ES2351276T3 - Composiciones farmacéuticas que contienen derivados de azetidina, nuevos derivados de azetidina y su preparación. - Google Patents

Composiciones farmacéuticas que contienen derivados de azetidina, nuevos derivados de azetidina y su preparación. Download PDF

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Augustin Hittinger
Michael Myers
Serge Grisoni
Bruno Filoche
Herve Bouchard
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Abstract

Composición farmacéutica que contiene como principio activo al menos compuesto de fórmula: **(Ver fórmula)** en la que R1 representa un radical -N(R4)R5, -N(R4)-CO-R5, -N(R4)-SO2R6, R2 y R3 iguales o diferentes, representan o un radical aromático seleccionado entre fenilo, naftilo e indenilo, estando estos grupos aromáticos sin sustituir o sustituidos con uno o más de: halógeno, alquilo, alcoxi, formilo, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, -CO-alq, ciano, -COOH, -COOalq, CONR7R8, -CO-NH-NR9R10, alquilsulfanilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfanilalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, hidroxialquilo o -alq-NR7R8 o un grupo heteroaromático elegido entre los ciclos benzofurilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, cromanilo, 2,3-dihidrobenzofurilo, 2,3-dihidrobenzotienilo, furilo, imidazolilo, isocromanilo, isoquinolilo, pirrolilo, piridilo, pirimidilo, quinolilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo, tiazolilo y tienilo, pudiendo estar estos grupos heteroaromáticos sin sustituir o sustituidos con un halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, -COOH, COOalq, -CO-NH-NR9R10, -CONR7R8, -alq-NR9R10, alquilsulfanilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfanilalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo o hidroxialquilo, R4 representa un radical -C(R11)(R12)-Het, -Het, -C(R11)(R12)-Ar, Ar, cicloalquilo o norbornilo, R5 representa un átomo de hidrógeno o un radical hidroxialquilo, -alq-COOalq, -alq-CONR7R8, -alq-NR7R8, alcoxi, Ar, Het, -CH2Ar, -CH2Het o alquilo opcionalmente sustituido por uno o varios halógeno, R6 representa un radical hidroxialquilo, -alq-COOalq, -alq-CONR7R8, -alq-NR7R8, alcoxi, Ar, Het, -CH2Ar, -CH2Het o alquilo opcionalmente sustituido con 1 o varios halógenos, R7 y R8, iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o bien R7 y R8 forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo mono o bicíclico saturado con 3 a 10 miembros, que contiene opcionalmente otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y estando opcionalmente sustituido con uno o varios alquilo, R9 y R10, iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, -COOalq, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, -alq-O-alq, hidroxialquilo o bien R9 y R10 forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo mono o bicíclico saturado o insaturado con 3 a 10 miembros, que contiene opcionalmente otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y estando opcionalmente sustituido con uno o varios alquilo, -COalq, -COOalq, -CO-NHalq, -CS-NHalq, oxo, hidroxialquilo, -alq-O-alq o -CO-NH2, R11 representa un átomo de hidrógeno o un radical hidroxialquilo, -alq-COOalq, -alq-CONR7R8, -alq-NR7R8, alcoxialquilo, Ar, Het, -CH2Ar, -CH2Het o alquilo opcionalmente sustituido con uno o varios halógenos, R12 representa un átomo de hidrógeno o un radical hidroxialquilo, -alq-COOalq, -alq-CONR7R8, -alq-NR7R8, alcoxialquilo o alquilo opcionalmente sustituido con uno o varios halógenos, o bien R11 y R12 forman junto con el átomo de carbono al que están unidos un ciclo mono o bicíclico saturado con 3 a 10 miembros, que contiene opcionalmente otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y estando opcionalmente sustituido con uno o varios alquilo, Ar representa un radical fenilo, naftilo o indenilo, estando estos radicales diferentes opcionalmente sustituidos con uno o varios: halógeno, alquilo, alcoxi, -CO-alq, ciano, -COOH, -COOalq, -CONR13R14, -CO-NH-NR15R16, alquilsulfanilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, -alq-NR15R16, -NR15R16, alquiltioalquilo, formilo, CF3, OCF3, Het, -O-alq-NH-cicloalquilo, SO2NH2, hidroxi, hidroxialquilo, -NHCOalq, NHCOOalq o sobre 2 átomos de carbono adyacentes por dioximetileno, Het representa un heterociclo mono o bicíclico insaturado o saturado, con 3 a 10 miembros y que contiene uno o varios heteroátomos elegidos entre oxígeno, azufre y nitrógeno, opcionalmente sustituido con uno o varios: alquilo, alcoxi, halógeno, alcoxicarbonilo, oxo, hidroxi, estando los heterociclos nitrogenados opcionalmente en su forma N-oxidada, R13 y R14, iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o bien R13 y R14 forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo mono o bicíclico saturado con 3 a 10 miembros, que contiene opcionalmente otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y estando opcionalmente sustituido con uno o varios alquilo, R15 y R16, iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o bien R15 y R16 forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo mono o bicíclico saturado con 3 a 10 miembros, que contiene opcionalmente otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y estando opcionalmente sustituido con uno o varios alquilo, alq representa un radical alquilo o alquileno, los radicales y las partes alquilo y alquileno y los radicales y partes alcoxi son en cadena lineal o ramificada y contienen de 1 a 6 átomos de carbono y los radicales cicloalquilo contienen de 3 a 10 átomos de carbono, los isómeros ópticos de estos compuestos y sus sales con un ácido mineral u orgánico farmacéuticamente aceptables.

Description

Composiciones farmacéuticas que contienen derivados de azetidina, nuevos derivados de azetidina y su preparación.
La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo al menos un compuesto de fórmula:
1
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, los nuevos derivados de fórmula (I), sus sales farmacéuticamente aceptables y su preparación.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de fórmula (I), para el que R_{2} y R_{3} representan radicales fenilo, R_{1} representa un radical -N(R_{4})SO_{2}R_{6}, R_{4} representa un radical fenilo y R_{6} representa un radical metilo, se describe como compuesto intermedio de síntesis en la patente internacional WO 99/01451. Los otros compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables son nuevos y como tales forman parte de la invención.
En la fórmula (I)
R_{1} representa un radical -N(R_{4})R_{5}, -N(R_{4})CO-R_{5}, -N(R_{4})-SO_{2}R_{6},
R_{2} y R_{3} iguales o diferentes, representan o un radical aromático seleccionado entre fenilo, naftilo e indenilo, estando estos grupos aromáticos sin sustituir o sustituidos con uno o más de: halógeno, alquilo, alcoxi, formilo, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, -CO-alq, ciano, -COOH, -COOalq, CONR_{7}R_{8}, -CO-NH-NR_{9}R_{10}, alquilsulfanilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfanilalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, hidroxialquilo o -alq-NR_{7}R_{8} o un grupo heteroaromático seleccionado entre los ciclos benzofurilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, cromanilo, 2,3-dihidrobenzofurilo, 2,3-dihidrobenzotienilo, furilo, imidazolilo, isocromanilo, isoquinolilo, pirrolilo, piridilo, pirimidilo, quinolilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo, tiazolilo y tienilo, pudiendo estar estos grupos heteroaromáticos sin sustituir o sustituidos con un halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, -COOH, -COOalq, -CO-NH-NR_{9}R_{10}, -CONR_{7}R_{8}, -alq-NR_{9}R_{10}, alquilsulfanilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfanilalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo o hidroxialquilo,
R_{4} representa un radical -C(R_{11})(R_{12})-Het, -Het, -(CR_{11})(R_{12})-Ar, Ar, cicloalquilo o norbornilo,
R_{5} representa un átomo de hidrógeno o un radical hidroxialquilo, -alq-COOalq, -alq-CONR_{7}R_{8}, -alq-NR_{7}R_{8}, alcoxi, Ar, Het, -CH_{2}Ar, -CH_{2}Het o alquilo opcionalmente sustituido con uno o varios halógenos,
R_{6} representa un radical hidroxialquilo, -alq-COOalq, -alq-CONR_{7}R_{8}, -alq-NR_{7}R_{8}, alcoxi, Ar, Het, -CH_{2}Ar,
-CH_{2}Het o alquilo opcionalmente sustituido con 1 o varios halógenos,
R_{7} y R_{8}, iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o bien R_{7} y R_{8} forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo mono o bicíclico saturado con 3 a 10 miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo diferente seleccionado entre oxígeno, azufre y nitrógeno y que está opcionalmente sustituido con uno o varios alquilo,
R_{9} y R_{10}, iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, -COOalq, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, -alq-O-alq, hidroxialquilo
o bien R_{9} y R_{10} forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo mono o bicíclico saturado o insaturado, que tiene de 3 a 10 miembros, que contiene opcionalmente otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y estando opcionalmente sustituido con uno o varios alquilo, -COalq, -COOalq, -CO-NHalq, -CS-NHalq, oxo, hidroxialquilo, -alq-O-alq o -CO-NH_{2},
R_{11} representa un átomo de hidrógeno o un radical hidroxialquilo, -alq-COOalq, -alq-CONR_{7}R_{8}, -alq-NR_{7}R_{8}, alcoxialquilo, Ar, Het, -CH_{2}Ar, -CH_{2}Het o alquilo opcionalmente sustituido por uno o varios halógeno, R_{12} representa un átomo de hidrógeno o un radical hidroxialquilo, -alq-COOalq, -alq-CONR_{7}R_{8}, -alq-NR_{7}R_{8}, alcoxialquilo o alquilo opcionalmente sustituido por uno o varios halógeno,
o bien R_{11} y R_{12} forman junto con el átomo de carbono al que están unidos un ciclo mono o bicíclico saturado con 3 a 10 miembros, que contiene opcionalmente otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y estando opcionalmente sustituido por uno o varios alquilo,
Ar representa un radical fenilo, naftilo o indenilo, estando estos radicales diferentes opcionalmente sustituidos con uno o varios halógeno, alquilo, alcoxi, -CO-alq, ciano, -COOH, -COOalq, -CONR_{13}R_{14}, -CO-NH-NR_{15}R_{16}, alquilsulfanilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, -alq-NR_{15}R_{16}, -NR_{15}R_{16}, alquiltioalquilo, formilo, CF_{3}, OCF_{3}, Het, -O-alq-NH-cicloalquilo, SO_{2}NH_{2}, hidroxi, hidroxialquilo, -NHCOalq, NHCOOalq o en 2 átomos de carbono adyacentes por dioximetileno,
Het representa un heterociclo mono o bicíclico insaturado o saturado, con 3 a 10 miembros y que contiene uno o varios heteroátomos elegidos entre oxígeno, azufre y nitrógeno opcionalmente sustituido con uno o varios alquilo, alcoxi, halógeno, alcoxicarbonilo, oxo, hidroxi, estando los heterociclos nitrogenados opcionalmente en su forma N-oxidada,
R_{13} y R_{14}, iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o bien R_{13} y R_{14} forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo mono o bicíclico saturado con 3 a 10 miembros, que contiene opcionalmente otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y estando opcionalmente sustituido con uno o varios alquilo,
R_{15} y R_{16}, iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o bien R_{15} y R_{16} forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo mono o bicíclico saturado con 3 a 10 miembros, que contiene opcionalmente otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y estando opcionalmente sustituido con uno o varios alquilo,
alq representa un radical alquilo o alquileno.
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En las definiciones precedentes y las que siguen, a menos que se mencione lo contrario, los radicales y las partes alquilo y alquileno y los radicales y las partes alcoxi están en cadena lineal o ramificada y contienen 1 a 6 átomos de carbono y los radicales cicloalquilo contienen 3 a 10 átomos de carbono.
Entre los radicales alquilo pueden mencionarse los radicales metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo. Entre los radicales alcoxi pueden mencionarse los radicales metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi y pentiloxi.
Entre los radicales cicloalquilo, pueden mencionarse los radicales ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo.
El término halógeno comprende cloro, flúor, bromo y yodo.
Entre los heterociclos que representan Het, pueden mencionarse los siguientes heterociclos: benzimidazol, benzoxazol, benzotiazol, benzotiofeno, cinolina, tiofeno, quinazolina, quinoxalina, quinolina, pirazol, pirrol, piridina, imidazol, indol, isoquinolina, pirimidina, tiazol, tiadiazol, piperidina, piperazina, triazol, furano, tetrahidroisoquinolina, tetrahidroquinolina, estando estos heterociclos opcionalmente sustituidos con uno o varios alquilo, alcoxi, halógeno, alcoxicarbonilo, oxo, hidroxi, OCF_{3} o CF_{3}.
Los compuestos de fórmula (I) pueden presentarse en forma de enantiómeros y diastereoisómeros. Estos isómeros ópticos y sus mezclas, forman parte igualmente de la invención.
Preferentemente, los compuestos de fórmula (I) son aquéllos para los que:
R_{1} representa un radical -N(R_{4})R_{5}, -N(R_{4})-SO_{2}R_{6},
R_{2} representa o un fenilo sin sustituir o sustituido con uno o varios halógeno, alquilo, alcoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, -CO-alq, ciano, -CONR_{7}R_{8}, hidroxialquilo o -alq-NR_{7}R_{8} o un grupo heteroaromático elegido entre los ciclos piridilo, pirimidilo, tiazolilo y tienilo, pudiendo estar estos grupos heteroaromáticos sin sustituir o sustituidos con un halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, -CONR_{7}R_{8}, -alq-NR_{9}R_{10}, alquilsulfanilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo o hidroxialquilo,
R_{3} representa o un fenilo sin sustituir o sustituido con uno o varios halógeno, alquilo, alcoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, -CO-alq, ciano, -CONR_{7}R_{8}, hidroxialquilo o -alq-NR_{7}R_{6} o un grupo heteroaromático elegido entre los ciclos piridilo, pirimidilo, tiazolilo y tienilo, pudiendo estar estos grupos heteroaromáticos sin sustituir o sustituidos con un halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, -CONR_{7}R_{8}, -alq-NR_{9}R_{10}, alquilsulfanilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo o hidroxialquilo,
R_{4} representa un radical -C(R_{11})(R_{12})-Het, -Het, -C(R_{11})(R_{12})-Ar, Ar o norbomilo,
R_{5} representa un átomo de hidrógeno o un radical hidroxialquilo, -alq-COOalq, -alq-CONR_{7}R_{8}, -alq-NR_{7}R_{8}, alcoxi, -CH_{2}Ar, -CH_{2}Het o alquilo,
R_{6} representa un radical hidroxialquilo, -alq-COOalq, -alq-CONR_{7}R_{8}, -alq-NR_{7}R_{8}, alcoxi, -CH_{2}Ar, -CH_{2}Het o alquilo,
R_{7} y R_{8}, iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o bien R_{7} y R_{8} forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo mono o bicíclico saturado con 3 a 10 miembros, que contiene opcionalmente otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y estando opcionalmente sustituido con uno o varios alquilo,
R_{9} y R_{10}, iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, -alq-O-alq o hidroxialquilo o bien R_{9} y R_{10} forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo mono o bicíclico saturado o insaturado con 3 a 10 miembros, que contiene opcionalmente otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y estando opcionalmente sustituido con uno o varios alquilo, -COalq, -COOalq, -CO-NHalq, oxo, hidroxialquilo o -CO-NH_{2},
R_{11} representa un átomo de hidrógeno o un radical hidroxialquilo, -alq-COOalq, -alq-CONR_{7}R_{8}, -alq-NR_{7}R_{8}, alcoxialquilo, Ar, Het, -CH_{2}Ar, -CH_{2}Het o alquilo opcionalmente sustituido con uno o varios halógeno,
R_{12} representa un átomo de hidrógeno o un radical hidroxialquilo, -alq-COOalq, -alq-CONR_{7}R_{8}, -alq-NR_{7}R_{8}, alcoxialquilo o alquilo opcionalmente sustituido con uno o varios halógeno,
o bien R_{11} y R_{12} forman junto con el átomo de carbono al que están unidos un ciclo mono o bicíclico saturado con 3 a 10 miembros, que contiene opcionalmente otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y estando opcionalmente sustituido con uno o varios alquilo,
Ar representa un radical fenilo o naftilo, estando estos radicales diferentes opcionalmente sustituidos con uno o varios halógeno, alquilo, alcoxi, -CO-alq, ciano, -CONR_{13}R_{14}, alquilsulfonilo, -alq-NR_{15}R_{16}, -NR_{15}R_{16}, CF_{3}, OCF_{3}, SO_{2}NH_{2}, hidroxi, hidroxialquilo o en 2 átomos de carbono adyacentes por dioximetileno,
Het representa un heterociclo mono o bicíclico insaturado o saturado, con 3 a 10 miembros y que contiene uno o varios heteroátomos elegidos entre oxígeno, azufre y nitrógeno opcionalmente sustituido con uno o varios alquilo, alcoxi, halógeno, oxo, hidroxi, estando los heterociclos nitrogenados opcionalmente en forma N-oxidada y, más en particular, Het representa un heterociclo elegido entre benzimidazol, benzoxazol, benzotiazol, benzotiofeno, tiofeno, quinazolina, quinoxalina, quinolina, pirrol, piridina, imidazol, indol, isoquinolina, pirimidina, tiazol, tiadiazol, furano, tetrahidroisaquinolina y tetrahidroquinolina, estando estos heterociclos opcionalmente sustituidos con uno o varios alquilo, alcoxi, halógeno, alcoxicarbonilo, oxo, hidroxi, OCF_{3} o CF_{3}.
R_{13} y R_{14}, iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o bien R_{13} y R_{14} forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo mono o bicíclico saturado con 3 a 10 miembros, que contiene opcionalmente otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y estando opcionalmente sustituido con uno o varios alquilo,
R_{15} y R_{16}, iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o bien R_{15} y R_{16} forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo mono o bicíclico saturado con 3 a 10 miembros, que contiene opcionalmente otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y estando opcionalmente sustituido con uno o varios alquilo.
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Aún más preferentemente, los compuestos de fórmula (I) se eligen entre los siguientes compuestos:
R_{1} representa un radical -N(R_{4})-SO_{2}R_{6},
R_{2} representa o un fenilo sin sustituir o sustituido con uno o varios halógeno, alquilo, alcoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, -CONR_{7}R_{8}, hidroxialquilo o -alq-NR_{7}R_{8} o un grupo heteroaromático elegido entre los ciclos piridilo, pirimidilo, tiazolilo y tienilo, pudiendo estar estos grupos heteroaromáticos sin sustituir o sustituidos con un halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, -CONR_{7}R_{8} o hidroxialquilo,
R_{3} representa o un fenilo sin sustituir o sustituido con uno o varios halógeno, alquilo, alcoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, -CONR_{7}R_{8}, hidroxialquilo o -alq-NR_{7}R_{8} o un grupo heteroaromático elegido entre los ciclos piridilo, pirimidilo, tiazolilo y tienilo, pudiendo estar estos grupos heteroaromáticos sin sustituir o sustituidos con un halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, -CONR_{7}R_{8} o hidroxialquilo,
R_{4} representa -Het o Ar,
R_{6} representa un radical hidroxialquilo o alquilo,
R_{7} y R_{8}, iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o bien R_{7} y R_{8} forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo mono o bicíclico saturado con 3 a 10 miembros, que contiene opcionalmente otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y estando opcionalmente sustituido por uno o varios alquilo,
Ar representa un radical fenilo o naftilo, estando estos radicales diferentes opcionalmente sustituidos con uno o varios halógeno, alquilo, alcoxi, -CO-alq, ciano, -CONR_{13}R_{14}, -alq-NR_{15}R_{16}, -NR_{15}R_{16}, CF_{3}, OCF_{3}, SO_{2}NH_{2}, hidroxi o hidroxialquilo,
Het representa un heterociclo mono o bicíclico insaturado o saturado, con 3 a 10 miembros y que contiene uno o varios heteroátomos elegidos entre oxígeno, azufre y nitrógeno opcionalmente sustituido con uno o varios alquilo, alcoxi, halógeno, oxo, hidroxi y más en particular, Het representa un heterociclo elegido entre benzimidazol, benzoxazol, benzotiazol, benzotiofeno, tiofeno, quinazolina, quinoxalina, quinolina, pirrol, piridina, imidazol, indol, isoquinolina, tiazol, tiadiazol, furano, tetrahidroisoquinolina y tetrahidroquinolina, estando estos heterociclos opcionalmente sustituidos con uno o varios alquilo, alcoxi, halógeno, alcoxicarbonilo, oxo, hidroxi, OCF_{3} o CF_{3},
R_{13} y R_{14}, iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o bien R_{13} y R_{14} forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo mono o bicíclico saturado con 3 a 10 miembros, que contiene opcionalmente otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y estando opcionalmente sustituido con uno o varios alquilo,
R_{15} y R_{16}, iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o bien R_{15} y R_{16} forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo mono o bicíclico saturado con 3 a 10 miembros, que contiene opcionalmente otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y estando opcionalmente sustituido por uno o varios alquilo.
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Entre los compuestos preferidos, se pueden citar los siguientes compuestos:
N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-N-(6-cloropirid-2-il)-metilsulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(6-etilpirid-2-il)-metilsulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-quinol-6-il-metilsulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-quinol-5-il-metilsulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-isoquinol-5-il-metilsulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-pirid-3-il-metilsulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clomfenil)metil]azetidin-3-il}-N-(1-oxido-pirid-3-il)-metilsulfonamida,
N-(1R,2S,4S)-biciclo[2.2.1]hept-2-il-N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil] azetidin-3-il}-metilsulfonamida,
N-(1R,2R,4S)-biciclo[2.2.1]hept-2-il-N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil] azetidin-3-il}-metilsulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-metilsulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetdin-3-il}-N-(tiazol-2-il)-metil sulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidin-3-il}-N-(3-metoxifenil)-metilsulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidin-3-il}-N-(3-hidroxifenil)-metilsulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidin-3-il}-N-(3-hidroximetil-fenil)-metilsulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidin-3-il}-N-(metilsulfonil)-3-aminobenzoato de etilo,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(1-isobutil-piperid-4-il)-metilsulfonamida,
N-bencil-N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}amina,
N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorobencil)amina,
N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorobencil)metilsulfonamida,
N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(pirid-3-il-metil)-metilsulfonamida,
N-{1-[bis-(4-fluoro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-metilsulfonamida,
(RS)-N-{1-[(4-clorofenil)-pirid-3-il-metil]-azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-metilsulfonamida,
(R)-N-{1-[(4-clorofenil)-pirid-3-il-metil]-azetidin-3-il}-N-3,5-difluorofenil)-metilsulfonamida,
(S)-N-{1-[(4-clorofenil)-pirid-3-il-metil]-azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-metilsulfonamida,
(RS)-N-{1-[(4-clorofenil)-pirid-4-il-metil]-azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-metilsulfonamida,
(R)-N-{1-[(4-clorofenil)-pirid-4-il-metil]-azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-metilsulfonamida,
(S)-N-{1-[(4-clorofenil)-pirid-4-il-metil]-azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-metilsulfonamida,
(RS)-N-{1-[(4-clorofenil)-pirimidin-5-il-metil]-azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-metilsulfonamida,
(R)-N-{1-[(4-clorofenil)-pirimidin-5-il-metil]-azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-metilsulfonamida,
(S)-N-{1-[(4-clorofenil)-pirimidin-5-il-metil]-azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-metilsulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-bencilsulfonamida,
sus isómeros ópticos y sus sales farmacéuticamente aceptables.
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Los compuestos de fórmula (I) para los que R_{1} representa un radical -N(R_{4})R_{5} en el que R_{5} es un átomo de hidrógeno, -N(R_{4})-CO-R_{5}, -N(R_{4})-SO_{2}R_{6}, R_{4} es un radical -C(R_{11})(R_{12})-Ar o -C(R_{11})(R_{12})-Het y R_{12} es un átomo de hidrógeno, se pueden preparar según el siguiente esquema de reacción:
2
En estas fórmulas R_{2}, R_{3}, R_{6} y R_{11} tienen los mismos significados que en la fórmula (I), Rb representa radical Ar o Het, teniendo Ar y Het los mismos significados que en la fórmula (I) y Hal representa un átomo de halógeno y preferentemente cloro o bromo.
La etapa a se efectúa generalmente en un disolvente inerte como tetrahidrofurano, dioxano, un disolvente clorado (diclorometano, cloroformo por ejemplo), a una temperatura comprendida entre 15 y 30ºC, en presencia de una base como una trialquilamina (trietilamina, dipropiletilamina por ejemplo) o en piridina, a una temperatura entre 0 y 30ºC
La etapa b se efectúa preferentemente en metanol, en autoclave, a una temperatura comprendida entre 50 y 70ºC.
La etapa c se efectúa generalmente en un disolvente inerte como un disolvente clorado (diclorometano por ejemplo), en presencia de triacetoxiborohidruro de sodio y ácido acético, a una temperatura próxima a 20ºC
Las etapas d y e se efectúan generalmente en un disolvente inerte como tetrahidrofurano, dioxano, un disolvente clorado (diclorometano, cloroformo por ejemplo), en presencia de una amina como trialquilamina (trietilamina por ejemplo), a una temperatura comprendida entre 5ºC y 20ºC.
Los derivados Rb-COR_{11} están disponibles en el mercado o se pueden obtener según los métodos descritos por ejemplo por R.C. LAROCK, Coprehensive Organic Transformations, editor VCH.
Los derivados Hal-SO_{2}R_{6} están disponibles en el mercado o se pueden obtener por halogenación de los ácidos sulfónicos correspondientes, especialmente in situ en presencia de isocianato de clorosulfonilo y alcohol, en un disolvente halogenado (diclorometano, cloroformo por ejemplo).
Los derivados Hal-COR_{5} están disponibles en el mercado o se pueden preparar por halogenación de los ácidos carboxílicos correspondientes, especialmente in situ en presencia de cloruro de tionilo en un disolvente halogenado (diclorometano, cloroformo por ejemplo).
Los azetidinoles 1 pueden obtenerse mediante aplicación o adaptación de los métodos descritos por KATRITZKY A. R y col., J. Heterocycl. Chem., 271 (1.994) o DAVE P. R., J. Org. Chem., 61, 5.453 (1.996) y en los ejemplos. Se opera generalmente de acuerdo con el siguiente esquema de reacción:
3
en estas fórmulas R_{2} y R_{3} tienen los mismos significados que en la fórmula (I) y Hal representa un átomo de cloro o de bromo.
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En la etapa A, se opera preferiblemente en un disolvente inerte tal como un alcohol alifático C1-4 (por ejemplo, etanol, metanol), opcionalmente en presencia de un hidróxido de metal alcalino, a la temperatura de ebullición del medio de reacción.
En la etapa B, la reducción se realiza generalmente, por medio de hidruro de litio y aluminio, en tetrahidrofurano a la temperatura de ebullición del medio de reacción.
En la etapa C, se opera preferiblemente en un disolvente inerte tal como un alcohol alifático C1-4 (por ejemplo, etanol, metanol), en presencia de hidrogenocarbonato sódico, a una temperatura comprendida entre 20ºC y la temperatura de ebullición del medio de reacción.
En la etapa D, se opera de acuerdo con el método descrito por GRISAR M. y col., en J. Med. Chem., 885 (1.973). Se forma el magnesiano del derivado bromado, después se hace reaccionar el nitrilo, en un éter tal como éter etílico, a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de ebullición del medio de reacción. Después de la hidrólisis con un alcohol, la imina intermedia se reduce in situ con borohidruro sódico a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de ebullición del medio de reacción.
Los derivados R_{2}-CO-R_{3} están disponibles en el mercado o pueden obtenerse mediante aplicación o adaptación de los métodos descritos por KUNDER N. G. y col. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2.815, (1.997) MORENO-MARRAS M., Eur. J. Med. Chem., 23 (5) 477 (1.988); SKINNER y col., J. Med. Chem., 14 (6) 546 (1.971); HURN N.K., Tet. Lett., 36 (52) 9.453 (1.995); MEDICI A. y col., Tet. Lett., 24 (28) 2.901 (1.983); RIECKE R. D. y col., J. Org. Chem., 62 (20) 6.921 (1.997); KNABE J. y col., Arch. Pharm., 306 (9) 648 (1.973); CONSONNI R. y col., J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1.809 (1.996); patente francesa FR-96-2481 y patente japonesa JP-94-261393.
Los derivados R_{3}Br están disponibles en el mercado o pueden obtenerse mediante aplicación o adaptación de los métodos descritos por BRANDSMA L. y col., Synth. Comm., 20 (11) 1.697 y 3.153 (1.990); LEMAIRE M. y col., Synth. Comm., 24 (1) 95 (1.994); GODA H. y col., Synthesis, 9 849 (1.992); BAEUERLE P. y col., J. Chem. Soc. Perkin Trans 2, 489 (1.993).
Los derivados R_{2}CN están disponibles en el mercado o pueden obtenerse mediante aplicación o adaptación de los métodos descritos por BOUYSSOU P. y col., J. Het. Chem., 29 (4) 895 (1.992); SUZUKI N. y col., J. Chem. Soc. Chem. Comm., 1.523 (1.984); MARBURG S. y col., J. Het. Chem., 17 1.333 (1.980); PERCEC V. y col., J. Org. Chem., 60 (21) 6.895 (1.995).
Los compuestos de fórmula (I) para los que R_{1} representa un radical -N(R_{4})R_{5} se pueden preparar según el siguiente esquema de reacción:
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4 
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En estas fórmulas R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} tienen los mismos significados que en la fórmula (I).
Esta reacción se efectúa generalmente en un disolvente inerte como un disolvente clorado (diclorometano por ejemplo), en presencia de triacetoxiborohidruro de sodio y ácido acético, a una temperatura próxima a 20ºC.
Los compuestos HN(R_{4})R_{5} están disponibles en el mercado o se pueden preparar según los métodos clásicos conocidos por el experto en la materia o por aplicación o adaptación de los métodos descritos por Park K. K. y col., J. Org. Chem., 60 (19) 6.202 (1.995); Kalir A. Y col., J. Med. Chem., 12 (3) 473 (1.969); Sarges R., J. Org. Chem., 40 (9) 1.216 (1.975); Zaugg H. E., J. Org. Chem., 33 (5) 2.167 (1.968); Med. Chem., 10, 128 (1.967); J. Am. Chem. Soc., 2.244 (1.955); Chem. Ber., 106, 2.890 (1.973); Chem. Pharm. Bull., 16 (10) 1.953 (1.968); Bull. Soc. Chim. Fr., 835 (1.962).
Las azetidinonas 2 pueden obtenerse por oxidación de los azetidinoles correspondientes, preferentemente en dimetilsulfóxido, mediante complejo de trióxido de azufre-piridina, a una temperatura próxima a 20ºC o mediante dimetilsulfóxido, en presencia de cloruro de oxalilo y de trietilamina, a una temperatura comprendida entre -70ºC y -50ºC.
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Los compuestos de fórmula (I) para los que R_{1} representa un radical -N(R_{4})COR_{5} o -N(R_{4})SO_{2}R_{6} se pueden preparar según el siguiente esquema de reacción:
5
En estas fórmulas, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} tienen los mismos significados que en la fórmula (I) y Hal representa un átomo de halógeno y preferentemente cloro.
Las etapas a y b se efectúan generalmente en un disolvente inerte como tetrahidrofurano, dioxano, un disolvente clorado (diclorometano, cloroformo por ejemplo), en presencia de una amina como trialquilamina (trietilamina por ejemplo), a una temperatura comprendida entre 5ºC y 20ºC.
Los compuestos de fórmula (I) para los que R_{1} representa un radical -N(R_{4})-SO_{2}-R_{6} para el que R_{4} es un radical Het o Ar, se pueden preparar según el siguiente esquema de reacción:
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En estas fórmulas R_{2}, R_{3} y R_{6} tienen los mismos significados que en la fórmula (I), Rd representa un radical Ar o Het (Het y Ar con los mismos significados que en la fórmula (I)) y Ms representa un radical metilsulfoniloxi.
La etapa a se realiza generalmente en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano, en presencia de trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo, a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de ebullición del medio de reacción.
La etapa b se efectúa generalmente en un disolvente inerte como tetrahidrofurano, dioxano, un disolvente clorado (diclorometano, cloroformo por ejemplo), a una temperatura comprendida entre 15ºC y 30ºC, en presencia de una base como una trialquilamina (trietilamina, dipropiletilamina por ejemplo) o en piridina, a una temperatura entre 0ºC y 30ºC.
La etapa c se efectúa preferentemente, en un disolvente inerte como dioxano, en presencia de CsCO_{3}, a reflujo de la mezcla de reacción.
Los derivados para los que Rd representa un heterociclo nitrogenado N-oxidado se pueden reducir a compuesto no oxidado según el método descrito por SANGHANEL E. Y col., Synthesis 1.375 (1.996).
Los derivados Rd-NH-SO_{2}R_{6} pueden obtenerse según el siguiente esquema de reacción:
7
En estas fórmulas Hal representa un átomo de halógeno y Rd representa un radical Het o Ar. La reacción se efectúa en un disolvente inerte como tetrahidrofurano, dioxano, un disolvente clorado (diclorometano, cloroformo por ejemplo), a una temperatura comprendida entre 15ºC y 30ºC, en presencia de una base como una trialquilamina (trietilamina, dipropiletilamina por ejemplo) o en piridina, a una temperatura comprendida entre 0ºC y 30ºC.
Los derivados para los que Rd representa un heterociclo nitrogenado N-oxidado pueden obtenerse según el método descrito por RHIE R., Heterocycles, 41 (2) 323 (1.995).
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse asimismo según el esquema de reacción siguiente:
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En estas fórmulas R_{1}, R_{2} y R_{3} tienen los mismos significados que en la fórmula (I) y Ph representa un fenilo.
La etapa a se efectúa generalmente en un alcohol como metanol, en presencia de borohidruro de sodio, a una temperatura próxima a 20ºC.
En la etapa b, se prepara el magnesiano del derivado bromado y se le hace reaccionar en un disolvente inerte como éter etílico o tetrahidrofurano, a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de ebullición del medio de reacción.
La etapa c se efectúa mediante un agente de halogenación como ácido bromhídrico, bromuro de tionilo, cloruro de tionilo, una mezcla de trifenilfosfina y tetrabromuro o tetracloruro de carbono, en ácido acético o un disolvente inerte como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono o tolueno, a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de ebullición del medio de reacción.
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La etapa d se efectúa mediante hidrógeno, en presencia de paladio sobre carbono, en un alcohol como metanol, a una temperatura próxima a 20ºC.
La etapa e se efectúa en un disolvente inerte como acetonitrilo, en presencia de un carbonato de metal alcalino (carbonato de potasio por ejemplo) y yoduro de potasio, a una temperatura comprendida entre 20ºC y la temperatura de ebullición del medio de reacción.
Los derivados R_{3}Br y los derivados R_{2}-CHO están disponibles en el mercado o se pueden obtener según los métodos descritos por ejemplo por R. C. LAROCK, Comprehensive Organic Transformations, editor VCH.
Los compuestos de fórmula (I) para los que R_{1} representa un radical -N(R_{4})-SO_{2}-R_{6} para el que R_{4} es un radical piperid-4-ilo opcionalmente substituido en el nitrógeno por un radical alquilo, se pueden preparar igualmente según el siguiente esquema de reacción:
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En estas fórmulas R_{2}, R_{3} y R_{6} tienen los mismos significados que en la fórmula (I), alq representa un radical alquilo y Re representa un radical terc-butilcarboniloxi.
La etapa a se efectúa en un disolvente inerte como un disolvente clorado (diclorometano por ejemplo), en presencia de un hidruro como triacetoxiborohidruro de sodio y ácido acético, a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de ebullición del medio de reacción.
La etapa b se efectúa generalmente en un disolvente inerte como tetrahidrofurano, dioxano, un disolvente clorado (diclorometano, cloroformo por ejemplo), en presencia de una amina como trialquilamina (trietilamina por ejemplo), a una temperatura comprendida entre 5ºC y 20ºC. La etapa c se realiza en medio ácido clorhídrico, en dioxano, a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de ebullición del medio de reacción.
La etapa d se efectúa por cualquier medio conocido por el experto en la materia para alquilar una amina sin modificar el resto de la molécula. Se puede utilizar por ejemplo un halogenuro de alquilo, en presencia de una base orgánica como la trietilamina, un hidróxido de metal alcalino (sosa, potasa por ejemplo), opcionalmente en presencia de bromuro de tetrabutilamonio, en un disolvente inerte como dimetilsulfóxido, dimetilformamida o piridina, a una temperatura comprendida entre 20 y 50ºC.
Los compuestos de fórmula (I) para los que R_{1} representa un radical -N(R_{4})-SO_{2}-R_{6} para el que R_{4} es un radical fenilo sustituido por un radical pirrolid-1-ilo se pueden preparar igualmente por acción de pirrolidina en un compuesto de fórmula (I) correspondiente para el que R_{1} representa un radical -N(R_{4})SO_{2}R_{6} para el que R_{4} es un radical fenilo sustituido por un átomo de halógeno.
Esta reacción se efectúa preferentemente, en dimetilsulfóxido, a una temperatura comprendida entre 50 y 95ºC.
El especialista en la materia entenderá que, para poner en práctica los procedimientos de acuerdo con la invención que se han descrito anteriormente, puede ser necesario introducir grupos protectores de las funciones amino, hidroxi y carboxi con el fin de evitar reacciones secundarias. Estos grupos son los que se pueden eliminar sin afectar al resto de la molécula. Como ejemplos de grupos protectores de la función amino pueden mencionarse carbamatos de terc-butilo o de metilo que pueden regenerarse por medio de yodotrimetilsilano o de alilo mediante el uso de catalizadores de paladio. Como ejemplos de grupos protectores de la función hidroxi, pueden mencionarse trietilsililo, terc-butildimetilsililo que pueden regenerarse por medio de fluoruro de tetrabutilamonio o bien acetales disimétricos (por ejemplo, metoximetilo, tetrahidropiranilo) con regeneración por medio de ácido clorhídrico. Como grupos protectores de las funciones carboxi, pueden mencionarse ésteres (por ejemplo, alilo, bencilo), oxazoles y 2-alquil-1,3-oxazolinas. Otros grupos protectores utilizables se describen por GREENE T. W. y col., Protecting Groups in Organic Synthesis, segunda edición, 1.991, Jonh Wiley & Sons.
Los compuestos de fórmula (I) pueden purificarse por los métodos conocidos habituales, por ejemplo por cristalización, cromatografía o extracción.
Los enantiómeros de los compuestos de fórmula (I) se pueden obtener por desdoblamiento de los racémicos por ejemplo por cromatografía en columna quiral según PIRCKLE W. H. y col.., asymmetric synthesis, vol. 1, Academic Press (1.983) o por formación de sales o por síntesis a partir de los precursores quirales. Los diastereoisómeros se pueden preparar según los métodos clásicos conocidos (cristalización, cromatografía o a partir de los precursores quirales).
Los compuestos de fórmula (I) se pueden transformar eventualmente en sales de adición con un ácido mineral u orgánico por acción de dicho ácido en un disolvente orgánico tal como un alcohol, una cetona, un éter o un disolvente clorado. Estas sales forman parte igualmente de la invención.
Como ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables, se pueden citar las siguientes sales: bencenosulfonato, hidrobromuro, hidrocloruro, citrato, etanosulfonato, fumarato, gluconato, yodato, isetionato, maleato, metanosulfonato, metilen-bis-b-oxinaftoato, nitrato, oxalato, pamoato, fosfato, salicilato, succinato, sulfato, tartrato, teofilinacetato y p-toluenosulfonato.
Los compuestos de fórmula (I) presentan propiedades farmacológicas interesantes. Estos compuestos poseen una fuerte afinidad por los receptores canabinoides y particularmente los de tipo CB1. Éstos son antagonistas del receptor CB1 y por lo tanto son útiles en el tratamiento y la prevención de trastornos que afectan al sistema nervioso central, al sistema inmune, al sistema cardiovascular o endocrino, al sistema respiratorio, al aparato gastrointestinal y de trastornos de la reproducción (Hollister, Pharm. Rev.; 38, 1.986, 1-20, Reny y Sinha, Prog. Drug Res., 36, 71-114 (1.991), Consroe y Sandyk, en Marijuana/Cannabinoids, Neurobiology and Neurophysiology, 459, Murphy L. y Barthe A. Eds, CRC Press, 1.992).
De este modo, estos compuestos pueden utilizarse para el tratamiento o la prevención de psicosis incluyendo esquizofrenia, trastornos de ansiedad, depresión, epilepsia, neurodegeneración, trastornos cerebelosos y espinocerebelosos, trastornos cognitivos, trauma craneano, ataques de pánico, neuropatías periféricas, glaucomas, migraña, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, síndrome de Raynaud, temblores, trastorno obsesivo compulsivo, demencia senil, trastornos del timo, síndrome de Tourette, discinesia tardía, trastornos bipolares, tumores malignos, trastornos del movimiento inducidos por medicamentos, distonías, choques endotoxémicos, choques hemorrágicos, hipotensión, insomnio, enfermedades inmunológicas, esclerosis en placas, vómitos, asma, trastornos de la alimentación (bulimia, anorexia), obesidad, trastornos de la memoria, en abstinencia de tratamientos crónicos y abuso de alcohol o de medicamentos (por ejemplo, opioides, barbitúricos, cannabis, cocaína, anfetamina, fenciclida, alucinógenos, benzodiazepinas), como analgésicos o potenciadores de la actividad analgésica de los medicamentos narcóticos y no narcóticos. También pueden utilizarse para el tratamiento o la prevención del tránsito intestinal.
La afinidad de los compuestos de fórmula (I) por los receptores de cannabis se determinó de acuerdo con el método descrito por KUSTER J. E., STEVENSON J. I., WARD S. J., D'AMBRA T. E., HAYCOCK D. A. en J. Pharmacol. Exp. Ther., 264 1.352-1.363 (1.993).
En este ensayo, la CI_{50} de los compuestos de fórmula (I) es inferior o igual a 1.000 nM.
Su actividad antagonista se ha demostrado por medio del modelo de hipotermia inducida por un agonista de los receptores de cannabis (CP-55940) en ratones, de acuerdo con el método descrito por Pertwee R. G. en Marijuana, Harvey D. J. eds, 84 Oxford IRL Press, 263-277 (1.985).
En este ensayo, la DE50 de los compuestos de fórmula (I) es inferior o igual a 50 mg/kg.
Los compuestos de la fórmula (I) presentan una toxicidad baja. Su DL_{50} es superior a 40 mg/kg por vía subcutánea en los ratones.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención.
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Ejemplo 1
La N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-N-(6-cloropirid-2-il)-metilsulfonamida se puede preparar operando de la siguiente forma: A una disolución de 1,54 g de 1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ol y 1,22 g de N-(6-cloropirid-2-il)metilsulfonamida, en 120 cm^{3} de tetrahidrofurano anhidro, se añaden en argón 2,4 cm^{3} de azodicarboxilato de dietilo y 1,44 g de trifenilfosfina. Después de 20 horas de agitación a 20ºC, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). El residuo se cromatografía en una columna de gel de sílice (granulometría 0,040-0,063 mm, altura 30 cm, diámetro 4,5 cm), eluyendo a una presión de 5x10^{4} Pa (0,5 bar) de argón con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo (80/20 en volumen) y recogiendo fracciones de 60 cm^{3}. Las fracciones 6 a 9 se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 1,75 g de N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-N-(6-cloropirid-2-il)-metilsulfonamida, en forma de merengue blanco [Espectro de R.M.N de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, 8 en ppm): de 2,85 a 3,00 (mt: 2H); 2,91 (s: 3H); 3,57 (t desdoblado, J = 7 y 2 Hz: 2H); 4,25 (s: 1H); 4,64 (mt: 1H); de 7,20 a 7,35 (mt: 9H); 7,36 (dd, J = 8 y 1 Hz: 1H); 7,71 (t, J = 8 Hz: 1H)].
El 1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ol se puede preparar según el modo de operación descrito por KATRITZKY A. R. y col., J. Heterocycl. Chem., 271 (1.994), partiendo de 35,5 g de clorhidrato de [bis(4-clorofenil)metil]amina y 11,0 cm^{3} de epiclorhidrina. Se aíslan 9,0 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ol.
El clorhidrato de [bis(4-clorofenil)metil]amina puede prepararse de acuerdo con el método descrito por GRISAR M. y col., J. Med. Chem., 885 (1.973).
La N-(6-cloropirid-2-il)metilsulfonamida se puede preparar operando de la siguiente forma: A una disolución enfriada a +5ºC de 2-amino-6-cloropiridina en 12,5 cm^{3} de piridina, se vierten gota a gota en 1 hora 7,8 cm^{3} de cloruro de metilsulfonilo. Después de volver a la temperatura habitual y 20 horas de agitación, a la mezcla de reacción negra se le añaden 140 cm^{3} de agua y se extrae con 200 cm^{3} de diclorometano. La fase orgánica se decanta, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se cromatografía el residuo oleoso obtenido en una columna de gel de sílice (granulometría 0,063-0,200 mm, altura 30 cm, diámetro 4 cm), eluyendo bajo una presión de 5x10^{4} Pa (0,5 bar) de argón con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo (70/30 en volumen) y recogiendo fracciones de 60 cm^{3}. Las fracciones 5 a 11 se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 17 g de N-(6-cloropirid-2-il)metilsulfonamida, en forma de aceite amarillo.
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Ejemplo 2
La N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(6-etilpirid-2-il)-metilsulfonamida se puede preparar operando como se describe en el ejemplo 1, a partir de 0,61 g de 1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ol, 0,40 g de N-(6-etilpirid-2-il)metilsulfonamida, 50 cm^{3} de tetrahidrofurano anhidro, 0,96 cm^{3} de azodicarboxilato de dietilo y 0,577 g de trifenilfosfina. El producto en bruto se cromatografía en una columna de gel de sílice (granulometría 0,040-0,063 mm, altura 20 cm, diámetro 2 cm), eluyendo a una presión de 5x10^{4} Pa (0,5 bar) de argón con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo (70/30 en volumen) y recogiendo fracciones de 30 cm^{3}. Las fracciones 6 a 9 se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 0,3 g de un aceite que se tritura en una mezcla de 5 cm^{3} de óxido de dietilo y 5 cm^{3} de óxido de diisopropilo. La suspensión se filtra, se escurre el sólido, después se seca a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 0,11 g de N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(6-etilpirid-2-il)-metilsulfonamida, en forma de sólido blanco [Espectro de R.M.N de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 1,26 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 2,76 (c, J = 7,5 Hz: 2H); de 2,85 a 2,95 (mt: 2H); 2,90 (s: 3H); 3,53 (t desdoblado, J = 7 y 2 Hz: 2H); 4,22 (s: 1H); 4,69 (mt: 1H); 7,07 (d, J = 7,5 Hz: 1H); de 7,15 a 7,30 (mt: 9H); 7,64 (t, J = 7,5 Hz: 1H)].
La N-(6-etilpirid-2-il)metilsulfonamida se puede preparar operando de la siguiente forma: A una disolución enfriada a +5ºC de 2,50 g de 2-amino-6-etilpiridina en 2,50 cm^{3} de piridina se vierten gota a gota 1,56 cm^{3} de cloruro de metilsulfonilo. Después de 20 horas de agitación a 20ºC, a la mezcla de reacción se le añaden 8 cm^{3} de agua y se filtra. El líquido filtrado se concentra a sequedad a 50ºC a presión reducida (2,7 kPa). El residuo se cromatografía en una columna de gel de sílice (granulometría 0,040-0,063 mm, altura 30 cm, diámetro 4 cm), eluyendo a una presión de 5x10^{4} Pa (0,5 bar) de argón con 1,5 litros de diclorometano, después con una mezcla de diclorometano y metanol (al 98/2 en volumen) y recogiendo fracciones de 60 cm^{3}. Las fracciones 8 a 12 se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 2,8 g de N-(6-etilpirid-2-il)metilsulfonamida, en forma de aceite amarillo.
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Ejemplo 3
La N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-quinol-6-il-metilsulfonamida se puede preparar operando de la siguiente forma: A una disolución de 0,50 g de N-quinol-6-il-metilsulfonamida en 50 cm^{3} de tetrahidrofurano anhidro, se añade en argón 0,70 g de 1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ol, 0,597 g de trifenilfosfina después se vierten 0,40 cm^{3} de azodicarboxilato de dietilo. Después de 20 horas de agitación a 20ºC, se calienta la mezcla de reacción a la temperatura de reflujo durante 4 horas después se añaden 2,98 g de trifenilfosfina y 2,0 cm^{3} de azodicarboxilato de dietilo. Después de 48 horas de agitación a 20ºC, la mezcla se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se recoge el residuo en 30 cm^{3} de óxido de dietilo, se filtra la suspensión obtenida, se concentra a sequedad el líquido filtrado. Se purifica una fracción del residuo obtenido (0,90 g) en una columna Bond Elut de resina SCX ácido sulfónico intercambiadora de cationes, (granulometría 0,054 mm, altura 4 cm, diámetro 3 cm), eluyendo primero con metanol, después con una disolución de amoniaco 2 M en metanol para eluir el producto obtenido, recogiendo fracciones de 5 cm^{3}. Las fracciones 16 a 19 se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 0,33 g de un aceite que se agita en 10 cm^{3} de óxido de diisopropilo. La suspensión resultante se filtra. El líquido filtrado, filtrado de nuevo, proporciona después de 15 minutos, un sólido que se seca a 50ºC a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 83 mg de N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-quinol-6-il-metilsulfonamida, en forma de un sólido blanco [Espectro de R.M.N de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 2,87 (s: 3H); 2,89 (mt: 2H); 3,55 (t desdoblado, J = 7 y 1 Hz: 2H); 4,18 (s: 1H); 4,69 (mt: 1H); de 7,15 a 7,30 (mt: 8H); 7,47 (dd, J = 8,5 y 4 Hz: 1H); 7,58 (dd, J = 9 y 2,5 Hz: 1H); 7,73 (d, J = 2,5 Hz: 1H); 8,10 a 8,20 (mt: 2H); 8,97 (dd, J = 4 y 1,5 Hz: 1H)].
La N-quinol-6-il-metilsulfonamida se puede preparar operando de la siguiente forma: A una disolución enfriada a +3ºC de 1,98 g de 6-aminoquinoleína en 1,75 cm^{3} de piridina, se vierte gota a gota en 1 hora 1,1 cm^{3} de cloruro de metilsulfonilo. Después de 20 horas de agitación a 20ºC, se añaden a la mezcla de reacción 10 cm^{3} de agua y 50 cm^{3} de diclorometano, después se filtra. El líquido filtrado se decanta, la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, después se filtra y se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 1,15 g de N-quinol-6-il-metilsulfonamida, en forma de sólido amarillo crema.
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Ejemplo 4
La N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-quinol-5-il-metilsulfonamida se puede preparar operando de la siguiente forma: A una disolución de 0,50 g de N-(quinol-5-il)metilsulfonamida en 70 cm^{3} de tetrahidrofurano anhidro, se añaden en argón 0,70 g de 1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ol, 0,597 g de trifenilfosfina, después se vierten 0,40 cm^{3} de azodicarboxilato de dietilo y 0,45 g de 1,2-bis-(difenilfosfina)etano. Después de 20 horas de agitación a 20ºC, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se recoge el residuo en 70 cm^{3} de acetato de etilo, se lava la disolución resultante con 30 cm^{3} de salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, después se concentra a sequedad a 50ºC a presión reducida (2,7 kPa). El aceite violeta obtenido se purifica por cromatografía en una columna de gel de sílice (granulometría 0,063-0,200 mm, altura 35 cm, diámetro 3,9 cm), eluyendo a una presión de 5x10^{4} Pa (0,5 bar) de argón con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo (40/60, después 30/70 y 20/80 en volumen) y recogiendo fracciones de 50 cm^{3}. Las fracciones 6 a 12 se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se recoge el residuo en 15 cm^{3} de metanol, se filtra la suspensión blanca resultante, se escurre el sólido, después se seca a 50ºC a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 0,35 g de N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}N-quinol-5-il-metilsulfonamida, en forma de un sólido blanco [Espectro de R.M.N de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 2,60 (t, J = 7 Hz: 1H); 2,84 (t, J = 7 Hz: 1H); 2,99 (s: 3H); 3,36 (t desdoblado, J = 7 y 2, 5 Hz: 1H); 3,56 (t desdoblado, J = 7 y 2,5 Hz: 1H); 4,01 (s: 1H); 4,85 (mt: 1H); de 7,10 a 7,25 (mt: 8H); 7,40 (dd, J = 7,5 y 1 Hz: 1H); 7,54 (dd, J = 8,5 y 4 Hz: 1H); 7,74 (dd, J = 8 y 7,5 Hz: 1H); 8,20 (d ancho, J = 8 Hz: 1H); 8,54 (d ancho, J = 9 Hz: 1H); 8,99 (dd, J = 4 y 1,5 Hz: 1H)].
La N-(quinol-5-il)metilsulfonamida se puede preparar operando como se describe en el ejemplo 3, a partir de 2,0 g de 5-aminoquinoleína, 3,0 cm^{3} de piridina, 1,1 cm^{3} de cloruro de metilsulfonilo. Se obtienen 2,47 g de N-(quinol-5-il)metilsulfonamida, en forma de sólido pardo amarillento.
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Ejemplo 5
La N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-isoquinol-5-il-metilsulfonamida se puede preparar operando como se describe en el ejemplo 4, a partir de 0,497 g de N-(isoquinol-5-il)metilsulfonamida, 70 cm^{3} de tetrahidrofurano anhidro, 0,712 g de 1-[bis-(4-clorofenil)metflazetidin-3-ol, 0,597 g de trifenilfosfina, 0,40 cm^{3} de azodicarboxilato de dietilo y 0,45 g de 1,2-bis-(difenilfosfino)etano. Se purifica el aceite pardo bruto obtenido por cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,063-0,200 mm, altura 38 cm, diámetro 3 cm), eluyendo con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo (30/70 en volumen) y recogiendo fracciones de 40 cm^{3}. Las fracciones 8 a 23 se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se agita el residuo en 15 cm^{3} de óxido de dietilo, se filtra la suspensión y se cromatografía el residuo insoluble sobre una columna de resina SCX (altura 4 cm, diámetro 3 cm), lavando primero con una mezcla de metanol y diclorometano (50/50 en volumen) eluyendo después con una disolución de amoniaco 2 M en metanol y recogiendo fracciones de 20 cm^{3}. Se reúnen las fracciones 1 a 6 y se filtra el blanco insoluble que aparece, se escurre el sólido, después se seca a 50ºC a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 0,169 g de N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-isoquinol-5-il-metilsulfonamida, en forma de un sólido blanco [Espectro de R.M.N de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 2,64 (t, J = 7 Hz: 1H); 2,81 (t, J = 7 Hz: 1H); 2,98 (s: 3H); 3,36 (t desdoblado, J = 7 y 2 Hz: 1H); 3,55 (t desdoblado, J = 7 y 2 Hz: 1H); 4,02 (s: 1H); 4,86 (mt: 1H); de 7,10 a 7,25 (mt: 8H); 7,60 (dd, J = 8 y 1 Hz: 1H); 7,66 (t, J = 8 Hz: 1H); 7,93 (d ancho, J = 6 Hz: 1H); 8,06 (d ancho, J = 8 Hz: 1H); 8,66 (d, J = 6 Hz: 1H); 9,32 (s ancho: 1H)].
La N-(isoquinol-5-il)metilsulfonamida se puede preparar operando como se describe en el ejemplo 4, a partir de 2,0 g de 5-aminoisoquinoleína, 3,0 cm^{3} de piridina y 1,1 cm^{3} de cloruro de metilsulfonilo. Se obtienen 2,3 g de N-(isoquinol-5-il)metilsulfonamida, en forma de un sólido beige.
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Ejemplo 6
La N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-pirid-3-il-metilsulfonamida se puede preparar operando de la siguiente forma: A una disolución de 0,144 g de N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(1-oxido-pirid-3-il)-metilsulfonamida en 5 cm^{3} de cloroformo, se vierten 0,042 cm^{3} de tricloruro de fósforo, después se calienta la mezcla a la temperatura de reflujo. Después de 1 hora y 30 minutos de agitación, se deja que vuelva la mezcla de reacción a temperatura ordinaria, después se añaden 5 cm^{3} de ácido clorhídrico 0,1 N, después se agita y se decanta. La fase orgánica se diluye con 20 cm^{3} de cloroformo, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, después se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se cromatografía el residuo sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,063-0,200 mm, altura 9 cm, diámetro 1,8 cm), eluyendo bajo una presión de 1x10^{4} Pa (0,1 bar) de argón con una mezcla de diclorometano y metanol (95/5 en volumen) y recogiendo fracciones de 15 cm^{3}. Las fracciones 2 a 4 se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). El residuo se agita con 15 cm^{3} de óxido de dietilo, la suspensión se filtra, se escurre el sólido, después se seca a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 35 mg de N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-pirid-3-il-metilsulfonamida, en forma de un sólido crema [Espectro de R.M.N de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): de 2,80 a 2,95 (mt: 2H); 2,87 (s: 3H); 3,51 (t desdoblado, J = 7 y 1,5 Hz: 2H); 4,18 (s: 1H); 4,65 (mt: 1H); de 7,15 a 7,35 (mt: 8H); 7,37 (dd ancho, J = 8 y 5 Hz: 1H); 7,64 (d desmultiplicado, J = 8 Hz: 1H); 8,52 (d ancho, J = 2 Hz: 1H); 8,61 (d ancho, J = 5 Hz: 1H)].
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Ejemplo 7
La N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(1-oxido-pirid-3-il)-metilsulfonamida se puede preparar operando de la siguiente forma: A una disolución de 0,265 g de 1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ol y 0,162 g de N-(1-oxido-pirid-3-il)metilsulfonamida, en 25 cm^{3} de tetrahidrofurano anhidro, se añaden en argón 0,16 cm^{3} de azodicarboxilato de dietilo y 0,226 g de trifenilfosfina. Después de 20 horas de agitación a 20ºC, después de 24 horas a la temperatura de reflujo, se concentra a sequedad la mezcla de reacción a presión reducida (2,7 kPa). Se cromatografía el residuo sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,063-0,2 mm, altura 20 cm, diámetro 1,5 cm), eluyendo bajo una presión de 5x10^{4} Pa (0,5 bar) de argón con una mezcla de diclorometano y metanol (98/2 en volumen) y recogiendo fracciones de 40 cm^{3}. Las fracciones 26 a 64 se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). El residuo se agita con 10 cm^{3} de óxido de dietilo, la suspensión se filtra, se escurre el residuo insoluble, después se seca a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 0,10 g de N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(1-oxido-piridin-3-il)-metilsulfonilamida, en forma de sólido blanco [Espectro de R.M.N de ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 2,78 (t, J = 7 Hz: 2H); 3,06 (s: 3H); 3,37 (t, J = 7 Hz: 2H); 4,45 (s: 1H); 4,71 (mt: 1H): de 7,30 a 7,50 (mt: 10H); 8,21 (d ancho, J = 6,5 Hz: 1H); 8,27 (s ancho: 1H)].
La N-(1-oxido-pirid-3-il)metilsulfonamida se puede preparar operando de la siguiente forma: A una disolución de 1,81 g de N-pirid-3-il-metilsulfonamida en 71 cm^{3} de N,N-dimetilformamida y 3 cm^{3} de metanol, se añaden por fracciones 7,1 g de ácido 3-cloroperoxibenzoico a 50-55% después 0,56 cm^{3} de ácido fluorhídrico al 40%. Después de 1 hora de agitación a 20ºC, se vierte la mezcla de reacción en 500 g de hielo, se agita, después se filtra. El líquido filtrado se concentra a sequedad a 60ºC a presión reducida (2,7 kPa). Se recoge el residuo en 50 cm^{3} de una mezcla de diclorometano y metanol (98/2 en volumen), después se filtra. Se cromatografía el líquido filtrado sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,063-0,2 mm, altura 27 cm, diámetro 4 cm), eluyendo bajo una presión de 5x10^{4} Pa (0,5 bar) de argón con una mezcla de diclorometano y metanol (98/2, 97/3, después 50/50 en volumen) y recogiendo fracciones de 60 cm^{3}. La fracción 62 se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 0,96 g de N-(1-oxido-pirid-3-il)metilsulfonamida, en forma de sólido amarillento.
La N-pirid-3-il-metilsulfonamida se puede preparar operando como se describe en el ejemplo 1, a partir de 2 g de 3-aminopiridina, 5 cm^{3} de piridina y 1,8 cm^{3} de cloruro de metilsulfonilo. El producto bruto obtenido se agita con 40 cm^{3} de óxido de dietilo, la suspensión se filtra, después se escurre el sólido y se seca a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 2,47 g de N-pirid-3-il-metilsulfonamida, en forma de sólido rosáceo.
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Ejemplo 8
La N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]azetidin-3-il}-N-ciclohexil-metilsulfonamida se puede preparar operando de la siguiente forma: A una disolución de 1,8 g de N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-ciclohexilamina, 0,7 cm^{3} de trietilamina y 20 mg de 4-dimetilaminopiridina en 25 cm^{3} de diclorometano, se añaden con agitación 0,4 cm^{3} de cloruro de metilsulfonilo. Después de 48 horas de agitación a 20ºC, se añaden a la mezcla de reacción 20 cm^{3} de diclorometano, 20 cm^{3} de agua y se agita y decanta. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a 50ºC a presión reducida (2,7 kPa). Se cromatografía el residuo oleoso pardo sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,063-0,2 mm, altura 20 cm, diámetro 2,0 cm), eluyendo bajo una presión de 1x10^{4} Pa (0,1 bar) de argón con una mezcla de diclorometano y metanol (96/4 en volumen) y recogiendo fracciones de 10 cm^{3}. Las fracciones 2 a 4 y 5 a 10 se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). El residuo se cromatografía en una columna de gel de sílice (granulometría 0,063-0,2 mm, altura 30 cm, diámetro 1,5 cm), eluyendo a una presión de 1x10^{4} Pa (0,1 bar) de argón con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo (70/30 en volumen) y recogiendo fracciones de 5 cm^{3}. Las fracciones 7 a 10 se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 0,10 g de N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]azetidin-3-il}-N-ciclohexil-metilsulfonamida, en forma de merengue crema [Espectro de R.M.N. de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): de 0,80 a 1,90 (mt: 10H); 2,82 (s: 3H); 3,36 (t ancho,
J = 7,5 Hz: 2H); 3,46 (t ancho, J = 7,5 Hz: 2H); 3,59 (mt: 1H); 4,08 (mt: 1H); 4,42 (s: 1H); de 7,20 a 7,40 (mt: 8H)].
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La N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-ciclohexilamina puede prepararse operando de la siguiente forma: A una disolución de 1,5 g de 1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ona en 25 cm^{3} de dicloro-1,2-etano, se añaden 0,5 g de ciclohexilamina, 1 g de triacetoxiborohidruro de sodio y 0,3 cm^{3} de ácido acético al 100%. Después de 20 horas de agitación a 20ºC, se añaden a la mezcla de reacción con agitación 20 cm^{3} de diclorometano y 10 cm^{3} de agua, después se neutraliza hasta pH 7 a 8 con una disolución acuosa de hidróxido de sodio 1 N. Se decanta la mezcla, se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentra a sequedad a 50ºC a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 1,8 g de N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-ciclohexilamina, en forma de pasta crema que se utilizará tal cual en la etapa siguiente.
La 1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ona puede prepararse de acuerdo con el siguiente modo de operación: a una disolución de 5,0 cm^{3} de cloruro de oxalilo en 73 cm^{3} de diclorometano enfriado a -78ºC, se le añade una disolución de 8,1 cm^{3} de dimetilsulfóxido en 17,6 cm^{3} de diclorometano. Después de 0,5 horas a -78ºC, se vierte una disolución de 16,0 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ol disuelto en 50 cm^{3} de diclorometano. Después de 5 horas a -78ºC, se añaden 26,6 cm^{3} de trietilamina gota a gota y se deja que la mezcla de reacción vuelva a la temperatura ambiente. Después de 16 horas, la mezcla de reacción se lava 4 veces con 200 cm^{3} de agua, después con 200 cm^{3} de una disolución saturada de cloruro sódico, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). El residuo obtenido se cromatografía en columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 9,2 cm, altura 21 cm), a una presión de 5x10^{4} Pa (0,5 bar) de argón con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano (40/60 en volumen) como eluyentes y recogiendo fracciones de 200 cm^{3}. Las fracciones 15 a 25 se reúnen, después se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 8,9 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ona en forma de cristales de color amarillo pálido que funden a 111ºC.
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Ejemplo 9
La N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]azetidin-3-il}-N-ciclopropil-metilsulfonamida se puede preparar operando como se describe en el ejemplo 8, a partir de 1,6 g de N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-ciclopropilamina, 25 cm^{3} de diclorometano, 0,7 cm^{3} de trietilamina, 20 mg de 4-dimetilaminopiridina y 0,4 cm^{3} de cloruro de metilsulfonilo, agitando la mezcla durante 20 horas a 20ºC. Se cromatografía el producto bruto sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,063-0,2 mm, altura 30 cm, diámetro 2,0 cm), eluyendo bajo una presión de 1x10^{4} Pa (0,1 bar) de argón con una mezcla de diclorometano y metanol (97/3 en volumen) y recogiendo fracciones de 10 cm^{3}. Las fracciones 6 a 9 y 10 a 20 se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). El residuo obtenido se cromatografía en una columna de gel de sílice (granulometría 0,063-0,2 mm, altura 30 cm, diámetro 2,0 cm), eluyendo a una presión de 1x10^{4} Pa (0,1 bar) de argón con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo (70/30 en volumen) y recogiendo fracciones de 10 cm^{3}. Las fracciones 6 a 11 se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 0,14 g de N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]azetidin-3-il}-N-ciclopropil-metilsulfonamida, en forma de merengue crema [Espectro de R.M.N de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,79 (mt: 2H); 0,95 (mt: 2H); 2,11 (mt: 1H); 2,84 (s: 3H); 3,17 (t ancho, J = 7 Hz: 2H); 3,50 (mt: 2H); 4,18 (mt: 1H); 4,29 (s: 1H); de 7,20 a 7,40 (mt: 8H)].
La N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-ciclopropilamina puede prepararse operando como se describe en el ejemplo 8, a partir de 1,5 g de 1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ona, 25 cm^{3} de dicloro-1,2-etano, 0,37 cm^{3} de ciclopropilamina, 1 g de triacetoxiborohidruro de sodio y 0,3 cm^{3} de ácido acético al 100%. Se obtienen 1,6 g de N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-ciclopropilamina, en forma de aceite pardo que se utilizará tal cual en la etapa siguiente.
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Ejemplo 10
La N-(1R,2S,4S)-biciclo[2.2.1]hept-2-il-N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-metilsulfonamida, se puede preparar operando como se describe en el ejemplo 8, a partir de 2,0 g de N-(1R,2S,4S)-biciclo[2.2.1]hept-2-il-N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}amina, 25 cm^{3} de diclorometano, 0,7 cm^{3} de trietilamina, 20 mg de 4-dimetilaminopiridina y 0,4 cm^{3} de cloruro de metilsulfonilo, con agitación durante 20 horas. Se cromatografía el residuo oleoso pardo sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,063-0,2 mm, altura 30 cm, diámetro 2,0 cm), eluyendo bajo una presión de 1x10^{4} Pa (0,1 bar) de argón con una mezcla de diclorometano y metanol (97/3 en volumen) y recogiendo fracciones de 10 cm^{3}. Las fracciones 6 a 18 se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). El residuo se cromatografía en una columna de gel de sílice (granulometría 0,063-0,2 mm, altura 30 cm, diámetro 2,0 cm), eluyendo a una presión de 1x10^{4} Pa (0,1 bar) de argón con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo (70/30 en volumen) y recogiendo fracciones de 10 cm^{3}. Las fracciones 8 a 14 se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 0,70 g de N-(1R,2S,4S)-biciclo[2.2.1]hept-2-il-N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]azetidin-3-il}-metilsulfonamida, en forma de merengue crema [Espectro de R.M.N de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): de 1,20 a 1,75 (mt: 7H); 1,84 (t ancho, J = 12,5 Hz: 1H); 2,29 (mt: 1H); 2,35 (mt: 1H); 2,82 (s: 3H); de 3,35 a 3,55 (mt: 3H); 3,66 (mt: 1H); de 3,90 a 4,05 (mt: 2H); 4,51 (s: 1H); de 7,20 a 7,45 (mt: 8H)].
La N-(1R,2S,4S)-biciclo[2.2.1]hept-2-il-N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil] azetidin-3-il}amina puede prepararse operando como se describe en el ejemplo 8, a partir de 1,5 g de 1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ona, 25 cm^{3} de dicloro-1,2-etano, 1,5 g de (1R,2S,4S)-biciclo[2.2.1]heptil-2-amina, 1 g de triacetoxiborohidruro de sodio y 0,3 cm^{3} de ácido acético al 100%. Se obtienen 2 g de N-(1R,2S,4S)-biciclo[2.2.1]hept-2-il-N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}amina, en forma de aceite pardo que se utilizará tal cual en la etapa siguiente.
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Ejemplo 11
La N-(1R,2R,4S)-biciclo[2.2.1]hept-2-il-N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-metilsulfonamida se puede preparar operando como se describe en el ejemplo 8, a partir de 1,8 g de N-(1R,2R,4S)-biciclo[2.2.1]hept-2-il-N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}amina, 25 cm^{3} de diclorometano, 0,7 cm^{3} de trietilamina, 20 mg de 4-dimetilaminopiridina y 0,4 cm^{3} de cloruro de metilsulfonilo, con agitación durante 20 horas. Se cromatografía el residuo oleoso pardo en una columna de gel de sílice (granulometría 0,063-0,2 mm, altura 30 cm, diámetro 2,0 cm), eluyendo bajo una presión de 1x10^{4} Pa (0,1 bar) de argón con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo (60/40 en volumen) y recogiendo fracciones de 10 cm^{3}. Las fracciones 3 a 12 se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). El residuo se cromatografía en una columna de gel de sílice (granulometría 0,063-0,2 mm, altura 30 cm, diámetro 2,0 cm), eluyendo a una presión de 1x10^{4} Pa (0,1 bar) de argón con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo (70/30 en volumen) y recogiendo fracciones de 10 cm^{3}. Las fracciones 4 a 10 se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 0,10 g de N-(1R,2R,4S)-biciclo[2.2.1]hept-2-il-N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-metilsulfonamida, en forma de merengue amarillo [Espectro de R.M.N de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): de 1,00 a 1,85 (mt: 8H); 2,14 (mt: 1H); 2,33 (mt: 1H); 2,82 (s: 3H); de 3,40 a 3,60 (mt: 4H); 3,71 (dd ancho,
J = 8 y 6 Hz: 1H); 4,10 (mt: 1H); 4,47 (s: 1H); de 7,20 a 7,40 (mt: 8H)].
La N-(1R,2R,4S)-biciclo[2.2.1]hept-2-il-N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil] azetidin-3-il}amina puede prepararse operando como se describe en el ejemplo 8, a partir de 1,5 g de 1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ona, 25 cm^{3} de dicloro-1,2-etano, 0,6 g de (1R,2R,4S)-biciclo[2.2.1]heptil-2-amina, 1,0 g de triacetoxiborohidruro de sodio y 0,3 cm^{3} de ácido acético al 100%. Se obtienen 1,8 g de N-(1R,2R,4S)-biciclo[2.2.1]hept-2-il-N-1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ilamina, en forma de pasta crema que se utilizará tal cual en la etapa siguiente.
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Ejemplo 12
La N-(1-benzhidril)azetidin-3-il]-N-fenil-metilsulfonamida se puede preparar operando de la siguiente forma: A una disolución de 2 g de 1-benzhidril 3-anilino-azetidina, en 40 cm^{3} de diclorometano, se vierten 0,7 cm^{3} de cloruro de metilsulfonilo, después se añaden 1,34 cm^{3} de trietilamina. Después de 4 horas y 15 minutos de agitación a 20ºC, se lava la mezcla de reacción 2 veces con 20 cm^{3} de agua, se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, después se concentra a sequedad a 50ºC a presión reducida (2,7 kPa). Se cromatografía el aceite marrón obtenido sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,063-0,2 mm, altura 26 cm, diámetro 3,6 cm), eluyendo bajo una presión de 5x10^{4} Pa (0,5 bar) de argón con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo (70/30 en volumen) y recogiendo fracciones de 50 cm^{3}. Se reúnen las fracciones 10 a 15 y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa), se tritura el residuo en óxido de dietilo, se filtra la suspensión, se escurre el sólido, después se seca a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 35 mg de N-[(1-benzhidril)azetidin-3-il]-N-fenil-metilsulfonamida, en forma de un sólido blanco [Espectro de R.M.N. de ^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6 con adición de unas gotas de CD_{3}COOD d4, \delta en ppm): 2,72 (mt: 2H); 2,92 (s: 3H); 3,36 (mt: 2H); 4,32 (s: 1H); 4,73 (mt: 1H); de 7,10 a 7,45 (mt: 15H)].
La 1-benzhidril 3-anilino azetidina puede prepararse operando como se describe en el ejemplo 8, a partir de 5 g de 1-benzhidril azetidin-3-ona, 1,92 cm^{3} de anilina, 74 cm^{3} de dicloro-1,2-etano, 6,3 g de triacetoxiborohidruro de sodio y 1,2 cm^{3} de ácido acético al 100%. Se obtienen 8,81 g de 1-benzhidril 3-anilino azetidina, en forma de goma marrón que se utilizará tal cual en la etapa siguiente.
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Ejemplo 13
La N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-metilsulfonamida se puede preparar operando de la siguiente forma: A una mezcla de 1,23 g de metilsulfonato de 1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ilo y 0,66 g de N-(3,5-difluorofenil)metilsulfonamida, en 25 cm^{3} de dioxano, se añaden 1,0 g de carbonato de cesio. Después de 5 horas de agitación a la temperatura de reflujo, después 20 horas a 20ºC, se añaden a la mezcla de reacción 50 cm^{3} de óxido de dietilo y 30 cm^{3} de salmuera, después se agita y se decanta. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, después se concentra a sequedad a 50ºC a presión reducida (2,7 kPa). Se cromatografía el aceite naranja obtenido sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,040-0,063 mm, altura 25 cm, diámetro 2,0 cm), eluyendo bajo una presión de 5x10^{4} Pa (0,5 bar) de argón con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo (65/35 en volumen) y recogiendo fracciones de 10 cm^{3}. Las fracciones 6 a 10 se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). El residuo se cromatografía en una columna de gel de sílice (granulometría 0,040-0,063 mm, altura 15 cm, diámetro 1,0 cm), eluyendo a una presión de 5x10^{4} Pa (0,5 bar) de argón con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo (65/35 en volumen) y recogiendo fracciones de 5 cm^{3}. La fracción 7 se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 0,11 g de N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-metilsulfonamida, en forma de polvo blanco [Espectro de R.M.N de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 2,82 (s: 3H); 2,85 (mt: 2H); 3,52 (t desdoblado, J = 7 y 2 Hz: 2H); 4,22 (s: 1H); 4,47 (mt: 1H); de 6,75 a 6,90 (mt: 3H); de 7,20 a
7,35 (mt: 8H)].
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Método 2
A una disolución de 1,41 g de 1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ol y 0,95 g de N-(3,5-difluorofenil)metilsulfonamida en 100 cm^{3} de tetrahidrofurano anhidro, se añaden en argón 0,78 cm^{3} de azodicarboxilato de dietilo y 1,31 g de trifenilfosfina. Después de 16 horas de agitación a 20ºC, se añaden 300 cm^{3} de acetato de etilo, se lava la mezcla de reacción 2 veces con 100 cm^{3} de agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). El residuo se cromatografía en una columna de gel de sílice (granulometría 0,20-0,063 mm, altura 50 cm, diámetro 4 cm), eluyendo a una presión de 6x10^{4} Pa (0,6 bar) de argón con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo (75/25 en volumen) y recogiendo fracciones de 125 cm^{3}. Las fracciones 6 a 12 se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 1,8 g de un sólido que se disuelve en caliente en una mezcla acetato de etilo/éter diisopropílico (15/2 en volumen), se enfría, se diluye con 100 cm^{3} de pentano para iniciar la cristalización. Después de filtración y secado, se obtiene 1,0 g de N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-metilsulfonamida en forma de cristales blancos que funden a 154ºC.
La N-(3,5-difluorofenil)metilsulfonamida, se puede preparar operando de la siguiente forma: A una disolución de 3,5 g de 3,5-difluoroanilina en 75 cm^{3} de diclorometano, se añaden lentamente 2,0 cm^{3} de cloruro de metilsulfonilo, 3,8 cm^{3} de trietilamina y 20 mg de 4-dimetilaminopiridina. Después de 20 horas de agitación a 20ºC, se añaden a la mezcla de reacción 20 cm^{3} de diclorometano y 20 cm^{3} de agua, se agita, después se decanta. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, después se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se cromatografía el residuo sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,063-0,200 mm, altura 20 cm, diámetro 2,0 cm), eluyendo bajo una presión de 1x10^{4} Pa (0,1 bar) de argón con diclorometano y recogiendo fracciones de 25 cm^{3}. Las fracciones 14 a 20 se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 0,66 g de N-(3,5-difluorofenil)metilsulfonamida, en forma de polvo blanco.
El metilsulfonato de 1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ilo se puede preparar operando de la siguiente forma: A una disolución de 12 g de 1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ol en 200 cm^{3} de diclorometano, se añaden en argón en 10 minutos 3,5 cm^{3} de cloruro de metilsulfonilo, después se enfría a +5ºC y se vierten en 10 minutos 3,8 cm^{3} de piridina. Después de 30 minutos de agitación a +5ºC, después 20 horas a 20ºC, se diluye la mezcla de reacción con 100 cm^{3} de agua y 100 cm^{3} de diclorometano. La mezcla, primero filtrada, se decanta. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se cromatografía el aceite obtenido sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,063-0,200 mm, altura 40 cm, diámetro 3,0 cm), eluyendo bajo una presión de 5x10^{4} Pa (0,5 bar) de argón con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo (70/30 en volumen) y recogiendo fracciones de 100 cm^{3}. Las fracciones 4 a 15 se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 6,8 g de metilsulfonato de 1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ilo, en forma de aceite amarillo.
El 1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ol se puede preparar según el modo de operación descrito por KATRITZKY A. R. y col., J. Heterocycl. Chem., 271 (1.994), partiendo de 35,5 g de clorhidrato de [bis(4-clorofenil)metil]amina y 11,0 cm^{3} de epiclorhidrina. Se aíslan 9,0 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ol.
El clorhidrato de [bis(4-clorofenil)metil]amina puede prepararse de acuerdo con el método descrito por GRISAR M. y col., J. Med. Chem., 885 (1.973).
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Ejemplo 14
La N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(4,6-dimetilpirimid-2-il)-metilsulfonamida puede prepararse
operando como se describe en el ejemplo 13 (método 2), a partir de 0,20 g de N-(4,6-dimetilpirimid-2-il)-metilsulfonamida y 0,308 g de 1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ol. Después de cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,06-0,04 mm, altura 50 cm, diámetro 2 cm), eluyendo bajo una presión de 6x10^{4} Pa (0,6 bar) de argón con diclorometano, después una mezcla de diclorometano + 1% de metanol, después una mezcla de diclorometano + 2% de metanol y recogiendo fracciones de 200 cm^{3}, las fracciones 4 a 7 se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Después de cristalización en éter diisopropílico, filtración y secado, se obtienen 0,20 g de N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-4,6-dimetilpirimid-2-il)-metilsulfonamida en forma de sólido blanco [Espectro de R.M.N. de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 2,39 (s: 6H); 2,89 (t ancho, J = 7,5 Hz: 2H); 3,51 (s: 3H); 3,77 (mt: 2H); 4,27 (s: 1H); 4,77 (mt: 1H); 6,73 (s: 1H); de 7,20 a 7,00 (mt: 8H)].
La N-(4,6-dimetilpirimid-2-il)-metilsulfonamida puede prepararse operando de la siguiente forma: a una mezcla de 1,23 g de 2-amino-4,6-dimetilpirimidina, 0,77 cm^{3} de cloruro de metilsulfonilo y 50 mg de 4-dimetilaminopiridina disueltos en 50 cm^{3} de diclorometano, se añaden 1,4 cm^{3} de trietilamina a 0ºC. Después de 16 horas a temperatura ambiente, se lava el medio de reacción 2 veces con 100 cm^{3} de agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, después se evapora a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se obtiene 1,0 g de un polvo amarillo que se trata con 15 cm^{3} de sosa al 10% a 100ºC durante 1 hora. Después de enfriamiento, se extrae la mezcla de reacción 2 veces con 50 cm^{3} de diclorometano. Se acidifica la fase acuosa a pH = 1 con 5 cm^{3} de ácido clorhídrico 10 N y se extrae 2 veces con 50 cm^{3} de diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas obtenidas, se lavan con 50 cm^{3} de agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran. Se obtienen 0,20 g de N-(4,6-dimetilpirimid-2-il)-metilsulfonamida en forma de polvo amarillo.
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Ejemplo 15
La N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(1,3,4-tiadiazol-2-il)-metilsulfonamida puede prepararse operando como se describe en el ejemplo 13 (método 2), a partir de 0,10 g de N-(1,3,4-tiadiazol-2-il)-metilsulfonamida y 0,215 g de 1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ol. Después de cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,06-0,04 mm, altura 25 cm, diámetro 1 cm), eluyendo bajo una presión de 8x10^{4} Pa (0,8 bar) de argón con una mezcla acetato de etilo/ciclohexano 20/80, después 40/60 en volumen y recogiendo fracciones de 60 cm^{3}, las fracciones 26 a 31 se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Después de cristalización en éter diisopropílico, filtración y secado, se obtienen 40 mg de N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(1,3,4-tiadiazol-2-il)-metilsulfonamida en forma de un sólido blanco [Espectro de R.M.N. de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 3,01 (s: 3H); 3,09 (t desdoblado, J = 7 y 1,5 Hz: 2H); 3,70 (t desdoblado, J = 7 y 1,5 Hz: 2H); 4,28 (s: 1H); 4,76 (mt: 1H); de 7,20 a 7,35 (mt: 8H); 9,01 (s: 1H)].
La N-(1,3,4-tiadiazol-2-il)-metilsulfonamida puede prepararse operando de la siguiente forma: a una mezcla de 2,02 g de 2-amino-1,3,4-tiadiazol en 10 cm^{3} de piridina, se añaden 1,5 cm^{3} de cloruro de metilsulfonilo. Después de 2 horas a temperatura ambiente, se añaden 60 cm^{3} de agua, se filtra el medio de reacción. Se acidifica la fase acuosa recogida a pH = 2 con ácido clorhídrico 1 N, se extrae 2 veces con 50 cm^{3} de acetato de etilo, se lava la fase orgánica 2 veces con 50 cm^{3} de agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, después se evapora a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 0,1 g de un polvo amarillo.
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Ejemplo 16
La N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(tiazol-2-il)-metilsulfonamida puede prepararse operando como se describe en el ejemplo 15, a partir de 0,50 g de N-(tiazol-2-il)-metilsulfonamida y 0,5 g de 1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ol. Después de cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,06-0,04 mm, altura 60 cm, diámetro 2 cm), eluyendo bajo una presión de 9x10^{4} Pa (0,9 bar) de argón con una mezcla acetato de etilo/ciclohexano 20/80, después 40/60 en volumen y recogiendo fracciones de 30 cm^{3}, se reúnen las fracciones 9 a 12 y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Después de cristalización en éter diisopropílico, filtración y secado, se obtienen 0,21 g de N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(tiazol-2-il)-metilsulfonamida en forma de un sólido blanco [Espectro de R.M.N. de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): de 2,95 a 3,10 (mt: 2H); 3,00 (s: 3H); 3,59 (mt: 2H); 4,22 (s ancho: 1H); 4,69 (mt: 1H); de 7,20 a 7,35 (mt: 9H); 7,60 (mt: 1H)].
La N-(tiazol-2-il)-metilsulfonamida puede prepararse operando de la siguiente forma: a una mezcla de 1,0 g de 2-aminotiazol en 5 cm^{3} de piridina, se añaden 1,15 g de cloruro de metilsulfonilo. Después de 2 horas a temperatura ambiente, se añaden 20 cm^{3} de agua, se filtra el medio de reacción y se recoge el sólido (0,35 g). Se acidifica la fase acuosa recogida a pH = 2 con ácido clorhídrico 1 N, se extrae 2 veces con 40 cm^{3} de acetato de etilo, se lava la fase orgánica 2 veces con 30 cm^{3} de agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, después se evapora a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 0,15 g de un sólido blanco con características espectrales vecinas del sólido filtrado correspondiente a una mezcla N-(tiazol-2-il)-metilsulfonamida y N-(tiazol-2-il)-di(metilsulfonil)imida que se utiliza tal cual para la etapa siguiente.
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Ejemplo 17
La N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidin-3-il}-N-(3-hidroxifenil)-metilsulfonamida puede prepararse operando de la siguiente forma: a una mezcla de 0,5 g de N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidin-3-il}-N-(3-metoxifenil)-metilsulfonamida en 20 cm^{3} de diclorometano, se añaden gota a gota a 2ºC 7,63 cm^{3} de una disolución 1 M de tribromuro de boro. Después de 20 horas a temperatura ambiente, se vierte el medio de reacción sobre hielo y se extrae con 60 cm^{3} de diclorometano. Se lava la fase orgánica 3 veces con 80 cm^{3} de agua, después 2 veces con 80 cm^{3} de una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, después se evapora a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 0,33 g de un merengue blanco que se recoge sobre acetonitrilo, se filtra y se seca para obtener 0,20 g de un sólido blanco [Espectro de R.M.N. de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 2,81 (s: 3H); 2,86 (t ancho, J = 7,5 Hz: 2H); 3,50 (t ancho, J = 7,5 Hz: 2H); 4,20 (s: 1H); 4,53 (mt: 1H); 5,36 (mt: 1H); de 6,70 a 6,85 (mt: 3H); de 7,15 a 7,35 (mt: 9H)].
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Ejemplo 18
La N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidin-3-il}-N-(3-metoxifenil)-metilsulfonamida puede prepararse operando como se describe en el ejemplo 15, a partir de 1,58 g de N-(3-metoxifenil)metilsulfonamida y 2,0 g de 1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ol. Después de cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,06-0,04 mm, altura 24 cm, diámetro 7,8 cm), eluyendo bajo una presión de 7x10^{4} Pa (0,7 bar) de argón con una mezcla acetato de etilo/ciclohexano 50/50, después 40/60 en volumen y recogiendo fracciones de 100 cm^{3}, las fracciones 7 a 10 se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) (2,05 g). Después de cristalización en éter diisopropílico, filtración y secado, se obtienen 0,21 g de N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidin-3-il}-N-(3-metoxifenil)-metilsulfonamida.
La N-(3-metoxifenil)metilsulfonamida puede prepararse operando de la siguiente forma: a una mezcla de 5,0 g de 3-metoxianilina en 150 cm^{3} de piridina, se añaden a 3ºC, 3,14 cm^{3} de cloruro de metilsulfonilo. Después de 20 horas a temperatura ambiente, se añaden 200 cm^{3} de agua y 400 cm^{3} de acetato de etilo y se decanta el medio de reacción. Se lava la fase orgánica 3 veces con 400 cm^{3} de agua y 400 cm^{3} de una disolución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, después se evapora a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Después de cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,06-0,04 mm, altura 23 cm, diámetro 7,8 cm), eluyendo bajo una presión de 7x10^{4} Pa (0,7 bar) de argón con una mezcla de acetato de etilo/ciclohexano 25/75 en volumen y recogiendo fracciones de 100 cm^{3}, las fracciones 24 a 36 se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa), se obtienen 6,21 g de N-(3-metoxifenil)metilsulfonamida en forma de un aceite naranja.
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Ejemplo 19
La N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidin-3-il}-N-(3-hidroximetilfenil)-metilsulfonamida puede prepararse operando de la siguiente forma: a una mezcla de 0,5 g de N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidin-3-il}-N-(metilsulfonil)-3-aminobenzoato de etilo en 20 cm^{3} de tolueno, se añaden gota a gota a -50ºC, 1,46 cm^{3} de una disolución toluénica al 20% de hidruro de diisopropil-aluminio. Después de 1,5 horas a 0ºC y 1,5 horas a 10ºC, se enfrió el medio de reacción a 0ºC y se añadieron lentamente 20 cm^{3} de agua. Después de filtración del precipitado y extracción con acetato de etilo, se lavó la fase orgánica 2 veces con 80 cm^{3} de agua, después 80 cm^{3} de una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, después se evaporó a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 0,46 g de un aceite que se cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,06-0,04 mm, altura 16 cm, diámetro 4 cm), eluyendo bajo una presión de 7x10^{4} Pa (0,7 bar) de argón con una mezcla de acetato de etilo/ciclohexano 40/60 en volumen y recogiendo fracciones de 20 cm^{3}, las fracciones 72 a 76 se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 0,20 g de N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidin-3-il}-N-(3-hidroximetil-fenil)-metilsulfonamida en forma de un sólido blanco [Espectro de R.M.N. de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 1,80 (mt: 1H); 2,83 (s: 3H); 2,87 (mt: 2H); 3,52 (mt: 2H); 4,21 (s ancho: 1H); 4,60 (mt: 1H); 4,74 (d ancho, J = 4 Hz: 2H); de 7,10 a 7,45 (mt: 12H)].
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Ejemplo 20
La N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidin-3-il}-N-(metilsulfonil)-3-aminobenzoato de etilo puede prepararse operando como se describe en el ejemplo 15, a partir de 1,58 g de N-(metilsulfonil)-3-aminobenzoato de etilo y 2,0 g de 1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ol. Después de cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,06-0,04 mm, altura 24 cm, diámetro 7,8 cm), eluyendo bajo una presión de 7x10^{4} Pa (0,7 bar) de argón con una mezcla de acetato de etilo/ciclohexano 50/50, después 40/60 en volumen y recogiendo fracciones de 100 cm^{3}, las fracciones 7 a 10 se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para obtener 2,0 g de un aceite
amarillo.
La N-(metilsulfonil)-3-aminobenzoato de etilo se puede preparar operando de la siguiente forma: a una mezcla de 5,0 g de 3-aminobenzoato de etilo en 150 cm^{3} de piridina, se añaden a 3ºC, 2,35 cm^{3} de cloruro de metilsulfonilo. Después de 20 horas a temperatura ambiente, se añaden 200 cm^{3} de agua y 400 cm^{3} de acetato de etilo y se decanta el medio de reacción. Se lava la fase orgánica 3 veces con 400 cm^{3} de agua y 400 cm^{3} de una disolución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, después se evapora a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Después de cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,06-0,04 mm, altura 25 cm, diámetro 7,8 cm), eluyendo bajo una presión de 7x10^{4} Pa (0,7 bar) de argón con una mezcla de acetato de etilo/ciclohexano 25/75 en volumen y recogiendo fracciones de 100 cm^{3}, las fracciones 27 a 36 se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa), se obtienen 5,24 g de N-(metilsulfonil)-3-aminobenzoato de etilo en forma de un aceite naranja.
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Ejemplo 21
La N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(1-isobutil-piperid-4-il)-metilsulfonamida se puede preparar
operando de la siguiente forma: A una disolución de 0,47 g de N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(piperid-4-il)-metilsulfonamida en 20 cm^{3} de diclorometano, se añaden 0,11 cm^{3} de isobutiraldehído, 0,057cm^{3} de ácido acético al 100% y 320 mg de triacetoxiborohidruro de sodio. Después de 20 horas de agitación a 20ºC, se añaden a la mezcla de reacción de 50 cm^{3} de una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se decanta. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se purifica el residuo por cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,063-0,200 mm, altura 20 cm, diámetro 2 cm), eluyendo bajo una presión de 5x10^{4} Pa (0,5 bar) de argón con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo (40/60 en volumen) y recogiendo fracciones de 30 cm^{3}. Las fracciones 3 a 15 se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 0,22 g de N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(1-isobutil-piperid-4-il)-metilsulfonamida, en forma de merengue blanco [Espectro de R.M.N de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,87 (d, J = 7 Hz: 6H); de 1,60 a 1,90 (mt: 5H); 1,93 (t ancho, J = 11,5 Hz: 2H); 2,03 (d, J = 7,5 Hz: 2H); 2,84 (s: 3H); 2,89 (d ancho, J = 11,5 Hz: 2H); 3,38 (t ancho, J = 7 Hz: 2H); 3,47 (t ancho, J = 7 Hz: 2H); 3,62 (mt: 1H); 4,08 (mt: 1H); 4,43 (s: 1H); de 7,20 a 7,40 (mt: 8H)].
La N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(piperid-4-il)-metilsulfonamida se puede preparar operando de la siguiente forma: A una disolución de 19 g de N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(1-terc-butoxicarbonilpiperid-4-il)-metilsulfonilamida en 100 cm^{3} de dioxano, se vierten lentamente 50 cm^{3} de una disolución de ácido clorhídrico 6 N en dioxano. Después de 20 horas de agitación a 20ºC, se concentra la mezcla de reacción a 50ºC a presión reducida (2,7 kPa). Se recoge el residuo con 200 cm^{3} de acetato de etilo y 200 cm^{3} de agua. Se alcaliniza la fase acuosa con una disolución acuosa de hidróxido de sodio 4 N, después se extrae con 200 cm^{3} de acetato de etilo. Esta fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, después se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 15,5 g de N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(piperidin-4-il)-metilsulfonamida, en forma de merengue crema.
La N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(1-terc-butoxicarbonilpiperid-4-il)-metilsulfonilamida, se puede preparar operando de la siguiente forma: A una disolución de 14,7 g de 4-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ilamino}-(1-terc-butoxicarbonil)-piperidina en 250 cm^{3} de diclorometano, se añaden lentamente 4,60 cm^{3} de cloruro de metilsulfonilo, después 4,60 cm^{3} de trietilamina y 100 mg de 4-dimetilaminopiridina. Después de 20 horas de agitación a 20ºC, se añaden a la mezcla de reacción 200 cm^{3} de una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, después se agita durante 30 minutos y se decanta. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, después se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se recoge el merengue obtenido con 250 cm^{3} de diclorometano, se añaden de nuevo lentamente 4,60 cm^{3} de cloruro de metilsulfonilo, después 4,60 cm^{3} de trietilamina y 100 mg de 4-dimetilaminopiridina. Después de 20 horas de agitación a 20ºC, se añaden a la mezcla 200 cm^{3} de una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, después se agita durante 30 minutos y se decanta. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, después se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se purifica el residuo por cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,063-0,200 mm, altura 35 cm, diámetro 5 cm), eluyendo bajo una presión de 5x10^{4} Pa (0,5 bar) de argón con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo (70/30 en volumen) y recogiendo fracciones de 250 cm^{3}. Las fracciones 4 a 18 se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 19 g de N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(1-terc-butoxicarbonilpiperid-4-il)-metilsulfonilamida en forma de merengue crema que se utilizará tal cual en la etapa siguiente.
La 4-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ilamino}-(1-terc-butoxicarbonil)-piperidina puede prepararse operando de la siguiente forma: A una disolución de 9,22 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ilamina, en 300 cm^{3} de diclorometano, se añaden 6,58 g de 1-terc-butoxicarbonil-piperidin-4-ona. A la mezcla, enfriada a +5ºC, se añaden dos partes de 9,54 g de triacetoxiborohidruro de sodio, después se vierten 1,72 cm^{3} de ácido acético al 100%. Después de 20 horas de agitación a 20ºC, se añaden a la mezcla de reacción lentamente 500 cm^{3} de una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, después se agita bien y se decanta. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad a 50ºC a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 15 g de 4-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ilamino}-(1-terc-butoxicarbonil)-piperidina en forma de merengue crema que se utilizará tal cual en la etapa siguiente.
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Ejemplo 22
N-bencil-N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}amina: A una disolución de 369 mg de 1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ilamina en 15 cm^{3} de diclorometano se añaden, a temperatura ambiente en atmósfera de argón, 0,134 cm^{3} de benzaldehído. Se enfría la mezcla hacia 0ºC, antes de añadir progresivamente 382 mg de triacetoxiborohidruro de sodio, después 70 mm^{3} de ácido acético. Después de 16 horas de agitación a temperatura ambiente se vierte la mezcla sobre 50 cm^{3} de una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, después se extrae dos veces con 25 cm^{3} de diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). El residuo obtenido se purifica por cromatografía súbita en gel de sílice [eluyente: diclorometano/metanol (95/5 en volumen)]. Se obtienen 0,29 g de N-bencil-N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}amina en forma de aceite incoloro [Espectro de R.M.N. de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 2,71 (t ancho, J = 7 Hz: 2H); 3,42 (mt: 2H); 3,49 (mt: 1H); 3,70 (s: 2H); 4,25 (s: 1H); de 7,20 a 7,40 (mt: 13H)].
La 1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il-amina se puede obtener de la siguiente forma: A. 27 g de metilsulfonato de 1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ilo contenido en un autoclave previamente enfriado hacia -60ºC se añaden 400 cm^{3} de una mezcla de metanol y amoniaco líquido (50/50 en volumen). Se agita a continuación el medio de reacción a 60ºC durante 24 horas, después se deja al aire libre para permitir la evaporación de amoniaco y finalmente se concentra a presión reducida (2,7 kPa). Se recoge el residuo con 500 cm^{3} de una disolución acuosa 0,37 N de hidróxido de sodio y se extrae cuatro veces con 500 cm^{3} de éter etílico. Las fases orgánicas reunidas se lavan sucesivamente dos veces con 100 cm^{3} de agua destilada y 100 cm^{3} de una disolución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran a presión reducida (2,7 kPa). El residuo obtenido se purifica por cromatografía súbita en gel de sílice [eluyente: diclorometano/metanol (95/5 en volumen)]. Se obtienen 14,2 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il-amina en forma de aceite, que se concentra en un sólido de
color crema.
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Ejemplo 23
N-bencil-N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}metilsulfonamida: A una disolución de 120 mg de N-bencil-N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}amina en 5 cm^{3} de diclorometano se añaden, a temperatura ambiente en atmósfera de argón, 104 mm^{3} de trietilamina. Se enfría la mezcla a 0ºC, antes de añadir 46,4 mm^{3} de cloruro de metilsulfonilo, después se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Se diluye la mezcla de reacción con 20 cm^{3} de diclorometano, después se lava dos veces con 15 cm^{3} de agua destilada. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa), proporcionando una laca que se hace cristalizar por trituración en metanol. Se obtienen así 42 mg de N-bencil-N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}metilsulfonamida, en forma de polvo crema que funde a 171ºC.
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Ejemplo 24
La N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorobencil)amina puede prepararse como en el ejemplo 22 pero utilizando 188 mg de 3,5-difluorobenzaldehído y 369 mg de 1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il-amina y 382 mg de triacetoxiborohidruro de sodio, sin purificación por cromatografía súbita. Se obtienen 0,48 g de N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorobencil)amina en forma de aceite incoloro [Espectro de R.M.N. de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 2,73 (mt: 2H); de 3,40 a 3,55 (mt: 3H); 3,70 (s: 2H); 4,26 (s: 1H); 6,69 (tt, J = 9 y 2 Hz: 1H); 6,83 (mt: 2H); de 7,20 a 7,35 (mt: 8H)].
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Ejemplo 25 N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorobencil)metilsulfonamida
A una disolución de 433 mg de N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorobencil)amina en 30 cm^{3} de diclorometano se añaden, a temperatura ambiente en atmósfera de argón, 347 mm^{3} de trietilamina. Se enfría la mezcla hacia 0ºC, antes de añadir una disolución de 46,4 mm^{3} de cloruro de metilsulfonilo en 5 cm^{3} de diclorometano, después se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Se diluye la mezcla de reacción con 20 cm^{3} de diclorometano, después se lava dos veces con 20 cm^{3} de agua destilada. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se introduce el residuo en disolución de metanol en un cartucho Bond Elut® SCX (10 g), eluyendo sucesivamente con metanol y una disolución 1 M de amoniaco en metanol. Las fracciones amoniacales se juntan y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen así 0,44 g de N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorobencil)metilsulfonamida en forma de merengue de color crema [Espectro de R.M.N. de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 2,81 (s: 3H); 3,02 (t ancho, J = 7,5 Hz: 2H); 3,38 (t ancho,
J = 7,5 Hz: 2H); 4,23 (s: 1H); 4,40 (mt: 1H); 4,54 (s: 2H); 6,75 (tt, J = 9 y 2 Hz: 1H); 6,95 (mt: 2H); 7,25 (mt: 8H)].
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Ejemplo 26 N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5 difluorobencil)acetamida
A una disolución de 2 g de N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorobencil)amina en 75 cm^{3} de diclorometano se añaden, a temperatura ambiente en atmósfera de argón, 1,6 cm^{3} de trietilamina. Se enfría la mezcla hacia 0ºC, antes de añadir gota a gota 0,66 cm^{3} de cloruro de acetilo, después se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Se diluye la mezcla de reacción con 50 cm^{3} de diclorometano, después se lava dos veces con 20 cm^{3} de agua destilada. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). El residuo obtenido se purifica por cromatografía súbita en gel de sílice [eluyente: diclorometano/metanol (98/2 en volumen)]. Se obtienen 1,2 g de N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5 difluorobencil)acetamida en forma de aceite incoloro [Espectro de R.M.N. de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm). Se observa una mezcla de rotámeros. * 2,06 y 2,14 (2s: 3H en total); 2,97 (mt: 2H); 3,43 (mt: 2H); 4,20 y 4,25 (2 s: 1H en total); 4,54 y de 4,75 a 4,80 (mt: 1H en total); 4,68 y 4,78 (2 s anchos: 2H en total); 6,70 (mt: 3H); 7,24 (s ancho: 8H)].
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Ejemplo 27 N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(pirid-4-il-metil)-metilsulfonamida
A una disolución de 398 mg de N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(pirid-4-ilmetil)amina en 8 cm^{3} de diclorometano se añaden, a temperatura ambiente en atmósfera de argón, 346 mm^{3} de trietilamina. Se enfría la mezcla hacia 0ºC, antes de añadir 155 mm^{3} de cloruro de metilsulfonilo, después se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. Se diluye la mezcla de reacción con 35 cm^{3} de diclorometano, después se lava dos veces con 20 cm^{3} de agua destilada. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). El residuo obtenido se purifica por cromatografía súbita en gel de sílice [eluyente: diclorometano/metanol (97/3 en volumen)]. Se obtienen 288 mg de N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(pirid-4-il-metil)-metilsulfonamida en forma de merengue de color crema [Espectro de R.M.N. de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 2,83 (s: 3H); 3,02 (t ancho, J = 7,5 Hz: 2H); 3,40 (t ancho, J = 7,5 Hz: 2H); 4,23 (s: 1H); 4,43 (mt: 1H); 4,57 (s: 2H); de 7,20 a 7,35 (mt: 8H); 7,32 (d ancho, J = 5,5 Hz: 2H); 8,60 (d ancho, J = 5,5 Hz: 2H)].
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Ejemplo 28
La N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(pirid-4-il-metil)amina puede prepararse de la siguiente manera: A una disolución de 369 mg de 1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ilamina en 15 cm^{3} de diclorometano se añaden, a temperatura ambiente en atmósfera de argón, 0,126 cm^{3} de pirid-4-il-carboxaldehído. Se enfría la mezcla hacia 0ºC, antes de añadir progresivamente 382 mg de triacetoxiborohidruro de sodio, después 70 mm^{3} de ácido acético. Después de 72 horas de agitación a temperatura ambiente se vierte la mezcla sobre 100 cm^{3} de una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, después se extrae dos veces con 100 cm^{3} de diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se lavan con 50 cm^{3} de agua destilada, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se introduce el residuo en disolución en 5 cm^{3} de metanol en un cartucho Bond Elut® SCX (10 g), eluyendo sucesivamente con 50 cm^{3} de metanol y 60 cm^{3} de una disolución 1 M de amoniaco en metanol. Se reúnen las fracciones amoniacales y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen así 0,48 g de N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(pirid-4-il-metil)amina en forma de aceite incoloro.
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Ejemplo 29 N-(1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il)-N-(pirid-3-il-metil)-metilsulfonamida
Operando según el modo de operación del ejemplo 27 pero a partir de 380 mg de N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(pirid-3-il-metil)amina, se obtienen 319 mg de N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(pirid-3-il-metil)-metilsulfonamida en forma de merengue de color crema [Espectro de R.M.N. de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 2,80 (s: 3H); 3,02 (t desdoblado, J = 7 y 1,5 Hz: 2H); 3,38 (t desdoblado, J = 7 y 1,5 Hz: 2H); 4,22 (s: 1H); 4,35 (mt: 1H); 4,56 (s: 2H); 7,23 (s ancho: 8H); 7,31 (dd, J = 8 y 5 Hz: 1H); 7,80 (d ancho, J = 8 Hz: 1H); 8,57 (dd, J = 5 y 1,5 Hz: 1H); 8,63 (d ancho, J = 1,5 Hz: 1H)].
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Ejemplo 30
La N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(pirid-3-il-metil)amina puede prepararse como en el ejemplo 28 pero a partir de 0,124 cm^{3} de pirid-3-il-carboxaldehído, 0,36 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il-amina y 0,38 g de triacetoxiborohidruro de sodio. Se obtienen así 0,44 g de N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(pirid-3-il-metil)amina en forma de un aceite incoloro.
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Ejemplo 31 N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(1,1-dioxo-1H-1\lambda^{8}-benzo[d]isotiazol-3-il)-amina
A 386 mg de metilsulfonato de 1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ilo en disolución en 10 cm^{3} de dimetilformamida se añaden 182 mg de 1,1-dióxido de 1,2-benzisotiazol-3-amina y 326 mg de carbonato de cesio. Se agita a continuación el medio de reacción a 100ºC durante 9 horas, después se concentra a presión reducida (2,7 kPa). Se lava el residuo cuatro veces con 5 cm^{3} de agua destilada a ebullición, se disuelve por agitación en 5 cm^{3} de agua destilada a temperatura ambiente, después se recoge por filtración y se purifica por cromatografía súbita sobre gel de sílice [eluyente: diclorometano/metanol (98/2 en volumen)]. Se obtienen 53 mg de N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(1,1-dioxo-1H-1\lambda^{6}-benzo[d]isotiazol-3-il)-amina en forma de producto pastoso [Espectro de R.M.N. de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, 8 en ppm): 3,17 (mt: 2H); 3,61 (t ancho, J = 7,5 Hz: 2H); 4,37 (s: 1H); 4,75 (mt: 1H); de 6,30 a 6,40 (mt: 1H); de 7,20 a 7,35 (mt: 8H); 7,62 (d ancho, J = 7,5 Hz: 1H); 7,69 (t ancho, J = 7,5 Hz: 1H); 7,76 (t ancho, J = 7,5 Hz: 1H); 7,93 (d ancho, J = 7,5 Hz: 1H)].
El 1,1-dióxido de 1,2-benzisotiazol-3-amina se puede preparar según el método descrito por Stoss, P. y col., Chem. Ber. (1.975), 108 (12), 3.855-63.
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Ejemplo 32
La N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-N'-terc-butiloxicarbonilsulfamida se puede preparar de la siguiente manera: A una disolución de 0,095 cm^{3} de alcohol tercbutílico en 2 cm^{3} de diclorometano anhidro, se añaden 0,048 cm^{3} de isocianato de clorosulfonilo, después de 2 minutos de agitación se añaden sucesivamente, 0,21 g de N-1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-amina en 1,25 cm^{3} de diclorometano anhidro, después 0,084 cm^{3} de trietilamina. Después de 1 hora de agitación a una temperatura próxima a 20ºC, se añaden con agitación 2 cm^{3} de una disolución saturada de bicarbonato de sodio. Se decanta el medio de reacción, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra después se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se cromatografía el residuo obtenido en un cartucho Varian (6 cm^{3}) lleno con 3 g de sílice fina (0,040-0,063 mm), se acondiciona, después se eluye con una mezcla de éter de petróleo-acetato de etilo con la ayuda de una bomba Duramat, recogiéndose fracciones de 2 cm^{3}. Las fracciones 6 a 17 se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) a 40ºC durante 2 horas. Se obtienen así 61 mg de N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-N'-terc-butiloxicarbonilsulfamida en forma de merengue blanco [Espectro de R.M.N de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 1,47 (s: 9H); 2,77 (t ancho, J = 8 Hz: 2H); 3,52 (mt: 2H); 4,19 (s: 1H); 5,06 (mt: 1H); de 6,75 a 6,90 (mt: 3H); de 7,15 a 7,35 (mt: 8H].
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Ejemplo 33
La (RS)-N-{1-[(4-clorofenil)-piridin-3-il-metil]-azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-metilsulfonamida se puede
obtener de la siguiente forma: A una mezcla de 0,2 g de 3-[bromo-(4-clorofenil)-metil]-piridina y 0,22 g de clorhidrato de N-azetidin-3-il-N-(3,5-difluorofenil)-metilsulfonamida en 10 cm^{3} de acetonitrilo, se añaden 0,2 g de carbonato de potasio y 23 mg de yoduro de potasio, después se calienta la mezcla a reflujo durante 3 horas. Después de volver a añadir 0,2 g de carbonato de potasio se calienta para hacerlo hervir a reflujo durante 15 horas suplementarias. Después se enfría a 21ºC, se eliminan las materias insolubles por filtración después se concentra a sequedad a 40ºC bajo 2,7 kPa. Se obtienen 170 mg de una laca incolora que se purifica por cromatografía sobre cartucho de sílice (referencia SIL-020-005, FlashPack, Jones Chromatography Limited, New Road, Hengoed, Mid Glamorgan, CF82 8AU, Reino Unido) eluyendo con una mezcla de ciclohexano: acetato de etilo 1:1 (6 cm^{3}/min, fracciones de 5 cm^{3}). Las fracciones de Rf=5/57 (ciclohexano:acetato de etilo 1:1, placa de sílice, Merck referencia 1.05719, Merck KGaA, 64271 Darmstatd, Alemania) se reúnen y se concentran a 2,7 kPa a 40ºC para proporcionar 100 mg de (RS)-N-{1-[(4-clorofenil)-piridin-3-il-metil]-azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-metilsulfonamida que funde a 110ºC [Espectro de R.M.N. de ^{1}H (300 MHz, (CD_{3})SO d6, \delta en ppm): 2,77 (mt: 2H); 2,98 (s: 3H); 3,38 (mt: 2H); 4,50 (s: 1H); 4,70 (mt: 1H); 7,11 (mt: 2H); de 7,20 a 7,40 (mt: 2H); 7,34 (d, J = 8 Hz: 2H); 7,41 (d, J = 8 Hz: 2H); 7,72 (d ancho, J = 8 Hz: 1H); 8,40 (dd, J = 5 y 1,5 Hz: 1H); 8,58 (d, J = 1,5 Hz: 1H)].
Los dos isómeros de (RS)-N-{1-[(4-cloro-fenil)-piridin-3-il-metil]-azetidin-3-il}-N-(3,5-difluoro-fenil)-metanosulfonamida se pueden separar en fase estacionaria quiral CHIRACEL OD.
Primer isómero: espectro de R.M.N. de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 2,82 (s: 3H); 2,87 (mt: 2H); 3,53 (mt: 2H); 4,29 (s: 1H); 4,47 (mt: 1H); 6,80 (mt: 3H); 7,19 (dd, J = 8 y 5 Hz: 1H); de 7,20 a 7,35 (mt: 4H); 7,62 (d ancho, J = 8 Hz: 1H); 8,45 (d ancho, J = 5 Hz: 1H); 8,59 (s ancho: 1H).
Segundo isómero: Espectro de R.M.N. de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 2,82 (s: 3H); 2,87 (mt: 2H); 3,54 (mt: 2H); 4,29 (s: 1H); 4,48 (mt: 1H); 6,80 (mt: 3H); 7,19 (dd ancho, J = 8 y 5 Hz: 1H); de 7,25 a 7,35 (mt: 4H); 7,62 (dt, J = 8 y 2 Hz: 1H); 8,46 (dd, J = 5 y 2 Hz: 1H); 8,59 (d ancho, J = 2 Hz: 1H).
El clorhidrato de N-azetidin-3-il-N-(3,5-difluorofenil)-metilsulfonamida se obtiene de la siguiente forma: En un hidrogenador de 500 cm^{3}, una disolución de 1 g de N-(1-benzhidril-azetidin-3-il)-N-(3,5-difluorofenil)-metilsulfonamida en una mezcla de 2,5 cm^{3} de ácido clorhídrico 1 M y 0,41 cm^{3} de ácido acético se hidrogena en presencia de 0,161 g de hidróxido de paladio a 3,0x10^{6} Pa (30 bar) de hidrógeno durante 4 horas. Se eliminó el catalizador por filtración sobre un lecho de celite, después se concentra a sequedad el líquido filtrado a 40ºC, a 2,7 kPa, para proporcionar 630 mg de N-azetidin-3-il-N-(3,5-difluorofenil)-metilsulfonamida, que funde a 216ºC.
La N-(1-benzhidril-azetidin-3-il)-N-(3,5-difluorofenil)-metilsulfonamida se puede obtener operando como en el ejemplo 13 (método 2) de la siguiente forma: A una disolución de 2 g de 1-benzhidril-azetidin-3-ol en 100 cm^{3} de tetrahidrofurano se añaden sucesivamente 0,86 g de N-(3,5-difluorofenil)metilsulfonamida, 3,28 g de trifenilfosfina, después 2 ml de azodicarboxilato de dietilo. Se observa un aumento de la temperatura que pasa de 22ºC a 29ºC, así como la formación de un precipitado desde la adición del azodicarboxilato de dietilo. Después de 20 h a 22ºC, se elimina el precipitado por filtración, después se concentra el líquido filtrado a sequedad a 40ºC a 2,7 kPa. Se tritura el residuo con 5 cm^{3} de metanol durante 20 minutos a 21ºC proporcionando 1,07 g de N-(1-benzhidril-azetidin-3-il)-N-(3,5-difluorofenil)-metilsulfonamida en forma de sólido amorfo blanco.
El 1-benzhidril-azetidin-3-ol se puede preparar según el modo de operación descrito por KATRITZKY A. R. y col., J. Heterocycl. Chem., 271 (1.994).
La 3-[bromo-(4-clorofenil)-metil]-piridina se obtiene de la siguiente forma: A 1,5 g de (4-Clorofenil)-piridin-3-il-metanol se añaden 3,5 cm^{3} de una disolución de ácido bromhídrico al 48% en ácido acético y 1 cm^{3} de bromuro de acetilo. Se calienta la mezcla de color ámbar así obtenida para hacerla hervir a reflujo durante 4 horas, después se enfría a 20ºC, se concentra a sequedad a 40ºC a 2,7 kPa, que conduce a 1,53 g de 3-[bromo-(4-clorofenil)-metil]-piridina (Rf=75/90, 254 nm, Placas de Sílice, referencia 1.05719, Merck KGaA, 64271 Darmstatd, Alemania).
El (4-clorofenil)-piridin-3-il-metanol se obtiene de la siguiente forma: A una disolución de 3 g de piridina-3-carboxaldehído en tetrahidrofurano a 5ºC, se añaden 20 cm^{3} de una disolución molar de bromuro de 4-clorofenilmagnesio en éter etílico. Después de volver a calentar a 20ºC, se deja reaccionar durante 15 horas con agitación. Se añaden entonces 20 cm^{3} de una disolución saturada de cloruro de amonio, después 20 cm^{3} de acetato de etilo. Se decanta la mezcla y se extraen las fases orgánicas con 20 cm^{3} de acetato de etilo suplementarios. Los extractos orgánicos se combinan, se secan sobre sulfato de magnesio, después se concentran a sequedad a 40ºC a 2,7 kPa. El residuo obtenido se cromatografía sobre sílice (Amicon, 20-45 \mum, 500 g de sílice, columna de 5 cm de diámetro) eluyendo con una mezcla de ciclohexano: acetato de etilo, 80: 20 a 50: 50 a una presión de argón de 4x10^{4} Pa (0,4 bar). Las fracciones que contienen el compuesto de Rf=13/53 (Placas de Sílice Merck, referencia 1.05719, Merck KGaA, 64271 Darmstatd, Alemania) se
reúnen y se evaporan a sequedad a 40ºC a 2,7 kPa, para proporcionar 2,53 g de 4-Clorofenil)-piridin-3-il-metanol.
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Ejemplo 34
La N-{1-[bis-(4-fluoro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-metilsulfonamida se obtiene de la siguiente forma: A una mezcla de 0,2 g de cloruro de 4,4'-difluorobenzhidrilo y 0,26 g de clorhidrato de N-azetidin-3-il-N-(3,5-difluorofenil)-metilsulfonamida en 10 cm^{3} de acetonitrilo, se añaden 0,36 g de carbonato de potasio y 27 mg de yoduro de potasio, después se calienta la mezcla para hacerla hervir a reflujo durante 3 horas. Después se enfría a 21ºC, se eliminan las materias insolubles por filtración, después se concentra a sequedad a 40ºC a 2,7 kPa. Se tritura el residuo con 30 cm^{3} de acetato de etilo, después se elimina el sólido por filtración. Se concentra el líquido filtrado a sequedad a 40ºC a 2,7 kPa y se obtienen 90 mg de sólido amarillo pálido que se purifica por cromatografía en cartucho BondElut SCX que contiene 2 g de sílice injertada (referencia 1225-6019, Varian Associates, Inc. 24201 Frampton Avenue, Harbor City, CA90710, USA) eluyendo con una disolución 2 M de amoniaco metanólico. Las fracciones de Rf=16/82 (ciclohexano-acetato de etilo 7/3), placa de sílice, referencia 1.05719, Merck KGaA, 64271 Darmstatd, Alemania) se reúnen y se concentran a 2,7 kPa a 40ºC para proporcionar 243 mg de N-{1-[bis-(4-fluoro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-metilsulfonamida que funde a 98ºC [Espectro de R.M.N. de ^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 2,74 (t ancho, J = 7 Hz: 2H); 3,00 (s: 3H); 3,37 (t ancho, J = 7 Hz: 2H); 4,43 (s: 1H); 4,69 (mt: 1H); de 7,05 a 7,20 (mt: 6H); 7,28 (tt, J = 9 y 2,5 Hz: 1H); 7,40 (mt: 4H)].
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Ejemplo 35
La (RS)-N-{1-[(4-clorofenil)-piridin-4-il-metil]-azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-metilsulfonamida se puede
obtener de la siguiente manera: Una mezcla de aproximadamente 100 mg de (4-piridil)-(4-clorofenil)-clorometano, 143 mg de clorhidrato de N-azetidin-3-il-N-(3,5-difluorofenil)-metilsulfonamida, 17 mg de yoduro de potasio y 200 mg de carbonato de potasio en 5 cm^{3} de acetonitrilo, se agita aproximadamente 18 horas a una temperatura próxima a 20ºC. Se lleva a continuación la mezcla de reacción a reflujo durante 3 horas, se añaden 17 mg de yoduro de potasio y se deja a reflujo durante 2 horas suplementarias. Después del enfriamiento hasta una temperatura cercana a los 20ºC, el medio de reacción se filtra en vidrio fritado. Se enjuaga el sólido con acetonitrilo, después 2 veces con 3 cm^{3} de acetato de etilo. Los líquidos filtrados se concentran a sequedad a presión reducida. Se obtienen 230 mg de una pasta de color amarillo pálido que se purifica por cromatografía preparativa en capa fina de sílice [4 placas preparativas Merck Kieselgel 60F254; 20x20 cm; grosor 0,5 mm], eluyendo con una mezcla de metanol-diclorometano (5-95 en volumen). Después de la elución de la zona correspondiente al producto buscado, filtración en vidrio fritado, después evaporación de los disolventes a presión reducida a una temperatura cercana a los 40ºC, se obtienen 12 mg de (RS)-N-{1-[(4-clorofenil)-piridin-4-il-metil]-azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-metilsulfonamida [Espectro de R.M.N de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 2,82 (s: 3H); 2,96 (mt: 2H); de 3,50 a 3,80 (mt: 2H); 4,33 (mt: 1H); 4,54 (mt: 1H); 6,82 (mt: 3H); de 7,20 a 7,45 (mt: 6H); 8,53 (d ancho, J = 5,5 Hz: 2H)].
Los dos isómeros de (RS)-N-{1-[(4-cloro-fenil)-piridin-4-il-metil]-azetidin-3-il}-N-(3,5-difluoro-fenil)-metanosulfonamida se pueden separar en fase estacionaria quiral CHIRACEL OJ.
Primer isómero: espectro de R.M.N. de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 2,83 (s: 3H); 2,87 (t ancho, J = 7,5 Hz: 2H); 3,51 (mt: 1H); 3,60 (mt: 1H); 4,24 (s: 1H); 4,50 (mt: 1H); 6,82 (mt: 3H); de 7,20 a 7,35 (mt: 6H); 8,50 (d ancho, J = 5,5 Hz: 2H).
Segundo isómero: espectro de R.M.N. de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 2,83 (s: 3H); 2,88 (t, J = 7,5 Hz: 2H); 3,51 (mt: 1H); 3,61 (mt: 1H); 4,25 (s: 1H); 4,51 (mt: 1H); 6,81 (mt: 3H); de 7,20 a 7,35 (mt: 6H); 8,50 (d ancho, J = 5,5 Hz: 2H).
El (4-piridil)(4-clorofenil)-clorometano se puede preparar de la siguiente manera: A una suspensión de 100 mg de (4-piridil)-(4-clorofenil)-metanol en 2 cm^{3} de tolueno, enfriada a una temperatura próxima a 0ºC, se añaden 0,0598 cm^{3} de cloruro de tionilo. Después de 2 horas a una temperatura cercana a los 0ºC y 1 hora a una temperatura cercana a los 20ºC, el medio de reacción se concentra a presión reducida. Se obtienen aproximadamente 100 mg de (4-piridil)-(4-clorofenil)-clorometano en forma de sólido blanco.
El (4-piridil)-(4-clorofenil)-metanol se puede preparar de la siguiente manera: A una disolución de 2 g de 4-(4-clorobenzoil)-piridina en 160 cm^{3} de etanol, se añaden, a una temperatura próxima a 20ºC, 348 mg de tetrahidroboruro de sodio. Después de 2 horas de agitación a una temperatura cercana a los 20ºC, se añaden 90 mg de tetrahidroboruro sódico. Después de aproximadamente 1,5 horas a la misma temperatura, se diluye el medio de reacción con 200 cm^{3} de diclorometano y 200 cm^{3} de agua. El pH de la fase acuosa se ajusta a aproximadamente un valor de 5 por adición de aproximadamente 13 cm^{3} de una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N. Después de decantación, la fase acuosa se extrae 3 veces con 100 cm^{3} de diclorometano. Las fases orgánicas se reúnen, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran a presión reducida. De este modo se obtienen 2 g de (4-piridil)-(4-clorofenil)-metanol en forma de un polvo blanco.
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Ejemplo 36
A una disolución de 330 mg de {1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(3,5-difluorobencil)amina en 25 cm^{3} de tetrahidrofurano se añaden, a temperatura ambiente en atmósfera de argón, 24,4 mg de una dispersión de hidruro de sodio al 75% en aceite mineral. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora después de adicionar 59 mm^{3} de cloroformiato de metilo, después se mantiene la agitación 18 horas en las mismas condiciones. Se añaden a la mezcla de reacción 0,3 cm^{3} de agua destilada y el tetrahidrofurano se desecha en rotavapor. La mezcla obtenida se extrae en diclorometano, la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). El residuo obtenido se purifica por cromatografía súbita en gel de sílice [eluyente: diclorometano/metanol (97,512,5 en volumen)]. Se obtienen 328 g de {1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-(3,5 difluorobencil)carbamato de metilo en forma de aceite incoloro [Espectro de R.M.N. de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm). 2,97 (mt: 2H); 3,39 (mt: 2H); 3,71 (s: 3H); 4,24 (s ancho: 1H); 4,45 (mf: 1H); 4,57 (s: 2H); de 6,65 a 6,80 (mt: 3H); de 7,15 a 7,30 (mt: 8H)].
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Ejemplo 37
La (RS)-N-{1-[(4-cloro-fenil)-pirimidin-5-il-metil]-azetidin-3-il}-N-(3,5-difluoro-fenil)-metilsulfonamida se puede obtener operando como en el ejemplo 33, a partir de 0,16 g de bromhidrato de (RS)-5-[bromo-(4-clorofenil)-metil]-pirimidina, 0,131 g de clorhidrato de N-azetidin-3-il-N-(3,5-difluorofenil)-metanosulfonamida en 5 cm^{3} de acetonitrilo, 303 mg de carbonato de potasio y 95 mg de yoduro de potasio, se obtienen así 26 mg de (RS)-N-{1-[(4-cloro-fenil)-pirimidin-5-il-metil]-azetidin-3-il}-N-(3,5-difluoro-fenil)-metilsulfonamida en forma de merengue amarillo [Espectro de R.M.N. de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 2,83 (s: 3H); 2,91 (mt: 2H); 3,57 (mt: 2H); 4,31 (s: 1H); 4,50 (mt: 1H); de 6,75 a 6,90 (mt: 3H); 7,29 (s: 4H); 8,71 (s: 2H); 9,08 (s: 1H)].
Los medicamentos de acuerdo con la invención están constituidos por al menos un compuesto de fórmula (I) o un isómero o una sal de dicho compuesto, en estado puro o en forma de una composición en la que está asociado a cualquier otro producto farmacéuticamente compatible, que puede ser inerte o fisiológicamente activo. Los medicamentos según la invención se pueden utilizar por vía oral, parenteral, rectal o tópica.
Como composiciones sólidas para administración oral, pueden utilizarse comprimidos, píldoras, polvos (cápsulas de gelatina, tabletas) o gránulos. En estas composiciones, el principio activo según la invención está mezclado con uno varios diluyentes inertes, tales como el almidón, celulosa, sacarosa, lactosa o sílice, en corriente de argón. Estas composiciones también pueden comprender otras sustancias distintas de los diluyentes, por ejemplo uno o varios lubricantes tales como estearato de magnesio o el talco, un colorante, un recubrimiento (grageas) o un barniz.
Como composiciones líquidas para administración oral, se pueden utilizar disoluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables que contienen diluyentes inertes tales como agua, etanol, glicerol, aceites vegetales o aceite de parafina. Estas composiciones pueden comprender otras sustancias aparte de los diluyentes, por ejemplo productos humectantes, edulcorantes, espesantes, aromatizantes o estabilizantes.
Las composiciones estériles para administración parenteral pueden ser preferentemente disoluciones acuosas o no acuosas, suspensiones o emulsiones. Como disolvente o vehículo se puede emplear agua, propilenglicol, un polietilenglicol, aceites vegetales, en particular aceite de oliva, ésteres orgánicos inyectables, por ejemplo oleato de etilo u otros disolventes orgánicos convenientes. Estas composiciones también pueden contener adyuvantes, en particular agentes humectantes, isotonizantes, emulsionantes, dispersantes y estabilizantes. La esterilización se puede hacer de varias maneras, por ejemplo, por filtración aséptica, incorporando a la composición agentes esterilizantes, por irradiación o por calentamiento. También se pueden preparar en forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver en el momento del uso en agua estéril o en cualquier otro medio estéril inyectable.
Las composiciones para administración rectal son los supositorios o las cápsulas rectales que contienen, además del producto activo, excipientes tales como manteca de cacao, glicéridos semisintéticos o polietilenglicoles.
Las composiciones para administración tópica pueden ser por ejemplo cremas, lociones, colirios, colutorios, gotas nasales o aerosoles.
En terapéutica humana, los compuestos de acuerdo con la invención son particularmente útiles para el tratamiento y/o la prevención de psicosis incluyendo esquizofrenia, trastornos de ansiedad, depresión, epilepsia, neurodegeneración, trastornos cerebelosos y espinocerebelosos, trastornos cognitivos, trauma craneano, ataques de pánico, neuropatías periféricas, glaucomas, migraña, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, síndrome de Raynaud, temblores, trastorno obsesivo compulsivo, demencia senil, trastornos del timo, síndrome de Tourette, discinesia tardía, trastornos bipolares, tumores malignos, trastornos del movimiento inducidos por medicamentos, distonías, choques endotoxémicos, choques hemorrágicos, hipotensión, insomnio, enfermedades inmunológicas, esclerosis en placas, vómitos, asma, trastornos de la alimentación (bulimia, anorexia), obesidad, trastornos de la memoria, trastornos del tránsito intestinal, en abstinencia de tratamientos crónicos y abuso de alcohol o de medicamentos (por ejemplo, opioides, barbitúricos, cannabis, cocaína, anfetamina, fenciclida, alucinógenos, benzodiazepinas), como analgésicos o potenciadores de la actividad analgésica de los medicamentos narcóticos y no narcóticos.
Las dosis dependen del efecto buscado, de la duración del tratamiento y de la vía de administración utilizada; están comprendidas generalmente entre 5 mg y 1.000 mg al día por vía oral para un adulto con dosis unitarias que van de 1 mg a 250 mg de sustancia activa.
De forma general, el médico determinará la posología apropiada en función de la edad, del peso y de todos los demás factores propios del sujeto que se ha de tratar.
Los siguientes ejemplos ilustran composiciones de acuerdo con la invención.
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Ejemplo A
Se preparan, según la técnica habitual, cápsulas con dosis de 50 mg de producto activo que tenga la siguiente composición:
10 
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Ejemplo B
Se preparan de acuerdo con la técnica habitual comprimidos con una dosis de 50 mg de producto activo, teniendo la siguiente composición:
11 
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Ejemplo C
Se prepara una disolución inyectable que contiene 10 mg de producto activo que tiene la siguiente composición:
12

Claims (22)

1. Composición farmacéutica que contiene como principio activo al menos compuesto de fórmula:
13
en la que
R_{1} representa un radical -N(R_{4})R_{5}, -N(R_{4})-CO-R_{5}, -N(R_{4})-SO_{2}R_{6},
R_{2} y R_{3} iguales o diferentes, representan o un radical aromático seleccionado entre fenilo, naftilo e indenilo, estando estos grupos aromáticos sin sustituir o sustituidos con uno o más de: halógeno, alquilo, alcoxi, formilo, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, -CO-alq, ciano, -COOH, -COOalq, CONR_{7}R_{8}, -CO-NH-NR_{9}R_{10}, alquilsulfanilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfanilalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, hidroxialquilo o -alq-NR_{7}R_{8} o un grupo heteroaromático elegido entre los ciclos benzofurilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, cromanilo, 2,3-dihidrobenzofurilo, 2,3-dihidrobenzotienilo, furilo, imidazolilo,
isocromanilo, isoquinolilo, pirrolilo, piridilo, pirimidilo, quinolilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo, tiazolilo y tienilo, pudiendo estar estos grupos heteroaromáticos sin sustituir o sustituidos con un halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, -COOH, COOalq, -CO-NH-NR_{9}R_{10}, -CONR_{7}R_{8}, -alq-NR_{9}R_{10}, alquilsulfanilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfanilalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo o hidroxialquilo,
R_{4} representa un radical -C(R_{11})(R_{12})-Het, -Het, -C(R_{11})(R_{12})-Ar, Ar, cicloalquilo o norbornilo,
R_{5} representa un átomo de hidrógeno o un radical hidroxialquilo, -alq-COOalq, -alq-CONR_{7}R_{8}, -alq-NR_{7}R_{8}, alcoxi, Ar, Het, -CH_{2}Ar, -CH_{2}Het o alquilo opcionalmente sustituido por uno o varios halógeno,
R_{6} representa un radical hidroxialquilo, -alq-COOalq, -alq-CONR_{7}R_{8}, -alq-NR_{7}R_{8}, alcoxi, Ar, Het, -CH_{2}Ar,
-CH_{2}Het o alquilo opcionalmente sustituido con 1 o varios halógenos,
R_{7} y R_{8}, iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o bien R_{7} y R_{8} forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo mono o bicíclico saturado con 3 a 10 miembros, que contiene opcionalmente otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y estando opcionalmente sustituido con uno o varios alquilo,
R_{9} y R_{10}, iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, -COOalq, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, -alq-O-alq, hidroxialquilo o bien R_{9} y R_{10} forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo mono o bicíclico saturado o insaturado con 3 a 10 miembros, que contiene opcionalmente otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y estando opcionalmente sustituido con uno o varios alquilo, -COalq, -COOalq, -CO-NHalq, -CS-NHalq, oxo, hidroxialquilo, -alq-O-alq o -CO-NH_{2},
R_{11} representa un átomo de hidrógeno o un radical hidroxialquilo, -alq-COOalq, -alq-CONR_{7}R_{8}, -alq-NR_{7}R_{8}, alcoxialquilo, Ar, Het, -CH_{2}Ar, -CH_{2}Het o alquilo opcionalmente sustituido con uno o varios halógenos,
R_{12} representa un átomo de hidrógeno o un radical hidroxialquilo, -alq-COOalq, -alq-CONR_{7}R_{8}, -alq-NR_{7}R_{8}, alcoxialquilo o alquilo opcionalmente sustituido con uno o varios halógenos,
o bien R_{11} y R_{12} forman junto con el átomo de carbono al que están unidos un ciclo mono o bicíclico saturado con 3 a 10 miembros, que contiene opcionalmente otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y estando opcionalmente sustituido con uno o varios alquilo,
Ar representa un radical fenilo, naftilo o indenilo, estando estos radicales diferentes opcionalmente sustituidos con uno o varios: halógeno, alquilo, alcoxi, -CO-alq, ciano, -COOH, -COOalq, -CONR_{13}R_{14}, -CO-NH-NR_{15}R_{16}, alquilsulfanilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, -alq-NR_{15}R_{16}, -NR_{15}R_{16}, alquiltioalquilo, formilo, CF_{3}, OCF_{3}, Het, -O-alq-NH-cicloalquilo, SO_{2}NH_{2}, hidroxi, hidroxialquilo, -NHCOalq, NHCOOalq o sobre 2 átomos de carbono adyacentes por dioximetileno,
Het representa un heterociclo mono o bicíclico insaturado o saturado, con 3 a 10 miembros y que contiene uno o varios heteroátomos elegidos entre oxígeno, azufre y nitrógeno, opcionalmente sustituido con uno o varios: alquilo, alcoxi, halógeno, alcoxicarbonilo, oxo, hidroxi, estando los heterociclos nitrogenados opcionalmente en su forma N-oxidada,
R_{13} y R_{14}, iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o bien R_{13} y R_{14} forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo mono o bicíclico saturado con 3 a 10 miembros, que contiene opcionalmente otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y estando opcionalmente sustituido con uno o varios alquilo,
R_{15} y R_{16}, iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o bien R_{15} y R_{16} forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo mono o bicíclico saturado con 3 a 10 miembros, que contiene opcionalmente otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y estando opcionalmente sustituido con uno o varios alquilo,
alq representa un radical alquilo o alquileno,
los radicales y las partes alquilo y alquileno y los radicales y partes alcoxi son en cadena lineal o ramificada y contienen de 1 a 6 átomos de carbono y los radicales cicloalquilo contienen de 3 a 10 átomos de carbono,
los isómeros ópticos de estos compuestos y sus sales con un ácido mineral u orgánico farmacéuticamente aceptables.
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2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, para la cual en la fórmula (I) Het se elige entre: benzimidazol, benzoxazol, benzotiazol, benzotiofeno, cinolina, tiofeno, quinazolina, quinoxalina, quinolina, pirazol, pirrol, piridina, imidazol, indol, isoquinolina, pirimidina, tiazol, tiadiazol, piperidina, piperazina, triazol, furano, tetrahidroisoquinolina, tetrahidroquinolina, estando estos heterociclos opcionalmente sustituidos con uno o varios: alquilo, alcoxi, halógeno, alcoxicarbonilo, oxo, hidroxi, OCF_{3} o CF_{3}.
3. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, para la cual en el compuesto de fórmula (I)
R_{1} representa un radical -N(R_{4})R_{5}, -N(R_{4})-SO_{2}R_{6},
R_{2} representa o un fenilo sin sustituir o sustituido con uno o varios: halógeno, alquilo, alcoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, -CO-alq, ciano, -CONR_{7}R_{8}, hidroxialquilo o -alq-NR_{7}R_{8} o un grupo heteroaromático elegido entre los ciclos piridilo, pirimidilo, tiazolilo y tienilo, pudiendo estar estos grupos heteroaromáticos sin sustituir o sustituidos con un halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, bifluorometilo, trifluorometoxi, -CONR_{7}R_{8}, -alq-NR_{9}R_{10}, alquilsulfanilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo o hidroxialquilo,
R_{3} representa o un fenilo sin sustituir o sustituido con uno o varios de: halógeno, alquilo, alcoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, -CO-alq, ciano, -CONR_{7}R_{8}, hidroxialquilo o -alq-NR_{7}R_{8} o un grupo heteroaromático elegido entre los ciclos piridilo, pirimidilo, tiazolilo y tienilo, pudiendo estar estos grupos heteroaromáticos sin sustituir o sustituidos con un halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, -CONR_{7}R_{8}, -alq-NR_{9}R_{10}, alquilsulfanilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo o hidroxialquilo,
R_{4} representa un radical -C(R_{11})(R_{12})-Het, -Het, -C(R_{11})(R_{12})-Ar, Ar o norbornilo,
R_{5} representa un átomo de hidrógeno o un radical hidroxialquilo, -alq-COOalq, -alq-CONR_{7}R_{8}, -alq-NR_{7}R_{8}, alcoxi, -CH_{2}Ar, -CH_{2}Het o alquilo,
R_{6} representa un radical hidroxialquilo, -alq-COOalq, -alq-CONR_{7}R_{8}, -alq-NR_{7}R_{8}, alcoxi, -CH_{2}Ar, -CH_{2}Het o alquilo,
R_{7} y R_{8}, iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o bien R_{7} y R_{8} forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo mono o bicíclico saturado con 3 a 10 miembros, que contiene opcionalmente otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y estando opcionalmente sustituido con uno o varios alquilo,
R_{9} y R_{10} iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, -alq-O-alq o hidroxialquilo o bien R_{9} y R_{10} forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos
un heterociclo mono o bicíclico saturado o insaturado con 3 a 10 miembros, que contiene opcionalmente otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y estando opcionalmente sustituido con uno o varios de: alquilo, -COalq, -COOalq, -CO-NHalq, oxo, hidroxialquilo o -CO-NH_{2},
R_{11} representa un átomo de hidrógeno o un radical hidroxialquilo, -alq-COOalq, -alq-CONR_{7}R_{8}, -alq-NR_{7}R_{8}, alcoxialquilo, Ar, Het, -CH_{2}Ar, -CH_{2}Het o alquilo opcionalmente sustituido con uno o varios halógeno,
R_{12} representa un átomo de hidrógeno o un radical hidroxialquilo, -alq-COOalq, -alq-CONR_{7}R_{8}, -alq-NR_{7}R_{8}, alcoxialquilo o alquilo opcionalmente sustituido con uno o varios halógeno,
o bien R_{11} y R_{12} forman junto con el átomo de carbono al que están unidos un ciclo mono o bicíclico saturado con 3 a 10 miembros, que contiene opcionalmente otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y estando opcionalmente sustituido con uno o varios alquilo,
Ar representa un radical fenilo o naftilo, estando estos radicales diferentes opcionalmente sustituidos con uno o varios de: halógeno, alquilo, alcoxi, -CO-alq, ciano, -CONR_{13}R_{14}, alquilsulfonilo, -alq-NR_{15}R_{16}, -NR_{15}R_{16}, CF_{3}, OCF_{3}, SO_{2}NH_{2}, hidroxi, hidroxialquilo o en 2 átomos de carbono adyacentes por dioximetileno,
Het representa un heterociclo elegido entre: benzimidazol, benzoxazol, benzotiazol, benzotiofeno, tiofeno, quinazolina, quinoxalina, quinolina, pirrol, piridina, imidazol, indol, isoquinolina, pirimidina, tiazol, tiadiazol, furano, tetrahidroisoquinolina y tetrahidroquinolina, estando estos heterociclos opcionalmente sustituidos con uno o varios de: alquilo, alcoxi, halógeno, alcoxicarbonilo, oxo, hidroxi, OCF_{3} o CF_{3},
R_{13} y R_{14}, iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o bien R_{13} y R_{14} forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo mono o bicíclico saturado con 3 a 10 miembros, que contiene opcionalmente otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y estando opcionalmente sustituido con uno o varios alquilo,
R_{15} y R_{18}, iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o bien R_{15} y R_{18} forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo mono o bicíclico saturado con 3 a 10 miembros, que contiene opcionalmente otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y estando opcionalmente sustituido con uno o varios alquilo,
los isómeros ópticos de estos compuestos y sus sales con un ácido mineral u orgánico farmacéuticamente aceptables.
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4. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, para la cual en el compuesto de fórmula (I)
R_{1} representa un radical -N(R_{4})-SO_{2}R_{6},
R_{2} representa o un fenilo sin sustituir o sustituido con uno o varios de: halógeno, alquilo, alcoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, -CONR_{7}R_{8}, hidroxialquilo o -alq-NR_{7}R_{8} o un grupo heteroaromático elegido entre los ciclos piridilo, pirimidilo, tiazolilo y tienilo, pudiendo estar estos grupos heteroaromáticos sin sustituir o sustituidos con un halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, -CONR_{7}R_{8} o hidroxialquilo,
R_{3} representa o un fenilo sin sustituir o sustituido con uno o varios de: halógeno, alquilo, alcoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, -CONR_{7}R_{8}, hidroxialquilo o -alq-NR_{7}R_{8} o un grupo heteroaromático elegido entre los ciclos piridilo, pirimidilo, tiazolilo y tienilo, pudiendo estar estos grupos heteroaromáticos sin sustituir o sustituidos con un halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, -CONR_{7}R_{8} o hidroxialquilo,
R_{4} representa -Het o Ar,
R_{6} representa un radical hidroxialquilo o alquilo,
R_{7} y R_{8}, iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o bien R_{7} y R_{8} forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo mono o bicíclico saturado con 3 a 10 miembros, que contiene opcionalmente otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y estando opcionalmente sustituido con uno o varios alquilo,
Ar representa un radical fenilo o naftilo, estando estos radicales diferentes opcionalmente sustituidos con uno o varios de: halógeno, alquilo, alcoxi, -CO-alq, ciano, -CONR_{13}R_{14}, -alq-NR_{15}R_{16}, -NR_{15}R_{16}, CF_{3}, OCF_{3}, SO_{2}NH_{2}, hidroxi o hidroxialquilo,
Het representa un heterociclo elegido entre: benzimidazol, benzoxazol, benzotiazol, benzotiofeno, tiofeno, quinazolina, quinoxalina, quinolina, pirrol, piridina, imidazol, indol, isoquinolina, tiazol, tiadiazol, furano, tetrahidroisoquinolina y tetrahidroquinolina, estando estos heterociclos opcionalmente sustituidos con uno o varios alquilo, alcoxi, halógeno, alcoxicarbonilo, oxo, hidroxi, OCF_{3} o CF_{3},
R_{13} y R_{14}, iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o bien R_{13} y R_{14} forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo mono o bicíclico saturado con 3 a 10 miembros, que contiene opcionalmente otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y estando opcionalmente sustituido con uno o varios alquilo,
\newpage
R_{15} y R_{16}, iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o bien R_{15} y R_{16} forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo mono o bicíclico saturado con 3 a 10 miembros, que contiene opcionalmente otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y estando opcionalmente sustituido con uno o varios alquilo,
los isómeros ópticos de estos compuestos y sus sales con un ácido mineral u orgánico farmacéuticamente aceptables.
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5. Composición según la reivindicación 1, para la cual el compuesto de fórmula (I) se elige entre los siguientes compuestos:
N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-N-(6-cloropirid-2-il)-metilsulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(6-etilpirid-2-il)-metil-sulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-quinol-6-il-metil-sulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-quinol-5-il-metilsulfonamida,
N{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-isoquinol-5-il-metilsulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-pirid-3-il-metilsulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(1-oxido-pirid-3-il)-metilsulfonamida,
N-(1R,2S,4S)-biciclo[2.2.1]hept-2-il-N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil] azetidin-3-il}-metilsulfonamida,
N-(1R,2R,4S)-biciclo[2.2.1]hept-2-il-N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil] azetidin-3-il}-metilsulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-metilsulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(tiazol-2-il)-metil sulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidin-3-il}-N-(3-metoxifenil)-metilsulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidin-3-il}-N-(3-hidroxifenil)-metilsulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidin-3-il}-N-(3-hidroximetil-fenil)-metilsulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidin-3-il}-N-(metilsulfonil)-3-aminobenzoato de etilo,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(1-isobutil-piperid-4-il)-metilsulfonamida,
N-bencil-N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}amina,
N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorobencil)amina,
N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorobencil)metilsulfonamida,
N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(pirid-3-il-metil)-metilsulfonamida,
N-{1-[bis-(4-fluoro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-metilsulfonamida,
(RS)-N-{1-[(4-clorofenil)-pirid-3-il-metil]-azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-metilsulfonamida,
(R)-N-{1-[(4-clorofenil)-pirid-3-il-metil]-azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-metilsulfonamida,
(S)-N-{1-[(4-clorofenil)-pirid-3-il-metil]-azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-metilsulfonamida,
(RS)-N-{1-[(4-clorofenil)-pirid-4-il-metil]-azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-metilsulfonamida,
(R)-N-{1-[(4-clorofenil)-pirid-4-il-metil]-azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-metilsulfonamida,
(S)-N-{1-[(4-clorofenil)-pirid-4-il-metil]-azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-metilsulfonamida,
(RS)-N-{1-[(4-clorofenil)-pirimidin-5-il-metil]-azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-metilsulfonamida,
(R)-N-{1-[(4-clorofenil)-pirimidin-5-il-metil]-azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-metilsulfonamida,
(S)-N-{1-[(4-clorofenil)-pirimidin-5-il-metil]-azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-metilsulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-bencilsulfonamida,
sus isómeros ópticos y sus sales con un ácido mineral u orgánico farmacéuticamente aceptables.
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6. Compuesto de fórmula:
14
en la que
R_{1} representa un radical -N(R_{4})R_{5}, -N(R_{4})-CO-R_{5}. -N(R_{4})-SO_{2}R_{6},
R_{2} y R_{3} iguales o diferentes, representan o un radical aromático seleccionado entre fenilo, naftilo e indenilo, estando estos grupos aromáticos sin sustituir o sustituidos con uno o más de: halógeno, alquilo, alcoxi, formilo, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, -CO-alq, ciano, -COOH, -COOalq, CONR_{7}R_{8}, -CO-NH-NR_{9}R_{10}, alquilsulfanilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfanilalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, hidroxialquilo o -alq-NR_{7}R_{8} o un grupo heteroaromático seleccionado entre los ciclos benzofurilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, cromanilo, 2,3-dihidrobenzofurilo, 2,3-dihidrobenzotienilo, furilo, imidazolilo, isocromanilo, isoquinolilo, pirrolilo, piridilo, pirimidilo, quinolilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo, tiazolilo y tienilo, pudiendo estar estos grupos heteroaromáticos sin sustituir o sustituidos con uno de: halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, -COOH, -COOalq, -CO-NH-NR_{9}R_{10}, -CONR_{7}R_{8}, -alq-NR_{9}R_{10}, alquilsulfanilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfanilalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo o hidroxialquilo,
R_{4} representa un radical -C(R_{11})(R_{12})-Het, -Het, -C(R_{11})(R_{12})-Ar, Ar, cicloalquilo o norbornilo,
R_{5} representa un átomo de hidrógeno o un radical hidroxialquilo, -alq-COOalq, -alq-CONR_{7}R_{8}, -alq-NR_{7}R_{8}, alcoxi, Ar, Het, -CH_{2}Ar, -CH_{2}Het o alquilo opcionalmente sustituido con uno o varios halógeno,
R_{6} representa un radical hidroxialquilo, -alq-COOalq, -alq-CONR_{7}R_{6}, -alq-NR_{7}R_{8}, alcoxi, Ar, Het, -CH_{2}Ar,
-CH_{2}Het o alquilo opcionalmente sustituido con 1 o varios halógeno,
R_{7} y R_{8}, iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o bien R_{7} y R_{8} forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo mono o bicíclico saturado con 3 a 10 miembros, que contiene opcionalmente otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y estando opcionalmente sustituido con uno o varios alquilo,
R_{9} y R_{10}, iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, -COOalq, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, -alq-O-alq, hidroxialquilo o bien R_{9} y R_{10} forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo mono o bicíclico saturado o insaturado con 3 a 10 miembros, que contiene opcionalmente otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y estando opcionalmente sustituido con uno o varios de: alquilo, -COalq, -COOalq, -CO-NHalq, -CS-NHalq, oxo, hidroxialquilo, -alq-O-alq o -CO-NH_{2},
R_{11} representa un átomo de hidrógeno o un radical hidroxialquilo, -alq-COOalq, -alq-CONR_{7}R_{8}, -alq-NR_{7}R_{8}, alcoxialquilo, Ar, Het, -CH_{2}Ar, -CH_{2}Het o alquilo opcionalmente sustituido con uno o varios halógeno,
R_{12} representa un átomo de hidrógeno o un radical hidroxialquilo, -alq-COOalq, -alq-CONR_{7}R_{8}, -alq-NR_{7}R_{8}, alcoxialquilo o alquilo opcionalmente sustituido con uno o varios halógeno,
o bien R_{11} y R_{12} forman junto con el átomo de carbono al que están unidos un ciclo mono o bicíclico saturado con 3 a 10 miembros, que contiene opcionalmente otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y estando opcionalmente sustituido con uno o varios alquilo,
\newpage
Ar representa un radical fenilo, naftilo o indenilo, estando estos radicales diferentes opcionalmente sustituidos con uno o varios de: halógeno, alquilo, alcoxi, -CO-alq, ciano, -COOH, -COOalq, -CONR_{13}R_{14}, -CO-NH-NR_{15}R_{16}, alquilsulfanilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, -alq-NR_{15}R_{16}, -NR_{15}R_{16}, alquiltioalquilo, formilo, CF_{3}, OCF_{3}, Het, -O-alq-NH-cicloalquilo, SO_{2}NH_{2}, hidroxi, hidroxialquilo, -NHCOalq, NHCOOalq o en 2 átomos de carbono adyacentes por dioximetileno,
Het representa un heterociclo mono o bicíclico insaturado o saturado, con 3 a 10 miembros y que contiene uno o varios heteroátomos elegidos entre oxígeno, azufre y nitrógeno, opcionalmente sustituido con uno o varios alquilo, alcoxi, halógeno, alcoxicarbonilo, oxo, hidroxi, estando los heterociclos nitrogenados opcionalmente en su forma N-oxidada,
R_{13} y R_{14}, iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o bien R_{13} y R_{14} forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo mono o bicíclico saturado con 3 a 10 miembros, que contiene opcionalmente otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y estando opcionalmente sustituido con uno o varios alquilo,
R_{15} y R_{16}, iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o bien R_{15} y R_{16} forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo mono o bicíclico saturado con 3 a 10 miembros, que contiene opcionalmente otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y estando opcionalmente sustituido con uno o varios alquilo,
alq representa un radical alquilo o alquileno,
los radicales y las partes alquilo y alquileno y los radicales y las partes alcoxi están en cadena lineal o ramificada y contienen de 1 a 6 átomos de carbono y los radicales cicloalquilo contienen de 3 a 10 átomos de carbono,
los isómeros ópticos de estos compuestos y sus sales con un ácido mineral u orgánico farmacéuticamente aceptables
excepto el compuesto para el que R_{2} y R_{3} representan radicales fenilo, R_{1} representa un radical -N(R_{4})SO_{2}R_{6} para el que R_{4} representa un radical fenilo y R_{6} representa un radical metilo.
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7. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 6, para el que Het se elige entre: benzimidazol, benzoxazol, benzotiazol, benzotiofeno, cinolina, tiofeno, quinazolina, quinoxalina, quinolina, pirazol, pirrol, piridina, imidazol, indol, isoquinolina, pirimidina, tiazol, tiadiazol, piperidina, piperazina, triazol, furano, tetrahidroisoquinolina, tetrahidroquinolina, estando estos heterociclos opcionalmente sustituidos con uno o varios de: alquilo, alcoxi, halógeno, alcoxicarbonilo, oxo, hidroxi, OCF_{3} o CF_{3}.
8. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 6, para el que R_{1} representa un radical -N(R_{4})R_{5}, -N(R_{4})-SO_{2}R_{8},
R_{2} representa o un fenilo sin sustituir o sustituido con uno o varios de: halógeno, alquilo, alcoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, -CO-alq, ciano, -CONR_{7}R_{8}, hidroxialquilo o -alq-NR_{7}R_{8} o un grupo heteroaromático elegido entre los ciclos piridilo, pirimidilo, tiazolilo y tienilo, pudiendo estar estos grupos heteroaromáticos sin sustituir o sustituidos con un halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, -CONR_{7}R_{8}, -alq-NR_{9}R_{10}, alquilsulfanilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo o hidroxialquilo,
R_{3} representa o un fenilo sin sustituir o sustituido con uno o varios de: halógeno, alquilo, alcoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, -CO-alq, ciano, -CONR_{7}R_{8}, hidroxialquilo o -alq-NR_{7}R_{8} o un grupo heteroaromático elegido entre los ciclos piridilo, pirimidilo, tiazolilo y tienilo, pudiendo estar estos grupos heteroaromáticos sin sustituir o sustituidos con un halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, -CONR_{7}R_{8}, -alq-NR_{9}R_{10}, alquilsulfanilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo o hidroxialquilo,
R_{4} representa un radical -C(R_{11})(R_{12})-Het, -Het, -C(R_{11})(R_{12})-Ar, Ar o norbornilo,
R_{5} representa un átomo de hidrógeno o un radical hidroxialquilo, -alq-COOalq, -alq-CONR_{7}R_{8}, -alq-NR_{7}R_{8}, alcoxi, -CH_{2}Ar, -CH_{2}Het o alquilo,
R_{6} representa un radical hidroxialquilo, -alq-COOalq, -alq-CONR_{7}R_{8}, -alq-NR_{7}R_{8}, alcoxi, -CH_{2}Ar, -CH_{2}Het o alquilo,
R_{7} y R_{8}, iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o bien R_{7} y R_{8} forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo mono o bicíclico saturado con 3 a 10 miembros, que contiene opcionalmente otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y estando opcionalmente sustituido con uno o varios alquilo,
R_{9} y R_{10}, iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, -alq-O-alq o hidroxialquilo o bien R_{9} y R_{10} forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo mono o bicíclico saturado o insaturado con 3 a 10 miembros, que contiene opcionalmente otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y estando opcionalmente sustituido con uno o varios de: alquilo, -COalq, -COOalq, -CO-NHalq, oxo, hidroxialquilo o -CO-NH_{2},
R_{11} representa un átomo de hidrógeno o un radical hidroxialquilo, -alq-COOalq, -alq-CONR_{7}R_{8}, -alq-NR_{7}R_{8}, alcoxialquilo, Ar, Het, -CH_{2}Ar, -CH_{2}Het o alquilo opcionalmente sustituido con uno o varios halógeno,
R_{12} representa un átomo de hidrógeno o un radical hidroxialquilo, -alq-COOalq, -alq-CONR_{7}R_{8}, -alq-NR_{7}R_{8}, alcoxialquilo o alquilo opcionalmente sustituido con uno o varios halógeno,
o bien R_{11} y R_{12} forman junto con el átomo de carbono al que están unidos un ciclo mono o bicíclico saturado con 3 a 10 miembros, que contiene opcionalmente otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y estando opcionalmente sustituido con uno o varios alquilo,
Ar representa un radical fenilo o naftilo, estando estos radicales diferentes opcionalmente sustituidos con uno o varios de: halógeno, alquilo, alcoxi, -CO-alq, ciano, -CONR_{13}R_{14}, alquilsulfonilo, -alq-NR_{15}R_{16}, -NR_{15}R_{16}, CF_{3}, OCF_{3}, SO_{2}NH_{2}, hidroxi, hidroxialquilo o en 2 átomos de carbono adyacentes por dioximetileno,
Het representa un heterociclo elegido entre: benzimidazol, benzoxazol, benzotiazol, benzotiofeno, tiofeno, quinazolina, quinoxalina, quinolina, pirrol, piridina, imidazol, indol, isoquinolina, pirimidina, tiazol, tiadiazol, furano, tetrahidroisoquinolina y tetrahidroquinolina, estando estos heterociclos opcionalmente sustituidos con uno o varios de: alquilo, alcoxi, halógeno, alcoxicarbonilo, oxo, hidroxi, OCF_{3} o CF_{3},
R_{13} y R_{14}, iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o bien R_{13} y R_{14} forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo mono o bicíclico saturado con 3 a 10 miembros, que contiene opcionalmente otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y estando opcionalmente sustituido con uno o varios alquilo,
R_{15} y R_{16}, iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o bien R_{15} y R_{16} forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo mono o bicíclico saturado con 3 a 10 miembros, que contiene opcionalmente otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y estando opcionalmente sustituido con uno o varios alquilo,
los isómeros ópticos de estos compuestos y sus sales con un ácido mineral u orgánico farmacéuticamente aceptables,
excepto el compuesto para el que R_{2} y R_{3} representan radicales fenilo, R_{1} representa un radical -N(R_{4})SO_{2}R_{6} para el que R_{4} representa un radical fenilo y R_{6} representa un radical metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 6 en la que
R_{1} representa un radical -N(R_{4})-SO_{2}R_{5},
R_{2} representa o un fenilo sin sustituir o sustituido con uno o varios de: halógeno, alquilo, alcoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, -CONR_{7}R_{8}, hidroxialquilo o -alq-NR_{7}R_{8} o un grupo heteroaromático elegido entre los ciclos piridilo, pirimidilo, tiazolilo y tienilo, pudiendo estar estos grupos heteroaromáticos sin sustituir o sustituidos con un halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, -CONR_{7}R_{8} o hidroxialquilo,
R_{3} representa o un fenilo sin sustituir o sustituido con uno o varios de: halógeno, alquilo, alcoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, -CONR_{7}R_{8}, hidroxialquilo o -alq-NR_{7}R_{8} o un grupo heteroaromático elegido entre los ciclos piridilo, pirimidilo, tiazolilo y tienilo, pudiendo estar estos grupos heteroaromáticos sin sustituir o sustituidos con un halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, -CONR_{7}R_{8} o hidroxialquilo,
R_{4} representa -Het o Ar,
R_{6} representa un radical hidroxialquilo o alquilo,
R_{7} y R_{8}, iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o bien R_{7} y R_{8} forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo mono o bicíclico saturado con 3 a 10 miembros, que contiene opcionalmente otro heteroátomo elegido entre
oxígeno, azufre y nitrógeno y estando opcionalmente sustituido con uno o varios alquilo,
Ar representa un radical fenilo o naftilo, estando estos radicales diferentes opcionalmente sustituidos con uno o varios de: halógeno, alquilo, alcoxi, -CO-alq, ciano, -CONR_{13}R_{14}, -alq-NR_{15}R_{16}, -NR_{15}R_{16}, CF_{3}, OCF_{3}, SO_{2}NH_{2}, hidroxi o hidroxialquilo,
Het representa un heterociclo elegido entre benzimidazol, benzoxazol, benzotiazol, benzotiofeno, tiofeno, quinazolina,
quinoxalina, quinolina, pirrol, piridina, imidazol, indol, isoquinolina, tiazol, tiadiazol, furano, tetrahidroisoquinolina y tetrahidroquinolina, estando estos heterociclos opcionalmente sustituidos con uno o varios alquilo, alcoxi, halógeno, alcoxicarbonilo, oxo, hidroxi, OCF_{3} o CF_{3},
R_{13} y R_{14}, iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o bien R_{13} y R_{14} forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo mono o bicíclico saturado con 3 a 10 miembros, que contiene opcionalmente otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y estando opcionalmente sustituido con uno o varios alquilo,
R_{15} y R_{16}, iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o bien R_{15} y R_{16} forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo mono o bicíclico saturado con 3 a 10 miembros, que contiene opcionalmente otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y estando opcionalmente sustituido con uno o varios alquilo,
los isómeros ópticos de estos compuestos y sus sales con un ácido mineral u orgánico farmacéuticamente aceptables,
excepto el compuesto para el que R_{2} y R_{3} representan radicales fenilo, R_{1} representa un radical -N(R_{4})SO_{2}R_{6} para el que R_{4} representa un radical fenilo y R_{6} representa un radical metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 6, escogido entre los compuestos siguientes:
N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-N-(6-cloropirid-2-il)-metilsulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(6-etilpirid-2-il)-metil-sulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-quinol-6-il-metilsulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-quinol-5-il-metilsulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-isoquinol-5-il-metilsulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-pirid-3-il-metilsulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(1-oxido-pirid-3-il)-metilsulfonamida,
N-(1R,2S,4S)-biciclo[2.2.1]hept-2-il-N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil] azetidin-3-il}- metilsulfonamida,
N-(1R,2R,4S)-biciclo[2.2.1]hept-2-il-N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil] azetidin-3-il}-metilsulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-metilsulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(tiazol-2-il)-metil sulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidin-3-il}-N-(3-metoxifenil)-metilsulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidin-3-il}-N-(3-hidroxifenil)-metilsulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]azetidin-3-il}-N-3-hidroximetil-fenil)-metilsulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidin-3-il}-N-(metilsulfonil)-3-aminobenzoato de etilo,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(1-isobutil-piperid-4-il)-metilsulfonamida,
N-bencil-N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}amina, N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorobencil)amina,
N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorobencil)metilsulfonamida,
N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(pirid-3-il-metil)-metilsulfonamida,
N-{1-[bis-(4-fluoro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-metilsulfonamida,
(RS)-N-{1-[(4-clorofenil)-pirid-3-il-metil]-azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-metilsulfonamida,
(R)-N-{1-[(4-clorofenil)-pirid-3-il-metil]-azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-metilsulfonamida,
(S)-N-{1-[(4-clorofenilpirid-3-il-metil]-azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-metilsulfonamida,
(RS)-N-{1-[(4-clorofenil)-pirid-4-il-metil]-azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-metilsulfonamida,
(R)-N-{1-[(4-clorofenil)-pirid-4-il-metil]-azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-metilsulfonamida.
(S)-N-{1-[(4-clorofenil)-pirid-4-il-metil]-azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-metilsulfonamida,
(RS)-N-{1-[(4-clorofenil)-pirimidin-5-il-metil]-azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-metilsulfonamida,
(R)-N-{1-[(4-clorofenil)-pirimidin-5-il-metil]-azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-metilsulfonamida,
(S)-N-{1-[(4-clorofenil)-pirimidin-5-il-metil]-azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-metilsulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-bencilsulfonamida,
sus isómeros ópticos y sus sales con un ácido mineral u orgánico farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
11. La N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-metilsulfonamida, sus isómeros ópticos y sus sales con un ácido mineral u orgánico farmacéuticamente aceptables.
12. Procedimiento de preparación de compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 6, para los que R_{1} representa un radical -N(R_{4})R_{5} en el que R_{5} es un átomo de hidrógeno, R_{4} es un radical -CR_{11}R_{12}-Ar o -CR_{11}R_{12}-Het y R_{12} es un átomo de hidrógeno caracterizado por que se hace reaccionar un derivado Rb-COR_{11} para el que R_{11} tiene los mismos significados que en la reivindicación 6 con un derivado de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
15 
\vskip1.000000\baselineskip
Rb representa un radical Ar o Het, R_{2}, R_{3}, R_{11} Ar y Het tienen los mismos significados que en la reivindicación 6, se aísla el producto y se transforma opcionalmente en sal farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Procedimiento de preparación de compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 6, para los que R_{1} representa un radical -N(F_{4})-CO-R_{5} en el que R_{4} es un radical -C(R_{11})(R_{12})-Het o -C(R_{11})(R_{12})-Ar y R_{12} es un átomo de hidrógeno caracterizado por que se hace reaccionar un derivado Hal-COR_{5} con un derivado de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
16 
\vskip1.000000\baselineskip
Hal representa un átomo de halógeno Rb representa un radical Ar o Het y R_{2}, R_{3}, R_{5}, R_{11}, Ar y Het tienen los mismos significados que en la reivindicación 6, se aísla el producto y se transforma opcionalmente en sal farmacéuticamente aceptable.
\newpage
14. Procedimiento de preparación de compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 6, para los que R_{1} representa un radical -N(R_{4})-SO_{2}R_{6} en el que R_{4} es un radical -C(R_{11})(R_{12})-Ar o -C(R_{11})(R_{12})-Het y R_{12} es un átomo de hidrógeno caracterizado por que se hace reaccionar un derivado Hal-SO_{2}R_{6}, con un derivado de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
17 
\vskip1.000000\baselineskip
R_{2}, R_{3}, R_{11}, R_{5} tienen los mismos significados que en la reivindicación 6, Hal representa un átomo de halógeno y Rb representa un radical Ar y Het, se aísla el producto y se transforma opcionalmente en sal farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
15. Procedimiento de preparación de compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 6, para los que R_{1} representa un radical -N(R_{4})R_{5} caracterizado por que se hace reaccionar un derivado R_{5}(R_{4})NH con un derivado de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
18 
\vskip1.000000\baselineskip
R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} tienen los mismos significados que en la reivindicación 6, se aísla el producto y se transforma opcionalmente en sal farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
16. Procedimiento de preparación de compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 6, para los que R_{1} representa un radical -N(R_{4})SO_{2}R_{6} caracterizado por que se hace reaccionar un derivado Hal-SO_{2}R_{6} con un derivado de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
19 
\vskip1.000000\baselineskip
R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{6} tienen los mismos significados que en la reivindicación 6 y Hal representa un átomo de halógeno, se aísla el producto y se transforma opcionalmente en sal farmacéuticamente aceptable.
\newpage
17. Procedimiento de preparación de compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 6, para los que R_{1} representa un radical -N(R_{4})COP_{5} caracterizado por que se hace reaccionar un derivado Hal-COR_{6} con un derivado de fórmula:
20
R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} tienen los mismos significados que en la reivindicación 6 y Hal representa un átomo de halógeno, se aísla el producto y se transforma opcionalmente en sal farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
18. Procedimiento de preparación de compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 6, para los que R_{1} representa un radical -N(R_{4})-SO_{2}-R_{6}, R_{4} es un radical Het o Ar caracterizado por que se hace reaccionar un derivado Rd-NH-SO_{2}-R_{6} con un derivado de fórmula:
21
Rd representa un radical Ar o Het, R_{2}, R_{3} y R_{6} tienen los mismos significados que en la reivindicación 6 y Ms representa un radical metilsulfoniloxi, se aísla el producto y se transforma opcionalmente en sal farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
19. Procedimiento de preparación de compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 6, caracterizado por que se hace reaccionar un derivado R_{2}-CHBr-R_{3} con un derivado de fórmula:
22
R_{1}, R_{2} y R_{3} tienen los mismos significados que en la reivindicación 6, se aísla el producto y se transforma opcionalmente en sal farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
20. Procedimiento de preparación de compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 6, para los que R_{1} representa un radical -N(R_{4})-SO_{2}-R_{6} para el que R_{4} es un radical piperid-4-ilo sustituido en el nitrógeno por un radical alquilo caracterizado por que en el alquilo un correspondiente compuesto de fórmula (I) para el que R_{1} representa un radical -N(R_{4})-SO_{2}-R_{6} para el que R_{4} es un radical piperid-4-ilo, se aísla el producto y se transforma opcionalmente en sal farmacéuticamente aceptable.
21. Procedimiento de preparación de compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 6 para los que R_{1} representa un radical -N(R_{4})-SO_{2}-R_{6} para el que R_{4} es un radical fenilo sustituido con un radical pirrolid-1-ilo caracterizado por que se hace reaccionar la pirrolidina sobre un correspondiente compuesto de fórmula (I) para el que R_{1} representa un radical -N(R_{4})SO_{2}R_{6} para el que R_{4} es un radical fenilo sustituido con un átomo de halógeno, se aísla el producto y se transforma opcionalmente en sal farmacéuticamente aceptable.
22. Medicamento que contiene como principio activo al menos un compuesto de fórmula (I) según una de las reivindicaciones 6 a 11.
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