、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（メチルスルホニル）−３−アミノ安息香酸エチル、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（１−イソブチルピペリド−４−イル）メチルスルホンアミド、
Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝アミン、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３,５−ジフルオロベンジル）アミン、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３,５−ジフルオロベンジル）メチルスルホンアミド、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（ピリド−３−イルメチル）メチルスルホンアミド、
Ｎ−｛１−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３,５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミド、
（ＲＳ）−Ｎ−｛１−［（４−クロロフェニル）ピリド−３−イルメチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３,５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−｛１−［（４−クロロフェニル）ピリド−３−イルメチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３,５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［（４−クロロフェニル）ピリド−３−イルメチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３,５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミド、
（ＲＳ）−Ｎ−｛１−［（４−クロロフェニル）ピリド−４−イルメチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３,５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−｛１−［（４−クロロフェニル）ピリド−４−イルメチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３,５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［（４−クロロフェニル）ピリド−４−イルメチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３,５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミド、
（ＲＳ）−Ｎ−｛１−［（４−クロロフェニル）ピリミド−５−イルメチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３,５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−｛１−［（４−クロロフェニル）ピリミド−５−イルメチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３,５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［（４−クロロフェニル）ピリミド−５−イルメチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３,５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミド、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３,５−ジフルオロフェニル）ベンジルスルホンアミド
から選択される請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、これらの化合物の光学異性体またはそれらの薬学的に許容可能な無機もしくは有機酸との塩。
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３,５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミド、その光学異性体またはその薬学的に許容可能な無機もしくは有機酸との塩。
誘導体Ｒｂ−ＣＯＲ₁₁［式中、Ｒｂは基ＡｒまたはＨｅｔを表し、Ｒ₁₁ 、ＡｒおよびＨｅｔは請求項１におけると同じ意味を有する］を式：

［式中、Ｒ ₂およびＲ₃ は請求項１におけると同じ意味を有する］
の誘導体と反応させ、生成物を単離しそしてそれを場合により薬学的に許容可能な塩に転化させることを特徴とする、Ｒ₁が基−Ｎ（Ｒ₄）Ｒ₅を表し、ここでＲ₅が水素原子であり、Ｒ₄が基−ＣＲ₁₁Ｒ₁₂−Ａｒまたは−ＣＲ₁₁Ｒ₁₂−ＨｅｔでありそしてＲ₁₂が水素原子である請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
誘導体Ｈａｌ−ＣＯＲ₅を式：

の誘導体と反応させ［式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表し、Ｒｂは基ＡｒまたはＨｅｔを表し、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₅、Ｒ₁₁、ＡｒおよびＨｅｔは請求項１におけると同じ意味を有する］、生成物を単離しそしてそれを場合により薬学的に許容可能な塩に転化させることを特徴とする、Ｒ₁が基−Ｎ（Ｒ₄）−ＣＯ−Ｒ₅を表し、ここでＲ₄が基−Ｃ（Ｒ₁₁）（Ｒ₁₂）−Ｈｅｔまたは−Ｃ（Ｒ₁₁）（Ｒ₁₂）−ＡｒでありそしてＲ₁₂が水素原子である請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
誘導体Ｈａｌ−ＳＯ₂Ｒ₆を式：

の誘導体と反応させ［式中、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₁₁およびＲ₆は請求項１におけると同じ意味を有し、Ｈａｌはハロゲン原子を表しそしてＲｂは基ＡｒまたはＨｅｔを表す］、生成物を単離しそしてそれを場合により薬学的に許容可能な塩に転化させることを特徴とする、Ｒ₁が基−Ｎ（Ｒ₄）−ＳＯ₂−Ｒ₆を表し、ここでＲ₄が基−Ｃ（Ｒ₁₁）（Ｒ₁₂）−Ａｒまたは−Ｃ（Ｒ₁₁）（Ｒ₁₂）−ＨｅｔでありそしてＲ₁₂が水素原子である請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
誘導体Ｒ₅（Ｒ₄）ＮＨを式：

の誘導体と反応させ［式中、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅は請求項１におけると同じ意味を有する］、生成物を単離しそしてそれを場合により薬学的に許容可能な塩に転化させることを特徴とする、Ｒ₁が基−Ｎ（Ｒ₄）Ｒ₅を表す請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
誘導体Ｈａｌ−ＳＯ₂Ｒ₆を式：

の誘導体と反応させ［式中、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₆は請求項１におけると同じ意味を有しそしてＨａｌはハロゲン原子を表す］、生成物を単離しそしてそれを場合により薬学的に許容可能な塩に転化させることを特徴とする、Ｒ₁が基−Ｎ（Ｒ₄）ＳＯ₂Ｒ₆を表す請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
誘導体Ｈａｌ−ＣＯＲ₆を式：

の誘導体と反応させ［式中、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₆は請求項１におけると同じ意味を有しそしてＨａｌはハロゲン原子を表す］、生成物を単離しそしてそれを場合により薬学的に許容可能な塩に転化させることを特徴とする、Ｒ₁が基−Ｎ（Ｒ₄）ＣＯＲ₅を表す請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
誘導体Ｒｄ−ＮＨ−ＳＯ₂−Ｒ₆を式：

の誘導体と反応させ［式中、Ｒｄは基ＡｒまたはＨｅｔを表し、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₆は請求項１におけると同じ意味を有しそしてＭｓはメチルスルホニルオキシ基を表す］、生成物を単離しそしてそれを場合により薬学的に許容可能な塩に転化させることを特徴とする、Ｒ₁が基−Ｎ（Ｒ₄）−ＳＯ₂−Ｒ₆を表し、Ｒ₄が基ＨｅｔまたはＡｒである請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
誘導体Ｒ₂−ＣＨＢｒ−Ｒ₃を式：

の誘導体と反応させ［式中、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は請求項１におけると同じ意味を有する］、生成物を単離しそしてそれを場合により薬学的に許容可能な塩に転化させることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
Ｒ₁が基−Ｎ（Ｒ₄）−ＳＯ₂−Ｒ₆を表し、ここでＲ₄がピペリド−４−イル基である対応する式（Ｉ）の化合物をアルキル化し、生成物を単離しそしてそれを場合により薬学的に許容可能な塩に転化させることを特徴とする、Ｒ₁が基−Ｎ（Ｒ₄）−ＳＯ₂−Ｒ₆を表し、ここでＲ₄が窒素上でアルキル基で置換されたピペリド−４−イル基である請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
ピロリジンをＲ₁が基−Ｎ（Ｒ₄）ＳＯ₂Ｒ₆を表し、ここでＲ₄がハロゲンで置換されたフェニル基である対応する式（Ｉ）の化合物と反応させ、生成物を単離しそしてそれを場合により薬学的に許容可能な塩に転化させることを特徴とする、Ｒ₁が基−Ｎ（Ｒ₄）−ＳＯ₂−Ｒ₆を表し、ここでＲ₄がピロリド−１−イル基で置換されたフェニル基である請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。